Rasilamlo

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
aliskiren, amlodipin
Tilgængelig fra:
Novartis Europharm Ltd
ATC-kode:
C09XA53
INN (International Name):
aliskiren / amlodipine
Terapeutisk gruppe:
Agenter, der virker på renin-angiotensinsystemet
Terapeutisk område:
Forhøjet blodtryk
Terapeutiske indikationer:
Rasilamlo er indiceret til behandling af essentiel hypertension hos voksne patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med aliskiren eller amlodipin, der anvendes alene.
Produkt oversigt:
Revision: 7
Autorisation status:
Trukket tilbage
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/002073
Autorisation dato:
2011-04-14
EMEA kode:
EMEA/H/C/002073

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

B. INDLÆGSSEDDEL

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Indlægsseddel: Information til brugeren

Rasilamlo 150 mg/5 mg filmovertrukne tabletter

Rasilamlo 150 mg/10 mg filmovertrukne tabletter

Rasilamlo 300 mg/5 mg filmovertrukne tabletter

Rasilamlo 300 mg/10 mg filmovertrukne tabletter

Aliskiren/amlodipin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apoteketspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apoteketspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Rasilamlo

Sådan skal du tage Rasilamlo

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Virkning

Rasilamlo indeholder to aktive stoffer, som kaldes aliskiren og amlodipin. Begge disse stoffer hjælper

med at kontrollere for højt blodtryk (hypertension).

Aliskiren er en reninhæmmer. Det nedsætter den mængde angiotensin-II, kroppen kan producere.

Angiotensin-II får blodkarrene til at trække sig sammen, hvilket øger blodtrykket. Når mængden af

angiotensin-II mindskes, kan blodkarrene slappe af, og det sænker blodtrykket.

Amlodipin tilhører en gruppe stoffer, som hedder calcium-antagonister, der hjælper til med at

kontrollere forhøjet blodtryk. Amlodipin får blodkarrene til at udvide sig og slappe af, og derved

sænkes blodtrykket.

Forhøjet blodtryk øger belastningen på hjerte og blodkar. Hvis det fortsætter i lang tid, kan det

beskadige blodkarrene i hjernen, hjertet og nyrerne, som kan føre til slagtilfælde, hjertesvigt,

hjerteanfald eller nyresvigt. Når blodtrykket sænkes til normalt niveau, mindskes risikoen for at få

disse sygdomme.

Anvendelse

Rasilamlo kan bruges til behandling af forhøjet blodtryk hos voksne patienter, som ikke kan få deres

blodtryk passende kontrolleret med aliskiren eller amlodipin anvendt alene.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Rasilamlo

Brug ikke Rasilamlo

hvis du er allergisk over for aliskiren eller amlodipin, et af de øvrige indholdsstoffer i dette

lægemiddel (angivet i punkt 6) eller andre dihydropyridin-afledte lægemidler (kendt som

calcium-antagonister).

hvis du har oplevet følgende symptomer på angioødem (svært ved at trække vejret eller synke

eller har haft hævet ansigt, hænder og fødder, øjenomgivelser, læber og/eller tunge):

angioødem når du har taget aliskiren

arveligt angioødem

angioødem uden kendt årsag

hvis du er mellem tre og ni måneder henne i graviditeten

hvis du tager nogen af følgende lægemidler:

ciclosporin (medicin, der bruges til organtransplantation for at undgå afstødning af

organet. Bruges også til andre tilstande, fx gigt eller hudeksem)

itraconazol (medicin, der bruges til behandling af svampeinfektioner)

quinidin (medicin, som bruges til at korrigere hjerterytmen)

hvis du har sukkersyge eller nedsat nyrefunktion, og du bliver behandlet med nogen af følgende

typer lægemidler, som bruges til at behandle for højt blodtryk:

en angiotensin-konverteringsenzym (ACE)-hæmmer, som fx enalapril, lisinopril, ramipril

eller

en angiotensin II-receptorblokker, som fx valsartan, telmisartan, irbesartan

hvis patienten er under 2 år

hvis du har et meget lavt blodtryk

hvis du lider af shock, inkl. kardiogent shock

hvis du har en forsnævring af aortaklappen (aortastenose)

hvis du har hjerteproblemer efter et akut hjertetilfælde

Hvis noget af ovenstående gælder for dig, skal du ikke tage Rasilamlo og du skal kontakte din

læge.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før du tager Rasilamlo:

hvis du lider af opkastning eller diarré, eller hvis du tager et diuretikum (medicin, som øger den

mængde urin, du producerer)

hvis du tidligere har haft angioødem (svært ved at trække vejret eller at synke eller har hævet

ansigt, hænder og fødder, øjenomgivelser, læber og/eller tunge). Hvis det sker, skal du stoppe

med at tage Rasilamlo og du skal kontakte din læge

hvis du tager nogen af følgende typer lægemidler, som bruges til at behandle for højt blodtryk:

en angiotensin-konverteringsenzym (ACE)-hæmmer, som fx enalapril, lisinopril, ramipril

eller

en angiotensin-II receptorblokker, som fx valsartan, telmisartan, irbesartan

hvis du har sukkersyge (diabetes, højt blodsukker)

hvis du har hjerteproblemer

hvis du er på en salt-fattig diæt

hvis din urinmængde er markant nedsat i 24 timer eller længere tid, og/eller hvis du har

alvorlige nyreproblemer (fx hvis dialyse er nødvendig) eller en forsnævring eller blokade af

blodårerne som tilfører blod til nyrerne

hvis du har nedsat nyrefunktion, vil din læge nøje overveje, om Rasilamlo er egnet til dig, og

kan vælge at følge dig nøje

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

hvis du har leverproblemer (nedsat leverfunktion)

hvis du har nyrearteriestenose (forsnævring af blodkarrene til en eller begge nyrer)

hvis du har alvorligt hjertesvigt (en hjertesygdom, hvor dit hjerte ikke kan pumpe tilstrækkeligt

blod rundt i kroppen)

Din læge vil eventuelt måle din nyrefunktion, dit blodtryk og elektrolytter (fx kalium) i dit blod med

jævne mellemrum.

Se også information under overskriften ”Tag ikke Rasilamlo”.

Børn og unge

Rasilamlo er beregnet til behandling af voksne.

Rasilamlo må ikke bruges til behandling af børn fra fødslen og op til 2 år. Det bør ikke bruges til børn

fra 2 år og op til 6 år og anbefales ikke til børn og unge fra 6 år og op til 18 år.

Ældre

Hos de fleste patienter på 65 år og derover giver en dosis på 300 mg aliskiren ikke yderligere

blodtryksnedsættelse sammenlignet med en dosis på 150 mg.

Brug af anden medicin sammen med Rasilamlo

Fortæl altid lægen eller på apoteket, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

Fortæl det til din læge, hvis du bruger nogen af følgende lægemidler:

en angiotensin-II receptorblokker eller en angiotensin-konverteringsenzym (ACE)-hæmmer (se

også information under overskrifterne ”Tag ikke Rasilamlo” og ”Advarsler og

forsigtighedsregler”)

medicin, som bruges til nedsætte blodtrykket, diuretika (medicin, som øger den mængde urin,

du producerer), især kaliumbesparende medicin, kaliumtilskud, salterstatninger, som indeholder

kalium, eller heparin

ketoconazol, medicin, der bruges til at behandle svampeinfektioner

verapamil, medicin der bruges til at sænke forhøjet blodtryk, til at korrigere hjerterytmen eller

til at behandle angina pectoris

clarithromycin, telithromycin, erythromycin, der er antibiotika og bruges til behandling af

infektioner

amiodaron, medicin, der bruges til behandling af unormal hjerterytme

atorvastatin, medicin, der bruges til behandling af forhøjet kolesterol

furosemid eller torasemid, er medicin, der tilhører gruppen kaldet diuretika og som bruges til at

øge mængden af den urin, du producerer. Diuretika bruges også til behandling af visse

hjerteproblemer (hjertesvigt) eller ophobning af væske (ødem)

antiepileptika (fx carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, fosphenytoin, primidon)

rifampicin, medicin, der bruges til at forebygge eller behandle infektioner

prikbladet perikum (hypericum perforatum), naturmedicin, der bruges til at bringe humøret i

vejret

visse typer af smertestillende medicin kaldet ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler

(NSAID) (bruges hovedsageligt af patienter over 65 år).

diltiazem, medicin, som bruges til behandling af hjerteproblemer

ritonavir, medicin til behandling af virusinfektioner

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Det kan være nødvendigt at din læge ændrer din dosis og/eller tager andre forholdsregler, hvis

du bruger et af følgende lægemidler:

furosemid eller torasemid, er medicin, der tilhører gruppen kaldet diuretika og som bruges til at

øge mængden af den urin, du producerer. Diuretika bruges også til behandling af visse

hjerteproblemer (hjertesvigt) eller ophobning af væske (ødem)

visse lægemidler, som bruges til behandling af infektioner, som fx ketoconazol

Brug af Rasilamlo sammen med mad og drikke

Du skal undgå at tage dette lægemiddel sammen med frugtjuice og/eller drikkevarer, der indeholder

planteekstrakter (inkl. urteteer).

Graviditet

Du må ikke tage dette lægemiddel, hvis du er gravid (se afsnittet ”Tag ikke Rasilamlo”). Hvis du

bliver gravid, mens du tager dette lægemiddel, skal du straks stoppe med at tage det og kontakte din

læge. Hvis du har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal du spørge din

læge eller apoteket til råds, før du tager dette lægemiddel. Normalt vil din læge råde dig til at stoppe

med at tage Rasilamlo, inden du bliver gravid, og råde dig til at tage anden medicin i stedet for

Rasilamlo. Rasilamlo frarådes i den tidlige periode af graviditeten, og må ikke tages, hvis du er mere

end 3 måneder henne i graviditeten, fordi det kan forårsage alvorlig skade på din baby, hvis det tages

efter tredje måned af graviditeten.

Amning

Fortæl din læge, hvis du ammer, eller hvis du skal starte med at amme. Behandling med Rasilamlo

frarådes til mødre, som ammer. Hvis du ønsker at amme, kan din læge vælge en anden behandling til

dig. Dette er især vigtigt, hvis dit barn er nyfødt eller blev født for tidligt.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Amlodipin, et af de aktive stoffer i Rasilamlo, kan gøre dig svimmel og sløv. Hvis du oplever dette,

må du ikke køre bil eller arbejde med værktøj eller maskiner.

3.

Sådan skal du tage Rasilamlo

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning og overskrid ikke den anbefalede dosis. Er du i

tvivl, så spørg lægen eller på apoteket.

Den sædvanlige dosis af Rasilamlo er en tablet daglig.

Virkningen på blodtrykket ses inden for 1 uge og maksimal virkning opnås efter ca. 4 ugers

behandling. Hvis dit blodtryk ikke er optimalt kontrolleret efter 4 til 6 uger, kan din læge tilpasse din

dosis.

Indtagelse

Slug tabletten hel med vand. Du skal tage dette lægemiddel sammen med et let måltid mad, én gang

daglig, fortrinsvis på samme tidspunkt hver dag. Du skal undgå at tage dette lægemiddel sammen med

frugtjuice og/eller drikkevarer, der indeholder planteekstrakt (inkl. urteteer). I løbet af behandlingen

kan lægen justere dosis afhængigt af dit blodtryk.

Hvis du har taget for meget Rasilamlo

Hvis du er kommet til at tage for mange Rasilamlo-tabletter, skal du straks kontakte en læge. Det kan

være nødvendigt med lægebehandling.

Hvis du har glemt at tage Rasilamlo

Hvis du glemmer at tage en dosis af denne medicin, skal du tage den så snart, du kommer i tanker om

det, og derefter tage den næste dosis til sædvanlig tid. Hvis du først husker den glemte dosis næste

dag, skal du bare tage den næste tablet til sædvanlig tid. Du må ikke tage en dobbeltdosis (to tabletter

samtidig) som erstatning for den glemte tablet.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Du må ikke stoppe med denne medicin, selvom du har det godt, medmindre du har aftalt det med

din læge. Mennesker med forhøjet blodtryk bemærker ofte ingen tegn på dette problem. Mange føler

sig helt raske. Det er meget vigtigt, at du tager medicinen nøjagtigt efter lægens anvisninger, hvis du

vil opnå det bedste resultat og mindske risikoen for bivirkninger. Overhold dine aftaler med lægen,

også selvom du føler dig rask.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Besvimelse og/eller uklarhed i forbindelse med lavt blodtryk kan opstå i begyndelsen af behandlingen

med Rasilamlo. Hvis du oplever dette, skal du kontakte din læge omgående.

Som for alle kombinationer af to aktive stoffer kan bivirkninger, der er forbundet med de enkelte

aktive stoffer, ikke udelukkes. Bivirkninger, der tidligere er indberettet for et af eller begge de aktive

stoffer (aliskiren og amlodipin) i Rasilamlo og er anført herunder, kan forekomme ved brug af

Rasilamlo.

Nogle bivirkninger kan være alvorlige:

Nogle få patienter har oplevet disse alvorlige bivirkninger. Kontakt din læge med det samme, hvis

du oplever noget af følgende:

Alvorlige hudreaktioner (toksisk epidermal nekrolyse og/eller bivirkninger fra slimhinden i

munden - rød hud, blæredannelse omkring læber, øjne eller mund, hudafskalning, feber) (ikke

almindelig: kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter).

Alvorlige allergiske reaktioner med symptomer som fx udslæt, kløe, hævet ansigt, læber eller

tunge, besvær med at trække vejret, svimmelhed (sjælden: kan forekomme hos op til 1 ud af

1.000 patienter).

Kvalme, manglende appetit, mørk-farvet urin eller gulfarvning af hud og øjne (tegn på

leversygdom) (hyppighed ikke kendt).

Andre bivirkninger kan omfatte:

Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 patienter):

lavt blodtryk

hævede hænder, ankler eller fødder (perifere ødemer)

diarré

ledsmerter

højt indhold af kalium i blodet

svimmelhed

søvnighed

hovedpine

hedeture

mavesmerter

kvalme

træthed

hjertebanken

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 patienter):

hududslæt (dette kan også være symptomer på en overfølsomhedsreaktion eller angioødem – se

”Sjældne” bivirkninger herunder)

nyreproblemer inklusive akut nyresvigt (svært nedsat urinproduktion)

alvorlige hudreaktioner (toksisk epidermal nekrolyse og/eller bivirkninger fra slimhinden i

munden - rød hud, blæredannelse omkring læber, øjne eller mund, hudafskalning, feber)

hoste

kløe

hududslæt (inklusive kløende udslæt og nældefeber)

forhøjede leverenzymer

søvnløshed

humørsvingninger (inklusive angst)

depression

rysten

smagsforstyrrelser

pludseligt, kortvarigt bevidsthedstab

nedsat følsomhed i huden

prikken i huden eller følelsesløshed

synsforstyrrelse (inklusive dobbeltsyn)

ringen for ørene

kortåndethed

løbenæse

opkastning

ubehag i maven efter et måltid

ændringer i tarmfunktionen (inklusive diarré og forstoppelse)

mundtørhed

hårtab

røde områder på huden

misfarvning af huden

øget svedtendens

udslæt over hele kroppen

muskelsmerter

muskelkramper

rygsmerter

problemer med vandladningen

natlig vandladning

øget behov for vandladning

impotens

forstørrede bryster hos mænd

brystsmerter

svækkelse

smerte

følelse af utilpashed

vægtøgning

vægttab

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 1.000 patienter):

alvorlige allergiske reaktioner (anafylaktisk reaktion)

overfølsomhedsreaktioner (allergiske reaktioner) og angioødem (symptomerne kan være besvær

med at trække vejret eller med at synke, udslæt, kløe, nældefeber eller hævet ansigt, hænder og

fødder, øjenomgivelser, læber og/eller tunge, svimmelhed)

forhøjet indhold af kreatinin i blodet

hudrødme (erytem)

forvirring

Meget sjælden (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 patienter):

lavt niveau af hvide blodlegemer og blodplader

højt blodsukker

øget muskelstivhed og svært ved at strække ud

følelse af snurren og følelsesløshed med fornemmelse af brændende fingre og tæer

hjerteanfald

uregelmæssigt hjerteslag (puls)

betændelse i blodkarrene

kraftig smerte i øvre del af maven

betændelse i mavehinden

blødende, ømme eller hævede gummer

betændelse i leveren

unormale resultater i leverfunktionstest

hudreaktioner med rødme og afskalning, blister omkring læber, øjne eller mund

tør hud, udslæt og kløende udslæt

hududslæt med afskalning

udslæt, rød hud; blister omkring læber, øjne eller mund, hudafskalning, feber

hævelse, især af ansigt og svælg

øget hudfølsomhed over for solen

Ikke kendt (kan ikke vurderes ud fra tilgængelige data):

svimmelhed med følelse af at dreje rundt

lavt indhold af natrium i blodet

Fortæl det til din læge, hvis nogle af disse bivirkninger påvirker dig alvorligt. Det kan være

nødvendigt at stoppe behandlingen med Rasilamlo.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apoteket. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også

indberette bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i

Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen og blisterforlien efter EXP.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Rasilamlo indeholder:

Hver Rasilamlo 150 mg/5 mg overtrukken tablet indeholder 150 mg aliskiren (som

hemifumarat) og 5 mg amlodipin (som besylat). Øvrige indholdsstoffer: mikrokrystallinsk

cellulose, crospovidon, povidon, magnesiumstearat, vandfri silica kolloid, hypromellose,

titandioxid (E 171), macrogol, talcum, gul jernoxid (E 172) og rød jernoxid (E 172).

Hver Rasilamlo 150 mg/10 mg overtrukken tablet indeholder 150 mg aliskiren (som

hemifumarat) og 10 mg amlodipin (som besylat). Øvrige indholdsstoffer: mikrokrystallinsk

cellulose, crospovidon, povidon, magnesiumstearat, vandfri silica kolloid, hypromellose,

titandioxid (E 171), macrogol, talcum og gul jernoxid (E 172).

Hver Rasilamlo 300 mg/5 mg overtrukken tablet indeholder 300 mg aliskiren (som

hemifumarat) og 5 mg amlodipin (som besylat). Øvrige indholdsstoffer: mikrokrystallinsk

cellulose, crospovidon, povidon, magnesiumstearat, vandfri silica kolloid, hypromellose,

titandioxid (E 171), macrogol, talcum og gul jernoxid (E 172).

Hver Rasilamlo 300 mg/10 mg overtrukken tablet indeholder 300 mg aliskiren (som

hemifumarat) og 10 mg amlodipin (som besylat). Øvrige indholdsstoffer: mikrokrystallinsk

cellulose, crospovidon, povidon, magnesiumstearat, vandfri silica kolloid, hypromellose,

titandioxid (E 171), macrogol, talcum og gul jernoxid (E 172).

Udseende og pakningsstørrelser

Rasilamlo 150 mg/5 mg filmovertrukne tabletter er lysegule, udadbuede, ovale filmovertrukne

tabletter præget med ”T2” på den ene side og ”NVR” på den anden side.

Rasilamlo 150 mg/10 mg filmovertrukne tabletter er gule, udadbuede, ovale filmovertrukne tabletter

præget med ”T7” på den ene side og ”NVR” på den anden side.

Rasilamlo 300 mg/5 mg filmovertrukne tabletter er mørkegule, udadbuede, ovale filmovertrukne

tabletter præget med ”T11” på den ene side og ”NVR” på den anden side.

Rasilamlo 300 mg/10 mg filmovertrukne tabletter er brungule, udadbuede, ovale filmovertrukne

tabletter præget med ”T12” på den ene side og ”NVR” på den anden side.

Rasilamlo er tilgængelig i pakninger, der indeholder 14, 28, 56 eller 98 tabletter (i

kalenderpakninger), 30 eller 90 tabletter (i normale blisterpakninger) og 56x1 tabletter (som

perforerede enkeltdosisblisterpakninger).

Det er også tilgængeligt i multipakninger på 98 tabletter (2 pakninger af 49) og 280 tabletter

(20 pakninger af 14) i kalenderpakninger og 98x1 tabletter (2 pakninger af 49x1) som perforerede

enkeltdosisblisterpakninger).

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført i dit land.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannien

Fremstiller

Novartis Farma S.p.A.

Via Provinciale Schito 131

I-80058 Torre Annunziata/NA

Italien

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +370 5 269 16 50

България

Novartis Pharma Services Inc.

Тел.: +359 2 489 98 28

Luxembourg/Luxemburg

Novartis Pharma N.V.

Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika

Novartis s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Magyarország

Novartis Hungária Kft. Pharma

Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark

Novartis Healthcare A/S

Tlf: +45 39 16 84 00

Malta

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +356 2122 2872

Deutschland

Novartis Pharma GmbH

Tel: +49 911 273 0

Nederland

Novartis Pharma B.V.

Tel: +31 26 37 82 111

Eesti

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +372 66 30 810

Norge

Novartis Norge AS

Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E.

Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich

Novartis Pharma GmbH

Tel: +43 1 86 6570

España

Novartis Farmacéutica, S.A.

Tel: +34 93 306 42 00

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 375 4888

France

Novartis Pharma S.A.S.

Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal

Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A.

Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska

Novartis Hrvatska d.o.o.

Tel. +385 1 6274 220

România

Novartis Pharma Services Romania SRL

Tel: +40 21 31299 01

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Ireland

Novartis Ireland Limited

Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +386 1 300 75 50

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Novartis Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 5542 5439

Italia

Novartis Farma S.p.A.

Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland

Novartis Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος

Novartis Pharma Services Inc.

Τηλ: +357 22 690 690

Sverige

Novartis Sverige AB

Tel: +46 8 732 32 00

Latvija

Novartis Pharma Services Inc.

Tel: +371 67 887 070

United Kingdom

Novartis Pharmaceuticals UK Ltd.

Tel: +44 1276 698370

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

BILAG IV

VIDENSKABELIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSER FOR ÆNDRING AF

BETINGELSERNE FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSERNE

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Videnskabelige konklusioner

Under hensyntagen til PRAC’s vurderingsrapport om PSUR’en for aliskiren / aliskiren, amlodipin /

aliskiren, hydrochlorthiazid er CHMP nået frem til følgende videnskabelige konklusioner:

I rapporteringsperioden har et antal alvorlige og ikke-alvorlige bivirkninger (ADRs) i form af

”hyponatriæmi” i datakilder for tiden efter markedsføring givet anledning til bekymring, og ført til, at

indehaveren af markedsføringstilladelsen (MAH) har indsendt en kumulativ oversigt. Den kumulative

oversigt omfatter 187 tilfælde, af hvilke 57 var tilstrækkeligt dokumenterede, i 8 af disse tilfælde

kunne en kausal sammenhæng ikke udelukkes. I yderligere 3 tilfælde, hvor svær hyponatriæmi var

forbundet med neurologiske symptomer, så som hjerneødem eller svær forvirring, og cerebralt ødem,

kunne kausalitet heller ikke udelukkes.

MAH indsendte en analyse af 1407 tilfælde af ”dyspnø”, i 13 af disse tilfælde forsvandt bivirkningen

efter seponering, og i 3 tilfælde opstod den igen efter reeksponering. PRAC anså tilfældende med

seponering og reeksponering for at være vigtige for vurderingen af kausal sammenhæng, da de

bidrager til at bekræfte sikkerhedssignalet.

Set i lyset af de tilgængelige data vedrørende aliskiren / aliskiren, amlodipin / aliskiren,

hydrochlorthiazid, anser PRAC det for ønskeligt med en ændring af produktinformationen. CHMP er

enig i PRACs videnskabelige konklusion.

Begrundelser for at anbefale ændring af betingelserne for markedsføringstilladelsen

På baggrund af de videnskabelige konklusioner for aliskiren / aliskiren, amlodipin / aliskiren,

hydrochlorthiazid er CHMP af den opfattelse, at benefit/risk-forholdet for de lægemidler, der

indeholder de aktive stoffer aliskiren / aliskiren, amlodipin / aliskiren, hydrochlorthiazid er gunstigt

under forudsætning af, at de foreslåede ændringer indføres i produktinformationen.

CHMP anbefaler, at betingelserne for markedsføringstilladelserne ændres.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Rasilamlo 150 mg/5 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 150 mg aliskiren (som hemifumarat) og 5 mg amlodipin (som

besylat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet.

Lysegul, udadbuet, oval tablet med facetslebne kanter præget med ”T2” på den ene side og ”NVR” på

den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Rasilamlo er indiceret til behandling af essentiel hypertension hos voksne patienter, hvis blodtryk ikke

er tilstrækkeligt kontrolleret med aliskiren eller amlodipin anvendt alene.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Den anbefalede dosis af Rasilamlo er én tablet daglig.

Den antihypertensive virkning viser sig inden for 1 uge, og effekten er nær maksimal efter ca. 4 uger.

Hvis blodtrykket forbliver ukontrolleret efter 4 til 6 ugers behandling, kan dosis øges til den

maksimale dosis på 300 mg aliskiren/10 mg amlodipin. Dosis bør individualiseres og skal justeres i

henhold til patientens kliniske respons.

Rasilamlo kan administreres sammen med andre antihypertensive lægemidler dog ikke i kombination

med angiotensin-konverteringsenzym (ACE)-hæmmere eller angiotensin-II receptorblokkere (ARB)

hos patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationsrate (GFR)

< 60 ml/min/1,73 m

) (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Dosering til patienter, som ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med aliskiren eller amlodipin

monoterapi

Rasilamlo 150 mg/5 mg kan gives til patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med

aliskiren 150 mg eller amlodipin 5 mg alene.

Hvis en patient får dosisbegrænsende bivirkninger af en af komponenterne alene, kan patienten skiftes

til Rasilamlo, der indeholder en lavere dosis af denne komponent, for at opnå samme

blodtrykssænkning.

Det kan anbefales at foretage individuel dosistitrering med de enkelte komponenter, inden der skiftes

til den faste kombination. Når det er klinisk relevant og i overensstemmelse med ovenstående

dosering, kan et direkte skift fra monoterapi til den faste kombination overvejes.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Der kræves ingen justering af initialdosis for patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion

(GFR på henholdsvis 89-60 ml/min/1,73 m

og 59-30 ml/min/1,73 m

, se pkt. 4.4 og 5.2). Rasilamlo

anbefales ikke til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m

Nedsat leverfunktion

Amlodipindosis er ikke fastlagt til patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Amlodipins

farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion; der skal derfor

udvises forsigtighed, hvis Rasilamlo administreres til patienter med nesat leverfunktion.

Ældre (over 65 år)

Der er begrænset erfaring med Rasilamlo specielt til patienter på 75 år eller ældre. Der skal derfor

udvises særlig forsigtighed over for disse patienter. Til ældre patienter er den anbefalede initialdosis

af aliskiren 150 mg. Hos størstedelen af de ældre patienter er der ikke set klinisk relevant ekstra

blodtryksreduktion ved at øge dosis til 300 mg.

Pædiatrisk population

Rasilamlos sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Rasilamlo er kontraindiceret hos børn fra fødslen og op til 2 år og bør ikke anvendes til børn i alderen

fra 2 år og op til 6 år på grund af sikkerhedsproblemer med hensyn til potentiel overeksponering for

aliskiren (se pkt. 4.3, 4.4, 5.2 og 5.3).

Administration

Oral anvendelse. Tabletterne skal synkes hele med noget vand. Rasilamlo bør tages med et let måltid

én gang daglig, fortrinsvis på samme tidspunkt hver dag. Indtagelse af frugtjuice og/eller drikkevarer

indeholdende planteekstrakter (inklusive urteteer) sammen med Rasilamlo bør undgås (se pkt. 4.5).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1 eller andre dihydropyridinderivater.

Angioødem forårsaget af aliskiren i anamnesen.

Arvelig eller idiopatisk angioødem.

2. og 3. trimester af graviditet (se pkt. 4.6).

Samtidig brug af aliskiren med ciclosporin eller itraconazol, to yderst potente P-glykoprotein-

(P-gp)-hæmmere, eller andre potente P-gp-hæmmere (f. eks. quinidin), er kontraindiceret (se

pkt. 4.5).

Samtidig brug af Rasilamo sammen med en ACE-hæmmer eller en ARB er kontraindiceret hos

patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m

) (se

pkt. 4.5 og 5.1).

Svær hypotension.

Shock (inklusive kardiogent shock).

Obstruktion af venstre ventrikels udløb (fx høj grad af aortastenose).

Hæmodynamisk ustabil hjertesvigt efter akut myokardie infarkt.

Børn fra fødslen og op til 2 år (se pkt. 4.2 og 5.3).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Ved alvorlig og vedvarende diarré bør Rasilamlo seponeres (se pkt. 4.8).

Som med andre antihypertensive lægemidler kan kraftig sænkning af blodtrykket hos patienter med

iskæmisk kardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom resultere i et myokardieinfarkt eller

slagtilfælde.

Amlodipins sikkerhed og effekt ved hypertensiv krise er ikke klarlagt.

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er rapporteret hypotension, synkope, apopleksi, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktionen (herunder

akut nyresvigt) hos følsomme patienter, specielt ved anvendelse af flere lægemidler, der påvirker dette

system (se pkt. 5.1). Dobbelt hæmning af RAAS ved kombination af aliskiren med en ACE-hæmmer

eller en ARB frarådes derfor. Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør

dette kun ske under supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens

nyrefunktion, elektrolytter og blodtryk.

Hjertesvigt

Calciumantagonister, inklusive amlodipin, bør anvendes med forsigtighed til patienter med

hjertesvigt, da de kan øge risikoen for nye kardiovaskulære hændelser og mortalitet.

Der er ingen tilgængelige data med hensyn til mortalitet og morbiditet for aliskiren til patienter med

hjertesvigt (se pkt. 5.1).

Der skal udvises forsigtighed, når aliskiren anvendes til patienter med hjertesvigt, der behandles med

furosemid eller torasemid (se pkt. 4.5).

Risiko for symptomatisk hypotension

Symptomatisk hypotension kan forekomme hos patienter i behandling med Rasilamlo i følgende

tilfælde:

Patienter med markant væskemangel eller patienter med natriummangel (fx patienter, der får

høje doser diuretika) eller

Anvendelse af aliskiren sammen med andre stoffer, der virker på RAAS.

Væske- og natriummangel bør korrigeres før administration af Rasilamlo, ellers skal behandlingen

indledes under nøje klinisk overvågning. Hos patienter med ukompliceret hypertension, behandlet

med Rasilamlo i korttids-, kontrollerede undersøgelser, var forekomsten af hypotension lav (0,2 %).

Nedsat nyrefunktion

Aliskiren er ikke undersøgt i kliniske studier med hypertensive patienter, der har svært nedsat

nyrefunktion (serumkreatinin ≥ 150 μmol/l eller 1,70 mg/dl hos kvinder og ≥ 177 μmol/l eller

2,00 mg/dl hos mænd og/eller estimeret GFR < 30 ml/min/1,73 m

), tidligere dialyse, nefrotisk

syndrom eller renovaskulær hypertension. Rasilamlo frarådes til patienter med stærkt nedsat

nyrefunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m

Som for andre lægemidler, der virker på renin-angiotensin-aldosteron-systemet, skal der udvises

forsigtighed, når Rasilamlo gives til patienter, der er prædisponerede for renal dysfunktion som

hypovolæmi (fx pga. blodtab, alvorlig eller vedvarende diarré, vedvarende opkastning), hjertelidelse,

leverlidelse, diabetes mellitus eller nyrelidelse. Akut nyresvigt, som var reversibel ved seponering af

behandlingen, er efter markedsføring rapporteret hos risikopatienter, som fik aliskiren. Hvis der opstår

tegn på nyresvigt, skal aliskirenbehandling afbrydes med det samme.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Der er efter markedsføringen set stigning i serumkalium med aliskiren: denne stigning kan blive mere

udtalt ved samtidig brug af andre stoffer, der virker på RAAS, eller ved samtidig brug af non-steroide

anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID’er). Hvis samtidig brug skønnes nødvendig, tilrådes

regelmæssig kontrol af nyrefunktionen inklusive serumelektrolytter i overensstemmelse med

standardpraksis.

Nedsat leverfunktion

Halveringstiden af amlodipin er forlænget og AUC større hos patienter med nedsat leverfunktion; der

kan ikke gives nogen anbefaling vedrørende dosering. Der skal udvises forsigtighed, hvis Rasilamlo

administreres til patienter med nesat leverfunktion (se pkt. 4.2 og 5.2).

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Som ved andre vasodilatorer skal der udvises særlig forsigtighed over for patienter, der lider af aorta-

eller mitralklapstenose eller hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati.

Nyrearteriestenose

Der er ingen tilgængelige kontrollerede kliniske data om brug af Rasilamlo til patienter med unilateral

eller bilateral nyrearteriestenose eller brug af Rasilamlo til patienter med stenose i en enkelt nyre. Der

er dog ligesom for andre lægemidler, der virker på renin-angiotensin-aldosteron-systemet, en øget

risiko for nyreinsufficiens, inklusive akut nyresvigt, når patienter med nyrearteriestenose behandles

med aliskiren. Derfor skal der udvises forsigtighed hos disse patienter. Hvis der opstår nyresvigt, skal

behandlingen afbrydes.

Anafylaktisk reaktioner og angioødem

Der er set anafylaktiske reaktioner under behandling med aliskiren efter markedsføring (se pkt. 4.8).

Som ved andre lægemidler, der virker på renin-angiotensin-aldosteron-systemet, er angioødem eller

symptomer, som tyder på angioødem (hævet ansigt, læber, svælg og/eller tunge), blevet rapporteret

hos patienter, som behandles med aliskiren.

Et antal af disse patienter havde en anamnese med angioødem eller symptomer, der tydede på

angioødem, som i nogle tilfælde havde optrådt efter brug af anden medicin, der kan forårsage

angioødem, inklusive RAAS-blokkere (angiotensin-konverteringsenzym-hæmmere eller angiotensin-

receptorblokkere) (se pkt. 4.8).

Efter markedsføring er der set angioødem eller angioødem-lignende reaktioner, når aliskiren blev

administreret sammen med ACE-hæmmere og/eller ARB’er (se pkt. 4.8).

Der skal udvises særlig forsigtighed hos patienter disponeret for allergi.

Patienter med angioødem i anamnesen kan have en øget risiko for angioødem under behandling med

aliskiren (se pkt. 4.3 og 4.8). Der skal derfor udvises forsigtighed, når aliskiren ordineres til patienter

med angioødem i anamnesen, og disse patienter skal følges tæt under behandlingen, især i

begyndelsen af behandlingen (se pkt. 4.8).

Hvis anafylaktiske reaktioner eller angioødem opstår, skal Rasilamlo seponeres med det samme, og

der skal iværksættes relevant behandling og monitorering, indtil komplet og vedvarende ophævelse af

tegn og symptomer er indtrådt. Patienter skal informeres om at kontakte læge, hvis de udvikler tegn på

allergiske reaktioner, specielt vejrtrækningsproblemer eller synkebesvær, hævelse i ansigt,

ekstremiteter, øjne, læber eller tunge. Hvis tunge, glottis eller svælg er involveret, skal der gives

adrenalin. Yderligere skal der tages de nødvendige forholdsregler for at opretholde frie luftveje.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Pædiatrisk population

Aliskiren er et P-glykoprotein (P-gp)-subtrat, og der kan muligvis forekomme overeksponering for

aliskiren hos børn med umodent P-gp-lægemiddeltransportsystem. Alderen, hvor transportsystemet er

modent, kan ikke fastsættes (se pkt. 5.2 og 5.3). Derfor er Rasilamlo kontraindiceret hos børn fra

fødslen og op til 2 år og bør ikke anvendes til børn i alderen fra 2 år og op til 6 år.

Begrænsede sikkerhedsdata er tilgængelige fra et farmakokinetisk studie med aliskirenbehandling hos

39 hypertensive børn i alderen fra 6 år og op til 18 år (se pkt.4.8 og 5.2).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Information om interaktioner med Rasilamlo

Der er ikke udført interaktionsstudier for Rasilamlo med andre lægemidler. Information om

interaktionsstudier med andre lægemidler kendt fra de individuelle aktive substanser, er derfor

beskrevet i dette afsnit.

Samtidig administration af aliskiren og amlodipin viser ikke betydningsfulde ændringer i den

farmakokinetiske eksponering (AUC) og maksimale koncentration (C

) ved steady state for nogle af

komponenterne hos raske frivillige.

Information om interaktioner med aliskiren

Kontraindiceret (se pkt. 4.3)

Potente P-gp-hæmmere

Et interaktionsstudie med raske personer, hvor dosis blev administreret en gang, viste, at ciclosporin

(200 og 600 mg) øger C

af 75 mg aliskiren cirka 2,5 gange og AUC cirka 5 gange. Forøgelsen kan

være større for højere aliskirendoser. Hos raske personer øger itraconazol (100 mg) AUC og C

aliskiren (150 mg) henholdsvis 6,5 gange og 5,8 gange. Derfor er samtidig administration af aliskiren

og potente P-gp-hæmmere kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Anbefales ikke (se pkt. 4.2)

Frugtjuice og drikkevarer indeholdende planteekstrakter

Indtagelse af frugtjuice sammen med aliskiren resulterede i en reduktion i AUC og C

for aliskiren.

Indtagelse af grapefrugtjuice sammen med 150 mg aliskiren resulterede i en reduktion i AUC for

aliskiren på 61 %, og indtagelse sammen med 300 mg aliskiren resulterede i en reduktion i AUC for

aliskiren på 38 %. Indtagelse af appelsin- eller æblejuice sammen med aliskiren 150 mg resulterede i

en reduktion i AUC for aliskiren på hhv. 62 % eller 63 %. Det er sandsynligt, at denne reduktion

skyldes hæmning af organisk anion-transport-polypeptid-medieret optagelse af aliskiren i mave-tarm-

kanalen, forårsaget af frugtjuice. På grund af risiko for terapisvigt bør frugtjuice ikke tages sammen

med Rasilamlo. Virkningen af drikkevarer indeholdende planteekstrakter (inklusive urteteer) på

absorptionen af aliskiren er ikke undersøgt. Imidlertid er stoffer, der potentielt kan hæmme organisk

anion-transport-polypeptid-medieret optagelse af aliskiren, i vid udstrækning til stede i frugt,

grøntsager og mange andre planteprodukter. Derfor bør drikkevarer indeholdende planteekstrakter,

inklusive urteteer, ikke indtages sammen med Rasilamlo.

Dobbelt RAAS-blokade med aliskiren, ARB’er eller ACE-hæmmere

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af RAAS ved kombinationsbehandling med

ACE-hæmmere, ARB’er eller aliskiren er forbundet med en højere hyppighed af bivirkninger som

hypotension, apopleksi, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet

med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Forsigtighed ved samtidig brug

Interaktioner med P-gp

I prækliniske studier er det vist, at MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) er det vigtigste efflukssystem involveret i

aliskirens intestinale absorption og biliære udskillelse (se pkt. 5.2). Rifampicin, som er en P-gp-

induktor, nedsatte aliskirens biotilgængelighed med omkring 50 % i et klinisk studie Andre induktorer

af P-gp (prikbladet perikum) kan muligvis nedsætte aliskirens biotilgængelighed. Selvom det ikke er

blevet undersøgt for aliskiren, er det kendt, at P-gp også kontrollerer optagelsen af et stort udvalg af

substrater i væv, og P-gp kan øge væv:plasma-koncentrationsforholdet. Derfor kan P-gp-induktorer

muligvis øge vævskoncentrationen mere end plasmakoncentrationen. Muligheden for

lægemiddelinteraktioner ved P-gp’s bindingssted vil sandsynligvis afhænge af, i hvor stor

udstrækning denne transportør hæmmes.

Moderate P-gp-hæmmere

Administration af ketoconazol (200 mg) eller verapamil (240 mg) sammen med aliskiren (300 mg)

resulterede i henholdsvis 76 % og 97 % stigning i aliskirens AUC. Ændring af aliskirens

plasmaniveau ved tilstedeværelse af ketoconazol eller verapamil forventes at ligge inden for det

område, der ville være opnået, hvis aliskirendosis blev fordoblet. Aliskirendoser på op til 600 mg eller

det dobbelte af den højeste anbefalede terapeutiske dosis er fundet at være veltolererede i

kontrollerede kliniske studier. Prækliniske studier tyder på, at samtidig administration af aliskiren og

ketoconazol øger aliskirens gastrointestinale absorption og mindsker den biliære udskillelse. Der skal

derfor udvises forsigtighed, hvis aliskiren gives sammen med ketoconazol, verapamil eller andre

moderate P-gp-hæmmere (clarithromycin, telithromycin, erythromycin, amiodaron).

Lægemidler, som påvirker serumkalium

Samtidig brug af andre stoffer, som påvirker RAAS, af NSAID eller af stoffer, som øger serumkalium

(fx kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige salterstatninger, heparin), kan medføre

stigning i serumkalium. Der bør udvises forsigtighed, hvis samtidig administration af et stof, som

påvirker serumkalium, skønnes nødvendig.

Non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID)

Som for andre lægemidler, der virker på renin-angiotensin-aldosteron-systemet, kan NSAID reducere

aliskirens antihypertensive effekt. Hos visse patienter med påvirket nyrefunktion (dehydrerede

patienter eller ældre patienter) kan samtidig administration af aliskiren og NSAID medføre en

yderligere forværring af nyrefunktionen, inklusive risiko for akut nyresvigt, som sædvanligvis er

reversibel. Kombination af aliskiren og NSAID kræver derfor forsigtighed, især hos ældre patienter.

Furosemid og torasemid

Samtidig oral administration af aliskiren og furosemid havde ingen effekt på aliskirens

farmakokinetik, men reducerede eksponeringen af furosemid med 20-30 % (effekten af aliskiren på

furosemid, administreret intramuskulært eller intravenøst, er ikke blevet undersøgt). Efter gentagne

furosemiddoser (60 mg/dag), administreret samtidig med aliskiren (300 mg/dag) til patienter med

hjertesvigt, var udskillelsen af natrium i urinen og urinvoluminet reduceret med henholdsvis 31 % og

24 % i de første 4 timer, sammenlignet med furosemid alene. Gennemsnitsvægten af patienter i

samtidig behandling med furosemid og 300 mg aliskiren (84,6 kg) var højere end vægten af patienter

behandlet med furosemid alene (83,4 kg). Der blev observeret mindre ændringer i furosemids

farmakokinetik og effekt ved aliskiren 150 mg/dag.

De kliniske data indikerede ikke, at der blev anvendt højere doser af torasemid ved samtidig

behandling med aliskiren. Den renale udskillelse af torasemid vides at være medieret af organisk

anion-transportere (OAT). Aliskiren udskilles minimalt gennem nyrerne, og kun 0,6 % af aliskiren-

dosis genfindes i urinen efter oral administration (se pkt. 5.2). Aliskiren kan dog potentielt reducere

plasmakoncentrationen af torasemid ved at interferere med absorptionsprocessen, da aliskiren er vist

at være substrat for det organisk anion-transporterende polypeptid 1A2 (OATP1A2) (se interaktion

med hæmmere af organisk anion-transporterende polypeptid (OATP)).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hos patienter, der behandles med både aliskiren og oral furosemid eller torasemid, anbefales det

derfor at monitorere virkningen af furosemid eller torasemid ved initiering og justering af furosemid-,

torasemid- eller aliskirenbehandling for at undgå ændringer i det ekstracellulære væskevolumen og

potentielle situationer med volumen-overload (se pkt. 4.4).

Warfarin

Effekten af aliskiren på warfarins farmakokinetik er ikke blevet evalueret.

Fødeindtagelse

Måltider (med højt eller lavt fedtindhold) reducerer absorptionen af aliskiren betragteligt (se pkt. 4.2).

Tilgængelige kliniske data tyder ikke på en additiv effekt af forskellige typer af mad og/eller

drikkevarer. Imidlertid er potentialet for nedsat biotilgængelighed af aliskiren pga. en additiv effekt

ikke undersøgt og kan derfor ikke udelukkes. Indtagelse af aliskiren sammen med frugtjuice eller

drikkevarer indeholdende planteekstrakter, inklusive urteteer, bør undgås.

Ingen interaktioner

Stoffer, som er undersøgt i kliniske farmakokinetiske studier med aliskiren, inkluderer

acenocoumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazon, allopurinol, isosorbid-5-mononitrat og

hydrochlortiazid. Der er ikke identificeret nogen interaktioner.

Administration af aliskiren sammen med enten metformin (↓28 %), amlodipin (↑29 %) eller

cimetidin (↑19 %) resulterede i ændring af C

eller AUC for aliskiren på mellem 20 % og

30 %. Ved administration sammen med atorvastatin steg AUC og C

for aliskiren ved steady

state med 50 %. Samtidig administration af aliskiren havde ingen signifikant indvirkning på

atorvastatins, metformins eller amlodipins farmakokinetik. Dosisjustering af aliskiren eller

disse samtidigt administrerede lægemidler er derfor ikke nødvendig.

Aliskiren kan nedsætte biotilgængeligheden af digoxin og verapamil i let grad.

Interaktioner med CYP

Aliskiren hæmmer ikke CYP-isoenzymer (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A). Aliskiren

inducerer ikke CYP3A4. Det forventes derfor ikke, at aliskiren påvirker den systemiske eksponering

af stoffer, som hæmmer, inducerer eller metaboliseres af disse enzymer. Aliskiren metaboliseres

minimalt af CYP-enzymer. Derfor forventes ingen interaktioner på grund af hæmning eller induktion

af CYP-isoenzymer. CYP3A4-hæmmere påvirker dog ofte også P-gp. Øget aliskiren-eksponering ved

samtidig administration af CYP3A4-hæmmere, som også hæmmer P-gp, kan derfor forventes (se også

andre afsnit om P-gp-interaktioner i pkt. 4.5).

P-gp-substrater og svage P-gp-hæmmere

Der er ikke observeret nogen relevante interaktioner med atenolol, digoxin, amlodipin eller cimetidin.

Ved samtidig administration af aliskiren (300 mg) og atorvastatin (80 mg) blev AUC og C

aliskiren øget med 50 % ved steady state. I forsøgsdyr er det blevet vist, at P-gp har stor indflydelse

på aliskirens biotilgængelighed. Inducere af P-gp (perikon, rifampicin) kan derfor nedsætte

biotilgængeligheden af aliskiren.

Hæmmere af organisk anion-transporterende polypeptid (OATP)

Prækliniske studier tyder på, at aliskiren kan være et substrat for organisk anion-transporterende

polypetider. Der er derfor risiko for interaktion mellem hæmmere af OATP og aliskiren, hvis de

administreres samtidigt (se interaktion med frugtjuice).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Information om interaktioner med amlodipin

Andre lægemidlers virkning på amlodipin

Forsigtighed ved samtidig brug

CYP3A4-hæmmere

Samtidig administration af kraftige eller moderate CYP3A4-hæmmere (proteasehæmmere,

svampemidler af azoltypen, makrolider som fx erythromycin og clarithromycin samt verapamil og

diltiazem) kan give anledning til signifikant stigning i amlodipins plasmakoncentration. Det kliniske

udtryk af disse farmakokinetiske variationer kan være mere udtalt hos ældre. Monitorering og

dosisjustering kan være nødvendig.

CYP3A4-inducere

Der foreligger ingen data vedrørende virkningen af CYP3A4-induktorer på amlodipin. Samtidig

administration af CYP3A4-induktorer (fx rifampicin, perikon) kan medføre lavere

plasmakoncentration af amlodipin. Forsigtighed bør udvises ved samtidig anvendelse af amlodipin og

CYP3A4-induktorer.

Grapefrugtjuice

Administration af amlodipin sammen med grapefrugt eller grapefrugtjuice kan ikke anbefales, da

biotilgængeligheden kan øges hos nogen patienter, hvilket kan resultere i en øget blodtrykssænkende

effekt.

Dantrolen (infusion)

Hos dyr er der set letal ventrikelflimren og kardiovaskulært kollaps i forbindelse med hyperkaliæmi

efter indgift af verapamil og dantrolen i.v. Grundet risiko for hyperkaliæmi anbefales det, at samtidig

indgift af calciumantagonister, såsom amlodipin, undgås hos patienter mistænkt for eller i behandling

for malign hypertermi.

Amlodipins virkning på andre lægemidler

Amlodipins blodtrykssænkende virkning øger den blodtrykssænkende virkning af andre

antihypertensive lægemidler.

Samtidig administration af gentagne doser af 10 mg amlodipin sammen med 80 mg simvastatin

resulterede i en 77 % stigning i eksponeringen for simvastatin sammenlignet med simvastatin

alene. Det anbefales at begrænse dosis af simvastatin til 20 mg dagligt til patienter, som er i

behandling med amlodipin.

Ingen interaktioner

I kliniske interaktionsstudier påvirkede amlodipin ikke farmakokinetikken af atorvastatin,

digoxin, warfarin eller ciclosporin.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/kontraception til mænd og kvinder

Læger, som ordinerer Rasilamlo, bør rådgive kvinder i den fertile alder om den potentielle risiko

under graviditet. Et skift til en passende hypertensionsbehandling skal ske inden planlagt graviditet,

da Rasilamlo ikke må anvendes af kvinder, som planlægger at blive gravide.

Graviditet

Der foreligger ikke data om brugen af aliskiren hos gravide kvinder. Aliskiren var ikke teratogent i

rotter eller kaniner (se pkt. 5.3). Andre stoffer, som virker direkte på RAAS, associeres med alvorlige

fostermisdannelser og dødsfald hos nyfødte. Aliskiren bør, som andre præparater, der virker direkte

på RAAS, ikke anvendes under 1. trimester i graviditeten og er kontraindikeret under 2. og 3.

trimester af graviditeten (se pkt. 4.3).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Amlodipins sikkerhed ved human graviditet er ikke fastslået. Reproduktionsstudier i rotter har ikke

vist toksicitet bortset fra udsat fødselstidspunkt og forlænget varighed af fødsel ved doser 50 gange

større end den maksimale anbefalede dosis til human brug (se pkt. 5.3). Brug under graviditet

anbefales kun, når der ikke er et mere sikkert alternativ, og når sygdommen er en større risiko for

moderen og fosteret.

Rasilamlo bør ikke anvendes under 1. trimester i graviditeten. Rasilamlo er kontraindikeret under 2.

og 3. trimester af graviditeten (se pkt. 4.3).

Hvis der opstår graviditet under behandlingen, skal Rasilamlo således seponeres omgående.

Amning

Det er ukendt, om aliskiren og/eller amlodipin udskilles i human mælk. Aliskiren udskilles i mælken

hos diegivende rotter.

Da der er utilstrækkelig/manglende information om udskillelse af aliskiren og amlodipin i human

mælk eller brystmælk fra dyr, kan en risiko for nyfødte/spædbørn ikke udelukkes. Det frarådes derfor

kvinder, der ammer, at bruge Rasilamlo.

Det skal besluttes, om amning eller behandling med Rasilamlo skal ophøre, idet der tages højde for

fordelene ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

Fertilitet

Der er ingen kliniske data vedrørende påvirkning af fertiliteten ved brug af Rasilamlo.

Der er rapporteret om reversible biokemiske ændringer i spermatozoers hoveder hos visse patienter,

som blev behandlet med calciumantagonister. De kliniske data er utilstrækkelige til at afklare

amlodipins potentielle virkning på fertiliteten. Et rottestudie viste påvirkning af fertiliteten hos hanner

(se pkt. 5.3). Rotters fertilitet var upåvirket ved doser op til 250 mg/kg/dag (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Når man fører motorkøretøj eller betjener maskiner, skal man være opmærksom på, at der

lejlighedsvis kan optræde svimmelhed eller træthed under behandlingen med Rasilamlo.

Amlodipin påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Hvis patienter, der får amlodipin, lider af svimmelhed, hovedpine, træthed eller kvalme kan evnen til

at reagere være nedsat.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Rasilamlos sikkerhedsprofil vist herunder er baseret på kliniske studier udført med Rasilamlo og de

kendte sikkerhedsprofiler for de individuelle komponenter, aliskiren og amlodipin. Der er begrænset

sikkerhedsinformation for Rasilamlo til patienter på 75 år og ældre.

De hyppigste bivirkninger ved Rasilamlo er hypotension og perifert ødem. Bivirkninger, der tidligere

er indberettet for en af de individuelle komponenter i Rasilamlo (aliskiren og amlodipin) og inkluderet

i tabellen over bivirkninger, kan forekomme med Rasilamlo.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Tabel over bivirkninger:

Bivirkningerne er opstillet efter frekvens med den hyppigste først ved anvendelse af følgende

definition: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10): ikke almindelig (≥ 1/1.000 til

< 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke

estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne

opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først. Bivirkninger, der er

observeret ved Rasilamlo eller ved monoterapi af en eller begge komponenter, er inkluderet i tabellen

herunder. For bivirkninger, der er observeret med mere end en komponent af en fast-dosis

kombination, er den højeste frekvens anført i tabellen nedenfor.

Blod og lymfesystem

Meget sjælden

Leukopeni

, trombocytopeni

Immunsystemet

Sjælden

Anafylaktiske reaktioner

overfølsomhedsreaktioner

Meget sjælden

Allergiske reaktioner

Metabolisme og ernæring

Meget sjælden

Hyperglykæmi

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig

Søvnløshed

, humørsvingninger (inklusive

angst)

, depression

Sjælden

Forvirring

Nervesystemet

Almindelig

Døsighed

, hovedpine (især i begyndelsen af

behandlingen)

Ikke almindelig

Tremor

, smagsforstyrrelser

, synkope

hypæstesi

, paræstesi

Meget sjælden

Hypertoni

, perifer neuropati

Øjne

Ikke almindelig

Synsforstyrrelser (inklusive dobbeltsyn)

Øre og labyrinth

Ikke almindelig

Tinnitus

Ikke kendt

Vertigo

Hjerte

Almindelig

Svimmelhed

a,am

, palpitationer

a,am

, perifert

ødem

c,a,am

Meget sjælden

Myokardieinfarkt

, arytmi (inklusive bradykardi,

ventrikulær takykardi og atrieflimmer)

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Ansigtsrødme

, hypotension

c,a,am

Meget sjælden

Vaskulitis

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig

Dyspnø

a, am

, rhinitis

, hoste

a,am

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Diarré

, abdominalsmerter

, kvalme

a,am

Ikke almindelig

Opkastning

a,am

, dyspepsi

, ændrede

afføringsvaner (inklusive diarré og

forstoppelse)

, mundtørhed

Meget sjælden

Pankreatitis

, gastritis

, gingival hyperplasi

Lever og galdeveje

Meget sjælden

Hepatitis

a,am

, gulsot

a,am

, forhøjede leverenzymer

(mest i forbindelse med kolestase)

Ikke kendt

Leverforstyrrelser

**, leversvigt

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig

Svære kutane bivirkninger inklusive Stevens-

Johnsons syndrom

, toksisk epidermal nekrolyse

(TEN)

, bivirkninger fra mundslimhinden

udslæt

a,am

, kløe

a,am

, urticaria

a,am

, alopeci

purpura

, misfarvning af huden

hyperhidrose

, eksantem

Sjælden

Angioødem

, erytem

Meget sjælden

Erythema multiforme

, exfoliativ dermatitis

Stevens-Johnson syndrom

, angioødem

lysfølsomhed

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig

Artralgi

a,am

, hævede ankler

Ikke almindelig

Myalgi

, muskelkramper

, rygsmerter

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig

Akut nyresvigt

, nedsat nyrefunktion

vandladningsproblemer

, nykturi

, øget

vandladningsfrekvens

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig

Impotens

, gynækomasti

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig

Træthed

Ikke almindelig

Brystsmerter

, asteni

, smerte

, utilpashed

Undersøgelser

Almindelig

Hyperkaliæmi

Ikke almindelig

Forhøjede leverenzymer

, vægtøgning

vægttab

Sjælden

Fald i hæmoglobin

, fald i hæmatokrit

, forhøjet

blodkreatinin

Ikke kendt

Hyponatriæmi

Bivirkning observeret ved Rasilamlo

Bivirkning observeret ved monoterapi med aliskiren

Bivirkning observeret ved monoterapi med amlodipin

*Perifert ødem er en kendt, dosisafhængig bivirkning ved amlodipin, og er også indberettet ved

behandling med aliskiren efter markedsføring. Den hyppigste indberettede bivirkning for Rasilamlo i

kliniske studier var perifert ødem, der opstod med en hyppighed, der var mindre end eller den samme

som for de tilsvarende amlodipindoser, men større end for aliskiren:

**Isolerede tilfælde af leverforstyrrelser med kliniske symptomer og laboratorie-dokumentation for

mere markant leverdysfunktion;

***Inklusive et tilfælde af ’fulminant leversvigt’, der er rapporteret post-marketing, og hvor en kausal

sammenhæng med aliskiren ikke kan udelukkes.

Yderligere information om de individuelle komponenter

Bivirkninger, som tidligere er indberettet for de individuelle komponenter kan også opstå for

Rasilamlo, selv, hvor de ikke er set i kliniske undersøgelser.

Aliskiren

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger:

Overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaktiske reaktioner og angioødem er forekommet under

behandling med aliskiren.

I kontrollerede kliniske studier forekom angioødem og overfølsomhedsreaktioner sjældent under

behandling med aliskiren og med tilsvarende hyppighed som placebo eller komparator.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Tilfælde af angioødem eller symptomer, som tyder på angioødem (hævet ansigt, læber, svælg og/eller

tunge) er også rapporteret efter markedsføring. En del af disse patienter havde en anamnese med

angioødem eller symptomer, der tydede på angioødem, som i nogle tilfælde havde efterfulgt brug af

andre lægemidler, der er kendt for at forårsage angioødem, inklusive RAAS-blokkere (ACE-

hæmmere eller ARB’er).

Efter markedsføring er der rapporteret tilfælde af angioødem eller angioødem-lignende reaktioner, når

aliskiren blev administreret sammen med ACE-hæmmere og/eller ARB’er.

Der er også blevet indberettet overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaktiske reaktioner efter

markedsføring (se pkt. 4.4).

Ved tegn tydende på en overfølsomhedsreaktion/angioødem (specielt besvær med vejrtrækning eller

synkning, udslæt, kløe, urticaria eller hævelse i ansigt, ekstremiteter, øjne, læber og/eller tunge,

svimmelhed), skal patienten afbryde behandlingen og kontakte lægen (se pkt. 4.4).

Efter markedsføring er der rapporteret artralgi. I nogle tilfælde opstod dette som en del af en

overfølsomhedsreaktion.

Efter markedsføring er der rapporteret om renal dysfunktion og tilfælde af akut nyresvigt hos

risikopatienter (se pkt. 4.4).

Undersøgelser

I kontrollerede kliniske studier blev klinisk relevante ændringer i standardlaboratorieparametre i få

tilfælde associeret med administration af aliskiren. I kliniske studier af hypertensive patienter havde

aliskiren ingen klinisk signifikant virkning på total kolesterol, HDL-kolesterol, fastende triglycerider,

fastende glukose eller urinsyre.

Hæmoglobin og hæmatokritværdi: Der blev observeret små fald i hæmoglobin og hæmatokritværdi

(gennemsnitligt fald på henholdsvis ca. 0,05 mmol/l og 0,16 volumenprocent). Ingen patienter fik

seponeret behandlingen på grund af anæmi. Denne virkning ses også for andre lægemidler, som virker

på RAAS, fx ACE-hæmmere og ARB’er.

Serumkalium: Der er set stigning i serumkalium med aliskiren, og den kan blive mere udtalt ved

samtidig brug af andre stoffer, som virket på RAAS, eller af NSAID’er. Hvis samtidig brug skønnes

nødvendig, tilrådes regelmæssig kontrol af nyrefunktion inklusive serumelektrolytter i

overensstemmelse med standardpraksis.

Pædiatrisk population

Baseret på de begrænsede sikkerhedsdata, der er tilgængelige fra et farmakokinetisk studie af

aliskirenbehandling hos 39 hypertensive børn i alderen 6-17 år, forventes frekvensen, typen og

alvorligheden af bivirkninger hos børn at svare til det, der ses hos hypertensive voksne. Som for andre

RAAS-hæmmere er hovedpine en almindelig bivirkning hos børn, der behandles med aliskiren.

Amlodipin

Der er set enkelte tilfælde af ekstrapyramidale symptomer.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.9

Overdosering

Symptomer

Der er ikke erfaring med tilfælde af overdosering med Rasilamlo. De mest sandsynlige

manifestationer for Rasilamlo vil være hypotension relateret til aliskiren og amlodipins

antihypertensive virkning.

For aliskiren vil den mest sandsynlige manifestation af overdosering være hypotension relateret dets

antihypertensive virkning.

Tilgængelige data vedrørende amlodipin antyder, at kraftig overdosering kan resultere i udtalt perifer

vasodilatation og muligvis refleks-takykardi. Der er rapporteret markant og sandsynligvis forlænget

systemisk hypotension op til og inklusive shock med dødelig udgang med amlodipin.

Behandling

Hvis der skulle opstå symptomatisk hypotension med Rasilamlo, bør der iværksættes støttende

behandling.

Klinisk signifikant hypotension pga. overdosering med amlodipin kræver aktiv kardiovaskulær

støttebehandling inklusive hyppig monitorering af hjerte- og respirationsfunktionen, hæve

ekstremiteter og opmærksomhed på cirkulerende blodvolumen og urinproduktion.

En vasokonstriktor kan være gavnlig til genoprettelse af vaskulær tonus og blodtryk, forudsat at

anvendelsen ikke er kontraindiceret. Intravenøs calciumglyconat kan være gavnlig til ophævelse af

calciumkanalblokaden.

Maveskyldning kan være af værdi i nogle tilfælde. Indgift af aktivt kul op til 2 timer efter

administration af 10 mg amlodipin har vist, at det nedsætter absorptionshastigheden af amlodipin.

Da amlodipin er stærkt proteinbundet, er det ikke sandsynligt at dialyse har gavnlig virkning.

I et studie udført hos hæmodialyse-patienter med nyresygdom i slutstadie (end stage renal disease,

ESRD) var clearence

dialyse

af aliskiren lav (< 2 % oral clearence). Dialyse er derfor ikke tilstrækkeligt

til behandling af aliskiren-overdosering.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Stoffer, der virker på renin-angiotensin-systemet, reninhæmmere,

ATC-kode: C09XA53

Rasilamlo kombinerer to antihypertensive stoffer, som kontrollerer blodtrykket hos patienter med

essentiel hypertension ved komplementære virkningsmekanismer: Aliskiren tilhører klassen kaldet

direkte reninhæmmere og amlodipin tilhører klassen kaldet calciumantagonister.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Rasilamlo

Anvendelsen af kombinationsbehandling med aliskiren og amlodipin kommer fra disse to lægemidlers

virkning på forskellige, men komplementære systemer, som regulerer blodtrykket.

Calciumantagonister virker ved at hindre indtrængning af calcium ind i karvæggens vaskulære glatte

muskelceller, og forhindrer derved glatte muskelcellers sammentrækning og vasokonstriktion.

Reninhæmmere holder renins enzymatiske aktivitet nede, og blokerer derved dannelsen af

Angiotensin II, der er renin-angiotensin-aldosteron systemets (RAAS) største effektfaktor.

Angiotensin II medfører vasokonstriktion og reabsorption af natrium og vand. Herved hæmmer

amlodipin direkte vasokonstriktion og nedsat vaskulær modstand, mens aliskiren ved at kontrollere

Ang II dannelsen, også kan hæmme vasokonstriktion, og yderligere vender vand og saltbalancen til

niveauer, der er nødvendige ved normotensive tilstande. Den kombinerede virkning af aliskiren og

amlodipin på disse to centrale blodtryksregulerende faktorer (vasokonstriktion og RAAS-medierede

hypertensiv virkning) giver en mere effektiv antihypertensiv virkning, end set med monoterapi.

Rasilamlo er undersøgt i et nogle aktiv- og placebokontrollerede studier og langtidsstudier, som

samlet inkluderede 5.570 hypertensive patienter med mildt til moderat hypertension (diastolisk

blodtryk mellem 90 mmHg og 109 mmHg).

Hos hypertensive patienter, som ikke var kontrolleret på behandling med de aktive stoffer som

enkeltstofbehandling, gav administration af Rasilamlo en gang dagligt dosisafhængig klinisk relevant

reduktion i både systolisk og diastolisk blodtryk.

Når Rasilamlo gives til patienter, hvis blodtryk ikke var tilstrækkeligt kontrolleret med hverken

aliskiren eller amlodipin, resulterede i større blodtryksreduktion efter en uges behandling end de

enkelte stoffers behandling alene, og næsten maksimal virkning opnås efter fire ugers behandling.

I et studie med 820 randomiserede patienter, der ikke responderede tilstrækkeligt på behandling med

aliskiren 300 mg, viste kombinationen af aliskiren/amlodipin 300 mg/10 mg gennemsnitlige

systoliske/diastoliske blodtryksreduktioner på 18,0/13,1 mmHg, hvilket var signifikant større end for

aliskiren 300 mg monoterapi. Kombinationen med dosis 300 mg/5 mg viste også statistisk signifikant

større blodtryksreduktioner end aliskiren 300 mg monoterapi. I en undergruppe på 584 patienter gav

kombinationen af aliskiren og amlodipin en yderligere gennemsnitlig reduktion i systolisk/diastolisk

blodtryk på henholdsvis 7,9/4,8 mmHg og 11,7/7,7 mmHg for styrkerne 300/5 mg og 300/10 mg

sammenlignet med aliskiren 300 mg (undergruppen består af patienter uden afvigende målinger

defineret som forskel i systolisk blodtryk ≥ 10 mmHg før behandlingsstart (baseline) eller ved

endepunkt).

I et studie med 847 randomiserede patienter, der ikke responderede tilstrækkeligt på behandling med

amlodipin 10 mg, viste kombinationen af aliskiren/amlodipin 150 mg/10 mg og 300 mg/10 mg

gennemsnitlige systoliske/diastoliske blodtryksreduktioner på henholdsvis 11,0/9,0 mmHg og

14,4/11,0 mmHg, hvilket var statistisk større end for amlodipin 10 mg monoterapi. I en undergruppe

på 549 patienter gav kombinationen af aliskiren/amlodipin yderligere reduktioner i systolisk/diastolisk

blodtryk på i gennemsnit 4,0/2,2 mmHg og 7,6/4,7 mmHg for henholdsvis 150/10 mg og 300/10 mg

styrkerne sammenlignet med amlodipin 10 mg (undergruppen udgøres af patienter uden afvigende

målinger defineret som forskel i systolisk blodtryk ≥ 10 mg før behandlingsstart (baseline) eller ved

endepunkt).

I et studie med 545 randomiserede patienter, der ikke responderede tilstrækkeligt på behandling med

amlodipin 5 mg, viste kombinationen af aliskiren/amlodipin 150 mg/5 mg en større

blodtryksreduktion, end for de patienter der fortsat fik amlodipin 5 mg.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

I et randomiseret, dobbelt-blindet, placebokontrolleret, parallelgruppe faktoriel studie af 8 ugers

varighed med 1.688 randomiserede patienter med mild til moderat hypertension, gav behandling med

Rasilamlo ved doser fra 150 mg/5 mg til 300 mg/10 mg dosisafhængige, klinisk meningsfulde

blodtryksreduktioner (systolisk/diastolisk) på mellem henholdsvis 20,6/14,0 mmHg og

23,9/16,5 mmHg, sammenlignet med 15,4/10,2 mmHg for aliskiren 300 mg, 21,0/13,8 mmHg for

amlodipin 10 mg og 6,8/5,4 mmHg med placebo, i en population af patienter med et gennemsnitligt

blodtryk ved behandlingsstart (baseline-blodtryk) på 157,3/99,7 mmHg. Disse værdier var statistisk

signifikante versus placebo og aliskiren, gældende for alle doser. Reduktionerne i blodtrykket med

kombinationen blev opretholdt igennem hele det 24-timers doseringsinterval. I en undergruppe med

1.069 patienter, gav Rasilamlo gennemsnitlige blodtryksreduktioner (systolisk/diastolisk) på mellem

20,6/13,6 mmHg og 24,2/17,3 mmHg (undergruppen udgøres af patienter uden afvigende målinger,

defineret som forskel i systolisk blodtryk ≥ 10 mmHg ved behandlingsstart (baseline) eller

endepunkt).

Sikkerheden af Rasilamlo er undersøgt i studier af op til et års varighed.

Gavnlige virkninger af Rasilamlo på samlet og kardiovaskulær mortalitet, kardiovaskulær morbiditet

og organskade er for nærværende ikke kendt.

Rasilamlo er givet til mere end 2.800 patietenter i gennemførte kliniske afprøvninger, inklusive

372 patienter, der har fået det i et år eller længere. Ved behandling med Rasilamlo i doser op til

300 mg/10 mg var den samlede incidens af bivirkninger enslydende med stoffernes monoterapi.

Incidensen af bivirkninger var ikke forbundet med køn, alder, BMI, race eller etnicitet. Der var ingen

nye bivirkninger, som opstod specifikt med Rasilamlo i tillæg til de kendte, som er forbundet med de

individuelle monoterapier. I et dobbeltblindet, randomiseret placebokontrolleret studie med

1.688 patienter med mildt til moderat hypertension blev behandlingen seponeret pga. en klinisk

bivirkning hos 1,7 % af patienterne behandlet med Rasilamlo versus 1,5 % af patienterne, der fik

placebo.

Aliskiren

Aliskiren er en oral aktiv, non-peptid, potent og selektiv direkte hæmmer af humant renin.

Ved at hæmme enzymet renin hæmmer aliskiren RAAS’ aktiveringspunkt og blokerer konverteringen

af angiotensinogen til angiotensin I og mindsker niveauet af angiotensin I og angiotensin II. Mens

andre lægemidler, som hæmmer RAAS (ACE-hæmmere og angiotensin-II-antagonister (ARB))

forårsager en kompensatorisk stigning i plasmareninaktiviteten (PRA), mindsker behandling med

aliskiren PRA hos hypertensive patienter med ca. 50-80 %. Tilsvarende reduktioner blev fundet, når

aliskiren blev kombineret med andre antihypertensive lægemidler. Den kliniske betydning af

forskellene i effekt på PRA er ikke kendt på nuværende tidspunkt.

Hypertension

Hos hypertensive patienter gav administration af aliskiren en gang dagligt i doser på 150 mg og

300 mg dosisafhængige reduktioner i både det systoliske og det diastoliske blodtryk, som blev

opretholdt over hele dosisintervallet på 24 timer (med vedvarende gavnlig virkning tidligt om

morgenen) med en gennemsnitlig peak/trough ratio for diastolisk respons på op til 98 % for 300-mg-

dosen. 85-90 % af den maksimale blodtrykssænkende effekt blev observeret efter 2 uger. Den

blodtryksnedsættende effekt blev opretholdt under langtidsbehandling og var uafhængig af alder, køn,

BMI og etnicitet. Aliskiren er undersøgt i 1.864 patienter i alderen 65 år eller derover og i

426 patienter i alderen 75 år eller derover.

Undersøgelser af aliskiren-monoterapi har vist en blodtrykssænkende effekt, som er sammenlignelig

med andre klasser af antihypertensive lægemidler, herunder ACE-hæmmere og angiotension-II-

antagonister. Sammenlignet med et diuretikum (hydrochlortiazid – HCTZ) sænkede aliskiren 300 mg

det systoliske/diastoliske blodtryk med 17,0/12,3 mmHg sammenlignet med 14,4/10,5 mmHg for

HCTZ 25 mg efter 12 ugers behandling.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Der er undersøgelser af kombinationsbehandling tilgængelige, hvor aliskiren er kombineret med

diuretikummet hydrochlorthiazid og betablokkeren atenolol. Disse kombinationer var veltolereret.

Aliskiren inducerede en additiv blodtrykssænkende virkning ved kombination med hydrochlorthiazid.

Virkningen og sikkerheden af aliskiren-baseret behandling blev sammenlignet med ramipril-baseret

behandling i et 9-måneders non-inferioritetsstudie med 901 ældre patienter (≥ 65 år) med essentiel

systolisk hypertension. Aliskiren 150 mg eller 300 mg pr. dag eller ramipril 5 mg eller 10 mg pr. dag

blev administreret i 36 uger med mulighed for tillæg af hydrochlorthiazid (12,5 mg eller 25 mg) ved

uge 12 og amlodipin (5 mg eller 10 mg) ved uge 22. Over 12-ugers-perioden sænkede aliskiren-

monoterapi systolisk/diastolisk blodtryk med 14,0/5,1 mmHg sammenlignet med 11,6/3,6 mmHg for

ramipril i overensstemmelse med aliskirens non-inferioritet til ramipril ved de valgte doser.

Forskellene i systolisk og diastolisk blodtryk var statistisk signifikante. Tolerabiliteten var

sammenlignelig for de to behandlingsarme, men hoste blev oftere rapporteret med ramipril-regimet

end med aliskiren-regimet (14,2 % vs. 4,4 %), mens diarré var mere almindelig med aliskiren-regimet

end med ramipril-regimet (6,6 % vs. 5,0 %).

I et 8-ugers studie med 754 hypertensive ældre patienter (≥ 65 år) og gamle patienter (30 % ≥ 75 år)

gav aliskiren i doser på 75 mg, 150 mg og 300 mg statistisk signifikant større blodtryksreduktioner

(både systolisk og diastolisk) sammenlignet med placebo. Der blev ikke påvist yderligere

blodtrykssænkende effekt med 300 mg aliskiren sammenlignet med 150 mg aliskiren. Alle tre doser

var veltolereret hos både ældre og gamle patienter.

Der er ingen tegn på hypotension efter første dosis og ingen indvirkning på pulsen hos patienter, som

er blevet behandlet i kontrollerede kliniske undersøgelser. Kraftig hypotension var usædvanlig

(0,1 %) hos patienter med ukompliceret hypertension, som blev behandlet med aliskiren alene.

Hypotension var også usædvanlig (< 1 %) under kombinationsbehandling med andre antihypertensive

lægemidler. Ved ophør af behandlingen vendte blodtrykket gradvist tilbage mod basisniveauet over

flere uger, og der var ingen tegn på reboundeffekt for blodtrykket eller PRA.

I et 36-ugers studie med 820 patienter med iskæmisk venstre ventrikeldysfunktion blev der ikke påvist

forandringer i ventrikel-remodellering, vurderet ved det systoliske slutvolumen i venstre ventrikel,

med aliskiren sammenlignet med placebo som tillægsbehandling.

De kombinerede hyppigheder af kardiovaskulær død, hospitalisering pga. hjertesvigt, tilbagevendende

hjerteanfald, apopleksi og genoplivning efter pludselig død var sammenlignelig i aliskiren- og

placebogruppen. Hos patienter, der fik aliskiren, var der dog en signifikant større hyppighed af

hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion sammenlignet med placebogruppen.

Aliskirens eventuelle gavnlige virkning på hjerte-kar og/eller nyrer blev undersøgt i et dobbeltblindt,

placebokontrolleret, randomiseret studie hos 8.606 patienter med type 2-diabetes og kronisk

nyresygdom (vist ved proteinuri og/eller GFR < 60 ml/min/1,73m

) med eller uden hjerte-karsygdom.

Blodtrykket var velkontrolleret ved baseline hos de fleste patienter. Det primære endepunkt var en

kombination af hjertekar- og nyrekomplikationer.

I dette studie blev tillæg af 300 mg aliskiren sammenlignet med tillæg af placebo til

standardbehandling, som inkluderede enten en angiotensin-konverteringshæmmer eller en

angiotensin-receptorblokker. Studiet blev afbrudt før tid, fordi det var usandsynligt, at deltagerne

havde gavn af aliskiren. De endelige resultater fra studiet indikerede en hazard ratio for det primære

endepunkt på 1,097 til fordel for placebo (95,4 % konfidensinterval: 0,987-1,218; 2-sidet p=0,0787).

Desuden blev der observeret en øget forekomst af bivirkninger ved aliskiren sammenlignet med

placebo (38,2 % vs. 30,3 %). Der var især en øget forekomst af nedsat nyrefunktion (14,5 % vs.

12,4 %), hyperkaliæmi (39,1 % vs. 29,0 %), hypotension-relaterede tilfælde (19,9 % vs. 16,3 %) og

bekræftede apopleksi-endepunkter (3,4 % vs. 2,7 %). Forekomsten af apopleksi var højere blandt

patienter med nyreinsufficiens.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Aliskiren 150 mg (øget til 300 mg, hvis tolereret) i tillæg til konventionel behandling blev evalueret i

et dobbeltblindet, placebo-kontrolleret, randomiseret studie hos 1.639 patienter med reduceret

ejektionsfraktion, som var indlagt i forbindelse med akut hjertesvigt (NYHA-klasse III-IV), og som

var hæmodynamisk stabile ved baseline. Det primære endepunkt var kardiovaskulær død eller

genindlæggelse med hjertesvigt inden for 6 måneder. De sekundære endepunkter blev vurderet inden

for 12 måneder.

Studiet viste ingen fordel ved aliskiren, når det blev lagt oveni standardbehandling af akut hjertesvigt,

og en øget risiko for kardiovaskulære tilfælde hos patienter med diabetes mellitus. Resultater fra

studiet indikerede en ikke-signifikant effekt af aliskiren med en hazard ratio på 0,92 (95 %

konfidensinterval: 0,76-1,12; p=0,41, aliskiren versus placebo). Der blev rapporteret om forskellige

behandlingseffekter af aliskiren på den samlede mortalitet inden for 12 måneder, afhængigt af

diabetes-status. I undergruppen af patienter med diabetes mellitus var hazard ratio 1,64 til fordel for

placebo (95 % konfidensinterval: 1,15-2,33), hvorimod hazard ratio i undergruppen af patienter uden

diabetes var 0,69 til fordel for aliskiren (95 % konfidensinterval: 0,50-0,94); p-værdi for

interaktion=0,0003. Der blev observeret en øget forekomst af hyperkaliæmi (20,9 % versus 17,5 %),

nedsat nyrefunktion/nyresvigt (16,6 % versus 12,1 %) og hypotension (17,1 % versus 12,6 %) i

aliskiren-gruppen sammenlignet med placebo-gruppen; hyppigheden var højere hos patienter med

diabetes.

Virkninger af aliskiren på mortalitet og kardiovaskulær morbiditet er for nærværende ikke kendt.

Der foreligger i øjeblikket ingen langtidsdata for effekten af aliskiren hos patienter med

hjerteinsufficiens.

Kardiel elektrofysiologi

Ingen effekt på QT-intervallet blev rapporteret i et randomiseret, dobbeltblindet, placebo og aktivt

kontrolleret studie ved anvendelse af standard og Holter elektrokardiografi.

Amlodipin

Amlodipin-delen af Rasilamlo hæmmer den transmembrane indtrængning af calciumioner i hjertets og

karvæggens glatte muskulatur. Amlodipins antihypertensive virkning skyldes den direkte afslappende

effekt på karvæggens glatte muskel, hvilket fører til nedsat perifer vaskulær modstand og nedsat

blodtryk. Data fra dyrestudier tyder på, at amlodipin binder til både dihydropyridin og ikke-

dihydropyridin-bindingssteder.

En sammentrækning af hjertemusklens og karvæggens glatte muskulatur er afhængig af

ekstracellulære calciumioners vandring ind i disse celler gennem specifikke ionkanaler

Efter administration af terapeutiske doser til patienter med hypertension giver amlodipin en

vasodilation, som resulterer i nedsat blodtryk i liggende og stående stilling. Ved kronisk dosering

ledsages det nedsatte blodtryk ikke af en signifikant påvirkning af pulsen eller af

plasmakatecholaminer.

Plasmakoncentrationen korrelerer med virkningen hos både yngre og ældre patienter.

Hos hypertensive patienter med normal nyrefunktion resulterede terapeutiske doser af amlodipin i en

nedat renal vaskulær modstand med øget glomerulær filtrationshastighed og effektivt renal plasma

flow, uden ændring i filtrationsfraktionen eller proteinuri.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Som med andre calciumantagonister har hæmodynamiske undersøgelser af hjertefunktionen i hvile og

ved fysisk aktivitet (eller vedvarende aktivitet) hos patienter med normal ventrikelfunktion og i

behandling med amlodipin, generelt vist en lille forøgelse i hjerteindekset uden signifikant indflydelse

på dP/dt eller venstre ventrikels slutdiastoliske tryk eller volumen. I hæmodynamiske studier har

amlodipin ikke været forbundet med negativ inotrop effekt, når det blev givet til mennesker eller

levende dyr i det terapeutiske dosisinterval. Det samme gjaldt, når det blev givet til mennesker

sammen med betablokkere.

Amlodipin ændrer ikke sinusknudefunktionen eller den atrioventrikulære overledning hos levende dyr

eller hos mennesker. I kliniske undersøgelser, hvor amlodipin blev givet i kombination med

betablokkere til patienter med enten hypertension eller angina, er der ikke set bivirkninger på de

elektrokardiografiske parametre.

Amlodipin har vist gavnlig klinisk effekt til patienter med kronisk stabil angina, vasospastisk angina

og angiografisk dokumenteret koronarterielidelse.

Anvendelse til patienter med hjerteinsufficiens

Calciumkanalblokkere, inklusive amlodipin, bør anvendes med forsigtighed til patienter med

hjerteinsufficiens, da de kan øge risikoen for fremtidige kardiovaskulære hændelser og mortalitet.

Anvendelse til patienter med hypertension

Et dobbeltblindet morbiditet-mortalitets studie kaldet ”Antihypertensive and Lipid-Lowering

treatment to prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT) blev gennemført for at sammenligne nye

behandlinger: Amlodipin 2,5-10 mg/dag (calcium-antagonist) eller lisinopril 10-40 mg/dag (ACE-

hæmmer) som førstevalgsbehandling i tillæg til thiaziddiuretikummet chlorthalidon 12,5-25 mg/dag

ved mild til moderat hypertension.

Der blev randomiseret i alt 33.357 hypertensive patienter på 55 år eller ældre, der blev fulgt i

gennemsnitligt 4,9 år. Patienterne havde mindst én ekstra risikofaktor for koronar hjertelidelse,

inklusive: tidligere myokardie infarkt eller slagtilfælde (> 6 måneder før inkludering) eller

dokumenteret anden aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom (tilsammen 51,5 %), type 2 diabetes

(36,1 %), høj-densitet-lipoprotein – kolesterol < 35 mg/dl eller < 0,906 mmol/l (11,6 %), venstresidig

ventrikulær hypertrofi diagnosticeret ved elektrokardiogram eller ekkokardiografi (20,9 %), aktiv

rygning (21,9 %).

Det primære endepunkt var en sammensætning af fatal koronarsygdom eller ikke-fatalt myokardie

infarkt. Der var ingen signifikant forskel mellem amlodipin-baseret behandling og chlorthalidon-

baseret behandling på det primære endepunkt: Risikoratio (RR) 0,98 95 % KI (0,90-1,07) p=0,65.

Blandt de sekundære endepunkter var incidensen af hjertesvigt (del af et sammensat kombineret

kardiovaskulært endepunkt) signifikant højere for amlodipin-gruppen sammenlignet med

chlorthalidon-gruppen (10,2 % vs 7,7 %, RR 1,38, 95 % KI [1,25-1,52] p<0,001). Der var dog ingen

signifikant forskel på mortalitet af alle årsager mellem amlodipin-baseret behandling og

chlorthalidon-baseret behandling, RR 0,96 95 % KI [0,89-1,02] p=0,20.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med Rasilamlo i alle undergrupper af den pædiatriske population med essentiel hypertension (se

pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Aliskiren

Absorption

Efter oral absorption nås de maksimale plasmakoncentrationer af aliskiren efter 1-3 timer. Aliskirens

absolutte biotilgængelighed er ca. 2-3 %. Måltider med højt fedtindhold reducerer C

med 85 % og

AUC med 70 %. Ved steady state reducerer måltider med lavt fedtindhold C

med 76 % og AUC

0-tau

med 67 % hos hypertensive patienter. Steady state-plasmakoncentrationerne nås inden for 5-7 dage

efter administration en gang dagligt, og steady state-niveauerne er ca. 2 gange større end ved

initialdosen.

Transportere

Prækliniske studier viste, at MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) er det vigtigste efflukssystem involveret i

aliskirens intestinale absorption og udskillelse via galden.

Fordeling

Efter intravenøs administration er det gennemsnitlige distributionsvolumen omkring 135 liter, hvilket

indikerer, at aliskiren distribueres omfattende i det ekstravaskulære rum. Aliskirens

plasmaproteinbinding er moderat (47-51 %) og uafhængig af koncentrationen.

Biotransformation og elimination

Den gennemsnitlige halveringstid er ca. 40 timer (interval 34-41 timer). Aliskiren udskilles

hovedsageligt som et uændret stof i fæces (78 %). Cirka 1,4 % af den totale orale dosis bliver

metaboliseret. Denne metabolisering skyldes enzymet CYP3A4. Omkring 0,6 % af dosis genfindes i

urinen efter oral administration. Efter intravenøs administration er den gennemsnitlige

plasmaclearance ca. 9 l/time.

Linearitet

Eksponeringen med aliskiren øgedes mere end proportionelt sammenlignet med stigningen i dosis.

Efter administration af en enkelt dosis i intervallet 75 til 600 mg, resulterede en fordobling i dosis i en

~2,3 og 2,6 fold stigning i respektivt AUC og C

. Ved steady state kan non-linearitet være mere

udtalt. Mekanismen der er årsag til afvigelsen fra linearitet er ikke blevet identificeret. En mulig

mekanisme er mætning af transportere på absorptionsstedet eller ved den hepatobiliære

udskillelsesrute.

Pædiatrisk population

I et farmakokinetisk studie af aliskirenbehandling hos 39 pædiatriske patienter i alderen 6 til 17 år,

som fik en daglig dosis aliskiren på 2 mg/kg eller 6 mg/kg, administreret som granulat

(3,125 mg/tablet), svarede de farmakokinetiske parametre til dem, der er set hos voksne. Studiets

resultater tyder ikke på, at alder, kropsvægt eller køn har nogen signifikant effekt på den systemiske

eksponering af aliskiren (se pkt. 4.2).

Resultater fra et in vitro MDR1-studie med humant væv antydede et alders- og vævsafhængigt

mønster for MDR1 (P-gp)-transportermodning. Der blev observeret en høj inter-individuel variation i

niveauet af mRNA-ekspression (op til 600 gange). Hepatisk MDR1-mRNA -ekspression var statistisk

signifikant lavere i prøver fra fostre, nyfødte og børn op til 23 måneder.

Alderen, hvor transportersystemet er modent, kan ikke fastslås. Der kan muligvis ske en

overeksponering for aliskiren hos børn med umodent MDR1 (P-gp)-system (Se ”Transportere”

ovenfor og pkt. 4.2, 4.4 og 5.3)

Amlodipin

Absorption

Efter oral administration af amlodipin alene i terapeutiske doser opnås maksimal plasmakoncentration

af amlodipin efter 6-12 timer. Den absolutte biotilgængelighed er estimeret til at være mellem 64 %

og 80 %. Amlodipins biotilgængelighed er upåvirket af fødeindtagelse.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Fordeling

Fordelingsvolumen er omkring 21 l/kg. In vitro-undersøgelser med amlodipin har vist, at ca. 97,5 %

af det cirkulerende amlodipin er bundet til plasmaproteiner.

Biotransformation og elimination

Amlodipin bliver i udstrakt grad (ca. 90 %) metaboliseret i leveren til inaktive metabolitter, og 10 %

uomdannet amlodipin og 60 % af metabolitterne udskilles i urinen.

Amlodipin udskilles bifasisk fra plasma med en terminal halveringstid på ca. 30 til 50 timer. Steady-

state-plasmaniveauerne opnås efter vedvarende administration i 7-8 dage.

Linearitet

Amlodipin udviser linær farmakokinetik i det terapeutiske dosisinterval på 5 mg og 10 mg.

Aliskiren/amlodipin

Efter oral indgivelse af Rasilamlo er tiden til middel peak-plasmakoncentrationen inden for 3 timer

for aliskiren og 8 timer for amlodipin. Hastigheden og omfanget af absorptionen af Rasilamlo i

fastende tilstand er lig dem for aliskiren og amlodipin, når det indgives som individuelle

monoterapier. Et bioækvivalensstudie, der undersøger Rasilamlo efter indtagelse af lette måltider, er

ikke udført.

Resultaterne fra et studie med føde, hvor der blev givet et standardmåltid med højt fedtindhold

sammen med 300 mg/10 mg fast dosiskombinationstablet viste, at føde reducerede hastigheden og

omfanget af aliskirens absorption i den faste kombinationstablet svarende til størrelsen af virkningen

ved aliskiren monoterapi. Tilsvarende, som ved monoterapi formuleringerne, havde føde ingen

virkning på amlodipins farmakokinetik i den faste kombinationstablet.

Patientkarakteristika

Aliskiren

Aliskiren er en effektiv en gang daglig antihypertensiv behandling til voksne patienter uanset køn,

alder, BMI og etnicitet.

AUC er 50 % højere hos ældre (> 65 år) end hos yngre individer. Køn, vægt og etnicitet har ingen

klinisk relevant indflydelse på aliskirens farmakokinetik.

Aliskirens farmakokinetik blev evalueret hos patienter med varierende grader af nedsat nyrefunktion.

Den relative AUC og C

for aliskiren hos personer med nedsat nyrefunktion lå på mellem

0,8 og 2 gange niveauet hos raske personer efter administration af en enkelt dosis og ved steady state.

Disse observerede ændringer korrelerede imidlertid ikke med graden af nedsat nyrefunktion. Det er

ikke nødvendigt at justere initialdosen af aliskiren hos patienter med let til moderat nedsat

nyrefunktion (se pkt. 4.2 og 4.4). Aliskiren anbefales ikke til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion

(glomerulær filtrationsrate (GFR) < 30 ml/min/1,73 m

Aliskirens farmakokinetik blev evalueret hos hæmodialyse-patienter med nyresygdom i slutstadie

(ESRD). Administration af en enkelt oral dosis på 300 mg aliskiren viste meget minimale ændringer i

aliskirens farmakokinetik (ændring i C

på mindre end 1,2 gange; AUC forøget op til 1,6 gange)

sammenlignet med tilsvarende raske personer. Tidspunktet for hæmodialyse ændrede ikke signifikant

aliskirens farmakokinetik hos ESRD-patienter. Derfor er dosisjustering ikke påkrævet, hvis

administration af aliskiren til ESRD-patienter i hæmodialyse skønnes nødvendig. Anvendelse af

aliskiren til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion frarådes dog (se pkt. 4.4).

Aliskirens farmakokinetik blev ikke signifikant påvirket hos patienter med let til svær leversygdom.

Derfor er justering af initialdosen af aliskiren ikke nødvendig hos patienter med let til svært nedsat

leverfunktion.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Amlodipin

Tiden til maksimal plasmakoncentration af amlodipin er den samme for ældre og yngre patienter.

Amlodipins clearance har tendens til at være nedsat hos ældre patienter, resulterende i øget AUC og

eliminationshalveringstid. Stigninger i AUC og eliminationshalveringstid hos patienter med

hjerteinsufficiens var som forventet for patientgruppen i dette studie (se pkt. 4.4).

Et farmakokinetisk populationsstudie er blevet udført med 74 hypertensive børn i alderen 1 til 17 år

(med 34 patienter i alderen 6 til 12 år og 28 patienter i alderen 13 til 17 år), der fik amlodipin mellem

1,25 og 20 mg enten en eller to gange daglig. Hos børn i alderen 6 til 12 år og hos teenagere i alderen

13-17 år var den typiske oral clearance (CL/F) henholdsvis 22,5 og 27,4 l/time hos drenge og

henholdsvis 16,4 og 21,3 l/time hos piger. Der er observeret stor inter-individuel variabilitet i

eksponering. Der er begrænsede data fra børn under 6 år.

Nedsat nyrefunktion har ikke en signifikant indflydelse på amlodipins farmakokinetik.

Der er meget få tilgængelige kliniske data vedrørende amlodipin-administration til patienter med

nedsat leverfunktion. Patienter med nedsat leverfunktion har nedsat udskillelse af amlodipin, hvilket

medfører et øget AUC på ca. 40-60 %. Der skal derfor udvises forsigtighed over for patienter med

nedsat leverfunktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Aliskiren

Det karcinogene potentiale blev vurderet i et 2-årigt rottestudie og i et 6-måneders studie af transgene

mus. Der blev ikke påvist noget karcinogent potentiale. Der er registreret et tilfælde af adenom i kolon

og et tilfælde af adenocarcinom i coecum hos rotter ved dosen 1.500 mg/kg/dag, hvilket ikke var

statistisk signifikant. Selvom aliskiren har et kendt irritationspotentiale blev de opnåede

sikkerhedsmargener i et studie på raske frivillige forsøgspersoner hos mennesker ved en dosis på

300 mg anset for at være passende ved 9-11 gange baseret på fækale koncentrationer eller 6 gange

baseret på koncentrationerne i mucosa, sammenlignet med 250 mg/kg/dag i karcinogenitetsstudiet hos

rotter.

Aliskiren havde ikke noget mutagent potentiale i in vitro- og in vivo-mutagenicitetsstudierne.

Analyserne omfattede in vitro-analyser af bakterie- og pattedyrsceller og in vivo-vurderinger hos

rotter.

Studier af aliskirens reproduktive toksicitet viste ingen tegn på embryoføtal toksicitet eller

teratogenicitet ved doser på op til 600 mg/kg/dag hos rotter eller 100 mg/kg/dag hos kaniner.

Fertiliteten og den præ- og postnatale udvikling blev ikke påvirket hos rotter ved doser på op til

250 mg/kg/dag. Doserne hos rotter og kaniner gav en systemisk eksponering, der var henholdsvis 1-4

og 5 gange højere end den maksimale anbefalede humane dosis (300 mg).

Sikkerhedsfarmakologistudier afslørede ingen bivirkninger på funktionen af centralnervesystemet og

respiratorisk eller kardiovaskulær funktion. Hændelser under gentagen-dosis toksicitetsstudier i dyr

var i overensstemmelse med det kendte potentiale for lokalirritation eller de forventede

farmakologiske effekter af aliskiren.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Studier hos unge dyr

Et toksicitetsstudie med gentagne doser blev udført på unge rotter 8 dage post-partum i 4 uger med

aliskiren-doser på 30, 100 eller 300 mg/kg/dag. Der blev observeret høj akut mortalitet (inden for

timer) og svær morbiditet ved 100 og 300 mg/kg/dag (2,3 og 6,8 gange den maksimale anbefalede

humane dosis (MRHD) baseret på mg/m

antaget for en voksen patient på 60 kg), hvor dødsårsagen

ikke kunne fastslås og skete uden tegn eller prodromale symptomer. Forholdet mellem dødelig dosis

på 100 mg/kg/dag og no-observed-adverse-effect-level (NOAEL) på 30 mg/kg/dag er uventet lille.

Et andet toksicitetsstudie med gentagne doser blev udført på unge rotter 14 dage post-partum i 8 uger

med aliskiren-doser på 30, 100 eller 300 mg/kg/dag. Der blev observeret forsinket mortalitet ved

300 mg/kg/dag (8,5 gange MRHD baseret på mg/m

antaget for en voksen patient på 60 kg), uden at

dødsårsagen kunne fastslås.

Der blev ikke observeret nogen effekt på adfærd eller reproduktionsevne for de overlevende unge

rotter.

Plasma aliskiren-eksponering (AUC) hos 8 dage gamle rotter var næsten fire gange højere end hos

14 dage gamle rotter ved 100 mg/kg/dag. Plasma-eksponeringen for aliskiren hos 14 dage gamle rotter

var mellem 85 og 387 gange højere end hos voksne rotter på 64 dage.

Et enkeltdosisstudie blev udført hos unge rotter i alderen 14, 21, 24, 28, 31 eller 36 dage. Ingen

mortalitet eller signifikant toksicitet blev oberservet. Plasma-eksponeringen var ca. 100 gange højere

hos 14 dage gamle rotter og 3 gange højere hos 21 dage gamle rotter sammenlignet med voksne rotter.

Et mekanistisk studie blev udført for at undersøge forholdet mellem alder, aliskiren-eksponering og

MDR1- og OATP2-ekspressionsmodning hos rotter. Resultaterne viste, at udviklingsmæssige

ændringer i aliskiren-eksponeringen korrelerede med ontogenesen af transportermodning i jejunum,

lever, nyrer og hjerne.

Aliskirens farmakokinetik blev undersøgt hos 8 til 28 dage gamle rotter ved intravenøs indgift af

aliskiren på 3 mg/kg. Aliskiren-clearance steg aldersafhængigt. Clearance hos 8 eller 14 dage gamle

rotter var sammenlignelige, men ved disse aldre var clearance kun omkring 23 % af clearance hos

21 dage gamle rotter og 16 % af clearance hos 28 dage gamle rotter.

Disse studier indikerer, at ekstremt høj aliskiren-eksponering (>400 gange højere hos 8 dage gamle

rotter samenlignet med voksne rotter) og høj akut toksicitet hos unge rotter skyldes umodent MDR1,

hvilket antyder, at der hos pædiatriske patienter med umodent MDR1 muligvis kan forekomme

overeksponering for aliskiren (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

Amlodipin

Både kliniske og ikke-kliniske sikkerhedsdata for amlodipin er veletableret.

Reproduktionstoksikologi

Reproduktionsstudier med rotter og mus har vist forsinket fødsel, forlænget fødsel og nedsat

overlevelse af afkommet ved doser ca. 50 gange højere end de maksimalt anbefalede doser til

mennesker baseret på mg/kg.

Nedsat fertilitet

Der sås ingen effekt på fertiliteten hos rotter behandlet med amlodipin (hanner i 64 dage og hunner i

14 dage før parring) ved doser op til 10 mg/kg/dag (8 gange* den maksimalt anbefalede dosis til

mennesker på 10 mg baseret på mg/m

). I et andet rottestudie, hvor hanrotter blev behandlet med

amlodipinbesilat i 30 dage med en dosis sammenlignelig med doser til mennesker baseret på mg/kg,

blev der fundet nedsat follikelstimulerende hormon og testosteron i plasma, nedsat spermdensitet samt

nedsat antal modne spermatider og Sertoliceller.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Karcinogenicitet, mutagenicitet

I studier med rotter og mus, der fik amlodipin i foderet i to år ved koncentrationer beregnet til at give

daglige dosisniveauer på 0,5, 1,25 og 2,5 mg/kg, sås ingen tegn på karcinogenicitet. Den højeste dosis

(for mus lig med og for rotter 2 gange* den maksimalt anbefalede kliniske dosis på 10 mg baseret på

mg/m

) var tæt på den maksimalt tolererede dosis for mus, men ikke for rotter.

Mutagenicitetsstudier viste ingen lægemiddelrelaterede virkninger på hverken gen- eller

kromosomniveau.

*Baseret på en patient på 50 kg

Rasilamlo

Prækliniske sikkerhedsstudier har vist, at kombinationen af aliskiren og amlodipin er veltolereret hos

rotter. Hændelserne fra et 2- og 13 ugers oral toksicitetstudie i rotter var tilsvarende dem set med

aliskiren og amlodipin, når begge stoffer gives alene. Der blev ikke set nye toksiciteter eller øget

alvorlighed af toksiciteterne, som kunne forbindes med nogle af stofferne.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Cellulose, mikrokrystallinsk

Crospovidon

Povidon

Magnesiumstearat

Silica, kolloid vandfri

Filmovertræk

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Macrogol

Talcum

Gul jernoxid (E 172)

Rød jernoxid (E 172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

PVC/PCTFE – Alu blister:

18 måneder

PA/Alu/PVC – Alu blister:

18 måneder

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C. Opbevares i den originale yderpakning for at

beskytte mod fugt.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC/polychlortrifluorethylen (PCTFE) – Alu-kalenderblister:

Enkeltpakninger indeholdende 14, 28, 56, 98 tabletter.

Multipakninger indeholdende 280 tabletter (20 pakninger af 14).

PVC/polychlortrifluorethylen (PCTFE) - Alu-blister:

Enkeltpakninger indeholdende 30, 90 tabletter.

Enkeltdosispakning (perforeret enkeltdosisblister) indeholdende 56x1 tabletter.

Enkeltdoserede multipakninger (perforeret enkeltdosisblister) indeholdende 98x1 tabletter

(2 pakninger af 49x1).

PA/Alu/PVC - Alu kalenderblister:

Enkeltpakninger indeholdende 14, 28, 56 tabletter.

Multipakninger indeholdende 98 tabletter (2 pakninger af 49) og 280 tabletter (20 pakninger af 14).

Ikke alle pakningsstørrelser og styrker er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/11/686/001-014

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 14. april 2011

Dato for seneste fornyelse:

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Rasilamlo 150 mg/10 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 150 mg aliskiren (som hemifumarat) og 10 mg amlodipin (som

besylat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet.

Gul, udadbuet, oval tablet med facetslebne kanter præget med ”T7” på den ene side og ”NVR” på den

anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Rasilamlo er indiceret til behandling af essentiel hypertension hos voksne patienter, hvis blodtryk ikke

er tilstrækkeligt kontrolleret med aliskiren eller amlodipin anvendt alene.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Den anbefalede dosis af Rasilamlo er én tablet daglig.

Den antihypertensive virkning viser sig inden for 1 uge, og effekten er nær maksimal efter ca. 4 uger.

Hvis blodtrykket forbliver ukontrolleret efter 4 til 6 ugers behandling, kan dosis øges til den

maksimale dosis på 300 mg aliskiren/10 mg amlodipin. Dosis bør individualiseres og skal justeres i

henhold til patientens kliniske respons.

Rasilamlo kan administreres sammen med andre antihypertensive lægemidler dog ikke i kombination

med angiotensin-konverteringsenzym (ACE)-hæmmere eller angiotensin-II receptorblokkere (ARB)

hos patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationsrate (GFR)

< 60 ml/min/1,73 m

) (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Dosering til patienter, som ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med aliskiren eller amlodipin

monoterapi

Rasilamlo 150 mg/10 mg kan gives til patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med

amlodipin 10 mg alene eller med Rasilamlo 150 mg/5 mg.

Hvis en patient får dosisbegrænsende bivirkninger af en af komponenterne alene, kan patienten skiftes

til Rasilamlo, der indeholder en lavere dosis af denne komponent, for at opnå samme

blodtrykssænkning.

Det kan anbefales at foretage individuel dosistitrering med de enkelte komponenter, inden der skiftes

til den faste kombination. Når det er klinisk relevant og i overensstemmelse med ovenstående

dosering, kan et direkte skift fra monoterapi til den faste kombination overvejes.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Der kræves ingen justering af initialdosis for patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion

(GFR på henholdsvis 89-60 ml/min/1,73 m

og 59-30 ml/min/1,73 m

, se pkt. 4.4 og 5.2). Rasilamlo

anbefales ikke til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m

Nedsat leverfunktion

Amlodipindosis er ikke fastlagt til patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Amlodipins

farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion; der skal derfor

udvises forsigtighed, hvis Rasilamlo administreres til patienter med nesat leverfunktion.

Ældre (over 65 år)

Der er begrænset erfaring med Rasilamlo specielt til patienter på 75 år eller ældre. Der skal derfor

udvises særlig forsigtighed over for disse patienter. Til ældre patienter er den anbefalede initialdosis

af aliskiren 150 mg. Hos størstedelen af de ældre patienter er der ikke set klinisk relevant ekstra

blodtryksreduktion ved at øge dosis til 300 mg.

Pædiatrisk population

Rasilamlos sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Rasilamlo er kontraindiceret hos børn fra fødslen og op til 2 år og bør ikke anvendes til børn i alderen

fra 2 år og op til 6 år på grund af sikkerhedsproblemer med hensyn til potentiel overeksponering for

aliskiren (se pkt. 4.3, 4.4, 5.2 og 5.3).

Administration

Oral anvendelse. Tabletterne skal synkes hele med noget vand. Rasilamlo bør tages med et let måltid

én gang daglig, fortrinsvis på samme tidspunkt hver dag. Indtagelse af frugtjuice og/eller drikkevarer

indeholdende planteekstrakter (inklusive urteteer) sammen med Rasilamlo bør undgås (se pkt. 4.5).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1 eller andre dihydropyridinderivater.

Angioødem forårsaget af aliskiren i anamnesen.

Arvelig eller idiopatisk angioødem.

2. og 3. trimester af graviditet (se pkt. 4.6).

Samtidig brug af aliskiren med ciclosporin eller itraconazol, to yderst potente P-glykoprotein-

(P-gp)-hæmmere, eller andre potente P-gp-hæmmere (f. eks. quinidin), er kontraindiceret (se

pkt. 4.5).

Samtidig brug af Rasilamo sammen med en ACE-hæmmer eller en ARB er kontraindiceret hos

patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m

) (se

pkt. 4.5 og 5.1).

Svær hypotension.

Shock (inklusive kardiogent shock).

Obstruktion af venstre ventrikels udløb (fx høj grad af aortastenose).

Hæmodynamisk ustabil hjertesvigt efter akut myokardie infarkt.

Børn fra fødslen og op til 2 år (se pkt. 4.2 og 5.3).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Ved alvorlig og vedvarende diarré bør Rasilamlo seponeres (se pkt. 4.8).

Som med andre antihypertensive lægemidler kan kraftig sænkning af blodtrykket hos patienter med

iskæmisk kardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom resultere i et myokardieinfarkt eller

slagtilfælde.

Amlodipins sikkerhed og effekt ved hypertensiv krise er ikke klarlagt.

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er rapporteret hypotension, synkope, apopleksi, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktionen (herunder

akut nyresvigt) hos følsomme patienter, specielt ved anvendelse af flere lægemidler, der påvirker dette

system (se pkt. 5.1). Dobbelt hæmning af RAAS ved kombination af aliskiren med en ACE-hæmmer

eller en ARB frarådes derfor. Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør

dette kun ske under supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens

nyrefunktion, elektrolytter og blodtryk.

Hjertesvigt

Calciumantagonister, inklusive amlodipin, bør anvendes med forsigtighed til patienter med

hjertesvigt, da de kan øge risikoen for nye kardiovaskulære hændelser og mortalitet.

Der er ingen tilgængelige data med hensyn til mortalitet og morbiditet for aliskiren til patienter med

hjertesvigt (se pkt. 5.1).

Der skal udvises forsigtighed, når aliskiren anvendes til patienter med hjertesvigt, der behandles med

furosemid eller torasemid (se pkt. 4.5).

Risiko for symptomatisk hypotension

Symptomatisk hypotension kan forekomme hos patienter i behandling med Rasilamlo i følgende

tilfælde:

Patienter med markant væskemangel eller patienter med natriummangel (fx patienter, der får

høje doser diuretika) eller

Anvendelse af aliskiren sammen med andre stoffer, der virker på RAAS.

Væske- og natriummangel bør korrigeres før administration af Rasilamlo, ellers skal behandlingen

indledes under nøje klinisk overvågning. Hos patienter med ukompliceret hypertension, behandlet

med Rasilamlo i korttids-, kontrollerede undersøgelser, var forekomsten af hypotension lav (0,2 %).

Nedsat nyrefunktion

Aliskiren er ikke undersøgt i kliniske studier med hypertensive patienter, der har svært nedsat

nyrefunktion (serumkreatinin ≥ 150 μmol/l eller 1,70 mg/dl hos kvinder og ≥ 177 μmol/l eller

2,00 mg/dl hos mænd og/eller estimeret GFR < 30 ml/min/1,73 m

), tidligere dialyse, nefrotisk

syndrom eller renovaskulær hypertension. Rasilamlo frarådes til patienter med stærkt nedsat

nyrefunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m

Som for andre lægemidler, der virker på renin-angiotensin-aldosteron-systemet, skal der udvises

forsigtighed, når Rasilamlo gives til patienter, der er prædisponerede for renal dysfunktion som

hypovolæmi (fx pga. blodtab, alvorlig eller vedvarende diarré, vedvarende opkastning), hjertelidelse,

leverlidelse, diabetes mellitus eller nyrelidelse. Akut nyresvigt, som var reversibel ved seponering af

behandlingen, er efter markedsføring rapporteret hos risikopatienter, som fik aliskiren. Hvis der opstår

tegn på nyresvigt, skal aliskirenbehandling afbrydes med det samme.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Der er efter markedsføringen set stigning i serumkalium med aliskiren: denne stigning kan blive mere

udtalt ved samtidig brug af andre stoffer, der virker på RAAS, eller ved samtidig brug af non-steroide

anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID’er). Hvis samtidig brug skønnes nødvendig, tilrådes

regelmæssig kontrol af nyrefunktionen inklusive serumelektrolytter i overensstemmelse med

standardpraksis.

Nedsat leverfunktion

Halveringstiden af amlodipin er forlænget og AUC større hos patienter med nedsat leverfunktion; der

kan ikke gives nogen anbefaling vedrørende dosering. Der skal udvises forsigtighed, hvis Rasilamlo

administreres til patienter med nesat leverfunktion (se pkt. 4.2 og 5.2).

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Som ved andre vasodilatorer skal der udvises særlig forsigtighed over for patienter, der lider af aorta-

eller mitralklapstenose eller hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati.

Nyrearteriestenose

Der er ingen tilgængelige kontrollerede kliniske data om brug af Rasilamlo til patienter med unilateral

eller bilateral nyrearteriestenose eller brug af Rasilamlo til patienter med stenose i en enkelt nyre. Der

er dog ligesom for andre lægemidler, der virker på renin-angiotensin-aldosteron-systemet, en øget

risiko for nyreinsufficiens, inklusive akut nyresvigt, når patienter med nyrearteriestenose behandles

med aliskiren. Derfor skal der udvises forsigtighed hos disse patienter. Hvis der opstår nyresvigt, skal

behandlingen afbrydes.

Anafylaktisk reaktioner og angioødem

Der er set anafylaktiske reaktioner under behandling med aliskiren efter markedsføring (se pkt. 4.8).

Som ved andre lægemidler, der virker på renin-angiotensin-aldosteron-systemet, er angioødem eller

symptomer, som tyder på angioødem (hævet ansigt, læber, svælg og/eller tunge), blevet rapporteret

hos patienter, som behandles med aliskiren.

Et antal af disse patienter havde en anamnese med angioødem eller symptomer, der tydede på

angioødem, som i nogle tilfælde havde optrådt efter brug af anden medicin, der kan forårsage

angioødem, inklusive RAAS-blokkere (angiotensin-konverteringsenzym-hæmmere eller angiotensin-

receptorblokkere) (se pkt. 4.8).

Efter markedsføring er der set angioødem eller angioødem-lignende reaktioner, når aliskiren blev

administreret sammen med ACE-hæmmere og/eller ARB’er (se pkt. 4.8).

Der skal udvises særlig forsigtighed hos patienter disponeret for allergi.

Patienter med angioødem i anamnesen kan have en øget risiko for angioødem under behandling med

aliskiren (se pkt. 4.3 og 4.8). Der skal derfor udvises forsigtighed, når aliskiren ordineres til patienter

med angioødem i anamnesen, og disse patienter skal følges tæt under behandlingen, især i

begyndelsen af behandlingen (se pkt. 4.8).

Hvis anafylaktiske reaktioner eller angioødem opstår, skal Rasilamlo seponeres med det samme, og

der skal iværksættes relevant behandling og monitorering, indtil komplet og vedvarende ophævelse af

tegn og symptomer er indtrådt. Patienter skal informeres om at kontakte læge, hvis de udvikler tegn på

allergiske reaktioner, specielt vejrtrækningsproblemer eller synkebesvær, hævelse i ansigt,

ekstremiteter, øjne, læber eller tunge. Hvis tunge, glottis eller svælg er involveret, skal der gives

adrenalin. Yderligere skal der tages de nødvendige forholdsregler for at opretholde frie luftveje.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Pædiatrisk population

Aliskiren er et P-glykoprotein (P-gp)-subtrat, og der kan muligvis forekomme overeksponering for

aliskiren hos børn med umodent P-gp-lægemiddeltransportsystem. Alderen, hvor transportsystemet er

modent, kan ikke fastsættes (se pkt. 5.2 og 5.3). Derfor er Rasilamlo kontraindiceret hos børn fra

fødslen og op til 2 år og bør ikke anvendes til børn i alderen fra 2 år og op til 6 år.

Begrænsede sikkerhedsdata er tilgængelige fra et farmakokinetisk studie med aliskirenbehandling hos

39 hypertensive børn i alderen fra 6 år og op til 18 år (se pkt.4.8 og 5.2).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Information om interaktioner med Rasilamlo

Der er ikke udført interaktionsstudier for Rasilamlo med andre lægemidler. Information om

interaktionsstudier med andre lægemidler kendt fra de individuelle aktive substanser, er derfor

beskrevet i dette afsnit.

Samtidig administration af aliskiren og amlodipin viser ikke betydningsfulde ændringer i den

farmakokinetiske eksponering (AUC) og maksimale koncentration (C

) ved steady state for nogle af

komponenterne hos raske frivillige.

Information om interaktioner med aliskiren

Kontraindiceret (se pkt. 4.3)

Potente P-gp-hæmmere

Et interaktionsstudie med raske personer, hvor dosis blev administreret en gang, viste, at ciclosporin

(200 og 600 mg) øger C

af 75 mg aliskiren cirka 2,5 gange og AUC cirka 5 gange. Forøgelsen kan

være større for højere aliskirendoser. Hos raske personer øger itraconazol (100 mg) AUC og C

aliskiren (150 mg) henholdsvis 6,5 gange og 5,8 gange. Derfor er samtidig administration af aliskiren

og potente P-gp-hæmmere kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Anbefales ikke (se pkt. 4.2)

Frugtjuice og drikkevarer indeholdende planteekstrakter

Indtagelse af frugtjuice sammen med aliskiren resulterede i en reduktion i AUC og C

for aliskiren.

Indtagelse af grapefrugtjuice sammen med 150 mg aliskiren resulterede i en reduktion i AUC for

aliskiren på 61 %, og indtagelse sammen med 300 mg aliskiren resulterede i en reduktion i AUC for

aliskiren på 38 %. Indtagelse af appelsin- eller æblejuice sammen med aliskiren 150 mg resulterede i

en reduktion i AUC for aliskiren på hhv. 62 % eller 63 %. Det er sandsynligt, at denne reduktion

skyldes hæmning af organisk anion-transport-polypeptid-medieret optagelse af aliskiren i mave-tarm-

kanalen, forårsaget af frugtjuice. På grund af risiko for terapisvigt bør frugtjuice ikke tages sammen

med Rasilamlo. Virkningen af drikkevarer indeholdende planteekstrakter (inklusive urteteer) på

absorptionen af aliskiren er ikke undersøgt. Imidlertid er stoffer, der potentielt kan hæmme organisk

anion-transport-polypeptid-medieret optagelse af aliskiren, i vid udstrækning til stede i frugt,

grøntsager og mange andre planteprodukter. Derfor bør drikkevarer indeholdende planteekstrakter,

inklusive urteteer, ikke indtages sammen med Rasilamlo.

Dobbelt RAAS-blokade med aliskiren, ARB’er eller ACE-hæmmere

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af RAAS ved kombinationsbehandling med

ACE-hæmmere, ARB’er eller aliskiren er forbundet med en højere hyppighed af bivirkninger som

hypotension, apopleksi, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet

med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Forsigtighed ved samtidig brug

Interaktioner med P-gp

I prækliniske studier er det vist, at MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) er det vigtigste efflukssystem involveret i

aliskirens intestinale absorption og biliære udskillelse (se pkt. 5.2). Rifampicin, som er en P-gp-

induktor, nedsatte aliskirens biotilgængelighed med omkring 50 % i et klinisk studie Andre induktorer

af P-gp (prikbladet perikum) kan muligvis nedsætte aliskirens biotilgængelighed. Selvom det ikke er

blevet undersøgt for aliskiren, er det kendt, at P-gp også kontrollerer optagelsen af et stort udvalg af

substrater i væv, og P-gp kan øge væv:plasma-koncentrationsforholdet. Derfor kan P-gp-induktorer

muligvis øge vævskoncentrationen mere end plasmakoncentrationen. Muligheden for

lægemiddelinteraktioner ved P-gp’s bindingssted vil sandsynligvis afhænge af, i hvor stor

udstrækning denne transportør hæmmes.

Moderate P-gp-hæmmere

Administration af ketoconazol (200 mg) eller verapamil (240 mg) sammen med aliskiren (300 mg)

resulterede i henholdsvis 76 % og 97 % stigning i aliskirens AUC. Ændring af aliskirens

plasmaniveau ved tilstedeværelse af ketoconazol eller verapamil forventes at ligge inden for det

område, der ville være opnået, hvis aliskirendosis blev fordoblet. Aliskirendoser på op til 600 mg eller

det dobbelte af den højeste anbefalede terapeutiske dosis er fundet at være veltolererede i

kontrollerede kliniske studier. Prækliniske studier tyder på, at samtidig administration af aliskiren og

ketoconazol øger aliskirens gastrointestinale absorption og mindsker den biliære udskillelse. Der skal

derfor udvises forsigtighed, hvis aliskiren gives sammen med ketoconazol, verapamil eller andre

moderate P-gp-hæmmere (clarithromycin, telithromycin, erythromycin, amiodaron).

Lægemidler, som påvirker serumkalium

Samtidig brug af andre stoffer, som påvirker RAAS, af NSAID eller af stoffer, som øger serumkalium

(fx kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige salterstatninger, heparin), kan medføre

stigning i serumkalium. Der bør udvises forsigtighed, hvis samtidig administration af et stof, som

påvirker serumkalium, skønnes nødvendig.

Non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID)

Som for andre lægemidler, der virker på renin-angiotensin-aldosteron-systemet, kan NSAID reducere

aliskirens antihypertensive effekt. Hos visse patienter med påvirket nyrefunktion (dehydrerede

patienter eller ældre patienter) kan samtidig administration af aliskiren og NSAID medføre en

yderligere forværring af nyrefunktionen, inklusive risiko for akut nyresvigt, som sædvanligvis er

reversibel. Kombination af aliskiren og NSAID kræver derfor forsigtighed, især hos ældre patienter.

Furosemid og torasemid

Samtidig oral administration af aliskiren og furosemid havde ingen effekt på aliskirens

farmakokinetik, men reducerede eksponeringen af furosemid med 20-30 % (effekten af aliskiren på

furosemid, administreret intramuskulært eller intravenøst, er ikke blevet undersøgt). Efter gentagne

furosemiddoser (60 mg/dag), administreret samtidig med aliskiren (300 mg/dag) til patienter med

hjertesvigt, var udskillelsen af natrium i urinen og urinvoluminet reduceret med henholdsvis 31 % og

24 % i de første 4 timer, sammenlignet med furosemid alene. Gennemsnitsvægten af patienter i

samtidig behandling med furosemid og 300 mg aliskiren (84,6 kg) var højere end vægten af patienter

behandlet med furosemid alene (83,4 kg). Der blev observeret mindre ændringer i furosemids

farmakokinetik og effekt ved aliskiren 150 mg/dag.

De kliniske data indikerede ikke, at der blev anvendt højere doser af torasemid ved samtidig

behandling med aliskiren. Den renale udskillelse af torasemid vides at være medieret af organisk

anion-transportere (OAT). Aliskiren udskilles minimalt gennem nyrerne, og kun 0,6 % af aliskiren-

dosis genfindes i urinen efter oral administration (se pkt. 5.2). Aliskiren kan dog potentielt reducere

plasmakoncentrationen af torasemid ved at interferere med absorptionsprocessen, da aliskiren er vist

at være substrat for det organisk anion-transporterende polypeptid 1A2 (OATP1A2) (se interaktion

med hæmmere af organisk anion-transporterende polypeptid (OATP)).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hos patienter, der behandles med både aliskiren og oral furosemid eller torasemid, anbefales det

derfor at monitorere virkningen af furosemid eller torasemid ved initiering og justering af furosemid-,

torasemid- eller aliskirenbehandling for at undgå ændringer i det ekstracellulære væskevolumen og

potentielle situationer med volumen-overload (se pkt. 4.4).

Warfarin

Effekten af aliskiren på warfarins farmakokinetik er ikke blevet evalueret.

Fødeindtagelse

Måltider (med højt eller lavt fedtindhold) reducerer absorptionen af aliskiren betragteligt (se pkt. 4.2).

Tilgængelige kliniske data tyder ikke på en additiv effekt af forskellige typer af mad og/eller

drikkevarer. Imidlertid er potentialet for nedsat biotilgængelighed af aliskiren pga. en additiv effekt

ikke undersøgt og kan derfor ikke udelukkes. Indtagelse af aliskiren sammen med frugtjuice eller

drikkevarer indeholdende planteekstrakter, inklusive urteteer, bør undgås.

Ingen interaktioner

Stoffer, som er undersøgt i kliniske farmakokinetiske studier med aliskiren, inkluderer

acenocoumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazon, allopurinol, isosorbid-5-mononitrat og

hydrochlortiazid. Der er ikke identificeret nogen interaktioner.

Administration af aliskiren sammen med enten metformin (↓28 %), amlodipin (↑29 %) eller

cimetidin (↑19 %) resulterede i ændring af C

eller AUC for aliskiren på mellem 20 % og

30 %. Ved administration sammen med atorvastatin steg AUC og C

for aliskiren ved steady

state med 50 %. Samtidig administration af aliskiren havde ingen signifikant indvirkning på

atorvastatins, metformins eller amlodipins farmakokinetik. Dosisjustering af aliskiren eller

disse samtidigt administrerede lægemidler er derfor ikke nødvendig.

Aliskiren kan nedsætte biotilgængeligheden af digoxin og verapamil i let grad.

Interaktioner med CYP

Aliskiren hæmmer ikke CYP-isoenzymer (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A). Aliskiren

inducerer ikke CYP3A4. Det forventes derfor ikke, at aliskiren påvirker den systemiske eksponering

af stoffer, som hæmmer, inducerer eller metaboliseres af disse enzymer. Aliskiren metaboliseres

minimalt af CYP-enzymer. Derfor forventes ingen interaktioner på grund af hæmning eller induktion

af CYP-isoenzymer. CYP3A4-hæmmere påvirker dog ofte også P-gp. Øget aliskiren-eksponering ved

samtidig administration af CYP3A4-hæmmere, som også hæmmer P-gp, kan derfor forventes (se også

andre afsnit om P-gp-interaktioner i pkt. 4.5).

P-gp-substrater og svage P-gp-hæmmere

Der er ikke observeret nogen relevante interaktioner med atenolol, digoxin, amlodipin eller cimetidin.

Ved samtidig administration af aliskiren (300 mg) og atorvastatin (80 mg) blev AUC og C

aliskiren øget med 50 % ved steady state. I forsøgsdyr er det blevet vist, at P-gp har stor indflydelse

på aliskirens biotilgængelighed. Inducere af P-gp (perikon, rifampicin) kan derfor nedsætte

biotilgængeligheden af aliskiren.

Hæmmere af organisk anion-transporterende polypeptid (OATP)

Prækliniske studier tyder på, at aliskiren kan være et substrat for organisk anion-transporterende

polypetider. Der er derfor risiko for interaktion mellem hæmmere af OATP og aliskiren, hvis de

administreres samtidigt (se interaktion med frugtjuice).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Information om interaktioner med amlodipin

Andre lægemidlers virkning på amlodipin

Forsigtighed ved samtidig brug

CYP3A4-hæmmere

Samtidig administration af kraftige eller moderate CYP3A4-hæmmere (proteasehæmmere,

svampemidler af azoltypen, makrolider som fx erythromycin og clarithromycin samt verapamil og

diltiazem) kan give anledning til signifikant stigning i amlodipins plasmakoncentration. Det kliniske

udtryk af disse farmakokinetiske variationer kan være mere udtalt hos ældre. Monitorering og

dosisjustering kan være nødvendig.

CYP3A4-inducere

Der foreligger ingen data vedrørende virkningen af CYP3A4-induktorer på amlodipin. Samtidig

administration af CYP3A4-induktorer (fx rifampicin, perikon) kan medføre lavere

plasmakoncentration af amlodipin. Forsigtighed bør udvises ved samtidig anvendelse af amlodipin og

CYP3A4-induktorer.

Grapefrugtjuice

Administration af amlodipin sammen med grapefrugt eller grapefrugtjuice kan ikke anbefales, da

biotilgængeligheden kan øges hos nogen patienter, hvilket kan resultere i en øget blodtrykssænkende

effekt.

Dantrolen (infusion)

Hos dyr er der set letal ventrikelflimren og kardiovaskulært kollaps i forbindelse med hyperkaliæmi

efter indgift af verapamil og dantrolen i.v. Grundet risiko for hyperkaliæmi anbefales det, at samtidig

indgift af calciumantagonister, såsom amlodipin, undgås hos patienter mistænkt for eller i behandling

for malign hypertermi.

Amlodipins virkning på andre lægemidler

Amlodipins blodtrykssænkende virkning øger den blodtrykssænkende virkning af andre

antihypertensive lægemidler.

Samtidig administration af gentagne doser af 10 mg amlodipin sammen med 80 mg simvastatin

resulterede i en 77 % stigning i eksponeringen for simvastatin sammenlignet med simvastatin

alene. Det anbefales at begrænse dosis af simvastatin til 20 mg dagligt til patienter, som er i

behandling med amlodipin.

Ingen interaktioner

I kliniske interaktionsstudier påvirkede amlodipin ikke farmakokinetikken af atorvastatin,

digoxin, warfarin eller ciclosporin.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/kontraception til mænd og kvinder

Læger, som ordinerer Rasilamlo, bør rådgive kvinder i den fertile alder om den potentielle risiko

under graviditet. Et skift til en passende hypertensionsbehandling skal ske inden planlagt graviditet,

da Rasilamlo ikke må anvendes af kvinder, som planlægger at blive gravide.

Graviditet

Der foreligger ikke data om brugen af aliskiren hos gravide kvinder. Aliskiren var ikke teratogent i

rotter eller kaniner (se pkt. 5.3). Andre stoffer, som virker direkte på RAAS, associeres med alvorlige

fostermisdannelser og dødsfald hos nyfødte. Aliskiren bør, som andre præparater, der virker direkte

på RAAS, ikke anvendes under 1. trimester i graviditeten og er kontraindikeret under 2. og 3.

trimester af graviditeten (se pkt. 4.3).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Amlodipins sikkerhed ved human graviditet er ikke fastslået. Reproduktionsstudier i rotter har ikke

vist toksicitet bortset fra udsat fødselstidspunkt og forlænget varighed af fødsel ved doser 50 gange

større end den maksimale anbefalede dosis til human brug (se pkt. 5.3). Brug under graviditet

anbefales kun, når der ikke er et mere sikkert alternativ, og når sygdommen er en større risiko for

moderen og fosteret.

Rasilamlo bør ikke anvendes under 1. trimester i graviditeten. Rasilamlo er kontraindikeret under 2.

og 3. trimester af graviditeten (se pkt. 4.3).

Hvis der opstår graviditet under behandlingen, skal Rasilamlo således seponeres omgående.

Amning

Det er ukendt, om aliskiren og/eller amlodipin udskilles i human mælk. Aliskiren udskilles i mælken

hos diegivende rotter.

Da der er utilstrækkelig/manglende information om udskillelse af aliskiren og amlodipin i human

mælk eller brystmælk fra dyr, kan en risiko for nyfødte/spædbørn ikke udelukkes. Det frarådes derfor

kvinder, der ammer, at bruge Rasilamlo.

Det skal besluttes, om amning eller behandling med Rasilamlo skal ophøre, idet der tages højde for

fordelene ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

Fertilitet

Der er ingen kliniske data vedrørende påvirkning af fertiliteten ved brug af Rasilamlo.

Der er rapporteret om reversible biokemiske ændringer i spermatozoers hoveder hos visse patienter,

som blev behandlet med calciumantagonister. De kliniske data er utilstrækkelige til at afklare

amlodipins potentielle virkning på fertiliteten. Et rottestudie viste påvirkning af fertiliteten hos hanner

(se pkt. 5.3). Rotters fertilitet var upåvirket ved doser op til 250 mg/kg/dag (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Når man fører motorkøretøj eller betjener maskiner, skal man være opmærksom på, at der

lejlighedsvis kan optræde svimmelhed eller træthed under behandlingen med Rasilamlo.

Amlodipin påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Hvis patienter, der får amlodipin, lider af svimmelhed, hovedpine, træthed eller kvalme kan evnen til

at reagere være nedsat.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Rasilamlos sikkerhedsprofil vist herunder er baseret på kliniske studier udført med Rasilamlo og de

kendte sikkerhedsprofiler for de individuelle komponenter, aliskiren og amlodipin. Der er begrænset

sikkerhedsinformation for Rasilamlo til patienter på 75 år og ældre.

De hyppigste bivirkninger ved Rasilamlo er hypotension og perifert ødem. Bivirkninger, der tidligere

er indberettet for en af de individuelle komponenter i Rasilamlo (aliskiren og amlodipin) og inkluderet

i tabellen over bivirkninger, kan forekomme med Rasilamlo.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Tabel over bivirkninger:

Bivirkningerne er opstillet efter frekvens med den hyppigste først ved anvendelse af følgende

definition: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10): ikke almindelig (≥ 1/1.000 til

< 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke

estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne

opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først. Bivirkninger, der er

observeret ved Rasilamlo eller ved monoterapi af en eller begge komponenter, er inkluderet i tabellen

herunder. For bivirkninger, der er observeret med mere end en komponent af en fast-dosis

kombination, er den højeste frekvens anført i tabellen nedenfor.

Blod og lymfesystem

Meget sjælden

Leukopeni

, trombocytopeni

Immunsystemet

Sjælden

Anafylaktiske reaktioner

overfølsomhedsreaktioner

Meget sjælden

Allergiske reaktioner

Metabolisme og ernæring

Meget sjælden

Hyperglykæmi

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig

Søvnløshed

, humørsvingninger (inklusive

angst)

, depression

Sjælden

Forvirring

Nervesystemet

Almindelig

Døsighed

, hovedpine (især i begyndelsen af

behandlingen)

Ikke almindelig

Tremor

, smagsforstyrrelser

, synkope

hypæstesi

, paræstesi

Meget sjælden

Hypertoni

, perifer neuropati

Øjne

Ikke almindelig

Synsforstyrrelser (inklusive dobbeltsyn)

Øre og labyrinth

Ikke almindelig

Tinnitus

Ikke kendt

Vertigo

Hjerte

Almindelig

Svimmelhed

a,am

, palpitationer

a,am

, perifert

ødem

c,a,am

Meget sjælden

Myokardieinfarkt

, arytmi (inklusive bradykardi,

ventrikulær takykardi og atrieflimmer)

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Ansigtsrødme

, hypotension

c,a,am

Meget sjælden

Vaskulitis

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig

Dyspnø

a, am

, rhinitis

, hoste

a,am

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Diarré

, abdominalsmerter

, kvalme

a,am

Ikke almindelig

Opkastning

a,am

, dyspepsi

, ændrede

afføringsvaner (inklusive diarré og

forstoppelse)

, mundtørhed

Meget sjælden

Pankreatitis

, gastritis

, gingival hyperplasi

Lever og galdeveje

Meget sjælden

Hepatitis

a,am

, gulsot

a,am

, forhøjede leverenzymer

(mest i forbindelse med kolestase)

Ikke kendt

Leverforstyrrelser

**, leversvigt

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig

Svære kutane bivirkninger inklusive Stevens-

Johnsons syndrom

, toksisk epidermal nekrolyse

(TEN)

, bivirkninger fra mundslimhinden

udslæt

a,am

, kløe

a,am

, urticaria

a,am

, alopeci

purpura

, misfarvning af huden

hyperhidrose

, eksantem

Sjælden

Angioødem

, erytem

Meget sjælden

Erythema multiforme

, exfoliativ dermatitis

Stevens-Johnson syndrom

, angioødem

lysfølsomhed

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig

Artralgi

a,am

, hævede ankler

Ikke almindelig

Myalgi

, muskelkramper

, rygsmerter

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig

Akut nyresvigt

, nedsat nyrefunktion

vandladningsproblemer

, nykturi

, øget

vandladningsfrekvens

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig

Impotens

, gynækomasti

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig

Træthed

Ikke almindelig

Brystsmerter

, asteni

, smerte

, utilpashed

Undersøgelser

Almindelig

Hyperkaliæmi

Ikke almindelig

Forhøjede leverenzymer

, vægtøgning

vægttab

Sjælden

Fald i hæmoglobin

, fald i hæmatokrit

, forhøjet

blodkreatinin

Ikke kendt

Hyponatriæmi

Bivirkning observeret ved Rasilamlo

Bivirkning observeret ved monoterapi med aliskiren

Bivirkning observeret ved monoterapi med amlodipin

*Perifert ødem er en kendt, dosisafhængig bivirkning ved amlodipin, og er også indberettet ved

behandling med aliskiren efter markedsføring. Den hyppigste indberettede bivirkning for Rasilamlo i

kliniske studier var perifert ødem, der opstod med en hyppighed, der var mindre end eller den samme

som for de tilsvarende amlodipindoser, men større end for aliskiren:

**Isolerede tilfælde af leverforstyrrelser med kliniske symptomer og laboratorie-dokumentation for

mere markant leverdysfunktion;

***Inklusive et tilfælde af ’fulminant leversvigt’, der er rapporteret post-marketing, og hvor en kausal

sammenhæng med aliskiren ikke kan udelukkes.

Yderligere information om de individuelle komponenter

Bivirkninger, som tidligere er indberettet for de individuelle komponenter kan også opstå for

Rasilamlo, selv, hvor de ikke er set i kliniske undersøgelser.

Aliskiren

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger:

Overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaktiske reaktioner og angioødem er forekommet under

behandling med aliskiren.

I kontrollerede kliniske studier forekom angioødem og overfølsomhedsreaktioner sjældent under

behandling med aliskiren og med tilsvarende hyppighed som placebo eller komparator.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Tilfælde af angioødem eller symptomer, som tyder på angioødem (hævet ansigt, læber, svælg og/eller

tunge) er også rapporteret efter markedsføring. En del af disse patienter havde en anamnese med

angioødem eller symptomer, der tydede på angioødem, som i nogle tilfælde havde efterfulgt brug af

andre lægemidler, der er kendt for at forårsage angioødem, inklusive RAAS-blokkere (ACE-

hæmmere eller ARB’er).

Efter markedsføring er der rapporteret tilfælde af angioødem eller angioødem-lignende reaktioner, når

aliskiren blev administreret sammen med ACE-hæmmere og/eller ARB’er.

Der er også blevet indberettet overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaktiske reaktioner efter

markedsføring (se pkt. 4.4).

Ved tegn tydende på en overfølsomhedsreaktion/angioødem (specielt besvær med vejrtrækning eller

synkning, udslæt, kløe, urticaria eller hævelse i ansigt, ekstremiteter, øjne, læber og/eller tunge,

svimmelhed), skal patienten afbryde behandlingen og kontakte lægen (se pkt. 4.4).

Efter markedsføring er der rapporteret artralgi. I nogle tilfælde opstod dette som en del af en

overfølsomhedsreaktion.

Efter markedsføring er der rapporteret om renal dysfunktion og tilfælde af akut nyresvigt hos

risikopatienter (se pkt. 4.4).

Undersøgelser

I kontrollerede kliniske studier blev klinisk relevante ændringer i standardlaboratorieparametre i få

tilfælde associeret med administration af aliskiren. I kliniske studier af hypertensive patienter havde

aliskiren ingen klinisk signifikant virkning på total kolesterol, HDL-kolesterol, fastende triglycerider,

fastende glukose eller urinsyre.

Hæmoglobin og hæmatokritværdi: Der blev observeret små fald i hæmoglobin og hæmatokritværdi

(gennemsnitligt fald på henholdsvis ca. 0,05 mmol/l og 0,16 volumenprocent). Ingen patienter fik

seponeret behandlingen på grund af anæmi. Denne virkning ses også for andre lægemidler, som virker

på RAAS, fx ACE-hæmmere og ARB’er.

Serumkalium: Der er set stigning i serumkalium med aliskiren, og den kan blive mere udtalt ved

samtidig brug af andre stoffer, som virket på RAAS, eller af NSAID’er. Hvis samtidig brug skønnes

nødvendig, tilrådes regelmæssig kontrol af nyrefunktion inklusive serumelektrolytter i

overensstemmelse med standardpraksis.

Pædiatrisk population

Baseret på de begrænsede sikkerhedsdata, der er tilgængelige fra et farmakokinetisk studie af

aliskirenbehandling hos 39 hypertensive børn i alderen 6-17 år, forventes frekvensen, typen og

alvorligheden af bivirkninger hos børn at svare til det, der ses hos hypertensive voksne. Som for andre

RAAS-hæmmere er hovedpine en almindelig bivirkning hos børn, der behandles med aliskiren.

Amlodipin

Der er set enkelte tilfælde af ekstrapyramidale symptomer.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.9

Overdosering

Symptomer

Der er ikke erfaring med tilfælde af overdosering med Rasilamlo. De mest sandsynlige

manifestationer for Rasilamlo vil være hypotension relateret til aliskiren og amlodipins

antihypertensive virkning.

For aliskiren vil den mest sandsynlige manifestation af overdosering være hypotension relateret dets

antihypertensive virkning.

Tilgængelige data vedrørende amlodipin antyder, at kraftig overdosering kan resultere i udtalt perifer

vasodilatation og muligvis refleks-takykardi. Der er rapporteret markant og sandsynligvis forlænget

systemisk hypotension op til og inklusive shock med dødelig udgang med amlodipin.

Behandling

Hvis der skulle opstå symptomatisk hypotension med Rasilamlo, bør der iværksættes støttende

behandling.

Klinisk signifikant hypotension pga. overdosering med amlodipin kræver aktiv kardiovaskulær

støttebehandling inklusive hyppig monitorering af hjerte- og respirationsfunktionen, hæve

ekstremiteter og opmærksomhed på cirkulerende blodvolumen og urinproduktion.

En vasokonstriktor kan være gavnlig til genoprettelse af vaskulær tonus og blodtryk, forudsat at

anvendelsen ikke er kontraindiceret. Intravenøs calciumglyconat kan være gavnlig til ophævelse af

calciumkanalblokaden.

Maveskyldning kan være af værdi i nogle tilfælde. Indgift af aktivt kul op til 2 timer efter

administration af 10 mg amlodipin har vist, at det nedsætter absorptionshastigheden af amlodipin.

Da amlodipin er stærkt proteinbundet, er det ikke sandsynligt at dialyse har gavnlig virkning.

I et studie udført hos hæmodialyse-patienter med nyresygdom i slutstadie (end stage renal disease,

ESRD) var clearence

dialyse

af aliskiren lav (< 2 % oral clearence). Dialyse er derfor ikke tilstrækkeligt

til behandling af aliskiren-overdosering.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Stoffer, der virker på renin-angiotensin-systemet, reninhæmmere,

ATC-kode: C09XA53

Rasilamlo kombinerer to antihypertensive stoffer, som kontrollerer blodtrykket hos patienter med

essentiel hypertension ved komplementære virkningsmekanismer: Aliskiren tilhører klassen kaldet

direkte reninhæmmere og amlodipin tilhører klassen kaldet calciumantagonister.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Rasilamlo

Anvendelsen af kombinationsbehandling med aliskiren og amlodipin kommer fra disse to lægemidlers

virkning på forskellige, men komplementære systemer, som regulerer blodtrykket.

Calciumantagonister virker ved at hindre indtrængning af calcium ind i karvæggens vaskulære glatte

muskelceller, og forhindrer derved glatte muskelcellers sammentrækning og vasokonstriktion.

Reninhæmmere holder renins enzymatiske aktivitet nede, og blokerer derved dannelsen af

Angiotensin II, der er renin-angiotensin-aldosteron systemets (RAAS) største effektfaktor.

Angiotensin II medfører vasokonstriktion og reabsorption af natrium og vand. Herved hæmmer

amlodipin direkte vasokonstriktion og nedsat vaskulær modstand, mens aliskiren ved at kontrollere

Ang II dannelsen, også kan hæmme vasokonstriktion, og yderligere vender vand og saltbalancen til

niveauer, der er nødvendige ved normotensive tilstande. Den kombinerede virkning af aliskiren og

amlodipin på disse to centrale blodtryksregulerende faktorer (vasokonstriktion og RAAS-medierede

hypertensiv virkning) giver en mere effektiv antihypertensiv virkning, end set med monoterapi.

Rasilamlo er undersøgt i et nogle aktiv- og placebokontrollerede studier og langtidsstudier, som

samlet inkluderede 5.570 hypertensive patienter med mildt til moderat hypertension (diastolisk

blodtryk mellem 90 mmHg og 109 mmHg).

Hos hypertensive patienter, som ikke var kontrolleret på behandling med de aktive stoffer som

enkeltstofbehandling, gav administration af Rasilamlo en gang dagligt dosisafhængig klinisk relevant

reduktion i både systolisk og diastolisk blodtryk.

Når Rasilamlo gives til patienter, hvis blodtryk ikke var tilstrækkeligt kontrolleret med hverken

aliskiren eller amlodipin, resulterede i større blodtryksreduktion efter en uges behandling end de

enkelte stoffers behandling alene, og næsten maksimal virkning opnås efter fire ugers behandling.

I et studie med 820 randomiserede patienter, der ikke responderede tilstrækkeligt på behandling med

aliskiren 300 mg, viste kombinationen af aliskiren/amlodipin 300 mg/10 mg gennemsnitlige

systoliske/diastoliske blodtryksreduktioner på 18,0/13,1 mmHg, hvilket var signifikant større end for

aliskiren 300 mg monoterapi. Kombinationen med dosis 300 mg/5 mg viste også statistisk signifikant

større blodtryksreduktioner end aliskiren 300 mg monoterapi. I en undergruppe på 584 patienter gav

kombinationen af aliskiren og amlodipin en yderligere gennemsnitlig reduktion i systolisk/diastolisk

blodtryk på henholdsvis 7,9/4,8 mmHg og 11,7/7,7 mmHg for styrkerne 300/5 mg og 300/10 mg

sammenlignet med aliskiren 300 mg (undergruppen består af patienter uden afvigende målinger

defineret som forskel i systolisk blodtryk ≥ 10 mmHg før behandlingsstart (baseline) eller ved

endepunkt).

I et studie med 847 randomiserede patienter, der ikke responderede tilstrækkeligt på behandling med

amlodipin 10 mg, viste kombinationen af aliskiren/amlodipin 150 mg/10 mg og 300 mg/10 mg

gennemsnitlige systoliske/diastoliske blodtryksreduktioner på henholdsvis 11,0/9,0 mmHg og

14,4/11,0 mmHg, hvilket var statistisk større end for amlodipin 10 mg monoterapi. I en undergruppe

på 549 patienter gav kombinationen af aliskiren/amlodipin yderligere reduktioner i systolisk/diastolisk

blodtryk på i gennemsnit 4,0/2,2 mmHg og 7,6/4,7 mmHg for henholdsvis 150/10 mg og 300/10 mg

styrkerne sammenlignet med amlodipin 10 mg (undergruppen udgøres af patienter uden afvigende

målinger defineret som forskel i systolisk blodtryk ≥ 10 mg før behandlingsstart (baseline) eller ved

endepunkt).

I et studie med 545 randomiserede patienter, der ikke responderede tilstrækkeligt på behandling med

amlodipin 5 mg, viste kombinationen af aliskiren/amlodipin 150 mg/5 mg en større

blodtryksreduktion, end for de patienter der fortsat fik amlodipin 5 mg.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

I et randomiseret, dobbelt-blindet, placebokontrolleret, parallelgruppe faktoriel studie af 8 ugers

varighed med 1.688 randomiserede patienter med mild til moderat hypertension, gav behandling med

Rasilamlo ved doser fra 150 mg/5 mg til 300 mg/10 mg dosisafhængige, klinisk meningsfulde

blodtryksreduktioner (systolisk/diastolisk) på mellem henholdsvis 20,6/14,0 mmHg og

23,9/16,5 mmHg, sammenlignet med 15,4/10,2 mmHg for aliskiren 300 mg, 21,0/13,8 mmHg for

amlodipin 10 mg og 6,8/5,4 mmHg med placebo, i en population af patienter med et gennemsnitligt

blodtryk ved behandlingsstart (baseline-blodtryk) på 157,3/99,7 mmHg. Disse værdier var statistisk

signifikante versus placebo og aliskiren, gældende for alle doser. Reduktionerne i blodtrykket med

kombinationen blev opretholdt igennem hele det 24-timers doseringsinterval. I en undergruppe med

1.069 patienter, gav Rasilamlo gennemsnitlige blodtryksreduktioner (systolisk/diastolisk) på mellem

20,6/13,6 mmHg og 24,2/17,3 mmHg (undergruppen udgøres af patienter uden afvigende målinger,

defineret som forskel i systolisk blodtryk ≥ 10 mmHg ved behandlingsstart (baseline) eller

endepunkt).

Sikkerheden af Rasilamlo er undersøgt i studier af op til et års varighed.

Gavnlige virkninger af Rasilamlo på samlet og kardiovaskulær mortalitet, kardiovaskulær morbiditet

og organskade er for nærværende ikke kendt.

Rasilamlo er givet til mere end 2.800 patietenter i gennemførte kliniske afprøvninger, inklusive

372 patienter, der har fået det i et år eller længere. Ved behandling med Rasilamlo i doser op til

300 mg/10 mg var den samlede incidens af bivirkninger enslydende med stoffernes monoterapi.

Incidensen af bivirkninger var ikke forbundet med køn, alder, BMI, race eller etnicitet. Der var ingen

nye bivirkninger, som opstod specifikt med Rasilamlo i tillæg til de kendte, som er forbundet med de

individuelle monoterapier. I et dobbeltblindet, randomiseret placebokontrolleret studie med

1.688 patienter med mildt til moderat hypertension blev behandlingen seponeret pga. en klinisk

bivirkning hos 1,7 % af patienterne behandlet med Rasilamlo versus 1,5 % af patienterne, der fik

placebo.

Aliskiren

Aliskiren er en oral aktiv, non-peptid, potent og selektiv direkte hæmmer af humant renin.

Ved at hæmme enzymet renin hæmmer aliskiren RAAS’ aktiveringspunkt og blokerer konverteringen

af angiotensinogen til angiotensin I og mindsker niveauet af angiotensin I og angiotensin II. Mens

andre lægemidler, som hæmmer RAAS (ACE-hæmmere og angiotensin-II-antagonister (ARB))

forårsager en kompensatorisk stigning i plasmareninaktiviteten (PRA), mindsker behandling med

aliskiren PRA hos hypertensive patienter med ca. 50-80 %. Tilsvarende reduktioner blev fundet, når

aliskiren blev kombineret med andre antihypertensive lægemidler. Den kliniske betydning af

forskellene i effekt på PRA er ikke kendt på nuværende tidspunkt.

Hypertension

Hos hypertensive patienter gav administration af aliskiren en gang dagligt i doser på 150 mg og

300 mg dosisafhængige reduktioner i både det systoliske og det diastoliske blodtryk, som blev

opretholdt over hele dosisintervallet på 24 timer (med vedvarende gavnlig virkning tidligt om

morgenen) med en gennemsnitlig peak/trough ratio for diastolisk respons på op til 98 % for 300-mg-

dosen. 85-90 % af den maksimale blodtrykssænkende effekt blev observeret efter 2 uger. Den

blodtryksnedsættende effekt blev opretholdt under langtidsbehandling og var uafhængig af alder, køn,

BMI og etnicitet. Aliskiren er undersøgt i 1.864 patienter i alderen 65 år eller derover og i

426 patienter i alderen 75 år eller derover.

Undersøgelser af aliskiren-monoterapi har vist en blodtrykssænkende effekt, som er sammenlignelig

med andre klasser af antihypertensive lægemidler, herunder ACE-hæmmere og angiotension-II-

antagonister. Sammenlignet med et diuretikum (hydrochlortiazid – HCTZ) sænkede aliskiren 300 mg

det systoliske/diastoliske blodtryk med 17,0/12,3 mmHg sammenlignet med 14,4/10,5 mmHg for

HCTZ 25 mg efter 12 ugers behandling.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Der er undersøgelser af kombinationsbehandling tilgængelige, hvor aliskiren er kombineret med

diuretikummet hydrochlorthiazid og betablokkeren atenolol. Disse kombinationer var veltolereret.

Aliskiren inducerede en additiv blodtrykssænkende virkning ved kombination med hydrochlorthiazid.

Virkningen og sikkerheden af aliskiren-baseret behandling blev sammenlignet med ramipril-baseret

behandling i et 9-måneders non-inferioritetsstudie med 901 ældre patienter (≥ 65 år) med essentiel

systolisk hypertension. Aliskiren 150 mg eller 300 mg pr. dag eller ramipril 5 mg eller 10 mg pr. dag

blev administreret i 36 uger med mulighed for tillæg af hydrochlorthiazid (12,5 mg eller 25 mg) ved

uge 12 og amlodipin (5 mg eller 10 mg) ved uge 22. Over 12-ugers-perioden sænkede aliskiren-

monoterapi systolisk/diastolisk blodtryk med 14,0/5,1 mmHg sammenlignet med 11,6/3,6 mmHg for

ramipril i overensstemmelse med aliskirens non-inferioritet til ramipril ved de valgte doser.

Forskellene i systolisk og diastolisk blodtryk var statistisk signifikante. Tolerabiliteten var

sammenlignelig for de to behandlingsarme, men hoste blev oftere rapporteret med ramipril-regimet

end med aliskiren-regimet (14,2 % vs. 4,4 %), mens diarré var mere almindelig med aliskiren-regimet

end med ramipril-regimet (6,6 % vs. 5,0 %).

I et 8-ugers studie med 754 hypertensive ældre patienter (≥ 65 år) og gamle patienter (30 % ≥ 75 år)

gav aliskiren i doser på 75 mg, 150 mg og 300 mg statistisk signifikant større blodtryksreduktioner

(både systolisk og diastolisk) sammenlignet med placebo. Der blev ikke påvist yderligere

blodtrykssænkende effekt med 300 mg aliskiren sammenlignet med 150 mg aliskiren. Alle tre doser

var veltolereret hos både ældre og gamle patienter.

Der er ingen tegn på hypotension efter første dosis og ingen indvirkning på pulsen hos patienter, som

er blevet behandlet i kontrollerede kliniske undersøgelser. Kraftig hypotension var usædvanlig

(0,1 %) hos patienter med ukompliceret hypertension, som blev behandlet med aliskiren alene.

Hypotension var også usædvanlig (< 1 %) under kombinationsbehandling med andre antihypertensive

lægemidler. Ved ophør af behandlingen vendte blodtrykket gradvist tilbage mod basisniveauet over

flere uger, og der var ingen tegn på reboundeffekt for blodtrykket eller PRA.

I et 36-ugers studie med 820 patienter med iskæmisk venstre ventrikeldysfunktion blev der ikke påvist

forandringer i ventrikel-remodellering, vurderet ved det systoliske slutvolumen i venstre ventrikel,

med aliskiren sammenlignet med placebo som tillægsbehandling.

De kombinerede hyppigheder af kardiovaskulær død, hospitalisering pga. hjertesvigt, tilbagevendende

hjerteanfald, apopleksi og genoplivning efter pludselig død var sammenlignelig i aliskiren- og

placebogruppen. Hos patienter, der fik aliskiren, var der dog en signifikant større hyppighed af

hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion sammenlignet med placebogruppen.

Aliskirens eventuelle gavnlige virkning på hjerte-kar og/eller nyrer blev undersøgt i et dobbeltblindt,

placebokontrolleret, randomiseret studie hos 8.606 patienter med type 2-diabetes og kronisk

nyresygdom (vist ved proteinuri og/eller GFR < 60 ml/min/1,73m

) med eller uden hjerte-karsygdom.

Blodtrykket var velkontrolleret ved baseline hos de fleste patienter. Det primære endepunkt var en

kombination af hjertekar- og nyrekomplikationer.

I dette studie blev tillæg af 300 mg aliskiren sammenlignet med tillæg af placebo til

standardbehandling, som inkluderede enten en angiotensin-konverteringshæmmer eller en

angiotensin-receptorblokker. Studiet blev afbrudt før tid, fordi det var usandsynligt, at deltagerne

havde gavn af aliskiren. De endelige resultater fra studiet indikerede en hazard ratio for det primære

endepunkt på 1,097 til fordel for placebo (95,4 % konfidensinterval: 0,987-1,218; 2-sidet p=0,0787).

Desuden blev der observeret en øget forekomst af bivirkninger ved aliskiren sammenlignet med

placebo (38,2 % vs. 30,3 %). Der var især en øget forekomst af nedsat nyrefunktion (14,5 % vs.

12,4 %), hyperkaliæmi (39,1 % vs. 29,0 %), hypotension-relaterede tilfælde (19,9 % vs. 16,3 %) og

bekræftede apopleksi-endepunkter (3,4 % vs. 2,7 %). Forekomsten af apopleksi var højere blandt

patienter med nyreinsufficiens.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Aliskiren 150 mg (øget til 300 mg, hvis tolereret) i tillæg til konventionel behandling blev evalueret i

et dobbeltblindet, placebo-kontrolleret, randomiseret studie hos 1.639 patienter med reduceret

ejektionsfraktion, som var indlagt i forbindelse med akut hjertesvigt (NYHA-klasse III-IV), og som

var hæmodynamisk stabile ved baseline. Det primære endepunkt var kardiovaskulær død eller

genindlæggelse med hjertesvigt inden for 6 måneder. De sekundære endepunkter blev vurderet inden

for 12 måneder.

Studiet viste ingen fordel ved aliskiren, når det blev lagt oveni standardbehandling af akut hjertesvigt,

og en øget risiko for kardiovaskulære tilfælde hos patienter med diabetes mellitus. Resultater fra

studiet indikerede en ikke-signifikant effekt af aliskiren med en hazard ratio på 0,92 (95 %

konfidensinterval: 0,76-1,12; p=0,41, aliskiren versus placebo). Der blev rapporteret om forskellige

behandlingseffekter af aliskiren på den samlede mortalitet inden for 12 måneder, afhængigt af

diabetes-status. I undergruppen af patienter med diabetes mellitus var hazard ratio 1,64 til fordel for

placebo (95 % konfidensinterval: 1,15-2,33), hvorimod hazard ratio i undergruppen af patienter uden

diabetes var 0,69 til fordel for aliskiren (95 % konfidensinterval: 0,50-0,94); p-værdi for

interaktion=0,0003. Der blev observeret en øget forekomst af hyperkaliæmi (20,9 % versus 17,5 %),

nedsat nyrefunktion/nyresvigt (16,6 % versus 12,1 %) og hypotension (17,1 % versus 12,6 %) i

aliskiren-gruppen sammenlignet med placebo-gruppen; hyppigheden var højere hos patienter med

diabetes.

Virkninger af aliskiren på mortalitet og kardiovaskulær morbiditet er for nærværende ikke kendt.

Der foreligger i øjeblikket ingen langtidsdata for effekten af aliskiren hos patienter med

hjerteinsufficiens.

Kardiel elektrofysiologi

Ingen effekt på QT-intervallet blev rapporteret i et randomiseret, dobbeltblindet, placebo og aktivt

kontrolleret studie ved anvendelse af standard og Holter elektrokardiografi.

Amlodipin

Amlodipin-delen af Rasilamlo hæmmer den transmembrane indtrængning af calciumioner i hjertets og

karvæggens glatte muskulatur. Amlodipins antihypertensive virkning skyldes den direkte afslappende

effekt på karvæggens glatte muskel, hvilket fører til nedsat perifer vaskulær modstand og nedsat

blodtryk. Data fra dyrestudier tyder på, at amlodipin binder til både dihydropyridin og ikke-

dihydropyridin-bindingssteder.

En sammentrækning af hjertemusklens og karvæggens glatte muskulatur er afhængig af

ekstracellulære calciumioners vandring ind i disse celler gennem specifikke ionkanaler

Efter administration af terapeutiske doser til patienter med hypertension giver amlodipin en

vasodilation, som resulterer i nedsat blodtryk i liggende og stående stilling. Ved kronisk dosering

ledsages det nedsatte blodtryk ikke af en signifikant påvirkning af pulsen eller af

plasmakatecholaminer.

Plasmakoncentrationen korrelerer med virkningen hos både yngre og ældre patienter.

Hos hypertensive patienter med normal nyrefunktion resulterede terapeutiske doser af amlodipin i en

nedat renal vaskulær modstand med øget glomerulær filtrationshastighed og effektivt renal plasma

flow, uden ændring i filtrationsfraktionen eller proteinuri.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Som med andre calciumantagonister har hæmodynamiske undersøgelser af hjertefunktionen i hvile og

ved fysisk aktivitet (eller vedvarende aktivitet) hos patienter med normal ventrikelfunktion og i

behandling med amlodipin, generelt vist en lille forøgelse i hjerteindekset uden signifikant indflydelse

på dP/dt eller venstre ventrikels slutdiastoliske tryk eller volumen. I hæmodynamiske studier har

amlodipin ikke været forbundet med negativ inotrop effekt, når det blev givet til mennesker eller

levende dyr i det terapeutiske dosisinterval. Det samme gjaldt, når det blev givet til mennesker

sammen med betablokkere.

Amlodipin ændrer ikke sinusknudefunktionen eller den atrioventrikulære overledning hos levende dyr

eller hos mennesker. I kliniske undersøgelser, hvor amlodipin blev givet i kombination med

betablokkere til patienter med enten hypertension eller angina, er der ikke set bivirkninger på de

elektrokardiografiske parametre.

Amlodipin har vist gavnlig klinisk effekt til patienter med kronisk stabil angina, vasospastisk angina

og angiografisk dokumenteret koronarterielidelse.

Anvendelse til patienter med hjerteinsufficiens

Calciumkanalblokkere, inklusive amlodipin, bør anvendes med forsigtighed til patienter med

hjerteinsufficiens, da de kan øge risikoen for fremtidige kardiovaskulære hændelser og mortalitet.

Anvendelse til patienter med hypertension

Et dobbeltblindet morbiditet-mortalitets studie kaldet ”Antihypertensive and Lipid-Lowering

treatment to prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT) blev gennemført for at sammenligne nye

behandlinger: Amlodipin 2,5-10 mg/dag (calcium-antagonist) eller lisinopril 10-40 mg/dag (ACE-

hæmmer) som førstevalgsbehandling i tillæg til thiaziddiuretikummet chlorthalidon 12,5-25 mg/dag

ved mild til moderat hypertension.

Der blev randomiseret i alt 33.357 hypertensive patienter på 55 år eller ældre, der blev fulgt i

gennemsnitligt 4,9 år. Patienterne havde mindst én ekstra risikofaktor for koronar hjertelidelse,

inklusive: tidligere myokardie infarkt eller slagtilfælde (> 6 måneder før inkludering) eller

dokumenteret anden aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom (tilsammen 51,5 %), type 2 diabetes

(36,1 %), høj-densitet-lipoprotein – kolesterol < 35 mg/dl eller < 0,906 mmol/l (11,6 %), venstresidig

ventrikulær hypertrofi diagnosticeret ved elektrokardiogram eller ekkokardiografi (20,9 %), aktiv

rygning (21,9 %).

Det primære endepunkt var en sammensætning af fatal koronarsygdom eller ikke-fatalt myokardie

infarkt. Der var ingen signifikant forskel mellem amlodipin-baseret behandling og chlorthalidon-

baseret behandling på det primære endepunkt: Risikoratio (RR) 0,98 95 % KI (0,90-1,07) p=0,65.

Blandt de sekundære endepunkter var incidensen af hjertesvigt (del af et sammensat kombineret

kardiovaskulært endepunkt) signifikant højere for amlodipin-gruppen sammenlignet med

chlorthalidon-gruppen (10,2 % vs 7,7 %, RR 1,38, 95 % KI [1,25-1,52] p<0,001). Der var dog ingen

signifikant forskel på mortalitet af alle årsager mellem amlodipin-baseret behandling og

chlorthalidon-baseret behandling, RR 0,96 95 % KI [0,89-1,02] p=0,20.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med Rasilamlo i alle undergrupper af den pædiatriske population med essentiel hypertension (se

pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Aliskiren

Absorption

Efter oral absorption nås de maksimale plasmakoncentrationer af aliskiren efter 1-3 timer. Aliskirens

absolutte biotilgængelighed er ca. 2-3 %. Måltider med højt fedtindhold reducerer C

med 85 % og

AUC med 70 %. Ved steady state reducerer måltider med lavt fedtindhold C

med 76 % og AUC

0-tau

med 67 % hos hypertensive patienter. Steady state-plasmakoncentrationerne nås inden for 5-7 dage

efter administration en gang dagligt, og steady state-niveauerne er ca. 2 gange større end ved

initialdosen.

Transportere

Prækliniske studier viste, at MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) er det vigtigste efflukssystem involveret i

aliskirens intestinale absorption og udskillelse via galden.

Fordeling

Efter intravenøs administration er det gennemsnitlige distributionsvolumen omkring 135 liter, hvilket

indikerer, at aliskiren distribueres omfattende i det ekstravaskulære rum. Aliskirens

plasmaproteinbinding er moderat (47-51 %) og uafhængig af koncentrationen.

Biotransformation og elimination

Den gennemsnitlige halveringstid er ca. 40 timer (interval 34-41 timer). Aliskiren udskilles

hovedsageligt som et uændret stof i fæces (78 %). Cirka 1,4 % af den totale orale dosis bliver

metaboliseret. Denne metabolisering skyldes enzymet CYP3A4. Omkring 0,6 % af dosis genfindes i

urinen efter oral administration. Efter intravenøs administration er den gennemsnitlige

plasmaclearance ca. 9 l/time.

Linearitet

Eksponeringen med aliskiren øgedes mere end proportionelt sammenlignet med stigningen i dosis.

Efter administration af en enkelt dosis i intervallet 75 til 600 mg, resulterede en fordobling i dosis i en

~2,3 og 2,6 fold stigning i respektivt AUC og C

. Ved steady state kan non-linearitet være mere

udtalt. Mekanismen der er årsag til afvigelsen fra linearitet er ikke blevet identificeret. En mulig

mekanisme er mætning af transportere på absorptionsstedet eller ved den hepatobiliære

udskillelsesrute.

Pædiatrisk population

I et farmakokinetisk studie af aliskirenbehandling hos 39 pædiatriske patienter i alderen 6 til 17 år,

som fik en daglig dosis aliskiren på 2 mg/kg eller 6 mg/kg, administreret som granulat

(3,125 mg/tablet), svarede de farmakokinetiske parametre til dem, der er set hos voksne. Studiets

resultater tyder ikke på, at alder, kropsvægt eller køn har nogen signifikant effekt på den systemiske

eksponering af aliskiren (se pkt. 4.2).

Resultater fra et in vitro MDR1-studie med humant væv antydede et alders- og vævsafhængigt

mønster for MDR1 (P-gp)-transportermodning. Der blev observeret en høj inter-individuel variation i

niveauet af mRNA-ekspression (op til 600 gange). Hepatisk MDR1-mRNA -ekspression var statistisk

signifikant lavere i prøver fra fostre, nyfødte og børn op til 23 måneder.

Alderen, hvor transportersystemet er modent, kan ikke fastslås. Der kan muligvis ske en

overeksponering for aliskiren hos børn med umodent MDR1 (P-gp)-system (Se ”Transportere”

ovenfor og pkt. 4.2, 4.4 og 5.3)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Amlodipin

Absorption

Efter oral administration af amlodipin alene i terapeutiske doser opnås maksimal plasmakoncentration

af amlodipin efter 6-12 timer. Den absolutte biotilgængelighed er estimeret til at være mellem 64 %

og 80 %. Amlodipins biotilgængelighed er upåvirket af fødeindtagelse.

Fordeling

Fordelingsvolumen er omkring 21 l/kg. In vitro-undersøgelser med amlodipin har vist, at ca. 97,5 %

af det cirkulerende amlodipin er bundet til plasmaproteiner.

Biotransformation og elimination

Amlodipin bliver i udstrakt grad (ca. 90 %) metaboliseret i leveren til inaktive metabolitter, og 10 %

uomdannet amlodipin og 60 % af metabolitterne udskilles i urinen.

Amlodipin udskilles bifasisk fra plasma med en terminal halveringstid på ca. 30 til 50 timer. Steady-

state-plasmaniveauerne opnås efter vedvarende administration i 7-8 dage.

Linearitet

Amlodipin udviser linær farmakokinetik i det terapeutiske dosisinterval på 5 mg og 10 mg.

Aliskiren/amlodipin

Efter oral indgivelse af Rasilamlo er tiden til middel peak-plasmakoncentrationen inden for 3 timer

for aliskiren og 8 timer for amlodipin. Hastigheden og omfanget af absorptionen af Rasilamlo i

fastende tilstand er lig dem for aliskiren og amlodipin, når det indgives som individuelle

monoterapier. Et bioækvivalensstudie, der undersøger Rasilamlo efter indtagelse af lette måltider, er

ikke udført.

Resultaterne fra et studie med føde, hvor der blev givet et standardmåltid med højt fedtindhold

sammen med 300 mg/10 mg fast dosiskombinationstablet viste, at føde reducerede hastigheden og

omfanget af aliskirens absorption i den faste kombinationstablet svarende til størrelsen af virkningen

ved aliskiren monoterapi. Tilsvarende, som ved monoterapi formuleringerne, havde føde ingen

virkning på amlodipins farmakokinetik i den faste kombinationstablet.

Patientkarakteristika

Aliskiren

Aliskiren er en effektiv en gang daglig antihypertensiv behandling til voksne patienter uanset køn,

alder, BMI og etnicitet.

AUC er 50 % højere hos ældre (> 65 år) end hos yngre individer. Køn, vægt og etnicitet har ingen

klinisk relevant indflydelse på aliskirens farmakokinetik.

Aliskirens farmakokinetik blev evalueret hos patienter med varierende grader af nedsat nyrefunktion.

Den relative AUC og C

for aliskiren hos personer med nedsat nyrefunktion lå på mellem

0,8 og 2 gange niveauet hos raske personer efter administration af en enkelt dosis og ved steady state.

Disse observerede ændringer korrelerede imidlertid ikke med graden af nedsat nyrefunktion. Det er

ikke nødvendigt at justere initialdosen af aliskiren hos patienter med let til moderat nedsat

nyrefunktion (se pkt. 4.2 og 4.4). Aliskiren anbefales ikke til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion

(glomerulær filtrationsrate (GFR) < 30 ml/min/1,73 m

Aliskirens farmakokinetik blev evalueret hos hæmodialyse-patienter med nyresygdom i slutstadie

(ESRD). Administration af en enkelt oral dosis på 300 mg aliskiren viste meget minimale ændringer i

aliskirens farmakokinetik (ændring i C

på mindre end 1,2 gange; AUC forøget op til 1,6 gange)

sammenlignet med tilsvarende raske personer. Tidspunktet for hæmodialyse ændrede ikke signifikant

aliskirens farmakokinetik hos ESRD-patienter. Derfor er dosisjustering ikke påkrævet, hvis

administration af aliskiren til ESRD-patienter i hæmodialyse skønnes nødvendig. Anvendelse af

aliskiren til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion frarådes dog (se pkt. 4.4).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Aliskirens farmakokinetik blev ikke signifikant påvirket hos patienter med let til svær leversygdom.

Derfor er justering af initialdosen af aliskiren ikke nødvendig hos patienter med let til svært nedsat

leverfunktion.

Amlodipin

Tiden til maksimal plasmakoncentration af amlodipin er den samme for ældre og yngre patienter.

Amlodipins clearance har tendens til at være nedsat hos ældre patienter, resulterende i øget AUC og

eliminationshalveringstid. Stigninger i AUC og eliminationshalveringstid hos patienter med

hjerteinsufficiens var som forventet for patientgruppen i dette studie (se pkt. 4.4).

Et farmakokinetisk populationsstudie er blevet udført med 74 hypertensive børn i alderen 1 til 17 år

(med 34 patienter i alderen 6 til 12 år og 28 patienter i alderen 13 til 17 år), der fik amlodipin mellem

1,25 og 20 mg enten en eller to gange daglig. Hos børn i alderen 6 til 12 år og hos teenagere i alderen

13-17 år var den typiske oral clearance (CL/F) henholdsvis 22,5 og 27,4 l/time hos drenge og

henholdsvis 16,4 og 21,3 l/time hos piger. Der er observeret stor inter-individuel variabilitet i

eksponering. Der er begrænsede data fra børn under 6 år.

Nedsat nyrefunktion har ikke en signifikant indflydelse på amlodipins farmakokinetik.

Der er meget få tilgængelige kliniske data vedrørende amlodipin-administration til patienter med

nedsat leverfunktion. Patienter med nedsat leverfunktion har nedsat udskillelse af amlodipin, hvilket

medfører et øget AUC på ca. 40-60 %. Der skal derfor udvises forsigtighed over for patienter med

nedsat leverfunktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Aliskiren

Det karcinogene potentiale blev vurderet i et 2-årigt rottestudie og i et 6-måneders studie af transgene

mus. Der blev ikke påvist noget karcinogent potentiale. Der er registreret et tilfælde af adenom i kolon

og et tilfælde af adenocarcinom i coecum hos rotter ved dosen 1.500 mg/kg/dag, hvilket ikke var

statistisk signifikant. Selvom aliskiren har et kendt irritationspotentiale blev de opnåede

sikkerhedsmargener i et studie på raske frivillige forsøgspersoner hos mennesker ved en dosis på

300 mg anset for at være passende ved 9-11 gange baseret på fækale koncentrationer eller 6 gange

baseret på koncentrationerne i mucosa, sammenlignet med 250 mg/kg/dag i karcinogenitetsstudiet hos

rotter.

Aliskiren havde ikke noget mutagent potentiale i in vitro- og in vivo-mutagenicitetsstudierne.

Analyserne omfattede in vitro-analyser af bakterie- og pattedyrsceller og in vivo-vurderinger hos

rotter.

Studier af aliskirens reproduktive toksicitet viste ingen tegn på embryoføtal toksicitet eller

teratogenicitet ved doser på op til 600 mg/kg/dag hos rotter eller 100 mg/kg/dag hos kaniner.

Fertiliteten og den præ- og postnatale udvikling blev ikke påvirket hos rotter ved doser på op til

250 mg/kg/dag. Doserne hos rotter og kaniner gav en systemisk eksponering, der var henholdsvis 1-4

og 5 gange højere end den maksimale anbefalede humane dosis (300 mg).

Sikkerhedsfarmakologistudier afslørede ingen bivirkninger på funktionen af centralnervesystemet og

respiratorisk eller kardiovaskulær funktion. Hændelser under gentagen-dosis toksicitetsstudier i dyr

var i overensstemmelse med det kendte potentiale for lokalirritation eller de forventede

farmakologiske effekter af aliskiren.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Studier hos unge dyr

Et toksicitetsstudie med gentagne doser blev udført på unge rotter 8 dage post-partum i 4 uger med

aliskiren-doser på 30, 100 eller 300 mg/kg/dag. Der blev observeret høj akut mortalitet (inden for

timer) og svær morbiditet ved 100 og 300 mg/kg/dag (2,3 og 6,8 gange den maksimale anbefalede

humane dosis (MRHD) baseret på mg/m

antaget for en voksen patient på 60 kg), hvor dødsårsagen

ikke kunne fastslås og skete uden tegn eller prodromale symptomer. Forholdet mellem dødelig dosis

på 100 mg/kg/dag og no-observed-adverse-effect-level (NOAEL) på 30 mg/kg/dag er uventet lille.

Et andet toksicitetsstudie med gentagne doser blev udført på unge rotter 14 dage post-partum i 8 uger

med aliskiren-doser på 30, 100 eller 300 mg/kg/dag. Der blev observeret forsinket mortalitet ved

300 mg/kg/dag (8,5 gange MRHD baseret på mg/m

antaget for en voksen patient på 60 kg), uden at

dødsårsagen kunne fastslås.

Der blev ikke observeret nogen effekt på adfærd eller reproduktionsevne for de overlevende unge

rotter.

Plasma aliskiren-eksponering (AUC) hos 8 dage gamle rotter var næsten fire gange højere end hos

14 dage gamle rotter ved 100 mg/kg/dag. Plasma-eksponeringen for aliskiren hos 14 dage gamle rotter

var mellem 85 og 387 gange højere end hos voksne rotter på 64 dage.

Et enkeltdosisstudie blev udført hos unge rotter i alderen 14, 21, 24, 28, 31 eller 36 dage. Ingen

mortalitet eller signifikant toksicitet blev oberservet. Plasma-eksponeringen var ca. 100 gange højere

hos 14 dage gamle rotter og 3 gange højere hos 21 dage gamle rotter sammenlignet med voksne rotter.

Et mekanistisk studie blev udført for at undersøge forholdet mellem alder, aliskiren-eksponering og

MDR1- og OATP2-ekspressionsmodning hos rotter. Resultaterne viste, at udviklingsmæssige

ændringer i aliskiren-eksponeringen korrelerede med ontogenesen af transportermodning i jejunum,

lever, nyrer og hjerne.

Aliskirens farmakokinetik blev undersøgt hos 8 til 28 dage gamle rotter ved intravenøs indgift af

aliskiren på 3 mg/kg. Aliskiren-clearance steg aldersafhængigt. Clearance hos 8 eller 14 dage gamle

rotter var sammenlignelige, men ved disse aldre var clearance kun omkring 23 % af clearance hos

21 dage gamle rotter og 16 % af clearance hos 28 dage gamle rotter.

Disse studier indikerer, at ekstremt høj aliskiren-eksponering (>400 gange højere hos 8 dage gamle

rotter samenlignet med voksne rotter) og høj akut toksicitet hos unge rotter skyldes umodent MDR1,

hvilket antyder, at der hos pædiatriske patienter med umodent MDR1 muligvis kan forekomme

overeksponering for aliskiren (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

Amlodipin

Både kliniske og ikke-kliniske sikkerhedsdata for amlodipin er veletableret.

Reproduktionstoksikologi

Reproduktionsstudier med rotter og mus har vist forsinket fødsel, forlænget fødsel og nedsat

overlevelse af afkommet ved doser ca. 50 gange højere end de maksimalt anbefalede doser til

mennesker baseret på mg/kg.

Nedsat fertilitet

Der sås ingen effekt på fertiliteten hos rotter behandlet med amlodipin (hanner i 64 dage og hunner i

14 dage før parring) ved doser op til 10 mg/kg/dag (8 gange* den maksimalt anbefalede dosis til

mennesker på 10 mg baseret på mg/m

). I et andet rottestudie, hvor hanrotter blev behandlet med

amlodipinbesilat i 30 dage med en dosis sammenlignelig med doser til mennesker baseret på mg/kg,

blev der fundet nedsat follikelstimulerende hormon og testosteron i plasma, nedsat spermdensitet samt

nedsat antal modne spermatider og Sertoliceller.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Karcinogenicitet, mutagenicitet

I studier med rotter og mus, der fik amlodipin i foderet i to år ved koncentrationer beregnet til at give

daglige dosisniveauer på 0,5, 1,25 og 2,5 mg/kg, sås ingen tegn på karcinogenicitet. Den højeste dosis

(for mus lig med og for rotter 2 gange* den maksimalt anbefalede kliniske dosis på 10 mg baseret på

mg/m

) var tæt på den maksimalt tolererede dosis for mus, men ikke for rotter.

Mutagenicitetsstudier viste ingen lægemiddelrelaterede virkninger på hverken gen- eller

kromosomniveau.

*Baseret på en patient på 50 kg

Rasilamlo

Prækliniske sikkerhedsstudier har vist, at kombinationen af aliskiren og amlodipin er veltolereret hos

rotter. Hændelserne fra et 2- og 13 ugers oral toksicitetstudie i rotter var tilsvarende dem set med

aliskiren og amlodipin, når begge stoffer gives alene. Der blev ikke set nye toksiciteter eller øget

alvorlighed af toksiciteterne, som kunne forbindes med nogle af stofferne.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Cellulose, mikrokrystallinsk

Crospovidon

Povidon

Magnesiumstearat

Silica, kolloid vandfri

Filmovertræk

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Macrogol

Talcum

Gul jernoxid (E 172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

PVC/PCTFE – Alu blister:

18 måneder

PA/Alu/PVC – Alu blister:

18 måneder

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C. Opbevares i den originale yderpakning for at

beskytte mod fugt.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC/polychlortrifluorethylen (PCTFE) – Alu-kalenderblister:

Enkeltpakninger indeholdende 14, 28, 56, 98 tabletter.

Multipakninger indeholdende 280 tabletter (20 pakninger af 14).

PVC/polychlortrifluorethylen (PCTFE) - Alu-blister:

Enkeltpakninger indeholdende 30, 90 tabletter.

Enkeltdosispakning (perforeret enkeltdosisblister) indeholdende 56x1 tabletter.

Enkeltdoserede multipakninger (perforeret enkeltdosisblister) indeholdende 98x1 tabletter

(2 pakninger af 49x1).

PA/Alu/PVC - Alu kalenderblister:

Enkeltpakninger indeholdende 14, 28, 56 tabletter.

Multipakninger indeholdende 98 tabletter (2 pakninger af 49) og 280 tabletter (20 pakninger af 14).

Ikke alle pakningsstørrelser og styrker er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/11/686/015-028

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 14. april 2011

Dato for seneste fornyelse:

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Rasilamlo 300 mg/5 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 300 mg aliskiren (som hemifumarat) og 5 mg amlodipin (som

besylat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet.

Mørkegul, udadbuet, oval tablet med facetslebne kanter præget med ”T11” på den ene side og ”NVR”

på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Rasilamlo er indiceret til behandling af essentiel hypertension hos voksne patienter, hvis blodtryk ikke

er tilstrækkeligt kontrolleret med aliskiren eller amlodipin anvendt alene.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Den anbefalede dosis af Rasilamlo er én tablet daglig.

Den antihypertensive virkning viser sig inden for 1 uge, og effekten er nær maksimal efter ca. 4 uger.

Hvis blodtrykket forbliver ukontrolleret efter 4 til 6 ugers behandling, kan dosis øges til den

maksimale dosis på 300 mg aliskiren/10 mg amlodipin. Dosis bør individualiseres og skal justeres i

henhold til patientens kliniske respons.

Rasilamlo kan administreres sammen med andre antihypertensive lægemidler dog ikke i kombination

med angiotensin-konverteringsenzym (ACE)-hæmmere eller angiotensin-II receptorblokkere (ARB)

hos patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationsrate (GFR)

< 60 ml/min/1,73 m

) (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Dosering til patienter, som ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med aliskiren eller amlodipin

monoterapi

Rasilamlo 300 mg/5 mg kan gives til patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med

aliskiren 300 mg alene eller med Rasilamlo 150 mg/5 mg.

Hvis en patient får dosisbegrænsende bivirkninger af en af komponenterne alene, kan patienten skiftes

til Rasilamlo, der indeholder en lavere dosis af denne komponent, for at opnå samme

blodtrykssænkning.

Det kan anbefales at foretage individuel dosistitrering med de enkelte komponenter, inden der skiftes

til den faste kombination. Når det er klinisk relevant og i overensstemmelse med ovenstående

dosering, kan et direkte skift fra monoterapi til den faste kombination overvejes.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Der kræves ingen justering af initialdosis for patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion

(GFR på henholdsvis 89-60 ml/min/1,73 m

og 59-30 ml/min/1,73 m

, se pkt. 4.4 og 5.2). Rasilamlo

anbefales ikke til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m

Nedsat leverfunktion

Amlodipindosis er ikke fastlagt til patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Amlodipins

farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion; der skal derfor

udvises forsigtighed, hvis Rasilamlo administreres til patienter med nesat leverfunktion.

Ældre (over 65 år)

Der er begrænset erfaring med Rasilamlo specielt til patienter på 75 år eller ældre. Der skal derfor

udvises særlig forsigtighed over for disse patienter. Til ældre patienter er den anbefalede initialdosis

af aliskiren 150 mg. Hos størstedelen af de ældre patienter er der ikke set klinisk relevant ekstra

blodtryksreduktion ved at øge dosis til 300 mg.

Pædiatrisk population

Rasilamlos sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Rasilamlo er kontraindiceret hos børn fra fødslen og op til 2 år og bør ikke anvendes til børn i alderen

fra 2 år og op til 6 år på grund af sikkerhedsproblemer med hensyn til potentiel overeksponering for

aliskiren (se pkt. 4.3, 4.4, 5.2 og 5.3).

Administration

Oral anvendelse. Tabletterne skal synkes hele med noget vand. Rasilamlo bør tages med et let måltid

én gang daglig, fortrinsvis på samme tidspunkt hver dag. Indtagelse af frugtjuice og/eller drikkevarer

indeholdende planteekstrakter (inklusive urteteer) sammen med Rasilamlo bør undgås (se pkt. 4.5).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1 eller andre dihydropyridinderivater.

Angioødem forårsaget af aliskiren i anamnesen.

Arvelig eller idiopatisk angioødem.

2. og 3. trimester af graviditet (se pkt. 4.6).

Samtidig brug af aliskiren med ciclosporin eller itraconazol, to yderst potente P-glykoprotein-

(P-gp)-hæmmere, eller andre potente P-gp-hæmmere (f. eks. quinidin), er kontraindiceret (se

pkt. 4.5).

Samtidig brug af Rasilamo sammen med en ACE-hæmmer eller en ARB er kontraindiceret hos

patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m

) (se

pkt. 4.5 og 5.1).

Svær hypotension.

Shock (inklusive kardiogent shock).

Obstruktion af venstre ventrikels udløb (fx høj grad af aortastenose).

Hæmodynamisk ustabil hjertesvigt efter akut myokardie infarkt.

Børn fra fødslen og op til 2 år (se pkt. 4.2 og 5.3).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Ved alvorlig og vedvarende diarré bør Rasilamlo seponeres (se pkt. 4.8).

Som med andre antihypertensive lægemidler kan kraftig sænkning af blodtrykket hos patienter med

iskæmisk kardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom resultere i et myokardieinfarkt eller

slagtilfælde.

Amlodipins sikkerhed og effekt ved hypertensiv krise er ikke klarlagt.

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er rapporteret hypotension, synkope, apopleksi, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktionen (herunder

akut nyresvigt) hos følsomme patienter, specielt ved anvendelse af flere lægemidler, der påvirker dette

system (se pkt. 5.1). Dobbelt hæmning af RAAS ved kombination af aliskiren med en ACE-hæmmer

eller en ARB frarådes derfor. Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør

dette kun ske under supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens

nyrefunktion, elektrolytter og blodtryk.

Hjertesvigt

Calciumantagonister, inklusive amlodipin, bør anvendes med forsigtighed til patienter med

hjertesvigt, da de kan øge risikoen for nye kardiovaskulære hændelser og mortalitet.

Der er ingen tilgængelige data med hensyn til mortalitet og morbiditet for aliskiren til patienter med

hjertesvigt (se pkt. 5.1).

Der skal udvises forsigtighed, når aliskiren anvendes til patienter med hjertesvigt, der behandles med

furosemid eller torasemid (se pkt. 4.5).

Risiko for symptomatisk hypotension

Symptomatisk hypotension kan forekomme hos patienter i behandling med Rasilamlo i følgende

tilfælde:

Patienter med markant væskemangel eller patienter med natriummangel (fx patienter, der får

høje doser diuretika) eller

Anvendelse af aliskiren sammen med andre stoffer, der virker på RAAS.

Væske- og natriummangel bør korrigeres før administration af Rasilamlo, ellers skal behandlingen

indledes under nøje klinisk overvågning. Hos patienter med ukompliceret hypertension, behandlet

med Rasilamlo i korttids-, kontrollerede undersøgelser, var forekomsten af hypotension lav (0,2 %).

Nedsat nyrefunktion

Aliskiren er ikke undersøgt i kliniske studier med hypertensive patienter, der har svært nedsat

nyrefunktion (serumkreatinin ≥ 150 μmol/l eller 1,70 mg/dl hos kvinder og ≥ 177 μmol/l eller

2,00 mg/dl hos mænd og/eller estimeret GFR < 30 ml/min/1,73 m

), tidligere dialyse, nefrotisk

syndrom eller renovaskulær hypertension. Rasilamlo frarådes til patienter med stærkt nedsat

nyrefunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m

Som for andre lægemidler, der virker på renin-angiotensin-aldosteron-systemet, skal der udvises

forsigtighed, når Rasilamlo gives til patienter, der er prædisponerede for renal dysfunktion som

hypovolæmi (fx pga. blodtab, alvorlig eller vedvarende diarré, vedvarende opkastning), hjertelidelse,

leverlidelse, diabetes mellitus eller nyrelidelse. Akut nyresvigt, som var reversibel ved seponering af

behandlingen, er efter markedsføring rapporteret hos risikopatienter, som fik aliskiren. Hvis der opstår

tegn på nyresvigt, skal aliskirenbehandling afbrydes med det samme.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Der er efter markedsføringen set stigning i serumkalium med aliskiren: denne stigning kan blive mere

udtalt ved samtidig brug af andre stoffer, der virker på RAAS, eller ved samtidig brug af non-steroide

anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID’er). Hvis samtidig brug skønnes nødvendig, tilrådes

regelmæssig kontrol af nyrefunktionen inklusive serumelektrolytter i overensstemmelse med

standardpraksis.

Nedsat leverfunktion

Halveringstiden af amlodipin er forlænget og AUC større hos patienter med nedsat leverfunktion; der

kan ikke gives nogen anbefaling vedrørende dosering. Der skal udvises forsigtighed, hvis Rasilamlo

administreres til patienter med nesat leverfunktion (se pkt. 4.2 og 5.2).

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Som ved andre vasodilatorer skal der udvises særlig forsigtighed over for patienter, der lider af aorta-

eller mitralklapstenose eller hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati.

Nyrearteriestenose

Der er ingen tilgængelige kontrollerede kliniske data om brug af Rasilamlo til patienter med unilateral

eller bilateral nyrearteriestenose eller brug af Rasilamlo til patienter med stenose i en enkelt nyre. Der

er dog ligesom for andre lægemidler, der virker på renin-angiotensin-aldosteron-systemet, en øget

risiko for nyreinsufficiens, inklusive akut nyresvigt, når patienter med nyrearteriestenose behandles

med aliskiren. Derfor skal der udvises forsigtighed hos disse patienter. Hvis der opstår nyresvigt, skal

behandlingen afbrydes.

Anafylaktisk reaktioner og angioødem

Der er set anafylaktiske reaktioner under behandling med aliskiren efter markedsføring (se pkt. 4.8).

Som ved andre lægemidler, der virker på renin-angiotensin-aldosteron-systemet, er angioødem eller

symptomer, som tyder på angioødem (hævet ansigt, læber, svælg og/eller tunge), blevet rapporteret

hos patienter, som behandles med aliskiren.

Et antal af disse patienter havde en anamnese med angioødem eller symptomer, der tydede på

angioødem, som i nogle tilfælde havde optrådt efter brug af anden medicin, der kan forårsage

angioødem, inklusive RAAS-blokkere (angiotensin-konverteringsenzym-hæmmere eller angiotensin-

receptorblokkere) (se pkt. 4.8).

Efter markedsføring er der set angioødem eller angioødem-lignende reaktioner, når aliskiren blev

administreret sammen med ACE-hæmmere og/eller ARB’er (se pkt. 4.8).

Der skal udvises særlig forsigtighed hos patienter disponeret for allergi.

Patienter med angioødem i anamnesen kan have en øget risiko for angioødem under behandling med

aliskiren (se pkt. 4.3 og 4.8). Der skal derfor udvises forsigtighed, når aliskiren ordineres til patienter

med angioødem i anamnesen, og disse patienter skal følges tæt under behandlingen, især i

begyndelsen af behandlingen (se pkt. 4.8).

Hvis anafylaktiske reaktioner eller angioødem opstår, skal Rasilamlo seponeres med det samme, og

der skal iværksættes relevant behandling og monitorering, indtil komplet og vedvarende ophævelse af

tegn og symptomer er indtrådt. Patienter skal informeres om at kontakte læge, hvis de udvikler tegn på

allergiske reaktioner, specielt vejrtrækningsproblemer eller synkebesvær, hævelse i ansigt,

ekstremiteter, øjne, læber eller tunge. Hvis tunge, glottis eller svælg er involveret, skal der gives

adrenalin. Yderligere skal der tages de nødvendige forholdsregler for at opretholde frie luftveje.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Pædiatrisk population

Aliskiren er et P-glykoprotein (P-gp)-subtrat, og der kan muligvis forekomme overeksponering for

aliskiren hos børn med umodent P-gp-lægemiddeltransportsystem. Alderen, hvor transportsystemet er

modent, kan ikke fastsættes (se pkt. 5.2 og 5.3). Derfor er Rasilamlo kontraindiceret hos børn fra

fødslen og op til 2 år og bør ikke anvendes til børn i alderen fra 2 år og op til 6 år.

Begrænsede sikkerhedsdata er tilgængelige fra et farmakokinetisk studie med aliskirenbehandling hos

39 hypertensive børn i alderen fra 6 år og op til 18 år (se pkt.4.8 og 5.2).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Information om interaktioner med Rasilamlo

Der er ikke udført interaktionsstudier for Rasilamlo med andre lægemidler. Information om

interaktionsstudier med andre lægemidler kendt fra de individuelle aktive substanser, er derfor

beskrevet i dette afsnit.

Samtidig administration af aliskiren og amlodipin viser ikke betydningsfulde ændringer i den

farmakokinetiske eksponering (AUC) og maksimale koncentration (C

) ved steady state for nogle af

komponenterne hos raske frivillige.

Information om interaktioner med aliskiren

Kontraindiceret (se pkt. 4.3)

Potente P-gp-hæmmere

Et interaktionsstudie med raske personer, hvor dosis blev administreret en gang, viste, at ciclosporin

(200 og 600 mg) øger C

af 75 mg aliskiren cirka 2,5 gange og AUC cirka 5 gange. Forøgelsen kan

være større for højere aliskirendoser. Hos raske personer øger itraconazol (100 mg) AUC og C

aliskiren (150 mg) henholdsvis 6,5 gange og 5,8 gange. Derfor er samtidig administration af aliskiren

og potente P-gp-hæmmere kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Anbefales ikke (se pkt. 4.2)

Frugtjuice og drikkevarer indeholdende planteekstrakter

Indtagelse af frugtjuice sammen med aliskiren resulterede i en reduktion i AUC og C

for aliskiren.

Indtagelse af grapefrugtjuice sammen med 150 mg aliskiren resulterede i en reduktion i AUC for

aliskiren på 61 %, og indtagelse sammen med 300 mg aliskiren resulterede i en reduktion i AUC for

aliskiren på 38 %. Indtagelse af appelsin- eller æblejuice sammen med aliskiren 150 mg resulterede i

en reduktion i AUC for aliskiren på hhv. 62 % eller 63 %. Det er sandsynligt, at denne reduktion

skyldes hæmning af organisk anion-transport-polypeptid-medieret optagelse af aliskiren i mave-tarm-

kanalen, forårsaget af frugtjuice. På grund af risiko for terapisvigt bør frugtjuice ikke tages sammen

med Rasilamlo. Virkningen af drikkevarer indeholdende planteekstrakter (inklusive urteteer) på

absorptionen af aliskiren er ikke undersøgt. Imidlertid er stoffer, der potentielt kan hæmme organisk

anion-transport-polypeptid-medieret optagelse af aliskiren, i vid udstrækning til stede i frugt,

grøntsager og mange andre planteprodukter. Derfor bør drikkevarer indeholdende planteekstrakter,

inklusive urteteer, ikke indtages sammen med Rasilamlo.

Dobbelt RAAS-blokade med aliskiren, ARB’er eller ACE-hæmmere

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af RAAS ved kombinationsbehandling med

ACE-hæmmere, ARB’er eller aliskiren er forbundet med en højere hyppighed af bivirkninger som

hypotension, apopleksi, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet

med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Forsigtighed ved samtidig brug

Interaktioner med P-gp

I prækliniske studier er det vist, at MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) er det vigtigste efflukssystem involveret i

aliskirens intestinale absorption og biliære udskillelse (se pkt. 5.2). Rifampicin, som er en P-gp-

induktor, nedsatte aliskirens biotilgængelighed med omkring 50 % i et klinisk studie Andre induktorer

af P-gp (prikbladet perikum) kan muligvis nedsætte aliskirens biotilgængelighed. Selvom det ikke er

blevet undersøgt for aliskiren, er det kendt, at P-gp også kontrollerer optagelsen af et stort udvalg af

substrater i væv, og P-gp kan øge væv:plasma-koncentrationsforholdet. Derfor kan P-gp-induktorer

muligvis øge vævskoncentrationen mere end plasmakoncentrationen. Muligheden for

lægemiddelinteraktioner ved P-gp’s bindingssted vil sandsynligvis afhænge af, i hvor stor

udstrækning denne transportør hæmmes.

Moderate P-gp-hæmmere

Administration af ketoconazol (200 mg) eller verapamil (240 mg) sammen med aliskiren (300 mg)

resulterede i henholdsvis 76 % og 97 % stigning i aliskirens AUC. Ændring af aliskirens

plasmaniveau ved tilstedeværelse af ketoconazol eller verapamil forventes at ligge inden for det

område, der ville være opnået, hvis aliskirendosis blev fordoblet. Aliskirendoser på op til 600 mg eller

det dobbelte af den højeste anbefalede terapeutiske dosis er fundet at være veltolererede i

kontrollerede kliniske studier. Prækliniske studier tyder på, at samtidig administration af aliskiren og

ketoconazol øger aliskirens gastrointestinale absorption og mindsker den biliære udskillelse. Der skal

derfor udvises forsigtighed, hvis aliskiren gives sammen med ketoconazol, verapamil eller andre

moderate P-gp-hæmmere (clarithromycin, telithromycin, erythromycin, amiodaron).

Lægemidler, som påvirker serumkalium

Samtidig brug af andre stoffer, som påvirker RAAS, af NSAID eller af stoffer, som øger serumkalium

(fx kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige salterstatninger, heparin), kan medføre

stigning i serumkalium. Der bør udvises forsigtighed, hvis samtidig administration af et stof, som

påvirker serumkalium, skønnes nødvendig.

Non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID)

Som for andre lægemidler, der virker på renin-angiotensin-aldosteron-systemet, kan NSAID reducere

aliskirens antihypertensive effekt. Hos visse patienter med påvirket nyrefunktion (dehydrerede

patienter eller ældre patienter) kan samtidig administration af aliskiren og NSAID medføre en

yderligere forværring af nyrefunktionen, inklusive risiko for akut nyresvigt, som sædvanligvis er

reversibel. Kombination af aliskiren og NSAID kræver derfor forsigtighed, især hos ældre patienter.

Furosemid og torasemid

Samtidig oral administration af aliskiren og furosemid havde ingen effekt på aliskirens

farmakokinetik, men reducerede eksponeringen af furosemid med 20-30 % (effekten af aliskiren på

furosemid, administreret intramuskulært eller intravenøst, er ikke blevet undersøgt). Efter gentagne

furosemiddoser (60 mg/dag), administreret samtidig med aliskiren (300 mg/dag) til patienter med

hjertesvigt, var udskillelsen af natrium i urinen og urinvoluminet reduceret med henholdsvis 31 % og

24 % i de første 4 timer, sammenlignet med furosemid alene. Gennemsnitsvægten af patienter i

samtidig behandling med furosemid og 300 mg aliskiren (84,6 kg) var højere end vægten af patienter

behandlet med furosemid alene (83,4 kg). Der blev observeret mindre ændringer i furosemids

farmakokinetik og effekt ved aliskiren 150 mg/dag.

De kliniske data indikerede ikke, at der blev anvendt højere doser af torasemid ved samtidig

behandling med aliskiren. Den renale udskillelse af torasemid vides at være medieret af organisk

anion-transportere (OAT). Aliskiren udskilles minimalt gennem nyrerne, og kun 0,6 % af aliskiren-

dosis genfindes i urinen efter oral administration (se pkt. 5.2). Aliskiren kan dog potentielt reducere

plasmakoncentrationen af torasemid ved at interferere med absorptionsprocessen, da aliskiren er vist

at være substrat for det organisk anion-transporterende polypeptid 1A2 (OATP1A2) (se interaktion

med hæmmere af organisk anion-transporterende polypeptid (OATP)).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hos patienter, der behandles med både aliskiren og oral furosemid eller torasemid, anbefales det

derfor at monitorere virkningen af furosemid eller torasemid ved initiering og justering af furosemid-,

torasemid- eller aliskirenbehandling for at undgå ændringer i det ekstracellulære væskevolumen og

potentielle situationer med volumen-overload (se pkt. 4.4).

Warfarin

Effekten af aliskiren på warfarins farmakokinetik er ikke blevet evalueret.

Fødeindtagelse

Måltider (med højt eller lavt fedtindhold) reducerer absorptionen af aliskiren betragteligt (se pkt. 4.2).

Tilgængelige kliniske data tyder ikke på en additiv effekt af forskellige typer af mad og/eller

drikkevarer. Imidlertid er potentialet for nedsat biotilgængelighed af aliskiren pga. en additiv effekt

ikke undersøgt og kan derfor ikke udelukkes. Indtagelse af aliskiren sammen med frugtjuice eller

drikkevarer indeholdende planteekstrakter, inklusive urteteer, bør undgås.

Ingen interaktioner

Stoffer, som er undersøgt i kliniske farmakokinetiske studier med aliskiren, inkluderer

acenocoumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazon, allopurinol, isosorbid-5-mononitrat og

hydrochlortiazid. Der er ikke identificeret nogen interaktioner.

Administration af aliskiren sammen med enten metformin (↓28 %), amlodipin (↑29 %) eller

cimetidin (↑19 %) resulterede i ændring af C

eller AUC for aliskiren på mellem 20 % og

30 %. Ved administration sammen med atorvastatin steg AUC og C

for aliskiren ved steady

state med 50 %. Samtidig administration af aliskiren havde ingen signifikant indvirkning på

atorvastatins, metformins eller amlodipins farmakokinetik. Dosisjustering af aliskiren eller

disse samtidigt administrerede lægemidler er derfor ikke nødvendig.

Aliskiren kan nedsætte biotilgængeligheden af digoxin og verapamil i let grad.

Interaktioner med CYP

Aliskiren hæmmer ikke CYP-isoenzymer (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A). Aliskiren

inducerer ikke CYP3A4. Det forventes derfor ikke, at aliskiren påvirker den systemiske eksponering

af stoffer, som hæmmer, inducerer eller metaboliseres af disse enzymer. Aliskiren metaboliseres

minimalt af CYP-enzymer. Derfor forventes ingen interaktioner på grund af hæmning eller induktion

af CYP-isoenzymer. CYP3A4-hæmmere påvirker dog ofte også P-gp. Øget aliskiren-eksponering ved

samtidig administration af CYP3A4-hæmmere, som også hæmmer P-gp, kan derfor forventes (se også

andre afsnit om P-gp-interaktioner i pkt. 4.5).

P-gp-substrater og svage P-gp-hæmmere

Der er ikke observeret nogen relevante interaktioner med atenolol, digoxin, amlodipin eller cimetidin.

Ved samtidig administration af aliskiren (300 mg) og atorvastatin (80 mg) blev AUC og C

aliskiren øget med 50 % ved steady state. I forsøgsdyr er det blevet vist, at P-gp har stor indflydelse

på aliskirens biotilgængelighed. Inducere af P-gp (perikon, rifampicin) kan derfor nedsætte

biotilgængeligheden af aliskiren.

Hæmmere af organisk anion-transporterende polypeptid (OATP)

Prækliniske studier tyder på, at aliskiren kan være et substrat for organisk anion-transporterende

polypetider. Der er derfor risiko for interaktion mellem hæmmere af OATP og aliskiren, hvis de

administreres samtidigt (se interaktion med frugtjuice).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Information om interaktioner med amlodipin

Andre lægemidlers virkning på amlodipin

Forsigtighed ved samtidig brug

CYP3A4-hæmmere

Samtidig administration af kraftige eller moderate CYP3A4-hæmmere (proteasehæmmere,

svampemidler af azoltypen, makrolider som fx erythromycin og clarithromycin samt verapamil og

diltiazem) kan give anledning til signifikant stigning i amlodipins plasmakoncentration. Det kliniske

udtryk af disse farmakokinetiske variationer kan være mere udtalt hos ældre. Monitorering og

dosisjustering kan være nødvendig.

CYP3A4-inducere

Der foreligger ingen data vedrørende virkningen af CYP3A4-induktorer på amlodipin. Samtidig

administration af CYP3A4-induktorer (fx rifampicin, perikon) kan medføre lavere

plasmakoncentration af amlodipin. Forsigtighed bør udvises ved samtidig anvendelse af amlodipin og

CYP3A4-induktorer.

Grapefrugtjuice

Administration af amlodipin sammen med grapefrugt eller grapefrugtjuice kan ikke anbefales, da

biotilgængeligheden kan øges hos nogen patienter, hvilket kan resultere i en øget blodtrykssænkende

effekt.

Dantrolen (infusion)

Hos dyr er der set letal ventrikelflimren og kardiovaskulært kollaps i forbindelse med hyperkaliæmi

efter indgift af verapamil og dantrolen i.v. Grundet risiko for hyperkaliæmi anbefales det, at samtidig

indgift af calciumantagonister, såsom amlodipin, undgås hos patienter mistænkt for eller i behandling

for malign hypertermi.

Amlodipins virkning på andre lægemidler

Amlodipins blodtrykssænkende virkning øger den blodtrykssænkende virkning af andre

antihypertensive lægemidler.

Samtidig administration af gentagne doser af 10 mg amlodipin sammen med 80 mg simvastatin

resulterede i en 77 % stigning i eksponeringen for simvastatin sammenlignet med simvastatin

alene. Det anbefales at begrænse dosis af simvastatin til 20 mg dagligt til patienter, som er i

behandling med amlodipin.

Ingen interaktioner

I kliniske interaktionsstudier påvirkede amlodipin ikke farmakokinetikken af atorvastatin,

digoxin, warfarin eller ciclosporin.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/kontraception til mænd og kvinder

Læger, som ordinerer Rasilamlo, bør rådgive kvinder i den fertile alder om den potentielle risiko

under graviditet. Et skift til en passende hypertensionsbehandling skal ske inden planlagt graviditet,

da Rasilamlo ikke må anvendes af kvinder, som planlægger at blive gravide.

Graviditet

Der foreligger ikke data om brugen af aliskiren hos gravide kvinder. Aliskiren var ikke teratogent i

rotter eller kaniner (se pkt. 5.3). Andre stoffer, som virker direkte på RAAS, associeres med alvorlige

fostermisdannelser og dødsfald hos nyfødte. Aliskiren bør, som andre præparater, der virker direkte

på RAAS, ikke anvendes under 1. trimester i graviditeten og er kontraindikeret under 2. og 3.

trimester af graviditeten (se pkt. 4.3).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Amlodipins sikkerhed ved human graviditet er ikke fastslået. Reproduktionsstudier i rotter har ikke

vist toksicitet bortset fra udsat fødselstidspunkt og forlænget varighed af fødsel ved doser 50 gange

større end den maksimale anbefalede dosis til human brug (se pkt. 5.3). Brug under graviditet

anbefales kun, når der ikke er et mere sikkert alternativ, og når sygdommen er en større risiko for

moderen og fosteret.

Rasilamlo bør ikke anvendes under 1. trimester i graviditeten. Rasilamlo er kontraindikeret under 2.

og 3. trimester af graviditeten (se pkt. 4.3).

Hvis der opstår graviditet under behandlingen, skal Rasilamlo således seponeres omgående.

Amning

Det er ukendt, om aliskiren og/eller amlodipin udskilles i human mælk. Aliskiren udskilles i mælken

hos diegivende rotter.

Da der er utilstrækkelig/manglende information om udskillelse af aliskiren og amlodipin i human

mælk eller brystmælk fra dyr, kan en risiko for nyfødte/spædbørn ikke udelukkes. Det frarådes derfor

kvinder, der ammer, at bruge Rasilamlo.

Det skal besluttes, om amning eller behandling med Rasilamlo skal ophøre, idet der tages højde for

fordelene ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

Fertilitet

Der er ingen kliniske data vedrørende påvirkning af fertiliteten ved brug af Rasilamlo.

Der er rapporteret om reversible biokemiske ændringer i spermatozoers hoveder hos visse patienter,

som blev behandlet med calciumantagonister. De kliniske data er utilstrækkelige til at afklare

amlodipins potentielle virkning på fertiliteten. Et rottestudie viste påvirkning af fertiliteten hos hanner

(se pkt. 5.3). Rotters fertilitet var upåvirket ved doser op til 250 mg/kg/dag (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Når man fører motorkøretøj eller betjener maskiner, skal man være opmærksom på, at der

lejlighedsvis kan optræde svimmelhed eller træthed under behandlingen med Rasilamlo.

Amlodipin påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Hvis patienter, der får amlodipin, lider af svimmelhed, hovedpine, træthed eller kvalme kan evnen til

at reagere være nedsat.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Rasilamlos sikkerhedsprofil vist herunder er baseret på kliniske studier udført med Rasilamlo og de

kendte sikkerhedsprofiler for de individuelle komponenter, aliskiren og amlodipin. Der er begrænset

sikkerhedsinformation for Rasilamlo til patienter på 75 år og ældre.

De hyppigste bivirkninger ved Rasilamlo er hypotension og perifert ødem. Bivirkninger, der tidligere

er indberettet for en af de individuelle komponenter i Rasilamlo (aliskiren og amlodipin) og inkluderet

i tabellen over bivirkninger, kan forekomme med Rasilamlo.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Tabel over bivirkninger:

Bivirkningerne er opstillet efter frekvens med den hyppigste først ved anvendelse af følgende

definition: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10): ikke almindelig (≥ 1/1.000 til

< 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke

estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne

opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først. Bivirkninger, der er

observeret ved Rasilamlo eller ved monoterapi af en eller begge komponenter, er inkluderet i tabellen

herunder. For bivirkninger, der er observeret med mere end en komponent af en fast-dosis

kombination, er den højeste frekvens anført i tabellen nedenfor.

Blod og lymfesystem

Meget sjælden

Leukopeni

, trombocytopeni

Immunsystemet

Sjælden

Anafylaktiske reaktioner

overfølsomhedsreaktioner

Meget sjælden

Allergiske reaktioner

Metabolisme og ernæring

Meget sjælden

Hyperglykæmi

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig

Søvnløshed

, humørsvingninger (inklusive

angst)

, depression

Sjælden

Forvirring

Nervesystemet

Almindelig

Døsighed

, hovedpine (især i begyndelsen af

behandlingen)

Ikke almindelig

Tremor

, smagsforstyrrelser

, synkope

hypæstesi

, paræstesi

Meget sjælden

Hypertoni

, perifer neuropati

Øjne

Ikke almindelig

Synsforstyrrelser (inklusive dobbeltsyn)

Øre og labyrinth

Ikke almindelig

Tinnitus

Ikke kendt

Vertigo

Hjerte

Almindelig

Svimmelhed

a,am

, palpitationer

a,am

, perifert

ødem

c,a,am

Meget sjælden

Myokardieinfarkt

, arytmi (inklusive bradykardi,

ventrikulær takykardi og atrieflimmer)

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Ansigtsrødme

, hypotension

c,a,am

Meget sjælden

Vaskulitis

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig

Dyspnø

a, am

, rhinitis

, hoste

a,am

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Diarré

, abdominalsmerter

, kvalme

a,am

Ikke almindelig

Opkastning

a,am

, dyspepsi

, ændrede

afføringsvaner (inklusive diarré og

forstoppelse)

, mundtørhed

Meget sjælden

Pankreatitis

, gastritis

, gingival hyperplasi

Lever og galdeveje

Meget sjælden

Hepatitis

a,am

, gulsot

a,am

, forhøjede leverenzymer

(mest i forbindelse med kolestase)

Ikke kendt

Leverforstyrrelser

**, leversvigt

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig

Svære kutane bivirkninger inklusive Stevens-

Johnsons syndrom

, toksisk epidermal nekrolyse

(TEN)

, bivirkninger fra mundslimhinden

udslæt

a,am

, kløe

a,am

, urticaria

a,am

, alopeci

purpura

, misfarvning af huden

hyperhidrose

, eksantem

Sjælden

Angioødem

, erytem

Meget sjælden

Erythema multiforme

, exfoliativ dermatitis

Stevens-Johnson syndrom

, angioødem

lysfølsomhed

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig

Artralgi

a,am

, hævede ankler

Ikke almindelig

Myalgi

, muskelkramper

, rygsmerter

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig

Akut nyresvigt

, nedsat nyrefunktion

vandladningsproblemer

, nykturi

, øget

vandladningsfrekvens

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig

Impotens

, gynækomasti

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig

Træthed

Ikke almindelig

Brystsmerter

, asteni

, smerte

, utilpashed

Undersøgelser

Almindelig

Hyperkaliæmi

Ikke almindelig

Forhøjede leverenzymer

, vægtøgning

vægttab

Sjælden

Fald i hæmoglobin

, fald i hæmatokrit

, forhøjet

blodkreatinin

Ikke kendt

Hyponatriæmi

Bivirkning observeret ved Rasilamlo

Bivirkning observeret ved monoterapi med aliskiren

Bivirkning observeret ved monoterapi med amlodipin

*Perifert ødem er en kendt, dosisafhængig bivirkning ved amlodipin, og er også indberettet ved

behandling med aliskiren efter markedsføring. Den hyppigste indberettede bivirkning for Rasilamlo i

kliniske studier var perifert ødem, der opstod med en hyppighed, der var mindre end eller den samme

som for de tilsvarende amlodipindoser, men større end for aliskiren:

**Isolerede tilfælde af leverforstyrrelser med kliniske symptomer og laboratorie-dokumentation for

mere markant leverdysfunktion;

***Inklusive et tilfælde af ’fulminant leversvigt’, der er rapporteret post-marketing, og hvor en kausal

sammenhæng med aliskiren ikke kan udelukkes.

Yderligere information om de individuelle komponenter

Bivirkninger, som tidligere er indberettet for de individuelle komponenter kan også opstå for

Rasilamlo, selv, hvor de ikke er set i kliniske undersøgelser.

Aliskiren

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger:

Overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaktiske reaktioner og angioødem er forekommet under

behandling med aliskiren.

I kontrollerede kliniske studier forekom angioødem og overfølsomhedsreaktioner sjældent under

behandling med aliskiren og med tilsvarende hyppighed som placebo eller komparator.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Tilfælde af angioødem eller symptomer, som tyder på angioødem (hævet ansigt, læber, svælg og/eller

tunge) er også rapporteret efter markedsføring. En del af disse patienter havde en anamnese med

angioødem eller symptomer, der tydede på angioødem, som i nogle tilfælde havde efterfulgt brug af

andre lægemidler, der er kendt for at forårsage angioødem, inklusive RAAS-blokkere (ACE-

hæmmere eller ARB’er).

Efter markedsføring er der rapporteret tilfælde af angioødem eller angioødem-lignende reaktioner, når

aliskiren blev administreret sammen med ACE-hæmmere og/eller ARB’er.

Der er også blevet indberettet overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaktiske reaktioner efter

markedsføring (se pkt. 4.4).

Ved tegn tydende på en overfølsomhedsreaktion/angioødem (specielt besvær med vejrtrækning eller

synkning, udslæt, kløe, urticaria eller hævelse i ansigt, ekstremiteter, øjne, læber og/eller tunge,

svimmelhed), skal patienten afbryde behandlingen og kontakte lægen (se pkt. 4.4).

Efter markedsføring er der rapporteret artralgi. I nogle tilfælde opstod dette som en del af en

overfølsomhedsreaktion.

Efter markedsføring er der rapporteret om renal dysfunktion og tilfælde af akut nyresvigt hos

risikopatienter (se pkt. 4.4).

Undersøgelser

I kontrollerede kliniske studier blev klinisk relevante ændringer i standardlaboratorieparametre i få

tilfælde associeret med administration af aliskiren. I kliniske studier af hypertensive patienter havde

aliskiren ingen klinisk signifikant virkning på total kolesterol, HDL-kolesterol, fastende triglycerider,

fastende glukose eller urinsyre.

Hæmoglobin og hæmatokritværdi: Der blev observeret små fald i hæmoglobin og hæmatokritværdi

(gennemsnitligt fald på henholdsvis ca. 0,05 mmol/l og 0,16 volumenprocent). Ingen patienter fik

seponeret behandlingen på grund af anæmi. Denne virkning ses også for andre lægemidler, som virker

på RAAS, fx ACE-hæmmere og ARB’er.

Serumkalium: Der er set stigning i serumkalium med aliskiren, og den kan blive mere udtalt ved

samtidig brug af andre stoffer, som virket på RAAS, eller af NSAID’er. Hvis samtidig brug skønnes

nødvendig, tilrådes regelmæssig kontrol af nyrefunktion inklusive serumelektrolytter i

overensstemmelse med standardpraksis.

Pædiatrisk population

Baseret på de begrænsede sikkerhedsdata, der er tilgængelige fra et farmakokinetisk studie af

aliskirenbehandling hos 39 hypertensive børn i alderen 6-17 år, forventes frekvensen, typen og

alvorligheden af bivirkninger hos børn at svare til det, der ses hos hypertensive voksne. Som for andre

RAAS-hæmmere er hovedpine en almindelig bivirkning hos børn, der behandles med aliskiren.

Amlodipin

Der er set enkelte tilfælde af ekstrapyramidale symptomer.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.9

Overdosering

Symptomer

Der er ikke erfaring med tilfælde af overdosering med Rasilamlo. De mest sandsynlige

manifestationer for Rasilamlo vil være hypotension relateret til aliskiren og amlodipins

antihypertensive virkning.

For aliskiren vil den mest sandsynlige manifestation af overdosering være hypotension relateret dets

antihypertensive virkning.

Tilgængelige data vedrørende amlodipin antyder, at kraftig overdosering kan resultere i udtalt perifer

vasodilatation og muligvis refleks-takykardi. Der er rapporteret markant og sandsynligvis forlænget

systemisk hypotension op til og inklusive shock med dødelig udgang med amlodipin.

Behandling

Hvis der skulle opstå symptomatisk hypotension med Rasilamlo, bør der iværksættes støttende

behandling.

Klinisk signifikant hypotension pga. overdosering med amlodipin kræver aktiv kardiovaskulær

støttebehandling inklusive hyppig monitorering af hjerte- og respirationsfunktionen, hæve

ekstremiteter og opmærksomhed på cirkulerende blodvolumen og urinproduktion.

En vasokonstriktor kan være gavnlig til genoprettelse af vaskulær tonus og blodtryk, forudsat at

anvendelsen ikke er kontraindiceret. Intravenøs calciumglyconat kan være gavnlig til ophævelse af

calciumkanalblokaden.

Maveskyldning kan være af værdi i nogle tilfælde. Indgift af aktivt kul op til 2 timer efter

administration af 10 mg amlodipin har vist, at det nedsætter absorptionshastigheden af amlodipin.

Da amlodipin er stærkt proteinbundet, er det ikke sandsynligt at dialyse har gavnlig virkning.

I et studie udført hos hæmodialyse-patienter med nyresygdom i slutstadie (end stage renal disease,

ESRD) var clearence

dialyse

af aliskiren lav (< 2 % oral clearence). Dialyse er derfor ikke tilstrækkeligt

til behandling af aliskiren-overdosering.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Stoffer, der virker på renin-angiotensin-systemet, reninhæmmere,

ATC-kode: C09XA53

Rasilamlo kombinerer to antihypertensive stoffer, som kontrollerer blodtrykket hos patienter med

essentiel hypertension ved komplementære virkningsmekanismer: Aliskiren tilhører klassen kaldet

direkte reninhæmmere og amlodipin tilhører klassen kaldet calciumantagonister.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Rasilamlo

Anvendelsen af kombinationsbehandling med aliskiren og amlodipin kommer fra disse to lægemidlers

virkning på forskellige, men komplementære systemer, som regulerer blodtrykket.

Calciumantagonister virker ved at hindre indtrængning af calcium ind i karvæggens vaskulære glatte

muskelceller, og forhindrer derved glatte muskelcellers sammentrækning og vasokonstriktion.

Reninhæmmere holder renins enzymatiske aktivitet nede, og blokerer derved dannelsen af

Angiotensin II, der er renin-angiotensin-aldosteron systemets (RAAS) største effektfaktor.

Angiotensin II medfører vasokonstriktion og reabsorption af natrium og vand. Herved hæmmer

amlodipin direkte vasokonstriktion og nedsat vaskulær modstand, mens aliskiren ved at kontrollere

Ang II dannelsen, også kan hæmme vasokonstriktion, og yderligere vender vand og saltbalancen til

niveauer, der er nødvendige ved normotensive tilstande. Den kombinerede virkning af aliskiren og

amlodipin på disse to centrale blodtryksregulerende faktorer (vasokonstriktion og RAAS-medierede

hypertensiv virkning) giver en mere effektiv antihypertensiv virkning, end set med monoterapi.

Rasilamlo er undersøgt i et nogle aktiv- og placebokontrollerede studier og langtidsstudier, som

samlet inkluderede 5.570 hypertensive patienter med mildt til moderat hypertension (diastolisk

blodtryk mellem 90 mmHg og 109 mmHg).

Hos hypertensive patienter, som ikke var kontrolleret på behandling med de aktive stoffer som

enkeltstofbehandling, gav administration af Rasilamlo en gang dagligt dosisafhængig klinisk relevant

reduktion i både systolisk og diastolisk blodtryk.

Når Rasilamlo gives til patienter, hvis blodtryk ikke var tilstrækkeligt kontrolleret med hverken

aliskiren eller amlodipin, resulterede i større blodtryksreduktion efter en uges behandling end de

enkelte stoffers behandling alene, og næsten maksimal virkning opnås efter fire ugers behandling.

I et studie med 820 randomiserede patienter, der ikke responderede tilstrækkeligt på behandling med

aliskiren 300 mg, viste kombinationen af aliskiren/amlodipin 300 mg/10 mg gennemsnitlige

systoliske/diastoliske blodtryksreduktioner på 18,0/13,1 mmHg, hvilket var signifikant større end for

aliskiren 300 mg monoterapi. Kombinationen med dosis 300 mg/5 mg viste også statistisk signifikant

større blodtryksreduktioner end aliskiren 300 mg monoterapi. I en undergruppe på 584 patienter gav

kombinationen af aliskiren og amlodipin en yderligere gennemsnitlig reduktion i systolisk/diastolisk

blodtryk på henholdsvis 7,9/4,8 mmHg og 11,7/7,7 mmHg for styrkerne 300/5 mg og 300/10 mg

sammenlignet med aliskiren 300 mg (undergruppen består af patienter uden afvigende målinger

defineret som forskel i systolisk blodtryk ≥ 10 mmHg før behandlingsstart (baseline) eller ved

endepunkt).

I et studie med 847 randomiserede patienter, der ikke responderede tilstrækkeligt på behandling med

amlodipin 10 mg, viste kombinationen af aliskiren/amlodipin 150 mg/10 mg og 300 mg/10 mg

gennemsnitlige systoliske/diastoliske blodtryksreduktioner på henholdsvis 11,0/9,0 mmHg og

14,4/11,0 mmHg, hvilket var statistisk større end for amlodipin 10 mg monoterapi. I en undergruppe

på 549 patienter gav kombinationen af aliskiren/amlodipin yderligere reduktioner i systolisk/diastolisk

blodtryk på i gennemsnit 4,0/2,2 mmHg og 7,6/4,7 mmHg for henholdsvis 150/10 mg og 300/10 mg

styrkerne sammenlignet med amlodipin 10 mg (undergruppen udgøres af patienter uden afvigende

målinger defineret som forskel i systolisk blodtryk ≥ 10 mg før behandlingsstart (baseline) eller ved

endepunkt).

I et studie med 545 randomiserede patienter, der ikke responderede tilstrækkeligt på behandling med

amlodipin 5 mg, viste kombinationen af aliskiren/amlodipin 150 mg/5 mg en større

blodtryksreduktion, end for de patienter der fortsat fik amlodipin 5 mg.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

I et randomiseret, dobbelt-blindet, placebokontrolleret, parallelgruppe faktoriel studie af 8 ugers

varighed med 1.688 randomiserede patienter med mild til moderat hypertension, gav behandling med

Rasilamlo ved doser fra 150 mg/5 mg til 300 mg/10 mg dosisafhængige, klinisk meningsfulde

blodtryksreduktioner (systolisk/diastolisk) på mellem henholdsvis 20,6/14,0 mmHg og

23,9/16,5 mmHg, sammenlignet med 15,4/10,2 mmHg for aliskiren 300 mg, 21,0/13,8 mmHg for

amlodipin 10 mg og 6,8/5,4 mmHg med placebo, i en population af patienter med et gennemsnitligt

blodtryk ved behandlingsstart (baseline-blodtryk) på 157,3/99,7 mmHg. Disse værdier var statistisk

signifikante versus placebo og aliskiren, gældende for alle doser. Reduktionerne i blodtrykket med

kombinationen blev opretholdt igennem hele det 24-timers doseringsinterval. I en undergruppe med

1.069 patienter, gav Rasilamlo gennemsnitlige blodtryksreduktioner (systolisk/diastolisk) på mellem

20,6/13,6 mmHg og 24,2/17,3 mmHg (undergruppen udgøres af patienter uden afvigende målinger,

defineret som forskel i systolisk blodtryk ≥ 10 mmHg ved behandlingsstart (baseline) eller

endepunkt).

Sikkerheden af Rasilamlo er undersøgt i studier af op til et års varighed.

Gavnlige virkninger af Rasilamlo på samlet og kardiovaskulær mortalitet, kardiovaskulær morbiditet

og organskade er for nærværende ikke kendt.

Rasilamlo er givet til mere end 2.800 patietenter i gennemførte kliniske afprøvninger, inklusive

372 patienter, der har fået det i et år eller længere. Ved behandling med Rasilamlo i doser op til

300 mg/10 mg var den samlede incidens af bivirkninger enslydende med stoffernes monoterapi.

Incidensen af bivirkninger var ikke forbundet med køn, alder, BMI, race eller etnicitet. Der var ingen

nye bivirkninger, som opstod specifikt med Rasilamlo i tillæg til de kendte, som er forbundet med de

individuelle monoterapier. I et dobbeltblindet, randomiseret placebokontrolleret studie med

1.688 patienter med mildt til moderat hypertension blev behandlingen seponeret pga. en klinisk

bivirkning hos 1,7 % af patienterne behandlet med Rasilamlo versus 1,5 % af patienterne, der fik

placebo.

Aliskiren

Aliskiren er en oral aktiv, non-peptid, potent og selektiv direkte hæmmer af humant renin.

Ved at hæmme enzymet renin hæmmer aliskiren RAAS’ aktiveringspunkt og blokerer konverteringen

af angiotensinogen til angiotensin I og mindsker niveauet af angiotensin I og angiotensin II. Mens

andre lægemidler, som hæmmer RAAS (ACE-hæmmere og angiotensin-II-antagonister (ARB))

forårsager en kompensatorisk stigning i plasmareninaktiviteten (PRA), mindsker behandling med

aliskiren PRA hos hypertensive patienter med ca. 50-80 %. Tilsvarende reduktioner blev fundet, når

aliskiren blev kombineret med andre antihypertensive lægemidler. Den kliniske betydning af

forskellene i effekt på PRA er ikke kendt på nuværende tidspunkt.

Hypertension

Hos hypertensive patienter gav administration af aliskiren en gang dagligt i doser på 150 mg og

300 mg dosisafhængige reduktioner i både det systoliske og det diastoliske blodtryk, som blev

opretholdt over hele dosisintervallet på 24 timer (med vedvarende gavnlig virkning tidligt om

morgenen) med en gennemsnitlig peak/trough ratio for diastolisk respons på op til 98 % for 300-mg-

dosen. 85-90 % af den maksimale blodtrykssænkende effekt blev observeret efter 2 uger. Den

blodtryksnedsættende effekt blev opretholdt under langtidsbehandling og var uafhængig af alder, køn,

BMI og etnicitet. Aliskiren er undersøgt i 1.864 patienter i alderen 65 år eller derover og i

426 patienter i alderen 75 år eller derover.

Undersøgelser af aliskiren-monoterapi har vist en blodtrykssænkende effekt, som er sammenlignelig

med andre klasser af antihypertensive lægemidler, herunder ACE-hæmmere og angiotension-II-

antagonister. Sammenlignet med et diuretikum (hydrochlortiazid – HCTZ) sænkede aliskiren 300 mg

det systoliske/diastoliske blodtryk med 17,0/12,3 mmHg sammenlignet med 14,4/10,5 mmHg for

HCTZ 25 mg efter 12 ugers behandling.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Der er undersøgelser af kombinationsbehandling tilgængelige, hvor aliskiren er kombineret med

diuretikummet hydrochlorthiazid og betablokkeren atenolol. Disse kombinationer var veltolereret.

Aliskiren inducerede en additiv blodtrykssænkende virkning ved kombination med hydrochlorthiazid.

Virkningen og sikkerheden af aliskiren-baseret behandling blev sammenlignet med ramipril-baseret

behandling i et 9-måneders non-inferioritetsstudie med 901 ældre patienter (≥ 65 år) med essentiel

systolisk hypertension. Aliskiren 150 mg eller 300 mg pr. dag eller ramipril 5 mg eller 10 mg pr. dag

blev administreret i 36 uger med mulighed for tillæg af hydrochlorthiazid (12,5 mg eller 25 mg) ved

uge 12 og amlodipin (5 mg eller 10 mg) ved uge 22. Over 12-ugers-perioden sænkede aliskiren-

monoterapi systolisk/diastolisk blodtryk med 14,0/5,1 mmHg sammenlignet med 11,6/3,6 mmHg for

ramipril i overensstemmelse med aliskirens non-inferioritet til ramipril ved de valgte doser.

Forskellene i systolisk og diastolisk blodtryk var statistisk signifikante. Tolerabiliteten var

sammenlignelig for de to behandlingsarme, men hoste blev oftere rapporteret med ramipril-regimet

end med aliskiren-regimet (14,2 % vs. 4,4 %), mens diarré var mere almindelig med aliskiren-regimet

end med ramipril-regimet (6,6 % vs. 5,0 %).

I et 8-ugers studie med 754 hypertensive ældre patienter (≥ 65 år) og gamle patienter (30 % ≥ 75 år)

gav aliskiren i doser på 75 mg, 150 mg og 300 mg statistisk signifikant større blodtryksreduktioner

(både systolisk og diastolisk) sammenlignet med placebo. Der blev ikke påvist yderligere

blodtrykssænkende effekt med 300 mg aliskiren sammenlignet med 150 mg aliskiren. Alle tre doser

var veltolereret hos både ældre og gamle patienter.

Der er ingen tegn på hypotension efter første dosis og ingen indvirkning på pulsen hos patienter, som

er blevet behandlet i kontrollerede kliniske undersøgelser. Kraftig hypotension var usædvanlig

(0,1 %) hos patienter med ukompliceret hypertension, som blev behandlet med aliskiren alene.

Hypotension var også usædvanlig (< 1 %) under kombinationsbehandling med andre antihypertensive

lægemidler. Ved ophør af behandlingen vendte blodtrykket gradvist tilbage mod basisniveauet over

flere uger, og der var ingen tegn på reboundeffekt for blodtrykket eller PRA.

I et 36-ugers studie med 820 patienter med iskæmisk venstre ventrikeldysfunktion blev der ikke påvist

forandringer i ventrikel-remodellering, vurderet ved det systoliske slutvolumen i venstre ventrikel,

med aliskiren sammenlignet med placebo som tillægsbehandling.

De kombinerede hyppigheder af kardiovaskulær død, hospitalisering pga. hjertesvigt, tilbagevendende

hjerteanfald, apopleksi og genoplivning efter pludselig død var sammenlignelig i aliskiren- og

placebogruppen. Hos patienter, der fik aliskiren, var der dog en signifikant større hyppighed af

hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion sammenlignet med placebogruppen.

Aliskirens eventuelle gavnlige virkning på hjerte-kar og/eller nyrer blev undersøgt i et dobbeltblindt,

placebokontrolleret, randomiseret studie hos 8.606 patienter med type 2-diabetes og kronisk

nyresygdom (vist ved proteinuri og/eller GFR < 60 ml/min/1,73m

) med eller uden hjerte-karsygdom.

Blodtrykket var velkontrolleret ved baseline hos de fleste patienter. Det primære endepunkt var en

kombination af hjertekar- og nyrekomplikationer.

I dette studie blev tillæg af 300 mg aliskiren sammenlignet med tillæg af placebo til

standardbehandling, som inkluderede enten en angiotensin-konverteringshæmmer eller en

angiotensin-receptorblokker. Studiet blev afbrudt før tid, fordi det var usandsynligt, at deltagerne

havde gavn af aliskiren. De endelige resultater fra studiet indikerede en hazard ratio for det primære

endepunkt på 1,097 til fordel for placebo (95,4 % konfidensinterval: 0,987-1,218; 2-sidet p=0,0787).

Desuden blev der observeret en øget forekomst af bivirkninger ved aliskiren sammenlignet med

placebo (38,2 % vs. 30,3 %). Der var især en øget forekomst af nedsat nyrefunktion (14,5 % vs.

12,4 %), hyperkaliæmi (39,1 % vs. 29,0 %), hypotension-relaterede tilfælde (19,9 % vs. 16,3 %) og

bekræftede apopleksi-endepunkter (3,4 % vs. 2,7 %). Forekomsten af apopleksi var højere blandt

patienter med nyreinsufficiens.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Aliskiren 150 mg (øget til 300 mg, hvis tolereret) i tillæg til konventionel behandling blev evalueret i

et dobbeltblindet, placebo-kontrolleret, randomiseret studie hos 1.639 patienter med reduceret

ejektionsfraktion, som var indlagt i forbindelse med akut hjertesvigt (NYHA-klasse III-IV), og som

var hæmodynamisk stabile ved baseline. Det primære endepunkt var kardiovaskulær død eller

genindlæggelse med hjertesvigt inden for 6 måneder. De sekundære endepunkter blev vurderet inden

for 12 måneder.

Studiet viste ingen fordel ved aliskiren, når det blev lagt oveni standardbehandling af akut hjertesvigt,

og en øget risiko for kardiovaskulære tilfælde hos patienter med diabetes mellitus. Resultater fra

studiet indikerede en ikke-signifikant effekt af aliskiren med en hazard ratio på 0,92 (95 %

konfidensinterval: 0,76-1,12; p=0,41, aliskiren versus placebo). Der blev rapporteret om forskellige

behandlingseffekter af aliskiren på den samlede mortalitet inden for 12 måneder, afhængigt af

diabetes-status. I undergruppen af patienter med diabetes mellitus var hazard ratio 1,64 til fordel for

placebo (95 % konfidensinterval: 1,15-2,33), hvorimod hazard ratio i undergruppen af patienter uden

diabetes var 0,69 til fordel for aliskiren (95 % konfidensinterval: 0,50-0,94); p-værdi for

interaktion=0,0003. Der blev observeret en øget forekomst af hyperkaliæmi (20,9 % versus 17,5 %),

nedsat nyrefunktion/nyresvigt (16,6 % versus 12,1 %) og hypotension (17,1 % versus 12,6 %) i

aliskiren-gruppen sammenlignet med placebo-gruppen; hyppigheden var højere hos patienter med

diabetes.

Virkninger af aliskiren på mortalitet og kardiovaskulær morbiditet er for nærværende ikke kendt.

Der foreligger i øjeblikket ingen langtidsdata for effekten af aliskiren hos patienter med

hjerteinsufficiens.

Kardiel elektrofysiologi

Ingen effekt på QT-intervallet blev rapporteret i et randomiseret, dobbeltblindet, placebo og aktivt

kontrolleret studie ved anvendelse af standard og Holter elektrokardiografi.

Amlodipin

Amlodipin-delen af Rasilamlo hæmmer den transmembrane indtrængning af calciumioner i hjertets og

karvæggens glatte muskulatur. Amlodipins antihypertensive virkning skyldes den direkte afslappende

effekt på karvæggens glatte muskel, hvilket fører til nedsat perifer vaskulær modstand og nedsat

blodtryk. Data fra dyrestudier tyder på, at amlodipin binder til både dihydropyridin og ikke-

dihydropyridin-bindingssteder.

En sammentrækning af hjertemusklens og karvæggens glatte muskulatur er afhængig af

ekstracellulære calciumioners vandring ind i disse celler gennem specifikke ionkanaler

Efter administration af terapeutiske doser til patienter med hypertension giver amlodipin en

vasodilation, som resulterer i nedsat blodtryk i liggende og stående stilling. Ved kronisk dosering

ledsages det nedsatte blodtryk ikke af en signifikant påvirkning af pulsen eller af

plasmakatecholaminer.

Plasmakoncentrationen korrelerer med virkningen hos både yngre og ældre patienter.

Hos hypertensive patienter med normal nyrefunktion resulterede terapeutiske doser af amlodipin i en

nedat renal vaskulær modstand med øget glomerulær filtrationshastighed og effektivt renal plasma

flow, uden ændring i filtrationsfraktionen eller proteinuri.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Som med andre calciumantagonister har hæmodynamiske undersøgelser af hjertefunktionen i hvile og

ved fysisk aktivitet (eller vedvarende aktivitet) hos patienter med normal ventrikelfunktion og i

behandling med amlodipin, generelt vist en lille forøgelse i hjerteindekset uden signifikant indflydelse

på dP/dt eller venstre ventrikels slutdiastoliske tryk eller volumen. I hæmodynamiske studier har

amlodipin ikke været forbundet med negativ inotrop effekt, når det blev givet til mennesker eller

levende dyr i det terapeutiske dosisinterval. Det samme gjaldt, når det blev givet til mennesker

sammen med betablokkere.

Amlodipin ændrer ikke sinusknudefunktionen eller den atrioventrikulære overledning hos levende dyr

eller hos mennesker. I kliniske undersøgelser, hvor amlodipin blev givet i kombination med

betablokkere til patienter med enten hypertension eller angina, er der ikke set bivirkninger på de

elektrokardiografiske parametre.

Amlodipin har vist gavnlig klinisk effekt til patienter med kronisk stabil angina, vasospastisk angina

og angiografisk dokumenteret koronarterielidelse.

Anvendelse til patienter med hjerteinsufficiens

Calciumkanalblokkere, inklusive amlodipin, bør anvendes med forsigtighed til patienter med

hjerteinsufficiens, da de kan øge risikoen for fremtidige kardiovaskulære hændelser og mortalitet.

Anvendelse til patienter med hypertension

Et dobbeltblindet morbiditet-mortalitets studie kaldet ”Antihypertensive and Lipid-Lowering

treatment to prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT) blev gennemført for at sammenligne nye

behandlinger: Amlodipin 2,5-10 mg/dag (calcium-antagonist) eller lisinopril 10-40 mg/dag (ACE-

hæmmer) som førstevalgsbehandling i tillæg til thiaziddiuretikummet chlorthalidon 12,5-25 mg/dag

ved mild til moderat hypertension.

Der blev randomiseret i alt 33.357 hypertensive patienter på 55 år eller ældre, der blev fulgt i

gennemsnitligt 4,9 år. Patienterne havde mindst én ekstra risikofaktor for koronar hjertelidelse,

inklusive: tidligere myokardie infarkt eller slagtilfælde (> 6 måneder før inkludering) eller

dokumenteret anden aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom (tilsammen 51,5 %), type 2 diabetes

(36,1 %), høj-densitet-lipoprotein – kolesterol < 35 mg/dl eller < 0,906 mmol/l (11,6 %), venstresidig

ventrikulær hypertrofi diagnosticeret ved elektrokardiogram eller ekkokardiografi (20,9 %), aktiv

rygning (21,9 %).

Det primære endepunkt var en sammensætning af fatal koronarsygdom eller ikke-fatalt myokardie

infarkt. Der var ingen signifikant forskel mellem amlodipin-baseret behandling og chlorthalidon-

baseret behandling på det primære endepunkt: Risikoratio (RR) 0,98 95 % KI (0,90-1,07) p=0,65.

Blandt de sekundære endepunkter var incidensen af hjertesvigt (del af et sammensat kombineret

kardiovaskulært endepunkt) signifikant højere for amlodipin-gruppen sammenlignet med

chlorthalidon-gruppen (10,2 % vs 7,7 %, RR 1,38, 95 % KI [1,25-1,52] p<0,001). Der var dog ingen

signifikant forskel på mortalitet af alle årsager mellem amlodipin-baseret behandling og

chlorthalidon-baseret behandling, RR 0,96 95 % KI [0,89-1,02] p=0,20.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med Rasilamlo i alle undergrupper af den pædiatriske population med essentiel hypertension (se

pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Aliskiren

Absorption

Efter oral absorption nås de maksimale plasmakoncentrationer af aliskiren efter 1-3 timer. Aliskirens

absolutte biotilgængelighed er ca. 2-3 %. Måltider med højt fedtindhold reducerer C

med 85 % og

AUC med 70 %. Ved steady state reducerer måltider med lavt fedtindhold C

med 76 % og AUC

0-tau

med 67 % hos hypertensive patienter. Steady state-plasmakoncentrationerne nås inden for 5-7 dage

efter administration en gang dagligt, og steady state-niveauerne er ca. 2 gange større end ved

initialdosen.

Transportere

Prækliniske studier viste, at MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) er det vigtigste efflukssystem involveret i

aliskirens intestinale absorption og udskillelse via galden.

Fordeling

Efter intravenøs administration er det gennemsnitlige distributionsvolumen omkring 135 liter, hvilket

indikerer, at aliskiren distribueres omfattende i det ekstravaskulære rum. Aliskirens

plasmaproteinbinding er moderat (47-51 %) og uafhængig af koncentrationen.

Biotransformation og elimination

Den gennemsnitlige halveringstid er ca. 40 timer (interval 34-41 timer). Aliskiren udskilles

hovedsageligt som et uændret stof i fæces (78 %). Cirka 1,4 % af den totale orale dosis bliver

metaboliseret. Denne metabolisering skyldes enzymet CYP3A4. Omkring 0,6 % af dosis genfindes i

urinen efter oral administration. Efter intravenøs administration er den gennemsnitlige

plasmaclearance ca. 9 l/time.

Linearitet

Eksponeringen med aliskiren øgedes mere end proportionelt sammenlignet med stigningen i dosis.

Efter administration af en enkelt dosis i intervallet 75 til 600 mg, resulterede en fordobling i dosis i en

~2,3 og 2,6 fold stigning i respektivt AUC og C

. Ved steady state kan non-linearitet være mere

udtalt. Mekanismen der er årsag til afvigelsen fra linearitet er ikke blevet identificeret. En mulig

mekanisme er mætning af transportere på absorptionsstedet eller ved den hepatobiliære

udskillelsesrute.

Pædiatrisk population

I et farmakokinetisk studie af aliskirenbehandling hos 39 pædiatriske patienter i alderen 6 til 17 år,

som fik en daglig dosis aliskiren på 2 mg/kg eller 6 mg/kg, administreret som granulat

(3,125 mg/tablet), svarede de farmakokinetiske parametre til dem, der er set hos voksne. Studiets

resultater tyder ikke på, at alder, kropsvægt eller køn har nogen signifikant effekt på den systemiske

eksponering af aliskiren (se pkt. 4.2).

Resultater fra et in vitro MDR1-studie med humant væv antydede et alders- og vævsafhængigt

mønster for MDR1 (P-gp)-transportermodning. Der blev observeret en høj inter-individuel variation i

niveauet af mRNA-ekspression (op til 600 gange). Hepatisk MDR1-mRNA -ekspression var statistisk

signifikant lavere i prøver fra fostre, nyfødte og børn op til 23 måneder.

Alderen, hvor transportersystemet er modent, kan ikke fastslås. Der kan muligvis ske en

overeksponering for aliskiren hos børn med umodent MDR1 (P-gp)-system (Se ”Transportere”

ovenfor og pkt. 4.2, 4.4 og 5.3)

Amlodipin

Absorption

Efter oral administration af amlodipin alene i terapeutiske doser opnås maksimal plasmakoncentration

af amlodipin efter 6-12 timer. Den absolutte biotilgængelighed er estimeret til at være mellem 64 %

og 80 %. Amlodipins biotilgængelighed er upåvirket af fødeindtagelse.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Fordeling

Fordelingsvolumen er omkring 21 l/kg. In vitro-undersøgelser med amlodipin har vist, at ca. 97,5 %

af det cirkulerende amlodipin er bundet til plasmaproteiner.

Biotransformation og elimination

Amlodipin bliver i udstrakt grad (ca. 90 %) metaboliseret i leveren til inaktive metabolitter, og 10 %

uomdannet amlodipin og 60 % af metabolitterne udskilles i urinen.

Amlodipin udskilles bifasisk fra plasma med en terminal halveringstid på ca. 30 til 50 timer. Steady-

state-plasmaniveauerne opnås efter vedvarende administration i 7-8 dage.

Linearitet

Amlodipin udviser linær farmakokinetik i det terapeutiske dosisinterval på 5 mg og 10 mg.

Aliskiren/amlodipin

Efter oral indgivelse af Rasilamlo er tiden til middel peak-plasmakoncentrationen inden for 3 timer

for aliskiren og 8 timer for amlodipin. Hastigheden og omfanget af absorptionen af Rasilamlo i

fastende tilstand er lig dem for aliskiren og amlodipin, når det indgives som individuelle

monoterapier. Et bioækvivalensstudie, der undersøger Rasilamlo efter indtagelse af lette måltider, er

ikke udført.

Resultaterne fra et studie med føde, hvor der blev givet et standardmåltid med højt fedtindhold

sammen med 300 mg/10 mg fast dosiskombinationstablet viste, at føde reducerede hastigheden og

omfanget af aliskirens absorption i den faste kombinationstablet svarende til størrelsen af virkningen

ved aliskiren monoterapi. Tilsvarende, som ved monoterapi formuleringerne, havde føde ingen

virkning på amlodipins farmakokinetik i den faste kombinationstablet.

Patientkarakteristika

Aliskiren

Aliskiren er en effektiv en gang daglig antihypertensiv behandling til voksne patienter uanset køn,

alder, BMI og etnicitet.

AUC er 50 % højere hos ældre (> 65 år) end hos yngre individer. Køn, vægt og etnicitet har ingen

klinisk relevant indflydelse på aliskirens farmakokinetik.

Aliskirens farmakokinetik blev evalueret hos patienter med varierende grader af nedsat nyrefunktion.

Den relative AUC og C

for aliskiren hos personer med nedsat nyrefunktion lå på mellem

0,8 og 2 gange niveauet hos raske personer efter administration af en enkelt dosis og ved steady state.

Disse observerede ændringer korrelerede imidlertid ikke med graden af nedsat nyrefunktion. Det er

ikke nødvendigt at justere initialdosen af aliskiren hos patienter med let til moderat nedsat

nyrefunktion (se pkt. 4.2 og 4.4). Aliskiren anbefales ikke til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion

(glomerulær filtrationsrate (GFR) < 30 ml/min/1,73 m

Aliskirens farmakokinetik blev evalueret hos hæmodialyse-patienter med nyresygdom i slutstadie

(ESRD). Administration af en enkelt oral dosis på 300 mg aliskiren viste meget minimale ændringer i

aliskirens farmakokinetik (ændring i C

på mindre end 1,2 gange; AUC forøget op til 1,6 gange)

sammenlignet med tilsvarende raske personer. Tidspunktet for hæmodialyse ændrede ikke signifikant

aliskirens farmakokinetik hos ESRD-patienter. Derfor er dosisjustering ikke påkrævet, hvis

administration af aliskiren til ESRD-patienter i hæmodialyse skønnes nødvendig. Anvendelse af

aliskiren til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion frarådes dog (se pkt. 4.4).

Aliskirens farmakokinetik blev ikke signifikant påvirket hos patienter med let til svær leversygdom.

Derfor er justering af initialdosen af aliskiren ikke nødvendig hos patienter med let til svært nedsat

leverfunktion.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Amlodipin

Tiden til maksimal plasmakoncentration af amlodipin er den samme for ældre og yngre patienter.

Amlodipins clearance har tendens til at være nedsat hos ældre patienter, resulterende i øget AUC og

eliminationshalveringstid. Stigninger i AUC og eliminationshalveringstid hos patienter med

hjerteinsufficiens var som forventet for patientgruppen i dette studie (se pkt. 4.4).

Et farmakokinetisk populationsstudie er blevet udført med 74 hypertensive børn i alderen 1 til 17 år

(med 34 patienter i alderen 6 til 12 år og 28 patienter i alderen 13 til 17 år), der fik amlodipin mellem

1,25 og 20 mg enten en eller to gange daglig. Hos børn i alderen 6 til 12 år og hos teenagere i alderen

13-17 år var den typiske oral clearance (CL/F) henholdsvis 22,5 og 27,4 l/time hos drenge og

henholdsvis 16,4 og 21,3 l/time hos piger. Der er observeret stor inter-individuel variabilitet i

eksponering. Der er begrænsede data fra børn under 6 år.

Nedsat nyrefunktion har ikke en signifikant indflydelse på amlodipins farmakokinetik.

Der er meget få tilgængelige kliniske data vedrørende amlodipin-administration til patienter med

nedsat leverfunktion. Patienter med nedsat leverfunktion har nedsat udskillelse af amlodipin, hvilket

medfører et øget AUC på ca. 40-60 %. Der skal derfor udvises forsigtighed over for patienter med

nedsat leverfunktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Aliskiren

Det karcinogene potentiale blev vurderet i et 2-årigt rottestudie og i et 6-måneders studie af transgene

mus. Der blev ikke påvist noget karcinogent potentiale. Der er registreret et tilfælde af adenom i kolon

og et tilfælde af adenocarcinom i coecum hos rotter ved dosen 1.500 mg/kg/dag, hvilket ikke var

statistisk signifikant. Selvom aliskiren har et kendt irritationspotentiale blev de opnåede

sikkerhedsmargener i et studie på raske frivillige forsøgspersoner hos mennesker ved en dosis på

300 mg anset for at være passende ved 9-11 gange baseret på fækale koncentrationer eller 6 gange

baseret på koncentrationerne i mucosa, sammenlignet med 250 mg/kg/dag i karcinogenitetsstudiet hos

rotter.

Aliskiren havde ikke noget mutagent potentiale i in vitro- og in vivo-mutagenicitetsstudierne.

Analyserne omfattede in vitro-analyser af bakterie- og pattedyrsceller og in vivo-vurderinger hos

rotter.

Studier af aliskirens reproduktive toksicitet viste ingen tegn på embryoføtal toksicitet eller

teratogenicitet ved doser på op til 600 mg/kg/dag hos rotter eller 100 mg/kg/dag hos kaniner.

Fertiliteten og den præ- og postnatale udvikling blev ikke påvirket hos rotter ved doser på op til

250 mg/kg/dag. Doserne hos rotter og kaniner gav en systemisk eksponering, der var henholdsvis 1-4

og 5 gange højere end den maksimale anbefalede humane dosis (300 mg).

Sikkerhedsfarmakologistudier afslørede ingen bivirkninger på funktionen af centralnervesystemet og

respiratorisk eller kardiovaskulær funktion. Hændelser under gentagen-dosis toksicitetsstudier i dyr

var i overensstemmelse med det kendte potentiale for lokalirritation eller de forventede

farmakologiske effekter af aliskiren.

Studier hos unge dyr

Et toksicitetsstudie med gentagne doser blev udført på unge rotter 8 dage post-partum i 4 uger med

aliskiren-doser på 30, 100 eller 300 mg/kg/dag. Der blev observeret høj akut mortalitet (inden for

timer) og svær morbiditet ved 100 og 300 mg/kg/dag (2,3 og 6,8 gange den maksimale anbefalede

humane dosis (MRHD) baseret på mg/m

antaget for en voksen patient på 60 kg), hvor dødsårsagen

ikke kunne fastslås og skete uden tegn eller prodromale symptomer. Forholdet mellem dødelig dosis

på 100 mg/kg/dag og no-observed-adverse-effect-level (NOAEL) på 30 mg/kg/dag er uventet lille.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Et andet toksicitetsstudie med gentagne doser blev udført på unge rotter 14 dage post-partum i 8 uger

med aliskiren-doser på 30, 100 eller 300 mg/kg/dag. Der blev observeret forsinket mortalitet ved

300 mg/kg/dag (8,5 gange MRHD baseret på mg/m

antaget for en voksen patient på 60 kg), uden at

dødsårsagen kunne fastslås.

Der blev ikke observeret nogen effekt på adfærd eller reproduktionsevne for de overlevende unge

rotter.

Plasma aliskiren-eksponering (AUC) hos 8 dage gamle rotter var næsten fire gange højere end hos

14 dage gamle rotter ved 100 mg/kg/dag. Plasma-eksponeringen for aliskiren hos 14 dage gamle rotter

var mellem 85 og 387 gange højere end hos voksne rotter på 64 dage.

Et enkeltdosisstudie blev udført hos unge rotter i alderen 14, 21, 24, 28, 31 eller 36 dage. Ingen

mortalitet eller signifikant toksicitet blev oberservet. Plasma-eksponeringen var ca. 100 gange højere

hos 14 dage gamle rotter og 3 gange højere hos 21 dage gamle rotter sammenlignet med voksne rotter.

Et mekanistisk studie blev udført for at undersøge forholdet mellem alder, aliskiren-eksponering og

MDR1- og OATP2-ekspressionsmodning hos rotter. Resultaterne viste, at udviklingsmæssige

ændringer i aliskiren-eksponeringen korrelerede med ontogenesen af transportermodning i jejunum,

lever, nyrer og hjerne.

Aliskirens farmakokinetik blev undersøgt hos 8 til 28 dage gamle rotter ved intravenøs indgift af

aliskiren på 3 mg/kg. Aliskiren-clearance steg aldersafhængigt. Clearance hos 8 eller 14 dage gamle

rotter var sammenlignelige, men ved disse aldre var clearance kun omkring 23 % af clearance hos

21 dage gamle rotter og 16 % af clearance hos 28 dage gamle rotter.

Disse studier indikerer, at ekstremt høj aliskiren-eksponering (>400 gange højere hos 8 dage gamle

rotter samenlignet med voksne rotter) og høj akut toksicitet hos unge rotter skyldes umodent MDR1,

hvilket antyder, at der hos pædiatriske patienter med umodent MDR1 muligvis kan forekomme

overeksponering for aliskiren (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

Amlodipin

Både kliniske og ikke-kliniske sikkerhedsdata for amlodipin er veletableret.

Reproduktionstoksikologi

Reproduktionsstudier med rotter og mus har vist forsinket fødsel, forlænget fødsel og nedsat

overlevelse af afkommet ved doser ca. 50 gange højere end de maksimalt anbefalede doser til

mennesker baseret på mg/kg.

Nedsat fertilitet

Der sås ingen effekt på fertiliteten hos rotter behandlet med amlodipin (hanner i 64 dage og hunner i

14 dage før parring) ved doser op til 10 mg/kg/dag (8 gange* den maksimalt anbefalede dosis til

mennesker på 10 mg baseret på mg/m

). I et andet rottestudie, hvor hanrotter blev behandlet med

amlodipinbesilat i 30 dage med en dosis sammenlignelig med doser til mennesker baseret på mg/kg,

blev der fundet nedsat follikelstimulerende hormon og testosteron i plasma, nedsat spermdensitet samt

nedsat antal modne spermatider og Sertoliceller.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Karcinogenicitet, mutagenicitet

I studier med rotter og mus, der fik amlodipin i foderet i to år ved koncentrationer beregnet til at give

daglige dosisniveauer på 0,5, 1,25 og 2,5 mg/kg, sås ingen tegn på karcinogenicitet. Den højeste dosis

(for mus lig med og for rotter 2 gange* den maksimalt anbefalede kliniske dosis på 10 mg baseret på

mg/m

) var tæt på den maksimalt tolererede dosis for mus, men ikke for rotter.

Mutagenicitetsstudier viste ingen lægemiddelrelaterede virkninger på hverken gen- eller

kromosomniveau.

*Baseret på en patient på 50 kg

Rasilamlo

Prækliniske sikkerhedsstudier har vist, at kombinationen af aliskiren og amlodipin er veltolereret hos

rotter. Hændelserne fra et 2- og 13 ugers oral toksicitetstudie i rotter var tilsvarende dem set med

aliskiren og amlodipin, når begge stoffer gives alene. Der blev ikke set nye toksiciteter eller øget

alvorlighed af toksiciteterne, som kunne forbindes med nogle af stofferne.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Cellulose, mikrokrystallinsk

Crospovidon

Povidon

Magnesiumstearat

Silica, kolloid vandfri

Filmovertræk

Hypromellose

Titandioxid (E 171)

Macrogol

Talcum

Gul jernoxid (E 172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

PVC/PCTFE – Alu blister:

18 måneder

PA/Alu/PVC – Alu blister:

18 måneder

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C. Opbevares i den originale yderpakning for at

beskytte mod fugt.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC/polychlortrifluorethylen (PCTFE) – Alu-kalenderblister:

Enkeltpakninger indeholdende 14, 28, 56, 98 tabletter.

Multipakninger indeholdende 280 tabletter (20 pakninger af 14).

PVC/polychlortrifluorethylen (PCTFE) - Alu-blister:

Enkeltpakninger indeholdende 30, 90 tabletter.

Enkeltdosispakning (perforeret enkeltdosisblister) indeholdende 56x1 tabletter.

Enkeltdoserede multipakninger (perforeret enkeltdosisblister) indeholdende 98x1 tabletter

(2 pakninger af 49x1).

PA/Alu/PVC - Alu kalenderblister:

Enkeltpakninger indeholdende 14, 28, 56 tabletter.

Multipakninger indeholdende 98 tabletter (2 pakninger af 49) og 280 tabletter (20 pakninger af 14).

Ikke alle pakningsstørrelser og styrker er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/11/686/029-042

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 14. april 2011

Dato for seneste fornyelse:

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Rasilamlo 300 mg/10 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 300 mg aliskiren (som hemifumarat) og 10 mg amlodipin (som

besylat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet.

Brungul, udadbuet, oval tablet med facetslebne kanter præget med ”T12” på den ene side og ”NVR”

på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Rasilamlo er indiceret til behandling af essentiel hypertension hos voksne patienter, hvis blodtryk ikke

er tilstrækkeligt kontrolleret med aliskiren eller amlodipin anvendt alene.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Den anbefalede dosis af Rasilamlo er én tablet daglig.

Den antihypertensive virkning viser sig inden for 1 uge, og effekten er nær maksimal efter ca. 4 uger.

Hvis blodtrykket forbliver ukontrolleret efter 4 til 6 ugers behandling, kan dosis øges til den

maksimale dosis på 300 mg aliskiren/10 mg amlodipin. Dosis bør individualiseres og skal justeres i

henhold til patientens kliniske respons.

Rasilamlo kan administreres sammen med andre antihypertensive lægemidler dog ikke i kombination

med angiotensin-konverteringsenzym (ACE)-hæmmere eller angiotensin-II receptorblokkere (ARB)

hos patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (glomerulær filtrationsrate (GFR)

< 60 ml/min/1,73 m

) (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Dosering til patienter, som ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med aliskiren eller amlodipin

monoterapi

Rasilamlo 300 mg/10 mg kan gives til patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt kontrolleret med

aliskiren 300 mg eller amlodipin 10 mg alene eller med Rasilamlo 150 mg/10 mg eller med Rasilamlo

300 mg/5 mg.

Hvis en patient får dosisbegrænsende bivirkninger af en af komponenterne alene, kan patienten skiftes

til Rasilamlo, der indeholder en lavere dosis af denne komponent, for at opnå samme

blodtrykssænkning.

Det kan anbefales at foretage individuel dosistitrering med de enkelte komponenter, inden der skiftes

til den faste kombination. Når det er klinisk relevant og i overensstemmelse med ovenstående

dosering, kan et direkte skift fra monoterapi til den faste kombination overvejes.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

Der kræves ingen justering af initialdosis for patienter med let til moderat nedsat nyrefunktion

(GFR på henholdsvis 89-60 ml/min/1,73 m

og 59-30 ml/min/1,73 m

, se pkt. 4.4 og 5.2). Rasilamlo

anbefales ikke til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m

Nedsat leverfunktion

Amlodipindosis er ikke fastlagt til patienter med let til moderat nedsat leverfunktion. Amlodipins

farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion; der skal derfor

udvises forsigtighed, hvis Rasilamlo administreres til patienter med nesat leverfunktion.

Ældre (over 65 år)

Der er begrænset erfaring med Rasilamlo specielt til patienter på 75 år eller ældre. Der skal derfor

udvises særlig forsigtighed over for disse patienter. Til ældre patienter er den anbefalede initialdosis

af aliskiren 150 mg. Hos størstedelen af de ældre patienter er der ikke set klinisk relevant ekstra

blodtryksreduktion ved at øge dosis til 300 mg.

Pædiatrisk population

Rasilamlos sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen data.

Rasilamlo er kontraindiceret hos børn fra fødslen og op til 2 år og bør ikke anvendes til børn i alderen

fra 2 år og op til 6 år på grund af sikkerhedsproblemer med hensyn til potentiel overeksponering for

aliskiren (se pkt. 4.3, 4.4, 5.2 og 5.3).

Administration

Oral anvendelse. Tabletterne skal synkes hele med noget vand. Rasilamlo bør tages med et let måltid

én gang daglig, fortrinsvis på samme tidspunkt hver dag. Indtagelse af frugtjuice og/eller drikkevarer

indeholdende planteekstrakter (inklusive urteteer) sammen med Rasilamlo bør undgås (se pkt. 4.5).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1 eller andre dihydropyridinderivater.

Angioødem forårsaget af aliskiren i anamnesen.

Arvelig eller idiopatisk angioødem.

2. og 3. trimester af graviditet (se pkt. 4.6).

Samtidig brug af aliskiren med ciclosporin eller itraconazol, to yderst potente P-glykoprotein-

(P-gp)-hæmmere, eller andre potente P-gp-hæmmere (f. eks. quinidin), er kontraindiceret (se

pkt. 4.5).

Samtidig brug af Rasilamo sammen med en ACE-hæmmer eller en ARB er kontraindiceret hos

patienter med diabetes mellitus eller nedsat nyrefunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m

) (se

pkt. 4.5 og 5.1).

Svær hypotension.

Shock (inklusive kardiogent shock).

Obstruktion af venstre ventrikels udløb (fx høj grad af aortastenose).

Hæmodynamisk ustabil hjertesvigt efter akut myokardie infarkt.

Børn fra fødslen og op til 2 år (se pkt. 4.2 og 5.3).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Ved alvorlig og vedvarende diarré bør Rasilamlo seponeres (se pkt. 4.8).

Som med andre antihypertensive lægemidler kan kraftig sænkning af blodtrykket hos patienter med

iskæmisk kardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom resultere i et myokardieinfarkt eller

slagtilfælde.

Amlodipins sikkerhed og effekt ved hypertensiv krise er ikke klarlagt.

Dobbelt hæmning af renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)

Der er rapporteret hypotension, synkope, apopleksi, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktionen (herunder

akut nyresvigt) hos følsomme patienter, specielt ved anvendelse af flere lægemidler, der påvirker dette

system (se pkt. 5.1). Dobbelt hæmning af RAAS ved kombination af aliskiren med en ACE-hæmmer

eller en ARB frarådes derfor. Hvis dobbelthæmmende behandling anses for absolut nødvendig, bør

dette kun ske under supervision af en speciallæge og under tæt monitorering af patientens

nyrefunktion, elektrolytter og blodtryk.

Hjertesvigt

Calciumantagonister, inklusive amlodipin, bør anvendes med forsigtighed til patienter med

hjertesvigt, da de kan øge risikoen for nye kardiovaskulære hændelser og mortalitet.

Der er ingen tilgængelige data med hensyn til mortalitet og morbiditet for aliskiren til patienter med

hjertesvigt (se pkt. 5.1).

Der skal udvises forsigtighed, når aliskiren anvendes til patienter med hjertesvigt, der behandles med

furosemid eller torasemid (se pkt. 4.5).

Risiko for symptomatisk hypotension

Symptomatisk hypotension kan forekomme hos patienter i behandling med Rasilamlo i følgende

tilfælde:

Patienter med markant væskemangel eller patienter med natriummangel (fx patienter, der får

høje doser diuretika) eller

Anvendelse af aliskiren sammen med andre stoffer, der virker på RAAS.

Væske- og natriummangel bør korrigeres før administration af Rasilamlo, ellers skal behandlingen

indledes under nøje klinisk overvågning. Hos patienter med ukompliceret hypertension, behandlet

med Rasilamlo i korttids-, kontrollerede undersøgelser, var forekomsten af hypotension lav (0,2 %).

Nedsat nyrefunktion

Aliskiren er ikke undersøgt i kliniske studier med hypertensive patienter, der har svært nedsat

nyrefunktion (serumkreatinin ≥ 150 μmol/l eller 1,70 mg/dl hos kvinder og ≥ 177 μmol/l eller

2,00 mg/dl hos mænd og/eller estimeret GFR < 30 ml/min/1,73 m

), tidligere dialyse, nefrotisk

syndrom eller renovaskulær hypertension. Rasilamlo frarådes til patienter med stærkt nedsat

nyrefunktion (GFR < 30 ml/min/1,73 m

Som for andre lægemidler, der virker på renin-angiotensin-aldosteron-systemet, skal der udvises

forsigtighed, når Rasilamlo gives til patienter, der er prædisponerede for renal dysfunktion som

hypovolæmi (fx pga. blodtab, alvorlig eller vedvarende diarré, vedvarende opkastning), hjertelidelse,

leverlidelse, diabetes mellitus eller nyrelidelse. Akut nyresvigt, som var reversibel ved seponering af

behandlingen, er efter markedsføring rapporteret hos risikopatienter, som fik aliskiren. Hvis der opstår

tegn på nyresvigt, skal aliskirenbehandling afbrydes med det samme.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Der er efter markedsføringen set stigning i serumkalium med aliskiren: denne stigning kan blive mere

udtalt ved samtidig brug af andre stoffer, der virker på RAAS, eller ved samtidig brug af non-steroide

anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID’er). Hvis samtidig brug skønnes nødvendig, tilrådes

regelmæssig kontrol af nyrefunktionen inklusive serumelektrolytter i overensstemmelse med

standardpraksis.

Nedsat leverfunktion

Halveringstiden af amlodipin er forlænget og AUC større hos patienter med nedsat leverfunktion; der

kan ikke gives nogen anbefaling vedrørende dosering. Der skal udvises forsigtighed, hvis Rasilamlo

administreres til patienter med nesat leverfunktion (se pkt. 4.2 og 5.2).

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati

Som ved andre vasodilatorer skal der udvises særlig forsigtighed over for patienter, der lider af aorta-

eller mitralklapstenose eller hypertrofisk obstruktiv kardiomyopati.

Nyrearteriestenose

Der er ingen tilgængelige kontrollerede kliniske data om brug af Rasilamlo til patienter med unilateral

eller bilateral nyrearteriestenose eller brug af Rasilamlo til patienter med stenose i en enkelt nyre. Der

er dog ligesom for andre lægemidler, der virker på renin-angiotensin-aldosteron-systemet, en øget

risiko for nyreinsufficiens, inklusive akut nyresvigt, når patienter med nyrearteriestenose behandles

med aliskiren. Derfor skal der udvises forsigtighed hos disse patienter. Hvis der opstår nyresvigt, skal

behandlingen afbrydes.

Anafylaktisk reaktioner og angioødem

Der er set anafylaktiske reaktioner under behandling med aliskiren efter markedsføring (se pkt. 4.8).

Som ved andre lægemidler, der virker på renin-angiotensin-aldosteron-systemet, er angioødem eller

symptomer, som tyder på angioødem (hævet ansigt, læber, svælg og/eller tunge), blevet rapporteret

hos patienter, som behandles med aliskiren.

Et antal af disse patienter havde en anamnese med angioødem eller symptomer, der tydede på

angioødem, som i nogle tilfælde havde optrådt efter brug af anden medicin, der kan forårsage

angioødem, inklusive RAAS-blokkere (angiotensin-konverteringsenzym-hæmmere eller angiotensin-

receptorblokkere) (se pkt. 4.8).

Efter markedsføring er der set angioødem eller angioødem-lignende reaktioner, når aliskiren blev

administreret sammen med ACE-hæmmere og/eller ARB’er (se pkt. 4.8).

Der skal udvises særlig forsigtighed hos patienter disponeret for allergi.

Patienter med angioødem i anamnesen kan have en øget risiko for angioødem under behandling med

aliskiren (se pkt. 4.3 og 4.8). Der skal derfor udvises forsigtighed, når aliskiren ordineres til patienter

med angioødem i anamnesen, og disse patienter skal følges tæt under behandlingen, især i

begyndelsen af behandlingen (se pkt. 4.8).

Hvis anafylaktiske reaktioner eller angioødem opstår, skal Rasilamlo seponeres med det samme, og

der skal iværksættes relevant behandling og monitorering, indtil komplet og vedvarende ophævelse af

tegn og symptomer er indtrådt. Patienter skal informeres om at kontakte læge, hvis de udvikler tegn på

allergiske reaktioner, specielt vejrtrækningsproblemer eller synkebesvær, hævelse i ansigt,

ekstremiteter, øjne, læber eller tunge. Hvis tunge, glottis eller svælg er involveret, skal der gives

adrenalin. Yderligere skal der tages de nødvendige forholdsregler for at opretholde frie luftveje.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Pædiatrisk population

Aliskiren er et P-glykoprotein (P-gp)-subtrat, og der kan muligvis forekomme overeksponering for

aliskiren hos børn med umodent P-gp-lægemiddeltransportsystem. Alderen, hvor transportsystemet er

modent, kan ikke fastsættes (se pkt. 5.2 og 5.3). Derfor er Rasilamlo kontraindiceret hos børn fra

fødslen og op til 2 år og bør ikke anvendes til børn i alderen fra 2 år og op til 6 år.

Begrænsede sikkerhedsdata er tilgængelige fra et farmakokinetisk studie med aliskirenbehandling hos

39 hypertensive børn i alderen fra 6 år og op til 18 år (se pkt.4.8 og 5.2).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Information om interaktioner med Rasilamlo

Der er ikke udført interaktionsstudier for Rasilamlo med andre lægemidler. Information om

interaktionsstudier med andre lægemidler kendt fra de individuelle aktive substanser, er derfor

beskrevet i dette afsnit.

Samtidig administration af aliskiren og amlodipin viser ikke betydningsfulde ændringer i den

farmakokinetiske eksponering (AUC) og maksimale koncentration (C

) ved steady state for nogle af

komponenterne hos raske frivillige.

Information om interaktioner med aliskiren

Kontraindiceret (se pkt. 4.3)

Potente P-gp-hæmmere

Et interaktionsstudie med raske personer, hvor dosis blev administreret en gang, viste, at ciclosporin

(200 og 600 mg) øger C

af 75 mg aliskiren cirka 2,5 gange og AUC cirka 5 gange. Forøgelsen kan

være større for højere aliskirendoser. Hos raske personer øger itraconazol (100 mg) AUC og C

aliskiren (150 mg) henholdsvis 6,5 gange og 5,8 gange. Derfor er samtidig administration af aliskiren

og potente P-gp-hæmmere kontraindiceret (se pkt. 4.3).

Anbefales ikke (se pkt. 4.2)

Frugtjuice og drikkevarer indeholdende planteekstrakter

Indtagelse af frugtjuice sammen med aliskiren resulterede i en reduktion i AUC og C

for aliskiren.

Indtagelse af grapefrugtjuice sammen med 150 mg aliskiren resulterede i en reduktion i AUC for

aliskiren på 61 %, og indtagelse sammen med 300 mg aliskiren resulterede i en reduktion i AUC for

aliskiren på 38 %. Indtagelse af appelsin- eller æblejuice sammen med aliskiren 150 mg resulterede i

en reduktion i AUC for aliskiren på hhv. 62 % eller 63 %. Det er sandsynligt, at denne reduktion

skyldes hæmning af organisk anion-transport-polypeptid-medieret optagelse af aliskiren i mave-tarm-

kanalen, forårsaget af frugtjuice. På grund af risiko for terapisvigt bør frugtjuice ikke tages sammen

med Rasilamlo. Virkningen af drikkevarer indeholdende planteekstrakter (inklusive urteteer) på

absorptionen af aliskiren er ikke undersøgt. Imidlertid er stoffer, der potentielt kan hæmme organisk

anion-transport-polypeptid-medieret optagelse af aliskiren, i vid udstrækning til stede i frugt,

grøntsager og mange andre planteprodukter. Derfor bør drikkevarer indeholdende planteekstrakter,

inklusive urteteer, ikke indtages sammen med Rasilamlo.

Dobbelt RAAS-blokade med aliskiren, ARB’er eller ACE-hæmmere

Data fra kliniske studier har vist, at dobbelthæmning af RAAS ved kombinationsbehandling med

ACE-hæmmere, ARB’er eller aliskiren er forbundet med en højere hyppighed af bivirkninger som

hypotension, apopleksi, hyperkaliæmi og nedsat nyrefunktion (inklusive akut nyresvigt) sammenlignet

med brug af et enkelt RAAS-virkende lægemiddel (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Forsigtighed ved samtidig brug

Interaktioner med P-gp

I prækliniske studier er det vist, at MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) er det vigtigste efflukssystem involveret i

aliskirens intestinale absorption og biliære udskillelse (se pkt. 5.2). Rifampicin, som er en P-gp-

induktor, nedsatte aliskirens biotilgængelighed med omkring 50 % i et klinisk studie Andre induktorer

af P-gp (prikbladet perikum) kan muligvis nedsætte aliskirens biotilgængelighed. Selvom det ikke er

blevet undersøgt for aliskiren, er det kendt, at P-gp også kontrollerer optagelsen af et stort udvalg af

substrater i væv, og P-gp kan øge væv:plasma-koncentrationsforholdet. Derfor kan P-gp-induktorer

muligvis øge vævskoncentrationen mere end plasmakoncentrationen. Muligheden for

lægemiddelinteraktioner ved P-gp’s bindingssted vil sandsynligvis afhænge af, i hvor stor

udstrækning denne transportør hæmmes.

Moderate P-gp-hæmmere

Administration af ketoconazol (200 mg) eller verapamil (240 mg) sammen med aliskiren (300 mg)

resulterede i henholdsvis 76 % og 97 % stigning i aliskirens AUC. Ændring af aliskirens

plasmaniveau ved tilstedeværelse af ketoconazol eller verapamil forventes at ligge inden for det

område, der ville være opnået, hvis aliskirendosis blev fordoblet. Aliskirendoser på op til 600 mg eller

det dobbelte af den højeste anbefalede terapeutiske dosis er fundet at være veltolererede i

kontrollerede kliniske studier. Prækliniske studier tyder på, at samtidig administration af aliskiren og

ketoconazol øger aliskirens gastrointestinale absorption og mindsker den biliære udskillelse. Der skal

derfor udvises forsigtighed, hvis aliskiren gives sammen med ketoconazol, verapamil eller andre

moderate P-gp-hæmmere (clarithromycin, telithromycin, erythromycin, amiodaron).

Lægemidler, som påvirker serumkalium

Samtidig brug af andre stoffer, som påvirker RAAS, af NSAID eller af stoffer, som øger serumkalium

(fx kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige salterstatninger, heparin), kan medføre

stigning i serumkalium. Der bør udvises forsigtighed, hvis samtidig administration af et stof, som

påvirker serumkalium, skønnes nødvendig.

Non-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID)

Som for andre lægemidler, der virker på renin-angiotensin-aldosteron-systemet, kan NSAID reducere

aliskirens antihypertensive effekt. Hos visse patienter med påvirket nyrefunktion (dehydrerede

patienter eller ældre patienter) kan samtidig administration af aliskiren og NSAID medføre en

yderligere forværring af nyrefunktionen, inklusive risiko for akut nyresvigt, som sædvanligvis er

reversibel. Kombination af aliskiren og NSAID kræver derfor forsigtighed, især hos ældre patienter.

Furosemid og torasemid

Samtidig oral administration af aliskiren og furosemid havde ingen effekt på aliskirens

farmakokinetik, men reducerede eksponeringen af furosemid med 20-30 % (effekten af aliskiren på

furosemid, administreret intramuskulært eller intravenøst, er ikke blevet undersøgt). Efter gentagne

furosemiddoser (60 mg/dag), administreret samtidig med aliskiren (300 mg/dag) til patienter med

hjertesvigt, var udskillelsen af natrium i urinen og urinvoluminet reduceret med henholdsvis 31 % og

24 % i de første 4 timer, sammenlignet med furosemid alene. Gennemsnitsvægten af patienter i

samtidig behandling med furosemid og 300 mg aliskiren (84,6 kg) var højere end vægten af patienter

behandlet med furosemid alene (83,4 kg). Der blev observeret mindre ændringer i furosemids

farmakokinetik og effekt ved aliskiren 150 mg/dag.

De kliniske data indikerede ikke, at der blev anvendt højere doser af torasemid ved samtidig

behandling med aliskiren. Den renale udskillelse af torasemid vides at være medieret af organisk

anion-transportere (OAT). Aliskiren udskilles minimalt gennem nyrerne, og kun 0,6 % af aliskiren-

dosis genfindes i urinen efter oral administration (se pkt. 5.2). Aliskiren kan dog potentielt reducere

plasmakoncentrationen af torasemid ved at interferere med absorptionsprocessen, da aliskiren er vist

at være substrat for det organisk anion-transporterende polypeptid 1A2 (OATP1A2) (se interaktion

med hæmmere af organisk anion-transporterende polypeptid (OATP)).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hos patienter, der behandles med både aliskiren og oral furosemid eller torasemid, anbefales det

derfor at monitorere virkningen af furosemid eller torasemid ved initiering og justering af furosemid-,

torasemid- eller aliskirenbehandling for at undgå ændringer i det ekstracellulære væskevolumen og

potentielle situationer med volumen-overload (se pkt. 4.4).

Warfarin

Effekten af aliskiren på warfarins farmakokinetik er ikke blevet evalueret.

Fødeindtagelse

Måltider (med højt eller lavt fedtindhold) reducerer absorptionen af aliskiren betragteligt (se pkt. 4.2).

Tilgængelige kliniske data tyder ikke på en additiv effekt af forskellige typer af mad og/eller

drikkevarer. Imidlertid er potentialet for nedsat biotilgængelighed af aliskiren pga. en additiv effekt

ikke undersøgt og kan derfor ikke udelukkes. Indtagelse af aliskiren sammen med frugtjuice eller

drikkevarer indeholdende planteekstrakter, inklusive urteteer, bør undgås.

Ingen interaktioner

Stoffer, som er undersøgt i kliniske farmakokinetiske studier med aliskiren, inkluderer

acenocoumarol, atenolol, celecoxib, pioglitazon, allopurinol, isosorbid-5-mononitrat og

hydrochlortiazid. Der er ikke identificeret nogen interaktioner.

Administration af aliskiren sammen med enten metformin (↓28 %), amlodipin (↑29 %) eller

cimetidin (↑19 %) resulterede i ændring af C

eller AUC for aliskiren på mellem 20 % og

30 %. Ved administration sammen med atorvastatin steg AUC og C

for aliskiren ved steady

state med 50 %. Samtidig administration af aliskiren havde ingen signifikant indvirkning på

atorvastatins, metformins eller amlodipins farmakokinetik. Dosisjustering af aliskiren eller

disse samtidigt administrerede lægemidler er derfor ikke nødvendig.

Aliskiren kan nedsætte biotilgængeligheden af digoxin og verapamil i let grad.

Interaktioner med CYP

Aliskiren hæmmer ikke CYP-isoenzymer (CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A). Aliskiren

inducerer ikke CYP3A4. Det forventes derfor ikke, at aliskiren påvirker den systemiske eksponering

af stoffer, som hæmmer, inducerer eller metaboliseres af disse enzymer. Aliskiren metaboliseres

minimalt af CYP-enzymer. Derfor forventes ingen interaktioner på grund af hæmning eller induktion

af CYP-isoenzymer. CYP3A4-hæmmere påvirker dog ofte også P-gp. Øget aliskiren-eksponering ved

samtidig administration af CYP3A4-hæmmere, som også hæmmer P-gp, kan derfor forventes (se også

andre afsnit om P-gp-interaktioner i pkt. 4.5).

P-gp-substrater og svage P-gp-hæmmere

Der er ikke observeret nogen relevante interaktioner med atenolol, digoxin, amlodipin eller cimetidin.

Ved samtidig administration af aliskiren (300 mg) og atorvastatin (80 mg) blev AUC og C

aliskiren øget med 50 % ved steady state. I forsøgsdyr er det blevet vist, at P-gp har stor indflydelse

på aliskirens biotilgængelighed. Inducere af P-gp (perikon, rifampicin) kan derfor nedsætte

biotilgængeligheden af aliskiren.

Hæmmere af organisk anion-transporterende polypeptid (OATP)

Prækliniske studier tyder på, at aliskiren kan være et substrat for organisk anion-transporterende

polypetider. Der er derfor risiko for interaktion mellem hæmmere af OATP og aliskiren, hvis de

administreres samtidigt (se interaktion med frugtjuice).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Information om interaktioner med amlodipin

Andre lægemidlers virkning på amlodipin

Forsigtighed ved samtidig brug

CYP3A4-hæmmere

Samtidig administration af kraftige eller moderate CYP3A4-hæmmere (proteasehæmmere,

svampemidler af azoltypen, makrolider som fx erythromycin og clarithromycin samt verapamil og

diltiazem) kan give anledning til signifikant stigning i amlodipins plasmakoncentration. Det kliniske

udtryk af disse farmakokinetiske variationer kan være mere udtalt hos ældre. Monitorering og

dosisjustering kan være nødvendig.

CYP3A4-inducere

Der foreligger ingen data vedrørende virkningen af CYP3A4-induktorer på amlodipin. Samtidig

administration af CYP3A4-induktorer (fx rifampicin, perikon) kan medføre lavere

plasmakoncentration af amlodipin. Forsigtighed bør udvises ved samtidig anvendelse af amlodipin og

CYP3A4-induktorer.

Grapefrugtjuice

Administration af amlodipin sammen med grapefrugt eller grapefrugtjuice kan ikke anbefales, da

biotilgængeligheden kan øges hos nogen patienter, hvilket kan resultere i en øget blodtrykssænkende

effekt.

Dantrolen (infusion)

Hos dyr er der set letal ventrikelflimren og kardiovaskulært kollaps i forbindelse med hyperkaliæmi

efter indgift af verapamil og dantrolen i.v. Grundet risiko for hyperkaliæmi anbefales det, at samtidig

indgift af calciumantagonister, såsom amlodipin, undgås hos patienter mistænkt for eller i behandling

for malign hypertermi.

Amlodipins virkning på andre lægemidler

Amlodipins blodtrykssænkende virkning øger den blodtrykssænkende virkning af andre

antihypertensive lægemidler.

Samtidig administration af gentagne doser af 10 mg amlodipin sammen med 80 mg simvastatin

resulterede i en 77 % stigning i eksponeringen for simvastatin sammenlignet med simvastatin

alene. Det anbefales at begrænse dosis af simvastatin til 20 mg dagligt til patienter, som er i

behandling med amlodipin.

Ingen interaktioner

I kliniske interaktionsstudier påvirkede amlodipin ikke farmakokinetikken af atorvastatin,

digoxin, warfarin eller ciclosporin.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/kontraception til mænd og kvinder

Læger, som ordinerer Rasilamlo, bør rådgive kvinder i den fertile alder om den potentielle risiko

under graviditet. Et skift til en passende hypertensionsbehandling skal ske inden planlagt graviditet,

da Rasilamlo ikke må anvendes af kvinder, som planlægger at blive gravide.

Graviditet

Der foreligger ikke data om brugen af aliskiren hos gravide kvinder. Aliskiren var ikke teratogent i

rotter eller kaniner (se pkt. 5.3). Andre stoffer, som virker direkte på RAAS, associeres med alvorlige

fostermisdannelser og dødsfald hos nyfødte. Aliskiren bør, som andre præparater, der virker direkte

på RAAS, ikke anvendes under 1. trimester i graviditeten og er kontraindikeret under 2. og 3.

trimester af graviditeten (se pkt. 4.3).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Amlodipins sikkerhed ved human graviditet er ikke fastslået. Reproduktionsstudier i rotter har ikke

vist toksicitet bortset fra udsat fødselstidspunkt og forlænget varighed af fødsel ved doser 50 gange

større end den maksimale anbefalede dosis til human brug (se pkt. 5.3). Brug under graviditet

anbefales kun, når der ikke er et mere sikkert alternativ, og når sygdommen er en større risiko for

moderen og fosteret.

Rasilamlo bør ikke anvendes under 1. trimester i graviditeten. Rasilamlo er kontraindikeret under 2.

og 3. trimester af graviditeten (se pkt. 4.3).

Hvis der opstår graviditet under behandlingen, skal Rasilamlo således seponeres omgående.

Amning

Det er ukendt, om aliskiren og/eller amlodipin udskilles i human mælk. Aliskiren udskilles i mælken

hos diegivende rotter.

Da der er utilstrækkelig/manglende information om udskillelse af aliskiren og amlodipin i human

mælk eller brystmælk fra dyr, kan en risiko for nyfødte/spædbørn ikke udelukkes. Det frarådes derfor

kvinder, der ammer, at bruge Rasilamlo.

Det skal besluttes, om amning eller behandling med Rasilamlo skal ophøre, idet der tages højde for

fordelene ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

Fertilitet

Der er ingen kliniske data vedrørende påvirkning af fertiliteten ved brug af Rasilamlo.

Der er rapporteret om reversible biokemiske ændringer i spermatozoers hoveder hos visse patienter,

som blev behandlet med calciumantagonister. De kliniske data er utilstrækkelige til at afklare

amlodipins potentielle virkning på fertiliteten. Et rottestudie viste påvirkning af fertiliteten hos hanner

(se pkt. 5.3). Rotters fertilitet var upåvirket ved doser op til 250 mg/kg/dag (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Når man fører motorkøretøj eller betjener maskiner, skal man være opmærksom på, at der

lejlighedsvis kan optræde svimmelhed eller træthed under behandlingen med Rasilamlo.

Amlodipin påvirker i mindre eller moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Hvis patienter, der får amlodipin, lider af svimmelhed, hovedpine, træthed eller kvalme kan evnen til

at reagere være nedsat.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Rasilamlos sikkerhedsprofil vist herunder er baseret på kliniske studier udført med Rasilamlo og de

kendte sikkerhedsprofiler for de individuelle komponenter, aliskiren og amlodipin. Der er begrænset

sikkerhedsinformation for Rasilamlo til patienter på 75 år og ældre.

De hyppigste bivirkninger ved Rasilamlo er hypotension og perifert ødem. Bivirkninger, der tidligere

er indberettet for en af de individuelle komponenter i Rasilamlo (aliskiren og amlodipin) og inkluderet

i tabellen over bivirkninger, kan forekomme med Rasilamlo.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Tabel over bivirkninger:

Bivirkningerne er opstillet efter frekvens med den hyppigste først ved anvendelse af følgende

definition: Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10): ikke almindelig (≥ 1/1.000 til

< 1/100); sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000), ikke kendt (kan ikke

estimeres ud fra forhåndenværende data). Inden for hver enkelt frekvensgruppe er bivirkningerne

opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først. Bivirkninger, der er

observeret ved Rasilamlo eller ved monoterapi af en eller begge komponenter, er inkluderet i tabellen

herunder. For bivirkninger, der er observeret med mere end en komponent af en fast-dosis

kombination, er den højeste frekvens anført i tabellen nedenfor.

Blod og lymfesystem

Meget sjælden

Leukopeni

, trombocytopeni

Immunsystemet

Sjælden

Anafylaktiske reaktioner

overfølsomhedsreaktioner

Meget sjælden

Allergiske reaktioner

Metabolisme og ernæring

Meget sjælden

Hyperglykæmi

Psykiske forstyrrelser

Ikke almindelig

Søvnløshed

, humørsvingninger (inklusive

angst)

, depression

Sjælden

Forvirring

Nervesystemet

Almindelig

Døsighed

, hovedpine (især i begyndelsen af

behandlingen)

Ikke almindelig

Tremor

, smagsforstyrrelser

, synkope

hypæstesi

, paræstesi

Meget sjælden

Hypertoni

, perifer neuropati

Øjne

Ikke almindelig

Synsforstyrrelser (inklusive dobbeltsyn)

Øre og labyrinth

Ikke almindelig

Tinnitus

Ikke kendt

Vertigo

Hjerte

Almindelig

Svimmelhed

a,am

, palpitationer

a,am

, perifert

ødem

c,a,am

Meget sjælden

Myokardieinfarkt

, arytmi (inklusive bradykardi,

ventrikulær takykardi og atrieflimmer)

Vaskulære sygdomme

Almindelig

Ansigtsrødme

, hypotension

c,a,am

Meget sjælden

Vaskulitis

Luftveje, thorax og mediastinum

Ikke almindelig

Dyspnø

a, am

, rhinitis

, hoste

a,am

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Diarré

, abdominalsmerter

, kvalme

a,am

Ikke almindelig

Opkastning

a,am

, dyspepsi

, ændrede

afføringsvaner (inklusive diarré og

forstoppelse)

, mundtørhed

Meget sjælden

Pankreatitis

, gastritis

, gingival hyperplasi

Lever og galdeveje

Meget sjælden

Hepatitis

a,am

, gulsot

a,am

, forhøjede leverenzymer

(mest i forbindelse med kolestase)

Ikke kendt

Leverforstyrrelser

**, leversvigt

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hud og subkutane væv

Ikke almindelig

Svære kutane bivirkninger inklusive Stevens-

Johnsons syndrom

, toksisk epidermal nekrolyse

(TEN)

, bivirkninger fra mundslimhinden

udslæt

a,am

, kløe

a,am

, urticaria

a,am

, alopeci

purpura

, misfarvning af huden

hyperhidrose

, eksantem

Sjælden

Angioødem

, erytem

Meget sjælden

Erythema multiforme

, exfoliativ dermatitis

Stevens-Johnson syndrom

, angioødem

lysfølsomhed

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig

Artralgi

a,am

, hævede ankler

Ikke almindelig

Myalgi

, muskelkramper

, rygsmerter

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig

Akut nyresvigt

, nedsat nyrefunktion

vandladningsproblemer

, nykturi

, øget

vandladningsfrekvens

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig

Impotens

, gynækomasti

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig

Træthed

Ikke almindelig

Brystsmerter

, asteni

, smerte

, utilpashed

Undersøgelser

Almindelig

Hyperkaliæmi

Ikke almindelig

Forhøjede leverenzymer

, vægtøgning

vægttab

Sjælden

Fald i hæmoglobin

, fald i hæmatokrit

, forhøjet

blodkreatinin

Ikke kendt

Hyponatriæmi

Bivirkning observeret ved Rasilamlo

Bivirkning observeret ved monoterapi med aliskiren

Bivirkning observeret ved monoterapi med amlodipin

*Perifert ødem er en kendt, dosisafhængig bivirkning ved amlodipin, og er også indberettet ved

behandling med aliskiren efter markedsføring. Den hyppigste indberettede bivirkning for Rasilamlo i

kliniske studier var perifert ødem, der opstod med en hyppighed, der var mindre end eller den samme

som for de tilsvarende amlodipindoser, men større end for aliskiren:

**Isolerede tilfælde af leverforstyrrelser med kliniske symptomer og laboratorie-dokumentation for

mere markant leverdysfunktion;

***Inklusive et tilfælde af ’fulminant leversvigt’, der er rapporteret post-marketing, og hvor en kausal

sammenhæng med aliskiren ikke kan udelukkes.

Yderligere information om de individuelle komponenter

Bivirkninger, som tidligere er indberettet for de individuelle komponenter kan også opstå for

Rasilamlo, selv, hvor de ikke er set i kliniske undersøgelser.

Aliskiren

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger:

Overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaktiske reaktioner og angioødem er forekommet under

behandling med aliskiren.

I kontrollerede kliniske studier forekom angioødem og overfølsomhedsreaktioner sjældent under

behandling med aliskiren og med tilsvarende hyppighed som placebo eller komparator.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Tilfælde af angioødem eller symptomer, som tyder på angioødem (hævet ansigt, læber, svælg og/eller

tunge) er også rapporteret efter markedsføring. En del af disse patienter havde en anamnese med

angioødem eller symptomer, der tydede på angioødem, som i nogle tilfælde havde efterfulgt brug af

andre lægemidler, der er kendt for at forårsage angioødem, inklusive RAAS-blokkere (ACE-

hæmmere eller ARB’er).

Efter markedsføring er der rapporteret tilfælde af angioødem eller angioødem-lignende reaktioner, når

aliskiren blev administreret sammen med ACE-hæmmere og/eller ARB’er.

Der er også blevet indberettet overfølsomhedsreaktioner inklusive anafylaktiske reaktioner efter

markedsføring (se pkt. 4.4).

Ved tegn tydende på en overfølsomhedsreaktion/angioødem (specielt besvær med vejrtrækning eller

synkning, udslæt, kløe, urticaria eller hævelse i ansigt, ekstremiteter, øjne, læber og/eller tunge,

svimmelhed), skal patienten afbryde behandlingen og kontakte lægen (se pkt. 4.4).

Efter markedsføring er der rapporteret artralgi. I nogle tilfælde opstod dette som en del af en

overfølsomhedsreaktion.

Efter markedsføring er der rapporteret om renal dysfunktion og tilfælde af akut nyresvigt hos

risikopatienter (se pkt. 4.4).

Undersøgelser

I kontrollerede kliniske studier blev klinisk relevante ændringer i standardlaboratorieparametre i få

tilfælde associeret med administration af aliskiren. I kliniske studier af hypertensive patienter havde

aliskiren ingen klinisk signifikant virkning på total kolesterol, HDL-kolesterol, fastende triglycerider,

fastende glukose eller urinsyre.

Hæmoglobin og hæmatokritværdi: Der blev observeret små fald i hæmoglobin og hæmatokritværdi

(gennemsnitligt fald på henholdsvis ca. 0,05 mmol/l og 0,16 volumenprocent). Ingen patienter fik

seponeret behandlingen på grund af anæmi. Denne virkning ses også for andre lægemidler, som virker

på RAAS, fx ACE-hæmmere og ARB’er.

Serumkalium: Der er set stigning i serumkalium med aliskiren, og den kan blive mere udtalt ved

samtidig brug af andre stoffer, som virket på RAAS, eller af NSAID’er. Hvis samtidig brug skønnes

nødvendig, tilrådes regelmæssig kontrol af nyrefunktion inklusive serumelektrolytter i

overensstemmelse med standardpraksis.

Pædiatrisk population

Baseret på de begrænsede sikkerhedsdata, der er tilgængelige fra et farmakokinetisk studie af

aliskirenbehandling hos 39 hypertensive børn i alderen 6-17 år, forventes frekvensen, typen og

alvorligheden af bivirkninger hos børn at svare til det, der ses hos hypertensive voksne. Som for andre

RAAS-hæmmere er hovedpine en almindelig bivirkning hos børn, der behandles med aliskiren.

Amlodipin

Der er set enkelte tilfælde af ekstrapyramidale symptomer.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.9

Overdosering

Symptomer

Der er ikke erfaring med tilfælde af overdosering med Rasilamlo. De mest sandsynlige

manifestationer for Rasilamlo vil være hypotension relateret til aliskiren og amlodipins

antihypertensive virkning.

For aliskiren vil den mest sandsynlige manifestation af overdosering være hypotension relateret dets

antihypertensive virkning.

Tilgængelige data vedrørende amlodipin antyder, at kraftig overdosering kan resultere i udtalt perifer

vasodilatation og muligvis refleks-takykardi. Der er rapporteret markant og sandsynligvis forlænget

systemisk hypotension op til og inklusive shock med dødelig udgang med amlodipin.

Behandling

Hvis der skulle opstå symptomatisk hypotension med Rasilamlo, bør der iværksættes støttende

behandling.

Klinisk signifikant hypotension pga. overdosering med amlodipin kræver aktiv kardiovaskulær

støttebehandling inklusive hyppig monitorering af hjerte- og respirationsfunktionen, hæve

ekstremiteter og opmærksomhed på cirkulerende blodvolumen og urinproduktion.

En vasokonstriktor kan være gavnlig til genoprettelse af vaskulær tonus og blodtryk, forudsat at

anvendelsen ikke er kontraindiceret. Intravenøs calciumglyconat kan være gavnlig til ophævelse af

calciumkanalblokaden.

Maveskyldning kan være af værdi i nogle tilfælde. Indgift af aktivt kul op til 2 timer efter

administration af 10 mg amlodipin har vist, at det nedsætter absorptionshastigheden af amlodipin.

Da amlodipin er stærkt proteinbundet, er det ikke sandsynligt at dialyse har gavnlig virkning.

I et studie udført hos hæmodialyse-patienter med nyresygdom i slutstadie (end stage renal disease,

ESRD) var clearence

dialyse

af aliskiren lav (< 2 % oral clearence). Dialyse er derfor ikke tilstrækkeligt

til behandling af aliskiren-overdosering.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Stoffer, der virker på renin-angiotensin-systemet, reninhæmmere,

ATC-kode: C09XA53

Rasilamlo kombinerer to antihypertensive stoffer, som kontrollerer blodtrykket hos patienter med

essentiel hypertension ved komplementære virkningsmekanismer: Aliskiren tilhører klassen kaldet

direkte reninhæmmere og amlodipin tilhører klassen kaldet calciumantagonister.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Rasilamlo

Anvendelsen af kombinationsbehandling med aliskiren og amlodipin kommer fra disse to lægemidlers

virkning på forskellige, men komplementære systemer, som regulerer blodtrykket.

Calciumantagonister virker ved at hindre indtrængning af calcium ind i karvæggens vaskulære glatte

muskelceller, og forhindrer derved glatte muskelcellers sammentrækning og vasokonstriktion.

Reninhæmmere holder renins enzymatiske aktivitet nede, og blokerer derved dannelsen af

Angiotensin II, der er renin-angiotensin-aldosteron systemets (RAAS) største effektfaktor.

Angiotensin II medfører vasokonstriktion og reabsorption af natrium og vand. Herved hæmmer

amlodipin direkte vasokonstriktion og nedsat vaskulær modstand, mens aliskiren ved at kontrollere

Ang II dannelsen, også kan hæmme vasokonstriktion, og yderligere vender vand og saltbalancen til

niveauer, der er nødvendige ved normotensive tilstande. Den kombinerede virkning af aliskiren og

amlodipin på disse to centrale blodtryksregulerende faktorer (vasokonstriktion og RAAS-medierede

hypertensiv virkning) giver en mere effektiv antihypertensiv virkning, end set med monoterapi.

Rasilamlo er undersøgt i et nogle aktiv- og placebokontrollerede studier og langtidsstudier, som

samlet inkluderede 5.570 hypertensive patienter med mildt til moderat hypertension (diastolisk

blodtryk mellem 90 mmHg og 109 mmHg).

Hos hypertensive patienter, som ikke var kontrolleret på behandling med de aktive stoffer som

enkeltstofbehandling, gav administration af Rasilamlo en gang dagligt dosisafhængig klinisk relevant

reduktion i både systolisk og diastolisk blodtryk.

Når Rasilamlo gives til patienter, hvis blodtryk ikke var tilstrækkeligt kontrolleret med hverken

aliskiren eller amlodipin, resulterede i større blodtryksreduktion efter en uges behandling end de

enkelte stoffers behandling alene, og næsten maksimal virkning opnås efter fire ugers behandling.

I et studie med 820 randomiserede patienter, der ikke responderede tilstrækkeligt på behandling med

aliskiren 300 mg, viste kombinationen af aliskiren/amlodipin 300 mg/10 mg gennemsnitlige

systoliske/diastoliske blodtryksreduktioner på 18,0/13,1 mmHg, hvilket var signifikant større end for

aliskiren 300 mg monoterapi. Kombinationen med dosis 300 mg/5 mg viste også statistisk signifikant

større blodtryksreduktioner end aliskiren 300 mg monoterapi. I en undergruppe på 584 patienter gav

kombinationen af aliskiren og amlodipin en yderligere gennemsnitlig reduktion i systolisk/diastolisk

blodtryk på henholdsvis 7,9/4,8 mmHg og 11,7/7,7 mmHg for styrkerne 300/5 mg og 300/10 mg

sammenlignet med aliskiren 300 mg (undergruppen består af patienter uden afvigende målinger

defineret som forskel i systolisk blodtryk ≥ 10 mmHg før behandlingsstart (baseline) eller ved

endepunkt).

I et studie med 847 randomiserede patienter, der ikke responderede tilstrækkeligt på behandling med

amlodipin 10 mg, viste kombinationen af aliskiren/amlodipin 150 mg/10 mg og 300 mg/10 mg

gennemsnitlige systoliske/diastoliske blodtryksreduktioner på henholdsvis 11,0/9,0 mmHg og

14,4/11,0 mmHg, hvilket var statistisk større end for amlodipin 10 mg monoterapi. I en undergruppe

på 549 patienter gav kombinationen af aliskiren/amlodipin yderligere reduktioner i systolisk/diastolisk

blodtryk på i gennemsnit 4,0/2,2 mmHg og 7,6/4,7 mmHg for henholdsvis 150/10 mg og 300/10 mg

styrkerne sammenlignet med amlodipin 10 mg (undergruppen udgøres af patienter uden afvigende

målinger defineret som forskel i systolisk blodtryk ≥ 10 mg før behandlingsstart (baseline) eller ved

endepunkt).

I et studie med 545 randomiserede patienter, der ikke responderede tilstrækkeligt på behandling med

amlodipin 5 mg, viste kombinationen af aliskiren/amlodipin 150 mg/5 mg en større

blodtryksreduktion, end for de patienter der fortsat fik amlodipin 5 mg.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

I et randomiseret, dobbelt-blindet, placebokontrolleret, parallelgruppe faktoriel studie af 8 ugers

varighed med 1.688 randomiserede patienter med mild til moderat hypertension, gav behandling med

Rasilamlo ved doser fra 150 mg/5 mg til 300 mg/10 mg dosisafhængige, klinisk meningsfulde

blodtryksreduktioner (systolisk/diastolisk) på mellem henholdsvis 20,6/14,0 mmHg og

23,9/16,5 mmHg, sammenlignet med 15,4/10,2 mmHg for aliskiren 300 mg, 21,0/13,8 mmHg for

amlodipin 10 mg og 6,8/5,4 mmHg med placebo, i en population af patienter med et gennemsnitligt

blodtryk ved behandlingsstart (baseline-blodtryk) på 157,3/99,7 mmHg. Disse værdier var statistisk

signifikante versus placebo og aliskiren, gældende for alle doser. Reduktionerne i blodtrykket med

kombinationen blev opretholdt igennem hele det 24-timers doseringsinterval. I en undergruppe med

1.069 patienter, gav Rasilamlo gennemsnitlige blodtryksreduktioner (systolisk/diastolisk) på mellem

20,6/13,6 mmHg og 24,2/17,3 mmHg (undergruppen udgøres af patienter uden afvigende målinger,

defineret som forskel i systolisk blodtryk ≥ 10 mmHg ved behandlingsstart (baseline) eller

endepunkt).

Sikkerheden af Rasilamlo er undersøgt i studier af op til et års varighed.

Gavnlige virkninger af Rasilamlo på samlet og kardiovaskulær mortalitet, kardiovaskulær morbiditet

og organskade er for nærværende ikke kendt.

Rasilamlo er givet til mere end 2.800 patietenter i gennemførte kliniske afprøvninger, inklusive

372 patienter, der har fået det i et år eller længere. Ved behandling med Rasilamlo i doser op til

300 mg/10 mg var den samlede incidens af bivirkninger enslydende med stoffernes monoterapi.

Incidensen af bivirkninger var ikke forbundet med køn, alder, BMI, race eller etnicitet. Der var ingen

nye bivirkninger, som opstod specifikt med Rasilamlo i tillæg til de kendte, som er forbundet med de

individuelle monoterapier. I et dobbeltblindet, randomiseret placebokontrolleret studie med

1.688 patienter med mildt til moderat hypertension blev behandlingen seponeret pga. en klinisk

bivirkning hos 1,7 % af patienterne behandlet med Rasilamlo versus 1,5 % af patienterne, der fik

placebo.

Aliskiren

Aliskiren er en oral aktiv, non-peptid, potent og selektiv direkte hæmmer af humant renin.

Ved at hæmme enzymet renin hæmmer aliskiren RAAS’ aktiveringspunkt og blokerer konverteringen

af angiotensinogen til angiotensin I og mindsker niveauet af angiotensin I og angiotensin II. Mens

andre lægemidler, som hæmmer RAAS (ACE-hæmmere og angiotensin-II-antagonister (ARB))

forårsager en kompensatorisk stigning i plasmareninaktiviteten (PRA), mindsker behandling med

aliskiren PRA hos hypertensive patienter med ca. 50-80 %. Tilsvarende reduktioner blev fundet, når

aliskiren blev kombineret med andre antihypertensive lægemidler. Den kliniske betydning af

forskellene i effekt på PRA er ikke kendt på nuværende tidspunkt.

Hypertension

Hos hypertensive patienter gav administration af aliskiren en gang dagligt i doser på 150 mg og

300 mg dosisafhængige reduktioner i både det systoliske og det diastoliske blodtryk, som blev

opretholdt over hele dosisintervallet på 24 timer (med vedvarende gavnlig virkning tidligt om

morgenen) med en gennemsnitlig peak/trough ratio for diastolisk respons på op til 98 % for 300-mg-

dosen. 85-90 % af den maksimale blodtrykssænkende effekt blev observeret efter 2 uger. Den

blodtryksnedsættende effekt blev opretholdt under langtidsbehandling og var uafhængig af alder, køn,

BMI og etnicitet. Aliskiren er undersøgt i 1.864 patienter i alderen 65 år eller derover og i

426 patienter i alderen 75 år eller derover.

Undersøgelser af aliskiren-monoterapi har vist en blodtrykssænkende effekt, som er sammenlignelig

med andre klasser af antihypertensive lægemidler, herunder ACE-hæmmere og angiotension-II-

antagonister. Sammenlignet med et diuretikum (hydrochlortiazid – HCTZ) sænkede aliskiren 300 mg

det systoliske/diastoliske blodtryk med 17,0/12,3 mmHg sammenlignet med 14,4/10,5 mmHg for

HCTZ 25 mg efter 12 ugers behandling.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Der er undersøgelser af kombinationsbehandling tilgængelige, hvor aliskiren er kombineret med

diuretikummet hydrochlorthiazid og betablokkeren atenolol. Disse kombinationer var veltolereret.

Aliskiren inducerede en additiv blodtrykssænkende virkning ved kombination med hydrochlorthiazid.

Virkningen og sikkerheden af aliskiren-baseret behandling blev sammenlignet med ramipril-baseret

behandling i et 9-måneders non-inferioritetsstudie med 901 ældre patienter (≥ 65 år) med essentiel

systolisk hypertension. Aliskiren 150 mg eller 300 mg pr. dag eller ramipril 5 mg eller 10 mg pr. dag

blev administreret i 36 uger med mulighed for tillæg af hydrochlorthiazid (12,5 mg eller 25 mg) ved

uge 12 og amlodipin (5 mg eller 10 mg) ved uge 22. Over 12-ugers-perioden sænkede aliskiren-

monoterapi systolisk/diastolisk blodtryk med 14,0/5,1 mmHg sammenlignet med 11,6/3,6 mmHg for

ramipril i overensstemmelse med aliskirens non-inferioritet til ramipril ved de valgte doser.

Forskellene i systolisk og diastolisk blodtryk var statistisk signifikante. Tolerabiliteten var

sammenlignelig for de to behandlingsarme, men hoste blev oftere rapporteret med ramipril-regimet

end med aliskiren-regimet (14,2 % vs. 4,4 %), mens diarré var mere almindelig med aliskiren-regimet

end med ramipril-regimet (6,6 % vs. 5,0 %).

I et 8-ugers studie med 754 hypertensive ældre patienter (≥ 65 år) og gamle patienter (30 % ≥ 75 år)

gav aliskiren i doser på 75 mg, 150 mg og 300 mg statistisk signifikant større blodtryksreduktioner

(både systolisk og diastolisk) sammenlignet med placebo. Der blev ikke påvist yderligere

blodtrykssænkende effekt med 300 mg aliskiren sammenlignet med 150 mg aliskiren. Alle tre doser

var veltolereret hos både ældre og gamle patienter.

Der er ingen tegn på hypotension efter første dosis og ingen indvirkning på pulsen hos patienter, som

er blevet behandlet i kontrollerede kliniske undersøgelser. Kraftig hypotension var usædvanlig

(0,1 %) hos patienter med ukompliceret hypertension, som blev behandlet med aliskiren alene.

Hypotension var også usædvanlig (< 1 %) under kombinationsbehandling med andre antihypertensive

lægemidler. Ved ophør af behandlingen vendte blodtrykket gradvist tilbage mod basisniveauet over

flere uger, og der var ingen tegn på reboundeffekt for blodtrykket eller PRA.

I et 36-ugers studie med 820 patienter med iskæmisk venstre ventrikeldysfunktion blev der ikke påvist

forandringer i ventrikel-remodellering, vurderet ved det systoliske slutvolumen i venstre ventrikel,

med aliskiren sammenlignet med placebo som tillægsbehandling.

De kombinerede hyppigheder af kardiovaskulær død, hospitalisering pga. hjertesvigt, tilbagevendende

hjerteanfald, apopleksi og genoplivning efter pludselig død var sammenlignelig i aliskiren- og

placebogruppen. Hos patienter, der fik aliskiren, var der dog en signifikant større hyppighed af

hyperkaliæmi, hypotension og nedsat nyrefunktion sammenlignet med placebogruppen.

Aliskirens eventuelle gavnlige virkning på hjerte-kar og/eller nyrer blev undersøgt i et dobbeltblindt,

placebokontrolleret, randomiseret studie hos 8.606 patienter med type 2-diabetes og kronisk

nyresygdom (vist ved proteinuri og/eller GFR < 60 ml/min/1,73m

) med eller uden hjerte-karsygdom.

Blodtrykket var velkontrolleret ved baseline hos de fleste patienter. Det primære endepunkt var en

kombination af hjertekar- og nyrekomplikationer.

I dette studie blev tillæg af 300 mg aliskiren sammenlignet med tillæg af placebo til

standardbehandling, som inkluderede enten en angiotensin-konverteringshæmmer eller en

angiotensin-receptorblokker. Studiet blev afbrudt før tid, fordi det var usandsynligt, at deltagerne

havde gavn af aliskiren. De endelige resultater fra studiet indikerede en hazard ratio for det primære

endepunkt på 1,097 til fordel for placebo (95,4 % konfidensinterval: 0,987-1,218; 2-sidet p=0,0787).

Desuden blev der observeret en øget forekomst af bivirkninger ved aliskiren sammenlignet med

placebo (38,2 % vs. 30,3 %). Der var især en øget forekomst af nedsat nyrefunktion (14,5 % vs.

12,4 %), hyperkaliæmi (39,1 % vs. 29,0 %), hypotension-relaterede tilfælde (19,9 % vs. 16,3 %) og

bekræftede apopleksi-endepunkter (3,4 % vs. 2,7 %). Forekomsten af apopleksi var højere blandt

patienter med nyreinsufficiens.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Aliskiren 150 mg (øget til 300 mg, hvis tolereret) i tillæg til konventionel behandling blev evalueret i

et dobbeltblindet, placebo-kontrolleret, randomiseret studie hos 1.639 patienter med reduceret

ejektionsfraktion, som var indlagt i forbindelse med akut hjertesvigt (NYHA-klasse III-IV), og som

var hæmodynamisk stabile ved baseline. Det primære endepunkt var kardiovaskulær død eller

genindlæggelse med hjertesvigt inden for 6 måneder. De sekundære endepunkter blev vurderet inden

for 12 måneder.

Studiet viste ingen fordel ved aliskiren, når det blev lagt oveni standardbehandling af akut hjertesvigt,

og en øget risiko for kardiovaskulære tilfælde hos patienter med diabetes mellitus. Resultater fra

studiet indikerede en ikke-signifikant effekt af aliskiren med en hazard ratio på 0,92 (95 %

konfidensinterval: 0,76-1,12; p=0,41, aliskiren versus placebo). Der blev rapporteret om forskellige

behandlingseffekter af aliskiren på den samlede mortalitet inden for 12 måneder, afhængigt af

diabetes-status. I undergruppen af patienter med diabetes mellitus var hazard ratio 1,64 til fordel for

placebo (95 % konfidensinterval: 1,15-2,33), hvorimod hazard ratio i undergruppen af patienter uden

diabetes var 0,69 til fordel for aliskiren (95 % konfidensinterval: 0,50-0,94); p-værdi for

interaktion=0,0003. Der blev observeret en øget forekomst af hyperkaliæmi (20,9 % versus 17,5 %),

nedsat nyrefunktion/nyresvigt (16,6 % versus 12,1 %) og hypotension (17,1 % versus 12,6 %) i

aliskiren-gruppen sammenlignet med placebo-gruppen; hyppigheden var højere hos patienter med

diabetes.

Virkninger af aliskiren på mortalitet og kardiovaskulær morbiditet er for nærværende ikke kendt.

Der foreligger i øjeblikket ingen langtidsdata for effekten af aliskiren hos patienter med

hjerteinsufficiens.

Kardiel elektrofysiologi

Ingen effekt på QT-intervallet blev rapporteret i et randomiseret, dobbeltblindet, placebo og aktivt

kontrolleret studie ved anvendelse af standard og Holter elektrokardiografi.

Amlodipin

Amlodipin-delen af Rasilamlo hæmmer den transmembrane indtrængning af calciumioner i hjertets og

karvæggens glatte muskulatur. Amlodipins antihypertensive virkning skyldes den direkte afslappende

effekt på karvæggens glatte muskel, hvilket fører til nedsat perifer vaskulær modstand og nedsat

blodtryk. Data fra dyrestudier tyder på, at amlodipin binder til både dihydropyridin og ikke-

dihydropyridin-bindingssteder.

En sammentrækning af hjertemusklens og karvæggens glatte muskulatur er afhængig af

ekstracellulære calciumioners vandring ind i disse celler gennem specifikke ionkanaler

Efter administration af terapeutiske doser til patienter med hypertension giver amlodipin en

vasodilation, som resulterer i nedsat blodtryk i liggende og stående stilling. Ved kronisk dosering

ledsages det nedsatte blodtryk ikke af en signifikant påvirkning af pulsen eller af

plasmakatecholaminer.

Plasmakoncentrationen korrelerer med virkningen hos både yngre og ældre patienter.

Hos hypertensive patienter med normal nyrefunktion resulterede terapeutiske doser af amlodipin i en

nedat renal vaskulær modstand med øget glomerulær filtrationshastighed og effektivt renal plasma

flow, uden ændring i filtrationsfraktionen eller proteinuri.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Som med andre calciumantagonister har hæmodynamiske undersøgelser af hjertefunktionen i hvile og

ved fysisk aktivitet (eller vedvarende aktivitet) hos patienter med normal ventrikelfunktion og i

behandling med amlodipin, generelt vist en lille forøgelse i hjerteindekset uden signifikant indflydelse

på dP/dt eller venstre ventrikels slutdiastoliske tryk eller volumen. I hæmodynamiske studier har

amlodipin ikke været forbundet med negativ inotrop effekt, når det blev givet til mennesker eller

levende dyr i det terapeutiske dosisinterval. Det samme gjaldt, når det blev givet til mennesker

sammen med betablokkere.

Amlodipin ændrer ikke sinusknudefunktionen eller den atrioventrikulære overledning hos levende dyr

eller hos mennesker. I kliniske undersøgelser, hvor amlodipin blev givet i kombination med

betablokkere til patienter med enten hypertension eller angina, er der ikke set bivirkninger på de

elektrokardiografiske parametre.

Amlodipin har vist gavnlig klinisk effekt til patienter med kronisk stabil angina, vasospastisk angina

og angiografisk dokumenteret koronarterielidelse.

Anvendelse til patienter med hjerteinsufficiens

Calciumkanalblokkere, inklusive amlodipin, bør anvendes med forsigtighed til patienter med

hjerteinsufficiens, da de kan øge risikoen for fremtidige kardiovaskulære hændelser og mortalitet.

Anvendelse til patienter med hypertension

Et dobbeltblindet morbiditet-mortalitets studie kaldet ”Antihypertensive and Lipid-Lowering

treatment to prevent Heart Attack Trial” (ALLHAT) blev gennemført for at sammenligne nye

behandlinger: Amlodipin 2,5-10 mg/dag (calcium-antagonist) eller lisinopril 10-40 mg/dag (ACE-

hæmmer) som førstevalgsbehandling i tillæg til thiaziddiuretikummet chlorthalidon 12,5-25 mg/dag

ved mild til moderat hypertension.

Der blev randomiseret i alt 33.357 hypertensive patienter på 55 år eller ældre, der blev fulgt i

gennemsnitligt 4,9 år. Patienterne havde mindst én ekstra risikofaktor for koronar hjertelidelse,

inklusive: tidligere myokardie infarkt eller slagtilfælde (> 6 måneder før inkludering) eller

dokumenteret anden aterosklerotisk kardiovaskulær sygdom (tilsammen 51,5 %), type 2 diabetes

(36,1 %), høj-densitet-lipoprotein – kolesterol < 35 mg/dl eller < 0,906 mmol/l (11,6 %), venstresidig

ventrikulær hypertrofi diagnosticeret ved elektrokardiogram eller ekkokardiografi (20,9 %), aktiv

rygning (21,9 %).

Det primære endepunkt var en sammensætning af fatal koronarsygdom eller ikke-fatalt myokardie

infarkt. Der var ingen signifikant forskel mellem amlodipin-baseret behandling og chlorthalidon-

baseret behandling på det primære endepunkt: Risikoratio (RR) 0,98 95 % KI (0,90-1,07) p=0,65.

Blandt de sekundære endepunkter var incidensen af hjertesvigt (del af et sammensat kombineret

kardiovaskulært endepunkt) signifikant højere for amlodipin-gruppen sammenlignet med

chlorthalidon-gruppen (10,2 % vs 7,7 %, RR 1,38, 95 % KI [1,25-1,52] p<0,001). Der var dog ingen

signifikant forskel på mortalitet af alle årsager mellem amlodipin-baseret behandling og

chlorthalidon-baseret behandling, RR 0,96 95 % KI [0,89-1,02] p=0,20.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med Rasilamlo i alle undergrupper af den pædiatriske population med essentiel hypertension (se

pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Aliskiren

Absorption

Efter oral absorption nås de maksimale plasmakoncentrationer af aliskiren efter 1-3 timer. Aliskirens

absolutte biotilgængelighed er ca. 2-3 %. Måltider med højt fedtindhold reducerer C

med 85 % og

AUC med 70 %. Ved steady state reducerer måltider med lavt fedtindhold C

med 76 % og AUC

0-tau

med 67 % hos hypertensive patienter. Steady state-plasmakoncentrationerne nås inden for 5-7 dage

efter administration en gang dagligt, og steady state-niveauerne er ca. 2 gange større end ved

initialdosen.

Transportere

Prækliniske studier viste, at MDR1/Mdr1a/1b (P-gp) er det vigtigste efflukssystem involveret i

aliskirens intestinale absorption og udskillelse via galden.

Fordeling

Efter intravenøs administration er det gennemsnitlige distributionsvolumen omkring 135 liter, hvilket

indikerer, at aliskiren distribueres omfattende i det ekstravaskulære rum. Aliskirens

plasmaproteinbinding er moderat (47-51 %) og uafhængig af koncentrationen.

Biotransformation og elimination

Den gennemsnitlige halveringstid er ca. 40 timer (interval 34-41 timer). Aliskiren udskilles

hovedsageligt som et uændret stof i fæces (78 %). Cirka 1,4 % af den totale orale dosis bliver

metaboliseret. Denne metabolisering skyldes enzymet CYP3A4. Omkring 0,6 % af dosis genfindes i

urinen efter oral administration. Efter intravenøs administration er den gennemsnitlige

plasmaclearance ca. 9 l/time.

Linearitet

Eksponeringen med aliskiren øgedes mere end proportionelt sammenlignet med stigningen i dosis.

Efter administration af en enkelt dosis i intervallet 75 til 600 mg, resulterede en fordobling i dosis i en

~2,3 og 2,6 fold stigning i respektivt AUC og C

. Ved steady state kan non-linearitet være mere

udtalt. Mekanismen der er årsag til afvigelsen fra linearitet er ikke blevet identificeret. En mulig

mekanisme er mætning af transportere på absorptionsstedet eller ved den hepatobiliære

udskillelsesrute.

Pædiatrisk population

I et farmakokinetisk studie af aliskirenbehandling hos 39 pædiatriske patienter i alderen 6 til 17 år,

som fik en daglig dosis aliskiren på 2 mg/kg eller 6 mg/kg, administreret som granulat

(3,125 mg/tablet), svarede de farmakokinetiske parametre til dem, der er set hos voksne. Studiets

resultater tyder ikke på, at alder, kropsvægt eller køn har nogen signifikant effekt på den systemiske

eksponering af aliskiren (se pkt. 4.2).

Resultater fra et in vitro MDR1-studie med humant væv antydede et alders- og vævsafhængigt

mønster for MDR1 (P-gp)-transportermodning. Der blev observeret en høj inter-individuel variation i

niveauet af mRNA-ekspression (op til 600 gange). Hepatisk MDR1-mRNA -ekspression var statistisk

signifikant lavere i prøver fra fostre, nyfødte og børn op til 23 måneder.

Alderen, hvor transportersystemet er modent, kan ikke fastslås. Der kan muligvis ske en

overeksponering for aliskiren hos børn med umodent MDR1 (P-gp)-system (Se ”Transportere”

ovenfor og pkt. 4.2, 4.4 og 5.3).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Amlodipin

Absorption

Efter oral administration af amlodipin alene i terapeutiske doser opnås maksimal plasmakoncentration

af amlodipin efter 6-12 timer. Den absolutte biotilgængelighed er estimeret til at være mellem 64 %

og 80 %. Amlodipins biotilgængelighed er upåvirket af fødeindtagelse.

Fordeling

Fordelingsvolumen er omkring 21 l/kg. In vitro-undersøgelser med amlodipin har vist, at ca. 97,5 %

af det cirkulerende amlodipin er bundet til plasmaproteiner.

Biotransformation og elimination

Amlodipin bliver i udstrakt grad (ca. 90 %) metaboliseret i leveren til inaktive metabolitter, og 10 %

uomdannet amlodipin og 60 % af metabolitterne udskilles i urinen.

Amlodipin udskilles bifasisk fra plasma med en terminal halveringstid på ca. 30 til 50 timer. Steady-

state-plasmaniveauerne opnås efter vedvarende administration i 7-8 dage.

Linearitet

Amlodipin udviser linær farmakokinetik i det terapeutiske dosisinterval på 5 mg og 10 mg.

Aliskiren/amlodipin

Efter oral indgivelse af Rasilamlo er tiden til middel peak-plasmakoncentrationen inden for 3 timer

for aliskiren og 8 timer for amlodipin. Hastigheden og omfanget af absorptionen af Rasilamlo i

fastende tilstand er lig dem for aliskiren og amlodipin, når det indgives som individuelle

monoterapier. Et bioækvivalensstudie, der undersøger Rasilamlo efter indtagelse af lette måltider, er

ikke udført.

Resultaterne fra et studie med føde, hvor der blev givet et standardmåltid med højt fedtindhold

sammen med 300 mg/10 mg fast dosiskombinationstablet viste, at føde reducerede hastigheden og

omfanget af aliskirens absorption i den faste kombinationstablet svarende til størrelsen af virkningen

ved aliskiren monoterapi. Tilsvarende, som ved monoterapi formuleringerne, havde føde ingen

virkning på amlodipins farmakokinetik i den faste kombinationstablet.

Patientkarakteristika

Aliskiren

Aliskiren er en effektiv en gang daglig antihypertensiv behandling til voksne patienter uanset køn,

alder, BMI og etnicitet.

AUC er 50 % højere hos ældre (> 65 år) end hos yngre individer. Køn, vægt og etnicitet har ingen

klinisk relevant indflydelse på aliskirens farmakokinetik.

Aliskirens farmakokinetik blev evalueret hos patienter med varierende grader af nedsat nyrefunktion.

Den relative AUC og C

for aliskiren hos personer med nedsat nyrefunktion lå på mellem

0,8 og 2 gange niveauet hos raske personer efter administration af en enkelt dosis og ved steady state.

Disse observerede ændringer korrelerede imidlertid ikke med graden af nedsat nyrefunktion. Det er

ikke nødvendigt at justere initialdosen af aliskiren hos patienter med let til moderat nedsat

nyrefunktion (se pkt. 4.2 og 4.4). Aliskiren anbefales ikke til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion

(glomerulær filtrationsrate (GFR) < 30 ml/min/1,73 m

Aliskirens farmakokinetik blev evalueret hos hæmodialyse-patienter med nyresygdom i slutstadie

(ESRD). Administration af en enkelt oral dosis på 300 mg aliskiren viste meget minimale ændringer i

aliskirens farmakokinetik (ændring i C

på mindre end 1,2 gange; AUC forøget op til 1,6 gange)

sammenlignet med tilsvarende raske personer. Tidspunktet for hæmodialyse ændrede ikke signifikant

aliskirens farmakokinetik hos ESRD-patienter. Derfor er dosisjustering ikke påkrævet, hvis

administration af aliskiren til ESRD-patienter i hæmodialyse skønnes nødvendig. Anvendelse af

aliskiren til patienter med stærkt nedsat nyrefunktion frarådes dog (se pkt. 4.4).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Aliskirens farmakokinetik blev ikke signifikant påvirket hos patienter med let til svær leversygdom.

Derfor er justering af initialdosen af aliskiren ikke nødvendig hos patienter med let til svært nedsat

leverfunktion.

Amlodipin

Tiden til maksimal plasmakoncentration af amlodipin er den samme for ældre og yngre patienter.

Amlodipins clearance har tendens til at være nedsat hos ældre patienter, resulterende i øget AUC og

eliminationshalveringstid. Stigninger i AUC og eliminationshalveringstid hos patienter med

hjerteinsufficiens var som forventet for patientgruppen i dette studie (se pkt. 4.4).

Et farmakokinetisk populationsstudie er blevet udført med 74 hypertensive børn i alderen 1 til 17 år

(med 34 patienter i alderen 6 til 12 år og 28 patienter i alderen 13 til 17 år), der fik amlodipin mellem

1,25 og 20 mg enten en eller to gange daglig. Hos børn i alderen 6 til 12 år og hos teenagere i alderen

13-17 år var den typiske oral clearance (CL/F) henholdsvis 22,5 og 27,4 l/time hos drenge og

henholdsvis 16,4 og 21,3 l/time hos piger. Der er observeret stor inter-individuel variabilitet i

eksponering. Der er begrænsede data fra børn under 6 år.

Nedsat nyrefunktion har ikke en signifikant indflydelse på amlodipins farmakokinetik.

Der er meget få tilgængelige kliniske data vedrørende amlodipin-administration til patienter med

nedsat leverfunktion. Patienter med nedsat leverfunktion har nedsat udskillelse af amlodipin, hvilket

medfører et øget AUC på ca. 40-60 %. Der skal derfor udvises forsigtighed over for patienter med

nedsat leverfunktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Aliskiren

Det karcinogene potentiale blev vurderet i et 2-årigt rottestudie og i et 6-måneders studie af transgene

mus. Der blev ikke påvist noget karcinogent potentiale. Der er registreret et tilfælde af adenom i kolon

og et tilfælde af adenocarcinom i coecum hos rotter ved dosen 1.500 mg/kg/dag, hvilket ikke var

statistisk signifikant. Selvom aliskiren har et kendt irritationspotentiale blev de opnåede

sikkerhedsmargener i et studie på raske frivillige forsøgspersoner hos mennesker ved en dosis på

300 mg anset for at være passende ved 9-11 gange baseret på fækale koncentrationer eller 6 gange

baseret på koncentrationerne i mucosa, sammenlignet med 250 mg/kg/dag i karcinogenitetsstudiet hos

rotter.

Aliskiren havde ikke noget mutagent potentiale i in vitro- og in vivo-mutagenicitetsstudierne.

Analyserne omfattede in vitro-analyser af bakterie- og pattedyrsceller og in vivo-vurderinger hos

rotter.

Studier af aliskirens reproduktive toksicitet viste ingen tegn på embryoføtal toksicitet eller

teratogenicitet ved doser på op til 600 mg/kg/dag hos rotter eller 100 mg/kg/dag hos kaniner.

Fertiliteten og den præ- og postnatale udvikling blev ikke påvirket hos rotter ved doser på op til

250 mg/kg/dag. Doserne hos rotter og kaniner gav en systemisk eksponering, der var henholdsvis 1-4

og 5 gange højere end den maksimale anbefalede humane dosis (300 mg).

Sikkerhedsfarmakologistudier afslørede ingen bivirkninger på funktionen af centralnervesystemet og

respiratorisk eller kardiovaskulær funktion. Hændelser under gentagen-dosis toksicitetsstudier i dyr

var i overensstemmelse med det kendte potentiale for lokalirritation eller de forventede

farmakologiske effekter af aliskiren.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Studier hos unge dyr

Et toksicitetsstudie med gentagne doser blev udført på unge rotter 8 dage post-partum i 4 uger med

aliskiren-doser på 30, 100 eller 300 mg/kg/dag. Der blev observeret høj akut mortalitet (inden for

timer) og svær morbiditet ved 100 og 300 mg/kg/dag (2,3 og 6,8 gange den maksimale anbefalede

humane dosis (MRHD) baseret på mg/m

antaget for en voksen patient på 60 kg), hvor dødsårsagen

ikke kunne fastslås og skete uden tegn eller prodromale symptomer. Forholdet mellem dødelig dosis

på 100 mg/kg/dag og no-observed-adverse-effect-level (NOAEL) på 30 mg/kg/dag er uventet lille.

Et andet toksicitetsstudie med gentagne doser blev udført på unge rotter 14 dage post-partum i 8 uger

med aliskiren-doser på 30, 100 eller 300 mg/kg/dag. Der blev observeret forsinket mortalitet ved

300 mg/kg/dag (8,5 gange MRHD baseret på mg/m

antaget for en voksen patient på 60 kg), uden at

dødsårsagen kunne fastslås.

Der blev ikke observeret nogen effekt på adfærd eller reproduktionsevne for de overlevende unge

rotter.

Plasma aliskiren-eksponering (AUC) hos 8 dage gamle rotter var næsten fire gange højere end hos

14 dage gamle rotter ved 100 mg/kg/dag. Plasma-eksponeringen for aliskiren hos 14 dage gamle rotter

var mellem 85 og 387 gange højere end hos voksne rotter på 64 dage.

Et enkeltdosisstudie blev udført hos unge rotter i alderen 14, 21, 24, 28, 31 eller 36 dage. Ingen

mortalitet eller signifikant toksicitet blev oberservet. Plasma-eksponeringen var ca. 100 gange højere

hos 14 dage gamle rotter og 3 gange højere hos 21 dage gamle rotter sammenlignet med voksne rotter.

Et mekanistisk studie blev udført for at undersøge forholdet mellem alder, aliskiren-eksponering og

MDR1- og OATP2-ekspressionsmodning hos rotter. Resultaterne viste, at udviklingsmæssige

ændringer i aliskiren-eksponeringen korrelerede med ontogenesen af transportermodning i jejunum,

lever, nyrer og hjerne.

Aliskirens farmakokinetik blev undersøgt hos 8 til 28 dage gamle rotter ved intravenøs indgift af

aliskiren på 3 mg/kg. Aliskiren-clearance steg aldersafhængigt. Clearance hos 8 eller 14 dage gamle

rotter var sammenlignelige, men ved disse aldre var clearance kun omkring 23 % af clearance hos

21 dage gamle rotter og 16 % af clearance hos 28 dage gamle rotter.

Disse studier indikerer, at ekstremt høj aliskiren-eksponering (>400 gange højere hos 8 dage gamle

rotter samenlignet med voksne rotter) og høj akut toksicitet hos unge rotter skyldes umodent MDR1,

hvilket antyder, at der hos pædiatriske patienter med umodent MDR1 muligvis kan forekomme

overeksponering for aliskiren (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

Amlodipin

Både kliniske og ikke-kliniske sikkerhedsdata for amlodipin er veletableret.

Reproduktionstoksikologi

Reproduktionsstudier med rotter og mus har vist forsinket fødsel, forlænget fødsel og nedsat

overlevelse af afkommet ved doser ca. 50 gange højere end de maksimalt anbefalede doser til

mennesker baseret på mg/kg.

Nedsat fertilitet

Der sås ingen effekt på fertiliteten hos rotter behandlet med amlodipin (hanner i 64 dage og hunner i

14 dage før parring) ved doser op til 10 mg/kg/dag (8 gange* den maksimalt anbefalede dosis til

mennesker på 10 mg baseret på mg/m

). I et andet rottestudie, hvor hanrotter blev behandlet med

amlodipinbesilat i 30 dage med en dosis sammenlignelig med doser til mennesker baseret på mg/kg,

blev der fundet nedsat follikelstimulerende hormon og testosteron i plasma, nedsat spermdensitet samt

nedsat antal modne spermatider og Sertoliceller.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Karcinogenicitet, mutagenicitet

I studier med rotter og mus, der fik amlodipin i foderet i to år ved koncentrationer beregnet til at give

daglige dosisniveauer på 0,5, 1,25 og 2,5 mg/kg, sås ingen tegn på karcinogenicitet. Den højeste dosis

(for mus lig med og for rotter 2 gange* den maksimalt anbefalede kliniske dosis på 10 mg baseret på

mg/m

) var tæt på den maksimalt tolererede dosis for mus, men ikke for rotter.

Mutagenicitetsstudier viste ingen lægemiddelrelaterede virkninger på hverken gen- eller

kromosomniveau.

*Baseret på en patient på 50 kg

Rasilamlo

Prækliniske sikkerhedsstudier har vist, at kombinationen af aliskiren og amlodipin er veltolereret hos

rotter. Hændelserne fra et 2- og 13 ugers oral toksicitetstudie i rotter var tilsvarende dem set med

aliskiren og amlodipin, når begge stoffer gives alene. Der blev ikke set nye toksiciteter eller øget

alvorlighed af toksiciteterne, som kunne forbindes med nogle af stofferne.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Cellulose, mikrokrystallinsk

Crospovidon

Povidon

Magnesiumstearat

Silica, kolloid vandfri

Filmovertræk

Hypromellose

Macrogol

Talcum

Gul jernoxid (E 172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

PVC/PCTFE – Alu blister:

18 måneder

PA/Alu/PVC – Alu blister:

18 måneder

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C. Opbevares i den originale yderpakning for at

beskytte mod fugt.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC/polychlortrifluorethylen (PCTFE) – Alu-kalenderblister:

Enkeltpakninger indeholdende 14, 28, 56, 98 tabletter.

Multipakninger indeholdende 280 tabletter (20 pakninger af 14).

PVC/polychlortrifluorethylen (PCTFE) - Alu-blister:

Enkeltpakninger indeholdende 30, 90 tabletter.

Enkeltdosispakning (perforeret enkeltdosisblister) indeholdende 56x1 tabletter.

Enkeltdoserede multipakninger (perforeret enkeltdosisblister) indeholdende 98x1 tabletter

(2 pakninger af 49x1).

PA/Alu/PVC - Alu kalenderblister:

Enkeltpakninger indeholdende 14, 28, 56 tabletter.

Multipakninger indeholdende 98 tabletter (2 pakninger af 49) og 280 tabletter (20 pakninger af 14).

Ikke alle pakningsstørrelser og styrker er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/11/686/043-056

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 14. april 2011

Dato for seneste fornyelse:

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

EMA/101161/2015

EMEA/H/C/002073

EPAR - sammendrag for offentligheden

Rasilamlo

aliskiren/amlodipin

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for

Rasilamlo. Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet

og nåede frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine

anbefalinger om anvendelsesbetingelserne for Rasilamlo.

Hvad er Rasilamlo?

Rasilamlo er et lægemiddel, der indeholder de aktive stoffer aliskiren og amlodipin. Det fås som

tabletter (150 mg aliskiren og 5 mg amlodipin, 150 mg aliskiren og 10 mg amlodipin, 300 mg aliskiren

og 5 mg amlodipin samt 300 mg aliskiren og 10 mg amlodipin).

Hvad anvendes Rasilamlo til?

Rasilamlo anvendes til behandling af voksne med essentiel hypertension (højt blodtryk), hvis blodtryk

ikke kan kontrolleres tilfredsstillende ved hjælp af aliskiren eller amlodipin alene. "Essentiel" betyder,

at hypertensionen ikke har nogen klar årsag.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Rasilamlo?

Patienten skal tage én tablet en gang dagligt sammen med et let måltid, helst samme tid hver dag.

Tabletten sluges hel med vand. Den må ikke tages sammen med frugtsaft eller drikkevarer, som

indeholder planteekstrakter, såsom urtete.

Styrken af den tablet, patienten tager, afhænger af de doser aliskiren eller amlodipin, som patienten

har taget tidligere. Dosen kan tilpasses i forhold til de bivirkninger, patienten oplevede ved den

tidligere behandling med aliskiren eller amlodipin, samt i forhold til hvordan patienten reagerer på

behandling med Rasilamlo.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2015. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Rasilamlo kan anvendes sammen med andre lægemidler mod hypertension, bortset fra

“angiotensinkonverterende enzymhæmmer” (ACE-hæmmere) eller “angiotensinreceptorantagonister”

(ARB) hos patienter med sukkersyge eller moderat til svært nedsat nyrefunktion.

Hvordan virker Rasilamlo?

Rasilamlo indeholder de to aktive stoffer aliskiren og amlodipin.

Aliskiren er en reninhæmmer. Det blokerer virkningen af det humane enzym renin, der i kroppen

medvirker ved dannelsen af stoffet angiotensin I. Angiotensin I omdannes til hormonet angiotensin II,

som er en kraftig vasokonstriktor (et stof, der forsnævrer blodkarrene). Når produktionen af

angiotensin I blokeres, mindskes niveauerne af både angiotensin I og angiotensin II. Dette fremkalder

vasodilatation (udvidelse af blodkarrene), så blodtrykket falder.

Amlodipin er en calciumkanalblokker. Det blokerer særlige kanaler på celleoverfladen kaldet

calciumkanaler, hvorigennem calciumionerne normalt kommer ind. Når der kommer calciumioner ind i

muskelcellerne i blodkarrenes vægge, forårsager det en sammentrækning. Ved at reducere mængden

af calcium til cellerne forhindrer amlodipin blodkarvæggene i at trække sig sammen, hvorved

blodtrykket sænkes.

Hvordan blev Rasilamlo undersøgt?

I tre hovedundersøgelser, der omfattede 2 212 patienter, blev Rasilamlo sammenlignet med aliskiren

eller amlodipin anvendt alene i otte eller seks uger. Virkningen blev hovedsagelig målt på ændringen i

det gennemsnitlige diastoliske blodtryk (blodtryk målt mellem to hjerteslag) målt hos patienter i

siddende stilling.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Rasilamlo?

Rasilamlo var mere effektivt til at kontrollere essentiel hypertension end placebo, aliskiren eller

amlodipin anvendt alene.

I den første undersøgelse oplevede patienter, der tog Rasilamlo 300/10 mg og 300/5 mg, et fald i

deres diastoliske blodtryk i siddende stilling på henholdsvis 13,1 mmHg og 10,5 mmHg sammenlignet

med et fald på 5,8 mmHg hos patienter, der tog aliskiren 300 mg.

I den anden undersøgelse var faldet i blodtrykket på henholdsvis 11,0 mmHg og 9,0 mmHg med

Rasilamlo 300/10 mg og 150/10 mg sammenlignet med 7,2 mmHg med amlodipin 10 mg.

Den tredje undersøgelse viste et fald i blodtrykket på 8,5 mmHg med Rasilamlo 150/5 mg

sammenlignet med 8,0 mmHg og 4,8 mmHg med amlodipin på henholdsvis 10 mg og 5 mg.

Hvilken risiko er der forbundet med Rasilamlo?

De hyppigste bivirkninger ved Rasilamlo er hypotension (lavt blodtryk) og perifert ødem (opsvulmen af

især ankler og fødder). Den fuldstændige liste over indberettede bivirkninger ved Rasilamlo fremgår af

indlægssedlen.

Rasilamlo må ikke anvendes hos patienter, der er overfølsomme (allergiske) over for aliskiren,

amlodipin eller andre af indholdsstofferne eller andre stoffer afledt af dihydropyridin (en gruppe, der

omfatter amlodipin). Det må ikke anvendes hos patienter, der tidligere har haft angioødem (hævelser

under huden) med aliskiren, arveligt angioødem eller angioødem uden nogen indlysende årsag, alvorlig

hypotension, chok, forsnævring af aortahjerteklappen eller hos patienter med hjerteinsufficiens efter et

Rasilamlo

EMA/101161/2015

Side 2/3

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

hjerteanfald. Det må heller ikke anvendes hos kvinder, der er gravide i mere end tredje måned, eller

hos patienter, der tager medicin indeholdende ciclosporin, itraconazol eller andre lægemidler af typen

“potente P-glykoproteinhæmmere” (såsom kinidin). Rasilamlo kombineret med en ACE-hæmmer eller

en ARB må ikke anvendes hos patienter med sukkersyge eller moderat til svær nyresygdom. Rasilamlo

må kun anvendes til voksne. Det må ikke anvendes til børn under 2 år, og det anbefales ikke til ældre

børn

Hvorfor blev Rasilamlo godkendt?

CHMP besluttede, at fordelene ved Rasilamlo opvejer risiciene, og anbefalede udstedelse af en

markedsføringstilladelse for Rasilamlo.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Rasilamlo?

Der er udarbejdet en risikostyringsplan for at sikre, at Rasilamlo anvendes så sikkert som muligt. På

baggrund af denne er der anført sikkerhedsoplysninger i produktresuméet og indlægssedlen for

Rasilamlo, herunder passende forholdsregler, som patienter og sundhedspersonale skal følge.

Andre oplysninger om Rasilamlo

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Rasilamlo den 14. april 2011.

Den fuldstændige EPAR for Rasilamlo findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Rasilamlo, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR)

eller kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 02-2015.

Rasilamlo

EMA/101161/2015

Side 3/3

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Andre produkter

search_alerts

share_this_information