Iscover

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
clopidogrel
Tilgængelig fra:
Sanofi-Aventis Groupe
ATC-kode:
B01AC04
INN (International Name):
clopidogrel
Terapeutisk gruppe:
Antitrombotisk agenter,
Terapeutisk område:
Stroke, Perifere Kar-Sygdomme, Atrieflimren, Myokardieinfarkt, Akut Koronar Syndrom
Terapeutiske indikationer:
Sekundær forebyggelse af atherothrombotic eventsClopidogrel er angivet i:Voksne patienter med myokardieinfarkt (fra få dage, indtil der er mindre end 35 dage), iskæmisk slagtilfælde (fra 7 dage indtil mindre end 6 måneder) eller etableret perifer arteriel sygdom. Voksne patienter, der lider af akut koronar syndrom:Non-ST-segment elevation akut koronar syndrom (ustabil angina pectoris eller non-Q-tak myokardieinfarkt), herunder patienter, der gennemgår en stent placering efter perkutan koronar intervention, i kombination med acetylsalicylsyre (ASA). ST-segment elevation akut myokardieinfarkt, i kombination med ASA i medicinsk behandlede patienter, der er berettiget til trombolytisk terapi. Forebyggelse af atherothrombotic og tromboemboliske hændelser i atrial fibrillationIn voksne patienter med atrieflimren, der har mindst en risikofaktor for vaskulære hændelser, er ikke egnede til behandling med Vitamin K-antagonister (VKA), og som har en lav risiko for blødning, clopidogrel er indiceret i kombination med ASA
Produkt oversigt:
Revision: 42
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000175
Autorisation dato:
1998-07-14
EMEA kode:
EMEA/H/C/000175

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Iscover 75 mg filmovertrukne tabletter

clopidogrel

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den indeholder

vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere du vil vide.

Lægen har ordineret Iscover til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til andre. Det

kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke er

nævnt her. Se afsnit 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Iscover

Sådan skal du tage Iscover

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Iscover indeholder clopidogrel og tilhører en lægemiddelgruppe, der kaldes blodfortyndende medicin.

Blodplader er meget små bestanddele i blodet, mindre end de røde og hvide blodlegemer, og de klumper sig

sammen i forbindelse med, at blodet størkner. Ved at forhindre denne sammenklumpning nedsætter et

blodpropopløsende præparat risikoen for, at der dannes blodpropper (en proces, der kaldes trombose).

Iscover tages af voksne for at forebygge dannelse af blodpropper (trombi) i blodårer (arterier), som er blevet

stive ved en proces kaldet aterotrombose, hvilket kan føre til f.eks. apopleksi, hjerteanfald og død

(aterotrombotiske hændelser).

Du har fået recept på Iscover til forebyggelse af blodpropper og nedsættelse af risikoen for disse alvorlige

hændelser, fordi:

du lider af åreforkalkning (også kaldet aterosklerose) - og

du tidligere har haft et hjerteanfald, apopleksi eller kredsløbsforstyrrelser i arme eller ben - eller

du har haft en alvorlig form for smerter i brystet, som kaldes hjertekrampe (ustabil angina pectoris) eller

hjerteanfald (MI). Til behandling af denne tilstand kan din læge have indsat en stent i den blokerede eller

forsnævrede arterie for at genoprette en effektiv blodgennemstrømning. Du bør også få acetylsalicylsyre

(et stof, som indgår i mange lægemidler, og som anvendes til at afhjælpe smerter og sænke feber såvel

som til at forebygge dannelse af blodpropper).

du har uregelmæssig hjerterytme (en sygdom kaldet ”atrieflimren”) og ikke må tage medicin kendt som

orale antikoagulantia (vitamin K-antagonister), der kan forebygge dannelsen af nye blodpropper og

forhindre eksisterende blodpropper i at vokse. Du bør være blevet informeret om, at ”orale

antikoagulantia” er mere effektive mod denne sygdom end acetylsalicylsyre eller kombinationen af

Iscover og acetylsalicylsyre. Din læge bør have udskrevet Iscover plus acetylsalicylsyre, hvis du ikke må

tage ”orale antikoagulantia”, og du ikke har risiko for alvorlig blødning.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Iscover

Tag ikke Iscover:

hvis du er allergisk over for clopidogrel eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel (se

afsnit 6)

hvis du har en aktiv blødning såsom et mavesår eller en blødning i hjernen

hvis du lider af alvorlig leversygdom.

Hvis du mener, at ovenstående gælder for dig, eller hvis du overhovedet er i tvivl, så rådfør dig med din

læge, inden du tager Iscover.

Advarsler og forsigtighedsregler

Hvis nogen af følgende situationer gælder for dig, skal du oplyse det til din læge, før du tager Iscover:

hvis du har risiko for blødninger f.eks. på grund af:

en medicinsk lidelse, der medfører risiko for indre blødninger (såsom et mavesår)

en blødningslidelse, der giver dig tendens til indre blødning (blødning inde i et af kroppens væv,

organer eller led)

en nylig alvorlig kvæstelse

et nyligt kirurgisk indgreb (gælder også tandoperationer)

et planlagt kirurgisk indgreb (gælder også tandoperationer) inden for de næste 7 dage

hvis du har haft en blodprop i en åre (arterie) i hjernen (iskæmisk apopleksi), inden for de seneste 7

dage

hvis du lider af en nyre- eller leversygdom

hvis du har haft allergi over for eller en reaktion på et lægemiddel, der anvendes til at behandle din

sygdom.

Mens du er i behandling med Iscover:

Skal du fortælle din læge, at du er i behandling med Iscover, hvis du skal have foretaget en planlagt

operation (også hos tandlægen).

Skal du også fortælle det til din læge med det samme, hvis du udvikler en medicinsk tilstand

(trombocytisk trombocytopenisk purpura eller TTP), der giver feber og blå mærker under huden, der

kan fremstå som små røde prikker, med eller uden uforklarlig ekstrem træthed, forvirring,

gulfarvning af huden eller øjnene (gulsot) (se afsnit 4 ’Bivirkninger’)

Kan det tage lidt længere end normalt, før blødningen stopper, hvis du skærer dig eller kommer til

skade. Dette skyldes medicinens virkemåde, da den forhindrer blodet i at størkne. Ved mindre sår og

skader, som hvis du f.eks. skærer dig under barbering, er dette som regel ikke noget problem. Hvis

du er bekymret over din blødning, skal du omgående kontakte din læge (se afsnit 4 ’Bivirkninger’).

Kan din læge bede om blodprøver

Børn og unge

Anvend ikke dette lægemiddel til børn, da det er uden effekt på dem.

Brug af anden medicin sammen med Iscover:

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nyligt.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept.

Visse andre lægemidler kan påvirke brugen af Iscover eller omvendt.

Det er særlig vigtigt, at du fortæller det til din læge, hvis du tager:

medicin, der kan øge risikoen for blødning, såsom:

blodfortyndende medicin, der tages gennem munden for at nedsætte dannelse af blodpropper

en type smertestillende medicin (nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler, NSAID’er), som

normalt gives til behandling af smertefulde og/eller betændelseslignende tilstande i muskler eller

heparin eller anden medicin til indsprøjtning for at nedsætte dannelse af blodpropper

ticlopidin, der er anden medicin mod blodpropper

selektive serotoningenoptagelseshæmmere (inklusive, men ikke begrænset til fluoxetin og

fluvoxamin), der normalt anvendes mod depression

omeprazol eller esomeprazol til behandling af for meget mavesyre

fluconazol eller voriconazol, der anvendes til behandling af svampeinfektioner

efavirenz, eller andre antiretrovirale lægemidler (anvendt til behandling af hiv-infektion)

carbamazepin, der anvendes mod bestemte former for epilepsi

moclobemid, medicin mod depression.

repaglinid, medicin til behandling af diabetes

paclitaxel, medicin til behandling af kræft.

Hvis du har haft alvorlige smerter i brystet (hjertekrampe (ustabil angina pectoris) eller hjerteanfald), kan din

læge ordinere Iscover i kombination med acetylsalicylsyre, som er et stof, der indgår i mange typer medicin

til smertelindring og febersænkning. Lejlighedsvis brug af acetylsalicylsyre (højst 1.000 mg i løbet af et

døgn) skulle generelt ikke give problemer. Under andre omstændigheder skal langvarig brug overvejes i

samråd med din læge.

Brug af Iscover sammen med mad og drikke

Iscover kan tages med eller uden mad.

Graviditet og amning

Det er bedst ikke at tage denne medicin under graviditet og amning.

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal du

spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager Iscover.

Hvis du bliver gravid, mens du tager Iscover, skal du omgående kontakte din læge, da det frarådes at tage

Iscover under graviditet.

Du må ikke amme, når du tager denne medicin.

Hvis du ammer eller planlægger at amme, skal du tale med din læge, før du tager denne medicin.

Spørg din læge eller apoteket til råds, inden du tager nogen form for medicin.

Trafik og arbejdssikkerhed

Det er usandsynligt, at Iscover vil påvirke din evne til at køre eller betjene maskiner.

Iscover indeholder lactose

Kontakt lægen, før du tager denne medicin, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.

Iscover indeholder hydrogeneret ricinusolie

Dette kan forårsage mavetilfælde eller diarré.

3.

Sådan skal du tage Iscover

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisninger. Er du i tvivl, så spørg lægen

eller apotekspersonalet.

Den anbefalede dosis, herunder også til patienter med ”atrieflimmer” (uregelmæssig hjerterytme), er 1

Iscover-tablet på 75 mg dagligt på samme tidspunkt hver dag. Tabletten indtages gennem munden med eller

uden mad.

Hvis du har haft alvorlige brystsmerter (ustabil angina pectoris eller hjertetilfælde), vil din læge måske

indlede behandlingen med at give dig 300 mg Iscover på en gang (1 tablet på 300 mg eller 4 tabletter på 75

mg). Derefter er den anbefalede dosis 1 Iscover-tablet på 75 mg dagligt som beskrevet ovenfor.

Hvis du har taget for mange Iscover

Kontakt din læge eller tag på den nærmeste skadestue på grund af den øgede blødningsrisiko.

Hvis du har glemt at tage Iscover

Hvis du glemmer at tage en dosis Iscover til sædvanlig tid, men kommer i tanke om det i løbet af 12 timer,

skal du omgående tage tabletten og dernæst tage den næste tablet til sædvanlig tid.

Hvis du glemmer at tage en tablet i over 12 timer, skal du blot tage den næste enkeltdosis til sædvanlig tid.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte tablet.

For pakninger med 7, 14, 28 og 84 stk. tabletter kan du tjekke på hvilken dag, du sidst tog en tablet ved at se

på kalenderen trykt på blisterpakningen.

Hvis du holder op med at tage Iscover

Du må ikke ophøre med behandlingen,

medmindre din læge fortæller dig, at du skal gøre det

. Kontakt

din læge eller apoteket, før du holder op.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Kontakt din læge med det samme, hvis du oplever:

feber, tegn på infektion eller alvorlig kraftesløshed (asteni). Dette kan ske på grund af et sjældent

fald i visse blodlegemer

tegn på leverproblemer såsom gulfarvning af huden og/eller øjnene (gulsot), uanset om det sker i

forbindelse med blødninger, som viser sig under huden som små røde prikker, og/eller forvirring (se

afsnit 2 ’Advarsler og forsigtighedsregler’)

hævelser i munden eller hudproblemer såsom udslæt og kløe, blærer på huden. Dette kan være tegn

på en allergisk reaktion.

Den almindeligste bivirkning, der er set med Iscover, er blødning

Blødning kan forekomme i form af blødninger fra mave eller tarm, blå mærker, hæmatom (usædvanlig

blødning eller blodudtrædning i underhuden), næseblod, blod i urinen. I nogle enkelte tilfælde er der

indberettet blødning i øjne, hoved, lunger eller led.

Hvis du får langvarige blødninger, mens du tager Iscover

Hvis du skærer dig eller kommer til skade, kan det tage lidt længere end normalt, før blødningen stopper.

Dette skyldes medicinens virkemåde, da den forhindrer blodet i at størkne. Ved mindre sår og skader, som

hvis du f.eks. skærer dig under barbering, er dette som regel ikke noget problem. Hvis du er bekymret over

din blødning, skal du omgående kontakte din læge (se afsnit 2 ’ Advarsler og forsigtighedsregler’).

Øvrige bivirkninger omfatter:

Almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10 patienter):

Diaré, mavesmerter fordøjelsesbesvær eller halsbrand.

Ikke almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 100 patienter):

Hovedpine, mavesår, opkastninger, kvalme, forstoppelse, luft i maven eller tarmene, udslæt, kløe,

svimmelhed, prikkende fornemmelse og følelsesløshed.

Sjældne bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 1.000 patienter):

Svimmelhed (fornemmelse af at snurre rundt), forstørrede bryster hos mænd.

Meget sjældne bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10.000 patienter):

Gulsot; alvorlige mavesmerter med eller uden rygsmerter; feber, åndedrætsbesvær ind imellem i ledsaget af

hoste; generelle allergiske reaktioner (f.eks. varmefølelse over hele kroppen med pludselig almen utilpashed

og eventuel besvimelse); hævelse i munden; blærer på huden; allergi på huden; ømhed i munden (stomatitis);

blodtryksfald; forvirring; hallucinationer; ledsmerter; muskelsmerter; smagsforstyrrelser eller mangel på

smagssans.

Ikke kendt (hyppigheden kan ikke vurderes ud fra eksisterende oplysninger):

Overfølsomhedsreaktioner med bryst- eller mavesmerter, vedvarende symptomer på lavt blodsukker.

I øvrigt kan din læge eventuelt finde ændringer i resultaterne af dine blod- eller urinprøver.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder også

mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også

indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i

Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om

sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter Exp. Udløbsdatoen er den sidste dag i

den nævnte måned.

Se opbevaringsbetingelserne på pakningen.

Hvis Iscover er pakket i blisterkort af PVC/PVDC/aluminium, skal det opbevares ved temperaturer under

30 ºC.

Hvis Iscover er pakket i blisterkort af ren aluminium kræves ingen særlige forholdsregler vedrørende

opbevaringen.

Brug ikke lægemidlet, hvis du bemærker synlige tegn på nedbrydning.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Iscover indeholder

Det aktive stof er clopidogrel. Hver tablet indeholder 75 mg clopidogrel (som hydrogensulfat).

De øvrige indholdsstoffer er (se afsnit 2 ”Iscover indeholder lactose” og ”Iscover indeholder hydrogeneret

ricinusolie”):

-

Tabletkerne: Mannitol (E421), hydrogeneret ricinusolie, mikrokrystallinsk cellulose, macrogol

6000, lavsubstitueret hydroxypropylcellulose

-

Tabletovertræk: Lactosemonohydrat (mælkesukker), hypromellose (E464), triacetin (E1518), rød

jernoxid (E172) og titandioxid (E171)

-

Polérmiddel: Carnaubavoks

Udseende og pakningsstørrelser

Iscover 75 mg filmovertrukne tabletter er runde, bikonvekse, lyserøde, og er præget på den ene side med

tallet "75" og på den anden side med tallet "1171". Iscover udleveres i pakninger indeholdende:

7, 14, 28, 30, 50, 84, 90 eller 100 tabletter i blisterpakninger af PVC/PVDC/aluminium eller

aluminium

50x1 tabletter i perforerede enkeltdosis PVC/PVDC/aluminium blister eller ren aluminium

blister.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstillere

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

sanofi-aventis groupe

54, rue La Boétie

F-75008 Paris

Frankrig

Fremstillere:

Sanofi Winthrop Industrie

1, Rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc cedex, Frankrig

eller

Sanofi-Synthelabo Limited

Edgefield Avenue, Fawdon

Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - UK, Storbritannien

eller

Delpharm Dijon

6, Boulevard de l'Europe, F-21800 Quétigny, Frankrig

eller

Sanofi S.p.A.

Strada Statale 17, Km 22

67019 Scoppito (AQ) – Italien

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om Iscover, skal du henvende dig til den lokale repræsentant for

indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Sanofi Belgium

Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00

Lietuva

UAB «SANOFI-AVENTIS LIETUVA»

Tel: +370 5 2755224

България

SANOFI BULGARIA EOOD

Тел: +359 (0)2 970 53 00

Luxembourg/Luxemburg

Sanofi Belgium

Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Česká republika

sanofi-aventis, s.r.o.

Tel: +420 233 086 111

Magyarország

SANOFI-AVENTIS Zrt.

Tel: +36 1 505 0050

Danmark

sanofi-aventis Denmark A/S

Tlf: +45 45 16 70 00

Malta

Sanofi S.p.A.

Tel: +39 02 39394275

Deutschland

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

Tel.: 0800 52 52 010

Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131

Nederland

sanofi-aventis Netherlands B.V.

Tel: +31 (0)182 557 755

Eesti

sanofi-aventis Estonia OÜ

Tel: +372 627 34 88

Norge

sanofi-aventis Norge AS

Tlf: +47 67 10 71 00

Ελλάδα

sanofi-aventis AEBE

Τηλ: +30 210 900 16 00

Österreich

sanofi-aventis GmbH

Tel: +43 1 80 185 – 0

España

sanofi-aventis, S.A.

Tel: +34 93 485 94 00

Polska

sanofi-aventis Sp. z o.o.

Tel: +48 22 280 00 00

France

sanofi-aventis France

Tél: 0 800 222 555

Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23

Portugal

Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda

Tel: +351 21 35 89 400

Hrvatska

sanofi-aventis Croatia d.o.o.

Tel: +385 1 600 34 00

România

Sanofi Romania SRL

Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Ireland

sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI

Tel: +353 (0) 1 403 56 00

Slovenija

sanofi-aventis d.o.o.

Tel: +386 1 560 48 00

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 33 100 100

Italia

Sanofi S.p.A.

Tel: 800 536 389

Suomi/Finland

Sanofi Oy

Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300

Κύπρος

sanofi-aventis Cyprus Ltd.

Τηλ: +357 22 871600

Sverige

Sanofi AB

Tel: +46 (0)8 634 50 00

Latvija

sanofi-aventis Latvia SIA

Tel: +371 67 33 24 51

United Kingdom

Sanofi

Tel: +44 (0) 845 372 7101

Denne indlægsseddel blev senest ændret <måned /ÅÅÅÅ>

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

Indlægsseddel: Information til brugeren

Iscover 300 mg filmovertrukne tabletter

clopidogrel

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den indeholder

vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere du vil vide.

Lægen har ordineret Iscover til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til andre. Det

kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke er

nævnt her. Se afsnit 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Iscover

Sådan skal du tage Iscover

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Iscover indeholder clopidogrel og tilhører en lægemiddelgruppe, der kaldes blodfortyndende medicin.

Blodplader er meget små bestanddele i blodet, mindre end de røde og hvide blodlegemer, og de klumper sig

sammen i forbindelse med, at blodet størkner. Ved at forhindre denne sammenklumpning nedsætter et

blodpropopløsende præparat risikoen for, at der dannes blodpropper (en proces, der kaldes trombose).

Iscover tages af voksne for at forebygge dannelse af blodpropper (trombi), i blodårer (arterier) som er blevet

stive, ved en proces kaldet aterotrombose, hvilket kan føre til apopleksi, hjerteanfald og død

(aterotrombotiske hændelser).

Du har fået recept på Iscover til forebyggelse af blodpropper og nedsættelse af risikoen for disse alvorlige

hændelser, fordi:

du lider af åreforkalkning (også kaldet aterosklerose) - og

du tidligere har haft et hjerteanfald, apopleksi eller kredsløbsforstyrrelser i arme eller ben - eller

du har haft en alvorlig form for smerter i brystet, som kaldes hjertekrampe (ustabil angina pectoris)

eller et hjerteanfald (MI). Til behandling af denne tilstand kan din læge have indsat en stent i den

blokerede eller forsnævrede arterie for at genoprette en effektiv blodgennemstrømning. Du bør også få

acetylsalicylsyre (et stof, som indgår i mange lægemidler, og som anvendes til at afhjælpe smerter og

sænke feber såvel som til at forebygge dannelse af blodpropper).

du har uregelmæssig hjerterytme, en sygdom kaldet ”atrieflimren”, og ikke må tage medicin kendt som

orale antikoagulantia (vitamin K-antagonister), der kan forebygge dannelsen af nye blodpropper, og

forhindre eksisterende blodpropper i at vokse. Du bør være blevet informeret om, at ”orale

antikoagulantia” er mere effektive mod denne sygdom end acetylsalicylsyre eller kombinationen af

Iscover og acetylsalicylsyre. Din læge bør have udskrevet Iscover plus acetylsalicylsyre, hvis du ikke

må tage ”orale antikoagulantia” og du ikke har en risiko for alvorlig blødning.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Iscover

Tag ikke Iscover:

hvis du er allergisk over for clopidogrel eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel (se

afsnit 6)

hvis du har en aktiv blødning såsom et mavesår eller en blødning i hjernen

hvis du lider af alvorlig leversygdom.

Hvis du mener, at ovenstående gælder for dig, eller hvis du overhovedet er i tvivl, så rådfør dig med din

læge, inden du tager Iscover.

Advarsler og forsigtighedsregler

Hvis nogen af følgende situationer gælder for dig, skal du oplyse det til din læge, før du tager Iscover:

hvis du har risiko for blødninger f.eks. på grund af:

en medicinsk lidelse, der medfører risiko for indre blødninger (såsom et mavesår)

en blødningslidelse, der giver dig tendens til indre blødning (blødning inde i et af kroppens væv,

organer eller led)

en nylig alvorlig kvæstelse

et nyligt kirurgisk indgreb (gælder også tandoperationer)

et planlagt kirurgisk indgreb (gælder også tandoperationer) inden for de næste 7 dage

hvis du har haft en blodprop i en åre (arterie) i hjernen (iskæmisk apopleksi), inden for de seneste 7

dage

hvis du lider af en nyre- eller leversygdom

hvis du har haft allergi over for eller en reaktion på et lægemiddel, der anvendes til at behandle din

sygdom.

Mens du er i behandling med Iscover:

Skal du fortælle din læge, at du er i behandling med Iscover, hvis du skal have foretaget en planlagt

operation (også hos tandlægen).

Skal du også fortælle det til din læge med det samme, hvis du udvikler en medicinsk tilstand

(trombocytisk trombocytopenisk purpura eller TTP), der giver feber og blå mærker under huden, der

kan fremstå som små røde prikker, med eller uden uforklarlig ekstrem træthed, forvirring,

gulfarvning af huden eller øjnene (gulsot) (se afsnit 4 ’Bivirkninger’)

Kan det tage lidt længere end normalt, før blødningen stopper, hvis du skærer dig eller kommer til

skade. Dette skyldes medicinens virkemåde, da den forhindrer blodet i at størkne. Ved mindre sår og

skader, som hvis du f.eks. skærer dig under barbering, er dette som regel ikke noget problem. Hvis

du er bekymret over din blødning, skal du omgående kontakte din læge (se afsnit 4 ’Bivirkninger’).

Kan din læge bede om blodprøver

Børn og unge

Anvend ikke dette lægemiddel til børn, da det er uden effekt på dem.

Brug af anden medicin sammen med Iscover:

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nyligt.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept.

Visse andre lægemidler kan påvirke brugen af Iscover eller omvendt.

Det er særlig vigtigt, at du fortæller det til din læge, hvis du tager:

medicin, der kan øge risikoen for blødning, såsom:

blodfortyndende medicin, der tages gennem munden for at nedsætte dannelse af blodpropper

en type smertestillende medicin (nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler, NSAID’er), som

normalt gives til behandling af smertefulde og/eller betændelseslignende tilstande i muskler eller

heparin eller anden medicin til indsprøjtning for at nedsætte dannelse af blodpropper

ticlopidin, der er anden medicin mod blodpropper

selektive serotoningenoptagelseshæmmere (inklusive, men ikke begrænset til fluoxetin og

fluvoxamin), der normalt anvendes mod depression

omeprazol eller esomeprazol, til behandling af for meget mavesyre

fluconazol eller voriconazol, der anvendes til behandling af svampeinfektioner

efavirenz, eller andre antiretrovirale lægemidler (anvendt til behandling af hiv-infektion)

carbamazepin,der anvendes mod bestemte former for epilepsi

moclobemid, medicin mod depression.

repaglinid, medicin til behandling af diabetes

paclitaxel, medicin til behandling af kræft.

Hvis du har haft alvorlige smerter i brystet (hjertekrampe (ustabil angina pectoris) eller hjerteanfald), kan din

læge ordinere Iscover i kombination med acetylsalicylsyre, som er et stof, der indgår i mange typer medicin

til smertelindring og febersænkning. Lejlighedsvis brug af acetylsalicylsyre (højst 1.000 mg i løbet af et

døgn) skulle generelt ikke give problemer. Under andre omstændigheder skal langvarig brug overvejes i

samråd med din læge.

Brug af Iscover sammen med mad og drikke

Iscover kan tages med eller uden mad.

Graviditet og amning

Det er bedst ikke at tage denne medicin under graviditet og amning.

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal du

spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager Iscover.

Hvis du bliver gravid, mens du tager Iscover, skal du omgående kontakte din læge, da det frarådes at tage

Iscover under graviditet.

Du bør ikke amme, når du tager denne medicin.

Hvis du ammer eller planlægger at amme, skal du tale med din læge før du tager denne medicin.

Spørg din læge eller apoteket til råds, inden du tager nogen form for medicin.

Trafik og arbejdssikkerhed

Det er usandsynligt, at Iscover vil påvirke din evne til at køre eller betjene maskiner.

Iscover indeholder lactose

Kontakt lægen, før du tager denne medicin, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.

Iscover indeholder hydrogeneret ricinusolie

Dette kan forårsage mavetilfælde eller diarré.

3.

Sådan skal du tage Iscover

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisninger. Er du i tvivl, så spørg lægen

eller apotekspersonalet.

Den anbefalede dosis, herunder også til patienter med ”atrieflimmer” (uregelmæssig hjerterytme), er 1

Iscover-tablet på 75 mg dagligt på samme tidspunkt hver dag. Tabletten indtages gennem munden med eller

uden mad.

Hvis du har haft alvorlige brystsmerter (ustabil angina pectoris eller hjertetilfælde), vil din læge måske

indlede behandlingen med at give dig 300 mg Iscover på en gang (1 tablet på 300 mg, eller 4 tabletter på 75

mg). Derefter er den anbefalede dosis 1 Iscover-tablet på 75 mg dagligt som beskrevet ovenfor.

Du skal fortsætte med at tage Iscover, så længe din læge udskriver det til dig.

Hvis du har taget for mange Iscover

Kontakt din læge eller tag på den nærmeste skadestue på grund af den øgede blødningsrisiko.

Hvis du har glemt at tage Iscover

Hvis du glemmer at tage en dosis Iscover til sædvanlig tid, men kommer i tanke om det i løbet af 12 timer,

skal du omgående tage tabletten og dernæst tage den næste tablet til sædvanlig tid.

Hvis du glemmer at tage en tablet i over 12 timer, skal du blot tage den næste enkeltdosis til sædvanlig tid.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte tablet.

Hvis du holder op med at tage Iscover

Du må ikke ophøre med behandlingen,

medmindre din læge fortæller dig, at du skal gøre det

. Kontakt

din læge eller apoteket, før du holder op.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Kontakt din læge med det samme, hvis du oplever:

feber, tegn på infektion eller alvorlig kraftesløshed (asteni). Dette kan ske på grund af et sjældent fald i

visse blodlegemer

tegn på leverproblemer såsom gulfarvning af huden og/eller øjnene (gulsot), uanset om det sker i

forbindelse med blødninger, som viser sig under huden som små røde prikker, og/eller forvirring (se

afsnit 2 ’Advarsler og forsigtighedsregler’)

hævelser i munden eller hudproblemer såsom udslæt og kløe, blærer på huden. Dette kan være tegn på

en allergisk reaktion.

Den almindeligste bivirkning,

der er set med Iscover, er blødning

Blødning kan forekomme i form af blødninger fra mave eller tarm, blå mærker, hæmatom (usædvanlig

blødning eller blodudtrædning i underhuden), næseblod, blod i urinen. I nogle enkelte tilfælde er der

indberettet blødning i øjne, hoved, lunger eller led.

Hvis du får langvarige blødninger, mens du tager Iscover

Hvis du skærer dig eller kommer til skade, kan det tage lidt længere end normalt, før blødningen stopper.

Dette skyldes medicinens virkemåde, da den forhindrer blodet i at størkne. Ved mindre sår og skader, som

hvis du f.eks. skærer dig under barbering, er dette som regel ikke noget problem. Hvis du er bekymret over

din blødning, skal du omgående kontakte din læge (se afsnit 2 ’ Advarsler og forsigtighedsregler’).

Øvrige bivirkninger omfatter

Almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10 patienter):

Diaré, mavesmerter fordøjelsesbesvær eller halsbrand.

Ikke almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 100 patienter):

Hovedpine, mavesår, opkastninger, kvalme, forstoppelse, luft i maven eller tarmene, udslæt, kløe,

svimmelhed, prikkende fornemmelse, følelsesløshed.

Sjældne bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 1.000 patienter):

Svimmelhed (fornemmelse af at snurre rundt), forstørrede bryster hos mænd.

Meget sjældne bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10.000 patienter):

Gulsot; alvorlige mavesmerter med eller uden rygsmerter; feber, åndedrætsbesvær ind imellem i ledsaget af

hoste; generelle allergiske reaktioner (f.eks. varmefølelse over hele kroppen med pludselig almen utilpashed

og eventuel besvimelse); hævelse i munden; blærer på huden; allergi på huden; ømhed i munden (stomatitis);

blodtryksfald; forvirring; hallucinationer; ledsmerter; muskelsmerter; smagsforstyrrelser eller mangel på

smagssans.

Ikke kendt (hyppigheden kan ikke vurderes ud fra eksisterende oplysninger):

Overfølsomhedsreaktioner med bryst- eller mavesmerter, vedvarende symptomer på lavt blodsukker.

I øvrigt kan din læge eventuelt finde ændringer i resultaterne af dine blod- eller urinprøver.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder også

mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også

indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i

Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om

sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter Exp. Udløbsdatoen er den sidste dag i

den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Brug ikke lægemidlet, hvis du bemærker synlige tegn på nedbrydning.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Iscover indeholder

Det aktive stof er clopidogrel. Hver tablet indeholder 300 mg clopidogrel som hydrogensulfat.

De øvrige indholdsstoffer er (se afsnit 2 ”Iscover indeholder lactose” og ”Iscover indeholder hydrogeneret

ricinusolie”):

-

Tabletkernen: Mannitol (E421), hydrogeneret ricinusolie, mikrokrystallinsk cellulose, macrogol

6000, lavsubstitueret hydroxypropylcellulose

-

Tabletovertræk: Lactosemonohydrat (mælkesukker), hypromellose (E464), triacetin (E1518), rød

jernoxid (E172) og titandioxid (E171)

-

Polérmiddel: Carnaubavoks

Udseende og pakningsstørrelser

Iscover 300 mg filmovertrukne tabletter er aflange, lyserøde, og er præget på den ene side med tallet ’300’

og på den anden side med tallet "1332". Iscover udleveres i pakninger indeholdende 4x1, 10x1, 30x1 eller

100x1 tabletter i aluminium perforerede enkeltdosisblistere. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis

markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

sanofi-aventis groupe

54, rue La Boétie

F-75008 Paris

Frankrig

Fremstiller:

Sanofi Winthrop Industrie

1, rue de la Vierge, Ambarès & Lagrave, F-33565 Carbon Blanc cedex, Frankrig

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om Iscover, skal du henvende dig til den lokale repræsentant for

indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Sanofi Belgium

Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00

Lietuva

UAB «SANOFI-AVENTIS LIETUVA»

Tel: +370 5 2755224

България

SANOFI BULGARIA EOOD

Тел: +359 (0)2 970 53 00

Luxembourg/Luxemburg

Sanofi Belgium

Tél/Tel: +32 (0)2 710 54 00 (Belgique/Belgien)

Česká republika

sanofi-aventis, s.r.o.

Tel: +420 233 086 111

Magyarország

SANOFI-AVENTIS Zrt.

Tel: +36 1 505 0050

Danmark

sanofi-aventis Denmark A/S

Tlf: +45 45 16 70 00

Malta

Sanofi S.p.A.

Tel: +39 02 39394275

Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

Tel.: 0800 52 52 010

Tel. aus dem Ausland: +49 69 305 21 131

Nederland

sanofi-aventis Netherlands B.V.

Tel: +31 (0)182 557 755

Eesti

sanofi-aventis Estonia OÜ

Tel: +372 627 34 88

Norge

sanofi-aventis Norge AS

Tlf: +47 67 10 71 00

Ελλάδα

sanofi-aventis AEBE

Τηλ: +30 210 900 16 00

Österreich

sanofi-aventis GmbH

Tel: +43 1 80 185 – 0

España

sanofi-aventis, S.A.

Tel: +34 93 485 94 00

Polska

sanofi-aventis Sp. z o.o.

Tel: +48 22 280 00 00

France

sanofi-aventis France

Tél: 0 800 222 555

Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23

Portugal

Sanofi - Produtos Farmacêuticos, Lda

Tel: +351 21 35 89 400

Hrvatska

sanofi-aventis Croatia d.o.o.

Tel: +385 1 600 34 00

România

Sanofi Romania SRL

Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Ireland

sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI

Tel: +353 (0) 1 403 56 00

Slovenija

sanofi-aventis d.o.o.

Tel: +386 1 560 48 00

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

sanofi-aventis Pharma Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 33 100 100

Italia

Sanofi S.p.A.

Tel: 800 536 389

Suomi/Finland

Sanofi Oy

Puh/Tel: +358 (0) 201 200 300

Κύπρος

sanofi-aventis Cyprus Ltd.

Τηλ: +357 22 871600

Sverige

Sanofi AB

Tel: +46 (0)8 634 50 00

Latvija

sanofi-aventis Latvia SIA

Tel: +371 67 33 24 51

United Kingdom

Sanofi

Tel: +44 (0) 845 372 7101

Denne indlægsseddel blev senest ændret <måned /ÅÅÅÅ>

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

BILAG I

PRODUKTRESUME

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Iscover 75 mg filmovertrukne tabletter

Iscover 300 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Iscover 75 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 75 mg clopidogrel (som hydrogensulfat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 3 mg lactose og 3,3 mg ricinusolie, hydrogeneret.

Iscover 300 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 300 mg clopidogrel (som hydrogensulfat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 12 mg lactose og 13,2 mg hydrogeneret ricinusolie.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet.

Iscover 75 mg filmovertrukne tabletter

Lyserøde, runde og bikonvekse, med tallet "75" præget på den ene side og tallet "1171" på den anden side.

Iscover 300 mg filmovertrukne tabletter

Lyserøde, aflange, med tallet "300" præget på den ene side og tallet "1332" på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Sekundær forebyggelse af aterotrombotiske hændelser

Clopidogrel er indiceret hos:

Voksne patienter med myokardieinfarkt (MI) (fra få dage, men ikke over 35 dage), iskæmisk apopleksi

(fra 7 dage, men ikke over 6 måneder) eller påviste perifere kredsløbsforstyrrelser.

Voksne patienter med akut koronarsyndrom:

akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina eller MI uden forekomst af

Q-takker) inklusive patienter, som får indsat stent efter perkutant koronarindgreb, i kombination

med acetylsalicylsyre (ASA).

akut myokardieinfarkt (AMI) med elevation af ST-segmentet i kombination med ASA hos

medicinsk behandlede patienter, der er egnede til trombolytisk behandling.

Forebyggelse af aterotrombotiske og tromboemboliske hændelser ved atrieflimren

Hos voksne patienter med atrieflimren, der har mindst én risikofaktor for vaskulære hændelser, og som ikke

kan tage vitamin K-antagonist (VKA)-behandling, og som har en lav blødningsrisiko, er clopidogrel i

kombination med ASA indiceret til forebyggelse af aterotrombotiske og tromboemboliske hændelser

inklusive apopleksi.

For yderligere oplysninger henvises til pkt. 5.1.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Voksne og ældre

Iscover 75 mg filmovertrukne tabletter

Clopidogrel bør gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg.

Iscover 300 mg filmovertrukne tabletter

Denne 300 mg clopidogrel tablet er tiltænkt som mætningsdosis.

Hos patienter med akut koronarsyndrom

akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina pectoris eller MI uden

forekomst af Q-takker): Behandling med clopidogrel bør indledes med en enkelt initial

mætningsdosis på 300 mg, hvorefter behandlingen består af 75 mg en gang daglig (sammen

med acetylsalicylsyre (ASA) 75 mg - 325 mg/dag). Da større doser af ASA har været

forbundet med en øget blødningsrisiko, bør dosering af ASA ikke overstige 100 mg. Den

optimale varighed af behandlingen er ikke endeligt fastslået. Kliniske forsøgsdata understøtter

anvendelse i op til 12 måneder, og det største udbytte blev set efter 3 måneder (se pkt. 5.1).

AMI med elevation af ST-segmentet: Behandling med clopidogrel bør bestå af en daglig

dosering på 75 mg, indledt med en mætningsdosis på 300 mg i kombination med ASA og med

eller uden trombolytika. Patienter, der er ældre end 75 år, bør ikke indlede behandlingen med

clopidogrel med en mætningsdosis. Kombinationsterapi bør startes så tidligt som muligt, og

fortsættes i mindst 4 uger efter symptomerne viser sig. Fordelene ved

kombinationsbehandlingen med clopidogrel og ASA ud over 4 uger er ikke blevet undersøgt i

denne sammensætning (se pkt. 5.1).

Hos patienter med atrieflimren bør clopidogrel gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg. ASA-

behandling (75-100 mg dagligt) bør initieres og fortsættes i kombination med clopidogrel (se pkt. 5.1).

Hvis en dosis glemmes:

Mindre end 12 timer efter planlagt administration: patienten skal straks tage den glemte dosis

og tage den næste dosis som planlagt.

Mere end 12 timer efter planlagt administration: patienten skal tage næste dosis som planlagt

og ikke tage dobbelt dosis.

Pædiatrisk population

Clopidogrel bør ikke bruges til børn på grund af usikkerhed om virkningen (se pkt. 5.1).

Nedsat nyrefunktion

Der er kun begrænset erfaring med behandling af patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4).

Nedsat leverfunktion

Erfaringen med behandling af patienter med moderate leversygdomme, der kan have blødningstendens,

er begrænset. (se pkt. 4.4)

Administration

Oral anvendelse.

Kan indtages med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 2 eller

pkt. 6.

Stærkt nedsat leverfunktion.

Aktiv patologisk blødning såsom peptisk ulcus eller intrakraniel blødning.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Blødning og hæmatologiske sygdomme

På grund af risikoen for blødninger og hæmatologiske bivirkninger bør det med det samme overvejes at

kontrollere blodstatus og/eller foretage andre passende prøver, hvis der opstår kliniske symptomer, der tyder

på blødninger i løbet af behandlingen (se pkt. 4.8). Ligesom andre antitrombotiske midler skal clopidogrel

anvendes med forsigtighed til patienter med risiko for tiltagende blødninger pga. traumer, kirurgi eller andre

patologiske tilstande samt til patienter, der samtidigt behandles med ASA, heparin, glykoprotein IIb/IIIa-

hæmmere, nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler inklusive cox-2-hæmmere eller selektive

serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI’er), eller andre lægemidler forbundet med risiko for blødning, såsom

pentoxifyllin (se pkt. 4.5). Patienterne skal kontrolleres omhyggeligt for tegn på blødninger, herunder okkulte

blødninger, især i behandlingens første uger og/eller efter invasive hjerteindgreb eller -kirurgi. Samtidig

administration af clopidogrel og orale antikoagulantia kan ikke anbefales, da det kan øge blødningstendensen

(se pkt. 4.5).

For patienter, der skal have foretaget elektiv kirurgi, og hvor en midlertidig antitrombotisk effekt ikke er

ønskelig, bør clopidogrel seponeres 7 dage før indgrebet. Før planlagt kirurgi og før ordination af nye

lægemidler bør patienten informere sin læge og tandlæge om, at de tager clopidogrel.

Clopidogrel øger kapillærblødningstiden og bør anvendes med forsigtighed hos patienter med læsioner, der

indebærer øget blødningstendens (specielt gastrointestinalt og intraokulært).

Patienter i behandling med clopidogrel (alene eller i kombination med ASA) bør informeres om, at det kan

tage længere tid end normalt at standse blødninger, samt at de bør kontakte deres læge ved enhver

usædvanlig blødning (sted eller varighed).

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er indberettet i meget sjældne tilfælde hos patienter i

behandling med clopidogrel, enkelte gange efter kort tids brug. Det er karakteriseret ved trombocytopeni og

mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi i forbindelse med enten neurologiske fund, renal dysfunktion eller

feber. TTP er en potentielt dødelig tilstand, der kræver øjeblikkelig behandling, der omfatter plasmaferese.

Erhvervet hæmofili

Erhvervet hæmofili er indberettet efter brug af clopidogrel. I tilfælde af bekræftet isoleret forlængelse af

aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) med eller uden blødning bør erhvervet hæmofili overvejes.

Patienter med en bekræftet diagnose på erhvervet hæmofili skal varetages og

behandles af specialister, og clopidogrel skal seponeres.

Nyligt iskæmisk apopleksi

På grund af manglende data kan clopidogrel ikke anbefales til akut iskæmisk apopleksi (inden for 7 dage

efter iskæmisk stroke).

CYP2C19

Farmakogenetik: Hos patienter med nedsat CYP2C19-metabolisme omdannes en mindre del af den

anbefalede dosis af clopidogrel til den aktive metabolit og har derfor en mindre effekt på

trombocytfunktionen (se pkt. 4.2). Test er tilgængelige til at identificere en patients CYP2C19 genotype.

Anvendelse af lægemidler, der hæmmer aktiviteten af CYP2C19, kan forventes at resultere i nedsat niveau af

clopidogrels aktive metabolit og dermed nedsat klinisk virkning, da clopidogrel til dels metaboliseres til dets

aktive metabolit af CYP2C19. Den kliniske relevans af denne interaktion er uvis. Som forholdsregel frarådes

samtidig anvendelse af stærke eller moderate CYP2C19-hæmmere (se pkt. 4.5 for en liste over CYP2C19-

hæmmere, se også pkt. 5.2).

CYP2C8-substrater

Der skal udvises forsigtighed, når patienter på samme tid behandles med clopidogrel og lægemidler, der er

CYP2C8-substrater (se pkt. 4.5).

Krydsreaktioner mellem thienopyridiner

Patienter bør evalueres for tidligere overfølsomhed over for thienopyridiner (såsom clopidogrel, ticlopidin,

prasugrel), da der er rapporteret om krydsreaktioner mellem thienopyridiner (se pkt. 4.8). Thienopyridiner

kan forårsage lette til alvorlige allergiske reaktioner såsom udslæt og angioødem eller hæmatologiske

krydsreaktioner såsom trombocytopeni og neutropeni. Patienter, der tidligere har udviklet en allergisk

og/eller hæmatologisk reaktion over for en thienopyridin, kan have en øget risiko for at udvikle den samme

eller en anden reaktion over for en anden thienopyridin. Monitorering for tegn på overfølsomhed tilrådes hos

patienter med allergi over for thienopyridiner.

Nedsat nyrefunktion

Der er begrænset erfaring med behandling af patienter med nyresygdom. Derfor skal clopidogrel anvendes

med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Der er begrænset erfaring med clopidogrel til patienter med moderat leversygdom, som kan have

blødningstendens. Derfor skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

Hjælpestoffer

Iscover indeholder lactose. Patienter med arvelig galactoseintolerans, en særlig form for arvelig

lactasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glucose-/galactosemalabsorption bør ikke anvende dette

lægemiddel.

Iscover indeholder hydrogeneret ricinusolie, der kan give maveproblemer og diarré.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Lægemidler, der er forbundet med risiko for blødning:

Der er en øget risiko for blødning på grund af mulig

additiv effekt. Der skal udvises forsigtighed ved samtidig administration af lægemidler, der er forbundet med

risiko for blødning (se pkt. 4.4).

Orale antikoagulantia

: Samtidig administration af clopidogrel og orale antikoagulantia kan ikke anbefales,

da det kan øge blødningstendensen (se pkt. 4.4). Selvom administration af 75 mg clopidogrel dagligt ikke

ændrede S-warfarins farmakokinetik eller International Normalised Ratio (INR) hos patienter i

langtidsbehandling med warfarin, øgede samtidig administration af clopidogrel og warfarin

blødningsrisikoen på grund af uafhængig effekt på hæmostasen.

Glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere

: Clopidogrel skal anvendes med forsigtighed til patienter med øget risiko for

blødninger pga. traumer, kirurgi eller andre patologiske tilstande, hvor patienten samtidigt behandles med

glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere (se pkt. 4.4).

Acetylsalicylsyre (ASA)

: ASA ændrede ikke på, at clopidogrel hæmmer den trombocytaggregation som ADP

inducerer, men clopidogrel forstærkede virkningen af ASA den trombocytaggregation som kollagen

inducerer. Samtidig indgift af 500 mg ASA to gange daglig på en enkelt dag øgede imidlertid ikke signifikant

den forlængede kapillærblødningstid, som indgift af clopidogrel bevirkede. Der er mulighed for en

farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel og acetylsalicylsyre, som kan medføre øget

blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4). Imidlertid er clopidogrel og

ASA givet samtidig i op til et år (se pkt. 5.1).

Heparin

: I et klinisk studie med raske forsøgspersoner gav clopidogrel ikke anledning til ændring af

heparindosis og det forandrede ikke heparins virkning på koagulationen. Samtidig indgift af heparin havde

ingen virkning på den hæmning af trombocytaggregationen som clopidogrel inducerer. Der er mulighed for

en farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel og heparin, som kan medføre øget blødningsrisiko. Der

rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4).

Trombolytika

: Sikkerheden ved samtidig administration af clopidogrel, fibrin eller non-fibrinspecifikke

trombolytiske midler og hepariner blev bedømt hos patienter med AMI. Hyppigheden af klinisk signifikant

blødning var den samme som den, der ses, når trombolytiske midler og heparin indgives samtidig med ASA

(se pkt. 4.8).

Nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID’er):

I et klinisk studie foretaget på raske forsøgspersoner

øgede den samtidige administration af clopidogrel og naproxen okkult gastrointestinalt blodtab. Imidlertid er

det på grund af manglen på interaktionsstudie med andre NSAID’er ikke umiddelbart klart, om der er øget

risiko for gastrointestinal blødning med alle NSAID-præparater. Derfor bør samtidig administration af

NSAID’er inklusive cox-2 hæmmere og clopidogrel foregå med forsigtighed (se pkt. 4.4).

SSRI’er:

Da SSRI’er påvirker trombocytaktiveringen og øger risikoen for blødning, skal samtidig

administration af SSRI’er og clopidogrel ske med forsigtighed.

Anden samtidig behandling

: Da clopidogrel til dels metaboliseres til dets aktive metabolit af CYP2C19, kan

anvendelse af medicin, der hæmmer aktiviteten af dette enzym, forventes at resultere i nedsat niveau af

clopidogrels aktive metabolit. Den kliniske relevans af denne interaktion er uvis. Som forholdsregel frarådes

samtidig anvendelse af potente eller moderate CYP2C19-hæmmere (se pkt. 4.4 og 5.2).

Potente og moderate CYP2C19-hæmmere inkluderer for eksempel omeprazol og esomeprazol, fluvoxamin,

fluoxetin, moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidin, carbamazepin og efavirenz.

Syrepumpehæmmere (PPI): 80 mg omeprazol en gang daglig administreret enten samtidigt med clopidogrel

eller med 12 timers mellemrum nedsatte eksponeringen for den aktive metabolit med 45 % (ved initial

mætningsdosis) og 40 % (vedligeholdelsesdosis). Denne nedgang var associeret med en 39 % (initial

stabiliseringsdosis) og 21 % (vedligeholdelsesdosis) reduktion i trombocythæmning. Esomeprazol forventes

at give en lignende interaktion med clopidogrel.

Der er indrapporteret inkonsistente data fra både observationsstudier og kliniske studier vedrørende de

kliniske konsekvenser af denne farmakokinetiske (PK)/farmakodynamiske (PD) interaktion med hensyn til

alvorlige kardiovaskulære hændelser. Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af omeprazol eller

esomeprazol (se pkt. 4.4).

Der er observeret mindre udtalte reduktioner af eksponeringen for den aktive metabolit med pantoprazol og

lansoprazol.

Plasmakoncentrationerne af den aktive metabolit blev reduceret med 20 % (initial stabiliseringsdosis) og

14 % (vedligeholdelsesdosis) ved samtidig behandling med 80 mg pantoprazol en gang daglig. Dette var

associeret med en reduktion i den gennemsnitlige trombocythæmning på henholdsvis 15 % og 11 %. Disse

resultater indikerer, at clopidogrel kan administreres sammen med pantoprazol.

Der foreligger ikke beviser for, at andre lægemidler, der reducerer mavesyren, såsom H

-blokkere eller

antacida, påvirker clopidogrels antitrombotiske aktivitet.

Boostet antiretroviral terapi (ART):

Hiv-patienter, behandlet med boostet antiretroviral terapi (ART), er i højrisiko for vaskulære hændelser.

En signifikant reduceret trombocythæmning er blevet observeret hos hiv patienter behandlet med ritonavir–

eller cobicistat-boostet-ART. Selvom den kliniske relevans af disse fund er usikker, har der været spontane

indberetninger om hiv-smittede patienter behandlet med ritonavir boostet-ART, som har oplevet re-okklusive

hændelser efter de-obstruktion eller oplevet trombotiske hændelser under støddosisbehandling med

clopidogrel. Gennemsnitlig trombocythæmning kan være reduceret ved samtidig brug af clopidogrel og

ritonavir. Derfor bør samtidig brug af clopidogrel med ART-boostede behandlinger frarådes.

Andre lægemidler: Der er gennemført en række andre kliniske studier med clopidogrel og anden samtidig

medicinering for at undersøge muligheden for farmakodynamisk og farmakokinetisk interaktion. Der blev

ikke observeret nogen klinisk signifikante farmakodynamiske interaktioner, når clopidogrel blev indgivet

samtidig med atenolol, nifedipin eller både atenolol og nifedipin. Herudover blev clopidogrels

farmakodynamiske aktivitet ikke påvirket signifikant af samtidig administration af phenobarbital eller

østrogen.

Hverken digoxins eller theophyllins farmakokinetik blev ændret ved samtidig administration af clopidogrel.

Antacida påvirkede ikke omfanget af absorptionen af clopidogrel.

Data fra CAPRIE-studiet indikerer at phenytoin og tolbutamid, som metaboliseres af CYP2C9, kan

administreres samtidig med clopidogrel uden risiko.

Lægemidler, der er CYP2C8-substrater: Det er vist, at clopidogrel kan øge eksponeringen for repaglinid hos

raske frivillige.

In vitro

studier har vist, at den øgede eksponering for repaglinid skyldes hæmning af

CYP2C8 ved glukuronidmetabolitten af clopidogrel. På grund af risiko for øget plasmakoncentration skal der

udvises forsigtighed ved samtidig administration af clopidogrel og lægemidler, der primært elimineres ved

CYP2C8-metabolisme (f.eks. repaglinid, paclitaxel) (se pkt. 4.4).

Ud over ovenstående oplysninger om specifik lægemiddelinteraktion er der ikke udført interaktionsstudier

med clopidogrel og visse lægemidler, som almindeligvis gives til patienter med aterotrombotiske sygdomme.

Imidlertid fik de patienter, som indgik i kliniske studier med clopidogrel, en lang række ledsagende

lægemidler såsom diuretika, beta-blokkere, ACE-hæmmere, calciumantagonister, kolesterolsænkende midler,

dilatatorer med effekt på koronarkarrene, antidiabetika (inklusive insulin), antiepileptika samt GPIIb/IIIa-

hæmmere, uden at der blev påvist klinisk signifikante uønskede interaktioner.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Da der ikke foreligger kliniske data om eksponering for clopidogrel under graviditet, foretrækkes det, at

clopidogrel ikke anvendes under graviditet af sikkerhedsmæssige årsager.

Dyreforsøg viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger for graviditet, embryoets/fostrets udvikling,

fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Amning

Det vides ikke, om clopidogrel udskilles i human mælk. Dyrestudier har vist, at clopidogrel udskilles i mælk.

Som forholdsregel bør amning ophøre under behandling med Iscover.

Fertilitet

I dyreforsøg blev det ikke vist, at Clopidogrel ændrer fertiliteten.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Clopidogrel påvirker ikke, eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af bivirkningsprofilen

Clopidogrel er blevet evalueret sikkerhedsmæssigt hos mere end 44.000 patienter, der har deltaget i kliniske

studier, inklusive over 12.000 patienter, der blev behandlet i mindst 1 år. Samlet set var clopidogrel

75 mg/dag sammenligneligt med ASA 325 mg/dag i CAPRIE-studiet uafhængigt af alder, køn og race. De

klinisk relevante bivirkninger observeret i CAPRIE-, CURE-, CLARITY, COMMIT og ACTIVE-A-

studierne beskrives nedenfor. Ud over erfaringerne fra de kliniske studier er der spontant blevet rapporteret

bivirkninger.

Blødning er den mest almindeligt indrapporterede bivirkning fra både kliniske studier, såvel som fra post-

marketing erfaring, hvor den mestendels blev indrapporteret i løbet af behandlingens første måned.

I CAPRIE var den generelle forekomst af blødninger 9,3 % hos patienter behandlet med enten clopidogrel

eller ASA. Forekomsten af svære tilfælde var 1,4% for clopidogrel og 1,6% for ASA.

I CURE var der ikke overrepræsentation af større blødninger med clopidogrel plus ASA inden for 7 dage

efter koronar bypass hos patienter, der indstillede behandlingen mere end 5 dage før indgrebet. Hos patienter,

som fortsatte med behandlingen indtil 5 dage før bypassoperationen, var forekomsten 9,6 % for clopidogrel

plus ASA og 6,3 % for placebo plus ASA.

I CLARITY var der en generel stigning i antallet af blødninger i clopidrogrel plus ASA-gruppen

versus

placebo plus ASA-gruppen. Forekomsten af større blødninger var ensartet i de to grupper. Dette var ensartet

blandt undergrupperne af patienter defineret ved baseline karakteristika og typen af fibrinolytika eller

heparinbehandling.

I COMMIT var den generelle forekomst af non-cerebrale større blødninger eller cerebrale blødninger lav og

ensartet i begge grupper.

I ACTIVE-A-studiet var antallet af større blødninger større i clopidogrel + ASA-gruppen end i placebo +

ASA-gruppen (6,7 %

versus

4,3 %). Større blødning var i begge grupper primært af ekstrakranial oprindelse

(5,3 % i clopidogrel + ASA-gruppen, 3,5 % i placebo + ASA-gruppen), hovedsageligt fra mave-tarm-kanalen

(3,5 %

versus

1,8 %). Der var flere intrakranielle blødninger i clopidogrel + ASA-gruppen sammenlignet

med placebo + ASA-gruppen (1,4 %

versus

0,8 %, henholdsvis). Der var ingen statistisk signifikant forskel i

antallet af dødelige blødninger (1,1 % i clopidogrel + ASA-gruppen og 0,7 % i placebo + ASA-gruppen) og

hæmoragisk apopleksi (henholdsvis 0,8 % og 0,6 %) mellem grupperne.

Oversigt over bivirkninger i tabelform

Bivirkninger der opstod enten under de kliniske studier eller der spontant blev indberettet er beskrevet i

tabellen nedenfor. Hyppighed defineres i henhold til følgende konvention: almindelig (>1/100 til <1/10), ikke

almindelig (>1/1000 til <1/100), sjælden (>1/10000 til <1/10000), meget sjælden <1/10000), ikke kendt (kan

ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er

bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden,

ikke kendt*

Blod og lymfesystem

Trombocytopeni,

leukopeni,

eosinofili

Neutropeni,

inklusiv svær

neutropeni

Trombotisk

trombocytopenisk

purpura (TTP) (se pkt.

4.4), aplastisk anæmi,

pancytopeni,

agranulocytose, alvorlig

trombocytopeni,

erhvervet hæmofili A,

granulocytopeni, anæmi

Hjerte

Kounis syndrom

(vasospastisk allergisk

angina / allergisk

myokardieinfarkt) i

forbindelse med en

allergisk reaktion på

grund af clopidogrel*

Immunsystemet

Serumsygdom,

anafylaktiske reaktioner,

krydsallergiske

reaktioner mellem

thienopyridiner (såsom

ticlopidin, prasugrel) (se

pkt. 4.4) *, insulin

autoimmun syndrom,

som kan føre til alvorlig

hypoglykæmi, især hos

patienter med HLA

DRA4 subtype

(hyppigere i den

japanske befolkning)*

Psykiske forstyrrelser

Hallucinationer,

konfusion

Nervesystemet

Intrakraniel

blødning (nogle

med dødelig

udgang),

hovedpine,

paræstesi,

svimmelhed

Smagsforstyrrelser,

ageusi

Øjne

Øjenblødning

(konjunctival,

okular, retinal)

Øre og labyrint

Vertigo

Vaskulære

sygdomme

Hæmatom

Alvorlig blødning,

blødning i operationssår,

vaskulitis, hypotension

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden,

ikke kendt*

Luftveje, thorax og

mediastinum

Næseblod

Blødning i luftvejene

(hæmoptyse, pulmonær

blødning),

bronkospasmer,

interstitiel pneumoni,

eosinofil pneumoni

Mave-tarm-kanalen

Gastrointestinal

blødning,

diarré,

mavesmerter,

dyspepsi

Mavesår og

duodenalt ulcus

gastritis,

opkastning,

kvalme,

forstoppelse,

flatulens

Retroperitoneal

blødning

Gastrointestinal og

retroperitoneal blødning

med dødeligt udfald,

bugspytkirtelbetændelse,

colitis (inklusive

ulcerosa eller

lymfocytisk colitis),

stomatitis

Lever og galdeveje

Akut leversvigt,

hepatitis, unormal

leverfunktionstest

Hud og subkutane

væv

Blå mærker

Udslæt, kløe,

hudblødning

(purpura)

Bulløs dermatitis

(toksisk epidermal

nekrolyse, Stevens-

Johnsons syndrom,

erythema multiforme),

akut generaliseret

eksantematøs pustulose

(AGEP), angioødem,

lægemiddelinduceret

overfølsomhedssyndrom,

medikamentelt udslæt

med eosinofili og

systemiske symptomer

(DRESS), erytematøst

eller eksfoliativt udslæt,

urticaria, eksem, lichen

planus

Det reproduktive

system og mammae

Gynækomasti

Knogler, led, muskler

og bindevæv

Musculoskeletal

blødning

(blødudtrædning i led),

artrit, arthralgi,

muskelsmerter.

Nyrer og urinveje

Blod i urinen

Glomerulonefrit,

forhøjet blodkreatinin

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Blødning ved

injektionssteder

Feber

Undersøgelser

Forlænget

blødningstid, fald

i neutrofiltal, fald

i trombocyttal.

* Information relateret til clopidogrel med hyppighed ”ikke kendt”.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette

alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Overdosering efter administration af clopidogrel kan føre til forlænget blødningstid og efterfølgende

blødningskomplikationer. Hvis der observeres blødning, bør passende behandling overvejes.

Der er ikke fundet en aktiv farmakologisk antidot til clopidogrel. Ved behov for hurtig behandling af

forlænget kapillærblødningstid kan en trombocytinfusion muligvis modvirke effekten af clopidogrel.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Trombocytfunktionshæmmende midler eksklusive heparin, ATC-kode:

B01AC-04.

Virkningsmekanisme

Clopidogrel er et prodrug, hvor en af metabolitterne hæmmer trombocyaggregationen. Clopidogrel skal

metaboliseres af CYP450-enzymer for at danne den aktive metabolit, der hæmmer trombocytaggregationen.

Clopidogrels aktive metabolit hæmmer selektivt bindingen af adenosindiphosphat (ADP) til dets

trombocytreceptor P2Y

og den efterfølgende ADP-medierede aktivering af GBIIb-IIIa-komplekset,

hvorved trombocytaggregationen hæmmes. Clopidogrel binder sig irreversibelt til trombocytternes ADP-

receptor, hvorfor trombocytaggregationen hæmmes i resten af trombocytternes levetid (ca. 7-10 dage), og

normal trombocytfunktion generhverves med den hastighed, hvormed trombocytterne omsættes. Den

trombocytaggregation, der induceres af andre agonister end ADP, hæmmes også ved blokering af den

forstærkning af trombocytaktiveringen, der udløses af frigivet ADP.

Da den aktive metabolit dannes af CYP450-enzymer, hvoraf nogle er polymorfe eller genstand for hæmning

af andre lægemidler, vil ikke alle patienter opnå passende trombocytaggregation.

Farmakodynamisk virkning

Gentagne doser på 75 mg/dag hæmmede i væsentlig grad den trombocytaggregation som ADP inducerer fra

den første dag. Dette øgedes progressivt og nåede steady state mellem dag 3 og dag 7. Ved steady state var

den hæmningsgrad, der blev iagttaget med en dosis på 75 mg/dag, mellem 40 % og 60 %.

Trombocytaggregation og kapillærblødningstid vendte gradvist tilbage til baselineværdierne, almindeligvis

inden for 5 dage efter behandlingens ophør.

Klinisk virkning og sikkerhed

Sikkerheden og effekten af clopidrogrel er blevet evalueret i 5 dobbeltblindede studier, der omfattede mere

end 88.000 patienter i CAPRIE-studiet, hvor clopidogrel sammenlignes med ASA, og CURE-, CLARITY-

COMMIT-, og ACTIVE-A-studierne, hvor clopidogrel sammenlignes med placebo, og hvor begge

lægemidler gives i kombination med ASA eller anden standardterapi.

Nyligt MI, nyligt apopleksi eller påvist perifer arteriel lidelse

CAPRIE-studiet omfattede 19.185 patienter med aterotrombose manifesteret ved nyligt MI (<35 dage), nyligt

iskæmisk apopleksi (mellem 7 dage og 6 måneder) eller påviste perifere kredsløbsforstyrrelser (PAD).

Patienterne blev randomiseret til clopidogrel 75 mg/dag eller ASA 325 mg/dag og blev kontrolleret i 1-3 år. I

delgruppen med MI fik de fleste patienter ASA i de først følgende dage efter AMI.

Clopidogrel reducerede signifikant forekomsten af nye iskæmiske tilfælde (kombineret endepunkt, der

omfattede MI, iskæmisk apopleksi og vaskulær død) ved sammenligning med ASA. I

intention-to-treat

analysen blev der observeret 939 tilfælde i clopidogrelgruppen og 1.020 tilfælde i ASA-gruppen (relativ

risikoreduktion (RRR) 8,7 % [95 % CI: 0,2-16,4], p=0,045), hvilket for hver 1000 patienter, der blev

behandlet i 2 år, svarer til, at yderligere 10 [CI: 0-20] patienter beskyttes mod et nyt iskæmisk tilfælde. En

analyse med total mortalitet som sekundært endepunkt viste ingen signifikant forskel mellem clopidogrel (5,8

%) og ASA (6,0 %).

I en delgruppeanalyse af inklusionsgrupperne (MI, iskæmisk apopleksi og PAD) syntes udbyttet at være

størst (dvs. den opnåede statisk signifikans ved p=0,003) hos patienter, som indgik på grund af PAD (især de

patienter, som tidligere også havde haft et MI) (RRR = 23,7 %, CI: 8,9 til 36,2) og mindst (= afveg ikke

signifikant fra ASA) hos patienter med apopleksi (RRR = 7,3 %, CI: -5,7 til 18,7 [p=0,258]). Hos de

patienter, som alene indgik i studiet på grund af et nyligt MI, lå clopidogrel numerisk lavere, men ikke

statistisk forskelligt fra ASA (RRR = 4,0 %, CI: -22,5 til 11,7 [p=0,639]). Endvidere tydede en analyse af

aldersbaserede delgrupper på, at fordelen ved clopidogrel hos patienter over 75 år var mindre end hos

patienter

75 år.

Da CAPRIE-studiet imidlertid ikke havde statistisk styrke til at evaluere virkningen i de enkelte delgrupper,

kan det ikke udledes, hvorvidt forskellene i relativ risikoreduktion på tværs af inklusionskriterierne er reelle

eller tilfældige.

Akut koronart syndrom

CURE-studiet omfattede 12.562 patienter med akut koronarsyndrom uden forhøjelse af ST-segmentet

(ustabil angina pectoris eller MI uden forekomst af Q-takker), som indfandt sig inden for 24 timer efter

starten på den seneste periode med brystsmerter eller symptomer der svarede til iskæmi. Patienterne skulle

have enten EKG-forandringer, som var kompatible med ny iskæmi, eller forhøjede værdier af hjerteenzymer

eller troponin I eller T på mindst 2 x øvre grænse for normalområdet. Patienterne blev randomiseret til

clopidogrel (300 mg initial mætningsdosis efterfulgt af 75 mg/dag, N=6.259) eller placebo (N=6.303), begge

i kombination med ASA (75-325 mg en gang daglig) samt anden standardbehandling. Patienterne var i

behandling i op til 1 år. I CURE blev 823 (6,6 %) patienter samtidig behandlet med GPIIb/IIIa-hæmmere.

Heparin blev givet til over 90 % af patienterne, og den relative blødningsforekomst i clopidogrel- og

placebogruppen blev ikke signifikant påvirket af den ledsagende heparinbehandling.

Antallet af patienter, som oplevede det primære endepunkt [kardiovaskulært dødsfald, MI eller apopleksi]

var 582 (9,3 %) i clopidogrel-gruppen og 719 (11,4 %) i placebogruppen, hvilket giver en relativ

risikoreduktion på 20 % (95 % CI: 10 %-28 %; p=0,00009) for clopidogrelgruppen (en relativ

risikoreduktion på 17 %, når patienterne fik konservativ behandling, 29 %, når de fik perkutan transluminal

koronar angioplasti (PTCA) med eller uden stent, og 10 %, når de fik koronar bypassoperation (CABG)).

Nye kardiovaskulære hændelser (primært endepunkt) blev forebygget med relative risikoreduktioner på 22 %

(CI: 8,6, 33,4) 32 % (CI: 12,8, 46,4), 4 % (CI: -26,9, 26,7), 6 % (CI: -33,5, 34,3) og 14 % (CI: -31,6, 44,2), i

løbet af studiets intervaller på henholdsvis 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 og 9-12 måneder. Efter 3 måneders behandling

blev den observerede fordel således ikke yderligere forbedret i clopidogrel+ASA-gruppen, hvorimod der

stadig forelå en blødningsrisiko (se pkt. 4.4).

I CURE var anvendelse af clopidogrel forbundet med et aftagende behov for behandling med trombolytika

(RRR = 43,3 %, CI: 24,3 %, 57,5 %) og GPIIb/IIIa-hæmmere (RRR = 18,2 %, CI: 6,5 %, 28,3 %).

Antallet af patienter, som oplevede det primære endepunkt [kardiovaskulært dødsfald, MI,

apopleksirefraktær iskæmi] var 1035 (16,5 %) i clopidogrelgruppen og 1187 (18,8 %) i placebogruppen,

hvilket giver en relativ risikoreduktion på 14 % (95 % CI: 6 %-21 %; p=0,00005) for clopidogrelgruppen.

Fordelen må hovedsageligt tilskrives den statistisk signifikante reduktion i forekomsten af MI [287 (4,6 %) i

clopidogrelgruppen og 363 (5,8 %) i placebogruppen]. Der sås ingen effekt på forekomsten af

genindlæggelse som følge af ustabil angina pectoris.

De resultater, som blev opnået i populationer med forskellige karakteristika (fx ustabil angina pectoris eller

MI uden forekomst af Q-takker, høj- eller lavrisikogruppe, diabetes, behov for revaskularisering, alder, køn,

osv.) svarede til den primære analyses resultater. Specielt i en post-hoc analyse af 2172 patienter som fik

indsat stent (17 % af den totale population i CURE-studiet, Stent-CURE) , viste data, at clopidogrel

sammenlignet med placebo medførte en signifikant RRR på 26,2 %, med hensyn til primære endepunkter

(CV død, MI, hjerteanfald) og desuden en signifikant RRR på 23,9 % med hensyn til andet primært

endepunkt (CV død, MI, hjerteanfald eller refraktær iskæmi). Derudover gav sikkerhedsprofilen for denne

patientundergruppe ikke anledning til særlig bekymring. Dermed er resultaterne af denne delkonklusion i

overensstemmelse med de overordnede studieresultater.

De fordele, der blev observeret for clopidogrel, var uafhængige af anden akut og langvarig behandling af

kardiovaskulære sygdomme (med fx heparin/LMWH, GPIIb/IIIa-hæmmere, lipidsænkende lægemidler, beta-

blokkere og ACE-hæmmere). Clopidogrels virkning blev observeret uden relation til doseringen af ASA (75-

325 mg en gang daglig).

Hos patienter med AMI med ST-segment elevation blev sikkerheden ved og effekten af clopidrogrel vurderet

i 2 randomiserede, placebo-kontrollerede, dobbeltblindede undersøgelser kaldet CLARITY og COMMIT.

CLARITY-studiet inkluderede 3491 patienter, der var til rådighed inden for 12 timer efter at et MI med

elevation af ST-segmentet var indtrådt, og som det var planlagt at give en trombolytisk behandling.

Patienterne fik clopidogrel (300 mg loading dose efterfulgt af 75 mg daglig, n=1752) eller placebo (n=1739)

begge i kombination med ASA (150-325 mg som loading dose, herefter 75-162 mg daglig), et fibrinolytisk

middel samt heparin, når det var hensigtsmæssigt. Patienterne blev fulgt i 30 dage. Det primære endepunkt

var forekomsten af en kombination af okkluderede arterier, der var relateret til infarkt på angiogrammet før

patienten blev udskrevet, dødsfald, eller ved gentaget MI før koronarangiografi. For de patienter der ikke

gennemgik angiografi, var det primære endepunkt død, gentaget MI ved dag 8 eller ved udskrivelse fra

hospitalet. Patientpopulationen bestod af 19,7 % kvinder og 29,2 % af patienterne var over 65 år. En total på

99,7 % af patienterne fik fibrinolytika (fibrinspecifik: 68,7 %, non-fibrin specifik: 31,1 %), 89,5 % fik

heparin, 78,7 % betablokkere, 54,7 % ACE-hæmmere og 63 % statiner.

Femten procent (15,0 %) af patienterne i clopidogrel-gruppen og 21,7 % i placebogruppen opnåede det

primære endepunkt, hvilket viste en absolut reduktion på 6,7 % og en odds reduktion på 36 % til fordel for

clopidogrel (95 % CI: 24, 47 %; p < 0,001), der hovedsagligt var relateret til en reduktion af infarkt-

relaterede okkluderede arterier. Denne fordel var konsekvent blandt alle præspecificerede undergrupper, hvor

der både blev taget hensyn til patientens alder, køn, hvor infarktet er lokaliseret og den type fibrinolytika eller

hepariner, der blev anvendt til behandling.

Det COMMIT-studie, som var designet med 2x2 faktor, inkluderede 45852 patienter, der var til rådighed

inden for 24 timer efter indtrådte symptomer, som var mistænkt for at være MI og hvor EKG anomalier (dvs.

ST elevation, ST depression eller venstresidig grenblok) understøttede dette. Patienterne fik clopidogrel

(75mg/dag, n=22961) eller placebo (n=22891), i kombination med ASA (162 mg/dag) i 28 dage eller indtil

udskrivelse fra hospitalet. Det primære endepunkt var død uanset årsag og den første forekomst af re-infarkt,

apopleksi eller død. Populationen inkluderede 27,8 % kvinder, 58,4 % patienter ≥ 60 år (26 % ≥ 70 år) og

54,5 % patienter der fik fibrinolytika.

Clopidogrel reducerede signifikant den relative dødsrisiko uanset årsag med 7 % (p = 0,029) og den relative

risiko for kombinationen af re-infarkt, slagtilfæde eller død med 9 % (p=0,002), hvilket repræsenterer en

absolut reduktion på henholdsvis 0,5 % og 0,9 %. Denne fordel var konsekvent på tværs af alder, køn og med

eller uden fibrinolytika, og blev observeret allerede omkring 24 timer.

De-eskalering af P2Y

-hæmmere i ACS

Skift fra en mere potent P2Y

receptorhæmmer til clopidogrel i association med aspirin efter akut fase i ACS

er blevet evalueret i to randomiserede investigator-sponsoreret studier (ISS) - TOPIC og TROPICAL-ACS -

med kliniske outcome data.

Den kliniske fordel af de mere potente P2Y

-hæmmere ticagrelor og prasugrel er i deres pivotale studier

relateret til en signifikant reduktion af tilbagevendende iskæmiske hændelser (inklusive akut og subakut

stenttrombose (ST), myokardieinfarkt (MI) og akut revaskularisering). Selv om den iskæmiske fordel var

konsistent i løbet af det første år, blev der observeret større reduktion i iskæmisk tilbagefald efter ACS i de

første dage efter indledelsen af behandlingen. I modsætning hertil viste

post-hoc

analyser statistisk

signifikante stigninger i blødningsrisikoen med de mere potente P2Y

-hæmmere, overvejende under

vedligeholdelsesfasen efter den første måned efter ACS. TOPIC og TROPICAL-ACS blev designet til at

undersøge, hvordan man kan mindske blødninger samtidig med at effekten opretholdes.

TOPIC

Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome

Dette investigator-sponsoreret, randomiseret, open-label studie inkluderede ACS patienter, som kræver PCI.

Patienter behandlet med aspirin og en mere potent P2Y

-hæmmer, og uden bivirkning ved en måned blev

skiftet til fast dosis aspirin plus clopidogrel (de-eskaleret dobbelt trombocythæmmende behandling (DAPT)),

eller fortsatte deres medicin regime (uændret DAPT).

I alt blev 645 af 646 patienter med STEMI eller NSTEMI eller ustabil angina analyseret (de-eskaleret DAPT

(n = 322); uændret DAPT (n = 323)). Opfølgning ved et år blev udført for 316 patienter (98,1%) i de-

eskaleret DAPT-gruppen og 318 patienter (98,5%) i den uændrede DAPT-gruppe. Median opfølgningen for

begge grupper var 359 dage. Karakteristika for den undersøgte kohorte var ens i de 2 grupper.

Det primære resultat sammensat af kardiovaskulær død, slagtilfælde, akut revaskularisering og BARC

(Bleeding Academic Research Consortium) blødning ≥2 ved 1 år efter ACS, forekom hos 43 patienter

(13,4%) i de-eskaleret DAPT gruppen og hos 85 patienter (26,3%) i den uændrede DAPT-gruppe (p <0,01).

Denne statistisk signifikante forskel skyldtes hovedsagelig færre blødninger, uden forskel rapporteret i

iskæmiske endepunkter (p = 0,36), mens BARC ≥2 blødning forekom mindre hyppigt i den de-eskalerede

DAPT-gruppe (4,0%) mod 14,9% i den uændrede DAPT gruppe (p <0,01). Blødninger defineret som BARC

forekom hos 30 patienter (9,3%) i de-eskaleret DAPT gruppen og hos 76 patienter (23,5%) i den uændrede

DAPT gruppe (p <0,01).

TROPICAL-ACS

Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment for

Acute Coronary Syndromes

Dette randomiseret, open-label studie inkluderede 2.610 biomarker-positive ACS-patienter efter vellykket

PCI. Patienterne blev randomiseret til at modtage enten prasugrel 5 eller 10 mg/d (dag 0-14) (n = 1309) eller

prasugrel 5 eller 10 mg/d (dag 0-7), derefter de-eskaleret til clopidogrel 75 mg/d

(dag 8-14) (n = 1309) i kombination med ASA (<100 mg/dag). På dag 14 blev blodpladefunktionstestning

(PFT) udført. Patienterne, som blev behandlet med prasugrel alene, blev fortsat behandlet med prasugrel i

11,5 måneder.

De de-eskalerede patienter gennemgik høj trombocytreaktivitet (HPR) test. Hvis HPR≥46 enheder blev

patienterne eskaleret tilbage til prasugrel 5 eller 10 mg/d i 11,5 måneder; hvis HPR <46 enheder fortsatte

patienterne med clopidogrel 75 mg/d i 11,5 måneder. Derfor havde den guidede de-eskaleringsarm patienter

behandlet med enten prasugrel (40%) eller clopidogrel (60%). Alle patienter blev fortsat behandlet med

aspirin og blev fulgt i et år.

Det primære endepunkt (den kombinerede forekomst af CV-død, MI, slagtilfælde og BARC ≥2 blødning

efter 12 måneder) blev mødt, hvilket viste non-inferioritet - 90 patienter (7%) i den guidede de-

eskaleringsgruppe og 118 patienter (9%) i kontrolgruppen (p non-inferioritet = 0,0004) havde en hændelse.

Den guidede de-eskalering resulterede ikke i en øget kombineret risiko for iskæmiske hændelser (2,5% i de-

eskaleringsgruppen mod 3,2% i kontrolgruppen, p non-inferioritet = 0,0115), heller ikke i det centrale

sekundære endepunkt for BARC ≥2 blødning ((5%) i de-eskaleringsgruppen mod 6% i kontrolgruppen (p =

0,23)). Den kumulative forekomst af alle blødningshændelser (BARC klasse 1 til 5) var 9% (114 hændelser) i

den guidede de-eskaleringsgruppe versus 11% (137 hændelser) i kontrolgruppen (p = 0,14).

Atrieflimren

ACTIVE-W- og ACTIVE-A-studierne, der er separate studier i ACTIVE-programmet, inkluderede patienter

med atrieflimren (AF), der havde mindst én risikofaktor for vaskulære hændelser. Baseret på

indrulleringskriterier indrullerede læger patienter i ACTIVE-W, hvis de var kandidater til behandling med

vitamin K-antagonist (VKA) (såsom warfarin). ACTIVE-A studiet inkluderede patienter, som ikke kunne

behandles med VKA, fordi de ikke var i stand til eller uvillige til at få behandlingen.

ACTIVE-W-studiet viste, at antikoagulansbehandling med vitamin K-antagonister var mere effektiv end med

clopidogrel og ASA.

ACTIVE-A-studiet (N = 7.554) var et multicenter, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret studie,

som sammenlignede clopidogrel 75 mg / dag + ASA (N = 3.772) med placebo + ASA (N = 3.782). Den

anbefalede ASA-dosis var 75 til 100 mg / dag. Patienterne blev behandlet i op til 5 år.

Patienter randomiseret i ACTIVE-programmet var dem, der blev præsenteret med dokumenteret AF, dvs.

enten permanent AF eller mindst 2 episoder med intermitterende AF inden for de seneste 6 måneder, og som

havde mindst én af følgende risikofaktorer: alder ≥ 75 år eller alder 55 til 74 år og enten

behandlingskrævende diabetes mellitus eller dokumenteret tidligere MI eller dokumenteret

koronararteriesygdom; behandlingskrævende systemisk hypertension; apopleksi, transitorisk cerebral iskæmi

(TCI), eller non-CNS systemisk emboli i anamnesen; venstre ventrikel dysfunktion med venstre ventrikel

uddrivningsfraktion <45 % eller dokumenteret perifer vaskulær sygdom. Den gennemsnitlige CHADS

score

var 2,0 (interval 0-6).

Udelukkelseskriteriet var hovedsageligt patienter med følgende sygdomme; dokumenteret peptisk ulcus

inden for de sidste 6 måneder, intracerebral blødning i anamnesen, signifikant trombocytopeni (trombocyttal

<50 x 10

/ l), behov for clopidogrel eller orale antikoagulantia (OAK), eller intolerance over for clopidogrel

eller acetylsalicylsyre.

73 % af de inkluderede patienter i ACTIVE-A-studiet kunne ikke tage VKA på grund af en lægelig

vurdering, manglende evne til at overholde INR (international normaliseret ratio)-monitorering, disposition

for fald eller hovedtraume eller en specifik risiko for blødning. For 26 % af patienterne var lægens beslutning

baseret på patientens modvilje mod at tage VKA.

Patientpopulationen inkluderede 41,8 % kvinder. Gennemsnitligsalderen var 71 år, 41,6 % af patienterne var

≥ 75 år. I alt fik 23,0 % af patienterne antiarytmika, 52,1 % betablokkere, 54,6 % ACE-hæmmere og 25,4 %

statiner.

Antallet af patienter, der nåede det primære endepunkt (tid til første forekomst af apopleksi, MI, non-CNS

systemisk emboli eller vaskulær død) var 832 (22,1 %) i gruppen behandlet med clopidogrel + ASA og 924

(24,4 %) i placebo + ASA-gruppen (relativ risikoreduktion 11,1 %; 95 % CI 2,4 % til 19,1 %, p = 0,013).

Dette var primært på grund af en stor reduktion i forekomsten af apopleksi. Apopleksi optrådte hos 296 (7,8

%) af de patienter, der fik clopidogrel + ASA, og hos 408 (10,8 %) af de patienter, der fik placebo + ASA

(relativ risikoreduktion 28,4 %; 95 % CI, 16,8 % til 38,3 %, p = 0,00001).

Pædiatrisk population

I et dosiseskaleringsstudie med 86 nyfødte eller spædbørn op til 24 måneder med risiko for trombose

(PICOLO) blev clopidogrel evalueret ved konsekutive doser på 0,01, 0,1 og 0,2 mg/kg til nyfødte og

spædbærn og ved 0,15 mg/kg alene til nyfødte. En dosis på 0,2 mg/kg opnåede en gennemsnitlig procentvis

hæmning på 49,3 % (5 µM ADP-induceret trombocytaggregation), hvilket er sammenligneligt med voksne,

der tager Iscover 75 mg/dag.

I et randomiseret, dobbelblindt, parallelgruppestudie (CLARINET) blev 906 pædiatriske patienter (nyfødte

og spædbørn) med cyanotisk kongenit hjertesygdom palliativt opereret med en systemisk-til-pulmonalarterie

shunt randomiseret til at få clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) eller placebo (=439) med samtidig

standardbehandling indtil tidspunktet for 2. stadie-kirurgi. Den gennemsnitlige tid fra anlæggelse af palliativ

shunt til første administration af forsøgslægemidlet var 20 dage. Ca. 88 % af patienterne fik samtidig ASA

(interval 1 til 23 mg/kg/dag). Der var ingen signifikant forskel mellem grupperne i det primære sammensatte

endepunkt død, shunttrombose eller hjerterelateret intervention før 120-dages-alderen efter en hændelse

betragtet som værende af trombotisk art (89 [19,1 %] i clopidogrelgruppen og 90 [20,5 %] i placebogruppen)

(se pkt. 4.2). Blødning var den hyppigst rapporterede bivirkning både i clopidogrel- og placebogruppen; der

var imidletid ingen signifikant forskel i blødningsfrekvensen mellem de to grupper. I den forlængede

sikkerhedsopfølgning af studiet fik 26 patienter, der stadig havde shunten indopereret, da de fyldte 1 år,

clopidogrel til de var op til 18 måneder gamle. Ingen nye sikkerhedsrisici blev konstateret under denne

langtidsopfølgning.

CLARINET- og PICOLO-studierne blev udført ved brug af en opløsning af clopidogrel. I et studie af den

relative biotilgængelighed hos voksne absorberedes opløsningen af clopidogrel i et lignende omfang og med

en lidt højere absorptionsrate af den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit sammenlignet med den

godkendte tablet.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter enkelt og gentagne orale doser på 75 mg/dag bliver clopidogrel hurtigt absorberet. Den gennemsnitlige

peak-plasmakoncentration af uomdannet clopidogrel (ca. 2,2-2,5 ng/ml efter en enkelt oral dosis på 75 mg)

forekom ca. 45 minutter efter dosering. Absorptionen er mindst 50 % baseret på udskillelse af clopidogrels

metabolitter i urinen.

Fordeling

Clopidogrel og den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit binder reversibelt

in vitro

til humane plasma-

proteiner (henholdsvis 98 % og 94 %). Bindingen er umættet

in vitro

over et bredt koncentrationsområde.

Biotransformation

Clopidogrel bliver i udstrakt grad metaboliseret i leveren.

In vitro

in vivo

bliver clopidogrel metaboliseret

via to primære veje: En esterasemedieret, hvorved det hydrolyseres til dets inaktive carboxylsyrederivat (85

% af de cirkulerende metabolitter), og en medieret af flere cytochrom P450-isoenzymer. Clopidogrel

metaboliseres først til en 2-oxo-clopidogrel-metabolit, der derefter metaboliseres til den aktive metabolit, et

tiolderivat af clopidogrel. Den aktive metabolit dannes hovedsageligt af CYP2C19 med bidrag fra flere andre

CYP-enzymer, inklusive CYP1A2, CYP2B6 og CYP3A4. Den aktive tiolmetabolit, som er blevet isoleret

in

vitro

, binder hurtigt og irreversibelt til blodpladereceptorerne, hvorved trombocytaggregation hæmmes.

for den aktive metabolit er dobbelt så høj efter en enkelt initial mætningsdosis på 300 mg clopidogrel,

som den er efter fire dage med 75 mg vedligeholdelsesdosis. C

opnås ca. 30-60 minutter after

administration.

Elimination

Efter en oral dosis af

C-mærket clopidogrel hos mennesker blev ca. 50 % udskilt i urinen og ca. 46 % i

fæces i løbet af 120 timer efter dosering. Efter en enkelt dosering på 75 mg har clopidogrel en halveringstid

på ca. 6 timer. Halveringstiden for elimination af den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit var 8 timer efter

en enkelt og efter gentagen administration.

Farmakogenetik

CYP2C19 er involveret i dannelsen af såvel den aktive metabolit, som mellemstadiemetabolitten 2-oxo-

clopidogrel. Farmakokinetikken og den antitrombotiske effekt af den aktive metabolit, målt ved

ex vivo

trombocytaggregationsundersøgelser, adskiller sig alt efter CYP2C19-genotype.

CYP2C19*1-allelen svarer til en fuldt funktionel metabolisme, mens CYP2C19*2 og CYP2C19*3 allelerne

ikke er funktionelle. Allelerne CYP2C19*2 og CYP2C19*3 tegner sig for størstedelen af alleler med nedsat

funktion hos kaukasiske personer (85 %) og asiater (99 %) med nedsat metabolisme. Andre alleler, der

associeres med manglende eller nedsat metabolisme er mindre hyppige og inkluderer CYP2C19*4, *5, *6, *7

og *8. En patient med status som

poor metaboliser

vil besidde to ikke-funktionelle alleller, som beskrevet

ovenfor. Den publicerede forekomst af

poor metaboliser

-genotyper er ca. 2 % for kaukasiske personer, 4 %

for negroide og 14 % for kinesiske. Der er test tilgængelige til at bestemme en patients CYP2C19-genotype.

Et cross-over studie med 40 raske forsøgspersoner, 10 i hver af de fire CYP2C19-

metaboliser

-grupper

(ultrahurtig,

extensive

intermediate

eller

poor

), evaluerede farmakokinetisk og trombocythæmmende respons

ved dosering af 300 mg efterfulgt af 75 mg/dag og 600 mg efterfulgt af 150 mg/dag, hver i alt 5 dage (steady

state). Det blev ikke observeret nogen betydende forskelle i eksponering for den aktive metabolit og

gennemsnitlig hæmning af trombocytfunktionen (IPA) mellem ultrahurtige,

extensive

eller

intermediate

metabolisers

. Hos

poor metabolisers

var eksponeringen nedsat med 63-71 % sammenlignet med

extensive

metabolisers

. Ved 300 mg/75 mg dosisregimet var det trombocythæmmende respons nedsat hos

poor

metabolisers

med en gennemsnitlig IPA (5 µM ADP) på 24 % (24 timer) og 37 % (dag 5), sammenlignet

med IPA på 39 % (24 timer) og 58 % (dag 5) for

extensive

metabolisers

og 37 % (24 timer) og 60 % (dag 5)

intermediate

metabolisers

. Når

poor

metabolisers

fik 600 mg/150 mg regimet var eksponeringen for den

aktive metabolit større end ved 300 mg/75 regimet. Desuden var IPA på 32 % (24 timer) og 61 % (dag 5),

hvilket var større end hos

poor

metabolisers

, der fik 300 mg/75 mg-regimet, og svarede til IPA ved 300

mg/75 mg regimet hos de andre grupper af CYP2C19-

metabolisers

. Der er ikke etableret et relevant

dosisregime for denne patientpopulation i kliniske outcome-studier.

I overensstemmelse med resultaterne ovenfor blev det vist i en metaanalyse af 6 studier med 335

clopidogrelbehandlede ved steady state, at eksponeringen for den aktive metabolit blev nedsat med 28 % hos

intermediate

metabolisers

og med 72 % hos

poor

metabolisers

. Ved sammenligning med

extensive

metabolisers

blev trombocythæmningen (5 µM ADP) nedsat med forskelle i IPA på henholdsvis 5,9 % og

21,4 %.

Indflydelsen af CYP2C19-genotype på det kliniske udfald hos patienter i behandling med clopidogrel er ikke

blevet evalueret i prospektive, randomiserede, kontrollerede studier. Der er dog foretaget et antal

retrospektive analyser for at evaluere denne effekt hos patienter i behandling med clopidogrel, for hvem der

foreligger resultater af genotyping: CURE (n=2.721), CHARISMA (n=2.428), CLARITY-TIMI 28 (n=227),

TRITON-TIMI 38 (n=1.477) og ACTIVE-A (n=601) såvel som et antal publicerede kohortestudier.

I TRITON-TIMI 38 og 3 af kohortestudierne (Collet, Sibbing, Giusti) havde den kombinerede gruppe af

patienter med status som enten

intermediate

eller

poor

metabolisers

en højere hyppighed af kardiovaskulære

hændelser (død, MI og apopleksi) eller stenttrombose sammenlignet med

extensive

metabolisers

I CHARISMA og et kohortestudie (Simon) sås kun en øget hyppighed af hændelser hos

poor

metabolisers

sammenligning med

extensive

metabolisers

I CURE, CLARITY, ACTIVE-A og et af kohortestudierne (Trenk) blev der ikke observeret nogen øget

forekomst af hændelser, baseret på metabolismestatus.

Ingen af disse analyser var tilstrækkeligt store til at kunne detektere forskelle i outcome hos

poor

metabolisers

Særlige patientgrupper

Farmakokinetikken af clopidogrels aktive metabolit er ikke kendt i nedenstående særlige patientgrupper.

Nedsat nyrefunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig var hæmningen af ADP-induceret

trombocytaggregation lavere (25 %) hos forsøgspersoner med alvorlig nyresygdom (kreatininclearance 5-15

ml/min) end der, der blev set hos raske forsøgspersoner. Forlængelsen i blødningtid var imidlertid

sammenlignelig med den, der blev set hos raske forsøgspersoner, som fik 75 mg clopidogrel daglig. Den

kliniske tolerance var endvidere god hos alle patienter.

Nedsat leverfunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig i 10 dage svarede den ADP-inducerede

trombocytaggregation hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion til den, der blev set hos raske

forsøgspersoner. Den gennemsnitlige blødningstid var endvidere ens i de to grupper.

Race

Hyppigheden af CYP2C19-alleler, der resulterer i moderat eller ringe CYP2C19-metabolisme, varierer

afhængigt af race/etnisk tilhørsforhold (se farmakogenetik). I litteraturen er der kun få tilgængelige data, der

tillader en vurdering af det kliniske udbytte af CYP2C19-genotypning i asiatiske befolkningsgrupper.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I prækliniske forsøg på rotter og bavianer var den hyppigst forekommende effekt leverforandringer. De

optrådte ved doser, der var mindst 25 gange højere end de kliniske doser på 75 mg/dag til mennesker, og var

en konsekvens af effekten på levermetaboliseringsenzymerne. Der blev ikke observeret nogen effekt på

levermetaboliseringsenzymerne hos mennesker, der havde fået clopidogrel i terapeutiske doser.

Ved meget høje doser clopidogrel blev der hos rotter og bavianer observeret dårlig gastrisk tolerans

(gastritis, gastriske erosioner og/eller opkastning).

Der var ikke tegn på karcinogen virkning, når clopidogrel blev administreret i 78 uger til mus og 104 uger til

rotter og givet i doser op til 77 mg/kg/dag (hvilket udgør mindst 25 gange eksponeringen hos mennesker, der

får den kliniske dosis på 75 mg/dag).

Clopidogrel er testet

in vitro

in vivo

i en række genotoksicitetsforsøg og udviste ingen genotoksisk

aktivitet.

Der blev ikke fundet fertilitetspåvirkning hos rotter af begge køn, og clopidogrel udviste ingen teratogen

effekt hos rotter eller kaniner. Når diegivende rotter fik clopidogrel, opstod der en mindre forsinkelse i

ungernes udvikling. Specifikke farmakokinetiske forsøg med radioaktivt mærket clopidogrel har vist, at

udgangsstoffet eller dets metabolitter udskilles i mælk. Følgelig kan en direkte effekt (let toksicitet) eller en

indirekte effekt (mindre velsmagende) ikke udelukkes.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Mannitol (E421)

Macrogol 6000

Mikrokrystallinsk cellulose

Hydrogeneret ricinusolie

Hydroxypropylcellulose, lavsubstitueret

Overtræk

Hypromellose (E464)

Lactosemonohydrat

Triacetin (E1518)

Titandioxid (E171)

Jernoxid, rød (E172)

Polérmiddel

Carnaubavoks

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Blisterkort af PVC/PVDC/aluminium skal opbevares ved temperaturer under 30 ºC

Blisterkort kun i aluminium kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Iscover 75 mg filmovertrukne tabletter

Blisterkort af PVC/PVDC/aluminium eller aluminium i kartonæsker der indeholder 7, 14, 28, 30, 50, 84, 90

og 100 filmovertrukne tabletter.

Perforerede enkeltdosisblistere af PVC/PVDC/aluminium eller aluminium i kartonæsker indeholdende 50x1

filmovertrukne tabletter.

Iscover 300 mg filmovertrukne tabletter

Perforerede enkeltdosisblistere af aluminium i kartonæsker der indeholder 4x1, 10x1, 30x1 og 100x1

filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

sanofi-aventis groupe

54, rue La Boétie

F-75008 Paris

Frankrig

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

Iscover 75 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/98/070/001 – Pakning med 28 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PVC/PVDC/Aluminium

EU/1/98/070/002 - Pakning med 50x1 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PVC/PVDC/Aluminium

EU/1/98/070/003 - Pakning med 84 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PVC/PVDC/Aluminium

EU/1/98/070/004 - Pakning med 100 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PVC/PVDC/Aluminium

EU/1/98/070/005 - Pakning med 30 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PVC/PVDC/Aluminium

EU/1/98/070/006 - Pakning med 90 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PVC/PVDC/Aluminium

EU/1/98/070/007 – Pakning med 14 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PVC/PVDC/Aluminium

EU/1/98/070/011 – Pakning med 7 filmovertrukne tabletter i blisterkort af PVC/PVDC/Aluminium

EU/1/98/070/013 - Pakning med 28 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

EU/1/98/070/014 - Pakning med 50x1 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

EU/1/98/070/015 - Pakning med 84 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

EU/1/98/070/016 - Pakning med 100 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

EU/1/98/070/017 - Pakning med 30 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

EU/1/98/070/018 - Pakning med 90 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

EU/1/98/070/019 - Pakning med 14 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

EU/1/98/070/020 - Pakning med 7 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

Iscover 300 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/98/070/008– Pakning med 4x1 filmovertrukne tabletter i perforerede enkeltdosisblistere af aluminium

EU/1/98/070/009 – Pakning med 30x1 filmovertrukne tabletter i perforerede enkeltdosisblistere af aluminium

EU/1/98/070/010 – Pakning med 100x1 filmovertrukne tabletter i perforerede enkeltdosisblistere af

aluminium

EU/1/98/070/012 – Pakning med 10x1 filmovertrukne tabletter i perforerede enkeltdosisblistere af aluminium

9.

DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 15. juli 1998

Dato for første fornyelse: 15. juli 2008

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

<DD måned ÅÅÅÅ>

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside:

http://www.ema.europa.eu

EMA/318110/2013

EMEA/H/C/000175

EPAR – sammendrag for offentligheden

Iscover

clopidogrel

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Iscover.

Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet og nåede

frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om

anvendelsesbetingelserne for Iscover.

Hvad er

Iscover?

Iscover er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof clopidogrel. Det fås som lyserøde tabletter

(runde: 75 mg, aflange: 300 mg).

Hvad anvendes Iscover til?

Iscover anvendes til forebyggelse af problemer forårsaget af blodpropper hos voksne, som

for nylig har haft et myokardieinfarkt (hjertetilfælde). Behandling med Iscover kan indledes få

dage efter anfaldet og indtil 35 dage efter

for nylig har haft et iskæmisk slagtilfælde (et slagtilfælde forårsaget af manglende blodforsyning til

en del af hjernen). Behandling med Iscover kan indledes syv dage efter slagtilfældet og indtil seks

måneder efter

har perifere kredsløbsforstyrrelser (problemer med blodgennemstrømningen i arterierne),

har en sygdom kaldet ‘akut koronart syndrom’, når det skal gives sammen med aspirin (et andet

lægemiddel, som forebygger blodpropper). akut koronart syndrom er en samlebetegnelse for

hjerteproblemer, som omfatter hjerteanfald og ustabil angina (en svær form for brystsmerter).

Nogle af disse patienter har fået indsat en stent (et kort rør) i en arterie for at forhindre denne i at

indsnævre sig.

har atrieflimren (uregelmæssige hurtige sammentrækninger af de øverste hjertekamre, når det

skal gives sammen med aspirin. Det anvendes til patienter, som har mindst en risikofaktor for

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

© European Medicines Agency, 2013. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

vaskulære hændelser såsom hjerteanfald eller slagtilfælde, som ikke kan tage vitamin K-

antagonister (andre lægemidler, der forebygger blodpropper), og som har en lille blødningsrisiko.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Iscover?

Standarddosis af Iscover er en tablet a 75 mg en gang dagligt. Ved akut koronart syndrom indledes

behandlingen normalt med en startdosis på en 300-mg tablet eller fire 75- mg tabletter. Dette

efterfølges så af en standarddosis på 75 mg en gang dagligt i mindst fire uger (ved myokardieinfarkt

med ST-segment elevation) eller i op til 12 måneder (ved ustabil angina eller ‘non-Q-tak’

myokardieinfarkt). Ved akut koronart syndrom og atrieflimren anvendes Iscover sammen med aspirin.

Aspirindosis må ikke overstige 100 mg.

Iscover omdannes til sin aktive form i kroppen. Visse patienter er af genetiske årsager måske ikke i

stand til at omdanne Iscover lige så effektivt som andre og reagerer måske ikke lige så godt på

lægemidlet. Det er endnu ikke blevet fastsat, hvilken dosis det er bedst at anvende til disse patienter.

Hvordan virker Iscover?

Det aktive stof i Iscover, clopidogrel, er en trombocytfunktionshæmmer. Det betyder, at det medvirker

til at forebygge dannelse af blodpropper. Når blodet koagulerer, skyldes det, at de særlige celler i

blodet kaldet blodplader (trombocytter) klæber sammen (aggregerer). Clopidogrel forhindrer

blodpladerne i at aggregere ved at forhindre et stof, ADP, i at binde sig til en særlig receptor på

blodpladernes overflade. Dette forhindrer dem i at blive ”klæbrige” og mindsker således risikoen for, at

der dannes blodpropper, og hjælper til med at forhindre et hjerte- eller et slagtilfælde.

Hvordan blev Iscover undersøgt?

Iscover blev som antikoagulerende middel sammenlignet med aspirin i en undersøgelse kaldet CAPRIE,

hvori der indgik ca. 19 000 patienter, som inden for den seneste tid havde haft et hjerteanfald eller et

iskæmisk slagtilfælde, eller som havde påvist perifer arteriesygdom. Behandlingens virkning blev

hovedsagelig bedømt på, hvor mange patienter der i løbet af et til tre år oplevede en ny ‘iskæmisk

hændelse’ (hjerteanfald, iskæmisk slagtilfælde eller dødsfald).

Ved akut koronart syndrom blev Iscover sammenlignet med placebo (en virkningsløs behandling) i en

undersøgelse, som omfattede godt 12 000 patienter med non-ST-segment elevation, hvoraf 2 172 fik

en stent indsat i løbet af undersøgelsen (CURE-undersøgelsen varede i op til et år). Iscover blev også

sammenlignet med placebo i to undersøgelser af patienter med forhøjelse af ST-segmentet: CLARITY,

som omfattede over 3 000 patienter, og som varede i op til otte dage, og COMMIT, som omfattede

næsten 46 000 patienter, og i løbet af hvilken patienterne fik Iscover med eller uden metoprolol (et

andet lægemiddel anvendt ved hjerteproblemer eller forhøjet blodtryk) i op til fire uger. I

undersøgelserne af akut koronart syndrom tog alle patienterne også aspirin, og behandlingens virkning

blev hovedsagelig bedømt på, hvor mange patienter, der oplevede en ‘hændelse’ såsom en blokeret

arterie, et nyt hjertetilfælde eller dødsfald i løbet af undersøgelsen.

Iscover blev til atrieflimren sammenlignet med placebo (begge taget sammen med aspirin) i en

hovedundersøgelse, som omfattede ca. 7 500 patienter, der havde mindst en risikofaktor for

vaskulære hændelser, og som ikke kunne tåle vitamin K-antagonistterapi. Patienterne blev behandlet i

gennemsnitligt tre år, og behandlingens virkning blev hovedsageligt bedømt på antallet af patienter,

som oplevede en ‘hændelse’ såsom hjerteanfald, iskæmisk slagtilfælde eller dødsfald.

Iscover

EMA/318110/2013

Side 2/3

Hvilke fordele viser undersøgelserne, at der er ved Iscover?

Iscover var mere effektivt end aspirin til forebyggelse af nye iskæmiske hændelser

I CAPRIE-

undersøgelsen var der 939 hændelser i Iscover-gruppen og 1 020 i aspirin-gruppen. Dette svarer til en

relativ risikoreduktion på 9 % sammenlignet med aspirin. Dette betyder, at færre patienter vil få nye

iskæmiske hændelser, når de får Iscover, end hvis de får aspirin. Ca. 10 patienter ud af 1 000 vil med

andre ord undgå en ny iskæmisk hændelse to år efter, at de er begyndt at tage Iscover i stedet for

aspirin.

Ved akut koronart syndrom med non-ST-segment elevation var den samlede relative reduktion af

risikoen for en hændelse 20 % sammenlignet med placebo. Der var også en reduktion hos patienter,

der havde fået indsat en stent. Ved myokardieinfarkt med forhøjelse af ST-segmentet havde færre af

de Iscover-behandlede patienter hændelser end de placebo-behandlede patienter (262 mod 377 i

CLARITY-undersøgelsen og 2 121 mod 2 310 i COMMIT-undersøgelsen). Dette viser, at Iscover

mindsker risikoen for en hændelse.

I undersøgelsen af atrieflimren nedsatte Iscover taget sammen med aspirin risikoen for nye hændelser

med 11 % sammenlignet med placebo taget sammen med aspirin, idet slagtilfælde tegnede sig for den

største nedsættelse (28 %).

Hvilke risici er der forbundet med Iscover?

De hyppigste bivirkninger ved Iscover (der optræder hos mellem 1 og 10 patienter af 100) er

hæmatom (blodsamling under huden), epistaksis (næseblod), gastrointestinale blødninger (blødninger

i mave eller tarm), diarré, mavesmerter, dyspepsi (halsbrand), blå mærker og blødning på

punkturstedet. Den fuldstændige liste over alle de indberettede bivirkninger ved Iscover fremgår af

indlægssedlen.

Iscover bør ikke anvendes til patienter, som kan være overfølsomme (allergiske) over for clopidogrel

eller andre af indholdsstofferne. Det må ikke anvendes til patienter, som har en svær leversygdom

eller en sygdom, som kan give blødninger såsom mavesår eller blødning i hjernen.

Hvorfor blev Iscover godkendt?

CHMP besluttede, at fordelene ved Iscover opvejer risiciene, og anbefalede udstedelse af

markedsføringstilladelse.

Andre oplysninger om Iscover

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Iscover den 15. juli 1998.

Den fuldstændige EPAR for Iscover findes på agenturets websted under ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Iscover, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 05-2013.

Iscover

EMA/318110/2013

Side 3/3

Andre produkter

search_alerts

share_this_information