Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

1

ПРИЛОЖЕНИЕ I

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

2

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Nespo 10 микрограма инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка.

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 10 микрограма дарбепоетин алфа

(

darbepoetin alfa

) в 0,4 ml (25 µg/ml).

Дарбепоетин алфа се произвежда по генна технология в клетки от яйчник на китайски хамстер

(CHO-K1).

За помощните вещества, вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен разтвор (инжекци

я).

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Лечение на симптоматична анемия, свързана с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) при

възрастни и педиатрични пациенти.

Лечение на симптоматична анемия при възрастни пациенти с немиелоидни злокачествени

заболявания, които са подложени на химиотерапия.

4.2

Дозировка и начин на приложение

Лечението с Nespo трябва да бъде зап

очнато от лекар специалист по посочените по-горе

заболявания.

Nespo се доставя в предварително напълнени спринцовки. Указанията за приложение са

представени в точка 6.6.

Лечение на симптоматична анемия при възрастни и педиатрични пациенти с хронична

бъбречна недостатъчност

Симптомите на анемията и усложненията може да се различават в зависимост от възрастта,

пола и общата тежест на заболяването, необходима е преценка на лекаря на индивидуалното

клинично развитие и състояние на пациента. Nespo се прилага или подкожно или интравенозно

за повишаване на хемоглобина до не повече от 12 g/dl (7,5 mmol/l). Подкожният начин на

приложение се препоръчва при пациенти, които не са подложени на хемодиализа, за да се

избегне пу

нктиране на периферните кръвоносни съдове.

Вследствие на вариабилност между пациентите може да се наблюдават случайни индивидуални

за отделен пациент стойности на хемоглобина над и под желаните нива. Спрямо

вариабилността на хемоглобина трябва да се подходи чрез контролиране на дозата при

отчитане на таргетната граница на хемоглобина от 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Продължително ниво на хемоглобин над 12 g/dl (

7,5 mmol/l) трябва да се избягва, указания за

подходящо коригиране на дозата при случаите, когато се наблюдават стойности на

хемоглобина, надвишаващи 12 g/dl (7,5 mmol/l), са описани по-долу. Покачване на хемоглобина

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

3

повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) в рамките на четири седмици трябва да се избягва. Ако това стане,

трябва да бъде направено подходящо коригиране на дозата, както е предвидено.

Терапията с Nespo се разделя на две фази – коригираща и поддържаща фаза. Отделно е дадено

упътване за възрастни и за педиатрични пациенти. Лечението на пациенти на възраст по

д 1

година не е проучвано.

Възрастни пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Коригираща фаза

Началната доза при подкожно или интравенозно приложение е 0,45 µg/kg телесно тегло под

формата на еднократна инжекция веднъж седмично. Като алтернатива при пациенти, които не

са на диализа, начална доза от 0,75 µg/kg може да се прилага подкожно, като еднократна

инжекц

ия веднъж на всеки две седмици. В случай на неадекватно увеличение на хемоглобина

(по-малко от 1 g/dl (0,6 mmol/l) за четири седмици), дозата да се увеличи приблизително с 25%.

Увеличаването на дозата не трябва да се прави по-често от веднъж на четири седмици.

В случай, че хемоглобинът се покачи с повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) за чет

ири седмици, дозата

се намалява с приблизително 25%. Ако хемоглобинът надхвърли 12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да

се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът продължи да се покачва, дозата се

намалява с приблизително 25%. Ако след намаляване на дозата, хемоглобинът продължава да

се покачва, дозирането временно се спира докато хемоглобинът започне да спада, в този

момент лечението се за

почва отново с доза, приблизително 25% по-ниска от предходната.

Нивото на хемоглобина трябва да се измерва на всеки 1-2 седмици, докато се стабилизира. След

това хемоглобина се измерва през по-дълги интервали.

Поддържаща фаза

В поддържащата фаза Nespo може да продължи да се прилага като еднократна инжекция

веднъж седмично или ве

днъж на всеки две седмици. Пациентите на диализа, преминаващи от

дозиране на Nespo веднъж седмично към дозиране веднъж на две седмици, трябва да получават

доза еквивалентна на двукратно предходната доза веднъж седмично. При пациенти, които не са

на диализа, след установяване на оптималната концентрация на хемоглобина с доза, прилагана

веднъж на две седмици, Nespo може да се прилага подкожно веднъж месечно с начална доза,

равна на два пъти предходната доза, прилагана веднъж на всеки две седмици.

Дозирането трябва да се титрира, колкото е необходимо за поддържане на желаната

концентрация на хемоглобина.

В случай че се налага регулиране на дозата, за да се поддържа желаното ниво на хемоглобина,

препоръчва се корекцията да е с около 25%.

Ако повишението на хемоглобина е над 2 g/dl (1,25 mmol) в рамките на 4 седмици намалете

дозата с око

ло 25%, в зависимост от скоростта на нарастване. Ако хемоглобинът надхвърля

12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът продължи

да се покачва, дозата се намалява с приблизително 25%. Ако след намаляване на дозата,

хемоглобинът продължава да се покачва, дозирането временно се спира докато хемоглобинът

започне да спада, в този момент лечението се за

почва отново с доза, приблизително 25% по-

ниска от предходната.

Пациентите се следят внимателно, за да е сигурно, че е използвана най-ниската одобрена доза

Nespo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

4

След всяка корекция на дозата или схемата на лечение, хемоглобинът трябва да бъде изследван

веднъж на 1-2 седмици. Промени в дозата по време на поддържащата фаза от терапията не

трябва да се правят по-често от веднъж на две седмици.

При промяна в начина на приложение, трябва да се запази същата доза и хемоглобина да се

измерва на всяка една или две се

дмици, така че да се установи точната доза за поддържане на

желаните нива на хемоглобина.

Клиничните проучвания демонстрират, че възрастни пациенти, получаващи r-HuEPO веднъж,

два или три пъти седмично, могат да преминат на доза веднъж седмично или веднъж на две

седмици Nespo. Началнат

а ежеседмична доза Nespo (µg/седмично) може да се определи, като се

раздели общата седмична доза r-HuEPO (IU/седмично) на 200. Началната доза веднъж на две

седмици (µg/през седмица) може да се определи като се раздели общата кумулативна доза на r-

HuEPO получена за двуседмичен период на 200. Поради индивидуалните различия е

необходимо определянето на оптималната терапевтична доза за все

ки отделен пациент. При

заместване на терапията с r-HuEPO с Nespo, хемоглобина трябва да се измерва на всеки 1-2

седмици, без да се променя начина на приложение.

Педиатрични пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Коригираща фаза

При пациенти ≥ 11 годишна възраст, началната доза, приложена подкожно или интравенозно е

0,45 µg/kg телесно тегло, като еднократна инжекци

я веднъж седмично. Алтернативно при

пациенти, които не са на диализа, началната доза от 0,75 µg/kg може да бъде приложена

подкожно като еднократна инжекция веднъж на всеки две седмици. Ако повишението на

хемоглобина е недостатъчно (по-малко от 1 g/dl (0,6 mmol/l) за период от четири седмици)

повишете дозата с приблизително 25%. Повишаване на дозата не трябва да се прави по-често от

веднъ

ж на всеки четири седмици.

Ако за четири седмици повишаването на хемоглобина е повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l), намалете

дозата с приблизително 25%, в зависимост от степента на повишаване. Ако хемоглобинът

надвишава 12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът

продължи да се покачва, дозата се намалява с при

близително 25%. Ако след намаляване на

дозата, хемоглобинът продължава да се покачва, дозирането временно се спира докато

хемоглобинът започне да спада, в този момент лечението се започва отново с доза,

приблизително 25% по-ниска от предходната.

Хемоглобинът трябва да се измерва всяка седмица или всяка втора седмица, докато се

стабилизира. След това хемоглобинът може да се измерва през по-дълги ин

тервали.

Не съществува ръководство по отношение корекцията на хемоглобина при педиатрични

пациенти на възраст от 1 до 10 години.

Поддържаща фаза

При педиатрични пациенти ≥11 годишна възраст в поддържащата фаза, Nespo може да

продължи да се прилага като еднократна инжекция веднъж седмично или веднъж на в

секи две

седмици. Пациенти на диализа, преминаващи от веднъж седмично на прилагане на Nespo всяка

втора седмица, първоначално трябва да получат доза, равна на удвоената предходна доза

прилагана веднъж седмично. При пациенти, които не са на диализа щом е постигнато желаното

ниво на хемоглобин с еднократно приложение всяка втора седмица, Nespo може да се прилага

подкожно веднъж месечно, като се използва начална доза, равна на удвоената предходна доза

прилагана всяка втора седмица.

При педиатрични пациенти на възраст 1-18 години, клиничните данни при педиатрични

пациенти показват, че пациенти получаващи r-HuEPO два или три пъти седмично могат да

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

5

преминат на Nespo веднъж седмично, а онези получавщи r-HuEPO веднъж седмично могат да

преминат на Nespo веднъж на две седмици. Началната педиатрична седмична доза или дозата

на всеки две седмици на Nespo (µg/седмица) може да бъде определена като се раздели общата

седмична доза r-HuEPO (IU) на 240. Поради индивидуалните различия се очаква титриране до

оптимална терапевтична доза за все

ки пациент. Когато r-HuEPO се замества с Nespo,

хемоглобинът трябва да се мониторира всяка седмица или всяка втора седмица и трябва да се

използва същия път на приложение.

Дозата трябва да се титрира толкова, колкото е необходимо, за да се поддържат желаните нива

на хемоглобина.

Ако е необходимо адаптиране на дозата, за да се поддържа хемоглобинът на же

ланите нива, се

препоръчва дозата да се коригира с приблизително 25%.

Ако повишаването на хемоглобина е повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) за четири седмици намалете

дозата с приблизително 25% в зависимост от степента на нарастване. Ако хемоглобинът

надвишава 12 g/dl (7,5 mmol/l) трябва да се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът

продължи да се покачва, дозата се намалява с при

близително 25%. Ако след намаляване на

дозата, хемоглобинът продължава да се покачва, дозирането временно се спира докато

хемоглобинът започне да спада, в този момент лечението се започва отново с доза,

приблизително 25% по-ниска от предходната.

Пациентите се следят внимателно, за да е сигурно, че е използвана на

й-ниската одобрена доза

Nespo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията.

След адаптиране на всяка доза или схема, хемоглобинът трябва да се проследява всяка седмица

или веднъж на две седмици. Промени в дозата през поддържащата фаза на лечение не трябва да

бъдат предприемани по-често от веднъж на дв

е седмици.

Когато се променя пътя на приложение, трябва да се използва същата доза и нивата на

хемоглобина да се проследяват всяка седмица или всяка втора седмица, за да се адаптира дозата

така, че да се поддържа желаното ниво на хемоглобина.

Лечение на симптоматична анемия вследствие от химиотерапия при онколо

гични

пациенти

При пациенти с анемия (концентрация на хемоглобина ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l), Nespo трябва да се

прилага подкожно за повишаване на хемоглобина до не повече от 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Симптомите на анемията и усложненията може да се различават в зависимост от възрастта,

пола и общата тежест на заболяването, необходима е преценка на лекаря на индивидуалното

клинично развитие и състояние на пациента.

Вследст

вие на вариабилност между пациентите може да се наблюдават случайни индивидуални

за отделен пациент стойности на хемоглобина над и под желаните нива. Спрямо

вариабилността на хемоглобина трябва да се подходи чрез контролиране на дозата при

отчитане на таргетната област на хемоглобина от 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Продължително ниво на хемоглобин над 12 g/dl (

7,5 mmol/l) трябва да се избягва, указания за

подходящо коригиране на дозата за случаите, когато се наблюдават стойности на хемоглобина

надвишаващи 12 g/dl (7,5 mmol/l) са описани по-долу.

Препоръчителната начална доза е 500 µg (6,75µg/kg), давана веднъж на всеки три седмици или

като еднократна седмична доза от 2,25 µg/kg телесно тегло. Ако клиничният отговор на

пациента (умора, стойности на хемоглобина) е н

еадекватен след девет седмици, продължаване

на терапията може да не е ефективно.

Терапията с Nespo трябва да се прекрати приблизително четири седмици след прекратяването

на химиотерапията.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

6

След като веднъж е постигната терапевтичната цел за отделния пациент, дозата трябва да се

намали с 25 до 50 %, за да е сигурно, че е използвана най-ниската одобрена доза на Nespo, за да

поддържа хемоглобина на ниво, което контролира симптомите на анемията. Трябва да бъде

обмислено подходящо титриране на дозата между 500 μg, 300 μg и 15

0 μg.

Пациентите се следят внимателно, дозата се намалява с приблизително 25 до 50%, ако

хемоглобинът надвиши 12 g/dl (7,5 mmol/l). Ако нивата на хемоглобина надвишат 13 g/dl (8,1

mmol/l), лечението с Nespo временно се прекратява. Лечението се възобновява с доза,

приблизително 25% по-ниска от предходната, след като нивата на хемоглобина паднат до 12

g/dl (7,5 mmol/l) или по-малко.

Ако покачването на хемоглобина е по-високо от 2

g/dl (1,25 mmol/l) за 4 седмици, дозата трябва

да бъде намалена с 25 до 50 %.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към дарбепоетин алфа, r-HuEPO или към някое от помощните вещества.

Недобре контролирана хипертония.

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Общи положения

Кръвното налягане на всички пациенти трябва да се проследява особено след започване на

терапия с Nespo. В слу

чай, че кръвното налягане трудно се контролира с подходящи за тези

случаи методи, хемоглобинът може да се намали чрез намаляване или спиране на дозата Nespo

(вж. точка 4.2).

За да се гарантира ефективната еритропоеза, концентрацията на желязо трябва да се измери,

както преди, така и по време на терап

ията и е възможно да се наложи съпътстващо лечение с

желязо.

В случай, че организмът не реагира на лечението с Nespo, трябва да се потърсят причините за

това. Недостигът на желязо, фолиева киселина или витамин B12 намалява ефективността на

средствата, стимулиращи еритропоезата и трябва да се коригира. Интеркурентни инфекции,

възпалителни процеси или травми, оку

лтни кръвоизливи, хемолиза, тежка алуминиева

интоксикация, съпътстващи хематологични заболявания или фиброза на костния мозък също

могат да възпрепятстват действието на еритропоетина. Броя на ретикулоцитите се приема като

част от оценката. Ако обичайните причини за липса на ефект са изключени и пациентът има

ретикулоцитопения, трябва да се предвиди биопсия на костния мозък. Ако находката от

костния мозък е съвместима с PRCA, трябва да се направи изследване за анти-еритропоетинови

антитела.

Установени са случаи на изолирана аплазия на червените кръвни клетки в следствие на

неутрализиращи анти-еритропоетинови антитела, свързани с рекомбинантен еритропоетин,

включително и с дарбепоетин алфа. Това е съобщавано предимно при пациенти с ХБН,

леку

вани чрез подкожно приложение. Тези антитела показват кръстосана реакция с всички

видове еритропоетин и пациенти, при които има съмнение, или са с доказано наличие на

неутрализиращи антитела към еритропоетин, не трябва да се подлагат на терапия с дарбепоетин

алфа (виж раздел 4.8).

Активните заболявания на черния дроб са считани за изк

лючващ критерии при всички

проучвания на Nespo, затова няма налична информация за пациенти с нарушена чернодробна

функция. Тъй като през черния дроб минава основният път за елиминиране от организма на

Nespo и r-HuEPO, Nespo трябва да се прилага внимателно при пациенти с чернодробни

заболявания.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

7

Nespo трябва да се прилага внимателно също и при пациенти с епилепсия или със

сърповидноклетъчна анемия.

Злоупотребата с Nespo от здрави хора може да доведе до кризисно увеличение на клетъчния

обем. Възможно е това да доведе до застрашаващи живота усложнения от страна на сърдечно-

съдовата система.

Капачката на иглата от предварително напълнената спринцовка съдържа суха естест

вена гума

(дериват на латекс), която може да предизвика алергични реакции.

При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност поддържаната концентрация на

хемоглобина не трябва да надвишава горната граница на таргетната концентрация на

хемоглобина, препоръчана в точка 4.2. При клинични изпитвания е наблюдаван повишен риск

от смърт, сериозни сърдечно-съдови инциденти и тромбоза на съдовия достъп, когато средства,

стиму

лиращи еритропоезата (ССЕ) са приемани с цел достигане на хемоглобин над 12 g/dl

(7,5 mmol/l).

Контролирани клинични изпитвания не са показали значими предимства, които могат да се

отдадат на приложението на епоетините, когато концентрацията на хемоглобина е повишена

над нивото, необходимо за контрол на симптомите на анемията и за избягване на

кръвопреливане.

Nespo трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с епилепсия. Съобщени са

конвулсии при пациенти, получаващи Nespo.

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Съпътстващо лечение с желязо се препоръчва при всички пациенти със стойности на серумния

феритин под 100 µg/l, или при онези, чиято трансферинова сатурация е под 20%

.

При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност и клинично доказано исхемично сърдечно

заболяване или конгестивна сърдечна недостатъчност оптималното ниво на хемоглобина

трябва да се определи индивидуално. При тези пациенти горна граница трябвада се приеме за

12 g/dl (7,5 mmol/l), освен ако остри симптоми (напр. ангина) не налагат друго.

Нивата на калий в серума трябва да се изследват редовно по време на терап

ията с Nespo.

Покачвания на нивото на калия са отчетени при някои пациенти, приемащи Nespo, въпреки че

директна зависимост не е установена. В случай че се констатира увеличение на нивото на

калия, се налага преустановяване на терапията с Nespo до нормализиране на нивото.

Онкологични пациенти

Ефект върху туморния растеж

Епоетините са растежни фактори, които главно стимулират производството на червените

кръвни клетки. Еритропоетиновите рецептори могат да се експресират върху повърхността на

различни туморни клетки. Както всички растежни фактори, така и епоетините имат възможност

да стимулират растежа на туморите. В няколко контролирани изпитвания, епоетините не

показват подобряване на общата преживяемост или намаляван

е на риска от туморна прогресия

при пациенти с анемия, свързана със злокачествен тумор.

В контролирани клинични изпитвания, употребата на Nespo и други средства, стимулиращи

еритропоезата (ССЕ) показва:

•

скъсяване на времето до прогресия на тумора при пациенти с напреднал злокачествен

тумор на главата и шията, получаващи радиотерапия, когато се прилага за достигане на

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

8

хемоглобин над 14 g/dl (8,7 mmol/l), ССЕ не са показани за приложение при тази популация

пациенти.

•

намалена обща преживяемост и увеличена смъртност, отдадена на прогресия на

заболяването на 4 месеца при пациенти с метастатичен тумор на млечната жлеза,

получаващи химиотерапия, когато се прилага за достигане на хемоглобин от 12-14 g/dl (7,5-

8,7 mmol/l)

•

повишен риск от смърт, когато се прилага за дости

гане на хемоглобин 12 g/dl (7,5 mmol/l)

при пациенти с активно злокачествено заболяване, неполучаващи нито химиотерапия, нито

радиотерапия. ССЕ не са показани за приложение при тази популация пациенти.

С оглед на горното, при някои клинични обстоятелства кръвопреливането трябва да бъде

предпочитан метод на лечение за контролиране на анемията при пациенти с рак . Решението за

прилаган

е на рекомбинантни еритропоетини трябва да бъде базирано на оценка на

съотношението полза/риск с участието на отделния пациент, като трябва да се вземе под

внимание конкретният клиничен контекст. Факторите, които трябва да се имат предвид при

тази оценка, трябва да включват вида на тумора и неговия стад

ий, степента на анемия,

очакваната преживяемост, условията, при които пациентът се лекува и предпочитанията на

пациента (вж. точка 5.1).

При пациенти със солидни тумори или малигнени лимфопролиферативни образувания, ако

хемоглобинът надхвърли 12 g/dl (7,5 mmol/l), дозата трябва да бъде коригирана, като стриктно

се следват указанията, описани в т. 4.2, за да се избегне потенциалния риск от

тромбоемболични усложнения. Тромбоцитите и нивото на хемоглобин също трябва да се

проследяват редовно.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Клиничните резултати, получени до този момент, не доказват взаимодействия на Nespo с други

вещества. Въпреки това не се изключват взаимодействия с лекарства с висок потенциал за

свързване с червенит

е кръвни клетки, като циклоспорин, такролимус. В случай, че дарбепоетин

алфа се приема едновременно с някое от тези вещества, следва да се прави редовно изследване

на тяхната концентрация и дозата да се съобрази с покачването на хемоглобина.

4.6

Бременност и кърмене

Няма налични клинични данни за влиянието на Nespo върху бременността.

Проу

чванията с животни не са доказали директно вредно въздействие върху бременността,

ембрионално/фетално развитие, раждането или постнаталното развитие.

Все пак се изисква повишено внимание, когато лекарството се предписва на бременни жени.

Тъй като няма клиничен опит с кърмачки, Nespo не трябва да се предписва на жени, които

кърмят. В случаите, когато терапията с Nespo е аб

солютно необходима, жените трябва да спрат

кърменето.

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не е наблюдавано въздействие на Nespo върху способността за шофиране или работа с машини.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

9

4.8

Нежелани лекарствени реакции

Общи положения

Съобщени са случаи на сериозни алергични реакции, включително анафилактични реакции,

ангиоедем, диспнея, кожни обриви и уртикария, причинени от дарбепоетин алфа.

Опит от клинични изпитвания

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Данните са от контролирани проучвания върху 1 357 пациенти, 766 от които приемат Nespo и

591 пациенти, получаващи r-HuEPO. В гру

пата на Nespo 83% са били на диализа и 17% не са

били на диализа.

Болка в мястото на инжектиране, дължаща се на терапия с Nespo, е наблюдавана при подкожно

приложение. Това е наблюдавано по-често в сравнение с r-HuEPO-терапията. Усещането за

дискомфорт около мястото на инжектиране обикновено е леко и преминаващо и се наблюдава

най-често след първата ин

жекция.

Честотата на нежеланите реакции, свързани с терапия с Nespo от контролирани клинични

проучвания е следната:

Системо-органни класове по

MedDRA

Честота

Нежелани лекарствени реакции

Сърдечни нарушения

Много чести (

≥

1/10)

Хипертония

Нарушения на кожата и

подкожната тъкан

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Обрив/Еритем

Съдови нарушения

Нечести (≥ 1/1 000 до

< 1/100)

Тромбоемболични събития

Общи нарушения и ефекти на

мястото на приложение

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Болка в мястото на инжектиране

Онкологични пациенти

Нежеланите реакции са определени въз основа на сборни данни от седем рандомизирани,

двойно-слепи, плацебо контролирани изпитвания с Nespo с общ брой пациенти - 2 112 (1 200 на

Nespo, 912 на плацебо). При клиничните изпитвания са били включени пациенти със солидни

тумори (напр. на белия дроб, на гърдата, на дебелото черво, на яйчниците) и злокачествени

лимфоидни за

болявания (напр. лимфом, мултиплен миелом).

Случаите на нежелани реакции, свързани с терапия с Nespo, от контролирани клинични

проучвания са:

Системо-органни класове

по MedDRA

Честота

Нежелани лекарствени реакции

Нарушения

на

кожата

и

подкожната тъкан

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Обрив/Еритем

Съдови нарушения

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Тромбоемболични

събития,

включително белодробна емболия

Общи нарушения и ефекти

на мястото на приложение

Много чести (

≥

1/10)

Оток

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Болка в мястото на инжектиране

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

10

Постмаркетингов опит

Следните нежелани реакции са били установени по време на постмаркетинговата употреба на

Nespo:

•

Придобита (чиста) аплазия на еритроцитите. В отделни случаи, главно при пациенти с

ХБН, лекувани чрез подкожно приложение, се съобщава за придобита (чиста) аплазия на

еритроцитите (ПАЕ), медиирана от неутрализиращи анти-еритропоетин антитела,

свързана с лечението с Nespo. В слу

чай, че се диагностицира ПАЕ, лечението с Nespo

трябва да се преустанови и пациентите не трябва да преминат към лечение с друг

рекомбинантен еритропоетинов протеин (вж. точка 4.4).

•

Алергични реакции, включително анафилактични реакции, ангиоедем, кожни обриви и

уртикария.

•

Конвулсии.

4.9

Предозиране

Терапевтичната граница на Nespo е доста широка. Дори пр

и доста високо серумно ниво, не са

наблюдавани симптоми на предозиране.

В случай на полицитемия, лечението с Nespo следва да бъде временно преустановено (вж.

точка 4.2). Ако съществува клинична нужда, може да се приложи и флеботомия.

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антианемични ATC: B03XA02.

Човешкият еритропоетин е ендогенен гликопротеинов хормон, който е първичен регу

латор на

еритропоезата чрез специфично взаимодействие с еритропоетиновия рецептор на прекурсорите

на еритроцитите в костния мозък. Производството на еритропоетин се осъществява основно в и

се регулира от бъбреците в отговор на промени в тъканната оксигенация. Производството на

ендогенен еритропоетин при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност е нару

шено и

основната причина за анемията при тях е еритропоетинов дефицит. При пациенти с ракови

заболявания, подложени на химиотерапия, съществува многофакторна етиология на анемията.

При тези болни еритропоетиновият дефицит и намаленият отговор на прекурсорите на

еритроцитите към ендогенния еритропоетин значително допринася за развитието на анемия.

Дарбепоетин алфа стимулира еритропоезата по съ

щия начин, както и ендогенния хормон.

Дарбепоетин алфа има пет N-свързани въглехидратни вериги, докато ендогенният хормон и

рекомбинантният човешки еритропоетин (r-HuEPO) имат три. Допълнителните въглехидратни

вериги са молекулярно неотличими от ендогенния хормон. В резултат на повишеното си

въглехидратно съдържание, дарбепоетин алфа има по-дълго крайно време на полуживот в

сравнение с r-HuEPO, съответно по-продълж

ителна in vivo активност. Въпреки тези молекулни

различия дарбепоетин алфа запазва много тясно специфичен афинитет към еритропоетиновия

рецептор.

Онкологични пациенти, подложени на химиотерапия

В проспективно, рандомизирано двойно–сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване

върху 314 пациенти с карцином на белия дроб, подложени на платиносъдържаща

химиотерапия, е установена значителна редукция на трансфузионните нужди (p < 0,001).

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

11

Клиничните проучвания доказват, че дарбепоетин алфа има сходна ефективност, когато се

прилага като еднократна инжекция веднъж на всеки три седмици, веднъж на всеки две седмици

или седмично без необходимост от увеличение на общата доза.

Безопасността и ефикасността на терапията с Nespo при еднократно дозиране за период от три

седмици по отношение намаляване на необходимостта от трансфу

зия на еритроцити са

оценявани в рандомизирано, двойно-сляпо многонационално изпитване. Това изпитване е било

проведено при 705 пациенти с анемия, получаващи мулти-циклична химиотерапия по повод

немиелоидни малигнени заболявания. Пациентите са рандомизирани да получават Nespo 500

µg веднъж на всяка трета седмица или 2,25 µg/kg веднъж седмично. И при двете групи, дозата е

била на

малена до 40% от предходната (напр за първото намаляване на дозата, до 300 µg в

групата на еднократен прием всяка трета седмица и 1,35 µg/kg в групата на ежеседмичен

прием), ако хемоглобинът нарасне с повече от 1g/dl за 14-дневен период. В групата на

еднократен прием всяка трета седмица при 72% от пациентите се е наложило нам

аляване на

дозата. В групата на ежеседмичен прием при 75% от пациентите се е наложило намаляване на

дозата. Това изпитване е в подкрепа, че еднократният прием на 500µg всяка трета седмица е

сравним с ежеседмичния прием по отношение на честотата на пациентите, получаващи най-

малко една трансфузия на еритроцити от 5 седмица до края на леч

ебната фаза.

В проспективно, рандомизирано двойно–сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване

върху 344 пациенти с анемия с лимфопролиферативни образувания, получаващи химиотерапия,

е наблюдавана значителна редукция на трансфузионните нужди и подобряване на нивата на

хемоглобина (p<0,001). Наблюдава се също така и намаляване на умората на организма при

пациентите, измерено спрямо Функционална скала за отчитане на у

мората от химиотерапията

(FACT-fatigue).

Еритропоетин е растежен фактор, който главно стимулира производството на червените кръвни

клетки. Еритропоетиновите рецептори могат да се експресират върху повърхността на

различни туморни клетки.

Преживяемостта и туморната прогресия са проучвани в пет големи контролирани изпитвания,

включващи 2 833 пациенти, от които четири са били двойно-сл

епи, плацебо-контролирани

изпитвания и едно е било отворено. В две от изпитванията са включвани пациенти, лекувани с

химиотерапия. В две изпитвания целта е концентрация на хемоглобина ≥13 g/dl; в останалите

три изпитвания е била 12-14 g/dl. В отвореното изпитване не е имало разлика в преживяемостта

между пациентите, лекувани с рекомбинантен човешки еритропоетин, и контролите. В четири

плацебо-контролирани изпитвания с

тепента на риска за обща преживяемост варира между 1,25

и 2,47 в полза на контролите. Тези изпитвания са показали постоянно, необяснимо,

статистически значимо увеличение на смъртността при пациенти с различни обичайни ракови

заболявания, които получават рекомбинантен човешки еритропоетин, в сравнение с

контролите. Общият изход по отношение на преживяемостта в изпитванията не може да бъде

задоволително обяснен чрез честотата на тромбозите и свързаните усложнения между тези,

които получават рекомбинантен еритропоетин и тези в контролната група.

Проведен е систематичен преглед, включващ 9 000 онкологични пациенти, участващи в 57

клинични изпитвания. Мета-анализът на данните за общата преживяемост показва степен на

риска ус

тановен на 1,08 в полза на контролите (95% доверителен интервал: 0,99, 1,18; 42

изпитвания и 8 167 пациенти).

При пациенти, лекувани с човешки рекомбинантен еритропоетин, е наблюдаван повишен

релативен риск от тромбоемболични инциденти (RR 1,67, 95% доверителен интервал: 1,35,

2,06, 35 изпитвания и 6 769 пациенти). Следователно има постоянни данни, за да се предполага,

че при пациенти с онкологично заболяване, лекувани с рекомбинантен човешки еритропетин

има знач

има вреда. Не е ясно до каква степен този изход може да се отнесе до приложението на

рекомбинантен човешки еритропоетин при пациенти с онкологично заболяване, лекувани с

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

12

химиотерапия за достигане на концентрации на хемоглобина по-малко от 13 g/dl, тъй като в

анализираните данни са включени малък брой такива пациенти.

5.2

Фармакокинетични свойства

Поради завишеното му въглехидратно съдържание, нивото на дарбепоетин алфа в

циркулацията остава над границата на минималната концентрация, необходима за

стимулирането на еритропоезата, за по-дълго време в сравнени

е с еквивалентната моларна доза

от r-HuEPO, което позволява дарбепоетин алфа да се прилага по-рядко за постигането на същия

биологичен отговор.

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Фармакокинетиката на дарбепоетин алфа е изследвана клинично при пациенти с хронична

бъбречна недостатъчност при подкожно или интравенозно приложение. Крайното време на

полуживот на дарбепоетин алфа е 21 часа (SD 7,5), когато е приложен интравенозно.

Клирънсът на дарбепоетин алфа е 1,9 ml/hr/kg (SD

0,56), а обемът на разпределение (Vss) е

приблизително равен на плазмения обем (50 ml/kg). Бионаличността при подкожно приложение

е 37%. При месечното приложение на дарбепоетин алфа при подкожни дози, вариращи от 0,6

до 2,1 µg/kg, крайното време на полуживот е 73 часа (SD 24). По-дългият полуживот на

дарбепоетин алфа при подкожно приложение в сравнени

е с интравенозното, се дължи на

кинетиката на подкожната абсорбция. При клиничните проучвания е наблюдавана минимална

кумулация и при двата начина на приложение. Предклиничните изследвания доказват, че

бъбречното отделяне е минимално (до 2% от общото) и не влияе върху серумния полуживот.

Данните от 809 пациента на терапия с Nespo от европейски кли

нични проучвания са

анализирани за оценка на необходимата доза за поддържане на хемоглобина; не са

наблюдавани различия между прилаганата средна седмична доза при интравенозно или

подкожно инжектиране.

Оценка на фармакокинетиката на дарбепоетин алфа при педиатрични пациенти (3-16 години) с

ХБН, които или са били на диализа или не, е определила фарм

акокинетичният профил след

прилагане на еднократна подкожна или интервенозна доза за период на изследване до 1

седмица (168 часа). Съпоставени с фармакокинетични данни при възрастни пациенти с ХБН,

при които е използван същия период на изследване, сравнението показва, че

фармакокинетиката на дарбепоетин алфа е била сходна за педиатрични и възрастни пациенти с

ХБН. След и

нтравенозно приложение е наблюдавана приблизително 25% разлика в площта под

кривата от време 0 до безкрайност (AUC[0-∞]) между педиатрични и възрастни пациенти, обаче

тази разлика е била по-малка от два пъти границите на AUC (0-∞), наблюдавана при

педиатрични пациенти. След подкожно приложениеAUC ( 0-∞) е била подобна при възрастни и

педиатрични пациенти с ХБН. Полу

животът също е бил подобен при възрастни и педиатрични

пациенти след интравенозно и подкожно приложение.

Онкологични пациенти на химиотерапия

При подкожно приложение на 2,25 µg/kg при възрастни пациенти, средната максимална

концентрация от 10,6 ng/ml (SD 5,9) на дарбепоетин алфа e постигната за 91 часа (SD 19,7).

Тези параметри съвпадат с дозолинейната фармакокинетика при много широк обхват на

дозирането (0,5 до 8 µg/kg седмично и 3 до 9 µg/kg на всеки две седмици). Фармакокинетичните

параметри не се променят в следствие на многократен прием през 12 седмици (веднъж

седмично или веднъж на две седмици). В тези случаи се наблюдава очаквано умерено

покачване (< 2 пъти) на серумната концентрация в състояние на равновесие, но не е

наблюдавана неочаквана кумулация при продължителен прием. Проведено е

фармакокинетично проучване при пациенти с анемия, предизвикана от химиотерапия, лекувани

с 6,75 µg/kg дарбепоетин алфа, прилаган подкожно на всеки три седмици в комбинация с

химиотерапия, което позволява пълна оценка на крайното време на полуживот. В това

проучване средната стойност за крайното време на полуживот е 74 (SD 27) часа.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

13

5.3

Предклинични данни за безопасност

Всички проучвания с Nespo върху плъхове и кучета показват покачване на хемоглобина,

хематокрита, броя на червените кръвни клетки и ретикулоцитите, което съвпада с очаквания

фармакологичен ефект. Нежеланите реакции при много високи дози не се различават от

обичайните фармакологични реакции при свръхдоза (намаляване на тъканната перфузия в

следствие на нарасна

л вискозитет на кръвта). Тук спадат и случаите на миелофиброза и

хипертрофия на слезката, както и на разширяване на QRS комплекса на ЕКГ при кучетата, но

не се проявява аритмия, нито промяна на QT интервала.

Nespo няма генотоксичен потенциал, нито оказва влияние върху пролиферацията на

нехематологичните клетки

in vitro

или

in vivo

. Проучванията за хронична токсичност не са

установили туморогенни или неочаквани митогенни реакции в която и да е тъкан.

Карциногенният потенциал на дарбепоетин алфа не е бил обект на дългосрочни изследвания

върху животни.

Проучванията, проведени върху плъхове и зайци, не доказват клинична значимост на нежелани

реакции при бременност, ембрионалното/феталното развитие на плода, ра

ждането или

постнаталното развитие. Преминаването през плацентата е минимално. Не е установено

влияние върху фертилността.

6.

ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1

Списък на помощните вещества

Натриев хидроген фосфат

Динатриев фосфат

Натриев хлорид

Полисорбат 80

Вода за инжекции

6.2

Несъвместимости

Поради липса на клинични проучвания за несъвместимост, Nespo не трябва да се смесва или

прилага ка

то инфузия с други лекарствени продукти.

6.3

Срок на годност

2 години.

6.4

Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2

°

C – 8

°

C).

Да не се замразява.

Съхранявайте във външната картонена опаковка, за да предпазите от пряка слънчева светлина.

За целите на амбулаторно лечение, Nespo може да бъде еднократно изваден от хладилни

ка и

оставен на стайна температура (до 25

°

C) за не повече от 7 дни. След като спринцовката е била

извадена от хладилника и е достигнала стайна температура (до 25

°

C ), тя трябва или да се

използва в рамките на 7 дни или да се изхвърли.

6.5

Данни за опаковката

Опаковката съдържа ед

на или четири предварително напълненa(и) спринцовка(и) от 10 µg

Nespo инжекционен разтвор в 0,4 ml (25 µg/ml).

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

14

Спринцовките могат да бъдат с блистерна опаковка (като 1 или 4 спринцовки) или без

блистерната опаковка (само като 1 спринцовка).

Спринцовките са направени от стъкло тип 1 с игли от неръждаема стомана размер 27.

Капачката на иглата на предварително напълнената спринцовка съдържа суха естествена гума

(дериват на латекс). Виж раздел 4.4.

Не всички видове опаковки се предлагат за продаж

ба.

6.6

Специални предпазни мерки при изхвърляне

Nespo е стерилен продукт, несъдържащ консервант. Не прилагайте повече от една доза с една и

съща спринцовка. Остатъчното лекарство в предварително напълнената спринцовка трябва да

бъде изхвърлено.

Преди приложение, разтворът на Nespo трябва да се провери за наличие на видими частици. Да

се инжектир

ат само безцветни, бистри до леко опалесциращи разтвори. Не разклащайте.

Оставете предварително напълнената спринцовка да достигне стайна температура, преди да

инжектирате.

Редувайте инжекционните места и поставяйте инжекцията бавно, за да избегнете болки в

мястото на инжектиране.

Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в

съответствие с местни

те изисквания.

7.

ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Dompé Biotec S.p.A.

Via San Martino 12

I-20122 Milan

Италия

8.

НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/01/184/001 1 опаковка блистер

EU/1/01/184/002 4 опаковка блистер

EU/1/01/184/033 1 опаковка без блистер

9.

ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА

УПОТРЕБА

Дата на първото разрешение за употреба: 8 юни 2001

Дата на последното подновяване: 19 май 2006

10.

ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт се предлага на уеб-страницата на

Европейската Агенция по Лекарствата (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

15

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Nespo 15 микрограма инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка.

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 15 микрограма дарбепоетин алфа

(

darbepoetin alfa

) в 0,375 ml (40 µg/ml).

Дарбепоетин алфа се произвежда по генна технология в клетки от яйчник на китайски хамстер

(CHO-K1).

За помощните вещества, вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен разтвор (инжекци

я) .

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Лечение на симптоматична анемия, свързана с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) при

възрастни и педиатрични пациенти.

Лечение на симптоматична анемия при възрастни пациенти с немиелоидни злокачествени

заболявания, които са подложени на химиотерапия.

4.2

Дозировка и начин на приложение

Лечението с Nespo трябва да бъде зап

очнато от лекар специалист по посочените по-горе

заболявания.

Nespo се доставя в предварително напълнени спринцовки. Указанията за приложение са

представени в точка 6.6.

Лечение на симптоматична анемия при възрастни и педиатрични пациенти с хронична

бъбречна недостатъчност

Симптомите на анемията и усложненията може да се различават в зависимост от възрастта,

пола и общата тежест на заболяването, необходима е преценка на лекаря на индивидуалното

клинично развитие и състояние на пациента. Nespo се прилага или подкожно или интравенозно

за повишаване на хемоглобина до не повече от 12 g/dl (7,5 mmol/l). Подкожният начин на

приложение се препоръчва при пациенти, които не са подложени на хемодиализа, за да се

избегне пу

нктиране на периферните кръвоносни съдове.

Вследствие на вариабилност между пациентите може да се наблюдават случайни индивидуални

за отделен пациент стойности на хемоглобина над и под желаните нива. Спрямо

вариабилността на хемоглобина трябва да се подходи чрез контролиране на дозата при

отчитане на таргетната граница на хемоглобина от 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Продължително ниво на хемоглобин над 12 g/dl (

7,5 mmol/l) трябва да се избягва, указания за

подходящо коригиране на дозата при случаите, когато се наблюдават стойности на

хемоглобина, надвишаващи 12 g/dl (7,5 mmol/l), са описани по-долу. Покачване на хемоглобина

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

16

повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) в рамките на четири седмици трябва да се избягва. Ако това стане,

трябва да бъде направено подходящо коригиране на дозата, както е предвидено.

Терапията с Nespo се разделя на две фази – коригираща и поддържаща фаза. Отделно е дадено

упътване за възрастни и за педиатрични пациенти. Лечението на пациенти на възраст по

д 1

година не е проучвано.

Възрастни пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Коригираща фаза

Началната доза при подкожно или интравенозно приложение е 0,45 µg/kg телесно тегло под

формата на еднократна инжекция веднъж седмично. Като алтернатива при пациенти, които не

са на диализа, начална доза от 0,75 µg/kg може да се прилага подкожно, като еднократна

инжекц

ия веднъж на всеки две седмици. В случай на неадекватно увеличение на хемоглобина

(по-малко от 1 g/dl (0,6 mmol/l) за четири седмици), дозата да се увеличи приблизително с 25%.

Увеличаването на дозата не трябва да се прави по-често от веднъж на четири седмици.

В случай, че хемоглобинът се покачи с повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) за чет

ири седмици, дозата

се намалява с приблизително 25%. Ако хемоглобинът надхвърли 12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да

се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът продължи да се покачва, дозата се

намалява с приблизително 25%. Ако след намаляване на дозата, хемоглобинът продължава да

се покачва, дозирането временно се спира докато хемоглобинът започне да спада, в този

момент лечението се за

почва отново с доза, приблизително 25% по-ниска от предходната.

Нивото на хемоглобина трябва да се измерва на всеки 1-2 седмици, докато се стабилизира. След

това хемоглобина се измерва през по-дълги интервали.

Поддържаща фаза

В поддържащата фаза Nespo може да продължи да се прилага като еднократна инжекция

веднъж седмично или ве

днъж на всеки две седмици. Пациентите на диализа, преминаващи от

дозиране на Nespo веднъж седмично към дозиране веднъж на две седмици, трябва да получават

доза еквивалентна на двукратно предходната доза веднъж седмично. При пациенти, които не са

на диализа, след установяване на оптималната концентрация на хемоглобина с доза, прилагана

веднъж на две седмици, Nespo може да се прилага подкожно веднъж месечно с начална доза,

равна на два пъти предходната доза, прилагана веднъж на всеки две седмици.

Дозирането трябва да се титрира, колкото е необходимо за поддържане на желаната

концентрация на хемоглобина.

В случай че се налага регулиране на дозата, за да се поддържа желаното ниво на хемоглобина,

препоръчва се корекцията да е с около 25%.

Ако повишението на хемоглобина е над 2 g/dl (1,25 mmol) в рамките на 4 седмици намалете

дозата с око

ло 25%, в зависимост от скоростта на нарастване. Ако хемоглобинът надхвърля

12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът продължи

да се покачва, дозата се намалява с приблизително 25%. Ако след намаляване на дозата,

хемоглобинът продължава да се покачва, дозирането временно се спира докато хемоглобинът

започне да спада, в този момент лечението се за

почва отново с доза, приблизително 25% по-

ниска от предходната.

Пациентите се следят внимателно, за да е сигурно, че е използвана най-ниската одобрена доза

Nespo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

17

След всяка корекция на дозата или схемата на лечение, хемоглобинът трябва да бъде изследван

веднъж на 1-2 седмици. Промени в дозата по време на поддържащата фаза от терапията не

трябва да се правят по-често от веднъж на две седмици.

При промяна в начина на приложение, трябва да се запази същата доза и хемоглобина да се

измерва на всяка една или две се

дмици, така че да се установи точната доза за поддържане на

желаните нива на хемоглобина.

Клиничните проучвания демонстрират, че възрастни пациенти, получаващи r-HuEPO веднъж,

два или три пъти седмично, могат да преминат на доза веднъж седмично или веднъж на две

седмици Nespo. Началнат

а ежеседмична доза Nespo (µg/седмично) може да се определи, като се

раздели общата седмична доза r-HuEPO (IU/седмично) на 200. Началната доза веднъж на две

седмици (µg/през седмица) може да се определи като се раздели общата кумулативна доза на r-

HuEPO получена за двуседмичен период на 200. Поради индивидуалните различия е

необходимо определянето на оптималната терапевтична доза за все

ки отделен пациент. При

заместване на терапията с r-HuEPO с Nespo, хемоглобина трябва да се измерва на всеки 1-2

седмици, без да се променя начина на приложение.

Педиатрични пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Коригираща фаза

При пациенти ≥ 11 годишна възраст, началната доза, приложена подкожно или интравенозно е

0,45 µg/kg телесно тегло, като еднократна инжекци

я веднъж седмично. Алтернативно при

пациенти, които не са на диализа, началната доза от 0,75 µg/kg може да бъде приложена

подкожно като еднократна инжекция веднъж на всеки две седмици. Ако повишението на

хемоглобина е недостатъчно (по-малко от 1 g/dl (0,6 mmol/l) за период от четири седмици)

повишете дозата с приблизително 25%. Повишаване на дозата не трябва да се прави по-често от

веднъ

ж на всеки четири седмици.

Ако за четири седмици повишаването на хемоглобина е повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l), намалете

дозата с приблизително 25%, в зависимост от степента на повишаване. Ако хемоглобинът

надвишава 12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът

продължи да се покачва, дозата се намалява с при

близително 25%. Ако след намаляване на

дозата, хемоглобинът продължава да се покачва, дозирането временно се спира докато

хемоглобинът започне да спада, в този момент лечението се започва отново с доза,

приблизително 25% по-ниска от предходната.

Хемоглобинът трябва да се измерва всяка седмица или всяка втора седмица, докато се

стабилизира. След това хемоглобинът може да се измерва през по-дълги ин

тервали.

Не съществува ръководство по отношение корекцията на хемоглобина при педиатрични

пациенти на възраст от 1 до 10 години.

Поддържаща фаза

При педиатрични пациенти ≥11 годишна възраст в поддържащата фаза, Nespo може да

продължи да се прилага като еднократна инжекция веднъж седмично или веднъж на в

секи две

седмици. Пациенти на диализа, преминаващи от веднъж седмично на прилагане на Nespo всяка

втора седмица, първоначално трябва да получат доза, равна на удвоената предходна доза

прилагана веднъж седмично. При пациенти, които не са на диализа щом е постигнато желаното

ниво на хемоглобин с еднократно приложение всяка втора седмица, Nespo може да се прилага

подкожно веднъж месечно, като се използва начална доза, равна на удвоената предходна доза

прилагана всяка втора седмица.

При педиатрични пациенти на възраст 1-18 години, клиничните данни при педиатрични

пациенти показват, че пациенти получаващи r-HuEPO два или три пъти седмично могат да

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

18

преминат на Nespo веднъж седмично, а онези получавщи r-HuEPO веднъж седмично могат да

преминат на Nespo веднъж на две седмици. Началната педиатрична седмична доза или дозата

на всеки две седмици на Nespo (µg/седмица) може да бъде определена като се раздели общата

седмична доза r-HuEPO (IU) на 240. Поради индивидуалните различия се очаква титриране до

оптимална терапевтична доза за все

ки пациент. Когато r-HuEPO се замества с Nespo,

хемоглобинът трябва да се мониторира всяка седмица или всяка втора седмица и трябва да се

използва същия път на приложение.

Дозата трябва да се титрира толкова, колкото е необходимо, за да се поддържат желаните нива

на хемоглобина.

Ако е необходимо адаптиране на дозата, за да се поддържа хемоглобинът на же

ланите нива, се

препоръчва дозата да се коригира с приблизително 25%.

Ако повишаването на хемоглобина е повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) за четири седмици намалете

дозата с приблизително 25% в зависимост от степента на нарастване. Ако хемоглобинът

надвишава 12 g/dl (7,5 mmol/l) трябва да се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът

продължи да се покачва, дозата се намалява с при

близително 25%. Ако след намаляване на

дозата, хемоглобинът продължава да се покачва, дозирането временно се спира докато

хемоглобинът започне да спада, в този момент лечението се започва отново с доза,

приблизително 25% по-ниска от предходната.

Пациентите се следят внимателно, за да е сигурно, че е използвана на

й-ниската одобрена доза

Nespo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията.

След адаптиране на всяка доза или схема, хемоглобинът трябва да се проследява всяка седмица

или веднъж на две седмици. Промени в дозата през поддържащата фаза на лечение не трябва да

бъдат предприемани по-често от веднъж на дв

е седмици.

Когато се променя пътя на приложение, трябва да се използва същата доза и нивата на

хемоглобина да се проследяват всяка седмица или всяка втора седмица, за да се адаптира дозата

така, че да се поддържа желаното ниво на хемоглобина.

Лечение на симптоматична анемия вследствие от химиотерапия при онколо

гични

пациенти

При пациенти с анемия (концентрация на хемоглобина ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l), Nespo трябва да се

прилага подкожно за повишаване на хемоглобина до не повече от 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Симптомите на анемията и усложненията може да се различават в зависимост от възрастта,

пола и общата тежест на заболяването, необходима е преценка на лекаря на индивидуалното

клинично развитие и състояние на пациента.

Вследст

вие на вариабилност между пациентите може да се наблюдават случайни индивидуални

за отделен пациент стойности на хемоглобина над и под желаните нива. Спрямо

вариабилността на хемоглобина трябва да се подходи чрез контролиране на дозата при

отчитане на таргетната област на хемоглобина от 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Продължително ниво на хемоглобин над 12 g/dl (

7,5 mmol/l) трябва да се избягва, указания за

подходящо коригиране на дозата за случаите, когато се наблюдават стойности на хемоглобина

надвишаващи 12 g/dl (7,5 mmol/l) са описани по-долу.

Препоръчителната начална доза е 500 µg (6,75µg/kg), давана веднъж на всеки три седмици или

като еднократна седмична доза от 2,25 µg/kg телесно тегло. Ако клиничният отговор на

пациента (умора, стойности на хемоглобина) е н

еадекватен след девет седмици, продължаване

на терапията може да не е ефективно.

Терапията с Nespo трябва да се прекрати приблизително четири седмици след прекратяването

на химиотерапията.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

19

След като веднъж е постигната терапевтичната цел за отделния пациент, дозата трябва да се

намали с 25 до 50 %, за да е сигурно, че е използвана най-ниската одобрена доза на Nespo, за да

поддържа хемоглобина на ниво, което контролира симптомите на анемията. Трябва да бъде

обмислено подходящо титриране на дозата между 500 μg, 300 μg и 15

0 μg.

Пациентите се следят внимателно, дозата се намалява с приблизително 25 до 50%, ако

хемоглобинът надвиши 12 g/dl (7,5 mmol/l). Ако нивата на хемоглобина надвишат 13 g/dl (8,1

mmol/l), лечението с Nespo временно се прекратява. Лечението се възобновява с доза,

приблизително 25% по-ниска от предходната, след като нивата на хемоглобина паднат до 12

g/dl (7,5 mmol/l) или по-малко.

Ако покачването на хемоглобина е по-високо от 2

g/dl (1,25 mmol/l) за 4 седмици, дозата трябва

да бъде намалена с 25 до 50 %.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към дарбепоетин алфа, r-HuEPO или към някое от помощните вещества.

Недобре контролирана хипертония.

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Общи положения

Кръвното налягане на всички пациенти трябва да се проследява особено след започване на

терапия с Nespo. В слу

чай, че кръвното налягане трудно се контролира с подходящи за тези

случаи методи, хемоглобинът може да се намали чрез намаляване или спиране на дозата Nespo

(вж. точка 4.2).

За да се гарантира ефективната еритропоеза, концентрацията на желязо трябва да се измери,

както преди, така и по време на терап

ията и е възможно да се наложи съпътстващо лечение с

желязо.

В случай, че организмът не реагира на лечението с Nespo, трябва да се потърсят причините за

това. Недостигът на желязо, фолиева киселина или витамин B12 намалява ефективността на

средствата, стимулиращи еритропоезата и трябва да се коригира. Интеркурентни инфекции,

възпалителни процеси или травми, оку

лтни кръвоизливи, хемолиза, тежка алуминиева

интоксикация, съпътстващи хематологични заболявания или фиброза на костния мозък също

могат да възпрепятстват действието на еритропоетина. Броя на ретикулоцитите се приема като

част от оценката. Ако обичайните причини за липса на ефект са изключени и пациентът има

ретикулоцитопения, трябва да се предвиди биопсия на костния мозък. Ако находката от

костния мозък е съвместима с PRCA, трябва да се направи изследване за анти-еритропоетинови

антитела.

Установени са случаи на изолирана аплазия на червените кръвни клетки в следствие на

неутрализиращи анти-еритропоетинови антитела, свързани с рекомбинантен еритропоетин,

включително и с дарбепоетин алфа. Това е съобщавано предимно при пациенти с ХБН,

леку

вани чрез подкожно приложение. Тези антитела показват кръстосана реакция с всички

видове еритропоетин и пациенти, при които има съмнение, или са с доказано наличие на

неутрализиращи антитела към еритропоетин, не трябва да се подлагат на терапия с дарбепоетин

алфа (виж раздел 4.8).

Активните заболявания на черния дроб са считани за изк

лючващ критерии при всички

проучвания на Nespo, затова няма налична информация за пациенти с нарушена чернодробна

функция. Тъй като през черния дроб минава основният път за елиминиране от организма на

Nespo и r-HuEPO, Nespo трябва да се прилага внимателно при пациенти с чернодробни

заболявания.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

20

Nespo трябва да се прилага внимателно също и при пациенти с епилепсия или със

сърповидноклетъчна анемия.

Злоупотребата с Nespo от здрави хора може да доведе до кризисно увеличение на клетъчния

обем. Възможно е това да доведе до застрашаващи живота усложнения от страна на сърдечно-

съдовата система.

Капачката на иглата от предварително напълнената спринцовка съдържа суха естест

вена гума

(дериват на латекс), която може да предизвика алергични реакции.

При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност поддържаната концентрация на

хемоглобина не трябва да надвишава горната граница на таргетната концентрация на

хемоглобина, препоръчана в точка 4.2. При клинични изпитвания е наблюдаван повишен риск

от смърт, сериозни сърдечно-съдови инциденти и тромбоза на съдовия достъп, когато средства,

стиму

лиращи еритропоезата (ССЕ) са приемани с цел достигане на хемоглобин над 12 g/dl

(7,5 mmol/l).

Контролирани клинични изпитвания не са показали значими предимства, които могат да се

отдадат на приложението на епоетините, когато концентрацията на хемоглобина е повишена

над нивото, необходимо за контрол на симптомите на анемията и за избягване на

кръвопреливане.

Nespo трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с епилепсия. Съобщени са

конвулсии при пациенти, получаващи Nespo.

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Съпътстващо лечение с желязо се препоръчва при всички пациенти със стойности на серумния

феритин под 100 µg/l, или при онези, чиято трансферинова сатурация е под 20%

.

При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност и клинично доказано исхемично сърдечно

заболяване или конгестивна сърдечна недостатъчност оптималното ниво на хемоглобина

трябва да се определи индивидуално. При тези пациенти горна граница трябвада се приеме за

12 g/dl (7,5 mmol/l), освен ако остри симптоми (напр. ангина) не налагат друго.

Нивата на калий в серума трябва да се изследват редовно по време на терап

ията с Nespo.

Покачвания на нивото на калия са отчетени при някои пациенти, приемащи Nespo, въпреки че

директна зависимост не е установена. В случай че се констатира увеличение на нивото на

калия, се налага преустановяване на терапията с Nespo до нормализиране на нивото.

Онкологични пациенти

Ефект върху туморния растеж

Епоетините са растежни фактори, които главно стимулират производството на червените

кръвни клетки. Еритропоетиновите рецептори могат да се експресират върху повърхността на

различни туморни клетки. Както всички растежни фактори, така и епоетините имат възможност

да стимулират растежа на туморите. В няколко контролирани изпитвания, епоетините не

показват подобряване на общата преживяемост или намаляван

е на риска от туморна прогресия

при пациенти с анемия, свързана със злокачествен тумор.

В контролирани клинични изпитвания, употребата на Nespo и други средства, стимулиращи

еритропоезата (ССЕ) показва:

•

скъсяване на времето до прогресия на тумора при пациенти с напреднал злокачествен

тумор на главата и шията, получаващи радиотерапия, когато се прилага за достигане на

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

21

хемоглобин над 14 g/dl (8,7 mmol/l), ССЕ не са показани за приложение при тази популация

пациенти.

•

намалена обща преживяемост и увеличена смъртност, отдадена на прогресия на

заболяването на 4 месеца при пациенти с метастатичен тумор на млечната жлеза,

получаващи химиотерапия, когато се прилага за достигане на хемоглобин от 12-14 g/dl (7,5-

8,7 mmol/l)

•

повишен риск от смърт, когато се прилага за дости

гане на хемоглобин 12 g/dl (7,5 mmol/l)

при пациенти с активно злокачествено заболяване, неполучаващи нито химиотерапия, нито

радиотерапия. ССЕ не са показани за приложение при тази популация пациенти.

С оглед на горното, при някои клинични обстоятелства кръвопреливането трябва да бъде

предпочитан метод на лечение за контролиране на анемията при пациенти с рак . Решението за

прилаган

е на рекомбинантни еритропоетини трябва да бъде базирано на оценка на

съотношението полза/риск с участието на отделния пациент, като трябва да се вземе под

внимание конкретният клиничен контекст. Факторите, които трябва да се имат предвид при

тази оценка, трябва да включват вида на тумора и неговия стад

ий, степента на анемия,

очакваната преживяемост, условията, при които пациентът се лекува и предпочитанията на

пациента (вж. точка 5.1).

При пациенти със солидни тумори или малигнени лимфопролиферативни образувания, ако

хемоглобинът надхвърли 12 g/dl (7,5 mmol/l), дозата трябва да бъде коригирана, като стриктно

се следват указанията, описани в т. 4.2, за да се избегне потенциалния риск от

тромбоемболични усложнения. Тромбоцитите и нивото на хемоглобин също трябва да се

проследяват редовно.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Клиничните резултати, получени до този момент, не доказват взаимодействия на Nespo с други

вещества. Въпреки това не се изключват взаимодействия с лекарства с висок потенциал за

свързване с червенит

е кръвни клетки, като циклоспорин, такролимус. В случай, че дарбепоетин

алфа се приема едновременно с някое от тези вещества, следва да се прави редовно изследване

на тяхната концентрация и дозата да се съобрази с покачването на хемоглобина.

4.6

Бременност и кърмене

Няма налични клинични данни за влиянието на Nespo върху бременността.

Проу

чванията с животни не са доказали директно вредно въздействие върху бременността,

ембрионално/фетално развитие, раждането или постнаталното развитие.

Все пак се изисква повишено внимание, когато лекарството се предписва на бременни жени.

Тъй като няма клиничен опит с кърмачки, Nespo не трябва да се предписва на жени, които

кърмят. В случаите, когато терапията с Nespo е аб

солютно необходима, жените трябва да спрат

кърменето.

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не е наблюдавано въздействие на Nespo върху способността за шофиране или работа с машини.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

22

4.8

Нежелани лекарствени реакции

Общи положения

Съобщени са случаи на сериозни алергични реакции, включително анафилактични реакции,

ангиоедем, диспнея, кожни обриви и уртикария, причинени от дарбепоетин алфа.

Опит от клинични изпитвания

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Данните са от контролирани проучвания върху 1 357 пациенти, 766 от които приемат Nespo и

591 пациенти, получаващи r-HuEPO. В гру

пата на Nespo 83% са били на диализа и 17% не са

били на диализа.

Болка в мястото на инжектиране, дължаща се на терапия с Nespo, е наблюдавана при подкожно

приложение. Това е наблюдавано по-често в сравнение с r-HuEPO-терапията. Усещането за

дискомфорт около мястото на инжектиране обикновено е леко и преминаващо и се наблюдава

най-често след първата ин

жекция.

Честотата на нежеланите реакции, свързани с терапия с Nespo от контролирани клинични

проучвания е следната:

Системо-органни класове по

MedDRA

Честота

Нежелани лекарствени реакции

Сърдечни нарушения

Много чести (

≥

1/10)

Хипертония

Нарушения на кожата и

подкожната тъкан

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Обрив/Еритем

Съдови нарушения

Нечести (≥ 1/1 000 до

< 1/100)

Тромбоемболични събития

Общи нарушения и ефекти на

мястото на приложение

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Болка в мястото на инжектиране

Онкологични пациенти

Нежеланите реакции са определени въз основа на сборни данни от седем рандомизирани,

двойно-слепи, плацебо контролирани изпитвания с Nespo с общ брой пациенти - 2 112 (1 200 на

Nespo, 912 на плацебо). При клиничните изпитвания са били включени пациенти със солидни

тумори (напр. на белия дроб, на гърдата, на дебелото черво, на яйчниците) и злокачествени

лимфоидни за

болявания (напр. лимфом, мултиплен миелом).

Случаите на нежелани реакции, свързани с терапия с Nespo, от контролирани клинични

проучвания са:

Системо-органни класове

по MedDRA

Честота

Нежелани лекарствени реакции

Нарушения

на

кожата

и

подкожната тъкан

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Обрив/Еритем

Съдови нарушения

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Тромбоемболични

събития,

включително белодробна емболия

Общи нарушения и ефекти

на мястото на приложение

Много чести (

≥

1/10)

Оток

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Болка в мястото на инжектиране

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

23

Постмаркетингов опит

Следните нежелани реакции са били установени по време на постмаркетинговата употреба на

Nespo:

•

Придобита (чиста) аплазия на еритроцитите. В отделни случаи, главно при пациенти с

ХБН, лекувани чрез подкожно приложение, се съобщава за придобита (чиста) аплазия на

еритроцитите (ПАЕ), медиирана от неутрализиращи анти-еритропоетин антитела,

свързана с лечението с Nespo. В слу

чай, че се диагностицира ПАЕ, лечението с Nespo

трябва да се преустанови и пациентите не трябва да преминат към лечение с друг

рекомбинантен еритропоетинов протеин (вж. точка 4.4).

•

Алергични реакции, включително анафилактични реакции, ангиоедем, кожни обриви и

уртикария.

•

Конвулсии.

4.9

Предозиране

Терапевтичната граница на Nespo е доста широка. Дори пр

и доста високо серумно ниво, не са

наблюдавани симптоми на предозиране.

В случай на полицитемия, лечението с Nespo следва да бъде временно преустановено (вж.

точка 4.2). Ако съществува клинична нужда, може да се приложи и флеботомия.

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антианемични ATC: B03XA02.

Човешкият еритропоетин е ендогенен гликопротеинов хормон, който е първичен регу

латор на

еритропоезата чрез специфично взаимодействие с еритропоетиновия рецептор на прекурсорите

на еритроцитите в костния мозък. Производството на еритропоетин се осъществява основно в и

се регулира от бъбреците в отговор на промени в тъканната оксигенация. Производството на

ендогенен еритропоетин при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност е нару

шено и

основната причина за анемията при тях е еритропоетинов дефицит. При пациенти с ракови

заболявания, подложени на химиотерапия, съществува многофакторна етиология на анемията.

При тези болни еритропоетиновият дефицит и намаленият отговор на прекурсорите на

еритроцитите към ендогенния еритропоетин значително допринася за развитието на анемия.

Дарбепоетин алфа стимулира еритропоезата по съ

щия начин, както и ендогенния хормон.

Дарбепоетин алфа има пет N-свързани въглехидратни вериги, докато ендогенният хормон и

рекомбинантният човешки еритропоетин (r-HuEPO) имат три. Допълнителните въглехидратни

вериги са молекулярно неотличими от ендогенния хормон. В резултат на повишеното си

въглехидратно съдържание, дарбепоетин алфа има по-дълго крайно време на полуживот в

сравнение с r-HuEPO, съответно по-продълж

ителна in vivo активност. Въпреки тези молекулни

различия дарбепоетин алфа запазва много тясно специфичен афинитет към еритропоетиновия

рецептор.

Онкологични пациенти, подложени на химиотерапия

В проспективно, рандомизирано двойно–сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване

върху 314 пациенти с карцином на белия дроб, подложени на платиносъдържаща

химиотерапия, е установена значителна редукция на трансфузионните нужди (p < 0,001).

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

24

Клиничните проучвания доказват, че дарбепоетин алфа има сходна ефективност, когато се

прилага като еднократна инжекция веднъж на всеки три седмици, веднъж на всеки две седмици

или седмично без необходимост от увеличение на общата доза.

Безопасността и ефикасността на терапията с Nespo при еднократно дозиране за период от три

седмици по отношение намаляване на необходимостта от трансфу

зия на еритроцити са

оценявани в рандомизирано, двойно-сляпо многонационално изпитване. Това изпитване е било

проведено при 705 пациенти с анемия, получаващи мулти-циклична химиотерапия по повод

немиелоидни малигнени заболявания. Пациентите са рандомизирани да получават Nespo 500

µg веднъж на всяка трета седмица или 2,25 µg/kg веднъж седмично. И при двете групи, дозата е

била на

малена до 40% от предходната (напр за първото намаляване на дозата, до 300 µg в

групата на еднократен прием всяка трета седмица и 1,35 µg/kg в групата на ежеседмичен

прием), ако хемоглобинът нарасне с повече от 1g/dl за 14-дневен период. В групата на

еднократен прием всяка трета седмица при 72% от пациентите се е наложило нам

аляване на

дозата. В групата на ежеседмичен прием при 75% от пациентите се е наложило намаляване на

дозата. Това изпитване е в подкрепа, че еднократният прием на 500µg всяка трета седмица е

сравним с ежеседмичния прием по отношение на честотата на пациентите, получаващи най-

малко една трансфузия на еритроцити от 5 седмица до края на леч

ебната фаза.

В проспективно, рандомизирано двойно–сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване

върху 344 пациенти с анемия с лимфопролиферативни образувания, получаващи химиотерапия,

е наблюдавана значителна редукция на трансфузионните нужди и подобряване на нивата на

хемоглобина (p<0,001). Наблюдава се също така и намаляване на умората на организма при

пациентите, измерено спрямо Функционална скала за отчитане на у

мората от химиотерапията

(FACT-fatigue).

Еритропоетин е растежен фактор, който главно стимулира производството на червените кръвни

клетки. Еритропоетиновите рецептори могат да се експресират върху повърхността на

различни туморни клетки.

Преживяемостта и туморната прогресия са проучвани в пет големи контролирани изпитвания,

включващи 2 833 пациенти, от които четири са били двойно-сл

епи, плацебо-контролирани

изпитвания и едно е било отворено. В две от изпитванията са включвани пациенти, лекувани с

химиотерапия. В две изпитвания целта е концентрация на хемоглобина ≥13 g/dl; в останалите

три изпитвания е била 12-14 g/dl. В отвореното изпитване не е имало разлика в преживяемостта

между пациентите, лекувани с рекомбинантен човешки еритропоетин, и контролите. В четири

плацебо-контролирани изпитвания с

тепента на риска за обща преживяемост варира между 1,25

и 2,47 в полза на контролите. Тези изпитвания са показали постоянно, необяснимо,

статистически значимо увеличение на смъртността при пациенти с различни обичайни ракови

заболявания, които получават рекомбинантен човешки еритропоетин, в сравнение с

контролите. Общият изход по отношение на преживяемостта в изпитванията не може да бъде

задоволително обяснен чрез честотата на тромбозите и свързаните усложнения между тези,

които получават рекомбинантен еритропоетин и тези в контролната група.

Проведен е систематичен преглед, включващ 9 000 онкологични пациенти, участващи в 57

клинични изпитвания. Мета-анализът на данните за общата преживяемост показва степен на

риска ус

тановен на 1,08 в полза на контролите (95% доверителен интервал: 0,99, 1,18; 42

изпитвания и 8 167 пациенти).

При пациенти, лекувани с човешки рекомбинантен еритропоетин, е наблюдаван повишен

релативен риск от тромбоемболични инциденти (RR 1,67, 95% доверителен интервал: 1,35,

2,06, 35 изпитвания и 6 769 пациенти). Следователно има постоянни данни, за да се предполага,

че при пациенти с онкологично заболяване, лекувани с рекомбинантен човешки еритропетин

има знач

има вреда. Не е ясно до каква степен този изход може да се отнесе до приложението на

рекомбинантен човешки еритропоетин при пациенти с онкологично заболяване, лекувани с

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

25

химиотерапия за достигане на концентрации на хемоглобина по-малко от 13 g/dl, тъй като в

анализираните данни са включени малък брой такива пациенти.

5.2

Фармакокинетични свойства

Поради завишеното му въглехидратно съдържание, нивото на дарбепоетин алфа в

циркулацията остава над границата на минималната концентрация, необходима за

стимулирането на еритропоезата, за по-дълго време в сравнени

е с еквивалентната моларна доза

от r-HuEPO, което позволява дарбепоетин алфа да се прилага по-рядко за постигането на същия

биологичен отговор.

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Фармакокинетиката на дарбепоетин алфа е изследвана клинично при пациенти с хронична

бъбречна недостатъчност при подкожно или интравенозно приложение. Крайното време на

полуживот на дарбепоетин алфа е 21 часа (SD 7,5), когато е приложен интравенозно.

Клирънсът на дарбепоетин алфа е 1,9 ml/hr/kg (SD

0,56), а обемът на разпределение (Vss) е

приблизително равен на плазмения обем (50 ml/kg). Бионаличността при подкожно приложение

е 37%. При месечното приложение на дарбепоетин алфа при подкожни дози, вариращи от 0,6

до 2,1 µg/kg, крайното време на полуживот е 73 часа (SD 24). По-дългият полуживот на

дарбепоетин алфа при подкожно приложение в сравнени

е с интравенозното, се дължи на

кинетиката на подкожната абсорбция. При клиничните проучвания е наблюдавана минимална

кумулация и при двата начина на приложение. Предклиничните изследвания доказват, че

бъбречното отделяне е минимално (до 2% от общото) и не влияе върху серумния полуживот.

Данните от 809 пациента на терапия с Nespo от европейски кли

нични проучвания са

анализирани за оценка на необходимата доза за поддържане на хемоглобина; не са

наблюдавани различия между прилаганата средна седмична доза при интравенозно или

подкожно инжектиране.

Оценка на фармакокинетиката на дарбепоетин алфа при педиатрични пациенти (3-16 години) с

ХБН, които или са били на диализа или не, е определила фарм

акокинетичният профил след

прилагане на еднократна подкожна или интервенозна доза за период на изследване до 1

седмица (168 часа). Съпоставени с фармакокинетични данни при възрастни пациенти с ХБН,

при които е използван същия период на изследване, сравнението показва, че

фармакокинетиката на дарбепоетин алфа е била сходна за педиатрични и възрастни пациенти с

ХБН. След и

нтравенозно приложение е наблюдавана приблизително 25% разлика в площта под

кривата от време 0 до безкрайност (AUC[0-∞]) между педиатрични и възрастни пациенти, обаче

тази разлика е била по-малка от два пъти границите на AUC (0-∞), наблюдавана при

педиатрични пациенти. След подкожно приложениеAUC ( 0-∞) е била подобна при възрастни и

педиатрични пациенти с ХБН. Полу

животът също е бил подобен при възрастни и педиатрични

пациенти след интравенозно и подкожно приложение.

Онкологични пациенти на химиотерапия

При подкожно приложение на 2,25 µg/kg при възрастни пациенти, средната максимална

концентрация от 10,6 ng/ml (SD 5,9) на дарбепоетин алфа e постигната за 91 часа (SD 19,7).

Тези параметри съвпадат с дозолинейната фармакокинетика при много широк обхват на

дозирането (0,5 до 8 µg/kg седмично и 3 до 9 µg/kg на всеки две седмици). Фармакокинетичните

параметри не се променят в следствие на многократен прием през 12 седмици (веднъж

седмично или веднъж на две седмици). В тези случаи се наблюдава очаквано умерено

покачване (< 2 пъти) на серумната концентрация в състояние на равновесие, но не е

наблюдавана неочаквана кумулация при продължителен прием. Проведено е

фармакокинетично проучване при пациенти с анемия, предизвикана от химиотерапия, лекувани

с 6,75 µg/kg дарбепоетин алфа, прилаган подкожно на всеки три седмици в комбинация с

химиотерапия, което позволява пълна оценка на крайното време на полуживот. В това

проучване средната стойност за крайното време на полуживот е 74 (SD 27) часа.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

26

5.3

Предклинични данни за безопасност

Всички проучвания с Nespo върху плъхове и кучета показват покачване на хемоглобина,

хематокрита, броя на червените кръвни клетки и ретикулоцитите, което съвпада с очаквания

фармакологичен ефект. Нежеланите реакции при много високи дози не се различават от

обичайните фармакологични реакции при свръхдоза (намаляване на тъканната перфузия в

следствие на нарасна

л вискозитет на кръвта). Тук спадат и случаите на миелофиброза и

хипертрофия на слезката, както и на разширяване на QRS комплекса на ЕКГ при кучетата, но

не се проявява аритмия, нито промяна на QT интервала.

Nespo няма генотоксичен потенциал, нито оказва влияние върху пролиферацията на

нехематологичните клетки

in vitro

или

in vivo

. Проучванията за хронична токсичност не са

установили туморогенни или неочаквани митогенни реакции в която и да е тъкан.

Карциногенният потенциал на дарбепоетин алфа не е бил обект на дългосрочни изследвания

върху животни.

Проучванията, проведени върху плъхове и зайци, не доказват клинична значимост на нежелани

реакции при бременност, ембрионалното/феталното развитие на плода, ра

ждането или

постнаталното развитие. Преминаването през плацентата е минимално. Не е установено

влияние върху фертилността.

6.

ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1

Списък на помощните вещества

Натриев хидроген фосфат

Динатриев фосфат

Натриев хлорид

Полисорбат 80

Вода за инжекции

6.2

Несъвместимости

Поради липса на клинични проучвания за несъвместимост, Nespo не трябва да се смесва или

прилага ка

то инфузия с други лекарствени продукти.

6.3

Срок на годност

2 години.

6.4

Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2

°

C – 8

°

C).

Да не се замразява.

Съхранявайте във външната картонена опаковка, за да предпазите от пряка слънчева светлина.

За целите на амбулаторно лечение, Nespo може да бъде еднократно изваден от хладилни

ка и

оставен на стайна температура (до 25

°

C) за не повече от 7 дни. След като спринцовката е била

извадена от хладилника и е достигнала стайна температура (до 25

°

C ), тя трябва или да се

използва в рамките на 7 дни или да се изхвърли.

6.5

Данни за опаковката

Опаковката съдържа ед

на или четири предварително напълнена(и) спринцовки от 15 µg Nespo

инжекционен разтвор в 0,375 ml (40 µg/ml).

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

27

Спринцовките могат да бъдат с блистерна опаковка (като 1 или 4 спринцовки) или без

блистерната опаковка (само като 1 спринцовка).

Спринцовките са направени от стъкло тип 1 с игли от неръждаема стомана размер 27.

Капачката на иглата на предварително напълнената спринцовка съдържа суха естествена гума

(дериват на латекс). Виж раздел 4.4.

Не всички видове опаковки се предлагат за продаж

ба.

6.6

Специални предпазни мерки при изхвърляне

Nespo е стерилен продукт, несъдържащ консервант. Не прилагайте повече от една доза с една и

съща спринцовка. Остатъчното лекарство в предварително напълнената спринцовка трябва да

бъде изхвърлено.

Преди приложение, разтворът на Nespo трябва да се провери за наличие на видими частици. Да

се инжектир

ат само безцветни, бистри до леко опалесциращи разтвори. Не разклащайте.

Оставете предварително напълнената спринцовка да достигне стайна температура, преди да

инжектирате.

Редувайте инжекционните места и поставяйте инжекцията бавно, за да избегнете болки в

мястото на инжектиране.

Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в

съответствие с местни

те изисквания.

7.

ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Dompé Biotec S.p.A.

Via San Martino 12

I-20122 Milan

Италия

8.

НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/01/184/003 1 опаковка блистер

EU/1/01/184/004 4 опаковка блистер

EU/1/01/184/034 1 опаковка без блистер

9.

ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА

УПОТРЕБА

Дата на първото разрешение за употреба: 8 юни 2001

Дата на последното подновяване: 19 май 2006

10.

ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт се предлага на уеб-страницата на

Европейската Агенция по Лекарствата (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

28

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Nespo 20 микрограма инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка.

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 20 микрограма дарбепоетин алфа

(

darbepoetin alfa

) в 0,5 ml (40 µg/ml).

Дарбепоетин алфа се произвежда по генна технология в клетки от яйчник на китайски хамстер

(CHO-K1).

За помощните вещества, вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен разтвор (инжекци

я) .

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Лечение на симптоматична анемия, свързана с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) при

възрастни и. педиатрични пациенти.

Лечение на симптоматична анемия при възрастни пациенти с немиелоидни злокачествени

заболявания, които са подложени на химиотерапия.

4.2

Дозировка и начин на приложение

Лечението с Nespo трябва да бъде зап

очнато от лекар специалист по посочените по-горе

заболявания.

Nespo се доставя в предварително напълнени спринцовки. Указанията за приложение са

представени в точка 6.6.

Лечение на симптоматична анемия при възрастни и педиатрични пациенти с хронична

бъбречна недостатъчност

Симптомите на анемията и усложненията може да се различават в зависимост от възрастта,

пола и общата тежест на заболяването, необходима е преценка на лекаря на индивидуалното

клинично развитие и състояние на пациента. Nespo се прилага или подкожно или интравенозно

за повишаване на хемоглобина до не повече от 12 g/dl (7,5 mmol/l). Подкожният начин на

приложение се препоръчва при пациенти, които не са подложени на хемодиализа, за да се

избегне пу

нктиране на периферните кръвоносни съдове.

Вследствие на вариабилност между пациентите може да се наблюдават случайни индивидуални

за отделен пациент стойности на хемоглобина над и под желаните нива. Спрямо

вариабилността на хемоглобина трябва да се подходи чрез контролиране на дозата при

отчитане на таргетната граница на хемоглобина от 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Продължително ниво на хемоглобин над 12 g/dl (

7,5 mmol/l) трябва да се избягва, указания за

подходящо коригиране на дозата при случаите, когато се наблюдават стойности на

хемоглобина, надвишаващи 12 g/dl (7,5 mmol/l), са описани по-долу. Покачване на хемоглобина

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

29

повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) в рамките на четири седмици трябва да се избягва. Ако това стане,

трябва да бъде направено подходящо коригиране на дозата, както е предвидено.

Терапията с Nespo се разделя на две фази – коригираща и поддържаща фаза. Отделно е дадено

упътване за възрастни и за педиатрични пациенти. Лечението на пациенти на възраст по

д 1

година не е проучвано.

Възрастни пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Коригираща фаза

Началната доза при подкожно или интравенозно приложение е 0,45 µg/kg телесно тегло под

формата на еднократна инжекция веднъж седмично. Като алтернатива при пациенти, които не

са на диализа, начална доза от 0,75 µg/kg може да се прилага подкожно, като еднократна

инжекц

ия веднъж на всеки две седмици. В случай на неадекватно увеличение на хемоглобина

(по-малко от 1 g/dl (0,6 mmol/l) за четири седмици), дозата да се увеличи приблизително с 25%.

Увеличаването на дозата не трябва да се прави по-често от веднъж на четири седмици.

В случай, че хемоглобинът се покачи с повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) за чет

ири седмици, дозата

се намалява с приблизително 25%. Ако хемоглобинът надхвърли 12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да

се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът продължи да се покачва, дозата се

намалява с приблизително 25%. Ако след намаляване на дозата, хемоглобинът продължава да

се покачва, дозирането временно се спира докато хемоглобинът започне да спада, в този

момент лечението се за

почва отново с доза, приблизително 25% по-ниска от предходната.

Нивото на хемоглобина трябва да се измерва на всеки 1-2 седмици, докато се стабилизира. След

това хемоглобина се измерва през по-дълги интервали.

Поддържаща фаза

В поддържащата фаза Nespo може да продължи да се прилага като еднократна инжекция

веднъж седмично или ве

днъж на всеки две седмици. Пациентите на диализа, преминаващи от

дозиране на Nespo веднъж седмично към дозиране веднъж на две седмици, трябва да получават

доза еквивалентна на двукратно предходната доза веднъж седмично. При пациенти, които не са

на диализа, след установяване на оптималната концентрация на хемоглобина с доза, прилагана

веднъж на две седмици, Nespo може да се прилага подкожно веднъж месечно с начална доза,

равна на два пъти предходната доза, прилагана веднъж на всеки две седмици.

Дозирането трябва да се титрира, колкото е необходимо за поддържане на желаната

концентрация на хемоглобина.

В случай че се налага регулиране на дозата, за да се поддържа желаното ниво на хемоглобина,

препоръчва се корекцията да е с около 25%.

Ако повишението на хемоглобина е над 2 g/dl (1,25 mmol) в рамките на 4 седмици намалете

дозата с око

ло 25%, в зависимост от скоростта на нарастване. Ако хемоглобинът надхвърля

12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът продължи

да се покачва, дозата се намалява с приблизително 25%. Ако след намаляване на дозата,

хемоглобинът продължава да се покачва, дозирането временно се спира докато хемоглобинът

започне да спада, в този момент лечението се за

почва отново с доза, приблизително 25% по-

ниска от предходната.

Пациентите се следят внимателно, за да е сигурно, че е използвана най-ниската одобрена доза

Nespo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

30

След всяка корекция на дозата или схемата на лечение, хемоглобинът трябва да бъде изследван

веднъж на 1-2 седмици. Промени в дозата по време на поддържащата фаза от терапията не

трябва да се правят по-често от веднъж на две седмици.

При промяна в начина на приложение, трябва да се запази същата доза и хемоглобина да се

измерва на всяка една или две се

дмици, така че да се установи точната доза за поддържане на

желаните нива на хемоглобина.

Клиничните проучвания демонстрират, че възрастни пациенти, получаващи r-HuEPO веднъж,

два или три пъти седмично, могат да преминат на доза веднъж седмично или веднъж на две

седмици Nespo. Началнат

а ежеседмична доза Nespo (µg/седмично) може да се определи, като се

раздели общата седмична доза r-HuEPO (IU/седмично) на 200. Началната доза веднъж на две

седмици (µg/през седмица) може да се определи като се раздели общата кумулативна доза на r-

HuEPO получена за двуседмичен период на 200. Поради индивидуалните различия е

необходимо определянето на оптималната терапевтична доза за все

ки отделен пациент. При

заместване на терапията с r-HuEPO с Nespo, хемоглобина трябва да се измерва на всеки 1-2

седмици, без да се променя начина на приложение.

Педиатрични пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Коригираща фаза

При пациенти ≥ 11 годишна възраст, началната доза, приложена подкожно или интравенозно е

0,45 µg/kg телесно тегло, като еднократна инжекци

я веднъж седмично. Алтернативно при

пациенти, които не са на диализа, началната доза от 0,75 µg/kg може да бъде приложена

подкожно като еднократна инжекция веднъж на всеки две седмици. Ако повишението на

хемоглобина е недостатъчно (по-малко от 1 g/dl (0,6 mmol/l) за период от четири седмици)

повишете дозата с приблизително 25%. Повишаване на дозата не трябва да се прави по-често от

веднъ

ж на всеки четири седмици.

Ако за четири седмици повишаването на хемоглобина е повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l), намалете

дозата с приблизително 25%, в зависимост от степента на повишаване. Ако хемоглобинът

надвишава 12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът

продължи да се покачва, дозата се намалява с при

близително 25%. Ако след намаляване на

дозата, хемоглобинът продължава да се покачва, дозирането временно се спира докато

хемоглобинът започне да спада, в този момент лечението се започва отново с доза,

приблизително 25% по-ниска от предходната.

Хемоглобинът трябва да се измерва всяка седмица или всяка втора седмица, докато се

стабилизира. След това хемоглобинът може да се измерва през по-дълги ин

тервали.

Не съществува ръководство по отношение корекцията на хемоглобина при педиатрични

пациенти на възраст от 1 до 10 години.

Поддържаща фаза

При педиатрични пациенти ≥11 годишна възраст в поддържащата фаза, Nespo може да

продължи да се прилага като еднократна инжекция веднъж седмично или веднъж на в

секи две

седмици. Пациенти на диализа, преминаващи от веднъж седмично на прилагане на Nespo всяка

втора седмица, първоначално трябва да получат доза, равна на удвоената предходна доза

прилагана веднъж седмично. При пациенти, които не са на диализа щом е постигнато желаното

ниво на хемоглобин с еднократно приложение всяка втора седмица, Nespo може да се прилага

подкожно веднъж месечно, като се използва начална доза, равна на удвоената предходна доза

прилагана всяка втора седмица.

При педиатрични пациенти на възраст 1-18 години, клиничните данни при педиатрични

пациенти показват, че пациенти получаващи r-HuEPO два или три пъти седмично могат да

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

31

преминат на Nespo веднъж седмично, а онези получавщи r-HuEPO веднъж седмично могат да

преминат на Nespo веднъж на две седмици. Началната педиатрична седмична доза или дозата

на всеки две седмици на Nespo (µg/седмица) може да бъде определена като се раздели общата

седмична доза r-HuEPO (IU) на 240. Поради индивидуалните различия се очаква титриране до

оптимална терапевтична доза за все

ки пациент. Когато r-HuEPO се замества с Nespo,

хемоглобинът трябва да се мониторира всяка седмица или всяка втора седмица и трябва да се

използва същия път на приложение.

Дозата трябва да се титрира толкова, колкото е необходимо, за да се поддържат желаните нива

на хемоглобина.

Ако е необходимо адаптиране на дозата, за да се поддържа хемоглобинът на же

ланите нива, се

препоръчва дозата да се коригира с приблизително 25%.

Ако повишаването на хемоглобина е повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) за четири седмици намалете

дозата с приблизително 25% в зависимост от степента на нарастване. Ако хемоглобинът

надвишава 12 g/dl (7,5 mmol/l) трябва да се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът

продължи да се покачва, дозата се намалява с при

близително 25%. Ако след намаляване на

дозата, хемоглобинът продължава да се покачва, дозирането временно се спира докато

хемоглобинът започне да спада, в този момент лечението се започва отново с доза,

приблизително 25% по-ниска от предходната.

Пациентите се следят внимателно, за да е сигурно, че е използвана на

й-ниската одобрена доза

Nespo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията.

След адаптиране на всяка доза или схема, хемоглобинът трябва да се проследява всяка седмица

или веднъж на две седмици. Промени в дозата през поддържащата фаза на лечение не трябва да

бъдат предприемани по-често от веднъж на дв

е седмици.

Когато се променя пътя на приложение, трябва да се използва същата доза и нивата на

хемоглобина да се проследяват всяка седмица или всяка втора седмица, за да се адаптира дозата

така, че да се поддържа желаното ниво на хемоглобина.

Лечение на симптоматична анемия вследствие от химиотерапия при онколо

гични

пациенти

При пациенти с анемия (концентрация на хемоглобина ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l), Nespo трябва да се

прилага подкожно за повишаване на хемоглобина до не повече от 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Симптомите на анемията и усложненията може да се различават в зависимост от възрастта,

пола и общата тежест на заболяването, необходима е преценка на лекаря на индивидуалното

клинично развитие и състояние на пациента.

Вследст

вие на вариабилност между пациентите може да се наблюдават случайни индивидуални

за отделен пациент стойности на хемоглобина над и под желаните нива. Спрямо

вариабилността на хемоглобина трябва да се подходи чрез контролиране на дозата при

отчитане на таргетната област на хемоглобина от 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Продължително ниво на хемоглобин над 12 g/dl (

7,5 mmol/l) трябва да се избягва, указания за

подходящо коригиране на дозата за случаите, когато се наблюдават стойности на хемоглобина

надвишаващи 12 g/dl (7,5 mmol/l) са описани по-долу.

Препоръчителната начална доза е 500 µg (6,75µg/kg), давана веднъж на всеки три седмици или

като еднократна седмична доза от 2,25 µg/kg телесно тегло. Ако клиничният отговор на

пациента (умора, стойности на хемоглобина) е н

еадекватен след девет седмици, продължаване

на терапията може да не е ефективно.

Терапията с Nespo трябва да се прекрати приблизително четири седмици след прекратяването

на химиотерапията.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

32

След като веднъж е постигната терапевтичната цел за отделния пациент, дозата трябва да се

намали с 25 до 50 %, за да е сигурно, че е използвана най-ниската одобрена доза на Nespo, за да

поддържа хемоглобина на ниво, което контролира симптомите на анемията. Трябва да бъде

обмислено подходящо титриране на дозата между 500 μg, 300 μg и 15

0 μg.

Пациентите се следят внимателно, дозата се намалява с приблизително 25 до 50%, ако

хемоглобинът надвиши 12 g/dl (7,5 mmol/l). Ако нивата на хемоглобина надвишат 13 g/dl (8,1

mmol/l), лечението с Nespo временно се прекратява. Лечението се възобновява с доза,

приблизително 25% по-ниска от предходната, след като нивата на хемоглобина паднат до 12

g/dl (7,5 mmol/l) или по-малко.

Ако покачването на хемоглобина е по-високо от 2

g/dl (1,25 mmol/l) за 4 седмици, дозата трябва

да бъде намалена с 25 до 50 %.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към дарбепоетин алфа, r-HuEPO или към някое от помощните вещества.

Недобре контролирана хипертония.

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Общи положения

Кръвното налягане на всички пациенти трябва да се проследява особено след започване на

терапия с Nespo. В слу

чай, че кръвното налягане трудно се контролира с подходящи за тези

случаи методи, хемоглобинът може да се намали чрез намаляване или спиране на дозата Nespo

(вж. точка 4.2).

За да се гарантира ефективната еритропоеза, концентрацията на желязо трябва да се измери,

както преди, така и по време на терап

ията и е възможно да се наложи съпътстващо лечение с

желязо.

В случай, че организмът не реагира на лечението с Nespo, трябва да се потърсят причините за

това. Недостигът на желязо, фолиева киселина или витамин B12 намалява ефективността на

средствата, стимулиращи еритропоезата и трябва да се коригира. Интеркурентни инфекции,

възпалителни процеси или травми, оку

лтни кръвоизливи, хемолиза, тежка алуминиева

интоксикация, съпътстващи хематологични заболявания или фиброза на костния мозък също

могат да възпрепятстват действието на еритропоетина. Броя на ретикулоцитите се приема като

част от оценката. Ако обичайните причини за липса на ефект са изключени и пациентът има

ретикулоцитопения, трябва да се предвиди биопсия на костния мозък. Ако находката от

костния мозък е съвместима с PRCA, трябва да се направи изследване за анти-еритропоетинови

антитела.

Установени са случаи на изолирана аплазия на червените кръвни клетки в следствие на

неутрализиращи анти-еритропоетинови антитела, свързани с рекомбинантен еритропоетин,

включително и с дарбепоетин алфа. Това е съобщавано предимно при пациенти с ХБН,

леку

вани чрез подкожно приложение. Тези антитела показват кръстосана реакция с всички

видове еритропоетин и пациенти, при които има съмнение, или са с доказано наличие на

неутрализиращи антитела към еритропоетин, не трябва да се подлагат на терапия с дарбепоетин

алфа (виж раздел 4.8).

Активните заболявания на черния дроб са считани за изк

лючващ критерии при всички

проучвания на Nespo, затова няма налична информация за пациенти с нарушена чернодробна

функция. Тъй като през черния дроб минава основният път за елиминиране от организма на

Nespo и r-HuEPO, Nespo трябва да се прилага внимателно при пациенти с чернодробни

заболявания.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

33

Nespo трябва да се прилага внимателно също и при пациенти с епилепсия или със

сърповидноклетъчна анемия.

Злоупотребата с Nespo от здрави хора може да доведе до кризисно увеличение на клетъчния

обем. Възможно е това да доведе до застрашаващи живота усложнения от страна на сърдечно-

съдовата система.

Капачката на иглата от предварително напълнената спринцовка съдържа суха естест

вена гума

(дериват на латекс), която може да предизвика алергични реакции.

При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност поддържаната концентрация на

хемоглобина не трябва да надвишава горната граница на таргетната концентрация на

хемоглобина, препоръчана в точка 4.2. При клинични изпитвания е наблюдаван повишен риск

от смърт, сериозни сърдечно-съдови инциденти и тромбоза на съдовия достъп, когато средства,

стиму

лиращи еритропоезата (ССЕ) са приемани с цел достигане на хемоглобин над 12 g/dl

(7,5 mmol/l).

Контролирани клинични изпитвания не са показали значими предимства, които могат да се

отдадат на приложението на епоетините, когато концентрацията на хемоглобина е повишена

над нивото, необходимо за контрол на симптомите на анемията и за избягване на

кръвопреливане.

Nespo трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с епилепсия. Съобщени са

конвулсии при пациенти, получаващи Nespo.

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Съпътстващо лечение с желязо се препоръчва при всички пациенти със стойности на серумния

феритин под 100 µg/l, или при онези, чиято трансферинова сатурация е под 20%

.

При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност и клинично доказано исхемично сърдечно

заболяване или конгестивна сърдечна недостатъчност оптималното ниво на хемоглобина

трябва да се определи индивидуално. При тези пациенти горна граница трябвада се приеме за

12 g/dl (7,5 mmol/l), освен ако остри симптоми (напр. ангина) не налагат друго.

Нивата на калий в серума трябва да се изследват редовно по време на терап

ията с Nespo.

Покачвания на нивото на калия са отчетени при някои пациенти, приемащи Nespo, въпреки че

директна зависимост не е установена. В случай че се констатира увеличение на нивото на

калия, се налага преустановяване на терапията с Nespo до нормализиране на нивото.

Онкологични пациенти

Ефект върху туморния растеж

Епоетините са растежни фактори, които главно стимулират производството на червените

кръвни клетки. Еритропоетиновите рецептори могат да се експресират върху повърхността на

различни туморни клетки. Както всички растежни фактори, така и епоетините имат възможност

да стимулират растежа на туморите. В няколко контролирани изпитвания, епоетините не

показват подобряване на общата преживяемост или намаляван

е на риска от туморна прогресия

при пациенти с анемия, свързана със злокачествен тумор.

В контролирани клинични изпитвания, употребата на Nespo и други средства, стимулиращи

еритропоезата (ССЕ) показва:

•

скъсяване на времето до прогресия на тумора при пациенти с напреднал злокачествен

тумор на главата и шията, получаващи радиотерапия, когато се прилага за достигане на

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

34

хемоглобин над 14 g/dl (8,7 mmol/l), ССЕ не са показани за приложение при тази популация

пациенти.

•

намалена обща преживяемост и увеличена смъртност, отдадена на прогресия на

заболяването на 4 месеца при пациенти с метастатичен тумор на млечната жлеза,

получаващи химиотерапия, когато се прилага за достигане на хемоглобин от 12-14 g/dl (7,5-

8,7 mmol/l)

•

повишен риск от смърт, когато се прилага за дости

гане на хемоглобин 12 g/dl (7,5 mmol/l)

при пациенти с активно злокачествено заболяване, неполучаващи нито химиотерапия, нито

радиотерапия. ССЕ не са показани за приложение при тази популация пациенти.

С оглед на горното, при някои клинични обстоятелства кръвопреливането трябва да бъде

предпочитан метод на лечение за контролиране на анемията при пациенти с рак . Решението за

прилаган

е на рекомбинантни еритропоетини трябва да бъде базирано на оценка на

съотношението полза/риск с участието на отделния пациент, като трябва да се вземе под

внимание конкретният клиничен контекст. Факторите, които трябва да се имат предвид при

тази оценка, трябва да включват вида на тумора и неговия стад

ий, степента на анемия,

очакваната преживяемост, условията, при които пациентът се лекува и предпочитанията на

пациента (вж. точка 5.1).

При пациенти със солидни тумори или малигнени лимфопролиферативни образувания, ако

хемоглобинът надхвърли 12 g/dl (7,5 mmol/l), дозата трябва да бъде коригирана, като стриктно

се следват указанията, описани в т. 4.2, за да се избегне потенциалния риск от

тромбоемболични усложнения. Тромбоцитите и нивото на хемоглобин също трябва да се

проследяват редовно.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Клиничните резултати, получени до този момент, не доказват взаимодействия на Nespo с други

вещества. Въпреки това не се изключват взаимодействия с лекарства с висок потенциал за

свързване с червенит

е кръвни клетки, като циклоспорин, такролимус. В случай, че дарбепоетин

алфа се приема едновременно с някое от тези вещества, следва да се прави редовно изследване

на тяхната концентрация и дозата да се съобрази с покачването на хемоглобина.

4.6

Бременност и кърмене

Няма налични клинични данни за влиянието на Nespo върху бременността.

Проу

чванията с животни не са доказали директно вредно въздействие върху бременността,

ембрионално/фетално развитие, раждането или постнаталното развитие.

Все пак се изисква повишено внимание, когато лекарството се предписва на бременни жени.

Тъй като няма клиничен опит с кърмачки, Nespo не трябва да се предписва на жени, които

кърмят. В случаите, когато терапията с Nespo е аб

солютно необходима, жените трябва да спрат

кърменето.

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не е наблюдавано въздействие на Nespo върху способността за шофиране или работа с машини.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

35

4.8

Нежелани лекарствени реакции

Общи положения

Съобщени са случаи на сериозни алергични реакции, включително анафилактични реакции,

ангиоедем, диспнея, кожни обриви и уртикария, причинени от дарбепоетин алфа.

Опит от клинични изпитвания

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Данните са от контролирани проучвания върху 1 357 пациенти, 766 от които приемат Nespo и

591 пациенти, получаващи r-HuEPO. В гру

пата на Nespo 83% са били на диализа и 17% не са

били на диализа.

Болка в мястото на инжектиране, дължаща се на терапия с Nespo, е наблюдавана при подкожно

приложение. Това е наблюдавано по-често в сравнение с r-HuEPO-терапията. Усещането за

дискомфорт около мястото на инжектиране обикновено е леко и преминаващо и се наблюдава

най-често след първата ин

жекция.

Честотата на нежеланите реакции, свързани с терапия с Nespo от контролирани клинични

проучвания е следната:

Системо-органни класове по

MedDRA

Честота

Нежелани лекарствени реакции

Сърдечни нарушения

Много чести (

≥

1/10)

Хипертония

Нарушения на кожата и

подкожната тъкан

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Обрив/Еритем

Съдови нарушения

Нечести (≥ 1/1 000 до

< 1/100)

Тромбоемболични събития

Общи нарушения и ефекти на

мястото на приложение

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Болка в мястото на инжектиране

Онкологични пациенти

Нежеланите реакции са определени въз основа на сборни данни от седем рандомизирани,

двойно-слепи, плацебо контролирани изпитвания с Nespo с общ брой пациенти - 2 112 (1 200 на

Nespo, 912 на плацебо). При клиничните изпитвания са били включени пациенти със солидни

тумори (напр. на белия дроб, на гърдата, на дебелото черво, на яйчниците) и злокачествени

лимфоидни за

болявания (напр. лимфом, мултиплен миелом).

Случаите на нежелани реакции, свързани с терапия с Nespo, от контролирани клинични

проучвания са:

Системо-органни класове

по MedDRA

Честота

Нежелани лекарствени реакции

Нарушения

на

кожата

и

подкожната тъкан

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Обрив/Еритем

Съдови нарушения

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Тромбоемболични

събития,

включително белодробна емболия

Общи нарушения и ефекти

на мястото на приложение

Много чести (

≥

1/10)

Оток

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Болка в мястото на инжектиране

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

36

Постмаркетингов опит

Следните нежелани реакции са били установени по време на постмаркетинговата употреба на

Nespo:

•

Придобита (чиста) аплазия на еритроцитите. В отделни случаи, главно при пациенти с

ХБН, лекувани чрез подкожно приложение, се съобщава за придобита (чиста) аплазия на

еритроцитите (ПАЕ), медиирана от неутрализиращи анти-еритропоетин антитела,

свързана с лечението с Nespo. В слу

чай, че се диагностицира ПАЕ, лечението с Nespo

трябва да се преустанови и пациентите не трябва да преминат към лечение с друг

рекомбинантен еритропоетинов протеин (вж. точка 4.4).

•

Алергични реакции, включително анафилактични реакции, ангиоедем, кожни обриви и

уртикария.

•

Конвулсии.

4.9

Предозиране

Терапевтичната граница на Nespo е доста широка. Дори пр

и доста високо серумно ниво, не са

наблюдавани симптоми на предозиране.

В случай на полицитемия, лечението с Nespo следва да бъде временно преустановено (вж.

точка 4.2). Ако съществува клинична нужда, може да се приложи и флеботомия.

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антианемични ATC: B03XA02.

Човешкият еритропоетин е ендогенен гликопротеинов хормон, който е първичен регу

латор на

еритропоезата чрез специфично взаимодействие с еритропоетиновия рецептор на прекурсорите

на еритроцитите в костния мозък. Производството на еритропоетин се осъществява основно в и

се регулира от бъбреците в отговор на промени в тъканната оксигенация. Производството на

ендогенен еритропоетин при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност е нару

шено и

основната причина за анемията при тях е еритропоетинов дефицит. При пациенти с ракови

заболявания, подложени на химиотерапия, съществува многофакторна етиология на анемията.

При тези болни еритропоетиновият дефицит и намаленият отговор на прекурсорите на

еритроцитите към ендогенния еритропоетин значително допринася за развитието на анемия.

Дарбепоетин алфа стимулира еритропоезата по съ

щия начин, както и ендогенния хормон.

Дарбепоетин алфа има пет N-свързани въглехидратни вериги, докато ендогенният хормон и

рекомбинантният човешки еритропоетин (r-HuEPO) имат три. Допълнителните въглехидратни

вериги са молекулярно неотличими от ендогенния хормон. В резултат на повишеното си

въглехидратно съдържание, дарбепоетин алфа има по-дълго крайно време на полуживот в

сравнение с r-HuEPO, съответно по-продълж

ителна in vivo активност. Въпреки тези молекулни

различия дарбепоетин алфа запазва много тясно специфичен афинитет към еритропоетиновия

рецептор.

Онкологични пациенти, подложени на химиотерапия

В проспективно, рандомизирано двойно–сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване

върху 314 пациенти с карцином на белия дроб, подложени на платиносъдържаща

химиотерапия, е установена значителна редукция на трансфузионните нужди (p < 0,001).

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

37

Клиничните проучвания доказват, че дарбепоетин алфа има сходна ефективност, когато се

прилага като еднократна инжекция веднъж на всеки три седмици, веднъж на всеки две седмици

или седмично без необходимост от увеличение на общата доза.

Безопасността и ефикасността на терапията с Nespo при еднократно дозиране за период от три

седмици по отношение намаляване на необходимостта от трансфу

зия на еритроцити са

оценявани в рандомизирано, двойно-сляпо многонационално изпитване. Това изпитване е било

проведено при 705 пациенти с анемия, получаващи мулти-циклична химиотерапия по повод

немиелоидни малигнени заболявания. Пациентите са рандомизирани да получават Nespo 500

µg веднъж на всяка трета седмица или 2,25 µg/kg веднъж седмично. И при двете групи, дозата е

била на

малена до 40% от предходната (напр за първото намаляване на дозата, до 300 µg в

групата на еднократен прием всяка трета седмица и 1,35 µg/kg в групата на ежеседмичен

прием), ако хемоглобинът нарасне с повече от 1g/dl за 14-дневен период. В групата на

еднократен прием всяка трета седмица при 72% от пациентите се е наложило нам

аляване на

дозата. В групата на ежеседмичен прием при 75% от пациентите се е наложило намаляване на

дозата. Това изпитване е в подкрепа, че еднократният прием на 500µg всяка трета седмица е

сравним с ежеседмичния прием по отношение на честотата на пациентите, получаващи най-

малко една трансфузия на еритроцити от 5 седмица до края на леч

ебната фаза.

В проспективно, рандомизирано двойно–сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване

върху 344 пациенти с анемия с лимфопролиферативни образувания, получаващи химиотерапия,

е наблюдавана значителна редукция на трансфузионните нужди и подобряване на нивата на

хемоглобина (p<0,001). Наблюдава се също така и намаляване на умората на организма при

пациентите, измерено спрямо Функционална скала за отчитане на у

мората от химиотерапията

(FACT-fatigue).

Еритропоетин е растежен фактор, който главно стимулира производството на червените кръвни

клетки. Еритропоетиновите рецептори могат да се експресират върху повърхността на

различни туморни клетки.

Преживяемостта и туморната прогресия са проучвани в пет големи контролирани изпитвания,

включващи 2 833 пациенти, от които четири са били двойно-сл

епи, плацебо-контролирани

изпитвания и едно е било отворено. В две от изпитванията са включвани пациенти, лекувани с

химиотерапия. В две изпитвания целта е концентрация на хемоглобина ≥13 g/dl; в останалите

три изпитвания е била 12-14 g/dl. В отвореното изпитване не е имало разлика в преживяемостта

между пациентите, лекувани с рекомбинантен човешки еритропоетин, и контролите. В четири

плацебо-контролирани изпитвания с

тепента на риска за обща преживяемост варира между 1,25

и 2,47 в полза на контролите. Тези изпитвания са показали постоянно, необяснимо,

статистически значимо увеличение на смъртността при пациенти с различни обичайни ракови

заболявания, които получават рекомбинантен човешки еритропоетин, в сравнение с

контролите. Общият изход по отношение на преживяемостта в изпитванията не може да бъде

задоволително обяснен чрез честотата на тромбозите и свързаните усложнения между тези,

които получават рекомбинантен еритропоетин и тези в контролната група.

Проведен е систематичен преглед, включващ 9 000 онкологични пациенти, участващи в 57

клинични изпитвания. Мета-анализът на данните за общата преживяемост показва степен на

риска ус

тановен на 1,08 в полза на контролите (95% доверителен интервал: 0,99, 1,18; 42

изпитвания и 8 167 пациенти).

При пациенти, лекувани с човешки рекомбинантен еритропоетин, е наблюдаван повишен

релативен риск от тромбоемболични инциденти (RR 1,67, 95% доверителен интервал: 1,35,

2,06, 35 изпитвания и 6 769 пациенти). Следователно има постоянни данни, за да се предполага,

че при пациенти с онкологично заболяване, лекувани с рекомбинантен човешки еритропетин

има знач

има вреда. Не е ясно до каква степен този изход може да се отнесе до приложението на

рекомбинантен човешки еритропоетин при пациенти с онкологично заболяване, лекувани с

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

38

химиотерапия за достигане на концентрации на хемоглобина по-малко от 13 g/dl, тъй като в

анализираните данни са включени малък брой такива пациенти.

5.2

Фармакокинетични свойства

Поради завишеното му въглехидратно съдържание, нивото на дарбепоетин алфа в

циркулацията остава над границата на минималната концентрация, необходима за

стимулирането на еритропоезата, за по-дълго време в сравнени

е с еквивалентната моларна доза

от r-HuEPO, което позволява дарбепоетин алфа да се прилага по-рядко за постигането на същия

биологичен отговор.

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Фармакокинетиката на дарбепоетин алфа е изследвана клинично при пациенти с хронична

бъбречна недостатъчност при подкожно или интравенозно приложение. Крайното време на

полуживот на дарбепоетин алфа е 21 часа (SD 7,5), когато е приложен интравенозно.

Клирънсът на дарбепоетин алфа е 1,9 ml/hr/kg (SD

0,56), а обемът на разпределение (Vss) е

приблизително равен на плазмения обем (50 ml/kg). Бионаличността при подкожно приложение

е 37%. При месечното приложение на дарбепоетин алфа при подкожни дози, вариращи от 0,6

до 2,1 µg/kg, крайното време на полуживот е 73 часа (SD 24). По-дългият полуживот на

дарбепоетин алфа при подкожно приложение в сравнени

е с интравенозното, се дължи на

кинетиката на подкожната абсорбция. При клиничните проучвания е наблюдавана минимална

кумулация и при двата начина на приложение. Предклиничните изследвания доказват, че

бъбречното отделяне е минимално (до 2% от общото) и не влияе върху серумния полуживот.

Данните от 809 пациента на терапия с Nespo от европейски кли

нични проучвания са

анализирани за оценка на необходимата доза за поддържане на хемоглобина; не са

наблюдавани различия между прилаганата средна седмична доза при интравенозно или

подкожно инжектиране.

Оценка на фармакокинетиката на дарбепоетин алфа при педиатрични пациенти (3-16 години) с

ХБН, които или са били на диализа или не, е определила фарм

акокинетичният профил след

прилагане на еднократна подкожна или интервенозна доза за период на изследване до 1

седмица (168 часа). Съпоставени с фармакокинетични данни при възрастни пациенти с ХБН,

при които е използван същия период на изследване, сравнението показва, че

фармакокинетиката на дарбепоетин алфа е била сходна за педиатрични и възрастни пациенти с

ХБН. След и

нтравенозно приложение е наблюдавана приблизително 25% разлика в площта под

кривата от време 0 до безкрайност (AUC[0-∞]) между педиатрични и възрастни пациенти, обаче

тази разлика е била по-малка от два пъти границите на AUC (0-∞), наблюдавана при

педиатрични пациенти. След подкожно приложениеAUC ( 0-∞) е била подобна при възрастни и

педиатрични пациенти с ХБН. Полу

животът също е бил подобен при възрастни и педиатрични

пациенти след интравенозно и подкожно приложение.

Онкологични пациенти на химиотерапия

При подкожно приложение на 2,25 µg/kg при възрастни пациенти, средната максимална

концентрация от 10,6 ng/ml (SD 5,9) на дарбепоетин алфа e постигната за 91 часа (SD 19,7).

Тези параметри съвпадат с дозолинейната фармакокинетика при много широк обхват на

дозирането (0,5 до 8 µg/kg седмично и 3 до 9 µg/kg на всеки две седмици). Фармакокинетичните

параметри не се променят в следствие на многократен прием през 12 седмици (веднъж

седмично или веднъж на две седмици). В тези случаи се наблюдава очаквано умерено

покачване (< 2 пъти) на серумната концентрация в състояние на равновесие, но не е

наблюдавана неочаквана кумулация при продължителен прием. Проведено е

фармакокинетично проучване при пациенти с анемия, предизвикана от химиотерапия, лекувани

с 6,75 µg/kg дарбепоетин алфа, прилаган подкожно на всеки три седмици в комбинация с

химиотерапия, което позволява пълна оценка на крайното време на полуживот. В това

проучване средната стойност за крайното време на полуживот е 74 (SD 27) часа.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

39

5.3

Предклинични данни за безопасност

Всички проучвания с Nespo върху плъхове и кучета показват покачване на хемоглобина,

хематокрита, броя на червените кръвни клетки и ретикулоцитите, което съвпада с очаквания

фармакологичен ефект. Нежеланите реакции при много високи дози не се различават от

обичайните фармакологични реакции при свръхдоза (намаляване на тъканната перфузия в

следствие на нарасна

л вискозитет на кръвта). Тук спадат и случаите на миелофиброза и

хипертрофия на слезката, както и на разширяване на QRS комплекса на ЕКГ при кучетата, но

не се проявява аритмия, нито промяна на QT интервала.

Nespo няма генотоксичен потенциал, нито оказва влияние върху пролиферацията на

нехематологичните клетки

in vitro

или

in vivo

. Проучванията за хронична токсичност не са

установили туморогенни или неочаквани митогенни реакции в която и да е тъкан.

Карциногенният потенциал на дарбепоетин алфа не е бил обект на дългосрочни изследвания

върху животни.

Проучванията, проведени върху плъхове и зайци, не доказват клинична значимост на нежелани

реакции при бременност, ембрионалното/феталното развитие на плода, ра

ждането или

постнаталното развитие. Преминаването през плацентата е минимално. Не е установено

влияние върху фертилността.

6.

ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1

Списък на помощните вещества

Натриев хидроген фосфат

Динатриев фосфат

Натриев хлорид

Полисорбат 80

Вода за инжекции

6.2

Несъвместимости

Поради липса на клинични проучвания за несъвместимост, Nespo не трябва да се смесва или

прилага ка

то инфузия с други лекарствени продукти.

6.3

Срок на годност

2 години.

6.4

Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2

°

C – 8

°

C).

Да не се замразява.

Съхранявайте във външната картонена опаковка, за да предпазите от пряка слънчева светлина.

За целите на амбулаторно лечение, Nespo може да бъде еднократно изваден от хладилни

ка и

оставен на стайна температура (до 25

°

C) за не повече от 7 дни. След като спринцовката е била

извадена от хладилника и е достигнала стайна температура (до 25

°

C ), тя трябва или да се

използва в рамките на 7 дни или да се изхвърли.

6.5

Данни за опаковката

Опаковката съдържа ед

на или четири предварително напълнена(и) спринцовки от 20 µg Nespo

инжекционен разтвор в 0,5 ml (40 µg/ml).

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

40

Спринцовките могат да бъдат с блистерна опаковка (като 1 или 4 спринцовки) или без

блистерната опаковка (само като 1 спринцовка).

Спринцовките са направени от стъкло тип 1 с игли от неръждаема стомана размер 27.

Капачката на иглата на предварително напълнената спринцовка съдържа суха естествена гума

(дериват на латекс). Виж раздел 4.4.

Не всички видове опаковки се предлагат за продаж

ба.

6.6

Специални предпазни мерки при изхвърляне

Nespo е стерилен продукт, несъдържащ консервант. Не прилагайте повече от една доза с една и

съща спринцовка. Остатъчното лекарство в предварително напълнената спринцовка трябва да

бъде изхвърлено.

Преди приложение, разтворът на Nespo трябва да се провери за наличие на видими частици. Да

се инжектир

ат само безцветни, бистри до леко опалесциращи разтвори. Не разклащайте.

Оставете предварително напълнената спринцовка да достигне стайна температура, преди да

инжектирате.

Редувайте инжекционните места и поставяйте инжекцията бавно, за да избегнете болки в

мястото на инжектиране.

Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в

съответствие с местни

те изисквания.

7.

ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Dompé Biotec S.p.A.

Via San Martino 12

I-20122 Milan

Италия

8.

НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/01/184/005 1 опаковка блистер

EU/1/01/184/006 4 опаковка блистер

EU/1/01/184/035 1 опаковка без блистер

9.

ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА

УПОТРЕБА

Дата на първото разрешение за употреба: 8 юни 2001

Дата на последното подновяване: 19 май 2006

10.

ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт се предлага на уеб-страницата на

Европейската Агенция по Лекарствата (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

41

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Nespo 30 микрограма инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка.

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 30 микрограма дарбепоетин алфа

(

darbepoetin alfa

) в 0,3 ml (100 µg/ml).

Дарбепоетин алфа се произвежда по генна технология в клетки от яйчник на китайски хамстер

(CHO-K1).

За помощните вещества, вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен разтвор (инжекци

я) .

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Лечение на симптоматична анемия, свързана с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) при

възрастни и педиатрични пациенти.

Лечение на симптоматична анемия при възрастни пациенти с немиелоидни злокачествени

заболявания, които са подложени на химиотерапия.

4.2

Дозировка и начин на приложение

Лечението с Nespo трябва да бъде зап

очнато от лекар специалист по посочените по-горе

заболявания.

Nespo се доставя в предварително напълнени спринцовки. Указанията за приложение са

представени в точка 6.6.

Лечение на симптоматична анемия при възрастни и педиатрични пациенти с хронична

бъбречна недостатъчност

Симптомите на анемията и усложненията може да се различават в зависимост от възрастта,

пола и общата тежест на заболяването, необходима е преценка на лекаря на индивидуалното

клинично развитие и състояние на пациента. Nespo се прилага или подкожно или интравенозно

за повишаване на хемоглобина до не повече от 12 g/dl (7,5 mmol/l). Подкожният начин на

приложение се препоръчва при пациенти, които не са подложени на хемодиализа, за да се

избегне пу

нктиране на периферните кръвоносни съдове.

Вследствие на вариабилност между пациентите може да се наблюдават случайни индивидуални

за отделен пациент стойности на хемоглобина над и под желаните нива. Спрямо

вариабилността на хемоглобина трябва да се подходи чрез контролиране на дозата при

отчитане на таргетната граница на хемоглобина от 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Продължително ниво на хемоглобин над 12 g/dl (

7,5 mmol/l) трябва да се избягва, указания за

подходящо коригиране на дозата при случаите, когато се наблюдават стойности на

хемоглобина, надвишаващи 12 g/dl (7,5 mmol/l), са описани по-долу. Покачване на хемоглобина

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

42

повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) в рамките на четири седмици трябва да се избягва. Ако това стане,

трябва да бъде направено подходящо коригиране на дозата, както е предвидено.

Терапията с Nespo се разделя на две фази – коригираща и поддържаща фаза. Отделно е дадено

упътване за възрастни и за педиатрични пациенти. Лечението на пациенти на възраст по

д 1

година не е проучвано.

Възрастни пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Коригираща фаза

Началната доза при подкожно или интравенозно приложение е 0,45 µg/kg телесно тегло под

формата на еднократна инжекция веднъж седмично. Като алтернатива при пациенти, които не

са на диализа, начална доза от 0,75 µg/kg може да се прилага подкожно, като еднократна

инжекц

ия веднъж на всеки две седмици. В случай на неадекватно увеличение на хемоглобина

(по-малко от 1 g/dl (0,6 mmol/l) за четири седмици), дозата да се увеличи приблизително с 25%.

Увеличаването на дозата не трябва да се прави по-често от веднъж на четири седмици.

В случай, че хемоглобинът се покачи с повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) за чет

ири седмици, дозата

се намалява с приблизително 25%. Ако хемоглобинът надхвърли 12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да

се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът продължи да се покачва, дозата се

намалява с приблизително 25%. Ако след намаляване на дозата, хемоглобинът продължава да

се покачва, дозирането временно се спира докато хемоглобинът започне да спада, в този

момент лечението се за

почва отново с доза, приблизително 25% по-ниска от предходната.

Нивото на хемоглобина трябва да се измерва на всеки 1-2 седмици, докато се стабилизира. След

това хемоглобина се измерва през по-дълги интервали.

Поддържаща фаза

В поддържащата фаза Nespo може да продължи да се прилага като еднократна инжекция

веднъж седмично или ве

днъж на всеки две седмици. Пациентите на диализа, преминаващи от

дозиране на Nespo веднъж седмично към дозиране веднъж на две седмици, трябва да получават

доза еквивалентна на двукратно предходната доза веднъж седмично. При пациенти, които не са

на диализа, след установяване на оптималната концентрация на хемоглобина с доза, прилагана

веднъж на две седмици, Nespo може да се прилага подкожно веднъж месечно с начална доза,

равна на два пъти предходната доза, прилагана веднъж на всеки две седмици.

Дозирането трябва да се титрира, колкото е необходимо за поддържане на желаната

концентрация на хемоглобина.

В случай че се налага регулиране на дозата, за да се поддържа желаното ниво на хемоглобина,

препоръчва се корекцията да е с около 25%.

Ако повишението на хемоглобина е над 2 g/dl (1,25 mmol) в рамките на 4 седмици намалете

дозата с око

ло 25%, в зависимост от скоростта на нарастване. Ако хемоглобинът надхвърля

12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът продължи

да се покачва, дозата се намалява с приблизително 25%. Ако след намаляване на дозата,

хемоглобинът продължава да се покачва, дозирането временно се спира докато хемоглобинът

започне да спада, в този момент лечението се за

почва отново с доза, приблизително 25% по-

ниска от предходната.

Пациентите се следят внимателно, за да е сигурно, че е използвана най-ниската одобрена доза

Nespo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

43

След всяка корекция на дозата или схемата на лечение, хемоглобинът трябва да бъде изследван

веднъж на 1-2 седмици. Промени в дозата по време на поддържащата фаза от терапията не

трябва да се правят по-често от веднъж на две седмици.

При промяна в начина на приложение, трябва да се запази същата доза и хемоглобина да се

измерва на всяка една или две се

дмици, така че да се установи точната доза за поддържане на

желаните нива на хемоглобина.

Клиничните проучвания демонстрират, че възрастни пациенти, получаващи r-HuEPO веднъж,

два или три пъти седмично, могат да преминат на доза веднъж седмично или веднъж на две

седмици Nespo. Началнат

а ежеседмична доза Nespo (µg/седмично) може да се определи, като се

раздели общата седмична доза r-HuEPO (IU/седмично) на 200. Началната доза веднъж на две

седмици (µg/през седмица) може да се определи като се раздели общата кумулативна доза на r-

HuEPO получена за двуседмичен период на 200. Поради индивидуалните различия е

необходимо определянето на оптималната терапевтична доза за все

ки отделен пациент. При

заместване на терапията с r-HuEPO с Nespo, хемоглобина трябва да се измерва на всеки 1-2

седмици, без да се променя начина на приложение.

Педиатрични пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Коригираща фаза

При пациенти ≥ 11 годишна възраст, началната доза, приложена подкожно или интравенозно е

0,45 µg/kg телесно тегло, като еднократна инжекци

я веднъж седмично. Алтернативно при

пациенти, които не са на диализа, началната доза от 0,75 µg/kg може да бъде приложена

подкожно като еднократна инжекция веднъж на всеки две седмици. Ако повишението на

хемоглобина е недостатъчно (по-малко от 1 g/dl (0,6 mmol/l) за период от четири седмици)

повишете дозата с приблизително 25%. Повишаване на дозата не трябва да се прави по-често от

веднъ

ж на всеки четири седмици.

Ако за четири седмици повишаването на хемоглобина е повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l), намалете

дозата с приблизително 25%, в зависимост от степента на повишаване. Ако хемоглобинът

надвишава 12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът

продължи да се покачва, дозата се намалява с при

близително 25%. Ако след намаляване на

дозата, хемоглобинът продължава да се покачва, дозирането временно се спира докато

хемоглобинът започне да спада, в този момент лечението се започва отново с доза,

приблизително 25% по-ниска от предходната.

Хемоглобинът трябва да се измерва всяка седмица или всяка втора седмица, докато се

стабилизира. След това хемоглобинът може да се измерва през по-дълги ин

тервали.

Не съществува ръководство по отношение корекцията на хемоглобина при педиатрични

пациенти на възраст от 1 до 10 години.

Поддържаща фаза

При педиатрични пациенти ≥11 годишна възраст в поддържащата фаза, Nespo може да

продължи да се прилага като еднократна инжекция веднъж седмично или веднъж на в

секи две

седмици. Пациенти на диализа, преминаващи от веднъж седмично на прилагане на Nespo всяка

втора седмица, първоначално трябва да получат доза, равна на удвоената предходна доза

прилагана веднъж седмично. При пациенти, които не са на диализа щом е постигнато желаното

ниво на хемоглобин с еднократно приложение всяка втора седмица, Nespo може да се прилага

подкожно веднъж месечно, като се използва начална доза, равна на удвоената предходна доза

прилагана всяка втора седмица.

При педиатрични пациенти на възраст 1-18 години, клиничните данни при педиатрични

пациенти показват, че пациенти получаващи r-HuEPO два или три пъти седмично могат да

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

44

преминат на Nespo веднъж седмично, а онези получавщи r-HuEPO веднъж седмично могат да

преминат на Nespo веднъж на две седмици. Началната педиатрична седмична доза или дозата

на всеки две седмици на Nespo (µg/седмица) може да бъде определена като се раздели общата

седмична доза r-HuEPO (IU) на 240. Поради индивидуалните различия се очаква титриране до

оптимална терапевтична доза за все

ки пациент. Когато r-HuEPO се замества с Nespo,

хемоглобинът трябва да се мониторира всяка седмица или всяка втора седмица и трябва да се

използва същия път на приложение.

Дозата трябва да се титрира толкова, колкото е необходимо, за да се поддържат желаните нива

на хемоглобина.

Ако е необходимо адаптиране на дозата, за да се поддържа хемоглобинът на же

ланите нива, се

препоръчва дозата да се коригира с приблизително 25%.

Ако повишаването на хемоглобина е повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) за четири седмици намалете

дозата с приблизително 25% в зависимост от степента на нарастване. Ако хемоглобинът

надвишава 12 g/dl (7,5 mmol/l) трябва да се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът

продължи да се покачва, дозата се намалява с при

близително 25%. Ако след намаляване на

дозата, хемоглобинът продължава да се покачва, дозирането временно се спира докато

хемоглобинът започне да спада, в този момент лечението се започва отново с доза,

приблизително 25% по-ниска от предходната.

Пациентите се следят внимателно, за да е сигурно, че е използвана на

й-ниската одобрена доза

Nespo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията.

След адаптиране на всяка доза или схема, хемоглобинът трябва да се проследява всяка седмица

или веднъж на две седмици. Промени в дозата през поддържащата фаза на лечение не трябва да

бъдат предприемани по-често от веднъж на дв

е седмици.

Когато се променя пътя на приложение, трябва да се използва същата доза и нивата на

хемоглобина да се проследяват всяка седмица или всяка втора седмица, за да се адаптира дозата

така, че да се поддържа желаното ниво на хемоглобина.

Лечение на симптоматична анемия вследствие от химиотерапия при онколо

гични

пациенти

При пациенти с анемия (концентрация на хемоглобина ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l), Nespo трябва да се

прилага подкожно за повишаване на хемоглобина до не повече от 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Симптомите на анемията и усложненията може да се различават в зависимост от възрастта,

пола и общата тежест на заболяването, необходима е преценка на лекаря на индивидуалното

клинично развитие и състояние на пациента.

Вследст

вие на вариабилност между пациентите може да се наблюдават случайни индивидуални

за отделен пациент стойности на хемоглобина над и под желаните нива. Спрямо

вариабилността на хемоглобина трябва да се подходи чрез контролиране на дозата при

отчитане на таргетната област на хемоглобина от 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Продължително ниво на хемоглобин над 12 g/dl (

7,5 mmol/l) трябва да се избягва, указания за

подходящо коригиране на дозата за случаите, когато се наблюдават стойности на хемоглобина

надвишаващи 12 g/dl (7,5 mmol/l) са описани по-долу.

Препоръчителната начална доза е 500 µg (6,75µg/kg), давана веднъж на всеки три седмици или

като еднократна седмична доза от 2,25 µg/kg телесно тегло. Ако клиничният отговор на

пациента (умора, стойности на хемоглобина) е н

еадекватен след девет седмици, продължаване

на терапията може да не е ефективно.

Терапията с Nespo трябва да се прекрати приблизително четири седмици след прекратяването

на химиотерапията.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

45

След като веднъж е постигната терапевтичната цел за отделния пациент, дозата трябва да се

намали с 25 до 50 %, за да е сигурно, че е използвана най-ниската одобрена доза на Nespo, за да

поддържа хемоглобина на ниво, което контролира симптомите на анемията. Трябва да бъде

обмислено подходящо титриране на дозата между 500 μg, 300 μg и 15

0 μg.

Пациентите се следят внимателно, дозата се намалява с приблизително 25 до 50%, ако

хемоглобинът надвиши 12 g/dl (7,5 mmol/l). Ако нивата на хемоглобина надвишат 13 g/dl (8,1

mmol/l), лечението с Nespo временно се прекратява. Лечението се възобновява с доза,

приблизително 25% по-ниска от предходната, след като нивата на хемоглобина паднат до 12

g/dl (7,5 mmol/l) или по-малко.

Ако покачването на хемоглобина е по-високо от 2

g/dl (1,25 mmol/l) за 4 седмици, дозата трябва

да бъде намалена с 25 до 50 %.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към дарбепоетин алфа, r-HuEPO или към някое от помощните вещества.

Недобре контролирана хипертония.

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Общи положения

Кръвното налягане на всички пациенти трябва да се проследява особено след започване на

терапия с Nespo. В слу

чай, че кръвното налягане трудно се контролира с подходящи за тези

случаи методи, хемоглобинът може да се намали чрез намаляване или спиране на дозата Nespo

(вж. точка 4.2).

За да се гарантира ефективната еритропоеза, концентрацията на желязо трябва да се измери,

както преди, така и по време на терап

ията и е възможно да се наложи съпътстващо лечение с

желязо.

В случай, че организмът не реагира на лечението с Nespo, трябва да се потърсят причините за

това. Недостигът на желязо, фолиева киселина или витамин B12 намалява ефективността на

средствата, стимулиращи еритропоезата и трябва да се коригира. Интеркурентни инфекции,

възпалителни процеси или травми, оку

лтни кръвоизливи, хемолиза, тежка алуминиева

интоксикация, съпътстващи хематологични заболявания или фиброза на костния мозък също

могат да възпрепятстват действието на еритропоетина. Броя на ретикулоцитите се приема като

част от оценката. Ако обичайните причини за липса на ефект са изключени и пациентът има

ретикулоцитопения, трябва да се предвиди биопсия на костния мозък. Ако находката от

костния мозък е съвместима с PRCA, трябва да се направи изследване за анти-еритропоетинови

антитела.

Установени са случаи на изолирана аплазия на червените кръвни клетки в следствие на

неутрализиращи анти-еритропоетинови антитела, свързани с рекомбинантен еритропоетин,

включително и с дарбепоетин алфа. Това е съобщавано предимно при пациенти с ХБН,

леку

вани чрез подкожно приложение. Тези антитела показват кръстосана реакция с всички

видове еритропоетин и пациенти, при които има съмнение, или са с доказано наличие на

неутрализиращи антитела към еритропоетин, не трябва да се подлагат на терапия с дарбепоетин

алфа (виж раздел 4.8).

Активните заболявания на черния дроб са считани за изк

лючващ критерии при всички

проучвания на Nespo, затова няма налична информация за пациенти с нарушена чернодробна

функция. Тъй като през черния дроб минава основният път за елиминиране от организма на

Nespo и r-HuEPO, Nespo трябва да се прилага внимателно при пациенти с чернодробни

заболявания.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

46

Nespo трябва да се прилага внимателно също и при пациенти с епилепсия или със

сърповидноклетъчна анемия.

Злоупотребата с Nespo от здрави хора може да доведе до кризисно увеличение на клетъчния

обем. Възможно е това да доведе до застрашаващи живота усложнения от страна на сърдечно-

съдовата система.

Капачката на иглата от предварително напълнената спринцовка съдържа суха естест

вена гума

(дериват на латекс), която може да предизвика алергични реакции.

При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност поддържаната концентрация на

хемоглобина не трябва да надвишава горната граница на таргетната концентрация на

хемоглобина, препоръчана в точка 4.2. При клинични изпитвания е наблюдаван повишен риск

от смърт, сериозни сърдечно-съдови инциденти и тромбоза на съдовия достъп, когато средства,

стиму

лиращи еритропоезата (ССЕ) са приемани с цел достигане на хемоглобин над 12 g/dl

(7,5 mmol/l).

Контролирани клинични изпитвания не са показали значими предимства, които могат да се

отдадат на приложението на епоетините, когато концентрацията на хемоглобина е повишена

над нивото, необходимо за контрол на симптомите на анемията и за избягване на

кръвопреливане.

Nespo трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с епилепсия. Съобщени са

конвулсии при пациенти, получаващи Nespo.

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Съпътстващо лечение с желязо се препоръчва при всички пациенти със стойности на серумния

феритин под 100 µg/l, или при онези, чиято трансферинова сатурация е под 20%

.

При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност и клинично доказано исхемично сърдечно

заболяване или конгестивна сърдечна недостатъчност оптималното ниво на хемоглобина

трябва да се определи индивидуално. При тези пациенти горна граница трябвада се приеме за

12 g/dl (7,5 mmol/l), освен ако остри симптоми (напр. ангина) не налагат друго.

Нивата на калий в серума трябва да се изследват редовно по време на терап

ията с Nespo.

Покачвания на нивото на калия са отчетени при някои пациенти, приемащи Nespo, въпреки че

директна зависимост не е установена. В случай че се констатира увеличение на нивото на

калия, се налага преустановяване на терапията с Nespo до нормализиране на нивото.

Онкологични пациенти

Ефект върху туморния растеж

Епоетините са растежни фактори, които главно стимулират производството на червените

кръвни клетки. Еритропоетиновите рецептори могат да се експресират върху повърхността на

различни туморни клетки. Както всички растежни фактори, така и епоетините имат възможност

да стимулират растежа на туморите. В няколко контролирани изпитвания, епоетините не

показват подобряване на общата преживяемост или намаляван

е на риска от туморна прогресия

при пациенти с анемия, свързана със злокачествен тумор.

В контролирани клинични изпитвания, употребата на Nespo и други средства, стимулиращи

еритропоезата (ССЕ) показва:

•

скъсяване на времето до прогресия на тумора при пациенти с напреднал злокачествен

тумор на главата и шията, получаващи радиотерапия, когато се прилага за достигане на

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

47

хемоглобин над 14 g/dl (8,7 mmol/l), ССЕ не са показани за приложение при тази популация

пациенти.

•

намалена обща преживяемост и увеличена смъртност, отдадена на прогресия на

заболяването на 4 месеца при пациенти с метастатичен тумор на млечната жлеза,

получаващи химиотерапия, когато се прилага за достигане на хемоглобин от 12-14 g/dl (7,5-

8,7 mmol/l)

•

повишен риск от смърт, когато се прилага за дости

гане на хемоглобин 12 g/dl (7,5 mmol/l)

при пациенти с активно злокачествено заболяване, неполучаващи нито химиотерапия, нито

радиотерапия. ССЕ не са показани за приложение при тази популация пациенти.

С оглед на горното, при някои клинични обстоятелства кръвопреливането трябва да бъде

предпочитан метод на лечение за контролиране на анемията при пациенти с рак . Решението за

прилаган

е на рекомбинантни еритропоетини трябва да бъде базирано на оценка на

съотношението полза/риск с участието на отделния пациент, като трябва да се вземе под

внимание конкретният клиничен контекст. Факторите, които трябва да се имат предвид при

тази оценка, трябва да включват вида на тумора и неговия стад

ий, степента на анемия,

очакваната преживяемост, условията, при които пациентът се лекува и предпочитанията на

пациента (вж. точка 5.1).

При пациенти със солидни тумори или малигнени лимфопролиферативни образувания, ако

хемоглобинът надхвърли 12 g/dl (7,5 mmol/l), дозата трябва да бъде коригирана, като стриктно

се следват указанията, описани в т. 4.2, за да се избегне потенциалния риск от

тромбоемболични усложнения. Тромбоцитите и нивото на хемоглобин също трябва да се

проследяват редовно.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Клиничните резултати, получени до този момент, не доказват взаимодействия на Nespo с други

вещества. Въпреки това не се изключват взаимодействия с лекарства с висок потенциал за

свързване с червенит

е кръвни клетки, като циклоспорин, такролимус. В случай, че дарбепоетин

алфа се приема едновременно с някое от тези вещества, следва да се прави редовно изследване

на тяхната концентрация и дозата да се съобрази с покачването на хемоглобина.

4.6

Бременност и кърмене

Няма налични клинични данни за влиянието на Nespo върху бременността.

Проу

чванията с животни не са доказали директно вредно въздействие върху бременността,

ембрионално/фетално развитие, раждането или постнаталното развитие.

Все пак се изисква повишено внимание, когато лекарството се предписва на бременни жени.

Тъй като няма клиничен опит с кърмачки, Nespo не трябва да се предписва на жени, които

кърмят. В случаите, когато терапията с Nespo е аб

солютно необходима, жените трябва да спрат

кърменето.

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не е наблюдавано въздействие на Nespo върху способността за шофиране или работа с машини.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

48

4.8

Нежелани лекарствени реакции

Общи положения

Съобщени са случаи на сериозни алергични реакции, включително анафилактични реакции,

ангиоедем, диспнея, кожни обриви и уртикария, причинени от дарбепоетин алфа.

Опит от клинични изпитвания

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Данните са от контролирани проучвания върху 1 357 пациенти, 766 от които приемат Nespo и

591 пациенти, получаващи r-HuEPO. В гру

пата на Nespo 83% са били на диализа и 17% не са

били на диализа.

Болка в мястото на инжектиране, дължаща се на терапия с Nespo, е наблюдавана при подкожно

приложение. Това е наблюдавано по-често в сравнение с r-HuEPO-терапията. Усещането за

дискомфорт около мястото на инжектиране обикновено е леко и преминаващо и се наблюдава

най-често след първата ин

жекция.

Честотата на нежеланите реакции, свързани с терапия с Nespo от контролирани клинични

проучвания е следната:

Системо-органни класове по

MedDRA

Честота

Нежелани лекарствени реакции

Сърдечни нарушения

Много чести (

≥

1/10)

Хипертония

Нарушения на кожата и

подкожната тъкан

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Обрив/Еритем

Съдови нарушения

Нечести (≥ 1/1 000 до

< 1/100)

Тромбоемболични събития

Общи нарушения и ефекти на

мястото на приложение

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Болка в мястото на инжектиране

Онкологични пациенти

Нежеланите реакции са определени въз основа на сборни данни от седем рандомизирани,

двойно-слепи, плацебо контролирани изпитвания с Nespo с общ брой пациенти - 2 112 (1 200 на

Nespo, 912 на плацебо). При клиничните изпитвания са били включени пациенти със солидни

тумори (напр. на белия дроб, на гърдата, на дебелото черво, на яйчниците) и злокачествени

лимфоидни за

болявания (напр. лимфом, мултиплен миелом).

Случаите на нежелани реакции, свързани с терапия с Nespo, от контролирани клинични

проучвания са:

Системо-органни класове

по MedDRA

Честота

Нежелани лекарствени реакции

Нарушения

на

кожата

и

подкожната тъкан

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Обрив/Еритем

Съдови нарушения

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Тромбоемболични

събития,

включително белодробна емболия

Общи нарушения и ефекти

на мястото на приложение

Много чести (

≥

1/10)

Оток

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Болка в мястото на инжектиране

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

49

Постмаркетингов опит

Следните нежелани реакции са били установени по време на постмаркетинговата употреба на

Nespo:

•

Придобита (чиста) аплазия на еритроцитите. В отделни случаи, главно при пациенти с

ХБН, лекувани чрез подкожно приложение, се съобщава за придобита (чиста) аплазия на

еритроцитите (ПАЕ), медиирана от неутрализиращи анти-еритропоетин антитела,

свързана с лечението с Nespo. В слу

чай, че се диагностицира ПАЕ, лечението с Nespo

трябва да се преустанови и пациентите не трябва да преминат към лечение с друг

рекомбинантен еритропоетинов протеин (вж. точка 4.4).

•

Алергични реакции, включително анафилактични реакции, ангиоедем, кожни обриви и

уртикария.

•

Конвулсии.

4.9

Предозиране

Терапевтичната граница на Nespo е доста широка. Дори пр

и доста високо серумно ниво, не са

наблюдавани симптоми на предозиране.

В случай на полицитемия, лечението с Nespo следва да бъде временно преустановено (вж.

точка 4.2). Ако съществува клинична нужда, може да се приложи и флеботомия.

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антианемични ATC: B03XA02.

Човешкият еритропоетин е ендогенен гликопротеинов хормон, който е първичен регу

латор на

еритропоезата чрез специфично взаимодействие с еритропоетиновия рецептор на прекурсорите

на еритроцитите в костния мозък. Производството на еритропоетин се осъществява основно в и

се регулира от бъбреците в отговор на промени в тъканната оксигенация. Производството на

ендогенен еритропоетин при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност е нару

шено и

основната причина за анемията при тях е еритропоетинов дефицит. При пациенти с ракови

заболявания, подложени на химиотерапия, съществува многофакторна етиология на анемията.

При тези болни еритропоетиновият дефицит и намаленият отговор на прекурсорите на

еритроцитите към ендогенния еритропоетин значително допринася за развитието на анемия.

Дарбепоетин алфа стимулира еритропоезата по съ

щия начин, както и ендогенния хормон.

Дарбепоетин алфа има пет N-свързани въглехидратни вериги, докато ендогенният хормон и

рекомбинантният човешки еритропоетин (r-HuEPO) имат три. Допълнителните въглехидратни

вериги са молекулярно неотличими от ендогенния хормон. В резултат на повишеното си

въглехидратно съдържание, дарбепоетин алфа има по-дълго крайно време на полуживот в

сравнение с r-HuEPO, съответно по-продълж

ителна in vivo активност. Въпреки тези молекулни

различия дарбепоетин алфа запазва много тясно специфичен афинитет към еритропоетиновия

рецептор.

Онкологични пациенти, подложени на химиотерапия

В проспективно, рандомизирано двойно–сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване

върху 314 пациенти с карцином на белия дроб, подложени на платиносъдържаща

химиотерапия, е установена значителна редукция на трансфузионните нужди (p < 0,001).

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

50

Клиничните проучвания доказват, че дарбепоетин алфа има сходна ефективност, когато се

прилага като еднократна инжекция веднъж на всеки три седмици, веднъж на всеки две седмици

или седмично без необходимост от увеличение на общата доза.

Безопасността и ефикасността на терапията с Nespo при еднократно дозиране за период от три

седмици по отношение намаляване на необходимостта от трансфу

зия на еритроцити са

оценявани в рандомизирано, двойно-сляпо многонационално изпитване. Това изпитване е било

проведено при 705 пациенти с анемия, получаващи мулти-циклична химиотерапия по повод

немиелоидни малигнени заболявания. Пациентите са рандомизирани да получават Nespo 500

µg веднъж на всяка трета седмица или 2,25 µg/kg веднъж седмично. И при двете групи, дозата е

била на

малена до 40% от предходната (напр за първото намаляване на дозата, до 300 µg в

групата на еднократен прием всяка трета седмица и 1,35 µg/kg в групата на ежеседмичен

прием), ако хемоглобинът нарасне с повече от 1g/dl за 14-дневен период. В групата на

еднократен прием всяка трета седмица при 72% от пациентите се е наложило нам

аляване на

дозата. В групата на ежеседмичен прием при 75% от пациентите се е наложило намаляване на

дозата. Това изпитване е в подкрепа, че еднократният прием на 500µg всяка трета седмица е

сравним с ежеседмичния прием по отношение на честотата на пациентите, получаващи най-

малко една трансфузия на еритроцити от 5 седмица до края на леч

ебната фаза.

В проспективно, рандомизирано двойно–сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване

върху 344 пациенти с анемия с лимфопролиферативни образувания, получаващи химиотерапия,

е наблюдавана значителна редукция на трансфузионните нужди и подобряване на нивата на

хемоглобина (p<0,001). Наблюдава се също така и намаляване на умората на организма при

пациентите, измерено спрямо Функционална скала за отчитане на у

мората от химиотерапията

(FACT-fatigue).

Еритропоетин е растежен фактор, който главно стимулира производството на червените кръвни

клетки. Еритропоетиновите рецептори могат да се експресират върху повърхността на

различни туморни клетки.

Преживяемостта и туморната прогресия са проучвани в пет големи контролирани изпитвания,

включващи 2 833 пациенти, от които четири са били двойно-сл

епи, плацебо-контролирани

изпитвания и едно е било отворено. В две от изпитванията са включвани пациенти, лекувани с

химиотерапия. В две изпитвания целта е концентрация на хемоглобина ≥13 g/dl; в останалите

три изпитвания е била 12-14 g/dl. В отвореното изпитване не е имало разлика в преживяемостта

между пациентите, лекувани с рекомбинантен човешки еритропоетин, и контролите. В четири

плацебо-контролирани изпитвания с

тепента на риска за обща преживяемост варира между 1,25

и 2,47 в полза на контролите. Тези изпитвания са показали постоянно, необяснимо,

статистически значимо увеличение на смъртността при пациенти с различни обичайни ракови

заболявания, които получават рекомбинантен човешки еритропоетин, в сравнение с

контролите. Общият изход по отношение на преживяемостта в изпитванията не може да бъде

задоволително обяснен чрез честотата на тромбозите и свързаните усложнения между тези,

които получават рекомбинантен еритропоетин и тези в контролната група.

Проведен е систематичен преглед, включващ 9 000 онкологични пациенти, участващи в 57

клинични изпитвания. Мета-анализът на данните за общата преживяемост показва степен на

риска ус

тановен на 1,08 в полза на контролите (95% доверителен интервал: 0,99, 1,18; 42

изпитвания и 8 167 пациенти).

При пациенти, лекувани с човешки рекомбинантен еритропоетин, е наблюдаван повишен

релативен риск от тромбоемболични инциденти (RR 1,67, 95% доверителен интервал: 1,35,

2,06, 35 изпитвания и 6 769 пациенти). Следователно има постоянни данни, за да се предполага,

че при пациенти с онкологично заболяване, лекувани с рекомбинантен човешки еритропетин

има знач

има вреда. Не е ясно до каква степен този изход може да се отнесе до приложението на

рекомбинантен човешки еритропоетин при пациенти с онкологично заболяване, лекувани с

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

51

химиотерапия за достигане на концентрации на хемоглобина по-малко от 13 g/dl, тъй като в

анализираните данни са включени малък брой такива пациенти.

5.2

Фармакокинетични свойства

Поради завишеното му въглехидратно съдържание, нивото на дарбепоетин алфа в

циркулацията остава над границата на минималната концентрация, необходима за

стимулирането на еритропоезата, за по-дълго време в сравнени

е с еквивалентната моларна доза

от r-HuEPO, което позволява дарбепоетин алфа да се прилага по-рядко за постигането на същия

биологичен отговор.

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Фармакокинетиката на дарбепоетин алфа е изследвана клинично при пациенти с хронична

бъбречна недостатъчност при подкожно или интравенозно приложение. Крайното време на

полуживот на дарбепоетин алфа е 21 часа (SD 7,5), когато е приложен интравенозно.

Клирънсът на дарбепоетин алфа е 1,9 ml/hr/kg (SD

0,56), а обемът на разпределение (Vss) е

приблизително равен на плазмения обем (50 ml/kg). Бионаличността при подкожно приложение

е 37%. При месечното приложение на дарбепоетин алфа при подкожни дози, вариращи от 0,6

до 2,1 µg/kg, крайното време на полуживот е 73 часа (SD 24). По-дългият полуживот на

дарбепоетин алфа при подкожно приложение в сравнени

е с интравенозното, се дължи на

кинетиката на подкожната абсорбция. При клиничните проучвания е наблюдавана минимална

кумулация и при двата начина на приложение. Предклиничните изследвания доказват, че

бъбречното отделяне е минимално (до 2% от общото) и не влияе върху серумния полуживот.

Данните от 809 пациента на терапия с Nespo от европейски кли

нични проучвания са

анализирани за оценка на необходимата доза за поддържане на хемоглобина; не са

наблюдавани различия между прилаганата средна седмична доза при интравенозно или

подкожно инжектиране.

Оценка на фармакокинетиката на дарбепоетин алфа при педиатрични пациенти (3-16 години) с

ХБН, които или са били на диализа или не, е определила фарм

акокинетичният профил след

прилагане на еднократна подкожна или интервенозна доза за период на изследване до 1

седмица (168 часа). Съпоставени с фармакокинетични данни при възрастни пациенти с ХБН,

при които е използван същия период на изследване, сравнението показва, че

фармакокинетиката на дарбепоетин алфа е била сходна за педиатрични и възрастни пациенти с

ХБН. След и

нтравенозно приложение е наблюдавана приблизително 25% разлика в площта под

кривата от време 0 до безкрайност (AUC[0-∞]) между педиатрични и възрастни пациенти, обаче

тази разлика е била по-малка от два пъти границите на AUC (0-∞), наблюдавана при

педиатрични пациенти. След подкожно приложениеAUC ( 0-∞) е била подобна при възрастни и

педиатрични пациенти с ХБН. Полу

животът също е бил подобен при възрастни и педиатрични

пациенти след интравенозно и подкожно приложение.

Онкологични пациенти на химиотерапия

При подкожно приложение на 2,25 µg/kg при възрастни пациенти, средната максимална

концентрация от 10,6 ng/ml (SD 5,9) на дарбепоетин алфа e постигната за 91 часа (SD 19,7).

Тези параметри съвпадат с дозолинейната фармакокинетика при много широк обхват на

дозирането (0,5 до 8 µg/kg седмично и 3 до 9 µg/kg на всеки две седмици). Фармакокинетичните

параметри не се променят в следствие на многократен прием през 12 седмици (веднъж

седмично или веднъж на две седмици). В тези случаи се наблюдава очаквано умерено

покачване (< 2 пъти) на серумната концентрация в състояние на равновесие, но не е

наблюдавана неочаквана кумулация при продължителен прием. Проведено е

фармакокинетично проучване при пациенти с анемия, предизвикана от химиотерапия, лекувани

с 6,75 µg/kg дарбепоетин алфа, прилаган подкожно на всеки три седмици в комбинация с

химиотерапия, което позволява пълна оценка на крайното време на полуживот. В това

проучване средната стойност за крайното време на полуживот е 74 (SD 27) часа.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

52

5.3

Предклинични данни за безопасност

Всички проучвания с Nespo върху плъхове и кучета показват покачване на хемоглобина,

хематокрита, броя на червените кръвни клетки и ретикулоцитите, което съвпада с очаквания

фармакологичен ефект. Нежеланите реакции при много високи дози не се различават от

обичайните фармакологични реакции при свръхдоза (намаляване на тъканната перфузия в

следствие на нарасна

л вискозитет на кръвта). Тук спадат и случаите на миелофиброза и

хипертрофия на слезката, както и на разширяване на QRS комплекса на ЕКГ при кучетата, но

не се проявява аритмия, нито промяна на QT интервала.

Nespo няма генотоксичен потенциал, нито оказва влияние върху пролиферацията на

нехематологичните клетки

in vitro

или

in vivo

. Проучванията за хронична токсичност не са

установили туморогенни или неочаквани митогенни реакции в която и да е тъкан.

Карциногенният потенциал на дарбепоетин алфа не е бил обект на дългосрочни изследвания

върху животни.

Проучванията, проведени върху плъхове и зайци, не доказват клинична значимост на нежелани

реакции при бременност, ембрионалното/феталното развитие на плода, ра

ждането или

постнаталното развитие. Преминаването през плацентата е минимално. Не е установено

влияние върху фертилността.

6.

ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1

Списък на помощните вещества

Натриев хидроген фосфат

Динатриев фосфат

Натриев хлорид

Полисорбат 80

Вода за инжекции

6.2

Несъвместимости

Поради липса на клинични проучвания за несъвместимост, Nespo не трябва да се смесва или

прилага ка

то инфузия с други лекарствени продукти.

6.3

Срок на годност

2 години.

6.4

Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2

°

C – 8

°

C).

Да не се замразява.

Съхранявайте във външната картонена опаковка, за да предпазите от пряка слънчева светлина.

За целите на амбулаторно лечение, Nespo може да бъде еднократно изваден от хладилни

ка и

оставен на стайна температура (до 25

°

C) за не повече от 7 дни. След като спринцовката е била

извадена от хладилника и е достигнала стайна температура (до 25

°

C ), тя трябва или да се

използва в рамките на 7 дни или да се изхвърли.

6.5

Данни за опаковката

Опаковката съдържа ед

на или четири предварително напълнена(и) спринцовки от 30 µg Nespo

инжекционен разтвор в 0,3 ml (100 µg/ml).

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

53

Спринцовките могат да бъдат с блистерна опаковка (като 1 или 4 спринцовки) или без

блистерната опаковка (само като 1 спринцовка).

Спринцовките са направени от стъкло тип 1 с игли от неръждаема стомана размер 27.

Капачката на иглата на предварително напълнената спринцовка съдържа суха естествена гума

(дериват на латекс). Виж раздел 4.4.

Не всички видове опаковки се предлагат за продаж

ба.

6.6

Специални предпазни мерки при изхвърляне

Nespo е стерилен продукт, несъдържащ консервант. Не прилагайте повече от една доза с една и

съща спринцовка. Остатъчното лекарство в предварително напълнената спринцовка трябва да

бъде изхвърлено.

Преди приложение, разтворът на Nespo трябва да се провери за наличие на видими частици. Да

се инжектир

ат само безцветни, бистри до леко опалесциращи разтвори. Не разклащайте.

Оставете предварително напълнената спринцовка да достигне стайна температура, преди да

инжектирате.

Редувайте инжекционните места и поставяйте инжекцията бавно, за да избегнете болки в

мястото на инжектиране.

Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в

съответствие с местни

те изисквания.

7.

ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Dompé Biotec S.p.A.

Via San Martino 12

I-20122 Milan

Италия

8.

НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/01/184/007 1 опаковка блистер

EU/1/01/184/008 4 опаковка блистер

EU/1/01/184/036 1 опаковка без блистер

9.

ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА

УПОТРЕБА

Дата на първото разрешение за употреба: 8 юни 2001

Дата на последното подновяване: 19 май 2006

10.

ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт се предлага на уеб-страницата на

Европейската Агенция по Лекарствата (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

54

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Nespo 40 микрограма инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка.

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 40 микрограма дарбепоетин алфа

(

darbepoetin alfa

) в 0,4 ml (100 µg/ml).

Дарбепоетин алфа се произвежда по генна технология в клетки от яйчник на китайски хамстер

(CHO-K1).

За помощните вещества, вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен разтвор (инжекци

я).

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Лечение на симптоматична анемия, свързана с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) при

възрастни и педиатрични пациенти.

Лечение на симптоматична анемия при възрастни пациенти с немиелоидни злокачествени

заболявания, които са подложени на химиотерапия.

4.2

Дозировка и начин на приложение

Лечението с Nespo трябва да бъде зап

очнато от лекар специалист по посочените по-горе

заболявания.

Nespo се доставя в предварително напълнени спринцовки. Указанията за приложение са

представени в точка 6.6.

Лечение на симптоматична анемия при възрастни и педиатрични пациенти с хронична

бъбречна недостатъчност

Симптомите на анемията и усложненията може да се различават в зависимост от възрастта,

пола и общата тежест на заболяването, необходима е преценка на лекаря на индивидуалното

клинично развитие и състояние на пациента. Nespo се прилага или подкожно или интравенозно

за повишаване на хемоглобина до не повече от 12 g/dl (7,5 mmol/l). Подкожният начин на

приложение се препоръчва при пациенти, които не са подложени на хемодиализа, за да се

избегне пу

нктиране на периферните кръвоносни съдове.

Вследствие на вариабилност между пациентите може да се наблюдават случайни индивидуални

за отделен пациент стойности на хемоглобина над и под желаните нива. Спрямо

вариабилността на хемоглобина трябва да се подходи чрез контролиране на дозата при

отчитане на таргетната граница на хемоглобина от 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Продължително ниво на хемоглобин над 12 g/dl (

7,5 mmol/l) трябва да се избягва, указания за

подходящо коригиране на дозата при случаите, когато се наблюдават стойности на

хемоглобина, надвишаващи 12 g/dl (7,5 mmol/l), са описани по-долу. Покачване на хемоглобина

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

55

повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) в рамките на четири седмици трябва да се избягва. Ако това стане,

трябва да бъде направено подходящо коригиране на дозата, както е предвидено.

Терапията с Nespo се разделя на две фази – коригираща и поддържаща фаза. Отделно е дадено

упътване за възрастни и за педиатрични пациенти. Лечението на пациенти на възраст по

д 1

година не е проучвано.

Възрастни пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Коригираща фаза

Началната доза при подкожно или интравенозно приложение е 0,45 µg/kg телесно тегло под

формата на еднократна инжекция веднъж седмично. Като алтернатива при пациенти, които не

са на диализа, начална доза от 0,75 µg/kg може да се прилага подкожно, като еднократна

инжекц

ия веднъж на всеки две седмици. В случай на неадекватно увеличение на хемоглобина

(по-малко от 1 g/dl (0,6 mmol/l) за четири седмици), дозата да се увеличи приблизително с 25%.

Увеличаването на дозата не трябва да се прави по-често от веднъж на четири седмици.

В случай, че хемоглобинът се покачи с повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) за чет

ири седмици, дозата

се намалява с приблизително 25%. Ако хемоглобинът надхвърли 12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да

се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът продължи да се покачва, дозата се

намалява с приблизително 25%. Ако след намаляване на дозата, хемоглобинът продължава да

се покачва, дозирането временно се спира докато хемоглобинът започне да спада, в този

момент лечението се за

почва отново с доза, приблизително 25% по-ниска от предходната.

Нивото на хемоглобина трябва да се измерва на всеки 1-2 седмици, докато се стабилизира. След

това хемоглобина се измерва през по-дълги интервали.

Поддържаща фаза

В поддържащата фаза Nespo може да продължи да се прилага като еднократна инжекция

веднъж седмично или ве

днъж на всеки две седмици. Пациентите на диализа, преминаващи от

дозиране на Nespo веднъж седмично към дозиране веднъж на две седмици, трябва да получават

доза еквивалентна на двукратно предходната доза веднъж седмично. При пациенти, които не са

на диализа, след установяване на оптималната концентрация на хемоглобина с доза, прилагана

веднъж на две седмици, Nespo може да се прилага подкожно веднъж месечно с начална доза,

равна на два пъти предходната доза, прилагана веднъж на всеки две седмици.

Дозирането трябва да се титрира, колкото е необходимо за поддържане на желаната

концентрация на хемоглобина.

В случай че се налага регулиране на дозата, за да се поддържа желаното ниво на хемоглобина,

препоръчва се корекцията да е с около 25%.

Ако повишението на хемоглобина е над 2 g/dl (1,25 mmol) в рамките на 4 седмици намалете

дозата с око

ло 25%, в зависимост от скоростта на нарастване. Ако хемоглобинът надхвърля

12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът продължи

да се покачва, дозата се намалява с приблизително 25%. Ако след намаляване на дозата,

хемоглобинът продължава да се покачва, дозирането временно се спира докато хемоглобинът

започне да спада, в този момент лечението се за

почва отново с доза, приблизително 25% по-

ниска от предходната.

Пациентите се следят внимателно, за да е сигурно, че е използвана най-ниската одобрена доза

Nespo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

56

След всяка корекция на дозата или схемата на лечение, хемоглобинът трябва да бъде изследван

веднъж на 1-2 седмици. Промени в дозата по време на поддържащата фаза от терапията не

трябва да се правят по-често от веднъж на две седмици.

При промяна в начина на приложение, трябва да се запази същата доза и хемоглобина да се

измерва на всяка една или две се

дмици, така че да се установи точната доза за поддържане на

желаните нива на хемоглобина.

Клиничните проучвания демонстрират, че възрастни пациенти, получаващи r-HuEPO веднъж,

два или три пъти седмично, могат да преминат на доза веднъж седмично или веднъж на две

седмици Nespo. Началнат

а ежеседмична доза Nespo (µg/седмично) може да се определи, като се

раздели общата седмична доза r-HuEPO (IU/седмично) на 200. Началната доза веднъж на две

седмици (µg/през седмица) може да се определи като се раздели общата кумулативна доза на r-

HuEPO получена за двуседмичен период на 200. Поради индивидуалните различия е

необходимо определянето на оптималната терапевтична доза за все

ки отделен пациент. При

заместване на терапията с r-HuEPO с Nespo, хемоглобина трябва да се измерва на всеки 1-2

седмици, без да се променя начина на приложение.

Педиатрични пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Коригираща фаза

При пациенти ≥ 11 годишна възраст, началната доза, приложена подкожно или интравенозно е

0,45 µg/kg телесно тегло, като еднократна инжекци

я веднъж седмично. Алтернативно при

пациенти, които не са на диализа, началната доза от 0,75 µg/kg може да бъде приложена

подкожно като еднократна инжекция веднъж на всеки две седмици. Ако повишението на

хемоглобина е недостатъчно (по-малко от 1 g/dl (0,6 mmol/l) за период от четири седмици)

повишете дозата с приблизително 25%. Повишаване на дозата не трябва да се прави по-често от

веднъ

ж на всеки четири седмици.

Ако за четири седмици повишаването на хемоглобина е повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l), намалете

дозата с приблизително 25%, в зависимост от степента на повишаване. Ако хемоглобинът

надвишава 12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът

продължи да се покачва, дозата се намалява с при

близително 25%. Ако след намаляване на

дозата, хемоглобинът продължава да се покачва, дозирането временно се спира докато

хемоглобинът започне да спада, в този момент лечението се започва отново с доза,

приблизително 25% по-ниска от предходната.

Хемоглобинът трябва да се измерва всяка седмица или всяка втора седмица, докато се

стабилизира. След това хемоглобинът може да се измерва през по-дълги ин

тервали.

Не съществува ръководство по отношение корекцията на хемоглобина при педиатрични

пациенти на възраст от 1 до 10 години.

Поддържаща фаза

При педиатрични пациенти ≥11 годишна възраст в поддържащата фаза, Nespo може да

продължи да се прилага като еднократна инжекция веднъж седмично или веднъж на в

секи две

седмици. Пациенти на диализа, преминаващи от веднъж седмично на прилагане на Nespo всяка

втора седмица, първоначално трябва да получат доза, равна на удвоената предходна доза

прилагана веднъж седмично. При пациенти, които не са на диализа щом е постигнато желаното

ниво на хемоглобин с еднократно приложение всяка втора седмица, Nespo може да се прилага

подкожно веднъж месечно, като се използва начална доза, равна на удвоената предходна доза

прилагана всяка втора седмица.

При педиатрични пациенти на възраст 1-18 години, клиничните данни при педиатрични

пациенти показват, че пациенти получаващи r-HuEPO два или три пъти седмично могат да

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

57

преминат на Nespo веднъж седмично, а онези получавщи r-HuEPO веднъж седмично могат да

преминат на Nespo веднъж на две седмици. Началната педиатрична седмична доза или дозата

на всеки две седмици на Nespo (µg/седмица) може да бъде определена като се раздели общата

седмична доза r-HuEPO (IU) на 240. Поради индивидуалните различия се очаква титриране до

оптимална терапевтична доза за все

ки пациент. Когато r-HuEPO се замества с Nespo,

хемоглобинът трябва да се мониторира всяка седмица или всяка втора седмица и трябва да се

използва същия път на приложение.

Дозата трябва да се титрира толкова, колкото е необходимо, за да се поддържат желаните нива

на хемоглобина.

Ако е необходимо адаптиране на дозата, за да се поддържа хемоглобинът на же

ланите нива, се

препоръчва дозата да се коригира с приблизително 25%.

Ако повишаването на хемоглобина е повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) за четири седмици намалете

дозата с приблизително 25% в зависимост от степента на нарастване. Ако хемоглобинът

надвишава 12 g/dl (7,5 mmol/l) трябва да се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът

продължи да се покачва, дозата се намалява с при

близително 25%. Ако след намаляване на

дозата, хемоглобинът продължава да се покачва, дозирането временно се спира докато

хемоглобинът започне да спада, в този момент лечението се започва отново с доза,

приблизително 25% по-ниска от предходната.

Пациентите се следят внимателно, за да е сигурно, че е използвана на

й-ниската одобрена доза

Nespo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията.

След адаптиране на всяка доза или схема, хемоглобинът трябва да се проследява всяка седмица

или веднъж на две седмици. Промени в дозата през поддържащата фаза на лечение не трябва да

бъдат предприемани по-често от веднъж на дв

е седмици.

Когато се променя пътя на приложение, трябва да се използва същата доза и нивата на

хемоглобина да се проследяват всяка седмица или всяка втора седмица, за да се адаптира дозата

така, че да се поддържа желаното ниво на хемоглобина.

Лечение на симптоматична анемия вследствие от химиотерапия при онколо

гични

пациенти

При пациенти с анемия (концентрация на хемоглобина ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l), Nespo трябва да се

прилага подкожно за повишаване на хемоглобина до не повече от 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Симптомите на анемията и усложненията може да се различават в зависимост от възрастта,

пола и общата тежест на заболяването, необходима е преценка на лекаря на индивидуалното

клинично развитие и състояние на пациента.

Вследст

вие на вариабилност между пациентите може да се наблюдават случайни индивидуални

за отделен пациент стойности на хемоглобина над и под желаните нива. Спрямо

вариабилността на хемоглобина трябва да се подходи чрез контролиране на дозата при

отчитане на таргетната област на хемоглобина от 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Продължително ниво на хемоглобин над 12 g/dl (

7,5 mmol/l) трябва да се избягва, указания за

подходящо коригиране на дозата за случаите, когато се наблюдават стойности на хемоглобина

надвишаващи 12 g/dl (7,5 mmol/l) са описани по-долу.

Препоръчителната начална доза е 500 µg (6,75µg/kg), давана веднъж на всеки три седмици или

като еднократна седмична доза от 2,25 µg/kg телесно тегло. Ако клиничният отговор на

пациента (умора, стойности на хемоглобина) е н

еадекватен след девет седмици, продължаване

на терапията може да не е ефективно.

Терапията с Nespo трябва да се прекрати приблизително четири седмици след прекратяването

на химиотерапията.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

58

След като веднъж е постигната терапевтичната цел за отделния пациент, дозата трябва да се

намали с 25 до 50 %, за да е сигурно, че е използвана най-ниската одобрена доза на Nespo, за да

поддържа хемоглобина на ниво, което контролира симптомите на анемията. Трябва да бъде

обмислено подходящо титриране на дозата между 500 μg, 300 μg и 15

0 μg.

Пациентите се следят внимателно, дозата се намалява с приблизително 25 до 50%, ако

хемоглобинът надвиши 12 g/dl (7,5 mmol/l). Ако нивата на хемоглобина надвишат 13 g/dl (8,1

mmol/l), лечението с Nespo временно се прекратява. Лечението се възобновява с доза,

приблизително 25% по-ниска от предходната, след като нивата на хемоглобина паднат до 12

g/dl (7,5 mmol/l) или по-малко.

Ако покачването на хемоглобина е по-високо от 2

g/dl (1,25 mmol/l) за 4 седмици, дозата трябва

да бъде намалена с 25 до 50 %.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към дарбепоетин алфа, r-HuEPO или към някое от помощните вещества.

Недобре контролирана хипертония.

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Общи положения

Кръвното налягане на всички пациенти трябва да се проследява особено след започване на

терапия с Nespo. В слу

чай, че кръвното налягане трудно се контролира с подходящи за тези

случаи методи, хемоглобинът може да се намали чрез намаляване или спиране на дозата Nespo

(вж. точка 4.2).

За да се гарантира ефективната еритропоеза, концентрацията на желязо трябва да се измери,

както преди, така и по време на терап

ията и е възможно да се наложи съпътстващо лечение с

желязо.

В случай, че организмът не реагира на лечението с Nespo, трябва да се потърсят причините за

това. Недостигът на желязо, фолиева киселина или витамин B12 намалява ефективността на

средствата, стимулиращи еритропоезата и трябва да се коригира. Интеркурентни инфекции,

възпалителни процеси или травми, оку

лтни кръвоизливи, хемолиза, тежка алуминиева

интоксикация, съпътстващи хематологични заболявания или фиброза на костния мозък също

могат да възпрепятстват действието на еритропоетина. Броя на ретикулоцитите се приема като

част от оценката. Ако обичайните причини за липса на ефект са изключени и пациентът има

ретикулоцитопения, трябва да се предвиди биопсия на костния мозък. Ако находката от

костния мозък е съвместима с PRCA, трябва да се направи изследване за анти-еритропоетинови

антитела.

Установени са случаи на изолирана аплазия на червените кръвни клетки в следствие на

неутрализиращи анти-еритропоетинови антитела, свързани с рекомбинантен еритропоетин,

включително и с дарбепоетин алфа. Това е съобщавано предимно при пациенти с ХБН,

леку

вани чрез подкожно приложение. Тези антитела показват кръстосана реакция с всички

видове еритропоетин и пациенти, при които има съмнение, или са с доказано наличие на

неутрализиращи антитела към еритропоетин, не трябва да се подлагат на терапия с дарбепоетин

алфа (виж раздел 4.8).

Активните заболявания на черния дроб са считани за изк

лючващ критерии при всички

проучвания на Nespo, затова няма налична информация за пациенти с нарушена чернодробна

функция. Тъй като през черния дроб минава основният път за елиминиране от организма на

Nespo и r-HuEPO, Nespo трябва да се прилага внимателно при пациенти с чернодробни

заболявания.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

59

Nespo трябва да се прилага внимателно също и при пациенти с епилепсия или със

сърповидноклетъчна анемия.

Злоупотребата с Nespo от здрави хора може да доведе до кризисно увеличение на клетъчния

обем. Възможно е това да доведе до застрашаващи живота усложнения от страна на сърдечно-

съдовата система.

Капачката на иглата от предварително напълнената спринцовка съдържа суха естест

вена гума

(дериват на латекс), която може да предизвика алергични реакции.

При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност поддържаната концентрация на

хемоглобина не трябва да надвишава горната граница на таргетната концентрация на

хемоглобина, препоръчана в точка 4.2. При клинични изпитвания е наблюдаван повишен риск

от смърт, сериозни сърдечно-съдови инциденти и тромбоза на съдовия достъп, когато средства,

стиму

лиращи еритропоезата (ССЕ) са приемани с цел достигане на хемоглобин над 12 g/dl

(7,5 mmol/l).

Контролирани клинични изпитвания не са показали значими предимства, които могат да се

отдадат на приложението на епоетините, когато концентрацията на хемоглобина е повишена

над нивото, необходимо за контрол на симптомите на анемията и за избягване на

кръвопреливане.

Nespo трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с епилепсия. Съобщени са

конвулсии при пациенти, получаващи Nespo.

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Съпътстващо лечение с желязо се препоръчва при всички пациенти със стойности на серумния

феритин под 100 µg/l, или при онези, чиято трансферинова сатурация е под 20%

.

При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност и клинично доказано исхемично сърдечно

заболяване или конгестивна сърдечна недостатъчност оптималното ниво на хемоглобина

трябва да се определи индивидуално. При тези пациенти горна граница трябвада се приеме за

12 g/dl (7,5 mmol/l), освен ако остри симптоми (напр. ангина) не налагат друго.

Нивата на калий в серума трябва да се изследват редовно по време на терап

ията с Nespo.

Покачвания на нивото на калия са отчетени при някои пациенти, приемащи Nespo, въпреки че

директна зависимост не е установена. В случай че се констатира увеличение на нивото на

калия, се налага преустановяване на терапията с Nespo до нормализиране на нивото.

Онкологични пациенти

Ефект върху туморния растеж

Епоетините са растежни фактори, които главно стимулират производството на червените

кръвни клетки. Еритропоетиновите рецептори могат да се експресират върху повърхността на

различни туморни клетки. Както всички растежни фактори, така и епоетините имат възможност

да стимулират растежа на туморите. В няколко контролирани изпитвания, епоетините не

показват подобряване на общата преживяемост или намаляван

е на риска от туморна прогресия

при пациенти с анемия, свързана със злокачествен тумор.

В контролирани клинични изпитвания, употребата на Nespo и други средства, стимулиращи

еритропоезата (ССЕ) показва:

•

скъсяване на времето до прогресия на тумора при пациенти с напреднал злокачествен

тумор на главата и шията, получаващи радиотерапия, когато се прилага за достигане на

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

60

хемоглобин над 14 g/dl (8,7 mmol/l), ССЕ не са показани за приложение при тази популация

пациенти.

•

намалена обща преживяемост и увеличена смъртност, отдадена на прогресия на

заболяването на 4 месеца при пациенти с метастатичен тумор на млечната жлеза,

получаващи химиотерапия, когато се прилага за достигане на хемоглобин от 12-14 g/dl (7,5-

8,7 mmol/l)

•

повишен риск от смърт, когато се прилага за дости

гане на хемоглобин 12 g/dl (7,5 mmol/l)

при пациенти с активно злокачествено заболяване, неполучаващи нито химиотерапия, нито

радиотерапия. ССЕ не са показани за приложение при тази популация пациенти.

С оглед на горното, при някои клинични обстоятелства кръвопреливането трябва да бъде

предпочитан метод на лечение за контролиране на анемията при пациенти с рак . Решението за

прилаган

е на рекомбинантни еритропоетини трябва да бъде базирано на оценка на

съотношението полза/риск с участието на отделния пациент, като трябва да се вземе под

внимание конкретният клиничен контекст. Факторите, които трябва да се имат предвид при

тази оценка, трябва да включват вида на тумора и неговия стад

ий, степента на анемия,

очакваната преживяемост, условията, при които пациентът се лекува и предпочитанията на

пациента (вж. точка 5.1).

При пациенти със солидни тумори или малигнени лимфопролиферативни образувания, ако

хемоглобинът надхвърли 12 g/dl (7,5 mmol/l), дозата трябва да бъде коригирана, като стриктно

се следват указанията, описани в т. 4.2, за да се избегне потенциалния риск от

тромбоемболични усложнения. Тромбоцитите и нивото на хемоглобин също трябва да се

проследяват редовно.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Клиничните резултати, получени до този момент, не доказват взаимодействия на Nespo с други

вещества. Въпреки това не се изключват взаимодействия с лекарства с висок потенциал за

свързване с червенит

е кръвни клетки, като циклоспорин, такролимус. В случай, че дарбепоетин

алфа се приема едновременно с някое от тези вещества, следва да се прави редовно изследване

на тяхната концентрация и дозата да се съобрази с покачването на хемоглобина.

4.6

Бременност и кърмене

Няма налични клинични данни за влиянието на Nespo върху бременността.

Проу

чванията с животни не са доказали директно вредно въздействие върху бременността,

ембрионално/фетално развитие, раждането или постнаталното развитие.

Все пак се изисква повишено внимание, когато лекарството се предписва на бременни жени.

Тъй като няма клиничен опит с кърмачки, Nespo не трябва да се предписва на жени, които

кърмят. В случаите, когато терапията с Nespo е аб

солютно необходима, жените трябва да спрат

кърменето.

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не е наблюдавано въздействие на Nespo върху способността за шофиране или работа с машини.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

61

4.8

Нежелани лекарствени реакции

Общи положения

Съобщени са случаи на сериозни алергични реакции, включително анафилактични реакции,

ангиоедем, диспнея, кожни обриви и уртикария, причинени от дарбепоетин алфа.

Опит от клинични изпитвания

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Данните са от контролирани проучвания върху 1 357 пациенти, 766 от които приемат Nespo и

591 пациенти, получаващи r-HuEPO. В гру

пата на Nespo 83% са били на диализа и 17% не са

били на диализа.

Болка в мястото на инжектиране, дължаща се на терапия с Nespo, е наблюдавана при подкожно

приложение. Това е наблюдавано по-често в сравнение с r-HuEPO-терапията. Усещането за

дискомфорт около мястото на инжектиране обикновено е леко и преминаващо и се наблюдава

най-често след първата ин

жекция.

Честотата на нежеланите реакции, свързани с терапия с Nespo от контролирани клинични

проучвания е следната:

Системо-органни класове по

MedDRA

Честота

Нежелани лекарствени реакции

Сърдечни нарушения

Много чести (

≥

1/10)

Хипертония

Нарушения на кожата и

подкожната тъкан

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Обрив/Еритем

Съдови нарушения

Нечести (≥ 1/1 000 до

< 1/100)

Тромбоемболични събития

Общи нарушения и ефекти на

мястото на приложение

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Болка в мястото на инжектиране

Онкологични пациенти

Нежеланите реакции са определени въз основа на сборни данни от седем рандомизирани,

двойно-слепи, плацебо контролирани изпитвания с Nespo с общ брой пациенти - 2 112 (1 200 на

Nespo, 912 на плацебо). При клиничните изпитвания са били включени пациенти със солидни

тумори (напр. на белия дроб, на гърдата, на дебелото черво, на яйчниците) и злокачествени

лимфоидни за

болявания (напр. лимфом, мултиплен миелом).

Случаите на нежелани реакции, свързани с терапия с Nespo, от контролирани клинични

проучвания са:

Системо-органни класове

по MedDRA

Честота

Нежелани лекарствени реакции

Нарушения

на

кожата

и

подкожната тъкан

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Обрив/Еритем

Съдови нарушения

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Тромбоемболични

събития,

включително белодробна емболия

Общи нарушения и ефекти

на мястото на приложение

Много чести (

≥

1/10)

Оток

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Болка в мястото на инжектиране

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

62

Постмаркетингов опит

Следните нежелани реакции са били установени по време на постмаркетинговата употреба на

Nespo:

•

Придобита (чиста) аплазия на еритроцитите. В отделни случаи, главно при пациенти с

ХБН, лекувани чрез подкожно приложение, се съобщава за придобита (чиста) аплазия на

еритроцитите (ПАЕ), медиирана от неутрализиращи анти-еритропоетин антитела,

свързана с лечението с Nespo. В слу

чай, че се диагностицира ПАЕ, лечението с Nespo

трябва да се преустанови и пациентите не трябва да преминат към лечение с друг

рекомбинантен еритропоетинов протеин (вж. точка 4.4).

•

Алергични реакции, включително анафилактични реакции, ангиоедем, кожни обриви и

уртикария.

•

Конвулсии.

4.9

Предозиране

Терапевтичната граница на Nespo е доста широка. Дори пр

и доста високо серумно ниво, не са

наблюдавани симптоми на предозиране.

В случай на полицитемия, лечението с Nespo следва да бъде временно преустановено (вж.

точка 4.2). Ако съществува клинична нужда, може да се приложи и флеботомия.

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антианемични ATC: B03XA02.

Човешкият еритропоетин е ендогенен гликопротеинов хормон, който е първичен регу

латор на

еритропоезата чрез специфично взаимодействие с еритропоетиновия рецептор на прекурсорите

на еритроцитите в костния мозък. Производството на еритропоетин се осъществява основно в и

се регулира от бъбреците в отговор на промени в тъканната оксигенация. Производството на

ендогенен еритропоетин при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност е нару

шено и

основната причина за анемията при тях е еритропоетинов дефицит. При пациенти с ракови

заболявания, подложени на химиотерапия, съществува многофакторна етиология на анемията.

При тези болни еритропоетиновият дефицит и намаленият отговор на прекурсорите на

еритроцитите към ендогенния еритропоетин значително допринася за развитието на анемия.

Дарбепоетин алфа стимулира еритропоезата по съ

щия начин, както и ендогенния хормон.

Дарбепоетин алфа има пет N-свързани въглехидратни вериги, докато ендогенният хормон и

рекомбинантният човешки еритропоетин (r-HuEPO) имат три. Допълнителните въглехидратни

вериги са молекулярно неотличими от ендогенния хормон. В резултат на повишеното си

въглехидратно съдържание, дарбепоетин алфа има по-дълго крайно време на полуживот в

сравнение с r-HuEPO, съответно по-продълж

ителна in vivo активност. Въпреки тези молекулни

различия дарбепоетин алфа запазва много тясно специфичен афинитет към еритропоетиновия

рецептор.

Онкологични пациенти, подложени на химиотерапия

В проспективно, рандомизирано двойно–сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване

върху 314 пациенти с карцином на белия дроб, подложени на платиносъдържаща

химиотерапия, е установена значителна редукция на трансфузионните нужди (p < 0,001).

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

63

Клиничните проучвания доказват, че дарбепоетин алфа има сходна ефективност, когато се

прилага като еднократна инжекция веднъж на всеки три седмици, веднъж на всеки две седмици

или седмично без необходимост от увеличение на общата доза.

Безопасността и ефикасността на терапията с Nespo при еднократно дозиране за период от три

седмици по отношение намаляване на необходимостта от трансфу

зия на еритроцити са

оценявани в рандомизирано, двойно-сляпо многонационално изпитване. Това изпитване е било

проведено при 705 пациенти с анемия, получаващи мулти-циклична химиотерапия по повод

немиелоидни малигнени заболявания. Пациентите са рандомизирани да получават Nespo 500

µg веднъж на всяка трета седмица или 2,25 µg/kg веднъж седмично. И при двете групи, дозата е

била на

малена до 40% от предходната (напр за първото намаляване на дозата, до 300 µg в

групата на еднократен прием всяка трета седмица и 1,35 µg/kg в групата на ежеседмичен

прием), ако хемоглобинът нарасне с повече от 1g/dl за 14-дневен период. В групата на

еднократен прием всяка трета седмица при 72% от пациентите се е наложило нам

аляване на

дозата. В групата на ежеседмичен прием при 75% от пациентите се е наложило намаляване на

дозата. Това изпитване е в подкрепа, че еднократният прием на 500µg всяка трета седмица е

сравним с ежеседмичния прием по отношение на честотата на пациентите, получаващи най-

малко една трансфузия на еритроцити от 5 седмица до края на леч

ебната фаза.

В проспективно, рандомизирано двойно–сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване

върху 344 пациенти с анемия с лимфопролиферативни образувания, получаващи химиотерапия,

е наблюдавана значителна редукция на трансфузионните нужди и подобряване на нивата на

хемоглобина (p<0,001). Наблюдава се също така и намаляване на умората на организма при

пациентите, измерено спрямо Функционална скала за отчитане на у

мората от химиотерапията

(FACT-fatigue).

Еритропоетин е растежен фактор, който главно стимулира производството на червените кръвни

клетки. Еритропоетиновите рецептори могат да се експресират върху повърхността на

различни туморни клетки.

Преживяемостта и туморната прогресия са проучвани в пет големи контролирани изпитвания,

включващи 2 833 пациенти, от които четири са били двойно-сл

епи, плацебо-контролирани

изпитвания и едно е било отворено. В две от изпитванията са включвани пациенти, лекувани с

химиотерапия. В две изпитвания целта е концентрация на хемоглобина ≥13 g/dl; в останалите

три изпитвания е била 12-14 g/dl. В отвореното изпитване не е имало разлика в преживяемостта

между пациентите, лекувани с рекомбинантен човешки еритропоетин, и контролите. В четири

плацебо-контролирани изпитвания с

тепента на риска за обща преживяемост варира между 1,25

и 2,47 в полза на контролите. Тези изпитвания са показали постоянно, необяснимо,

статистически значимо увеличение на смъртността при пациенти с различни обичайни ракови

заболявания, които получават рекомбинантен човешки еритропоетин, в сравнение с

контролите. Общият изход по отношение на преживяемостта в изпитванията не може да бъде

задоволително обяснен чрез честотата на тромбозите и свързаните усложнения между тези,

които получават рекомбинантен еритропоетин и тези в контролната група.

Проведен е систематичен преглед, включващ 9 000 онкологични пациенти, участващи в 57

клинични изпитвания. Мета-анализът на данните за общата преживяемост показва степен на

риска ус

тановен на 1,08 в полза на контролите (95% доверителен интервал: 0,99, 1,18; 42

изпитвания и 8 167 пациенти).

При пациенти, лекувани с човешки рекомбинантен еритропоетин, е наблюдаван повишен

релативен риск от тромбоемболични инциденти (RR 1,67, 95% доверителен интервал: 1,35,

2,06, 35 изпитвания и 6 769 пациенти). Следователно има постоянни данни, за да се предполага,

че при пациенти с онкологично заболяване, лекувани с рекомбинантен човешки еритропетин

има знач

има вреда. Не е ясно до каква степен този изход може да се отнесе до приложението на

рекомбинантен човешки еритропоетин при пациенти с онкологично заболяване, лекувани с

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

64

химиотерапия за достигане на концентрации на хемоглобина по-малко от 13 g/dl, тъй като в

анализираните данни са включени малък брой такива пациенти.

5.2

Фармакокинетични свойства

Поради завишеното му въглехидратно съдържание, нивото на дарбепоетин алфа в

циркулацията остава над границата на минималната концентрация, необходима за

стимулирането на еритропоезата, за по-дълго време в сравнени

е с еквивалентната моларна доза

от r-HuEPO, което позволява дарбепоетин алфа да се прилага по-рядко за постигането на същия

биологичен отговор.

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Фармакокинетиката на дарбепоетин алфа е изследвана клинично при пациенти с хронична

бъбречна недостатъчност при подкожно или интравенозно приложение. Крайното време на

полуживот на дарбепоетин алфа е 21 часа (SD 7,5), когато е приложен интравенозно.

Клирънсът на дарбепоетин алфа е 1,9 ml/hr/kg (SD

0,56), а обемът на разпределение (Vss) е

приблизително равен на плазмения обем (50 ml/kg). Бионаличността при подкожно приложение

е 37%. При месечното приложение на дарбепоетин алфа при подкожни дози, вариращи от 0,6

до 2,1 µg/kg, крайното време на полуживот е 73 часа (SD 24). По-дългият полуживот на

дарбепоетин алфа при подкожно приложение в сравнени

е с интравенозното, се дължи на

кинетиката на подкожната абсорбция. При клиничните проучвания е наблюдавана минимална

кумулация и при двата начина на приложение. Предклиничните изследвания доказват, че

бъбречното отделяне е минимално (до 2% от общото) и не влияе върху серумния полуживот.

Данните от 809 пациента на терапия с Nespo от европейски кли

нични проучвания са

анализирани за оценка на необходимата доза за поддържане на хемоглобина; не са

наблюдавани различия между прилаганата средна седмична доза при интравенозно или

подкожно инжектиране.

Оценка на фармакокинетиката на дарбепоетин алфа при педиатрични пациенти (3-16 години) с

ХБН, които или са били на диализа или не, е определила фарм

акокинетичният профил след

прилагане на еднократна подкожна или интервенозна доза за период на изследване до 1

седмица (168 часа). Съпоставени с фармакокинетични данни при възрастни пациенти с ХБН,

при които е използван същия период на изследване, сравнението показва, че

фармакокинетиката на дарбепоетин алфа е била сходна за педиатрични и възрастни пациенти с

ХБН. След и

нтравенозно приложение е наблюдавана приблизително 25% разлика в площта под

кривата от време 0 до безкрайност (AUC[0-∞]) между педиатрични и възрастни пациенти, обаче

тази разлика е била по-малка от два пъти границите на AUC (0-∞), наблюдавана при

педиатрични пациенти. След подкожно приложениеAUC ( 0-∞) е била подобна при възрастни и

педиатрични пациенти с ХБН. Полу

животът също е бил подобен при възрастни и педиатрични

пациенти след интравенозно и подкожно приложение.

Онкологични пациенти на химиотерапия

При подкожно приложение на 2,25 µg/kg при възрастни пациенти, средната максимална

концентрация от 10,6 ng/ml (SD 5,9) на дарбепоетин алфа e постигната за 91 часа (SD 19,7).

Тези параметри съвпадат с дозолинейната фармакокинетика при много широк обхват на

дозирането (0,5 до 8 µg/kg седмично и 3 до 9 µg/kg на всеки две седмици). Фармакокинетичните

параметри не се променят в следствие на многократен прием през 12 седмици (веднъж

седмично или веднъж на две седмици). В тези случаи се наблюдава очаквано умерено

покачване (< 2 пъти) на серумната концентрация в състояние на равновесие, но не е

наблюдавана неочаквана кумулация при продължителен прием. Проведено е

фармакокинетично проучване при пациенти с анемия, предизвикана от химиотерапия, лекувани

с 6,75 µg/kg дарбепоетин алфа, прилаган подкожно на всеки три седмици в комбинация с

химиотерапия, което позволява пълна оценка на крайното време на полуживот. В това

проучване средната стойност за крайното време на полуживот е 74 (SD 27) часа.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

65

5.3

Предклинични данни за безопасност

Всички проучвания с Nespo върху плъхове и кучета показват покачване на хемоглобина,

хематокрита, броя на червените кръвни клетки и ретикулоцитите, което съвпада с очаквания

фармакологичен ефект. Нежеланите реакции при много високи дози не се различават от

обичайните фармакологични реакции при свръхдоза (намаляване на тъканната перфузия в

следствие на нарасна

л вискозитет на кръвта). Тук спадат и случаите на миелофиброза и

хипертрофия на слезката, както и на разширяване на QRS комплекса на ЕКГ при кучетата, но

не се проявява аритмия, нито промяна на QT интервала.

Nespo няма генотоксичен потенциал, нито оказва влияние върху пролиферацията на

нехематологичните клетки

in vitro

или

in vivo

. Проучванията за хронична токсичност не са

установили туморогенни или неочаквани митогенни реакции в която и да е тъкан.

Карциногенният потенциал на дарбепоетин алфа не е бил обект на дългосрочни изследвания

върху животни.

Проучванията, проведени върху плъхове и зайци, не доказват клинична значимост на нежелани

реакции при бременност, ембрионалното/феталното развитие на плода, ра

ждането или

постнаталното развитие. Преминаването през плацентата е минимално. Не е установено

влияние върху фертилността.

6.

ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1

Списък на помощните вещества

Натриев хидроген фосфат

Динатриев фосфат

Натриев хлорид

Полисорбат 80

Вода за инжекции

6.2

Несъвместимости

Поради липса на клинични проучвания за несъвместимост, Nespo не трябва да се смесва или

прилага ка

то инфузия с други лекарствени продукти.

6.3

Срок на годност

2 години.

6.4

Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2

°

C – 8

°

C).

Да не се замразява.

Съхранявайте във външната картонена опаковка, за да предпазите от пряка слънчева светлина.

За целите на амбулаторно лечение, Nespo може да бъде еднократно изваден от хладилни

ка и

оставен на стайна температура (до 25

°

C) за не повече от 7 дни. След като спринцовката е била

извадена от хладилника и е достигнала стайна температура (до 25

°

C ), тя трябва или да се

използва в рамките на 7 дни или да се изхвърли.

6.5

Данни за опаковката

Опаковката съдържа ед

на или четири предварително напълнена(и) спринцовки от 40 µg Nespo

инжекционен разтвор в 0,4 ml (100 µg/ml).

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

66

Спринцовките могат да бъдат с блистерна опаковка (като 1 или 4 спринцовки) или без

блистерната опаковка (само като 1 спринцовка).

Спринцовките са направени от стъкло тип 1 с игли от неръждаема стомана размер 27.

Капачката на иглата на предварително напълнената спринцовка съдържа суха естествена гума

(дериват на латекс). Виж раздел 4.4.

Не всички видове опаковки се предлагат за продаж

ба.

6.6

Специални предпазни мерки при изхвърляне

Nespo е стерилен продукт, несъдържащ консервант. Не прилагайте повече от една доза с една и

съща спринцовка. Остатъчното лекарство в предварително напълнената спринцовка трябва да

бъде изхвърлено.

Преди приложение, разтворът на Nespo трябва да се провери за наличие на видими частици. Да

се инжектир

ат само безцветни, бистри до леко опалесциращи разтвори. Не разклащайте.

Оставете предварително напълнената спринцовка да достигне стайна температура, преди да

инжектирате.

Редувайте инжекционните места и поставяйте инжекцията бавно, за да избегнете болки в

мястото на инжектиране.

Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в

съответствие с местни

те изисквания.

7.

ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Dompé Biotec S.p.A.

Via San Martino 12

I-20122 Milan

Италия

8.

НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/01/184/009 1 опаковка блистер

EU/1/01/184/010 4 опаковка блистер

EU/1/01/184/037 1 опаковка без блистер

9.

ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА

УПОТРЕБА

Дата на първото разрешение за употреба: 8 юни 2001

Дата на последното подновяване: 19 май 2006

10.

ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт се предлага на уеб-страницата на

Европейската Агенция по Лекарствата (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

67

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Nespo 50 микрограма инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка.

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 50 микрограма дарбепоетин алфа

(

darbepoetin alfa

) в 0,5 ml (100 µg/ml).

Дарбепоетин алфа се произвежда по генна технология в клетки от яйчник на китайски хамстер

(CHO-K1).

За помощните вещества, вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен разтвор (инжекци

я) .

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Лечение на симптоматична анемия, свързана с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) при

възрастни и педиатрични пациенти.

Лечение на симптоматична анемия при възрастни пациенти с немиелоидни злокачествени

заболявания, които са подложени на химиотерапия.

4.2

Дозировка и начин на приложение

Лечението с Nespo трябва да бъде зап

очнато от лекар специалист по посочените по-горе

заболявания.

Nespo се доставя в предварително напълнени спринцовки. Указанията за приложение са

представени в точка 6.6.

Лечение на симптоматична анемия при възрастни и педиатрични пациенти с хронична

бъбречна недостатъчност

Симптомите на анемията и усложненията може да се различават в зависимост от възрастта,

пола и общата тежест на заболяването, необходима е преценка на лекаря на индивидуалното

клинично развитие и състояние на пациента. Nespo се прилага или подкожно или интравенозно

за повишаване на хемоглобина до не повече от 12 g/dl (7,5 mmol/l). Подкожният начин на

приложение се препоръчва при пациенти, които не са подложени на хемодиализа, за да се

избегне пу

нктиране на периферните кръвоносни съдове.

Вследствие на вариабилност между пациентите може да се наблюдават случайни индивидуални

за отделен пациент стойности на хемоглобина над и под желаните нива. Спрямо

вариабилността на хемоглобина трябва да се подходи чрез контролиране на дозата при

отчитане на таргетната граница на хемоглобина от 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Продължително ниво на хемоглобин над 12 g/dl (

7,5 mmol/l) трябва да се избягва, указания за

подходящо коригиране на дозата при случаите, когато се наблюдават стойности на

хемоглобина, надвишаващи 12 g/dl (7,5 mmol/l), са описани по-долу. Покачване на хемоглобина

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

68

повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) в рамките на четири седмици трябва да се избягва. Ако това стане,

трябва да бъде направено подходящо коригиране на дозата, както е предвидено.

Терапията с Nespo се разделя на две фази – коригираща и поддържаща фаза. Отделно е дадено

упътване за възрастни и за педиатрични пациенти. Лечението на пациенти на възраст по

д 1

година не е проучвано.

Възрастни пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Коригираща фаза

Началната доза при подкожно или интравенозно приложение е 0,45 µg/kg телесно тегло под

формата на еднократна инжекция веднъж седмично. Като алтернатива при пациенти, които не

са на диализа, начална доза от 0,75 µg/kg може да се прилага подкожно, като еднократна

инжекц

ия веднъж на всеки две седмици. В случай на неадекватно увеличение на хемоглобина

(по-малко от 1 g/dl (0,6 mmol/l) за четири седмици), дозата да се увеличи приблизително с 25%.

Увеличаването на дозата не трябва да се прави по-често от веднъж на четири седмици.

В случай, че хемоглобинът се покачи с повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) за чет

ири седмици, дозата

се намалява с приблизително 25%. Ако хемоглобинът надхвърли 12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да

се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът продължи да се покачва, дозата се

намалява с приблизително 25%. Ако след намаляване на дозата, хемоглобинът продължава да

се покачва, дозирането временно се спира докато хемоглобинът започне да спада, в този

момент лечението се за

почва отново с доза, приблизително 25% по-ниска от предходната.

Нивото на хемоглобина трябва да се измерва на всеки 1-2 седмици, докато се стабилизира. След

това хемоглобина се измерва през по-дълги интервали.

Поддържаща фаза

В поддържащата фаза Nespo може да продължи да се прилага като еднократна инжекция

веднъж седмично или ве

днъж на всеки две седмици. Пациентите на диализа, преминаващи от

дозиране на Nespo веднъж седмично към дозиране веднъж на две седмици, трябва да получават

доза еквивалентна на двукратно предходната доза веднъж седмично. При пациенти, които не са

на диализа, след установяване на оптималната концентрация на хемоглобина с доза, прилагана

веднъж на две седмици, Nespo може да се прилага подкожно веднъж месечно с начална доза,

равна на два пъти предходната доза, прилагана веднъж на всеки две седмици.

Дозирането трябва да се титрира, колкото е необходимо за поддържане на желаната

концентрация на хемоглобина.

В случай че се налага регулиране на дозата, за да се поддържа желаното ниво на хемоглобина,

препоръчва се корекцията да е с около 25%.

Ако повишението на хемоглобина е над 2 g/dl (1,25 mmol) в рамките на 4 седмици намалете

дозата с око

ло 25%, в зависимост от скоростта на нарастване. Ако хемоглобинът надхвърля

12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът продължи

да се покачва, дозата се намалява с приблизително 25%. Ако след намаляване на дозата,

хемоглобинът продължава да се покачва, дозирането временно се спира докато хемоглобинът

започне да спада, в този момент лечението се за

почва отново с доза, приблизително 25% по-

ниска от предходната.

Пациентите се следят внимателно, за да е сигурно, че е използвана най-ниската одобрена доза

Nespo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

69

След всяка корекция на дозата или схемата на лечение, хемоглобинът трябва да бъде изследван

веднъж на 1-2 седмици. Промени в дозата по време на поддържащата фаза от терапията не

трябва да се правят по-често от веднъж на две седмици.

При промяна в начина на приложение, трябва да се запази същата доза и хемоглобина да се

измерва на всяка една или две се

дмици, така че да се установи точната доза за поддържане на

желаните нива на хемоглобина.

Клиничните проучвания демонстрират, че възрастни пациенти, получаващи r-HuEPO веднъж,

два или три пъти седмично, могат да преминат на доза веднъж седмично или веднъж на две

седмици Nespo. Началнат

а ежеседмична доза Nespo (µg/седмично) може да се определи, като се

раздели общата седмична доза r-HuEPO (IU/седмично) на 200. Началната доза веднъж на две

седмици (µg/през седмица) може да се определи като се раздели общата кумулативна доза на r-

HuEPO получена за двуседмичен период на 200. Поради индивидуалните различия е

необходимо определянето на оптималната терапевтична доза за все

ки отделен пациент. При

заместване на терапията с r-HuEPO с Nespo, хемоглобина трябва да се измерва на всеки 1-2

седмици, без да се променя начина на приложение.

Педиатрични пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Коригираща фаза

При пациенти ≥ 11 годишна възраст, началната доза, приложена подкожно или интравенозно е

0,45 µg/kg телесно тегло, като еднократна инжекци

я веднъж седмично. Алтернативно при

пациенти, които не са на диализа, началната доза от 0,75 µg/kg може да бъде приложена

подкожно като еднократна инжекция веднъж на всеки две седмици. Ако повишението на

хемоглобина е недостатъчно (по-малко от 1 g/dl (0,6 mmol/l) за период от четири седмици)

повишете дозата с приблизително 25%. Повишаване на дозата не трябва да се прави по-често от

веднъ

ж на всеки четири седмици.

Ако за четири седмици повишаването на хемоглобина е повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l), намалете

дозата с приблизително 25%, в зависимост от степента на повишаване. Ако хемоглобинът

надвишава 12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът

продължи да се покачва, дозата се намалява с при

близително 25%. Ако след намаляване на

дозата, хемоглобинът продължава да се покачва, дозирането временно се спира докато

хемоглобинът започне да спада, в този момент лечението се започва отново с доза,

приблизително 25% по-ниска от предходната.

Хемоглобинът трябва да се измерва всяка седмица или всяка втора седмица, докато се

стабилизира. След това хемоглобинът може да се измерва през по-дълги ин

тервали.

Не съществува ръководство по отношение корекцията на хемоглобина при педиатрични

пациенти на възраст от 1 до 10 години.

Поддържаща фаза

При педиатрични пациенти ≥11 годишна възраст в поддържащата фаза, Nespo може да

продължи да се прилага като еднократна инжекция веднъж седмично или веднъж на в

секи две

седмици. Пациенти на диализа, преминаващи от веднъж седмично на прилагане на Nespo всяка

втора седмица, първоначално трябва да получат доза, равна на удвоената предходна доза

прилагана веднъж седмично. При пациенти, които не са на диализа щом е постигнато желаното

ниво на хемоглобин с еднократно приложение всяка втора седмица, Nespo може да се прилага

подкожно веднъж месечно, като се използва начална доза, равна на удвоената предходна доза

прилагана всяка втора седмица.

При педиатрични пациенти на възраст 1-18 години, клиничните данни при педиатрични

пациенти показват, че пациенти получаващи r-HuEPO два или три пъти седмично могат да

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

70

преминат на Nespo веднъж седмично, а онези получавщи r-HuEPO веднъж седмично могат да

преминат на Nespo веднъж на две седмици. Началната педиатрична седмична доза или дозата

на всеки две седмици на Nespo (µg/седмица) може да бъде определена като се раздели общата

седмична доза r-HuEPO (IU) на 240. Поради индивидуалните различия се очаква титриране до

оптимална терапевтична доза за все

ки пациент. Когато r-HuEPO се замества с Nespo,

хемоглобинът трябва да се мониторира всяка седмица или всяка втора седмица и трябва да се

използва същия път на приложение.

Дозата трябва да се титрира толкова, колкото е необходимо, за да се поддържат желаните нива

на хемоглобина.

Ако е необходимо адаптиране на дозата, за да се поддържа хемоглобинът на же

ланите нива, се

препоръчва дозата да се коригира с приблизително 25%.

Ако повишаването на хемоглобина е повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) за четири седмици намалете

дозата с приблизително 25% в зависимост от степента на нарастване. Ако хемоглобинът

надвишава 12 g/dl (7,5 mmol/l) трябва да се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът

продължи да се покачва, дозата се намалява с при

близително 25%. Ако след намаляване на

дозата, хемоглобинът продължава да се покачва, дозирането временно се спира докато

хемоглобинът започне да спада, в този момент лечението се започва отново с доза,

приблизително 25% по-ниска от предходната.

Пациентите се следят внимателно, за да е сигурно, че е използвана на

й-ниската одобрена доза

Nespo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията.

След адаптиране на всяка доза или схема, хемоглобинът трябва да се проследява всяка седмица

или веднъж на две седмици. Промени в дозата през поддържащата фаза на лечение не трябва да

бъдат предприемани по-често от веднъж на дв

е седмици.

Когато се променя пътя на приложение, трябва да се използва същата доза и нивата на

хемоглобина да се проследяват всяка седмица или всяка втора седмица, за да се адаптира дозата

така, че да се поддържа желаното ниво на хемоглобина.

Лечение на симптоматична анемия вследствие от химиотерапия при онколо

гични

пациенти

При пациенти с анемия (концентрация на хемоглобина ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l), Nespo трябва да се

прилага подкожно за повишаване на хемоглобина до не повече от 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Симптомите на анемията и усложненията може да се различават в зависимост от възрастта,

пола и общата тежест на заболяването, необходима е преценка на лекаря на индивидуалното

клинично развитие и състояние на пациента.

Вследст

вие на вариабилност между пациентите може да се наблюдават случайни индивидуални

за отделен пациент стойности на хемоглобина над и под желаните нива. Спрямо

вариабилността на хемоглобина трябва да се подходи чрез контролиране на дозата при

отчитане на таргетната област на хемоглобина от 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Продължително ниво на хемоглобин над 12 g/dl (

7,5 mmol/l) трябва да се избягва, указания за

подходящо коригиране на дозата за случаите, когато се наблюдават стойности на хемоглобина

надвишаващи 12 g/dl (7,5 mmol/l) са описани по-долу.

Препоръчителната начална доза е 500 µg (6,75µg/kg), давана веднъж на всеки три седмици или

като еднократна седмична доза от 2,25 µg/kg телесно тегло. Ако клиничният отговор на

пациента (умора, стойности на хемоглобина) е н

еадекватен след девет седмици, продължаване

на терапията може да не е ефективно.

Терапията с Nespo трябва да се прекрати приблизително четири седмици след прекратяването

на химиотерапията.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

71

След като веднъж е постигната терапевтичната цел за отделния пациент, дозата трябва да се

намали с 25 до 50 %, за да е сигурно, че е използвана най-ниската одобрена доза на Nespo, за да

поддържа хемоглобина на ниво, което контролира симптомите на анемията. Трябва да бъде

обмислено подходящо титриране на дозата между 500 μg, 300 μg и 15

0 μg.

Пациентите се следят внимателно, дозата се намалява с приблизително 25 до 50%, ако

хемоглобинът надвиши 12 g/dl (7,5 mmol/l). Ако нивата на хемоглобина надвишат 13 g/dl (8,1

mmol/l), лечението с Nespo временно се прекратява. Лечението се възобновява с доза,

приблизително 25% по-ниска от предходната, след като нивата на хемоглобина паднат до 12

g/dl (7,5 mmol/l) или по-малко.

Ако покачването на хемоглобина е по-високо от 2

g/dl (1,25 mmol/l) за 4 седмици, дозата трябва

да бъде намалена с 25 до 50 %.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към дарбепоетин алфа, r-HuEPO или към някое от помощните вещества.

Недобре контролирана хипертония.

44.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Общи положения

Кръвното налягане на всички пациенти трябва да се проследява особено след започване на

терапия с Nespo. В слу

чай, че кръвното налягане трудно се контролира с подходящи за тези

случаи методи, хемоглобинът може да се намали чрез намаляване или спиране на дозата Nespo

(вж. точка 4.2).

За да се гарантира ефективната еритропоеза, концентрацията на желязо трябва да се измери,

както преди, така и по време на терап

ията и е възможно да се наложи съпътстващо лечение с

желязо.

В случай, че организмът не реагира на лечението с Nespo, трябва да се потърсят причините за

това. Недостигът на желязо, фолиева киселина или витамин B12 намалява ефективността на

средствата, стимулиращи еритропоезата и трябва да се коригира. Интеркурентни инфекции,

възпалителни процеси или травми, оку

лтни кръвоизливи, хемолиза, тежка алуминиева

интоксикация, съпътстващи хематологични заболявания или фиброза на костния мозък също

могат да възпрепятстват действието на еритропоетина. Броя на ретикулоцитите се приема като

част от оценката. Ако обичайните причини за липса на ефект са изключени и пациентът има

ретикулоцитопения, трябва да се предвиди биопсия на костния мозък. Ако находката от

костния мозък е съвместима с PRCA, трябва да се направи изследване за анти-еритропоетинови

антитела.

Установени са случаи на изолирана аплазия на червените кръвни клетки в следствие на

неутрализиращи анти-еритропоетинови антитела, свързани с рекомбинантен еритропоетин,

включително и с дарбепоетин алфа. Това е съобщавано предимно при пациенти с ХБН,

леку

вани чрез подкожно приложение. Тези антитела показват кръстосана реакция с всички

видове еритропоетин и пациенти, при които има съмнение, или са с доказано наличие на

неутрализиращи антитела към еритропоетин, не трябва да се подлагат на терапия с дарбепоетин

алфа (виж раздел 4.8).

Активните заболявания на черния дроб са считани за изк

лючващ критерии при всички

проучвания на Nespo, затова няма налична информация за пациенти с нарушена чернодробна

функция. Тъй като през черния дроб минава основният път за елиминиране от организма на

Nespo и r-HuEPO, Nespo трябва да се прилага внимателно при пациенти с чернодробни

заболявания.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

72

Nespo трябва да се прилага внимателно също и при пациенти с епилепсия или със

сърповидноклетъчна анемия.

Злоупотребата с Nespo от здрави хора може да доведе до кризисно увеличение на клетъчния

обем. Възможно е това да доведе до застрашаващи живота усложнения от страна на сърдечно-

съдовата система.

Капачката на иглата от предварително напълнената спринцовка съдържа суха естест

вена гума

(дериват на латекс), която може да предизвика алергични реакции.

При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност поддържаната концентрация на

хемоглобина не трябва да надвишава горната граница на таргетната концентрация на

хемоглобина, препоръчана в точка 4.2. При клинични изпитвания е наблюдаван повишен риск

от смърт, сериозни сърдечно-съдови инциденти и тромбоза на съдовия достъп, когато средства,

стиму

лиращи еритропоезата (ССЕ) са приемани с цел достигане на хемоглобин над 12 g/dl

(7,5 mmol/l).

Контролирани клинични изпитвания не са показали значими предимства, които могат да се

отдадат на приложението на епоетините, когато концентрацията на хемоглобина е повишена

над нивото, необходимо за контрол на симптомите на анемията и за избягване на

кръвопреливане.

Nespo трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с епилепсия. Съобщени са

конвулсии при пациенти, получаващи Nespo.

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Съпътстващо лечение с желязо се препоръчва при всички пациенти със стойности на серумния

феритин под 100 µg/l, или при онези, чиято трансферинова сатурация е под 20%

.

При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност и клинично доказано исхемично сърдечно

заболяване или конгестивна сърдечна недостатъчност оптималното ниво на хемоглобина

трябва да се определи индивидуално. При тези пациенти горна граница трябвада се приеме за

12 g/dl (7,5 mmol/l), освен ако остри симптоми (напр. ангина) не налагат друго.

Нивата на калий в серума трябва да се изследват редовно по време на терап

ията с Nespo.

Покачвания на нивото на калия са отчетени при някои пациенти, приемащи Nespo, въпреки че

директна зависимост не е установена. В случай че се констатира увеличение на нивото на

калия, се налага преустановяване на терапията с Nespo до нормализиране на нивото.

Онкологични пациенти

Ефект върху туморния растеж

Епоетините са растежни фактори, които главно стимулират производството на червените

кръвни клетки. Еритропоетиновите рецептори могат да се експресират върху повърхността на

различни туморни клетки. Както всички растежни фактори, така и епоетините имат възможност

да стимулират растежа на туморите. В няколко контролирани изпитвания, епоетините не

показват подобряване на общата преживяемост или намаляван

е на риска от туморна прогресия

при пациенти с анемия, свързана със злокачествен тумор.

В контролирани клинични изпитвания, употребата на Nespo и други средства, стимулиращи

еритропоезата (ССЕ) показва:

•

скъсяване на времето до прогресия на тумора при пациенти с напреднал злокачествен

тумор на главата и шията, получаващи радиотерапия, когато се прилага за достигане на

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

73

хемоглобин над 14 g/dl (8,7 mmol/l), ССЕ не са показани за приложение при тази популация

пациенти.

•

намалена обща преживяемост и увеличена смъртност, отдадена на прогресия на

заболяването на 4 месеца при пациенти с метастатичен тумор на млечната жлеза,

получаващи химиотерапия, когато се прилага за достигане на хемоглобин от 12-14 g/dl (7,5-

8,7 mmol/l)

•

повишен риск от смърт, когато се прилага за дости

гане на хемоглобин 12 g/dl (7,5 mmol/l)

при пациенти с активно злокачествено заболяване, неполучаващи нито химиотерапия, нито

радиотерапия. ССЕ не са показани за приложение при тази популация пациенти.

С оглед на горното, при някои клинични обстоятелства кръвопреливането трябва да бъде

предпочитан метод на лечение за контролиране на анемията при пациенти с рак . Решението за

прилаган

е на рекомбинантни еритропоетини трябва да бъде базирано на оценка на

съотношението полза/риск с участието на отделния пациент, като трябва да се вземе под

внимание конкретният клиничен контекст. Факторите, които трябва да се имат предвид при

тази оценка, трябва да включват вида на тумора и неговия стад

ий, степента на анемия,

очакваната преживяемост, условията, при които пациентът се лекува и предпочитанията на

пациента (вж. точка 5.1).

При пациенти със солидни тумори или малигнени лимфопролиферативни образувания, ако

хемоглобинът надхвърли 12 g/dl (7,5 mmol/l), дозата трябва да бъде коригирана, като стриктно

се следват указанията, описани в т. 4.2, за да се избегне потенциалния риск от

тромбоемболични усложнения. Тромбоцитите и нивото на хемоглобин също трябва да се

проследяват редовно.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Клиничните резултати, получени до този момент, не доказват взаимодействия на Nespo с други

вещества. Въпреки това не се изключват взаимодействия с лекарства с висок потенциал за

свързване с червенит

е кръвни клетки, като циклоспорин, такролимус. В случай, че дарбепоетин

алфа се приема едновременно с някое от тези вещества, следва да се прави редовно изследване

на тяхната концентрация и дозата да се съобрази с покачването на хемоглобина.

4.6

Бременност и кърмене

Няма налични клинични данни за влиянието на Nespo върху бременността.

Проу

чванията с животни не са доказали директно вредно въздействие върху бременността,

ембрионално/фетално развитие, раждането или постнаталното развитие.

Все пак се изисква повишено внимание, когато лекарството се предписва на бременни жени.

Тъй като няма клиничен опит с кърмачки, Nespo не трябва да се предписва на жени, които

кърмят. В случаите, когато терапията с Nespo е аб

солютно необходима, жените трябва да спрат

кърменето.

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не е наблюдавано въздействие на Nespo върху способността за шофиране или работа с машини.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

74

4.8

Нежелани лекарствени реакции

Общи положения

Съобщени са случаи на сериозни алергични реакции, включително анафилактични реакции,

ангиоедем, диспнея, кожни обриви и уртикария, причинени от дарбепоетин алфа.

Опит от клинични изпитвания

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Данните са от контролирани проучвания върху 1 357 пациенти, 766 от които приемат Nespo и

591 пациенти, получаващи r-HuEPO. В гру

пата на Nespo 83% са били на диализа и 17% не са

били на диализа.

Болка в мястото на инжектиране, дължаща се на терапия с Nespo, е наблюдавана при подкожно

приложение. Това е наблюдавано по-често в сравнение с r-HuEPO-терапията. Усещането за

дискомфорт около мястото на инжектиране обикновено е леко и преминаващо и се наблюдава

най-често след първата ин

жекция.

Честотата на нежеланите реакции, свързани с терапия с Nespo от контролирани клинични

проучвания е следната:

Системо-органни класове по

MedDRA

Честота

Нежелани лекарствени реакции

Сърдечни нарушения

Много чести (

≥

1/10)

Хипертония

Нарушения на кожата и

подкожната тъкан

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Обрив/Еритем

Съдови нарушения

Нечести (≥ 1/1 000 до

< 1/100)

Тромбоемболични събития

Общи нарушения и ефекти на

мястото на приложение

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Болка в мястото на инжектиране

Онкологични пациенти

Нежеланите реакции са определени въз основа на сборни данни от седем рандомизирани,

двойно-слепи, плацебо контролирани изпитвания с Nespo с общ брой пациенти - 2 112 (1 200 на

Nespo, 912 на плацебо). При клиничните изпитвания са били включени пациенти със солидни

тумори (напр. на белия дроб, на гърдата, на дебелото черво, на яйчниците) и злокачествени

лимфоидни за

болявания (напр. лимфом, мултиплен миелом).

Случаите на нежелани реакции, свързани с терапия с Nespo, от контролирани клинични

проучвания са:

Системо-органни класове

по MedDRA

Честота

Нежелани лекарствени реакции

Нарушения

на

кожата

и

подкожната тъкан

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Обрив/Еритем

Съдови нарушения

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Тромбоемболични

събития,

включително белодробна емболия

Общи нарушения и ефекти

на мястото на приложение

Много чести (

≥

1/10)

Оток

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Болка в мястото на инжектиране

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

75

Постмаркетингов опит

Следните нежелани реакции са били установени по време на постмаркетинговата употреба на

Nespo:

•

Придобита (чиста) аплазия на еритроцитите. В отделни случаи, главно при пациенти с

ХБН, лекувани чрез подкожно приложение, се съобщава за придобита (чиста) аплазия на

еритроцитите (ПАЕ), медиирана от неутрализиращи анти-еритропоетин антитела,

свързана с лечението с Nespo. В слу

чай, че се диагностицира ПАЕ, лечението с Nespo

трябва да се преустанови и пациентите не трябва да преминат към лечение с друг

рекомбинантен еритропоетинов протеин (вж. точка 4.4).

•

Алергични реакции, включително анафилактични реакции, ангиоедем, кожни обриви и

уртикария.

•

Конвулсии.

4.9

Предозиране

Терапевтичната граница на Nespo е доста широка. Дори пр

и доста високо серумно ниво, не са

наблюдавани симптоми на предозиране.

В случай на полицитемия, лечението с Nespo следва да бъде временно преустановено (вж.

точка 4.2). Ако съществува клинична нужда, може да се приложи и флеботомия.

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антианемични ATC: B03XA02.

Човешкият еритропоетин е ендогенен гликопротеинов хормон, който е първичен регу

латор на

еритропоезата чрез специфично взаимодействие с еритропоетиновия рецептор на прекурсорите

на еритроцитите в костния мозък. Производството на еритропоетин се осъществява основно в и

се регулира от бъбреците в отговор на промени в тъканната оксигенация. Производството на

ендогенен еритропоетин при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност е нару

шено и

основната причина за анемията при тях е еритропоетинов дефицит. При пациенти с ракови

заболявания, подложени на химиотерапия, съществува многофакторна етиология на анемията.

При тези болни еритропоетиновият дефицит и намаленият отговор на прекурсорите на

еритроцитите към ендогенния еритропоетин значително допринася за развитието на анемия.

Дарбепоетин алфа стимулира еритропоезата по съ

щия начин, както и ендогенния хормон.

Дарбепоетин алфа има пет N-свързани въглехидратни вериги, докато ендогенният хормон и

рекомбинантният човешки еритропоетин (r-HuEPO) имат три. Допълнителните въглехидратни

вериги са молекулярно неотличими от ендогенния хормон. В резултат на повишеното си

въглехидратно съдържание, дарбепоетин алфа има по-дълго крайно време на полуживот в

сравнение с r-HuEPO, съответно по-продълж

ителна in vivo активност. Въпреки тези молекулни

различия дарбепоетин алфа запазва много тясно специфичен афинитет към еритропоетиновия

рецептор.

Онкологични пациенти, подложени на химиотерапия

В проспективно, рандомизирано двойно–сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване

върху 314 пациенти с карцином на белия дроб, подложени на платиносъдържаща

химиотерапия, е установена значителна редукция на трансфузионните нужди (p < 0,001).

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

76

Клиничните проучвания доказват, че дарбепоетин алфа има сходна ефективност, когато се

прилага като еднократна инжекция веднъж на всеки три седмици, веднъж на всеки две седмици

или седмично без необходимост от увеличение на общата доза.

Безопасността и ефикасността на терапията с Nespo при еднократно дозиране за период от три

седмици по отношение намаляване на необходимостта от трансфу

зия на еритроцити са

оценявани в рандомизирано, двойно-сляпо многонационално изпитване. Това изпитване е било

проведено при 705 пациенти с анемия, получаващи мулти-циклична химиотерапия по повод

немиелоидни малигнени заболявания. Пациентите са рандомизирани да получават Nespo 500

µg веднъж на всяка трета седмица или 2,25 µg/kg веднъж седмично. И при двете групи, дозата е

била на

малена до 40% от предходната (напр за първото намаляване на дозата, до 300 µg в

групата на еднократен прием всяка трета седмица и 1,35 µg/kg в групата на ежеседмичен

прием), ако хемоглобинът нарасне с повече от 1g/dl за 14-дневен период. В групата на

еднократен прием всяка трета седмица при 72% от пациентите се е наложило нам

аляване на

дозата. В групата на ежеседмичен прием при 75% от пациентите се е наложило намаляване на

дозата. Това изпитване е в подкрепа, че еднократният прием на 500µg всяка трета седмица е

сравним с ежеседмичния прием по отношение на честотата на пациентите, получаващи най-

малко една трансфузия на еритроцити от 5 седмица до края на леч

ебната фаза.

В проспективно, рандомизирано двойно–сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване

върху 344 пациенти с анемия с лимфопролиферативни образувания, получаващи химиотерапия,

е наблюдавана значителна редукция на трансфузионните нужди и подобряване на нивата на

хемоглобина (p<0,001). Наблюдава се също така и намаляване на умората на организма при

пациентите, измерено спрямо Функционална скала за отчитане на у

мората от химиотерапията

(FACT-fatigue).

Еритропоетин е растежен фактор, който главно стимулира производството на червените кръвни

клетки. Еритропоетиновите рецептори могат да се експресират върху повърхността на

различни туморни клетки.

Преживяемостта и туморната прогресия са проучвани в пет големи контролирани изпитвания,

включващи 2 833 пациенти, от които четири са били двойно-сл

епи, плацебо-контролирани

изпитвания и едно е било отворено. В две от изпитванията са включвани пациенти, лекувани с

химиотерапия. В две изпитвания целта е концентрация на хемоглобина ≥13 g/dl; в останалите

три изпитвания е била 12-14 g/dl. В отвореното изпитване не е имало разлика в преживяемостта

между пациентите, лекувани с рекомбинантен човешки еритропоетин, и контролите. В четири

плацебо-контролирани изпитвания с

тепента на риска за обща преживяемост варира между 1,25

и 2,47 в полза на контролите. Тези изпитвания са показали постоянно, необяснимо,

статистически значимо увеличение на смъртността при пациенти с различни обичайни ракови

заболявания, които получават рекомбинантен човешки еритропоетин, в сравнение с

контролите. Общият изход по отношение на преживяемостта в изпитванията не може да бъде

задоволително обяснен чрез честотата на тромбозите и свързаните усложнения между тези,

които получават рекомбинантен еритропоетин и тези в контролната група.

Проведен е систематичен преглед, включващ 9 000 онкологични пациенти, участващи в 57

клинични изпитвания. Мета-анализът на данните за общата преживяемост показва степен на

риска ус

тановен на 1,08 в полза на контролите (95% доверителен интервал: 0,99, 1,18; 42

изпитвания и 8 167 пациенти).

При пациенти, лекувани с човешки рекомбинантен еритропоетин, е наблюдаван повишен

релативен риск от тромбоемболични инциденти (RR 1,67, 95% доверителен интервал: 1,35,

2,06, 35 изпитвания и 6 769 пациенти). Следователно има постоянни данни, за да се предполага,

че при пациенти с онкологично заболяване, лекувани с рекомбинантен човешки еритропетин

има знач

има вреда. Не е ясно до каква степен този изход може да се отнесе до приложението на

рекомбинантен човешки еритропоетин при пациенти с онкологично заболяване, лекувани с

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

77

химиотерапия за достигане на концентрации на хемоглобина по-малко от 13 g/dl, тъй като в

анализираните данни са включени малък брой такива пациенти.

5.2

Фармакокинетични свойства

Поради завишеното му въглехидратно съдържание, нивото на дарбепоетин алфа в

циркулацията остава над границата на минималната концентрация, необходима за

стимулирането на еритропоезата, за по-дълго време в сравнени

е с еквивалентната моларна доза

от r-HuEPO, което позволява дарбепоетин алфа да се прилага по-рядко за постигането на същия

биологичен отговор.

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Фармакокинетиката на дарбепоетин алфа е изследвана клинично при пациенти с хронична

бъбречна недостатъчност при подкожно или интравенозно приложение. Крайното време на

полуживот на дарбепоетин алфа е 21 часа (SD 7,5), когато е приложен интравенозно.

Клирънсът на дарбепоетин алфа е 1,9 ml/hr/kg (SD

0,56), а обемът на разпределение (Vss) е

приблизително равен на плазмения обем (50 ml/kg). Бионаличността при подкожно приложение

е 37%. При месечното приложение на дарбепоетин алфа при подкожни дози, вариращи от 0,6

до 2,1 µg/kg, крайното време на полуживот е 73 часа (SD 24). По-дългият полуживот на

дарбепоетин алфа при подкожно приложение в сравнени

е с интравенозното, се дължи на

кинетиката на подкожната абсорбция. При клиничните проучвания е наблюдавана минимална

кумулация и при двата начина на приложение. Предклиничните изследвания доказват, че

бъбречното отделяне е минимално (до 2% от общото) и не влияе върху серумния полуживот.

Данните от 809 пациента на терапия с Nespo от европейски кли

нични проучвания са

анализирани за оценка на необходимата доза за поддържане на хемоглобина; не са

наблюдавани различия между прилаганата средна седмична доза при интравенозно или

подкожно инжектиране.

Оценка на фармакокинетиката на дарбепоетин алфа при педиатрични пациенти (3-16 години) с

ХБН, които или са били на диализа или не, е определила фарм

акокинетичният профил след

прилагане на еднократна подкожна или интервенозна доза за период на изследване до 1

седмица (168 часа). Съпоставени с фармакокинетични данни при възрастни пациенти с ХБН,

при които е използван същия период на изследване, сравнението показва, че

фармакокинетиката на дарбепоетин алфа е била сходна за педиатрични и възрастни пациенти с

ХБН. След и

нтравенозно приложение е наблюдавана приблизително 25% разлика в площта под

кривата от време 0 до безкрайност (AUC[0-∞]) между педиатрични и възрастни пациенти, обаче

тази разлика е била по-малка от два пъти границите на AUC (0-∞), наблюдавана при

педиатрични пациенти. След подкожно приложениеAUC ( 0-∞) е била подобна при възрастни и

педиатрични пациенти с ХБН. Полу

животът също е бил подобен при възрастни и педиатрични

пациенти след интравенозно и подкожно приложение.

Онкологични пациенти на химиотерапия

При подкожно приложение на 2,25 µg/kg при възрастни пациенти, средната максимална

концентрация от 10,6 ng/ml (SD 5,9) на дарбепоетин алфа e постигната за 91 часа (SD 19,7).

Тези параметри съвпадат с дозолинейната фармакокинетика при много широк обхват на

дозирането (0,5 до 8 µg/kg седмично и 3 до 9 µg/kg на всеки две седмици). Фармакокинетичните

параметри не се променят в следствие на многократен прием през 12 седмици (веднъж

седмично или веднъж на две седмици). В тези случаи се наблюдава очаквано умерено

покачване (< 2 пъти) на серумната концентрация в състояние на равновесие, но не е

наблюдавана неочаквана кумулация при продължителен прием. Проведено е

фармакокинетично проучване при пациенти с анемия, предизвикана от химиотерапия, лекувани

с 6,75 µg/kg дарбепоетин алфа, прилаган подкожно на всеки три седмици в комбинация с

химиотерапия, което позволява пълна оценка на крайното време на полуживот. В това

проучване средната стойност за крайното време на полуживот е 74 (SD 27) часа.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

78

5.3

Предклинични данни за безопасност

Всички проучвания с Nespo върху плъхове и кучета показват покачване на хемоглобина,

хематокрита, броя на червените кръвни клетки и ретикулоцитите, което съвпада с очаквания

фармакологичен ефект. Нежеланите реакции при много високи дози не се различават от

обичайните фармакологични реакции при свръхдоза (намаляване на тъканната перфузия в

следствие на нарасна

л вискозитет на кръвта). Тук спадат и случаите на миелофиброза и

хипертрофия на слезката, както и на разширяване на QRS комплекса на ЕКГ при кучетата, но

не се проявява аритмия, нито промяна на QT интервала.

Nespo няма генотоксичен потенциал, нито оказва влияние върху пролиферацията на

нехематологичните клетки

in vitro

или

in vivo

. Проучванията за хронична токсичност не са

установили туморогенни или неочаквани митогенни реакции в която и да е тъкан.

Карциногенният потенциал на дарбепоетин алфа не е бил обект на дългосрочни изследвания

върху животни.

Проучванията, проведени върху плъхове и зайци, не доказват клинична значимост на нежелани

реакции при бременност, ембрионалното/феталното развитие на плода, ра

ждането или

постнаталното развитие. Преминаването през плацентата е минимално. Не е установено

влияние върху фертилността.

6.

ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1

Списък на помощните вещества

Натриев хидроген фосфат

Динатриев фосфат

Натриев хлорид

Полисорбат 80

Вода за инжекции

6.2

Несъвместимости

Поради липса на клинични проучвания за несъвместимост, Nespo не трябва да се смесва или

прилага ка

то инфузия с други лекарствени продукти.

6.3

Срок на годност

2 години.

6.4

Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2

°

C – 8

°

C).

Да не се замразява.

Съхранявайте във външната картонена опаковка, за да предпазите от пряка слънчева светлина.

За целите на амбулаторно лечение, Nespo може да бъде еднократно изваден от хладилни

ка и

оставен на стайна температура (до 25

°

C) за не повече от 7 дни. След като спринцовката е била

извадена от хладилника и е достигнала стайна температура (до 25

°

C ), тя трябва или да се

използва в рамките на 7 дни или да се изхвърли.

6.5

Данни за опаковката

Опаковката съдържа ед

на или четири предварително напълнени спринцовки от 50 µg Nespo

инжекционен разтвор в 0,5 ml (100 µg/ml).

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

79

Спринцовките могат да бъдат с блистерна опаковка (като 1 или 4 спринцовки) или без

блистерната опаковка (само като 1 спринцовка).

Спринцовките са направени от стъкло тип 1 с игли от неръждаема стомана размер 27.

Капачката на иглата на предварително напълнената спринцовка съдържа суха естествена гума

(дериват на латекс). Виж раздел 4.4.

Не всички видове опаковки се предлагат за продаж

ба.

6.6

Специални предпазни мерки при изхвърляне

Nespo е стерилен продукт, несъдържащ консервант. Не прилагайте повече от една доза с една и

съща спринцовка. Остатъчното лекарство в предварително напълнената спринцовка трябва да

бъде изхвърлено.

Преди приложение, разтворът на Nespo трябва да се провери за наличие на видими частици. Да

се инжектир

ат само безцветни, бистри до леко опалесциращи разтвори. Не разклащайте.

Оставете предварително напълнената спринцовка да достигне стайна температура, преди да

инжектирате.

Редувайте инжекционните места и поставяйте инжекцията бавно, за да избегнете болки в

мястото на инжектиране.

Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в

съответствие с местни

те изисквания.

7.

ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Dompé Biotec S.p.A.

Via San Martino 12

I-20122 Milan

Италия

8.

НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/01/184/011 1 опаковка блистер

EU/1/01/184/012 4 опаковка блистер

EU/1/01/184/038 1 опаковка без блистер

9.

ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА

УПОТРЕБА

Дата на първото разрешение за употреба: 8 юни 2001

Дата на последното подновяване: 19 май 2006

10.

ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт се предлага на уеб-страницата на

Европейската Агенция по Лекарствата (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

80

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Nespo 60 микрограма инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка.

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 60 микрограма дарбепоетин алфа

(

darbepoetin alfa

) в 0,3 ml (200 µg/ml).

Дарбепоетин алфа се произвежда по генна технология в клетки от яйчник на китайски хамстер

(CHO-K1).

За помощните вещества, вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен разтвор (инжекци

я) .

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Лечение на симптоматична анемия, свързана с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) при

възрастни и педиатрични пациенти.

Лечение на симптоматична анемия при възрастни пациенти с немиелоидни злокачествени

заболявания, които са подложени на химиотерапия.

4.2

Дозировка и начин на приложение

Лечението с Nespo трябва да бъде зап

очнато от лекар специалист по посочените по-горе

заболявания.

Nespo се доставя в предварително напълнени спринцовки. Указанията за приложение са

представени в точка 6.6.

Лечение на симптоматична анемия при възрастни и педиатрични пациенти с хронична

бъбречна недостатъчност

Симптомите на анемията и усложненията може да се различават в зависимост от възрастта,

пола и общата тежест на заболяването, необходима е преценка на лекаря на индивидуалното

клинично развитие и състояние на пациента. Nespo се прилага или подкожно или интравенозно

за повишаване на хемоглобина до не повече от 12 g/dl (7,5 mmol/l). Подкожният начин на

приложение се препоръчва при пациенти, които не са подложени на хемодиализа, за да се

избегне пу

нктиране на периферните кръвоносни съдове.

Вследствие на вариабилност между пациентите може да се наблюдават случайни индивидуални

за отделен пациент стойности на хемоглобина над и под желаните нива. Спрямо

вариабилността на хемоглобина трябва да се подходи чрез контролиране на дозата при

отчитане на таргетната граница на хемоглобина от 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Продължително ниво на хемоглобин над 12 g/dl (

7,5 mmol/l) трябва да се избягва, указания за

подходящо коригиране на дозата при случаите, когато се наблюдават стойности на

хемоглобина, надвишаващи 12 g/dl (7,5 mmol/l), са описани по-долу. Покачване на хемоглобина

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

81

повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) в рамките на четири седмици трябва да се избягва. Ако това стане,

трябва да бъде направено подходящо коригиране на дозата, както е предвидено.

Терапията с Nespo се разделя на две фази – коригираща и поддържаща фаза. Отделно е дадено

упътване за възрастни и за педиатрични пациенти. Лечението на пациенти на възраст по

д 1

година не е проучвано.

Възрастни пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Коригираща фаза

Началната доза при подкожно или интравенозно приложение е 0,45 µg/kg телесно тегло под

формата на еднократна инжекция веднъж седмично. Като алтернатива при пациенти, които не

са на диализа, начална доза от 0,75 µg/kg може да се прилага подкожно, като еднократна

инжекц

ия веднъж на всеки две седмици. В случай на неадекватно увеличение на хемоглобина

(по-малко от 1 g/dl (0,6 mmol/l) за четири седмици), дозата да се увеличи приблизително с 25%.

Увеличаването на дозата не трябва да се прави по-често от веднъж на четири седмици.

В случай, че хемоглобинът се покачи с повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) за чет

ири седмици, дозата

се намалява с приблизително 25%. Ако хемоглобинът надхвърли 12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да

се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът продължи да се покачва, дозата се

намалява с приблизително 25%. Ако след намаляване на дозата, хемоглобинът продължава да

се покачва, дозирането временно се спира докато хемоглобинът започне да спада, в този

момент лечението се за

почва отново с доза, приблизително 25% по-ниска от предходната.

Нивото на хемоглобина трябва да се измерва на всеки 1-2 седмици, докато се стабилизира. След

това хемоглобина се измерва през по-дълги интервали.

Поддържаща фаза

В поддържащата фаза Nespo може да продължи да се прилага като еднократна инжекция

веднъж седмично или ве

днъж на всеки две седмици. Пациентите на диализа, преминаващи от

дозиране на Nespo веднъж седмично към дозиране веднъж на две седмици, трябва да получават

доза еквивалентна на двукратно предходната доза веднъж седмично. При пациенти, които не са

на диализа, след установяване на оптималната концентрация на хемоглобина с доза, прилагана

веднъж на две седмици, Nespo може да се прилага подкожно веднъж месечно с начална доза,

равна на два пъти предходната доза, прилагана веднъж на всеки две седмици.

Дозирането трябва да се титрира, колкото е необходимо за поддържане на желаната

концентрация на хемоглобина.

В случай че се налага регулиране на дозата, за да се поддържа желаното ниво на хемоглобина,

препоръчва се корекцията да е с около 25%.

Ако повишението на хемоглобина е над 2 g/dl (1,25 mmol) в рамките на 4 седмици намалете

дозата с око

ло 25%, в зависимост от скоростта на нарастване. Ако хемоглобинът надхвърля

12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът продължи

да се покачва, дозата се намалява с приблизително 25%. Ако след намаляване на дозата,

хемоглобинът продължава да се покачва, дозирането временно се спира докато хемоглобинът

започне да спада, в този момент лечението се за

почва отново с доза, приблизително 25% по-

ниска от предходната.

Пациентите се следят внимателно, за да е сигурно, че е използвана най-ниската одобрена доза

Nespo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

82

След всяка корекция на дозата или схемата на лечение, хемоглобинът трябва да бъде изследван

веднъж на 1-2 седмици. Промени в дозата по време на поддържащата фаза от терапията не

трябва да се правят по-често от веднъж на две седмици.

При промяна в начина на приложение, трябва да се запази същата доза и хемоглобина да се

измерва на всяка една или две се

дмици, така че да се установи точната доза за поддържане на

желаните нива на хемоглобина.

Клиничните проучвания демонстрират, че възрастни пациенти, получаващи r-HuEPO веднъж,

два или три пъти седмично, могат да преминат на доза веднъж седмично или веднъж на две

седмици Nespo. Началнат

а ежеседмична доза Nespo (µg/седмично) може да се определи, като се

раздели общата седмична доза r-HuEPO (IU/седмично) на 200. Началната доза веднъж на две

седмици (µg/през седмица) може да се определи като се раздели общата кумулативна доза на r-

HuEPO получена за двуседмичен период на 200. Поради индивидуалните различия е

необходимо определянето на оптималната терапевтична доза за все

ки отделен пациент. При

заместване на терапията с r-HuEPO с Nespo, хемоглобина трябва да се измерва на всеки 1-2

седмици, без да се променя начина на приложение.

Педиатрични пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Коригираща фаза

При пациенти ≥ 11 годишна възраст, началната доза, приложена подкожно или интравенозно е

0,45 µg/kg телесно тегло, като еднократна инжекци

я веднъж седмично. Алтернативно при

пациенти, които не са на диализа, началната доза от 0,75 µg/kg може да бъде приложена

подкожно като еднократна инжекция веднъж на всеки две седмици. Ако повишението на

хемоглобина е недостатъчно (по-малко от 1 g/dl (0,6 mmol/l) за период от четири седмици)

повишете дозата с приблизително 25%. Повишаване на дозата не трябва да се прави по-често от

веднъ

ж на всеки четири седмици.

Ако за четири седмици повишаването на хемоглобина е повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l), намалете

дозата с приблизително 25%, в зависимост от степента на повишаване. Ако хемоглобинът

надвишава 12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът

продължи да се покачва, дозата се намалява с при

близително 25%. Ако след намаляване на

дозата, хемоглобинът продължава да се покачва, дозирането временно се спира докато

хемоглобинът започне да спада, в този момент лечението се започва отново с доза,

приблизително 25% по-ниска от предходната.

Хемоглобинът трябва да се измерва всяка седмица или всяка втора седмица, докато се

стабилизира. След това хемоглобинът може да се измерва през по-дълги ин

тервали.

Не съществува ръководство по отношение корекцията на хемоглобина при педиатрични

пациенти на възраст от 1 до 10 години.

Поддържаща фаза

При педиатрични пациенти ≥11 годишна възраст в поддържащата фаза, Nespo може да

продължи да се прилага като еднократна инжекция веднъж седмично или веднъж на в

секи две

седмици. Пациенти на диализа, преминаващи от веднъж седмично на прилагане на Nespo всяка

втора седмица, първоначално трябва да получат доза, равна на удвоената предходна доза

прилагана веднъж седмично. При пациенти, които не са на диализа щом е постигнато желаното

ниво на хемоглобин с еднократно приложение всяка втора седмица, Nespo може да се прилага

подкожно веднъж месечно, като се използва начална доза, равна на удвоената предходна доза

прилагана всяка втора седмица.

При педиатрични пациенти на възраст 1-18 години, клиничните данни при педиатрични

пациенти показват, че пациенти получаващи r-HuEPO два или три пъти седмично могат да

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

83

преминат на Nespo веднъж седмично, а онези получавщи r-HuEPO веднъж седмично могат да

преминат на Nespo веднъж на две седмици. Началната педиатрична седмична доза или дозата

на всеки две седмици на Nespo (µg/седмица) може да бъде определена като се раздели общата

седмична доза r-HuEPO (IU) на 240. Поради индивидуалните различия се очаква титриране до

оптимална терапевтична доза за все

ки пациент. Когато r-HuEPO се замества с Nespo,

хемоглобинът трябва да се мониторира всяка седмица или всяка втора седмица и трябва да се

използва същия път на приложение.

Дозата трябва да се титрира толкова, колкото е необходимо, за да се поддържат желаните нива

на хемоглобина.

Ако е необходимо адаптиране на дозата, за да се поддържа хемоглобинът на же

ланите нива, се

препоръчва дозата да се коригира с приблизително 25%.

Ако повишаването на хемоглобина е повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) за четири седмици намалете

дозата с приблизително 25% в зависимост от степента на нарастване. Ако хемоглобинът

надвишава 12 g/dl (7,5 mmol/l) трябва да се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът

продължи да се покачва, дозата се намалява с при

близително 25%. Ако след намаляване на

дозата, хемоглобинът продължава да се покачва, дозирането временно се спира докато

хемоглобинът започне да спада, в този момент лечението се започва отново с доза,

приблизително 25% по-ниска от предходната.

Пациентите се следят внимателно, за да е сигурно, че е използвана на

й-ниската одобрена доза

Nespo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията.

След адаптиране на всяка доза или схема, хемоглобинът трябва да се проследява всяка седмица

или веднъж на две седмици. Промени в дозата през поддържащата фаза на лечение не трябва да

бъдат предприемани по-често от веднъж на дв

е седмици.

Когато се променя пътя на приложение, трябва да се използва същата доза и нивата на

хемоглобина да се проследяват всяка седмица или всяка втора седмица, за да се адаптира дозата

така, че да се поддържа желаното ниво на хемоглобина.

Лечение на симптоматична анемия вследствие от химиотерапия при онколо

гични

пациенти

При пациенти с анемия (концентрация на хемоглобина ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l), Nespo трябва да се

прилага подкожно за повишаване на хемоглобина до не повече от 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Симптомите на анемията и усложненията може да се различават в зависимост от възрастта,

пола и общата тежест на заболяването, необходима е преценка на лекаря на индивидуалното

клинично развитие и състояние на пациента.

Вследст

вие на вариабилност между пациентите може да се наблюдават случайни индивидуални

за отделен пациент стойности на хемоглобина над и под желаните нива. Спрямо

вариабилността на хемоглобина трябва да се подходи чрез контролиране на дозата при

отчитане на таргетната област на хемоглобина от 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Продължително ниво на хемоглобин над 12 g/dl (

7,5 mmol/l) трябва да се избягва, указания за

подходящо коригиране на дозата за случаите, когато се наблюдават стойности на хемоглобина

надвишаващи 12 g/dl (7,5 mmol/l) са описани по-долу.

Препоръчителната начална доза е 500 µg (6,75µg/kg), давана веднъж на всеки три седмици или

като еднократна седмична доза от 2,25 µg/kg телесно тегло. Ако клиничният отговор на

пациента (умора, стойности на хемоглобина) е н

еадекватен след девет седмици, продължаване

на терапията може да не е ефективно.

Терапията с Nespo трябва да се прекрати приблизително четири седмици след прекратяването

на химиотерапията.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

84

След като веднъж е постигната терапевтичната цел за отделния пациент, дозата трябва да се

намали с 25 до 50 %, за да е сигурно, че е използвана най-ниската одобрена доза на Nespo, за да

поддържа хемоглобина на ниво, което контролира симптомите на анемията. Трябва да бъде

обмислено подходящо титриране на дозата между 500 μg, 300 μg и 15

0 μg.

Пациентите се следят внимателно, дозата се намалява с приблизително 25 до 50%, ако

хемоглобинът надвиши 12 g/dl (7,5 mmol/l). Ако нивата на хемоглобина надвишат 13 g/dl (8,1

mmol/l), лечението с Nespo временно се прекратява. Лечението се възобновява с доза,

приблизително 25% по-ниска от предходната, след като нивата на хемоглобина паднат до 12

g/dl (7,5 mmol/l) или по-малко.

Ако покачването на хемоглобина е по-високо от 2

g/dl (1,25 mmol/l) за 4 седмици, дозата трябва

да бъде намалена с 25 до 50 %.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към дарбепоетин алфа, r-HuEPO или към някое от помощните вещества.

Недобре контролирана хипертония.

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Общи положения

Кръвното налягане на всички пациенти трябва да се проследява особено след започване на

терапия с Nespo. В слу

чай, че кръвното налягане трудно се контролира с подходящи за тези

случаи методи, хемоглобинът може да се намали чрез намаляване или спиране на дозата Nespo

(вж. точка 4.2).

За да се гарантира ефективната еритропоеза, концентрацията на желязо трябва да се измери,

както преди, така и по време на терап

ията и е възможно да се наложи съпътстващо лечение с

желязо.

В случай, че организмът не реагира на лечението с Nespo, трябва да се потърсят причините за

това. Недостигът на желязо, фолиева киселина или витамин B12 намалява ефективността на

средствата, стимулиращи еритропоезата и трябва да се коригира. Интеркурентни инфекции,

възпалителни процеси или травми, оку

лтни кръвоизливи, хемолиза, тежка алуминиева

интоксикация, съпътстващи хематологични заболявания или фиброза на костния мозък също

могат да възпрепятстват действието на еритропоетина. Броя на ретикулоцитите се приема като

част от оценката. Ако обичайните причини за липса на ефект са изключени и пациентът има

ретикулоцитопения, трябва да се предвиди биопсия на костния мозък. Ако находката от

костния мозък е съвместима с PRCA, трябва да се направи изследване за анти-еритропоетинови

антитела.

Установени са случаи на изолирана аплазия на червените кръвни клетки в следствие на

неутрализиращи анти-еритропоетинови антитела, свързани с рекомбинантен еритропоетин,

включително и с дарбепоетин алфа. Това е съобщавано предимно при пациенти с ХБН,

леку

вани чрез подкожно приложение. Тези антитела показват кръстосана реакция с всички

видове еритропоетин и пациенти, при които има съмнение, или са с доказано наличие на

неутрализиращи антитела към еритропоетин, не трябва да се подлагат на терапия с дарбепоетин

алфа (виж раздел 4.8).

Активните заболявания на черния дроб са считани за изк

лючващ критерии при всички

проучвания на Nespo, затова няма налична информация за пациенти с нарушена чернодробна

функция. Тъй като през черния дроб минава основният път за елиминиране от организма на

Nespo и r-HuEPO, Nespo трябва да се прилага внимателно при пациенти с чернодробни

заболявания.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

85

Nespo трябва да се прилага внимателно също и при пациенти с епилепсия или със

сърповидноклетъчна анемия.

Злоупотребата с Nespo от здрави хора може да доведе до кризисно увеличение на клетъчния

обем. Възможно е това да доведе до застрашаващи живота усложнения от страна на сърдечно-

съдовата система.

Капачката на иглата от предварително напълнената спринцовка съдържа суха естест

вена гума

(дериват на латекс), която може да предизвика алергични реакции.

При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност поддържаната концентрация на

хемоглобина не трябва да надвишава горната граница на таргетната концентрация на

хемоглобина, препоръчана в точка 4.2. При клинични изпитвания е наблюдаван повишен риск

от смърт, сериозни сърдечно-съдови инциденти и тромбоза на съдовия достъп, когато средства,

стиму

лиращи еритропоезата (ССЕ) са приемани с цел достигане на хемоглобин над 12 g/dl

(7,5 mmol/l).

Контролирани клинични изпитвания не са показали значими предимства, които могат да се

отдадат на приложението на епоетините, когато концентрацията на хемоглобина е повишена

над нивото, необходимо за контрол на симптомите на анемията и за избягване на

кръвопреливане.

Nespo трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с епилепсия. Съобщени са

конвулсии при пациенти, получаващи Nespo.

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Съпътстващо лечение с желязо се препоръчва при всички пациенти със стойности на серумния

феритин под 100 µg/l, или при онези, чиято трансферинова сатурация е под 20%

.

При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност и клинично доказано исхемично сърдечно

заболяване или конгестивна сърдечна недостатъчност оптималното ниво на хемоглобина

трябва да се определи индивидуално. При тези пациенти горна граница трябвада се приеме за

12 g/dl (7,5 mmol/l), освен ако остри симптоми (напр. ангина) не налагат друго.

Нивата на калий в серума трябва да се изследват редовно по време на терап

ията с Nespo.

Покачвания на нивото на калия са отчетени при някои пациенти, приемащи Nespo, въпреки че

директна зависимост не е установена. В случай че се констатира увеличение на нивото на

калия, се налага преустановяване на терапията с Nespo до нормализиране на нивото.

Онкологични пациенти

Ефект върху туморния растеж

Епоетините са растежни фактори, които главно стимулират производството на червените

кръвни клетки. Еритропоетиновите рецептори могат да се експресират върху повърхността на

различни туморни клетки. Както всички растежни фактори, така и епоетините имат възможност

да стимулират растежа на туморите. В няколко контролирани изпитвания, епоетините не

показват подобряване на общата преживяемост или намаляван

е на риска от туморна прогресия

при пациенти с анемия, свързана със злокачествен тумор.

В контролирани клинични изпитвания, употребата на Nespo и други средства, стимулиращи

еритропоезата (ССЕ) показва:

•

скъсяване на времето до прогресия на тумора при пациенти с напреднал злокачествен

тумор на главата и шията, получаващи радиотерапия, когато се прилага за достигане на

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

86

хемоглобин над 14 g/dl (8,7 mmol/l), ССЕ не са показани за приложение при тази популация

пациенти.

•

намалена обща преживяемост и увеличена смъртност, отдадена на прогресия на

заболяването на 4 месеца при пациенти с метастатичен тумор на млечната жлеза,

получаващи химиотерапия, когато се прилага за достигане на хемоглобин от 12-14 g/dl (7,5-

8,7 mmol/l)

•

повишен риск от смърт, когато се прилага за дости

гане на хемоглобин 12 g/dl (7,5 mmol/l)

при пациенти с активно злокачествено заболяване, неполучаващи нито химиотерапия, нито

радиотерапия. ССЕ не са показани за приложение при тази популация пациенти.

С оглед на горното, при някои клинични обстоятелства кръвопреливането трябва да бъде

предпочитан метод на лечение за контролиране на анемията при пациенти с рак . Решението за

прилаган

е на рекомбинантни еритропоетини трябва да бъде базирано на оценка на

съотношението полза/риск с участието на отделния пациент, като трябва да се вземе под

внимание конкретният клиничен контекст. Факторите, които трябва да се имат предвид при

тази оценка, трябва да включват вида на тумора и неговия стад

ий, степента на анемия,

очакваната преживяемост, условията, при които пациентът се лекува и предпочитанията на

пациента (вж. точка 5.1).

При пациенти със солидни тумори или малигнени лимфопролиферативни образувания, ако

хемоглобинът надхвърли 12 g/dl (7,5 mmol/l), дозата трябва да бъде коригирана, като стриктно

се следват указанията, описани в т. 4.2, за да се избегне потенциалния риск от

тромбоемболични усложнения. Тромбоцитите и нивото на хемоглобин също трябва да се

проследяват редовно.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Клиничните резултати, получени до този момент, не доказват взаимодействия на Nespo с други

вещества. Въпреки това не се изключват взаимодействия с лекарства с висок потенциал за

свързване с червенит

е кръвни клетки, като циклоспорин, такролимус. В случай, че дарбепоетин

алфа се приема едновременно с някое от тези вещества, следва да се прави редовно изследване

на тяхната концентрация и дозата да се съобрази с покачването на хемоглобина.

4.6

Бременност и кърмене

Няма налични клинични данни за влиянието на Nespo върху бременността.

Проу

чванията с животни не са доказали директно вредно въздействие върху бременността,

ембрионално/фетално развитие, раждането или постнаталното развитие.

Все пак се изисква повишено внимание, когато лекарството се предписва на бременни жени.

Тъй като няма клиничен опит с кърмачки, Nespo не трябва да се предписва на жени, които

кърмят. В случаите, когато терапията с Nespo е аб

солютно необходима, жените трябва да спрат

кърменето.

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не е наблюдавано въздействие на Nespo върху способността за шофиране или работа с машини.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

87

4.8

Нежелани лекарствени реакции

Общи положения

Съобщени са случаи на сериозни алергични реакции, включително анафилактични реакции,

ангиоедем, диспнея, кожни обриви и уртикария, причинени от дарбепоетин алфа.

Опит от клинични изпитвания

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Данните са от контролирани проучвания върху 1 357 пациенти, 766 от които приемат Nespo и

591 пациенти, получаващи r-HuEPO. В гру

пата на Nespo 83% са били на диализа и 17% не са

били на диализа.

Болка в мястото на инжектиране, дължаща се на терапия с Nespo, е наблюдавана при подкожно

приложение. Това е наблюдавано по-често в сравнение с r-HuEPO-терапията. Усещането за

дискомфорт около мястото на инжектиране обикновено е леко и преминаващо и се наблюдава

най-често след първата ин

жекция.

Честотата на нежеланите реакции, свързани с терапия с Nespo от контролирани клинични

проучвания е следната:

Системо-органни класове по

MedDRA

Честота

Нежелани лекарствени реакции

Сърдечни нарушения

Много чести (

≥

1/10)

Хипертония

Нарушения на кожата и

подкожната тъкан

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Обрив/Еритем

Съдови нарушения

Нечести (≥ 1/1 000 до

< 1/100)

Тромбоемболични събития

Общи нарушения и ефекти на

мястото на приложение

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Болка в мястото на инжектиране

Онкологични пациенти

Нежеланите реакции са определени въз основа на сборни данни от седем рандомизирани,

двойно-слепи, плацебо контролирани изпитвания с Nespo с общ брой пациенти - 2 112 (1 200 на

Nespo, 912 на плацебо). При клиничните изпитвания са били включени пациенти със солидни

тумори (напр. на белия дроб, на гърдата, на дебелото черво, на яйчниците) и злокачествени

лимфоидни за

болявания (напр. лимфом, мултиплен миелом).

Случаите на нежелани реакции, свързани с терапия с Nespo, от контролирани клинични

проучвания са:

Системо-органни класове

по MedDRA

Честота

Нежелани лекарствени реакции

Нарушения

на

кожата

и

подкожната тъкан

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Обрив/Еритем

Съдови нарушения

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Тромбоемболични

събития,

включително белодробна емболия

Общи нарушения и ефекти

на мястото на приложение

Много чести (

≥

1/10)

Оток

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Болка в мястото на инжектиране

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

88

Постмаркетингов опит

Следните нежелани реакции са били установени по време на постмаркетинговата употреба на

Nespo:

•

Придобита (чиста) аплазия на еритроцитите. В отделни случаи, главно при пациенти с

ХБН, лекувани чрез подкожно приложение, се съобщава за придобита (чиста) аплазия на

еритроцитите (ПАЕ), медиирана от неутрализиращи анти-еритропоетин антитела,

свързана с лечението с Nespo. В слу

чай, че се диагностицира ПАЕ, лечението с Nespo

трябва да се преустанови и пациентите не трябва да преминат към лечение с друг

рекомбинантен еритропоетинов протеин (вж. точка 4.4).

•

Алергични реакции, включително анафилактични реакции, ангиоедем, кожни обриви и

уртикария.

•

Конвулсии.

4.9

Предозиране

Терапевтичната граница на Nespo е доста широка. Дори пр

и доста високо серумно ниво, не са

наблюдавани симптоми на предозиране.

В случай на полицитемия, лечението с Nespo следва да бъде временно преустановено (вж.

точка 4.2). Ако съществува клинична нужда, може да се приложи и флеботомия.

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антианемични ATC: B03XA02.

Човешкият еритропоетин е ендогенен гликопротеинов хормон, който е първичен регу

латор на

еритропоезата чрез специфично взаимодействие с еритропоетиновия рецептор на прекурсорите

на еритроцитите в костния мозък. Производството на еритропоетин се осъществява основно в и

се регулира от бъбреците в отговор на промени в тъканната оксигенация. Производството на

ендогенен еритропоетин при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност е нару

шено и

основната причина за анемията при тях е еритропоетинов дефицит. При пациенти с ракови

заболявания, подложени на химиотерапия, съществува многофакторна етиология на анемията.

При тези болни еритропоетиновият дефицит и намаленият отговор на прекурсорите на

еритроцитите към ендогенния еритропоетин значително допринася за развитието на анемия.

Дарбепоетин алфа стимулира еритропоезата по съ

щия начин, както и ендогенния хормон.

Дарбепоетин алфа има пет N-свързани въглехидратни вериги, докато ендогенният хормон и

рекомбинантният човешки еритропоетин (r-HuEPO) имат три. Допълнителните въглехидратни

вериги са молекулярно неотличими от ендогенния хормон. В резултат на повишеното си

въглехидратно съдържание, дарбепоетин алфа има по-дълго крайно време на полуживот в

сравнение с r-HuEPO, съответно по-продълж

ителна in vivo активност. Въпреки тези молекулни

различия дарбепоетин алфа запазва много тясно специфичен афинитет към еритропоетиновия

рецептор.

Онкологични пациенти, подложени на химиотерапия

В проспективно, рандомизирано двойно–сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване

върху 314 пациенти с карцином на белия дроб, подложени на платиносъдържаща

химиотерапия, е установена значителна редукция на трансфузионните нужди (p < 0,001).

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

89

Клиничните проучвания доказват, че дарбепоетин алфа има сходна ефективност, когато се

прилага като еднократна инжекция веднъж на всеки три седмици, веднъж на всеки две седмици

или седмично без необходимост от увеличение на общата доза.

Безопасността и ефикасността на терапията с Nespo при еднократно дозиране за период от три

седмици по отношение намаляване на необходимостта от трансфу

зия на еритроцити са

оценявани в рандомизирано, двойно-сляпо многонационално изпитване. Това изпитване е било

проведено при 705 пациенти с анемия, получаващи мулти-циклична химиотерапия по повод

немиелоидни малигнени заболявания. Пациентите са рандомизирани да получават Nespo 500

µg веднъж на всяка трета седмица или 2,25 µg/kg веднъж седмично. И при двете групи, дозата е

била на

малена до 40% от предходната (напр за първото намаляване на дозата, до 300 µg в

групата на еднократен прием всяка трета седмица и 1,35 µg/kg в групата на ежеседмичен

прием), ако хемоглобинът нарасне с повече от 1g/dl за 14-дневен период. В групата на

еднократен прием всяка трета седмица при 72% от пациентите се е наложило нам

аляване на

дозата. В групата на ежеседмичен прием при 75% от пациентите се е наложило намаляване на

дозата. Това изпитване е в подкрепа, че еднократният прием на 500µg всяка трета седмица е

сравним с ежеседмичния прием по отношение на честотата на пациентите, получаващи най-

малко една трансфузия на еритроцити от 5 седмица до края на леч

ебната фаза.

В проспективно, рандомизирано двойно–сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване

върху 344 пациенти с анемия с лимфопролиферативни образувания, получаващи химиотерапия,

е наблюдавана значителна редукция на трансфузионните нужди и подобряване на нивата на

хемоглобина (p<0,001). Наблюдава се също така и намаляване на умората на организма при

пациентите, измерено спрямо Функционална скала за отчитане на у

мората от химиотерапията

(FACT-fatigue).

Еритропоетин е растежен фактор, който главно стимулира производството на червените кръвни

клетки. Еритропоетиновите рецептори могат да се експресират върху повърхността на

различни туморни клетки.

Преживяемостта и туморната прогресия са проучвани в пет големи контролирани изпитвания,

включващи 2 833 пациенти, от които четири са били двойно-сл

епи, плацебо-контролирани

изпитвания и едно е било отворено. В две от изпитванията са включвани пациенти, лекувани с

химиотерапия. В две изпитвания целта е концентрация на хемоглобина ≥13 g/dl; в останалите

три изпитвания е била 12-14 g/dl. В отвореното изпитване не е имало разлика в преживяемостта

между пациентите, лекувани с рекомбинантен човешки еритропоетин, и контролите. В четири

плацебо-контролирани изпитвания с

тепента на риска за обща преживяемост варира между 1,25

и 2,47 в полза на контролите. Тези изпитвания са показали постоянно, необяснимо,

статистически значимо увеличение на смъртността при пациенти с различни обичайни ракови

заболявания, които получават рекомбинантен човешки еритропоетин, в сравнение с

контролите. Общият изход по отношение на преживяемостта в изпитванията не може да бъде

задоволително обяснен чрез честотата на тромбозите и свързаните усложнения между тези,

които получават рекомбинантен еритропоетин и тези в контролната група.

Проведен е систематичен преглед, включващ 9 000 онкологични пациенти, участващи в 57

клинични изпитвания. Мета-анализът на данните за общата преживяемост показва степен на

риска ус

тановен на 1,08 в полза на контролите (95% доверителен интервал: 0,99, 1,18; 42

изпитвания и 8 167 пациенти).

При пациенти, лекувани с човешки рекомбинантен еритропоетин, е наблюдаван повишен

релативен риск от тромбоемболични инциденти (RR 1,67, 95% доверителен интервал: 1,35,

2,06, 35 изпитвания и 6 769 пациенти). Следователно има постоянни данни, за да се предполага,

че при пациенти с онкологично заболяване, лекувани с рекомбинантен човешки еритропетин

има знач

има вреда. Не е ясно до каква степен този изход може да се отнесе до приложението на

рекомбинантен човешки еритропоетин при пациенти с онкологично заболяване, лекувани с

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

90

химиотерапия за достигане на концентрации на хемоглобина по-малко от 13 g/dl, тъй като в

анализираните данни са включени малък брой такива пациенти.

5.2

Фармакокинетични свойства

Поради завишеното му въглехидратно съдържание, нивото на дарбепоетин алфа в

циркулацията остава над границата на минималната концентрация, необходима за

стимулирането на еритропоезата, за по-дълго време в сравнени

е с еквивалентната моларна доза

от r-HuEPO, което позволява дарбепоетин алфа да се прилага по-рядко за постигането на същия

биологичен отговор.

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Фармакокинетиката на дарбепоетин алфа е изследвана клинично при пациенти с хронична

бъбречна недостатъчност при подкожно или интравенозно приложение. Крайното време на

полуживот на дарбепоетин алфа е 21 часа (SD 7,5), когато е приложен интравенозно.

Клирънсът на дарбепоетин алфа е 1,9 ml/hr/kg (SD

0,56), а обемът на разпределение (Vss) е

приблизително равен на плазмения обем (50 ml/kg). Бионаличността при подкожно приложение

е 37%. При месечното приложение на дарбепоетин алфа при подкожни дози, вариращи от 0,6

до 2,1 µg/kg, крайното време на полуживот е 73 часа (SD 24). По-дългият полуживот на

дарбепоетин алфа при подкожно приложение в сравнени

е с интравенозното, се дължи на

кинетиката на подкожната абсорбция. При клиничните проучвания е наблюдавана минимална

кумулация и при двата начина на приложение. Предклиничните изследвания доказват, че

бъбречното отделяне е минимално (до 2% от общото) и не влияе върху серумния полуживот.

Данните от 809 пациента на терапия с Nespo от европейски кли

нични проучвания са

анализирани за оценка на необходимата доза за поддържане на хемоглобина; не са

наблюдавани различия между прилаганата средна седмична доза при интравенозно или

подкожно инжектиране.

Оценка на фармакокинетиката на дарбепоетин алфа при педиатрични пациенти (3-16 години) с

ХБН, които или са били на диализа или не, е определила фарм

акокинетичният профил след

прилагане на еднократна подкожна или интервенозна доза за период на изследване до 1

седмица (168 часа). Съпоставени с фармакокинетични данни при възрастни пациенти с ХБН,

при които е използван същия период на изследване, сравнението показва, че

фармакокинетиката на дарбепоетин алфа е била сходна за педиатрични и възрастни пациенти с

ХБН. След и

нтравенозно приложение е наблюдавана приблизително 25% разлика в площта под

кривата от време 0 до безкрайност (AUC[0-∞]) между педиатрични и възрастни пациенти, обаче

тази разлика е била по-малка от два пъти границите на AUC (0-∞), наблюдавана при

педиатрични пациенти. След подкожно приложениеAUC ( 0-∞) е била подобна при възрастни и

педиатрични пациенти с ХБН. Полу

животът също е бил подобен при възрастни и педиатрични

пациенти след интравенозно и подкожно приложение.

Онкологични пациенти на химиотерапия

При подкожно приложение на 2,25 µg/kg при възрастни пациенти, средната максимална

концентрация от 10,6 ng/ml (SD 5,9) на дарбепоетин алфа e постигната за 91 часа (SD 19,7).

Тези параметри съвпадат с дозолинейната фармакокинетика при много широк обхват на

дозирането (0,5 до 8 µg/kg седмично и 3 до 9 µg/kg на всеки две седмици). Фармакокинетичните

параметри не се променят в следствие на многократен прием през 12 седмици (веднъж

седмично или веднъж на две седмици). В тези случаи се наблюдава очаквано умерено

покачване (< 2 пъти) на серумната концентрация в състояние на равновесие, но не е

наблюдавана неочаквана кумулация при продължителен прием. Проведено е

фармакокинетично проучване при пациенти с анемия, предизвикана от химиотерапия, лекувани

с 6,75 µg/kg дарбепоетин алфа, прилаган подкожно на всеки три седмици в комбинация с

химиотерапия, което позволява пълна оценка на крайното време на полуживот. В това

проучване средната стойност за крайното време на полуживот е 74 (SD 27) часа.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

91

5.3

Предклинични данни за безопасност

Всички проучвания с Nespo върху плъхове и кучета показват покачване на хемоглобина,

хематокрита, броя на червените кръвни клетки и ретикулоцитите, което съвпада с очаквания

фармакологичен ефект. Нежеланите реакции при много високи дози не се различават от

обичайните фармакологични реакции при свръхдоза (намаляване на тъканната перфузия в

следствие на нарасна

л вискозитет на кръвта). Тук спадат и случаите на миелофиброза и

хипертрофия на слезката, както и на разширяване на QRS комплекса на ЕКГ при кучетата, но

не се проявява аритмия, нито промяна на QT интервала.

Nespo няма генотоксичен потенциал, нито оказва влияние върху пролиферацията на

нехематологичните клетки

in vitro

или

in vivo

. Проучванията за хронична токсичност не са

установили туморогенни или неочаквани митогенни реакции в която и да е тъкан.

Карциногенният потенциал на дарбепоетин алфа не е бил обект на дългосрочни изследвания

върху животни.

Проучванията, проведени върху плъхове и зайци, не доказват клинична значимост на нежелани

реакции при бременност, ембрионалното/феталното развитие на плода, ра

ждането или

постнаталното развитие. Преминаването през плацентата е минимално. Не е установено

влияние върху фертилността.

6.

ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1

Списък на помощните вещества

Натриев хидроген фосфат

Динатриев фосфат

Натриев хлорид

Полисорбат 80

Вода за инжекции

6.2

Несъвместимости

Поради липса на клинични проучвания за несъвместимост, Nespo не трябва да се смесва или

прилага ка

то инфузия с други лекарствени продукти.

6.3

Срок на годност

2 години.

6.4

Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2

°

C – 8

°

C).

Да не се замразява.

Съхранявайте във външната картонена опаковка, за да предпазите от пряка слънчева светлина.

За целите на амбулаторно лечение, Nespo може да бъде еднократно изваден от хладилни

ка и

оставен на стайна температура (до 25

°

C) за не повече от 7 дни. След като спринцовката е била

извадена от хладилника и е достигнала стайна температура (до 25

°

C ), тя трябва или да се

използва в рамките на 7 дни или да се изхвърли.

6.5

Данни за опаковката

Опаковката съдържа ед

на или четири предварително напълнена(и) спринцовки от 60 µg Nespo

инжекционен разтвор в 0,3 ml (200 µg/ml).

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

92

Спринцовките могат да бъдат с блистерна опаковка (като 1 или 4 спринцовки) или без

блистерната опаковка (само като 1 спринцовка).

Спринцовките са направени от стъкло тип 1 с игли от неръждаема стомана размер 27.

Капачката на иглата на предварително напълнената спринцовка съдържа суха естествена гума

(дериват на латекс). Виж раздел 4.4.

Не всички видове опаковки се предлагат за продаж

ба.

6.6

Специални предпазни мерки при изхвърляне

Nespo е стерилен продукт, несъдържащ консервант. Не прилагайте повече от една доза с една и

съща спринцовка. Остатъчното лекарство в предварително напълнената спринцовка трябва да

бъде изхвърлено.

Преди приложение, разтворът на Nespo трябва да се провери за наличие на видими частици. Да

се инжектир

ат само безцветни, бистри до леко опалесциращи разтвори. Не разклащайте.

Оставете предварително напълнената спринцовка да достигне стайна температура, преди да

инжектирате.

Редувайте инжекционните места и поставяйте инжекцията бавно, за да избегнете болки в

мястото на инжектиране.

Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в

съответствие с местни

те изисквания.

7.

ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Dompé Biotec S.p.A.

Via San Martino 12

I-20122 Milan

Италия

8.

НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/01/184/013 1 опаковка блистер

EU/1/01/184/014 4 опаковка блистер

EU/1/01/184/039 1 опаковка без блистер

9.

ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА

УПОТРЕБА

Дата на първото разрешение за употреба: 8 юни 2001

Дата на последното подновяване: 19 май 2006

10.

ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт се предлага на уеб-страницата на

Европейската Агенция по Лекарствата (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

93

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Nespo 80 микрограма инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка.

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 80 микрограма дарбепоетин алфа

(

darbepoetin alfa

) в 0,4 ml (200 µg/ml).

Дарбепоетин алфа се произвежда по генна технология в клетки от яйчник на китайски хамстер

(CHO-K1).

За помощните вещества, вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен разтвор (инжекци

я) .

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Лечение на симптоматична анемия, свързана с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) при

възрастни и педиатрични пациенти.

Лечение на симптоматична анемия при възрастни пациенти с немиелоидни злокачествени

заболявания, които са подложени на химиотерапия.

4.2

Дозировка и начин на приложение

Лечението с Nespo трябва да бъде зап

очнато от лекар специалист по посочените по-горе

заболявания.

Nespo се доставя в предварително напълнени спринцовки. Указанията за приложение са

представени в точка 6.6.

Лечение на симптоматична анемия при възрастни и педиатрични пациенти с хронична

бъбречна недостатъчност

Симптомите на анемията и усложненията може да се различават в зависимост от възрастта,

пола и общата тежест на заболяването, необходима е преценка на лекаря на индивидуалното

клинично развитие и състояние на пациента. Nespo се прилага или подкожно или интравенозно

за повишаване на хемоглобина до не повече от 12 g/dl (7,5 mmol/l). Подкожният начин на

приложение се препоръчва при пациенти, които не са подложени на хемодиализа, за да се

избегне пу

нктиране на периферните кръвоносни съдове.

Вследствие на вариабилност между пациентите може да се наблюдават случайни индивидуални

за отделен пациент стойности на хемоглобина над и под желаните нива. Спрямо

вариабилността на хемоглобина трябва да се подходи чрез контролиране на дозата при

отчитане на таргетната граница на хемоглобина от 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Продължително ниво на хемоглобин над 12 g/dl (

7,5 mmol/l) трябва да се избягва, указания за

подходящо коригиране на дозата при случаите, когато се наблюдават стойности на

хемоглобина, надвишаващи 12 g/dl (7,5 mmol/l), са описани по-долу. Покачване на хемоглобина

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

94

повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) в рамките на четири седмици трябва да се избягва. Ако това стане,

трябва да бъде направено подходящо коригиране на дозата, както е предвидено.

Терапията с Nespo се разделя на две фази – коригираща и поддържаща фаза. Отделно е дадено

упътване за възрастни и за педиатрични пациенти. Лечението на пациенти на възраст по

д 1

година не е проучвано.

Възрастни пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Коригираща фаза

Началната доза при подкожно или интравенозно приложение е 0,45 µg/kg телесно тегло под

формата на еднократна инжекция веднъж седмично. Като алтернатива при пациенти, които не

са на диализа, начална доза от 0,75 µg/kg може да се прилага подкожно, като еднократна

инжекц

ия веднъж на всеки две седмици. В случай на неадекватно увеличение на хемоглобина

(по-малко от 1 g/dl (0,6 mmol/l) за четири седмици), дозата да се увеличи приблизително с 25%.

Увеличаването на дозата не трябва да се прави по-често от веднъж на четири седмици.

В случай, че хемоглобинът се покачи с повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) за чет

ири седмици, дозата

се намалява с приблизително 25%. Ако хемоглобинът надхвърли 12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да

се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът продължи да се покачва, дозата се

намалява с приблизително 25%. Ако след намаляване на дозата, хемоглобинът продължава да

се покачва, дозирането временно се спира докато хемоглобинът започне да спада, в този

момент лечението се за

почва отново с доза, приблизително 25% по-ниска от предходната.

Нивото на хемоглобина трябва да се измерва на всеки 1-2 седмици, докато се стабилизира. След

това хемоглобина се измерва през по-дълги интервали.

Поддържаща фаза

В поддържащата фаза Nespo може да продължи да се прилага като еднократна инжекция

веднъж седмично или ве

днъж на всеки две седмици. Пациентите на диализа, преминаващи от

дозиране на Nespo веднъж седмично към дозиране веднъж на две седмици, трябва да получават

доза еквивалентна на двукратно предходната доза веднъж седмично. При пациенти, които не са

на диализа, след установяване на оптималната концентрация на хемоглобина с доза, прилагана

веднъж на две седмици, Nespo може да се прилага подкожно веднъж месечно с начална доза,

равна на два пъти предходната доза, прилагана веднъж на всеки две седмици.

Дозирането трябва да се титрира, колкото е необходимо за поддържане на желаната

концентрация на хемоглобина.

В случай че се налага регулиране на дозата, за да се поддържа желаното ниво на хемоглобина,

препоръчва се корекцията да е с около 25%.

Ако повишението на хемоглобина е над 2 g/dl (1,25 mmol) в рамките на 4 седмици намалете

дозата с око

ло 25%, в зависимост от скоростта на нарастване. Ако хемоглобинът надхвърля

12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът продължи

да се покачва, дозата се намалява с приблизително 25%. Ако след намаляване на дозата,

хемоглобинът продължава да се покачва, дозирането временно се спира докато хемоглобинът

започне да спада, в този момент лечението се за

почва отново с доза, приблизително 25% по-

ниска от предходната.

Пациентите се следят внимателно, за да е сигурно, че е използвана най-ниската одобрена доза

Nespo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

95

След всяка корекция на дозата или схемата на лечение, хемоглобинът трябва да бъде изследван

веднъж на 1-2 седмици. Промени в дозата по време на поддържащата фаза от терапията не

трябва да се правят по-често от веднъж на две седмици.

При промяна в начина на приложение, трябва да се запази същата доза и хемоглобина да се

измерва на всяка една или две се

дмици, така че да се установи точната доза за поддържане на

желаните нива на хемоглобина.

Клиничните проучвания демонстрират, че възрастни пациенти, получаващи r-HuEPO веднъж,

два или три пъти седмично, могат да преминат на доза веднъж седмично или веднъж на две

седмици Nespo. Началнат

а ежеседмична доза Nespo (µg/седмично) може да се определи, като се

раздели общата седмична доза r-HuEPO (IU/седмично) на 200. Началната доза веднъж на две

седмици (µg/през седмица) може да се определи като се раздели общата кумулативна доза на r-

HuEPO получена за двуседмичен период на 200. Поради индивидуалните различия е

необходимо определянето на оптималната терапевтична доза за все

ки отделен пациент. При

заместване на терапията с r-HuEPO с Nespo, хемоглобина трябва да се измерва на всеки 1-2

седмици, без да се променя начина на приложение.

Педиатрични пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Коригираща фаза

При пациенти ≥ 11 годишна възраст, началната доза, приложена подкожно или интравенозно е

0,45 µg/kg телесно тегло, като еднократна инжекци

я веднъж седмично. Алтернативно при

пациенти, които не са на диализа, началната доза от 0,75 µg/kg може да бъде приложена

подкожно като еднократна инжекция веднъж на всеки две седмици. Ако повишението на

хемоглобина е недостатъчно (по-малко от 1 g/dl (0,6 mmol/l) за период от четири седмици)

повишете дозата с приблизително 25%. Повишаване на дозата не трябва да се прави по-често от

веднъ

ж на всеки четири седмици.

Ако за четири седмици повишаването на хемоглобина е повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l), намалете

дозата с приблизително 25%, в зависимост от степента на повишаване. Ако хемоглобинът

надвишава 12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът

продължи да се покачва, дозата се намалява с при

близително 25%. Ако след намаляване на

дозата, хемоглобинът продължава да се покачва, дозирането временно се спира докато

хемоглобинът започне да спада, в този момент лечението се започва отново с доза,

приблизително 25% по-ниска от предходната.

Хемоглобинът трябва да се измерва всяка седмица или всяка втора седмица, докато се

стабилизира. След това хемоглобинът може да се измерва през по-дълги ин

тервали.

Не съществува ръководство по отношение корекцията на хемоглобина при педиатрични

пациенти на възраст от 1 до 10 години.

Поддържаща фаза

При педиатрични пациенти ≥11 годишна възраст в поддържащата фаза, Nespo може да

продължи да се прилага като еднократна инжекция веднъж седмично или веднъж на в

секи две

седмици. Пациенти на диализа, преминаващи от веднъж седмично на прилагане на Nespo всяка

втора седмица, първоначално трябва да получат доза, равна на удвоената предходна доза

прилагана веднъж седмично. При пациенти, които не са на диализа щом е постигнато желаното

ниво на хемоглобин с еднократно приложение всяка втора седмица, Nespo може да се прилага

подкожно веднъж месечно, като се използва начална доза, равна на удвоената предходна доза

прилагана всяка втора седмица.

При педиатрични пациенти на възраст 1-18 години, клиничните данни при педиатрични

пациенти показват, че пациенти получаващи r-HuEPO два или три пъти седмично могат да

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

96

преминат на Nespo веднъж седмично, а онези получавщи r-HuEPO веднъж седмично могат да

преминат на Nespo веднъж на две седмици. Началната педиатрична седмична доза или дозата

на всеки две седмици на Nespo (µg/седмица) може да бъде определена като се раздели общата

седмична доза r-HuEPO (IU) на 240. Поради индивидуалните различия се очаква титриране до

оптимална терапевтична доза за все

ки пациент. Когато r-HuEPO се замества с Nespo,

хемоглобинът трябва да се мониторира всяка седмица или всяка втора седмица и трябва да се

използва същия път на приложение.

Дозата трябва да се титрира толкова, колкото е необходимо, за да се поддържат желаните нива

на хемоглобина.

Ако е необходимо адаптиране на дозата, за да се поддържа хемоглобинът на же

ланите нива, се

препоръчва дозата да се коригира с приблизително 25%.

Ако повишаването на хемоглобина е повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) за четири седмици намалете

дозата с приблизително 25% в зависимост от степента на нарастване. Ако хемоглобинът

надвишава 12 g/dl (7,5 mmol/l) трябва да се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът

продължи да се покачва, дозата се намалява с при

близително 25%. Ако след намаляване на

дозата, хемоглобинът продължава да се покачва, дозирането временно се спира докато

хемоглобинът започне да спада, в този момент лечението се започва отново с доза,

приблизително 25% по-ниска от предходната.

Пациентите се следят внимателно, за да е сигурно, че е използвана на

й-ниската одобрена доза

Nespo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията.

След адаптиране на всяка доза или схема, хемоглобинът трябва да се проследява всяка седмица

или веднъж на две седмици. Промени в дозата през поддържащата фаза на лечение не трябва да

бъдат предприемани по-често от веднъж на дв

е седмици.

Когато се променя пътя на приложение, трябва да се използва същата доза и нивата на

хемоглобина да се проследяват всяка седмица или всяка втора седмица, за да се адаптира дозата

така, че да се поддържа желаното ниво на хемоглобина.

Лечение на симптоматична анемия вследствие от химиотерапия при онколо

гични

пациенти

При пациенти с анемия (концентрация на хемоглобина ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l), Nespo трябва да се

прилага подкожно за повишаване на хемоглобина до не повече от 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Симптомите на анемията и усложненията може да се различават в зависимост от възрастта,

пола и общата тежест на заболяването, необходима е преценка на лекаря на индивидуалното

клинично развитие и състояние на пациента.

Вследст

вие на вариабилност между пациентите може да се наблюдават случайни индивидуални

за отделен пациент стойности на хемоглобина над и под желаните нива. Спрямо

вариабилността на хемоглобина трябва да се подходи чрез контролиране на дозата при

отчитане на таргетната област на хемоглобина от 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Продължително ниво на хемоглобин над 12 g/dl (

7,5 mmol/l) трябва да се избягва, указания за

подходящо коригиране на дозата за случаите, когато се наблюдават стойности на хемоглобина

надвишаващи 12 g/dl (7,5 mmol/l) са описани по-долу.

Препоръчителната начална доза е 500 µg (6,75µg/kg), давана веднъж на всеки три седмици или

като еднократна седмична доза от 2,25 µg/kg телесно тегло. Ако клиничният отговор на

пациента (умора, стойности на хемоглобина) е н

еадекватен след девет седмици, продължаване

на терапията може да не е ефективно.

Терапията с Nespo трябва да се прекрати приблизително четири седмици след прекратяването

на химиотерапията.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

97

След като веднъж е постигната терапевтичната цел за отделния пациент, дозата трябва да се

намали с 25 до 50 %, за да е сигурно, че е използвана най-ниската одобрена доза на Nespo, за да

поддържа хемоглобина на ниво, което контролира симптомите на анемията. Трябва да бъде

обмислено подходящо титриране на дозата между 500 μg, 300 μg и 15

0 μg.

Пациентите се следят внимателно, дозата се намалява с приблизително 25 до 50%, ако

хемоглобинът надвиши 12 g/dl (7,5 mmol/l). Ако нивата на хемоглобина надвишат 13 g/dl (8,1

mmol/l), лечението с Nespo временно се прекратява. Лечението се възобновява с доза,

приблизително 25% по-ниска от предходната, след като нивата на хемоглобина паднат до 12

g/dl (7,5 mmol/l) или по-малко.

Ако покачването на хемоглобина е по-високо от 2

g/dl (1,25 mmol/l) за 4 седмици, дозата трябва

да бъде намалена с 25 до 50 %.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към дарбепоетин алфа, r-HuEPO или към някое от помощните вещества.

Недобре контролирана хипертония.

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Общи положения

Кръвното налягане на всички пациенти трябва да се проследява особено след започване на

терапия с Nespo. В слу

чай, че кръвното налягане трудно се контролира с подходящи за тези

случаи методи, хемоглобинът може да се намали чрез намаляване или спиране на дозата Nespo

(вж. точка 4.2).

За да се гарантира ефективната еритропоеза, концентрацията на желязо трябва да се измери,

както преди, така и по време на терап

ията и е възможно да се наложи съпътстващо лечение с

желязо.

В случай, че организмът не реагира на лечението с Nespo, трябва да се потърсят причините за

това. Недостигът на желязо, фолиева киселина или витамин B12 намалява ефективността на

средствата, стимулиращи еритропоезата и трябва да се коригира. Интеркурентни инфекции,

възпалителни процеси или травми, оку

лтни кръвоизливи, хемолиза, тежка алуминиева

интоксикация, съпътстващи хематологични заболявания или фиброза на костния мозък също

могат да възпрепятстват действието на еритропоетина. Броя на ретикулоцитите се приема като

част от оценката. Ако обичайните причини за липса на ефект са изключени и пациентът има

ретикулоцитопения, трябва да се предвиди биопсия на костния мозък. Ако находката от

костния мозък е съвместима с PRCA, трябва да се направи изследване за анти-еритропоетинови

антитела.

Установени са случаи на изолирана аплазия на червените кръвни клетки в следствие на

неутрализиращи анти-еритропоетинови антитела, свързани с рекомбинантен еритропоетин,

включително и с дарбепоетин алфа. Това е съобщавано предимно при пациенти с ХБН,

леку

вани чрез подкожно приложение. Тези антитела показват кръстосана реакция с всички

видове еритропоетин и пациенти, при които има съмнение, или са с доказано наличие на

неутрализиращи антитела към еритропоетин, не трябва да се подлагат на терапия с дарбепоетин

алфа (виж раздел 4.8).

Активните заболявания на черния дроб са считани за изк

лючващ критерии при всички

проучвания на Nespo, затова няма налична информация за пациенти с нарушена чернодробна

функция. Тъй като през черния дроб минава основният път за елиминиране от организма на

Nespo и r-HuEPO, Nespo трябва да се прилага внимателно при пациенти с чернодробни

заболявания.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

98

Nespo трябва да се прилага внимателно също и при пациенти с епилепсия или със

сърповидноклетъчна анемия.

Злоупотребата с Nespo от здрави хора може да доведе до кризисно увеличение на клетъчния

обем. Възможно е това да доведе до застрашаващи живота усложнения от страна на сърдечно-

съдовата система.

Капачката на иглата от предварително напълнената спринцовка съдържа суха естест

вена гума

(дериват на латекс), която може да предизвика алергични реакции.

При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност поддържаната концентрация на

хемоглобина не трябва да надвишава горната граница на таргетната концентрация на

хемоглобина, препоръчана в точка 4.2. При клинични изпитвания е наблюдаван повишен риск

от смърт, сериозни сърдечно-съдови инциденти и тромбоза на съдовия достъп, когато средства,

стиму

лиращи еритропоезата (ССЕ) са приемани с цел достигане на хемоглобин над 12 g/dl

(7,5 mmol/l).

Контролирани клинични изпитвания не са показали значими предимства, които могат да се

отдадат на приложението на епоетините, когато концентрацията на хемоглобина е повишена

над нивото, необходимо за контрол на симптомите на анемията и за избягване на

кръвопреливане.

Nespo трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с епилепсия. Съобщени са

конвулсии при пациенти, получаващи Nespo.

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Съпътстващо лечение с желязо се препоръчва при всички пациенти със стойности на серумния

феритин под 100 µg/l, или при онези, чиято трансферинова сатурация е под 20%

.

При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност и клинично доказано исхемично сърдечно

заболяване или конгестивна сърдечна недостатъчност оптималното ниво на хемоглобина

трябва да се определи индивидуално. При тези пациенти горна граница трябвада се приеме за

12 g/dl (7,5 mmol/l), освен ако остри симптоми (напр. ангина) не налагат друго.

Нивата на калий в серума трябва да се изследват редовно по време на терап

ията с Nespo.

Покачвания на нивото на калия са отчетени при някои пациенти, приемащи Nespo, въпреки че

директна зависимост не е установена. В случай че се констатира увеличение на нивото на

калия, се налага преустановяване на терапията с Nespo до нормализиране на нивото.

Онкологични пациенти

Ефект върху туморния растеж

Епоетините са растежни фактори, които главно стимулират производството на червените

кръвни клетки. Еритропоетиновите рецептори могат да се експресират върху повърхността на

различни туморни клетки. Както всички растежни фактори, така и епоетините имат възможност

да стимулират растежа на туморите. В няколко контролирани изпитвания, епоетините не

показват подобряване на общата преживяемост или намаляван

е на риска от туморна прогресия

при пациенти с анемия, свързана със злокачествен тумор.

В контролирани клинични изпитвания, употребата на Nespo и други средства, стимулиращи

еритропоезата (ССЕ) показва:

•

скъсяване на времето до прогресия на тумора при пациенти с напреднал злокачествен

тумор на главата и шията, получаващи радиотерапия, когато се прилага за достигане на

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

99

хемоглобин над 14 g/dl (8,7 mmol/l), ССЕ не са показани за приложение при тази популация

пациенти.

•

намалена обща преживяемост и увеличена смъртност, отдадена на прогресия на

заболяването на 4 месеца при пациенти с метастатичен тумор на млечната жлеза,

получаващи химиотерапия, когато се прилага за достигане на хемоглобин от 12-14 g/dl (7,5-

8,7 mmol/l)

•

повишен риск от смърт, когато се прилага за дости

гане на хемоглобин 12 g/dl (7,5 mmol/l)

при пациенти с активно злокачествено заболяване, неполучаващи нито химиотерапия, нито

радиотерапия. ССЕ не са показани за приложение при тази популация пациенти.

С оглед на горното, при някои клинични обстоятелства кръвопреливането трябва да бъде

предпочитан метод на лечение за контролиране на анемията при пациенти с рак . Решението за

прилаган

е на рекомбинантни еритропоетини трябва да бъде базирано на оценка на

съотношението полза/риск с участието на отделния пациент, като трябва да се вземе под

внимание конкретният клиничен контекст. Факторите, които трябва да се имат предвид при

тази оценка, трябва да включват вида на тумора и неговия стад

ий, степента на анемия,

очакваната преживяемост, условията, при които пациентът се лекува и предпочитанията на

пациента (вж. точка 5.1).

При пациенти със солидни тумори или малигнени лимфопролиферативни образувания, ако

хемоглобинът надхвърли 12 g/dl (7,5 mmol/l), дозата трябва да бъде коригирана, като стриктно

се следват указанията, описани в т. 4.2, за да се избегне потенциалния риск от

тромбоемболични усложнения. Тромбоцитите и нивото на хемоглобин също трябва да се

проследяват редовно.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Клиничните резултати, получени до този момент, не доказват взаимодействия на Nespo с други

вещества. Въпреки това не се изключват взаимодействия с лекарства с висок потенциал за

свързване с червенит

е кръвни клетки, като циклоспорин, такролимус. В случай, че дарбепоетин

алфа се приема едновременно с някое от тези вещества, следва да се прави редовно изследване

на тяхната концентрация и дозата да се съобрази с покачването на хемоглобина.

4.6

Бременност и кърмене

Няма налични клинични данни за влиянието на Nespo върху бременността.

Проу

чванията с животни не са доказали директно вредно въздействие върху бременността,

ембрионално/фетално развитие, раждането или постнаталното развитие.

Все пак се изисква повишено внимание, когато лекарството се предписва на бременни жени.

Тъй като няма клиничен опит с кърмачки, Nespo не трябва да се предписва на жени, които

кърмят. В случаите, когато терапията с Nespo е аб

солютно необходима, жените трябва да спрат

кърменето.

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не е наблюдавано въздействие на Nespo върху способността за шофиране или работа с машини.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

100

4.8

Нежелани лекарствени реакции

Общи положения

Съобщени са случаи на сериозни алергични реакции, включително анафилактични реакции,

ангиоедем, диспнея, кожни обриви и уртикария, причинени от дарбепоетин алфа.

Опит от клинични изпитвания

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Данните са от контролирани проучвания върху 1 357 пациенти, 766 от които приемат Nespo и

591 пациенти, получаващи r-HuEPO. В гру

пата на Nespo 83% са били на диализа и 17% не са

били на диализа.

Болка в мястото на инжектиране, дължаща се на терапия с Nespo, е наблюдавана при подкожно

приложение. Това е наблюдавано по-често в сравнение с r-HuEPO-терапията. Усещането за

дискомфорт около мястото на инжектиране обикновено е леко и преминаващо и се наблюдава

най-често след първата ин

жекция.

Честотата на нежеланите реакции, свързани с терапия с Nespo от контролирани клинични

проучвания е следната:

Системо-органни класове по

MedDRA

Честота

Нежелани лекарствени реакции

Сърдечни нарушения

Много чести (

≥

1/10)

Хипертония

Нарушения на кожата и

подкожната тъкан

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Обрив/Еритем

Съдови нарушения

Нечести (≥ 1/1 000 до

< 1/100)

Тромбоемболични събития

Общи нарушения и ефекти на

мястото на приложение

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Болка в мястото на инжектиране

Онкологични пациенти

Нежеланите реакции са определени въз основа на сборни данни от седем рандомизирани,

двойно-слепи, плацебо контролирани изпитвания с Nespo с общ брой пациенти - 2 112 (1 200 на

Nespo, 912 на плацебо). При клиничните изпитвания са били включени пациенти със солидни

тумори (напр. на белия дроб, на гърдата, на дебелото черво, на яйчниците) и злокачествени

лимфоидни за

болявания (напр. лимфом, мултиплен миелом).

Случаите на нежелани реакции, свързани с терапия с Nespo, от контролирани клинични

проучвания са:

Системо-органни класове

по MedDRA

Честота

Нежелани лекарствени реакции

Нарушения

на

кожата

и

подкожната тъкан

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Обрив/Еритем

Съдови нарушения

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Тромбоемболични

събития,

включително белодробна емболия

Общи нарушения и ефекти

на мястото на приложение

Много чести (

≥

1/10)

Оток

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Болка в мястото на инжектиране

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

101

Постмаркетингов опит

Следните нежелани реакции са били установени по време на постмаркетинговата употреба на

Nespo:

•

Придобита (чиста) аплазия на еритроцитите. В отделни случаи, главно при пациенти с

ХБН, лекувани чрез подкожно приложение, се съобщава за придобита (чиста) аплазия на

еритроцитите (ПАЕ), медиирана от неутрализиращи анти-еритропоетин антитела,

свързана с лечението с Nespo. В слу

чай, че се диагностицира ПАЕ, лечението с Nespo

трябва да се преустанови и пациентите не трябва да преминат към лечение с друг

рекомбинантен еритропоетинов протеин (вж. точка 4.4).

•

Алергични реакции, включително анафилактични реакции, ангиоедем, кожни обриви и

уртикария.

•

Конвулсии.

4.9

Предозиране

Терапевтичната граница на Nespo е доста широка. Дори пр

и доста високо серумно ниво, не са

наблюдавани симптоми на предозиране.

В случай на полицитемия, лечението с Nespo следва да бъде временно преустановено (вж.

точка 4.2). Ако съществува клинична нужда, може да се приложи и флеботомия.

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антианемични ATC: B03XA02.

Човешкият еритропоетин е ендогенен гликопротеинов хормон, който е първичен регу

латор на

еритропоезата чрез специфично взаимодействие с еритропоетиновия рецептор на прекурсорите

на еритроцитите в костния мозък. Производството на еритропоетин се осъществява основно в и

се регулира от бъбреците в отговор на промени в тъканната оксигенация. Производството на

ендогенен еритропоетин при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност е нару

шено и

основната причина за анемията при тях е еритропоетинов дефицит. При пациенти с ракови

заболявания, подложени на химиотерапия, съществува многофакторна етиология на анемията.

При тези болни еритропоетиновият дефицит и намаленият отговор на прекурсорите на

еритроцитите към ендогенния еритропоетин значително допринася за развитието на анемия.

Дарбепоетин алфа стимулира еритропоезата по съ

щия начин, както и ендогенния хормон.

Дарбепоетин алфа има пет N-свързани въглехидратни вериги, докато ендогенният хормон и

рекомбинантният човешки еритропоетин (r-HuEPO) имат три. Допълнителните въглехидратни

вериги са молекулярно неотличими от ендогенния хормон. В резултат на повишеното си

въглехидратно съдържание, дарбепоетин алфа има по-дълго крайно време на полуживот в

сравнение с r-HuEPO, съответно по-продълж

ителна in vivo активност. Въпреки тези молекулни

различия дарбепоетин алфа запазва много тясно специфичен афинитет към еритропоетиновия

рецептор.

Онкологични пациенти, подложени на химиотерапия

В проспективно, рандомизирано двойно–сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване

върху 314 пациенти с карцином на белия дроб, подложени на платиносъдържаща

химиотерапия, е установена значителна редукция на трансфузионните нужди (p < 0,001).

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

102

Клиничните проучвания доказват, че дарбепоетин алфа има сходна ефективност, когато се

прилага като еднократна инжекция веднъж на всеки три седмици, веднъж на всеки две седмици

или седмично без необходимост от увеличение на общата доза.

Безопасността и ефикасността на терапията с Nespo при еднократно дозиране за период от три

седмици по отношение намаляване на необходимостта от трансфу

зия на еритроцити са

оценявани в рандомизирано, двойно-сляпо многонационално изпитване. Това изпитване е било

проведено при 705 пациенти с анемия, получаващи мулти-циклична химиотерапия по повод

немиелоидни малигнени заболявания. Пациентите са рандомизирани да получават Nespo 500

µg веднъж на всяка трета седмица или 2,25 µg/kg веднъж седмично. И при двете групи, дозата е

била на

малена до 40% от предходната (напр за първото намаляване на дозата, до 300 µg в

групата на еднократен прием всяка трета седмица и 1,35 µg/kg в групата на ежеседмичен

прием), ако хемоглобинът нарасне с повече от 1g/dl за 14-дневен период. В групата на

еднократен прием всяка трета седмица при 72% от пациентите се е наложило нам

аляване на

дозата. В групата на ежеседмичен прием при 75% от пациентите се е наложило намаляване на

дозата. Това изпитване е в подкрепа, че еднократният прием на 500µg всяка трета седмица е

сравним с ежеседмичния прием по отношение на честотата на пациентите, получаващи най-

малко една трансфузия на еритроцити от 5 седмица до края на леч

ебната фаза.

В проспективно, рандомизирано двойно–сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване

върху 344 пациенти с анемия с лимфопролиферативни образувания, получаващи химиотерапия,

е наблюдавана значителна редукция на трансфузионните нужди и подобряване на нивата на

хемоглобина (p<0,001). Наблюдава се също така и намаляване на умората на организма при

пациентите, измерено спрямо Функционална скала за отчитане на у

мората от химиотерапията

(FACT-fatigue).

Еритропоетин е растежен фактор, който главно стимулира производството на червените кръвни

клетки. Еритропоетиновите рецептори могат да се експресират върху повърхността на

различни туморни клетки.

Преживяемостта и туморната прогресия са проучвани в пет големи контролирани изпитвания,

включващи 2 833 пациенти, от които четири са били двойно-сл

епи, плацебо-контролирани

изпитвания и едно е било отворено. В две от изпитванията са включвани пациенти, лекувани с

химиотерапия. В две изпитвания целта е концентрация на хемоглобина ≥13 g/dl; в останалите

три изпитвания е била 12-14 g/dl. В отвореното изпитване не е имало разлика в преживяемостта

между пациентите, лекувани с рекомбинантен човешки еритропоетин, и контролите. В четири

плацебо-контролирани изпитвания с

тепента на риска за обща преживяемост варира между 1,25

и 2,47 в полза на контролите. Тези изпитвания са показали постоянно, необяснимо,

статистически значимо увеличение на смъртността при пациенти с различни обичайни ракови

заболявания, които получават рекомбинантен човешки еритропоетин, в сравнение с

контролите. Общият изход по отношение на преживяемостта в изпитванията не може да бъде

задоволително обяснен чрез честотата на тромбозите и свързаните усложнения между тези,

които получават рекомбинантен еритропоетин и тези в контролната група.

Проведен е систематичен преглед, включващ 9 000 онкологични пациенти, участващи в 57

клинични изпитвания. Мета-анализът на данните за общата преживяемост показва степен на

риска ус

тановен на 1,08 в полза на контролите (95% доверителен интервал: 0,99, 1,18; 42

изпитвания и 8 167 пациенти).

При пациенти, лекувани с човешки рекомбинантен еритропоетин, е наблюдаван повишен

релативен риск от тромбоемболични инциденти (RR 1,67, 95% доверителен интервал: 1,35,

2,06, 35 изпитвания и 6 769 пациенти). Следователно има постоянни данни, за да се предполага,

че при пациенти с онкологично заболяване, лекувани с рекомбинантен човешки еритропетин

има знач

има вреда. Не е ясно до каква степен този изход може да се отнесе до приложението на

рекомбинантен човешки еритропоетин при пациенти с онкологично заболяване, лекувани с

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

103

химиотерапия за достигане на концентрации на хемоглобина по-малко от 13 g/dl, тъй като в

анализираните данни са включени малък брой такива пациенти.

5.2

Фармакокинетични свойства

Поради завишеното му въглехидратно съдържание, нивото на дарбепоетин алфа в

циркулацията остава над границата на минималната концентрация, необходима за

стимулирането на еритропоезата, за по-дълго време в сравнени

е с еквивалентната моларна доза

от r-HuEPO, което позволява дарбепоетин алфа да се прилага по-рядко за постигането на същия

биологичен отговор.

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Фармакокинетиката на дарбепоетин алфа е изследвана клинично при пациенти с хронична

бъбречна недостатъчност при подкожно или интравенозно приложение. Крайното време на

полуживот на дарбепоетин алфа е 21 часа (SD 7,5), когато е приложен интравенозно.

Клирънсът на дарбепоетин алфа е 1,9 ml/hr/kg (SD

0,56), а обемът на разпределение (Vss) е

приблизително равен на плазмения обем (50 ml/kg). Бионаличността при подкожно приложение

е 37%. При месечното приложение на дарбепоетин алфа при подкожни дози, вариращи от 0,6

до 2,1 µg/kg, крайното време на полуживот е 73 часа (SD 24). По-дългият полуживот на

дарбепоетин алфа при подкожно приложение в сравнени

е с интравенозното, се дължи на

кинетиката на подкожната абсорбция. При клиничните проучвания е наблюдавана минимална

кумулация и при двата начина на приложение. Предклиничните изследвания доказват, че

бъбречното отделяне е минимално (до 2% от общото) и не влияе върху серумния полуживот.

Данните от 809 пациента на терапия с Nespo от европейски кли

нични проучвания са

анализирани за оценка на необходимата доза за поддържане на хемоглобина; не са

наблюдавани различия между прилаганата средна седмична доза при интравенозно или

подкожно инжектиране.

Оценка на фармакокинетиката на дарбепоетин алфа при педиатрични пациенти (3-16 години) с

ХБН, които или са били на диализа или не, е определила фарм

акокинетичният профил след

прилагане на еднократна подкожна или интервенозна доза за период на изследване до 1

седмица (168 часа). Съпоставени с фармакокинетични данни при възрастни пациенти с ХБН,

при които е използван същия период на изследване, сравнението показва, че

фармакокинетиката на дарбепоетин алфа е била сходна за педиатрични и възрастни пациенти с

ХБН. След и

нтравенозно приложение е наблюдавана приблизително 25% разлика в площта под

кривата от време 0 до безкрайност (AUC[0-∞]) между педиатрични и възрастни пациенти, обаче

тази разлика е била по-малка от два пъти границите на AUC (0-∞), наблюдавана при

педиатрични пациенти. След подкожно приложениеAUC ( 0-∞) е била подобна при възрастни и

педиатрични пациенти с ХБН. Полу

животът също е бил подобен при възрастни и педиатрични

пациенти след интравенозно и подкожно приложение.

Онкологични пациенти на химиотерапия

При подкожно приложение на 2,25 µg/kg при възрастни пациенти, средната максимална

концентрация от 10,6 ng/ml (SD 5,9) на дарбепоетин алфа e постигната за 91 часа (SD 19,7).

Тези параметри съвпадат с дозолинейната фармакокинетика при много широк обхват на

дозирането (0,5 до 8 µg/kg седмично и 3 до 9 µg/kg на всеки две седмици). Фармакокинетичните

параметри не се променят в следствие на многократен прием през 12 седмици (веднъж

седмично или веднъж на две седмици). В тези случаи се наблюдава очаквано умерено

покачване (< 2 пъти) на серумната концентрация в състояние на равновесие, но не е

наблюдавана неочаквана кумулация при продължителен прием. Проведено е

фармакокинетично проучване при пациенти с анемия, предизвикана от химиотерапия, лекувани

с 6,75 µg/kg дарбепоетин алфа, прилаган подкожно на всеки три седмици в комбинация с

химиотерапия, което позволява пълна оценка на крайното време на полуживот. В това

проучване средната стойност за крайното време на полуживот е 74 (SD 27) часа.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

104

5.3

Предклинични данни за безопасност

Всички проучвания с Nespo върху плъхове и кучета показват покачване на хемоглобина,

хематокрита, броя на червените кръвни клетки и ретикулоцитите, което съвпада с очаквания

фармакологичен ефект. Нежеланите реакции при много високи дози не се различават от

обичайните фармакологични реакции при свръхдоза (намаляване на тъканната перфузия в

следствие на нарасна

л вискозитет на кръвта). Тук спадат и случаите на миелофиброза и

хипертрофия на слезката, както и на разширяване на QRS комплекса на ЕКГ при кучетата, но

не се проявява аритмия, нито промяна на QT интервала.

Nespo няма генотоксичен потенциал, нито оказва влияние върху пролиферацията на

нехематологичните клетки

in vitro

или

in vivo

. Проучванията за хронична токсичност не са

установили туморогенни или неочаквани митогенни реакции в която и да е тъкан.

Карциногенният потенциал на дарбепоетин алфа не е бил обект на дългосрочни изследвания

върху животни.

Проучванията, проведени върху плъхове и зайци, не доказват клинична значимост на нежелани

реакции при бременност, ембрионалното/феталното развитие на плода, ра

ждането или

постнаталното развитие. Преминаването през плацентата е минимално. Не е установено

влияние върху фертилността.

6.

ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1

Списък на помощните вещества

Натриев хидроген фосфат

Динатриев фосфат

Натриев хлорид

Полисорбат 80

Вода за инжекции

6.2

Несъвместимости

Поради липса на клинични проучвания за несъвместимост, Nespo не трябва да се смесва или

прилага ка

то инфузия с други лекарствени продукти.

6.3

Срок на годност

2 години.

6.4

Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2

°

C – 8

°

C).

Да не се замразява.

Съхранявайте във външната картонена опаковка, за да предпазите от пряка слънчева светлина.

За целите на амбулаторно лечение, Nespo може да бъде еднократно изваден от хладилни

ка и

оставен на стайна температура (до 25

°

C) за не повече от 7 дни. След като спринцовката е била

извадена от хладилника и е достигнала стайна температура (до 25

°

C ), тя трябва или да се

използва в рамките на 7 дни или да се изхвърли.

6.5

Данни за опаковката

Опаковката съдържа ед

на или четири предварително напълнена(и) спринцовки от 80 µg Nespo

инжекционен разтвор в 0,4 ml (200 µg/ml).

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

105

Спринцовките могат да бъдат с блистерна опаковка (като 1 или 4 спринцовки) или без

блистерната опаковка (само като 1 спринцовка).

Спринцовките са направени от стъкло тип 1 с игли от неръждаема стомана размер 27.

Капачката на иглата на предварително напълнената спринцовка съдържа суха естествена гума

(дериват на латекс). Виж раздел 4.4.

Не всички видове опаковки се предлагат за продаж

ба.

6.6

Специални предпазни мерки при изхвърляне

Nespo е стерилен продукт, несъдържащ консервант. Не прилагайте повече от една доза с една и

съща спринцовка. Остатъчното лекарство в предварително напълнената спринцовка трябва да

бъде изхвърлено.

Преди приложение, разтворът на Nespo трябва да се провери за наличие на видими частици. Да

се инжектир

ат само безцветни, бистри до леко опалесциращи разтвори. Не разклащайте.

Оставете предварително напълнената спринцовка да достигне стайна температура, преди да

инжектирате.

Редувайте инжекционните места и поставяйте инжекцията бавно, за да избегнете болки в

мястото на инжектиране.

Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в

съответствие с местни

те изисквания.

7.

ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Dompé Biotec S.p.A.

Via San Martino 12

I-20122 Milan

Италия

8.

НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/01/184/015 1 опаковка блистер

EU/1/01/184/016 4 опаковка блистер

EU/1/01/184/040 1 опаковка без блистер

9.

ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА

УПОТРЕБА

Дата на първото разрешение за употреба: 8 юни 2001

Дата на последното подновяване: 19 май 2006

10.

ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт се предлага на уеб-страницата на

Европейската Агенция по Лекарствата (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

106

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Nespo 100 микрограма инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка.

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 100 микрограма дарбепоетин алфа

(

darbepoetin alfa

) в 0,5 ml (200 µg/ml).

Дарбепоетин алфа се произвежда по генна технология в клетки от яйчник на китайски хамстер

(CHO-K1).

За помощните вещества, вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен разтвор (инжекци

я) .

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Лечение на симптоматична анемия, свързана с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) при

възрастни и педиатрични пациенти.

Лечение на симптоматична анемия при възрастни пациенти с немиелоидни злокачествени

заболявания, които са подложени на химиотерапия.

4.2

Дозировка и начин на приложение

Лечението с Nespo трябва да бъде зап

очнато от лекар специалист по посочените по-горе

заболявания.

Nespo се доставя в предварително напълнени спринцовки. Указанията за приложение са

представени в точка 6.6.

Лечение на симптоматична анемия при възрастни и педиатрични пациенти с хронична

бъбречна недостатъчност

Симптомите на анемията и усложненията може да се различават в зависимост от възрастта,

пола и общата тежест на заболяването, необходима е преценка на лекаря на индивидуалното

клинично развитие и състояние на пациента. Nespo се прилага или подкожно или интравенозно

за повишаване на хемоглобина до не повече от 12 g/dl (7,5 mmol/l). Подкожният начин на

приложение се препоръчва при пациенти, които не са подложени на хемодиализа, за да се

избегне пу

нктиране на периферните кръвоносни съдове.

Вследствие на вариабилност между пациентите може да се наблюдават случайни индивидуални

за отделен пациент стойности на хемоглобина над и под желаните нива. Спрямо

вариабилността на хемоглобина трябва да се подходи чрез контролиране на дозата при

отчитане на таргетната граница на хемоглобина от 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Продължително ниво на хемоглобин над 12 g/dl (

7,5 mmol/l) трябва да се избягва, указания за

подходящо коригиране на дозата при случаите, когато се наблюдават стойности на

хемоглобина, надвишаващи 12 g/dl (7,5 mmol/l), са описани по-долу. Покачване на хемоглобина

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

107

повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) в рамките на четири седмици трябва да се избягва. Ако това стане,

трябва да бъде направено подходящо коригиране на дозата, както е предвидено.

Терапията с Nespo се разделя на две фази – коригираща и поддържаща фаза. Отделно е дадено

упътване за възрастни и за педиатрични пациенти. Лечението на пациенти на възраст по

д 1

година не е проучвано.

Възрастни пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Коригираща фаза

Началната доза при подкожно или интравенозно приложение е 0,45 µg/kg телесно тегло под

формата на еднократна инжекция веднъж седмично. Като алтернатива при пациенти, които не

са на диализа, начална доза от 0,75 µg/kg може да се прилага подкожно, като еднократна

инжекц

ия веднъж на всеки две седмици. В случай на неадекватно увеличение на хемоглобина

(по-малко от 1 g/dl (0,6 mmol/l) за четири седмици), дозата да се увеличи приблизително с 25%.

Увеличаването на дозата не трябва да се прави по-често от веднъж на четири седмици.

В случай, че хемоглобинът се покачи с повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) за чет

ири седмици, дозата

се намалява с приблизително 25%. Ако хемоглобинът надхвърли 12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да

се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът продължи да се покачва, дозата се

намалява с приблизително 25%. Ако след намаляване на дозата, хемоглобинът продължава да

се покачва, дозирането временно се спира докато хемоглобинът започне да спада, в този

момент лечението се за

почва отново с доза, приблизително 25% по-ниска от предходната.

Нивото на хемоглобина трябва да се измерва на всеки 1-2 седмици, докато се стабилизира. След

това хемоглобина се измерва през по-дълги интервали.

Поддържаща фаза

В поддържащата фаза Nespo може да продължи да се прилага като еднократна инжекция

веднъж седмично или ве

днъж на всеки две седмици. Пациентите на диализа, преминаващи от

дозиране на Nespo веднъж седмично към дозиране веднъж на две седмици, трябва да получават

доза еквивалентна на двукратно предходната доза веднъж седмично. При пациенти, които не са

на диализа, след установяване на оптималната концентрация на хемоглобина с доза, прилагана

веднъж на две седмици, Nespo може да се прилага подкожно веднъж месечно с начална доза,

равна на два пъти предходната доза, прилагана веднъж на всеки две седмици.

Дозирането трябва да се титрира, колкото е необходимо за поддържане на желаната

концентрация на хемоглобина.

В случай че се налага регулиране на дозата, за да се поддържа желаното ниво на хемоглобина,

препоръчва се корекцията да е с около 25%.

Ако повишението на хемоглобина е над 2 g/dl (1,25 mmol) в рамките на 4 седмици намалете

дозата с око

ло 25%, в зависимост от скоростта на нарастване. Ако хемоглобинът надхвърля

12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът продължи

да се покачва, дозата се намалява с приблизително 25%. Ако след намаляване на дозата,

хемоглобинът продължава да се покачва, дозирането временно се спира докато хемоглобинът

започне да спада, в този момент лечението се за

почва отново с доза, приблизително 25% по-

ниска от предходната.

Пациентите се следят внимателно, за да е сигурно, че е използвана най-ниската одобрена доза

Nespo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

108

След всяка корекция на дозата или схемата на лечение, хемоглобинът трябва да бъде изследван

веднъж на 1-2 седмици. Промени в дозата по време на поддържащата фаза от терапията не

трябва да се правят по-често от веднъж на две седмици.

При промяна в начина на приложение, трябва да се запази същата доза и хемоглобина да се

измерва на всяка една или две се

дмици, така че да се установи точната доза за поддържане на

желаните нива на хемоглобина.

Клиничните проучвания демонстрират, че възрастни пациенти, получаващи r-HuEPO веднъж,

два или три пъти седмично, могат да преминат на доза веднъж седмично или веднъж на две

седмици Nespo. Началнат

а ежеседмична доза Nespo (µg/седмично) може да се определи, като се

раздели общата седмична доза r-HuEPO (IU/седмично) на 200. Началната доза веднъж на две

седмици (µg/през седмица) може да се определи като се раздели общата кумулативна доза на r-

HuEPO получена за двуседмичен период на 200. Поради индивидуалните различия е

необходимо определянето на оптималната терапевтична доза за все

ки отделен пациент. При

заместване на терапията с r-HuEPO с Nespo, хемоглобина трябва да се измерва на всеки 1-2

седмици, без да се променя начина на приложение.

Педиатрични пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Коригираща фаза

При пациенти ≥ 11 годишна възраст, началната доза, приложена подкожно или интравенозно е

0,45 µg/kg телесно тегло, като еднократна инжекци

я веднъж седмично. Алтернативно при

пациенти, които не са на диализа, началната доза от 0,75 µg/kg може да бъде приложена

подкожно като еднократна инжекция веднъж на всеки две седмици. Ако повишението на

хемоглобина е недостатъчно (по-малко от 1 g/dl (0,6 mmol/l) за период от четири седмици)

повишете дозата с приблизително 25%. Повишаване на дозата не трябва да се прави по-често от

веднъ

ж на всеки четири седмици.

Ако за четири седмици повишаването на хемоглобина е повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l), намалете

дозата с приблизително 25%, в зависимост от степента на повишаване. Ако хемоглобинът

надвишава 12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът

продължи да се покачва, дозата се намалява с при

близително 25%. Ако след намаляване на

дозата, хемоглобинът продължава да се покачва, дозирането временно се спира докато

хемоглобинът започне да спада, в този момент лечението се започва отново с доза,

приблизително 25% по-ниска от предходната.

Хемоглобинът трябва да се измерва всяка седмица или всяка втора седмица, докато се

стабилизира. След това хемоглобинът може да се измерва през по-дълги ин

тервали.

Не съществува ръководство по отношение корекцията на хемоглобина при педиатрични

пациенти на възраст от 1 до 10 години.

Поддържаща фаза

При педиатрични пациенти ≥11 годишна възраст в поддържащата фаза, Nespo може да

продължи да се прилага като еднократна инжекция веднъж седмично или веднъж на в

секи две

седмици. Пациенти на диализа, преминаващи от веднъж седмично на прилагане на Nespo всяка

втора седмица, първоначално трябва да получат доза, равна на удвоената предходна доза

прилагана веднъж седмично. При пациенти, които не са на диализа щом е постигнато желаното

ниво на хемоглобин с еднократно приложение всяка втора седмица, Nespo може да се прилага

подкожно веднъж месечно, като се използва начална доза, равна на удвоената предходна доза

прилагана всяка втора седмица.

При педиатрични пациенти на възраст 1-18 години, клиничните данни при педиатрични

пациенти показват, че пациенти получаващи r-HuEPO два или три пъти седмично могат да

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

109

преминат на Nespo веднъж седмично, а онези получавщи r-HuEPO веднъж седмично могат да

преминат на Nespo веднъж на две седмици. Началната педиатрична седмична доза или дозата

на всеки две седмици на Nespo (µg/седмица) може да бъде определена като се раздели общата

седмична доза r-HuEPO (IU) на 240. Поради индивидуалните различия се очаква титриране до

оптимална терапевтична доза за все

ки пациент. Когато r-HuEPO се замества с Nespo,

хемоглобинът трябва да се мониторира всяка седмица или всяка втора седмица и трябва да се

използва същия път на приложение.

Дозата трябва да се титрира толкова, колкото е необходимо, за да се поддържат желаните нива

на хемоглобина.

Ако е необходимо адаптиране на дозата, за да се поддържа хемоглобинът на же

ланите нива, се

препоръчва дозата да се коригира с приблизително 25%.

Ако повишаването на хемоглобина е повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) за четири седмици намалете

дозата с приблизително 25% в зависимост от степента на нарастване. Ако хемоглобинът

надвишава 12 g/dl (7,5 mmol/l) трябва да се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът

продължи да се покачва, дозата се намалява с при

близително 25%. Ако след намаляване на

дозата, хемоглобинът продължава да се покачва, дозирането временно се спира докато

хемоглобинът започне да спада, в този момент лечението се започва отново с доза,

приблизително 25% по-ниска от предходната.

Пациентите се следят внимателно, за да е сигурно, че е използвана на

й-ниската одобрена доза

Nespo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията.

След адаптиране на всяка доза или схема, хемоглобинът трябва да се проследява всяка седмица

или веднъж на две седмици. Промени в дозата през поддържащата фаза на лечение не трябва да

бъдат предприемани по-често от веднъж на дв

е седмици.

Когато се променя пътя на приложение, трябва да се използва същата доза и нивата на

хемоглобина да се проследяват всяка седмица или всяка втора седмица, за да се адаптира дозата

така, че да се поддържа желаното ниво на хемоглобина.

Лечение на симптоматична анемия вследствие от химиотерапия при онколо

гични

пациенти

При пациенти с анемия (концентрация на хемоглобина ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l), Nespo трябва да се

прилага подкожно за повишаване на хемоглобина до не повече от 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Симптомите на анемията и усложненията може да се различават в зависимост от възрастта,

пола и общата тежест на заболяването, необходима е преценка на лекаря на индивидуалното

клинично развитие и състояние на пациента.

Вследст

вие на вариабилност между пациентите може да се наблюдават случайни индивидуални

за отделен пациент стойности на хемоглобина над и под желаните нива. Спрямо

вариабилността на хемоглобина трябва да се подходи чрез контролиране на дозата при

отчитане на таргетната област на хемоглобина от 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Продължително ниво на хемоглобин над 12 g/dl (

7,5 mmol/l) трябва да се избягва, указания за

подходящо коригиране на дозата за случаите, когато се наблюдават стойности на хемоглобина

надвишаващи 12 g/dl (7,5 mmol/l) са описани по-долу.

Препоръчителната начална доза е 500 µg (6,75µg/kg), давана веднъж на всеки три седмици или

като еднократна седмична доза от 2,25 µg/kg телесно тегло. Ако клиничният отговор на

пациента (умора, стойности на хемоглобина) е н

еадекватен след девет седмици, продължаване

на терапията може да не е ефективно.

Терапията с Nespo трябва да се прекрати приблизително четири седмици след прекратяването

на химиотерапията.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

110

След като веднъж е постигната терапевтичната цел за отделния пациент, дозата трябва да се

намали с 25 до 50 %, за да е сигурно, че е използвана най-ниската одобрена доза на Nespo, за да

поддържа хемоглобина на ниво, което контролира симптомите на анемията. Трябва да бъде

обмислено подходящо титриране на дозата между 500 μg, 300 μg и 15

0 μg.

Пациентите се следят внимателно, дозата се намалява с приблизително 25 до 50%, ако

хемоглобинът надвиши 12 g/dl (7,5 mmol/l). Ако нивата на хемоглобина надвишат 13 g/dl (8,1

mmol/l), лечението с Nespo временно се прекратява. Лечението се възобновява с доза,

приблизително 25% по-ниска от предходната, след като нивата на хемоглобина паднат до 12

g/dl (7,5 mmol/l) или по-малко.

Ако покачването на хемоглобина е по-високо от 2

g/dl (1,25 mmol/l) за 4 седмици, дозата трябва

да бъде намалена с 25 до 50 %.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към дарбепоетин алфа, r-HuEPO или към някое от помощните вещества.

Недобре контролирана хипертония.

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Общи положения

Кръвното налягане на всички пациенти трябва да се проследява особено след започване на

терапия с Nespo. В слу

чай, че кръвното налягане трудно се контролира с подходящи за тези

случаи методи, хемоглобинът може да се намали чрез намаляване или спиране на дозата Nespo

(вж. точка 4.2).

За да се гарантира ефективната еритропоеза, концентрацията на желязо трябва да се измери,

както преди, така и по време на терап

ията и е възможно да се наложи съпътстващо лечение с

желязо.

В случай, че организмът не реагира на лечението с Nespo, трябва да се потърсят причините за

това. Недостигът на желязо, фолиева киселина или витамин B12 намалява ефективността на

средствата, стимулиращи еритропоезата и трябва да се коригира. Интеркурентни инфекции,

възпалителни процеси или травми, оку

лтни кръвоизливи, хемолиза, тежка алуминиева

интоксикация, съпътстващи хематологични заболявания или фиброза на костния мозък също

могат да възпрепятстват действието на еритропоетина. Броя на ретикулоцитите се приема като

част от оценката. Ако обичайните причини за липса на ефект са изключени и пациентът има

ретикулоцитопения, трябва да се предвиди биопсия на костния мозък. Ако находката от

костния мозък е съвместима с PRCA, трябва да се направи изследване за анти-еритропоетинови

антитела.

Установени са случаи на изолирана аплазия на червените кръвни клетки в следствие на

неутрализиращи анти-еритропоетинови антитела, свързани с рекомбинантен еритропоетин,

включително и с дарбепоетин алфа. Това е съобщавано предимно при пациенти с ХБН,

леку

вани чрез подкожно приложение. Тези антитела показват кръстосана реакция с всички

видове еритропоетин и пациенти, при които има съмнение, или са с доказано наличие на

неутрализиращи антитела към еритропоетин, не трябва да се подлагат на терапия с дарбепоетин

алфа (виж раздел 4.8).

Активните заболявания на черния дроб са считани за изк

лючващ критерии при всички

проучвания на Nespo, затова няма налична информация за пациенти с нарушена чернодробна

функция. Тъй като през черния дроб минава основният път за елиминиране от организма на

Nespo и r-HuEPO, Nespo трябва да се прилага внимателно при пациенти с чернодробни

заболявания.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

111

Nespo трябва да се прилага внимателно също и при пациенти с епилепсия или със

сърповидноклетъчна анемия.

Злоупотребата с Nespo от здрави хора може да доведе до кризисно увеличение на клетъчния

обем. Възможно е това да доведе до застрашаващи живота усложнения от страна на сърдечно-

съдовата система.

Капачката на иглата от предварително напълнената спринцовка съдържа суха естест

вена гума

(дериват на латекс), която може да предизвика алергични реакции.

При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност поддържаната концентрация на

хемоглобина не трябва да надвишава горната граница на таргетната концентрация на

хемоглобина, препоръчана в точка 4.2. При клинични изпитвания е наблюдаван повишен риск

от смърт, сериозни сърдечно-съдови инциденти и тромбоза на съдовия достъп, когато средства,

стиму

лиращи еритропоезата (ССЕ) са приемани с цел достигане на хемоглобин над 12 g/dl

(7,5 mmol/l).

Контролирани клинични изпитвания не са показали значими предимства, които могат да се

отдадат на приложението на епоетините, когато концентрацията на хемоглобина е повишена

над нивото, необходимо за контрол на симптомите на анемията и за избягване на

кръвопреливане.

Nespo трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с епилепсия. Съобщени са

конвулсии при пациенти, получаващи Nespo.

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Съпътстващо лечение с желязо се препоръчва при всички пациенти със стойности на серумния

феритин под 100 µg/l, или при онези, чиято трансферинова сатурация е под 20%

.

При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност и клинично доказано исхемично сърдечно

заболяване или конгестивна сърдечна недостатъчност оптималното ниво на хемоглобина

трябва да се определи индивидуално. При тези пациенти горна граница трябвада се приеме за

12 g/dl (7,5 mmol/l), освен ако остри симптоми (напр. ангина) не налагат друго.

Нивата на калий в серума трябва да се изследват редовно по време на терап

ията с Nespo.

Покачвания на нивото на калия са отчетени при някои пациенти, приемащи Nespo, въпреки че

директна зависимост не е установена. В случай че се констатира увеличение на нивото на

калия, се налага преустановяване на терапията с Nespo до нормализиране на нивото.

Онкологични пациенти

Ефект върху туморния растеж

Епоетините са растежни фактори, които главно стимулират производството на червените

кръвни клетки. Еритропоетиновите рецептори могат да се експресират върху повърхността на

различни туморни клетки. Както всички растежни фактори, така и епоетините имат възможност

да стимулират растежа на туморите. В няколко контролирани изпитвания, епоетините не

показват подобряване на общата преживяемост или намаляван

е на риска от туморна прогресия

при пациенти с анемия, свързана със злокачествен тумор.

В контролирани клинични изпитвания, употребата на Nespo и други средства, стимулиращи

еритропоезата (ССЕ) показва:

•

скъсяване на времето до прогресия на тумора при пациенти с напреднал злокачествен

тумор на главата и шията, получаващи радиотерапия, когато се прилага за достигане на

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

112

хемоглобин над 14 g/dl (8,7 mmol/l), ССЕ не са показани за приложение при тази популация

пациенти.

•

намалена обща преживяемост и увеличена смъртност, отдадена на прогресия на

заболяването на 4 месеца при пациенти с метастатичен тумор на млечната жлеза,

получаващи химиотерапия, когато се прилага за достигане на хемоглобин от 12-14 g/dl (7,5-

8,7 mmol/l)

•

повишен риск от смърт, когато се прилага за дости

гане на хемоглобин 12 g/dl (7,5 mmol/l)

при пациенти с активно злокачествено заболяване, неполучаващи нито химиотерапия, нито

радиотерапия. ССЕ не са показани за приложение при тази популация пациенти.

С оглед на горното, при някои клинични обстоятелства кръвопреливането трябва да бъде

предпочитан метод на лечение за контролиране на анемията при пациенти с рак . Решението за

прилаган

е на рекомбинантни еритропоетини трябва да бъде базирано на оценка на

съотношението полза/риск с участието на отделния пациент, като трябва да се вземе под

внимание конкретният клиничен контекст. Факторите, които трябва да се имат предвид при

тази оценка, трябва да включват вида на тумора и неговия стад

ий, степента на анемия,

очакваната преживяемост, условията, при които пациентът се лекува и предпочитанията на

пациента (вж. точка 5.1).

При пациенти със солидни тумори или малигнени лимфопролиферативни образувания, ако

хемоглобинът надхвърли 12 g/dl (7,5 mmol/l), дозата трябва да бъде коригирана, като стриктно

се следват указанията, описани в т. 4.2, за да се избегне потенциалния риск от

тромбоемболични усложнения. Тромбоцитите и нивото на хемоглобин също трябва да се

проследяват редовно.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Клиничните резултати, получени до този момент, не доказват взаимодействия на Nespo с други

вещества. Въпреки това не се изключват взаимодействия с лекарства с висок потенциал за

свързване с червенит

е кръвни клетки, като циклоспорин, такролимус. В случай, че дарбепоетин

алфа се приема едновременно с някое от тези вещества, следва да се прави редовно изследване

на тяхната концентрация и дозата да се съобрази с покачването на хемоглобина.

4.6

Бременност и кърмене

Няма налични клинични данни за влиянието на Nespo върху бременността.

Проу

чванията с животни не са доказали директно вредно въздействие върху бременността,

ембрионално/фетално развитие, раждането или постнаталното развитие.

Все пак се изисква повишено внимание, когато лекарството се предписва на бременни жени.

Тъй като няма клиничен опит с кърмачки, Nespo не трябва да се предписва на жени, които

кърмят. В случаите, когато терапията с Nespo е аб

солютно необходима, жените трябва да спрат

кърменето.

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не е наблюдавано въздействие на Nespo върху способността за шофиране или работа с машини.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

113

4.8

Нежелани лекарствени реакции

Общи положения

Съобщени са случаи на сериозни алергични реакции, включително анафилактични реакции,

ангиоедем, диспнея, кожни обриви и уртикария, причинени от дарбепоетин алфа.

Опит от клинични изпитвания

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Данните са от контролирани проучвания върху 1 357 пациенти, 766 от които приемат Nespo и

591 пациенти, полу

чаващи r-HuEPO. В групата на Nespo 83% са били на диализа и 17% не са

били на диализа.

Болка в мястото на инжектиране, дължаща се на терапия с Nespo, е наблюдавана при подкожно

приложение. Това е наблюдавано по-често в сравнение с r-HuEPO-терапията. Усещането за

дискомфорт около мястото на инжектиране обикновено е леко и преминаващо и се наблюдава

най-често след първата инжекция.

Честотата на нежеланите реакции, свързани с терапия с Nespo от контролирани клинични

проучвания е следната:

Системо-органни класове по

MedDRA

Честота

Нежелани лекарствени реакции

Сърдечни нарушения

Много чести (

≥

1/10)

Хипертония

Нарушения на кожата и

подкожната тъкан

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Обрив/Еритем

Съдови нарушения

Нечести (≥ 1/1 000 до

< 1/100)

Тромбоемболични събития

Общи нарушения и ефекти на

мястото на приложение

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Болка в мястото на инжектиране

Онкологични пациенти

Нежеланите реакции са определени въз основа на сборни данни от седем рандомизирани,

двойно-слепи, плацебо контролирани изпитвания с Nespo с общ брой пациенти - 2 112 (1 200 на

Nespo, 912 на плацебо). При клиничните изпитвания са били включени пациенти със солидни

тумори (напр. на белия дроб, на гърдата, на дебелото черво, на яйчниците) и злокачествени

лимфоидни за

болявания (напр. лимфом, мултиплен миелом).

Случаите на нежелани реакции, свързани с терапия с Nespo, от контролирани клинични

проучвания са:

Системо-органни класове

по MedDRA

Честота

Нежелани лекарствени реакции

Нарушения

на

кожата

и

подкожната тъкан

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Обрив/Еритем

Съдови нарушения

Чести

(

≥

1/100

до

Тромбоемболични

събития,

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

114

< 1/10)

включително белодробна емболия

Общи нарушения и ефекти

на мястото на приложение

Много чести (

≥

1/10)

Оток

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Болка в мястото на инжектиране

Постмаркетингов опит

Следните нежелани реакции са били установени по време на постмаркетинговата употреба на

Nespo:

•

Придобита (чиста) аплазия на еритроцитите. В отделни случаи, главно при пациенти с

ХБН, лекувани чрез подкожно приложение, се съобщава за придобита (чиста) аплазия на

еритроцитите (ПАЕ), медиирана от неутрализиращи анти-еритропоетин антитела,

свързана с лечението с Nespo. В слу

чай, че се диагностицира ПАЕ, лечението с Nespo

трябва да се преустанови и пациентите не трябва да преминат към лечение с друг

рекомбинантен еритропоетинов протеин (вж. точка 4.4).

•

Алергични реакции, включително анафилактични реакции, ангиоедем, кожни обриви и

уртикария.

•

Конвулсии.

4.9

Предозиране

Терапевтичната граница на Nespo е доста широка. Дори пр

и доста високо серумно ниво, не са

наблюдавани симптоми на предозиране.

В случай на полицитемия, лечението с Nespo следва да бъде временно преустановено (вж.

точка 4.2). Ако съществува клинична нужда, може да се приложи и флеботомия.

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антианемични ATC: B03XA02.

Човешкият еритропоетин е ендогенен гликопротеинов хормон, който е първичен регу

латор на

еритропоезата чрез специфично взаимодействие с еритропоетиновия рецептор на прекурсорите

на еритроцитите в костния мозък. Производството на еритропоетин се осъществява основно в и

се регулира от бъбреците в отговор на промени в тъканната оксигенация. Производството на

ендогенен еритропоетин при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност е нару

шено и

основната причина за анемията при тях е еритропоетинов дефицит. При пациенти с ракови

заболявания, подложени на химиотерапия, съществува многофакторна етиология на анемията.

При тези болни еритропоетиновият дефицит и намаленият отговор на прекурсорите на

еритроцитите към ендогенния еритропоетин значително допринася за развитието на анемия.

Дарбепоетин алфа стимулира еритропоезата по съ

щия начин, както и ендогенния хормон.

Дарбепоетин алфа има пет N-свързани въглехидратни вериги, докато ендогенният хормон и

рекомбинантният човешки еритропоетин (r-HuEPO) имат три. Допълнителните въглехидратни

вериги са молекулярно неотличими от ендогенния хормон. В резултат на повишеното си

въглехидратно съдържание, дарбепоетин алфа има по-дълго крайно време на полуживот в

сравнение с r-HuEPO, съответно по-продължителна in vivo активност. Въпреки тези молекулни

различия дарбепоетин алфа запазва много тясно специфичен афинитет към еритропоетиновия

рецептор.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

115

Онкологични пациенти, подложени на химиотерапия

В проспективно, рандомизирано двойно–сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване

върху 314 пациенти с карцином на белия дроб, подложени на платиносъдържаща

химиотерапия, е установена значителна редукция на трансфузионните нужди (p < 0,001).

Клиничните проучвания доказват, че дарбепоетин алфа има сходна ефективност, когато се

прилага като еднократна инжекция веднъж на всеки три седми

ци, веднъж на всеки две седмици

или седмично без необходимост от увеличение на общата доза.

Безопасността и ефикасността на терапията с Nespo при еднократно дозиране за период от три

седмици по отношение намаляване на необходимостта от трансфузия на еритроцити са

оценявани в рандомизирано, двойно-сляпо многонационално изпитване. Това изпитване е било

проведено при 705

пациенти с анемия, получаващи мулти-циклична химиотерапия по повод

немиелоидни малигнени заболявания. Пациентите са рандомизирани да получават Nespo 500

µg веднъж на всяка трета седмица или 2,25 µg/kg веднъж седмично. И при двете групи, дозата е

била намалена до 40% от предходната (напр за първото намаляване на дозата, до 300 µg в

групата на еднократен при

ем всяка трета седмица и 1,35 µg/kg в групата на ежеседмичен

прием), ако хемоглобинът нарасне с повече от 1g/dl за 14-дневен период. В групата на

еднократен прием всяка трета седмица при 72% от пациентите се е наложило намаляване на

дозата. В групата на ежеседмичен прием при 75% от пациентите се е наложило намаляване на

дозата. Това изпитване е в подкрепа, че еднократ

ният прием на 500µg всяка трета седмица е

сравним с ежеседмичния прием по отношение на честотата на пациентите, получаващи най-

малко една трансфузия на еритроцити от 5 седмица до края на лечебната фаза.

В проспективно, рандомизирано двойно–сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване

върху 344 пациенти с анемия с лимфо

пролиферативни образувания, получаващи химиотерапия,

е наблюдавана значителна редукция на трансфузионните нужди и подобряване на нивата на

хемоглобина (p<0,001). Наблюдава се също така и намаляване на умората на организма при

пациентите, измерено спрямо Функционална скала за отчитане на умората от химиотерапията

(FACT-fatigue).

Еритропоетин е растежен фактор, който главно стимулира производството на червените кръвни

клетки. Еритропоетиновите рецептори могат да се експресира

т върху повърхността на

различни туморни клетки.

Преживяемостта и туморната прогресия са проучвани в пет големи контролирани изпитвания,

включващи 2 833 пациенти, от които четири са били двойно-слепи, плацебо-контролирани

изпитвания и едно е било отворено. В две от изпитванията са включвани пациенти, лекувани с

химиотерапия. В две из

питвания целта е концентрация на хемоглобина ≥13 g/dl; в останалите

три изпитвания е била 12-14 g/dl. В отвореното изпитване не е имало разлика в преживяемостта

между пациентите, лекувани с рекомбинантен човешки еритропоетин, и контролите. В четири

плацебо-контролирани изпитвания степента на риска за обща преживяемост варира между 1,25

и 2,47 в полза на контролите. Тези изпитвания са показали постоянно, необяснимо,

статистически значимо увеличение на смъртността при пациенти с различни обичайни ракови

заболявания, които получават рекомбинантен човешки еритропоетин, в сравнение с

контролите. Общият изход по отношение на преживяемостта в изпитванията не може да бъде

задоволително обяснен чрез честотата на тромбозите и свързаните усложнения между тези,

които пол

учават рекомбинантен еритропоетин и тези в контролната група.

Проведен е систематичен преглед, включващ 9 000 онкологични пациенти, участващи в 57

клинични изпитвания. Мета-анализът на данните за общата преживяемост показва степен на

риска установен на 1,08 в полза на контролите (95% доверителен интервал: 0,99, 1,18; 42

изпитвания и 8 167 пациенти).

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

116

При пациенти, лекувани с човешки рекомбинантен еритропоетин, е наблюдаван повишен

релативен риск от тромбоемболични инциденти (RR 1,67, 95% доверителен интервал: 1,35,

2,06, 35 изпитвания и 6 769 пациенти). Следователно има постоянни данни, за да се предполага,

че при пациенти с онкологично заболяване, лекувани с рекомбинантен човешки еритропетин

има значима вреда. Не е ясно до каква степен този изход може да се отнесе до приложението на

рекомбинант

ен човешки еритропоетин при пациенти с онкологично заболяване, лекувани с

химиотерапия за достигане на концентрации на хемоглобина по-малко от 13 g/dl, тъй като в

анализираните данни са включени малък брой такива пациенти.

5.2

Фармакокинетични свойства

Поради завишеното му въглехидратно съдържание, нивото на дарбепоетин алфа в

цирку

лацията остава над границата на минималната концентрация, необходима за

стимулирането на еритропоезата, за по-дълго време в сравнение с еквивалентната моларна доза

от r-HuEPO, което позволява дарбепоетин алфа да се прилага по-рядко за постигането на същия

биологичен отговор.

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Фармакокинетиката на дарбепоетин алфа е изследвана к

линично при пациенти с хронична

бъбречна недостатъчност при подкожно или интравенозно приложение. Крайното време на

полуживот на дарбепоетин алфа е 21 часа (SD 7,5), когато е приложен интравенозно.

Клирънсът на дарбепоетин алфа е 1,9 ml/hr/kg (SD 0,56), а обемът на разпределение (Vss) е

приблизително равен на плазмения обем (50 ml/kg). Бионаличността при подкожно приложение

е 37%. При месечното приложение на дарбепоетин алфа при под

кожни дози, вариращи от 0,6

до 2,1 µg/kg, крайното време на полуживот е 73 часа (SD 24). По-дългият полуживот на

дарбепоетин алфа при подкожно приложение в сравнение с интравенозното, се дължи на

кинетиката на подкожната абсорбция. При клиничните проучвания е наблюдавана минимална

кумулация и при двата начина на приложение. Предклиничните изследвания доказват, че

бъбречното отделяне е м

инимално (до 2% от общото) и не влияе върху серумния полуживот.

Данните от 809 пациента на терапия с Nespo от европейски клинични проучвания са

анализирани за оценка на необходимата доза за поддържане на хемоглобина; не са

наблюдавани различия между прилаганата средна седмична доза при интравенозно или

подкожно инжектиране.

Оценка на фармакокинетиката на дарбепоетин алфа при педи

атрични пациенти (3-16 години) с

ХБН, които или са били на диализа или не, е определила фармакокинетичният профил след

прилагане на еднократна подкожна или интервенозна доза за период на изследване до 1

седмица (168 часа). Съпоставени с фармакокинетични данни при възрастни пациенти с ХБН,

при които е използван същия период на изследван

е, сравнението показва, че

фармакокинетиката на дарбепоетин алфа е била сходна за педиатрични и възрастни пациенти с

ХБН. След интравенозно приложение е наблюдавана приблизително 25% разлика в площта под

кривата от време 0 до безкрайност (AUC[0-∞]) между педиатрични и възрастни пациенти, обаче

тази разлика е била по-малка от два пъти границите на AUC (0-∞), наблюдавана при

педиатрични пациенти. След подкожно приложениеAUC ( 0-∞) е била подобна при възрастни и

педиатрични пациенти с ХБН. Полуживотът също е бил подобен при възрастни и педиатрични

пациенти след интравенозно и подкожно приложение.

Онкологични пациенти на химиотерапия

При подкожно приложение на 2,25 µg/kg при възрастни пациенти, средната максимална

концентрация от 10,6

ng/ml (SD 5,9) на дарбепоетин алфа e постигната за 91 часа (SD 19,7).

Тези параметри съвпадат с дозолинейната фармакокинетика при много широк обхват на

дозирането (0,5 до 8 µg/kg седмично и 3 до 9 µg/kg на всеки две седмици). Фармакокинетичните

параметри не се променят в следствие на многократен прием през 12 седмици (веднъж

седмично или веднъж на две седмици). В тези случаи се наблюдава очаквано у

мерено

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

117

покачване (< 2 пъти) на серумната концентрация в състояние на равновесие, но не е

наблюдавана неочаквана кумулация при продължителен прием. Проведено е

фармакокинетично проучване при пациенти с анемия, предизвикана от химиотерапия, лекувани

с 6,75 µg/kg дарбепоетин алфа, прилаган подкожно на всеки три седмици в комбинация с

химиотерапия, което позволява пълна оценка на крайното време на полу

живот. В това

проучване средната стойност за крайното време на полуживот е 74 (SD 27) часа.

5.3

Предклинични данни за безопасност

Всички проучвания с Nespo върху плъхове и кучета показват покачване на хемоглобина,

хематокрита, броя на червените кръвни клетки и ретикулоцитите, което съвпада с очаквания

фармакологичен ефект. Нежеланите реакции при много високи дози не се различ

ават от

обичайните фармакологични реакции при свръхдоза (намаляване на тъканната перфузия в

следствие на нараснал вискозитет на кръвта). Тук спадат и случаите на миелофиброза и

хипертрофия на слезката, както и на разширяване на QRS комплекса на ЕКГ при кучетата, но

не се проявява аритмия, нито промяна на QT интервала.

Nespo няма генотоксичен потенциал, нито оказва влияние вър

ху пролиферацията на

нехематологичните клетки

in vitro

или

in vivo

. Проучванията за хронична токсичност не са

установили туморогенни или неочаквани митогенни реакции в която и да е тъкан.

Карциногенният потенциал на дарбепоетин алфа не е бил обект на дългосрочни изследвания

върху животни.

Проучванията, проведени върху плъхове и зайци, не доказват клиничн

а значимост на нежелани

реакции при бременност, ембрионалното/феталното развитие на плода, раждането или

постнаталното развитие. Преминаването през плацентата е минимално. Не е установено

влияние върху фертилността.

6.

ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1

Списък на помощните вещества

Натриев хидроген фосфат

Динатриев фосфат

Натриев хлорид

Полисорбат 80

Вода за инжекции

6.2

Несъвместимости

Поради липса на клини

чни проучвания за несъвместимост, Nespo не трябва да се смесва или

прилага като инфузия с други лекарствени продукти.

6.3

Срок на годност

2 години.

6.4

Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2

°

C – 8

°

C).

Да не се замразява.

Съхранявайте във външната картонена опаковка, за да предпазите от пряка слънче

ва светлина.

За целите на амбулаторно лечение, Nespo може да бъде еднократно изваден от хладилника и

оставен на стайна температура (до 25

°

C) за не повече от 7 дни. След като спринцовката е била

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

118

извадена от хладилника и е достигнала стайна температура (до 25

°

C ), тя трябва или да се

използва в рамките на 7 дни или да се изхвърли.

6.5

Данни за опаковката

Опаковката съдържа една или четири предварително напълнена(и) спринцовки от 100 µg Nespo

инжекционен разтвор в 0,5 ml (200 µg/ml).

Спринцовките могат да бъдат с блистерна опаковка (като 1 или 4 спринцовки) или бе

з

блистерната опаковка (само като 1 спринцовка).

Спринцовките са направени от стъкло тип 1 с игли от неръждаема стомана размер 27.

Капачката на иглата на предварително напълнената спринцовка съдържа суха естествена гума

(дериват на латекс). Виж раздел 4.4.

Не всички видове опаковки се предлагат за продажба.

6.6

Специални предпазни мерки при изхвърляне

Nespo е стер

илен продукт, несъдържащ консервант. Не прилагайте повече от една доза с една и

съща спринцовка. Остатъчното лекарство в предварително напълнената спринцовка трябва да

бъде изхвърлено.

Преди приложение, разтворът на Nespo трябва да се провери за наличие на видими частици. Да

се инжектират само безцветни, бистри до леко опалесциращи разтвори. Не разклащайте.

Оста

вете предварително напълнената спринцовка да достигне стайна температура, преди да

инжектирате.

Редувайте инжекционните места и поставяйте инжекцията бавно, за да избегнете болки в

мястото на инжектиране.

Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в

съответствие с местните изисквания.

7.

ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Dompé Biotec S.p.A.

Via San Martino 1

2

I-20122 Milan

Италия

8.

НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/01/184/017 1 опаковка блистер

EU/1/01/184/018 4 опаковка блистер

EU/1/01/184/041 1 опаковка без блистер

9.

ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА

УПОТРЕБА

Дата на първото разрешение за употреба: 8 юни 2001

Дата на последното подновяване: 19 май 2006

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

119

10.

ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт се предлага на уеб-страницата на

Европейската Агенция по Лекарствата (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

120

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Nespo 130 микрограма инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка.

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 130 микрограма дарбепоетин алфа

(

darbepoetin alfa

) в 0,65 ml (200 µg/ml).

Дарбепоетин алфа се произвежда по генна технология в клетки от яйчник на китайски хамстер

(CHO-K1).

За помощните вещества, вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен разтвор (инжекци

я) .

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Лечение на симптоматична анемия, свързана с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) при

възрастни и педиатрични пациенти.

Лечение на симптоматична анемия при възрастни пациенти с немиелоидни злокачествени

заболявания, които са подложени на химиотерапия.

4.2

Дозировка и начин на приложение

Лечението с Nespo трябва да бъде зап

очнато от лекар специалист по посочените по-горе

заболявания.

Nespo се доставя в предварително напълнени спринцовки. Указанията за приложение са

представени в точка 6.6.

Лечение на симптоматична анемия при възрастни и педиатрични пациенти с хронична

бъбречна недостатъчност

Симптомите на анемията и усложненията може да се различават в зависимост от възрастта,

пола и общата тежест на заболяването, необходима е преценка на лекаря на индивидуалното

клинично развитие и състояние на пациента. Nespo се прилага или подкожно или интравенозно

за повишаване на хемоглобина до не повече от 12 g/dl (7,5 mmol/l). Подкожният начин на

приложение се препоръчва при пациенти, които не са подложени на хемодиализа, за да се

избегне пу

нктиране на периферните кръвоносни съдове.

Вследствие на вариабилност между пациентите може да се наблюдават случайни индивидуални

за отделен пациент стойности на хемоглобина над и под желаните нива. Спрямо

вариабилността на хемоглобина трябва да се подходи чрез контролиране на дозата при

отчитане на таргетната граница на хемоглобина от 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Продължително ниво на хемоглобин над 12 g/dl (

7,5 mmol/l) трябва да се избягва, указания за

подходящо коригиране на дозата при случаите, когато се наблюдават стойности на

хемоглобина, надвишаващи 12 g/dl (7,5 mmol/l), са описани по-долу. Покачване на хемоглобина

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

121

повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) в рамките на четири седмици трябва да се избягва. Ако това стане,

трябва да бъде направено подходящо коригиране на дозата, както е предвидено.

Терапията с Nespo се разделя на две фази – коригираща и поддържаща фаза. Отделно е дадено

упътване за възрастни и за педиатрични пациенти. Лечението на пациенти на възраст по

д 1

година не е проучвано.

Възрастни пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Коригираща фаза

Началната доза при подкожно или интравенозно приложение е 0,45 µg/kg телесно тегло под

формата на еднократна инжекция веднъж седмично. Като алтернатива при пациенти, които не

са на диализа, начална доза от 0,75 µg/kg може да се прилага подкожно, като еднократна

инжекц

ия веднъж на всеки две седмици. В случай на неадекватно увеличение на хемоглобина

(по-малко от 1 g/dl (0,6 mmol/l) за четири седмици), дозата да се увеличи приблизително с 25%.

Увеличаването на дозата не трябва да се прави по-често от веднъж на четири седмици.

В случай, че хемоглобинът се покачи с повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) за чет

ири седмици, дозата

се намалява с приблизително 25%. Ако хемоглобинът надхвърли 12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да

се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът продължи да се покачва, дозата се

намалява с приблизително 25%. Ако след намаляване на дозата, хемоглобинът продължава да

се покачва, дозирането временно се спира докато хемоглобинът започне да спада, в този

момент лечението се за

почва отново с доза, приблизително 25% по-ниска от предходната.

Нивото на хемоглобина трябва да се измерва на всеки 1-2 седмици, докато се стабилизира. След

това хемоглобина се измерва през по-дълги интервали.

Поддържаща фаза

В поддържащата фаза Nespo може да продължи да се прилага като еднократна инжекция

веднъж седмично или ве

днъж на всеки две седмици. Пациентите на диализа, преминаващи от

дозиране на Nespo веднъж седмично към дозиране веднъж на две седмици, трябва да получават

доза еквивалентна на двукратно предходната доза веднъж седмично. При пациенти, които не са

на диализа, след установяване на оптималната концентрация на хемоглобина с доза, прилагана

веднъж на две седмици, Nespo може да се прилага подкожно веднъж месечно с начална доза,

равна на два пъти предходната доза, прилагана веднъж на всеки две седмици.

Дозирането трябва да се титрира, колкото е необходимо за поддържане на желаната

концентрация на хемоглобина.

В случай че се налага регулиране на дозата, за да се поддържа желаното ниво на хемоглобина,

препоръчва се корекцията да е с около 25%.

Ако повишението на хемоглобина е над 2 g/dl (1,25 mmol) в рамките на 4 седмици намалете

дозата с око

ло 25%, в зависимост от скоростта на нарастване. Ако хемоглобинът надхвърля

12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът продължи

да се покачва, дозата се намалява с приблизително 25%. Ако след намаляване на дозата,

хемоглобинът продължава да се покачва, дозирането временно се спира докато хемоглобинът

започне да спада, в този момент лечението се за

почва отново с доза, приблизително 25% по-

ниска от предходната.

Пациентите се следят внимателно, за да е сигурно, че е използвана най-ниската одобрена доза

Nespo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

122

След всяка корекция на дозата или схемата на лечение, хемоглобинът трябва да бъде изследван

веднъж на 1-2 седмици. Промени в дозата по време на поддържащата фаза от терапията не

трябва да се правят по-често от веднъж на две седмици.

При промяна в начина на приложение, трябва да се запази същата доза и хемоглобина да се

измерва на всяка една или две се

дмици, така че да се установи точната доза за поддържане на

желаните нива на хемоглобина.

Клиничните проучвания демонстрират, че възрастни пациенти, получаващи r-HuEPO веднъж,

два или три пъти седмично, могат да преминат на доза веднъж седмично или веднъж на две

седмици Nespo. Началнат

а ежеседмична доза Nespo (µg/седмично) може да се определи, като се

раздели общата седмична доза r-HuEPO (IU/седмично) на 200. Началната доза веднъж на две

седмици (µg/през седмица) може да се определи като се раздели общата кумулативна доза на r-

HuEPO получена за двуседмичен период на 200. Поради индивидуалните различия е

необходимо определянето на оптималната терапевтична доза за все

ки отделен пациент. При

заместване на терапията с r-HuEPO с Nespo, хемоглобина трябва да се измерва на всеки 1-2

седмици, без да се променя начина на приложение.

Педиатрични пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Коригираща фаза

При пациенти ≥ 11 годишна възраст, началната доза, приложена подкожно или интравенозно е

0,45 µg/kg телесно тегло, като еднократна инжекци

я веднъж седмично. Алтернативно при

пациенти, които не са на диализа, началната доза от 0,75 µg/kg може да бъде приложена

подкожно като еднократна инжекция веднъж на всеки две седмици. Ако повишението на

хемоглобина е недостатъчно (по-малко от 1 g/dl (0,6 mmol/l) за период от четири седмици)

повишете дозата с приблизително 25%. Повишаване на дозата не трябва да се прави по-често от

веднъ

ж на всеки четири седмици.

Ако за четири седмици повишаването на хемоглобина е повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l), намалете

дозата с приблизително 25%, в зависимост от степента на повишаване. Ако хемоглобинът

надвишава 12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът

продължи да се покачва, дозата се намалява с при

близително 25%. Ако след намаляване на

дозата, хемоглобинът продължава да се покачва, дозирането временно се спира докато

хемоглобинът започне да спада, в този момент лечението се започва отново с доза,

приблизително 25% по-ниска от предходната.

Хемоглобинът трябва да се измерва всяка седмица или всяка втора седмица, докато се

стабилизира. След това хемоглобинът може да се измерва през по-дълги ин

тервали.

Не съществува ръководство по отношение корекцията на хемоглобина при педиатрични

пациенти на възраст от 1 до 10 години.

Поддържаща фаза

При педиатрични пациенти ≥11 годишна възраст в поддържащата фаза, Nespo може да

продължи да се прилага като еднократна инжекция веднъж седмично или веднъж на в

секи две

седмици. Пациенти на диализа, преминаващи от веднъж седмично на прилагане на Nespo всяка

втора седмица, първоначално трябва да получат доза, равна на удвоената предходна доза

прилагана веднъж седмично. При пациенти, които не са на диализа щом е постигнато желаното

ниво на хемоглобин с еднократно приложение всяка втора седмица, Nespo може да се прилага

подкожно веднъж месечно, като се използва начална доза, равна на удвоената предходна доза

прилагана всяка втора седмица.

При педиатрични пациенти на възраст 1-18 години, клиничните данни при педиатрични

пациенти показват, че пациенти получаващи r-HuEPO два или три пъти седмично могат да

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

123

преминат на Nespo веднъж седмично, а онези получавщи r-HuEPO веднъж седмично могат да

преминат на Nespo веднъж на две седмици. Началната педиатрична седмична доза или дозата

на всеки две седмици на Nespo (µg/седмица) може да бъде определена като се раздели общата

седмична доза r-HuEPO (IU) на 240. Поради индивидуалните различия се очаква титриране до

оптимална терапевтична доза за все

ки пациент. Когато r-HuEPO се замества с Nespo,

хемоглобинът трябва да се мониторира всяка седмица или всяка втора седмица и трябва да се

използва същия път на приложение.

Дозата трябва да се титрира толкова, колкото е необходимо, за да се поддържат желаните нива

на хемоглобина.

Ако е необходимо адаптиране на дозата, за да се поддържа хемоглобинът на же

ланите нива, се

препоръчва дозата да се коригира с приблизително 25%.

Ако повишаването на хемоглобина е повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) за четири седмици намалете

дозата с приблизително 25% в зависимост от степента на нарастване. Ако хемоглобинът

надвишава 12 g/dl (7,5 mmol/l) трябва да се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът

продължи да се покачва, дозата се намалява с при

близително 25%. Ако след намаляване на

дозата, хемоглобинът продължава да се покачва, дозирането временно се спира докато

хемоглобинът започне да спада, в този момент лечението се започва отново с доза,

приблизително 25% по-ниска от предходната.

Пациентите се следят внимателно, за да е сигурно, че е използвана на

й-ниската одобрена доза

Nespo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията.

След адаптиране на всяка доза или схема, хемоглобинът трябва да се проследява всяка седмица

или веднъж на две седмици. Промени в дозата през поддържащата фаза на лечение не трябва да

бъдат предприемани по-често от веднъж на дв

е седмици.

Когато се променя пътя на приложение, трябва да се използва същата доза и нивата на

хемоглобина да се проследяват всяка седмица или всяка втора седмица, за да се адаптира дозата

така, че да се поддържа желаното ниво на хемоглобина.

Лечение на симптоматична анемия вследствие от химиотерапия при онколо

гични

пациенти

При пациенти с анемия (концентрация на хемоглобина ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l), Nespo трябва да се

прилага подкожно за повишаване на хемоглобина до не повече от 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Симптомите на анемията и усложненията може да се различават в зависимост от възрастта,

пола и общата тежест на заболяването, необходима е преценка на лекаря на индивидуалното

клинично развитие и състояние на пациента.

Вследст

вие на вариабилност между пациентите може да се наблюдават случайни индивидуални

за отделен пациент стойности на хемоглобина над и под желаните нива. Спрямо

вариабилността на хемоглобина трябва да се подходи чрез контролиране на дозата при

отчитане на таргетната област на хемоглобина от 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Продължително ниво на хемоглобин над 12 g/dl (

7,5 mmol/l) трябва да се избягва, указания за

подходящо коригиране на дозата за случаите, когато се наблюдават стойности на хемоглобина

надвишаващи 12 g/dl (7,5 mmol/l) са описани по-долу.

Препоръчителната начална доза е 500 µg (6,75µg/kg), давана веднъж на всеки три седмици или

като еднократна седмична доза от 2,25 µg/kg телесно тегло. Ако клиничният отговор на

пациента (умора, стойности на хемоглобина) е н

еадекватен след девет седмици, продължаване

на терапията може да не е ефективно.

Терапията с Nespo трябва да се прекрати приблизително четири седмици след прекратяването

на химиотерапията.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

124

След като веднъж е постигната терапевтичната цел за отделния пациент, дозата трябва да се

намали с 25 до 50 %, за да е сигурно, че е използвана най-ниската одобрена доза на Nespo, за да

поддържа хемоглобина на ниво, което контролира симптомите на анемията. Трябва да бъде

обмислено подходящо титриране на дозата между 500 μg, 300 μg и 15

0 μg.

Пациентите се следят внимателно, дозата се намалява с приблизително 25 до 50%, ако

хемоглобинът надвиши 12 g/dl (7,5 mmol/l). Ако нивата на хемоглобина надвишат 13 g/dl (8,1

mmol/l), лечението с Nespo временно се прекратява. Лечението се възобновява с доза,

приблизително 25% по-ниска от предходната, след като нивата на хемоглобина паднат до 12

g/dl (7,5 mmol/l) или по-малко.

Ако покачването на хемоглобина е по-високо от 2

g/dl (1,25 mmol/l) за 4 седмици, дозата трябва

да бъде намалена с 25 до 50 %.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към дарбепоетин алфа, r-HuEPO или към някое от помощните вещества.

Недобре контролирана хипертония.

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Общи положения

Кръвното налягане на всички пациенти трябва да се проследява особено след започване на

терапия с Nespo. В слу

чай, че кръвното налягане трудно се контролира с подходящи за тези

случаи методи, хемоглобинът може да се намали чрез намаляване или спиране на дозата Nespo

(вж. точка 4.2).

За да се гарантира ефективната еритропоеза, концентрацията на желязо трябва да се измери,

както преди, така и по време на терап

ията и е възможно да се наложи съпътстващо лечение с

желязо.

В случай, че организмът не реагира на лечението с Nespo, трябва да се потърсят причините за

това. Недостигът на желязо, фолиева киселина или витамин B12 намалява ефективността на

средствата, стимулиращи еритропоезата и трябва да се коригира. Интеркурентни инфекции,

възпалителни процеси или травми, оку

лтни кръвоизливи, хемолиза, тежка алуминиева

интоксикация, съпътстващи хематологични заболявания или фиброза на костния мозък също

могат да възпрепятстват действието на еритропоетина. Броя на ретикулоцитите се приема като

част от оценката. Ако обичайните причини за липса на ефект са изключени и пациентът има

ретикулоцитопения, трябва да се предвиди биопсия на костния мозък. Ако находката от

костния мозък е съвместима с PRCA, трябва да се направи изследване за анти-еритропоетинови

антитела.

Установени са случаи на изолирана аплазия на червените кръвни клетки в следствие на

неутрализиращи анти-еритропоетинови антитела, свързани с рекомбинантен еритропоетин,

включително и с дарбепоетин алфа. Това е съобщавано предимно при пациенти с ХБН,

леку

вани чрез подкожно приложение. Тези антитела показват кръстосана реакция с всички

видове еритропоетин и пациенти, при които има съмнение, или са с доказано наличие на

неутрализиращи антитела към еритропоетин, не трябва да се подлагат на терапия с дарбепоетин

алфа (виж раздел 4.8).

Активните заболявания на черния дроб са считани за изк

лючващ критерии при всички

проучвания на Nespo, затова няма налична информация за пациенти с нарушена чернодробна

функция. Тъй като през черния дроб минава основният път за елиминиране от организма на

Nespo и r-HuEPO, Nespo трябва да се прилага внимателно при пациенти с чернодробни

заболявания.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

125

Nespo трябва да се прилага внимателно също и при пациенти с епилепсия или със

сърповидноклетъчна анемия.

Злоупотребата с Nespo от здрави хора може да доведе до кризисно увеличение на клетъчния

обем. Възможно е това да доведе до застрашаващи живота усложнения от страна на сърдечно-

съдовата система.

Капачката на иглата от предварително напълнената спринцовка съдържа суха естест

вена гума

(дериват на латекс), която може да предизвика алергични реакции.

При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност поддържаната концентрация на

хемоглобина не трябва да надвишава горната граница на таргетната концентрация на

хемоглобина, препоръчана в точка 4.2. При клинични изпитвания е наблюдаван повишен риск

от смърт, сериозни сърдечно-съдови инциденти и тромбоза на съдовия достъп, когато средства,

стиму

лиращи еритропоезата (ССЕ) са приемани с цел достигане на хемоглобин над 12 g/dl

(7,5 mmol/l).

Контролирани клинични изпитвания не са показали значими предимства, които могат да се

отдадат на приложението на епоетините, когато концентрацията на хемоглобина е повишена

над нивото, необходимо за контрол на симптомите на анемията и за избягване на

кръвопреливане.

Nespo трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с епилепсия. Съобщени са

конвулсии при пациенти, получаващи Nespo.

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Съпътстващо лечение с желязо се препоръчва при всички пациенти със стойности на серумния

феритин под 100 µg/l, или при онези, чиято трансферинова сатурация е под 20%

.

При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност и клинично доказано исхемично сърдечно

заболяване или конгестивна сърдечна недостатъчност оптималното ниво на хемоглобина

трябва да се определи индивидуално. При тези пациенти горна граница трябвада се приеме за

12 g/dl (7,5 mmol/l), освен ако остри симптоми (напр. ангина) не налагат друго.

Нивата на калий в серума трябва да се изследват редовно по време на терап

ията с Nespo.

Покачвания на нивото на калия са отчетени при някои пациенти, приемащи Nespo, въпреки че

директна зависимост не е установена. В случай че се констатира увеличение на нивото на

калия, се налага преустановяване на терапията с Nespo до нормализиране на нивото.

Онкологични пациенти

Ефект върху туморния растеж

Епоетините са растежни фактори, които главно стимулират производството на червените

кръвни клетки. Еритропоетиновите рецептори могат да се експресират върху повърхността на

различни туморни клетки. Както всички растежни фактори, така и епоетините имат възможност

да стимулират растежа на туморите. В няколко контролирани изпитвания, епоетините не

показват подобряване на общата преживяемост или намаляван

е на риска от туморна прогресия

при пациенти с анемия, свързана със злокачествен тумор.

В контролирани клинични изпитвания, употребата на Nespo и други средства, стимулиращи

еритропоезата (ССЕ) показва:

•

скъсяване на времето до прогресия на тумора при пациенти с напреднал злокачествен

тумор на главата и шията, получаващи радиотерапия, когато се прилага за достигане на

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

126

хемоглобин над 14 g/dl (8,7 mmol/l), ССЕ не са показани за приложение при тази популация

пациенти.

•

намалена обща преживяемост и увеличена смъртност, отдадена на прогресия на

заболяването на 4 месеца при пациенти с метастатичен тумор на млечната жлеза,

получаващи химиотерапия, когато се прилага за достигане на хемоглобин от 12-14 g/dl (7,5-

8,7 mmol/l)

•

повишен риск от смърт, когато се прилага за дости

гане на хемоглобин 12 g/dl (7,5 mmol/l)

при пациенти с активно злокачествено заболяване, неполучаващи нито химиотерапия, нито

радиотерапия. ССЕ не са показани за приложение при тази популация пациенти.

С оглед на горното, при някои клинични обстоятелства кръвопреливането трябва да бъде

предпочитан метод на лечение за контролиране на анемията при пациенти с рак . Решението за

прилаган

е на рекомбинантни еритропоетини трябва да бъде базирано на оценка на

съотношението полза/риск с участието на отделния пациент, като трябва да се вземе под

внимание конкретният клиничен контекст. Факторите, които трябва да се имат предвид при

тази оценка, трябва да включват вида на тумора и неговия стад

ий, степента на анемия,

очакваната преживяемост, условията, при които пациентът се лекува и предпочитанията на

пациента (вж. точка 5.1).

При пациенти със солидни тумори или малигнени лимфопролиферативни образувания, ако

хемоглобинът надхвърли 12 g/dl (7,5 mmol/l), дозата трябва да бъде коригирана, като стриктно

се следват указанията, описани в т. 4.2, за да се избегне потенциалния риск от

тромбоемболични усложнения. Тромбоцитите и нивото на хемоглобин също трябва да се

проследяват редовно.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Клиничните резултати, получени до този момент, не доказват взаимодействия на Nespo с други

вещества. Въпреки това не се изключват взаимодействия с лекарства с висок потенциал за

свързване с червенит

е кръвни клетки, като циклоспорин, такролимус. В случай, че дарбепоетин

алфа се приема едновременно с някое от тези вещества, следва да се прави редовно изследване

на тяхната концентрация и дозата да се съобрази с покачването на хемоглобина.

4.6

Бременност и кърмене

Няма налични клинични данни за влиянието на Nespo върху бременността.

Проу

чванията с животни не са доказали директно вредно въздействие върху бременността,

ембрионално/фетално развитие, раждането или постнаталното развитие.

Все пак се изисква повишено внимание, когато лекарството се предписва на бременни жени.

Тъй като няма клиничен опит с кърмачки, Nespo не трябва да се предписва на жени, които

кърмят. В случаите, когато терапията с Nespo е аб

солютно необходима, жените трябва да спрат

кърменето.

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не е наблюдавано въздействие на Nespo върху способността за шофиране или работа с машини.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

127

4.8

Нежелани лекарствени реакции

Общи положения

Съобщени са случаи на сериозни алергични реакции, включително анафилактични реакции,

ангиоедем, диспнея, кожни обриви и уртикария, причинени от дарбепоетин алфа.

Опит от клинични изпитвания

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Данните са от контролирани проучвания върху 1 357 пациенти, 766 от които приемат Nespo и

591 пациенти, получаващи r-HuEPO. В гру

пата на Nespo 83% са били на диализа и 17% не са

били на диализа.

Болка в мястото на инжектиране, дължаща се на терапия с Nespo, е наблюдавана при подкожно

приложение. Това е наблюдавано по-често в сравнение с r-HuEPO-терапията. Усещането за

дискомфорт около мястото на инжектиране обикновено е леко и преминаващо и се наблюдава

най-често след първата ин

жекция.

Честотата на нежеланите реакции, свързани с терапия с Nespo от контролирани клинични

проучвания е следната:

Системо-органни класове по

MedDRA

Честота

Нежелани лекарствени реакции

Сърдечни нарушения

Много чести (

≥

1/10)

Хипертония

Нарушения на кожата и

подкожната тъкан

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Обрив/Еритем

Съдови нарушения

Нечести (≥ 1/1 000 до

< 1/100)

Тромбоемболични събития

Общи нарушения и ефекти на

мястото на приложение

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Болка в мястото на инжектиране

Онкологични пациенти

Нежеланите реакции са определени въз основа на сборни данни от седем рандомизирани,

двойно-слепи, плацебо контролирани изпитвания с Nespo с общ брой пациенти - 2 112 (1 200 на

Nespo, 912 на плацебо). При клиничните изпитвания са били включени пациенти със солидни

тумори (напр. на белия дроб, на гърдата, на дебелото черво, на яйчниците) и злокачествени

лимфоидни за

болявания (напр. лимфом, мултиплен миелом).

Случаите на нежелани реакции, свързани с терапия с Nespo, от контролирани клинични

проучвания са:

Системо-органни класове

по MedDRA

Честота

Нежелани лекарствени реакции

Нарушения

на

кожата

и

подкожната тъкан

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Обрив/Еритем

Съдови нарушения

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Тромбоемболични

събития,

включително белодробна емболия

Общи нарушения и ефекти

на мястото на приложение

Много чести (

≥

1/10)

Оток

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Болка в мястото на инжектиране

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

128

Постмаркетингов опит

Следните нежелани реакции са били установени по време на постмаркетинговата употреба на

Nespo:

•

Придобита (чиста) аплазия на еритроцитите. В отделни случаи, главно при пациенти с

ХБН, лекувани чрез подкожно приложение, се съобщава за придобита (чиста) аплазия на

еритроцитите (ПАЕ), медиирана от неутрализиращи анти-еритропоетин антитела,

свързана с лечението с Nespo. В слу

чай, че се диагностицира ПАЕ, лечението с Nespo

трябва да се преустанови и пациентите не трябва да преминат към лечение с друг

рекомбинантен еритропоетинов протеин (вж. точка 4.4).

•

Алергични реакции, включително анафилактични реакции, ангиоедем, кожни обриви и

уртикария.

•

Конвулсии.

4.9

Предозиране

Терапевтичната граница на Nespo е доста широка. Дори пр

и доста високо серумно ниво, не са

наблюдавани симптоми на предозиране.

В случай на полицитемия, лечението с Nespo следва да бъде временно преустановено (вж.

точка 4.2). Ако съществува клинична нужда, може да се приложи и флеботомия.

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антианемични ATC: B03XA02.

Човешкият еритропоетин е ендогенен гликопротеинов хормон, който е първичен регу

латор на

еритропоезата чрез специфично взаимодействие с еритропоетиновия рецептор на прекурсорите

на еритроцитите в костния мозък. Производството на еритропоетин се осъществява основно в и

се регулира от бъбреците в отговор на промени в тъканната оксигенация. Производството на

ендогенен еритропоетин при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност е нару

шено и

основната причина за анемията при тях е еритропоетинов дефицит. При пациенти с ракови

заболявания, подложени на химиотерапия, съществува многофакторна етиология на анемията.

При тези болни еритропоетиновият дефицит и намаленият отговор на прекурсорите на

еритроцитите към ендогенния еритропоетин значително допринася за развитието на анемия.

Дарбепоетин алфа стимулира еритропоезата по съ

щия начин, както и ендогенния хормон.

Дарбепоетин алфа има пет N-свързани въглехидратни вериги, докато ендогенният хормон и

рекомбинантният човешки еритропоетин (r-HuEPO) имат три. Допълнителните въглехидратни

вериги са молекулярно неотличими от ендогенния хормон. В резултат на повишеното си

въглехидратно съдържание, дарбепоетин алфа има по-дълго крайно време на полуживот в

сравнение с r-HuEPO, съответно по-продълж

ителна in vivo активност. Въпреки тези молекулни

различия дарбепоетин алфа запазва много тясно специфичен афинитет към еритропоетиновия

рецептор.

Онкологични пациенти, подложени на химиотерапия

В проспективно, рандомизирано двойно–сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване

върху 314 пациенти с карцином на белия дроб, подложени на платиносъдържаща

химиотерапия, е установена значителна редукция на трансфузионните нужди (p < 0,001).

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

129

Клиничните проучвания доказват, че дарбепоетин алфа има сходна ефективност, когато се

прилага като еднократна инжекция веднъж на всеки три седмици, веднъж на всеки две седмици

или седмично без необходимост от увеличение на общата доза.

Безопасността и ефикасността на терапията с Nespo при еднократно дозиране за период от три

седмици по отношение намаляване на необходимостта от трансфу

зия на еритроцити са

оценявани в рандомизирано, двойно-сляпо многонационално изпитване. Това изпитване е било

проведено при 705 пациенти с анемия, получаващи мулти-циклична химиотерапия по повод

немиелоидни малигнени заболявания. Пациентите са рандомизирани да получават Nespo 500

µg веднъж на всяка трета седмица или 2,25 µg/kg веднъж седмично. И при двете групи, дозата е

била на

малена до 40% от предходната (напр за първото намаляване на дозата, до 300 µg в

групата на еднократен прием всяка трета седмица и 1,35 µg/kg в групата на ежеседмичен

прием), ако хемоглобинът нарасне с повече от 1g/dl за 14-дневен период. В групата на

еднократен прием всяка трета седмица при 72% от пациентите се е наложило нам

аляване на

дозата. В групата на ежеседмичен прием при 75% от пациентите се е наложило намаляване на

дозата. Това изпитване е в подкрепа, че еднократният прием на 500µg всяка трета седмица е

сравним с ежеседмичния прием по отношение на честотата на пациентите, получаващи най-

малко една трансфузия на еритроцити от 5 седмица до края на леч

ебната фаза.

В проспективно, рандомизирано двойно–сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване

върху 344 пациенти с анемия с лимфопролиферативни образувания, получаващи химиотерапия,

е наблюдавана значителна редукция на трансфузионните нужди и подобряване на нивата на

хемоглобина (p<0,001). Наблюдава се също така и намаляване на умората на организма при

пациентите, измерено спрямо Функционална скала за отчитане на у

мората от химиотерапията

(FACT-fatigue).

Еритропоетин е растежен фактор, който главно стимулира производството на червените кръвни

клетки. Еритропоетиновите рецептори могат да се експресират върху повърхността на

различни туморни клетки.

Преживяемостта и туморната прогресия са проучвани в пет големи контролирани изпитвания,

включващи 2 833 пациенти, от които четири са били двойно-сл

епи, плацебо-контролирани

изпитвания и едно е било отворено. В две от изпитванията са включвани пациенти, лекувани с

химиотерапия. В две изпитвания целта е концентрация на хемоглобина ≥13 g/dl; в останалите

три изпитвания е била 12-14 g/dl. В отвореното изпитване не е имало разлика в преживяемостта

между пациентите, лекувани с рекомбинантен човешки еритропоетин, и контролите. В четири

плацебо-контролирани изпитвания с

тепента на риска за обща преживяемост варира между 1,25

и 2,47 в полза на контролите. Тези изпитвания са показали постоянно, необяснимо,

статистически значимо увеличение на смъртността при пациенти с различни обичайни ракови

заболявания, които получават рекомбинантен човешки еритропоетин, в сравнение с

контролите. Общият изход по отношение на преживяемостта в изпитванията не може да бъде

задоволително обяснен чрез честотата на тромбозите и свързаните усложнения между тези,

които получават рекомбинантен еритропоетин и тези в контролната група.

Проведен е систематичен преглед, включващ 9 000 онкологични пациенти, участващи в 57

клинични изпитвания. Мета-анализът на данните за общата преживяемост показва степен на

риска ус

тановен на 1,08 в полза на контролите (95% доверителен интервал: 0,99, 1,18; 42

изпитвания и 8 167 пациенти).

При пациенти, лекувани с човешки рекомбинантен еритропоетин, е наблюдаван повишен

релативен риск от тромбоемболични инциденти (RR 1,67, 95% доверителен интервал: 1,35,

2,06, 35 изпитвания и 6 769 пациенти). Следователно има постоянни данни, за да се предполага,

че при пациенти с онкологично заболяване, лекувани с рекомбинантен човешки еритропетин

има знач

има вреда. Не е ясно до каква степен този изход може да се отнесе до приложението на

рекомбинантен човешки еритропоетин при пациенти с онкологично заболяване, лекувани с

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

130

химиотерапия за достигане на концентрации на хемоглобина по-малко от 13 g/dl, тъй като в

анализираните данни са включени малък брой такива пациенти.

5.2

Фармакокинетични свойства

Поради завишеното му въглехидратно съдържание, нивото на дарбепоетин алфа в

циркулацията остава над границата на минималната концентрация, необходима за

стимулирането на еритропоезата, за по-дълго време в сравнени

е с еквивалентната моларна доза

от r-HuEPO, което позволява дарбепоетин алфа да се прилага по-рядко за постигането на същия

биологичен отговор.

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Фармакокинетиката на дарбепоетин алфа е изследвана клинично при пациенти с хронична

бъбречна недостатъчност при подкожно или интравенозно приложение. Крайното време на

полуживот на дарбепоетин алфа е 21 часа (SD 7,5), когато е приложен интравенозно.

Клирънсът на дарбепоетин алфа е 1,9 ml/hr/kg (SD

0,56), а обемът на разпределение (Vss) е

приблизително равен на плазмения обем (50 ml/kg). Бионаличността при подкожно приложение

е 37%. При месечното приложение на дарбепоетин алфа при подкожни дози, вариращи от 0,6

до 2,1 µg/kg, крайното време на полуживот е 73 часа (SD 24). По-дългият полуживот на

дарбепоетин алфа при подкожно приложение в сравнени

е с интравенозното, се дължи на

кинетиката на подкожната абсорбция. При клиничните проучвания е наблюдавана минимална

кумулация и при двата начина на приложение. Предклиничните изследвания доказват, че

бъбречното отделяне е минимално (до 2% от общото) и не влияе върху серумния полуживот.

Данните от 809 пациента на терапия с Nespo от европейски кли

нични проучвания са

анализирани за оценка на необходимата доза за поддържане на хемоглобина; не са

наблюдавани различия между прилаганата средна седмична доза при интравенозно или

подкожно инжектиране.

Оценка на фармакокинетиката на дарбепоетин алфа при педиатрични пациенти (3-16 години) с

ХБН, които или са били на диализа или не, е определила фарм

акокинетичният профил след

прилагане на еднократна подкожна или интервенозна доза за период на изследване до 1

седмица (168 часа). Съпоставени с фармакокинетични данни при възрастни пациенти с ХБН,

при които е използван същия период на изследване, сравнението показва, че

фармакокинетиката на дарбепоетин алфа е била сходна за педиатрични и възрастни пациенти с

ХБН. След и

нтравенозно приложение е наблюдавана приблизително 25% разлика в площта под

кривата от време 0 до безкрайност (AUC[0-∞]) между педиатрични и възрастни пациенти, обаче

тази разлика е била по-малка от два пъти границите на AUC (0-∞), наблюдавана при

педиатрични пациенти. След подкожно приложениеAUC ( 0-∞) е била подобна при възрастни и

педиатрични пациенти с ХБН. Полу

животът също е бил подобен при възрастни и педиатрични

пациенти след интравенозно и подкожно приложение.

Онкологични пациенти на химиотерапия

При подкожно приложение на 2,25 µg/kg при възрастни пациенти, средната максимална

концентрация от 10,6 ng/ml (SD 5,9) на дарбепоетин алфа e постигната за 91 часа (SD 19,7).

Тези параметри съвпадат с дозолинейната фармакокинетика при много широк обхват на

дозирането (0,5 до 8 µg/kg седмично и 3 до 9 µg/kg на всеки две седмици). Фармакокинетичните

параметри не се променят в следствие на многократен прием през 12 седмици (веднъж

седмично или веднъж на две седмици). В тези случаи се наблюдава очаквано умерено

покачване (< 2 пъти) на серумната концентрация в състояние на равновесие, но не е

наблюдавана неочаквана кумулация при продължителен прием. Проведено е

фармакокинетично проучване при пациенти с анемия, предизвикана от химиотерапия, лекувани

с 6,75 µg/kg дарбепоетин алфа, прилаган подкожно на всеки три седмици в комбинация с

химиотерапия, което позволява пълна оценка на крайното време на полуживот. В това

проучване средната стойност за крайното време на полуживот е 74 (SD 27) часа.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

131

5.3

Предклинични данни за безопасност

Всички проучвания с Nespo върху плъхове и кучета показват покачване на хемоглобина,

хематокрита, броя на червените кръвни клетки и ретикулоцитите, което съвпада с очаквания

фармакологичен ефект. Нежеланите реакции при много високи дози не се различават от

обичайните фармакологични реакции при свръхдоза (намаляване на тъканната перфузия в

следствие на нарасна

л вискозитет на кръвта). Тук спадат и случаите на миелофиброза и

хипертрофия на слезката, както и на разширяване на QRS комплекса на ЕКГ при кучетата, но

не се проявява аритмия, нито промяна на QT интервала.

Nespo няма генотоксичен потенциал, нито оказва влияние върху пролиферацията на

нехематологичните клетки

in vitro

или

in vivo

. Проучванията за хронична токсичност не са

установили туморогенни или неочаквани митогенни реакции в която и да е тъкан.

Карциногенният потенциал на дарбепоетин алфа не е бил обект на дългосрочни изследвания

върху животни.

Проучванията, проведени върху плъхове и зайци, не доказват клинична значимост на нежелани

реакции при бременност, ембрионалното/феталното развитие на плода, ра

ждането или

постнаталното развитие. Преминаването през плацентата е минимално. Не е установено

влияние върху фертилността.

6.

ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1

Списък на помощните вещества

Натриев хидроген фосфат

Динатриев фосфат

Натриев хлорид

Полисорбат 80

Вода за инжекции

6.2

Несъвместимости

Поради липса на клинични проучвания за несъвместимост, Nespo не трябва да се смесва или

прилага ка

то инфузия с други лекарствени продукти.

6.3

Срок на годност

2 години.

6.4

Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2

°

C – 8

°

C).

Да не се замразява.

Съхранявайте във външната картонена опаковка, за да предпазите от пряка слънчева светлина.

За целите на амбулаторно лечение, Nespo може да бъде еднократно изваден от хладилни

ка и

оставен на стайна температура (до 25

°

C) за не повече от 7 дни. След като спринцовката е била

извадена от хладилника и е достигнала стайна температура (до 25

°

C ), тя трябва или да се

използва в рамките на 7 дни или да се изхвърли.

6.5

Данни за опаковката

Опаковката съдържа ед

на или четири предварително напълнена(и) спринцовка(и) от 130 µg

Nespo инжекционен разтвор в 0,65 ml (200 µg/ml).

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

132

Спринцовките могат да бъдат с блистерна опаковка (като 1 или 4 спринцовки) или без

блистерната опаковка (само като 1 спринцовка).

Спринцовките са направени от стъкло тип 1 с игли от неръждаема стомана размер 27.

Капачката на иглата на предварително напълнената спринцовка съдържа суха естествена гума

(дериват на латекс). Виж раздел 4.4.

Не всички видове опаковки се предлагат за продаж

ба.

6.6

Специални предпазни мерки при изхвърляне

Nespo е стерилен продукт, несъдържащ консервант. Не прилагайте повече от една доза с една и

съща спринцовка. Остатъчното лекарство в предварително напълнената спринцовка трябва да

бъде изхвърлено.

Преди приложение, разтворът на Nespo трябва да се провери за наличие на видими частици. Да

се инжектир

ат само безцветни, бистри до леко опалесциращи разтвори. Не разклащайте.

Оставете предварително напълнената спринцовка да достигне стайна температура, преди да

инжектирате.

Редувайте инжекционните места и поставяйте инжекцията бавно, за да избегнете болки в

мястото на инжектиране.

Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в

съответствие с местни

те изисквания.

7.

ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Dompé Biotec S.p.A.

Via San Martino 12

I-20122 Milan

Италия

8.

НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/01/184/XXX 1 опаковка блистер

EU/1/01/184/XXX 4 опаковка блистер

EU/1/01/184/XXX 1 опаковка без блистер

9.

ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА

УПОТРЕБА

Дата на първото разрешение за употреба: 8 юни 2001

Дата на последното подновяване: 19 май 2006

10.

ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт се предлага на уеб-страницата на

Европейската Агенция по Лекарствата (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

133

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Nespo 150 микрограма инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка.

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 150 микрограма дарбепоетин алфа

(

darbepoetin alfa

) в 0,3 ml (500 µg/ml).

Дарбепоетин алфа се произвежда по генна технология в клетки от яйчник на китайски хамстер

(CHO-K1).

За помощните вещества, вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен разтвор (инжекци

я) .

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Лечение на симптоматична анемия, свързана с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) при

възрастни и педиатрични пациенти.

Лечение на симптоматична анемия при възрастни пациенти с немиелоидни злокачествени

заболявания, които са подложени на химиотерапия.

4.2

Дозировка и начин на приложение

Лечението с Nespo трябва да бъде зап

очнато от лекар специалист по посочените по-горе

заболявания.

Nespo се доставя в предварително напълнени спринцовки. Указанията за приложение са

представени в точка 6.6.

Лечение на симптоматична анемия при възрастни и педиатрични пациенти с хронична

бъбречна недостатъчност

Симптомите на анемията и усложненията може да се различават в зависимост от възрастта,

пола и общата тежест на заболяването, необходима е преценка на лекаря на индивидуалното

клинично развитие и състояние на пациента. Nespo се прилага или подкожно или интравенозно

за повишаване на хемоглобина до не повече от 12 g/dl (7,5 mmol/l). Подкожният начин на

приложение се препоръчва при пациенти, които не са подложени на хемодиализа, за да се

избегне пу

нктиране на периферните кръвоносни съдове.

Вследствие на вариабилност между пациентите може да се наблюдават случайни индивидуални

за отделен пациент стойности на хемоглобина над и под желаните нива. Спрямо

вариабилността на хемоглобина трябва да се подходи чрез контролиране на дозата при

отчитане на таргетната граница на хемоглобина от 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Продължително ниво на хемоглобин над 12 g/dl (

7,5 mmol/l) трябва да се избягва, указания за

подходящо коригиране на дозата при случаите, когато се наблюдават стойности на

хемоглобина, надвишаващи 12 g/dl (7,5 mmol/l), са описани по-долу. Покачване на хемоглобина

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

134

повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) в рамките на четири седмици трябва да се избягва. Ако това стане,

трябва да бъде направено подходящо коригиране на дозата, както е предвидено.

Терапията с Nespo се разделя на две фази – коригираща и поддържаща фаза. Отделно е дадено

упътване за възрастни и за педиатрични пациенти. Лечението на пациенти на възраст по

д 1

година не е проучвано.

Възрастни пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Коригираща фаза

Началната доза при подкожно или интравенозно приложение е 0,45 µg/kg телесно тегло под

формата на еднократна инжекция веднъж седмично. Като алтернатива при пациенти, които не

са на диализа, начална доза от 0,75 µg/kg може да се прилага подкожно, като еднократна

инжекц

ия веднъж на всеки две седмици. В случай на неадекватно увеличение на хемоглобина

(по-малко от 1 g/dl (0,6 mmol/l) за четири седмици), дозата да се увеличи приблизително с 25%.

Увеличаването на дозата не трябва да се прави по-често от веднъж на четири седмици.

В случай, че хемоглобинът се покачи с повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) за чет

ири седмици, дозата

се намалява с приблизително 25%. Ако хемоглобинът надхвърли 12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да

се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът продължи да се покачва, дозата се

намалява с приблизително 25%. Ако след намаляване на дозата, хемоглобинът продължава да

се покачва, дозирането временно се спира докато хемоглобинът започне да спада, в този

момент лечението се за

почва отново с доза, приблизително 25% по-ниска от предходната.

Нивото на хемоглобина трябва да се измерва на всеки 1-2 седмици, докато се стабилизира. След

това хемоглобина се измерва през по-дълги интервали.

Поддържаща фаза

В поддържащата фаза Nespo може да продължи да се прилага като еднократна инжекция

веднъж седмично или ве

днъж на всеки две седмици. Пациентите на диализа, преминаващи от

дозиране на Nespo веднъж седмично към дозиране веднъж на две седмици, трябва да получават

доза еквивалентна на двукратно предходната доза веднъж седмично. При пациенти, които не са

на диализа, след установяване на оптималната концентрация на хемоглобина с доза, прилагана

веднъж на две седмици, Nespo може да се прилага подкожно веднъж месечно с начална доза,

равна на два пъти предходната доза, прилагана веднъж на всеки две седмици.

Дозирането трябва да се титрира, колкото е необходимо за поддържане на желаната

концентрация на хемоглобина.

В случай че се налага регулиране на дозата, за да се поддържа желаното ниво на хемоглобина,

препоръчва се корекцията да е с около 25%.

Ако повишението на хемоглобина е над 2 g/dl (1,25 mmol) в рамките на 4 седмици намалете

дозата с око

ло 25%, в зависимост от скоростта на нарастване. Ако хемоглобинът надхвърля

12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът продължи

да се покачва, дозата се намалява с приблизително 25%. Ако след намаляване на дозата,

хемоглобинът продължава да се покачва, дозирането временно се спира докато хемоглобинът

започне да спада, в този момент лечението се за

почва отново с доза, приблизително 25% по-

ниска от предходната.

Пациентите се следят внимателно, за да е сигурно, че е използвана най-ниската одобрена доза

Nespo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

135

След всяка корекция на дозата или схемата на лечение, хемоглобинът трябва да бъде изследван

веднъж на 1-2 седмици. Промени в дозата по време на поддържащата фаза от терапията не

трябва да се правят по-често от веднъж на две седмици.

При промяна в начина на приложение, трябва да се запази същата доза и хемоглобина да се

измерва на всяка една или две се

дмици, така че да се установи точната доза за поддържане на

желаните нива на хемоглобина.

Клиничните проучвания демонстрират, че възрастни пациенти, получаващи r-HuEPO веднъж,

два или три пъти седмично, могат да преминат на доза веднъж седмично или веднъж на две

седмици Nespo. Началнат

а ежеседмична доза Nespo (µg/седмично) може да се определи, като се

раздели общата седмична доза r-HuEPO (IU/седмично) на 200. Началната доза веднъж на две

седмици (µg/през седмица) може да се определи като се раздели общата кумулативна доза на r-

HuEPO получена за двуседмичен период на 200. Поради индивидуалните различия е

необходимо определянето на оптималната терапевтична доза за все

ки отделен пациент. При

заместване на терапията с r-HuEPO с Nespo, хемоглобина трябва да се измерва на всеки 1-2

седмици, без да се променя начина на приложение.

Педиатрични пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Коригираща фаза

При пациенти ≥ 11 годишна възраст, началната доза, приложена подкожно или интравенозно е

0,45 µg/kg телесно тегло, като еднократна инжекци

я веднъж седмично. Алтернативно при

пациенти, които не са на диализа, началната доза от 0,75 µg/kg може да бъде приложена

подкожно като еднократна инжекция веднъж на всеки две седмици. Ако повишението на

хемоглобина е недостатъчно (по-малко от 1 g/dl (0,6 mmol/l) за период от четири седмици)

повишете дозата с приблизително 25%. Повишаване на дозата не трябва да се прави по-често от

веднъ

ж на всеки четири седмици.

Ако за четири седмици повишаването на хемоглобина е повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l), намалете

дозата с приблизително 25%, в зависимост от степента на повишаване. Ако хемоглобинът

надвишава 12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът

продължи да се покачва, дозата се намалява с при

близително 25%. Ако след намаляване на

дозата, хемоглобинът продължава да се покачва, дозирането временно се спира докато

хемоглобинът започне да спада, в този момент лечението се започва отново с доза,

приблизително 25% по-ниска от предходната.

Хемоглобинът трябва да се измерва всяка седмица или всяка втора седмица, докато се

стабилизира. След това хемоглобинът може да се измерва през по-дълги ин

тервали.

Не съществува ръководство по отношение корекцията на хемоглобина при педиатрични

пациенти на възраст от 1 до 10 години.

Поддържаща фаза

При педиатрични пациенти ≥11 годишна възраст в поддържащата фаза, Nespo може да

продължи да се прилага като еднократна инжекция веднъж седмично или веднъж на в

секи две

седмици. Пациенти на диализа, преминаващи от веднъж седмично на прилагане на Nespo всяка

втора седмица, първоначално трябва да получат доза, равна на удвоената предходна доза

прилагана веднъж седмично. При пациенти, които не са на диализа щом е постигнато желаното

ниво на хемоглобин с еднократно приложение всяка втора седмица, Nespo може да се прилага

подкожно веднъж месечно, като се използва начална доза, равна на удвоената предходна доза

прилагана всяка втора седмица.

При педиатрични пациенти на възраст 1-18 години, клиничните данни при педиатрични

пациенти показват, че пациенти получаващи r-HuEPO два или три пъти седмично могат да

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

136

преминат на Nespo веднъж седмично, а онези получавщи r-HuEPO веднъж седмично могат да

преминат на Nespo веднъж на две седмици. Началната педиатрична седмична доза или дозата

на всеки две седмици на Nespo (µg/седмица) може да бъде определена като се раздели общата

седмична доза r-HuEPO (IU) на 240. Поради индивидуалните различия се очаква титриране до

оптимална терапевтична доза за все

ки пациент. Когато r-HuEPO се замества с Nespo,

хемоглобинът трябва да се мониторира всяка седмица или всяка втора седмица и трябва да се

използва същия път на приложение.

Дозата трябва да се титрира толкова, колкото е необходимо, за да се поддържат желаните нива

на хемоглобина.

Ако е необходимо адаптиране на дозата, за да се поддържа хемоглобинът на же

ланите нива, се

препоръчва дозата да се коригира с приблизително 25%.

Ако повишаването на хемоглобина е повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) за четири седмици намалете

дозата с приблизително 25% в зависимост от степента на нарастване. Ако хемоглобинът

надвишава 12 g/dl (7,5 mmol/l) трябва да се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът

продължи да се покачва, дозата се намалява с при

близително 25%. Ако след намаляване на

дозата, хемоглобинът продължава да се покачва, дозирането временно се спира докато

хемоглобинът започне да спада, в този момент лечението се започва отново с доза,

приблизително 25% по-ниска от предходната.

Пациентите се следят внимателно, за да е сигурно, че е използвана на

й-ниската одобрена доза

Nespo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията.

След адаптиране на всяка доза или схема, хемоглобинът трябва да се проследява всяка седмица

или веднъж на две седмици. Промени в дозата през поддържащата фаза на лечение не трябва да

бъдат предприемани по-често от веднъж на дв

е седмици.

Когато се променя пътя на приложение, трябва да се използва същата доза и нивата на

хемоглобина да се проследяват всяка седмица или всяка втора седмица, за да се адаптира дозата

така, че да се поддържа желаното ниво на хемоглобина.

Лечение на симптоматична анемия вследствие от химиотерапия при онколо

гични

пациенти

При пациенти с анемия (концентрация на хемоглобина ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l), Nespo трябва да се

прилага подкожно за повишаване на хемоглобина до не повече от 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Симптомите на анемията и усложненията може да се различават в зависимост от възрастта,

пола и общата тежест на заболяването, необходима е преценка на лекаря на индивидуалното

клинично развитие и състояние на пациента.

Вследст

вие на вариабилност между пациентите може да се наблюдават случайни индивидуални

за отделен пациент стойности на хемоглобина над и под желаните нива. Спрямо

вариабилността на хемоглобина трябва да се подходи чрез контролиране на дозата при

отчитане на таргетната област на хемоглобина от 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Продължително ниво на хемоглобин над 12 g/dl (

7,5 mmol/l) трябва да се избягва, указания за

подходящо коригиране на дозата за случаите, когато се наблюдават стойности на хемоглобина

надвишаващи 12 g/dl (7,5 mmol/l) са описани по-долу.

Препоръчителната начална доза е 500 µg (6,75µg/kg), давана веднъж на всеки три седмици или

като еднократна седмична доза от 2,25 µg/kg телесно тегло. Ако клиничният отговор на

пациента (умора, стойности на хемоглобина) е н

еадекватен след девет седмици, продължаване

на терапията може да не е ефективно.

Терапията с Nespo трябва да се прекрати приблизително четири седмици след прекратяването

на химиотерапията.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

137

След като веднъж е постигната терапевтичната цел за отделния пациент, дозата трябва да се

намали с 25 до 50 %, за да е сигурно, че е използвана най-ниската одобрена доза на Nespo, за да

поддържа хемоглобина на ниво, което контролира симптомите на анемията. Трябва да бъде

обмислено подходящо титриране на дозата между 500 μg, 300 μg и 15

0 μg.

Пациентите се следят внимателно, дозата се намалява с приблизително 25 до 50%, ако

хемоглобинът надвиши 12 g/dl (7,5 mmol/l). Ако нивата на хемоглобина надвишат 13 g/dl (8,1

mmol/l), лечението с Nespo временно се прекратява. Лечението се възобновява с доза,

приблизително 25% по-ниска от предходната, след като нивата на хемоглобина паднат до 12

g/dl (7,5 mmol/l) или по-малко.

Ако покачването на хемоглобина е по-високо от 2

g/dl (1,25 mmol/l) за 4 седмици, дозата трябва

да бъде намалена с 25 до 50 %.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към дарбепоетин алфа, r-HuEPO или към някое от помощните вещества.

Недобре контролирана хипертония.

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Общи положения

Кръвното налягане на всички пациенти трябва да се проследява особено след започване на

терапия с Nespo. В слу

чай, че кръвното налягане трудно се контролира с подходящи за тези

случаи методи, хемоглобинът може да се намали чрез намаляване или спиране на дозата Nespo

(вж. точка 4.2).

За да се гарантира ефективната еритропоеза, концентрацията на желязо трябва да се измери,

както преди, така и по време на терап

ията и е възможно да се наложи съпътстващо лечение с

желязо.

В случай, че организмът не реагира на лечението с Nespo, трябва да се потърсят причините за

това. Недостигът на желязо, фолиева киселина или витамин B12 намалява ефективността на

средствата, стимулиращи еритропоезата и трябва да се коригира. Интеркурентни инфекции,

възпалителни процеси или травми, оку

лтни кръвоизливи, хемолиза, тежка алуминиева

интоксикация, съпътстващи хематологични заболявания или фиброза на костния мозък също

могат да възпрепятстват действието на еритропоетина. Броя на ретикулоцитите се приема като

част от оценката. Ако обичайните причини за липса на ефект са изключени и пациентът има

ретикулоцитопения, трябва да се предвиди биопсия на костния мозък. Ако находката от

костния мозък е съвместима с PRCA, трябва да се направи изследване за анти-еритропоетинови

антитела.

Установени са случаи на изолирана аплазия на червените кръвни клетки в следствие на

неутрализиращи анти-еритропоетинови антитела, свързани с рекомбинантен еритропоетин,

включително и с дарбепоетин алфа. Това е съобщавано предимно при пациенти с ХБН,

леку

вани чрез подкожно приложение. Тези антитела показват кръстосана реакция с всички

видове еритропоетин и пациенти, при които има съмнение, или са с доказано наличие на

неутрализиращи антитела към еритропоетин, не трябва да се подлагат на терапия с дарбепоетин

алфа (виж раздел 4.8).

Активните заболявания на черния дроб са считани за изк

лючващ критерии при всички

проучвания на Nespo, затова няма налична информация за пациенти с нарушена чернодробна

функция. Тъй като през черния дроб минава основният път за елиминиране от организма на

Nespo и r-HuEPO, Nespo трябва да се прилага внимателно при пациенти с чернодробни

заболявания.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

138

Nespo трябва да се прилага внимателно също и при пациенти с епилепсия или със

сърповидноклетъчна анемия.

Злоупотребата с Nespo от здрави хора може да доведе до кризисно увеличение на клетъчния

обем. Възможно е това да доведе до застрашаващи живота усложнения от страна на сърдечно-

съдовата система.

Капачката на иглата от предварително напълнената спринцовка съдържа суха естест

вена гума

(дериват на латекс), която може да предизвика алергични реакции.

При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност поддържаната концентрация на

хемоглобина не трябва да надвишава горната граница на таргетната концентрация на

хемоглобина, препоръчана в точка 4.2. При клинични изпитвания е наблюдаван повишен риск

от смърт, сериозни сърдечно-съдови инциденти и тромбоза на съдовия достъп, когато средства,

стиму

лиращи еритропоезата (ССЕ) са приемани с цел достигане на хемоглобин над 12 g/dl

(7,5 mmol/l).

Контролирани клинични изпитвания не са показали значими предимства, които могат да се

отдадат на приложението на епоетините, когато концентрацията на хемоглобина е повишена

над нивото, необходимо за контрол на симптомите на анемията и за избягване на

кръвопреливане.

Nespo трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с епилепсия. Съобщени са

конвулсии при пациенти, получаващи Nespo.

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Съпътстващо лечение с желязо се препоръчва при всички пациенти със стойности на серумния

феритин под 100 µg/l, или при онези, чиято трансферинова сатурация е под 20%

.

При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност и клинично доказано исхемично сърдечно

заболяване или конгестивна сърдечна недостатъчност оптималното ниво на хемоглобина

трябва да се определи индивидуално. При тези пациенти горна граница трябвада се приеме за

12 g/dl (7,5 mmol/l), освен ако остри симптоми (напр. ангина) не налагат друго.

Нивата на калий в серума трябва да се изследват редовно по време на терап

ията с Nespo.

Покачвания на нивото на калия са отчетени при някои пациенти, приемащи Nespo, въпреки че

директна зависимост не е установена. В случай че се констатира увеличение на нивото на

калия, се налага преустановяване на терапията с Nespo до нормализиране на нивото.

Онкологични пациенти

Ефект върху туморния растеж

Епоетините са растежни фактори, които главно стимулират производството на червените

кръвни клетки. Еритропоетиновите рецептори могат да се експресират върху повърхността на

различни туморни клетки. Както всички растежни фактори, така и епоетините имат възможност

да стимулират растежа на туморите. В няколко контролирани изпитвания, епоетините не

показват подобряване на общата преживяемост или намаляван

е на риска от туморна прогресия

при пациенти с анемия, свързана със злокачествен тумор.

В контролирани клинични изпитвания, употребата на Nespo и други средства, стимулиращи

еритропоезата (ССЕ) показва:

•

скъсяване на времето до прогресия на тумора при пациенти с напреднал злокачествен

тумор на главата и шията, получаващи радиотерапия, когато се прилага за достигане на

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

139

хемоглобин над 14 g/dl (8,7 mmol/l), ССЕ не са показани за приложение при тази популация

пациенти.

•

намалена обща преживяемост и увеличена смъртност, отдадена на прогресия на

заболяването на 4 месеца при пациенти с метастатичен тумор на млечната жлеза,

получаващи химиотерапия, когато се прилага за достигане на хемоглобин от 12-14 g/dl (7,5-

8,7 mmol/l)

•

повишен риск от смърт, когато се прилага за дости

гане на хемоглобин 12 g/dl (7,5 mmol/l)

при пациенти с активно злокачествено заболяване, неполучаващи нито химиотерапия, нито

радиотерапия. ССЕ не са показани за приложение при тази популация пациенти.

С оглед на горното, при някои клинични обстоятелства кръвопреливането трябва да бъде

предпочитан метод на лечение за контролиране на анемията при пациенти с рак . Решението за

прилаган

е на рекомбинантни еритропоетини трябва да бъде базирано на оценка на

съотношението полза/риск с участието на отделния пациент, като трябва да се вземе под

внимание конкретният клиничен контекст. Факторите, които трябва да се имат предвид при

тази оценка, трябва да включват вида на тумора и неговия стад

ий, степента на анемия,

очакваната преживяемост, условията, при които пациентът се лекува и предпочитанията на

пациента (вж. точка 5.1).

При пациенти със солидни тумори или малигнени лимфопролиферативни образувания, ако

хемоглобинът надхвърли 12 g/dl (7,5 mmol/l), дозата трябва да бъде коригирана, като стриктно

се следват указанията, описани в т. 4.2, за да се избегне потенциалния риск от

тромбоемболични усложнения. Тромбоцитите и нивото на хемоглобин също трябва да се

проследяват редовно.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Клиничните резултати, получени до този момент, не доказват взаимодействия на Nespo с други

вещества. Въпреки това не се изключват взаимодействия с лекарства с висок потенциал за

свързване с червенит

е кръвни клетки, като циклоспорин, такролимус. В случай, че дарбепоетин

алфа се приема едновременно с някое от тези вещества, следва да се прави редовно изследване

на тяхната концентрация и дозата да се съобрази с покачването на хемоглобина.

4.6

Бременност и кърмене

Няма налични клинични данни за влиянието на Nespo върху бременността.

Проу

чванията с животни не са доказали директно вредно въздействие върху бременността,

ембрионално/фетално развитие, раждането или постнаталното развитие.

Все пак се изисква повишено внимание, когато лекарството се предписва на бременни жени.

Тъй като няма клиничен опит с кърмачки, Nespo не трябва да се предписва на жени, които

кърмят. В случаите, когато терапията с Nespo е аб

солютно необходима, жените трябва да спрат

кърменето.

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не е наблюдавано въздействие на Nespo върху способността за шофиране или работа с машини.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

140

4.8

Нежелани лекарствени реакции

Общи положения

Съобщени са случаи на сериозни алергични реакции, включително анафилактични реакции,

ангиоедем, диспнея, кожни обриви и уртикария, причинени от дарбепоетин алфа.

Опит от клинични изпитвания

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Данните са от контролирани проучвания върху 1 357 пациенти, 766 от които приемат Nespo и

591 пациенти, получаващи r-HuEPO. В гру

пата на Nespo 83% са били на диализа и 17% не са

били на диализа.

Болка в мястото на инжектиране, дължаща се на терапия с Nespo, е наблюдавана при подкожно

приложение. Това е наблюдавано по-често в сравнение с r-HuEPO-терапията. Усещането за

дискомфорт около мястото на инжектиране обикновено е леко и преминаващо и се наблюдава

най-често след първата ин

жекция.

Честотата на нежеланите реакции, свързани с терапия с Nespo от контролирани клинични

проучвания е следната:

Системо-органни класове по

MedDRA

Честота

Нежелани лекарствени реакции

Сърдечни нарушения

Много чести (

≥

1/10)

Хипертония

Нарушения на кожата и

подкожната тъкан

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Обрив/Еритем

Съдови нарушения

Нечести (≥ 1/1 000 до

< 1/100)

Тромбоемболични събития

Общи нарушения и ефекти на

мястото на приложение

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Болка в мястото на инжектиране

Онкологични пациенти

Нежеланите реакции са определени въз основа на сборни данни от седем рандомизирани,

двойно-слепи, плацебо контролирани изпитвания с Nespo с общ брой пациенти - 2 112 (1 200 на

Nespo, 912 на плацебо). При клиничните изпитвания са били включени пациенти със солидни

тумори (напр. на белия дроб, на гърдата, на дебелото черво, на яйчниците) и злокачествени

лимфоидни за

болявания (напр. лимфом, мултиплен миелом).

Случаите на нежелани реакции, свързани с терапия с Nespo, от контролирани клинични

проучвания са:

Системо-органни класове

по MedDRA

Честота

Нежелани лекарствени реакции

Нарушения

на

кожата

и

подкожната тъкан

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Обрив/Еритем

Съдови нарушения

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Тромбоемболични

събития,

включително белодробна емболия

Общи нарушения и ефекти

на мястото на приложение

Много чести (

≥

1/10)

Оток

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Болка в мястото на инжектиране

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

141

Постмаркетингов опит

Следните нежелани реакции са били установени по време на постмаркетинговата употреба на

Nespo:

•

Придобита (чиста) аплазия на еритроцитите. В отделни случаи, главно при пациенти с

ХБН, лекувани чрез подкожно приложение, се съобщава за придобита (чиста) аплазия на

еритроцитите (ПАЕ), медиирана от неутрализиращи анти-еритропоетин антитела,

свързана с лечението с Nespo. В слу

чай, че се диагностицира ПАЕ, лечението с Nespo

трябва да се преустанови и пациентите не трябва да преминат към лечение с друг

рекомбинантен еритропоетинов протеин (вж. точка 4.4).

•

Алергични реакции, включително анафилактични реакции, ангиоедем, кожни обриви и

уртикария.

•

Конвулсии.

4.9

Предозиране

Терапевтичната граница на Nespo е доста широка. Дори пр

и доста високо серумно ниво, не са

наблюдавани симптоми на предозиране.

В случай на полицитемия, лечението с Nespo следва да бъде временно преустановено (вж.

точка 4.2). Ако съществува клинична нужда, може да се приложи и флеботомия.

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антианемични ATC: B03XA02.

Човешкият еритропоетин е ендогенен гликопротеинов хормон, който е първичен регу

латор на

еритропоезата чрез специфично взаимодействие с еритропоетиновия рецептор на прекурсорите

на еритроцитите в костния мозък. Производството на еритропоетин се осъществява основно в и

се регулира от бъбреците в отговор на промени в тъканната оксигенация. Производството на

ендогенен еритропоетин при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност е нару

шено и

основната причина за анемията при тях е еритропоетинов дефицит. При пациенти с ракови

заболявания, подложени на химиотерапия, съществува многофакторна етиология на анемията.

При тези болни еритропоетиновият дефицит и намаленият отговор на прекурсорите на

еритроцитите към ендогенния еритропоетин значително допринася за развитието на анемия.

Дарбепоетин алфа стимулира еритропоезата по съ

щия начин, както и ендогенния хормон.

Дарбепоетин алфа има пет N-свързани въглехидратни вериги, докато ендогенният хормон и

рекомбинантният човешки еритропоетин (r-HuEPO) имат три. Допълнителните въглехидратни

вериги са молекулярно неотличими от ендогенния хормон. В резултат на повишеното си

въглехидратно съдържание, дарбепоетин алфа има по-дълго крайно време на полуживот в

сравнение с r-HuEPO, съответно по-продълж

ителна in vivo активност. Въпреки тези молекулни

различия дарбепоетин алфа запазва много тясно специфичен афинитет към еритропоетиновия

рецептор.

Онкологични пациенти, подложени на химиотерапия

В проспективно, рандомизирано двойно–сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване

върху 314 пациенти с карцином на белия дроб, подложени на платиносъдържаща

химиотерапия, е установена значителна редукция на трансфузионните нужди (p < 0,001).

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

142

Клиничните проучвания доказват, че дарбепоетин алфа има сходна ефективност, когато се

прилага като еднократна инжекция веднъж на всеки три седмици, веднъж на всеки две седмици

или седмично без необходимост от увеличение на общата доза.

Безопасността и ефикасността на терапията с Nespo при еднократно дозиране за период от три

седмици по отношение намаляване на необходимостта от трансфу

зия на еритроцити са

оценявани в рандомизирано, двойно-сляпо многонационално изпитване. Това изпитване е било

проведено при 705 пациенти с анемия, получаващи мулти-циклична химиотерапия по повод

немиелоидни малигнени заболявания. Пациентите са рандомизирани да получават Nespo 500

µg веднъж на всяка трета седмица или 2,25 µg/kg веднъж седмично. И при двете групи, дозата е

била на

малена до 40% от предходната (напр за първото намаляване на дозата, до 300 µg в

групата на еднократен прием всяка трета седмица и 1,35 µg/kg в групата на ежеседмичен

прием), ако хемоглобинът нарасне с повече от 1g/dl за 14-дневен период. В групата на

еднократен прием всяка трета седмица при 72% от пациентите се е наложило нам

аляване на

дозата. В групата на ежеседмичен прием при 75% от пациентите се е наложило намаляване на

дозата. Това изпитване е в подкрепа, че еднократният прием на 500µg всяка трета седмица е

сравним с ежеседмичния прием по отношение на честотата на пациентите, получаващи най-

малко една трансфузия на еритроцити от 5 седмица до края на леч

ебната фаза.

В проспективно, рандомизирано двойно–сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване

върху 344 пациенти с анемия с лимфопролиферативни образувания, получаващи химиотерапия,

е наблюдавана значителна редукция на трансфузионните нужди и подобряване на нивата на

хемоглобина (p<0,001). Наблюдава се също така и намаляване на умората на организма при

пациентите, измерено спрямо Функционална скала за отчитане на у

мората от химиотерапията

(FACT-fatigue).

Еритропоетин е растежен фактор, който главно стимулира производството на червените кръвни

клетки. Еритропоетиновите рецептори могат да се експресират върху повърхността на

различни туморни клетки.

Преживяемостта и туморната прогресия са проучвани в пет големи контролирани изпитвания,

включващи 2 833 пациенти, от които четири са били двойно-сл

епи, плацебо-контролирани

изпитвания и едно е било отворено. В две от изпитванията са включвани пациенти, лекувани с

химиотерапия. В две изпитвания целта е концентрация на хемоглобина ≥13 g/dl; в останалите

три изпитвания е била 12-14 g/dl. В отвореното изпитване не е имало разлика в преживяемостта

между пациентите, лекувани с рекомбинантен човешки еритропоетин, и контролите. В четири

плацебо-контролирани изпитвания с

тепента на риска за обща преживяемост варира между 1,25

и 2,47 в полза на контролите. Тези изпитвания са показали постоянно, необяснимо,

статистически значимо увеличение на смъртността при пациенти с различни обичайни ракови

заболявания, които получават рекомбинантен човешки еритропоетин, в сравнение с

контролите. Общият изход по отношение на преживяемостта в изпитванията не може да бъде

задоволително обяснен чрез честотата на тромбозите и свързаните усложнения между тези,

които получават рекомбинантен еритропоетин и тези в контролната група.

Проведен е систематичен преглед, включващ 9 000 онкологични пациенти, участващи в 57

клинични изпитвания. Мета-анализът на данните за общата преживяемост показва степен на

риска ус

тановен на 1,08 в полза на контролите (95% доверителен интервал: 0,99, 1,18; 42

изпитвания и 8 167 пациенти).

При пациенти, лекувани с човешки рекомбинантен еритропоетин, е наблюдаван повишен

релативен риск от тромбоемболични инциденти (RR 1,67, 95% доверителен интервал: 1,35,

2,06, 35 изпитвания и 6 769 пациенти). Следователно има постоянни данни, за да се предполага,

че при пациенти с онкологично заболяване, лекувани с рекомбинантен човешки еритропетин

има знач

има вреда. Не е ясно до каква степен този изход може да се отнесе до приложението на

рекомбинантен човешки еритропоетин при пациенти с онкологично заболяване, лекувани с

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

143

химиотерапия за достигане на концентрации на хемоглобина по-малко от 13 g/dl, тъй като в

анализираните данни са включени малък брой такива пациенти.

5.2

Фармакокинетични свойства

Поради завишеното му въглехидратно съдържание, нивото на дарбепоетин алфа в

циркулацията остава над границата на минималната концентрация, необходима за

стимулирането на еритропоезата, за по-дълго време в сравнени

е с еквивалентната моларна доза

от r-HuEPO, което позволява дарбепоетин алфа да се прилага по-рядко за постигането на същия

биологичен отговор.

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Фармакокинетиката на дарбепоетин алфа е изследвана клинично при пациенти с хронична

бъбречна недостатъчност при подкожно или интравенозно приложение. Крайното време на

полуживот на дарбепоетин алфа е 21 часа (SD 7,5), когато е приложен интравенозно.

Клирънсът на дарбепоетин алфа е 1,9 ml/hr/kg (SD

0,56), а обемът на разпределение (Vss) е

приблизително равен на плазмения обем (50 ml/kg). Бионаличността при подкожно приложение

е 37%. При месечното приложение на дарбепоетин алфа при подкожни дози, вариращи от 0,6

до 2,1 µg/kg, крайното време на полуживот е 73 часа (SD 24). По-дългият полуживот на

дарбепоетин алфа при подкожно приложение в сравнени

е с интравенозното, се дължи на

кинетиката на подкожната абсорбция. При клиничните проучвания е наблюдавана минимална

кумулация и при двата начина на приложение. Предклиничните изследвания доказват, че

бъбречното отделяне е минимално (до 2% от общото) и не влияе върху серумния полуживот.

Данните от 809 пациента на терапия с Nespo от европейски кли

нични проучвания са

анализирани за оценка на необходимата доза за поддържане на хемоглобина; не са

наблюдавани различия между прилаганата средна седмична доза при интравенозно или

подкожно инжектиране.

Оценка на фармакокинетиката на дарбепоетин алфа при педиатрични пациенти (3-16 години) с

ХБН, които или са били на диализа или не, е определила фарм

акокинетичният профил след

прилагане на еднократна подкожна или интервенозна доза за период на изследване до 1

седмица (168 часа). Съпоставени с фармакокинетични данни при възрастни пациенти с ХБН,

при които е използван същия период на изследване, сравнението показва, че

фармакокинетиката на дарбепоетин алфа е била сходна за педиатрични и възрастни пациенти с

ХБН. След и

нтравенозно приложение е наблюдавана приблизително 25% разлика в площта под

кривата от време 0 до безкрайност (AUC[0-∞]) между педиатрични и възрастни пациенти, обаче

тази разлика е била по-малка от два пъти границите на AUC (0-∞), наблюдавана при

педиатрични пациенти. След подкожно приложениеAUC ( 0-∞) е била подобна при възрастни и

педиатрични пациенти с ХБН. Полу

животът също е бил подобен при възрастни и педиатрични

пациенти след интравенозно и подкожно приложение.

Онкологични пациенти на химиотерапия

При подкожно приложение на 2,25 µg/kg при възрастни пациенти, средната максимална

концентрация от 10,6 ng/ml (SD 5,9) на дарбепоетин алфа e постигната за 91 часа (SD 19,7).

Тези параметри съвпадат с дозолинейната фармакокинетика при много широк обхват на

дозирането (0,5 до 8 µg/kg седмично и 3 до 9 µg/kg на всеки две седмици). Фармакокинетичните

параметри не се променят в следствие на многократен прием през 12 седмици (веднъж

седмично или веднъж на две седмици). В тези случаи се наблюдава очаквано умерено

покачване (< 2 пъти) на серумната концентрация в състояние на равновесие, но не е

наблюдавана неочаквана кумулация при продължителен прием. Проведено е

фармакокинетично проучване при пациенти с анемия, предизвикана от химиотерапия, лекувани

с 6,75 µg/kg дарбепоетин алфа, прилаган подкожно на всеки три седмици в комбинация с

химиотерапия, което позволява пълна оценка на крайното време на полуживот. В това

проучване средната стойност за крайното време на полуживот е 74 (SD 27) часа.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

144

5.3

Предклинични данни за безопасност

Всички проучвания с Nespo върху плъхове и кучета показват покачване на хемоглобина,

хематокрита, броя на червените кръвни клетки и ретикулоцитите, което съвпада с очаквания

фармакологичен ефект. Нежеланите реакции при много високи дози не се различават от

обичайните фармакологични реакции при свръхдоза (намаляване на тъканната перфузия в

следствие на нарасна

л вискозитет на кръвта). Тук спадат и случаите на миелофиброза и

хипертрофия на слезката, както и на разширяване на QRS комплекса на ЕКГ при кучетата, но

не се проявява аритмия, нито промяна на QT интервала.

Nespo няма генотоксичен потенциал, нито оказва влияние върху пролиферацията на

нехематологичните клетки

in vitro

или

in vivo

. Проучванията за хронична токсичност не са

установили туморогенни или неочаквани митогенни реакции в която и да е тъкан.

Карциногенният потенциал на дарбепоетин алфа не е бил обект на дългосрочни изследвания

върху животни.

Проучванията, проведени върху плъхове и зайци, не доказват клинична значимост на нежелани

реакции при бременност, ембрионалното/феталното развитие на плода, ра

ждането или

постнаталното развитие. Преминаването през плацентата е минимално. Не е установено

влияние върху фертилността.

6.

ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1

Списък на помощните вещества

Натриев хидроген фосфат

Динатриев фосфат

Натриев хлорид

Полисорбат 80

Вода за инжекции

6.2

Несъвместимости

Поради липса на клинични проучвания за несъвместимост, Nespo не трябва да се смесва или

прилага ка

то инфузия с други лекарствени продукти.

6.3

Срок на годност

2 години.

6.4

Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2

°

C – 8

°

C).

Да не се замразява.

Съхранявайте във външната картонена опаковка, за да предпазите от пряка слънчева светлина.

За целите на амбулаторно лечение, Nespo може да бъде еднократно изваден от хладилни

ка и

оставен на стайна температура (до 25

°

C) за не повече от 7 дни. След като спринцовката е била

извадена от хладилника и е достигнала стайна температура (до 25

°

C ), тя трябва или да се

използва в рамките на 7 дни или да се изхвърли.

6.5

Данни за опаковката

Опаковката съдържа ед

на или четири предварително напълнена(и) спринцовка(и) от 150 µg

Nespo инжекционен разтвор в 0,3 ml (500 µg/ml).

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

145

Спринцовките могат да бъдат с блистерна опаковка (като 1 или 4 спринцовки) или без

блистерната опаковка (само като 1 спринцовка).

Спринцовките са направени от стъкло тип 1 с игли от неръждаема стомана размер 27.

Капачката на иглата на предварително напълнената спринцовка съдържа суха естествена гума

(дериват на латекс). Виж раздел 4.4.

Не всички видове опаковки се предлагат за продаж

ба.

6.6

Специални предпазни мерки при изхвърляне

Nespo е стерилен продукт, несъдържащ консервант. Не прилагайте повече от една доза с една и

съща спринцовка. Остатъчното лекарство в предварително напълнената спринцовка трябва да

бъде изхвърлено.

Преди приложение, разтворът на Nespo трябва да се провери за наличие на видими частици. Да

се инжектир

ат само безцветни, бистри до леко опалесциращи разтвори. Не разклащайте.

Оставете предварително напълнената спринцовка да достигне стайна температура, преди да

инжектирате.

Редувайте инжекционните места и поставяйте инжекцията бавно, за да избегнете болки в

мястото на инжектиране.

Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в

съответствие с местни

те изисквания.

7.

ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Dompé Biotec S.p.A.

Via San Martino 12

I-20122 Milan

Италия

8.

НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/01/184/019 1 опаковка блистер

EU/1/01/184/020 4 опаковка блистер

EU/1/01/184/042 1 опаковка без блистер

9.

ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА

УПОТРЕБА

Дата на първото разрешение за употреба: 8 юни 2001

Дата на последното подновяване: 19 май 2006

10.

ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт се предлага на уеб-страницата на

Европейската Агенция по Лекарствата (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

146

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Nespo 300 микрограма инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка.

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 300 микрограма дарбепоетин алфа

(

darbepoetin alfa

) в 0,6 ml (500 µg/ml).

Дарбепоетин алфа се произвежда по генна технология в клетки от яйчник на китайски хамстер

(CHO-K1).

За помощните вещества, вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен разтвор (инжекци

я) .

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Лечение на симптоматична анемия, свързана с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) при

възрастни и педиатрични пациенти.

Лечение на симптоматична анемия при възрастни пациенти с немиелоидни злокачествени

заболявания, които са подложени на химиотерапия.

4.2

Дозировка и начин на приложение

Лечението с Nespo трябва да бъде зап

очнато от лекар специалист по посочените по-горе

заболявания.

Nespo се доставя в предварително напълнени спринцовки. Указанията за приложение са

представени в точка 6.6.

Лечение на симптоматична анемия при възрастни и педиатрични пациенти с хронична

бъбречна недостатъчност

Симптомите на анемията и усложненията може да се различават в зависимост от възрастта,

пола и общата тежест на заболяването, необходима е преценка на лекаря на индивидуалното

клинично развитие и състояние на пациента. Nespo се прилага или подкожно или интравенозно

за повишаване на хемоглобина до не повече от 12 g/dl (7,5 mmol/l). Подкожният начин на

приложение се препоръчва при пациенти, които не са подложени на хемодиализа, за да се

избегне пу

нктиране на периферните кръвоносни съдове.

Вследствие на вариабилност между пациентите може да се наблюдават случайни индивидуални

за отделен пациент стойности на хемоглобина над и под желаните нива. Спрямо

вариабилността на хемоглобина трябва да се подходи чрез контролиране на дозата при

отчитане на таргетната граница на хемоглобина от 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Продължително ниво на хемоглобин над 12 g/dl (

7,5 mmol/l) трябва да се избягва, указания за

подходящо коригиране на дозата при случаите, когато се наблюдават стойности на

хемоглобина, надвишаващи 12 g/dl (7,5 mmol/l), са описани по-долу. Покачване на хемоглобина

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

147

повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) в рамките на четири седмици трябва да се избягва. Ако това стане,

трябва да бъде направено подходящо коригиране на дозата, както е предвидено.

Терапията с Nespo се разделя на две фази – коригираща и поддържаща фаза. Отделно е дадено

упътване за възрастни и за педиатрични пациенти. Лечението на пациенти на възраст по

д 1

година не е проучвано.

Възрастни пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Коригираща фаза

Началната доза при подкожно или интравенозно приложение е 0,45 µg/kg телесно тегло под

формата на еднократна инжекция веднъж седмично. Като алтернатива при пациенти, които не

са на диализа, начална доза от 0,75 µg/kg може да се прилага подкожно, като еднократна

инжекц

ия веднъж на всеки две седмици. В случай на неадекватно увеличение на хемоглобина

(по-малко от 1 g/dl (0,6 mmol/l) за четири седмици), дозата да се увеличи приблизително с 25%.

Увеличаването на дозата не трябва да се прави по-често от веднъж на четири седмици.

В случай, че хемоглобинът се покачи с повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) за чет

ири седмици, дозата

се намалява с приблизително 25%. Ако хемоглобинът надхвърли 12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да

се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът продължи да се покачва, дозата се

намалява с приблизително 25%. Ако след намаляване на дозата, хемоглобинът продължава да

се покачва, дозирането временно се спира докато хемоглобинът започне да спада, в този

момент лечението се за

почва отново с доза, приблизително 25% по-ниска от предходната.

Нивото на хемоглобина трябва да се измерва на всеки 1-2 седмици, докато се стабилизира. След

това хемоглобина се измерва през по-дълги интервали.

Поддържаща фаза

В поддържащата фаза Nespo може да продължи да се прилага като еднократна инжекция

веднъж седмично или ве

днъж на всеки две седмици. Пациентите на диализа, преминаващи от

дозиране на Nespo веднъж седмично към дозиране веднъж на две седмици, трябва да получават

доза еквивалентна на двукратно предходната доза веднъж седмично. При пациенти, които не са

на диализа, след установяване на оптималната концентрация на хемоглобина с доза, прилагана

веднъж на две седмици, Nespo може да се прилага подкожно веднъж месечно с начална доза,

равна на два пъти предходната доза, прилагана веднъж на всеки две седмици.

Дозирането трябва да се титрира, колкото е необходимо за поддържане на желаната

концентрация на хемоглобина.

В случай че се налага регулиране на дозата, за да се поддържа желаното ниво на хемоглобина,

препоръчва се корекцията да е с около 25%.

Ако повишението на хемоглобина е над 2 g/dl (1,25 mmol) в рамките на 4 седмици намалете

дозата с око

ло 25%, в зависимост от скоростта на нарастване. Ако хемоглобинът надхвърля

12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът продължи

да се покачва, дозата се намалява с приблизително 25%. Ако след намаляване на дозата,

хемоглобинът продължава да се покачва, дозирането временно се спира докато хемоглобинът

започне да спада, в този момент лечението се за

почва отново с доза, приблизително 25% по-

ниска от предходната.

Пациентите се следят внимателно, за да е сигурно, че е използвана най-ниската одобрена доза

Nespo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

148

След всяка корекция на дозата или схемата на лечение, хемоглобинът трябва да бъде изследван

веднъж на 1-2 седмици. Промени в дозата по време на поддържащата фаза от терапията не

трябва да се правят по-често от веднъж на две седмици.

При промяна в начина на приложение, трябва да се запази същата доза и хемоглобина да се

измерва на всяка една или две се

дмици, така че да се установи точната доза за поддържане на

желаните нива на хемоглобина.

Клиничните проучвания демонстрират, че възрастни пациенти, получаващи r-HuEPO веднъж,

два или три пъти седмично, могат да преминат на доза веднъж седмично или веднъж на две

седмици Nespo. Началнат

а ежеседмична доза Nespo (µg/седмично) може да се определи, като се

раздели общата седмична доза r-HuEPO (IU/седмично) на 200. Началната доза веднъж на две

седмици (µg/през седмица) може да се определи като се раздели общата кумулативна доза на r-

HuEPO получена за двуседмичен период на 200. Поради индивидуалните различия е

необходимо определянето на оптималната терапевтична доза за все

ки отделен пациент. При

заместване на терапията с r-HuEPO с Nespo, хемоглобина трябва да се измерва на всеки 1-2

седмици, без да се променя начина на приложение.

Педиатрични пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Коригираща фаза

При пациенти ≥ 11 годишна възраст, началната доза, приложена подкожно или интравенозно е

0,45 µg/kg телесно тегло, като еднократна инжекци

я веднъж седмично. Алтернативно при

пациенти, които не са на диализа, началната доза от 0,75 µg/kg може да бъде приложена

подкожно като еднократна инжекция веднъж на всеки две седмици. Ако повишението на

хемоглобина е недостатъчно (по-малко от 1 g/dl (0,6 mmol/l) за период от четири седмици)

повишете дозата с приблизително 25%. Повишаване на дозата не трябва да се прави по-често от

веднъ

ж на всеки четири седмици.

Ако за четири седмици повишаването на хемоглобина е повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l), намалете

дозата с приблизително 25%, в зависимост от степента на повишаване. Ако хемоглобинът

надвишава 12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът

продължи да се покачва, дозата се намалява с при

близително 25%. Ако след намаляване на

дозата, хемоглобинът продължава да се покачва, дозирането временно се спира докато

хемоглобинът започне да спада, в този момент лечението се започва отново с доза,

приблизително 25% по-ниска от предходната.

Хемоглобинът трябва да се измерва всяка седмица или всяка втора седмица, докато се

стабилизира. След това хемоглобинът може да се измерва през по-дълги ин

тервали.

Не съществува ръководство по отношение корекцията на хемоглобина при педиатрични

пациенти на възраст от 1 до 10 години.

Поддържаща фаза

При педиатрични пациенти ≥11 годишна възраст в поддържащата фаза, Nespo може да

продължи да се прилага като еднократна инжекция веднъж седмично или веднъж на в

секи две

седмици. Пациенти на диализа, преминаващи от веднъж седмично на прилагане на Nespo всяка

втора седмица, първоначално трябва да получат доза, равна на удвоената предходна доза

прилагана веднъж седмично. При пациенти, които не са на диализа щом е постигнато желаното

ниво на хемоглобин с еднократно приложение всяка втора седмица, Nespo може да се прилага

подкожно веднъж месечно, като се използва начална доза, равна на удвоената предходна доза

прилагана всяка втора седмица.

При педиатрични пациенти на възраст 1-18 години, клиничните данни при педиатрични

пациенти показват, че пациенти получаващи r-HuEPO два или три пъти седмично могат да

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

149

преминат на Nespo веднъж седмично, а онези получавщи r-HuEPO веднъж седмично могат да

преминат на Nespo веднъж на две седмици. Началната педиатрична седмична доза или дозата

на всеки две седмици на Nespo (µg/седмица) може да бъде определена като се раздели общата

седмична доза r-HuEPO (IU) на 240. Поради индивидуалните различия се очаква титриране до

оптимална терапевтична доза за все

ки пациент. Когато r-HuEPO се замества с Nespo,

хемоглобинът трябва да се мониторира всяка седмица или всяка втора седмица и трябва да се

използва същия път на приложение.

Дозата трябва да се титрира толкова, колкото е необходимо, за да се поддържат желаните нива

на хемоглобина.

Ако е необходимо адаптиране на дозата, за да се поддържа хемоглобинът на же

ланите нива, се

препоръчва дозата да се коригира с приблизително 25%.

Ако повишаването на хемоглобина е повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) за четири седмици намалете

дозата с приблизително 25% в зависимост от степента на нарастване. Ако хемоглобинът

надвишава 12 g/dl (7,5 mmol/l) трябва да се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът

продължи да се покачва, дозата се намалява с при

близително 25%. Ако след намаляване на

дозата, хемоглобинът продължава да се покачва, дозирането временно се спира докато

хемоглобинът започне да спада, в този момент лечението се започва отново с доза,

приблизително 25% по-ниска от предходната.

Пациентите се следят внимателно, за да е сигурно, че е използвана на

й-ниската одобрена доза

Nespo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията.

След адаптиране на всяка доза или схема, хемоглобинът трябва да се проследява всяка седмица

или веднъж на две седмици. Промени в дозата през поддържащата фаза на лечение не трябва да

бъдат предприемани по-често от веднъж на дв

е седмици.

Когато се променя пътя на приложение, трябва да се използва същата доза и нивата на

хемоглобина да се проследяват всяка седмица или всяка втора седмица, за да се адаптира дозата

така, че да се поддържа желаното ниво на хемоглобина.

Лечение на симптоматична анемия вследствие от химиотерапия при онколо

гични

пациенти

При пациенти с анемия (концентрация на хемоглобина ≤ 10 g/dl (6,2 mmol/l), Nespo трябва да се

прилага подкожно за повишаване на хемоглобина до не повече от 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Симптомите на анемията и усложненията може да се различават в зависимост от възрастта,

пола и общата тежест на заболяването, необходима е преценка на лекаря на индивидуалното

клинично развитие и състояние на пациента.

Вследст

вие на вариабилност между пациентите може да се наблюдават случайни индивидуални

за отделен пациент стойности на хемоглобина над и под желаните нива. Спрямо

вариабилността на хемоглобина трябва да се подходи чрез контролиране на дозата при

отчитане на таргетната област на хемоглобина от 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Продължително ниво на хемоглобин над 12 g/dl (

7,5 mmol/l) трябва да се избягва, указания за

подходящо коригиране на дозата за случаите, когато се наблюдават стойности на хемоглобина

надвишаващи 12 g/dl (7,5 mmol/l) са описани по-долу.

Препоръчителната начална доза е 500 µg (6,75µg/kg), давана веднъж на всеки три седмици или

като еднократна седмична доза от 2,25 µg/kg телесно тегло. Ако клиничният отговор на

пациента (умора, стойности на хемоглобина) е н

еадекватен след девет седмици, продължаване

на терапията може да не е ефективно.

Терапията с Nespo трябва да се прекрати приблизително четири седмици след прекратяването

на химиотерапията.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

150

След като веднъж е постигната терапевтичната цел за отделния пациент, дозата трябва да се

намали с 25 до 50 %, за да е сигурно, че е използвана най-ниската одобрена доза на Nespo, за да

поддържа хемоглобина на ниво, което контролира симптомите на анемията. Трябва да бъде

обмислено подходящо титриране на дозата между 500 μg, 300 μg и 15

0 μg.

Пациентите се следят внимателно, дозата се намалява с приблизително 25 до 50%, ако

хемоглобинът надвиши 12 g/dl (7,5 mmol/l). Ако нивата на хемоглобина надвишат 13 g/dl (8,1

mmol/l), лечението с Nespo временно се прекратява. Лечението се възобновява с доза,

приблизително 25% по-ниска от предходната, след като нивата на хемоглобина паднат до 12

g/dl (7,5 mmol/l) или по-малко.

Ако покачването на хемоглобина е по-високо от 2

g/dl (1,25 mmol/l) за 4 седмици, дозата трябва

да бъде намалена с 25 до 50 %.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към дарбепоетин алфа, r-HuEPO или към някое от помощните вещества.

Недобре контролирана хипертония.

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Общи положения

Кръвното налягане на всички пациенти трябва да се проследява особено след започване на

терапия с Nespo. В слу

чай, че кръвното налягане трудно се контролира с подходящи за тези

случаи методи, хемоглобинът може да се намали чрез намаляване или спиране на дозата Nespo

(вж. точка 4.2).

За да се гарантира ефективната еритропоеза, концентрацията на желязо трябва да се измери,

както преди, така и по време на терап

ията и е възможно да се наложи съпътстващо лечение с

желязо.

В случай, че организмът не реагира на лечението с Nespo, трябва да се потърсят причините за

това. Недостигът на желязо, фолиева киселина или витамин B12 намалява ефективността на

средствата, стимулиращи еритропоезата и трябва да се коригира. Интеркурентни инфекции,

възпалителни процеси или травми, оку

лтни кръвоизливи, хемолиза, тежка алуминиева

интоксикация, съпътстващи хематологични заболявания или фиброза на костния мозък също

могат да възпрепятстват действието на еритропоетина. Броя на ретикулоцитите се приема като

част от оценката. Ако обичайните причини за липса на ефект са изключени и пациентът има

ретикулоцитопения, трябва да се предвиди биопсия на костния мозък. Ако находката от

костния мозък е съвместима с PRCA, трябва да се направи изследване за анти-еритропоетинови

антитела.

Установени са случаи на изолирана аплазия на червените кръвни клетки в следствие на

неутрализиращи анти-еритропоетинови антитела, свързани с рекомбинантен еритропоетин,

включително и с дарбепоетин алфа. Това е съобщавано предимно при пациенти с ХБН,

леку

вани чрез подкожно приложение. Тези антитела показват кръстосана реакция с всички

видове еритропоетин и пациенти, при които има съмнение, или са с доказано наличие на

неутрализиращи антитела към еритропоетин, не трябва да се подлагат на терапия с дарбепоетин

алфа (виж раздел 4.8).

Активните заболявания на черния дроб са считани за изк

лючващ критерии при всички

проучвания на Nespo, затова няма налична информация за пациенти с нарушена чернодробна

функция. Тъй като през черния дроб минава основният път за елиминиране от организма на

Nespo и r-HuEPO, Nespo трябва да се прилага внимателно при пациенти с чернодробни

заболявания.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

151

Nespo трябва да се прилага внимателно също и при пациенти с епилепсия или със

сърповидноклетъчна анемия.

Злоупотребата с Nespo от здрави хора може да доведе до кризисно увеличение на клетъчния

обем. Възможно е това да доведе до застрашаващи живота усложнения от страна на сърдечно-

съдовата система.

Капачката на иглата от предварително напълнената спринцовка съдържа суха естест

вена гума

(дериват на латекс), която може да предизвика алергични реакции.

При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност поддържаната концентрация на

хемоглобина не трябва да надвишава горната граница на таргетната концентрация на

хемоглобина, препоръчана в точка 4.2. При клинични изпитвания е наблюдаван повишен риск

от смърт, сериозни сърдечно-съдови инциденти и тромбоза на съдовия достъп, когато средства,

стиму

лиращи еритропоезата (ССЕ) са приемани с цел достигане на хемоглобин над 12 g/dl

(7,5 mmol/l).

Контролирани клинични изпитвания не са показали значими предимства, които могат да се

отдадат на приложението на епоетините, когато концентрацията на хемоглобина е повишена

над нивото, необходимо за контрол на симптомите на анемията и за избягване на

кръвопреливане.

Nespo трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с епилепсия. Съобщени са

конвулсии при пациенти, получаващи Nespo.

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Съпътстващо лечение с желязо се препоръчва при всички пациенти със стойности на серумния

феритин под 100 µg/l, или при онези, чиято трансферинова сатурация е под 20%

.

При пациенти с хронична бъбречна недостатъчност и клинично доказано исхемично сърдечно

заболяване или конгестивна сърдечна недостатъчност оптималното ниво на хемоглобина

трябва да се определи индивидуално. При тези пациенти горна граница трябвада се приеме за

12 g/dl (7,5 mmol/l), освен ако остри симптоми (напр. ангина) не налагат друго.

Нивата на калий в серума трябва да се изследват редовно по време на терап

ията с Nespo.

Покачвания на нивото на калия са отчетени при някои пациенти, приемащи Nespo, въпреки че

директна зависимост не е установена. В случай че се констатира увеличение на нивото на

калия, се налага преустановяване на терапията с Nespo до нормализиране на нивото.

Онкологични пациенти

Ефект върху туморния растеж

Епоетините са растежни фактори, които главно стимулират производството на червените

кръвни клетки. Еритропоетиновите рецептори могат да се експресират върху повърхността на

различни туморни клетки. Както всички растежни фактори, така и епоетините имат възможност

да стимулират растежа на туморите. В няколко контролирани изпитвания, епоетините не

показват подобряване на общата преживяемост или намаляван

е на риска от туморна прогресия

при пациенти с анемия, свързана със злокачествен тумор.

В контролирани клинични изпитвания, употребата на Nespo и други средства, стимулиращи

еритропоезата (ССЕ) показва:

•

скъсяване на времето до прогресия на тумора при пациенти с напреднал злокачествен

тумор на главата и шията, получаващи радиотерапия, когато се прилага за достигане на

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

152

хемоглобин над 14 g/dl (8,7 mmol/l), ССЕ не са показани за приложение при тази популация

пациенти.

•

намалена обща преживяемост и увеличена смъртност, отдадена на прогресия на

заболяването на 4 месеца при пациенти с метастатичен тумор на млечната жлеза,

получаващи химиотерапия, когато се прилага за достигане на хемоглобин от 12-14 g/dl (7,5-

8,7 mmol/l)

•

повишен риск от смърт, когато се прилага за дости

гане на хемоглобин 12 g/dl (7,5 mmol/l)

при пациенти с активно злокачествено заболяване, неполучаващи нито химиотерапия, нито

радиотерапия. ССЕ не са показани за приложение при тази популация пациенти.

С оглед на горното, при някои клинични обстоятелства кръвопреливането трябва да бъде

предпочитан метод на лечение за контролиране на анемията при пациенти с рак . Решението за

прилаган

е на рекомбинантни еритропоетини трябва да бъде базирано на оценка на

съотношението полза/риск с участието на отделния пациент, като трябва да се вземе под

внимание конкретният клиничен контекст. Факторите, които трябва да се имат предвид при

тази оценка, трябва да включват вида на тумора и неговия стад

ий, степента на анемия,

очакваната преживяемост, условията, при които пациентът се лекува и предпочитанията на

пациента (вж. точка 5.1).

При пациенти със солидни тумори или малигнени лимфопролиферативни образувания, ако

хемоглобинът надхвърли 12 g/dl (7,5 mmol/l), дозата трябва да бъде коригирана, като стриктно

се следват указанията, описани в т. 4.2, за да се избегне потенциалния риск от

тромбоемболични усложнения. Тромбоцитите и нивото на хемоглобин също трябва да се

проследяват редовно.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Клиничните резултати, получени до този момент, не доказват взаимодействия на Nespo с други

вещества. Въпреки това не се изключват взаимодействия с лекарства с висок потенциал за

свързване с червенит

е кръвни клетки, като циклоспорин, такролимус. В случай, че дарбепоетин

алфа се приема едновременно с някое от тези вещества, следва да се прави редовно изследване

на тяхната концентрация и дозата да се съобрази с покачването на хемоглобина.

4.6

Бременност и кърмене

Няма налични клинични данни за влиянието на Nespo върху бременността.

Проу

чванията с животни не са доказали директно вредно въздействие върху бременността,

ембрионално/фетално развитие, раждането или постнаталното развитие.

Все пак се изисква повишено внимание, когато лекарството се предписва на бременни жени.

Тъй като няма клиничен опит с кърмачки, Nespo не трябва да се предписва на жени, които

кърмят. В случаите, когато терапията с Nespo е аб

солютно необходима, жените трябва да спрат

кърменето.

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Не е наблюдавано въздействие на Nespo върху способността за шофиране или работа с машини.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

153

4.8

Нежелани лекарствени реакции

Общи положения

Съобщени са случаи на сериозни алергични реакции, включително анафилактични реакции,

ангиоедем, диспнея, кожни обриви и уртикария, причинени от дарбепоетин алфа.

Опит от клинични изпитвания

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Данните са от контролирани проучвания върху 1 357 пациенти, 766 от които приемат Nespo и

591 пациенти, получаващи r-HuEPO. В гру

пата на Nespo 83% са били на диализа и 17% не са

били на диализа.

Болка в мястото на инжектиране, дължаща се на терапия с Nespo, е наблюдавана при подкожно

приложение. Това е наблюдавано по-често в сравнение с r-HuEPO-терапията. Усещането за

дискомфорт около мястото на инжектиране обикновено е леко и преминаващо и се наблюдава

най-често след първата ин

жекция.

Честотата на нежеланите реакции, свързани с терапия с Nespo от контролирани клинични

проучвания е следната:

Системо-органни класове по

MedDRA

Честота

Нежелани лекарствени реакции

Сърдечни нарушения

Много чести (

≥

1/10)

Хипертония

Нарушения на кожата и

подкожната тъкан

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Обрив/Еритем

Съдови нарушения

Нечести (≥ 1/1 000 до

< 1/100)

Тромбоемболични събития

Общи нарушения и ефекти на

мястото на приложение

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Болка в мястото на инжектиране

Онкологични пациенти

Нежеланите реакции са определени въз основа на сборни данни от седем рандомизирани,

двойно-слепи, плацебо контролирани изпитвания с Nespo с общ брой пациенти - 2 112 (1 200 на

Nespo, 912 на плацебо). При клиничните изпитвания са били включени пациенти със солидни

тумори (напр. на белия дроб, на гърдата, на дебелото черво, на яйчниците) и злокачествени

лимфоидни за

болявания (напр. лимфом, мултиплен миелом).

Случаите на нежелани реакции, свързани с терапия с Nespo, от контролирани клинични

проучвания са:

Системо-органни класове

по MedDRA

Честота

Нежелани лекарствени реакции

Нарушения

на

кожата

и

подкожната тъкан

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Обрив/Еритем

Съдови нарушения

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Тромбоемболични

събития,

включително белодробна емболия

Общи нарушения и ефекти

на мястото на приложение

Много чести (

≥

1/10)

Оток

Чести

(

≥

1/100

до

< 1/10)

Болка в мястото на инжектиране

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

154

Постмаркетингов опит

Следните нежелани реакции са били установени по време на постмаркетинговата употреба на

Nespo:

•

Придобита (чиста) аплазия на еритроцитите. В отделни случаи, главно при пациенти с

ХБН, лекувани чрез подкожно приложение, се съобщава за придобита (чиста) аплазия на

еритроцитите (ПАЕ), медиирана от неутрализиращи анти-еритропоетин антитела,

свързана с лечението с Nespo. В слу

чай, че се диагностицира ПАЕ, лечението с Nespo

трябва да се преустанови и пациентите не трябва да преминат към лечение с друг

рекомбинантен еритропоетинов протеин (вж. точка 4.4).

•

Алергични реакции, включително анафилактични реакции, ангиоедем, кожни обриви и

уртикария.

•

Конвулсии.

4.9

Предозиране

Терапевтичната граница на Nespo е доста широка. Дори пр

и доста високо серумно ниво, не са

наблюдавани симптоми на предозиране.

В случай на полицитемия, лечението с Nespo следва да бъде временно преустановено (вж.

точка 4.2). Ако съществува клинична нужда, може да се приложи и флеботомия.

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антианемични ATC: B03XA02.

Човешкият еритропоетин е ендогенен гликопротеинов хормон, който е първичен регу

латор на

еритропоезата чрез специфично взаимодействие с еритропоетиновия рецептор на прекурсорите

на еритроцитите в костния мозък. Производството на еритропоетин се осъществява основно в и

се регулира от бъбреците в отговор на промени в тъканната оксигенация. Производството на

ендогенен еритропоетин при пациенти с хронична бъбречна недостатъчност е нару

шено и

основната причина за анемията при тях е еритропоетинов дефицит. При пациенти с ракови

заболявания, подложени на химиотерапия, съществува многофакторна етиология на анемията.

При тези болни еритропоетиновият дефицит и намаленият отговор на прекурсорите на

еритроцитите към ендогенния еритропоетин значително допринася за развитието на анемия.

Дарбепоетин алфа стимулира еритропоезата по съ

щия начин, както и ендогенния хормон.

Дарбепоетин алфа има пет N-свързани въглехидратни вериги, докато ендогенният хормон и

рекомбинантният човешки еритропоетин (r-HuEPO) имат три. Допълнителните въглехидратни

вериги са молекулярно неотличими от ендогенния хормон. В резултат на повишеното си

въглехидратно съдържание, дарбепоетин алфа има по-дълго крайно време на полуживот в

сравнение с r-HuEPO, съответно по-продълж

ителна in vivo активност. Въпреки тези молекулни

различия дарбепоетин алфа запазва много тясно специфичен афинитет към еритропоетиновия

рецептор.

Онкологични пациенти, подложени на химиотерапия

В проспективно, рандомизирано двойно–сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване

върху 314 пациенти с карцином на белия дроб, подложени на платиносъдържаща

химиотерапия, е установена значителна редукция на трансфузионните нужди (p < 0,001).

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

155

Клиничните проучвания доказват, че дарбепоетин алфа има сходна ефективност, когато се

прилага като еднократна инжекция веднъж на всеки три седмици, веднъж на всеки две седмици

или седмично без необходимост от увеличение на общата доза.

Безопасността и ефикасността на терапията с Nespo при еднократно дозиране за период от три

седмици по отношение намаляване на необходимостта от трансфу

зия на еритроцити са

оценявани в рандомизирано, двойно-сляпо многонационално изпитване. Това изпитване е било

проведено при 705 пациенти с анемия, получаващи мулти-циклична химиотерапия по повод

немиелоидни малигнени заболявания. Пациентите са рандомизирани да получават Nespo 500

µg веднъж на всяка трета седмица или 2,25 µg/kg веднъж седмично. И при двете групи, дозата е

била на

малена до 40% от предходната (напр за първото намаляване на дозата, до 300 µg в

групата на еднократен прием всяка трета седмица и 1,35 µg/kg в групата на ежеседмичен

прием), ако хемоглобинът нарасне с повече от 1g/dl за 14-дневен период. В групата на

еднократен прием всяка трета седмица при 72% от пациентите се е наложило нам

аляване на

дозата. В групата на ежеседмичен прием при 75% от пациентите се е наложило намаляване на

дозата. Това изпитване е в подкрепа, че еднократният прием на 500µg всяка трета седмица е

сравним с ежеседмичния прием по отношение на честотата на пациентите, получаващи най-

малко една трансфузия на еритроцити от 5 седмица до края на леч

ебната фаза.

В проспективно, рандомизирано двойно–сляпо, плацебо-контролирано клинично проучване

върху 344 пациенти с анемия с лимфопролиферативни образувания, получаващи химиотерапия,

е наблюдавана значителна редукция на трансфузионните нужди и подобряване на нивата на

хемоглобина (p<0,001). Наблюдава се също така и намаляване на умората на организма при

пациентите, измерено спрямо Функционална скала за отчитане на у

мората от химиотерапията

(FACT-fatigue).

Еритропоетин е растежен фактор, който главно стимулира производството на червените кръвни

клетки. Еритропоетиновите рецептори могат да се експресират върху повърхността на

различни туморни клетки.

Преживяемостта и туморната прогресия са проучвани в пет големи контролирани изпитвания,

включващи 2 833 пациенти, от които четири са били двойно-сл

епи, плацебо-контролирани

изпитвания и едно е било отворено. В две от изпитванията са включвани пациенти, лекувани с

химиотерапия. В две изпитвания целта е концентрация на хемоглобина ≥13 g/dl; в останалите

три изпитвания е била 12-14 g/dl. В отвореното изпитване не е имало разлика в преживяемостта

между пациентите, лекувани с рекомбинантен човешки еритропоетин, и контролите. В четири

плацебо-контролирани изпитвания с

тепента на риска за обща преживяемост варира между 1,25

и 2,47 в полза на контролите. Тези изпитвания са показали постоянно, необяснимо,

статистически значимо увеличение на смъртността при пациенти с различни обичайни ракови

заболявания, които получават рекомбинантен човешки еритропоетин, в сравнение с

контролите. Общият изход по отношение на преживяемостта в изпитванията не може да бъде

задоволително обяснен чрез честотата на тромбозите и свързаните усложнения между тези,

които получават рекомбинантен еритропоетин и тези в контролната група.

Проведен е систематичен преглед, включващ 9 000 онкологични пациенти, участващи в 57

клинични изпитвания. Мета-анализът на данните за общата преживяемост показва степен на

риска ус

тановен на 1,08 в полза на контролите (95% доверителен интервал: 0,99, 1,18; 42

изпитвания и 8 167 пациенти).

При пациенти, лекувани с човешки рекомбинантен еритропоетин, е наблюдаван повишен

релативен риск от тромбоемболични инциденти (RR 1,67, 95% доверителен интервал: 1,35,

2,06, 35 изпитвания и 6 769 пациенти). Следователно има постоянни данни, за да се предполага,

че при пациенти с онкологично заболяване, лекувани с рекомбинантен човешки еритропетин

има знач

има вреда. Не е ясно до каква степен този изход може да се отнесе до приложението на

рекомбинантен човешки еритропоетин при пациенти с онкологично заболяване, лекувани с

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

156

химиотерапия за достигане на концентрации на хемоглобина по-малко от 13 g/dl, тъй като в

анализираните данни са включени малък брой такива пациенти.

5.2

Фармакокинетични свойства

Поради завишеното му въглехидратно съдържание, нивото на дарбепоетин алфа в

циркулацията остава над границата на минималната концентрация, необходима за

стимулирането на еритропоезата, за по-дълго време в сравнени

е с еквивалентната моларна доза

от r-HuEPO, което позволява дарбепоетин алфа да се прилага по-рядко за постигането на същия

биологичен отговор.

Пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Фармакокинетиката на дарбепоетин алфа е изследвана клинично при пациенти с хронична

бъбречна недостатъчност при подкожно или интравенозно приложение. Крайното време на

полуживот на дарбепоетин алфа е 21 часа (SD 7,5), когато е приложен интравенозно.

Клирънсът на дарбепоетин алфа е 1,9 ml/hr/kg (SD

0,56), а обемът на разпределение (Vss) е

приблизително равен на плазмения обем (50 ml/kg). Бионаличността при подкожно приложение

е 37%. При месечното приложение на дарбепоетин алфа при подкожни дози, вариращи от 0,6

до 2,1 µg/kg, крайното време на полуживот е 73 часа (SD 24). По-дългият полуживот на

дарбепоетин алфа при подкожно приложение в сравнени

е с интравенозното, се дължи на

кинетиката на подкожната абсорбция. При клиничните проучвания е наблюдавана минимална

кумулация и при двата начина на приложение. Предклиничните изследвания доказват, че

бъбречното отделяне е минимално (до 2% от общото) и не влияе върху серумния полуживот.

Данните от 809 пациента на терапия с Nespo от европейски кли

нични проучвания са

анализирани за оценка на необходимата доза за поддържане на хемоглобина; не са

наблюдавани различия между прилаганата средна седмична доза при интравенозно или

подкожно инжектиране.

Оценка на фармакокинетиката на дарбепоетин алфа при педиатрични пациенти (3-16 години) с

ХБН, които или са били на диализа или не, е определила фарм

акокинетичният профил след

прилагане на еднократна подкожна или интервенозна доза за период на изследване до 1

седмица (168 часа). Съпоставени с фармакокинетични данни при възрастни пациенти с ХБН,

при които е използван същия период на изследване, сравнението показва, че

фармакокинетиката на дарбепоетин алфа е била сходна за педиатрични и възрастни пациенти с

ХБН. След и

нтравенозно приложение е наблюдавана приблизително 25% разлика в площта под

кривата от време 0 до безкрайност (AUC[0-∞]) между педиатрични и възрастни пациенти, обаче

тази разлика е била по-малка от два пъти границите на AUC (0-∞), наблюдавана при

педиатрични пациенти. След подкожно приложениеAUC ( 0-∞) е била подобна при възрастни и

педиатрични пациенти с ХБН. Полу

животът също е бил подобен при възрастни и педиатрични

пациенти след интравенозно и подкожно приложение.

Онкологични пациенти на химиотерапия

При подкожно приложение на 2,25 µg/kg при възрастни пациенти, средната максимална

концентрация от 10,6 ng/ml (SD 5,9) на дарбепоетин алфа e постигната за 91 часа (SD 19,7).

Тези параметри съвпадат с дозолинейната фармакокинетика при много широк обхват на

дозирането (0,5 до 8 µg/kg седмично и 3 до 9 µg/kg на всеки две седмици). Фармакокинетичните

параметри не се променят в следствие на многократен прием през 12 седмици (веднъж

седмично или веднъж на две седмици). В тези случаи се наблюдава очаквано умерено

покачване (< 2 пъти) на серумната концентрация в състояние на равновесие, но не е

наблюдавана неочаквана кумулация при продължителен прием. Проведено е

фармакокинетично проучване при пациенти с анемия, предизвикана от химиотерапия, лекувани

с 6,75 µg/kg дарбепоетин алфа, прилаган подкожно на всеки три седмици в комбинация с

химиотерапия, което позволява пълна оценка на крайното време на полуживот. В това

проучване средната стойност за крайното време на полуживот е 74 (SD 27) часа.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

157

5.3

Предклинични данни за безопасност

Всички проучвания с Nespo върху плъхове и кучета показват покачване на хемоглобина,

хематокрита, броя на червените кръвни клетки и ретикулоцитите, което съвпада с очаквания

фармакологичен ефект. Нежеланите реакции при много високи дози не се различават от

обичайните фармакологични реакции при свръхдоза (намаляване на тъканната перфузия в

следствие на нарасна

л вискозитет на кръвта). Тук спадат и случаите на миелофиброза и

хипертрофия на слезката, както и на разширяване на QRS комплекса на ЕКГ при кучетата, но

не се проявява аритмия, нито промяна на QT интервала.

Nespo няма генотоксичен потенциал, нито оказва влияние върху пролиферацията на

нехематологичните клетки

in vitro

или

in vivo

. Проучванията за хронична токсичност не са

установили туморогенни или неочаквани митогенни реакции в която и да е тъкан.

Карциногенният потенциал на дарбепоетин алфа не е бил обект на дългосрочни изследвания

върху животни.

Проучванията, проведени върху плъхове и зайци, не доказват клинична значимост на нежелани

реакции при бременност, ембрионалното/феталното развитие на плода, ра

ждането или

постнаталното развитие. Преминаването през плацентата е минимално. Не е установено

влияние върху фертилността.

6.

ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1

Списък на помощните вещества

Натриев хидроген фосфат

Динатриев фосфат

Натриев хлорид

Полисорбат 80

Вода за инжекции

6.2

Несъвместимости

Поради липса на клинични проучвания за несъвместимост, Nespo не трябва да се смесва или

прилага ка

то инфузия с други лекарствени продукти.

6.3

Срок на годност

2 години.

6.4

Специални условия на съхранение

Да се съхранява в хладилник (2

°

C – 8

°

C).

Да не се замразява.

Съхранявайте във външната картонена опаковка, за да предпазите от пряка слънчева светлина.

За целите на амбулаторно лечение, Nespo може да бъде еднократно изваден от хладилни

ка и

оставен на стайна температура (до 25

°

C) за не повече от 7 дни. След като спринцовката е била

извадена от хладилника и е достигнала стайна температура (до 25

°

C ), тя трябва или да се

използва в рамките на 7 дни или да се изхвърли.

6.5

Данни за опаковката

Опаковката съдържа ед

на или четири предварително напълнена(и) спринцовка(и) от 300 µg

Nespo инжекционен разтвор в 0,6 ml (500 µg/ml).

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

158

Спринцовките могат да бъдат с блистерна опаковка (като 1 или 4 спринцовки) или без

блистерната опаковка (само като 1 спринцовка).

Спринцовките са направени от стъкло тип 1 с игли от неръждаема стомана размер 27.

Капачката на иглата на предварително напълнената спринцовка съдържа суха естествена гума

(дериват на латекс). Виж раздел 4.4.

Не всички видове опаковки се предлагат за продаж

ба.

6.6

Специални предпазни мерки при изхвърляне

Nespo е стерилен продукт, несъдържащ консервант. Не прилагайте повече от една доза с една и

съща спринцовка. Остатъчното лекарство в предварително напълнената спринцовка трябва да

бъде изхвърлено.

Преди приложение, разтворът на Nespo трябва да се провери за наличие на видими частици. Да

се инжектир

ат само безцветни, бистри до леко опалесциращи разтвори. Не разклащайте.

Оставете предварително напълнената спринцовка да достигне стайна температура, преди да

инжектирате.

Редувайте инжекционните места и поставяйте инжекцията бавно, за да избегнете болки в

мястото на инжектиране.

Неизползваният продукт или отпадъчните материали от него трябва да се изхвърлят в

съответствие с местни

те изисквания.

7.

ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Dompé Biotec S.p.A.

Via San Martino 12

I-20122 Milan

Италия

8.

НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/01/184/021 1 опаковка блистер

EU/1/01/184/022 4 опаковка блистер

EU/1/01/184/043 1 опаковка без блистер

9.

ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА

УПОТРЕБА

Дата на първото разрешение за употреба: 8 юни 2001

Дата на последното подновяване: 19 май 2006

10.

ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт се предлага на уеб-страницата на

Европейската Агенция по Лекарствата (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

159

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Nespo 500 микрограма инжекционен разтвор в предварително напълнена спринцовка.

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка предварително напълнена спринцовка съдържа 500 микрограма дарбепоетин алфа

(

darbepoetin alfa

) в 1 ml (500 µg/ml).

Дарбепоетин алфа се произвежда по генна технология в клетки от яйчник на китайски хамстер

(CHO-K1).

За помощните вещества, вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Инжекционен разтвор (инжекци

я) .

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Лечение на симптоматична анемия, свързана с хронична бъбречна недостатъчност (ХБН) при

възрастни и педиатрични пациенти.

Лечение на симптоматична анемия при възрастни пациенти с немиелоидни злокачествени

заболявания, които са подложени на химиотерапия.

4.2

Дозировка и начин на приложение

Лечението с Nespo трябва да бъде зап

очнато от лекар специалист по посочените по-горе

заболявания.

Nespo се доставя в предварително напълнени спринцовки. Указанията за приложение са

представени в точка 6.6.

Лечение на симптоматична анемия при възрастни и педиатрични пациенти с хронична

бъбречна недостатъчност

Симптомите на анемията и усложненията може да се различават в зависимост от възрастта,

пола и общата тежест на забол

яването, необходима е преценка на лекаря на индивидуалното

клинично развитие и състояние на пациента. Nespo се прилага или подкожно или интравенозно

за повишаване на хемоглобина до не повече от 12 g/dl (7,5 mmol/l). Подкожният начин на

приложение се препоръчва при пациенти, които не са подложени на хемодиализа, за да се

избегне пу

нктиране на периферните кръвоносни съдове.

Вследствие на вариабилност между пациентите може да се наблюдават случайни индивидуални

за отделен пациент стойности на хемоглобина над и под желаните нива. Спрямо

вариабилността на хемоглобина трябва да се подходи чрез контролиране на дозата при

отчитане на таргетната граница на хемоглобина от 10 g/dl (6,2 mmol/l) до 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Продължително ниво на хемоглобин над 12 g/dl (

7,5 mmol/l) трябва да се избягва, указания за

подходящо коригиране на дозата при случаите, когато се наблюдават стойности на

хемоглобина, надвишаващи 12 g/dl (7,5 mmol/l), са описани по-долу. Покачване на хемоглобина

повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) в рамките на четири седмици трябва да се избягва. Ако това стане,

трябва да бъде направено подходящо коригиране на дозата, както е предвидено.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

160

Терапията с Nespo се разделя на две фази – коригираща и поддържаща фаза. Отделно е дадено

упътване за възрастни и за педиатрични пациенти. Лечението на пациенти на възраст под 1

година не е проучвано.

Възрастни пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Коригираща фаза

Началната доза при подкожно или интравенозно приложение е 0,45 µg/kg телесно тегло под

формата на еднократна ин

жекция веднъж седмично. Като алтернатива при пациенти, които не

са на диализа, начална доза от 0,75 µg/kg може да се прилага подкожно, като еднократна

инжекция веднъж на всеки две седмици. В случай на неадекватно увеличение на хемоглобина

(по-малко от 1 g/dl (0,6 mmol/l) за четири седмици), дозата да се увеличи приблизително с 25%.

Увеличаването на дозата не трябва да се прави по-често от веднъж на четири седмици.

В случай, че хемоглобинът се покачи с повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) за четири седмици, дозата

се намалява с приблизително 25%. Ако хемоглобинът надхвърли 12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да

се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът продължи да се покачва, дозата се

намалява с п

риблизително 25%. Ако след намаляване на дозата, хемоглобинът продължава да

се покачва, дозирането временно се спира докато хемоглобинът започне да спада, в този

момент лечението се започва отново с доза, приблизително 25% по-ниска от предходната.

Нивото на хемоглобина трябва да се измерва на всеки 1-2 седмици, докато се стабилизира. След

това хемоглобина се изм

ерва през по-дълги интервали.

Поддържаща фаза

В поддържащата фаза Nespo може да продължи да се прилага като еднократна инжекция

веднъж седмично или веднъж на всеки две седмици. Пациентите на диализа, преминаващи от

дозиране на Nespo веднъж седмично към дозиране веднъж на две седмици, трябва да получават

доза еквивалентна на дв

укратно предходната доза веднъж седмично. При пациенти, които не са

на диализа, след установяване на оптималната концентрация на хемоглобина с доза, прилагана

веднъж на две седмици, Nespo може да се прилага подкожно веднъж месечно с начална доза,

равна на два пъти предходната доза, прилагана веднъж на всеки две седмици.

Дозирането трябва да се титрира, колкото е необходимо за поддържане на желаната

концентрация на хемоглобина.

В случай че се налага регулиране на дозата, за да се поддържа желаното ниво на хемоглобина,

препоръчва се корекцията да е с около 25%.

Ако повишението на хемоглобина е над 2 g/dl (1,25 mmol) в рамките на 4 седмици намалете

дозата с око

ло 25%, в зависимост от скоростта на нарастване. Ако хемоглобинът надхвърля

12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът продължи

да се покачва, дозата се намалява с приблизително 25%. Ако след намаляване на дозата,

хемоглобинът продължава да се покачва, дозирането временно се спира докато хемоглобинът

започне да спада, в този момент лечението се за

почва отново с доза, приблизително 25% по-

ниска от предходната.

Пациентите се следят внимателно, за да е сигурно, че е използвана най-ниската одобрена доза

Nespo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията.

След всяка корекция на дозата или схемата на лечение, хемоглобинът трябва да бъде из

следван

веднъж на 1-2 седмици. Промени в дозата по време на поддържащата фаза от терапията не

трябва да се правят по-често от веднъж на две седмици.

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

161

При промяна в начина на приложение, трябва да се запази същата доза и хемоглобина да се

измерва на всяка една или две седмици, така че да се установи точната доза за поддържане на

желаните нива на хемоглобина.

Клиничните проучвания демонстрират, че възрастни пациенти, получаващи r-HuEPO веднъж,

два или три пъти седмично, могат да преминат на доза ве

днъж седмично или веднъж на две

седмици Nespo. Началната ежеседмична доза Nespo (µg/седмично) може да се определи, като се

раздели общата седмична доза r-HuEPO (IU/седмично) на 200. Началната доза веднъж на две

седмици (µg/през седмица) може да се определи като се раздели общата кумулативна доза на r-

HuEPO получена за двуседмичен период на 200. Поради инди

видуалните различия е

необходимо определянето на оптималната терапевтична доза за всеки отделен пациент. При

заместване на терапията с r-HuEPO с Nespo, хемоглобина трябва да се измерва на всеки 1-2

седмици, без да се променя начина на приложение.

Педиатрични пациенти с хронична бъбречна недостатъчност

Коригираща фаза

При пациенти ≥ 11 годишна възраст, началната до

за, приложена подкожно или интравенозно е

0,45 µg/kg телесно тегло, като еднократна инжекция веднъж седмично. Алтернативно при

пациенти, които не са на диализа, началната доза от 0,75 µg/kg може да бъде приложена

подкожно като еднократна инжекция веднъж на всеки две седмици. Ако повишението на

хемоглобина е недостатъчно (по-малко от 1 g/dl (0,6 mmol/l) за период от четири седмиц

и)

повишете дозата с приблизително 25%. Повишаване на дозата не трябва да се прави по-често от

веднъж на всеки четири седмици.

Ако за четири седмици повишаването на хемоглобина е повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l), намалете

дозата с приблизително 25%, в зависимост от степента на повишаване. Ако хемоглобинът

надвишава 12 g/dl (7,5 mmol/l), трябва да се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът

продължи да се покачва, дозата се намалява с приблизително 25%. Ако след намаляване на

дозата, хемоглобинът продължава да се покачва, дозирането временно се спира докато

хемоглобинът започне да спада, в този момент лечението се започва отново с доза,

приблизително 25% по-ниска от предходната.

Хемоглобинът трябва да се измерва всяка се

дмица или всяка втора седмица, докато се

стабилизира. След това хемоглобинът може да се измерва през по-дълги интервали.

Не съществува ръководство по отношение корекцията на хемоглобина при педиатрични

пациенти на възраст от 1 до 10 години.

Поддържаща фаза

При педиатрични пациенти ≥11 годишна възраст в поддържащата фаза, Nespo може да

продълж

и да се прилага като еднократна инжекция веднъж седмично или веднъж на всеки две

седмици. Пациенти на диализа, преминаващи от веднъж седмично на прилагане на Nespo всяка

втора седмица, първоначално трябва да получат доза, равна на удвоената предходна доза

прилагана веднъж седмично. При пациенти, които не са на диализа щом е п

остигнато желаното

ниво на хемоглобин с еднократно приложение всяка втора седмица, Nespo може да се прилага

подкожно веднъж месечно, като се използва начална доза, равна на удвоената предходна доза

прилагана всяка втора седмица.

При педиатрични пациенти на възраст 1-18 години, клиничните данни при педиатрични

пациенти показват, че пациенти получаващи r-HuEPO два или три пъти седмично могат да

преминат на Nespo вед

нъж седмично, а онези получавщи r-HuEPO веднъж седмично могат да

преминат на Nespo веднъж на две седмици. Началната педиатрична седмична доза или дозата

на всеки две седмици на Nespo (µg/седмица) може да бъде определена като се раздели общата

седмична доза r-HuEPO (IU) на 240. Поради индивидуалните различия се очаква титриране до

Лекарствен продукт, който вече не е разрешен за употреба

162

оптимална терапевтична доза за всеки пациент. Когато r-HuEPO се замества с Nespo,

хемоглобинът трябва да се мониторира всяка седмица или всяка втора седмица и трябва да се

използва същия път на приложение.

Дозата трябва да се титрира толкова, колкото е необходимо, за да се поддържат желаните нива

на хемоглобина.

Ако е необходимо адапт

иране на дозата, за да се поддържа хемоглобинът на желаните нива, се

препоръчва дозата да се коригира с приблизително 25%.

Ако повишаването на хемоглобина е повече от 2 g/dl (1,25 mmol/l) за четири седмици намалете

дозата с приблизително 25% в зависимост от степента на нарастване. Ако хемоглобинът

надвишава 12 g/dl (7,5 mmol/l) трябва да се обмисли намаляване на дозата. Ако хемоглобинът

продълж

и да се покачва, дозата се намалява с приблизително 25%. Ако след намаляване на

дозата, хемоглобинът продължава да се покачва, дозирането временно се спира докато

хемоглобинът започне да спада, в този момент лечението се започва отново с доза,

приблизително 25% по-ниска от предходната.

Пациентите се следят внимателно, за да е сигу

рно, че е използвана най-ниската одобрена доза

Nespo за осигуряване на адекватен контрол на симптомите на анемията.

След адаптиране на всяка доза или схема, хемоглобинът трябва да се проследява всяка седмица

или веднъж на две седмици. Промени в дозата през поддържащата фаза на лечение не трябва да

бъдат предприемани по-често от вед

нъж на две седмици.

Когато се променя пътя на приложение, трябва да се използва същата доза и нивата на

хемоглобина да се проследяват всяка седмица или всяка втора седмица, за да се адаптира дозата

така, че да се поддържа желаното ниво на хемоглобина.

Лечение на симптоматична анемия вследстви

е от химиотерапия при онкологични

п�