Clopidogrel Acino

Euroopa Liit - eesti - EMA (European Medicines Agency)

Infovoldik Infovoldik (PIL)

11-08-2016

Toote omadused Toote omadused (SPC)

11-08-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande (PAR)

15-04-2016

Toimeaine:
klopidogreel
Saadav alates:
Acino AG
ATC kood:
B01AC04
INN (Rahvusvaheline Nimetus):
clopidogrel
Terapeutiline rühm:
Antitrombootilised ained
Terapeutiline ala:
Perifeersete Veresoonte Haigused, Äge Koronaarsündroom, Müokardi Infarkt, Insult
Näidustused:
Clopidogrel is indicated in adults for the prevention of atherothrombotic events in: , , , Patients suffering from myocardial infarction (from a few days until less than 35 days), ischaemic stroke (from 7 days until less than 6 months) or established peripheral arterial disease, Non-ST segment elevation acute coronary syndrome (unstable angina or non-Q-wave myocardial infarction), including patients undergoing a stent placement following percutaneous coronary intervention, in combination with acetylsalicylic acid (ASA), ST segment elevation acute myocardial infarction, in combination with ASA in medically treated patients eligible for thrombolytic therapy, Patients suffering from acute coronary syndrome. , ,.
Toote kokkuvõte:
Revision: 6
Volitamisolek:
Endassetõmbunud
Müügiloa number:
EMEA/H/C/001166
Loa andmise kuupäev:
2009-07-28
EMEA kood:
EMEA/H/C/001166

Dokumendid teistes keeltes

Infovoldik Infovoldik - bulgaaria

11-08-2016

Toote omadused Toote omadused - bulgaaria

11-08-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - bulgaaria

15-04-2016

Infovoldik Infovoldik - hispaania

11-08-2016

Toote omadused Toote omadused - hispaania

11-08-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - hispaania

15-04-2016

Infovoldik Infovoldik - tšehhi

11-08-2016

Toote omadused Toote omadused - tšehhi

11-08-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - tšehhi

15-04-2016

Infovoldik Infovoldik - taani

11-08-2016

Toote omadused Toote omadused - taani

11-08-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - taani

15-04-2016

Infovoldik Infovoldik - saksa

11-08-2016

Toote omadused Toote omadused - saksa

11-08-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - saksa

15-04-2016

Infovoldik Infovoldik - kreeka

11-08-2016

Toote omadused Toote omadused - kreeka

11-08-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - kreeka

15-04-2016

Infovoldik Infovoldik - inglise

11-08-2016

Toote omadused Toote omadused - inglise

11-08-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - inglise

15-04-2016

Infovoldik Infovoldik - prantsuse

11-08-2016

Toote omadused Toote omadused - prantsuse

11-08-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - prantsuse

15-04-2016

Infovoldik Infovoldik - itaalia

11-08-2016

Toote omadused Toote omadused - itaalia

11-08-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - itaalia

15-04-2016

Infovoldik Infovoldik - läti

11-08-2016

Toote omadused Toote omadused - läti

11-08-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - läti

15-04-2016

Infovoldik Infovoldik - leedu

11-08-2016

Toote omadused Toote omadused - leedu

11-08-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - leedu

15-04-2016

Infovoldik Infovoldik - ungari

11-08-2016

Toote omadused Toote omadused - ungari

11-08-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - ungari

15-04-2016

Infovoldik Infovoldik - malta

11-08-2016

Toote omadused Toote omadused - malta

11-08-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - malta

15-04-2016

Infovoldik Infovoldik - hollandi

11-08-2016

Toote omadused Toote omadused - hollandi

11-08-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - hollandi

15-04-2016

Infovoldik Infovoldik - poola

11-08-2016

Toote omadused Toote omadused - poola

11-08-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - poola

15-04-2016

Infovoldik Infovoldik - portugali

11-08-2016

Toote omadused Toote omadused - portugali

11-08-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - portugali

15-04-2016

Infovoldik Infovoldik - rumeenia

11-08-2016

Toote omadused Toote omadused - rumeenia

11-08-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - rumeenia

15-04-2016

Infovoldik Infovoldik - slovaki

11-08-2016

Toote omadused Toote omadused - slovaki

11-08-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - slovaki

15-04-2016

Infovoldik Infovoldik - sloveeni

11-08-2016

Toote omadused Toote omadused - sloveeni

11-08-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - sloveeni

15-04-2016

Infovoldik Infovoldik - soome

11-08-2016

Toote omadused Toote omadused - soome

11-08-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - soome

15-04-2016

Infovoldik Infovoldik - rootsi

11-08-2016

Toote omadused Toote omadused - rootsi

11-08-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - rootsi

15-04-2016

Infovoldik Infovoldik - norra

11-08-2016

Toote omadused Toote omadused - norra

11-08-2016

Infovoldik Infovoldik - islandi

11-08-2016

Toote omadused Toote omadused - islandi

11-08-2016

Infovoldik Infovoldik - horvaadi

11-08-2016

Toote omadused Toote omadused - horvaadi

11-08-2016

Avaliku hindamisaruande Avaliku hindamisaruande - horvaadi

15-04-2016

Lugege kogu dokumenti

B. PAKENDI INFOLEHT

Ravimil on müügiluba lõppenud

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Clopidogrel Acino 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Klopidogreel

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

-

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.

-

Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

-

Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla

neile kahjulik isegi kui haigusnähud on sarnased.

-

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekri.

Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehes sisukord

Mis ravim on Clopidogrel Acino ja milleks seda kasutatakse

Mida on vaja teada enne Clopidogrel Acino’i võtmist

Kuidas Clopidogrel Acino’i võtta

Võimalikud kõrvaltoimed

Kuidas Clopidogrel Acino säilitada

Pakendi sisu ja muu teave

1.

Mis ravim on Clopidogrel Acino ja milleks seda kasutatakse

Clopidogrel Acino sisaldab klopidogreel ja kuulub trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ravimite

rühma. Vereliistakud (nn trombotsüüdid) on väga väikesed vormelemendid, mis vere hüübimise

käigus kokku kleepuvad. Vältides sellist kokkukleepumist, vähendavad antiagregandid verehüüvete

moodustumise võimalust (seda protsessi nimetatakse tromboosiks).

Clopidogrel Acino võtavad täiskasvanud verehüüvete (trombide) vältimiseks, mis tekivad kõvastunud

veresoontes (arterites). Seda protsessi nimetatakse aterotromboosiks, mis võib viia aterotrombootiliste

kahjustusteni (nagu insult, südameatakk või surm).

Teile on määratud Clopidogrel Acino aitamaks ära hoida verehüübeid ja vähendamaks selliste raskete

kahjustuste tekkeriski, sest:

-

teil on arterite seinte jäigastumine (tuntud kui ateroskleroos) ja

-

teil on eelnevalt olnud südameatakk, insult või perifeersete arterite haigus (veresoonte sulgusest

tingitud verevooluhäire kätes või jalgades), või

-

olete

tundnud

tõsist

valu

rindkeres,

mida

nimetatakse

“ebastabiilne

stenokardia”

või

"südamelihase infarkt" (südameatakk). Sellise seisundi raviks võidakse paigaldada umbunud või

kitsenenud

arterisse

võrktoru

taastamaks

vajalik

verevool.

Arst

võib

teile

määrata

veel

atsetüülsalitsüülhapet

(seda

ravimit

kasutatakse

valuvaigisti,

palavikualandajana

ning

verehüüvete vältimiseks).

-

Teie südamerütm on ebaregulaarne – seisund, mida nimetatakse südamekodade virvenduseks, –

ja te ei saa võtta ravimeid, mida nimetatakse suukaudseteks antikoagulantideks (K-vitamiini

antagonistid) – need hoiavad ära uute verehüüvete tekke ja takistavad olemasolevate hüüvete

suurenemist. Teile peab olema öeldud, et selle seisundi korral on suukaudsed antikoagulandid

tõhusamad

atsetüülsalitsüülhape

või

kombineeritud

ravi

atsetüülsalitsüülhappe

Clopidogrel

Acino’iga.

Teie

arst

peab

olema

teile

määranud

Clopidogrel

Acino’it

koos

atseüülsalitsüülhappega, kui te ei saa võtta suukaudseid antikoagulante ning teil ei ole suure

verejooksu ohtu.

2.

Mida on vaja teada enne Clopidogrel Acino’i võtmist

Ravimil on müügiluba lõppenud

Ärge võtke Clopidogrel Acino’i:

kui olete klopidogreeli või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes

allergiline;

kui teil esineb tervisehäire, millega võib kaasneda verejooks näiteks maohaavandist või

ajusiseselt;

kui te põete rasket maksahaigust.

Kui te arvate, et mõni nendest kehtib teie kohta või kui teil tekib mingeid kahtlusi, konsulteerige enne

Clopidogrel Acino võtmist arstiga.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Clopidogrel Acino võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga:

teil esineb verejooksu oht nagu

tervisehäire, millega kaasneb sisemise verejooksu oht (nagu näiteks maohaavand)

verehaigus, millega kaasneb kalduvus sisemistele verejooksudele (veritsus ükskõik millistes

teie keha kudedes, organites või liigestes)

hiljuti olnud raske vigastus

hiljuti tehtud operatsioon (ka hambaoperatsioon)

plaaniline kirurgiline operatsioon (sh hambaoperatsioonile) lähema seitsme päeva jooksul

kui teil on olnud aju arteri tromb (isheemiline insult) viimase seitsme päeva jooksul

kui te põete neeru- või maksahaigust

kui teil on varasemalt esinenud allergia või reaktsioon teie haiguse raviks kasutatud mis

tahes ravimi suhtes.

Clopidogrel Acino’i võtmise ajal:

rääkige oma arstile kui teile on planeeritud kirurgiline operatsioon (sh hambaoperatsioon).

rääkige kohe oma arstile kui teil tekib seisund (tuntud kui trombootiline trombotsütopeeniline

purpura või TTP), millega kaasneb palavik ja nahaalused verevalumid, mis võivad avalduda

punaste täppidena, koos seletamatu äärmise väsimusega või ilma, segasus, silmade või naha

kollasus (kollatõbi) (vt lõik 4).

kui te lõikate endale sisse või vigastate ennast, võib see veritseda tavalisest veidi kauem.

See on seotud teie ravimi toimega, kuna see takistab verehüüvete moodustumist. Väikeste

sisselõigete või vigastuste korral, nt sisselõige habeme ajamisel, ei ole tavaliselt

muretsemiseks põhjust. Vaatamata sellele, kui te muretsete oma veritsemise pärast,

rääkige kohe oma arstiga (vt lõik 4).

teie arst võib teostada teile vereanalüüse.

Lapsed ja noorukid

Ärge andke seda ravimit lastele, kuna see ei toimi.

Muud ravimid ja Clopidogrel Acino

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate või olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes

muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.

Mõned teised ravimid võivad mõjutada Clopidogrel Acino toimet ja vastupidi..

Eriti peate te rääkima oma arstile, kui kasutate

ravimeid, mis võivad suurendada veritsusohtu, nagu näiteks

suukaudseid antikoagulante; ravimeid, mida kasutatakse verehüübimise vähendamiseks,

mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid,

ida tavaliselt kasutatakse lihaste ja/või liigeste

valulike ja/või põletikuliste haiguste korral,

hepariini või teisi süstitavaid ravimeid, mis vähendavad vere hüübimist,

tiklopidiini, teist ravimit, mis toimib vereliistakutele,

tavaliselt depressiooni raviks kasutatavaid ravimeid: selektiivse toimega serotoniini

tagasihaarde inhibiitoreid (k.a fluoksetiin või fluvoksamiin jt),

omeprasooli või esomeprasooli, ravimeid, millega ravitakse maoärritust,

flukonasooli või vorikonasooli, ravimeid, mida kasutatakse seeninfektsioonide raviks,

Ravimil on müügiluba lõppenud

efavirensi, ravimit, mida kasutatakse HIV (inimese immuunpuudulikkuse viirus) infektsiooni

raviks,

karbamasepiini, ravimit, mida kasutatakse epilepsia teatud vormide raviks,

moklobemiidi, ravimit, mida kasutatakse depressiooni raviks,

repagliniidi suhkurtõve raviks,

kasvajavastast ravimit paklitakseeli.

Kui teil on olnud tõsine valu rindkeres (ebastabiilne stenokardia või südameatakk), võib arst teile

määrata koos Clopidogrel Acino ga atsetüülsalitsüülhapet, ainet, mida sisaldavad paljud valu- ja

palavikuvastased ravimid. Atsetüülsalitsüülhappe juhupärane kasutamine (vähem kui 1000 mg

mistahes 24-tunnise perioodi jooksul) ei tohiks üldiselt probleeme tekitada, kuid pikemaajaliseks

kasutamiseks teistel asjaoludel peab arstiga nõu pidama.

Clopidogrel Acino koos toidu ja joogiga

Clopidogrel Acino´it võib võtta koos toiduga või ilma.

Rasedus ja imetamine

Seda ravimit ei ole soovitatav võtta raseduse ajal.

Kui te olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi

kasutamist nõu oma arsti või apteekriga.. Kui jääte rasedaks Clopidogrel Acino kasutamise ajal,

konsulteerige viivitamatult arstiga, kuna klopidogreeli võtmine raseduse ajal ei ole soovitatav.

Te ei tohi imetada, kui te võtate seda ravimit.

Rääkige oma arstile enne ravimi võtmist, kui te imetate või plaanite imetada.

Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Clopidogrel Acino ei tohiks avaldada mõju teie autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele.

Clopidogrel Acino sisaldab hüdrogeenitud riitsinusõli

Võib tekitada maoärritusnähte ja kõhulahtisust.

3.

Kuidas Clopitogrel Acino’i võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii nagu arst või apteeker teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel,

pidage nõu arsti või apteekriga.

Soovitatav annus, sh patsientidele, kellel on seisund, mida nimetatakse kodade virvenduseks

(ebaregulaarsed südamelöögid), on üks Clopitogrel Acino 75 mg tablett ööpäevas suukaudselt koos

toiduga või ilma ja iga päev samal kellaajal.

Teie arst võib määrata teile ravi alustamiseks 300 mg Clopidogrel Acino (neli 75 mg tabletti) kui teil

on olnud tugev valu rindkeres (ebastabiilne stenokardia või südamelihaseinfarkt). Seejärel on

soovitatav annus üks 75 mg Clopidogrel Acino tablett ööpäevas vastavalt ülevalpool kirjeldatule.

Clopidogrel Acino tuleb võtta nii kaua, kui arst teile seda välja kirjutab.

Kui te võtate Clopidogrel Acino rohkem kui ette nähtud

Teatage sellest kohe arstile või minge lähima haigla intensiivravi osakonda seoses kõrgenenud

verejooksu tekkimise riskiga.

Kui te unustate Clopidogrel Acino võtta

Ravimil on müügiluba lõppenud

Kui Te unustate Clopidogrel Acino annuse võtmata, kuid see meenub teile lähema 12 tunni jooksul,

võtke tablett kohe sisse ning järgmine annus võtke tavapärasel ajal. Kui unustate tableti võtmata

rohkem kui 12 tunni jooksul, võtke lihtsalt järgmine annus tavapärasel ajal. Ärge võtke kahekordset

annust, kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Clopidogrel Acino võtmise

Ärge lõpetage ravi, kui arst ei ole seda öelnud

. Enne ravi lõpetamist pidage nõu oma arstiga või

apteekriga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4.

Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Võtke otsekohe ühendust oma arstiga, kui teil tekib:

-

palavik, infektsioonhaiguse nähud või väljendunud väsimus. Need võivad olla

põhjustatud teatud vereliblede arvu vähenemisest.

-

maksahäirete nähud nagu naha ja/või silmade kollasus (kollatõbi) ilma või koos nahaaluse

veritsusega, mis ilmneb punaste täppidena nahal, ja/või segasus (vt lõik 2).

-

suulimaskesta turse või nahahäired nagu lööve ja sügelus, villid nahal. Need võivad olla

allergilise reaktsiooni nähud.

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoime

klopidogreeli kasutamisel on verejooks. Sellised

v

erejooksud nagu mao- või sooleverejooks, nahaalune verevalum, hematoom (ebatavaline verejooks

või nahaalune verevalum), ninaverejooks, veri uriinis. Harva on täheldatud verejookse silmade,

koljusisestest, kopsude või liigeste veresoontest.

Kui märkate Clopidogrel Acino võtmise ajal veritsusaja pikenemist.

Kui te endale sisse lõikate või

end vigastate, võib veritsuse peatumine võtta pisut rohkem aega kui tavaliselt. See on seotud teie

ravimi veretrombide teket ennetava toimega. Väiksemate haavade ja vigastuste korral, näiteks

sisselõikamisel habemeajamisel, ei ole tavaliselt põhjust muretsemiseks. Kui teil siiski on küsimusi

veritsemise kohta, võtke otsekohe ühendust oma arstiga (vt lõik 2).

Teised kõrvaltoimed

Sagedasti esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st):

Kõhulahtisus, kõhuvalu, seedehäired või kõrvetised.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st):

Peavalu, maohaavand, oksendamine, iiveldus, kõhukinnisus, liigse gaasi teke maos või sooltes, lööve,

sügelus, uimasus, surisemistunne ja tuimus.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st):

Peapööritus, rinnanäärmete suurenemine meestel.

Väga harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 000-st):

Kollatõbi, tõsine kõhuvalu koos seljavaluga või ilma, palavik, hingamisraskused, vahel kaasneva

köhaga, generaliseerunud allergilised reaktsioonid (nt üldine kuumatunne ootamatu üldise

ebamugavustundega kuni minestamiseni), suulimaskesta turse, villid nahal, allergia nahal,

suulimaskesta valulikkus (stomatiit), vererõhu langus, segasus, hallutsinatsioonid, liigesvalu,

lihasvalu, toidumaitse muutused.

Lisaks võib teie arst märgata muutusi teie vere- või uriinianalüüsi tulemustes.

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla

ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada riikliku

Ravimil on müügiluba lõppenud

teavitussüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi

ohutusest.

5.

Kuidas Clopidogrel Acino’i säilitada

Hoida originaalblistris niiskuse eest kaitstult.

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimitpärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blisteril pärast „Kõlblik

kuni“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Ärge kasutage seda ravimit, kui märkate blistri või õhukese polümeerikattega tablettide silmaga

nähtavat mis tahes kahjustust.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära

ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6.

Pakendi sisu ja muu teave

Mida Clopidogrel Acino sisaldab

Toimeaine on klopidogreel. Iga tablett sisaldab 75 mg klopidogreeli (besilaadina).

Teised koostisosad abiained on:

Tableti sisu:

Makrogool 6000,

tselluloos, miksrokristalne (E460),

krospovidoon, A-tüüpi;

hüdrogeenitud riitsinusõli,.

Õhuke polümeerikate:

Makrogool 6000,

etüültselluloos (E462),

titaandioksiid (E171).

Kuidas Clopidogrel Acino välja näeb ja pakendi sisu

Clopidogrel Acino õhukese polümeerikattega tabletid on valged kuni valkjad marmorjad ümmargused

ja kaksikkumerad. Tabletid on kartongkarbis, mis sisaldavad 14, 28, 30, 50, 84, 90 ja 100 tabletti

alumiiniumblistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja

Acino AG

Am Windfeld 35

83714 Miesbach

Saksamaa

Ravimil on müügiluba lõppenud

Tootja

Acino AG

Am Windfeld 35

83714 Miesbach

Saksamaa

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja poole.

Infoleht on viimati uuendatud <{KK/AAAA}>.

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/

Ravimil on müügiluba lõppenud

Lugege kogu dokumenti

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Ravimil on müügiluba lõppenud

1.

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Clopidogrel Acino 75 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg klopidogreeli (besilaadina).

Teadaolevat toimet omavad abiained

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 3,80 mg hüdrogeenitud riitsinusõli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Valged kuni valkjad marmorjad ümmargused ja kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid.

4.

KLIINILISED ANDMED

4.1

Näidustused

Klopidogreel on näidustatud täiskasvanutel aterotrombootiliste nähtude vältimiseks:

müokardiinfarkti (tekkinud mõni päev kuni 35 päeva tagasi), isheemilise insuldi

(tekkinud 7 päeva kuni 6 kuud tagasi) või perifeersete arterite kindlakstehtud haiguse korral.

ägeda koronaarsündroomiga patsientidel:

ST segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsientidel (ebastabiilne

stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkt) kombinatsioonis atsetüülsalitsüülhappega (ASH),

sealhulgas patsiendid, kellele paigaldatakse veresoonde võrktoru (koronaarstent) perkutaanse

koronaarse interventsiooni käigus.

ST segmendi elevatsiooniga ägeda müokardi infarkti korral kombinatsioonis ASH-ga

farmakoteraapiat saavatel patsientidel, kellele on näidustatud trombolüütiline ravi

Aterotrombootiliste ja trombemboolsete haigusjuhtude ärahoidmine südamekodade virvenduse korral

Klopidogreel on näidustatud kombinatsioonis ASH-ga aterotrombootiliste ja trombemboolsete

haigusjuhtude, k.a insuldi ärahoidmiseks südamekodade virvendusega täiskasvanud patsientidel, kellel

on vähemalt üks vaskulaarsete haigusjuhtude riskifaktor, ravi K-vitamiini antagonistidega (VKA) ei

ole sobiv ja veritsusoht on madal.

Lisainformatsiooni vt lõik 5.1.

4.2

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud ja eakad

Klopidogreeli tuleb manustada ühekordse ööpäevase annusena 75 mg.

Ägeda koronaarsündroomiga patsiendid:

ST segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsientidel (ebastabiilse stenokardia

või Q-sakita müokardiinfarkt): alustatakse ravi klopidogreeliga ühekordse löökannusega

300 mg, seejärel jätkatakse 75 mg-ga üks kord päevas (koos atsetüülsalitsüülhappega (ASH)

Ravimil on müügiluba lõppenud

75...325 mg päevas). Kuna ASH suuremad annused suurendavad verejooksu riski, ei soovitata

suuremaid ASH annuseid kui 100 mg. Ravi optimaalne kestus ei ole teada. Kliiniliste uuringute

tulemuste põhjal võiks soovitada kuni 12 kuud kestvat ravi ja maksimaalset efekti täheldati

3. kuul (vt lõik 5.1).

ST segmendi elevatsiooniga ägeda müokardi infarkti korral peab klopidogreeli manustama

75 mg üks kord päevas, alustades 300 mg küllastusannusega kombinatsioonis ASH-ga koos

trombolüütiliste ravimitega või ilma. Üle 75 aasta vanustel patsientidel peab alustama ravi

klopidogreeliga ilma küllastusannuseta. Kombinatsioonravi peab alustama nii ruttu kui võimalik

pärast sümptomite teket ning jätkama vähemalt 4 nädalat. Klopidogreeli ja ASH

kombinatsioonravist saadavat kasu üle neljanädalase kasutamise korral ei ole antud näidustusel

uuritud (vt lõik 5.1).

Südamekodade virvendusega patsientidele tuleb klopidogreeli manustada ühekordse päevase annusena

75 mg. Peab alustama ASH manustamist (75...100 mg ööpäevas) ja jätkama seda kombinatsioonis

klopidogreeliga (vt lõik 5.1).

Kui annus jääb vahele:

ja tavapärasest plaanilisest manustamisajast on möödunud vähem kui 12 tundi, peab

patsient võtma annuse otsekohe ja järgmise annuse tavapärasel plaanilisel ajal;

ja möödunud on üle 12 tunni, peab patsient võtma järgmise annuse tavapärasel plaanilisel

ajal ja ei tohi annust kahekordistada.

Lapsed

Klopidogreeli ei soovitata kasutada lastel seoses efektiivsusega (vt lõik 5.1).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel on kasutamise kogemus piiratud (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Mõõduka maksakahjustusega patsientidel, kellel võib olla verejooksu diatees (vt lõik 4.4),

on kasutamise kogemus piiratud.

Manustamisviis

Suukaudne.

Ravimit võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 2 või 6.1 loetletud mis tahesabiainete suhtes.

Raske maksakahjustus.

Äge verejooks, nt peptilisest haavandist või koljusisene verejooks.

4.4

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Veritsemine ja hematoloogilised häired

Veritsusohu ja hematoloogiliste kõrvaltoimete riski tõttu tuleb vererakkude arvu määrata ja/või kõiki

muid vajalikke analüüse teha otsekohe, kui ravi ajal ilmnevad mingidki veritsusele viitavad kliinilised

sümptomid (vt lõik 4.8). Sarnaselt teiste trombotsüütide agregatsiooni pärssivate ainetega peab olema

ettevaatlik, ravides klopidogreeliga patsiente, kellel on on suurenenud veritsusoht trauma, operatsiooni

või muude patoloogiliste seisundite tõttu, ja patsientide puhul, keda ravitakse ASH, hepariini,

glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitorite või mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVA), k.a Cox-2

inhibiitorid, selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitoritega (SSRI) või teiste ravimitega, millega

seondub veritsusoht, nt pentoksüfülliin (vt lõik 4.5). Kõiki verejooksule viitavaid sümptomeid

patsientidel tuleb väga hoolikalt jälgida, kaasa arvatud varjatud verejooksud, eriti ravi esimeste

nädalate jooksul ja/või pärast invasiivset kardiaalset protseduuri või kirurgiat. Klopidogreeli

samaaegset kasutamist suukaudsete antikoagulantidega ei soovitata, kuna see võib suurendada

veritsuse intensiivsust (vt lõik 4.5).

Ravimil on müügiluba lõppenud

Kui patsiendile kavatsetakse teha plaaniline operatsioon ja trombotsüütide agregatsiooni vastane toime

ei ole ajutiselt soovitud, tuleks klopidogreeli manustamine lõpetada 7 päeva enne operatsiooni.

Patsiendid peavad informeerima arste ja hambaarste klopidogreeli kasutamisest enne iga kirurgilist

protseduuri, samuti enne iga uue ravimi kasutamist. Klopidogreel pikendab veritsusaega, seda tuleb

kasutada ettevaatlikult patsientide puhul, kellel esinevad veritsusele kalduvad kahjustused (eriti

seedetrakti- ja silmasisesed).

Patsiente tuleb informeerida sellest, et klopidogreelravi ajal (kombinatsioonis ASH-ga või ilma) võib

verejooksu peatumine võtta kauem aega kui tavaliselt ning et nad peavad kõigist ebatavalistest

(lokalisatsioon või kestvus) veritsustest arstile teatama.

Trombootiline trombotsütopeeniline purpur (TTP)

Väga harvadel juhtudel on klopidogreeli manustamise järgselt teatatud trombootilise

trombotsütopeenilise purpuri (TTP) esinemist, mõnikord isegi pärast lühiajalist kasutamist. Seda

iseloomustab trombotsütopeenia ja mikroangiopaatiline hemolüütiline aneemia koos neuroloogiliste

nähtude, neerufunktsiooni häirete või palavikuga. TTP on potentsiaalselt fataalne seisund, mis vajab

kohest ravi, k.a plasmaferees.

Omandatud hemofiilia

Klopidogreeli kasutamise järgselt on teatatud omandatud hemofiiliast. Aktiiveeritud osalise

tromboplastiini aja (ingl

activated Partial Thromboplastin Time

- aPTT) tõendatud pikenemise

üksikjuhtudel kas koos veritsemisega või ilma tuleb kaaluda omandatud hemofiiliat. Omandatud

hemofiilia kinnitatud diagnoosiga patsientide ravi peavad korraldama ja neid ravima erialaspetsialistid

ning ravi klopidogreeliga tuleb lõpetada.

Hiljutine isheemiline insult

Kuna puuduvad vastavad andmed, ei soovitata klopidogreeli kasutamist ägeda isheemilise insuldi

esimese 7 päeva jooksul.

Tsütokroom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogeneetika: puuduliku CYP2C19 metaboliseerimisvõimega patsientidel moodustub

klopidogreeli soovitatava annuse korral vähem klopidogreeli aktiivset metaboliiti ning toime

trombotsüütidele on nõrgem. On olemas diagnostilised proovid patsiendi CYP2C19 genotüübi

määramiseks.

Klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 vahendusel, mistõttu selle

ensüümi aktiivsust pärssivad ravimid vähendavad oodatavasti klopidogreeli aktiivse metaboliidi taset.

Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole teada. Ettevaatusabinõuna tuleb vältida CYP2C19 tugevalt või

mõõdukalt inhibeerivate ravimite samaaegset kasutamist (vt lõik 4.5 CYP2C19 inhibeerijate nimekiri,

vt ka lõik 5.2).

CYP2C8 substraadid

Patsientide samaaegsel ravil klopidogreeli ja CYP2C8 substraadiks olevate ravimitega peab olema

ettevaatlik (vt lõik 4.5).

Ristreaktiivne allergia

Patsientidel tuleb uurida varasemat ülitundlikkust tienopüridiinide (nt klopidogreel, tiklopidiin,

prasugreel) suhtes, kuna on teatatud tienopüridiinide ristreaktiivsest allergiast (vt lõik 4.8).

Tienopüridiinid võivad tekitada kergeid kuni raskeid allergilisi reaktsioone nagu lööve, angioödeem

või hematoloogilisi ristreaktsioone nagu trombotsütopeenia ja neutropeenia. Patsientidel, kellel on

varasemalt esinenud allergilisi reaktsioone ja/või hematoloogilisi reaktsioone ühe tienopüridiini

suhtes, võib olla suurenenud risk sama või muu reaktsiooni tekkeks teiste tienopüridiinide suhtes.

Patsiente, kellel on varasemalt esinenud ülitundlikkus tienopüridiinide suhtes, on soovitatav hoolikalt

jälgida ülitundlikkuse suhtes.

Neerukahjustus

Ravimil on müügiluba lõppenud

Klopidogreeli kasutamise kogemus neerukahjustusega patsientidel on piiratud. Seetõttu tuleb taoliste

patsientide puhul klopidogreeli kasutada ettevaatlikult (vt lõik 4.2) .

Maksakahjustus

Kogemused on piiratud patsientidega, kellel esineb mõõdukas maksahaigus ja kellel võib esineda

veritsusdiatees. Sellistel juhtudel tuleb klopidogreeli kasutada väga ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

Abiained

Clopidogrel Acino sisaldab hüdrogeenitud riitsinusõli, mis võib tekitada maoärritusnähte ja

kõhulahtisust.

4.5

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimid, millega seondub veritsusoht.

Toimete võimaliku liitumise tõttu on veritsusoht suurem.

Manustades samaaegselt ravimeid, mis on seotud veritsusohuga, peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Suukaudsed antikoagulandid:

klopidogreeli samaaegset kasutamist suukaudsete antikoagulantidega ei

soovitata, kuna see võib suurendada veritsuse intensiivsust ( vt lõik 4.4). Ehkki klopidogreel,

manustatuna annuses 75 mg ööpäevas, ei mõjutanud S-varfariini farmakokineetikat või INR-i

international normalised ratio

) pikaajalist varfariinravi saavatel patsientidel, suurendab klopidogreeli

ja varfariini koosmanustamine veritsusohtu kummagi ravimi sõltumatu toime tõttu hemostaasile.

Glükoproteiin IIb/IIIa inihibiitorid

: klopidogreeli manustamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide

puhul, keda samaaegselt ravitakse glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitoritega (vt. lõik 4.4).

Atsetüülsalitsüülhape (ASH):

ASH ei muutnud klopidogreeli toimet pärssida ADP poolt esile kutsutud

trombotsüütide agregatsiooni, küll aga võimendas klopidogreel ASH toimet kollageeni poolt esile

kutsutud trombotsüütide agregatsioonile. Siiski, 500 mg ASH samaaegne manustamine kaks korda

päevas ühe päeva jooksul ei tugevdanud klopidogreeli poolt esile kutsutud veritsusaja pikenemist.

Klopidogreeli ja atsetüülsalitsüülhappe vaheline farmakodünaamiline interaktsioon, mis suurendab

verejooksu riski, on võimalik. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt

lõik 4.4). ASH ja klopidogreeli on siiski samaaegselt kasutatud kuni ühe aasta jooksul (vt lõik 5.1).

Hepariin:

tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises uuringus ei nõudnud klopidogreeli manustamine

hepariini annuse muutmist ega muutnud hepariini toimet koagulatsioonile. Hepariini samaaegne

manustamine ei avaldanud mõju klopidogreeli poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni

pärssimisele. Võimalik on klopidogreeli ja hepariini vaheline farmakodünaamiline koostoime, mis

suurendab verejooksu riski. Seetõttu tuleb nende samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Trombolüütikumid:

klopidogreeli, fibriin-spetsiifiliste või mittespetsiifiliste trombolüütiliste ravimite

ja hepariinide samaaegse manustamise ohutust hinnati ägeda müokardiinfarktiga patsientidel.

Kliiniliselt oluliste veritsuste esinemissagedus oli sarnane sellele, mida täheldati trombolüütiliste

ravimite ja hepariini manustamisel koos ASH-ga (vt lõik 4.4).

MSPVA:

tervetel vabatahtlikel läbi viidud kliinilises uuringus suurendas klopidogreeli ja naprokseeni

samaaegne manustamine varjatud verekaotust seedetraktist. Kuid kuna puuduvad koostoime uuringud

teiste MSVPA-dega, on hetkel ebaselge, kas suurenenud seedetrakti verejooksu oht kaasneb kõigi

MSVPA-dega. Järelikult tuleb klopidogreeli koos MSVPA preparaatidega, sealhulgas Cox-2

inhibiitoritega, manustada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

SSRI

: SSRI-d kahjustavad trombotsüütide aktiveerumist ja suurendavad verejooksu tekkeohtu,

mistõttu tuleb ettevaatusega samaaegselt manustada SSRI-sid ja klopidogreeli.

Muu kaasuv ravi:

Klopidogreel metaboliseerub aktiivseks metaboliidiks osaliselt CYP2C19 vahendusel, mistõttu selle

ensüümi aktiivsust pärssivad ravim

id vähendavad oodatavasti klopidogreeli aktii

vse metaboliidi taset.

Ravimil on müügiluba lõppenud

Selle koostoime kliiniline tähtsus ei ole teada. Ettevaatusabinõuna tuleb vältida CYP2C19 tugevalt või

mõõdukalt inhibeerivate ravimite samaaegset kasutamist (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Ravimite hulka, mis on CYP2C19 tugevad või mõõdukad inhibiitorid, kuuluvad nt omeprasool ja

esomeprasool, fluvoksamiin, fluoksetiin, moklobemiid, vorikonasool, flukonasool, tiklopidiin,

karbamasepiin ja efavirens.

Prootonpumba inhibiitorid (PPI):

Omeprasool, manustatuna annuses 80 mg üks kord ööpäevas klopidogreeliga samal ajal või 12-tunnise

vahega, vähendas aktiivse metaboliidi süsteemset saadavust 45% võrra (küllastusannuse korral) ja

40% võrra (säilitusraviannuse korral). Trombotsüütide agregatsiooni pärssimine langes sellega seoses

39% (küllastusannus) ja 21% (säilitusraviannus). Esomeprasoolil on eeldatavalt samasugune

koostoime klopidogreeliga.

Jälgimisuuringutes ja kliinilistes uuringutes on saadud vasturääkivaid andmeid selle

farmakokineetilise (FK)/farmakodünaamilise (FD) koostoime kliinilise tähtsuse kohta seoses

suuremate kardiovaskulaarsete juhtudega. Ettevaatusabinõuna tuleb vältida omeprasooli või

esomeprasooli samaaegset kasutamist (vt lõik 4.4).

Pantoprasooli ja lansoprasooliga on täheldatud väiksemat langust aktiivse metaboliidi süsteemses

saadavuses.

Samaaegse ravi korral pantoprasooliga annuses 80 mg ööpäevas oli aktiivse metaboliidi

kontsentratsioon vereplasmas 20% madalam (küllastusannus) ja 14% madalam (säilitusraviannus).

Sellega seoses vähenes trombotsüütide agregatsiooni pärssimine vastavalt 15% ja 11%. Need

tulemused näitavad, et klopidogreeli võib manustada koos pantoprasooliga.

Puuduvad tõendid teiste maohapet vähendavate ravimite nt H2 blokaatorite või antatsiidide koostoime

kohta klopidogreeli trombotsüütide agregatsiooni vastase toimega.

Muud ravimid: Klopidogreeli ja teiste ravimitega on tehtud mitmeid kliinilisi uuringuid võimalike

farmakodünaamiliste ja farmakokineetiliste koostoimete avastamiseks. Ühtegi kliiniliselt olulist

farmakodünaamilist koostoimet ei täheldatud klopidogreeli samaaegsel manustamisel atenolooli,

nifedipiini või mõlema - atenolooli ja nifedipiiniga. Samaaegne fenobarbitaali või östrogeenide

manustamine ei mõjutanud märkimisväärselt klopidogreeli farmakodüaamilist aktiivsust.

Klopidogreeli samaaegne manustamine ei mõjutanud digoksiini ega teofülliini farmakokineetikat.

Antatsiidid ei mõjutanud klopidogreeli imendumise ulatust.

CAPRIE uuringu tulemused näitavad, et CYP2C19 vahendusel metaboliseeruvaid fenütoiini ja

tolbutamiidi võib klopidogreeliga ohutult koos manustada.

Ravimid, mis on CYP2C8 substraadiks. Tervetel vabatahtlikel on tõendatud, et klopidogreel

suurendab repagliniidi süsteemset saadavust.

In vitro

uuringud on näidanud, et repagliniidi süsteemse

saadavuse suurenemine on tingitud CYP2C8 pärssimisest klopidogreeli glüluroniidmetaboliidi poolt.

Kontsentratsiooni tõusu ohu tõttu vereplasmas peab samaaegsel ravil klopidogreeli ja CYP2C8

substraadiks olevate ravimitega (nt repagliniid, paklitakseel) olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Peale ülalkirjeldatud koostoimeuuringute ei ole klopidogreeli ja mõnede teiste, aterotrombootiliste

haigustega patsientidele tavapäraselt manustatavate ravimite kohta koostoimete alaseid uuringuid veel

teostatud. Siiski, kliinilistes uuringutes osalenud patsientidele manustati koos klopidogreeliga väga

paljusid erinevaid ravimeid, s.h diureetikumid, beeta-adrenoblokaatorid, AKE inhibiitorid,

kaltsiumikanali blokaatorid, kolesterooli taset langetavad ained, pärgartereid laiendavad ravimid,

antidiabeetilised ravimid (k.a insuliin), antiepileptilised ravimid ja GPIIb/IIIa antagonistid, mis ükski

ei põhjustanud kliiniliselt olulisi ebasoovitavaid koostoimeid.

Ravimil on müügiluba lõppenud

4.6

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kuna klopidogreeli kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad kliinilised andmed, ei soovitata

klopidogreeli ettevaatuse mõttes raseduse ajal kasutada.

Loomuuringutes ei ilmnenud klopidogreeli kasutamisel tõendeid raseduse, embrüonaalse/loote arengu,

poegimise ja postnataalse arengu kahjustuste kohta. (vt lõik 5.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas klopidogreel eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et klopidogreel

eritub rinnapiima. Ettevaatusabinõuna ei tohi klopidogreelravi ajal rinnaga toitmist jätkata.

Fertiilsus

Klopidogreel ei mõjutanud fertiilsust loomkatsetes.

4.7

Toime reaktsioonikiirusele

Klopidogreelil ei ole toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele või on see toime

ebaoluline.

4.8

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Klopidogreeli ohutust on uuritud enam kui 44 000 kliinilistes uuringutes osalenud patsiendil, kaasa

arvatud enam kui 12 000 patsienti, keda raviti 1 aasta või kauem. CAPRIE, CURE, CLARITY ja

COMMIT uuringutes täheldatud kliiniliselt olulisi reaktsioone käsitletakse alljärgnevalt. Kokkuvõtvalt

oli CAPRIE uuringus klopidogreel annuses 75 mg/ööpäevas võrreldav ASH annusega

325 mg/ööpäevas sõltumata vanusest, soost ja rassist. Lisaks kogemusele kliinilistest uuringutest, on

täheldatud spontaanseid kõrvaltoimeid.

Veritsus on kõige sagedasem kõrvaltoime kliinilistes uuringutes, samuti turustamisjärgselt, enamasti

esimese kuu jooksul oli see kõige sagedamini täheldatud.

CAPRIEuuringus oli veritsuse esinemissagedus nii klopidogreeli kui ka ASH-ga ravitud patsientidel

9,3 %. Tõsiste juhtude esinemissagedus oli klopidogreeli ja ASH-ga sarnane.

CURE uuringus ei lisandunud suurte verejooksude arv 7 päeva jooksul pärast koronaaršunteerimist

klopidogreel pluss ASH rühma patsientidel, kes lõpetasid ravi viis päeva enne kirurgiat. Patsientidel,

kes jätkasid koronaarkirurgiani jäänud viie päeva jooksul ravi, esines verejookse klopidogreel pluss

ASH grupis 9,6%ja platseebo pluss ASH grupis 6,3%.

CLARITY uuringus suurenes veritsuste üldine esinemissagedus klopidogreel pluss ASH grupis,

võrreldes platseebo pluss ASH grupiga. Suurte verejooksude esinemissagedus oli mõlemas grupis

samaväärne. Lähteparameetrite ning fibrinolüütilise või hepariinravi alusel määratletud patsientide

alagruppides olid tulemused samalaadsed.

COMMIT uuringus oli mittetserebraalsete ja tserebraalsete suurte verejooksude üldine

esinemissagedus madal ning samaväärne mõlemas grupis.

ACTIVE-A uuringus oli suurte verejooksude esinemissagedus klopidogreel + ASH grupis kõrgem kui

platseebo + ASH grupis (6,7%

versus

4,3%). Suured verejooksud olid mõlemas grupis enamasti

ekstrakraniaalsed (5,3% klopidogreel + ASH grupis; 3,5% platseebo + ASH grupis), peamiselt

seedetraktis (3,5%

vs

1,85%). Intrakraniaalseid verejookse oli klopidogreel + ASH grupis rohkem kui

platseebo + ASH grupis (vastavalt 1,4%

versus

0,8%). Rühmadevaheline fataalsete verejooksude

Ravimil on müügiluba lõppenud

esinemissagedus ei erinenud statistiliselt olulisel määral (1,1% klopidogreel + ASH grupis ja 0,7%

platseebo + ASH grupis), samuti hemorraagilise insuldi esinemissagedus (vastavalt 0,8% ja 0,6%).

Kõrvaltoimete tabel

Kliinilistes uuringutes või spontaanselt registreeritud teised kõrvaltoimed on loetletud alljärgnevas

tabelis. Nende esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: sage (>1/100, <1/10); aeg-ajalt (>1/1000,

<1/100); harv (>1/10 000, <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate

andmete alusel). Igas organsüsteemi klassis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi

klass

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv, teadmata

Vere ja

lümfisüsteemi

häired

Trombotsütopeenia,le

ukopeenia,

eosinofiilia

Neutropeenia, sh

raske neutropeenia

Trombootiline

trombotsütopeeniline

purpur (TTP) (vt lõik 4.4),

aplastiline aneemia,

pantsütopeenia,

agranulotsütoos, raske

trombotsütopeenia,

omandatud A hemofiilia,

granulotsütopeenia,

aneemia

Immuunsüsteemi

häired

Seerumtõbi,

anafülaktoidsed

reaktsioonid, ravimi

ristreaktiivne

ülitundlikkus

tienopüridiinide vahel (nt

tiklopidiin, prasugreel) (vt

lõik 4.4)*

Psühhiaatrilised

häired

Hallutsinatsioonid,

segasus

Närvisüsteemi

häired

Koljusisene verejooks

(mõnel juhul lõppes

surmaga),peavalu,

paresteesia,

pearinglus

Maitsetundlikkuse häired

Silma kahjustused

Tõsised veritsused

silmast

(konjunktivaalne,

silma, reetina)

Kõrva ja labürindi

kahjustused

Vertiigo

Vaskulaarsed

häired

Hematoom

Tõsine hemorraagia,

operatsioonihaava

veritsus, hematoom,

vaskuliit, hüpotensioon

Respiratoorsed,

rindkere ja

mediastiinumi

häired

Epistaksis

Respiratoorse trakti

veritsus (hemoptüüs,

kopsuveritsus),

bronhospasm,

interstitsiaalne

pneumoniit, eosinofiilne

pneumoonia

Ravimil on müügiluba lõppenud

Organsüsteemi

klass

Sage

Aeg-ajalt

Harv

Väga harv, teadmata

Seedetrakti häired Seedetrakti

veritsus,

diarröa,

kõhuvalu,

düspepsia

Maohaavand ja

duodenaalhaavand,

gastriit, oksendamine,

iiveldus,

kõhukinnisus,

meteorism

Retroperitoneaalne

veritsus

Letaalse lõppega

seedetrakti ja

retroperitoneaalne

veritsus, pankreatiit, koliit

(sealhulgas haavandiline

või lümfotsütaarne koliit),

stomatiit

Maksa ja

sapiteede häired

Äge maksakahjustus,

hepatit, maksafunktsiooni

ebatavalised näitajad

Naha ja

nahaaluskoe

kahjustused

Verevalum

Lööve, sügelemine,

naha veritsemine

(purpur)

Bulloossed edermatiit

(toksiline epidermise

nekrolüüs, Stevens

Johnson sündroom,

multiformne erüteem, äge

generaliseerunud

eksanteemne pustuloos),

angioödeem, ravimist

tingitud

ülitundlikkussündroom,

ravimist tingitud lööve

koos eosinofiilia ja

süsteemsete sümptomitega

(ingl DRESS),

erütematoosne või

eksfoliatiivne lööve,

urtikaaria, ekseem, lame

lihhen

Reproduktiivse

süsteemi ja

rinnanäärme

häired

Günekomastia

Lihas-skeleti,

sidekoe ja luu

kahjustused

Lihas-skeleti veritsus

(hemartroos), artriit,

artralgia, müalgia

Neerude ja

kuseteede häired

Hematuuria

Glomerulonefriit,

kreatiniini tõus veres

Üldised häired ja

manustamiskoha

reaktsioonid

Süstekoha

veritsus

Palavik

Uuringud

Veritsusaja

pikenemine,

neutrofiilide arvu

langus,

trombotsüütide arvu

langus

* Klopidogreeliga seotud teave, esinemissagedus „teadmata“.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist

võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

Ravimil on müügiluba lõppenud

4.9

Üleannustamine

Üleannustamine klopidogreeli manustamisel võib viia veritsusaja pikenemisele ja järgnevatele

veritsustüsistustele. Veritsemise tekkimisel tuleb kaaluda vastavat ravi.

Klopidogreeli farmakoloogilise toime antidooti ei tunta. Kui on tarvilik kohene pikenenud veritsusaja

korrigeerimine, võib trombotsüütide infusioon avaldada klopidogreelile vastupidist toimet.

5.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor, v.a hepariin;

ATC-kood: B01AC-04.

Toimemehhanism

Klopidogreel on eelravim, üks selle metaboliitidest on trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor.

Klopidogreel peab metaboliseeruma CYP450 ensüümide vahendusel, et moodustuks aktiivne

metaboliit, mis inhibeerib trombotsüütide agregatsiooni. Klopidogreeli aktiivne metaboliit pärsib

valikuliselt adenosiindifosfaadi (ADP) seondumist trombotsüütide P2Y

retseptoriga ja järgnevat

ADP vahendatud glükoproteiin GPIIb/IIIa kompleksi aktiveerumist, pärssides seeläbi trombotsüütide

agregatsiooni. Seoses pöördumatu seondumisega on mõjutatud trombotsüüdid kahjustatud elutsükli

lõpuni (ligikaudu 7...10 päeva) ja trombotsüütide normaalne funktsioon taastub vastavuses

trombotsüütide taastekke kiirusega. Teiste, ADP-st erinevate agonistide poolt esile kutsutav

trombotsüütide agregatsioon on samuti pärsitud seoses blokeeritud trombotsüütide aktivatsiooni

võimendumisega vabanenud ADP poolt.

Kõikidel patsientidel ei saavutata trombotsüütide adekvaatset pärssimist, sest aktiivne metaboliit

moodustub CYP450 ensüümide vahendusel, millest osa on polümorfsed või pärsitakse muude ravimite

poolt.

Farmakodünaamilised toimed

Korduvad annused 75 mg päevas põhjustasid ADP vahendusel toimuva trombotsüütide agregatsiooni

pärssimise esimesest päevast alates; toime suurenes progresseeruvalt ja jõudis tasakaalufaasi 3 ja

7 päeva vahel. Tasakaalufaasis oli keskmine pärssimise ulatus päevase annusega 75 mg vahemikus

40 % ja 60 %. Trombotsüütide agregatsiooni ja veritsusaja normaalsed väärtused taastusid üldiselt

5 päeva jooksul peale ravi katkestamist.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Klopidogreeli ohutust ja efektiivsust on hinnatud 5 topeltpimemeetodil teostatud uuringus, milles

osales üle 88 000 patsiendi: CAPRIE uuringus võrreldi klopidogreeli ASH-ga, CURE, CLARITY,

COMMIT

ja ACTIVE-A

uuringutes võrreldi klopidogreeli platseeboga, mõlemat ravimit manustatuna

koos ASH ja muulaadse standardraviga.

Äsjane müokardi infarkt (MI), äsjane insult või väljakujunenud perifeersete arterite haigus

CAPRIE uuringusse kaasati 19 185 patsienti aterotromboosiga, mis oli väljendunud hiljutise

müokardiinfarktina (<35 päeva), hiljutise isheemilise insuldina (7 päeva kuni 6 kuud) või perifeersete

arterite haigusega (PAD). Patsiendid randomiseeriti kahte rühma, kes hakkasid saama klopidogreeli

75 mg/päevas või ASH-d 325 mg/päevas. Neid jälgiti 1...3 aastat. Müokardiinfarkti alarühmas raviti

enamikku patsiente infarktile järgnenud paari päeva jooksul ASH-ga.

Klopidogreel vähendas oluliselt uute isheemiliste ilmingute esinemist (kombineeritud tulemusnäitaja:

müokardiinfarkt, isheemiline insult ja surm vaskulaarsetel põhjustel) võrreldes ASH-ga.

Ravimil on müügiluba lõppenud

Ravikavatsuse alusel tehtud analüüsis täheldati 939 juhtu klopidogreeli rühmas ja 1020 juhtu ASH

rühmas (suhtelise riski vähenemine (RRR) 8,7 %, [95 % CI: 0,2...16,4]; p=0,045), mis tähendab, et iga

1000 patsiendi kohta, keda raviti kaks aastat, välditi veel 10 - l (CI: 0…20) patsiendil uue isheemilise

tüsistuse teke. Kogusuremuse analüüsis, mis oli teisene tulemusnäitaja, ei täheldatud klopidogreeli ja

ASH rühmade vahel olulist erinevust (vastavalt 5,8 % ja 6,0 %).

Haigusgruppide alusel (müokardiinfarkt, isheemiline insult ja PAD) teostatud alarühmaanalüüsis

täheldati kõige suuremat efekti (statistiliselt olulist, p=0,003) patsientidel, kes kaasati uuringusse PAD

alusel (eriti neil, kellel anamneesis oli ka müokardi infarkt) (RRR=23,7 %; CI: 8,9...36,2), väiksemat

efekti (ei erinenud oluliselt ASH rühmast) täheldati insuldi patsientidel (RRR=7,3 %; CI: -5,7...18,7

[p=0,258]). Patsientidel, kes kaasati uuringusse ainult hiljutise müokardiinfarkti põhjal, andis

klopidogreel halvemaid tulemusi kui ASH, kuid erinevus ei olnud statistiliselt oluline (RRR=-4,0 %;

CI: -22,5...11,7 [p=0,639]). Lisaks viitas alarühmade analüüs vanuse järgi sellele, et klopidogreeli

efekt oli üle 75 aastastel patsientidel nõrgem kui patsientidel vanusega ≤75 aastat.

Kuna CAPRIE uuringul ei piisanud võimsust hindamaks efektiivsust alarühmades, ei ole selge, kas

suhtelise riski erinevused patsiendirühmade vahel on tõelised või tekkinud juhuse tõttu.

Äge koronaarsündroom

CURE-uuringusse kaasati 12 562 ST-segmendi elevatsioonita ägeda koronaarsündroomiga patsienti

(ebastabiilne stenokardia või Q-sakita müokardiinfarkt), kellel viimane valuhoog rindkeres või

isheemia sümptomaatika esines viimase 24 tunni jooksul. Nõutav oli, et patsientidel olid uuele

isheemiale viitavad EKG muutused või kardiaalsete ensüümide aktiivsuse tõus või troponiin I või T

väärtuse tõus vähemalt kaks korda üle normväärtuse. Patsiendid randomiseeriti kahte rühma, kes said

klopidogreeli (300 mg löökannusena, sellele järgnes 75 mg/päevas, N=6259) või platseebot (N=6303),

mõlemad grupid said ka ASH-d (75...325 mg üks kord päevas) ja muud standardravi. Patsiente raviti

kuni üks aasta. CURE-uuringus said 823 (6,6 %) patsienti samaaegselt raviks ka GPIIb/IIIa

retseptorite antagoniste. Hepariine manustati rohkem kui 90 %-le patsientidest. Samaaegne

hepariinravi ei mõjutanud märkimisväärselt veritsuste suhtelist taset klopidogreeli ja platseeborühma

vahel.

Primaarse tulemusnäitajaga patsientide arv [kardiovaskulaarne (CV) surm, müokardiinfarkt (MI) või

insult] oli klopidogreeli rühmas 582 (9,3 %) ja platseeborühmas 719 (11,4 %), 20 %-line suhtelise

riski langus (95 % CI 10...28 %; p=0,00009) klopidogreeli rühmas (17 %-line suhtelise riski langus

konservatiivset ravi saanud patsientidel, 29 % kui neil oli perkutaanne transluminaalne koronaaride

angioplastika (PTKA) ilma või koos stendiga ja 10 % kui neil teostati koronaararterite šunteerimine

(KAŠ). Uued kardiovaskulaarsed tüsistused (esmane tulemusnäitaja) hoiti ära 22 %-lise (CI:8,6, 33,4),

32 %-lise (CI: 12,8, 46,4), 4 %-lise (CI:-26,9, 26.7), 6 %-lise (CI:-35,5, 34,3) ja 14 %-lise (CI: -31,6,

44,2) suhtelise riski langusega vastavalt 0...1, 1...3, 3...6, 6...9 ja 9...12-kuul hinnatuna. Seega üle

3 kuu kestnud ravi korral klopidogreel + ASH grupis saavutatud kasu enam ei suurenenud, kuid

verejooksu risk säilis (vt lõik 4.4).

Klopidogreeli kasutamine CURE-uuringus seostus trombolüütilise ravi (RRR=43,3 %; CI:24,3 %,

57,5 %) ja GPIIb/IIIa inhibiitorite (RRR=18,2 %; CI: 6,5 %, 28,3 %) vajaduse vähenemisega.

Kombineeritud esmase tulemusnäitajaga (kardiovaskulaarne (CV) surm, MI, insult või refraktoorne

isheemia) patsientide arv oli klopidogreeli rühmas 1035 (16,5 %) ja platseeborühmas 1187 (18,8 %),

14 %-line suhtelise riski langus (95 % CI 6...21 %; p=0,0005) klopidogreeli rühmas. See kasu

väljendus peamiselt müokardiinfarkti esinemissageduse statistiliselt olulises vähenemises (287 (4,6 %)

klopidogreeli rühmas ja 363 (5,8 %) platseeborühmas). Puudus toime ebastabiilse stenokardiaga

patsientide rehospitaliseerimise sagedusele.

Erinevate näitajatega (nt ebastabiilne stenokardia, või Q-sakita müokardiinfarkt, madal või kõrge risk,

diabeet, revaskularisatsiooni vajadus, vanus, sugu jne) patsiendirühmade tulemused olid vastavuses

esmase analüüsi tulemustega. Eriti näitasid

post-hoc

analüüsi andmed 2172 patsiendi kohta (17 %

CURE kogupopulatsioonist), kellele paigaldati võrktoru (koronaarstent) (stent-CURE), et võrreldes

Ravimil on müügiluba lõppenud

platseeboga näitas klopidogreel märkimisväärset suhtelise riski vähenemist (RRR) 26,2 % esmase

kombineeritud tulemusnäitaja osas (surm kardiovaskulaarsel põhjusel, MI, insult) ning 23,9 % teise

esmase kombineeritud tulemusnäitaja osas (surm kardiovaskulaarsel põhjusel, MI, insult või

refraktaarne isheemia). Veelgi enam, klopidogreeli ohutusprofiil selle alagrupi patsientidel ei toonud

esile ühtki erilist probleemi. Seega vastavad selle alarühma tulemused uuringu üldistele tulemustele.

Klopidogreeliga saavutatud kasu oli teistest akuutsetest ja pikaajalistest kardiovaskulaarsetest

raviviisidest (nt hepariin/LMWH, GPIIb/IIIa antagonistid, lipiidide taset vähendavad ravimid,

beetaadrenoblokaatorid, AKE-inhibiitorid) sõltumatu. Klopidogreeli efektiivsust täheldati ASH

annusest (75...325 mg üks kord päevas) sõltumatult.

ST segmendi elevatsiooniga ägeda MI-ga patsientidel uuriti klopidogreeli efektiivsust ja ohutust

2 randomiseeritud platseebo-kontrollitud topeltpimemeetodil teostatud uuringus: CLARITY ja

COMMIT.

CLARITY uuringus osales 3491 patsienti, kellel ST segmendi elevatsiooniga MI algusest oli

möödunud kuni 12 tundi ning planeeriti trombolüütilist ravi. Patsientidele manustati klopidogreeli

(300 mg küllastusannus, seejärel 75 mg/päevas, n=1752) või platseebot (n=1739), mõlemat

kombinatsioonis ASH-ga (küllastusannus 150…325 mg, seejärel 75…162 mg/päevas), fibrinolüütilise

ravimi ja vajadusel hepariiniga. Patsiente jälgiti 30 päeva. Esmane kombineeritud tulemusnäitaja oli

infarktiga seotud arterisulgus angiogrammis enne haiglast väljakirjutamist, surm või korduv MI enne

koronaarangiograafiat. Patsientidel, kellel ei teostatud koronaarangiograafiat, oli esmane

tulemusnäitaja surm või korduv müokardi infarkt 8 päeva jooksul või enne haiglast väljakirjutamist.

Patsiendipopulatsioonis oli ≥65-aastaseid naisi 19,7 % ja mehi 29,2 %. Kokku 99,7 % patsientidest sai

fibrinolüütikume (fibriinspetsiifilisi 68,7 % ja mittespetsiifilisi 31,1 %), 89,5 % hepariini, 78,7 %

beetablokaatoreid, 54,7 % AKE inhibiitoreid ja 63 % statiine.

Viisteist protsenti (15,0 %) patsientidest klopidogreeli rühmas ja 21,7 % platseeborühmas jõudis

esmase tulemusnäitajani, mis tähendab absoluutse riski vähenemist 6,7 % ja sündmuse tekke

tõenäosuse vähenemist 36 % klopidogreeli kasuks (95 % CI: 24, 47 %; p<0,001), peamiselt infarktiga

seotud arterisulguste arvu vähenemise tõttu. Kasu täheldati kõigis, sh ea, soo, infarkti lokalisatsiooni

ning fibrinolüütilise ravimi või hepariini tüübi alusel eelnevalt määratletud alagruppides.

2x2 faktorilise ülesehitusega COMMIT uuringus osales 45 852 patsienti, kellel MI kahtlusele viitavate

sümptomite algusest oli möödunud kuni 24 tundi ja EKG-s olid seda toetavad muutused (st ST

elevatsioon, ST depressioon või His’i kimbu vasaku sääre blokaad). Patsientidele manustati

klopidogreeli (75 mg/päevas, n=22 961) või platseebot (n=22 891), kombinatsioonis ASH-ga

(162 mg/päevas) 28 päeva jooksul või kuni haiglast väljakirjutamiseni. Esmased tulemusnäitajad olid

surm mistahes põhjusel ja kombinatsioonnäitaja esmasest kordusinfarktist, insuldist või surmast.

Patsiendipopulatsioonis oli naisi 27,8 %, ≥60-aastaseid 58,4 % (≥70-aastaseid 26 %) ja

fibrinolüütikume manustati 54,5 % patsientidest.

Klopidogreel vähendas märkimisväärselt mistahes põhjusel surma suhtelist riski 7 % (p=0,029) ja

reinfarktist, insuldist ja surmast koosneva kombineeritud tulemusnäitaja suhtelist riski 9 % (p=0,002),

mis tähendab absoluutse riski vähenemist vastavalt 0,5 % ja 0,9 %. Kasu täheldati juba 24 tunni

jooksul, sõltumata east, soost, fibrinolüütikumide manustamisest või mitte.

Südamekodade virvendus

ACTIVE uuringuprogrammi eraldi uuringutesse ACTIVE-W ja ACTIVE-A kaasati südamekodade

virvendusega (AF) patsiente, kellel oli vähemalt üks vaskulaarsete haigusjuhtude riskifaktor.

Kaasamiskriteeriumite põhjal kaasasid arstid patsiente ACTIVE-W uuringusse, kui patsientidele oli

näidustatud ravi K-vitamiini antagonistiga (VKA, nt varfariin). ACTIVE-A uuringusse kaasati

patsiente, kes ei olnud võimelised saama ravi VKA-dega või ei soovinud seda.

ACTIVE-W uuring näitas, et hüübimisvastane ravi K-vitamiini antagonistidega oli efektiivsem kui

ravi klopidogreeli ja ASH-ga.

Ravimil on müügiluba lõppenud

ACTIVE-A uuring (N=7554) oli mitmekeskuseline, randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrolliga

uuring, milles võrreldi klopidogreeli 75 mg ööpäevas + ASH (N=3772) ja platseebot + ASH

(N=3782). ASH soovitatav annus oli 75...100 mg ööpäevas. Patsiente raviti kuni 5 aastat.

ACTIVE programmi randomiseeriti patsiendid, kellel oli dokumenteeritud AF, st kas püsiv AF või

vähemalt 2 vahelduvat AF episoodi viimase 6 kuu jooksul, ja vähemalt üks järgnevatest

riskifaktoritest: vanus ≥75 a või vanus 55...74 a ja kaasuv diabeet, mis vajab medikamentoosset ravi

või dokumenteeritud varasem MI või dokumenteeritud varasem südame isheemiatõbi; ravitav

hüpertooniatõbi; eelnev insult, transitoorne ajuisheemiahoog (TIA) või embol suures vereringes

väljaspool kesknärvisüsteemi; vasaku vatsakese düsfunktsioon koos vasaku vatsakese

väljutusfraktsiooniga <45%; või dokumenteeritud perifeersete arterite ateroskleroos. Keskmine

CHADS

skoor oli 2,0 (vahemik 0...6).

Peamised välistamiskriteeriumid olid dokumenteeritud haavandtõbi eelneva 6 kuu jooksul; eelnev

intratserebraalne hemorraagia; oluline trombotsütopeenia (trombotsüüte <50 x 10

/l); klopidogreeli või

suukaudsete antikoagulantide vajadus; või talumatus ükskõik kumma toimeaine suhtes.

Seitsmekümne kolmel protsendil (73%) ACTIVE-A uuringusse kaasatud patsientidest ei olnud ravi

VKA-dega uuringuarsti hinnangul võimalik INR-monitooringu järgimise võimatuse, kukkumise ja

ajutrauma eelsoodumuse või spetsiifilise verejooksuohu tõttu; 26% patsientidest põhines arsti otsus

patsiendi soovimatusel VKA-d võtta.

41,8% patsiendipopulatsioonist olid naised. Keskmine vanus oli 71 aastat; 41,6% patsientidest oli

vanuses ≥75 aastat. Kokku 23,0% patsientidest sai raviks antiarütmikume, 52,1% beetablokaatoreid,

54,6% AKE-inhibiitoreid ja 25,4% statiine.

Esmase tulemusnäitajani (esmakordne insult, MI, kesknärvisüsteemiväline embol suures vereringes

või surm veresoonkonnaga seotud põhjustel) jõudis 832 patsienti (22,1%) klopidogreel + ASH rühmas

ja 924 patsienti (2,4%) platseebo + ASH rühmas, suhtelise riski vähenemine 11,1% (95% CI: 2,4%

kuni 19,1%; p=0,013), peamiselt insultide esinemissageduse suure languse tõttu. Insult tekkis 296

patsiendil (7,8%) klopidogreel + ASH rühmas ja 408 patsiendil (10,8%) platseebo + ASH rühmas

(suhtelise riski vähenemine 28,4%; 95% CI: 16,8% kuni 38,3%; p=0,00001).

Lapsed

Suureneva annusega uuringus 86 vastsündinu või imikuga vanuses kuni 24 kuud, kellel esines

tromboosi tekkerisk (PICOLO), hinnati klopidogreeli annuses 0,01; 0,1 ja 0,2 mg/kg vastsündinutel ja

imikutel ning ainult vastsündinutel annuses 0,15 mg/kg. 0,2 mg/kg annuse puhul saadi keskmiseks

inhibeerimise protsendiks 49,3% (5 µMADP-indutseeritud trombotsüütide agregatsioon), mis oli

võrreldav klopidogreel 75 mg/kg täiskasvanutel.

Randomiseeritud, topeltpimedas, paralleelrühmaga uuringus (CLARINET) osales 906 kaasasündinud

tsüanootilise südamerikkega last (vastsündinud ja imikud), kellel on palliatiivselt teostatud süsteemse

vereringe ja kopsuarteri vaheline šunt, ning kes said juhuvaliku alusel klopidogreeli 0,2 mg/kg

(n=467) või platseebot (n=439) koos kaasuva raviga kuni kirurgilise ravi teise staadiumini. Keskmine

aeg palliatiivse šunteerimise ja uuringuravimi esmase manustamise vahel oli 20 päeva. Ligikaudu 88%

patsientidest said samaaegselt ASH (vahemikus 1...23 mg/kg/päevas). 120 päeva enne

tromboosinähtude teket ei olnud (89 (19,1%) klopidogreeli rühmas ja 90 (20,5%) platseebo rühmas)

(vt lõik 4.2) märkimisväärset erinevust surma, tromboosist tingitud šunteerimise või südamega seotud

juhtumi esmases liittulemusnäitajas. Klopidogreeli ja platseebo rühmas oli kõige sagedamini

täheldatud kõrvaltoimeks veritsemine; märkimisväärset erinevust veritsemise sageduses ei olnud. Selle

uuringu ohutuse pikaajalisel jälgimisel täheldati, et 26 patsiendil, kes said klopidogreeli esimesest

eluaastast kuni 18 kuuni, oli šunt alles. Sellel pikaajalisel jälgimisperioodil ei täheldatud ohutusega

seotud uusi nähte.

Ravimil on müügiluba lõppenud

CLARNET ja PICOLO uuringus kasutati klopidogreeli lahust. Suhtelise biosaadavuse uuringus oli

klopidogreeli lahuse imendumise määr täiskasvanutel sarnane ja peamise tsirkuleeriva (inaktiivne)

metaboliidi imendumine veidi kiirem võrreldes registreeritud tabletiga.

5.2

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Klopidogreel imendub kiiresti pärast ühekordset ja korduvat manustamist suu kaudu annuses

75 mg/päevas. Muutumatu klopidogreeli keskmine kõrgeim kontsentratsioon vereplasmas (ligikaudu

2,2...2,5 ng/ml pärast 75 mg suukaudse annuse ühekordset manustamist) ilmnes ligikaudu 45 minutit

pärast manustamist. Imendumine on vähemalt 50%, lähtudes klopidogreeli metaboliitide eritumisest

uriiniga.

Jaotumine

Klopidogreel ja peamine ringluses olev (mitteaktiivne) metaboliit seonduvad

in vitro

pöörduvalt

inimese plasma proteiinidega (vastavalt 98% ja 94% ulatuses). Seondumine

in vitro

on küllastamatu

laias kontsentratsioonivahemikus.

Biotransformatsioon

Klopidogreel metaboliseerub ulatuslikult maksas.

In vitro

in vivo

metaboliseeritakse klopidogreel

põhiliselt kahes metaboolses rajas: üht vahendavad esteraasid ja see viib hüdrolüüsini inaktiivseks

karboksüülhappe derivaadiks (85% tsirkuleerivast metaboliidist), teine toimub mitmete P450

tsütokroomide vahendusel. Esmalt metaboliseeritakse klopidogreel vahemetaboliidiks – 2-okso-

klopidogreeliks. Vahemetaboliit 2-okso-klopidogreeli edasise metabolismi tulemusena tekib aktiivne

metaboliit – klopidogreeli tioolderivaat. Aktiivne metaboliit tekib peamiselt CYP2C19 vahendusel,

millele aitavad kaasa mitmed teised CYP-ensüümid, k.a CYP1A2, CYP2B6 ja CYP3A4. Aktiivne

tioolmetaboliit, mis on isoleeritud

in vitro

, seondub kiiresti ja pöördumatult trombotsüütide

retseptoritega, pärssides sellega trombotsüütide agregatsiooni.

Aktiivse metaboliidi C

on pärast 300 mg küllastusannuse ühekordset manustamist 2 korda kõrgem

kui pärast 75 mg säilitusannuse korduvat manustamist 4 päeva vältel. C

saavutatakse ligikaudu

30...60 minutit pärast manustamist.

Eritumine

Suukaudse klopidogreeli

C-ga märgistatud annuse manustamise järgselt inimesele eritus 120 tunni

jooksul umbes 50% uriiniga ja umbes 46% väljaheitega. Pärast 75 mg annuse ühekordset manustamist

suu kaudu on klopidogreeli poolväärtusaeg ligikaudu 6 tundi. Peamise ringluses oleva (inaktiivse)

metaboliidi eliminatsiooni poolväärtusaeg oli pärast ühekordset annust ja korduvaid annuseid 8 tundi.

Farmakogeneetika

CYP2C19 osaleb nii aktiivse metaboliidi kui 2-okso-klopidogreeli vahemetaboliidi tekkes.

Klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika ja toime trombotsüütidele, mõõdetuna

ex vivo

trombotsüütide agregatsiooni proovides, erinevad vastavalt CYP2C19 genotüüpidele.

CYP2C19*1 alleel vastab täielikult toimivale metabolismile, kuid CYP2C19*2 ja CYP2C19*3

alleelid on mittefunktsionaalsed. Enamikul valgenahalistest (85%). ja asiaatidest (99%) on puudulik

metabolism seotud CYP2C19*2 ja CYP2C19*3 alleelidega. Vähenenud metabolismiga seotud muud

alleelid on CYP2C19*4, *5, *6, *7 ja *8. Puuduliku metabolismiga patsiendil on kaks eelnevalt

määratletud mittefunktsioneerivat alleeli. CYP2C19 puuduliku metaboliseerimisvõimega genotüüpide

publitseeritud esinemissagedused on 2% valgenahalistel, 4% mustanahalistel ja 14% asiaatidel. On

olemas diagnostilised proovid patsiendi CYP2C19 genotüübi määramiseks.

Ravimi ristvahetusega uuringus hinnati 40 tervel uuritaval (10 igast neljast CYP2C19

metabolismigrupist – ülikiire, ulatuslik, vahepealne ja puudulik) farmakokineetikat ja trombotsüütide

ravivastust pärast klopidogreeli manustamist annuses 300 mg ja seejärel 75 mg üks kord ööpäevas

ning 600 mg ja seejärel 150 mg ööpäevas, kumbki kokku 5 päeva kuni püsitasakaalu saavutamiseni.

Ülikiire, ulatusliku ja vahepealse metabolismi korral ei olnud aktiivse metaboliidi süsteemses

saadavuses ja keskmises trombotsüütide agregatsiooni pärssimises (IPA) olulisi erinevusi. Puuduliku

metabolismiga isikutel langes aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus 63%...71%, võrreldes

Ravimil on müügiluba lõppenud

ulatusliku metabolismiga isikutega. Pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg langes trombotsüütide

ravivastus puuduliku metabolismiga isikutel keskmise IPA (5 µm ADP) alusel 24% (24 tundi) ja 37%

(5. Päev), võrreldes IPA-ga ulatusliku metabolismiga isikutel 39% (24 tundi) ja 58% (5.Päev) ning

vahepealse metabolismiga isikutel 37% (24 tundi) ja 60% (5.Päev). Pärast manustamist annuses

600 mg/150 mg oli puuduliku metabolismiga isikutel aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus suurem

kui pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg. Lisaks oli IPA 32% (24 tundi) ja 61% (5. Päev), mis

oli kõrgem kui pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg puuduliku metabolismiga isikutele ja

samaväärne teiste CYP2C19 metabolismitüüpidega pärast manustamist annuses 300 mg/75 mg.

Asjakohane annustamisskeem selle patsiendipopulatsiooni jaoks ei ole kliinilise tulemusnäitajaga

uuringutes kindlaks tehtud.

Kooskõlas ülaltoodud tulemustega näitas 6 uuringu metaanalüüs 335 klopidogreeliga ravitud patsiendi

kohta, et püsitasakaalu korral oli aktiivse metaboliidi süsteemne saadavus vahepealse metabolismiga

isikutel 28% ja puuduliku metabolismiga isikutel 72% madalam ning trombotsüütide ageregatsiooni

pärssimine (5 µm ADP) langenud IPA väärtuste erinedes vastavalt 5,9% ja 21,4%, võrreldes ulatusliku

metabolismiga isikutega.

CYP2C19 genotüübi mõju kliinilistele tulemusnäitajatele ei ole hinnatud prospektiivsetes

randomiseeritud kontrollitud uuringutes. Teostatud on siiski mitmeid retrospektiivseid analüüse, et

hinnata selle mõju klopidogreeliga ravitavatele patsientidele, kelle kohta on olemas

genotüpiseerimisandmed (CURE: n=2721; CHARISMA: n=2428; CLARITY-TIMI 28: n=227;

TRITON-TIMI 38: n=1477; ACTIVE-A: n=601), ning avaldatud mitmeid kohordiuuringuid.

TRITON-TIMI 38 uuringus ja 3 kohordiuuringus (Collet, Sibbing, Giusti) oli kombineeritud

patsiendigrupis, mis koosnes vahepealse või puuduliku metabolismiga isikutest, kõrgem südame-

veresoonkonna haigusjuhtude (surm, müokardi infarkt, insult) ja stenditromboosi esinemissagedus kui

ulatusliku metabolismiga isikutel.

CHARISMA uuringus ja ühes kohordiuuringus (Simon) täheldati haigusjuhtude esinemissageduse

tõusu ainult puuduliku metabolismiga isikutel, võrreldes ulatusliku metabolismiga isikutega.

CURE, CLARITY, ACTIVE-A uuringuutes ja ühes kohordiuuringus (Trenk) ei täheldatud

haigusjuhtude esinemissageduse tõusu metabolismitüübi alusel.

Ükski nimetatud analüüsidest ei olnud piisavalt suur, et tuvastada olulist erinevust tulemusnäitajates

puuduliku metabolismi korral.

Eripopulatsioonid

Nendes eripopulatsioonides ei ole klopidogreeli aktiivse metaboliidi farmakokineetika teada.

Neerukahjustus

Klopidogreeli korduval manustamisel annuses 75 mg päevas tõsise neeruhaigusega isikutele

(kreatiniini kliirens 5...15 ml/min) oli ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni

pärssimine nõrgem (25%) kui tervetel uuritavatel täheldatu, kuid veritsusaja pikenemine sarnane

sellega, mida täheldati tervetel uuritavatel, kes said 75 mg klopidogreeli päevas. Lisaks oli kliiniline

talutavus hea kõigil patsientidel.

Maksakahjustus

Klopidogreeli korduval manustamisel 10 päeva vältel annuses 75 mg päevas raske maksakahjustusega

patsientidele oli ADP poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni pärssimine sarnane tervetel

uuritavatel täheldatuga. Veritsusaja keskmine pikenemine oli samuti sarnane mõlemas rühmas.

Rass

CYP2C19 alleelide esinemissagedusest tulenev CYP2C19 keskmine ja puudulik

metabolisatsioonivõime erineb sõltuvalt rassist ja etnilisest päritolust (vt Farmakogeneetika).

Kirjandusest on olemas piiratud andmed Aasia populatsiooni kohta, hindamaks CYP genotüübi

kliinilist mõju kliinilistele tulemusnäitajatele.

Ravimil on müügiluba lõppenud

5.3

Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ja paavianidel tehtud mitte-kliinilistes uuringutes täheldati kõige sagedamini maksamuutusi.

Muutused ilmnesid selliste annuste kasutamisel, mis on vähemalt 25 korda suuremad kui inimestel

kasutatav kliiniline annus (75 mg päevas) ja tulenesid metabolismis osalevate maksaensüümide

mõjutamisest. Inimestel ei ole klopidogreeli raviannuse kasutamisel täheldatud mõju metabolismis

osalevatele maksaensüümide aktiivsusele.

Väga suurte annuste kasutamisel täheldati rotil ja paavianil seedetrakti häireid (gastriit, maoerosioonid

ja/või oksendamine).

Kantserogeenne toime ei ilmnenud klopidogreeli manustamisel hiirtele 78 nädala ja rottidele

104 nädala jooksul annustes kuni 77 mg/kg päevas (mis on vähemalt 25 korda suurem kui inimeste

kliiniline annus 75 mg päevas).

Klopidogreeli on uuritud paljudes

in vitro

in vivo

genotoksilisuse uuringutes, genotoksilist toimet ei

ole täheldatud.

Klopidogreelil puudus efekt isaste ja emaste rottide fertiilsusele, samuti ei avaldanud ta ei rottidel ega

küülikutel teratogeenset toimet. Imetavatele rottidele manustamisel põhjustas klopidogreel järglase

arengu kerge pidurdumise. Spetsiifilised farmakokineetilised uuringud radioaktiivselt märgistatud

klopidogreeliga on näidanud, et esialgne ühend või tema metaboliidid erituvad piima. Seetõttu ei saa

välistada otsest (kerge toksilisus) või kaudset (maitse halvenemine) toimet.

6.

FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Makrogool 6000

Tselluloos, mikrokristalne (E460)

Krospovidoon, A-tüüpi

Hüdrogeenitud riitsinusõli

Õhuke polümeerikate:

Makrogool 6000

Etüültselluloos (E462)

Titaandioksiid (E171)

6.2

Sobimatus

Ei kohaldatav.

6.3

Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4

Säilitamise eritingimused

Hoida originaal-blisterpakendis niiskuse eest kaitstult.

Ravimil on müügiluba lõppenud

6.5

Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiiniumist pakend/alumiiniumblistrid sisaldavad pappkarbis 14, 28, 30, 50, 84, 90 või 100

õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.

MÜÜGILOA HOIDJA

Acino AG

Am Windfeld 35

83714 Miesbach

Saksamaa

8

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/532/001 – 007

9.

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28/07/2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 21/03/2014

10.

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

<{KK/AAAA}>

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu/.

Ravimil on müügiluba lõppenud

Lugege kogu dokumenti

EMA/33055/2016

EMEA/H/C/001166

Kokkuvõte üldsusele

Clopidogrel Acino

klopidogreel

See on ravimi Clopidogrel Acino Euroopa avaliku hindamisaruande kokkuvõte. Selles selgitatakse,

kuidas inimravimite komitee hindas ravimit ja otsustas toetada müügiloa andmist; samuti esitatakse

komitee soovitused, kuidas ravimit kasutada.

Mis on Clopidogrel Acino?

Clopidogrel Acino on ravim, mis sisaldab toimeainena klopidogreeli. Seda turustatakse tablettidena

(75 mg).

Clopidogrel Acino on geneeriline ravim. See tähendab, et Clopidogrel Acino on sarnane võrdlusravimiga

Plavix, millel juba on Euroopa Liidus müügiluba. Lisateave geneeriliste ravimite kohta on

teabedokumendis siin

Milleks Clopidogrel Acinot kasutatakse?

Clopidogrel Acinot kasutatakse trombidest (soonesisestest verehüüvetest) põhjustatud probleemide

ennetamiseks järgmistel täiskasvanutel:

kellel on hiljuti olnud südameinfarkt. Clopidogrel Acino manustamist tohib alustada mõne kuni 35

päeva jooksul pärast infarkti;

kellel on hiljuti olnud isheemiline insult (peaaju teatud osa verevarustushäiretest tingitud insult).

Clopidogrel Acino manustamist tohib alustada 7 päeva kuni 6 kuu jooksul pärast insulti;

kellel on perifeersete arterite haigus (arteriaalsed verevarustushäired);

kellel on äge koronaarsündroom, mille korral tuleb Clopidogrel Acinot manustada koos aspiriiniga

(samuti antikoagulant). Äge koronaarsündroom on südamehaiguste rühm, kuhu kuuluvad

südameinfarkt ja ebastabiilne stenokardia (rinnaangiin, teatud tugev rindkerevalu). Ägeda

koronaarsündroomiga patsientidele võib olla paigaldatud stent (ahenenud arterit avardav väike

toru);

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Ravimil on müügiluba lõppenud

kellel on kodade virvendus (südamekodade korrapäratu kiire kokkutõmbumine), mille korral tuleb

ravimit manustada koos aspiriiniga. Ravim on näidustatud patsientidele, kellel on vähemalt üks

vaskulaarhäirete, näiteks südameinfarkti või insuldi riskitegur, kes ei saa võtta K-vitamiini

antagoniste (samuti vere hüübimist takistavad ravimid) ja kellel on väiksem verejooksu risk.

Clopidogrel Acino on retseptiravim.

Kuidas Clopidogrel Acinot kasutatakse?

Clopidogrel Acino tavaannus on üks 75 mg tablett üks kord ööpäevas. Ägeda koronaarsündroomi korral

algab ravi üldiselt küllastusannusega, mille korral võetakse neli 75 mg tabletti. Seejärel jätkatakse

tavalise annusega 75 mg üks kord ööpäevas vähemalt 4 nädalat (kui on ST-segmendi elevatsiooniga

infarkt) või kuni 12 kuud (kui on ebastabiilne stenokardia või Q-sakita südameinfarkt). Ägeda

koronaarsündroomi ja kodade virvenduse korral võetakse Clopidogrel Acinot koos aspiriiniga, mille

annus ei tohi ületada 100 mg.

Kuidas Clopidogrel Acino toimib?

Clopidogrel Acino toimeaine klopidogreel on trombotsüütide agregatsiooni inhibiitor, mis aitab

ennetada trombide (soonesiseste verehüüvete) tekkimist. Veri hüübib teatud vererakkude –

trombotsüütide (vereliistakute) – agregatsiooni (kokkukleepumise) tõttu. Klopidogreel peatab

trombotsüütide agregatsiooni, blokeerides adenosiindifosfaadi seondumise teatud retseptoriga

trombotsüütide pinnal. Nii ei kleepu trombotsüüdid kokku ja väheneb trombide tekke risk, millega

ennetatakse järgmist infarkti või insulti.

Kuidas Clopidogrel Acinot uuriti?

Et Clopidogrel Acino on geneeriline ravim, piirdusid patsiendiuuringud katsetega, milles näidati

Clopidogrel Acino bioekvivalentsust võrdlusravimiga Plavix. Kaks ravimit on bioekvivalentsed, kui

mõlemad ravimid tekitavad organismis sama toimeainesisalduse.

Milles seisneb Clopidogrel Acino kasulikkus ja mis riskid ravimiga

kaasnevad?

Et Clopidogrel Acino on geneeriline ravim ja võrdlusravimiga bioekvivalentne, peetakse tema

kasulikkust ja riske samadeks mis võrdlusravimil.

Miks Clopidogrel Acino heaks kiideti?

Inimravimite komitee järeldas, et vastavalt Euroopa Liidu nõuetele on tõendatud Clopidogrel Acino

võrdväärne kvaliteet ja bioekvivalentsus ravimiga Plavix. Seetõttu arvas inimravimite komitee, et nagu

ka Plavixi korral, ületab Clopidogrel Acino kasulikkus sellega kaasnevad riskid. Komitee soovitas anda

Clopidogrel Acino müügiloa.

Muu teave Clopidogrel Acino kohta

Euroopa Komisjon andis Clopidogrel Acino müügiloa, mis kehtib kogu Euroopa Liidu territooriumil,

28. juulil 2009.

Clopidogrel Acino

EMA/33055/2016

Lk 2/3

Ravimil on müügiluba lõppenud

Euroopa avaliku hindamisaruande täistekst Clopidogrel Acino kohta on ameti

veebilehel: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports

. Kui

vajate Clopidogrel Acinoga toimuva ravi kohta lisateavet, lugege palun pakendi infolehte (mis on

samuti Euroopa avaliku hindamisaruande osa) või pöörduge oma arsti või apteekri poole.

Euroopa avaliku hindamisaruande täistekst võrdlusravimi kohta on samuti Euroopa Ravimiameti

veebilehel.

Kokkuvõtte viimane uuendus: 01-2016.

Clopidogrel Acino

EMA/33055/2016

Lk 3/3

Ravimil on müügiluba lõppenud

Sarnased tooted

Otsige selle tootega seotud teateid

Vaadake dokumentide ajalugu

Jagage seda teavet