Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva

Evropská unie - čeština - EMA (European Medicines Agency)

Aktivní složka:
clopidogrel, kyselina acetylsalicylová
Dostupné s:
Teva Pharma B.V.
ATC kód:
B01AC30
INN (Mezinárodní Name):
clopidogrel, acetylsalicylic acid
Terapeutické skupiny:
kombinace
Terapeutické oblasti:
Acute Coronary Syndrome; Myocardial Infarction
Terapeutické indikace:
Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva je indikován k prevenci aterotrombotických příhod u dospělých pacientů, které již užívají klopidogrel a kyselinu acetylsalicylovou (ASA). Přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva je fixní kombinací léčivých přípravků pro pokračování terapie v:Non‑ST elevace akutní koronární syndrom (nestabilní angina pectoris nebo non‑Q infarkt myokardu), včetně pacientů, kteří podstoupili stentu po perkutánní koronární interventionST elevace akutního infarktu myokardu u klinicky léčených pacientů vhodných pro trombolytickou terapii.
Přehled produktů:
Revision: 1
Stav Autorizace:
Staženo
Registrační číslo:
EMEA/H/C/002272
Datum autorizace:
2014-09-01
EMEA kód:
EMEA/H/C/002272

Dokumenty v jiných jazycích

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - bulharština

28-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - bulharština

28-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - bulharština

28-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - španělština

28-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - španělština

28-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - španělština

28-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - dánština

28-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - dánština

28-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - dánština

28-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - němčina

28-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - němčina

28-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - němčina

28-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - estonština

28-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - estonština

28-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - řečtina

28-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - řečtina

28-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - řečtina

28-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - angličtina

28-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - angličtina

28-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - angličtina

28-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - francouzština

28-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - francouzština

28-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - francouzština

28-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - italština

28-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - italština

28-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - italština

28-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - lotyština

28-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - lotyština

28-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - lotyština

28-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - litevština

28-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - litevština

28-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - litevština

28-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - maďarština

28-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - maďarština

28-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - maďarština

28-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - maltština

28-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - maltština

28-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - maltština

28-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - nizozemština

28-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - nizozemština

28-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - nizozemština

28-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - polština

28-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - polština

28-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - polština

28-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - portugalština

28-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - portugalština

28-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - portugalština

28-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - rumunština

28-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - rumunština

28-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - rumunština

28-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - slovenština

28-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - slovenština

28-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - slovenština

28-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - slovinština

28-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - slovinština

28-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - slovinština

28-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - finština

28-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - finština

28-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - finština

28-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - švédština

28-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - švédština

28-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - švédština

28-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - norština

28-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - norština

28-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - islandština

28-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - islandština

28-04-2017

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - chorvatština

28-04-2017

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - chorvatština

28-04-2017

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - chorvatština

28-04-2017

Přečtěte si celý dokument

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Léčivý přípravek již není registrován

Příbalová informace: informace pro uživatele

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva 75 mg/75 mg potahované tablety

clopidogrelum / acidum acetylsalicylicum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo

lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

Co je Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva užívat

Jak se Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva užívá

Možné nežádoucí účinky

Jak Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva uchovávat

Obsah balení a další informace

1.

Co je Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva a k čemu se používá

Přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva obsahuje klopidogrel a kyselinu acetylsalicylovou

(ASA) a patří do skupiny léků zvaných protidestičková léčiva. Krevní destičky jsou velmi malá tělíska

v krvi, která se při srážení krve shlukují. Protidestičkové léky brání v některých typech krevních cév

(zvaných artérie; tepny) tomuto shlukování, a snižují tak možnost vzniku krevní sraženiny (procesu,

který se nazývá aterotrombóza).

Dospělí pacienti užívají přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva k prevenci vzniku krevních

sraženin tvořících se ve zkornatělých tepnách, které mohou vést k aterotrombotickým příhodám (jako

např. cévní mozková příhoda, srdeční infarkt nebo úmrtí).

Přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva Vám byl předepsán namísto dvou jednotlivých léků,

kterými jsou klopidogrel a ASA, aby napomohl prevenci vzniku krevních sraženin, protože jste

prodělal(a) tzv. "nestabilní anginu pectoris" nebo "infarkt myokardu" (srdeční infarkt), které se

projevily jako závažná bolest na hrudi. V rámci léčby tohoto onemocnění Vám možná byl do uzavřené

nebo zúžené tepny umístěn stent (výztuž), aby se obnovil plynulý tok krve.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva užívat

Neužívejte Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva

Pokud jste alergický(á) na klopidogrel, kyselinu acetylsalicylovou (ASA) nebo na kteroukoli

další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Jestliže jste alergický(á) na jiné přípravky zvané nesteroidní antirevmatika, která se obvykle

používají k léčbě bolesti a/nebo zánětlivých onemocnění svalů nebo kloubů.

Pokud máte onemocnění, které zahrnuje kombinaci astmatu, vodnaté rýmy a polypů (typ

výrůstků v nosní dutině).

Pokud trpíte onemocněním, které je aktuálně doprovázeno krvácením, např. žaludeční vřed

nebo krvácení do mozku.

Pokud trpíte závažným onemocněním jater.

Léčivý přípravek již není registrován

Pokud trpíte závažným onemocněním ledvin.

Pokud jste ve třetím trimestru těhotenství

Upozornění a opatření

Pokud se Vás týká některá z níže uvedených situací, oznamte to svému lékaři předtím, než začnete

užívat Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva:

pokud máte zvýšené riziko krvácení, např.:

onemocnění, při kterém je riziko vzniku vnitřního krvácení (např. žaludeční vřed).

krevní poruchu, při které je zvýšena pravděpodobnost vnitřního krvácení (krvácení do

jakýchkoli tkání, orgánů nebo kloubů).

nedávné závažné zranění.

nedávný chirurgický zákrok (včetně zubního).

plánovanou operaci (včetně zubní) v příštích 7 dnech.

pokud u Vás v uplynulých 7 dnech byla zjištěna krevní sraženina v cévách v mozku (cévní

mozková příhoda).

pokud trpíte onemocněním ledvin nebo jater.

pokud jste někdy měl(a) astma nebo alergické reakce včetně alergie na jakýkoli lék používaný

k léčbě Vašeho onemocnění.

pokud máte dnu.

Pokud užíváte Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva:

Měl(a) byste informovat svého lékaře:

v případě plánované operace (včetně zubního zákroku).

pokud se u Vás objeví jakékoli bolesti žaludku nebo břicha nebo krvácení do žaludku

nebo střev (červená nebo černá stolice).

Informujte okamžitě svého lékaře

, pokud se u Vás objeví změny zdravotního stavu (tzv.

trombotická trombocytopenická purpura, neboli TTP), které zahrnují příznaky, jako je horečka

nebo podkožní podlitiny, které mohou vypadat jako červené drobné tečky současně s nebo bez

nevysvětlitelné výrazné únavy, zmatenosti, žloutnutí kůže nebo očí (žloutenka), (viz bod 4

"Možné nežádoucí účinky").

Pokud se říznete nebo jinak zraníte, může zástava krvácení trvat déle. To souvisí s

mechanismem účinku tohoto léku, který zabraňuje tvorbě krevních sraženin. V případě lehkého

poranění, jako třeba říznutí, poranění při holení, se obvykle není třeba obávat. Přesto, pokud jste

svým krvácením znepokojen(a), měl(a) byste

ihned kontaktovat svého lékaře

(viz bod 4

"Možné nežádoucí účinky").

Váš lékař může provést krevní testy.

Děti a dospívající

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva není určen pro děti nebo dospívající mladší 18 let. Existuje

možná souvislost mezi kyselinou acetylsalicylovou (ASA) a tzv. Reyovým syndromem při podávání

přípravků obsahujících ASA dětem nebo dospívajícím s virovou infekcí. Reyův syndrom je velmi

vzácné onemocnění, které může být smrtelné.

Další léčivé přípravky a Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době

užíval(a), nebo které možná budete užívat. Některé další léčivé přípravky mohou ovlivnit užívání

přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva, a naopak.

Zvláště byste měl(a) svého lékaře upozornit, pokud užíváte:

Léčivý přípravek již není registrován

perorální antikoagulancia (např. warfarin), léčivé přípravky používané ke snížení krevní

srážlivosti,

ASA nebo jiné nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky obvykle používané k léčbě

bolestivých a/nebo zánětlivých stavů svalů nebo kloubů,

heparin, nebo jakýkoliv další injekčně podávaný léčivý přípravek používaný ke snížení krevní

srážlivosti,

omeprazol, esomeprazol nebo cimetidin, léčivé přípravky používané k léčbě žaludečních

obtíží,

metotrexát, léčivý přípravek užívaný k léčbě závažných onemocnění kloubů (revmatoidní

artritida) nebo kůže (psoriáza - lupénka),

probenecid, benzbromaron nebo sulfinpyrazon, léčivé přípravky k léčbě dny,

flukonazol, vorikonazol, ciprofloxacin nebo chloramfenikol, léčivé přípravky k léčbě

bakteriálních nebo plísňových infekcí,

fluoxetin, fluvoxamin nebo moklobemid, léčivé přípravky k léčbě deprese,

karbamazepin nebo oxkarbazepin, léčivé přípravky k léčbě určitých forem epilepsie,

tiklopidin, jiný protidestičkový lék.

Pokud užíváte Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva,

přestaňte

užívat jiný klopidogrel.

Příležitostné užití ASA (ne více než 1000 mg kdykoli během 24 hodin) by většinou nemělo způsobit

potíže, ale dlouhodobé užívání ASA za jiných podmínek byste měl(a) konzultovat s Vaším lékařem

nebo lékárníkem.

Těhotenství a kojení

Neužívejte

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva ve třetím trimestru těhotenství.

Je vhodnější neužívat tento léčivý přípravek během prvního a druhého trimestru těhotenství.

Pokud jste těhotná nebo máte podezření, že můžete být těhotná, měla byste o tom, než začnete

přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva užívat, říci svému lékaři nebo lékárníkovi. Pokud

otěhotníte během užívání přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva,

ihned o tom informujte

svého lékaře

, neboť se užívání klopidogrelu během těhotenství nedoporučuje.

Pokud užíváte tento léčivý přípravek,

neměla

byste kojit.

Pokud kojíte nebo kojení plánujete, informujte lékaře, že užíváte tento léčivý přípravek.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva by neměl ovlivnit schopnost řídit motorová vozidla

nebo obsluhovat stroje.

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva obsahuje laktózu.

Pokud Vám bylo Vaším lékařem sděleno, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů (např. laktózy),

kontaktujte svého lékaře, než začnete tento přípravek užívat.

3.

Jak se Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se

svým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená dávka je jedna tableta přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva denně. Tablety se

užívají perorálně (ústy), zapíjejí sklenicí vody a lze je užívat s jídlem nebo bez jídla.

Měl(a) byste užívat tento přípravek každý den ve stejnou dobu.

Podle Vašeho onemocnění lékař stanoví dobu, po kterou budete potřebovat léčbu přípravkem

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva. Pokud jste prodělal(a) srdeční příhodu, měl by Vám lék

předepsat nejméně na čtyři týdny. V každém případě byste měl(a) užívat Clopidogrel/Acetylsalicylic

acid Teva tak dlouho, dokud Vám jej bude lékař předepisovat.

Léčivý přípravek již není registrován

Jestliže jste užil(a) více přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva, než jste měl(a)

Vyhledejte neprodleně svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovostní službu v nemocnici

kvůli zvýšenému riziku krvácení.

Jestliže jste zapomněl(a) Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva užít

V případě, že zapomenete užít jednu dávku přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva a

uvědomíte si to během 12 hodin poté, co dávku běžně užíváte, užijte opomenutou tabletu ihned a další

tabletu užijte v obvyklou dobu.

V případě, že si vzpomenete později než 12 hodin poté, co jste měl(a) dávku užít, užijte následující

dávku v obvyklou dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tabletu.

Jestliže jste přestal(a) užívat Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva

Nepřerušujte léčbu, pokud Vám to lékař nedoporučí.

Před ukončením užívání kontaktujte svého

lékaře nebo lékárníka.

Pokud Vám lékař řekl, abyste dočasně přerušil(a) léčbu, zeptejte se lékaře, kdy máte tento přípravek

opět začít užívat.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo

lékárníka

.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

Kontaktujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví:

horečka, známky infekce nebo extrémní únava. Tyto stavy mohou být následkem vzácně se

vyskytujícího snížení počtu některých druhů krvinek;

známky poruchy jater, jako je zežloutnutí kůže a/nebo očí (žloutenka), které mohou nebo

nemusí být spojené s krvácením, které může vypadat jako červené drobné tečky pod kůží,

a/nebo zmateností (viz bod 2 "Upozornění a opatření");

otok v ústech nebo kožní problémy, jako jsou vyrážka nebo svědění, puchýřky na kůži.

Mohou to být příznaky alergické reakce.

Nejčastějším nežádoucím účinkem hlášeným u přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva

je krvácení.

Krvácení se může projevit jako krvácení do žaludku nebo do střev, podlitiny, krevní výrony

(neobvyklé krvácení nebo krevní podlitiny pod kůží), krvácení z nosu, krev v moči. U malého

množství případů bylo také hlášeno krvácení do očí, v hlavě, plicích nebo do kloubů.

Pokud během užívání přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva zaznamenáte prodloužení

doby krvácení

Pokud se říznete nebo zraníte, zástava krvácení může trvat déle než obvykle. Toto je spojeno s

působením léčiva, které zabraňuje tvorbě krevních sraženin. Při malých říznutích a úrazech, vzniklých

např. při říznutí, holení, se obvykle není třeba znepokojovat. Nicméně pokud jste svým krvácením

znepokojen(a),

měl(a) byste ihned kontaktovat lékaře

(viz bod 2 "Upozornění a opatření").

Ostatní nežádoucí účinky jsou:

Časté

nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 10):

průjem, bolest břicha, poruchy trávení nebo pálení žáhy.

Méně časté

nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu ze 100):

bolest hlavy, žaludeční vřed, zvracení, nevolnost (pocit na zvracení), zácpa, žaludeční nebo střevní

plynatost, vyrážky, svědění, závratě, pocit brnění a necitlivosti.

Léčivý přípravek již není registrován

Vzácné

nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 1000):

vertigo (závratě).

Velmi vzácné

nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 10 000):

Žloutenka, pálení v žaludku a/nebo v jícnu, silná bolest břicha s nebo bez bolesti v zádech; horečka;

dýchací potíže někdy spojené s kašlem; celkové alergické reakce (například pocit návalu celkové

horkosti s náhlou nevolností až mdlobami); otoky v ústech; puchýře na pokožce; kožní alergie; zánět

dutiny ústní (stomatitida); snížení krevního tlaku; zmatenost; halucinace; bolest kloubů a svalů; změny

vnímání chuti, zánět malých cév.

Nežádoucí

účinky s neznámou četností (z dostupných údajů nelze frekvenci určit):

Proděravění trávicí trubice vředem (především pokud je vřed v žaludku nebo dvanáctníku), zvonění v

uších, ztráta sluchu, náhlá, život ohrožující alergická reakce, onemocnění ledvin, nízká hladina cukru v

krvi, dna (onemocnění kloubů, které jsou oteklé a bolestivé kvůli krystalkům kyseliny močové) a

zhoršení potravinových alergií.

Kromě toho Vám může lékař zjistit změny v testech z krve nebo moči.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi

nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou

uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím

národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného

v Dodatku V. Nahlášením

nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti

tohoto přípravku.

5.

Jak Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce, lahvičce a blistru za

Použitelné do: nebo EXP.

Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před

světlem a vlhkostí.

Po prvním otevření lahvičky použijte do 30 dní.

Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete jakýchkoli viditelných známek poškození.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní

prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva obsahuje

Léčivými látkami

jsou clopidogrelum a acidum acetylsalicylicum.

Jedna tableta obsahuje clopidogrelum 75 mg (ve formě clopidogreli sulfas) a acidum

acetylsalicylicum 75 mg.

Pomocnými látkami jsou

Jádro tablety: monohydrát laktózy, mikrokrystalická celulóza, hyprolóza, krospovidon typ

A, kyselina stearová, sodná sůl kroskarmelózy,

hydrogenovaný rostlinný olej a natrium-lauryl-sulfát

Léčivý přípravek již není registrován

Potah tablety: hypromelóza, polydextróza, oxid titaničitý (E171), hlinitý lak chinolinové

žluti (E104), mastek, maltodextrin, střední nasycené triacylglyceroly a žlutý oxid železitý

(E172)

Jak Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva vypadá a co obsahuje toto balení

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva 75 mg/75 mg jsou žluté, oválné, potahované tablety.

Potahované tablety jsou 14,0 mm dlouhé a 6,8 mm široké.

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva je balený v blistrech ve velikosti balení 14, 28 a 30

potahovaných tablet nebo je balený v lahvičkách ve velikosti balení 30 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nizozemsko

Výrobce:

TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company

Pallagi út 13

4042 Debrecen

Maďarsko

TEVA UK Ltd

Brampton Road

Hampden Park

Eastbourne

East Sussex, BN22 9AG

Velká Británie

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nizozemsko

Teva Czech Industries s.r.o.

Ostravska 29, c.p. 305

74770 Opava-Komarov

Česká republika

Teva Operations Poland Sp. z.o.o.

ul. Mogilska 80

31-546 Krakow

Polsko

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Straße 3

89143 Blaubeuren

Německo

Pliva Croatia Ltd

Léčivý přípravek již není registrován

Prilaz baruna Filipovica 25

10 000 Zagreb

Chorvatsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG

Tel/Tél: +32 3 820 73 73

Lietuva

UAB “Sicor Biotech”

Tel: +370 5 266 02 03

България

Тева Фармасютикълс България ЕООД

Teл: +359 2 489 95 82

Luxembourg/Luxemburg

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG

Tel/Tél: +32 3 820 73 73

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251 007 111

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt

Tel.: +36 1 288 64 00

Danmark

Teva Denmark A/S

Tlf: +45 44 98 55 11

Malta

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 51 321740

Deutschland

Teva GmbH

Tel: +49 731 402 08

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 800 0228 400

Eesti

Teva Eesti esindus UAB Sicor Biotech Eesti

filiaal

Tel: +372 661 0801

Norge

Teva Norway AS

Tlf: +47 6677 55 90

Ελλάδα

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 210 72 79 099

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs GmbH

Tel: +43 1 97007 0

España

Teva Pharma S.L.U.

Tél: +34 91 387 32 80

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 345 93 00

France

Teva Santé

Tél: +33 1 55 91 7800

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda

Tel: +351 21 476 75 50

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o

Tel: + 385 1 37 20 000

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L

Tel: +4021 230 6524

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 51 321 740

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 1 58 90 390

Ísland

ratiopharm Oy

Slovenská republika

Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Léčivý přípravek již není registrován

Sími: +358 20 180 5900

Tel: +421 2 5726 7911

Italia

Teva Italia S.r.l.

Tel: +39 028 917 981

Suomi/Finland

ratiopharm Oy

Puh/Tel: +358 20 180 5900

Κύπρος

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 210 72 79 099

Sverige

Teva Sweden AB

Tel: +46 42 12 11 00

Latvija

UAB Sicor Biotech filiāle Latvijā

Tel: +371 67 323 666

United Kingdom

Teva UK Limited

Tel: +44 1977 628 500

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM.RRRR}

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Příbalová informace: informace pro uživatele

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva 75 mg/100 mg potahované tablety

clopidogrelum / acidum acetylsalicylicum

Léčivý přípravek již není registrován

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo

lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

Co je Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva užívat

Jak se Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva užívá

Možné nežádoucí účinky

Jak Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva uchovávat

Obsah balení a další informace

1.

Co je Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva a k čemu se používá

Přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva obsahuje klopidogrel a kyselinu acetylsalicylovou

(ASA) a patří do skupiny léků zvaných protidestičková léčiva. Krevní destičky jsou velmi malá tělíska

v krvi, která se při srážení krve shlukují. Protidestičkové léky brání v některých typech krevních cév

(zvaných artérie; tepny) tomuto shlukování, a snižují tak možnost vzniku krevní sraženiny (procesu,

který se nazývá aterotrombóza).

Dospělí pacienti užívají přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva k prevenci vzniku krevních

sraženin tvořících se ve zkornatělých tepnách, které mohou vést k aterotrombotickým příhodám (jako

např. cévní mozková příhoda, srdeční infarkt nebo úmrtí).

Přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva Vám byl předepsán namísto dvou jednotlivých léků,

kterými jsou klopidogrel a ASA, aby napomohl prevenci vzniku krevních sraženin, protože jste

prodělal(a) tzv. "nestabilní anginu pectoris" nebo "infarkt myokardu" (srdeční infarkt), které se

projevily jako závažná bolest na hrudi. V rámci léčby tohoto onemocnění Vám možná byl do uzavřené

nebo zúžené tepny umístěn stent (výztuž), aby se obnovil plynulý tok krve.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva užívat

Neužívejte Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva

Pokud jste alergický/á na klopidogrel, kyselinu acetylsalicylovou (ASA) nebo na kteroukoli

další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Jestliže jste alergický/á na jiné přípravky zvané nesteroidní antirevmatika, která se obvykle

používají k léčbě bolesti a/nebo zánětlivých onemocnění svalů nebo kloubů.

Pokud máte onemocnění, které zahrnuje kombinaci astmatu, vodnaté rýmy a polypů (typ

výrůstků v nosní dutině).

Pokud trpíte onemocněním, které je aktuálně doprovázeno krvácením, např. žaludeční vřed

nebo krvácení do mozku.

Pokud trpíte závažným onemocněním jater.

Pokud trpíte závažným onemocněním ledvin.

Pokud jste ve třetím trimestru těhotenství

Léčivý přípravek již není registrován

Upozornění a opatření

Pokud se Vás týká některá z níže uvedených situací, oznamte to svému lékaři předtím, než začnete

užívat Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva:

pokud máte zvýšené riziko krvácení, např.:

onemocnění, při kterém je riziko vzniku vnitřního krvácení (např. žaludeční vřed).

krevní poruchu, při které je zvýšena pravděpodobnost vnitřního krvácení (krvácení do

jakýchkoli tkání, orgánů nebo kloubů).

nedávné závažné zranění.

nedávný chirurgický zákrok (včetně zubního).

plánovanou operaci (včetně zubní) v příštích 7 dnech.

pokud u Vás v uplynulých 7 dnech byla zjištěna krevní sraženina v cévách v mozku (cévní

mozková příhoda).

pokud trpíte onemocněním ledvin nebo jater.

pokud jste někdy měl(a) astma nebo alergické reakce včetně alergie na jakýkoli lék používaný

k léčbě Vašeho onemocnění.

pokud máte dnu.

Pokud užíváte Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva:

Měl(a) byste informovat svého lékaře:

v případě plánované operace (včetně zubního zákroku).

pokud se u Vás objeví jakékoli bolesti žaludku nebo břicha nebo krvácení do žaludku

nebo střev (červená nebo černá stolice).

Informujte okamžitě svého lékaře

, pokud se u Vás objeví změny zdravotního stavu (tzv.

trombotická trombocytopenická purpura, neboli TTP), které zahrnují příznaky, jako je horečka

nebo podkožní podlitiny, které mohou vypadat jako červené drobné tečky současně s nebo bez

nevysvětlitelné výrazné únavy, zmatenosti, žloutnutí kůže nebo očí (žloutenka), (viz bod 4

"Možné nežádoucí účinky").

Pokud se říznete nebo jinak zraníte, může zástava krvácení trvat déle. To souvisí s

mechanismem účinku tohoto léku, který zabraňuje tvorbě krevních sraženin. V případě lehkého

poranění, jako třeba říznutí, poranění při holení, se obvykle není třeba obávat. Přesto, pokud jste

svým krvácením znepokojen(a), měl(a) byste

ihned kontaktovat svého lékaře

(viz bod 4

"Možné nežádoucí účinky").

Váš lékař může provést krevní testy.

Děti a dospívající

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva není určen pro děti nebo dospívající mladší 18 let. Existuje

možná souvislost mezi kyselinou acetylsalicylovou (ASA) a tzv. Reyovým syndromem při podávání

přípravků obsahujících ASA dětem nebo dospívajícím s virovou infekcí. Reyův syndrom je velmi

vzácné onemocnění, které může být smrtelné.

Další léčivé přípravky a Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době

užíval(a), nebo které možná budete užívat. Některé další léčivé přípravky mohou ovlivnit užívání

přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva, a naopak.

Zvláště byste měl(a) svého lékaře upozornit, pokud užíváte:

perorální antikoagulancia (např. warfarin), léčivé přípravky používané ke snížení krevní

srážlivosti,

Léčivý přípravek již není registrován

nebo

jiné

nesteroidní

protizánětlivé

léčivé

přípravky

obvykle

používané

léčbě

bolestivých a/nebo zánětlivých stavů svalů nebo kloubů,

heparin, nebo jakýkoliv další injekčně podávaný léčivý přípravek používaný ke snížení krevní

srážlivosti,

omeprazol, esomeprazol nebo cimetidin, léčivé přípravky používané k léčbě žaludečních

obtíží,

metotrexát, léčivý přípravek užívaný k léčbě závažných onemocnění kloubů (revmatoidní

artritida) nebo kůže (psoriáza-lupénka),

probenecid, benzbromaron nebo sulfinpyrazon, léčivé přípravky léčbě dny,

flukonazol,

vorikonazol,

ciprofloxacin

nebo

chloramfenikol,

léčivé

přípravky

léčbě

bakteriálních nebo plísňových infekcí,

fluoxetin, fluvoxamin nebo moklobemid, léčivé přípravky k léčbě deprese,

karbamazepin nebo oxkarbazepin, léčivé přípravky k léčbě určitých forem epilepsie,

tiklopidin, jiný protidestičkový lék.

Pokud užíváte Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva,

přestaňte

užívat jiný klopidogrel.

Příležitostné užití ASA (, ne více než 1000 mg kdykoli během 24 hodin) by většinou nemělo způsobit

potíže, ale dlouhodobé užívání ASA za jiných podmínek byste měl(a) konzultovat s Vaším lékařem

nebo lékárníkem.

Těhotenství a kojení

Neužívejte

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva ve třetím trimestru těhotenství.

Je vhodnější neužívat tento léčivý přípravek během prvního a druhého trimestru těhotenství.

Pokud jste těhotná nebo máte podezření, že můžete být těhotná, měla byste o tom, než začnete

přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva užívat, říci svému lékaři nebo lékárníkovi. Pokud

otěhotníte během užívání přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva,

ihned o tom informujte

svého lékaře

, neboť se užívání klopidogrelu během těhotenství nedoporučuje.

Pokud užíváte tento léčivý přípravek,

neměla

byste kojit.

Pokud kojíte nebo kojení plánujete, informujte lékaře, že užíváte tento léčivý přípravek.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva by neměl ovlivnit schopnost řídit motorová vozidla

nebo obsluhovat stroje.

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva obsahuje laktózu.

Pokud Vám bylo Vaším lékařem sděleno, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů (např. laktózy),

kontaktujte svého lékaře, než začnete tento přípravek užívat.

3.

Jak se Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se

svým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená dávka je jedna tableta přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva denně. Tablety se

užívají perorálně (ústy)zapíjejí se sklenicí vody a lze je užívat s jídlem nebo bez jídla.

Měl(a) byste užívat tento přípravek každý den ve stejnou dobu.

Podle Vašeho onemocnění lékař stanoví dobu, po kterou budete potřebovat léčbu přípravkem

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva. Pokud jste prodělal(a) srdeční příhodu, měl by Vám lék

předepsat nejméně na čtyři týdny. V každém případě byste měl(a) užívat Clopidogrel/Acetylsalicylic

acid Teva tak dlouho, dokud Vám jej bude lékař předepisovat.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva, než jste měl(a)

Léčivý přípravek již není registrován

Vyhledejte neprodleně svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovostní službu v nemocnici

kvůli zvýšenému riziku krvácení.

Jestliže jste zapomněl(a) Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva užít

V případě, že zapomenete užít jednu dávku přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva a

uvědomíte si to během 12 hodin poté, co dávku běžně užíváte, užijte opomenutou tabletu ihned a další

tabletu užijte v obvyklou dobu.

V případě, že si vzpomenete později než 12 hodin poté, co jste měl(a) dávku užít, užijte následující

dávku v obvyklou dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tabletu.

Jestliže jste přestal(a) užívat Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva

Nepřerušujte léčbu, pokud Vám to lékař nedoporučí.

Před ukončením užívání kontaktujte

svéholékaře nebo lékárníka.

Pokud Vám lékař řekl, abyste dočasně přerušil(a) léčbu, zeptejte se lékaře, kdy máte tento přípravek

opět začít užívat.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo

lékárníka

.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

Kontaktujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví:

horečka, známky infekce nebo extrémní únava. Tyto stavy mohou být následkem vzácně se

vyskytujícího snížení počtu některých druhů krvinek;

známky poruchy jater, jako je zežloutnutí kůže a/nebo očí (žloutenka), které mohou nebo

nemusí být spojené s krvácením, které může vypadat jako červené drobné tečky pod kůží,

a/nebo zmateností (viz bod 2 "Upozornění a opatření");

otok v ústech nebo kožní problémy, jako jsou vyrážka nebo svědění, puchýřky na kůži.

Mohou to být příznaky alergické reakce.

Nejčastějším nežádoucím účinkem hlášeným u přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva

je krvácení.

Krvácení se může projevit jako krvácení do žaludku nebo do střev, podlitiny, krevní výrony

(neobvyklé krvácení nebo krevní podlitiny pod kůží), krvácení z nosu, krev v moči. U malého

množství případů bylo také hlášeno krvácení do očí, v hlavě, plicích nebo do kloubů.

Pokud během užívání přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva zaznamenáte prodloužení

doby krvácení

Pokud se sami říznete nebo zraníte, zástava krvácení může trvat déle než obvykle. Toto je spojeno s

působením léčiva, které zabraňuje tvorbě krevních sraženin. Při malých říznutích a úrazech, vzniklých

např. při říznutí, holení, se obvykle není třeba znepokojovat. Nicméně pokud jste svým krvácením

znepokojen(a),

měl(a) byste ihned kontaktovat lékaře

(viz bod 2 "Upozornění a opatření").

Ostatní nežádoucí účinky jsou:

Časté

nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 10):

průjem, bolesti břicha, poruchy trávení nebo pálení žáhy.

Méně časté

nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu ze 100):

bolest hlavy, žaludeční vřed, zvracení, nevolnost (pocit na zvracení), zácpa, žaludeční nebo střevní

plynatost, vyrážky, svědění, závratě, pocit brnění a necitlivosti.

Vzácné

nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 1000):

vertigo (závratě).

Léčivý přípravek již není registrován

Velmi vzácné

nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 osobu z 10 000):

Žloutenka, pálení v žaludku a/nebo v jícnu, silná bolest břicha s nebo bez bolesti v zádech; horečka;

dýchací potíže někdy spojené s kašlem; celkové alergické reakce (například pocit návalu celkové

horkosti s náhlou nevolností až mdlobami); otoky v ústech; puchýře na pokožce; kožní alergie; zánět

dutiny ústní (stomatitida); snížení krevního tlaku; zmatenost; halucinace; bolest kloubů a svalů; změny

vnímání chuti, zánět malých cév.

Nežádoucí

účinky s neznámou četností (z dostupných údajů nelze frekvenci určit):

Proděravění trávicí trubice vředem (především pokud je vřed v žaludku nebo dvanáctníku), zvonění v

uších, ztráta sluchu, náhlá, život ohrožující alergická reakce, onemocnění ledvin, nízká hladina cukru v

krvi, dna (onemocnění kloubů, které jsou oteklé a bolestivé kvůli krystalkům kyseliny močové) a

zhoršení potravinových alergií.

Kromě toho Vám může lékař zjistit změny v testech z krve nebo moči.

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi

nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou

uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím

národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného

v Dodatku V*. Nahlášením

nežádoucích účinků m

ůžete přispět k získání více informací o bezpečnosti

tohoto přípravku.

5.

Jak Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce, lahvičce a blistru za

použitelné do : nebo EXP.

Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před

světlem a vlhkostí.

Po prvním otevření lahvičky použijte do 30 dní.

Nepoužívejte tento přípravek, pokud si všimnete jakýchkoli viditelných známek poškození.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní

prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva obsahuje

Léčivými látkami

jsou clopidogrelum a acidum acetylsalicylicum.

Jedna tableta obsahuje clopidogrelum 75 mg (ve formě clopidogreli sulfas) a acidum

acetylsalicylicum 100 mg.

Pomocnými látkami jsou

Jádro tablety: monohydrát laktózy, mikrokrystalická celulóza, hypro lóza, krospovidon

typ A, kyselina stearová, sodná sůl kroskarmelózy,

hydrogenovaný rostlinnýolej a natrium-lauryl-sulfát

Léčivý přípravek již není registrován

Potah tablety: hypromelóza, polydextróza, oxid titaničitý (E171), mastek, maltodextrin,

střední nasycené triacylglyceroly, žlutý oxid železitý (E172), karmín (E120), červený

oxid železitý (E172)

Jak Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva vypadá a co obsahuje toto balení

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva 75 mg/100 mg jsou světle růžové až růžové, oválné,

potahované tablety. Potahované tablety jsou 14,0 mm dlouhé a 6,8 mm široké.

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva je balený v blistrech ve velikosti balení 10, 14, 28, 30, 50, 90 a

100 potahovaných tablet.

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva je balený v lahvičkách ve velikosti balení 30 potahovaných

tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nizozemsko

Výrobce:

TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Company

Pallagi út 13

4042 Debrecen

Maďarsko

TEVA UK Ltd

Brampton Road

Hampden Park

Eastbourne

East Sussex, BN22 9AG

Velká Británie

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nizozemsko

Teva Czech Industries s.r.o.

Ostravska 29, c.p. 305

74770 Opava-Komarov

Česká republika

Teva Operations Poland Sp. z.o.o.

ul. Mogilska 80

31-546 Krakow

Polsko

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Straße 3

89143 Blaubeuren

Německo

Léčivý přípravek již není registrován

Pliva Croatia Ltd

Prilaz baruna Filipovica 25

10 000 Zagreb

Chorvatsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG

Tel/Tél: +32 3 820 73 73

Lietuva

UAB “Sicor Biotech”

Tel: +370 5 266 02 03

България

Тева Фармасютикълс България ЕООД

Teл: +359 2 489 95 82

Luxembourg/Luxemburg

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG

Tel/Tél: +32 3 820 73 73

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251 007 111

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt

Tel.: +36 1 288 64 00

Danmark

Teva Denmark A/S

Tlf: +45 44 98 55 11

Malta

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 51 321740

Deutschland

Teva GmbH

Tel: +49 731 402 08

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 800 0228 400

Eesti

Teva Eesti esindus UAB Sicor Biotech Eesti

filiaal

Tel: +372 661 0801

Norge

Teva Norway AS

Tlf: +47 6677 55 90

Ελλάδα

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 210 72 79 099

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs GmbH

Tel: +43 1 97007 0

España

Teva Pharma S.L.U.

Tél: +34 91 387 32 80

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 345 93 00

France

Teva Santé

Tél: +33 1 55 91 7800

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda

Tel: +351 21 476 75 50

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o

Tel: + 385 1 37 20 000

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L

Tel: +4021 230 6524

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 51 321 740

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 1 58 90 390

Ísland

Slovenská republika

Léčivý přípravek již není registrován

ratiopharm Oy

Sími: +358 20 180 5900

Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 5726 7911

Italia

Teva Italia S.r.l.

Tel: +39 028 917 981

Suomi/Finland

ratiopharm Oy

Puh/Tel: +358 20 180 5900

Κύπρος

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 210 72 79 099

Sverige

Teva Sweden AB

Tel: +46 42 12 11 00

Latvija

UAB Sicor Biotech filiāle Latvijā

Tel: +371 67 323 666

United Kingdom

Teva UK Limited

Tel: +44 1977 628 500

Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM.RRRR}

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Léčivý přípravek již není registrován

Přečtěte si celý dokument

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Léčivý přípravek již není registrován

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva 75 mg/75 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje clopidogrelum 75 mg (ve formě clopidogreli sulfas) a acidum

acetylsalicylicum (ASA) 75 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tableta obsahuje 102,6 mg laktózy (ve formě monohydrátu laktózy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

Žluté, oválné, potahované tablety. Tablety jsou 14,0 mm dlouhé a 6,8 mm široké.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva je indikován k prevenci aterotrombotických příhod u

dospělých pacientů, kteří již užívají klopidogrel i kyselinu acetylsalicylovou (ASA). Přípravek

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva je kombinovaný léčivý přípravek s fixní dávkou pro

pokračovací léčbu:

Akutního koronárního syndromu bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt

myokardu), včetně pacientů, kteří po perkutánní koronární intervenci podstupují implantaci

stentu.

Akutního infarktu myokardu s ST elevací u konzervativně léčených pacientů vhodných pro

trombolytickou léčbu.

Další informace viz bod 5.1.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí a starší pacienti

Přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva se užívá v jedné denní dávce 75 mg/75 mg.

Přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva se užívá po zahájení léčby klopidogrelem a ASA

podávanými samostatně.

U pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace

(nestabilní angina pectoris nebo

non-Q infarkt myokardu):

Optimální délka léčby nebyla formálně stanovena. Údaje z klinických studií hovoří pro trvání

léčby do 12 měsíců, maximální účinek byl pozorován po 3 měsících (viz bod 5.1). Pokud je

užívání přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva ukončeno, může být pro pacienty

prospěšné pokračovat v léčbě jedním protidestičkovým léčivým přípravkem.

U pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací:

Léčba by měla být zahájena co nejdříve po nástupu příznaků a měla by pokračovat po dobu

nejméně 4 týdnů. Přínos kombinované terapie klopidogrelem s ASA nebyl pro dobu delší než

čtyři týdny v této indikaci/v tomto souboru studován (viz bod 5.1). Pokud je užívání přípravku

Léčivý přípravek již není registrován

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva ukončeno, může být pro pacienty prospěšné pokračovat v

léčbě jedním protidestičkovým léčivým přípravkem.

V případě vynechání dávky:

V průběhu méně než 12 hodin po pravidelné době: pacient by měl užít dávku okamžitě a další

dávku užije již v pravidelnou dobu.

Po více než 12 hodinách: pacient by měl užít další dávku v pravidelnou dobu a dávku

nezdvojovat.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva u dětí a dospívajících mladších

18 let nebyla stanovena. Pro tuto skupinu pacientů se Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva

nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin

Přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva nesmí užívat pacienti se závažnou poruchou funkce

ledvin (viz bod 4.3). U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin jsou

terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4). Tito pacienti by měli přípravek Clopidogrel/

Acetylsalicylic acid Teva užívat se zvýšenou opatrností.

Porucha funkce jater

Přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva nesmí užívat pacienti se závažnou poruchou funkce

jater (viz bod 4.3). U pacientů se středně těžkým onemocněním jater, kteří mohou mít sklon ke

krvácení, jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4). Tito pacienti by měli přípravek

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva užívat se zvýšenou opatrností.

Způsob podání:

Perorální podání.

Přípravek může být užit s jídlem nebo bez jídla.

4.3

Kontraindikace

Vzhledem k přítomnosti obou složek přípravku je kombinace klopidogrelu a kyseliny acetylsalicylové

kontraindikována v případě:

Hypersenzitivity na léčivé látky nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Závažné poruchy funkce jater.

Aktivního patologického krvácení, jako je krvácení při peptickém vředu nebo intrakraniální

hemoragie.

Navíc, vzhledem k přítomnosti ASA, je přípravek rovněž kontraindikován:

Při přecitlivělosti na nesteroidní antirevmatika (NSAID) a při syndromu astmatu, rinitidy a

nosních polypů. U pacientů s preexistující mastocytózou, neboť podání acetylsalicylové

kyseliny může vyvolat závažné hypersenzitivní reakce (zahrnující oběhový šok se zrudnutím,

hypotenzí, tachykardií a zvracením).

Při závažné poruše funkce ledvin.

Ve třetím trimestru těhotenství (viz bod 4.6).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Krvácení a hematologické poruchy

Vzhledem k riziku krvácení a hematologických nežádoucích účinků by v případě, že se objeví během

léčby podezření na krvácení, mělo být neodkladně zváženo vyšetření krevního obrazu a/nebo jiné

vhodné vyšetření (viz bod 4.8). Jako duální antiagregans by měla být kombinace klopidogrelu a

kyseliny acetylsalicylové užívána s opatrností u pacientů s možným rizikem zvýšeného krvácení po

traumatu, operaci nebo v důsledku jiných patologických stavů a u pacientů užívajících jiná NSAID

včetně Cox-2 inhibitorů, heparinu, inhibitorů glykoproteinu IIb/IIIa nebo trombolytik nebo

selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI). Pacienti by měli být pečlivě

Léčivý přípravek již není registrován

sledováni, zda se u nich neobjeví jakékoli známky krvácení včetně okultního krvácení, zvláště během

prvních týdnů léčby a/nebo po invazivním kardiologickém výkonu nebo operaci. Současné podávání

přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva s perorálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť

to může zvýšit intenzitu krvácení (viz bod 4.5).

Pacienti by měli před plánováním jakékoli operace nebo další farmakoterapie upozornit lékaře a zubní

lékaře, že užívají přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva. Pokud má pacient podstoupit

plánovanou operaci, je třeba zhodnotit potřebu duální antiagregační léčby a zvážit použití

jednosložkového protidestičkového přípravku. Pokud pacient musí dočasně ukončit protidestičkovou

léčbu, je třeba přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva vysadit 7 dní před výkonem.

Kombinace klopidogrelu s kyselinou acetylsalicylovou prodlužuje dobu krvácivosti a měla by tedy být

podávána pacientům s tendencí ke krvácení (zvláště gastrointestinálnímu a intraokulárnímu) opatrně.

Pacienty je třeba také informovat, že pokud užívají přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva,

mohla by zástava krvácení trvat déle než obvykle a že by měli o každém nezvyklém krvácení (místě

výskytu nebo délce) informovat svého lékaře.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)

V souvislosti s užíváním klopidogrelu, v některých případech po krátké expozici, byla hlášena

trombotická trombocytopenická purpura (TTP). Je charakterizována trombocytopenií a

mikroangiopatickou hemolytickou anémií spojenou buď s neurologickým nálezem, renální dysfunkcí

nebo horečkou. TTP je potenciálně fatální stav vyžadující neodkladnou léčbu včetně plazmaferézy.

Získaná hemofilie

V souvislosti s užíváním klopidogrelu byla hlášena získaná hemofilie. V případech, kdy je potvrzen

ojedinělý výskyt prodloužení aPTT (activated Partial Thromboplastin Time) s krvácením nebo bez něj,

je zapotřebí vzít v úvahu možnost získané hemofilie. Pacienty s potvrzenou diagnózou získané

hemofilie má léčit specializovaný lékař a podávání kombinace klopidogrelu/kyseliny acetylsalicylové

je nutné přerušit.

Recentní tranzitorní ischemická ataka nebo cévní mozková příhoda

Bylo prokázáno, že u pacientů s recentní tranzitorní ischemickou atakou nebo cévní mozkovou

příhodou, kteří mají vysoké riziko rekurentní ischemické příhody, zvyšuje kombinace ASA a

klopidogrelu velké krvácení. Tento poznatek by měl být brán v úvahu mimo klinické situace, kde byl

přínos kombinované léčby ověřen.

Cytochrom P

450

2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika: U pacientů, kteří jsou pomalými metabolizátory CYP2C19, tvoří klopidogrel v

doporučeném dávkování méně aktivních metabolitů a má menší vliv na funkci krevních destiček. Jsou

k dispozici testy pro zjištění pacientova genotypu CYP2C19.

Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je

možné očekávat, že užívání léčivých přípravků inhibujících aktivitu tohoto enzymu by se mohlo

projevit snížením hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický význam této interakce je

nejasný. Z preventivních důvodů je zapotřebí vyvarovat se současného podávání silných nebo středně

silných inhibitorů CYP2C19 (viz bod 4.5, kde je uveden seznam inhibitorů CYP2C19, a také viz bod

5.2).

Zkřížené reakce s thienopyridiny

U pacientů má být zhodnocena anamnéza přecitlivělosti na ostatní thienopyridiny (jako je klopidogrel,

tiklopidin, prasugrel), protože mezi thienopyridiny byla hlášena zkřížená alergická reaktivita (viz bod

4.8). Thienopyridiny mohou vyvolat mírnou až závažnou alergickou reakci v podobě vyrážky,

angioedému nebo hematologické zkřížené reakce v podobě trombocytopenie a neutropenie. U

pacientů, u kterých se objevila alergická a/nebo hematologická reakce na thienopyridiny již dříve, je

zvýšené riziko rozvoje stejné nebo další reakce na jiné thienopyridiny. U pacientů se známou alergií

na thienopyridiny je třeba během léčby pečlivě monitorovat známky přecitlivělosti.

Léčivý přípravek již není registrován

Opatrnost vyžadovaná kvůli ASA

U pacientů s anamnézou astmatu nebo alergických onemocnění, protože tito pacienti mohou

mít zvýšené riziko hypersenzitivních reakcí.

U pacientů s dnou, protože nízké dávky ASA zvyšují koncentraci urátu.

U dětí mladších 18 let, kde je možná souvislost mezi ASA a Reyovým syndromem. Reyův

syndrom je velmi vzácné onemocnění, které může být fatální.

Gastrointestinální (GI)

Kombinace klopidogrelu a kyseliny acetylsalicylové by měla být podávána s opatrností u pacientů s

anamnézou peptického vředu nebo gastroduodenálního krvácení nebo méně významných příznaků v

horní části GI traktu, neboť tyto příznaky mohou souviset s přítomností vředů, což může vést ke

gastrickému krvácení. GI nežádoucí účinky zahrnují bolesti břicha, pálení žáhy, nauzeu, zvracení a

může se vyskytnout GI krvácení. Časté jsou méně významné GI symptomy, jako je dyspepsie, a

mohou se vyskytnout kdykoli během léčby. Lékaři mají stále sledovat příznaky GI ulcerace a

krvácení, dokonce i když dřívější GI symptomy nejsou přítomny. Pacienty je třeba informovat o

známkách a příznacích GI nežádoucích účinků a o tom, jak postupovat, pokud se tyto účinky objeví

(viz bod 4.8).

Pomocné látky

Přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými

problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a

galaktózy by neměli tento léčivý přípravek užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Perorální antikoagulancia:

současné podávání přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva s

perorálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může mít za následek zvýšenou intenzitu krvácení

(viz bod 4.4). Ačkoliv podávání klopidogrelu v dávce 75 mg/den pacientům dlouhodobě léčeným

warfarinem nezměnilo farmakokinetiku S-warfarinu ani INR (International Normalised Ratio),

současné podávání klopidogrelu a warfarinu zvyšuje riziko krvácení, jelikož ovlivňují hemostázu

nezávisle na sobě.

Inhibitory glykoproteinových receptorů IIb/IIIa:

Přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva by měl být užíván s opatrností u pacientů, kteří

současně užívají inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa (viz bod 4.4).

Heparin:

V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících si současné podání klopidogrelu nevyžádalo

úpravu dávky heparinu, ani nijak neovlivnilo účinek heparinu na koagulaci. Současné podávání

heparinu nemělo žádný vliv na inhibici agregace destiček indukovanou klopidogrelem. Je možná

farmakodynamická interakce mezi přípravkem Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva a heparinem,

vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně

(viz bod 4.4).

Trombolytika:

Bezpečnost současného podávání klopidogrelu, fibrin specifických nebo fibrin nespecifických

trombolytických látek a heparinů byla posuzována u pacientů s akutním infarktem myokardu.

Incidence klinicky významného krvácení byla podobná jako při podávání trombolytických látek a

heparinu současně s ASA (viz bod 4.8). Bezpečnost současného podávání přípravku

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva s jinými trombolytiky nebyla formálně stanovena a mělo by být

postupováno s opatrností (viz bod 4.4).

NSAID:

V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících zvýšilo současné podávání klopidogrelu a

naproxenu ztráty krve okultním krvácením do gastrointestinálního traktu. Proto se současné podávání

NSAID včetně Cox-2 inhibitorů nedoporučuje (viz bod 4.4).

Experimentální údaje naznačují, že ibuprofen při současném podání s nízkou dávkou aspirinu inhibuje

jeho účinek na agregaci destiček. Nicméně, tyto údaje jsou omezené a nepředvídatelnost extrapolace

Léčivý přípravek již není registrován

dat získaných "ex vivo" do klinické praxe znamená, že nelze zaujmout jednoznačné stanovisko pro

pravidelné užívání ibuprofenu a žádný klinicky významný účinek při příležitostném užití ibuprofenu

není považován za pravděpodobný (viz bod 5.1).

SSRI:

vzhledem k tomu, že SSRI mají vliv na aktivaci trombocytů a zvyšují riziko krvácení, je při

současném podávání SSRI a klopidogrelu zapotřebí zvýšené opatrnosti.

Jiné kombinace s klopidogrelem:

Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je

možné očekávat, že podávání léčivých přípravků inhibujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést ke

snížení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický význam této interakce je nejasný. Z

preventivních důvodů je zapotřebí vyvarovat se současného podávání silných nebo středně silných

inhibitorů CYP2C19 (viz body 4.4 a 5.2).

Léčivé přípravky, které inhibují CYP2C19, zahrnují omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin,

moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloxacin, cimetidin, karbamazepin,

oxkarbazepin a chloramfenikol.

Inhibitory protonové pumpy (PPI):

Omeprazol 80 mg, podávaný jednou denně buď ve stejnou dobu jako klopidogrel nebo v odstupu 12

hodin mezi podáními těchto dvou léčivých přípravků, snížil expozici aktivnímu metabolitu o 45 %

(úvodní dávka) a o 40 % (udržovací dávka). Pokles byl spojen s 39% (úvodní dávka) a 21%

(udržovací dávka) snížením inhibice agregace destiček. Očekává se, že podobné interakce vzniknou i

při podávání esomeprazolu s klopidogrelem.

Jak v observačních, tak v klinických studiích byly hlášeny rozporné údaje týkající se klinických

důsledků této farmakokineticko (PK)/farmakodynamické (PD) interakce z hlediska závažných

kardiovaskulárních příhod. Z preventivních důvodů je třeba vyvarovat se současného podávání

omeprazolu nebo esomeprazolu (viz bod 4.4).

Méně výrazné snížení expozice metabolitu bylo pozorováno při podávání pantoprazolu nebo

lansoprazolu.

Při současném podávání pantoprazolu v dávce 80 mg jednou denně byly plazmatické koncentrace

aktivního metabolitu sníženy o 20 % (úvodní dávka) a o 14 % (udržovací dávka). To bylo spojeno se

snížením střední hodnoty inhibice agregace destiček o 15 %, resp. o 11 %. Tyto výsledky značí, že

klopidogrel může být s pantoprazolem podáván.

Nejsou žádné důkazy, že ostatní léčivé přípravky, které snižují žaludeční kyselost, jako např.

blokátory H2 (s výjimkou cimetidinu, který je inhibitorem CYP2C19) nebo antacida, interferují s

antiagregační aktivitou klopidogrelu.

Jiné léčivé přípravky:

Byla provedena řada klinických studií současného podávání klopidogrelu a jiných léčivých přípravků

za účelem zjištění potenciálních farmakodynamických a farmakokinetických (PK) interakcí. Žádné

klinicky významné farmakodynamické interakce nebyly pozorovány při současném podávání

klopidogrelu s atenololem ani nifedipinem nebo atenololem a nifedipinem současně. Dále bylo

zjištěno, že farmakodynamická aktivita klopidogrelu nebyla významně ovlivněna současným

podáváním fenobarbitalu nebo estrogenu.

Farmakokinetika digoxinu nebo teofylinu se při současném podávání s klopidogrelem neměnila.

Antacida neovlivňují rozsah absorpce klopidogrelu.

Údaje ze studie CAPRIE ukazují, že fenytoin a tolbutamid, jež jsou metabolizovány CYP2C9, lze

bezpečně podávat současně s klopidogrelem.

Jiné kombinace s ASA:

Interakce byly hlášeny při současném podávání ASA s následujícími léčivými přípravky:

Urikosurika

(benzbromaron, probenecid, sulfinpyrazon):

Je doporučov

ána opatrnost, protože ASA m

ůže inhibovat efekt urikosurik cestou kompetitivní

eliminace močové kyseliny.

Metotrexát: Při současném podávání přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva a metotrexátu v

dávkách vyšších než 20 mg/týdně je nutná opatrnost z důvodu přítomnosti ASA, neboť ASA může

inhibovat renální clearence metotrexátu, což může vést k toxicitě na kostní dřeň.

Léčivý přípravek již není registrován

Další interakce s ASA:

Rovněž byly hlášeny interakce vyšších (protizánětlivých) dávek ASA a následujících léčivých

přípravků: inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI), acetazolamid, antikonvulziva

(fenytoin a valproová kyselina), betablokátory, diuretika a perorální antidiabetika.

Jiné interakce s klopidogrelem a ASA:

V klinických studiích kombinace klopidogrelu a ASA v udržovacích dávkách ASA nižších nebo

rovných 325 mg bylo zařazeno více než 30 000 pacientů, kteří současně užívali různé léčivé přípravky

včetně diuretik, betablokátorů, ACE-inhibitorů, kalciových antagonistů, hypolipidemik, koronárních

vazodilatancií, antidiabetik (včetně inzulinu), antiepileptik a GPIIb/IIIa antagonistů bez průkazu

klinicky závažných nežádoucích interakcí.

Kromě specifických lékových interakcí popsaných výše nebyly studie interakcí přípravku

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva a dalších léčivých přípravků běžně podávaných pacientům s

aterotrombotickými onemocněními prováděny.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o expozici kombinaci klopidogrelu a kyseliny acetylsalicylové

během těhotenství. Kombinace klopidogrelu s kyselinou acetylsalicylovou by neměla být užívána

během prvních dvou trimestrů těhotenství, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu

klopidogrelem/ASA.

Vzhledem k přítomnosti ASA je kombinace klopidogrelu s kyselinou acetylsalicylovou

kontraindikována během třetího trimestru těhotenství.

Klopidogrel:

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o podávání klopidogrelu během těhotenství, proto se z

preventivních důvodů nedoporučuje klopidogrel v průběhu těhotenství užívat.

Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé vlivy vzhledem k těhotenství, vývoji

embrya/plodu, porodu nebo postnatálnímu vývoji (viz bod 5.3).

ASA:

Nízké dávky (do 100 mg/den):

V klinických studiích se dávky do 100 mg/den, pro omezené použití v porodnictví a při speciálním

sledování, jevily jako bezpečné.

Dávky 100-500 mg/den:

S užíváním dávek od 100 mg/den až do 500 mg/den není dostatek klinických zkušeností. Proto pro

tento rozsah dávek platí doporučení uvedené níže pro dávky 500 mg/den a vyšší.

Dávky 500 mg/den a vyšší:

Inhibice syntézy prostaglandinů může nepříznivě ovlivnit těhotenství a/nebo vývoj embrya/plodu.

Údaje z epidemiologických studií ukazují zvýšené riziko potratu a kardiálních malformací a

gastroschízy po užití inhibitorů syntézy prostaglandinů v počátku těhotenství. Absolutní riziko

kardiovaskulárních malformací bylo zvýšeno z méně než 1 % až na přibližně 1,5 %. Riziko může být

zvýšeno dávkou a dobou terapie. Užití inhibitorů syntézy prostaglandinů u zvířat ukázalo zvýšenou

reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Až do 24. týdne amenorey (5. měsíc těhotenství) může být kyselina

acetylsalicylová podávána, pouze pokud je to nezbytně nutné. Pokud je kyselina acetylsalicylová

užívána ženou, která se snaží otěhotnět, nebo v období do 24. týdnu amenorey (do 5. měsíce

těhotenství), měla by být dávka co nejmenší a doba užívání co nejkratší.

Od začátku šestého měsíce těhotenství mohou všechny inhibitory syntézy prostaglandinů vystavit:

-plod:

Léčivý přípravek již není registrován

kardiopulmonální toxicitě (s předčasným uzávěrem ductus arteriosus a plicní

hypertenzí)

renální dysfunkci, která může vyústit v selhání ledvin s oligohydroamniem

- matku a novorozence na konci těhotenství:

možnému prodloužení doby krvácení, antiagregačnímu účinku, ke kterému může dojít

dokonce i při velmi nízkých dávkách

inhibici kontrakcí dělohy s výsledným zpožděním nebo prodloužením porodu.

Kojení

Není známo, zda je klopidogrel vylučován do lidského mléka.

Studie na zvířatech prokázaly vylučování klopidogrelu do mateřského mléka.

Je známo, že ASA je v omezeném množství vylučována do mateřského mléka.

Během léčby kombinací klopidogrelu s kyselinou acetylsalicylovou je třeba přerušit kojení.

Fertilita

Pro kombinací klopidogrelu s kyselinou acetylsalicylovou nejsou k dispozici žádné údaje týkající se

fertility. Studie na zvířatech neprokázaly vliv klopidogrelu na fertilitu. Není známo, zda ASA

ovlivňuje fertilitu.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kombinace klopidogrelu s kyselinou acetylsalicylovou nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na

schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Klopidogrel byl hodnocen z hlediska bezpečnosti na více než 42 000 pacientech, kteří se zúčastnili

klinických hodnocení, včetně více než 30 000 pacientů léčených klopidogrelem v kombinaci s ASA a

více než 9000 pacientů, kteří byli léčeni po dobu jednoho roku a déle. Klinicky významné nežádoucí

účinky pozorované ve čtyřech hlavních studiích, ve studii CAPRIE (studie srovnávající klopidogrel v

monoterapii oproti ASA) a CURE, CLARITY a COMMIT (studie srovnávající klopidogrel v

kombinaci s ASA oproti monoterapii ASA) jsou uvedeny níže. Klopidogrel 75 mg/den ve studii

CAPRIE byl obdobný ASA 325 mg/den, bez ohledu na věk, pohlaví a rasu. Mimo zkušeností z

klinických hodnocení byly nežádoucí účinky hlášeny také spontánně.

Krvácení je nejběžnějším účinkem hlášeným z klinických hodnocení i po uvedení přípravku na trh,

kdy bylo hlášeno nejčastěji během prvního měsíce léčby.

Ve studii CAPRIE byla u pacientů léčených buď klopidogrelem, nebo ASA celková incidence

jakéhokoli krvácení 9,3 %. Incidence závažných případů byla obdobná u klopidogrelu a ASA.

Ve studii CURE byl u pacientů, u kterých bylo přerušeno podávání léčby více než pět dní před operací

aortokoronárního bypassu, nedošlo při užívání klopidogrelu plus ASA k žádnému zvýšení incidence

velkých krvácení během 7 dnů po operaci. U pacientů, kterým byl během pěti dnů před operací

klopidogrel podáván, byl počet krvácivých příhod 9,6 % u klopidogrelu plus ASA a 6,3 % u ASA s

placebem.

Ve studii CLARITY došlo k celkovému zvýšení incidence krvácení ve skupině léčené klopidogrelem

plus ASA oproti skupině léčené ASA v monoterapii. Incidence závažného krvácení byla u obou

skupin podobná. Toto bylo patrné ve všech podskupinách pacientů, nehledě na rozdělení podle

vstupních charakteristik a typu fibrinolytické nebo heparinové terapie.

Léčivý přípravek již není registrován

Ve studii COMMIT byl celkový počet závažných mimo-cerebrálních krvácení a počet krvácení do

mozku nízký a v obou skupinách podobný.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky, které se vyskytly buď během klinických hodnocení, nebo byly spontánně hlášeny

při užívání klopidogrelu v monoterapii, ASA v monoterapii*, nebo při užívání kombinace

klopidogrelu s ASA, jsou uvedeny v tabulce níže. Jejich frekvence je definována za použití

následujících pravidel:

časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000), velmi

vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou

nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třídy orgánových

systémů

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné, není

známo

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Trombocytopenie,

leukopenie,

eozinofilie

Neutropenie

včetně závažné

neutropenie

Trombotická

trombocytopenická

purpura (TTP), (viz

bod 4.4), aplastická

anémie,

pancytopenie,

agranulocytóza,

těžká

trombocytopenie,

granulocytopenie,

anémie, získaná

hemofilie A

Poruchy imunitního

systému

Anafylaktický šok*,

sérová nemoc,

anafylaktoidní

reakce, zhoršení

alergických

symptomů při

potravinové alergii*,

zkřížená

přecitlivělost na

thienopyridiny (jako

je tiklopidin,

prasugrel) (viz bod

4.4)*

Poruchy

metabolismu a

výživy

Hypoglykémie*,

dna* (viz bod 4.4)

Psychiatrické

poruchy

Halucinace,

zmatenost

Poruchy

nervového

systému

Intrakraniální

krvácení (včetně

úmrtí v některých

případech), bolest

hlavy, parestezie,

závratě

Poruchy chuti

Poruchy oka

Oční krvácení (do

spojivky, oka,

retiny)

Poruchy ucha a

Vertigo

Ztráta sluchu* nebo

Léčivý přípravek již není registrován

Třídy orgánových

systémů

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné, není

známo

labyrintu

tinnitus*

Cévní poruchy

Hematomy

Závažné krvácení a

krvácení z

operačních ran,

vaskulitida,

hypotenze

Respirační, hrudní a

mediastinální

poruchy

Epistaxe

Krvácení do

dýchacího traktu

(hemoptýza, plicní

krvácení),

bronchospasmus,

intersticiální

pneumonie,

nekardiogenní plicní

edém při

chronickém užívání

a v kontextu

hypersenzitivní

reakce na kyselinu

acetylsalicylovou*,

eozinofilní

pneumonie

Gastrointestinální

poruchy

Gastrointestin

ální krvácení,

průjem, bolest

břicha a

dyspepsie

Žaludeční a

duodenální vřed,

gastritida,

zvracení, nauzea,

zácpa, flatulence

Retroperitoneální

krvácení

Gastrointestinální a

retroperitoneální

krvácení s fatálními

následky,

pankreatitida,

onemocnění horní

části

gastrointestinálního

traktu (esofagitida,

esofageální ulcerace,

perforace, erozivní

gastritida, erozivní

duodenitida),

gastroduodenální

vřed/perforace*,

onemocnění dolní

části

gastrointestinálního

traktu (vřed v

tenkém (jejunum a

ileum) a tlustém

(kolon a rektum)

střevu, kolitida a

intestinální

perforace)*,

příznaky v horní

části zažívacího

traktu*, jako je

gastralgie (viz bod

4.4), tyto GI reakce

související s ASA

mohou nebo nemusí

být spojeny s

Léčivý přípravek již není registrován

Třídy orgánových

systémů

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné, není

známo

krvácením a mohou

se vyskytnout při

jakékoli dávce

acetylsalicylové

kyseliny a u pacientů

s varovnými

příznaky nebo bez

nich, či s anamnézou

závažných příhod

postihujících GI

trakt*. Kolitida

(včetně ulcerózní

nebo lymfocytární

kolitidy), stomatitida

Poruchy jater a

žlučových cest

Akutní jaterní

selhání, poškození

jater, především

hepatocelulární*,

hepatitida, zvýšení

hodnot jaterních

enzymů*,

abnormální výsledky

jaterních testů

Poruchy kůže a

podkožní tkáně

Podlitiny

Vyrážka, svědění,

krvácení do kůže

(purpura)

Bulózní dermatitida

(toxická epidermální

nekrolýza, Stevens-

Johnsonův syndrom,

erythema

multiforme),

angioedém, syndrom

lékem indukované

přecitlivělosti,

vyrážka po podání

léku s eozinofilií a

systémovými

příznaky (DRESS),

erytematózní nebo

exfoliativní vyrážka,

urtikárie, ekzém,

lichen planus

Poruchy svalové a

kosterní soustavy a

pojivové tkáně

Muskuloskeletální

krvácení

(hemartros),

artralgie, artritida,

myalgie

Poruchy ledvin a

močových cest

Hematurie

Akutní porucha

funkce ledvin

(zejména u pacientů

s preexistující

poruchou funkce

ledvin, srdeční

dekompenzací,

nefritickým

syndromem nebo

současnou léčbou

Léčivý přípravek již není registrován

Třídy orgánových

systémů

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné, není

známo

diuretiky)*,

glomerulonefritida,

zvýšení hladiny

kreatininu v krvi

Celkové poruchy a

reakce v místě

aplikace

Krvácení v

místě vpichu

Horečka

Vyšetření

Prodloužení doby

krvácivosti,

snížený počet

neutrofilů, snížený

počet destiček

* Údaj byl hlášen v publikovaných informacích o ASA s frekvencí "není známo".

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích

účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9

Předávkování

Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se předávkování kombinací klopidogrelu s kyselinou

acetylsalicylovou.

Klopidogrel:

Předávkování klopidogrelem může vést k prodloužení doby krvácení a následným krvácivým

komplikacím. Pokud se objeví krvácení, měla by být zvážena vhodná terapie. Nebylo nalezeno žádné

antidotum farmakologické aktivity klopidogrelu. Pokud je nutná urychlená úprava prodloužené doby

krvácivosti, lze k potlačení účinku klopidogrelu použít transfúzi trombocytů.

ASA:

Se středně závažnou intoxikací jsou spojeny následující příznaky: závratě, bolest hlavy, tinnitus,

zmatenost a gastrointestinální symptomy (nauzea, zvracení a bolest žaludku).

Při závažné intoxikaci nastávají těžké poruchy acidobazické rovnováhy. Počáteční hyperventilace

vede k respirační alkalóze. Jako výsledek suprese respiračního centra nastává následně respirační

acidóza. Kvůli přítomnosti salicylátů dochází také k metabolické acidóze. U dětí, kojenců a batolat je

často pozorováno pouze pozdní stádium intoxikace, kdy je již obvykle dosaženo stádia acidózy.

Mohou se objevit následující příznaky: hypertermie a perspirace vedoucí k dehydrataci, neklid, křeče,

halucinace a hypoglykémie. Deprese nervového systému může vést ke kómatu, kardiovaskulárnímu

kolapsu a zástavě dýchání. Letální dávka kyseliny acetylsalicylové je 25-30 g. Plazmatické

koncentrace salicylátu nad 300 mg/l (1,67 mmol/l) vypovídají o intoxikaci.

Při akutním a chronickém předávkování kyselinou acetylsalicylovou se může vyskytnout

nekardiogenní plicní edém (viz bod 4.8).

Došlo-li k požití toxické dávky, je nutná hospitalizace. U středně závažné intoxikace je možné pokusit

se vyvolat zvracení; pokud se nezdaří, je indikována laváž žaludku (pokud se uskuteční do jedné

hodiny po požití). Poté se podává živočišné uhlí (adsorbent) a sulfát sodný (laxativum). Je indikována

alkalizace moči (250 mmol jedlé sody po 3 hodiny) za průběžného sledování pH moči. U závažné

intoxikace je preferovanou léčbou hemodialýza. Ostatní příznaky intoxikace jsou léčeny

symptomaticky.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

Léčivý přípravek již není registrován

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory agregace trombocytů kromě heparinu, ATC kód: B01AC30.

Mechanismus účinku

Klopidogrel je proléčivo, jedním z jeho metabolitů je inhibitor agregace trombocytů. Klopidogrel musí

být metabolizován enzymy CYP

, aby se vytvořil aktivní metabolit, který inhibuje agregaci destiček.

Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenosin-difosfátu (ADP) na jeho

destičkový receptor P2Y12 a následně ADP-zprostředkovanou aktivaci glykoproteinového komplexu

GPIIb/IIIa, čímž je inhibována agregace destiček. Protože vazba je ireverzibilní, ovlivňuje destičky po

celou délku jejich života (přibližně 7-10 dní) a k obnově normální agregační funkce dochází se stejnou

rychlostí, s jakou probíhá tvorba nových destiček. Agregace destiček, navozená agonisty jinými, než je

ADP, je rovněž inhibována zablokováním amplifikace aktivace destiček uvolněným ADP.

Vzhledem k tomu, že aktivní metabolit je tvořen enzymy CYP

, z nichž některé jsou polymorfní

nebo mohou být inhibovány jinými léčivými přípravky, nedochází u všech pacientů k adekvátní

inhibici agregace destiček.

Farmakodynamické účinky

Opakované dávky klopidogrelu 75 mg denně vyvolaly podstatnou inhibici ADP-indukované agregace

trombocytů již od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla rovnovážného stavu

mezi 3. a 7. dnem podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení rovnovážného stavu

činila při denní dávce 75 mg 40-60 %. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle postupně

vracely k původním hodnotám během 5 dnů po ukončení terapie.

Kyselina acetylsalicylová brání agregaci krevních destiček ireverzibilní inhibicí prostaglandin-

cyklooxygenázy, a tudíž inhibuje tvorbu tromboxanu A

, který navozuje agregaci destiček a

vazokonstrikci. Tento účinek trvá po celou dobu života krevní destičky.

Experimentální údaje naznačují, že ibuprofen při současném podání s nízkou dávkou aspirinu inhibuje

jeho účinek na agregaci destiček. Ve studii s jednorázovou dávkou 400 mg ibuprofenu podávanou 8 h

před nebo 30 min po podání aspirinu (81 mg) s rychlým uvolňováním byl pozorován snížený účinek

aspirinu na tvorbu tromboxanu nebo agregaci destiček. Nicméně, tyto údaje jsou omezené a

nepředvídatelnost extrapolace dat získaných "ex vivo" do klinické praxe znamená, že nelze zaujmout

jednoznačné stanovisko pro pravidelné užívání ibuprofenu a žádný klinicky významný účinek při

příležitostném užití ibuprofenu není považován za pravděpodobný.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost klopidogrelu plus ASA byla hodnocena ve třech dvojitě zaslepených studiích,

ve kterých bylo zahrnuto přes 61 900 pacientů: studie CURE, CLARITY a COMMIT, porovnávající

klopidogrel plus ASA oproti ASA v monoterapii, přičemž byly obě léčby podávány v kombinaci s

jinou standardní terapií.

Do studie CURE bylo zahrnuto 12 562 pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace

(nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu), kteří se dostavili k lékaři do 24 hodin od

počátku poslední epizody bolesti na hrudi nebo obtíží, které odpovídaly ischémii. Pacienti museli mít

buď EKG změny odpovídající nové ischémii nebo zvýšené hodnoty srdečních enzymů nebo troponinu

I nebo troponinu T minimálně na dvojnásobek horní hranice normy. Nemocní byli randomizováni do

skupiny klopidogrelové (úvodní dávka 300 mg následována dávkou 75 mg/den, N=6259) plus ASA

(75-325 mg jednou denně) nebo ASA v monoterapii (N=6303), (75-325 mg jednou denně) a další

standardní léčba. Pacienti byli léčeni po dobu až 1 roku. Celkem 823 pacientů ve studii CURE (6,6 %)

bylo léčeno současně blokátory receptorů GPIIb/IIIa. Více než 90 % pacientů bylo léčeno současně i

heparinem a relativní riziko krvácení ve skupině pacientů léčených klopidogrelem plus ASA a ASA v

monoterapii nebylo významně ovlivněno současnou léčbou heparinem.

Léčivý přípravek již není registrován

Primární cílový parametr [kardiovaskulární (CV) smrt, infarkt myokardu (MI) nebo cévní mozková

příhoda] dosáhlo 582 (9,3 %) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem plus ASA a 719 (11,4 %) ve

skupině léčené ASA. Snížení relativního rizika (RRR) bylo ve skupině léčené klopidogrelem 20%,

(95% CI 10% - 28%, p=0,00009) ve prospěch léčby klopidogrelem plus ASA [17% snížení relativního

rizika při konzervativní léčbě, 29%, když pacienti podstoupili perkutánní transluminální koronární

angioplastiku (PTCA) s implantací nebo bez implantace stentu, a 10%, když podstoupili

aortokoronární bypass (CABG)]. V následujících časových intervalech, 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12

měsíců, bylo snížení relativního rizika vzniku nové kardiovaskulární příhody (primární cílový

parametr) následující: 22% (CI 8,6, 33,4), 32% (CI: 12,8, 46,4), 4% (CI: -26,9, 26,7), 6% (CI: -33,5,

34,3) a 14% (CI: -31,6, 44,2). Po více než třech měsících léčby se prospěch z kombinované léčby

klopidogrelem plus ASA již nadále nezvyšoval, zatímco riziko krvácivých komplikací přetrvávalo (viz

bod 4.4).

Užívání klopidogrelu ve studii CURE bylo spojeno s nižší potřebou trombolytické terapie (RRR=43,3

%; CI: 24,3 %, 57,5 %) a inhibitorů GPIIb/IIIa (RRR=18,2 %; CI: 6,5 %, 28,3 %).

Druhý primární cílový parametr sledování (kardiovaskulární smrt, IM, cévní mozková příhoda nebo

refrakterní ischemie) byl zaznamenán u 1035 (16,5 %) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem plus

ASA a 1187 (18,8 %) pacientů ve skupině léčené ASA, což představuje 14% snížení relativního rizika

(95% CI 6%-21%, p=0,0005) ve skupině s klopidogrelem plus ASA. Tohoto prospěchu bylo dosaženo

především statisticky významným snížením incidence IM [287 (4,6 %) ve skupině léčené

klopidogrelem plus ASA a 363 (5,8 %) ve skupině léčené ASA]. Nebyl pozorován účinek na počet

rehospitalizací u nestabilní anginy pectoris.

Výsledky u skupin pacientů rozdělených podle různých charakteristik (např. nestabilní angina pectoris

nebo non-Q infarkt myokardu, nízká až vysoká rizikovost, diabetes mellitus, nutnost revaskularizace,

věk, pohlaví atd.) byly konzistentní s výsledky primární analýzy. Zvláště údaje z post-hoc analýzy u

2172 pacientů (17 % z celkové CURE populace), kterým byl implantován stent (Stent-CURE),

prokázaly, že ve srovnání s placebem bylo výrazně lepších výsledků dosaženo ve skupině s

klopidogrelem: snížení relativního rizika (RRR) pro koprimární cílový parametr (kardiovaskulární

úmrtí, infarkt myokardu a CMP) dosáhlo 26,2 % a pro sekundární koprimární cílový parametr

(kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu, CMP nebo refrakterní ischémie) dosáhlo RRR 23,9 %.

Bezpečnostní profil klopidogrelu v této podskupině pacientů navíc neukázal žádné zvláštní riziko.

Proto jsou výsledky z této podskupiny pacientů ve shodě s celkovými výsledky studie.

U pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací byla bezpečnost a účinnost klopidogrelu

ověřena ve 2 randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích, CLARITY a

COMMIT.

Studie CLARITY zahrnovala 3491 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 12 hodin od počátku

akutního infarktu myokardu s ST elevací, u kterých byla plánována trombolytická léčba. Pacientům

byl podáván klopidogrel (nárazová dávka 300 mg a následně 75 mg/den, n=1752) plus ASA nebo

ASA v monoterapii (n=1739), (nárazová dávka 150-325 mg, následované 75 až 162 mg/den),

fibrinolytikum a ve vhodných případech heparin. Pacienti byli sledováni 30 dní. Primárním cílovým

parametrem sledování byl výskyt uzavřené infarktové tepny prokázaný koronarografií, provedenou

před propuštěním nemocného, nebo úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu před provedením

koronarografie. Pro ty pacienty, kterým nebyla provedena koronarografie, bylo primárním cílovým

parametrem sledování úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu do 8. dne nebo do propuštění z

nemocnice. V celkové populaci pacientů bylo 19,7 % žen, 29,2 % pacientů bylo ve věku 65 a více let.

Celkem 99,7 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky (68,7 % fibrin sp

ecifickými fibrinolytiky, 31,1 %

fibrin nespecifickými fibrinolytiky), 89,5 % heparinem, 78,7 % betablokátory, 54,7 % ACE inhibitory

a 63 % statiny.

Patnáct procent (15 %) pacientů v klopidogrelové plus ASA skupině a 21,7 % pacientů ve skupině

léčené pouze ASA dosáhlo primárního cílového parametru sledování, což znamená 6,7% snížení

absolutního rizika a 36% snížení relativního rizika ve prospěch klopidogrelu (95% CI: 24, 47 %;

Léčivý přípravek již není registrován

p<0,001). Tento výsledek byl dán zejména snížením výskytu uzavřené infarktové tepny. Tento

prospěch byl patrný ve všech předem specifikovaných podskupinách zahrnujících rozdělení pacientů

podle věku a pohlaví, lokalizace infarktu, použitého fibrinolytika a heparinu.

Studie COMMIT měla 2x2 faktoriální design a zahrnovala 45 852 pacientů, kteří se dostavili k lékaři

do 24 hodin od počátku příznaků suspektního infarktu myokardu s abnormálním nálezem na EKG (to

je elevací ST, depresí ST nebo blokem levého Tawarova raménka). Pacientům byl podáván

klopidogrel (75 mg/den, n=22 961) plus ASA (162 mg/den) nebo ASA v monoterapii (162 mg/den),

(n=22 891) po dobu 28 dní nebo do propuštění z nemocnice. Druhým primárním cílovým parametrem

sledování bylo úmrtí z jakékoliv příčiny a první relaps infarktu, cévní mozková příhoda a úmrtí. V

celkové populaci bylo 27,8 % žen, 58,4 % nemocných bylo ve věku 60 roků a více (26 % 70 roků a

více) a 54,5 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky.

Klopidogrel plus ASA významně snížil relativní riziko úmrtí z jakékoli příčiny o 7 % (p=0,029) a

relativní riziko kombinovaného výskytu buď relapsu infarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí o 9

% (p=0,002), což představuje snížení absolutního rizika o 0,5 %, resp. 0,9 %. Tento prospěch byl

konzistentní nehledě na věk, pohlaví, podání nebo nepodání fibrinolytik a byl patrný již po 24

hodinách.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky

studií s kombinací klopidogrelu s kyselinou acetylsalicylovou u všech podskupin pediatrické populace

v léčbě koronární aterosklerózy (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Klopidogrel:

Absorpce

Po jednorázových a opakovaných perorálních dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle absorbován.

Střední hodnoty maximálních hladin nezměněného klopidogrelu v plazmě (přibližně 2,2-2,5 ng/ml po

jednorázovém perorálním podání 75 mg) je dosaženo zhruba 45 minut po podání. Na základě měření

vylučování metabolitů klopidogrelu močí se jeho absorpce odhaduje na alespoň 50 %.

Distribuce

Klopidogrel a hlavní (neaktivní) cirkulující metabolit se in vitro reverzibilně vážou na plazmatické

proteiny (z 98 %, resp. z 94 %). V širokém rozmezí koncentrací není tato vazba in vitro saturovatelná.

Biotransformace

Klopidogrel je ve velké míře metabolizován v játrech. In vitro a in vivo je klopidogrel metabolizován

dvěma hlavními metabolickými cestami: jedna je zprostředkována esterázami a vede k hydrolýze na

inaktivní derivát kyseliny karboxylové (85 % cirkulujících metabolitů), druhá je zprostředkována

mnoha cytochromy P

. Klopidogrel je nejprve metabolizován na intermediární metabolit 2-oxo-

klopidogrel. Následkem přeměny intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vzniká aktivní

metabolit, thiolový derivát klopidogrelu.

In vitro

je tato metabolická cesta vedena přes CYP3A4,

CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktivní thiolový metabolit, který byl izolován in vitro, se rychle a

ireverzibilně váže na destičkové receptory, čímž inhibuje agregaci destiček.

aktivního metabolitu po jednorázové úvodní dávce 300 mg klopidogrelu je dvakrát větší než po

čtyřech dnech podávání 75 mg udržovací dávky. C

je dosažena přibližně 30 až 60 minut po podání.

Eliminace

Po podání perorální dávky klopidogrelu značeného

C se u člověka přibližně 50 % látky vyloučí močí

a přibližně 46 % stolicí během 120 hodin po podání. Po jednorázové perorální dávce 75 mg je poločas

klopidogrelu přibližně 6 hodin. Eliminační poločas hlavního cirkulujícího (neaktivního) metabolitu

činí 8 hodin po jednorázovém i opakovaném podání.

Farmakogenetika

Klopidogrel je aktivován několika polymorfními enzymy CYP

. CYP2C19 se podílí na vzniku

Léčivý přípravek již není registrován

aktivního metabolitu i intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika a

protisrážlivý účinek aktivního metabolitu klopidogrelu se liší v závislosti na genotypu CYP2C19, jak

bylo měřeno ex vivo stanovením agregace destiček.

Alela CYP2C19*1 je spojena s plně funkčním metabolismem, zatímco alely CYP2C19*2 a

CYP2C19*3 jsou spojeny s nefunkčním metabolismem. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 tvoří

většinu alel se sníženou funkcí v kavkazské (85 %) a v asijské (99 %) populaci pomalých

metabolizátorů. Ostatní alely spojované s nepřítomností nebo se sníženým metabolismem jsou méně

časté a zahrnují: CYP2C19*4, *5, *6, *7 a *8. Jak je uvedeno výše, pacient se statutem pomalého

metabolizátora bude mít dvě nefunkční alely. Publikované údaje o genotypových frekvencích

pomalých metabolizátorů CYP2C19 udávají zhruba 2 % v kavkazské populaci, 4 % v černošské

populaci a 14 % u Číňanů. Jsou k dispozici testy pro zjištění pacientova genotypu CYP2C19.

V překřížené studii zahrnující 40 zdravých subjektů, přičemž v každé ze čtyř skupin metabolizátorů

CYP2C19 (ultrarychlí, rychlí, středně rychlí a pomalí) bylo 10 subjektů, byly hodnoceny

farmakokinetické a protisrážlivé odpovědi při podávání dávky 300 mg a následně 75 mg/den, a 600

mg a následně 150 mg/den, v obou případech celkem po dobu 5 dní (ustálený stav). Mezi

ultrarychlými, rychlými a středně rychlými metabolizátory nebyly pozorovány žádné podstatné rozdíly

v expozici aktivnímu metabolitu a ve střední hodnotě inhibice agregace destiček (IPA). U pomalých

metabolizátorů byla expozice aktivnímu metabolitu snížena o 63-71 % ve srovnání s rychlými

metabolizátory. V dávkovacím režimu 300 mg/75 mg byly u pomalých metabolizátorů se střední

hodnotou IPA (5 µmol ADP) sníženy na 24 % (24 hodin) a na 37 % (den 5) protisrážlivé odpovědi ve

srovnání s IPA 39 % (24 hodin) a 58 % (den 5) u rychlých metabolizátorů a 37 % (24 hodin) a 60 %

(den 5) u středně rychlých metabolizátorů. V případě dávkovacího režimu 600 mg/150 mg byla u

pomalých metabolizátorů expozice aktivnímu metabolitu vyšší než v režimu 300 mg/75 mg. Kromě

toho byly hodnoty IPA 32% (24 hodin) a 61% (den 5), což byly hodnoty vyšší než u pomalých

metabolizátorů v režimu 300 mg/75 mg, a byly obdobné jako u jiných skupin metabolizátorů

CYP2C19 dostávajících dávky 300 mg/75 mg. V klinických studiích dosud nebyl pro tuto populaci

pacientů stanoven odpovídající dávkovací režim.

V souladu s výše uvedenými výsledky bylo metaanalýzou 6 studií zahrnujících 335 subjektů léčených

klopidogrelem v ustáleném stavu prokázáno, že expozice aktivnímu metabolitu u středně rychlých

metabolizátorů byla snížena o 28 % a u pomalých metabolizátorů o 72 %, zatímco inhibice agregace

destiček (5 µmol ADP) byla snížena, přičemž IPA byla o 5,9 %, resp. o 21,4 % nižší než u rychlých

metabolizátorů.

Vliv genotypu CYP2C19 na klinický výsledek u pacientů léčených klopidogrelem ještě nebyl v

prospektivních randomizovaných kontrolovaných klinických studiích hodnocen. Pro vyhodnocení jeho

vlivu však byla provedena řada retrospektivních analýz, z nichž jsou známy výsledky genotypu:

CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477),

and ACTIVE-A (n=601), stejně jako množství publikovaných kohortních studií.

V TRITON-TIMI 38 a 3 kohortních studiích (Collet, Sibbig, Giusti) byl u kombinované skupiny

pacientů se statutem buď středně rychlých nebo pomalých metabolizátorů vyšší výskyt

kardiovaskulárních příhod (úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) nebo trombózy stentu

ve srovnání s rychlými metabolizátory.

V CHARISMA a v jedné kohortní studii (Simon) byl pozorován zvýšený výskyt příhod pouze u

pomalých metabolizátorů ve srovnání s rychlými metabolizátory.

V CURE, CLARITY, ACTIVE-A a v jedné kohortní studii (Trenk) neb

yl zjištěn zvýšený výskyt

příhod

na základě metabolického statutu.

Žádná z těchto analýz nebyla dostatečná pro zjištění odlišností výsledku u pomalých metabolizátorů.

Zvláštní skupiny pacientů

Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu není známa u těchto skupin pacientů:

Porucha funkce ledvin

Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu u jedinců s těžkou poruchou renálních funkcí

Léčivý přípravek již není registrován

(clearance kreatininu 5 -15 ml/min) byla míra inhibice ADP-indukované agregace trombocytů nižší

(25%) než u zdravých jedinců, nicméně prodloužení doby krvácivosti bylo podobné jako u zdravých

dobrovolníků užívajících 75 mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost přípravku byla dobrá u

všech pacientů.

Porucha funkce jater

Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu po dobu 10 dní u pacientů s těžkou poruchou

funkce jater byla inhibice ADP-indukované agregace trombocytů obdobná jako u zdravých

dobrovolníků. Střední hodnota prodloužení doby krvácivosti byla v obou skupinách rovněž obdobná.

Rasa

Prevalence alel CYP2C19, která má za následek středně rychlý a pomalý metabolismus CYP2C19, se

liší v závislosti na rase/etnické příslušnosti (viz Farmakogenetika). U asijské populace jsou dostupné

omezené údaje pro hodnocení klinických důsledků genotypizace tohoto CYP na klinické příhody.

Kyselina acetylsalicylová (ASA):

Absorpce

Po absorpci je ASA obsažená v kombinaci klopidogrelu a kyseliny acetylsalicylové hydrolyzována na

salicylovou kyselinu, jejíž vrcholová plazmatická koncentrace nastává během 1 hodiny po požití;

plazmatické hladiny ASA jsou v podstatě nedetekovatelné 1,5 až 3 hodiny po požití.

Distribuce

ASA se slabě váže na plazmatické proteiny a její zjevný distribuční objem je nízký (10 l). Její

metabolit, kyselina salicylová, se silně váže na plazmatické proteiny, ale její vazba je závislá na

koncentraci (nelineárně). V nízkých koncentracích (< 100 mikrogramů/ml) je přibližně 90 % kyseliny

salicylové vázáno na albumin. Salicylová kyselina je široce distribuována do všech tkání a tělních

tekutin, včetně centrálního nervového systému, mateřského mléka a fetálních tkání.

Biotransformace a eliminace

ASA obsažená v kombinaci klopidogrelu a kyseliny acetylsalicylové je v plazmě rychle

hydrolyzována na kyselinu salicylovou, s poločasem 0,3 až 0,4 hodiny pro dávky ASA v rozsahu 75

až 100 mg. Kyselina salicylová je primárně konjugována v játrech, kde z ní vzniká kyselina

salicylurová, fenyl-glukuronid a acyl-glukuronid a řada méně významných metabolitů. Kyselina

salicylová obsažená v kombinaci klopidogrelu a kyseliny acetylsalicylové má plazmatický poločas

zhruba 2 hodiny. Metabolismus salicylátu je saturovatelný a celková tělesná clearance klesá při vysoké

koncentraci v séru kvůli omezené schopnosti jater tvořit jak salicylurovou kyselinu, tak fenyl-

glukuronid. Po toxických dávkách (10-20 g) se může plazmatický poločas zvýšit na více než 20 hodin.

Při vysokých dávkách ASA má eliminace salicylové kyseliny kinetiku nultého řádu (tj. rychlost

eliminace je konstantní ve vztahu k plazmatické koncentraci), se zjevným poločasem 6 nebo více

hodin. Renální exkrece nezměněné účinné látky závisí na pH moči. Jestliže pH moči stoupne nad 6,5,

zvýší se renální clearance volného salicylátu z < 5 % na > 80 %. Po terapeutických dávkách se do

moči vyloučí přibližně 10 % ve formě salicylové kyseliny, 75 % jako salicylurová kyselina, 10 % jako

fenyl-glukuronid a 5 % jako acyl-glukuronid kyseliny salicylové.

Na základě farmakokinetických a metabolických charakteristik obou látek jsou klinicky významné

farmakokinetické interakce nepravděpodobné.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Klopidogrel: Nejčastěji pozorovanými účinky v předklinických studiích na potkanech a paviánech

byly jaterní změny. Ty se objevily v dávkách odpovídajících alespoň 25násobku expozice u člověka,

které je dosaženo při podávání klinických dávek 75 mg/den, a byly důsledkem účinku na jaterní

enzymy zúčastněné v metabolismu klopidogrelu. U člověka nebyl při terapeutických dávkách tento

účinek na jaterní enzymy pozorován.

Při podávání velmi vysokých dávek byly u potkanů a paviánů zaznamenány trávicí potíže/

intolerabilita (gastritis, žaludeční eroze a/nebo zvracení).

Léčivý přípravek již není registrován

Nebyl nalezen žádný důkaz kancerogenního účinku klopidogrelu podávaného po dobu 78 týdnů

myším a 104 týdnů potkanům v dávkách až 77 mg/kg denně (což představuje více než 25násobek

expozice u člověka při podávání klinických dávek 75 mg/den).

Klopidogrel byl testován v řadě

in vitro

in vivo

studií genotoxicity a nevykazoval žádnou

genotoxickou aktivitu.

Bylo zjištěno, že klopidogrel neovlivňuje fertilitu potkaních samců nebo samic a není teratogenní ani u

potkanů, ani u králíků. U kojících potkanů způsobil klopidogrel nevýrazné zpomalení vývoje

potomstva. Specifické farmakokinetické studie prováděné s radioaktivně značeným klopidogrelem

ukázaly, že původní látka nebo její metabolity jsou vylučovány do mléka. Nelze proto vyloučit jejich

účinek, přímý (slabá toxicita) nebo nepřímý (nízká palatabilita).

Acetylsalicylová kyselina: Studie jednorázového podávání prokázaly, že perorální toxicita ASA je

nízká. Studie toxicity při opakovaném podávání prokázaly, že hladiny až do 200 mg/kg/den jsou dobře

tolerovány u potkanů; psi jsou vnímavější, pravděpodobně kvůli vysoké citlivosti vůči ulcerogenním

účinkům NSAID. U ASA nebyla zjištěna genotoxicita ani klastogenicita. Ačkoliv pro ASA nebyly

provedeny žádné formální studie karcinogenity, bylo prokázáno, že není nádorovým promotorem.

Údaje o reprodukční toxicitě ukazují, že ASA je pro několik druhů laboratorních zvířat teratogenní.

Při podávání inhibitorů syntézy prostaglandinů u zvířat byly prokázány zvýšené pre- a post-

implantační ztráty a embryofetální letalita. Kromě toho se ukázal zvýšený výskyt různých malformací

včetně kardiovaskulárních u zvířat, jimž byly podávány inhibitory syntézy prostaglandinů během

období organogeneze.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Monohydrát laktózy

Mikrokrystalická celulóza

Hyprolóza

Krospovidon typ A

Kyselina stearová

Sodná sůl kroskarmelózy

Hydrogenovaný rostlinný olej

Natrium-lauryl-sulfát

Potah:

Hypromelóza 2910/15

Polydextróza

Oxid titaničitý (E171)

Hlinitý lak chinolinové žluti (E104)

Mastek

Maltodextrin

Střední nasycené triacylglyceroly

Žlutý oxid železitý (E172)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

Léčivý přípravek již není registrován

18 měsíců.

Po prvním otevření: 30 dní

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před

světlem a vlhkostí.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Al +vysoušedlo - Al blistry. Velikost balení 14, 28 and 30 potahovaných tablet.

Bílé HDPE lahvičky a zelený polypropylenový (PP) dětský bezpečnostní uzávěr s vysoušedlem.

Velikost balení 30 potahovaných tablet.

Bílé HDPE mnohovrstevné lahvičky a zelený polypropylenový (PP) dětský bezpečnostní uzávěr s

vysoušedlem. Velikost balení 30 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nizozemsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/14/942/001-005

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky

http://www.ema.europa.eu.

Léčivý přípravek již není registrován

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva 75 mg/100 mg potahované tablety

3.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje clopidogrelum 75 mg (ve formě clopidogreli sulfas) a acidum

acetylsalicylicum (ASA) 100 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:

Jedna tableta obsahuje 117,8 mg laktózy (ve formě monohydrátu laktózy).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta)

Světle růžové až růžové, oválné, potahované tablety. Tablety jsou 14,0 mm dlouhé a 6,8 mm široké.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva je indikován k prevenci aterotrombotických příhod u

dospělých pacientů, kteří již užívají klopidogrel i kyselinu acetylsalicylovou (ASA). Přípravek

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva je kombinovaný léčivý přípravek s fixní dávkou pro

pokračovací léčbu:

Akutního koronárního syndromu bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q

infarkt myokardu), včetně pacientů, kteří po perkutánní koronární intervenci podstupují

implantaci stentu.

Akutního infarktu myokardu s ST elevací u konzervativně léčených pacientů vhodných pro

trombolytickou léčbu.

Další informace viz bod 5.1.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí a starší pacienti

Přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva se užívá v jedné denní dávce 75 mg/100 mg.

Přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva se užívá po zahájení léčby klopidogrelem a ASA

podávanými samostatně.

U pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace

(nestabilní angina pectoris nebo

non-Q infarkt myokardu):

Optimální délka léčby nebyla formálně stanovena. Údaje z klinických studií hovoří pro trvání

léčby do 12 měsíců, maximální účinek byl pozorován po 3 měsících (viz bod 5.1). Pokud je

užívání přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva ukončeno, může být pro pacienty

prospěšné pokračovat v léčbě jedním protidestičkovým léčivým přípravkem.

Léčivý přípravek již není registrován

U pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací:

Léčba by měla být zahájena co nejdříve po nástupu příznaků a měla by pokračovat po dobu

nejméně 4 týdnů. Přínos kombinované terapie klopidogrelem s ASA nebyl pro dobu delší než

čtyři týdny v této indikaci/ v tomto souboru studován (viz bod 5.1). Pokud je užívání

přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva ukončeno, může být pro pacienty prospěšné

pokračovat v léčbě jedním protidestičkovým léčivým přípravkem.

V případě vynechání dávky:

V průběhu méně než 12 hodin po pravidelné době: pacient by měl užít dávku okamžitě a další

dávku užije již v pravidelnou dobu.

Po více než 12 hodinách: pacient by měl užít další dávku v pravidelnou dobu a dávku

nezdvojovat.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva u dětí a dospívajících mladších

18 let nebyla stanovena. Pro tuto skupinu pacientů se Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva

nedoporučuje.

Porucha funkce ledvin

Přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva nesmí užívat pacienti se závažnou poruchou funkce

ledvin (viz bod 4.3). U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce ledvin jsou

terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4). Tito pacienti by měli přípravek Clopidogrel/

Acetylsalicylic acid Teva užívat se zvýšenou opatrností.

Porucha funkce jater

Přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva nesmí užívat pacienti se závažnou poruchou funkce

jater (viz bod 4.3). U pacientů se středně těžkým onemocněním jater, kteří mohou mít sklon ke

krvácení, jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4). Tito pacienti by měli přípravek

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva užívat se zvýšenou opatrností.

Způsob podání:

Perorální podání.

Přípravek může být užit s jídlem nebo bez jídla.

4.3

Kontraindikace

Vzhledem k přítomnosti obou složek přípravku je kombinace klopidogrelu a kyseliny acetylsalicylové

kontraindikována v případě:

Hypersenzitivity na léčivé látky nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Závažné poruchy funkce jater.

Aktivního patologického krvácení, jako je krvácení při peptickém vředu nebo intrakraniální

hemoragie.

Navíc, vzhledem k přítomnosti ASA, je přípravek rovněž kontraindikován:

Při přecitlivělosti na nesteroidní antirevmatika (NSAID) a při syndromu astmatu, rinitidy a

nosních polypů. U pacientů s preexistující mastocytózou, neboť podání acetylsalicylové

kyseliny může vyvolat závažné hypersenzitivní reakce (zahrnující oběhový šok se zrudnutím,

hypotenzí, tachykardií a zvracením).

Při závažné poruše funkce ledvin.

Ve třetím trimestru těhotenství (viz bod 4.6).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Krvácení a hematologické poruchy

Vzhledem k riziku krvácení a hematologických nežádoucích účinků by v případě, že se objeví

během léčby podezření na krvácení, mělo být neodkladně zváženo vyšetření krevního obrazu

a/nebo jiné vhodné vyšetření (viz bod 4.8). Jako duální antiagregans by měla být kombinace

Léčivý přípravek již není registrován

klopidogrelu a kyseliny acetylsalicylové užívána s opatrností u pacientů s možným rizikem

zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku jiných patologických stavů a u

pacientů užívajících jiná NSAID včetně Cox-2 inhibitorů, heparinu, inhibitorů glykoproteinu

IIb/IIIa nebo trombolytik nebo selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI).

Pacienti by měli být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjeví jakékoli známky krvácení včetně

okultního krvácení, zvláště během prvních týdnů léčby a/nebo po invazivním kardiologickém

výkonu nebo operaci. Současné podávání přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva s

perorálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť to může zvýšit intenzitu krvácení (viz bod

4.5).

Pacienti by měli před plánováním jakékoli operace nebo další farmakoterapie upozornit lékaře a

zubní lékaře, že užívají přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva. Pokud má pacient

podstoupit plánovanou operaci, je třeba zhodnotit potřebu duální antiagregační léčby a zvážit

použití jednosložkového protidestičkového přípravku. Pokud pacient musí dočasně ukončit

protidestičkovou léčbu, je třeba přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva vysadit 7 dní

před výkonem.

Kombinace klopidogrelu s kyselinou acetylsalicylovou prodlužuje dobu krvácivosti a měla by

tedy být podávána pacientům s tendencí ke krvácení (zvláště gastrointestinálnímu a

intraokulárnímu) opatrně.

Pacienty je třeba také informovat, že pokud užívají přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid

Teva, mohla by zástava krvácení trvat déle než obvykle a že by měli o každém nezvyklém

krvácení (místě výskytu nebo délce) informovat svého lékaře.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP)

V souvislosti s užíváním klopidogrelu, v některých případech po krátké expozici, byla hlášena

trombotická trombocytopenická purpura (TTP). Je charakterizována trombocytopenií a

mikroangiopatickou hemolytickou anémií spojenou buď s neurologickým nálezem, renální

dysfunkcí nebo horečkou. TTP je potenciálně fatální stav vyžadující neodkladnou léčbu včetně

plazmaferézy.

Získaná hemofilie

V souvislosti s užíváním klopidogrelu byla hlášena získaná hemofilie. V případech, kdy je

potvrzen ojedinělý výskyt prodloužení aPTT (activated Partial Thromboplastin Time) s

krvácením nebo bez něj, je zapotřebí vzít v úvahu možnost získané hemofilie. Pacienty s

potvrzenou diagnózou získané hemofilie má léčit specializovaný lékař a podávání kombinace

klopidogrelu/kyseliny acetylsalicylové je nutné přerušit.

Recentní tranzitorní ischemická ataka nebo cévní mozková příhoda

Bylo prokázáno, že u pacientů s recentní tranzitorní ischemickou atakou nebo cévní mozkovou

příhodou, kteří mají vysoké riziko rekurentní ischemické příhody, zvyšuje kombinace ASA a

klopidogrelu velké krvácení. Tento poznatek by měl být brán v úvahu mimo klinické situace,

kde byl přínos kombinované léčby ověřen.

Cytochrom P

450

2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetika: U pacientů, kteří jsou pomalými metabolizátory CYP2C19, tvoří klopidogrel

v doporučeném dávkování méně aktivních metabolitů a má menší vliv na funkci krevních

destiček. Jsou k dispozici testy pro zjištění pacientova genotypu CYP2C19.

Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou

CYP2C19, je možné očekávat, že užívání léčivých přípravků inhibujících aktivitu tohoto

enzymu by se mohlo projevit snížením hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický

význam této interakce je nejasný. Z preventivních důvodů je zapotřebí vyvarovat se současného

podávání silných nebo středně silných inhibitorů CYP2C19 (viz bod 4.5, kde je uveden seznam

inhibitorů CYP2C19, a také viz bod 5.2).

Léčivý přípravek již není registrován

Zkřížené reakce s thienopyridiny

U pacientů má být zhodnocena anamnéza přecitlivělosti na ostatní thienopyridiny (jako je klopidogrel,

tiklopidin, prasugrel), protože mezi thienopyridiny byla hlášena zkřížená alergická reaktivita (viz bod

4.8). Thienopyridiny mohou vyvolat mírnou až závažnou alergickou reakci v podobě vyrážky,

angioedému nebo hematologické zkřížené reakce v podobě trombocytopenie a neutropenie. U

pacientů, u kterých se objevila alergická a/nebo hematologická reakce na thienopyridiny již dříve, je

zvýšené riziko rozvoje stejné nebo další reakce na jiné thienopyridiny. U pacientů se známou alergií

na thienopyridiny je třeba během léčby pečlivě monitorovat známky přecitlivělosti.

Opatrnost vyžadovaná kvůli ASA

U pacientů s anamnézou astmatu nebo alergických onemocnění, protože tito pacienti mohou

mít zvýšené riziko hypersenzitivních reakcí.

U pacientů s dnou, protože nízké dávky ASA zvyšují koncentraci urátu.

U dětí mladších 18 let, kde je možná souvislost mezi ASA a Reyovým syndromem. Reyův

syndrom je velmi vzácné onemocnění, které může být fatální.

Gastrointestinální (GI)

Kombinace klopidogrelu a kyseliny acetylsalicylové by měla být podávána s opatrností u

pacientů s anamnézou peptického vředu nebo gastroduodenálního krvácení nebo méně

významných příznaků v horní části GI traktu, neboť tyto příznaky mohou souviset s přítomností

vředů, což může vést ke gastrickému krvácení. GI nežádoucí účinky zahrnují bolesti břicha,

pálení žáhy, nauzeu, zvracení a může se vyskytnout GI krvácení. Časté jsou méně významné GI

symptomy, jako je dyspepsie, a mohou se vyskytnout kdykoli během léčby. Lékaři mají stále

sledovat příznaky GI ulcerace a krvácení, dokonce i když dřívější GI symptomy nejsou

přítomny. Pacienty je třeba informovat o známkách a příznacích GI nežádoucích účinků a o

tom, jak postupovat, pokud se tyto účinky objeví (viz bod 4.8).

Pomocné látky

Přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými

dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí

glukózy a galaktózy by neměli tento léčivý přípravek užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Perorální antikoagulancia:

současné podávání přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva s

perorálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může mít za následek zvýšenou intenzitu krvácení

(viz bod 4.4). Ačkoliv podávání klopidogrelu v dávce 75 mg/den pacientům dlouhodobě léčeným

warfarinem nezměnilo farmakokinetiku S-warfarinu ani INR (International Normalised Ratio),

současné podávání klopidogrelu a warfarinu zvyšuje riziko krvácení, jelikož ovlivňují hemostázu

nezávisle na sobě.

Inhibitory glykoproteinových receptorů IIb/IIIa:

Přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva by měl být užíván s opatrností u pacientů, kteří

současně užívají inhibitory glykoproteinu IIb/IIIa (viz bod 4.4).

Heparin:

V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících si současné podání klopidogrelu nevyžádalo

úpravu dávky heparinu, ani nijak neovlivnilo účinek heparinu na koagulaci. Současné podávání

heparinu nemělo žádný vliv na inhibici agregace destiček indukovanou klopidogrelem. Je možná

farmakodynamická interakce mezi přípravkem Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva a heparinem,

vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně

(viz bod 4.4).

Trombolytika:

Bezpečnost současného podávání klopidogrelu, fibrin specifických nebo fibrin nespecifických

trombolytických látek a heparinů byla posuzována u pacientů s akutním infarktem myokardu.

Incidence klinicky významného krvácení byla podobná jako při podávání trombolytických látek a

heparinu současně s ASA (viz bod 4.8). Bezpečnost současného podávání přípravku

Léčivý přípravek již není registrován

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva s jinými trombolytiky nebyla formálně stanovena a mělo by být

postupováno s opatrností (viz bod 4.4).

NSAID:

V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících zvýšilo současné podávání klopidogrelu a

naproxenu ztráty krve okultním krvácením do gastrointestinálního traktu. Proto se současné podávání

NSAID včetně Cox-2 inhibitorů nedoporučuje (viz bod 4.4).

Experimentální údaje naznačují, že ibuprofen při současném podání s nízkou dávkou aspirinu inhibuje

jeho účinek na agregaci destiček. Nicméně, tyto údaje jsou omezené a nepředvídatelnost extrapolace

dat získaných "ex vivo" do klinické praxe znamená, že nelze zaujmout jednoznačné stanovisko pro

pravidelné užívání ibuprofenu a žádný klinicky významný účinek při příležitostném užití ibuprofenu

není považován za pravděpodobný (viz bod 5.1).

SSRI:

vzhledem k tomu, že SSRI mají vliv na aktivaci trombocytů a zvyšují riziko krvácení, je při

současném podávání SSRI a klopidogrelu zapotřebí zvýšené opatrnosti.

Jiné kombinace s klopidogrelem:

Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je

možné očekávat, že podávání léčivých přípravků inhibujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést ke

snížení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu. Klinický význam této interakce je nejasný. Z

preventivních důvodů je zapotřebí vyvarovat se současného podávání silných nebo středně silných

inhibitorů CYP2C19 (viz body 4.4 a 5.2).

Léčivé přípravky, které inhibují CYP2C19, zahrnují omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin,

moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloxacin, cimetidin, karbamazepin,

oxkarbazepin a chloramfenikol.

Inhibitory protonové pumpy (PPI):

Omeprazol 80 mg, podávaný jednou denně buď ve stejnou dobu jako klopidogrel nebo v odstupu 12

hodin mezi podáními těchto dvou léčivých přípravků, snížil expozici aktivnímu metabolitu o 45 %

(úvodní dávka) a o 40 % (udržovací dávka). Pokles byl spojen s 39% (úvodní dávka) a 21%

(udržovací dávka) snížením inhibice agregace destiček. Očekává se, že podobné interakce vzniknou i

při podávání esomeprazolu s klopidogrelem.

Jak v observačních, tak v klinických studiích byly hlášeny rozporné údaje týkající se klinických

důsledků této farmakokineticko-(PK)/farmakodynamické (PD) interakce z hlediska závažných

kardiovaskulárních příhod. Z preventivních důvodů je třeba vyvarovat se současného podávání

omeprazolu nebo esomeprazolu (viz bod 4.4).

Méně výrazné snížení expozice metabolitu bylo pozorováno při podávání pantoprazolu nebo

lansoprazolu.

Při současném podávání pantoprazolu v dávce 80 mg jednou denně byly plazmatické koncentrace

aktivního metabolitu sníženy o 20 % (úvodní dávka) a o 14 % (udržovací dávka). To bylo spojeno se

snížením střední hodnoty inhibice agregace destiček o 15 %, resp. o 11 %. Tyto výsledky značí, že

klopidogrel může být s pantoprazolem podáván.

Nejsou žádné důkazy, že ostatní léčivé přípravky, které snižují žaludeční kyselost, jako např.

blokátory H2 (s výjimkou cimetidinu, který je inhibitorem CYP2C19) nebo antacida, interferují s

antiagregační aktivitou klopidogrelu.

Jiné léčivé přípravky:

Byla provedena řada klinických studií současného podávání klopidogrelu a jiných léčivých přípravků

za účelem zjištění potenciálních farmakodynamických a farmakokinetických (PK) interakcí. Žádné

klinicky významné farmakodynamické interakce nebyly pozorovány při současném podávání

klopidogrelu s atenololem ani nifedipinem nebo atenololem a nifedipinem současně. Dále bylo

zjištěno, že farmakodynamická aktivita klopidogrelu nebyla významně ovlivněna současným

podáváním fenobarbitalu nebo estrogenu.

akokinetika digoxinu nebo teofylinu se při současném podávání s klopidogrelem neměnila.

Antacida neovlivňují rozsah absorpce klopidogrelu.

Údaje ze studie CAPRIE ukazují, že fenytoin a tolbutamid, jež jsou metabolizovány CYP2C9, lze

bezpečně podávat současně s klopidogrelem.

Léčivý přípravek již není registrován

Jiné kombinace s ASA:

Interakce byly hlášeny při současném podávání ASA s následujícími léčivými přípravky:

Urikosurika

(benzbromaron, probenecid, sulfinpyrazon):

Je doporučována opatrnost, protože ASA může inhibovat efekt urikosurik cestou kompetitivní

eliminace močové kyseliny.

Metotrexát: Při současném podávání přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva a metotrexátu v

dávkách vyšších než 20 mg/týdně je nutná opatrnost z důvodu přítomnosti ASA, neboť ASA může

inhibovat renální clearence metotrexátu, což může vést k toxicitě na kostní dřeň.

Další interakce s ASA:

Rovněž byly hlášeny interakce vyšších (protizánětlivých) dávek ASA a následujících léčivých

přípravků: inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEI), acetazolamid, antikonvulziva

(fenytoin a valproová kyselina), betablokátory, diuretika a perorální antidiabetika.

Jiné interakce s klopidogrelem a ASA:

V klinických studiích kombinace klopidogrelu a ASA v udržovacích dávkách ASA nižších nebo

rovných 325 mg bylo zařazeno více než 30 000 pacientů, kteří současně užívali různé léčivé přípravky

včetně diuretik, betablokátorů, ACE-inhibitorů, kalciových antagonistů, hypolipidemik, koronárních

vazodilatancií, antidiabetik (včetně inzulinu), antiepileptik a GPIIb/IIIa antagonistů bez průkazu

klinicky závažných nežádoucích interakcí.

Kromě specifických lékových interakcí popsaných výše nebyly studie interakcí přípravku

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva a dalších léčivých přípravků běžně podávaných pacientům s

aterotrombotickými onemocněními prováděny.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o expozici kombinaci klopidogrelu a kyseliny acetylsalicylové

během těhotenství. Kombinace klopidogrelu s kyselinou acetylsalicylovou by neměla být užívána

během prvních dvou trimestrů těhotenství, pokud klinický stav ženy nevyžaduje léčbu

klopidogrelem/ASA.

Vzhledem k přítomnosti ASA je kombinace klopidogrelu s kyselinou acetylsalicylovou

kontraindikována během třetího trimestru těhotenství.

Klopidogrel:

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o podávání klopidogrelu během těhotenství, proto se z

preventivních důvodů nedoporučuje klopidogrel v průběhu těhotenství užívat.

Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé vlivy vzhledem k těhotenství, vývoji

embrya/plodu, porodu nebo postnatálnímu vývoji (viz bod 5.3).

ASA:

Nízké dávky (do 100 mg/den):

V klinických studiích se dávky do 100 mg/den, pro omezené použití v porodnictví a při speciálním

sledování, jevily jako bezpečné.

Dávky 100-500 mg/den:

S užíváním dávek od 100 mg/den až do 500 mg/den není dostatek klinických zkušeností. Proto pro

tento rozsah dávek platí doporučení uvedené níže pro dávky 500 mg/den a vyšší.

Dávky 500 mg/den a vyšší:

Inhibice syntézy prostaglandinů může nepříznivě ovlivnit těhotenství a/nebo vývoj embrya/plodu.

Údaje z epidemiologických studií ukazují zvýšené riziko potratu a kardiálních malformací a

gastroschízy po užití inhibitorů syntézy prostaglandinů v počátku těhotenství. Absolutní riziko

kardiovaskulárních malformací bylo zvýšeno z méně než 1 % až na přibližně 1,5 %. Riziko může být

Léčivý přípravek již není registrován

zvýšeno dávkou a dobou terapie. Užití inhibitorů syntézy prostaglandinů u zvířat ukázalo zvýšenou

reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Až do 24. týdne amenorey (5. měsíc těhotenství) může být kyselina

acetylsalicylová podávána, pouze pokud je to nezbytně nutné. Pokud je kyselina acetylsalicylová

užívána ženou, která se snaží otěhotnět, nebo v období do 24. týdnu amenorey (do 5. měsíce

těhotenství), měla by být dávka co nejmenší a doba užívání co nejkratší.

Od začátku šestého měsíce těhotenství mohou všechny inhibitory syntézy prostaglandinů vystavit:

-plod:

kardiopulmonální toxicitě (s předčasným uzávěrem ductus arteriosus a plicní

hypertenzí)

renální dysfunkci, která může vyústit v selhání ledvin s oligohydroamniem

- matku a novorozence na konci těhotenství:

možnému prodloužení doby krvácení, antiagregačnímu účinku, ke kterému může dojít

dokonce i při velmi nízkých dávkách

inhibici kontrakcí dělohy s výsledným zpožděním nebo prodloužením porodu.

Kojení

Není známo, zda je klopidogrel vylučován do lidského mléka.

Studie na zvířatech prokázaly vylučování klopidogrelu do mateřského mléka

Je známo, že ASA je v omezeném množství vylučována do mateřského mléka.

Během léčby kombinací klopidogrelu s kyselinou acetylsalicylovou je třeba přerušit kojení.

Fertilita

Pro kombinací klopidogrelu s kyselinou acetylsalicylovou nejsou k dispozici žádné údaje týkající se

fertility. Studie na zvířatech neprokázaly vliv klopidogrelu na fertilitu. Není známo, zda ASA

ovlivňuje fertilitu.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kombinace klopidogrelu s kyselinou acetylsalicylovou nemá žádnýnebo má zanedbatelný vliv na

schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.9

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Klopidogrel byl hodnocen z hlediska bezpečnosti na více než 42 000 pacientech, kteří se zúčastnili

klinických hodnocení, včetně více než 30 000 pacientů léčených klopidogrelem v kombinaci s ASA a

více než 9000 pacientů, kteří byli léčeni po dobu jednoho roku a déle. Klinicky významné nežádoucí

účinky pozorované ve čtyřech hlavních studiích, ve studii CAPRIE (studie srovnávající klopidogrel v

monoterapii oproti ASA) a CURE, CLARITY a COMMIT (studie srovnávající klopidogrel v

kombinaci s ASA oproti monoterapii ASA) jsou uvedeny níže. Klopidogrel 75 mg/den ve studii

CAPRIE byla obdobný ASA 325 mg/den, bez ohledu na věk, pohlaví a rasu. Mimo zkušeností z

klinických hodnocení byly nežádoucí účinky hlášeny také spontánně.

Krvácení je nejběžnějším účinkem hlášeným z klinických hodnocení i po uvedení přípravku na trh,

kdy bylo hlášeno nejčastěji během prvního měsíce léčby.

Ve studii CAPRIE byla u pacientů léčených buď klopidogrelem, nebo ASA celková incidence

jakéhokoli krvácení 9,3 %. Incidence závažných případů byla obdobná u klopidogrelu a ASA.

Ve studii CURE byl u pacientů, u kterých bylo přerušeno podávání léčby více než pět dní před operací

aortokoronárního bypassu, nedošlo při užívání klopidogrelu plus ASA k žádnému zvýšení incidence

Léčivý přípravek již není registrován

velkých krvácení během 7 dnů po operaci. U pacientů, kterým byl během pěti dnů před operací

klopidogrel podáván, byl počet krvácivých příhod 9,6 % u klopidogrelu plus ASA a 6,3 % u ASA s

placebem.

Ve studii CLARITY došlo k celkovému zvýšení incidence krvácení ve skupině léčené klopidogrelem

plus ASA oproti skupině léčené ASA v monoterapii. Incidence závažného krvácení byla u obou

skupin podobná. Toto bylo patrné ve všech podskupinách pacientů, nehledě na rozdělení podle

vstupních charakteristik a typu fibrinolytické nebo heparinové terapie.

Ve studii COMMIT byl celkový počet závažných mimo-cerebrálních krvácení a počet krvácení do

mozku nízký a v obou skupinách podobný.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky, které se vyskytly buď během klinických hodnocení, nebo byly spontánně hlášeny

při užívání klopidogrelu v monoterapii, ASA v monoterapii*, nebo při užívání kombinace

klopidogrelu s ASA, jsou uvedeny v tabulce níže. Jejich frekvence je definována za použití

následujících pravidel:

časté (≥1/100 až, <1/10), méně časté (≥1/1 000 až, <1/100), vzácné (≥1/10000 až, <1/1000), velmi

vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četnosti jsou

nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třídy orgánových

systémů

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné, není

známo

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Trombocytopenie,

leukopenie,

eozinofilie

Neutropenie

včetně závažné

neutropenie

Trombotická

trombocytopenická

purpura (TTP), (viz

bod 4.4), aplastická

anémie,

pancytopenie,

agranulocytóza,

těžká

trombocytopenie,

granulocytopenie,

anémie, získaná

hemofilie A

Poruchy imunitního

systému

Anafylaktický šok*,

sérová nemoc,

anafylaktoidní

reakce, zhoršení

alergických

symptomů při

potravinové

alergii*, zkřížená

přecitlivělost na

thienopyridiny

(jako je tiklopidin,

prasugrel), (viz bod

4.4)*,

Poruchy

metabolismu

a výživy

Hypoglykémie*,

dna* (viz bod

4.4)

Psychiatrické

poruchy

Halucinace,

zmatenost

Poruchy

nervového

systému

Intrakraniální

krvácení

Poruchy chuti

Léčivý přípravek již není registrován

Třídy orgánových

systémů

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné, není

známo

(včetně

úmrtí v

některých

případech),

bolest

hlavy,

parestezie,

závratě

Poruchy oka

Oční krvácení (do

spojivky,

oka, retiny)

Poruchy ucha a

labyrintu

Vertigo

Ztráta sluchu* nebo

tinnitus*

Cévní poruchy

Hematomy

Závažné krvácení a

krvácení z

operačních

ran,

vaskulitida,

hypotenze

Respirační, hrudní a

mediastinální

poruchy

Epistaxe

Krvácení do

dýchacího

traktu

(hemoptýza,

plicní

krvácení),

bronchospasm

intersticiální

pneumonie,

nekardiogenní

plicní edém

při

chronickém

užívání a v

kontextu

hypersenzitivn

í reakce na

kyselinu

acetylsalicylo

vou*,

eozinofilní

pneumonie

Gastrointestinální

poruchy

Gastrointestin

ální

krváce

ní,

průjem,

bolesti

břicha

dyspep

Žaludeční a

duodenální

vřed,

gastritida,

zvracení,

nauzea,

zácpa,

flatulence

Retroperitoneální

krvácení

Gastrointestinální a

retroperitoneál

ní krvácení s

fatálními

následky,

pankreatitida,

onemocnění

horní části

gastrointestiná

lního traktu

(esofagitida,

esofageální

ulcerace,

Léčivý přípravek již není registrován

Třídy orgánových

systémů

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné, není

známo

perforace,

erozivní

gastritida,

erozivní

duodenitida),

gastroduodená

lní vřed /

perforace*,

onemocnění

dolní části

gastrointestiná

lního traktu

(vřed v

tenkém

(jejunum a

ileum) a

tlustém (kolon

a rektum)

střevu,

kolitida a

intestinální

perforace)*,

příznaky v

horní části

zažívacího

traktu*, jako

je gastralgie

(viz bod 4.4),

tyto GI reakce

související s

ASA mohou

nebo nemusí

být spojeny s

krvácením a

mohou se

vyskytnout při

jakékoli dávce

acetylsalicylo

vé kyseliny a

u pacientů s

varovnými

příznaky nebo

bez nich, či s

anamnézou

závažných

příhod

postihujících

GI trakt*.

Kolitida

(včetně

ulcerózní

nebo

lymfocytární

kolitidy),

stomatitida

Léčivý přípravek již není registrován

Třídy orgánových

systémů

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné, není

známo

Poruchy jater a

žlučových

cest

Akutní jaterní

selhání,

poškození

jater,

především

hepatocelulárn

í*, hepatitida,

zvýšení

hodnot

jaterních

enzymů*,

abnormální

výsledky

jaterních testů

Poruchy kůže a

podkožní

tkáně

Podlitiny

Vyrážka, svědění,

krvácení do

kůže

(purpura)

Bulózní dermatitida

(toxická

epidermální

nekrolýza,

Stevens-

Johnsonův

syndrom,

erythema

multiforme),

angioedém,

syndrom

lékem

indukované

přecitlivělosti,

vyrážka po

podání léku s

eozinofilií a

systémovými

příznaky

(DRESS),

erytematózní

nebo

exfoliativní

vyrážka,

urtikárie,

ekzém, lichen

planus

Poruchy svalové a

kosterní

soustavy a

pojivové

tkáně

Muskuloskeletální

krvácení

(hemartros),

artralgie,

artritida,

myalgie

Poruchy ledvin a

močových

cest

Hematurie

Akutní porucha

funkce ledvin

(zejména u

pacientů s

preexistující

poruchou

funkce ledvin,

srdeční

Léčivý přípravek již není registrován

Třídy orgánových

systémů

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné, není

známo

dekompenzací

, nefritickým

syndromem

nebo

současnou

léčbou

diuretiky)*,

glomerulonefr

itida, zvýšení

hladiny

kreatininu v

krvi

Celkové poruchy a

reakce v

místě

aplikace

Krvácení v

místě

vpichu

Horečka

Vyšetření

Prodloužení doby

krvácivosti,

snížený

počet

neutrofilů,

snížený

počet

destiček

* Údaj byl hlášen v publikovaných informacích o ASA s frekvencí "není známo".

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích

účinků uvedeného v Dodatku V*.

4.9

Předávkování

Nejsou k dispozici žádné údaje týkající se předávkování kombinací klopidogrelu s kyselinou

acetylsalicylovou.

Klopidogrel:

Předávkování klopidogrelem může vést k prodloužení doby krvácení a následným krvácivým

komplikacím. Pokud se objeví krvácení, měla by být zvážena vhodná terapie. Nebylo nalezeno žádné

antidotum farmakologické aktivity klopidogrelu. Pokud je nutná urychlená úprava prodloužené doby

krvácivosti, lze k potlačení účinku klopidogrelu použít transfúzi trombocytů.

ASA:

Se středně závažnou intoxikací jsou spojeny následující příznaky: závratě, bolest hlavy, tinnitus,

zmatenost a gastrointestinální symptomy (nauzea, zvracení a bolest žaludku).

Při závažné intoxikaci nastávají těžké poruchy acidobazické rovnováhy. Počáteční hyperventilace

vede k respirační alkalóze. Jako výsledek suprese respiračního centra nastává následně respirační

acidóza. Kvůli přítomnosti salicylátů dochází také k metabolické acidóze. U dětí, kojenců a batolat je

často pozorováno pouze pozdní stádium intoxikace, kdy je již obvykle dosaženo stádia acidózy.

Mohou se objevit následující příznaky: hypertermie a perspirace vedoucí k dehydrataci, neklid, křeče,

halucinace a hypoglykémie. Deprese nervového systému může vést ke kómatu, kardiovaskulárnímu

kolapsu a zástavě dýchání. Letální dávka kyseliny acetylsalicylové je 25-30 g. Plazmatické

koncentrace salicylátu nad 300 mg/l (1,67 mmol/l) vypovídají o intoxikaci.

Léčivý přípravek již není registrován

Při akutním a chronickém předávkování kyselinou acetylsalicylovou se může vyskytnout

nekardiogenní plicní edém (viz bod 4.8).

Došlo-li k požití toxické dávky, je nutná hospitalizace. U středně závažné intoxikace je možné pokusit

se vyvolat zvracení; pokud se nezdaří, je indikována laváž žaludku (pokud se uskuteční do jedné

hodiny po požití). Poté se podává živočišné uhlí (adsorbent) a sulfát sodný (laxativum). Je indikována

alkalizace moči (250 mmol jedlé sody po 3 hodiny) za průběžného sledování pH moči. U závažné

intoxikace je preferovanou léčbou hemodialýza. Ostatní příznaky intoxikace jsou léčeny

symptomaticky.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Inhibitory agregace trombocytů kromě heparinu, ATC kód: B01AC30.

Mechanismus účinku

Klopidogrel je proléčivo, jedním z jeho metabolitů je inhibitor agregace trombocytů. Klopidogrel musí

být metabolizován enzymy CYP

, aby se vytvořil aktivní metabolit, který inhibuje agregaci destiček.

Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenosin-difosfátu (ADP) na jeho

destičkový receptor P2Y12 a následně ADP-zprostředkovanou aktivaci glykoproteinového komplexu

GPIIb/IIIa, čímž je inhibována agregace destiček. Protože vazba je ireverzibilní, ovlivňuje destičky po

celou délku jejich života (přibližně 7-10 dní) a k obnově normální agregační funkce dochází se stejnou

rychlostí, s jakou probíhá tvorba nových destiček. Agregace destiček, navozená agonisty jinými, než je

ADP, je rovněž inhibována zablokováním amplifikace aktivace destiček uvolněným ADP.

Vzhledem k tomu, že aktivní metabolit je tvořen enzymy CYP

, z nichž některé jsou polymorfní

nebo mohou být inhibovány jinými léčivými přípravky, nedochází u všech pacientů k adekvátní

inhibici agregace destiček.

Farmakodynamické účinky

Opakované dávky klopidogrelu 75 mg denně vyvolaly podstatnou inhibici ADP-indukované agregace

trombocytů již od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla rovnovážného stavu

mezi 3. a 7. dnem podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení rovnovážného stavu

činila při denní dávce 75 mg 40-60 %. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle postupně

vracely k původním hodnotám během 5 dnů po ukončení terapie.

Kyselina acetylsalicylová brání agregaci krevních destiček ireverzibilní inhibicí prostaglandin-

cyklooxygenázy, a tudíž inhibuje tvorbu tromboxanu A

, který navozuje agregaci destiček a

vazokonstrikci. Tento účinek trvá po celou dobu života krevní destičky.

Experimentální údaje naznačují, že ibuprofen při současném podání s nízkou dávkou aspirinu inhibuje

jeho účinek na agregaci destiček. Ve studii s jednorázovou dávkou 400 mg ibuprofenu podávanou 8 h

před nebo 30 min po podání aspirinu (81 mg) s rychlým uvolňováním byl pozorován snížený účinek

aspirinu na tvorbu tromboxanu nebo agregaci destiček. Nicméně, tyto údaje jsou omezené a

nepředvídatelnost extrapolace dat získaných "ex vivo" do klinické praxe znamená, že nelze zaujmout

jednoznačné stanovisko pro pravidelné užívání ibuprofenu a žádný klinicky významný účinek při

příležitostném užití ibuprofenu není považován za pravděpodobný.

Klinická účinnost a bezpečnost

Bezpečnost a účinnost klopidogrelu plus ASA byla hodnocena ve třech dvojitě zaslepených studiích,

ve kterých bylo zahrnuto přes 61 900 pacientů: studie CURE, CLARITY a COMMIT, porovnávající

klopidogrel plus ASA oproti ASA v monoterapii, přičemž byly obě léčby podávány v kombinaci s

jinou standardní terapií.

Léčivý přípravek již není registrován

Do studie CURE bylo zahrnuto 12 562 pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace

(nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu), kteří se dostavili k lékaři do 24 hodin od

počátku poslední epizody bolesti na hrudi nebo obtíží, které odpovídaly ischémii. Pacienti museli mít

buď EKG změny odpovídající nové ischémii nebo zvýšené hodnoty srdečních enzymů nebo troponinu

I nebo troponinu T minimálně na dvojnásobek horní hranice normy. Nemocní byli randomizováni do

skupiny klopidogrelové (úvodní dávka 300 mg následována dávkou 75 mg/den, N=6259) plus ASA

(75-325 mg jednou denně) nebo ASA v monoterapii (N=6303), (75-325 mg jednou denně) a další

standardní léčba. Pacienti byli léčeni po dobu až 1 roku. Celkem 823 pacientů ve studii CURE (6,6 %)

bylo léčeno současně blokátory receptorů GPIIb/IIIa. Více než 90 % pacientů bylo léčeno současně i

heparinem a relativní riziko krvácení ve skupině pacientů léčených klopidogrelem plus ASA a ASA v

monoterapii nebylo významně ovlivněno současnou léčbou heparinem.

Primární cílový parametr [kardiovaskulární (CV) smrt, infarkt myokardu (MI) nebo cévní mozková

příhoda] dosáhlo 582 (9,3 %) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem plus ASA a 719 (11,4 %) ve

skupině léčené ASA. Snížení relativního rizika (RRR) bylo ve skupině léčené klopidogrelem 20%,

(95% CI 10% - 28%, p=0,00009) ve prospěch léčby klopidogrelem plus ASA [17% snížení relativního

rizika při konzervativní léčbě, 29%, když pacienti podstoupili perkutánní transluminální koronární

angioplastiku (PTCA) s implantací nebo bez implantace stentu, a 10%, když podstoupili

aortokoronární bypass (CABG)]. V následujících časových intervalech, 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12

měsíců, bylo snížení relativního rizika vzniku nové kardiovaskulární příhody (primární cílový

parametr) následující: 22% (CI 8,6, 33,4), 32% (CI: 12,8, 46,4), 4% (CI: -26,9, 26,7), 6% (CI: -33,5,

34,3) a 14% (CI: -31,6, 44,2). Po více než třech měsících léčby se prospěch z kombinované léčby

klopidogrelem plus ASA již nadále nezvyšoval, zatímco riziko krvácivých komplikací přetrvávalo (viz

bod 4.4).

Užívání klopidogrelu ve studii CURE bylo spojeno s nižší potřebou trombolytické terapie (RRR=43,3

%; CI: 24,3 %, 57,5 %) a inhibitorů GPIIb/IIIa (RRR=18,2 %; CI: 6,5 %, 28,3 %).

Druhý primární cílový parametr sledování (kardiovaskulární smrt, IM, cévní mozková příhoda nebo

refrakterní ischemie) byl zaznamenán u 1035 (16,5 %) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem plus

ASA a 1187 (18,8 %) pacientů ve skupině léčené ASA, což představuje 14% snížení relativního rizika

(95% CI 6%-21%, p=0,0005) ve skupině s klopidogrelem plus ASA. Tohoto prospěchu bylo dosaženo

především statisticky významným snížením incidence IM [287 (4,6 %) ve skupině léčené

klopidogrelem plus ASA a 363 (5,8 %) ve skupině léčené ASA]. Nebyl pozorován účinek na počet

rehospitalizací u nestabilní anginy pectoris.

Výsledky u skupin pacientů rozdělených podle různých charakteristik (např. nestabilní angina pectoris

nebo non-Q infarkt myokardu, nízká až vysoká rizikovost, diabetes mellitus, nutnost revaskularizace,

věk, pohlaví atd.) byly konzistentní s výsledky primární analýzy. Zvláště údaje z post-hoc analýzy u

2172 pacientů (17 % z celkové CURE populace), kterým byl implantován stent (Stent-CURE),

prokázaly, že ve srovnání s placebem bylo výrazně lepších výsledků dosaženo ve skupině s

klopidogrelem: snížení relativního rizika (RRR) pro koprimární cílový parametr (kardiovaskulární

úmrtí, infarkt myokardu a CMP) dosáhlo 26,2 % a pro sekundární koprimární cílový parametr

(kardiovaskulární úmrtí, infarkt myokardu, CMP nebo refrakterní ischémie) dosáhlo RRR 23,9 %.

Bezpečnostní profil klopidogrelu v této podskupině pacientů navíc neukázal žádné zvláštní riziko.

Proto jsou výsledky z této podskupiny pacientů ve shodě s celkovými výsledky studie.

U pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací byla bezpe

čnost a účinnost klopidogrelu

ověřena ve 2 random

izovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích, CLARITY a

COMMIT.

Studie CLARITY zahrnovala 3491 pacientů, kteří se dostavili k lékaři do 12 hodin od počátku

akutního infarktu myokardu s ST elevací, u kterých byla plánována trombolytická léčba. Pacientům

byl podáván klopidogrel (nárazová dávka 300 mg a následně 75 mg/den, n=1752) plus ASA nebo

ASA v monoterapii (n=1739), (nárazová dávka 150-325 mg, následované 75 až 162 mg/den),

fibrinolytikum a ve vhodných případech heparin. Pacienti byli sledováni 30 dní. Primárním cílovým

Léčivý přípravek již není registrován

parametrem sledování byl výskyt uzavřené infarktové tepny prokázaný koronarografií, provedenou

před propuštěním nemocného, nebo úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu před provedením

koronarografie. Pro ty pacienty, kterým nebyla provedena koronarografie, bylo primárním cílovým

parametrem sledování úmrtí nebo rekurence infarktu myokardu do 8. dne nebo do propuštění z

nemocnice. V celkové populaci pacientů bylo 19,7 % žen, 29,2 % pacientů bylo ve věku 65 a více let.

Celkem 99,7 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky (68,7 % fibrin specifickými fibrinolytiky, 31,1 %

fibrin nespecifickými fibrinolytiky), 89,5 % heparinem, 78,7 % betablokátory, 54,7 % ACE inhibitory

a 63 % statiny.

Patnáct procent (15 %) pacientů v klopidogrelové plus ASA skupině a 21,7 % pacientů ve skupině

léčené pouze ASA dosáhlo primárního cílového parametru sledování, což znamená 6,7% snížení

absolutního rizika a 36% snížení relativního rizika ve prospěch klopidogrelu (95% CI: 24, 47 %;

p<0,001). Tento výsledek byl dán zejména snížením výskytu uzavřené infarktové tepny. Tento

prospěch byl patrný ve všech předem specifikovaných podskupinách zahrnujících rozdělení pacientů

podle věku a pohlaví, lokalizace infarktu, použitého fibrinolytika a heparinu.

Studie COMMIT měla 2x2 faktoriální design a zahrnovala 45 852 pacientů, kteří se dostavili k lékaři

do 24 hodin od počátku příznaků suspektního infarktu myokardu s abnormálním nálezem na EKG (to

je elevací ST, depresí ST nebo blokem levého Tawarova raménka). Pacientům byl podáván

klopidogrel (75 mg/den, n=22 961) plus ASA (162 mg/den) nebo ASA v monoterapii (162 mg/den),

(n=22 891) po dobu 28 dní nebo do propuštění z nemocnice. Druhým primárním cílovým parametrem

sledování bylo úmrtí z jakékoliv příčiny a první relaps infarktu, cévní mozková příhoda a úmrtí. V

celkové populaci bylo 27,8 % žen, 58,4 % nemocných bylo ve věku 60 roků a více (26 % 70 roků a

více) a 54,5 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky.

Klopidogrel plus ASA významně snížil relativní riziko úmrtí z jakékoli příčiny o 7 % (p=0,029) a

relativní riziko kombinovaného výskytu buď relapsu infarktu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí o 9

% (p=0,002), což představuje snížení absolutního rizika o 0,5 %, resp. 0,9 %. Tento prospěch byl

konzistentní nehledě na věk, pohlaví, podání nebo nepodání fibrinolytik a byl patrný již po 24

hodinách.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky

studií s kombinací klopidogrelu s kyselinou acetylsalicylovou u všech podskupin pediatrické populace

v léčbě koronární aterosklerózy (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Klopidogrel:

Absorpce

Po jednorázových a opakovaných perorálních dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle absorbován.

Střední hodnoty maximálních hladin nezměněného klopidogrelu v plazmě (přibližně 2,2-2,5 ng/ml po

jednorázovém perorálním podání 75 mg) je dosaženo zhruba 45 minut po podání. Na základě měření

vylučování metabolitů klopidogrelu močí se jeho absorpce odhaduje na alespoň 50 %.

Distribuce

Klopidogrel a hlavní (neaktivní) cirkulující metabolit se in vitro reverzibilně vážou na plazmatické

proteiny (z 98 %, resp. z 94 %). V širokém rozmezí koncentrací není tato vazba in vitro saturovatelná.

Biotransformace

Klopidogrel je ve velké míře metabolizován v játrech. In vitro a in vivo je klopidogrel metabolizován

dvěma hlavními metabolickými cestami: jedna je zprostředkována esterázami a vede k hydrolýze na

inaktivní derivát kyseliny karboxylové (85 % cirkulujících metabolitů), druhá je zprostředkována

mnoha cytochromy P

. Klopidogrel je nejprve metabolizován na intermediární metabolit 2-oxo-

klopidogrel. Následkem přeměny intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vzniká aktivní

metabolit, thiolový derivát klopidogrelu.

In vitro

je tato metabolická cesta vedena přes CYP3A4,

Léčivý přípravek již není registrován

CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktivní thiolový metabolit, který byl izolován in vitro, se rychle a

ireverzibilně váže na destičkové receptory, čímž inhibuje agregaci destiček.

aktivního metabolitu po jednorázové úvodní dávce 300 mg klopidogrelu je dvakrát větší než po

čtyřech dnech podávání 75 mg udržovací dávky. C

je dosažena přibližně 30 až 60 minut po podání.

Eliminace

Po podání perorální dávky klopidogrelu značeného

C se u člověka přibližně 50 % látky vyloučí močí

a přibližně 46 % stolicí během 120 hodin po podání. Po jednorázové perorální dávce 75 mg je poločas

klopidogrelu přibližně 6 hodin. Eliminační poločas hlavního cirkulujícího (neaktivního) metabolitu

činí 8 hodin po jednorázovém i opakovaném podání.

Farmakogenetika

Klopidogrel je aktivován několika polymorfními enzymy CYP

. CYP2C19 se podílí na vzniku

aktivního metabolitu i intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika a

protisrážlivý účinek aktivního metabolitu klopidogrelu se liší v závislosti na genotypu CYP2C19, jak

bylo měřeno ex vivo stanovením agregace destiček.

Alela CYP2C19*1 je spojena s plně funkčním metabolismem, zatímco alely CYP2C19*2 a

CYP2C19*3 jsou spojeny s nefunkčním metabolismem. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 tvoří

většinu alel se sníženou funkcí v kavkazské (85 %) a v asijské (99 %) populaci pomalých

metabolizátorů. Ostatní alely spojované s nepřítomností nebo se sníženým metabolismem jsou méně

časté a zahrnují: CYP2C19*4, *5, *6, *7 a *8. Jak je uvedeno výše, pacient se statutem pomalého

metabolizátora bude mít dvě nefunkční alely. Publikované údaje o genotypových frekvencích

pomalých metabolizátorů CYP2C19 udávají zhruba 2 % v kavkazské populaci, 4 % v černošské

populaci a 14 % u Číňanů. Jsou k dispozici testy pro zjištění pacientova genotypu CYP2C19.

V překřížené studii zahrnující 40 zdravých subjektů, přičemž v každé ze čtyř skupin metabolizátorů

CYP2C19 (ultrarychlí, rychlí, středně rychlí a pomalí) bylo 10 subjektů, byly hodnoceny

farmakokinetické a protisrážlivé odpovědi při podávání dávky 300 mg a následně 75 mg/den, a 600

mg a následně 150 mg/den, v obou případech celkem po dobu 5 dní (ustálený stav). Mezi

ultrarychlými, rychlými a středně rychlými metabolizátory nebyly pozorovány žádné podstatné rozdíly

v expozici aktivnímu metabolitu a ve střední hodnotě inhibice agregace destiček (IPA). U pomalých

metabolizátorů byla expozice aktivnímu metabolitu snížena o 63-71 % ve srovnání s rychlými

metabolizátory. V dávkovacím režimu 300 mg/75 mg byly u pomalých metabolizátorů se střední

hodnotou IPA (5 µmol ADP) sníženy na 24 % (24 hodin) a na 37 % (den 5) protisrážlivé odpovědi ve

srovnání s IPA 39 % (24 hodin) a 58 % (den 5) u rychlých metabolizátorů a 37 % (24 hodin) a 60 %

(den 5) u středně rychlých metabolizátorů. V případě dávkovacího režimu 600 mg/150 mg byla u

pomalých metabolizátorů expozice aktivnímu metabolitu vyšší než v režimu 300 mg/75 mg. Kromě

toho byly hodnoty IPA 32% (24 hodin) a 61% (den 5), což byly hodnoty vyšší než u pomalých

metabolizátorů v režimu 300 mg/75 mg, a byly obdobné jako u jiných skupin metabolizátorů

CYP2C19 dostávajících dávky 300 mg/75 mg. V klinických studiích dosud nebyl pro tuto populaci

pacientů stanoven odpovídající dávkovací režim.

V souladu s výše uvedenými výsledky bylo metaanalýzou 6 studií zahrnujících 335 subjektů léčených

klopidogrelem v ustáleném stavu prokázáno, že expozice aktivnímu metabolitu u středně rychlých

metabolizátorů byla snížena o 28 % a u pomalých metabolizátorů o 72 %, zatímco inhibice agregace

destiček (5 µmol ADP) byla snížena, přičemž IPA byla o 5,9 %, resp. o 21,4 % nižší než u rychlých

metabolizátorů.

Vliv genotypu CYP2C19 na klinický výsledek u pacientů léčených klopidogrelem ještě nebyl v

prospektivních randomizovaných kontrolovaných klinických studiích hodnocen. Pro vyhodnocení jeho

vlivu však byla provedena řada retrospektivních analýz, z nichž jsou známy výsledky genotypu:

CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477),

and ACTIVE-A (n=601), stejně jako množství publikovaných kohortních studií.

V TRITON-TIMI 38 a 3 kohortních studiích (Collet, Sibbig, Giusti) byl u kombinované skupiny

pacientů se statutem buď středně rychlých nebo pomalých metabolizátorů vyšší výskyt

Léčivý přípravek již není registrován

kardiovaskulárních příhod (úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) nebo trombózy stentu

ve srovnání s rychlými metabolizátory.

V CHARISMA a v jedné kohortní studii (Simon) byl pozorován zvýšený výskyt příhod pouze u

pomalých metabolizátorů ve srovnání s rychlými metabolizátory.

V CURE, CLARITY, ACTIVE-A a v jedné kohortní studii (Trenk) nebyl zjištěn zvýšený výskyt

příhod na základě metabolického statutu.

Žádná z těchto analýz nebyla dostatečná pro zjištění odlišností výsledku u pomalých metabolizátorů.

Zvláštní skupiny pacientů

Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu není známa u těchto skupin pacientů:

Porucha funkce ledvin

Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu u jedinců s těžkou poruchou renálních funkcí

(clearance kreatininu 5 -15 ml/min) byla míra inhibice ADP-indukované agregace trombocytů nižší

(25%) než u zdravých jedinců, nicméně prodloužení doby krvácivosti bylo podobné jako u zdravých

dobrovolníků užívajících 75 mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost přípravku byla dobrá u

všech pacientů.

Porucha funkce jater

Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu po dobu 10 dní u pacientů s těžkou poruchou

funkce jater byla inhibice ADP-indukované agregace trombocytů obdobná jako u zdravých

dobrovolníků. Střední hodnota prodloužení doby krvácivosti byla v obou skupinách rovněž obdobná.

Rasa

Prevalence alel CYP2C19, která má za následek středně rychlý a pomalý metabolismus CYP2C19, se

liší v závislosti na rase/etnické příslušnosti (viz Farmakogenetika). U asijské populace jsou dostupné

omezené údaje pro hodnocení klinických důsledků genotypizace tohoto CYP na klinické příhody.

Kyselina acetylsalicylová (ASA):

Absorpce

Po absorpci je ASA obsažená v kombinaci klopidogrelu a kyseliny acetylsalicylové hydrolyzována na

salicylovou kyselinu, jejíž vrcholová plazmatická koncentrace nastává během 1 hodiny po požití;

plazmatické hladiny ASA jsou v podstatě nedetekovatelné 1,5 až 3 hodiny po požití.

Distribuce

ASA se slabě váže na plazmatické proteiny a její zjevný distribuční objem je nízký (10 l). Její

metabolit, kyselina salicylová, se silně váže na plazmatické proteiny, ale její vazba je závislá na

koncentraci (nelineárně). V nízkých koncentracích (< 100 mikrogramů/ml) je přibližně 90 % kyseliny

salicylové vázáno na albumin. Salicylová kyselina je široce distribuována do všech tkání a tělních

tekutin, včetně centrálního nervového systému, mateřského mléka a fetálních tkání.

Biotransformace a eliminace

ASA obsažená v kombinaci klopidogrelu a kyseliny acetylsalicylové je v plazmě rychle

hydrolyzována na kyselinu salicylovou, s poločasem 0,3 až 0,4 hodiny pro dávky ASA v rozsahu 75

až 100 mg. Kyselina salicylová je primárně konjugována v játrech, kde z ní vzniká kyselina

salicylurová, fenyl-glukuronid a acyl-glukuronid a řada méně významných metabolitů. Kyselina

salicylová obsažená v kombinaci klopidogrelu a kyseliny acetylsalicylové má plazmatický poločas

zhruba 2 hodiny. Metabolismus salicylátu je saturovatelný a celková tělesná clearance klesá při vysoké

koncentraci v séru kvůli omezené schopnosti jater tvořit jak salicylurovou kyselinu, tak fenyl-

glukuronid. Po toxických dávkách (10-20 g) se může plazmatický poločas zvýšit na více než 20 hodin.

Při vysokých dávkách ASA má eliminace salicylové kyseliny kinetiku nultého řádu (tj. rychlost

eliminace je konstantní ve vztahu k plazmatické koncentraci), se zjevným poločasem 6 nebo více

hodin. Renální exkrece nezměněné účinné látky závisí na pH moči. Jestliže pH moči stoupne nad 6,5,

zvýší se renální clearance volného salicylátu z < 5 % na > 80 %. Po terapeutických dávkách se do

moči vyloučí přibližně 10 % ve formě salicylové kyseliny, 75 % jako salicylurová kyselina, 10 % jako

fenyl-glukuronid a 5 % jako acyl-glukuronid kyseliny salicylové.

Na základě farmakokinetických a metabolických charakteristik obou látek jsou klinicky významné

farmakokinetické interakce nepravděpodobné.

Léčivý přípravek již není registrován

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Klopidogrel: Nejčastěji pozorovanými účinky v předklinických studiích na potkanech a paviánech

byly jaterní změny. Ty se objevily v dávkách odpovídajících alespoň 25násobku expozice u člověka,

které je dosaženo při podávání klinických dávek 75 mg/den, a byly důsledkem účinku na jaterní

enzymy zúčastněné v metabolismu klopidogrelu. U člověka nebyl při terapeutických dávkách tento

účinek na jaterní enzymy pozorován.

Při podávání velmi vysokých dávek byly u potkanů a paviánů zaznamenány trávicí potíže/

intolerabilita (gastritis, žaludeční eroze a/nebo zvracení).

Nebyl nalezen žádný důkaz kancerogenního účinku klopidogrelu podávaného po dobu 78 týdnů

myším a 104 týdnů potkanům v dávkách až 77 mg/kg denně (což představuje více než 25násobek

expozice u člověka při podávání klinických dávek 75 mg/den).

Klopidogrel byl testován v řadě

in vitro

in vivo

studií genotoxicity a nevykazoval žádnou

genotoxickou aktivitu.

Bylo zjištěno, že klopidogrel neovlivňuje fertilitu potkaních samců nebo samic a není teratogenní ani u

potkanů, ani u králíků. U kojících potkanů způsobil klopidogrel nevýrazné zpomalení vývoje

potomstva. Specifické farmakokinetické studie prováděné s radioaktivně značeným klopidogrelem

ukázaly, že původní látka nebo její metabolity jsou vylučovány do mléka. Nelze proto vyloučit jejich

účinek, přímý (slabá toxicita) nebo nepřímý (nízká palatabilita).

Acetylsalicylová kyselina: Studie jednorázového podávání prokázaly, že perorální toxicita ASA je

nízká. Studie toxicity při opakovaném podávání prokázaly, že hladiny až do 200 mg/kg/den jsou dobře

tolerovány u potkanů; psi jsou vnímavější, pravděpodobně kvůli vysoké citlivosti vůči ulcerogenním

účinkům NSAID. U ASA nebyla zjištěna genotoxicita ani klastogenicita. Ačkoliv pro ASA nebyly

provedeny žádné formální studie karcinogenity, bylo prokázáno, že není nádorovým promotorem.

Údaje o reprodukční toxicitě ukazují, že ASA je pro několik druhů laboratorních zvířat teratogenní.

Při podávání inhibitorů syntézy prostaglandinů u zvířat byly prokázány zvýšené pre- a post-

implantační ztráty a embryofetální letalita. Kromě toho se ukázal zvýšený výskyt různých malformací

včetně kardiovaskulárních u zvířat, jimž byly podávány inhibitory syntézy prostaglandinů během

období organogeneze.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Monohydrát laktózy

Mikrokrystalická celulóza

Hyprolóza

Krospovidon typ A

Kyselina stearová

Sodná sůl kroskarmelózy

Hydrogenovaný rostlinný olej

Natrium-lauryl-sulfát

Potah:

Hypromelóza 2910/15

Polydextróza

Léčivý přípravek již není registrován

Oxid titaničitý (E171)

Mastek

Maltodextrin

Střední nasycené triacylglyceroly

Žlutý oxid železitý (E172)

Karmín (E120)

Červený oxid železitý (E172)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

18 měsíců.

Po prvním otevření: 30 dní

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před

světlem a vlhkostí.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Al +vysoušedlo--/Al blistry. Velikost balení 10, 14, 28, 30, 50, 90 a 100 potahovaných tablet.

Bílé HDPE lahvičky a zelený polypropylenový (PP) dětský bezpečnostní uzávěr s vysoušedlem.

Velikost balení 30 potahovaných tablet.

Bílé HDPE mnohovrstevné lahvičky a zelený polypropylenový (PP) uzávěr s dětskou pojistkou a

vysoušedlem. Velikost balení 30 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními

požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Nizozemsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/14/942/006-014

10.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace:

11.

DATUM REVIZE TEXTU

Léčivý přípravek již není registrován

Přečtěte si celý dokument

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2014. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/558762/2014

EMEA/H/C/002272

Souhrn zprávy EPAR určený pro veřejnost

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva

clopidogrelum / acidum acetylsalicylicum

Tento dokument je souhrnem Evropské veřejné zprávy o hodnocení (European Public Assessment

Report, EPAR) pro přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva. Objasňuje, jakým způsobem

agentura vyhodnotila tento přípravek, aby mohla doporučit vydání rozhodnutí o registraci přípravku

v EU a podmínky jeho používání. Účelem tohoto dokumentu není poskytnout praktické rady o tom, jak

přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva používat.

Pokud jde o praktické informace o používání přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva, pacienti by

si měli přečíst příbalovou informaci nebo se obrátit na svého lékaře či lékárníka.

Co je Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva a k čemu se používá?

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva je léčivý přípravek k ředění krve, který obsahuje dvě léčivé látky,

klopidogrel a kyselinu acetylsalicylovou. Používá se k prevenci problémů způsobených krevními

sraženinami, např. srdečních infarktů, u dospělých, kteří již užívají klopidogrel i kyselinu

acetylsalicylovou (běžně známou jako aspirin) ve formě samostatných tablet. Může se používat

u následujících skupin pacientů, kteří trpí onemocněním známým jako „akutní koronární syndrom“:

u pacientů, kteří mají nestabilní anginu (závažný typ bolesti na hrudi) nebo kteří prodělali srdeční

infarkt bez „elevace ST segmentu“ (abnormálního nálezu na EKG neboli elektrokardiogramu),

včetně pacientů, kteří mají do některé tepny zaveden stent (krátkou trubičku) k prevenci uzávěru

této tepny;

u pacientů léčených na srdeční infarkt s elevací ST segmentu, jestliže se lékaři domnívají, že léčba

s cílem rozpustit krevní sraženiny by pro ně mohla být přínosem.

Jak se přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva používá?

Přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva je dostupný ve formě tablet obsahujících 75 mg

klopidogrelu v kombinaci buď se 75 mg, nebo se 100 mg kyseliny acetylsalicylové. Léčivý přípravek se

Léčivý přípravek již není registrován

Clopidogrel/Acetylsalicylic

acid Teva

EMA/558762/2014

strana 2/3

užívá formou jedné tablety denně místo tablet klopidogrelu a kyseliny acetylsalicylové, které původně

pacient užíval samostatně.

Výdej přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva je vázán na lékařský předpis.

Jak přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva působí?

Obě léčivé látky v přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva, klopidogrel a kyselina

acetylsalicylová, jsou protidestičkové léčivé přípravky. To znamená, že napomáhají bránit shlukování

krevních buněk zvaných destičky a tvorbě sraženin, čímž napomáhají prevenci dalšího srdečního

infarktu.

Klopidogrel zastavuje shlukování destiček tím, že blokuje vazbu látky zvané ADP na speciální receptor

na povrchu destiček. Tím přestávají být destičky „lepivé“ a snižuje se riziko vzniku krevní sraženiny.

Kyselina acetylsalicylová zastavuje shlukování destiček blokádou enzymu zvaného prostaglandin-

cyklooxygenáza. Tím se snižuje tvorba látky zvané tromboxan, která za normálních okolností

napomáhá tvorbě sraženin spojováním destiček dohromady. Kombinace dvou léčivých látek má aditivní

účinek a riziko tvorby krevních sraženin se snižuje více než u každého léčivého přípravku samostatně.

Obě léčivé látky jsou v Evropské unii (EU) dostupné již řadu let. Klopidogrel je od roku 1998

registrován ke snižování agregace destiček a často se používá v kombinaci s kyselinou

acetylsalicylovou. Kyselina acetylsalicylová je dostupná již více než 100 let.

Jaké přínosy přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva byly prokázány

v průběhu studií?

Protože obě tyto léčivé látky se společně užívají řadu let, společnost předložila výsledky studií, které

ukazují, že léčivé látky v přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva jsou v těle při užití ve formě

jedné tablety vstřebávány stejným způsobem jako při užívání dvou samostatných léčivých přípravků.

Společnost také předložila výsledky tří předchozích studií zahrnujících celkem více než 61 000 pacientů

s nestabilní anginou nebo pacientů po srdečním infarktu, které ukazují, že kombinace klopidogrelu

a kyseliny acetylsalicylové užívaná ve formě samostatných tablet je při prevenci příhod typu srdečního

infarktu účinnější než samotná kyselina acetylsalicylová.

Jaká rizika jsou spojena s přípravkem Clopidogrel/Acetylsalicylic acid

Teva?

Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva (které mohou

postihnout až 1 osobu z 10) jsou hematomy (nahromadění krve pod kůží), epistaxe (krvácení z nosu),

gastrointestinální krvácení (krvácení do žaludku nebo střeva), průjem, bolest břicha (bolest žaludku),

dyspepsie (pálení žáhy), tvorba modřin a krvácení při poranění kůže. Úplný seznam nežádoucích

účinků hlášených v souvislosti s přípravkem Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva je uveden v příbalové

informaci.

Přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva se nesmí užívat u osob s přecitlivělostí (alergií) na

klopidogrel, nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAID, užívaná ke zmírnění bolesti a zánětu), např.

kyselinu acetylsalicylovou, nebo na kteroukoli další složku přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid

Teva. Nesmí se používat u pacientů, kteří mají onemocnění způsobující krvácení, např. žaludeční vřed

nebo mozkové krvácení, nebo u pacientů s mastocytózou (vysokými hladinami určitých bílých krvinek

zvaných mastocyty v krvi). Nesmí se používat u pacientů s významně sníženou funkcí jater nebo ledvin

nebo u pacientů s onemocněními, mezi která patří kombinace astmatu, rhinitidy (ucpaného nosu

Léčivý přípravek již není registrován

Clopidogrel/Acetylsalicylic

acid Teva

EMA/558762/2014

strana 3/3

a sekrece z nosu) a nosních polypů (výrůstků na výstelce nosu). Přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic

acid Teva se nesmí užívat během posledních tří měsíců těhotenství.

Na základě čeho byl přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva

schválen?

Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) agentury rozhodl, že přínosy přípravku

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva převyšují jeho rizika, a proto doporučil, aby byl schválen k použití

v EU.

Výbor CHMP konstatoval, že obě léčivé látky v přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva se ke

snížení rizika srdečního infarktu používají již několik let a při souběžném užívání mohou snižovat riziko

více než samostatné složky. Výbor také dospěl k názoru, že kombinace obou léčivých látek ve formě

jedné tablety zjednodušuje pacientům léčbu, protože pacienti budou moci užívat méně tablet.

Jaká opatření jsou uplatňována k zajištění bezpečného a účinného

používání přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva?

K zajištění co nejbezpečnějšího používání přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva byl

vypracován plán řízení rizik. Na základě tohoto plánu byly do souhrnu údajů o přípravku a příbalové

informace přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva zahrnuty informace o bezpečnosti, včetně

příslušných opatření, která by měli dodržovat zdravotničtí pracovníci i pacienti.

Další informace jsou uvedeny ve shrnutí plánu řízení rizik

Další informace o přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva

Evropská komise udělila rozhodnutí o registraci přípravku Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva platné

v celé Evropské unii dne 1. září 2014.

Plné znění zprávy EPAR a shrnutí plánu řízení rizik pro přípravek Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva je

k dispozici na internetových stránkách agentury na adrese ema.europa.eu/Find medicine/Human

medicines/European public assessment reports. Další informace o léčbě přípravkem

Clopidogrel/Acetylsalicylic acid Teva naleznete v příbalové informaci (rovněž součástí zprávy EPAR)

nebo se obraťte na svého lékaře či lékárníka.

Tento souhrn byl naposledy aktualizován v 09-2014.

Léčivý přípravek již není registrován

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace