Varuby

B. INDLÆGSSEDDEL

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Indlægsseddel: Information til patienten

Varuby 90 mg filmovertrukne tabletter

Rolapitant

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst i

punkt 4, hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Varuby

Sådan skal du tage Varuby

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Hvad er Varuby?

Varuby indeholder det aktive stof rolapitant.

Anvendelse

Varuby bruges til at forebygge kvalme eller opkastning hos voksne med kræft, mens de får

kemoterapi.

Virkning

Kemoterapi kan få kroppen til at frigive ”substans P”.

Substans P sætter sig fast på nerveceller i hjernens opkastningscenter, så du får kvalme eller kaster op.

Rolapitant, det aktive stof i Varuby, blokerer for substans P, så det ikke kan sætte sig fast på disse

nerveceller, og dette hjælper med til at forebygge kvalme og opkastning.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Varuby

Tag ikke Varuby:

hvis du er allergisk over for rolapitant eller et af de øvrige indholdsstoffer i Varuby (angivet i

punkt 6).

hvis du tager naturlægemidlet perikon (

Hypericum perforatum

), der bruges til at behandle

depression og søvnbesvær (se punkt 2 under ”Brug af anden medicin sammen med Varuby”).

Hvis du er i tvivl, skal du kontakte lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, før du tager

dette lægemiddel.

Advarsler og forholdsregler

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, før du tager dette lægemiddel, hvis:

du har alvorlige problemer med leveren eller nyrerne

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

du skal tage nogle bestemte lægemidler, som kan nedsætte virkningen af Varuby, f.eks.:

rifampicin, til at behandle tuberkulose og andre infektioner

carbamazepin, til at behandle epilepsi og nervesmerter

phenobarbital, til at behandle epilepsi

enzalutamid, til at behandle prostatakræft

phenytoin, til at behandle epilepsi

efavirenz, til at behandle hiv (humant immundefektvirus)

rifabutin, til at behandle tuberkulose og andre infektioner

andre lægemidler, der indeholder en NK

-antagonist, f.eks. aprepitant eller en

kombination af netupitant og palonosetronhydrochlorid (til at forebygge kvalme og

opkastning i forbindelse med kemoterapi mod kræft) (se punkt 2 under ”Brug af anden

medicin sammen med Varuby”).

Børn og unge

Børn og unge under 18 år må ikke tage Varuby, da det ikke er undersøgt til denne gruppe.

Brug af anden medicin sammen med Varuby

Fortæl det altid til lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du tager anden medicin

eller har gjort det for nylig. Varuby kan påvirke virkningen af andre lægemidler. Det drejer sig om:

propafenon (bruges til at behandle uregelmæssig eller unormal hjerterytme)

tamoxifen (bruges til at behandle brystkræft)

metoprolol (bruges til at behandle forhøjet blodtryk og hjertesygdomme)

thioridazin (bruges til at behandle psykiske sygdomme, f.eks. skizofreni)

pimozid (bruges til at behandle psykiske sygdomme, f.eks. skizofreni)

morfin (bruges til at behandle moderate til svære smerter)

methotrexat (bruges til at behandle kræft, psoriasis og leddegigt)

irinotecan (bruges til at behandle kræft)

topotecan (bruges til at behandle kræft)

mitoxantron (bruges til at behandle kræft)

sulfasalazin (bruges til at behandle tarmsygdom og leddegigt)

doxorubicin (bruges som kemoterapi mod kræft)

bendamustin (bruges til at behandle leukæmi)

digoxin (bruges til at behandle hjertesygdomme)

dabigatran (bruges til at forebygge blodpropper)

colchicin (bruges til at behandle urinsyregigt)

lægemidler, som kaldes ‘statiner’, f.eks. atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin og simvastatin

(bruges til at behandle høje niveauer af fedt i blodet (f.eks. kolesterol))

bosentan (bruges til at behandle forhøjet blodtryk i lungearterien)

fexofenadin (bruges til at behandle allergisymptomer)

Graviditet og amning

Der er ingen oplysninger om virkningerne af denne medicin, hvis den tages under graviditet. Hvis du

er gravid, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal du spørge din læge til

råds, før du tager dette lægemiddel.

Det vides ikke, om Varuby udskilles i mælk, og derfor anbefales det ikke at amme under behandling

med dette lægemiddel. Det er vigtigt, at du fortæller lægen det, hvis du ammer eller har planer om at

amme, før du tager dette lægemiddel.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Varuby påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Du kan føle dig

svimmel eller træt, når du har taget dette lægemiddel. Hvis det sker, må du ikke køre bil eller betjene

værktøj eller maskiner.

Varuby indeholder lactose

Hver dosis (to tabletter) indeholder 230 mg lactose. Kontakt lægen, før du tager denne medicin, hvis

lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

3.

Sådan skal du tage Varuby

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen, apotekspersonalet

eller sundhedspersonalet.

Så meget skal du tage

Den anbefalede dosis er 180 mg (to 90 mg tabletter). Tabletterne skal sluges hele med lidt vand.

Tag tabletterne højst 2 timer, før du starter på din cyklus med kemoterapi.

Du kan tage Varuby med eller uden mad.

Når Varuby tages før kemoterapien, forebygger det kvalme eller opkastning. Du må ikke tage

lægemidlet i dagene efter, at du har fået kemoterapi - medmindre du skal til at have en ny kemoterapi-

cyklus. Du må ikke tage Varuby mere end én gang hver anden uge.

Hvis du har taget for meget Varuby

Den sædvanlige dosis er to tabletter. Hvis du mener, at du har taget for meget, skal du fortælle det til

lægen med det samme.

Hvis du har glemt at tage Varuby

Hvis du har glemt at tage din dosis, skal du fortælle det til lægen med det samme.

Hvis du holder op med at tage Varuby

Varuby hjælper med til at forebygge kvalme og opkastning, når du får kemoterapi. Tal med din læge,

hvis du ikke ønsker at tage dette lægemiddel.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Fortæl det til lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis du bemærker en eller flere af

følgende bivirkninger:

Alvorlige bivirkninger:

Sjældne: kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer

Hvis du får symptomer på en allergisk reaktion, f.eks. kortåndethed, hævelse af læber eller tunge eller

smagsforandringer, hævelse i hud eller væv, pludseligt hududslæt, pludselig feber eller hurtigere

hjerterytme (puls),

skal du fortælle det til lægen eller sundhedspersonalet med det samme

. De vil

give dig en passende behandling.

Andre bivirkninger:

Almindelige: kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer

hovedpine

forstoppelse

træthed

Ikke almindelige: kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer

ømme muskler eller smerter i musklerne

svimmelhed, koncentrationsbesvær, manglende energi, døsighed eller søvnløshed

maveproblemer som ubehag i maven, oppustethed, kvalme, smerter, fordøjelsesbesvær og diarré

lave niveauer af de hvide blodlegemer, som bekæmper infektioner (ses i blodprøver)

infektion i munden

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

sår i munden

appetitløshed

hikke

svaghed

Sjældne: kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 personer

svampeinfektion i munden (trøske) eller på huden

nedsat antal blodplader (ses i blodprøver)

øget blødningsrisiko

fald i de hvide blodlegemer, som bekæmper infektioner (ses i blodprøver)

dehydrering (væskemangel)

lavt niveau af magnesium i blodet (ses i blodprøver)

bekymring eller angst, uro

skærer tænder

problemer med at holde balancen

problemer med at bevæge sig

besvimelse eller følelse af at skulle besvime

delvist høretab

ringen for ørerne

sløret syn

hurtigere puls

ubehag i maven

ændret afføringsmønster

mundtørhed

sure opstød eller halsbrand

opkastningsbevægelser eller opkastningsfornemmelse

højt blodtryk

hårtab

hududslæt, som ligner akne

tør hud

ledsmerter

rygsmerter

muskelsvaghed

svækkelse, ømhed eller smerter i muskler (hvor du samtidig kan være utilpas, have feber eller

mørk urin; dette kan skyldes unormal nedbrydning af musklerne (en tilstand, der kaldes

rabdomyolyse)).

problemer med at gå

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevares lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter ’Anvendes inden’ eller ’EXP’.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Varuby indeholder:

Aktivt stof: rolapitant. En tablet indeholder 90 mg rolapitant.

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkerne: lactosemonohydrat (se punkt 2 under ”Varuby indeholder lactose”), prægelatineret

stivelse, mikrokrystallinsk cellulose (E 460), povidon (K-30), croscarmellosenatrium, kolloid

silica og magnesiumstearat.

Tabletovertræk: polyvinylalkohol, titandioxid (E 171), macrogol, talcum, indigokarmin (E132)

og polysorbat 80.

Udseende og pakningsstørrelser

Tabletterne er blå og præget med T0101 på den ene side og 100 på den anden.

Pakningsstørrelse med to tabletter i dobbeltblister af

polyvinylchlorid/polychlortrifluorethylen/aluminiumsfolie.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

TESARO Bio Netherlands B.V.

Joop Geesinkweg 901

1114 AB Amsterdam-Duivendrecht

Holland

Fremstillere

Manufacturing Packaging Farmaca (MPF) B.V.

Appelhof 13

8465 RX Oudehaske

Holland

Manufacturing Packaging Farmaca (MPF) B.V.

Neptunus 12

8448 CN Heerenveen

Holland

TESARO Bio Netherlands B.V.

Joop Geesinkweg 901

1114 AB Amsterdam-Duivendrecht

Holland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

TESARO Bio Netherlands B.V.

32 240 12501

Lietuva

TESARO Bio Netherlands B.V.

+44 330 3328100

България

TESARO Bio Netherlands B.V.

+44 330 3328100

Luxembourg/Luxemburg

TESARO Bio Netherlands B.V.

+352 278 62096

Česká republika

TESARO Bio Netherlands B.V.

+44 330 3328100

Magyarország

TESARO Bio Netherlands B.V.

+44 330 3328100

Danmark

TESARO Bio Netherlands B.V.

Malta

TESARO Bio Netherlands B.V.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

+45 787 74077

+44 330 3328100

Deutschland

TESARO Bio GERMANY GmbH

+49 308 8789661

Nederland

TESARO Bio Netherlands B.V.

+31 207 091042

Eesti

TESARO Bio Netherlands B.V.

+44 330 3328100

Norge

TESARO Bio Netherlands B.V.

+47 219 39680

Ελλάδα

TESARO Bio Netherlands B.V.

+44 330 3328100

Österreich

TESARO Bio Netherlands B.V.

+43 192 86528

España

TESARO Bio Spain S.L.U

+34 911 147439

Polska

TESARO Bio Netherlands B.V.

+44 330 3328100

France

TESARO Bio France SAS

+33 176 728915

Portugal

TESARO BIO SPAIN S.L.U.,

SUCURSAL EM PORTUGAL

+351 211 143976

Hrvatska

TESARO Bio Netherlands B.V.

+44 330 3328100

Ireland

TESARO Bio Netherlands B.V.

+44 330 3328100

România

TESARO Bio Netherlands B.V.

+44 330 3328100

Slovenija

TESARO Bio Netherlands B.V.

+44 330 3328100

Ísland

TESARO Bio Netherlands B.V.

+44 330 3328100

Slovenská republika

TESARO Bio Netherlands B.V.

+44 330 3328100

Italia

TESARO Bio Italy S.r.l.

+39 068 7501295

Suomi/Finland

TESARO Bio Netherlands B.V.

+358 974 790114

Κύπρος

TESARO Bio Netherlands B.V.

+44 330 3328100

Sverige

TESARO Bio Sweden AB

+46 850 619678

Latvija

TESARO Bio Netherlands B.V.

+44 330 3328100

United Kingdom

TESARO Bio Netherlands B.V.

+44 330 3328100

Denne indlægsseddel blev senest ændret <

MM/ÅÅÅÅ

}>.

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu og på Lægemiddelstyrelsens hjemmeside

http://www.laegemiddelstyrelsen.dk.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede

bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Varuby 90 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

En tablet indeholder 90 mg rolapitant (som hydrochloridmonohydrat).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Dette lægemiddel indeholder 230 mg lactose (som monohydrat) pr. dosis (to tabletter).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet (tablet).

Tabletterne er blå og præget med T0101 på den ene side og 100 på den anden.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Profylakse af forsinket kvalme og opkastning hos voksne i forbindelse med stærkt og moderat

emetogen kemoterapi mod cancer.

Varuby gives som led i kombinationsbehandling (se pkt. 4.2).

4.2

Dosering og administration

Dosering

Voksne

Varuby gives som en del af et regime, hvori dexamethason og en 5-HT

-antagonist indgår.

180 mg (to tabletter) administreres højst 2 timer før initiering af hver kemoterapicyklus, men med

mindst 2 ugers interval.

Der er ingen lægemiddelinteraktion mellem rolapitant og dexamethason, og derfor er dosisjustering af

dexamethason ikke nødvendig.

Følgende regimer anbefales til profylakse af kvalme og opkastning i forbindelse med emetogen

cancerbehandling:

Stærkt emetogent kemoterapiregime

Dag 1

Dag 2

Dag 3

Dag 4

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Varuby

180 mg oralt

Højst 2 timer inden kemoterapi

Ingen

Dexamethason

20 mg oralt

30 min. inden kemoterapi

8 mg oralt to

gange

dagligt

8 mg oralt to

gange

dagligt

8 mg oralt

to gange

dagligt

5-HT

antagonist

Standarddosis af 5-HT

-antagonist. Se

produktresuméet til den samtidigt

administrerede 5-HT

-antagonist for

doseringsinformation.

Ingen

Moderat emetogent kemoterapiregime

Dag 1

Dag 2

Dag 3

Dag 4

Varuby

180 mg oralt

Højst 2 timer inden kemoterapi

Ingen

Dexamethason

20 mg oralt

30 min. inden kemoterapi

Ingen

5-HT

antagonist

Standarddosis af 5-HT

-antagonist. Se

produktresuméet til den samtidigt

administrerede 5-HT

-antagonist for

doseringsinformation.

Se produktresuméet til den samtidigt

administrerede 5-HT

-antagonist for

doseringsinformation.

Særlige populationer

Ældre (≥ 65 år)

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre. Der er begrænsede data fra patienter ≥ 75. Varuby skal

anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion. Der foreligger

kun begrænsede data for patienter med svært nedsat nyrefunktion og ingen data for patienter med

terminal nyresygdom (ESRD), som er i hæmodialyse. Varuby skal anvendes med forsigtighed til disse

patienter (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let eller moderat nedsat leverfunktion. Der

foreligger ingen data for patienter med svært nedsat leverfunktion. Varuby skal anvendes med

forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.4 og pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Rolapitants sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger

ingen data.

Administration

Tabletterne skal synkes hele sammen med vand og kan tages med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Kombination med perikon (se pkt. 4.5)

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Patienter med svært nedsat leverfunktion

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Der foreligger ingen data for patienter med svært nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2). Varuby skal

anvendes med forsigtighed til disse patienter. Hvis det er nødvendigt at anvende Varuby, skal

patienterne overvåges for bivirkninger ved lægemidlet (se pkt. 4.8).

Patienter med svært nedsat nyrefunktion

Der foreligger begrænsede data for patienter med svært nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2). Varuby skal

anvendes med forsigtighed til disse patienter. Hvis det er nødvendigt at anvende Varuby, skal

patienterne overvåges for bivirkninger ved lægemidlet (se pkt. 4.8).

Interaktioner

Varuby anbefales ikke til patienter med behov for kronisk administration af potente (f.eks. rifampicin,

carbamazepin, phenobarbital, enzalutamid, phenytoin) eller moderate enzyminduktorer (f.eks.

efavirenz, rifabutin) (se pkt. 4.5).

Rolapitants virkning og sikkerhed ved samtidig brug af en anden NK

-antagonist (f.eks. aprepitant

eller en kombination af netupitant og palonosetronhydrochlorid) er ikke klarlagt og anbefales derfor

ikke (se pkt. 4.5).

Lactose

Varuby indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig

form af arvelig lactasemangel (

Lapp Lactase deficiency

) eller glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Varubys virkning på andre aktive stoffers farmakokinetik

CYP2D6-substrater

Rolapitant er en moderat CYP2D6-hæmmer.

Forhøjet plasmakoncentration af CYP2D6-substrater kan

potentielt medføre bivirkninger. Der er observeret en tredobling af eksponeringen for

dextromethorphan, et CYP2D6-substrat, 7 dage efter en enkelt oral dosis af rolapitant, og den kan vare

længere.

Der skal derfor udvises forsigtighed, når rolapitant kombineres med et lægemiddel, der metaboliseres

af CYP2D6, især lægemidler med en smal terapeutisk margin (f.eks. propafenon, tamoxifen,

metoprolol anvendt ved hjerteinsufficiens, thioridazin, pimozid).

UGT1A1- og UGT2B7-substrater (f.eks. hhv. irinotecan og morfin)

Rolapitant hæmmede i moderat grad UGT1A1 og UGT2B7

in vitro

. Derfor kan de potentielle

interaktioner forbundet med hæmningen af disse UGT-enzymer i tarmen ikke udelukkes.

BCRP-substrater

Rolapitant hæmmer brystcancerresistensprotein (BCRP). Forhøjede plasmakoncentrationer af BCRP-

substrater (f.eks. methotrexat, irinotecan, topotecan, mitoxantron, rosuvastatin, sulfasalazin,

doxorubicin, bendamustin) kan potentielt medføre bivirkninger. Samtidig administration af en enkelt

dosis rolapitant på 180 mg og sulfasalazin, som er et BCRP-substrat, resulterede i en omtrentlig

fordobling af C

og AUC for sulfasalazin. Hvis kombinationen ikke kan undgås, skal der klinisk og

biologisk monitoreres for bivirkninger relateret til det samtidige lægemiddel. Den laveste virksomme

dosis af rosuvastatin skal anvendes.

P-gp-substrater

Rolapitant hæmmer P-glykoprotein (P-gp). Der blev observeret en stigning på 70 % i C

og på 30 %

i AUC for digoxin, som er et P-gp-substrat, når det blev administreret samtidig med en enkelt dosis på

180 mg rolapitant. Derfor anbefales klinisk overvågning for bivirkninger og, hvis det er muligt,

biologisk monitorering, når rolapitant kombineres med digoxin eller andre P-gp-substrater (f.eks.

dabigatran eller colchicin). Dette gælder specielt for patienter med nedsat nyrefunktion.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

OATP1B1- og 1B3-substrater

In vitro-

studier tyder på, at rolapitant ikke hæmmer OATP1B1 ved klinisk relevante koncentrationer,

og rolapitant er ikke en hæmmer af OATP1B3 ved de testede koncentrationer på op til 20 µM.

OCT1-substrater

In vitro

er rolapitant ikke en hæmmer af OCT1 ved de testede koncentrationer på op til 20 µM.

CYP3A4-substrater

Rolapitant forventes ikke at hæmme eller inducere CYP3A4

in vivo

. En enkelt dosis på 180 mg

rolapitant havde ingen signifikante virkninger på midazolams farmakokinetik sammenlignet med oral

midazolam 3 mg alene på dag 1, dag 8 og dag 11.

Ondansetron

Rolapitant havde ingen signifikant indvirkning på farmakokinetikken af intravenøs ondansetron, når

det blev administreret samtidig med en enkelt dosis på 180 mg rolapitant samme dag.

Dexamethason

Rolapitant havde ingen signifikant indvirkning på dexamethasons farmakokinetik, når oral

dexamethason blev administreret på dag 1 til 3, efter at en enkelt 180 mg dosis rolapitant blev

administreret samtidigt på dag 1.

Andre CYP'er

Der forventes ingen klinisk signifikant interaktion med følgende lægemidler, når de administreres

sammen med en enkelt dosis på 180 mg rolapitant på dag 1 og uden rolapitant på dag 8: repaglinid

0,25 mg (CYP2C8-substrat), efavirenz 600 mg (CYP2B6-substrat), tolbutamid 500 mg (CYP2C9-

substrat) eller omeprazol 40 mg (CYP2C19-substrat).

Rolapitant havde ingen indvirkning på koffeins farmakokinetik (et CYP1A2-substrat) ved

administration af en oral dosis koffein på 200 mg sammen med en enkeltdosis rolapitant på 180 mg

dag 1, og uden rolapitant dag 8 og dag 15.

Andre lægemidlers indvirkning på Varubys farmakokinetik

Enzyminduktorer

Samtidig administration af rifampicin, en potent enzyminduktor, reducerede den systemiske

eksponering for rolapitant og dets aktive metabolit signifikant. Når 600 mg rifampicin blev

administreret en gang dagligt i 7 dage før og 7 dage efter administration af en enkelt dosis på 180 mg

rolapitant, blev det gennemsnitlige AUC reduceret med 87 % og dets aktive metabolit med 89 %

sammenlignet med administration af rolapitant alene. Varuby anbefales ikke til patienter, der har

behov for kronisk administration af potente induktorer (f.eks. rifampicin, carbamazepin, enzalutamid,

phenytoin) (se pkt. 4.4).

Effekten af moderate induktorer (f.eks. efavirenz, rifabutin) er ikke klarlagt, og derfor anbefales

rolapitant ikke til patienter, der er i behandling med en moderat induktor (se pkt. 4.4).

Perikon er på grund af sin potente inducerende effekt kontraindiceret sammen med rolapitant (se

pkt. 4.3).

CYP3A4-hæmmere

Der sås ingen klinisk signifikant indvirkning på rolapitants farmakokinetik, når ketoconazol, potent

CYP3A4-hæmmer, blev administreret sammen med rolapitant. Administration af 400 mg ketoconazol

en gang dagligt i 21 dage efter en enkelt 90 mg dosis af rolapitant havde ikke nogen signifikant

indvirkning på rolapitants C

, mens AUC blev øget med 21 %. Dette forventes ikke at være klinisk

relevant.

Andre interaktioner

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Rolapitants virkning og sikkerhed med samtidig brug af en anden NK

-antagonist (f.eks. aprepitant

eller en kombination af netupitant og palonosetronhydrochlorid) er ikke klarlagt og anbefales derfor

ikke (se pkt. 4.4).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der foreligger ingen data fra anvendelse af rolapitant til gravide kvinder. Dyrestudier har ikke påvist

teratogene eller embryo-føtale virkninger på fosteret. I det præ- og postnatale udviklingsstudie med en

dosis svarende til halvdelen af den anbefalede dosis til mennesker blev det set en dårligere

hukommelse hos hununger i en labyrinttest og et fald i ungernes legemsvægt (se pkt. 5.3). Varuby bør

kun anvendes under graviditet på tvingende indikation.

Amning

Der foreligger ingen data vedrørende udskillelse af rolapitant i human mælk. Rolapitant var til stede i

mælken efter oral administration til diegivende hunrotter. Amning anbefales ikke under behandling

med Varuby.

Fertilitet

Rolapitant påvirkede ikke fertiliteten eller reproduktionsevnen generelt hos hanrotter. Der blev

observeret et fald i antallet af corpora lutea og implantationssteder i et studie af hunrotters fertilitet og

den tidlige fosterudvikling (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Varuby påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Svimmelhed og

træthed kan forekomme efter administration af rolapitant (se pkt. 4.8).

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofil

Mere end 4.375 patienter er blevet behandlet med Varuby eller en komparator i kliniske fase 1-, 2- og

3-studier. I alt 2.798 deltagere fik oral rolapitant i forskellige doser, inklusive 1.567 deltagere i CINV-

studierne (kemoterapiinduceret kvalme og opkastning).

De hyppigste bivirkninger var træthed (1,9 %) og hovedpine (1,5 %). Sikkerhedsprofilen i

forlængelsesstudier med flere cyklusser med stærkt og moderat emetogen kemoterapi (op til

6 kemoterapicyklusser) svarer til den profil, der blev observeret i cyklus 1.

Tabel over bivirkninger

Følgende bivirkninger er observeret i en puljet analyse af studier af stærkt emetogen kemoterapi og

moderat emetogen kemoterapi.

Hyppighederne defineres som: Meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke

almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000), ikke

kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Bivirkninger efter systemorganklasse

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Infektioner og parasitære

sygdomme

Oral svampeinfektion

Candidiasis

Oral candidiasis

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Bivirkninger efter systemorganklasse

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Blod og lymfesystem

Neutropeni

Forhøjet INR (International

Normalised Ratio)

Leukopeni

Nedsat neutrofiltal

Trombocytopeni

Immunsystemet

Overfølsomhed

Metabolisme og

ernæring

Nedsat appetit

Dehydrering

Hypomagnesiæmi

Psykiske forstyrrelser

Søvnløshed

Angst

Bruksisme

Nervesystemet

Hovedpine

Svimmelhed

Koncentrationsbesvær

Dysgeusi

Døsighed

Balanceforstyrrelser

Bevægelsesforstyrrelser

Synkope

Øre og labyrint

Hypoacusis

Tinnitus

Øjne

Sløret syn

Hjerte

Øget hjertefrekvens

Mave-tarm-kanalen

Obstipation

Diarré

Dyspepsi

Kvalme

Abdominal distension

Abdominalsmerter

Stomatitis

Abdominalt ubehag

Ændringer i

afføringsmønster

Mundtørhed

Gastroøsofageal refluks

Opkastningsfornemmelse

Vaskulære sygdomme

Hypertension

Luftveje, thorax og

mediastinum

Hikke

Dyspnø

Hud og subkutane væv

Alopecia

Angioødem

Akneiform dermatitis

Tør hud

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Myalgi

Artralgi

Rygsmerter

Muskelsvaghed

Rabdomyolyse

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Træthed

Asteni

Gangforstyrrelse

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der har været anvendt rolapitantdoser på op til 720 mg i kliniske studier, uden at det gav anledning til

bekymring i forhold til sikkerheden. I tilfælde af overdosering skal lægemidlet seponeres og generel

understøttende behandling og monitorering iværksættes. På grund af rolapitants antiemetiske aktivitet

vil det ikke altid være muligt at fremkalde emese medicinsk. Der er ikke udført dialyseundersøgelser.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antiemetica og midler mod kvalme, andre antiemetica, ATC-kode:

A04AD14

Virkningsmekanisme

Rolapitant er en selektiv antagonist af human substans P/neurokinin 1 (NK

)-receptorer.

Klinisk virkning og sikkerhed

Cisplatinbaseret højemetogen kemoterapi (HEC)

Studie 1 og studie 2 (HEC)

I to randomiserede, dobbeltblinde, kontrollerede kliniske multicenterstudier med parallelgrupper

(studie 1 og studie 2) blev rolapitantregimet (180 mg rolapitant, 10 mikrog/kg intravenøs granisetron

og 20 mg oral dexamethason) sammenlignet med kontrolbehandling (placebo, 10 mikrog/kg

intravenøs granisetron og 20 mg oral dexamethason) på dag 1 hos patienter, der fik et

kemoterapiregime, som inkluderede cisplatin ≥ 60 mg/m

. På dag 2 til 4 fik patienterne 8 mg oral

dexamethason to gange dagligt. Studielægemidlerne blev administreret før kemoterapi på dag 1 med

følgende intervaller: rolapitant (1 til 2 timer før), granisetron og dexamethason (30 minutter før).

I alt 1.087 patienter blev randomiseret til enten rolapitantregimet (N = 544) eller kontrolbehandling

(N = 543) i studie 1 og studie 2; 1.070 patienter blev inkluderet i effektvurderingen; 37 % var kvinder,

og 63 % var mænd. Af de 1.070 patienter var 26 % over 65 år, og 3 % var over 75 år.

Det primære endepunkt i begge studier var fuldstændigt respons (defineret som ingen emetiske

episoder og ingen nødmedicin) i den sene fase (> 24 til 120 timer) af kemoterapiinduceret kvalme og

opkastning. Følgende yderligere præspecificerede endepunkter blev også evalueret: fuldstændigt

respons i den akutte fase (0 til 24 timer) og i den samlede fase (0 til 120 timer); ingen emese i de

enkelte CINV-faser, ingen signifikant kvalme i de enkelte CINV-faser og tid til første emese eller brug

af nødmedicin.

Resultaterne blev evalueret for studierne hver for sig og for de to studier sammen. Individuelle

resultater fra studie 1 og 2 samt et sammendrag af de vigtigste resultater af den kombinerede analyse

er vist i tabel 1 nedenfor.

Tabel 1: Andel af patienter, der får cisplatinkemoterapi, som responderer, efter behandlingsgruppe og fase (studie 1 og 2

(HEC) individuelle resultater)

Effektendepunkter

HEC studie 1

HEC studie 2

Studie 1 og 2 kombineret

Rolapitant

(N = 264),

andel (%)

Kontrol

(N = 262),

andel

(%)

P-værdi

b

Rolapitant

(N = 271),

andel (%)

Kontrol

(N = 273),

andel

(%)

P-værdi

b

Rolapitant

(N = 535),

andel (%)

Kontrol

(N = 535),

andel

(%)

P-værdi

c

Fuldstændigt respons

Sen fase

72,7

58,4

< 0,001

70,1

61,9

0,043

71,4

60,2

< 0,001

Akut fase

83,7

73,7

0,005

83,4

79,5

I.S.

83,6

76,6

0,004

Samlede fase

70,1

56,5

0,001

67,5

60,4

I.S.

68,8

58,5

< 0,001

Ingen emese

Akut fase

86,4

76,0

0,002

85,6

81,7

I.S.

86,0

78,9

0,002

Sen fase

78,0

61,8

< 0,001

73,1

65,2

0,046*

75,5

63,6

< 0,001

Samlede fase

75,4

59,2

< 0,001

70,8

64,1

I.S.

73,1

61,7

< 0,001

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 1: Andel af patienter, der får cisplatinkemoterapi, som responderer, efter behandlingsgruppe og fase (studie 1 og 2

(HEC) individuelle resultater)

Effektendepunkter

HEC studie 1

HEC studie 2

Studie 1 og 2 kombineret

Rolapitant

(N = 264),

andel (%)

Kontrol

(N = 262),

andel

(%)

P-værdi

b

Rolapitant

(N = 271),

andel (%)

Kontrol

(N = 273),

andel

(%)

P-værdi

b

Rolapitant

(N = 535),

andel (%)

Kontrol

(N = 535),

andel

(%)

P-værdi

c

Ingen signifikant kvalme

Akut fase

86,4

79,4

0,035

90,0

85,7

I.S.

88,2

82,6

0,009

Sen fase

73,5

64,9

0,034

74,5

68,9

I.S.

74,0

66,9

0,011

Samlede fase

71,6

63,0

0,037

72,7

67,8

I.S.

72,1

65,4

0,017

Primært endepunkt var fuldstændigt respons i den sene fase. Sen fase: > 24 til 120 timer efter cisplatinbehandling, akut fase:

0 til 24 timer efter cisplatinbehandling, samlede fase: 0 til 120 timer efter cisplatinbehandling

Ikke-justerede P-værdier opnået vha. Cochran-Mantel-Haenszel-test, stratificeret for køn.

Ikke-justerede P-værdier opnået vha. med Cochran-Mantel-Haenszel-test, stratificeret efter studie og køn.

I.S.=Ikke signifikant (p> 0,05)

*Ikke signifikant efter præspecificeret multiplicitetsjustering.

Den estimerede tid til første emese i den kombinerede analyse er vist med Kaplan-Meier-plottene i

figur 1.

Figur 1:

Kaplan-Meier-plot af andelen af patienter uden emese eller brug af nødmedicin (studie 1 og

studie 2 kombineret (HEC))

Moderat emetogen kemoterapi og kombinationer af anthracyclin- og cyclophosphamidkemoterapi

Studie 3 (MEC)

I studie 3, et randomiseret, dobbeltblindt, kontrolleret multicenterstudie med parallelgrupper med

moderat emetogen kemoterapi (MEC), blev rolapitantregimet (180 mg rolapitant, 2 mg oral

granisetron og 20 mg oral dexamethason) sammenlignet med kontrolbehandling (placebo, 2 mg oral

granisetron og 20 mg oral dexamethason) på dag 1 hos patienter, der fik et moderat emetogent

kemoterapiregime. I studiet fik 53 % af patienterne en kombination af anthracyclin- og

cyclophosphamid (AC). På dag 2 til 3 fik patienterne 2 mg oral granisetron én gang dagligt.

Tid (timer) til første emese eller brug af nødmedicin

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Studielægemidlerne blev administreret før kemoterapi på dag 1 med følgende intervaller: rolapitant

(1 til 2 timer før), granisetron og dexamethason (30 minutter før). Da studiet blev designet, blev AC-

holdige kemoterapiregimer betragtet som moderat emetogene. Nye retningslinjer har opdateret disse

regimer til højemetogene. 30 % af patienterne fik carboplatin i cyklus 1.

I alt 1.369 patienter blev randomiseret til enten rolapitantregime (N = 684) eller kontrolbehandling

(N = 685). I alt 1.332 patienter blev inkluderet i evalueringen af effekt, hvoraf 80 % var kvinder, og

20 % var mænd. Af disse 1.332 patienter var 28 % over 65 år, og 6 % var over 75 år. Af disse

1.332 patienter fik 629 kemoterapi uden AC.

Det primære endepunkt var fuldstændigt respons (defineret som ingen emetiske episoder og ingen

nødmedicin) i den sene fase (> 24 til 120 timer) af kemoterapiinduceret kvalme og opkastning.

Følgende yderligere præspecificerede endepunkter blev også evalueret: fuldstændigt respons i den

akutte fase (0 til 24 timer) og i den samlede fase (0 til 120 timer), ingen emese i de enkelte CINV-

faser, ingen signifikant kvalme i de enkelte CINV-faser og tid til første emese eller brug af

nødmedicin.

Et sammendrag af resultaterne af MEC-studiet (studie 3) er vist i tabel 2 nedenfor. Et sammendrag af

resultaterne af undergrupperne ikke-AC og AC er vist i tabel 3.

Tabel 2: Andel af patienter, der fik moderat emetogen kemoterapi, som responderede, efter

behandlingsgruppe og fase

Effektendepunkter

Studie 3 (MEC)

Rolapitant

(N = 666),

andel (%)

Kontrol

(N = 666),

andel (%)

P-værdi

b

Fuldstændigt respons

Sen fase

71,3

61,6

< 0,001

Akut fase

83,5

80,3

I.S.

Samlede fase

68,6

57,8

< 0,001*

Ingen emese

Akut fase

87,8

84,5

I.S.

Sen fase

80,5

69,8

< 0,001*

Samlede fase

78,7

65,3

< 0,001*

Ingen signifikant kvalme (maksimal

VAS < 25 på skala 0-100)

Akut fase

82,1

84,7

I.S.

Sen fase

72,7

69,4

I.S.

Samlede fase

70,6

66,5

I.S.

Primært endepunkt var fuldstændigt respons i den sene fase. Akut fase: 0 til 24 timer efter AC-

eller ikke-AC-regime, sen fase: > 24 til 120 timer efter AC- eller ikke-AC-regime, samlede fase:

0 til 120 timer efter AC- eller ikke-AC-regime

Ikke-justerede P-værdier opnået vha.Cochran-Mantel-Haenszel-test, stratificeret efter køn.

I.S.=Ikke signifikant (p> 0,05)

* I.S. efter præspecificeret multiplicitetsjustering.

Tabel 3: Andel af patienter, som fik AC- eller ikke-AC-kemoterapi, med fuldstændigt

respons

Fuldstændigt

respons

Rolapitant

Kontrol

P-værdi

a

Ikke-AC

N = 322

N = 307

Sen fase

76,1

63,8

< 0,001

Akut fase

90,7

84,4

0,016

Samlede fase

74,8

61,2

< 0,001

Lægemidlet er ikke længere autoriseret