Clopidogrel 1A Pharma

B. INDLÆGSSEDDEL

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN

Clopidogrel 1A Pharma 75 mg filmovertrukne tabletter

Clopidogrel

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage medicinen.

-

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

-

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er mere De vil vide.

-

Lægen har ordineret Clopidogrel 1A Pharma til Dem personligt. Lad derfor være med at

give det til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer,

som De har.

-

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller De får bivirkninger,

som ikke er nævnt her.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Clopidogrel 1A Pharma

Sådan skal De tage Clopidogrel 1A Pharma

Bivirkninger

Opbevaring

Yderligere oplysninger

1.

VIRKNING OG ANVENDELSE

Clopidogrel 1A Pharma indeholder det aktive indholdsstof Clopidogrel, som tilhører en gruppe

medicin, der kaldes blodforyndende medicin. Blodplader (såkaldte trombocytter) er meget små

bestanddele, som klumper sig sammen, når blodet størkner. Ved at forhindre denne sammenklumpning

nedsætter et blodpropopløsende præparat risikoen for, at der dannes blodpropper (en proces, der

kaldes trombose).

Clopidogrel 1A Pharma tages for at forebygge dannelse af blodpropper (trombi) i blodårer (arterier),

som er blevet stive ved en proces kaldet aterotrombose, hvilket kan føre til f.eks. slagtilfælde,

hjerteanfald og død (aterotrombotiske hændelser).

De har fået recept på Clopidogrel 1A Pharma til forebyggelse af blodpropper og nedsættelse af

risikoen for disse alvorlige hændelser, fordi:

-

De lider af åreforkalkning (også kaldet aterosklerose) - og

-

De tidligere har haft et hjerteanfald, slagtilfælde eller en tilstand kaldet perifer arteriel

sygdom (kredsløbsforstyrrelser i arme eller ben, forårsaget af vaskulær okklusion), eller

-

De har haft en alvorlig form for smerter i brystet, som kaldes hjertekrampe (ustabil angina

pectoris) eller hjerteanfald (myokardieinfarkt). Til behandling af denne tilstand kan Deres

læge have indsat en stent i den blokerede eller forsnævrede arterie for at genoprette en

effektiv blodgennemstrømning. De bør også få acetylsalicylsyre (et stof, som indgår i

mange lægemidler, og som anvendes til at afhjælpe smerter og sænke feber såvel som til

at forebygge dannelse af blodpropper).

2.

DET SKAL DE VIDE, FØR DE BEGYNDER AT TAGE CLOPIDOGREL 1A PHARMA

Tag ikke Clopidogrel 1A Pharma:

Hvis De er overfølsom (allergisk) over for Clopidogrel eller et af de øvrige

indholdsstoffer i Clopidogrel 1A Pharma.

Hvis De har en aktiv blødning såsom et mavesår eller en blødning i hjernen;

Hvis De lider af alvorlig leversygdom.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hvis De mener, at ovenstående gælder for Dem, eller hvis De overhovedet er i tvivl, så rådfør Dem

med Deres læge, inden De tager Clopidogrel 1A Pharma.

Vær ekstra forsigtig med at bruge Clopidogrel 1A Pharma:

Hvis nogen af følgende situationer gælder for Dem, skal De oplyse det til Deres læge, før

De tager Clopidogrel 1A Pharma: Hvis de har risiko for blødninger f.eks. på grund af:

en medicinsk lidelse, der medfører risiko for indre blødninger (såsom et mavesår)

en blødningslidelse, der giver Dem tendens til indre blødning (blødning inde i et af

kroppens væv, organer eller led)

en nylig alvorlig kvæstelse

et nyligt kirurgisk indgreb (gælder også tandoperationer)

et planlagt kirurgisk indgreb (gælder også tandoperationer) inden for de næste 7 dage

hvis De har haft en blodprop i en åre (arterie) i hjernen (iskæmisk slagtilfælde), inden for

de seneste 7 dage

De lider af en nyre- eller leversygdom

Mens De er i behandling med Clopidogrel 1A Pharma:

Bør De fortælle Deres læge, at De er i behandling med Clopidogrel 1A Pharma hvis De

skal have foretaget en planlagt operation (også hos tandlægen),.

Skal De også fortælle det til Deres læge med det samme, hvis De udvikler en medicinsk

tilstand (trombocytisk trombocytopenisk purpura eller TTP), der giver feber og blå

mærker under huden, der kan fremstå som små røde prikker, med eller uden uforklarlig

ekstrem træthed, forvirring, gulning af huden eller øjnene (gulsot) (se afsnit

4’BIVIRKNINGER’)

Kan det tage lidt længere end normalt, før blødningen stopper, hvis De skærer Dem eller

kommer til skade. Dette skyldes medicinens virkemåde, da den forhindrer blodet i at

størkne. Ved mindre sår og skader, som hvis De f.eks. skærer Dem under barbering, er

dette som regel ikke noget problem. Hvis De er bekymret over Deres blødning, skal De

omgående kontakte Deres læge (se afsnit 4’BIVIRKNINGER’).

Kan Deres læge bede om blodprøver

Børn og unge

Clopidogrel 1A Pharma må ikke gives til børn og unge.

Brug af anden medicin:

Fortæl det altid til lægen eller på apoteket, hvis De bruger anden medicin eller har brugt det for nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept.

Visse andre typer medicin kan påvirke brugen af Clopidogrel 1A Pharma eller omvendt.

Det er særlig vigtigt, at De fortæller det til Deres læge, hvis De tager

blodfortyndende medicin, der tages gennem munden for at nedsætte dannelse af blodpropper,

en type smertestillende medicin (nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler, NSAID’er),

som normalt gives til behandling af smertefulde og/eller betændelseslignende tilstande i

muskler eller led,

heparin eller anden medicin til at nedsætte dannelse af blodpropper

en syrepumpehæmmer (f.eks. omeprazol) mod for meget mavesyre,

fluconazol, voriconazol, ciprofloxacin eller chloramphenicol, der anvendes til behandling af

bakterie- og svampeinfektioner,

metidin mod for meget mavesyre,

fluoxetin, fluvoxamin eller moclobemid, medicin der anvendes mod depression,

carbamazepin eller oxcarbazepin, medicin der anvendes mod bestemte former for epilepsi

ticlopidin, der er anden medicin mod blodpropper.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hvis De har haft alvorlige smerter i brystet (hjertekrampe (ustabil angina pectoris) eller hjerteanfald),

kan Deres læge ordinere Clopidogrel 1A Pharma i kombination med acetylsalicylsyre, som er et stof,

der indgår i mange typer medicin til smertelindring og febersænkning. Lejlighedsvis brug af

acetylsalicylsyre (højst 1000 mg i løbet af et døgn) skulle generelt ikke give problemer. Under andre

omstændigheder skal langvarig brug overvejes i samråd med Deres læge.

Brug af Clopidogrel 1A Pharma sammen med mad og drikke

Clopidogrel 1A Pharma kan tages med eller uden mad.

Graviditet og amning

Det er bedst ikke at tage dette produkt under graviditet og amning.

Hvis De er gravid eller har mistanke om, at De kan være gravid, skal De fortælle det til Deres læge

eller apoteket, før De tager Clopidogrel 1A Pharma. Hvis De bliver gravid, mens De tager Clopidogrel

1A Pharma, skal De omgående kontakte Deres læge, da det frarådes at tage Clopidogrel 1A Pharma

hvis De er gravid.

Under behandlingen med Clopidogrel 1A Pharma skal De tale med Deres læge om amning.

Spørg om råd hos Deres læge eller på apoteket inden De tager anden medicin.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Det er usandsynligt, at Clopidogrel 1A Pharma vil påvirke Deres evne til at køre eller betjene

maskiner.

Vigtig information om nogle af de øvrige indholdsstoffer i Clopidogrel 1A Pharma

Clopidogrel 1A Pharma indeholder hydrogeneret ricinusolie, der kan forårsage mavetilfælde eller

diarré

3.

SÅDAN SKAL DE TAGE CLOPIDOGREL 1A PHARMA

Tag/brug altid Clopidogrel 1A Pharma nøjagtigt efter lægens anvisninger. Er De i tvivl, så spørg

lægen eller på apoteket.

Hvis De har haft alvorlige brystsmerter (hjertekrampe (ustabil angina pectoris) eller hjertetilfælde), vil

Deres læge måske indlede behandlingen med at give Dem 300 mg Clopidogrel 1A Pharma på en gang

(4 tabletter à 75 mg). Derefter er den normale dosis 1 tablet Clopidogrel 1A Pharma à 75 mg daglig,

som indtages gennem munden alene eller i forbindelse med et måltid. Medicinen tages regelmæssigt

og på samme tid hver dag.

De skal fortsætte med at tage Clopidogrel 1A Pharma, så længe Deres læge udskriver det til Dem.

Hvis De har taget for meget Clopidogrel 1A Pharma

Kontakt Deres læge eller tag på den nærmeste skadestue på grund af den øgede blødningsrisiko.

Hvis De har glemt at tage Clopidogrel 1A Pharma

Hvis De glemmer at tage en dosis Clopidogrel 1A Pharma til sædvanlig tid, men kommer i tanke om

det i løbet af 12 timer, skal De omgående tage tabletten og dernæst tage den næste tablet til sædvanlig

tid. Hvis De glemmer at tage en tablet i over 12 timer, skal De blot tage den næste enkeltdosis til

sædvanlig tid. De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for glemte enkeltdoser.

Hvis De holder op med at tage Clopidogrel 1A Pharma

De må ikke ophøre med behandlingen. Kontakt Deres læge eller apoteket, før De holder op.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er noget, De er i tvivl om.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.

BIVIRKNINGER

Clopidogrel 1A Pharma kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Kontakt Deres læge med det samme, hvis De oplever:

-

Feber, tegn på infektion eller alvorlig kraftesløshed (asteni). Dette kan ske på grund af et

sjældent fald i visse blodlegemer

-

tegn på leverproblemer såsom gulning af huden og/eller øjnene (gulsot), uanset om det

sker i forbindelse med blødninger, som viser sig under huden som små røde prikker,

og/eller forvirring (se afsnit 2 ’Vær ekstra forsigtig med at tage Clopidogrel 1A Pharma)

-

hævelser i munden eller hudproblemer såsom udslæt og kløe, blister på huden. Dette kan

være tegn på en allergisk reaktion.

Den mest almindelige bivirkning

(hos 1 til 10 patienter ud af 100) der er set med Clopidogrel er

blødning. Blødning kan forekomme i form af blødninger fra mave eller tarm, blå mærker, hæmatom

(usædvanlig blødning eller blodudtrædning i underhuden), næseblod, blod i urinen,. I nogle enkelte

tilfælde er der indberettet blødning i øjne, hoved, lunger eller led.

Hvis De får langvarige blødninger, mens De tager Clopidogrel 1A Pharma.

Hvis De skærer Dem

eller kommer til skade, kan det tage lidt længere end normalt, før blødningen stopper. Dette skyldes

medicinens virkemåde, da den forhindrer blodet i at størkne. Ved mindre sår og skader, som hvis De

f.eks. skærer Dem under barbering, er dette som regel ikke noget problem. Hvis De er bekymret over

Deres blødning, skal De omgående kontakte Deres læge (se afsnit 2 ’Vær ekstra forsigtig med at tage

Clopidogrel 1A Pharma’).

Bivirkninger kan opstå med visse frekvenser, som defineres som følger:

meget almindelig; hos mere end 1 ud af 10 brugere

almindelig: hos 1 til 10 brugere ud af 100

ikke almindelig: hos 1 til 10 brugere ud af 1.000

sjælden: hos 1 til 10 brugere end af 10.000

meget sjælden: hos færre end 1 bruger ud af 10.000

ikke kendt: kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data.

Øvrige bivirkninger ved Clopidogrel:

Almindelige bivirkninger:

Diaré, mavesmerter fordøjelsesbesvær eller halsbrand.

Ikke almindelige bivirkninger:

Hovedpine, mavesår, opkastninger, kvalme, forstoppelse, luft i maven eller tarmene, udslæt,

kløe, svimmelhed, prikkende fornemmelse og følelsesløshed.

Sjældne bivirkninger:

Svimmelhed (vertigo).

Meget sjældne bivirkninger:

Gulsot; alvorlige mavesmerter med eller uden rygsmerter; feber, åndedrætsbesvær ind imellem i

ledsaget af hoste; generelle allergiske reaktioner; hævelse i munden; blister på huden; allergi på

huden; betændelse i munden (stomatitis); blodtryksfald; forvirring; hallucinationer; ledsmerter;

muskelsmerter; smagsforstyrrelser.

I øvrigt kan Deres læge eventuelt finde ændringer i resultaterne af Deres blod- eller urinprøver.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning er generende eller bliver værre eller De får

bivirkninger, som ikke er nævnt her.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

5.

OPBEVARING

Opbevares i den originale blisterpakning for at beskytte mod fugt.

Opbevares utilgængeligt for børn.

Brug ikke Clopidogrel 1A Pharma efter den udløbsdato, som er angivet på æsken og blisterpakningen.

Udløbsdatoen (Exp) er den sidste dag i den nævnte måned.

Brug ikke Clopidogrel 1A Pharma hvis De bemærker synlige tegn på skade på blisterpakningen eller

de filmovertrukne tabletter.

Spørg på apoteket, hvordan De skal aflevere medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

YDERLIGERE OPLYSNINGER

Clopidogrel 1A Pharma indeholder:

Aktivt stof: Clopidogrel. Hver tablet indeholder 75 mg Clopidogrel (som besilat).

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkerne:

Makrogol 6000

mikrokrystallinsk cellulose (E460)

crospovidon type A

ricinusolie, hydrogeneret

Filmovertræk:

Makrogol 6000

ethylcellulose (E462)

titandioxid (E171)

Udseende og pakningsstørrelser

Clopidogrel 1A Pharma 75 mg filmovertrukne tabletter er hvide til råhvide, marmorerede, runde og

bikonvekse. De udleveres i papæsker der indeholder 14, 28, 30, 50, 84, 90 og 100 tabletter i

blisterpakninger af aluminium. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Acino Pharma GmbH

Am Windfeld 35

83714 Miesbach

Tyskland

Fremstiller

Acino AG

Am Windfeld 35

83714 Miesbach

Tyskland

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Salutas Pharma GmbH

Otto-von-Guericke-Allee 1

39179 Barleben

Tyskland

Hvis De vil have yderligere oplysninger om {navn}, skal De henvende dig til den lokale repræsentant:

België/Belgique/Belgien

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

D-82041 Oberhaching

Allemagne/Duitsland

Tél/Tel: + 49 89 6138825 – 0

Luxembourg/Luxemburg

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

D-82041 Oberhaching

Allemagne/Deutschland

Tél/Tel: + 49 89 6138825 - 0

България

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

D-82041 Oberhaching

Германия

Teл.: + 49 89 6138825 – 0

Magyarország

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

D-82041 Oberhaching

Németország

Tel.: + 49 89 6138825 - 0

Česká republika

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

D-82041 Oberhaching

Německo

Tel: + 49 89 6138825 – 0

Malta

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

D-82041 Oberhaching

Il-Ġermanja

Tel: + 49 89 6138825 - 0

Danmark

Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

DK-2300 København S

info.sandoz-dk@sandoz.com

Nederland

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

D-82041 Oberhaching

Duitsland

Tel: + 49 89 6138825 – 0

Deutschland

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

D-82041 Oberhaching

Tel: + 49 89 6138825 - 0

medwiss@1apharma.com

Norge

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

D-82041 Oberhaching

Tyskland

Tlf: + 49 89 6138825 - 0

Eesti

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

D-82041 Oberhaching

Saksamaa

Tel: + 49 89 6138825 – 0

Österreich

1A Pharma GmbH

Eduard-Kittenberger-Gasse 56

A-1235 Wien

Tel: + 43 (0)1 480 56 03

Ελλάδα

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

D-82041 Oberhaching

Γερμανία

Τηλ: + 49 89 6138825 – 0

Polska

1A Pharma GmbH Sp. Z.o.o.

ul. Grojecka 22/24 lok. 49/50

02-021 Warszawa

Tel: + 48 22 213 11 45

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

España

ACOST Comercial Generic Pharma, S.L

C/ Ferraz 10, 1º izdq

E-28008 Madrid

Tel.: + 34 91 548 84 04

Portugal

1Apharma – Produtos Farmacêuticos S.A

Alameda da Beloura

Edifício 1, 2º andar - Escritório 15

P-2710-693 Sintra

Tel: + 351 21 924 19 19

France

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

D-82041 Oberhaching

Allemagne

Tél: + 49 89 6138825 - 0

România

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

D-82041 Oberhaching

Germania

Tel: + 49 89 6138825 – 0

Ireland

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

D-82041 Oberhaching

Germany

Tel: + 49 89 6138825 - 0

Slovenija

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

D-82041 Oberhaching

Nemčija

Tel: + 49 89 6138825 – 0

Ísland

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

D-82041 Oberhaching

Þýskaland

Sími: + 49 89 6138825 - 0

Slovenská republika

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

D-82041 Oberhaching

Nemecko

Tel: + 49 89 6138825 – 0

Italia

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

D-82041 Oberhaching

Germania

Tel: + 49 89 6138825 - 0

Suomi/Finland

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

D-82041 Oberhaching

Saksa

Puh/Tel: + 49 89 6138825 – 0

Κύπρος

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

D-82041 Oberhaching

Γερμανία

Τηλ: + 49 89 6138825 - 0

Sverige

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

D-82041 Oberhaching

Tyskland

Tel: + 49 89 6138825 – 0

Latvija

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

D-82041 Oberhaching

Vācija

Tel: + 49 89 6138825 - 0

United Kingdom

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

D-82041 Oberhaching

Germany

Tel: + 49 89 6138825 – 0

Lietuva

1 A Pharma GmbH

Keltenring 1 + 3

D-82041 Oberhaching

Vokietija

Tel: + 49 89 6138825 - 0

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Denne indlægsseddel blev senest godkendt den

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

BILAG I

PRODUKTRESUME

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Clopidogrel 1A Pharma 75 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 75 mg af Clopidogrel (som besilat).

Hjælpestoffer: hver tablet indeholder 3,80 mg hydrogeneret ricinusolie.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet.

Hvide til råhvide, marmorerede, runde og bikonvekse filmovertrukne tabletter.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Clopidogrel er indiceret hos voksne til forebyggelse af aterotrombotiske hændelser hos:

Patienter med myokardieinfarkt (fra få dage, men ikke over 35 dage), iskæmisk

slagtilfælde (fra 7 dage, men ikke over 6 måneder) eller påviste perifere

kredsløbsforstyrrelser.

Patienter med akut koronarsyndrom

akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina eller myokardieinfarkt

uden forekomst af Q-takker) inklusive patienter, som får indsat stent efter perkutant

koronarindgreb, i kombination med acetylsalicylsyre (ASA).

akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet i kombination med ASA hos

medicinsk behandlede patienter, der er egnede til trombolytisk behandling.

For yderligere oplysninger henvises til pkt. 5.1.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Voksne og ældre

Clopidogrel bør gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg med eller uden fødeindtagelse.

Hos patienter med akut koronarsyndrom

akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina pectoris eller

myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker): Behandling med Clopidogrel bør indledes med

en enkelt initial stabiliseringsdosis på 300 mg, hvorefter behandlingen består af 75 mg en gang

daglig (sammen med acetylsalicylsyre (ASA) 75 mg-325 mg/dag). Da større doser af ASA har

været forbundet med en øget blødningsrisiko, bør dosering af ASA ikke overstige 100 mg. Den

optimale varighed af behandlingen er ikke endeligt fastslået. Kliniske forsøgsdata understøtter

anvendelse i op til 12 måneder, og det største udbytte blev set efter 3 måneder (se pkt. 5.1).

akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet: Behandling med Clopidogrel bør bestå

af en daglig dosering på 75 mg, indledt med en stabiliseringsdosis på 300 mg i kombination

med ASA og med eller uden trombolytika. Patienter, der er ældre end 75 år, bør ikke indlede

behandlingen med Clopidogrel med en stabiliseringsdosis. Kombinationsterapi bør startes så

tidligt som muligt og fortsættes i mindst 4 uger efter symptomerne viser sig. Fordelene ved

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Farm

akogenetik

Status som ’CYP2C19 poor metaboliser’ er forbundet med nedsat respons på Clopidogrel. Det

optimale dosisregime for poor metabolisers er endnu ikke fastlagt (se pkt. 5.2).

Børn og unge

Sikkerhed og virkning af Clopidogrel hos børn og unge er endnu ikke fastslået.

Nedsat nyrefunktion

Der er kun begrænset erfaring med behandling af patienter med nedsat nyrefunktion (se

pkt. 4.4).

Nedsat leverfunktion

Erfaringen med behandling af patienter med moderate leversygdomme, der kan have

blødningstendens, er begrænset. (se pkt. 4.4)

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne.

Stærkt nedsat leverfunktion.

Aktiv patologisk blødning såsom peptisk ulcus eller intrakraniel blødning.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Blødning og hæmatologiske sygdomme

På grund af risikoen for blødninger og hæmatologiske bivirkninger bør det med det samme overvejes

at kontrollere blodstatus og/eller foretage andre passende prøver, hvis der opstår kliniske symptomer,

der tyder på blødninger i løbet af behandlingen (se pkt. 4.8). Ligesom andre antitrombotiske midler

skal Clopidogrel anvendes med forsigtighed til patienter med risiko for tiltagende blødninger pga.

traumer, kirurgi eller andre patologiske tilstande samt til patienter, der samtidigt behandles med ASA,

heparin, glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere eller nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler

(NSAID’er)

inklusive cox-2 hæmmere. Patienterne skal kontrolleres omhyggeligt for tegn på blødninger, herunder

okkulte blødninger, især i behandlingens første uger og/eller efter invasive hjerteindgreb eller -kirurgi.

Samtidig administration af Clopidogrel og orale antikoagulantia kan ikke anbefales, da det kan øge

blødningstendensen (se pkt. 4.5).

For patienter, der skal have foretaget elektiv kirurgi, og hvor en midlertidig antitrombotisk effekt ikke

er ønskelig, bør Clopidogrel seponeres 7 dage før indgrebet. Før planlagt kirurgi og før ordination af

nye lægemidler bør patienten informere sin læge og tandlæge om, at de tager Clopidogrel. Clopidogrel

øger kapillærblødningstiden og bør anvendes med forsigtighed hos patienter med læsioner, der

indebærer øget blødningstendens (specielt gastrointestinalt og intraokulært).

Patienter i behandling med Clopidogrel (alene eller i kombination med ASA) bør informeres om, at

det kan tage længere tid end normalt at standse blødninger, samt at de bør kontakte deres læge ved

enhver usædvanlig blødning (sted eller varighed).

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er indberettet i meget sjældne tilfælde hos patienter i

behandling med Clopidogrel, enkelte gange efter kort tids brug. Det er karakteriseret ved

trombocytopeni og mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi i forbindelse med enten neurologiske fund,

renal dysfunktion eller feber. TTP er en potentielt fatal tilstand, der kræver øjeblikkelig behandling,

der omfatter plasmaferese.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Nyligt iskæmisk slagtilfælde

På grund af manglende data kan Clopidogrel ikke anbefales til akut iskæmisk slagtilfælde (inden for

7 dage efter iskæmisk stroke).

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetik: Baseret på data fra litteraturen har patienter med genetisk nedsat funktion af

CYP2C19 lavere systemisk eksponering for Clopidogrels aktive metabolit, nedsat antitrombotisk

respons og udviser generelt højere frekvens af kardiovaskulære hændelser efter myokardieinfarkt, end

patienter med normal funktion af CYP2C19 (se pkt. 5.2).

Anvendelse af lægemidler, der hæmmer aktiviteten af CYP2C19, kan forventes at resultere i nedsat

niveau af Clopidogrels aktive metabolit og dermed nedsat klinisk virkning, da Clopidogrel til dels

metaboliseres til dets aktive metabolit af CYP2C19. Den kliniske relevans af denne interaktion er uvis.

Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af lægemidler, der hæmmer CYP2C19 (se pkt. 4.5 for

en liste over CYP2C19-hæmmere, se også pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Der er begrænset erfaring med behandling af patienter med nyresygdom. Derfor skal Clopidogrel

anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Der er begrænset erfaring med Clopidogrel til patienter med moderat leversygdom, som kan have

blødningstendens. Derfor skal Clopidogrel anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

Hjælpestoffer

Clopidogrel 1A Pharma indeholder hydrogeneret ricinusolie, hvilket kan forårsage maveproblemer og

diarré.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Orale antikoagulantia:

Samtidig administration af Clopidogrel og orale antikoagulantia kan ikke

anbefales, da det kan øge blødningstendensen (se pkt. 4.4).

Glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere:

Clopidogrel skal anvendes med forsigtighed til patienter med øget

risiko for blødninger pga. traumer, kirurgi eller andre patologiske tilstande, hvor patienten samtidigt

behandles med glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere (se pkt. 4.4).

Acetylsalicylsyre (ASA):

ASA ændrede ikke på, at Clopidogrel hæmmer den trombocytaggregation

som ADP inducerer, men Clopidogrel forstærkede virkningen af ASA den trombocytaggregation som

kollagen inducerer. Samtidig indgift af 500 mg ASA to gange daglig på en enkelt dag øgede imidlertid

ikke signifikant den forlængede kapillærblødningstid, som indgift af Clopidogrel bevirkede. Der er

mulighed for en farmakodynamisk interaktion mellem Clopidogrel og acetylsalicylsyre, som kan

medføre øget blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4).

Imidlertid er Clopidogrel og ASA givet samtidig i op til et år (se pkt. 5.1).

Heparin:

I et klinisk forsøg med raske forsøgspersoner gav Clopidogrel ikke anledning til ændring af

heparindosis og det forandrede ikke heparins virkning på koagulationen. Samtidig indgift af heparin

havde ingen virkning på den hæmning af trombocytaggregationen som Clopidogrel inducerer. Der er

mulighed for en farmakodynamisk interaktion mellem Clopidogrel og heparin, som kan medføre øget

blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4).

Trombolytika:

Sikkerheden ved samtidig administration af Clopidogrel, fibrin eller non-

fibrinspecifikke trombolytiske midler og hepariner blev bedømt hos patienter med akut

myokardieinfarkt. Hyppigheden af klinisk signifikant blødning var den samme som den, der ses, når

trombolytiske midler og heparin indgives samtidig med ASA (se pkt. 4.8).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

NSAID’er:

I et klinisk forsøg foretaget på raske forsøgspersoner øgede den samtidige administration af

Clopidogrel og naproxen okkult gastrointestinalt blodtab. Imidlertid er det på grund af manglen på

interaktionsforsøg med andre NSAID’er ikke umiddelbart klart, om der er øget risiko for

gastrointestinal blødning med alle NSAID-præparater. Derfor bør samtidig administration af

NSAID’er inklusive cox-2 hæmmere og Clopidogrel foregå med forsigtighed (se pkt. 4.4).

Anden samtidig behandling:

Da Clopidogrel til dels metaboliseres til dets aktive metabolit af

CYP2C19 kan anvendelse af medicin, der hæmmer aktiviteten af dette enzym, forventes at resultere i

nedsat niveau af Clopidogrels aktive metabolit. Den kliniske relevans af denne interaktion er uvis. Som

forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af medicin, der hæmmer CYP2C19 (se pkt. 4.4 og 5.2).

Lægemidler, der hæmmer CYP2C19, inkluderer omeprazol og esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin,

moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidin, ciprofloxacin, cimetidin, carbamazepin, oxcarbazepin

og chloramphenicol.

Syrepumpehæmmere (PPI): I et klinisk crossover-studie blev Clopidogrel (300 mg mætningsdosis

efterfulgt af 75 mg/dag) administreret alene og sammen med omeprazol (80 mg på samme tidspunkt

som Clopidogrel) i 5 dage. Eksponeringen for Clopidogrels aktive metabolit faldt med 45 % (dag 1) og

40 % (dag 5), når Clopidogrel og omeprazol blev administeret sammen. Den gennemsnitlige hæmning

af trombocytaggregation (IPA) med 5 µM ADP blev reduceret med 39 % (24 timer) og 21 % (dag 5),

når Clopidogrel og omeprazol blev administreret sammen. I et andet studie blev det vist, at

administration af Clopidogrel og omeprazol med 12 timers mellemrum ikke hindrede deres interaktion,

som sandsynligvis skyldes omeprazols hæmmende effekt på CYP2C19. Esomeprazol forventes at give

en lignende interaktion med Clopidogrel.

Der er indrapporteret inkonsistente data fra både observationsstudier og kliniske studier vedrørende de

kliniske konsekvenser af denne farmakokinetiske (PK)/farmakodynamiske (PD) interaktion med

hensyn til alvorlige kardiovaskulære hændelser. Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af

omeprazol eller esomeprazol (se pkt. 4.4). Der foreligger ingen konklusive data vedrørende

farmakodynamisk interaktion mellem Clopidogrel og andre PPI’er.

Der foreligger ikke beviser for, at andre lægemidler, der reducerer mavesyren, såsom H

-blokkere

(med undtagelse af cimetidin, der er en CYP2C19-hæmmer) eller antacida, påvirker Clopidogrels

antitrombotiske aktivitet.

Andre lægemidler: Der er gennemført en række andre kliniske forsøg med Clopidogrel og anden

samtidig medicinering for at undersøge muligheden for farmakodynamisk og farmakokinetisk

interaktion. Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante farmakodynamiske interaktioner, når

Clopidogrel blev indgivet samtidig med atenolol, nifedipin eller både atenolol og nifedipin. Herudover

blev Clopidogrels farmakodynamiske aktivitet ikke påvirket signifikant af samtidig administration af

phenobarbital eller østrogen.

Hverken digoxins eller theophyllins farmakokinetik blev ændret ved samtidig administration af

Clopidogrel. Antacida påvirkede ikke omfanget af absorptionen af Clopidogrel.

Data fra studier med humane levermikrosomer viste, at Clopidogrels carboxylsyremetabolit kunne

hæmme aktiviteten af cytochrom P

isoenzym 2C9. Dette kunne muligvis føre til forhøjede

plasmaniveauer af lægemidler som phenytoin og tolbutamid samt de NSAID’er, som metaboliseres af

cytochrom P

2C9. Data fra CAPRIE-undersøgelsen indikerer, at phenytoin og tolbotamid uden

risiko kan administreres samtidig med Clopidogrel.

Ud over ovenstående oplysninger om specifik lægemiddelinteraktion er der ikke udført

interaktionsforsøg med Clopidogrel og visse lægemidler, som almindeligvis gives til patienter med

aterotrombotiske sygdomme. Imidlertid fik de patienter, som indgik i kliniske forsøg med Clopidogrel,

en lang række ledsagende lægemidler såsom diuretika, beta-blokkere, ACE-hæmmere, calcium-

antagonister, kolesterolsænkende midler, dilatatorer med effekt på koronarkarrene, antidiabetika

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

(inklusive insulin), antiepileptika samt GPIIb/IIIa-hæmmere, uden at der blev påvist klinisk

signifikante uønskede interaktioner.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Da der ikke foreligger kliniske data om eksponering for Clopidogrel under graviditet, foretrækkes det,

at Clopidogrel ikke anvendes under graviditet af sikkerhedsmæssige årsager.

Dyreforsøg viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger for graviditet, embryoets/fostrets

udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Det vides ikke, om Clopidogrel udskilles i modermælk hos mennesker. Dyreforsøg har vist, at

Clopidogrel udskilles i modermælken. Som forholdsregel bør amning ophøre under behandling med

Clopidogrel.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Clopidogrel påvirker ikke, eller i ubetydelig grad evnen til at føre bil eller betjene maskiner.

4.8

Bivirkninger

Clopidogrel er blevet evalueret sikkerhedsmæssigt hos mere end 42.000 patienter, der har deltaget i

kliniske studier, inklusive over 9.000 patienter, der blev behandlet i mindst 1 år. De klinisk relevante

bivirkninger observeret i CAPRIE-, CURE-, CLARITY- og COMMIT-undersøgelserne beskrives

nedenfor. Samlet set var Clopidogrel 75 mg/dag sammenligneligt med ASA 325 mg/dag i CAPRIE,

uden hensyntagen til alder, køn eller race. Ud over erfaringerne fra de kliniske studier, er der spontant

blevet rapporteret bivirkninger.

Blødning er den mest almindeligt indrapporterede bivirkning fra både kliniske studier, såvel som fra

post-marketing erfaring, hvor den mestendels blev indrapporteret i løbet af behandlingens første

måned.

I CAPRIE var den generelle forekomst af blødninger 9,3 % hos patienter behandlet med enten

Clopidogrel eller ASA. Forekomsten af svære tilfælde var 1,4 % for Clopidogrel og 1,6 % for ASA.

I CURE var forekomsten af større blødninger med Clopidogrel+ASA dosisafhængig for ASA

(<100 mg 2,6 %; 100-200 mg: 3,5 %; >200mg: 4,9 %), ligeledes var forekomsten af større blødninger

for placebo+ASA (<100 mg: 2,0 %; 100-200 mg: 2,3 %; >200 mg: 4,0 %). Risikoen for blødninger

(livstruende, større, mindre, andre) faldt under forsøgsforløbet: 0-1 måned (Clopidogrel: 9,6 %;

placebo: 6,6 %), 1-3 måneder (Clopidogrel: 4,5 %; placebo 2,3 %), 3-6 måneder (Clopidogrel 3,8 %;

placebo: 1,6 %), 6-9 måneder (Clopidogrel: 3,2 %; placebo 1,5 %), 9-12 måneder (Clopidogrel 1,9 %;

placebo 1,0 %). Der forekom ikke overrepræsentation af større blødninger med Clopidogrel + ASA

inden for 7 dage efter koronar bypass hos patienter, der indstillede behandlingen mere end 5 dage før

indgrebet (4,4 % Clopidogrel+ASA versus 5,3 % placebo+ASA). Hos patienter, som fortsatte med

behandlingen indtil 5 dage før bypassoperationen, var forekomsten 9,6 % for Clopidogrel+ASA og

6,3 % for placebo+ASA.

I CLARITY var der en generel stigning i antallet af blødninger i clopidrogrel+ASA-gruppen (17,4 %)

versus placebo+ASA-gruppen (12,9 %). Forekomsten af større blødninger var ensartet i de to grupper

(1.3 % versus 1.1 % for hhv. Clopidogrel+ASA- og placebo+ASA-gruppen.) Dette var ensartet blandt

undergrupperne af patienter, defineret ved baseline karakterisktika og typen af fibrinolytika eller

heparinbehandling.

I COMMIT var den generelle forekomst af non-cerebrale større blødninger eller cerebrale blødninger

lav og ensartet i begge grupper (0,6 % versus 0,5 % i hhv. Clopidogrel+ASA og placebo+ASA-

gruppen).

Bivirkninger der opstod enten under de kliniske studier eller der spontant blev indberettet er beskrevet

i tabellen nedenfor. Hyppighed defineres i henhold til følgende konvention: almindelig (>1/100 til

<1/10), ikke almindelig (>1/1.000 til <1/100), sjælden (>1/10.000 til <1/10.000), meget sjælden

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

<1/10.000). Indenfor hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet

efter, hvor alvorlige bivirkningerne er. De mest alvorlige er anført først.

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Blod og

lymfesystem

Thrombocytopeni,

leukopeni,

eosinofili

Neutropeni,

inklusiv svær

neutropeni

Trombotisk

trombocytopenisk

purpura (TTP) (se

afsnit 4.4), aplastisk

anæmi, pancytopeni,

agranulocytose, alvorlig

trombocytopeni,

granulocytopeni, anæmi

Immunsystemet

Serumsygdom,

anafylaktiske reaktioner

Psykiske

forstyrrelser

Hallucinationer,

konfusion

Nervesystemet

Intrakraniel

blødning (nogle

med fatal udgang),

hovedpine,

paræstesi,

svimmelhed

Smagsforstyrrelser

Øjne

Øjenblødning

(konjunctival,

okular, retinal

Øre og labyrint

Vertigo

Vaskulære

sygdomme

Hæmatom

Alvorlig blødning,

blødning i operationssår,

vaskulitis, hypotension

Luftveje, thorax og

mediastinum

Næseblod

Blødning i luftvejene

(hæmoptyse, pulmonær

blødning),

bronkospasmer,

interstitiel pneumoni

Mave-tarmkanalen

Gastrointestinal

blødning, diarré,

mavesmerter,

dyspepsi

Mavesår og

duodenalt ulcus

gastritis,

opkastning,

kvalme,

forstoppelse,

flatulens

Retroperitoneal

blødning

Gastrointestinal og

retroperitoneal blødning

med letalt udfald,

bugspytkirtelbetændelse,

colitis (inklusive ulcerosa

eller lymfocytisk colitis),

stomatitis

Lever og galdeveje

Akut leversvigt,

hepatitis, unormal

leverfunktionstest

Hud og subkutane

væv

Blå mærker

Udslæt, kløe,

hudblødning

(purpura)

Bulløs dermatitis (toksisk

epidermal nekrolyse,

Stevens Johnson

Syndrom, erythema

multiforme), angioødem

erytematøst udslæt,

urticaria, eksem, lichen

planus

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Muskuloskeletal

blødning

(blødudtrædning i led),

artrit, arthralgi,

muskelsmerter.

Nyrer og urinveje

Blod i urinen

Glomerulonefrit, øget

blodkreatinin

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Blødning ved

injektionssteder

Feber

Undersøgelser

Forlænget

blødningstid, fald i

neutrofiltal, fald i

trombocyttal.

4.9

Overdosering

Overdosering efter administration af Clopidogrel kan føre til forlænget blødningstid og efterfølgende

blødningskomplikationer. Hvis der observeres blødning, bør passende behandling overvejes. Der er

ikke fundet en aktiv farmakologisk antidot til Clopidogrel. Ved behov for hurtig behandling af

forlænget kapillærblødningstid kan en trombocytinfusion muligvis modvirke effekten af Clopidogrel.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Trombocytfunktionshæmmende midler eksklusive heparin,

ATC-kode: B01AC-04.

Clopidogrel er et prodrug, hvor en af metabolitterne hæmmer trombocyaggregationen. Clopidogrel

skal metaboliseres af CYP450-enzymer for at danne den aktive metabolit, der hæmmer

trombocytaggregationen.

Clopidogrels aktive metabolit hæmmer selektivt bindingen af adenosindiphosphat (ADP) til dets

trombocytreceptor P2Y

og den efterfølgende ADP-medierede aktivering af GBIIb-IIIa-komplekset,

hvorved trombocytaggregationen hæmmes. Clopidogrel binder sig irreversibelt til trombocytternes

ADP-receptor, hvorfor trombocytaggregationen hæmmes i resten af trombocytternes levetid (ca. 7-10

dage), og normal trombocytfunktion generhverves med den hastighed, hvormed trombocytterne

omsættes. Den trombocytaggregation, der induceres af andre agonister end ADP, hæmmes også ved

blokering af den forstærkning af trombocytaktiveringen, der udløses af frigivet ADP.

Da den aktive metabolit dannes af CYP450-enzymer, hvoraf nogle er polymorfe eller genstand for

hæmning af andre lægemidler, vil ikke alle patienter opnå passende trombocytaggregation.

Gentagne doser på 75 mg/dag hæmmede i væsentlig grad den trombocytaggregation som ADP

inducerer fra den første dag. Dette øgedes progressivt og nåede steady state mellem dag 3 og dag 7.

Ved steady state var den hæmningsgrad, der blev iagttaget med en dosis på 75 mg/dag, mellem 40 %

og 60 %. Trombocytaggregation og kapillærblødningstid vendte gradvist tilbage til baselineværdierne,

almindeligvis inden for 5 dage efter behandlingens ophør.

Sikkerheden og effekten af clopidrogrel er blevet evalueret i 4 dobbeltblindede forsøg, der omfattede

mere end 80.000 patienter i CAPRIE-undersøgelsen, hvor Clopidogrel sammenlignes med ASA, og

CURE, CLARITY og COMMIT-undersøgelserne, hvor Clopidogrel sammenlignes med placebo, og

hvor begge lægemidler gives i kombination med ASA eller anden standardterapi.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Nyligt myokardieinfarkt (MI), nyligt slagtilfælde eller påvist perifer arteriel lidelse

CAPRIE-undersøgelsen omfattede 19.185 patienter med aterotrombose manifesteret ved nyligt

myokardieinfarkt (<35 dage), nyligt iskæmisk slagtilfælde (mellem 7 dage og 6 måneder) eller påviste

perifere kredsløbsforstyrrelser (PAD). Patienterne blev randomiseret til Clopidogrel 75 mg/dag eller

ASA 325 mg/dag og blev kontrolleret i 1-3 år. I delgruppen med myokardieinfarkt fik de fleste

patienter ASA i de førstfølgende dage efter det akutte myokardieinfarkt.

Clopidogrel reducerede signifikant forekomsten af nye iskæmiske tilfælde (kombineret endpoint, der

omfattede myokardieinfarkt, iskæmisk slagtilfælde og vaskulær død) ved sammenligning med ASA. I

intention-to-treat

-analysen blev der observeret 939 tilfælde i Clopidogrelgruppen og 1.020 tilfælde i

ASA-gruppen (relativ risikoreduktion (RRR) 8,7 % [95 % CI: 0,2-16,4], p=0,045), hvilket for hver

1000 patienter, der blev behandlet i 2 år, svarer til, at yderligere 10 [CI: 0-20] patienter beskyttes mod

et nyt iskæmisk tilfælde. En analyse med total mortalitet som sekundært endpoint viste ingen

signifikant forskel mellem Clopidogrel (5,8 %) og ASA (6,0 %).

I en delgruppeanalyse af inklusionsgrupperne (myokardieinfarkt, iskæmisk slagtilfælde og PAD)

syntes udbyttet at være størst (dvs. den opnåede statisk signifikans ved p=0,003) hos patienter, som

indgik på grund af PAD (især de patienter, som tidligere også havde haft et myokardieinfarkt)

(RRR = 23,7 %, CI: 8,9 til 36,2) og mindst (= afveg ikke signifikant fra ASA) hos patienter med

slagtilfælde (RRR = 7,3 %, CI: -5,7 til 18,7 [p=0,258]). Hos de patienter, som alene indgik i

undersøgelsen på grund af et nyligt myokardieinfarkt, lå Clopidogrel numerisk lavere, men ikke

statistisk forskelligt fra ASA (RRR = 4,0 %, CI: -22,5 til 11,7 [p=0,639]). Endvidere tydede en analyse

af aldersbaserede delgrupper på, at fordelen ved Clopidogrel hos patienter over 75 år var mindre end

hos patienter ≤75 år.

Da CAPRIE-undersøgelsen imidlertid ikke havde statistisk styrke til at evaluere virkningen i de

enkelte delgrupper, kan det ikke udledes, hvorvidt forskellene i relativ risikoreduktion på tværs af

inklusionskriterierne er reelle eller tilfældige.

Akut koronart syndrom

CURE-undersøgelsen omfattede 12.562 patienter med akut koronarsyndrom uden forhøjelse af ST-

segmentet (ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker), som indfandt

sig inden for 24 timer efter starten på den seneste periode med brystsmerter eller symptomer der

svarede til iskæmi. Patienterne skulle have enten EKG-forandringer, som var kompatible med ny

iskæmi, eller forhøjede værdier af hjerteenzymer eller troponin I eller T på mindst 2 x øvre grænse for

normalområdet. Patienterne blev randomiseret til Clopidogrel (300 mg initial stabiliseringsdosis

efterfulgt af 75 mg/dag, N=6.259) eller placebo (N=6.303), begge i kombination med ASA

(75-325 mg en gang daglig) samt anden standardbehandling. Patienterne var i behandling i op til 1 år.

I CURE blev 823 (6,6 %) patienter samtidig behandlet med GPIIb/IIIa-hæmmere. Heparin blev givet

til over 90 % af patienterne, og den relative blødningsforekomst i Clopidogrel- og placebogruppen

blev ikke signifikant påvirket af den ledsagende heparinbehandling.

Antallet af patienter, som oplevede det primære endpoint [kardiovaskulært dødsfald, myokardieinfarkt

eller slagtilfælde] var 582 (9,3 %) i Clopidogrel-gruppen og 719 (11,4 %) i placebogruppen, hvilket

giver en relativ risikoreduktion på 20 % (95 % CI: 10 %-28 %; p=0,00009) for Clopidogrelgruppen

(en relativ risikoreduktion på 17 %, når patienterne fik konservativ behandling, 29 %, når de fik

perkutan transluminal koronar angioplasti (PTCA) med eller uden stent, og 10 %, når de fik koronar

bypassoperation (CABG)). Nye kardiovaskulære hændelser (primært endpoint) blev forebygget med

relative risikoreduktioner på 22 % (CI: 8,6, 33,4) 32 % (CI: 12,8, 46,4), 4 % (CI: -26,9, 26,7), 6 % (CI:

-33,5, 34,3) og 14 % (CI: -31,6, 44,2), i løbet af forsøgets intervaller på henholdsvis 0-1, 1-3, 3-6, 6-9

og 9-12 måneder. Efter 3 måneders behandling blev den observerede fordel således ikke yderligere

forbedret i Clopidogrel+ASA-gruppen, hvorimod der stadig forelå en blødningsrisiko (se pkt. 4.4).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

I CURE var anvendelse af Clopidogrel forbundet med et aftagende behov for behandling med

trombolytika (RRR = 43,3 %, CI: 24,3 %, 57,5 %) og GPIIb/IIIa-hæmmere (RRR = 18,2 %, CI: 6,5 %,

28,3 %).

Antallet af patienter, som oplevede det primære endpoint [kardiovaskulært dødsfald,

myokardieinfarkt, slagtilfælde eller refraktær iskæmi] var 1.035 (16,5 %) i Clopidogrelgruppen og

1.187 (18,8 %) i placebogruppen, hvilket giver en relativ risikoreduktion på 14 % (95 % CI:

6 %-21 %; p=0,00005) for Clopidogrelgruppen. Fordelen må hovedsageligt tilskrives den statistisk

signifikante reduktion i forekomsten af myokardieinfarkt [287 (4,6 %) i Clopidogrelgruppen og 363

(5,8 %) i placebogruppen]. Der sås ingen effekt på forekomsten af genindlæggelse som følge af ustabil

angina pectoris.

De resultater, som blev opnået i populationer med forskellige karakteristika (fx ustabil angina pectoris

eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker, høj- eller lavrisikogruppe, diabetes, behov for

revaskularisering, alder, køn, osv.) svarede til den primære analyses resultater. Specielt i en post-hoc

analyse af 2.172 patienter som fik indsat stent (17 % af den totale population i CURE-studiet, Stent-

CURE), viste data, at Clopidogrel sammenlignet med placebo medførte en signifikant RRR på 26,2 %,

med hensyn til primære endepunkter (CV død, MI, hjerteanfald) og desuden en signifikant RRR på

23,9 % med hensyn til andet primært endepunkt (CV død, MI, hjerteanfald eller refraktær iskæmi).

Derudover gav sikkerhedsprofilen for denne patientundergruppe ikke anledning til særlig bekymring.

Dermed er resultaterne af denne delkonklusion i overensstemmelse med de overordnede

studieresultater.

De fordele, der blev observeret for Clopidogrel, var uafhængige af anden akut og langvarig behandling

af kardiovaskulære sygdomme (med fx heparin/LMWH, GPIIb/IIIa-hæmmere, lipidsænkende

lægemidler, beta-blokkere og ACE-hæmmere). Clopidogrels virkning blev observeret uden relation til

doseringen af ASA (75-325 mg en gang daglig).

Hos patienter med akut myokardieinfarkt (MI) med ST-segment elevation blev sikkerheden ved og

effekten af clopidrogrel vurderet i 2 randomiserede, placebo-kontrollerede, dobbeltblindede

undersøgelser kaldet CLARITY og COMMIT.

CLARITY-studiet inkluderede 3.491 patienter, der var til rådighed inden for 12 timer efter at et MI

med elevation af ST-segmentet var indtrådt, og som det var planlagt at give en trombolytisk

behandling. Patienterne fik Clopidogrel (300 mg loading dose efterfulgt af 75 mg daglig, n=1.752)

eller placebo (n=1.739) begge i kombination med ASA (150-325 mg som loading dose, herefter

75-162 mg dagligt), et fibrinolytisk middel samt heparin, når det var hensigtsmæssigt. Patienterne blev

fulgt i 30 dage. Det primære endepunkt var forekomsten af en kombination af okkluderede arterier, der

var relateret til infarkt på angiogrammet før patienten blev udskrevet, dødsfald, eller ved gentaget MI

før koronarangiografi. For de patienter der ikke gennemgik angiografi, var det primære endepunkt

død, gentaget myokardieinfarkt ved dag 8 eller ved udskrivelse fra hospitalet. Patientpopulationen

bestod af 19,7 % kvinder og 29,2 % af patienterne var over 65 år. En total på 99,7 % af patienterne fik

fibrinolytika (fibrinspecifik: 68,7 %, non-fibrin specifik: 31,1 %), 89,5 % fik heparin, 78,7 %

betablokkere, 54,7 % ACE-hæmmere og 63 % statiner.

Femten procent (15,0 %) af patienterne i Clopidogrel-gruppen og 21,7 % i placebogruppen opnåede

det primære endepunkt, hvilket viste en absolut reduktion på 6,7 % og en odds reduktion på 36 % til

fordel for Clopidogrel (95 % CI: 24, 47 %; p<0.001), der hovedsagligt var relateret til en reduktion af

infarkt-relaterede okkluderede arterier. Denne fordel var konsekvent blandt alle præspecificerede

undergrupper, hvor der både blev taget hensyn til patientens alder, køn, hvor infarktet er lokaliseret og

den type fibrinolytika eller hepariner der blev anvendt til behandling.

Det COMMIT-studie, som var designet med 2x2 faktor, inkluderede 45.852 patienter, der var til

rådighed inden for 24 timer efter indtrådte symptomer, som var mistænkt for at være MI og hvor EKG

anomalier (dvs. ST elevation, ST depression eller venstresidig grenblok) understøttede dette.

Patienterne fik Clopidogrel (75 mg/dag, n=22.961) eller placebo (n=22.891), i kombination med ASA

(162 mg/dag) i 28 dage eller indtil udskrivelse fra hospitalet. Det primære endepunkt var død uanset

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

årsag og den første forekomst af re-infarkt, slagtilfælde eller død. Populationen inkluderede 27,8 %

kvinder, 58,4 % patienter ≥60 år (26 % ≥70 år) og 54,5 % patienter der fik fibrinolytika.

Clopidogrel reducerede signifikant den relative dødsrisiko uanset årsag med 7 % (p=0,029) og den

relative risiko for kombinationen af re-infarkt, slagtilfæde eller død med 9 % (p=0,002), hvilket

repræsenterer en absolut reduktion på henholdsvis 0,5 % og 0,9 %. Denne fordel var konsekvent på

tværs af alder, køn og med eller uden fibrinolytika, og blev observeret allerede omkring 24 timer.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter enkelt og gentagne orale doser på 75 mg/dag bliver Clopidogrel hurtigt absorberet. Den

gennemsnitlige peak-plasmakoncentration af uomdannet Clopidogrel (ca. 2,2-2,5 ng/ml efter en enkelt

oral dosis på 75 mg) forekom ca. 45 minutter efter dosering. Absorptionen er mindst 50% baseret på

udskillelse af Clopidogrels metabolitter i urinen.

Distribution

Clopidogrel og den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit binder reversibelt

in vitro

til humane

plasmaproteiner (henholdsvis 98 % og 94 %). Bindingen er umættet

in vitro

over et bredt

koncentrationsområde.

Metabolisme

Clopidogrel bliver i udstrakt grad metaboliseret i leveren.

In vitro

in vivo

bliver Clopidogrel

metaboliseret via to primære veje: En esterasemedieret, hvorved det hydrolyseres til dets inaktive

carboxylsyrederivat (85 % af de cirkulerende metabolitter), og en medieret af flere cytochrom P450-

isoenzymer. Clopidogrel metaboliseres først til en 2-oxo-Clopidogrel-metabolit, der derefter

metaboliseres til den aktive metabolit, et tiolderivat af Clopidogrel.

In vitro

bliver denne

metaboliseringsvej medieret af CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 og CYP2B6. Den aktive tiolmetabolit,

som er blevet isoleret

in vitro

, binder hurtigt og irreversibelt til blodpladereceptorerne, hvorved

trombocytaggregation hæmmes.

Elimination

Efter en oral dosis af

C-mærket Clopidogrel hos mennesker blev ca. 50 % udskilt i urinen og ca. 46

% i fæces i løbet af et interval på 120 timer efter dosering. Efter en enkelt dosering på 75 mg har

Clopidogrel en halveringstid på ca. 6 timer. Halveringstiden for elimination af den cirkulerende

(inaktive) hovedmetabolit var 8 timer efter en enkelt og efter gentagen administration.

Farmakogenetik

Adskillige polymorfe CYP450-enzymer aktiverer Clopidogrel. CYP2C19 er involveret i dannelsen af

såvel den aktive metabolit, som mellemstadiemetabolitten 2-oxo-Clopidogrel. Farmakokinetikken og

den antitrombotiske effekt, målt ved

ex vivo

trombocytaggregationsundersøgelse, adskiller sig alt efter

CYP2C19 genotype. CYP2C19*1 allelen svarer til fuldt funktionel metabolisme, mens CYP2C19*2

og CYP2C19*3 allelerne svarer til nedsat metabolisme. Allelerne CYP2C19*2 og CYP2C19*3 tegner

sig for 85 % af alleler med nedsat funktion hos kaukasiske personer og 99 % hos asiater. Andre alleler,

der associeres med nedsat metabolisme, inkluderer CYP2C19*4, *5, *6, *7 og *8, men disse er mindre

hyppige i den almene befolkning. I tabellen nedenfor ses frekvenserne for de almindelige CYP2C19-

fænotyper og -genotyper

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Forekomst af CYP2C19 fænotype og genotype

Frekvens (%)

Kaukasisk

(n=1.356)

Negroid

(n=966)

Kinesisk

(n=573)

Stærk metabolisme:

CYP2C19*1/*1

Moderat metabolisme:

CYP2C19*1/*2 eller *1/*3

Ringe metabolisme:

CYP2C19*2/*2, *2/*3 eller *3/*3

Indtil i dag er effekten af CYP2C19-genotypen på farmakokinetikken af Clopidogrels aktive metabolit

blevet evalueret hos 227 individer fra 7 rapporterede studier. Nedsat CYP2C19-metabolisme hos

personer med moderat nedsat eller ringe metabolisme (intermediate and poor metabilisers) reducerede

og AUC for den aktive metabolit med 30-50 % efter 300 mg eller 600 mg mætningsdoser og 75

mg vedligeholdelsesdoser. Lavere eksponering for den aktive metabolit resulterer i mindre

trombocythæmning eller mulighed for trombocytaggregation i de resterende ikke-hæmmede

trombocytter.

Nedsat trombocytrespons på Clopidogrel hos personer med moderat og ringe metabolisme er der til

dato blevet beskrevet i 21 rapporterede studier omfattende 4.520 patienter. Den relative forskel i

trombocytrespons mellem genotypegrupperne varierer på tværs af studierne, afhængigt af metoden, der

er anvendt til at evaluere responset, men er typisk større end 30 %.

Sammenhængen mellem CYP2C19-genotype og udfald af Clopidogrelbehandlingen blev evalueret i 2

kliniske post-hoc analyser (substudier af CLARITY [n=465] og TRITON-TIMI 38 [n=1.477]) og 5

kohortestudier (total n=6.489). I CLARITY og et af kohortestudierne (n=765; Trenk) var der ingen

signifikant forskel i kardiovaskulære hændelser genotyperne imellem. I TRITON-TIMI 38 og 3 af

kohortestudierne (n=3.516; Collet, Sibbing, Giusti) havde patienter med nedsat metabolismestatus

(’moderat nedsat’ og ’ringe’ metabolisme kombineret) en højere forekomst af kardiovaskulære

hændelser (død, myokardieinfarkt og slagtilfælde) eller stent-trombose sammenlignet med patienter

med ekstensiv metabolisme. I det femte kohortestudie (n=2.208; Simon) blev der kun set en øget

forekomst af sådanne hændelser hos patienter med ringe metabolisme.

Farmakogenetisk testning kan identificere de genotyper, der er forbundet med varierende aktivitet af

CYP2C19.

Der kan forekomme genetiske varianter af andre CYP450-enzymer med indflydelse på evnen til at

danne den aktive metabolit af Clopidogrel.

Særlige patientgrupper

Farmakokinetikken af Clopidogrels aktive metabolit er ikke kendt i nedenstående særlige

patientgrupper.

Nedsat nyrefunktion

Efter gentagen dosering med Clopidogrel 75 mg daglig var hæmningen af ADP-induceret

trombocytaggregation lavere (25%) hos forsøgspersoner med alvorlig nyresygdom (kreatininclearance

5-15 ml/min) end der, der blev set hos raske forsøgspersoner.,Forlængelsen i blødningtid var imidlertid

sammenlignelig med den, der blev set hos raske forsøgspersoner, som fik 75 mg Clopidogrel daglig.

Den kliniske tolerance var endvidere god hos alle patienter.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Nedsat leverfunktion

Efter gentagen dosering med Clopidogrel 75 mg daglig i 10 dage svarede den ADP-inducerede

trombocytaggregation hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion til den, der blev set hos raske

forsøgspersoner. Den gennemsnitlige blødningstid var endvidere ens i de to grupper.

Race

Hyppigheden af CYP2C19-alleler, der resulterer i moderat eller ringe CYP2C19-metabolisme, varierer

afhængigt af race/etnisk tilhørsforhold (se farmakogenetik). I litteraturen er der kun få tilgængelige

data, der tillader en vurdering af det kliniske udbytte af CYP2C19-genotypning i asiatiske

befolkningsgrupper.

Clopidogrels farmakokinetik og farmakodynamik blev vurderet i et forsøg med enkeltdosering og

flerdosering hos såvel raske forsøgspersoner som patienter med cirrose (Child-Pugh klasse A eller B).

Daglig dosering i 10 dage med Clopidogrel 75 mg/dag var sikker og veltolereret. Clopidogrel C

begge enkeltdoser og steady state for cirrose var mange gange højere end hos normale

forsøgspersoner. Alligevel var plasmaniveauet af den cirkulerende hovedmetabolit sammen med

effekten af Clopidogrel på den trombocytaggregation som ADP-inducerer og kapillærblødningstid

sammenlignelig mellem de to grupper.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I prækliniske forsøg på rotter og bavianer var den hyppigst forekommende effekt leverforandringer.

De optrådte ved doser, der var mindst 25 gange højere end de kliniske doser på 75 mg/dag til

mennesker, og var en konsekvens af effekten på levermetaboliseringsenzymerne. Der blev ikke

observeret nogen effekt på levermetaboliseringsenzymerne hos mennesker, der havde fået Clopidogrel

i terapeutiske doser.

Ved meget høje doser Clopidogrel blev der hos rotter og bavianer observeret dårlig gastrisk tolerans

(gastritis, gastriske erosioner og/eller opkastning).

Der var ikke tegn på karcinogen virkning, når Clopidogrel blev administreret i 78 uger til mus og

104 uger til rotter og givet i doser op til 77 mg/kg/dag (hvilket udgør mindst 25 gange eksponeringen

hos mennesker, der får den kliniske dosis på 75 mg/dag).

Clopidogrel er testet

in vitro

in vivo

i en række genotoksicitetsforsøg og udviste ingen genotoksisk

aktivitet.

Der blev ikke fundet fertilitetspåvirkning hos rotter af begge køn, og Clopidogrel udviste ingen

teratogen effekt hos rotter eller kaniner. Når diegivende rotter fik Clopidogrel, opstod der en mindre

forsinkelse i ungernes udvikling. Specifikke farmakokinetiske forsøg med radioaktivt mærket

Clopidogrel har vist, at udgangsstoffet eller dets metabolitter udskilles i mælk. Følgelig kan en direkte

effekt (let toksicitet) eller en indirekte effekt (mindre velsmagende) ikke udelukkes.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Makrogol 6000

Mikrokrystallinsk cellulose (E460)

Crospovidon type A

Ricinusolie, hydrogeneret

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Filmovertræk:

Makrogol 6000

Ethylcellulose (E462)

Titandioxid (E171)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale blisterpakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Blisterkort af aluminium/aluminium der indeholder 14, 28, 30, 50, 84, 90 og 100 filmovertrukne

tabletter pakket i papæsker.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

Acino Pharma GmbH

Am Windfeld 35

83714 Miesbach

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/09/542/001 – 007

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

28.07.2009

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg