Exviera

Eiropas Savienība - latviešu - EMA (European Medicines Agency)

Nopērc to tagad

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija (PIL)

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts (SPC)

14-11-2019

Aktīvā sastāvdaļa:
nātrija dasabuvīrs
Pieejams no:
AbbVie Ltd
ATĶ kods:
J05AP09
SNN (starptautisko nepatentēto nosaukumu):
dasabuvir
Ārstniecības grupa:
Pretvīrusu līdzekļi sistēmiskai lietošanai,
Ārstniecības joma:
C hepatīts, hronisks
Ārstēšanas norādes:
Exviera ir minēta kopā ar citām zālēm, ārstēšanai hronisku C hepatītu (CHC) pieaugušajiem. Hepatīta C vīrusa (HCV) genotipa specifiska aktivitāte.
Produktu pārskats:
Revision: 17
Autorizācija statuss:
Autorizēts
Autorizācija numurs:
EMEA/H/C/003837
Autorizācija datums:
2015-01-14
EMEA kods:
EMEA/H/C/003837

Dokumenti citās valodās

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - bulgāru

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - bulgāru

14-11-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - bulgāru

08-02-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - spāņu

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - spāņu

14-11-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - spāņu

08-02-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - čehu

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - čehu

14-11-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - dāņu

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - dāņu

14-11-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - dāņu

08-02-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - vācu

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - vācu

14-11-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - igauņu

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - igauņu

14-11-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - igauņu

08-02-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - grieķu

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - grieķu

14-11-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - grieķu

08-02-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - angļu

16-05-2018

Produkta apraksts Produkta apraksts - angļu

16-05-2018

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - angļu

08-02-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - franču

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - franču

14-11-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - franču

08-02-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - itāļu

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - itāļu

14-11-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - itāļu

08-02-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - lietuviešu

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - lietuviešu

14-11-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - lietuviešu

08-02-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - ungāru

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - ungāru

14-11-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - ungāru

08-02-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - maltiešu

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - maltiešu

14-11-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - maltiešu

08-02-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - holandiešu

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - holandiešu

14-11-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - holandiešu

08-02-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - poļu

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - poļu

14-11-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - portugāļu

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - portugāļu

14-11-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - portugāļu

08-02-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - rumāņu

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - rumāņu

14-11-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - rumāņu

08-02-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - slovāku

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - slovāku

14-11-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - slovāku

08-02-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - slovēņu

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - slovēņu

14-11-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - slovēņu

08-02-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - somu

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - somu

14-11-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - zviedru

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - zviedru

14-11-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - zviedru

08-02-2018

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - norvēģu bukmols

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - norvēģu bukmols

14-11-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - īslandiešu

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - īslandiešu

14-11-2019

Lietošanas instrukcija Lietošanas instrukcija - horvātu

14-11-2019

Produkta apraksts Produkta apraksts - horvātu

14-11-2019

Publiskā novērtējuma ziņojums Publiskā novērtējuma ziņojums - horvātu

08-02-2018

B. LIETOŠANAS INSTRUKCIJA

Lietošanas instrukcija: informācija pacientam

Exviera 250 mg apvalkotās tabletes

dasabuvirum

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju

par šo zāļu drošumu. Jūs varat palīdzēt, ziņojot par jebkādām novērotajām blakusparādībām. Par to, kā ziņot

par blakusparādībām, skatīt 4. punkta beigās.

Pirms zāļu lietošanas uzmanīgi izlasiet visu instrukciju, jo tā satur Jums svarīgu informāciju.

Saglabājiet šo instrukciju! Iespējams, ka vēlāk to vajadzēs pārlasīt.

Ja Jums rodas jebkādi jautājumi, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

Šīs zāles ir parakstītas tikai Jums. Nedodiet tās citiem. Tās var nodarīt ļaunumu pat tad, ja šiem

cilvēkiem ir līdzīgas slimības pazīmes.

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu. Tas attiecas arī uz

iespējamām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Skatīt 4. punktu.

Šajā instrukcijā varat uzzināt

Kas ir Exviera un kādam nolūkam tās lieto

Kas Jums jāzina pirms Exviera lietošanas

Kā lietot Exviera

Iespējamās blakusparādības

Kā uzglabāt Exviera

Iepakojuma saturs un cita informācija

1.

Kas ir Exviera un kādam nolūkam tās lieto

Exviera satur aktīvo vielu dasabuvīru. Exviera ir pretvīrusu zāles, ko lieto, lai ārstētu pieaugušos ar hronisku

(ilgstošu) C hepatītu (infekcijas slimību, kas skar aknas, un ko izraisa C hepatīta vīruss).

Exviera iedarbība aptur C hepatīta vīrusa vairošanos un spēju inficēt jaunas šūnas, attīrot Jūsu asinis no

C hepatīta vīrusa ilgākā laika periodā.

Exviera tabletes neiedarbojas vienas pašas. Tās vienmēr tiek lietotas kopā ar citām pretvīrusu zālēm, kas

satur ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru. Daži pacienti lieto arī pretvīrusu zāles, ko sauc par ribavirīnu.

Ārsts Jums pateiks, kuras no šīm zālēm Jums jālieto kopā ar Exviera.

Jums ir ļoti svarīgi izlasīt arī citu pretvīrusu zāļu lietošanas instrukcijas, ko Jūs lietosiet kopā ar Exviera.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, lūdzu, vaicājiet ārstam vai farmaceitam.

2.

Kas Jums jāzina pirms Exviera lietošanas

Nelietojiet Exviera šādos gadījumos:

ja Jums ir alerģija pret dasabuvīru vai kādu citu (6. punktā minēto) šo zāļu sastāvdaļu.

ja Jums ir vidēji smagi vai smagi aknu darbības traucējumi, kas nav saistīti ar C hepatītu.

ja Jūs lietojat jebkuras zāles, kas norādītas nākamajā tabulā. Tas ir tādēļ, ka lietojot Exviera un

ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru kopā ar šīm zālēm, var rasties nopietnas, dzīvībai bīstamas

blakusparādības. Šīs zāles var ietekmēt veidu, kādā darbojas Exviera un

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs, un Exviera un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs var ietekmēt

veidu, kādā darbojas šīs citas zāles.

Zāles, ko nedrīkst lietot vienlaicīgi ar Exviera

Zāles vai aktīvās vielas

Zāļu lietošanas mērķis

Karbamazepīns, fenitoīns, fenobarbitāls

Epilepsijas ārstēšanai.

Efavirenzs, etravirīns, nevirapīns

HIV infekcijas ārstēšanai.

Apalutamīds, enzalutamīds

Prostatas vēža ārstēšanai.

Etinilestradiolu saturošas zāles, piemēram, tās,

kas ir lielākās daļas kontracepcijas tablešu un

vaginālo kontracepcijas gredzenu sastāvā

Kontracepcijai.

Gemfibrozils

Lai samazinātu holesterīna un citu tauku līmeni

asinīs.

Mitotāns

Lieto ļaundabīga virsnieru audzēja simptomiem.

Rifampicīns

Bakteriālu infekciju ārstēšanai.

Divšķautņu asinszāle (

hypericum perforatum

Augu izcelsmes zāles, ko lieto trauksmes un

vieglas depresijas ārstēšanai. Šīs zāles ir

pieejamas bez receptes.

Nelietojiet Exviera, ja jebkas no iepriekš minētā attiecas uz Jums. Ja neesat pārliecināts, pirms Exviera

lietošanas konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu pirms Exviera lietošanas, ja Jums:

- ir kāda aknu slimība, izņemot C hepatītu;

- pašlaik ir vai kādreiz ir bijusi B hepatīta vīrusinfekcija, jo šajā gadījumā ārsts, iespējams, Jūs vēlēsies

novērot stingrāk;

- ir cukura diabēts. Uzsākot ārstēšanu ar Exviera, var būt nepieciešams rūpīgāk uzraudzīt glikozes līmeni

asinīs un/vai pielāgot pretdiabēta zāļu lietošanu. Dažiem cukura diabēta pacientiem, uzsākot ārstēšanu ar

tādām zālēm kā Exviera, tika novērots pazemināts cukura līmenis asinīs (hipoglikēmija).

Lietojot Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru, pastāstiet savam ārstam, ja Jums ir šādi simptomi,

jo tie var būt aknu darbības traucējumu pasliktināšanās pazīmes:

slikta dūša, vemšana vai ēstgribas zudums;

pamanāt ādas vai acu dzelti;

Jūsu urīns ir tumšāks nekā parasti;

apjukums;

pamanāt pietūkumu Jūsu vēdera zonā.

Ja jebkas no iepriekš minētā attiecas uz Jums (vai Jūs neesat par to pārliecināts), pirms Exviera lietošanas,

konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Izstāstiet savam ārstam, ja Jūsu slimības vēsturē ir depresija vai psihiska slimība. Depresija, arī

pašnāvnieciskas domas un uzvedība, ir aprakstīta dažiem pacientiem, kas lietoja šīs zāles, īpaši pacientiem,

kas bija slimojuši ar depresiju vai psihisku slimību, un pacientiem, kas kopā ar šīm zālēm lietoja ribavirīnu.

Jums un Jūsu kopējam ir arī nekavējoties jāinformē Jūsu ārsts par jebkādām uzvedības vai garastāvokļa

izmaiņām un jebkādām pašnāvnieciskām domām, ja tādas Jums rodas.

Asins analīzes

Pirms terapijas uzsākšanas ar Exviera, terapijas laikā un pēc tās, ārsts Jums veiks asins analīzes. Tas ir tādēļ,

lai ārsts varētu:

Izlemt kādas citas zāles Jums jālieto kopā ar Exviera un cik ilgi.

Apstiprināt, vai ārstēšana ir efektīva un, vai Jums vairs nav C hepatīta vīrusa.

Pārbaudīt, vai Jums nav ar Exviera vai citām pretvīrusu zālēm, ko ārsts Jums izrakstījis lietošanai kopā

ar Exviera (piemēram, „ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs” un „ribavirīns”), saistītas blakusparādības.

Bērni un pusaudži

Nedodiet Exviera bērniem un pusaudžiem vecumā līdz 18 gadiem. Exviera lietošana bērniem un pusaudžiem

līdz šim nav pētīta.

Citas zāles un Exviera

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam par visām zālēm, kuras lietojat, pēdējā laikā esat lietojis vai varētu lietot.

Ir dažas zāles, ko Jūs

nedrīkstat lietot

kopā ar Exviera, skatīt iepriekš minēto tabulu „Zāles, ko nedrīkst

lietot vienlaicīgi ar Exviera”.

Konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu

pirms Exviera lietošanas, ja Jūs lietojat jebkādas zāles, kas minētas

tālāk pievienotajā tabulā. Ārstam var būt nepieciešams mainīt šo zāļu devas. Pirms Jūs lietojat Exviera,

pastāstiet savam ārstam vai farmaceitam, ja Jūs lietojat arī hormonālās kontracepcijas līdzekļus. Skatīt sadaļu

par kontracepciju tālāk.

Zāles, par kuru lietošanu Jums jāpastāsta ārstam, pirms Exviera lietošanas uzsākšanas

Zāles vai aktīvās vielas

Zāļu lietošanas mērķis

Alprazolāms, diazepāms

Trauksmes, panikas lēkmju un miega traucējumu

ārstēšanai.

Ciklosporīns, everolims, sirolims, takrolims

Imūnsistēmas nomākšanai.

Ciklobenzaprīns, karisoprodols

Pret muskuļu spazmām.

Dabigatrāns

Izmanto asins šķidrināšanai.

Deferasirokss

Dzelzs līmeņa pazemināšanai asinīs.

Digoksīns, amlodipīns

Sirds slimību vai augsta asinsspiediena ārstēšanai.

Furosemīds

Liekā šķidruma izvadīšanai no organisma.

Hidrokodons

Pret sāpēm.

Imatinibs

Dažu asins vēžu ārstēšanai.

Levotiroksīns

Vairogdziedzera problēmu ārstēšanai.

Darunavīrs/ritonavīrs, atazanavīrs/ ritonavīrs,

rilpivirīns

HIV infekcijas ārstēšanai.

Omeprazols, lansoprazols, esomeprazols

Kuņģa čūlas un citu kuņģa slimību ārstēšanai.

Rosuvastatīns, pravastatīns, fluvastatīns,

pitavastatīns

Lai samazinātu holesterīna līmeni asinīs.

S

-mefenitoīns

Lieto epilepsijai.

Teriflunomīds

Multiplās sklerozes ārstēšanai.

Sulfasalazīns

Iekaisīgu zarnu slimību un reimatoīdā artrīta

ārstēšanai.

Varfarīns un citas līdzīgas zāles, ko sauc par

K vitamīna antagonistiem*

Asins šķidrināšanai.

*Jūsu ārsts var lūgt Jums biežāk veikt asins analīzes, lai pārbaudītu asins recēšanas spēju.

Ja jebkas no iepriekš minētā attiecas uz Jums (vai, ja neesat pārliecināts), pirms Exviera lietošanas,

konsultējieties ar ārstu vai farmaceitu.

Grūtniecība un kontracepcija

Exviera ietekme uz grūtniecību nav zināma. Exviera nedrīkst lietot grūtniecības laikā un sievietes

reproduktīvā vecumā, nelietojot efektīvas kontracepcijas metodes.

Jums vai Jūsu partnerim ārstēšanas laikā ir

jālieto efektīva kontracepcijas metode. Etinilestradiolu

saturošus kontracepcijas līdzekļus nedrīkst lietot vienlaikus ar Exviera. Vaicājiet ārstam, kādas

kontracepcijas metodes Jums ir vispiemērotākās.

Papildus piesardzība ir nepieciešama, ja Exviera tiek lietota kopā ar ribavirīnu. Ribavirīns var izraisīt

iedzimtus defektus. Ribavirīns paliek organismā vēl ilgu laiku pēc tā lietošanas pārtraukšanas, tāpēc jālieto

efektīva kontracepcijas metode gan ārstēšanas laikā, gan pēc ārstēšanas pārtraukšanas.

Ja sievietei, lietojot ribavirīnu, iestājas grūtniecība, pastāv iedzimtu defektu risks bērniem.

Arī tām sievietēm, kurām iestājas grūtniecība no partnera, kurš lieto ribavirīnu, pastāv iedzimtu

defektu risks bērniem.

Izlasiet ribavirīna lietošanas instrukcijā punktu „Kontracepcija”. Ir svarīgi, ka gan vīrieši, gan sievietes

izlasa šo informāciju.

Ja Jums vai Jūsu partnerei iestājas grūtniecība ārstēšanas laikā ar Exviera un ribavirīnu, vai nākamos

mēnešos pēc ārstēšanas pārtraukšanas, Jums nekavējoties jāsazinās ar ārstu.

Barošana ar krūti

Exviera lietošanas laikā Jūs nedrīkstat barot bērnu ar krūti. Nav zināms, vai Exviera aktīvā viela (dasabuvīrs)

izdalās cilvēka pienā.

Transportlīdzekļu vadīšana un mehānismu apkalpošana

Daži pacienti pēc Exviera un citu C hepatīta ārstēšanai paredzēto zāļu vienlaicīgas lietošanas ir sūdzējušies

par stipru noguruma sajūtu. Ja jūtaties noguris, nevadiet transportlīdzekli un neapkalpojiet nekādus

mehānismus.

Exviera satur laktozi

Ja ārsts Jums ir teicis, ka Jums ir dažu cukuru nepanesība, pirms šo zāļu lietošanas, konsultējieties ar ārstu.

3.

Kā lietot Exviera

Vienmēr lietojiet šīs zāles tieši tā, kā ārsts Jums teicis. Neskaidrību gadījumā vaicājiet ārstam vai

farmaceitam.

Exviera tabletes neiedarbojas vienas pašas. Tās vienmēr tiek lietotas kopā ar citām pretvīrusu zālēm,

piemēram, ombitasvīru/paritaprevīru/ritanovīru. Ārsts var Jums nozīmēt arī citas pretvīrusu zāles, ko sauc

par ribavirīnu.

Cik daudz tablešu Jums jālieto

Ieteicamā deva ir viena tablete divas reizes dienā. Lietojiet vienu tableti no rīta un vienu tableti vakarā.

Kā lietot

Lietojiet tableti kopā ar uzturu. Uztura veids nav svarīgs.

Tabletes jānorij veselas, uzdzerot ūdeni.

Nekošļājiet, nesasmalciniet vai nesadaliet tabletes, jo tās var būt rūgtas.

Cik ilgi jālieto Exviera

Jums būs jālieto Exviera 8, 12 vai 24 nedēļas. Ārsts Jums pateiks, cik ilga būs Jūsu ārstēšana. Nepārtrauciet

Exviera lietošanu, ja vien ārsts nav Jums to teicis. Ir ļoti svarīgi, lai Jūs pabeigtu pilnu ārstēšanas kursu. Tas

dos lielāku iespēju zālēm izārstēt C hepatīta vīrusa infekciju.

Ja esat lietojis Exviera vairāk nekā noteikts

Ja Jūs nejauši lietojāt vairāk nekā ieteicamo devu, Jums nekavējoties jāsazinās ar ārstu vai jādodas uz tuvāko

slimnīcu. Paņemiet līdzi zāļu iepakojumu, lai varētu paskaidrot, kādas zāles esat lietojis.

Ja esat aizmirsis lietot Exviera

Ir svarīgi neaizmirst lietot šo zāļu devu. Ja Jūs aizmirsāt lietot devu un tas ir:

Vairāk nekā 6 stundas

līdz Jūsu nākamajai devai – lietojiet aizmirsto devu kopā ar uzturu, cik ātri vien

iespējams.

Mazāk nekā 6 stundas

līdz Jūsu nākamajai devai – nelietojiet aizmirsto devu, bet parastā laikā lietojiet

nākamo devu kopā ar uzturu.

Nelietojiet dubultu devu, lai aizvietotu aizmirsto devu.

Ja Jums ir kādi jautājumi par šo zāļu lietošanu, jautājiet ārstam vai farmaceitam.

4.

Iespējamās blakusparādības

Tāpat kā visas zāles, šīs zāles var izraisīt blakusparādības, kaut arī ne visiem tās izpaužas.

Pārtrauciet lietot Exviera un nekavējoties pastāstiet ārstam vai vērsieties pēc medicīniskās palīdzības,

ja rodas sekojošas blakusparādības:

Blakusparādības, kas rodas lietojot Exviera ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru ar vai bez

ribavirīna:

Biežums nav zināms:

nevar noteikt pēc pieejamiem datiem

Nopietnas alerģiskas reakcijas, pazīmes var būt:

grūtības elpot vai norīt,

reibonis vai miegainība, kas var būt pazemināta asinsspiediena dēļ,

sejas, lūpu, mēles vai rīkles pietūkums,

ādas izsitumi un nieze.

Aknu darbības traucējumu pasliktināšanās. Simptomi var būt:

slikta dūša, vemšana vai apetītes zudums,

āda vai acis kļūst dzeltenas,

Jūsu urīns ir tumšāks nekā parasti,

apjukums,

vēdera zonas pietūkums.

Pastāstiet ārstam vai farmaceitam, ja Jums rodas sekojošas blakusparādības:

Blakusparādības, kas rodas lietojot Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru:

Bieži:

var ietekmēt līdz pat 1 cilvēku no 10

Nieze.

Reti:

var ietekmēt līdz pat 1 cilvēku no 1000

Ādas slāņu pietūkums, kas var rasties jebkurā ķermeņa daļā, tai skaitā sejā, mēlē un rīklē un var

apgrūtināt rīšanu vai elpošanu (angioedēma).

Blakusparādības, kas rodas lietojot Exviera un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru kopā ar

ribavirīnu:

Ļoti bieži:

var ietekmēt vairāk nekā 1 cilvēku no 10

Izteikta noguruma sajūta (vājums).

Slikta dūša.

Nieze.

Miega traucējumi (bezmiegs).

Vājuma sajūta vai enerģijas trūkums (astēnija).

Caureja.

Bieži:

var ietekmēt līdz pat 1 cilvēku no 10

Anēmija (zems sarkano asins ķermenīšu daudzums).

Vemšana

Retāk:

var ietekmēt līdz pat 1 cilvēku no 100

Dehidratācija

Reti:

var ietekmēt līdz pat 1 cilvēku no 1000

ādas slāņu pietūkums, kas var rasties jebkurā ķermeņa daļā, tai skaitā sejā, mēlē un rīklē un var

apgrūtināt rīšanu vai elpošanu (angioedēma).

Ziņošana par blakusparādībām

Ja Jums rodas jebkādas blakusparādības, konsultējieties ar ārstu, farmaceitu vai medmāsu. Tas attiecas arī uz

iespējamajām blakusparādībām, kas nav minētas šajā instrukcijā. Jūs varat ziņot par blakusparādībām arī

tieši, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas sistēmas kontaktinformāciju. Ziņojot par

blakusparādībām, Jūs varat palīdzēt nodrošināt daudz plašāku informāciju par šo zāļu drošumu.

5.

Kā uzglabāt Exviera

Uzglabāt šīs zāles bērniem neredzamā un nepieejamā vietā.

Nelietot šīs zāles pēc derīguma termiņa beigām, kas norādīts uz kastītes pēc „EXP”. Derīguma termiņš

attiecas uz norādītā mēneša pēdējo dienu.

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

Neizmetiet zāles kanalizācijā vai sadzīves atkritumos. Vaicājiet farmaceitam, kā izmest zāles, kuras vairs

nelietojat. Šie pasākumi palīdzēs aizsargāt apkārtējo vidi.

6.

Iepakojuma saturs un cita informācija

Ko Exviera satur

Katra apvalkotā tablete satur 250 mg dasabuvīra (nātrija sāls monohidrāta veidā).

Citas sastāvdaļas ir:

Tabletes kodols: mikrokristāliskā celuloze (E 460(i)), laktozes monohidrāts, kopovidons,

kroskarmelozes nātrija sāls, koloidālais bezūdens silīcija dioksīds (E 551), magnija stearāts (E

470b).

Tabletes apvalks: polivinilspirts (E 1203), titāna dioksīds (E 171), makrogols (3350), talks (E

553b), dzeltenais dzelzs oksīds (E 172), sarkanais dzelzs oksīds (E 172) un melnais dzelzs oksīds

(E 172).

Exviera ārējais izskats un iepakojums

Exviera tabletes ir smilškrāsas, ovālas formas apvalkotās tabletes, izmērs 14,0 mm x 8,0 mm, ar iegravējumu

„AV2” vienā pusē. Exviera tabletes ir iepakotas folijas blisteros pa 2 tabletēm. Katrs kartona iepakojums

satur 56 tabletes (vairāku kastīšu iepakojums, kas satur 4 iekšējos iepakojumus pa 14 tabletēm katrā).

Reģistrācijas apliecības īpašnieks un ražotājs:

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Vācija

Lai saņemtu papildu informāciju par šīm zālēm, lūdzam sazināties ar reģistrācijas apliecības īpašnieka

vietējo pārstāvniecību:

België/Belgique/Belgien

AbbVie SA

Tél/Tel: +32 10 477811

Lietuva

AbbVie UAB

Tel: +370 5 205 3023

България

АбВи ЕООД

Тел.: +359 2 90 30 430

Luxembourg/Luxemburg

AbbVie SA

Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 10 477811

Česká republika

AbbVie s.r.o.

Magyarország

AbbVie Kft.

Tel: +420 233 098 111

Tel.: +36 1 455 8600

Danmark

AbbVie A/S

Tlf: +45 72 30-20-28

Malta

V.J.Salomone Pharma Limited

Tel: +356 22983201

Deutschland

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei)

Tel: +49 (0) 611 / 1720-0

Nederland

AbbVie B.V.

Tel: +31 (0)88 322 2843

Eesti

AbbVie Biopharmaceuticals GmbH Eesti filiaal

Tel: +372 623 1011

Norge

AbbVie AS

Tlf: +47 67 81 80 00

Ελλάδα

AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε.

Τηλ: +30 214 4165 555

Österreich

AbbVie GmbH

Tel: +43 1 20589-0

España

AbbVie Spain, S.L.U.

Tel: +34 91 384 09 10

Polska

AbbVie Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 372 78 00

France

AbbVie

Tél: +33 (0)1 45 60 13 00

Portugal

AbbVie, Lda.

Tel: +351 (0)21 1908400

Hrvatska

AbbVie d.o.o.

Tel: +385 (0)1 5625 501

România

AbbVie S.R.L.

Tel: +40 21 529 30 35

Ireland

AbbVie Limited

Tel: +353 (0)1 4287900

Slovenija

AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o.

Tel: +386 (1)32 08 060

Ísland

Vistor hf.

Tel: +354 535 7000

Slovenská republika

AbbVie s.r.o.

Tel: +421 2 5050 0777

Italia

AbbVie S.r.l.

Tel: +39 06 928921

Suomi/Finland

AbbVie Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 2411 200

Κύπρος

Lifepharma (Z.A.M.) Ltd

Τηλ: +357 22 34 74 40

Sverige

AbbVie AB

Tel: +46 (0)8 684 44 600

Latvija

AbbVie SIA

Tel: +371 67605000

United Kingdom

AbbVie Ltd

Tel: +44 (0)1628 561090

Šī lietošanas instrukcija pēdējo reizi pārskatīta

Citi informācijas avoti

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu

I PIELIKUMS

ZĀĻU APRAKSTS

Šīm zālēm tiek piemērota papildu uzraudzība. Tādējādi būs iespējams ātri identificēt jaunāko informāciju

par šo zāļu drošumu. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par jebkādām iespējamām nevēlamām

blakusparādībām. Skatīt 4.8. apakšpunktu par to, kā ziņot par nevēlamām blakusparādībām.

1.

ZĀĻU NOSAUKUMS

Exviera 250 mg apvalkotās tabletes

2.

KVALITATĪVAIS UN KVANTITATĪVAIS SASTĀVS

Katra apvalkotā tablete satur 250 mg dasabuvīra (

Dasabuvirum

) ( nātrija sāls monohidrāta veidā).

Palīgviela ar zināmu iedarbību

Katra apvalkotā tablete satur 45 mg laktozes (monohidrāta veidā).

Pilnu palīgvielu sarakstu skatīt 6.1. apakšpunktā.

3.

ZĀĻU FORMA

Apvalkotā tablete (tablete).

Smilškrāsas, ovālas apvalkotās tabletes, izmērs 14,0 x 8,0 mm ar iegravētu uzrakstu ‘AV2’ vienā pusē.

4.

KLĪNISKĀ INFORMĀCIJA

4.1.

Terapeitiskās indikācijas

Exviera ir indicēts lietošanai kombinācijā ar citām zālēm hroniska C hepatīta (HCH) ārstēšanai

pieaugušajiem (skatīt 4.2., 4.4., un 5.1. apakšpunktu).

Informāciju par iedarbību uz C hepatīta vīrusa (CHV) katru specifisko genotipu, skatīt 4.4. un 5.1.

apakšpunktā.

4.2.

Devas un lietošanas veids

Ārstēšana ar dasabuvīru jāuzsāk un jākontrolē ārstam, kuram ir pieredze hroniska C hepatīta ārstēšanā.

Devas

Ieteicamā deva ir 250 mg dasabuvīra (viena tablete) divas reizes dienā (no rīta un vakarā).

Dasabuvīru nedrīkst lietot monoterapijas veidā. Dasabuvīrs jālieto kombinācijā ar citām zālēm

CHV ārstēšanai (skatīt 5.1. apakšpunktu). Skatīt zāļu aprakstus par zālēm, kuras tiek lietotas kombinācijā ar

dasabuvīru.

Ieteicamās vienlaicīgi lietojamās zāles un dasabuvīra lietošanas ilgums ir norādīts 1. tabulā.

1. tabula. Vienlaicīgai lietošanai ieteicamās zāles un dasabuvīra terapijas ilgums atkarībā no pacientu

populācijas

Pacientu populācija

Terapija*

Terapijas ilgums

1.b genotips, ar kompensētu aknu

cirozi vai bez tās

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs

12 nedēļas

Iepriekš neārstētiem pacientiem ar 1.b

genotipa infekciju un minimālu vai vidēji

izteiktu fibrozi var apsvērt 8 nedēļu

terapiju** (skatīt 5.1. apakšpunktu,

GARNET pētījums)

1.a genotips, bez aknu cirozes

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs +

ribavirīns*

12 nedēļas

1.a genotips, ar kompensētu aknu

cirozi

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs +

ribavirīns*

24 nedēļas (skatīt 5.1. apakšpunktu)

* Piebilde: ja pacientam ir nezināma 1. apakšgenotipa vīrusu infekcija vai jaukta 1. genotipa vīrusu infekcija, jāizmanto

1.a genotipa vīrusu infekcijas ārstēšanai ieteicamā shēma.

** Novērtējot aknu slimības smaguma pakāpi ar neinvazīvām metodēm, asins biomarķieru kombinācija vai aknu

cietības mērījumu un asins analīzes kombinācija palielina precizitāti, un šīs pārbaudes veicamas pirms 8 nedēļu

terapijas visiem pacientiem ar vidēji izteiktu fibrozi.

Izlaistas devas

Ja dasabuvīra deva ir izlaista, nozīmēto devu var lietot sešu stundu laikā. Ja pēc ierastā dasabuvīra lietošanas

laika ir pagājušas vairāk nekā sešas stundas, aizmirstā deva NAV jālieto un pacientam nākamā deva jālieto

ierastajā laikā. Pacienti jāinstruē nelietot dubultu devu.

Īpašas pacientu grupas

HIV-1 blakusinfekcija

Jāizmanto 1. tabulā norādītā shēma. Ieteicamās HIV pretvīrusu zāļu devas skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktā.

Sīkāku informāciju skatīt 4.8. un 5.1. apakšpunktā.

Aknu transplantu recipienti

Aknu transplantu recipientiem ir ieteicama 24 nedēļas ilga dasabuvīra, ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra

un ribavirīna kombinācijas lietošana. Terapijas sākumā var būt piemērota mazāka ribavirīna deva. Pētījumā ar

aknu transplantu recipientiem ribavirīna deva tika noteikta individuāli, un vairums pētījuma dalībnieku

saņēma 600 – 800 mg lielas dienas devas (skatīt 5.1. apakšpunktu). Ieteicamās kalcineirīna inhibitoru devas

skatīt 4.5. apakšpunktā.

Gados vecāki pacienti

Dasabuvīra devas pielāgošana gados vecākiem pacientiem nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Nieru darbības traucējumi

Pacientiem ar vieglu, vidēji smagu vai smagu nieru mazspēju vai dializējamiem pacientiem ar nieru slimību

terminālā stadijā dasabuvīra devas pielāgošana nav nepieciešama (skatīt 5.2. apakšpunktu). Ja pacientam

jālieto ribavirīns, informāciju par tā lietošanu pacientiem ar nieru darbības traucējumiem skatīt ribavirīna

zāļu aprakstā.

Aknu darbības traucējumi

Pacientiem ar viegliem aknu darbības traucējumiem (A klase pēc

Child-Pugh

) dasabuvīra devas pielāgošana

nav nepieciešama. Dasabuvīru nedrīkst lietot pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības

traucējumiem (B vai C klase pēc

Child-Pugh

) (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Dasabuvīra drošums un efektivitāte bērniem līdz 18 gadu vecumam nav pierādīta. Dati nav pieejami.

Lietošanas veids

Apvalkotā tablete ir paredzēta iekšķīgai lietošanai. Pacienti jāinformē, ka tablete jānorij vesela (piemēram,

pacienti nedrīkst tableti košļāt, sasmalcināt vai izšķīdināt). Lai palielinātu uzsūkšanos, dasabuvīra tablete

jālieto kopā ar uzturu, neņemot vērā tauku un kaloriju saturu (skatīt 5.2. apakšpunktu).

4.3.

Kontrindikācijas

Paaugstināta jutība pret aktīvo vielu vai jebkuru no 6.1. apakšpunktā uzskaitītajām palīgvielām.

Pacienti ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (B vai C pakāpe pēc

Child-Pugh

klasifikācijas) (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Etinilestradiolu saturošu zāļu, piemēram, vairumā kombinēto perorālo kontracepcijas līdzekļu un maksts

gredzenu, lietošana (skatīt 4.4. un 4.5. apakšpunktu).

Lietojot dasabuvīru vienlaicīgi ar spēcīgiem vai vidēji spēcīgiem enzīmu induktoriem, ir paredzama

pazemināta dasabuvīra koncentrācija plazmā un terapeitiskās iedarbības vājināšanās (skatīt 4.5.

apakšpunktu). Kontrindicēto induktoru piemēri ir minēti tālāk.

Enzīmu induktori:

karbamazepīns, fenitoīns, fenobarbitāls;

efavirenzs, nevirapīns, etravirīns;

apalutamīds, enzalutamīds;

mitotāns;

rifampicīns;

divšķautņu asinszāle (

Hypericum perforatum

Zāles, kas ir spēcīgi CYP2C8 inhibitori, var palielināt dasabuvīra koncentrāciju plazmā, un tos nedrīkst lietot

vienlaicīgi ar dasabuvīru (skatīt 4.5. apakšpunktu). Kontrindicēto CYP2C8 inhibitoru piemēri ir minēti

turpmāk.

CYP2C8 inhibitors:

gemfibrozils

Dasabuvīru lieto kopā ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru. Kontrindikācijas skatīt

ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra zāļu aprakstā.

4.4.

Īpaši brīdinājumi un piesardzība lietošanā

Vispārīgi

Dasabuvīrs nav ieteicams lietošanai monoterapijā, un tas jālieto kombinācijā ar citām zālēm C hepatīta

infekcijas ārstēšanai (skatīt 4.2. un 5.1. apakšpunktu).

Aknu dekompensācijas un aknu mazspējas risks pacientiem ar aknu cirozi

Pēc tirdzniecības uzsākšanas ir ziņots par aknu dekompensāciju un aknu mazspēju, tostarp arī aknu

transplantāciju vai letālu iznākumu, pacientiem, kuri ārstēti ar dasabuvīru ar

ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru ar un bez ribavirīna. Lielākajai daļai šo pacientu ar smagu iznākumu jau

pirms ārstēšanas uzsākšanas bija progresējošas vai dekompensētas cirozes pazīmes. Lai arī progresējošas

aknu slimības dēļ ir grūti noteikt cēloņsakarību, iespējamo risku nevar pilnībā izslēgt.

Dasabuvīrs ir kontrindicēts pacientiem ar vidēji smagiem vai smagiem aknu darbības traucējumiem (B vai C

klase pēc

Child-Pugh

) (skatīt 4.2., 4.3., 4.8. un 5.2. apakšpunktu).

Aknu cirozes pacientiem:

Jāuzrauga aknu dekompensācijas klīniskās pazīmes un simptomi (piemēram, ascīts, aknu

encefalopātija, varikozu vēnu asiņošana).

Uzsākot ārstēšanu, pirmo 4 nedēļu laikā pēc ārstēšanas uzsākšanas un, ņemot vērā klīniskos

rādītājus, arī vēlāk, ir nepieciešami aknu laboratoriskie izmeklējumi.

Ārstēšana jāpārtrauc, ja pacientam novēro aknu dekompensācijas pazīmes.

ALAT līmeņa paaugstināšanās

Klīniskajos pētījumos par dasabuvīra un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra lietošanu kopā ar ribavirīnu vai

bez tā aptuveni 1% dalībnieku (35 no 3039) radās pārejoša AlAT līmeņa paaugstināšanās līdz līmenim, kas

> 5 reizes pārsniedza normas augstāko robežu. AlAT līmeņa paaugstināšanās bija asimptomātiska un parasti

tika novērota terapijas pirmajās četrās nedēļās, turklāt netika novērota vienlaicīga bilirubīna līmeņa

paaugstināšanās. Turpinot lietot dasabuvīru un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru kopā ar ribavirīnu vai

bez tā, AlAT līmenis aptuveni divu nedēļu laikā pēc paaugstināšanās pakāpeniski pazeminājās.

Šī AlAT līmeņa paaugstināšanās bija ievērojami biežāka pētījumu dalībnieku apakšgrupās, kas lietoja

etinilestradiolu saturošas zāles, piemēram, kombinētos perorālos kontracepcijas līdzekļus vai kontraceptīvos

vaginālos

gredzenus

(6 no

25 dalībniecēm);

(skatīt

4.3. apakšpunktu).

Turpretim

AlAT paaugstināšanās

gadījumu sastopamība pētījuma dalībniecēm, kuras lietoja cita veida estrogēnus, kas parasti tiek lietoti

hormonu aizstājterapijā (piemēram, perorāli un lokāli lietojamās estradiola un konjugēto estrogēnu formas),

bija līdzīga sastopamības biežumam, kas novērots pētījuma dalībniecēm, kuras nelietoja estrogēnus saturošas

zāles (aptuveni 1% katrā grupā).

Pacientēm, kuras lieto etinilestradiolu saturošas zāles (piemēram, vairumu kombinēto perorālo

kontracepcijas līdzekļu vai kontraceptīvos vaginālos gredzenus), pirms dasabuvīra ar

ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra terapijas sākšanas to lietošana jāpārtrauc vai to vietā jāsāk lietot

alternatīvi kontracepcijas līdzekļi (piemēram, tikai progestīnu saturoši līdzekļi vai nehormonālie

kontracepcijas līdzekļi (skatīt 4.3. un 4.5. apakšpunktu).

Lai gan ar dasabuvīra un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra lietošanu saistītā AlAT līmeņa paaugstināšanās

ir asimptomātiska, pacienti jāinstruē uzmanīties no agrīniem aknu iekaisuma brīdinājuma simptomiem,

piemēram, nespēka, vājuma, ēstgribas zuduma, sliktas dūšas un vemšanas, kā arī vēlīnajām pazīmēm,

piemēram, dzeltes un izkārnījumu krāsas pārmaiņām, un šādu simptomu gadījumā nekavējoties konsultēties

ar ārstu. Regulāra aknu enzīmu līmeņa kontrole nav nepieciešama pacientiem, kam nav aknu ciroze (par

cirozes gadījumiem, skatīt iepriekš). Zāļu lietošanas agrīnas pārtraukšanas dēļ ir iespējama rezistences

attīstība, tomēr ietekme uz turpmāko terapiju nav zināma.

Grūtniecība un vienlaicīga lietošana ar ribavirīnu

Skatīt arī 4.6. apakšpunktu.

Lietojot dasabuvīru kombinācijā ar ribavirīnu, jāievēro īpaša piesardzība, lai izvairītos no grūtniecības

iestāšanās pacientēm un pacientu partnerēm (skatīt 4.6. apakšpunktu un sīkāku informāciju skatīt ribavirīna

zāļu aprakstā).

Lietošana kopā ar takrolimu, sirolimu un everolimu

Lietojot dasabuvīru un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru vienlaicīgi ar sistēmiski lietojamo takrolimu,

sirolimu

everolimu,

palielinās

imūnsupresantu

koncentrācija,

ritonavīrs

inhibē

CYP3A

(skatīt

4.5. apakšpunktu).

Lietojot

dasabuvīru

ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru

vienlaicīgi

sistēmiski

lietojamu takrolimu, novēroti nopietni un/vai dzīvībai bīstami notikumi, un līdzīgs risks var būt sagaidāms ar

sirolimu un everolimu.

Jāizvairās lietot takrolimu vai sirolimu vienlaicīgi ar dasabuvīru un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru, ja

vien

ieguvums

nepārsniedz

risku.

takrolims

sirolims

tiek

lietots

vienlaicīgi

dasabuvīru

ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru, jāievēro piesardzība. Ieteicamās devas un uzraudzības stratēģiju skatīt

4.5 apakšpunktā. Everolimu nevar lietot, jo trūkst atbilstošas devas stipruma devas pielāgošanai.

Sākot lietot dasabuvīru un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru, kā arī visā šo zāļu lietošanas laikā, jāuzrauga

takrolima vai sirolimu koncentrācija asinīs un pēc vajadzības jāpielāgo zāļu deva un/vai lietošanas biežums.

Bieži jāpārbauda, vai pacientiem nav kādu izmaiņu nieru darbībā vai ar takrolimu vai sirolimu saistītas

nevēlamās reakcijas. Papildu norādījumus par takrolima vai sirolima lietošanu un uzraudzību skatīt tā zāļu

aprakstā.

Depresija vai psihiska slimība

Ziņots par depresijas un retāk pašnāvniecisku domu, pašnāvības mēģinājumu gadījumiem, lietojot

dasabuvīru ar vai bez ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra terapijas, lielākajā daļā gadījumu kombinācijā ar

ribavirīnu. Lai gan dažos gadījumos pacienta anamnēzē bija depresija, psihiska slimība un/vai vielu

ļaunprātīga lietošana, cēloņsakarību ar dasabuvīra kopā ar ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīru terapiju vai

bez tās izslēgt nav iespējams. Jāievēro piesardzība, ārstējot pacientus ar depresiju vai psihisku slimību

anamnēzē. Pacienti un kopēji ir jāinstruē informēt zāļu parakstītāju par jebkādām izmaiņām uzvedībā un

garastāvoklī un jebkādām pašnāvnieciskām domām.

Genotipa specifiska aktivitāte

Terapijas shēmas atkarībā no CHV genotipa skatīt 4.2. apakšpunktā. Informāciju par genotipa specifisko

viroloģisko un klīnisko aktivitāti skatīt 5.1. apakšpunktā.

Dasabuvīra efektivitāte ir noteikta tikai ar pacientiem, kam ir 1. genotipa CHV infekcija; dasabuvīru nav

atļauts lietot citu genotipu vīrusu infekciju ārstēšanai, izņemot 1. genotipa.

Vienlaicīga lietošana ar citām tiešās darbības pretvīrusu zālēm pret CHV

Dasabuvīra efektivitāte un drošums ir pierādīts kombinācijā ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru ar vai bez

ribavirīna.

Dasabuvīra

vienlaicīga

lietošana

citām

pretvīrusu

zālēm

pētīta,

tādēļ

rekomendējama.

Atkārtota terapija

Dasabuvīra efektivitāte pacientiem, kuri iepriekš ir saņēmuši dasabuvīru vai zāles, pret kurām ir paredzama

krustota rezistence, nav novērota.

Lietošana vienlaicīgi ar statīniem

Rosuvastatīns

Sagaidāms, ka dasabuvīrs kopā ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru pastiprinās iedarbību uz rosuvastatīnu

vairāk kā 3 reizes. Ja ārstēšanas laikā ir nepieciešama rosuvastatīna terapija, maksimālajai rosuvastatīna

dienas devai ir jābūt 5 mg (skatīt 4.5. apakšpunktu, 2. tabula).

Pitavastatīns un fluvastatīns

Mijiedarbība ar pitavastatīnu un fluvastatīnu nav pētīta. Teorētiski ir sagaidāms, ka dasabuvīrs kopā ar

ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru pastiprinās iedarbību uz pitavastatīnu un fluvastatīnu.

Ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra terapijas laikā ieteicams īslaicīgi pārtraukt pitavastatīna/fluvastatīna

lietošanu. Ja ārstēšanas laikā ir nepieciešama statīnu terapija, iespējama pāreja uz pravastatīna/rosuvastatīna

terapiju samazinātās devās (skatīt 4.5. apakšpunktu, 2. tabulu).

Pacientu ar HIV blakusinfekciju ārstēšana

Dasabuvīru ieteicams lietot kopā ar paritaprevīru/ombitasvīru/ritonavīru, ritanovīrs var tikt izvēlēts

rezistences dēļ pret

proteāzes inhibitoriem (PI) vienlaicīgi ar HIV inficētiem pacientiem, kuriem netiek

veikta antiretrovīrusu terapija. Pacientus ar vienlaicīgu HIV infekciju bez supresīvas antiretrovirālās

terapijas, nedrīkst ārstēt ar dasabuvīru. Attiecībā uz vienlaicīgu HIV infekciju rūpīgi jāapsver mijiedarbība ar

citām zālēm (sīkāku informāciju skatīt 4.5. apakšpunktā, 2. tabulā).

Atazanavīru var lietot kombinācijā ar dasabuvīru un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru, ja tiek lietots

vienlaicīgi. Jāatzīmē, ka atazanavīru nedrīkst lietot kopā ar ritonavīru, jo ritonavīra 100 mg deva vienu reizi

dienā ir iekļauta ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra fiksētajā kombinācijā. Kombinācija rada paaugstinātu

hiperbilirubinēmijas attīstības risku (ieskaitot acu dzelti), īpaši ja ribavirīns ir C hepatīta terapijas shēmas

sastāvā.

Darunavīru devā 800 mg vienu reizi dienā, ja tiek lietots vienlaicīgi ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru,

var lietot, ja nepastāv plaša PI rezistence

(darunavīra iedarbība samazinās). Jāatzīmē, ka darunavīru nedrīkst

lietot kopā ar ritonavīru, jo ritonavīrs devā 100 mg vienu reizi dienā ir iekļauts

ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra fiksētās kombinācijas sastāvā.

Lietojot tos HIV proteāzes inhibitorus, izņemot atazanavīru un darunavīru, skatīt

ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra zāļu aprakstu.

Raltegravīra iedarbība ir būtiski palielināta (2 reizes). Kombinācija nebija saistīta ar jebkādiem konkrētiem

drošuma apsvērumiem ierobežotā pacientu grupā, kas tika ārstēta 12-24 nedēļas.

Rilpivirīna iedarbība būtiski palielinājās (3 reizes), lietojot rilpivirīnu kombinācijā ar dasabuvīru un

ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru, radot QT intervāla pagarināšanās iespējamību. Pievienojot

HIV proteāzes inhibitoru (atazanavīru, darunavīru), rilpivirīna iedarbība var palielināties vēl vairāk, un tādēļ

to vienlaicīga lietošana nav ieteicama. Rilpivirīnu jālieto piesardzīgi, atkārtoti kontrolējot EKG.

NNRTI, izņemot rilpivirīnu, (efavirenzs, etravirīns un nevirapīns) lietošana ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu).

B vīrusa hepatīta reaktivācija

Saņemti ziņojumi par B hepatīta vīrusa (BHV) reaktivācijas gadījumiem tiešas darbības pretvīrusu līdzekļu

lietošanas laikā vai pēc tam. Dažkārt šie gadījumi beigušies letāli. Pirms ārstēšanas sākšanas visiem

pacientiem jāveic BHV skrīnings. Ar BHV/CHV inficētiem pacientiem ir BHV reaktivācijas risks, tāpēc tie

jānovēro un jāārstē atbilstoši spēkā esošajām klīniskajām vadlīnijām.

Lietošana cukura diabēta pacientiem

Uzsākot C hepatīta vīrusa (CHV) infekcijas ārstēšanu ar tiešas darbības pretvīrusu līdzekli, cukura diabēta

pacientiem var uzlaboties glikozes kontrole, kas potenciāli var izraisīt simptomātisku hipoglikēmiju. Cukura

diabēta pacientiem, kuriem uzsākta ārstēšana ar tiešas darbības pretvīrusu līdzekli, ir rūpīgi jākontrolē cukura

līmenis,

īpaši

ārstēšanas

pirmo

mēnešu

laikā,

nepieciešamības

gadījumā

jāmaina

diabēta

medikamentozā terapija. Par diabēta ārstēšanu atbildīgais pacienta ārsts ir jāinformē par ārstēšanas uzsākšanu

ar tiešas darbības pretvīrusu līdzekli.

Laktoze

Exviera satur laktozi. Pacienti ar retu iedzimtu galaktozes nepanesību, pilnīgu laktāzes deficītu vai glikozes-

galaktozes malabsorbciju nedrīkst lietot šīs zāles.

4.5.

Mijiedarbība ar citām zālēm un citi mijiedarbības veidi

Dasabuvīrs vienmēr jālieto kopā ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru. Vienlaicīgas lietošanas laikā šīs

aktīvās vielas mijiedarbojas (skatīt 5.2. apakšpunktu). Tādēļ šo vielu mijiedarbība ir uzskatāma par

kombinētu.

Farmakodinamiskā mijiedarbība

Lietošana vienlaicīgi ar enzīmu induktoriem var izraisīt nevēlamo blakusparādību attīstības un AlAT līmeņa

paaugstināšanās risku (skatīt 2. tabulu).

Lietošana vienlaicīgi ar etinilestradiolu var palielināt AlAT līmeņa paaugstināšanās risku (skatīt 4.3. un

4.4. apakšpunktu). Kontrindicētie enzīmu induktori ir norādīti 4.3. apakšpunktā.

Farmakokinētiskā mijiedarbība

Dasabuvīra iespējamā ietekme uz citu zāļu farmakokinētiku

In vivo

veiktos zāļu mijiedarbības pētījumos ir vērtēta kombinētas terapijas (arī ritonavīra) kopējā

efektivitāte. Turpmākajos apakšpunktos ir aprakstītas specifiskās transportvielas un metabolizējošie enzīmi,

kurus ietekmē dasabuvīrs, lietojot to kopā ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritanovīru. Pilnīgus norādījumus par

iespējamo zāļu mijiedarbību un ieteicamās dasabuvīra un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas

devām skatīt 2. tabulā.

Zāles, kuru vielmaiņu ietekmē CYP3A4

Sīkāku informāciju skatīt ombitasvīra/paritaprevīra/ritanovīra kombinācijas zāļu aprakstā (skatīt 2. tabulu).

Zāles, kuru transportēšanu nodrošina OATP

Sīkāku informāciju par OATP1B1, OATP1B3 un OATP2B1 substrātiem skatīt ombitasvīra/ paritaprevīra/

ritonavīra zāļu aprakstā (skatīt 2. tabulu).

Zāles, kuru transportēšanu nodrošina BCRP (krūts vēža rezistentais proteīns)

Dasabuvīrs ir BCRP inhibitors

in vivo

. Dasabuvīra un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas

vienlaicīga lietošana kopā ar zālēm, kas ir BCRP substrāti, var paaugstināt šo substrātu transportsitēmu

koncentrāciju plazmā, kādēļ var būt nepieciešama devas pielāgošana/pacienta klīniska novērošana. Šādas

zāles ir sulfasalazīns, imatinibs un daži statīni (skatīt 2. tabulu). Konkrētas norādes par rosuvastatīnu, kas tika

vērtēts zāļu mijiedarbības pētījumā, skatīt arī 2. tabulā.

Zāles, kuras transportē P-glikoproteīns zarnās

Lai gan dasabuvīrs

in vitro

inhibē P-gp, pēc vienlaicīgas dasabuvīra un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra

kombinācijas lietošanas, nozīmīgas P-gp substrāta digoksīna iedarbības intensitātes pārmaiņas nav novērotas.

Tomēr, nevar izslēgt, ka dasabuvīrs pastiprina dabigatrāna eteksilāta sistēmisko iedarbību, inhibējot P-gp

zarnās.

Zāles, kuru vielmaiņu nosaka glikuronizācija

Dasabuvīrs ir UGT1A1 inhibitors

in vivo

. Vienlaicīga dasabuvīra lietošana ar zālēm, ko galvenokārt

metabolizē UGT1A1, palielina to koncentrāciju plazmā, tādēļ gadījumos, kad tiek lietotas zāles ar šauru

terapeitisko indeksu (piemēram, levotiroksīns), ieteicams nodrošināt ikdienas klīnisko novērošanu.

Konkrētas norādes par raltegravīru un buprenorfīnu, kas tika vērtēti zāļu mijiedarbības pētījumos, skatīt

2. tabulā. Dasabuvīrs inhibē UGT1A4, 1A6 un inhibē UGT2B7 zarnās

in vitro

in vivo

atbilstošās

koncentrācijās.

Zāles, kuru vielmaiņu nosaka CYP2C19

Vienlaicīga

dasabuvīra

ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra

kombinācijas

lietošana

vājināt

CYP2C19 metabolizēto zāļu (piemēram, lansoprazola, esomeprazola un s-mefenitoīna) iedarbības intensitāti,

tādēļ ir jāpielāgo devas un/vai jānodrošina klīniska uzraudzība. Šajos mijiedarbības pētījumos ir vērtēti tādi

CYP2C19 substrāti kā omeprazols un escitaloprāms (skatīt 2. tabulu).

Zāles, kuru vielmaiņu nosaka CYP2C9

Dasabuvīra un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas lietošana neietekmēja CYP2C9 substrāta

varfarīna iedarbības intensitāti. Nav paredzams, ka būtu jāpielāgo citu CYP2C9 substrātu (NPL, piemēram,

ibuprofēna), pretdiabēta līdzekļu (piemēram, glimepirīda, glipizīda) devas.

Zāles, kuru vielmaiņu nosaka CYP2D6 vai CYP1A2

Dasabuvīra un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas lietošana neietekmēja

CYP2D6/CYP1A2 substrāta duloksetīna iedarbības intensitāti. Samazinājās CYP1A2 substrāta

ciklobenzaprīna iedarbības intensitāte. Ja tiek lietoti citi CYP1A2 substrāti (piemēram, ciprofloksacīns,

ciklobenzaprīns, teofilīns vai kofeīns), var būt nepieciešama klīniska uzraudzība un devas pielāgošana. Nav

paredzams, ka būtu jāpielāgo CYP2D6 substrātu (piemēram, desipramīna, metoprolola vai dekstrometorfāna)

devas.

Zāles, kas izdalās caur nierēm ar transporta proteīnu starpniecību

Kā liecina mijiedarbības trūkums ar tenofovīru (OAT1 substrātu), dasabuvīrs nenomāc organisko anjonu

transportvielu (OAT1 substrāts)

in vivo

In vitro

pētījumi

liecina,

dasabuvīrs

organisko

katjonu

transportvielu (OKT2),

organisko

anjonu

transportvielu (OAT3)

vairāku

zāļu

toksīnu

olbaltumvielu (

MATE1

MATE2K

) ekstrūziju inhibitors klīniski nozīmīgās koncentrācijās.

Tāpēc nav paredzams, ka dasabuvīrs ietekmēs zāles, kuru ekskrēcija galvenokārt notiek caur nierēm caur šīm

transportvielām (skatīt 5.2. apakšpunktu).

Citu zāļu iespējamā ietekme uz dasabuvīra farmakokinētiku

Zāles, kas inhibē CYP2C8

Dasabuvīra lietošana vienlaicīgi ar zālēm, kas inhibē CYP2C8 (piemēram, teriflunomīdu, deferasiroksu) var

palielināt dasabuvīra koncentrāciju plazmā. Spēcīgu CYP2C8 inhibitoru lietošana kopā ar dasabuvīru ir

kontrindicēta (skatīt 4.3. apakšpunktu un 2. tabulu).

Enzīmu induktori

Ir paredzams, ka dasabuvīra lietošana vienlaicīgi ar vidēji spēcīgiem vai spēcīgiem enzīmu induktoriem

pazeminās dasabuvīra koncentrāciju plazmā un vājinās terapeitisko iedarbību. Kontrindicētie

enzīmu induktori ir norādīti 4.3. apakšpunktā un 2. tabulā.

Dasabuvīrs ir P-gp un KVRP substrāts, un tā galvenais metabolīts M1 ir OKT1 substrāts

in vitro

. Nav

paredzams,

P-gp un

KVRP inhibīcija

izraisīs

klīniski

nozīmīgu

dasabuvīra

iedarbības

intensitātes

pastiprināšanos (skatīt 2. tabulu).

Visos

zāļu

mijiedarbības

pētījumos

kvantitatīvi

noteikts

dasabuvīra

metabolīta M1

daudzums.

Šī

metabolīta iedarbības intensitātes pārmaiņas kopumā atbilda novērotajām dasabuvīra iedarbības intensitātes

pārmaiņām,

izņemot

pētījumus

CYP2C8 inhibitoru

gemfibrozilu,

kura

laikā

metabolīta

iedarbības

intensitāte samazinājās līdz pat 95%, un CYP3A induktoru karbamazepīnu, kura laikā metabolīta iedarbības

intensitāte samazinājās tikai par 39%.

Pacienti, kuri lieto K vitamīna antagonistus

Tā kā, lietojot dasabuvīru kopā ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru, var mainīties aknu darbība, ieteicams

rūpīgi uzraudzīt Starptautiskā Standartizētā Koeficienta (

International Normalised Ratio

, (INR)) vērtības.

Zāļu mijiedarbības pētījumi

Ieteikumi par dasabuvīra ar ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra lietošanu kopā ar citiem medikamentiem ir

norādīti 2. tabulā.

Ja pacients zāles jau lieto vai uzsāk zāļu lietošanu dasabuvīra un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra

lietošanas laikā, kur iespējamā mijiedarbība ir paredzama, jāapsver vienlaicīgi lietoto zāļu devas pielāgošana

vai atbilstošas klīniskās kontroles nodrošināšana (2. tabula).

Ja vienlaicīgi lietoto zāļu devu pielāgošanu veic saistībā ar dasabuvīra un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra

terapiju, devas atkārtoti jāpielāgo, kad dasabuvīra un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra lietošana ir

pabeigta.

2. tabulā atspoguļota vidējo rādītāju attiecība pēc mazāko kvadrātu metodes (

Least Squares Means Ratio

(90% ticamības intervāls) ietekme uz dasabuvīra un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra koncentrāciju un

vienlaicīgi lietoto zāļu koncentrāciju.

Bultiņu virziens norāda iedarbības izmaiņu virzienu (C

un AUC) paritaprevīram, ombitasvīram,

dasabuvīram un vienlaicīgi lietotām zālēm (↑ =

pieaugums vairāk nekā par 20%,

↓ =

samazināšanās vairāk

nekā par 20%

, ↔ =

nav izmaiņu vai izmaiņas nepārsniedz 20%

Šis saraksts nav pilnīgs. Dasabuvīru lieto kopā ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru. Mijiedarbības skatīt

ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra zāļu aprakstā.

2. tabula Dasabuvīra un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas mijiedarbība ar citām

zālēm

Zāles/

Iespējamais

mijiedarbības

mehānisms

LIETOTS

VIENLAICĪGI

AR

IEDARBĪBA

C

max

AUC

C

trough

Klīniskie komentāri

AMINOSALICILĀTS

Sulfasalazīns

Mehānisms:

paritaprevīrs,

ritonavīrs un

dasabuvīrs

inhibē KVRP.

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

Nav pētīts. Paredzams:

↑ sulfasalazīns

Dasabuvīru +

ombitasvīru/paritapre

vīru/ritanovīru

vienlaicīgi lietojot ar

sulfasalazīnu,

jāievēro piesardzība.

ANTIARITMISKIE LĪDZEKĻI

Digoksīns

Viena 0,5 mg

deva

Mehānisms:

dasabuvīrs,

paritaprevīrs

un ritonavīrs

inhibē P-gp.

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

digoksīns

1,15

(1,04-1,27)

1,16

(1,09-1,23)

1,01

(0,97-1,0

Kaut

arī

digoksīna

devas

pielāgošana

nepieciešama,

ieteicama

atbilstoša

digoksīna

līmeņa

kontrole serumā.

dasabuvīrs

0,99

(0,92-1,07)

0,97

(0,91-1,02)

0,99

(0,92-1,0

ombitasvīrs

1,03

(0,97-1,10)

1,00

(0,98-1,03)

0,99

(0,96-1,0

paritaprevīrs

0,92

(0,80-1,06)

0,94

(0,81-1,08)

0,92

(0,82-1,0

ANTIBIOTISKIE LĪDZEKĻI SISTĒMISKAI LIETOŠANAI

Sulfometoksaz

ols/

trimetoprims

800/160 mg

divreiz dienā

Mehānisms:

dasabuvīra

iedarbības

pastiprināšanā

s, iespējams,

tādēļ, ka

trimetoprims

inhibē

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

Sulfametoksaz

1,21

(1,15-1,28)

1,17

(1,14-1,20)

1,15

(1,10-

1,20)

Dasabuvīra +

ombitasvīra/

paritaprevīra/

ritonavīra devas

pielāgošana nav

nepieciešama.

↑ trimetoprims

1,17

(1,12-1,22)

1,22

(1,18-1,26)

1,25

(1,19-

1,31)

↑ dasabuvīrs

1,15

(1,02-1,31)

1,33

(1,23-1,44)

↔ ombitasvīrs

0,88

(0,83-0,94)

0,85

(0,80-0,90)

↓ paritaprevīrs

0,78

(0,61-1,01)

0,87

(0,72-1,06)

Zāles/

Iespējamais

mijiedarbības

mehānisms

LIETOTS

VIENLAICĪGI

AR

IEDARBĪBA

C

max

AUC

C

trough

Klīniskie komentāri

CYP2C8

PRETVĒŽA LĪDZEKĻI

Apalutamīds

Enzalutamīds

Mitotāns

Mehānisms:

apalutamīds,

enzalutamīds

vai mitotāns

inducē

CYP3A4.

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

Nav pētīts. Paredzams:

↓ dasabuvīrs

↓ ombitasvīrs

↓ paritaprevīrs

Vienlaicīga lietošana

ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Imatinibs

Mehānisms:

paritaprevīrs,

ritonavīrs un

dasabuvīrs

inhibē KVRP.

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

Nav pētīts. Paredzams:

↑ imatinibs

Ir ieteicama pacientu

klīniska novērošana

un imatiniba devas

samazināšana.

ANTIKOAGULANTI

Varfarīns

viena 5 mg

deva un citi K

vitamīna

antagonisti

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

R-varfarīns

1,05

(0,95-1,17)

0,88

(0,81-0,95)

0,94

(0,84-1,0

Kaut arī nav

paredzamas izmaiņas

varfarīna

farmakokinētikā,

jebkura K vitamīna

antagonista lietošanas

gadījumā ieteicams

rūpīgi kontrolēt

INR

Tā jārīkojas, jo

ārstēšanas laikā ar

dasabuvīru kopā ar

ombitasvīru/

paritaprevīru/

ritonavīru vai bez tā

mainās aknu darbība.

S-varfarīns

0,96

(0,85-1,08)

0,88

(0,81-0,96)

0,95

(0,88-1,0

dasabuvīrs

0,97

(0,89-1,06)

0,98

(0,91-1,06)

1,03

(0,94-1,1

ombitasvīrs

0,94

(0,89-1,00)

0,96

(0,93-1,00)

0,98

(0,95-1,0

paritaprevīrs

0,98

(0,82-1,18)

1,07

(0,89-1,27)

0,96

(0,85-1,0

Dabigatrāna

eteksilāts

Mehānisms:

paritaprevīrs

un ritonavīrs

inhibē

intestinālo P-

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

Nav pētīts. Paredzams:

↑ dabigatrāna eteksilāts

Dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritanovīrs var

paaugstināt

dabigatrāna eteksilāta

koncentrāciju plazmā.

Ieteicams ievērot

piesardzību

PRETKRAMPJU LĪDZEKĻI

Karbamazepīn

200 mg vienu

reizi dienā,

pēc tam

200 mg divas

reizes dienā

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

karbamazepīn

1,10

(1,07-1,14)

1,17

(1,13-1,22)

1,35

(1,27-1,4

Vienlaicīga

lietošana

ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu).

karbamazepīn

10,11-epoksīd

0,84

(0,82-0,87)

0,75

(0,73-0,77)

0,57

(0,54-0,6

Zāles/

Iespējamais

mijiedarbības

mehānisms

LIETOTS

VIENLAICĪGI

AR

IEDARBĪBA

C

max

AUC

C

trough

Klīniskie komentāri

Mehānisms:

karbamazepīn

s inducē

CYP3A4.

dasabuvīrs

0,45

(0,41-0,50)

0,30

(0,27-0,33)

ombitasvīrs

0,69

(0,61-0,78)

0,69

(0,64-0,74)

paritaprevīrs

0,34

(0,25-0,48)

0,30

(0,23-0,38)

Fenobarbitāls

Mehānisms:

fenobarbitāls

inducē

CYP3A4.

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

Nav pētīts. Paredzams:

↓ dasabuvīrs

↓ paritaprevīrs

↓ ombitasvīrs

Vienlaicīga lietošana

ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Fenitoīns

Mehānisms:

fenitoīns

inducē

CYP3A4.

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

Nav pētīts. Paredzams:

↓ dasabuvīrs

↓ paritaprevīrs

↓ ombitasvīrs

Vienlaicīga lietošana

ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu).

S

-mefenitoīns

Mehānisms:

ritonavīrs

inducē

CYP2C19.

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

Nav pētīts. Paredzams:

s

-mefenitoīns

Klīniska novērošana

s

-mefenitoīna

devas pielāgošana var

būt nepieciešama.

ANTIDEPRESANTI

Escitaloprāms

Viena

10 mg

deva

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/parit

aprevīrs/ritonavīr

escitaloprāms

1,00

(0,96-1,05)

0,87

(0,80-0,95)

Escitaloprāma

devas

pielāgošana

nepieciešama.

S

-desmetil-

citaloprāms

1,15

(1,10-1,21)

1,36

(1,03-1,80)

dasabuvīrs

1,10

(0,95-1,27)

1,01

(0,93-1,10)

0,89

(0,79-1,00)

ombitasvīrs

1,09

(1,01-1,18)

1,02

(1,00-1,05)

0,97

(0,92-1,02)

paritaprevīrs

1,12

(0,88-1,43)

0,98

(0,85-1,14)

0,71

(0,56-0,89)

Duloksetīns

Viena 60 mg

deva

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

dulkosetīns

0,79

(0,67-0,94)

0,75

(0,67-0,83)

Duloksetīna

devas

pielāgošana

nepieciešama

Dasabuvīra +

ombitasvīra/

paritaprevīra/

ritanovīra

devas

pielāgošana

nepieciešama.

dasabuvīrs

0,94

(0,81-1,09)

0,92

(0,81-1,04)

0,88

(0,76-1,01)

ombitasvīrs

0,98

(0,88-1,08)

1,00

(0,95-1,06)

1,01

(0,96-1,0

paritaprevīrs

0,79

(0,53-1,16)

0,83

(0,62-1,10)

0,77

(0,65-0,9

PRETSĒNĪŠU LĪDZEKĻI

Ketokonazols

400 mg vienu

reizi dienā

Mehānisms:

ketokonazols

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

ketokonazols

1,15

(1,09-1,21)

2,17

(2,05-2,29)

Vienlaicīga

lietošana

ir kontrindicēta (skatīt

ombitasvīra/

paritaprevīra/

ritanovīra

zāļu

aprakstu).

dasabuvīrs

1,16

(1,03-1,32)

1,42

(1,26-1,59)

ombitasvīrs

0,98

(0,90-1,06)

1,17

(1,11-1,24)

paritaprevīrs

1,37

(1,11-1,69)

1,98

(1,63-2,42)

Zāles/

Iespējamais

mijiedarbības

mehānisms

LIETOTS

VIENLAICĪGI

AR

IEDARBĪBA

C

max

AUC

C

trough

Klīniskie komentāri

paritaprevīrs/

ritonavīrs/

ombitasvīrs

inhibē

CYP3A4/P-gp

ANTIHIPERLIPIDĒMISKIE LĪDZEKĻI

Gemfibrozils

600 mg divas

reizes dienā

Mehānisms:

dasabuvīra

iedarbības

intensitātes

palielināšanās

CYP2C8

inhibīcijas dēļ

paritaprevīra

iedarbības

intensitātes

palielināšanās,

iespējams,

gemfibrozila

izraisītas

OATP1B1

inhibīcijas dēļ.

dasabuvīrs +

paritaprevīrs/

ritonavīrs

dasabuvīrs

2,01

(1,71-2,38

11,25

(9,05-13,99)

Vienlaicīga lietošana

ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu).

paritaprevīrs

1,21

(0,94-1,57

1,38

(1,18-1,61)

PRETMIKOBAKTĒRIJU LĪDZEKĻI

Rifampicīns

Mehānisms:

rifampicīns

inducē

CYP3A4/

CYP2C8.

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

Nav pētīts. Paredzams:

↓ dasasvīrs

↓ ombitasvīrs

↓ paritaprevīrs

Vienlaicīga lietošana

ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu).

BIGUANĪDU GRUPAS PRETHIPERGLIKĒMIJAS LĪDZEKĻI IEKŠĶĪGAI LIETOŠANAI

Metformīns

Viena 500 mg

deva

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

↓ metformīns

0,77

(0,71-0,83)

0,90

(0,84-

0,97)

Lietojot dasabuvīru +

ombitasvīru/

paritaprevīru/

ritonavīru, vienlaicīgi

lietota metformīna

devas pielāgošana nav

nepieciešama.

↔ dasabuvīrs

0,83

(0,74-0,93)

0,86

(0,78-0,94)

0,95

(0,84-

1,07)

ombitasvīrs

0,92

(0,87-0,98)

1,01

(0,97-1,05)

1,01

(0,98-

1,04)

paritaprevīrs

0,63

(0,44-0,91)

0,80

(0,61-1,03)

1,22

(1,13-

1,31)

KALCIJA KANĀLU BLOKATORI

Amlodipīns

Viena 5 mg

deva

Mehānisms:

ritonavīrs

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

amlodipīns

1,26

(1,11-1,44)

2,57

(2,31-2,86)

Amlodipīna

devu

jāsamazina

par 50%

jāveic

pacienta

novērošanu

attiecībā

uz klīnisko iedarbību.

dasabuvīrs

1,05

(0,97-1,14)

1,01

(0,96-1,06)

0,95

(0,89-1,01)

ombitasvīrs

1,00

(0,95-1,06)

1,00

(0,97-1,04)

1,00

(0,97-1,04)

0,77

0,78

0,88

Zāles/

Iespējamais

mijiedarbības

mehānisms

LIETOTS

VIENLAICĪGI

AR

IEDARBĪBA

C

max

AUC

C

trough

Klīniskie komentāri

inhibē

CYP3A4.

paritaprevīrs

(0,64-0,94)

(0,68-0,88)

(0,80-0,95)

KONTRACEPCIJAS LĪDZEKĻI

Etinilestradiol

norgestimāts

0,035/0,25 mg

vienu reizi

dienā

Mehānisms:

iespējams,

paritaprevīrs,

ombitasvīrs un

dasabuvīrs var

inhibēt UGT.

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

etinilestradiols

1,16

(0,90-1,50)

1,06

(0,96-1,17)

1,12

(0,94-1,

Etinilestradiolu

saturoši

perorālie

kontracepcijas līdzekļi

ir kontrindicēti (skatīt

4.3. apakšpunktu).

Norgestimāta metabolīti:

norgestrels

2,26

(1,91-2,67)

2,54

(2,09-3,09)

2,93

(2,39-3,

norelgestromī

2,01

(1,77-2,29)

2,60

(2,30-2,95)

3,11

(2,51-3,

dasabuvīrs

0,51

(0,22-1,18)

0,48

(0,23-1,02)

0,53

(0,30-0,

ombitasvīrs

1,05

(0,81-1,35)

0,97

(0,81-1,15)

1,00

(0,88-1,

paritaprevīrs

0,70

(0,40-1,21)

0,66

(0,42-1,04)

0,87

(0,67-1,

Noretindrons

(tikai

progestīnu

saturošas

zāles)

0,35 mg vienu

reizi dienā

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

noretindrons

0,83

(0,69-1,01)

0,91

(0,76-1,09)

0,85

(0,64-1,

noretindrona,

dasabuvīra +

ombitasvīra/

paritaprevīra/

ritanovīra

devas

pielāgošana

nepieciešama.

dasabuvīrs

1,01

(0,90-1,14)

0,96

(0,85-1,09)

0,95

(0,80-1,

ombitasvīrs

1,00

(0,93-1,08)

0,99

(0,94-1,04)

0,97

(0,90-1,

paritaprevīrs

1,24

(0,95-1,62)

1,23

(0,96-1,57)

1,43

(1,13-1,

DIURĒTISKIE LĪDZEKĻI

Furosemīds

Viena 20 mg

deva

Mehānisms:

iespējams,

paritaprevīrs,

ombitasvīrs un

dasabuvīrs var

izraisīt

UGT1A1

inhibīciju.

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

furosemīds

1,42

(1,17-1,72)

1,08

(1,00-1,17)

Nepieciešama

pacientu

novērošanu

attiecībā

klīnisko

iedarbību;

būt

nepieciešama

furosemīda

devas

samazināšana

par 50%.

Dasabuvīra +

ombitasvīra/

paritaprevīra/

ritanovīra

devas

pielāgošana

nepieciešama.

dasabuvīrs

1,12

(0,96-1,31)

1,09

(0,96-1,23)

1,06

(0,98-1,

ombitasvīrs

1,14

(1,03-1,26)

1,07

(1,01-1,12)

1,12

(1,08-1,

paritaprevīrs

0,93

(0,63-1,36)

0,92

(0,70-1,21)

1,26

(1,16-1,

CHV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI

Sofosbuvīrs

400 mg

vienreiz dienā

Mehānisms:

paritaprevīrs,

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

↑ sofosbuvīrs

1,61

(1,38-1,88)

2,12

(1,91-

2,37)

Lietojot dasabuvīru +

ombitasvīru/

paritaprevīru/

ritonavīru, vienlaicīgi

lietota sofosbuvīra

devas pielāgošana

nav nepieciešama.

↑ GS-331007

1,02

(0,90-1,16)

1,27

(1,14-

1,42)

↔ dasabuvīrs

1,09

1,02

0,85

Zāles/

Iespējamais

mijiedarbības

mehānisms

LIETOTS

VIENLAICĪGI

AR

IEDARBĪBA

C

max

AUC

C

trough

Klīniskie komentāri

ritonavīrs un

dasabuvīrs

inhibē

BCRP un P-gp

(0,98-1,22)

(0,95-

1,10)

(0,76-0,95)

↔ ombitasvīrs

0,93

(0,84-1,03)

0,93

(0,87-

0,99)

0,92

(0,88-0,96)

paritaprevīrs

0,81

(0,65-1,01)

0,85

(0,71-

1,01)

0,82

(0,67-1,01)

ĀRSTNIECĪBAS AUGU PREPARĀTI

Divšķautņu

asinszāle

Hypericum

perforatum

Mehānisms:

divšķautņu

asinszāle

inducē

CYP3A4.

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

Nav pētīts. Paredzams:

↓ dasasvīrs

↓ ombitasvīrs

↓ paritaprevīrs

Vienlaicīga lietošana

ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu).

HIV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI: PROTEĀZES INHIBITORI

Vispārējo informāciju par ārstēšanu pacientiem ar HIV blakusinfekciju, tai skaitā informācija par iespējamām pretvīrusa

shēmām, kuras var lietot skatīt 4.4. apakšpunktā (Pacientu ārstēšana ar HIV blakusinfekciju) un

ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra zāļu aprakstā.

Atazanavīrs

300 mg vienu

reizi dienā

(lietots tajā

pašā laikā)

Mehānisms:

atazanavīra

izraisīta

OATP inhibīci

ja par

palielināt

paritaprevīra

iedarbības

intensitāti.

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

atazanavīrs

0,91

(0,84-0,99)

1,01

(0,93-1,10)

0,90

(0,81-1,01)

Ieteicamā

atazanavīra

deva,

lietojot

dasabuvīru

ombitasvīru/

paritaprevīru/

ritonavīru

ritonavīra, ir 300 mg.

Atazanavīrs

jālieto

vienlaicīgi

dasabuvīru

ombitasvīru/paritapre

vīru/ritonavīru.

Ritanovīra deva

ombitasvīra/

paritaprevīra/

ritonavīra

kombinācijā

izraisīs

atazanovīra

farmakokinētikas

paātrināšanos.

Dasabuvīra +

ombitasvīra/

paritaprevīra/

ritanovīra

devas

pielāgošana

nepieciešama.

Atazanavīrs

kopā

ombitasvīra/

paritaprevīra/

ritanovīra

kombināciju

izraisa

bilirubīna

līmeņa

dasabuvīrs

0,83

(0,71-0,94)

0,82

(0,71-0,94)

0,79

(0,66-0,94)

ombitasvīrs

0,77

(0,70-0,85)

0,83

(0,74-0,94)

0,89

(0,78-1,02)

paritaprevīrs

1,46

(1,06-1,99)

1,94

(1,34-2,81)

3,26

(2,06-5,16)

Atazanavīrs/

ritonavīrs

300/100 mg

vienu reizi

dienā

(lietojot

vakarā)

Mehānisms:

paritaprevīra

iedarbības

intensitāti var

palielināt

atazanavīra

izraisīta

OATP1B1/B3

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

atazanavīrs

1,02

(0,92-1,13)

1,19

(1,11-1,28)

1,68

(1,44-1,95)

dasabuvīrs

0,81

(0,73-0,91)

0,81

(0,71-0,92)

0,80

(0,65-0,98)

ombitasvīrs

0,83

(0,72-0,96)

0,90

(0,78-1,02)

1,00

(0,89-1,13)

paritaprevīrs

2,19

(1,61-2,98)

3,16

(2,40-4,17)

11,95

(8,94-15,98)

Zāles/

Iespējamais

mijiedarbības

mehānisms

LIETOTS

VIENLAICĪGI

AR

IEDARBĪBA

C

max

AUC

C

trough

Klīniskie komentāri

inhibīcija un

ritonavīra

papilddevas

izraisīta

CYP3A

inhibīcija.

paaugstināšanos,

sevišķi,

ribavirīns

ietilpst

C hepatīta

terapijas shēmā (skatīt

4.4. un

4.8. apakšpunktu).

Darunavīrs

800 mg vienu

reizi dienā

(lietots tajā

pašā laikā)

Mehānisms

nav zināms

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

darunavīrs

0,92

(0,87-0,98)

0,76

(0,71-0,82)

0,52

(0,47-0,58)

Ieteicamā

darunavīra

deva,

lietojot

ombitasvīru/

paritaprevīru/

ritonavīru

dasabuvīru

ritonavīra,

800 mg

(ritanovīra deva

ombitasvīra/

paritaprevīra/

ritonavīra

kombinācijā

izraisīs

darunavīra

farmakokinētikas

paātrināšanos.

Šādu

shēmu

lietot

nosacījum

nepastāv

plaša

rezistence

pret PI

(piemēram,

nepastāv

darunavīra

rezistenci

saistītās

mutācijas (

RAM

(skatīt

arī

4.4. apakšpunktu).

ieteicama

darunavīra

lietošana

kopā ar ombitasvīru/

paritaprevīru/

ritonavīru

pacientiem

lašu

rezistenci

pret PI.

Dasabuvīra +

ombitasvīra/

paritaprevīra/

ritanovīra

devas

pielāgošana

nepieciešama.

dasabuvīrs

1,10

(0,88-1,37

0,94

(0,78-1,14)

0,90

(0,76-1,06)

ombitasvīrs

0,86

(0,77-0,95)

0,86

(0,79-0,94)

0,87

(0,82-0,92)

paritaprevīrs

1,54

(1,14-2,09)

1,29

(1,04-1,61)

1,30

(1,09-1,54)

Darunavīrs/

ritonavīrs

600/100 mg

divas reizes

dienā

Mehānisms

nav zināms

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

darunavīrs

0,87

(0,79-0,96)

0,80

(0,74-0,86)

0,57

(0,48-0,67)

dasabuvīrs

0,84

(0,67-1,05)

0,73

(0,62-0,86)

0,54

(0,49-0,61)

ombitasvīrs

0,76

(0,65-0,88)

0,73

(0,66-0,80)

0,73

(0,64-0,83)

paritaprevīrs

0,70

(0,43-1,12)

0,59

(0,44-0,79)

0,83

(0,69-1,01)

Darunavīrs/

ritonavīrs

800/100 mg

vienu reizi

dienā

(lietojot

vakarā)

Mehānisms

nav zināms

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

darunavīrs

0,79

(0,70-0,90)

1,34

(1,25-1,43)

0,54

(0,48-0,62)

dasabuvīrs

0,75

(0,64-0,88)

0,72

(0,64-0,82)

0,65

(0,58-0,72)

ombitasvīrs

0,87

(0,82-0,93)

0,87

(0,81-0,93)

0,87

(0,80-0,95)

paritaprevīrs

0,70

(0,50-0,99)

0,81

(0,60-1,09)

1,59

(1,23-2,05)

Lopinavīrs/

ritonavīrs

400/100 mg

divas reizes

dienā

Mehānisms:

lopinavīra un

lielāku

ritonavīra

devu izraisīta

CYP3A/efluks

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

lopinavīrs

0,87

(0,76-0,99)

0,94

(0,81-1,10)

1,15

(0,93-1,42)

Lopinavīra/

ritonavīra

lietošana

devās

400/100 mg

divas reizes dienā vai

800/200

vienu

reizi

dienā

kontrindicēta

dasabuvīru

ombitasvīru/

paritaprevīru/

ritonavīru

paritaprevira

iedarbības

dasabuvīrs

0,99

(0,75-1,31)

0,93

(0,75-1,15)

0,68

(0,57-0,80)

ombitasvīrs

1,14

(1,01-1,28)

1,17

(1,07-1,28)

1,24

(1,14-1,34)

paritaprevīrs

2,04

(1,30-3,20)

2,17

(1,63-2,89)

2,36

(1,00-5,55)

Zāles/

Iespējamais

mijiedarbības

mehānisms

LIETOTS

VIENLAICĪGI

AR

IEDARBĪBA

C

max

AUC

C

trough

Klīniskie komentāri

transportvielu

inhibīcija var

palielināt

paritaprevīra

iedarbības

intensitāti.

palielināšanās dēļ

(skatīt ombitasvīra/

paritaprevīra/

ritonavīra

zāļu

aprakstu).

HIV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI: NENUKLEOZĪDU REVERSĀS TRANSKRIPTĀZES INHIBITORI

Rilpivirīns

25 mg vienu

reizi dienā,

lietojot no rīta

kopā ar

ēdienu

Mehānisms:

ritonavīrs

inhibē

CYP3A.

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

rilpivirins

2,55

(2,08-3,12)

3,25

(2,80-3,77)

3,62

(3,12-4,21)

Vienlaicīga

dasabuvīra

ombitasvīra/

paritaprevīra/

ritonavīra

lietošana

kopā

rilpivirīnu

vienu reizi dienā var

tikt

apsvērta

tikai

pacientiem

QT intervāla

pagarināšanās,

vienlaicīgi

netiek

lietotas

zāles,

izraisa

QT intervāla

pagarināšanos. Ja šāda

kombinācija

tiek

lietota,

nepieciešama

atkārtota

EKG kontrole

(skatīt

4.4. apakšpunktu).

Dasabuvīra +

ombitasvīra/

paritaprevīra/

ritanovīra

devas

pielāgošana

nepieciešama.

dasabuvīrs

1,18

(1,02-1,37)

1,17

(0,99-1,38)

1,10

(0,89-1,37)

ombitasvīrs

1,11

(1,02-1,20)

1,09

(1,04-1,14)

1,05

(1,01-1,08)

paritaprevīrs

1,30

(0,94-1,81)

1,23

(0,93-1,64)

0,95

(0,84-1,07)

Efavirenzs/

emtricitabīns/

tenofovīra

diso-

proksilfumarāt

600/300/200

mg vienu reizi

dienā

Mehānisms:

Iespējams,

efavirenzs var

inducēt

enzīmus.

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

Efavirenza (enzīma induktora) vienlaicīgas lietošanas shēmas

ar paritaprevīru/ritonavīru + dasabuvīru izraisīja

ALAT līmeņa paaugstināšanos, un tādēļ pētījums tika

pārtraukts priekšlaicīgi.

Vienlaicīga

lietošana

efavireza

saturošu

shēmu ir kontrindicēta

(skatīt

4.3. apakšpunktu).

Nevirapīns

Etravirīns

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

Nav pētīts. Paredzams:

↓ dasabuvīrs

↓ ombitasvīrs

↓ paritaprevīrs

Vienlaicīga lietošana

ir kontrindicēta (skatīt

4.3. apakšpunktu).

HIV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI: INTEGRĀZES ĶĒDES PĀRVIETOŠANAS INHIBITORI

Zāles/

Iespējamais

mijiedarbības

mehānisms

LIETOTS

VIENLAICĪGI

AR

IEDARBĪBA

C

max

AUC

C

trough

Klīniskie komentāri

Dolutegravīrs

50 mg vienu

reizi dienā

Mehānisms:

iespējams,

tāpēc, ka

paritaprevīrs,

dasabuvīrs un

ombitasvīrs

inhibē

UGT1A1, bet

ritonavīrs

inhibē

CYP3A4

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/pari

taprevīrs/ritonav

īrs

dolutegravīrs

1,22

(1,15-1,29)

1,38

(1,30-

1,47)

1,36

(1,19-1,55)

Lietojot kopā ar

dasabuvīru +

ombitasvīru/paritapre

vīru/ritonavīru,

dolutegravīra deva

nav jāpielāgo.

↔ dasabuvīrs

1,01

(0,92-1,11)

0,98

(0,92-

1,05)

0,92

(0,85-0,99)

↔ ombitasvīrs

0,96

(0,89-1,03)

0,95

(0,90-

1,00)

0,92

(0,87-0,98)

paritaprevīrs

0,89

(0,69-1,14)

0,84

(0,67-

1,04)

0,66

(0,59-0,75)

Raltegravīrs

400 mg divas

reizes dienā

Mehānisms:

paritaprevīrs,

ombitasvīrs un

desabuvīrs

inhibē

UGT1A1.

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

raltegravīrs

2,33

(1,66-3,27)

2,34

(1,70-3,24)

2,00

(1,17-3,42)

Raltegravīra

dasabuvīra +

ombitasvīra/

paritaprevīra/

ritanovīra

devas

pielāgošana

nepieciešama.

Vienlaicīgas lietošanas laikā netika novērotas klīniski būtiskas

dasabuvīra, paritaprevīra un ombitasvīra iedarbības izmaiņas

(pamatojoties uz vēsturisko datu salīdzinājumu).

HIV PRETVĪRUSU LĪDZEKĻI: NUKLEOZĪDU INHIBITORI

Abakavīrs/

lamivudīns

600/300 mg

vienu reizi

dienā

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

↔ abakavīrs

0,87

(0,78-0,98)

0,94

(0,90-0,99)

Lietojot kopā ar

dasabuvīru +

ombitasvīru/paritapre

vīru/ritonavīru,

abakavīra vai

lamivudīna deva nav

jāpielāgo.

↓ lamivudīns

0,78

(0,72-0,84)

0,88

(0,82-0,93)

1,29

(1,05-1,58)

↔ dasabuvīrs

0,94

(0,86-1,03)

0,91

(0,86-0,96)

0,95

(0,88-1,02)

↔ ombitasvīrs

0,82

(0,76-0,89)

0,91

(0,87-0,95)

0,92

(0,88-0,96)

paritaprevīrs

0,84

(0,69-1,02)

0,82

(0,70-0,97)

0,73

(0,63-0,85)

Emtricitabīns/

tenofovīrs

200 mg vienu

reizi dienā/

300 mg vienu

reizi dienā

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

emtricitabīns

1,05

(1,00-1,12)

1,07

(1,00-1,14)

1,09

(1,01-1,17)

Ne emtricitabīna/

tenofovīra,

dasabuvīra +

ombitasvīra/

paritaprevīra/

ritanovīra

devas

pielāgošana

nepieciešama.

tenofovīrs

1,07

(0,93-1,24)

1,13

(1,07-1,20)

1,24

(1,13-1,36)

dasabuvīrs

0,85

(0,74-0,98)

0,85

(0,75-0,96)

0,85

(0,73-0,98)

ombitasvīrs

0,89

(0,81-0,97)

0,99

(0,93-1,05)

0,97

(0,90-1,04)

paritaprevīrs

0,68

(0,42-1,11)

0,84

(0,59-1,17)

1,06

(0,83-1,35)

HMG CoA REDUKTĀZES INHIBITORI

Rosuvastatīns

5 mg vienu

reizi dienā

Mehānisms:

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

rosuvastatīns

7,13

(5,11-9,96)

2,59

(2,09-3,21)

0,59

(0,51-0,69)

Maksimālai

rosuvastatīna

diennakts devai

vajadzētu būt 5 mg

(skatīt

dasabuvīrs

1,07

(0,92-1,24)

1,08

(0,92-1,26)

1,15

(1,05-1,25)

0,92

0,89

0,88

Zāles/

Iespējamais

mijiedarbības

mehānisms

LIETOTS

VIENLAICĪGI

AR

IEDARBĪBA

C

max

AUC

C

trough

Klīniskie komentāri

paritaprevīrs

inhibē

OATP1B un

dasabuvīrs,

paritaprevīrs

un ritonavīrs

inhibē KVRP.

ombitasvīrs

(0,82-1,04)

(0,83-0,95)

(0,83-0,94)

4.4. apakšpunktu).

Dasabuvīra +

ombitasvīra/

paritaprevīra/

ritanovīra

devas

pielāgošana

nepieciešama.

paritaprevīrs

1,59

(1,13-2,23)

1,52

(1,23-1,90)

1,43

(1,22-1,68)

Pravastatīns

10 mg vienu

reizi dienā

Mehānisms:

paritaprevīrs

inhibē

OATP1B1.

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

pravastatīns

1,37

(1,11-1,69)

1,82

(1,60-2,08)

Pravastatīna

deva

jāsamazina par 50 %.

Dasabuvīra +

ombitasvīra/

paritaprevīra/

ritanovīra

devas

pielāgošana

nepieciešama.

dasabuvīrs

1,00

(0,87-1,14)

0,96

(0,85-1,09)

1,03

(0,91-1,15)

ombitasvīrs

0,95

(0,89-1,02)

0,94

(0,89-0,99)

0,94

(0,89-0,99)

paritaprevīrs

0,96

(0,69-1,32)

1,13

(0,92-1,38)

1,39

(1,21-1,59)

Fluvastatīns

Mehānisms:

paritaprevīrs

inhibē

OATP1B/

KVRP

Pitavastatīns

Mehānisms:

paritaprevīrs

inhibē

OATP1B.

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

Nav pētīts. Paredzams:

↑ fluvastatīns

↑ pitavastatīns

↔ dasabuvīrs

↔ ombitasvīrs

↔ paritaprevīrs

Nav ieteicams lietot

vienlaicīgi ar

fluvastatīnu un

pitavastatīnu (skatīt

4.4. apakšpunktu).

Terapijas laikā

ieteicams pārtraukt

fluvastatīna un

pitavastatīna

lietošanu. Ja terapijas

laikā ir nepieciešama

statīnu terapija,

iespējama

pravastatīna vai

rosuvastatīna devas

samazināšana.

Dasabuvīra +

ombitasvīra/

paritaprevīra/

ritanovīra devas

pielāgošana nav

nepieciešama.

IMŪNSUPRESANTI

Ciklosporīns

30 mg vienu

reizi dienā

Mehānisms:

ciklosporīnu

ietekmē

ritonavīra

izraisīta

CYP3A4

inhibīcija, un

paritaprevīra

iedarbības

intensitāte var

palielināties

ciklosporīna

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

ciklosporīns

1,01

(0,85-1,20)

5,82

(4,73-7,14)

15,8

(13,81-1

8,09)

Uzsākot

lietošanu

vienlaicīgi

dasabuvīru

ombitasvīru/

paritaprevīru/

ritonavīru,

jālieto

viena piektā daļa no

kopējās

ciklosporīna

dienas

devas

vienu

reizi

dienā

kopā

ombitasvīru/

paritaprevīru/

ritonavīru.

Nepieciešams

veikt

ciklosporīna

līmeņa

kontroli

pēc

nepieciešamības

dasabuvīrs

0,66

(0,58-0,75)

0,70

(0,65-0,76)

0,76

(0,71-0,8

ombitasvīrs

0,99

(0,92-1,07)

1,08

(1,05-1,11)

1,15

(1,08-1,2

paritaprevīrs

1,44

(1,16-1,78)

1,72

(1,49-1,99)

1,85

(1,58-2,1

Zāles/

Iespējamais

mijiedarbības

mehānisms

LIETOTS

VIENLAICĪGI

AR

IEDARBĪBA

C

max

AUC

C

trough

Klīniskie komentāri

izraisītas

OATP/KVRP/

P-gp inhibīcija

s dēļ.

pielāgot

devu

un/vai

intervālus

starp

devām.

Dasabuvīra +

ombitasvīra/

paritaprevīra/

ritanovīra

devas

pielāgo

šana

nepieciešama.

Everolims

Viena 0,75 mg

deva

Mehānisms:

Everolima

darbību

ietekmē

ritonavīra

izraisīta

CYP3A4

inhibīcija

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

↑ everolims

4,74

(4,29- 5,25)

27,1

(24,5- 30,1)

16,1

(14,5 -

17,9)

Everolimu nav

ieteicams lietot kopā

ar dasabuvīru un

ombitasvīru/

paritaprevīru/

ritonavīru būtiskas

everolimus iedarbības

pastiprināšanās dēļ, jo

nevar atbilstoši

pielāgot devas ar

pieejamiem devas

stiprumiem.

dasabuvīrs

1,03

(0,90 - 1,18)

1,08

(0,98 - 1,20)

1,14

(1,05 -

1,23)

ombitasvīrs

0,99

(0,95 - 1,03)

1,02

(0,99 - 1,05)

1,02

(0,99 -

1,06)

paritaprevīrs

1,22

(1,03 - 1,43)

1,26

(1,07 - 1,49)

1,06

(0,97 -

1,16)

Sirolims

Viena 0,5 mg

deva

Mehānisms:

Sirolima

darbību

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

↑ Sirolims

6,40

(5,34 - 7,68)

38,0

(31,5 – 45,8)

19,6

(16,7 –

22,9)

Sirolimu nav

ieteicams lietot

vienlaicīgi ar

dasabuvīru un

ombitasvīru/

paritaprevīru/

ritonavīru, ja vien

ieguvums

nepārsniedz risku

dasabuvīrs

1,04

(0,89-1,22)

1,07

(0,95-1,22)

1,13

(1,01-

1,25)

ombitasvīrs

1,03

(0,93-1,15)

1,02

(0,96-1,09)

1,05

(0,98-

1,12)

Zāles/

Iespējamais

mijiedarbības

mehānisms

LIETOTS

VIENLAICĪGI

AR

IEDARBĪBA

C

max

AUC

C

trough

Klīniskie komentāri

ietekmē

ritonavīra

izraisīta

CYP3A4

inhibīcija

paritaprevīrs

1,18

(0,91-1,54)

1,19

(0,97-1,46)

1,16

(1,00-

1,34)

(skatīt

4.4. apakšpunktu).

Ja sirolimu lieto kopā

ar dasabuvīru un

ombitasvīru/

paritaprevīru/

ritonavīru, sirolimu

0,2 mg lietot divas

reizes nedēļā (katru 3.

vai 4. dienu, ik nedēļu

vienās un tajās pašās

divās nedēļas dienās).

Sirolimus

koncentrācija asinīs ir

jāpārbauda reizi 4

līdz 7 dienās līdz 3

secīgās analīzes ir

uzrādījušas stabilu

sirolima minimālo

koncentrāciju.

5 dienas pēc

dasabuvīra un

ombitasvīra/

paritaprevīra/

ritonavīra terapijas

pabeigšanas, jāatsāk

tādas pašas sirolima

devas un dozēšanas

biežumu kādas tās

bija pirms dasabuvīra

un ombitasvīra/

paritaprevīra/

ritonavīra terapijas,

līdztekus ar ierasto

sirolima

koncentrāciju asinīs

uzraudzību.

Takrolims

Viena 2 mg

deva

Mehānisms:

takrolima

darbību

ietekmē

ritonavīra

izraisīta

CYP3A4

inhibīcija.

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

takrolims

3,99

(3,21-4,97)

57,1

(45,5-71,7)

16,6

(13,0-21,

Takrolimu nav

ieteicams lietot

vienlaicīgi ar

dasabuvīru un

ombitasvīru/paritapre

vīru/ritonavīru, ja

vien ieguvums

nepārsniedz risku

(skatīt

4.4. apakšpunktu).

Ja takrolimu lieto

vienlaicīgi ar

dasabuvīru un

ombitasvīru/

paritaprevīru/

ritonavīru, takrolimu

nedrīkst lietot dienā,

kad tiek sākta

dasabuvīrs

0,85

(0,73-0,98)

0,90

(0,80-1,02)

1,01

(0,91-1,1

ombitasvīrs

0,93

(0,88-0,99)

0,94

(0,89-0,98)

0,94

(0,91-0,9

paritaprevīrs

0,57

(0,42-0,78)

0,66

(0,54-0,81)

0,73

(0,66-0,8

Zāles/

Iespējamais

mijiedarbības

mehānisms

LIETOTS

VIENLAICĪGI

AR

IEDARBĪBA

C

max

AUC

C

trough

Klīniskie komentāri

dasabuvīra un

ombitasvīra/paritapre

vīra/ritonavīra

lietošana. Sākot no

nākamās dienas pēc

tam, kad sākta

dasabuvīra un

ombitasvīra/paritapre

vīra/ritonavīra

lietošana, takrolimu

atsāk lietot

samazinātā devā,

pamatojoties uz

takrolima

koncentrāciju asinīs.

Takrolima ieteicamā

deva ir 0,5 mg ik pēc

7 dienām.

Sākot lietot

dasabuvīru un

ombitasvīru/

paritaprevīru/

ritonavīru, jāuzrauga

takrolima

koncentrācija asinīs

un pēc vajadzības

jāpielāgo šo zāļu deva

un/vai lietošanas

biežums. Pabeidzot

lietot dasabuvīru un

ombitasvīru/

paritaprevīru/

ritonavīru, atbilstošu

takrolima devu un

lietošanas biežumu

nosaka, pamatojoties

uz takrolima

koncentrāciju asinīs

DZELZS HELĀTI

Deferaziroks

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

Nav pētīts. Paredzams:

↑dasabuvīrs

Deferaziroks

paaugstināt

dasabuvīra

iedarbību

jālieto ar piesardzību.

ZĀLES MULTIPLĀS SKLEROZES ĀRSTĒŠANAI

Teriflunomīds

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

Nav pētīts. Paredzams:

↑dasabuvīrs

Teriflunomīds

paaugstināt

dasabuvīra

iedarbību

jālieto

piesardzību.

OPIOĪDI

Metadons

20–120 mg

vienu reizi

dienā

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

R-metadons

1,04

(0,98-1,11)

1,05

(0,98-1,11)

0,94

(0,87-1,01)

metadona,

dasabuvīra +

ombitasvīra/

paritaprevīra/

ritanovīra

devas

pielāgošana

nepieciešama.

S

-metadons

0,99

(0,91-1,08)

0,99

(0,89-1,09)

0,86

(0,76-0,96)

ombitasvīrs/paritaprevīrs un dasabuvīrs (pamatojoties uz

krustenisko pētījumu salīdzinājumu)

Zāles/

Iespējamais

mijiedarbības

mehānisms

LIETOTS

VIENLAICĪGI

AR

IEDARBĪBA

C

max

AUC

C

trough

Klīniskie komentāri

Buprenorfīns/

naloksons

4-24 mg/

1-6 mg vienu

reizi dienā

Mehānisms:

ritonavīrs

inhibē

CYP3A4, un

paritaprevīrs,

ombitasvīrs un

dasabuvīrs

inhibē UGT

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

buprenorfīns

2,18

(1,78-2,68)

2,07

(1,78-2,40)

3,12

(2,29-4,27)

Ne buprenorfīna/

naloksona,

dasabuvīra +

ombitasvīra/

paritaprevīra/

ritanovīra

devas

pielāgošana

nepieciešama.

norbuprenorfī

2,07

(1,42-3,01)

1,84

(1,30-2,60)

2,10

(1,49-2,97)

naloksons

1,18

(0,81-1,73)

1,28

(0,92-1,79)

ombitasvīrs/paritaprevīrs un dasabuvīrs (pamatojoties uz

krustenisko pētījumu salīdzinājumu)

MIORELAKSANTI

Karisoprodols

viena 250 mg

deva

Mehānisms:

ritonavīrs

inducē

CYP2C19

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

Karisoprodols

0,54

(0,47-0,63)

0,62

(0,55-

0,70)

Karisoprodola devas

nav pielāgošana nav

nepieciešama, deva

jāpalielina atbilstoši

klīniskajām

indikācijām.

↔ dasabuvīrs

0,96

(0,91-1,01)

1,02

(0,97-

1,07)

1,00

(0,92-1,10)

↔ ombitasvīrs

0,98

(0,92-1,04)

0,95

(0,92-

0,97)

0,96

(0,92-0,99)

paritaprevīrs

0,88

(0,75-1,03)

0,96

(0,85-

1,08)

1,14

(1,02-1,27)

Ciklobenzaprī

Viena 5 mg

deva

Mehānisms:

vājāka

iedarbība,

iespējams,

tādēļ, ka

ritonavīrs

inducē

CYP1A2

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

ciklobenzaprīn

0,68

(0,61-0,75)

0,60

(0,53-

0,68)

Ciklobenzaprīna

devas pielāgošana

nav nepieciešama,

deva jāpalielina

atbilstoši klīniskajām

indikācijām.

↔ dasabuvīrs

0,98

(0,90-1,07)

1,01

(0,96-

1,06)

1,13

(1,07-1,18)

↔ ombitasvīrs

0,98

(0,92-1,04)

1,00

(0,97-

1,03)

1,01

(0,98-1,04)

paritaprevīrs

1,14

(0,99-1,32)

1,13

(1,00-

1,28)

1,13

(1,01-1,25)

NARKOTISKIE ANALGĒTISKIE LĪDZEKĻI

Paracetamols

(lietojot

fiksētu

hidrokodona

paracetamola

devu)

Viena 300 mg

deva

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

paracetamols

1,02

(0,89-1,18)

1,17

(1,09-

1,26)

Lietojot dasabuvīru +

ombitasvīru/

paritaprevīru/

ritonavīru, vienlaicīgi

lietota paracetamola

devas pielāgošana

nav nepieciešama.

↔ dasabuvīrs

1,13

(1,01-1,26)

1,12

(1,05-

1,19)

1,16

(1,08-1,25)

↔ ombitasvīrs

1,01

(0,93-1,10)

0,97

(0,93-

1,02)

0,93

(0,90-0,97)

paritaprevīrs

1,01

(0,80-1,27)

1,03

(0,89-

1,18)

1,10

(0,97-1,26)

Hidrokodons

(lietojot

fiksētu

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

↑ hidrokodons

1,27

(1,14-1,40)

1,90

(1,72-

2,10)

Lietojot dasabuvīru +

ombitasvīru/

paritaprevīru/

Zāles/

Iespējamais

mijiedarbības

mehānisms

LIETOTS

VIENLAICĪGI

AR

IEDARBĪBA

C

max

AUC

C

trough

Klīniskie komentāri

hidrokodona

paracetamola

devu)

Viena 5 mg

deva

Mehānisms:

ritonavīrs

inhibē

CYP3A4.

ritonavīrs

Dasabuvīra, ombitasvīra un paritaprevīra iedarbības pārmaiņas

atbilst tām, kas jau aprakstītas saistībā ar paracetamolu.

ritonavīru, jāapsver

hidrokodona devas

samazināšana par

50% un/vai klīniska

uzraudzība.

PROTONU SŪKŅA INHIBITORI

Omeprazols

40 mg vienu

reizi dienā

Mehānisms:

ritonavīrs

inducē

CYP2C19.

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

omeprazols

0,62

(0,48-0,80

0,62

(0,51-0,75)

klīniski

nepieciešams,

jālieto

lielākas

omeprazola

devas.

Dasabuvīra +

ombitasvīra/

paritaprevīra/

ritanovīra

devas

pielāgošana

nepieciešama.

dasabuvīrs

1,13

(1,03-1,25)

1,08

(0,98-1,20)

1,05

(0,93-1,1

ombitasvīrs

1,02

(0,95-1,09)

1,05

(0,98-1,12)

1,04

(0,98-1,1

paritaprevīrs

1,19

(1,04-1,36)

1,18

(1,03-1,37)

0,92

(0,76-1,1

Esomeprazols

Lansoprazols

Mehānisms:

ritonavīrs

inducē

CYP2C19.

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

Nav pētīts. Paredzams:

↓ esomeprazols, lansoprazols

Ja klīniski

nepieciešams, jālieto

lielākas

esomeprazola/

lansoprazola devas.

SEDATĪVIE/HIPNOTISKIE LĪDZEKĻI

Zolpidēms

Viena 5 mg

deva

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

zolpidēms

0,94

(0,76-1,16)

0,95

(0,74-1,23)

Zolpidēma

devas

pielāgošana

nepieciešama.

Dasabuvīra +

ombitasvīra/

paritaprevīra/

ritanovīra

devas

pielāgošana

nepieciešama.

dasabuvīrs

0,93

(0,84-1,03)

0,95

(0,84-1,08)

0,92

(0,83-1,0

ombitasvīrs

1,07

(1,00-1,15)

1,03

(1,00-1,07)

1,04

(1,00-1,0

paritaprevīrs

0,63

(0,46-0,86)

0,68

(0,55-0,85)

1,23

(1,10-1,3

Diazepāms

Viena 2 mg

deva

Mehānisms:

ritonavīrs

inducē

CYP2C19

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

↓diazepāms

1,18

(1,07-1,30)

0,78

(0,73-0,82)

Diazepāma devas

pielāgošana nav

nepieciešama, deva

jāpalielina atbilstoši

klīniskajām

indikācijām.

nordiazepāms

1,10

(1,03-1,19)

0,56

(0,45-0,70)

↔ dasabuvīrs

1,05

(0,98-1,13)

1,01

(0,94-1,08)

1,05

(0,98-

1,12)

↔ ombitasvīrs

1,00

(0,93-1,08)

0,98

(0,93-1,03)

0,93

(0,88-

0,98)

paritaprevīrs

0,95

(0,77-1,18)

0,91

(0,78-1,07)

0,92

(0,82-

Zāles/

Iespējamais

mijiedarbības

mehānisms

LIETOTS

VIENLAICĪGI

AR

IEDARBĪBA

C

max

AUC

C

trough

Klīniskie komentāri

1,03)

Alprazolāms

Viena 0,5 mg

deva

Mehānisms:

ritonavīrs

inhibē

CYP3A4.

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

alprazolāms

1,09

(1,03-1,15)

1,34

(1,15-1,55)

Ir ieteicama pacientu

klīniska

novērošana.

Pamatojoties

klīnisko

atbildes

reakciju,

apsvērt

alprazolāma

devas

samazināšanu.

Dasabuvīra +

ombitasvīra/

paritaprevīra/

ritanovīra

devas

pielāgošana

nepieciešama.

dasabuvīrs

0,93

(0,83-1,04)

0,98

(0,87-1,11)

1,00

(0,87-1,1

ombitasvīrs

0,98

(0,93-1,04)

1,00

(0,96-1,04)

0,98

(0,93-1,0

paritaprevīrs

0,91

(0,64-1,31)

0,96

(0,73-1,27)

1,12

(1,02-1,2

VAIROGDZIEDZERA HORMONI

Levotiroksīns

Mehānisms:

paritaprevīrs,

ombitasvīrs un

dasabuvīrs

inhibē

UGT1A1.

dasabuvīrs +

ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

Nav pētīts. Paredzams:

↑ levotiroksīns

Var būt nepieciešama

klīniskā novērošana

un levotiroksīna

devas pielāgošana.

Lopinavīrs/ritonavīrs 800/200 mg vienu reizi dienā (vakarā) ir lietots arī kopā ar dasabuvīru un

ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru. Ietekme uz tiešās iedarbības pretvīrusu līdzekļu

un lopinavīra C

un AUC

bija līdzīga tai, kas novērota, lietojot lopinavīru/ritonavīru 400/100 mg divas reizes dienā kopā ar dasabuvīru un

ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru gadījumā.

Pētījumā rilpivirīns tika lietots arī kopā ar dasabuvīru un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru vakarā kopā ar ēdienu

un četras stundas pēc vakariņām. Ietekme uz rilpivirīna iedarbības intensitāti bija līdzīga tai, kas novērota pēc

rilpivirīna lietošanas no rīta kopā ar ēdienu un dasabuvīru un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru.

Ciklosporīnu lietojot pa 100 mg monoterapijas veidā un pa 30 mg kopā ar dasabuvīru un

ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru, nepieciešama ciklosporīna devu attiecības normalizēšana ciklosporīna

mijiedarbības dēļ ar dasabuvīru un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru.

= koncentrācija pēc 12 stundām pēc vienas everolima devas.

Sirolima 2 mg tika lietots monoterapijā, 0,5 mg lietots kopā ar dasabuvīru un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru.

Nepieciešama sirolima devu attiecības normalizēšana tā mijiedarbības dēļ ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru un

dasabuvīru.

= koncentrācija pēc 24 stundām pēc vienas ciklosporīna, takrolima vai sirolima devas.

Takrolimu lietojot pa 2 mg monoterapijas veidā un pa 2 mg kopā ar dasabuvīru un

ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru, nepieciešama takrolima devu attiecības normalizēšana tā mijiedarbības dēļ ar

dasabuvīru un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru.

Ziņots par devu normalizēšanas rādītājiem attiecībā uz metadonu, buprenorfīnu un naloksonu.

Piebilde. Dasabuvīra un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra devas bija sekojošas: ombitasvīrs 25 mg, paritaprevīrs 150 mg,

ritonavīrs 100 mg vienu reizi dienā, un dasabuvīrs 400 mg vai 250 mg divas reizes dienā. Dasabuvīra iedarbība ir līdzīga 400

mg formulējumam un 250 mg tabletei. Visos zāļu mijiedarbības pētījumos, izņemot zāļu mijiedarbības pētījumus ar

karbamazepīnu, gemfibrozilu, ketokonazolu un sulfometoksazolu/trimetoprimu, tika lietotas vairākkārtīgas dasabuvīra un

ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra devas.

Pediatriskā populācija

Zāļu mijiedarbības pētījumi ir veikti tikai pieaugušiem.

4.6.

Fertilitāte, grūtniecība un barošana ar krūti

Sievietes reproduktīvā vecumā/ kontracepcija sievietēm un vīriešiem

Lietojot dasabuvīru kopā ar ribavirīnu, jāievēro ārkārtīga piesardzība, lai izvairītos no nevēlamas

grūtniecības pacientēm sievietēm un pacientu vīriešu partnerēm. Visām dzīvnieku sugām, kas tika pakļautas

ribavirīna iedarbībai, ir pierādīta būtiska teratogēna un/vai embriotoksiska iedarbība, tādēļ ribavirīns ir

kontrindicēts grūtniecēm un pacientiem vīriešiem, kuri ir grūtnieču partneri. Sīkāku informāciju skatīt

ribavirīna zāļu aprakstā.

Pacientes

: sievietes reproduktīvā vecumā nedrīkst lietot ribavirīnu, ja vien viņas ribavirīna terapijas laikā un

4 mēnešus pēc terapijas pabeigšanas nelieto efektīvu kontracepcijas metodi.

Pacienti vīrieši un viņu sieviešu partneres

: pacientiem vai viņu reproduktīvā vecuma partnerēm ribavirīna

terapijas laikā un 7 mēnešus pēc terapijas pabeigšanas jālieto efektīva kontracepcijas metode.

Etinilestradiols ir kontrindicēts lietošanai kopā ar dasabuvīru (skatīt 4.3. apakšpunktu). Papildus informāciju

par specifisku hormonālo kontracepciju skatīt 4.3. un 4.4. apakšpunktā.

Grūtniecība

Dati par dasabuvīra lietošanu grūtniecēm ir ļoti ierobežoti. Pētījumi dzīvniekiem neuzrāda tiešu vai netiešu

kaitīgu ietekmi saistībā ar reproduktīvo toksicitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu). Piesardzības nolūkos ieteicams

atturēties no dasabuvīra lietošanas grūtniecības laikā.

Ja ribavirīns tiek lietots vienlaicīgi ar dasabuvīru un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru, jāņem vērā

kontrindikācijas attiecībā uz ribavirīna lietošanu grūtniecības laikā (skatīt arī ribavirīna zāļu aprakstu).

Barošana ar krūti

zināms,

dasabuvīrs

metabolīti

izdalās

cilvēka

pienā.

Pieejamie

farmakokinētikas

dati

dzīvniekiem liecina par dasabuvīra un tā metabolītu izdalīšanos pienā (skatīt 5.3. apakšpunktu). Tā kā ar

krūti barotiem zīdaiņiem ir iespējama zāļu blakusparādību attīstība, jāpieņem lēmums pārtraukt barošanu ar

krūti vai pārtraukt dasabuvīra terapiju, ņemot vērā terapijas nozīmīgumu mātei. Pacientiem, kuri saņem

ribavirīnu, jāskatās arī ribavirīna zāļu aprakstu.

Fertilitāte

Nav pieejami dati par dasabuvīra ietekmi uz fertilitāti cilvēkiem. Pētījumi ar dzīvniekiem neuzrāda kaitīgu

ietekmi uz fertilitāti (skatīt 5.3. apakšpunktu).

4.7.

Ietekme uz spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus

Dasabuvīrs neietekmē vai nenozīmīgi ietekmē spēju vadīt transportlīdzekļus un apkalpot mehānismus.

Pacienti jāinformē, ka terapijas laikā ar dasabuvīru kombinācijā ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru un

ribavirīnu ir saņemti ziņojumi par nogurumu (skatīt 4.8. apakšpunktu).

4.8.

Nevēlamās blakusparādības

Drošuma profila kopsavilkums

Pacientiem, kuri saņem dasabuvīru un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru kopā ar ribavirīnu, visbiežāk

ziņotās blakusparādības (vairāk nekā 20% pacientu) bija nogurums un slikta dūša. Procentuālais pacientu

skaits, kuri pilnībā pārtrauca ārstēšanos blakusparādību dēļ, bija 0,2% (5/2044) un 4,8% (99/2044) pacientu

tika samazināta ribavirīna deva blakusparādību dēļ.

Blakusparādību saraksts tabulas veidā

Drošuma kopsavilkums ir pamatots ar 2. un 3. fāzes klīnisko pētījumu kopējiem datiem cilvēkiem, kuri

saņēma dasabuvīru un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru ar vai bez ribavirīna. Vairums 3. tabulā minēto

blakusparādību pēc dasabuvīru un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru shēmu lietošanas bija 1. smaguma

pakāpes.

Blakusparādības norādītas saskaņā ar orgānu sistēmu klasifikāciju un sastopamības biežumu. Sastopamības

biežums definēts šādi: ļoti bieži (≥1/10), bieži (≥1/100 līdz <1/10), retāk (≥1/1 000 līdz <1/100), reti

(≥1/10 000 līdz <1/1 000) vai ļoti reti (<1/10 000).

3. tabula. Ar dasabuvīru novērotās blakusparādības kombinācijā ar

ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru vai ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru un ribavirīnu

Sastopamības

biežums

Dasabuvīrs un

ombitasvīrs/paritaprevīrs

/ritonavīrs un

ribavirīns*

N = 2044

Dasabuvīrs un

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs

N = 588

Asins un limfātiskās sistēmas traucējumi

Bieži

Anēmija

Imūnās sistēmas traucējumi

Biežums nav zināms

Anafilaktiskas reakcijas

Anafilaktiskas reakcijas

Vielmaiņas un uztures traucējumi

Retāk

Dehidratācija

Psihiskie traucējumi

Ļoti bieži

Bezmiegs

Kuņģa-zarnu trakta traucējumi

Ļoti bieži

Slikta dūša, caureja

Bieži

Vemšana

Aknu un/vai žults izvades sistēmas traucējumi

Biežums nav zināms

Aknu

dekompensācija

aknu

mazspēja

Aknu dekompensācija un aknu mazspēja

Ādas un zemādas audu bojājumi

Ļoti bieži

Nieze

Bieži

Nieze

Reti

Angioedēma

Angioedēma

Vispārēji traucējumi un reakcijas ievadīšanas vietā

Ļoti bieži

Astēnija

Nogurums

*Dati satur informāciju par visiem pacientiem, kas piedalījās 2. un 3. fāzes klīniskos pētījumos un bija inficēti ar 1. tipa

genotipu, tai skaitā pacientiem ar cirozi. Piebilde. Laboratorisko rādītāju novirzes skatīt 4. tabulā.

Atsevišķu nevēlamo blakusparādību apraksts

Salīdzinot

pacientiem

aknu

cirozes,

pacientiem

kompensētu

aknu

cirozi

pārejoša

hiperbilirubinēmija bija biežāk, kad ribavirīns bija daļa no ārstēšanas shēmas.

Laboratorisko rādītāju novirzes

Noteiktu laboratorisko rādītāju izmaiņas ir atspoguļotas 4. tabulā.

vienkāršotu izklāstu,

sniegta

salīdzinošā tabula; tiešu salīdzinājumu starp pētījumiem izdarīt nav iespējams, jo to dizains ir atšķirīgs.

4. tabula. Noteiktas ārstēšanas rezultātā radušās laboratorisko rādītāju novirzes

Laboratoriskie rādītāji

SAPPHIRE I un II

PEARL II, III un IV

TURQUOISE II

(pacienti ar cirozi)

Dasabuvīrs un

ombitasvīrs/paritaprev

īrs/ritonavīrs +

ribavirīns

12 nedēļas

N = 770

n (%)

Dasabuvīrs un

ombitasvīrs/paritapre

vīrs/ritonavīrs

12 nedēļas

N = 509

n (%)

Dasabuvīrs un

ombitasvīrs/paritaprev

īrs/ritonavīrs +

ribavirīns

12 vai 24 nedēļas

N = 380

n (%)

ALAT

>5-20 x NAR* (3. pakāpe)

6/765 (0,8%)

1/509 (0,2%)

4/380 (1,1%)

>20 x NAR (4. pakāpe)

3/765 (0,4%)

2/380 (0,5%)

Hemoglobīns

<100-80 g/l (2. pakāpe)

41/765 (5,4%)

30/380 (7,9%)

<80-65 g/l (3. pakāpe)

1/765 (0,1%)

3/380 (0,8%)

<65 g/l (4. pakāpe)

1/380 (0,3%)

Kopējais bilirubīns

>3-10 × NAR (3. pakāpe)

19/765 (2,5%)

2/509 (0,4%)

37/380 (9,7%)

>10 × NAR (4. pakāpe)

1/765 (0,1%)

*NAR: Normas augšējā robeža

ALAT līmeņa paaugstināšanās serumā

Saskaņā ar apvienotajiem klīnisko pētījumu rezultātiem par dasabuvīra un

ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra lietošanu kopa ar ribavirīnu vai bez tā 1% pētījumu dalībnieku pēc

terapijas sākšanas AlAT līmenis serumā paaugstinājās vairāk kā 5 reizes virs normas augšējās

robežas (NAR). Tā kā šādas paaugstināšanās sastopamības biežums starp sievietēm, kas vienlaicīgi lietoja

etinilestradiolu saturošas zāles, bija 26%, šo zāļu lietošana vienlaicīgi ar dasabuvīru un

ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru ir kontrindicēta. AlAT līmeņa paaugstināšanās netika novērota, lietojot

cita veida sistēmiskos estrogēnus (piemēram, estradiolu un konjugētos estrogēnus), kas parasti tiek lietoti

hormonu aizstājterapijai. AlAT līmeņa paaugstināšanās parasti bija asimptomātiska un attīstījās terapijas

pirmo četru nedēļu laikā (vidēji pēc 20 dienām, ar amplitūdu 8–57 dienas), un vairumā gadījumu izzuda,

turpinot terapiju. Divi pacienti, no kuriem viena paciente lietoja etinilestradiolu, pilnībā pārtrauca dasabuvīra

un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra lietošanu AlAT līmeņa paaugstināšanās dēļ. Trīs pacienti, no kuriem

viena paciente lietoja etinilestradiolu, īslaicīgi pārtrauca dasabuvīra un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra

lietošanu uz 1-7 dienām. Vairums šo AlAT līmeņa paaugstināšanās gadījumu bija pārejoši un novērtēti kā

saistīti ar dasabuvīra un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra lietošanu. AlAT līmeņa paaugstināšanās parasti

nebija saistīta ar bilirubīna līmeņa paaugstināšanos. Aknu ciroze nebija AlAT līmeņa paaugstināšanās riska

faktors (skatīt 4.4. apakšpunktu).

Bilirubīna līmeņa paaugstināšanās serumā

Pārejoša bilirubīna (galvenokārt netiešā) līmeņa paaugstināšanās serumā tika novērota pacientiem, kuri

saņēma dasabuvīru un ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru kopā ar ribavirīnu, kas saistīta ar paritaprevīra

izraisītu bilirubīna transportvielu OATP1B1/1B3 inhibīciju un ribavirīna inducētu hemolīzi. Bilirubīna

līmeņa paaugstināšanās attīstījās pēc terapijas uzsākšanas, sasniedzot maksimumu 1. pētījuma nedēļā, un

parasti izzuda, terapiju turpinot. Bilirubīna līmeņa palielināšanās nebija saistīta ar aminotransferāžu līmeņa

paaugstināšanos. Netiešā bilirubīna līmeņa palielināšanās biežums bija mazāks pacientiem, kuri nesaņēma

ribavirīnu.

Aknu transplantu recipienti

Kopējais

drošuma

profils

inficētiem

transplanta

recipientiem,

kuri

lietoja

dasabuvīru

ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombināciju kopā ar ribavirīnu (papildus imūnsupresantiem) bija līdzīgs

tam,

kāds

tika

novērots

3. fāzes

klīnisko

pētījumu

dalībniekiem,

kurus

ārstēja

dasabuvīru

ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru un ribavirīnu, lai gan dažu blakusparādību sastopamības biežums bija

lielāks. 10 pacientiem (29,4%) vismaz vienu reizi pēc pētījuma sākuma novēroja hemoglobīna līmeņa

pazemināšanos zem 10 g/dl. Hemoglobīna līmeņa pazemināšanās dēļ 10 no 34 pacientiem (29,4%) tika

mainīta ribavirīna deva un 2,9% (1/34) ribavirīna terapija tika pārtraukta. Ribavirīnu devas pielāgošana

neietekmēja standarta mainīgos rādītājus (SMR). Pieciem pacientiem, kuriem tika uzsākta ribavirīna terapija

ar sākuma devām 1000-1200 mg dienā, bija nepieciešami eritropoetīni. Pacientiem netika veikta asins

pārliešana.

Vienlaicīgi ar HIV/CHV inficēti pacienti

Kopējais drošuma profils vienlaicīgi ar CHV/HIV-1 inficētiem pacientiem bija līdzīgs tam, kādu novēroja ar

inficētiem

pacientiem.

Pārejoša

kopējā

bilirubīna

(galvenokārt

netiešā)

līmeņa

paaugstināšanās

>3 x NAR attīstījās 17 (27,0%) pacientiem; no kuriem 15 saņēma atazanavīru. Nevienam pacientam ar

hiperbilirubinēmiju vienlaicīgi nenovēroja aminotransferāžu līmeņa paaugstināšanos.

Ar GT1 inficēti pacienti ar cirozi vai bez tās, kuriem ir nopietni nieru darbības traucējumi vai nieru slimība

terminālā stadijā (NSTS)

Dasabuvīrs ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru un ar vai bez ribavirīna vērtēja 68 pētījuma dalībniekiem

ar 1. genotipa infekciju ar cirozi vai bez tās, kuriem bija smagi nieru darbības traucējumi vai NSTS (skatīt

5.1. apakšpunktu). Kopējais drošuma profils pētījuma dalībniekiem ar smagiem nieru darbības traucējumiem

bija līdzīgs tam, kas iepriekš veiktajos 3. fāzes pētījumos bija novērots pacientiem bez smagiem nieru

darbības traucējumiem, izņemot to, ka lielākai daļai pētījumu dalībnieku bija nepieciešama iejaukšanās ar

ribavirīnu saistītas hemoglobīna līmeņa serumā pazemināšanās dēļ. Vidējais pirmsterapijas hemoglobīna

līmenis bija 12,1 g/dl un vidējais hemoglobīna līmeņa samazinājums terapijas beigās pētījuma dalībniekiem,

kuri lietoja RBV, bija 1,2 g/dl. Trīsdesmit deviņiem no šiem 50 pētījuma dalībniekiem, kuri lietoja

ribavīrīnu, bija jāpārtrauc ribavirīna lietošana, un 11 no šiem pētījuma dalībniekiem tika ārstēti ar

eritropoetīnu. Četriem pētījuma dalībniekiem hemoglobīna līmenis bija < 8 g/dl. Diviem pētījuma

dalībniekiem tika veikta asins pārliešana. Anēmija kā nevēlama blakusparādība netika novērota 18 ar GT1b

inficētiem pētījuma dalībniekiem, kuri nesaņēma ribavirīnu. Ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs ar vai bez

dasabuvīra tika vērtēts18 ar GT1a un ar GT4 inficētiem pacientiem, kas nelietoja arī ribavirīnu; šiem

pētījuma dalībniekiem anēmija kā nevēlama blakusparādība netika novērota.

Pediatriskā populācija

Dasabuvīra lietošanas drošums bērniem un pusaudžiem līdz 18 gadu vecumam nav noteikts. Dati nav

pieejami.

Ziņošana par iespējamām nevēlamām blakusparādībām

svarīgi

ziņot

iespējamām

nevēlamām

blakusparādībām

pēc

zāļu

reģistrācijas.

Tādējādi

zāļu

ieguvuma/riska attiecība tiek nepārtraukti uzraudzīta. Veselības aprūpes speciālisti tiek lūgti ziņot par

jebkādām iespējamām nevēlamām blakusparādībām, izmantojot V pielikumā minēto nacionālās ziņošanas

sistēmas kontaktinformāciju.

4.9.

Pārdozēšana

Vislielākā dokumentētā dasabuvīra reizes deva, ko lietoja veseli brīvprātīgie, bija 2 g. Ar pētāmajām zālēm

saistītas blakusparādības vai klīniski nozīmīgas laboratorisko rādītāju novirzes netika novērotas.

Pārdozēšanas gadījumā ieteicams veikt pacienta novērošanu attiecībā uz jebkādu blakusparādību vai

iedarbības pazīmēm vai simptomiem, lai varētu nekavējoties uzsākt atbilstošu simptomātisku ārstēšanu.

5.

FARMAKOLOĢISKĀS ĪPAŠĪBAS

5.1.

Farmakodinamiskās īpašības

Farmakoterapeitiskā grupa: sistēmiski lietojamie pretvīrusu līdzekļi; tiešas darbības pretvīrusu līdzekļi. ATĶ

kods: J05AP09

Darbības mehānisms

Dasabuvīrs ir CHV

NS5B

gēna, kas ir būtisks vīrusa genoma replikācijai, kodētās, no RNS atkarīgās

RNS polimerāzes nenukleozīdu inhibitors.

Dasabuvīra un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas vienlaicīga lietošana apvieno trīs tiešas

iedarbības pretvīrusu zāles ar atšķirīgu darbības mehānismu un nedublējošiem rezistences profiliem, lai

iedarbotos

CHV vīrusu

dažādās

dzīves

stadijās.

Farmakoloģiskās

īpašības

skatīt

ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas zāļu aprakstā.

Aktivitāte šūnu kultūrā un bioķīmiskos pētījumos

Dasabuvīra EC

pret

1.a-H77

1.b-Con1

genotipa celmiem CHV replikona šūnu kultūras testos bija

attiecīgi 7,7 un 1,8 nM. Dasabuvīra aktivitāte pret replikonu pavājinājās 12-13 reizes 40% cilvēka plazmas

klātbūtnē. CHV replikona šūnu kultūras testā dasabuvīra vidējā EC

pret replikoniem, kas satur

NS5B

terapijai nepakļautu 1.a un 1.b genotipa izolātus, bija attiecīgi 0,77 nM (intervāls no 0,4 līdz 2,1 nM; n=11)

un 0,46 nM (intervāls no 0,2 līdz 2 nM; n = 10). Bioķīmiskā testā dasabuvīrs inhibēja 1.a un 1.b genotipa

polimerāžu izlasi ar vidējo IC

4,2 nM (intervāls no 2,2 līdz 10,7 nM; n = 7).

Dasabuvīra metabolīta M1 EC

vērtības pret

1a-H77

1b-Con1

celmiem CHV replikona šūnu kultūrās bija

attiecīgi 39 un 8 nM, un metabolīta M1 aktivitāte samazinājās 3-4 reizes 40% cilvēka plazmas klātbūtnē.

Bioķīmiskajos testos dasabuvīrs bija mazāk aktīvs pret

2a

2b

3a

4a

genotipa CHV

NS5B

polimerāzēm

vērtības bija no 900 nM līdz > 20 µM).

Rezistence

Šūnu kultūra

Šūnu kultūrā atlasītā vai 2.b un 3. fāzes klīniskajos pētījumos atklātā rezistence pret dasabuvīru, ko nosaka

NS5B

varianti, fenotipiski tika raksturota attiecīgajos 1.a vai 1.b genotipa replikonos.

1.a genotipa CHV

NS5B

jutību pret dasabuvīru samazināja

C316Y

M414T

Y448H

A553T

G554S

S556G/R

Y561H

substitūcijas. 1.a genotipa replikonā dasabuvīra aktivitāti 21 līdz 32 reizes samazināja

M414T

S556G

Y561H

substitūcijas, 152 līdz 261 reizi -

A553T

G554S

S556R

substitūcijas, bet 1472 un

975 reizes -

C316Y

Y448H

substitūcijas.

G558R

D559G/N

tika novērotas kā terapijas izraisītās

substitūcijas, taču dasabuvīra aktivitāti pret šiem variantiem nebija iespējams noteikt sliktās replikācijas

spējas dēļ. 1.b genotipa CHV

NS5B

jutību pret dasabuvīru samazināja

C316N

C316Y

M414T

Y448H

S556G

substitūcijas. 1.b genotipa replikonā dasabuvīra aktivitāti 5 un 11 reizes attiecīgi samazināja

C316N

S556G

substitūcijas; 46 reizes -

M414T

Y448H

, 1569 reizes -

C316

. Dasabuvīra aktivitāte pilnīgi

saglabājās pret replikoniem, kam nukleozīdu saistīšanas centrā bija substitūcija

S282T

, apakšējā

thumb

domēnā - substitūcija

M423T

, bet augšējā

thumb

domēnā – substitūcijas

P495A/S

P496S

V499A

Pirmsterapijas CHV substitūcijas/polimorfisma ietekme uz atbildes reakciju

noskaidrotu

pirmsterapijas

NS3/4A

NS5A

NS5B

substitūciju/polimorfisma

saistību

ar ieteiktās

terapijas shēmas iznākumu, tika veikta apvienotā 2.b un 3. fāzes klīnisko pētījumu datu analīze dalībniekiem

ar 1. genotipa CHV infekciju, kuri lietoja dasabuvīru, ombitasvīru un paritaprevīru kopā ar ribavirīnu vai bez

tā.

Šajā analīzē, kas tika veikta vairāk nekā 500 1.a genotipa paraugiem pirms terapijas uzsākšanas, visbiežāk

atklātie ar rezistenci saistītie varianti bija

M28V

(7,4%)

NS5A

gadījumā un

S556G

(2,9%)

NS5B

gadījumā.

Q80K

variants, lai arī tas ir ļoti bieži sastopams

NS3

polimorfisms (41,2% paraugu), atbilst minimālai

rezistencei pret paritaprevīru. Ar rezistenci saistītās aminoskābju pozīcijas

R155

D168

NS3

gadījumā

pirms terapijas bija sastopamas reti (mazāk nekā 1%). Šajā analīzē, kas tika veikta par vairāk nekā 200

1.b genotipa paraugiem pirms terapijas uzsākšanas, visbiežāk novērotie ar rezistenci saistītie varianti bija

Y93H

(7,5%)

NS5A

gadījumā, kā arī

C316N

(17,0%) un

S556G

(15%)

NS5B

gadījumā Tā kā, lietojot

ieteicamās terapijas shēmas, neveiksmīgas pretvīrusu terapijas biežums ar 1.a un 1.b genotipa

CHV inficētiem pacientiem bija mazs, pirms terapijas sastopamiem vīrusa variantiem ir maza ietekme uz

noturīgas virusoloģiskās atbildes reakcijas (

sustained virological response - SVR

) sasniegšanas iespēju.

Klīniskie pētījumi

No 2510 1. genotipa CHV inficētiem 2.b un 3. fāzes klīnisko pētījumu dalībniekiem, kuri lietoja dasabuvīru,

ombitasvīru un paritaprevīru kopā ar ribavirīnu vai bez tā (8, 12 vai 24 nedēļas), neveiksmīga pretvīrusu

terapija (galvenokārt slimības recidīvs pēc terapijas beigām) bija 74 pētījuma dalībniekiem (3%). Ar terapiju

saistītie varianti un to izplatība populācijā ar neveiksmīgu pretvīrusu terapiju raksturoti 5. tabulā. 67 ar 1.a

genotipa vīrusu inficētiem pētījuma dalībniekiem

NS3

varianti tika atklāti 50 gadījumos,

NS5A

varianti -

46 gadījumos,

NS5B

varianti - 37 gadījumos, bet ar terapiju saistītie varianti visos trīs terapijas

mērķproteīnos tika atklāti 30 gadījumos. Ar 1.b genotipa vīrusu inficētiem 7 pētījuma dalībniekiem ar

terapiju saistīti

NS3

varianti tika atklāti 4 pētījuma dalībniekiem,

NS5A

varianti - 2 pētījuma dalībniekiem,

bet gan

NS3

, gan

NS5A

varianti - 1 pētījuma dalībniekam. Nevienam ar 1.b genotipa vīrusu inficētam

pētījuma dalībniekam netika atklāti ar terapiju saistīti vīrusa varianti visos 3 terapijas mērķproteīnos.

5. tabula.

Ar

terapiju

saistītās

aminoskābju

substitūcijas

apvienoto

dasabuvīra

un

ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas datu analīzē RBV saturošas un RBV nesaturošas

terapijas shēmas grupās 2.b un 3. fāzes klīniskajos pētījumos (N = 2 510)

Mērķ-

proteīns

Saistītās aminoskābju substitūcijas

a

1.a genotips

N = 67

b

% (n)

1.b genotips

N = 7

% (n)

V55I

6 (4)

Y56H

9 (6)

42,9 (3)

I132V

6 (4)

R155K

13,4 (9)

D168A

6 (4)

D168V

50,7 (34)

42,9 (3)

D168Y

7,5 (5)

V36A

, V36M

, F43L

, D168H, E357K

< 5%

NS5A

M28T

20,9 (14)

M28V

9 (6)

Q30R

40,3 (27)

Y93H

28,6 (2)

H58D, H58P, Y93N

< 5%

NS5B

A553T

6,1 (4)

S556G

33,3 (22)

C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R,

D559G, D559N, Y561H

< 5%

Novērotas vismaz 2 pētījuma dalībniekiem ar viena apakštipa vīrusu.

N = 66

NS5B

mērķproteīnam.

Substitūcijas tika novērotas kombinācijā ar citām terapijas izraisītām substitūcijām NS3 pozīcijā R155 vai D168.

Novērota kombinācijā ar 1.b genotipa vīrusu inficētiem pētījuma dalībniekiem.

Novērota kombinācijā 6% (4/67) pētījuma dalībnieku.

Piezīme: Sekojošie varianti tika atlasīti šūnu kultūrā, bet nebija saistīti ar terapiju:

NS3

varianti -

A156T

1.a genotipa vīrusam un

R155Q

D168H

1.b genotipa vīrusam;

NS5A

varianti -

Y93C/H

1.a genotipa

vīrusam un

L31F/V

Y93H

kombinācijā ar

L28M

L31F/V

P58S

1.b genotipa vīrusam; un

NS5B

varianti -

Y448H

1.a genotipa vīrusam un

M414T

Y448H

1.b genotipa vīrusam.

Ar rezistenci saistīto substitūciju persistence

Ar rezistenci pret dasabuvīru, ombitasvīru un paritaprevīru saistīto aminoskābju substitūciju variantu

NS5B

NS5A

NS3

persistence ar 1.a genotipa vīrusu inficētiem pētījumu dalībniekiem tika pētīta 2.b fāzes

klīniskajos pētījumos. 34 pētījuma dalībniekiem tika atklāti ar dasabuvīra terapiju saistīti

NS5B

varianti

M414T

G554S

S556G

G558R

D559G/N

. 32 pētījuma dalībniekiem tika atklāti ar ombitasvīra terapiju

saistīti

NS5A

varianti

M28T

M28V

Q30R

. Ar paritaprevīra terapiju saistītie

NS3

varianti

V36A/M

R155K

D168V

tika atklāti 47 pētījumu dalībniekiem.

NS3

varianti

V36A/M

R155K

, kā arī

NS5B

varianti

M414T

S556G

bija atrodami vēl 48. nedēļā pēc

terapijas beigām, savukārt

NS3

variants

D168V

un visi pārējie

NS5B

varianti 48. nedēļā pēc terapijas beigām

vairs nebija konstatējami. Visi ar zāļu lietošanu saistītie

NS5A

varianti vēl arvien bija atrodami 48. nedēļā

pēc terapijas beigām. Tā kā ar 1.b genotipa vīrusu inficēto pacientu grupā bija liels

SVR

rādītājs, ar terapiju

saistīto vīrusa variantu persistences tendences šī genotipa vīrusu inficēto pacientu grupā nebija iespējams

noskaidrot.

Fakts, ka nav atklāts vīruss, kam ir ar rezistenci saistīta aminoskābju substitūcija, neliecina, ka tas vairs nav

sastopams klīniski nozīmīgā līmenī. Ar rezistenci pret dasabuvīru un ombitasvīru/ paritaprevīru/ritonavīru

saistīto substitūciju saturoša vīrusa rašanās vai persistences klīniskā ietekme ilgstošā laika posmā vai ietekme

uz turpmāko terapiju nav zināma.

Krusteniskā rezistence

Sagaidāma krusteniskā rezistence starp

NS5A

inhibitoriem,

NS3/4A

proteāzes inhibitoriem un nenukleozīdu

NS5B

inhibitoriem farmakoterapeitiskās grupas ietvaros. Dasabuvīra, ombitasvīra vai paritaprevīra

iepriekšējas lietošanas ietekme uz citu

NS5A

inhibitoru,

NS3/4A

proteāzes inhibitoru vai

NS5B

inhibitoru

efektivitāti nav pētīta.

Klīniskā efektivitāte un drošums

Dasabuvīra efektivitāte un drošums kombinācijā ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru un kopā ar ribavirīnu

vai bez tā tika vērtēts astoņos 3. fāzes klīniskajos pētījumos, tai skaitā divos pētījumos, kuros piedalījās tikai

pacienti ar kompensētu aknu cirozi (A klase pēc

Child-Pugh

klasifikācijas), kopumā šajos pētījumos

piedalījās vairāk nekā 2360 pacientu ar 1. genotipa C hepatīta vīrusa hronisku infekciju, kā redzams

6. tabulā.

6. tabula. 3. fāzes globāli, daudzcentru pētījumi ar dasabuvīra un

ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas lietošanu kopā ar ribavirīnu (RBV) vai bez tā

Pētījums

Ārstēto pacientu

skaits

CHV

genotips (G

T)

Kopsavilkums par pētījuma dizainu

Iepriekš neārstēti pacienti bez aknu cirozes

SAPPHIRE I

A grupa: dasabuvīrs un

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs + RBV

B grupa: placebo

PEARL III

GT1b

A grupa: dasabuvīrs un

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs + RBV

B grupa: dasabuvīrs un

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs

PEARL IV

GT1a

A grupa: dasabuvīrs un

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs + RBV

B grupa: dasabuvīrs un

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs

GARNET

(nemaskēts)

GT1b

dasabuvīrs un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs (8

nedēļas)

Ar peginterferonu + ribavirīnu iepriekš ārstēti pacienti bez aknu cirozes

SAPPHIRE II

A grupa: dasabuvīrs un

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs + RBV

B grupa: placebo

PEARL II

(nemaskēts

pētījums)

GT1b

A grupa: dasabuvīrs un

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs + RBV

B grupa: dasabuvīrs un

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs

Iepriekš neārstēti un ar peginterferonu + ribavirīnu iepriekš ārstēti pacienti ar kompensētu cirozi

TURQUOISE II

(nemaskēts

pētījums)

A grupa: dasabuvīrs un

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs + RBV

(12 nedēļas)

B grupa: dasabuvīrs un

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs + RBV

(24 nedēļas)

TURQUOISE III

(nemaskēts

pētījums)

GT1b

dasabuvīrs un ombitasvīrs/paritepravīrs/ritonavīrs (12

nedēļas)

Visos astoņos pētījumos dasabuvīra deva bija 250 mg divas reizes dienā un

ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas deva bija 25/150/100 mg vienu reizi dienā. Pētījuma

dalībniekiem, kuri lietoja ribavirīnu, tā deva bija 1000 mg dienā, ja ķermeņa masa bija mazāka par 75 kg, vai

1200 mg dienā, ja ķermeņa masa bija vismaz 75 kg.

Primārais mērķa kritērijs, lai noteiktu CHV izārstēšanas rādītāju 3. fāzes pētījumos, bija noturīga

virusoloģiskā atbildes reakcija (

SVR

), kas tika definēta kā nekvantitējams vai nenosakāms CHV RNS līmenis

12 nedēļas pēc terapijas beigām (

SVR12

). Terapijas ilgums visos klīniskajos pētījumos bija noteikts, un tas

nebija atkarīgs no pētījuma dalībnieka CHV RNS līmeņa (netika ievērots no reakcijas atkarīgs algoritms).

CHV RNS līmenis plazmā klīniskajos pētījumos tika noteikts, izmantojot

COBAS TaqMan

CHV testu

(2.0 versija), kas paredzēts lietošanai ar

High Pure

sistēmu (izņemot GARNET, kur izmantoja

COBAS

AmpliPrep/

COBAS TaqMan

CHV testu (2.0 versija).

High Pure

sistēmas testam bija zemāka nosakāmā

robeža (

lower limit of quantification

(LLOQ)) – 25 SV/ml, un AmpliPrep testam LLOQ bija 15 SV/ml.

Klīniskie pētījumi iepriekš neārstētiem pieaugušajiem

SAPPHIRE I - 1. genotipa vīruss, iepriekš neārstēti pacienti bez aknu cirozes

Dizains:

nejaušināts, globāls, daudzcentru, dubultmaskēts, placebo kontrolēts pētījums

Zāles:

dasabuvīrs un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs kopā ar ribavirīna devām, kas atkarīgas no

ķermeņa masas, 12 nedēļas

Terapiju saņēmušo pētījuma dalībnieku (N = 631) vecuma mediāna bija 52 gadi (intervāls: no 18 līdz

70 gadu vecumam); 54,5% dalībnieku bija vīrieši; 5,4% dalībnieku bija melnādaini; 15,2% pacientu

anamnēzē bija depresija vai bipolāri traucējumi; 79,1% dalībnieku CHV RNS līmenis pirms terapijas

uzsākšanas bija vismaz 800 000 SV/ml; 15,4% dalībnieku bija portālā fibroze (

F2

), bet 8,7% dalībnieku bija

tiltveida fibroze (

F3

); 67,7% pētījuma dalībnieku bija 1.a genotipa CHV infekcija; 32,3% dalībnieku bija

1.b genotipa CHV infekcija.

7. tabula. SVR12 dati ar 1. genotipa vīrusu inficētiem, iepriekš neārstētiem pacientiem SAPPHIRE I

pētījumā

Terapijas iznākums

Dasabuvīrs un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs

kopā ar RBV

12 nedēļas

n/N

%

95% TI

SVR12 visā pētījumā

456/473

96,4

94,7; 98,1

CHV 1.a genotips

308/322

95,7

93,4; 97,9

CHV 1.b genotips

148/151

98,0

95,8; 100,0

Iznākums pētījuma dalībniekiem, kuri nesasniedza SVR12

Virusoloģiska

neveiksme

terapijas

laikā

1/473

Recidīvs

7/463

Cits

9/473

Pierādīts CHV RNS līmenis ≥ 25 SV/ml pēc tam, kad terapijas laikā panāktais CHV RNS līmenis bija < 25 SV/ml,

tika

pierādīts

CHV RNS

līmeņa

paaugstinājums

1 log

SV/ml,

salīdzinot

zemāko

līmeni,

CHV RNS līmenis pastāvīgi bija ≥ 25 SV/ml vismaz 6 terapijas nedēļas.

Cits

ietver

agrīnu

zāļu

lietošanas

pārtraukšanu,

saistīta

virusoloģisku

neveiksmi

trūkstošas

CHV RNS līmeņa vērtības SVR12 perioda laikā.

Nevienam pētījuma dalībniekam ar 1.b genotipa CHV infekciju nebija virusoloģiskas neveiksmes terapija

ārstēšanas laikā, un vienam pētījuma dalībniekam ar 1.b genotipa CHV infekciju attīstījās slimības recidīvs.

PEARL III - 1.b genotipa vīruss, iepriekš neārstēti pacienti bez aknu cirozes

Dizains:

nejaušināts, globāls, daudzcentru, dubultmaskēts, ar terapijas shēmu kontrolēts pētījums

Zāles:

dasabuvīrs un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs bez ribavirīna vai kopā ar ribavirīna

devām, kas atkarīgas no ķermeņa masas, 12 nedēļas

Terapiju saņēmušo pētījuma dalībnieku (N = 419) vecuma mediāna bija 50 gadi (intervāls: no 19 līdz

70 gadu vecumam); 45,8% dalībnieku bija vīrieši; 4,8% dalībnieku bija melnādaini; 9,3% pacientu anamnēzē

bija depresija vai bipolāri traucējumi; 73,3% dalībnieku CHV RNS līmenis pirms terapijas uzsākšanas bija

vismaz 800 000 SV/ml; 20,3% dalībnieku

bija

portālā

fibroze (

F2

), bet 10,0% dalībnieku bija tiltveida

fibroze (

F3

8. tabula. SVR12 dati ar 1.b genotipa vīrusu inficētiem, iepriekš neārstētiem pacientiem PEARL III

pētījumā

Terapijas iznākums

Dasabuvīrs un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs

12 nedēļas

Kopā ar RBV

Bez RBV

n/N

%

95% TI

n/N

%

95% TI

SVR12 visā pētījumā

209/210

99,5

98,6; 100,0

209/209

98,2; 100,0

Iznākums pētījuma dalībniekiem, kuri

nesasniedza SVR

12

Virusoloģiska

neveiksme terapijas

laikā

1/210

0/209

Recidīvs

0/210

0/209

Cits

0/210

0/209

PEARL IV - 1.a genotipa vīruss, iepriekš neārstēti pacienti bez aknu cirozes

Dizains:

nejaušināts, globāls, daudzcentru, dubultmaskēts, ar terapijas shēmu kontrolēts pētījums

Zāles:

dasabuvīrs un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs bez ribavirīna vai kopā ar ribavirīna

devām, kas atkarīgas no ķermeņa masas, 12 nedēļas

Terapiju saņēmušo pētījuma dalībnieku (N = 305) vecuma mediāna bija 54 gadi (intervāls: no 19 līdz

70 gadu

vecumam);

65,2% dalībnieku

bija

vīrieši;

11,8% dalībnieku

bija

melnādaini;

20,7% pacientu

anamnēzē

bija

depresija

bipolāri

traucējumi;

86,6% dalībnieku

CHV RNS līmenis

pirms

terapijas

sākšanas bija vismaz 800 000 SV/ml; 18,4% dalībnieku bija portālā fibroze (

F2

), bet 17,7% dalībnieku bija

tiltveida fibroze (

F3

9. tabula. SVR12 dati ar 1.a genotipa vīrusu inficētiem iepriekš neārstētiem pacientiem PEARL IV

pētījumā

Terapijas iznākums

Dasabuvīrs un ombitasvīrs, paritaprevīrs un ritonavīrs

12 nedēļas

Kopā ar RBV

Bez RBV

n/N

%

95% TI

n/N

%

95% TI

SVR12 visā pētījumā

97/100

97,0

93,7; 100,0

185/205

90,2

86,2; 94,3

Iznākums

pētījuma

dalībniekiem,

kuri

nesasniedza SVR12

Virusoloģiska

neveiksme terapijas laikā

1/100

6/205

Recidīvs

1/98

10/194

Cits

1/100

4/205

GARNET – 1.b genotips, iepriekš neārstēti, bez cirozes.

Dizains:

nemaskēts, vienas grupas, daudzcentru, visā pasaulē

Zāles:

dasabuvīrs un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs 8 nedēļas

Ārstētām pētāmām personām (N=166) vecuma mediāna bija 53 gadi (robežās no 22 līdz 82); 56,6% bija

sievietes; 3,0% bija mongoloīdās rases pārstāvji; 0,6% bija melnādainie; 7,2% sākotnēji CHV RNS līmenis

bija vismaz 6 000 000 SV/ml; 9% bija progresējusi fibroze (F3) un 98,2% bija CHV 1.b genotipa infekcija

(pa vienai pētāmai personai bija 1.a, 1.d un 6. genotipa infekcija).

10. tabula. SVR12 iepriekš neārstētām pētāmām personām ar 1.b genotipa infekciju un bez cirozes

Dasabuvīrs un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs 8 nedēļas

n/N (%)

160/163 (98,2)

95% TI

96,1, 100,0

F0-F1

138/139 (99,3)

9/9 (100)

13/15 (86,7)

a. Aprēķināts, izmantojot normālo tuvināšanu binomiālai izkliedei

b. 1 pacients izstājās līdzestības trūkuma dēļ

c. Recidīvs 2/15 pacientiem (apstiprināts CHV RNS ≥ 15 SV/ml pēc ārstēšanas pirms SVR12 starplaika vai tā laikā

pētāmām personām ar CHV RNS < 15 SV/ml pēdējā pārbaudē, ja ārstēšana ilgusi vismaz 51 dienu).

Klīniskie pētījumi, kuros piedalījās ar peginterferonu un ribavirīnu iepriekš ārstēti pieaugušie

SAPPHIRE II - 1. genotipa vīruss, ar peginterferonu un ribavirīnu iepriekš ārstēti pacienti bez aknu cirozes

Dizains:

nejaušināts, globāls, dubultmaskēts, placebo kontrolēts daudzcentru pētījums

Zāles:

dasabuvīrs un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs ar ribavirīna devām, kas atkarīgas no

ķermeņa masas, 12 nedēļas

Terapiju saņēmušo pētījuma dalībnieku (N = 394) vecuma mediāna bija 54 gadi (intervāls: no 19 līdz

71 gada vecumam); 49,0% pacientu nebija atbildes reakcijas uz iepriekšēju terapiju ar pegIFN/RBV,

21,8% pacientu bija daļēja atbildes reakcija uz iepriekšējo terapiju ar pegIFN/RBV un 29,2% pacientu

attīstījās recidīvs pēc iepriekšējās terapijas ar pegIFN/RBV; 57,6% dalībnieku bija vīrieši; 8,1% dalībnieku

bija melnādaini; 20,6% pacientu anamnēzē bija depresija vai bipolāri traucējumi; 87,1% dalībnieku

CHV RNS līmenis pirms terapijas uzsākšanas bija vismaz 800 000 SV/ml; 17,8% dalībnieku bija portālā

fibroze (

F2

), bet 14,5% dalībnieku bija tiltveida fibroze (

F3

); 58,4% dalībnieku bija 1.a genotipa

CHV infekcija; 41,4% dalībnieku bija 1.b genotipa CHV infekcija.

11. tabula.

SVR12 dati

ar

1. genotipa

vīrusu

inficētiem,

ar

peginterferonu + ribavirīnu

iepriekš

ārstētiem pacientiem SAPPHIRE II pētījumā

Terapijas iznākums

Dasabuvīrs un

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs kopā

ar RBV

12 nedēļas

n/N

%

95% TI

SVR12 visā pētījumā

286/297

96,3

94,1; 98,4

CHV 1.a genotips

166/173

96,0

93,0: 98,9

Nulles atbildes reakcija uz iepriekšēju terapiju

ar pegIFN/RBV

83/87

95,4

91,0; 99,8

Daļēja atbildes reakcija uz iepriekšēju terapiju

ar pegIFN/RBV

36/36

100,0; 100,0

Recidīvs pēc iepriekšējās terapijas ar pegIFN/RBV

47/50

94,0

87,4; 100,0

CHV 1.b genotips

119/123

96,7

93,6; 99,9

Nulles atbildes reakcija uz iepriekšēju terapiju

ar pegIFN/RBV

56/59

94,9

89,3; 100,0

Daļēja atbildes reakcija uz iepriekšēju terapiju

ar pegIFN/RBV

28/28

100,0; 100,0

Recidīvs pēc iepriekšējās terapijas ar pegIFN/RBV

35/36

97,2

91,9; 100,0

Iznākums pētījuma dalībniekiem, kuri

nesasniedza SVR12

Viroloģiska neveiksme terapijas laikā

0/297

Recidīvs

7/293

Cits

4/297

Nevienam pētījuma dalībniekam ar 1.b genotipa CHV infekciju nebija viroloģiska neveiksme terapijas laikā,

un 2 pētījuma dalībniekiem ar 1.b genotipa CHV infekciju radās recidīvs.

PEARL II - 1.b genotipa vīruss, ar peginterferonu + ribavirīnu iepriekš ārstēti pacienti bez aknu cirozes

Dizains:

nejaušināts, globāls, atklāts daudzcentru pētījums

Zāles:

dasabuvīrs un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs bez ribavirīna vai kopā ar ribavirīna

devām, kas atkarīgas no ķermeņa masas, 12 nedēļas

Terapiju saņēmušo pētījuma dalībnieku (N = 179) vecuma mediāna bija 57 gadi (intervāls: no 26 līdz

70 gadu

vecumam);

35,2% pacientu

nebija

atbildes

reakcijas

iepriekšējo

terapiju

ar pegIFN/RBV,

28,5% pacientu bija daļēja atbildes reakcija uz iepriekšējo terapiju ar pegIFN/RBV un 36,3% pacientu

attīstījās recidīvs pēc iepriekšējās terapijas ar pegIFN/RBV; 54,2% dalībnieku bija vīrieši; 3,9% dalībnieku

bija

melnādaini;

12,8% pacientu

anamnēzē

bija

depresija

bipolāri

traucējumi;

87,7% dalībnieku

CHV RNS līmenis pirms terapijas uzsākšanas bija vismaz 800 000 SV/ml; 17,9% dalībnieku bija portālā

fibroze (

F2

), bet 14,0% dalībnieku bija tiltveida fibroze (

F3

12. tabula. SVR12 dati ar 1.b genotipa vīrusu inficētiem, iepriekš ārstētiem pacientiem PEARL II

pētījumā

Terapijas iznākums

Dasabuvīrs un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs

12 nedēļas

Kopā ar RBV

Bez RBV

n/N

%

95% TI

n/N

%

95% TI

SVR

12

visā pētījumā

86/88

97,7

94,6; 100,0

91/91

95,9; 100,0

Nulles atbildes reakcija uz

iepriekšējo terapiju

ar pegIFN/RBV

30/31

96,8

90,6; 100,0

32/32

89,3; 100,0

Daļēja atbildes reakcija uz

iepriekšējo terapiju

ar pegIFN/RBV

24/25

96,0

88,3; 100,0

26/26

87,1; 100,0

Recidīvs pēc iepriekšējās

terapijas ar pegIFN/RBV

32/32

89,3; 100,0

33/33

89,6; 100,0

Iznākums pētījuma dalībniekiem, kuri

nesasniedza SVR12

Viroloģiska

neveiksme terapijas laikā

0/88

0/91

Recidīvs

0/88

0/91

Cits

2/88

0/91

Klīniskais pētījums, kurā piedalījās pacienti ar kompensētu aknu cirozi

TURQUOISE II

-

iepriekš

neārstēti

vai

iepriekš

ar

peginterferonu + ribavirīnu

ārstēti

pacienti

ar

kompensētu cirozi

Dizains:

nejaušināts globāls, atklāts daudzcentru pētījums

Zāles:

dasabuvīrs un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs kopā ar ribavirīna devām, kas atkarīgas no

ķermeņa masas, 12 vai 24 nedēļas

Terapiju saņēmušo pētījuma dalībnieku (N = 380) vecuma mediāna bija 58 gadi (intervāls: no 21 līdz

71 gada vecumam); 42,1% pētījuma dalībnieku bija iepriekš neārstēti, 36,1% pacientu nebija atbildes

reakcijas uz iepriekšēju terapiju ar pegIFN/RBV, 8,2% pacientu bija daļēja atbildes reakcija uz iepriekšēju

terapiju ar pegIFN/RBV, 13,7% pacientu attīstījās recidīvs pēc iepriekšējās terapijas ar pegIFN/RBV;

70,3% dalībnieku bija vīrieši; 3,2% dalībnieki bija melnādaini; 14,7% dalībnieku trombocītu skaits bija

mazāks par 90 x 10

/l; 49,7% dalībnieku albumīna līmenis bija zemāks par 40 g/l; 86,1% dalībnieku

CHV RNS līmenis pirms terapijas uzsākšanas bija vismaz 800 000 SV/ml; 24,7% pacientu anamnēzē bija

depresija vai bipolāri traucējumi; 68,7% dalībnieku bija 1.a genotipa CHV infekcija; 31,3% dalībnieku bija

1.b genotipa CHV infekcija.

13. tabula. SVR12 dati ar 1. genotipa vīrusu inficētiem pacientiem ar kompensētu aknu cirozi, kuri

iepriekš nebija ārstēti vai bija ārstēti ar pegIFN/RBV

Terapijas iznākums

Dasabuvīrs un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs kopā ar RBV

12 nedēļas

24 nedēļas

n/N

%

TI

a

n/N

%

TI

a

SVR12 visā pētījumā

191/208

91,8

87,6; 96,1

166/172

96,5

93,4; 99,6

1.a genotipa CHV

124/140

88,6

83,3; 93,8

115/121

95,0

91,2; 98,9

Iepriekš neārstēti

59/64

92,2

53/56

94,6

Nulles atbildes reakcija uz

iepriekšējo terapiju

ar pegIFN/RBV

40/50

80,0

39/42

92,9

Daļēja atbildes reakcija uzt

iepriekšējo terapiju

ar pegIFN/RBV

11/11

10/10

Recidīvs pēc iepriekšējās

terapijas ar pegIFN/RBV

14/15

93,3

13/13

1.b genotipa CHV

67/68

98,5

95,7; 100

51/51

93,0; 100

Iepriekš neārstēti

22/22

18/18

Nulles atbildes reakcija uz

iepriekšējo terapiju

ar pegIFN/RBV

25/25

20/20

Daļēja atbildes reakcija uz

iepriekšējo terapiju

ar pegIFN/RBV

85,7

Recidīvs pēc iepriekšējās

terapijas ar pegIFN/RBV

14/14

10/10

Iznākums pētījuma

dalībniekiem, kuri

nesasniedza SVR12

Viroloģiska

neveiksme terapijas laikā

1/208

3/172

Recidīvs

12/203

1/164

Cits

4/208

2/172

1,21

Primārās efektivitātes mērķa kritērijiem (kopējais

SVR12

rādītājs) ir izmantoti 97,5% ticamības intervāli;

efektivitātes papildu mērķa kritērijiem (

SVR12

rādītājs ar 1.a genotipa un 1.b genotipa CHV inficētiem pētījuma

dalībniekiem) izmantoti 95% ticamības intervāli.

Recidīvu biežums pēc sākotnējiem laboratoriskajiem rādītājiem 1.a genotipa pacientiem ar cirozi atspoguļoti

14. tabulā.

14. tabula.

TURQUOISE II:

recidīvu

biežums

pēc

sākotnējiem

laboratoriskajiem

rādītājiem

pacientiem ar 1.a genotipa vīrusa infekciju un kompensētu cirozi pēc 12 un 24 nedēļu ilgas ārstēšanas

Dasabuvīrs un

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs

ar RBV

12 nedēļu grupa

Dasabuvīrs un

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs

ar RBV

24 nedēļu grupa

Pacientu skaits, kuriem sasniegta

atbildes reakcija terapijas beigās

AFP* <20 ng/ml, trombocīti ≥90 x 10

/l UN albumīni ≥35 g/l pirms terapijas

(visiem

trim

uzskaitītajiem

rādītājiem)

1/87 (1%)

0/68 (0%)

(jebkuram

uzskaitītajiem

rādītājiem)

10/48 (21%)

1/45 (2%)

*AFP = alfa-fetoproteīns serumā

Pacientiem ar visu trīs sākotnējo laboratorisko rādītāju

labvēlīgām vērtībām (AFP <20 ng/ml, trombocīti

≥90 x 10

albumīnis

≥35 g/l),

recidīvu

biežums

bija

līdzīgs

pacientiem,

kuri

tika

ārstēti

12 vai

24 nedēļas.

TURQUOISE-III: iepriekš neārstēti vai ar pegIFN un RBV ārstēti pacienti ar kompensētu aknu cirozi

Dizains:

globāls, atklāts daudzcentru pētījums

Zāles:

dasabuvīrs un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs bez ribavirīna 12 nedēļas

60 pacienti tika nejaušināti atlasīti un ārstēti, un 60 no 60 (100%) sasniedza SVR12. Galvenie raksturlielumi

ir parādīti zemāk.

15. tabula. Pētījuma TURQUOISE-III galvenie demogrāfiskie dati

Raksturlielumi

N = 60

Vecums, mediānais (vecums) gados

60,5 (26-78)

Vīriešu dzimuma pārstāvji, n (%)

37 (61)

Iepriekšēja CHV terapija:

neārstēti, n (%)

27 (45)

ar pegIFN/RBV ārstētie, n (%)

33 (55)

Albumīna līmenis, mediānais g/l

40.0

< 35, n (%)

10 (17)

≥ 35, n (%)

50 (83)

Trombocītu skaits, mediānais (

132,0

< 90, n (%)

13 (22)

90, n (%)

47 (78)

Klīnisko pētījumu datu apvienotā analīze

Atbildes reakcijas noturība

Kopējie

CHV RNS līmeņa

noteikšanas

rezultāti

SVR12

SVR24

laika

punktos

2. un

3. fāzes

klīniskajos

pētījumos

tika

iegūti

660 pētījumu

dalībniekiem.

Šiem

pacientiem

SVR12

pozitīvā

prognostiskā vērtība, paredzot

SVR24

, bija 99,8%.

Apvienotā efektivitātes analīze

3. fāzes klīniskajos pētījumos 1075 pētījumu dalībnieki (tai skaitā 181 pacients ar kompensētu aknu cirozi)

saņēma rekomendēto terapijas shēmu (skatīt 4.2. apakšpunktu). 16. tabulā redzams

SVR

dati šiem pētījumu

dalībniekiem.

No pētījumu dalībniekiem, kuri saņēma rekomendēto terapijas shēmu, kopā 97% pacientu sasniedza

SVR

181 pētījumu dalībnieka ar kompensētu aknu cirozi 97% pacientu sasniedza

SVR

), savukārt 0,5% pacientu

bija viroloģisks uzliesmojums un 1,2% pacientu attīstījās recidīvs pēc terapijas beigām.

16. tabula. SVR12 dati pēc rekomendētās terapijas shēmas dažādās pacientu grupās

CHV 1.b genotips

dasabuvīrs un ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs

CHV 1.a genotips

dasabuvīrs un ombitasvīrs/

paritaprevīrs/

ritonavīrs ar RBV

Bez aknu

cirozes

Ar kompensētu

aknu cirozi

Bez aknu

cirozes

Ar kompensētu

aknu cirozi

Ārstēšanas ilgums

12 nedēļas

12 nedēļas

12 nedēļas

24 nedēļas

Iepriekš neārstēti

100% (210/210)

100% (27/27)

96% (403/420)

95% (53/56)

Iepriekš ārstēti

ar pegIFN + RBV

100% (91/91)

100% (33/33)

96% (166/173)

95% (62/65)

Recidīvs pēc

iepriekšējās terapijas

100% (33/33)

100% (3/3)

94% (47/50)

100% (13/13)

Daļēja atbildes

reakcija uz iepriekšējo

terapiju

100% (26/26)

100% (5/5)

100% (36/36)

100% (10/10)

Nulles atbildes

reakcija uz iepriekšējo

terapiju

100% (32/32)

100% (7/7)

95% (83/87)

93% (39/42)

Citi pegIFN/RBV

terapijas neveiksmīgi

iznākumi

100% (18/18)

KOPĀ

100% (301/301)

100% (60/60)

96% (569/593)

95% (115/121)

+Cita veida pegIFN/RBV terapijas neveiksmīgi iznākumi ietver sliktāk dokumentētus atbildes reakcijas neesamības

gadījumus, recidīvus/uzliesmojumus terapijas laikā vai cita veida pegIFN terapijas neveiksmīgus iznākumus.

Ribavirīna devas pielāgošanas ietekme uz SVR iespēju

3. fāzes klīniskajos pētījumos 91,5% pētījumu dalībnieku ribavirīna devas pielāgošana terapijas laikā nebija

nepieciešama. 8,5% pētījumu dalībnieku, kuriem terapijas laikā tika pielāgota ribavirīna deva,

SVR

(98,5%)

bija salīdzināms ar to pētījumu dalībnieku

SVR

, kuriem visā terapijas laikā sākotnējā ribavirīna deva

saglabājās nemainīga.

TURQUOISE-I: iepriekš neārstēti vai ar pegIFN un RBV ārstēti pacienti ar vienlaicīgu HCV GT1 vai

GT4/HIV-1 infekciju, bet bez aknu cirozes vai ar kompensētu aknu cirozi

Dizains:

nejaušināts, globāls, atklāts daudzcentru pētījums

Zāles:

12 vai 24 nedēļas ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs kopā ar dasabuvīru vai bez tā,

vienlaikus lietojot vai nelietojot no ķermeņa masas atkarīgas ribavirīna devas

Ieteicamās devas pacientiem ar vienlaicīgu CHV un HIV-1 infekciju skatīt 4.2. apakšpunktā. Pacienti, kas

saņēma stabilu HIV-1 infekcijas ārstēšanai paredzētu pretretrovīrusu terapijas (ART) shēmu, kurai tika

izmantots ar ritonavīru pastiprināts atazanavīrs, raltegravīrs, dolutegravīrs (tikai 2. daļā) vai darunavīrs (tikai

1.b daļā un 2. daļā pacientiem ar GT4 infekciju). Šī shēma tika izmantota vienlaikus ar pamatterapiju, kam

tika izmantota tenofovīra kombinācija ar emtricitabīnu vai lamivudīnu.

Pētījuma 1. daļa bija 2. fāzes

pilotpētījums par divām pacientu grupām. 1.a daļā bija 63 pacienti, un 1.b daļā bija 22 pacienti. 2. daļa bija

3. fāzes pētījums par grupu, kurā bija 233 pacienti.

Visi 1.a daļas pacienti 12 vai 24 nedēļas saņēma dasabuvīru, ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru un

ribavirīnu. Ārstēto dalībnieku (n = 63) vecuma mediāna bija 51 gads (31–69). 24% bija melnādaini, 19% bija

kompensēta aknu ciroze, 67% CHV infekcija vēl nebija ārstēta, 33% iepriekš bija nesekmīgi ārstēti ar

pegIFN/RBV, 89% bija 1.a genotipa CHV infekcija.

1.b daļā visi pacienti 12 nedēļas saņēma dasabuvīru, ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru un ribavirīnu.

Ārstēto pacientu (n = 22) vecuma mediāna bija 54 gadi ( 34–68). 41% pacientu bija melnādaini, 14% bija

kompensēta ciroze, 86% CHV infekcija vēl nebija ārstēta, 14% iepriekš bija nesekmīgi ārstēti ar

pegIFN/RBV un 68% bija 1.a genotipa CHV infekcija.

2. daļā pacienti, kam bija CHV GT1 infekcija, 12 vai 24 nedēļas saņēma dasabuvīru un

ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru kopā ar ribavirīnu vai bez tā. Pacienti, kam bija CHV GT4 infekcija,

12 vai 24 nedēļas saņēma ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru un ribavirīnu. Ārstēto pacientu (n = 233)

vecuma mediāna bija 49 gadi (26–69). 10% pacientu bija melnādaini, 12% bija kompensēta ciroze,

66% CHV infekcija vēl nebija ārstēta, 32% iepriekš bija nesekmīgi ārstēti ar pegIFN/RBV un 2% iepriekš

bija nesekmīgi ārstēti ar sofosbuvīru.

17. tabulā ir parādīti ar SVR12 saistītie primārās efektivitātes analīzes rezultāti, kas iegūti par pacientiem ar

vienlaicīgu CHV GT1 un HIV-1 infekciju, kuri pētījuma TURQUOISE-I 2. daļā saņēma ieteicamo terapijas

shēmu.

17. tabula.

Primārais

SVR12 novērtējums

par

pacientiem

ar

vienlaicīgu

CHV GT1

un

HIV-

1 infekciju, kuri piedalījās pētījuma TURQUOISE-1 2. daļā

Mērķa kritērijs

Dasabuvīrs un

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs ar

ribavirīnu vai bez tā

12 vai 24 nedēļas

N =

200

a

SVR12, n/N (%) (95% TI)

194/200 (97,0) (93,6-98,6)

Iznākums SVR12 nesasniegušajiem pacientiem

Viroloģiska neveiksme ārstēšanas laikā

Recidīvs pēc ārstēšanas

Cits

Iekļauti visi 2. daļā piedalījušies pacienti ar CHV GT1 infekciju, izņemot G grupas pacientus, kas nesaņēma

ieteicamo shēmu.

Iekļauti pacienti, kam zāļu lietošana tika pārtraukta nevēlamu blakusparādību dēļ, kuri tika zaudēti novērošanai

vai pacientu atteikšanās dēļ, kā arī pacienti, kam bija atkārtota infekcija.

Citās pētījuma daļās veiktās efektivitātes analīzes liecināja par līdzīgu SVR12 sastopamību. 1.a daļā SVR12

sasniedza 29/31 (93,5%) pacienti 12 nedēļu grupā (95% TI: 79,3%, 98,2%) un 29/32 (90,6%) pacienti 24

nedēļu grupā (95% TI: 75,8% – 96,8%). 12 nedēļu grupā bija viens recidīva gadījums un 1 viroloģiska

neveiksme ārstēšanas laikā 24 nedēļu grupā. 1.b daļā SVR12 sasniedza 22/22 (100%) pacienti (95% TI:

85,1%, 100%). 2. daļā SVR12 sasniedza 27/28 (96,4%) pacienti ar HCV GT4/HIV-1 vienlaicīgu infekciju

(95% TI: 82,3%, 99,4%) bez viroloģiskas neveiksmes.

Tas nozīmē, ka

SVR12

sastopamība dalībniekiem ar vienlaicīgu CHV/HIV-1 infekciju atbilda

SVR12

datiem

3. fāzes pētījumos, kuru dalībniekiem bija tikai CHV infekcija.

CORAL-I: neārstēti vai ar pegIFN un RBV ārstēti pacienti vismaz 3 mēnešus pēc aknu vai 12 mēnešus pēc

nieru transplantācijas

Dizains:

nejaušināts, globāls, atklāts daudzcentru pētījums

Zāles:

dasabuvīrs un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs 12 vai 24 nedēļas kopā ar pētnieka

izvēlētām ribavirīna devām vai bez tām, ja ir GT1 un GT4 infekcija.

Pacientiem, kam bija transplantētas aknas, bet nebija cirozes un GT1 infekcijas, dasabuvīrs un

ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs kopā ar RBV vai bez tā tika lietots 12–24 nedēļas. Pacientiem, kam bija

transplantētas aknas un bija ciroze, dasabuvīrs un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs tika lietots kopā

ar RBV (pacientiem ar GT1a infekciju 24 nedēļas [n = 4], pacientiem ar GT1b infekciju 12 nedēļas [n = 2]).

Pacientiem, kam bija transplantētas nieres, bet nebija cirozes, zāles tika lietotas 12 nedēļas (pacientiem ar

GT1a infekciju kopā ar RBV [n = 9], pacientiem ar GT1b infekciju bez RBV [n = 3]). Pacientiem, kam bija

transplantētas aknas un bija GT4 infekcija, ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs tika lietots kopā ar RBV

(pacientiem bez cirozes 12 nedēļas [n = 2], pacientam ar cirozi 24 nedēļas [n = 1]). Ribavirīna deva tika

noteikta individuāli un pēc pētnieka ieskatiem. Lielākā daļa pacientu saņēma 600–800 mg sākumdevu, un

vairums pacientu šādu devu saņēma arī pētījuma beigās.

Pavisam tika ārstēti 129 pacienti. 84 pacientiem bija GT1a infekcija, 41 pacientam bija GT1b infekcija,

1 pacientam bija cita tipa GT1 infekcija, un 3 pacientiem bija GT4 infekcija. Kopumā 61% pacientu bija F0–

F1 stadijas fibroze, 26% pacientu bija F2 stadijas fibroze, 9% pacientu bija F3 stadijas fibroze, un 4%

pacientu bija F4 stadijas fibroze. 61% pacientu pirms transplantācijas bija ārstēta CHV infekcija. Lielākā

daļa (81%) dalībnieku, kuri lietoja imūnsistēmu nomācošās zāles, bija takrolima lietotāji, bet pārējie

dalībnieki lietoja ciklosporīnu.

No visiem dalībniekiem, kam pēc aknu transplantācijas bija GT1 infekcija, 111/114 (97,4%) dalībnieku

sasniedza SVR12; 2 dalībniekiem pēc ārstēšanas bija slimības recidīvs, un 1 dalībniekam ārstēšanas laikā

bija slimības saasinājums. Starp dalībniekiem, kam pēc nieru transplantācijas bija GT1 infekcija, 9/12 (75%)

pacientu sasniedza SVR12, tomēr viroloģiskas neveiksmes netika novērotas. Visi 3 (100%) dalībnieki, kam

pēc aknu transplantācijas bija GT4 infekcija, sasniedza SVR12.

Klīniskais pētījums ar pacientiem, kas ilgstoši saņem aizstājterapiju ar opioīdiem

2. fāzes daudzcentru nemaskētā vienas grupas pētījumā 38 vēl neārstēti vai ar pegIFN/RBV ārstēti dalībnieki

bez aknu cirozes, kuriem bija 1. genotipa infekcija un kuri lietoja stabilas metadona devas (n = 19) vai

buprenorfīnu

kopā

naloksonu

(n = 19),

12 nedēļu

garumā

saņēma

dasabuvīra

ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombināciju kopā un ribavirīnu. Ārstēto dalībnieku vidējais vecums bija

51 gads

(intervāls:

no 26

līdz

64 gadu

vecumam);

65,8% bija

vīrieši

5,3% bija

melnādaini.

Vairumam (86,8%) sākotnējais CHV RNS līmenis bija vismaz 800 000 SV/ml un vairumam (84,2%) bija 1.a

genotipa

infekcija;

15,8% bija

portāla

fibroze (

F2

5,3% bija

tiltveida

fibroze (

F3

94,7% CHV infekcija vēl nebija ārstēta.

Kopumā

SVR12

sasniedza 37 (97,4%) no 38 dalībniekiem. Neviens dalībnieks nepiedzīvoja viroloģisku

neveiksmi ārstēšanas laikā vai recidīvu.

RUBY-I; iepriekš neārstēti vai ar pegIFN + RBV ārstēti pacienti ar cirozi vai bez tās, kuriem ir smagi nieru

darbības traucējumi vai nieru slimība terminālā stadijā (NSTS)

Dizains:

daudzcentru, atklāts pētījums

Zāles:

dasabuvīrs un ombitasvīrs/paritaprevīrs/ritonavīrs ar vai bez RBV 12 vai 24 nedēļas

Smagi nieru darbības traucējumi vai NSTS ietver HNS 4. stadijā, ko raksturo eGFĀ <30-15 ml/min/1,73 m

vai HNS 5. stadijā, ko raksturo <15 ml/min/1,73 m

vai kuras gadījumā nepieciešama hemodialīze. Ārstēto

pētījuma dalībnieku (N=68) vecuma mediāna bija 58 gadi (diapazons: 32-77 gadi); 83,8% bija vīrieši; 58,8%

bija melnādaini; 73,5% pētījuma dalībnieku bija inficēti ar HCV GT1a; 75,0% bija 5. stadijas HNS un 69,1%

tika veikta hemodialīze.

Sešdesmit četri pētījuma dalībnieki no 68 (94,1%) sasniedza SVR12. Vienam dalībniekam 4. nedēļā pēc

terapijas iestājās recidīvs, 2 dalībnieki priekšlaicīgi pārtrauca lietot pētījuma zāles un 1 dalībniekam trūka

SVR12 datu.

RUBY-I drošuma informācijas iztirzājumu skatīt arī 4.8. apakšpunktā.

Vēl vienā atklātā 3.b fāzes pētījumā, kurā tika vērtēta 12 nedēļu ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra

lietošana ar vai bez dasabuvīra un bez RBV iepriekš neārstētiem ar GT1a un GT4 inficētiem pacientiem bez

cirozes ar HNS 4. vai 5. Stadijā (Ruby II), SVR12 īpatsvars bija 94,4% (17/18), viroloģiskās neveiksmes vai

recidīva terapijas laikā nebija nevienam dalībniekam.

Pediatriskā populācija

Eiropas Zāļu aģentūra ir atlikusi dasabuvīra un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas pētījumu

rezultātu iesniegšanu vienā vai vairākās pediatriskās populācijas apakšgrupās hroniska C hepatīta ārstēšanai

(informāciju par lietošanu bērniem skatīt 4.2. apakšpunktā).

5.2.

Farmakokinētiskās īpašības

Dasabuvīra un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra kombinācijas farmakokinētiskās īpašības tika izvērtētas

veseliem pieaugušiem brīvprātīgajiem un pētījumu dalībniekiem ar hronisku C hepatītu. 18. tabulā redzamas

vidējās C

un AUC vērtības pēc vairākkārtīgas dasabuvīra lietošanas pa 250 mg divas reizes dienā un

ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra 25 mg/150 mg/100 mg lietošanas vienu reizi dienā kopā ar pārtiku

klīniski veseliem brīvprātīgajiem.

18. tabula. Ģeometriski vidējās C

max

, AUC vērtības pēc atkārtotas dasabuvīra lietošanas devā 250 mg

divas reizes dienā un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra

25 mg/150 mg/100 mg lietošanas vienu reizi

dienā kopā ar pārtiku veseliem brīvprātīgajiem

C

max

(ng/ml) (CV %)

AUC (ng*h/ml) (CV %)

Dasabuvīrs

1030 (31)

6840 (32)

Uzsūkšanās

Dasabuvīrs uzsūcas pēc iekšķīgas lietošanas ar vidējo T

aptuveni 4 līdz 5 stundām. Dasabuvīra iedarbība

palielinājās proporcionāli devai, un uzkrāšanās bija minimāla. Dasabuvīra farmakokinētiskais līdzsvars,

lietojot vienlaicīgi kombinācijā ar ombitasvīru/paritaprevīru/ritonavīru, tika sasniegts aptuveni pēc

12 dienām.

Pārtikas ietekme

Dasabuvīrs jālieto kopā ar pārtiku. Visos veiktajos klīniskajos pētījumos dasabuvīrs tika lietots kopā ar

pārtiku.

Salīdzinot

lietošanu

tukšā

dūšā,

pārtika

dasabuvīra

iedarbību (AUC)

palielināja

attiecīgi

par 30%.

Iedarbības palielinājums bija līdzīgs neatkarīgi no maltītes veida (piemēram, ļoti trekna maltīte, salīdzinot ar

vidēji treknu maltīti) vai kaloriju daudzuma (aptuveni 600 kcal, salīdzinot ar aptuveni 1000 kcal). Lai

panāktu maksimālu uzsūkšanos, dasabuvīrs jālieto kopā ar pārtiku neatkarīgi no tauku vai kaloriju satura

tajā.

Izkliede

Dasabuvīrs spēcīgi saistās pie plazmas proteīniem. Saistīšanās pie plazmas proteīniem pacientiem ar nieru

vai aknu darbības traucējumiem nav būtiski atšķirīga. Koncentrāciju attiecība asinīs un plazmā cilvēkam bija

robežās no 0,5 līdz 0,7, kas liecina, ka dasabuvīrs galvenokārt izplatās ar asins plazmu. Koncentrācijā no

0,05 līdz 5 μg/ml dasabuvīra saistīšanās pie cilvēka plazmas proteīniem pārsniedza 99,5% un tā galvenā

metabolīta M1

saistīšanās

bija 94,5%.

Līdzsvara

stāvoklī

M1 ekspozīcijas

attiecība

pret

dasabuvīru

aptuveni 0,6. Ņemot vērā M1 saistīšanos ar olbaltumvielām un

in vitro

aktivitāti pret 1. genotipa CHV, ir

paredzams, ka tā efektivitāte ir līdzīga kā dasabuvīram. Turklāt M1 ir OATP rindas un OKT1 aknu produktu

transportvielas substrāts un tāpēc hepatocītu koncentrācija un tādējādi devums effektivitātei var būt lielāks

nekā dasabuvīram.

Biotransformācija

Dasabuvīru galvenokārt metabolizē CYP2C8 un mazākā pakāpē arī CYP3A. Pēc 400 mg

C-dasabuvīra

devas

lietošanas

cilvēkam

galvenais

radioaktīvais

komponents

(aptuveni 60%)

plazmā

bija

nemainīts

dasabuvīrs. Plazmā tika atklāti 7 metabolīti. Vislielākajā daudzumā plazmā tika atrasts metabolīts M1, kas

atbilda 21% radioaktīvā komponenta asinsritē (AUC) pēc vienas sekojošas devas cirkulācijas; tas veidojas

oksidatīvā metabolisma ceļā, pārsvarā ar CYP2C8 starpniecību.

Eliminācija

Pēc dasabuvīra un ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra lietošanas dasabuvīra vidējais plazmas eliminācijas

pusperiods bija aptuveni 6 stundas. Pēc 400 mg

C-dasabuvīra devas lietošanas aptuveni 94% radioaktivitā

komponenta tika izvadīti fēcēs, bet neliela radioaktīvā deva (aptuveni 2%) tika konstatēta urīnā. Fēcēs

neizmainīts dasabuvīrs veidoja 26,2% un M1 - 31,5% no kopējās devas. M1 galvenokārt tiek izvadīts ar žulti

un ar fēcēm UGT-pastarpinātas glikuronidācijas un nelielā mērā oksidatīvās vielmaiņas rezultātā.

Dasabuvīrs

in vivo

neinhibē organisko anjonu transportvielu (OAT1), un nav paredzams, ka tas klīniski

nozīmīgā koncentrācijā inhibēs organisko katjonu transportvielu (OKT2), organisko anjonu

transportvielu (OAT3) un toksīnus izvadošos proteīnus (MATE1 un MATE2K), tādēļ dasabuvīrs neietekmē

zāļu transportu ar šo proteīnu starpniecību.

Īpašas pacientu grupas

Gados vecāki pacienti

Pamatojoties

populācijas

farmakokinētikas

datu

analīzi

3. fāzes

klīniskajos

pētījumos,

10 gadu

palielinājums vai samazinājums no 54 gadu vecuma (vecuma mediāna 3. fāzes pētījumos) varētu izraisīt

dasabuvīra

iedarbības

izmaiņas

par <10%.

farmakokinētikas

informācija

pacientiem

pēc

75 gadu

vecuma.

Dzimums vai ķermeņa masa

Pamatojoties

populācijas

farmakokinētikas

datu

analīzi

3. fāzes

klīniskajos

pētījumos,

dasabuvīra

iedarbība sievietēm varētu būt aptuveni par 14 līdz 30% izteiktāka nekā vīriešiem. Ķermeņa masas izmaiņas

par 10 kg, sākot no 76 kg (ķermeņa masas mediāna 3. fāzes pētījumos) varētu izraisīt dasabuvīra iedarbības

izmaiņas par <10%.

Rase vai etniskā grupa

Pamatojoties uz populācijas farmakokinētikas datu analīzi 3. fāzes klīniskajos pētījumos, mongoloīdās rases

pārstāvjiem dasabuvīra iedarbība bija par 29-39% izteiktāka nekā pārējiem.

Nieru darbības traucējumi

25 mg

ombitasvīra,

150 mg

paritaprevīra

100 mg

ritonavīra

kombinācijas

400 mg

dasabuvīra

farmakokinētika tika pētīta pacientiem ar viegliem (KKl 60 līdz 89 ml/min), vidēji smagiem (KKl 30 līdz

59 ml/min) un smagiem (KKl 15 līdz 29 ml/min) nieru darbības traucējumiem attiecībā pret pacientiem ar

normālu nieru darbību.

Indivīdiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem nieru darbības traucējumiem, dasabuvīra vidējās

AUC vērtības attiecīgi bija par 21%, 37% un 50% augstākas. Dasabuvīra M1 AUC vērtības attiecīgi bija par

6%, 10% un 13% zemākas.

Dasabuvīra

iedarbības

izmaiņas

pacientiem

viegliem,

vidēji

smagiem

smagiem

nieru

darbības

traucējumiem netiek uzskatītas par klīniski nozīmīgām. Dasabuvīrs nav pētīts pacientiem, kuriem tiek veikta

dialīze. Ierobežotie dati par pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā liecina, ka arī šajā pacientu grupā

nenotiek klīniski nozīmīgas iedarbības intensitātes pārmaiņas. Pacientiem ar vieglu, vidēji smagu vai smagu

nieru mazspēju vai dializējamiem pacientiem ar nieru slimību terminālā stadijā dasabuvīra deva nav

jāpielāgo (skatīt 4.2. apakšpunktu).

Aknu darbības traucējumi

400 mg

dasabuvīra

25 mg

ombitasvīra,

200 mg

paritaprevīra

100 mg

ritonavīra

kombinācijas

farmakokinētika tika pētīta pacientiem ar viegliem (A klase pēc

Child-Pugh

klasifikācijas), vidēji smagiem

(B klase pēc

Child-Pugh

klasifikācijas) un smagiem (C klase pēc

Child-Pugh

klasifikācija) aknu darbības

traucējumiem attiecībā pret pacientiem ar normālu aknu darbību.

Indivīdiem ar viegliem, vidēji smagiem un smagiem aknu darbības traucējumiem, dasabuvīra AUC vērtība

bija

attiecīgi

17% augstāka,

16% zemāka

325% augstāka.

Dasabuvīra

metabolīta M1

AUC vērtība

attiecīgi

bija

neizmainīta,

57% zemāka

77% augstāka.

Dasabuvīra

metabolīta M1 saistīšanās pie plazmas olbaltumvielām nebija būtiski atšķirīga pacientiem ar aknu darbības

traucējumiem, salīdzinot ar parastiem kontroles pacientiem (skatīt 4.2., 4.4. un 4.8. apakšpunktu).

Pediatriskā populācija

Dasabuvīra

ombitasvīra/paritaprevīra/ritonavīra

farmakokinētika

bērniem

pētīta

(skatīt

4.2. apakšpunktu).

5.3.

Preklīniskie dati par drošumu

Standarta

in vitro

in vivo

testu grupā, tai skaitā baktēriju mutagenitātes testā, cilvēka perifēro asiņu

limfocītu hromosomu aberācijas testā un

in vivo

žurku mikrokodolu testā, dasabuvīrs nebija genotoksisks.

Dasabuvīrs

nebija

kancerogēns

6 mēnešus

ilgā

transgēno

peļu

pētījumā,

lietojot

līdz

lielākajai

pārbaudītajai

devai

(2 g/kg/dienā),

kuras

panāktā dasabuvīra

AUC kopējā

iedarbība

aptuveni 19 reizes

pārsniedza kopējo iedarbību cilvēkam pēc ieteicamās dasabuvīra devas 500 mg lietošanas (pa 250 mg divas

reizes dienā).

Līdzīgi dasabuvīrs nebija kancerogēns 2 gadu ilgā žurku pētījumā, lietojot to līdz lielākajai pārbaudītajai

devai (800 mg/kg/dienā), kuras panāktā dasabuvīra iedarbība aptuveni 19 reizes pārsniedza kopējo iedarbību

cilvēkam pēc 500 mg devas lietošanas.

Dasabuvīram nebija ietekmes uz embriju un augļu dzīvotspēju vai uz fertilitāti grauzējiem, un divām

dzīvnieku sugām tas nebija teratogēns. Par nevēlamu ietekmi uz uzvedību, reproduktīvām funkcijām vai

mazuļu attīstību netika ziņots. Lielākā pārbaudītā dasabuvīra deva panāk kopējo iedarbību, kas 16 līdz

24 reizes

(žurkām)

6 reizes

(trušiem)

pārsniedz

kopējo

iedarbību

cilvēkam,

lietojot

maksimālā

ieteicamā klīniskā devā.

Dasabuvīrs

bija

galvenais

savienojums

žurku

pienā

laktācijas

periodā,

taču

neietekmēja

mazuļus.

Eliminācijas pusperiods žurku pienā bija nedaudz īsāks nekā plazmā, AUC bija aptuveni 2 reizes lielāks nekā

plazmā. Tā kā dasabuvīrs ir BCRP substrāts, tā izdalīšanās ar pienu var mainīties, ja šo transportvielu inhibē

vai inducē citas vienlaicīgi lietotas zāles. Dasabuvīra metabolīti grūsnām žurkām cauri placentai tika pārnesti

minimālā daudzumā.

6.

FARMACEITISKĀ INFORMĀCIJA

6.1.

Palīgvielu saraksts

Tabletes kodols

Mikrokristāliskā celuloze (E 460(i))

Laktozes monohidrāts

Kopovidons

Kroskarmelozes nātrija sāls

Koloidālais bezūdens silīcija dioksīds (E 551)

Magnija stearāts (E 470b)

Tabletes apvalks

Polivinilspirts (E 1203)

Titāna dioksīds (E 171)

Makrogols (3350)

Talks (E 553b)

Dzeltenais dzelzs oksīds (E 172)

Sarkanais dzelzs oksīds (E 172)

Melnais dzelzs oksīds (E 172)

6.2.

Nesaderība

Nav piemērojama.

6.3.

Uzglabāšanas laiks

3 gadi

6.4.

Īpaši uzglabāšanas nosacījumi

Šīm zālēm nav nepieciešami īpaši uzglabāšanas apstākļi.

6.5.

Iepakojuma veids un saturs

PVH/PE/PHTFE alumīnija folijas blisteriepakojumi.

Iepakojums ar 56 apvalkotajām tabletēm (vairāku kastīšu iepakojums, kas satur 4 iekšējos iepakojumus pa

14 tabletēm katrā).

6.6.

Īpaši norādījumi atkritumu likvidēšanai

Neizlietotās zāles vai izlietotie materiāli jāiznīcina atbilstoši vietējām prasībām.

7.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS ĪPAŠNIEKS

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Vācija

8.

REĢISTRĀCIJAS APLIECĪBAS NUMURS(-I)

EU/1/14/983/001

9.

PIRMĀS REĢISTRĀCIJAS/PĀRREĢISTRĀCIJAS DATUMS

Reģistrācijas datums: 2015. gada 15. janvāris

Pēdējās pārreģistrācijas datums:

10.

TEKSTA PĀRSKATĪŠANAS DATUMS

Sīkāka informācija par šīm zālēm ir pieejama Eiropas Zāļu aģentūras tīmekļa vietnē

http://www.ema.europa.eu

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2018. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/458660/2017

EMEA/H/C/003837

EPAR kopsavilkums plašākai sabiedrībai

Exviera

dasabuvīrs

Šis ir Eiropas Publiskā novērtējuma ziņojuma (EPAR) kopsavilkums par Exviera. Tajā ir paskaidrots, kā

aģentūra ir vērtējusi šīs zāles, lai ieteiktu to reģistrāciju Eiropas Savienībā un sniegtu lietošanas

nosacījumus. Tas nav paredzēts kā praktiski ieteikumi par Exviera lietošanu.

Lai saņemtu praktisku informāciju par Exviera lietošanu, pacientiem jāizlasa zāļu lietošanas instrukcija

vai jāsazinās ar ārstu vai farmaceitu.

Kas ir Exviera un kāpēc tās lieto?

Exviera ir pretvīrusu zāles, ko kombinācijā ar citām zālēm lieto, lai ārstētu pieaugušos pacientus ar

hronisku (ilgtermiņa) C hepatītu, kas ir hepatīta C vīrusa izraisīta infekcioza aknu saslimšana.

Tās satur aktīvo vielu dasabuvīru.

Kā lieto Exviera?

Exviera var iegādāties tikai pret recepti, un ārstēšana ir jāuzsāk un jāpārrauga ārstam ar pieredzi

hroniska C hepatīta pacientu ārstēšanā.

Exviera ir pieejamas kā 250 mg tabletes, un ieteicamā deva ir divas tabletes dienā, viena no rīta un

viena vakarā 8, 12 vai 24 nedēļas.

Exviera vienmēr tiek lietotas kombinācijā ar citām zālēm Viekirax, kas satur aktīvās vielas ombitasvīru,

paritaprevīru un ritonavīru. Daži pacienti, kuri lieto Exviera, papildus Viekirax lieto vēl vienas

pretvīrusu zāles — ribavirīnu.

Pastāv vairākas hepatīta C vīrusa variācijas (genotipi), un Exviera ir ieteicamas pacientiem ar 1.a un

1.b genotipa vīrusu. Lietoto zāļu kombinācija un ārstēšanas ilgums ir atkarīgi no hepatīta C vīrusa

genotipa, ar kuru inficēts pacients, un aknu saslimšanas rakstura (piemēram, vai pacientam ir aknu

Exviera

EMA/458660/2017

2. lpp. no 3

ciroze (rētojums) vai aknas nedarbojas atbilstoši), kā arī no tā, vai pacienti ir saņēmuši iepriekšēju

ārstēšanu. Sīkāku informāciju skatīt zāļu lietošanas instrukcijā.

Exviera darbojas?

Exviera aktīvā viela dasabuvīrs bloķē darbību hepatīta C vīrusa enzīmam, ko dēvē par “NS5B no RNS

atkarīgo RNS polimerāzi” un kurš ir nepieciešams, lai vīruss varētu dalīties. Tas aptur hepatīta C vīrusa

vairošanos un jaunu šūnu inficēšanu.

Kādas bija Exviera priekšrocības šajos pētījumos?

Sešos sākotnējos pamatpētījumos ar aptuveni 2300 pacientiem, kuri bija inficēti ar hepatīta C vīrusa

1.a vai 1.b genotipu, Exviera kombinācijā ar Viekirax bija efektīvas vīrusa klīrensam no asinīm. Pēc

12 nedēļu ārstēšanas (ar vai bez ribavirīna) 96 % līdz 100 % pacientu bez aknu rētojuma asinīs vairs

nebija vīrusa.

Pēc 24 nedēļu ārstēšanas ar Exviera kombinācijā ar Viekirax un ribavirīnu 93 % līdz 100 % pacientu ar

aknu rētojumu asinīs nebija vīrusa. Septītajā pētījumā pacientus ar aknu rētojumu, bet stabilu aknu

darbību (kompensētu cirozi), kuriem bija 1.b genotipa infekcija, ārstēja ar Exviera un Viekirax bez

ribavirīna un 100 % pacientu (60 no 60) asinīs nebija vīrusa.

Kāds risks pastāv, lietojot Exviera?

Visbiežākās blakusparādības Exviera kombinācijā ar Viekirax un ribavirīnu (kas var rasties vairāk nekā

1 no 10 cilvēkiem) ir bezmiegs (miega traucējumi), slikta dūša, prurīts (nieze), astēnija (vājums) un

nespēks (nogurums). Pilnu visu blakusparādību sarakstu skatīt zāļu lietošanas instrukcijā.

Exviera nedrīkst lietot sievietes, kuras lieto etinilestradiolu, t. i., estrogēnu, kas ietilpst hormonālo

kontracepcijas līdzekļu sastāvā. Tās arī nedrīkst lietot kopā ar zālēm, kas ietekmē noteiktu enzīmu

aktivitāti vai var paaugstināt vai pazemināt aktīvās vielas līmeni asinīs. Pilnu ierobežojumu sarakstu

skatīt zāļu lietošanas instrukcijā.

Kāpēc Exviera tika apstiprinātas?

Eiropas Zāļu aģentūra nolēma, ka Exviera kombinācijā ar Viekirax efektīvi veic hepatīta C vīrusa 1.a un

1.b genotipu klīrensu no asinīm, lietojot ar ribavirīnu vai bez tā. Gandrīz visiem pētījumos iesaistītajiem

pacientiem pēc 12 vai 24 nedēļām asinīs vairs nebija vīrusa. Klīrensa rādītājs bija īpaši augsts

pacientiem ar 1.b genotipu.

Jautājumā par drošību, lai gan pacientiem, kurus ārstēja ar Exviera kombinācijā ar Viekirax un

ribavirīnu, dažos gadījumos bija palielināts aknu enzīmu līmenis, blakusparādību panesamība, lietojot

šo kombināciju, parasti bija laba. Tādēļ aģentūra nolēma, ka pacientu ieguvums, lietojot Exviera,

pārsniedz šo zāļu radīto risku, un ieteica apstiprināt šīs zāles lietošanai ES.

Kas tiek darīts, lai garantētu drošu un efektīvu Exviera lietošanu?

Uzņēmums, kas piedāvā tirgū Exviera, veiks pētījumu ar pacientiem, kuriem ir bijis aknu vēzis, lai

novērtētu aknu vēža recidīva risku pēc ārstēšanas ar tiešas iedarbības pretvīrusu zālēm, piemēram,

Exviera. Šo pētījumu veic, ņemot vērā datus, kas liecina, ka ar šīm zālēm ārstētiem pacientiem,

kuriem ir bijis aknu vēzis, var būt aknu vēža agrīna recidīva risks.

Exviera

EMA/458660/2017

3. lpp. no 3

Turklāt zāļu aprakstā un lietošanas instrukcijā tika ietverti ieteikumi un piesardzības pasākumi, kas

jāievēro veselības aprūpes speciālistiem un pacientiem, lai garantētu drošu un efektīvu Exviera

lietošanu.

Cita informācija par Exviera

Eiropas Komisija 2015. gada 15. janvārī izsniedza Exviera reģistrācijas apliecību, kas derīga visā

Eiropas Savienībā.

Pilns Exviera EPAR teksts un riska pārvaldības plāna kopsavilkums ir atrodams aģentūras tīmekļa

vietnē: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports. Lai

saņemtu sīkāku informāciju par ārstēšanu ar Exviera, izlasiet zāļu lietošanas instrukciju (kas arī ir

EPAR daļa) vai sazinieties ar ārstu vai farmaceitu.

Šo kopsavilkumu pēdējo reizi atjaunināja 7.2017.

Līdzīgi produkti

Meklēt brīdinājumus, kas saistīti ar šo produktu

Skatīt dokumentu vēsturi

Kopīgojiet šo informāciju