Iblias

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
octocog alfa
Tilgængelig fra:
Bayer AG
ATC-kode:
B02BD02
INN (International Name):
octocog alfa
Terapeutisk gruppe:
Antihemorrhagics,
Terapeutisk område:
Hemophilia A
Terapeutiske indikationer:
Behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili A (medfødt faktor VIII-mangel). Iblias kan bruges til alle aldersgrupper.
Produkt oversigt:
Revision: 4
Autorisation status:
Trukket tilbage
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/004147
Autorisation dato:
2016-02-18
EMEA kode:
EMEA/H/C/004147

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Iblias 250 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

Iblias 500 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

Iblias 1000 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

Iblias 2000 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

Iblias 3000 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

Rekombinant human koagulationsfaktor VIII (octocog alfa)

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst i

punkt 4, hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at bruge Iblias

Sådan skal du bruge Iblias

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Iblias er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof rekombinant human koagulationsfaktor VIII,

også kaldet octocog alfa. Iblias fremstilles ved rekombinant teknologi uden tilsætning af komponenter

fra mennesker eller dyr i fremstillingsprocessen. Faktor VIII er et protein, der findes naturligt i blodet,

og som hjælper det med at størkne.

Iblias anvendes til behandling og forebyggelse af blødning hos voksne, unge og børn i alle aldre med

blødersygdommen hæmofili A (medfødt faktor VIII-mangel).

2.

Det skal du vide, før du begynder at bruge Iblias

Brug ikke Iblias

hvis du er allergisk over for octocog alfa eller et af de øvrige indholdsstoffer i Iblias (angivet i

punkt 6 og i slutningen af punkt 2).

hvis du er allergisk over for muse- eller hamsterproteiner.

Du må ikke bruge Iblias hvis noget af ovenstående gælder for dig. Kontakt lægen, hvis du er i tvivl,

før du begynder at bruge lægemidlet.

Advarsler og forsigtighedsregler

Vær ekstra forsigtig med at bruge Iblias og kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis:

du oplever en trykken for brystet, bliver svimmel (herunder når du rejser dig fra siddende eller

liggende stilling), får nældefeber, kløende udslæt (urticaria), hvæsende vejrtrækning eller du

føler dig syg eller svag. Dette kan være tegn på en sjælden, alvorlig, pludseligt opstået allergisk

reaktion (en anafylaktisk reaktion) over for Iblias. Hvis dette sker, skal du stoppe

behandlingen øjeblikkeligt og søge lægehjælp.

din blødning ikke kan kontrolleres med din sædvanlige dosis af Iblias. Udvikling af inhibitorer

(antistoffer) er en kendt komplikation, som kan opstå under behandling med alle faktor VIII

lægemidler. Disse inhibitorer stopper behandlingen i at arbejde korrekt, især ved høje niveauer,

og du eller dit barn vil blive overvåget nøje for udvikling af disse inhibitorer. Fortæl det straks

til lægen, hvis din eller dit barns blødning ikke holdes under kontrol med Iblias.

du tidligere har dannet antistoffer mod faktor VIII i forbindelse med et andet lægemiddel. Hvis

du skifter til et andet faktor VIII-lægemiddel, kan du risikere, at du igen danner antistoffer mod

faktor VIII.

du har fået at vide, at du har en hjertesygdom, eller du har risiko for at få en hjertesygdom

det er nødvendigt at anlægge centralt venekateter (CVK) til administration af Iblias. Du kan

have risiko for CVK-relaterede komplikationer, herunder infektioner ved kateterstedet, bakterier

i blodet (bakteriæmi) og dannelse af en blodprop (trombose) i det blodkar, hvor kateteret

indsættes.

Brug af anden medicin sammen med Iblias

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

Børn og unge

De angivne advarsler og forsigtighedsregler gælder for patienter i alle aldre, voksne og børn.

Graviditet og amning

Der er ingen erfaring med anvendelsen af faktor VIII-præparater under graviditet og amning, da

hæmofili A sjældent opstår hos kvinder. Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er

gravid, eller planlægger at blive gravid, skal du spørge din læge til råds, før du bruger dette

lægemiddel.

Det er ikke sandsynligt, at Iblias påvirker frugtbarheden hos mænd eller kvinder, da det aktive stof

forekommer naturligt i kroppen.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Hvis du bliver svimmel eller får andre symptomer, der påvirker din koncentrations- og reaktionsevne

må du ikke føre motorkøretøj eller betjene maskiner, før symptomerne aftager.

Iblias indeholder natrium

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis, og derfor anses den for at

være i det væsentlige natriumfri.

Dokumentation

Det anbefales, at du, hver gang du anvender Iblias, noterer dit navn og batchnummeret på lægemidlet.

3.

Sådan skal du bruge Iblias

Behandlingen med Iblias bliver påbegyndt af en læge, der har erfaring med at behandle patienter med

hæmofili A. Brug altid lægemidlet nøjagtigt som beskrevet i denne indlægsseddel eller efter lægens

eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller apotekspersonalet.

Behandling af blødning

Din læge vil beregne den dosis af lægemidlet, du skal have, og hvor hyppigt du skal bruge det, for at

få den nødvendige faktor VIII-aktivitet i blodet. Din læge vil altid tilpasse dosis og hvor hyppigt du

skal have det til dine behov. Den mængde af Iblias, som du skal have, og hvor ofte du skal have det,

afhænger af mange faktorer, såsom:

din vægt

hvor alvorlig din blødersygdom er

hvor blødningen er, og hvor alvorlig den er

om du har inhibitorer og hvor høje inhibitor-titrene er

det påkrævede faktor VIII-niveau.

Forebyggelse af blødning

Hvis du får Iblias for at forebygge blødninger (profylaktisk), vil din læge udregne din dosis. Denne vil

sædvanligvis være mellem 20 og 40 IE octocog alfa pr. kg legemsvægt indsprøjtet 2-3 gange ugentligt.

I nogle tilfælde, især hos yngre patienter, kan det være nødvendigt at forkorte dosisintervallerne eller

øge dosis.

Laboratorieprøver

Det anbefales kraftigt, at dit blod med passende mellemrum bliver undersøgt på et laboratorium. Dette

sker for at sikre, at der er opnået tilstrækkelig koncentration af faktor VIII i blodet, og at denne

fastholdes. Især ved større operationer skal erstatningsbehandlingen (behandling, der tilfører erstatning

for det stof, som du ikke selv producerer) nøje overvåges ved at foretage analyse af blodets

størkningsevne.

Brug til børn og unge

Iblias kan anvendes til børn i alle aldre. Hos børn under 12 år kan det være nødvendigt med højere

doser eller hyppigere indsprøjtninger.

Patienter med inhibitorer (neutraliserende antistoffer)

Hvis din læge har fortalt dig, at du har dannet faktor VIII-inhibitorer, skal du muligvis anvende en

større dosis Iblias for at kontrollere en blødning. Hvis denne dosis ikke kan kontrollere din blødning,

kan din læge overveje at give dig et andet præparat.

Tal med din læge, hvis du ønsker flere oplysninger vedrørende dette.

Øg ikke den dosis af Iblias, du anvender for at kontrollere din blødning, uden at aftale det med din

læge.

Behandlingsvarighed

Din læge vil fortælle dig, hvor ofte og med hvilke intervaller behandling med dette lægemiddel skal

foretages. Behandlingen med Iblias for hæmofili skal følges hele livet.

Sådan anvendes Iblias

Dette lægemiddel skal indsprøjtes i en blodåre over 2 til 5 minutter, afhængig af det totale volumen og

dit velbefindende, og skal anvendes inden for 3 timer efter det er opløst.

Sådan forberedes Iblias til administration

Brug kun de dele, der følger med hver pakke af dette lægemiddel. Hvis disse komponenter ikke kan

anvendes, skal du kontakte lægen. Hvis en af pakningens komponenter er åben eller beskadiget, må

den ikke anvendes.

Du skal filtrere det rekonstituerede præparat før administration for at fjerne eventuelle partikler i

opløsningen. Du filtrerer via Mix2Vial-adapteren.

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre infusionsvæsker. Anvend ikke opløsninger, der

indeholder synlige partikler eller er uklare. Følg din læges anvisninger nøje og brug de detaljerede

anvisninger for rekonstitution og administration i bilaget for denne indlægsseddel.

Hvis du har brugt for meget Iblias

Der er ikke indberettet symptomer på overdosering med rekombinant koagulationsfaktor VIII.

Hvis du har brugt for meget Iblias, fortæl det til din læge.

Hvis du har glemt at bruge Iblias

Administrer din næste dosis med det samme, og fortsæt med regelmæssigt interval, som anvist

af din læge.

Du må ikke bruge en dobbelt dosis som erstatning for den glemte dosis.

Hvis du holder op med at bruge Iblias

Du må ikke holde op med at bruge Iblias uden at aftale det med din læge.

Spørg lægen eller apotekspersonalet hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

De alvorligste bivirkninger er allergiske reaktioner eller anafylaktisk shock (en ikke almindelig,

alvorlig bivirkning, der påvirker blodtryk og vejrtrækning). Hvis du får en allergisk eller anafylaktisk

reaktion, skal du øjeblikkeligt stoppe injektionen/infusionen og straks kontakte lægen. Følgende

symptomer under injektionen/infusionen kan være en tidlig advarsel om allergiske og anafylaktiske

reaktioner:

trykken i brystet/ildebefindende

svimmelhed

let nedsat blodtryk (hypotension), som kan få dig til at føle dig svimmel når du står op

kvalme

Hos patienter, som tidligere har modtaget behandling med faktor VIII (flere end 150 dages

behandling), kan der udvikles inhibitor-antistoffer (se punkt 2) i hyppigheden ikke almindelig (færre

end 1 ud af 100 patienter). Hvis dette sker, kan din medicin stoppe med at virke korrekt, og du kan

opleve vedvarende blødning. Kontakt straks din læge, hvis dette sker.

Andre mulige bivirkninger:

Almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 brugere):

forstørrede lymfeknuder (hævelse under huden på halsen, i armhulerne eller i lysken)

hjertebanken (følelse af, at dit hjerte banker hårdt, hurtigt eller uregelmæssigt)

hurtig puls

mavesmerter eller mavebesvær

fordøjelsesbesvær

feber

brystsmerter eller brystgener

lokale reaktioner på det sted, hvor du indsprøjtede medicinen (for eksempel blødning

under huden, intens kløe, hævelse, brændende fornemmelse, forbigående rødme)

hovedpine

svimmelhed

problemer med at falde i søvn

udslæt/kløende udslæt

Ikke almindelig (kan forekomme hos op til 1 ud af 100 brugere):

allergiske reaktioner, herunder alvorlig, pludselig allergisk reaktion

dysgeusi (smagsforstyrrelser)

urticaria (kløende udslæt)

rødme (i ansigtet)

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge. Dette gælder også mulige bivirkninger, som

ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette bivirkninger

direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V. Ved at

indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af dette

lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Opbevares i køleskab (2 °C - 8 °C). Må ikke nedfryses.

Opbevar lægemidlet i den originale yderpakning for at beskytte mod lys.

Dette lægemiddel kan opbevares ved stuetemperatur (op til 25 °C) i en begrænset periode på 12

måneder når du opbevarer det i yderkartonen. Hvis du opbevarer dette lægemiddel ved stuetemperatur

udløber det efter 12 måneder eller ved udløbsdatoen, hvis det er en tidligere dato.

Den nye udløbsdato skal noteres på den ydre karton.

Du må ikke opbevare den brugsfærdige opløsning i køleskab. Den blandede (rekonstituerede)

opløsning skal anvendes inden for 3 timer.

Dette præparat er til engangsbrug. Eventuel ikke-anvendt opløsning skal kasseres.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen. Udløbsdatoen er den sidste dag i

den nævnte måned.

Brug ikke lægemidlet, hvis du bemærker partikler, eller hvis opløsningen er uklar.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Iblias indeholder:

Pulver

Aktivt stof: Human koagulationsfaktor VIII (octocog alfa). Hvert hætteglas med Iblias indeholder

nominelt 250, 500, 1000, 2000 eller 3000 IE octocog alfa.

Øvrige indholdsstoffer: Saccharose, histidin, glycin, natriumchlorid, calciumchlorid, polysorbat 80

(se slutningen på punkt 2).

Solvens

Vand til injektionsvæsker.

Udseende og pakningsstørrelser

Iblias findes som pulver og solvens (væske, som pulveret skal opløses i inden indsprøjtning) til

injektionsvæske, opløsning. Pulveret er et tørt, hvidt til svagt gult pulver eller en pulverkage. Efter

rekonstitution fremstår opløsningen som en klar væske.

Komponenter til rekonstitution og anvendelse findes i hver pakke med dette lægemiddel.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Bayer AG

51368 Leverkusen

Tyskland

Fremstiller

Bayer AG

Kaiser-Wilhelm-Allee

51368 Leverkusen

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen.

België/Belgique/Belgien

CSL Behring N.V.

Tél/Tel: +32-(0) 15 28 89 20

Lietuva

CSL Behring GmbH

Tel: +49-(0)69-30584437

България

Novimed Ltd.

Teл. + 359 2 850 86 17

Luxembourg/Luxemburg

CSL Behring N.V.

Tél/Tel: +32-(0) 15 28 89 20

Česká republika

CSL Behring s.r.o.

Tel: + 420 702 137 233

Magyarország

CSL Behring KFT

Tel: +36-1-213 4290

Danmark

CSL Behring AB

Tlf: +46-(0)8-54496670

Malta

AM Mangion Ltd.

Tel: +356 2397 6333

Deutschland

CSL Behring GmbH

Tel: +49-(0)69-30584437

Nederland

CSL Behring BV

Tel: +31-(0) 85 111 96 00

Eesti

CSL Behring GmbH

Tel: +49-(0)69-30584437

Norge

CSL Behring AB

Tlf: +46-(0)8-54496670

Ελλάδα

CSL Behring ΕΠΕ,

Τηλ: +30-210 7255 660

Österreich

CSL Behring GmbH

Tel: +43-(0)1-80101-2463

España

CSL Behring, S. A.

Tel: +34 93 367 1870

Polska

CSL Behring sp. z o.o

Tel. +48 22 213 22 65

France

CSL Behring S.A.

Tél: +33-(0)1-53585400

Portugal

CSL Behring, Lda.

Tel. +351-21-7826230

Hrvatska

PharmaSwiss d.o.o.

Tel: +385 (1) 631-1833

România

Prisum International Trading srl

Tel. +40 21 322 01 71

Ireland

CSL Behring UK Limited

Tel: +44 (0)1444 447405

Slovenija

MediSanus d.o.o.

Tel: +386 1 25 71 496

Ísland

CSL Behring AB

Simi: +46-(0)8-54496670

Slovenská republika

CSL Behring s.r.o.

Tel: +421 911 653 862

Italia

CSL Behring S.p.A.

Tel: +39-02-34964200

Suomi/Finland

CSL Behring AB

Puh/Tel: +46-(0)8-54496670

Κύπρος

CSL Behring ΕΠΕ,

Τηλ: +30-210 7255 660

Sverige

CSL Behring AB

Tel: +46-(0)8-54496670

Latvija

CSL Behring GmbH

Tel: +49-(0)69-30584437

United Kingdom

CSL Behring UK Limited

Tel: +44 (0)1444 447405

Denne indlægsseddel blev senest ændret {MM/ÅÅÅÅ}

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

http://www.ema.europa.eu hjemmeside.

Detaljeret beskrivelse af rekonstitution og administration af Iblias via Mix2Vial-adapter:

Vask dine hænder grundigt med sæbe og varmt vand.

Varm begge uåbnede hætteglas i dine hænder til en behagelig temperatur (højst 37 °C).

Sørg for, at både fliplågene på hætteglassene med præparat og solvens er fjernet, og propperne

er behandlet med antiseptisk opløsning og har fået tid til at tørre, før pakningen med Mix2Vial

åbnes.

Åbn pakningen med Mix2Vial ved at trække fligen af. Du må ikke fjerne

Mix2Vial fra blisterpakningen!

Placer hætteglasset med solvens på en jævn, ren overflade, og hold fast i

hætteglasset. Tag Mix2Vial sammen med blisterpakningen, og tryk spidsen

for enden af den blå adapter lige ned gennem proppen på hætteglasset med

solvens.

Fjern blisterpakningen forsigtigt fra Mix2Vial-sættet ved at holde fast i

kanten og trække lodret opad. Sørg for, at du kun trækker blisterpakningen

væk, og ikke Mix2Vial-sættet.

Placer hætteglasset med præparat på en jævn og fast overflade. Vend

hætteglasset med solvens med det påsatte Mix2Vial-sæt på hovedet, og tryk

spidsen for enden af den gennemsigtige adapter lige ned gennem proppen

på hætteglasset med præparat. Solvensen vil automatisk løbe ind i

hætteglasset med præparat.

Tag fat i præparatdelen af Mix2Vial-sættet med den ene hånd, og tag fat i

solvensdelen med den anden hånd. Skru de to dele fra hinanden ved at dreje

mod uret. Bortskaf hætteglasset med solvens med den blå Mix2Vial-adapter

påsat.

Slyng forsigtigt hætteglasset med præparat rundt med den gennemsigtige

adapter påsat, indtil stoffet er helt opløst. Ryst ikke. Inspicer for synlige

partikler og misfarvning før administration. Brug ikke opløsninger, der

indeholder synlige partikler, eller som er uklare.

Træk luft op i en tom, steril sprøjte. Mens hætteglasset med præparat holdes

opad, sættes sprøjten på Luer Lock-fatningen på Mix2Vial ved at skrue med

uret. Indsprøjt luft i hætteglasset med præparat.

Mens stempelstangen på sprøjten er trykket ned, vendes systemet på

hovedet, og opløsningen trækkes ind i sprøjten ved langsomt at trække

stempelstangen tilbage.

Nu hvor opløsningen er blevet overført til sprøjten, holdes fast i cylinderen

på sprøjten (med stempelstangen på sprøjten nedad) og den gennemsigtige

Mix2Vial-adapter kobles fra sprøjten ved at skrue mod uret. Hold sprøjten

opad, og tryk på stempelstangen, indtil der ikke er mere luft i sprøjten.

Anlæg stase (årepresse) om din arm.

Bestem indsstiksted og rengør huden med en spritserviet.

Punkter venen og sæt venepunktursættet på med et plaster

Lad blodet løbe tilbage til den åbne ende af venepunktursættet, og sæt så sprøjten med

opløsningen på. Sørg for, at der ikke løber blod ind i sprøjten.

Fjern stasen.

Indsprøjt opløsningen i en vene i løbet af 2 til 5 minutter, og kontroller samtidig kanylens

position. Injektionshastigheden bør baseres på dit velbefindende, men den må ikke overskride

2 ml pr. minut.

Hvis det er nødvendigt at administrere en ny dosis, skal du anvende en ny sprøjte med præparat,

der er rekonstitueret som beskrevet ovenfor.

Hvis det ikke er nødvendigt at administrere en yderligere dosis, så fjern venepunktursættet og

sprøjten. Hold et kompres fast imod injektionsstedet på din udstrakte arm i ca. 2 minutter. Læg

derefter en lille kompressionsforbinding på injektionsstedet, og overvej, om det er nødvendigt at

sætte et plaster på.

Bilag IV

Videnskabelige konklusioner

Videnskabelige konklusioner

Behandling af kongenit hæmofili er på nuværende tidspunkt baseret på profylaktisk eller

behovsbestemt erstatningsterapi med koagulationsfaktor VIII (FVIII). Produkter til FVIII-

erstatningsterapi kan generelt inddeles i to brede grupper: plasmaderiveret FVIII (pdFVIII) og

rekombinant FVIII (rFVIII). Der er godkendt en lang række enkeltprodukter med pdFVIII og rFVIII

til anvendelse i EU.

En vigtig komplikation ved FVIII-behandling er dannelse af IgG-alloantistoffer (inhibitorer), som

neutraliserer aktiviteten af FVIII, hvorved blødningskontrollen mistes. Patienter, der har dannet

inhibitorer, behøver omhyggelig individuel behandling og kan være behandlingsresistente.

Både med pdFVIII og rFVIII kan behandlingen medføre dannelse af inhibitorer (som, ved testning

med Nijmegen-metoden i Bethesda-assayet, er defineret som ≥0,6 Bethesda-enheder (BU) for en

"lavtiter"-inhibitor og > 5 BU for en "højtiter"-inhibitor).

Hos hæmofili-A patienter, der får FVIII-produkter, forekommer inhibitordannelse hovedsagelig hos

tidligere ubehandlede patienter eller minimalt behandlede patienter i de første 50

eksponeringsdage af behandlingen. Hos tidligere behandlede patienter (PTP) er der mindre tendens

til forekomst af inhibitorer.

De kendte risikofaktorer for inhibitordannelse kan inddeles i patientrelaterede og

behandlingsrelaterede faktorer:

Til patientrelaterede risikofaktorer hører mutation af F8-genet, hæmofiliens sværhedsgrad,

etnicitet, familiær anamnese vedrørende inhibitordannelse, og muligvis HLA-DR-

konstitution (Human Leukocyt Antigen-antigen D-relateret konstitution).

Til behandlingsrelaterede faktorer hører eksponeringens intensitet og antal

eksponeringsdage, idet behovsrelateret behandling medfører større risiko end profylakse,

især i forbindelse med faresignaler såsom traumer eller operationer; også ung alder ved

første behandling medfører højere risiko.

Det er fortsat usikkert, om der er væsentlig forskel i risikoen for inhibitordannelse mellem

forskellige typer FVIII-erstatningsprodukter. Forskelle mellem produkterne i hver FVIII-klasse og

deraf betingede forskelle i risiko mellem de enkelte produkter er biologisk sandsynlige. PdFVIII-

klassen består af produkter med eller uden Von Willebrand-faktor (VWF), og produkter med VWF

indeholder forskellige mængder af VWF. Visse eksperimentelle undersøgelser har peget på, at VWF

spiller en rolle ved at beskytte FVIII-epitoper mod at blive genkendt af de antigenpræsenterende

celler, hvorved immunogeniciteten mindskes. Dette forbliver dog teoretisk. VWF findes ikke i

rFVIII, men der er betydelig heterogenitet inden for rFVIII-klassen, f.eks. som følge af forskelle i

de anvendte fremstillingsprocesser, og der er fremstillet en lang række produkter fra forskellige

fremstillere i løbet af de sidste 20 år. Disse forskelle i fremstillingsproces (herunder de forskellige

cellelinjer anvendt til at fremstille rFVIII-produkterne) kan teoretisk føre til forskelle i

immunogenicitet.

I maj 2016 offentliggjordes en åben, randomiseret, kontrolleret undersøgelse til sammenligning af

forekomsten af inhibitorer i de to klasser (pdFVIII- og rFVIII-produkter) i New England Journal of

Medicine

. Denne undersøgelse er kendt som SIPPET-undersøgelsen ("Survey of Inhibitors in

Plasma-Product Exposed Toddlers") (undersøgelse af inhibitorer hos småbørn, der eksponeres for

plasmaprodukter). Den blev udført for at sammenligne den relative risiko for inhibitorer hos

patienter, der behandles med hhv. pdFVIII og rFVIII. Undersøgelsen viste, at hos de patienter, der

blev behandlet med rFVIII-produkter, var forekomsten af alle inhibitorer 87 % højere end hos dem,

F. Peyvandi et al. “A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies in Hemophilia A” N Engl J

Med. 2016 May 26;374(21):2054-64)

der blev behandlet med pdFVIII (som indeholdt VWF) (risikoforhold 1,87 med 95 % SI [1,17;

2,96]).

Den 6. juli 2016 foretog Paul-Ehrlich-instituttet i Tyskland foranlediget af

lægemiddelovervågningsdata en indbringelse i henhold til artikel 31 i direktiv 2001/83/EF, og

anmodede PRAC om at vurdere den potentielle betydning af resultaterne af SIPPET-undersøgelsen

for markedsføringstilladelserne for relevante FVIII-produkter og fremsætte en anbefaling om,

hvorvidt disse bør opretholdes, ændres, suspenderes eller inddrages, og hvorvidt der bør indføres

risikominimeringsforanstaltninger. Indbringelsen vedrører risikoen for dannelse af inhibitorer hos

tidligere ubehandlede patienter.

I tilslutning til den nylige offentliggørelse af SIPPET-undersøgelsen blev indehaverne af

markedsføringstilladelse anmodet om at vurdere, hvilken potentiel betydning resultaterne af denne

undersøgelse og andre relevante sikkerhedsdata vedrørende dannelse af inhibitorer hos tidligere

ubehandlede patienter kan have for markedsføringstilladelsen for deres FVIII-produkt, herunder at

overveje risikominimeringsforanstaltninger.

De ledende forfattere til SIPPET-undersøgelsen blev desuden opfordret til at besvare en række

spørgsmål om undersøgelsesmetoderne og -resultaterne og fremlægge deres konklusioner på

PRAC's plenarmøde i februar 2017. For at nå frem til sin konklusion tog PRAC ligeledes hensyn til

oplysninger, der blev forelagt af de ledende forfattere af SIPPET-undersøgelsen under

indbringelsen.

Klinisk diskussion

Offentliggjorte observationsundersøgelser

Svarene fra indehaverne af markedsføringstilladelse henviste til en række offentliggjorte

observationsundersøgelser (bl.a. CANAL, RODIN, FranceCoag og UKHCDO), som skulle vurdere

eventuelle forskelle i risiko for inhibitordannelse mellem klasserne pdFVIII og rFVIII samt eventuel

forskel i risiko for inhibitordannelse mellem produkterne i rFVIII-klassen.

Disse undersøgelser har givet forskellige resultater og er behæftet med begrænsninger som følge

af at være observationsundersøgelser, navnlig eventuel selektionsbias. Risikoen for

inhibitordannelse er multifaktoriel (bortset fra en eventuel formodet produktspecifik risiko), og ved

sådanne undersøgelser har det ikke altid været muligt at indsamle oplysninger om relevante

kovariater og tilpasse analyserne dertil; resterende konfundering udgør uundgåeligt en væsentlig

usikkerhed. Desuden er der med tiden sket ændringer i fremstillingsprocessen for de enkelte

produkter og i centrenes respektive behandlingsregimer, hvorfor produkterne ikke altid er direkte

sammenlignelige. Disse faktorer gør det udfordrende at kontrollere sådanne undersøgelser og

fortolke resultaterne.

I CANAL-undersøgelsen

fandtes ingen tegn på en klasseforskel, herunder pdFVIII-produkter med

betydelige mængder von Willebrand-faktor; for "klinisk relevante" inhibitorer var det justerede

risikoforhold 0,7 (med 95 % SI [0,4; 1,1]), og for højtiterhæmmere (≥ 5 BU) 0,8 (med 95 % SI

[0,4; 1,3]).

I RODIN/Pednet undersøgelsen

fandtes heller ikke evidens for en klasseforskel i risikoen for

inhibitordannelse mellem alle pdFVIII vs. alle rFVIII; for "klinisk relevante" inhibitorer var det

justerede risikoforhold 0,96 (med 95 % SI [0,62; 1,49]), og for højtiterhæmmere (≥ 5 BU) 0,95

http://www.bloodjournal.org/content/109/11/4648.full.pdf

Gouw SC et al. PedNet and RODIN Study Group. Factor VIII products and inhibitor development in severe

hemophilia A. N Engl J Med 2013; 368: 231-9. - http://www.bloodjournal.org/content/121/20/4046.full.pdf

(95 % SI [0,56; 1,61]). Undersøgelsen viste imidlertid tegn på større risiko for inhibitorer (alle og

højtiter-) for 2. generations rFVIII octocog alfa (Kogenate FS/Helixate NexGen) end for 3.

generations rFVIII octocog alfa (dette skyldtes udelukkende data for Advate).

I lighed med RODIN/Pednet blev der i UKHCDO-undersøgelsen fundet at være signifikant større

risiko for inhibitorer (alle og højtiter-) med Kogenate FS/Helixate NexGen (2. generations rFVIII)

end med Advate (3. generations rFVIII). Denne forskel blev dog ikke-signifikant, når man

udelukkede patienter i Det Forenede Kongerige (også dem, der indgik i RODIN/Pednet-

undersøgelsen). Der var desuden evidens for højere risiko med Refacto AF (endnu et 3.

generations rFVIII) end med Advate, men kun for al inhibitordannelse. Ligesom i UKHCDO-

undersøgelsen fandtes der i FranceCoag-undersøgelsen ikke for noget rFVIII-produkt statistisk

signifikant højere risiko end for Advate, når man udelukkede franske patienter (også dem, der

indgik i RODIN/Pednet-undersøgelsen).

Forud for den aktuelle indbringelse blev det bemærket, at PRAC allerede havde overvejet

konsekvenserne af RODIN/Pednet-, UKHCDO- og FranceCoag-undersøgelserne for EU-

markedsføringstilladelserne for FVIII-produkter. I 2013 havde PRAC konkluderet, at resultaterne af

RODIN/Pednet-undersøgelserne ikke var tilstrækkeligt substantielle til at underbygge en konklusion

om, at Kogenate FS/Helixate NexGen var forbundet med højere risiko for dannelse af faktor VIII-

inhibitorer end andre produkter. I 2016 havde PRAC gennemgået resultaterne af en meta-analyse

af alle tre undersøgelser (RODIN/Pednet, UKHCDO og FranceCoag) og igen konkluderet, at den

aktuelt foreliggende evidens ikke bekræfter, at Kogenate Bayer/Helixate NexGen er forbundet med

højere risiko for faktor VIII-inhibitorer hos tidligere ubehandlede patienter end andre rekombinante

faktor VIII-produkter.

Undersøgelser sponsoreret af markedsføringstilladelsesindehaverne

Markedsføringstilladelsesindehaverne forelagde en analyse af dannelsen af lav- og højinhibitortiter

hos tidligere ubehandlede patienter med svær hæmofili A (FVIII <1%) i alle kliniske forsøg og

observationsstudier, der var udført med deres produkter, sammen med en kritisk diskussion af

disse undersøgelsers begrænsninger.

Dataene var hentet fra en meget lang række forskelligartede undersøgelser for forskellige

produkter og over tid. Mange af disse undersøgelser var små og ikke udformet specielt med henblik

på at evaluere risikoen for inhibitordannelse hos tidligere ubehandlede patienter med svær

hæmofili A. Undersøgelserne var for størstedelen enkeltarmede og tilvejebringer ikke data til en

komparativ analyse (hverken mellem pdFVIII og rFVIII som klassevurdering, eller inden for rFVIII-

klassen). Beregningerne af inhibitorandelen for de enkelte produkter i disse undersøgelser er dog

stort set i overensstemmelse med resultaterne fra store observationsstudier.

I de større og mere relevante undersøgelser vedrørende pdFVIII-produkter lå den observerede

hyppighed af inhibitordannelse (ofte ikke angivet som høj- eller lavtiter) i området 3,5-33 %, for

størstedelen 10-25 %. I mange tilfælde blev der imidlertid givet for få oplysninger om metoder,

patientpopulationer og inhibitorernes art til, at oplysningerne kan vurderes i sammenhæng med

nyere offentliggjorte data. For de fleste rFVIII-produkter foreligger der nyere og mere relevante

oplysninger fra kliniske forsøg hos tidligere ubehandlede patienter. I disse undersøgelser er

hyppigheden af inhibitorer mellem 15 og 38 % for alle inhibitorer og mellem 9 og 22,6 % for

højtiter-inhibitorer, altså i området "meget almindelig".

PRAC tog ligeledes hensyn til foreløbige resultater, som markedsføringstilladelsesindehaverne

havde indsendt fra igangværende undersøgelser fra CSL (CRD019_5001) og Bayer (Leopold KIDS,

13400, del B.).

PRAC gennemgik endvidere kliniske undersøgelser og den videnskabelige litteratur for de novo-

inhibitorer hos tidligere behandlede patienter. Analysen viste, at hyppigheden af inhibitordannelse

er meget lavere hos tidligere behandlede end hos tidligere ubehandlede patienter. De foreliggende

data viste, at hyppigheden i mange undersøgelser, herunder EUHASS-registeret (Iorio A, 2017

Fischer K, 2015

), kunne klassificeres som "ikke almindelig".

SIPPET-undersøgelsen

SIPPET-undersøgelsen var en åben, randomiseret multinational multicenterundersøgelse af

forekomsten af neutraliserende alloantistoffer hos patienter med svær kongenit hæmofili A (FVIII-

koncentration i plasma <1 %) ved anvendelse af enten pdFVIII- eller rFVIII-koncentrat. Egnede

patienter (<6 år, hankøn, alvorlig hæmofili A, ingen tidligere behandling med et FVIII-koncentrat

eller kun minimal behandling med blodkomponenter) blev inkluderet fra 42 centre. I undersøgelsen

vurderedes som primært og sekundært udfald hhv. forekomsten af alle inhibitorer (≥0,4 BU/ml) og

forekomsten af højtiter-inhibitorer (≥ 5 BU/ml).

Der blev dannet inhibitorer hos 76 patienter, heraf 50 med højtiter-inhibitorer (≥ 5 BU). Der blev

dannet inhibitorer hos 29 af de 125 patienter, der blev behandlet med pdFVIII (20 af patienterne

havde højtiter-inhibitorer), og hos 47 af de 126 patienter, der blev behandlet med rFVIII (30 af

patienterne havde højtiter-inhibitorer). Den kumulative forekomst af alle inhibitorer var 26,8 % (95

% SI [18,4; 35,2]) for pdFVIII, og 44,5 % (95 % SI [34,7; 54,3]) for rFVIII; den kumulative

forekomst af højtiter-inhibitorer var henholdsvis 18,6 % (95 % SI [11,2; 26,0]) og 28,4 % (95 %

SI [19,6; 37,2]). I Cox-regressionsmodeller for det primære endepunkt alle inhibitorer var rFVIII

forbundet med en 87 % højere forekomst end pdFVIII (risikoforhold 1,87 med 95 % SI [1,17;

2,96]). Denne sammenhæng iagttoges konsekvent ved flerdimensional analyse. For højtiter-

inhibitorer var risikoforholdet 1,69 med 95 % SI [0,96; 2,98]).

Ad hoc-ekspertgruppemøde

PRAC gennemgik synspunkter, der var udtrykt af eksperter på et ad hoc-møde. Ekspertgruppen var

af den opfattelse, at de relevante foreliggende datakilder er taget i betragtning. Ekspertgruppen

udtrykte, at der behøves yderligere data for at fastslå, om der er klinisk relevante forskelle i

hyppigheden af inhibitordannelse mellem forskellige faktor VIII-produkter, og at sådanne data

principielt bør indsamles separat for hvert enkelt produkt, da graden af immunogenicitet vanskeligt

kan generaliseres på tværs af produktkategorierne (dvs. rekombinant vs. plasmaderiveret).

Blandt eksperterne var der desuden enighed om, at graden af forskellige produkters

immunogenicitet overordnet var tilstrækkeligt beskrevet med de af PRAC foreslåede ændringer af

produktresuméet, der fremhæver den kliniske relevans af inhibitordannelse (især lavtiter- vs.

højtiter-inhibitorer) samt hyppigheden "meget almindelig" hos tidligere ubehandlede patienter og

"ikke almindelig" hos tidligere behandlede patienter. Eksperterne foreslog desuden undersøgelser

til yderligere karakterisering af de immunogene egenskaber af faktor VIII-lægemidler (f.eks.

mekanistiske undersøgelser og observationsundersøgelser).

Diskussion

PRAC fandt, at SIPPET-undersøgelsen i kraft af, at den er en prospektiv, randomiseret

undersøgelse, har undgået mange af de designbetingede begrænsninger ved de

observationsundersøgelser og registerbaserede undersøgelser, der hidtil er udført til evaluering af

Iorio A, Barbara AM, Makris M, Fischer K, Castaman G, Catarino C, Gilman E, Kavakli K, Lambert T,

Lassila R, Lissitchkov T, Mauser-Bunschoten E, Mingot-Castellano ME0, Ozdemir N1, Pabinger I, Parra R1,

Pasi J, Peerlinck K, Rauch A6, Roussel-Robert V, Serban M, Tagliaferri A, Windyga J, Zanon E: Natural

history and clinical characteristics of inhibitors in previously treated haemophilia A patients: a case series.

Haemophilia. 2017 Mar;23(2):255-263. doi: 10.1111/hae.13167. Epub 2017 Feb 15.

Fischer K, Lassila R, Peyvandi F, Calizzani G, Gatt A, Lambert T, Windyga J, Iorio A, Gilman E, Makris M;

EUHASS participants Inhibitor development in haemophilia according to concentrate. Four-year results from

the European

HAemophilia Safety Surveillance (EUHASS) project. Thromb Haemost. 2015 May;113(5):968-

75. doi: 10.1160/TH14-10-0826. Epub 2015 Jan 8.

risikoen for inhibitordannelse hos tidligere ubehandlede patienter. PRAC finder imidlertid, at der er

usikkerheder omkring SIPPET-undersøgelsens resultater, som udelukker en konklusion om, at

risikoen for inhibitordannelse hos tidligere ubehandlede patienter er højere ved behandling med

rFVIII-produkter end med de pdFVIII-produkter, der er anvendt i denne kliniske undersøgelse;

dette uddybes nærmere i det følgende:

Analyse af SIPPET giver ikke mulighed for produktspecifikke konklusioner, da undersøgelsen

kun omhandler visse få FVIII-produkter. Undersøgelsens design og styrke var ikke

beregnet til at generere tilstrækkelige produktspecifikke data og derved drage konklusioner

om risikoen for inhibitordannelse med de enkelte produkter. Navnlig fik kun 13 patienter

(10 % af FVIII-armen) et tredjegenerations rFVIII-produkt. Trods den manglende

substantielle evidens til underbygning af forskelle i risici mellem forskellige rFVIII-

produkter kan forskelle i risiko dog ikke udelukkes, da der er tale om en sammensat

produktklasse med forskelle i sammensætning og formulering. Der er derfor stor

usikkerhed forbundet med at ekstrapolere resultaterne af SIPPET til hele rFVIII-klassen,

især til senere godkendte rFVIII-produkter, der ikke er omfattet af SIPPET-undersøgelsen.

SIPPET-undersøgelsen har metodologiske begrænsninger, navnlig usikkerheden om, hvorvidt

randomiseringsprocessen (blokstørrelse på 2) kan have indført selektionsbias i

undersøgelsen.

Der var desuden afvigelser fra den endelige protokol og statistiske analyseplan.

Forbeholdene vedrørende statistikken består i, at der ikke er offentliggjort en

præspecificeret primæranalyse, og at undersøgelsen blev standset tidligt efter

offentliggørelsen af RODIN-undersøgelsen som tegn på, at Kogenate FS kan være

forbundet med øget risiko for inhibitordannelse. Skønt dette kunne være undgået, øger

tidlig afslutning af en åben undersøgelse muligheden for investigator-bias og

sandsynligheden for at registrere en virkning, der ikke er til stede.

Behandlingsregimerne i EU er forskellige fra dem, der er anvendt i SIPPET-undersøgelsen.

Dette sætter spørgsmålstegn ved undersøgelsens relevans for klinisk praksis i EU (og

dermed for produkterne omfattet af denne procedure). Det er usikkert, om resultaterne af

SIPPET kan ekstrapoleres til risikoen for inhibitorer hos tidligere ubehandlede patienter ved

den nuværende kliniske praksis i EU, eftersom der i tidligere undersøgelser er udtrykt

formodning om, at behandlingsform og -intensitet er risikofaktorer for inhibitordannelse.

Det må anses for vigtigt, at den godkendte dosering i EU-produktresuméerne ikke omfatter

modificeret profylakse (som defineret i SIPPET-undersøgelsen), og at det er uklart, i hvilket

omfang den tilsyneladende uligevægt i de uspecificerede andre kombinationer af

behandlingsformer har påvirket resultaterne af SIPPET. Det er således usikkert, om den

forskel i risikoen for inhibitordannelse, der er iagttaget i SIPPET-undersøgelsen, ville ses

hos patientpopulationer, der behandles efter rutinen i andre lande med en anden

behandlingsform (dvs. primær profylakse) end den, der er anvendt i undersøgelsen. Denne

usikkerhed ophæves ikke helt af de supplerende præciseringer, der er givet af SIPPET-

forfatterne.

Efter at have taget hensyn til ovennævnte resultater fra SIPPET, den offentliggjorte litteratur og

alle oplysninger fra markedsføringstilladelsesindehaverne samt synspunkterne udtrykt af

eksperterne på ad hoc-ekspertmødet, konkluderede PRAC:

at inhibitordannelse er en kendt risiko med både pdFVIII- og rFVIII-produkter, og at der,

skønt der i de kliniske undersøgelser for visse enkeltprodukter er udpeget et begrænset

antal tilfælde af inhibitordannelse, typisk er tale om små undersøgelser med metodiske

begrænsninger, eller undersøgelser med et design, der ikke er velegnet til at vurdere

denne risiko,

at FVIII-produkter er forskelligartede, og at det ikke kan udelukkes, at der er forskelle

mellem de enkelte produkter i hyppigheden af inhibitordannelse,

at der i de enkelte undersøgelser er stor spredning i graden af inhibitordannelse på tværs af

produkterne, men at direkte sammenligning af undersøgelsesresultaterne er tvivlsom pga.

forskelligartetheden af undersøgelsesmetoder og patientpopulationer over tid,

SIPPET-undersøgelsens design var ikke beregnet til at vurdere risikoen for inhibitordannelse

for de enkelte produkter, og undersøgelsen omfattede kun et begrænset antal FVIII-

produkter. På grund af produkternes forskelligartethed er der stor usikkerhed forbundet

med at ekstrapolere resultaterne af undersøgelser, som kun har vurderet klassevirkninger,

til enkeltprodukter, navnlig dem (herunder nyligt godkendte), som ikke er omfattet af

sådanne undersøgelser,

endelig at størstedelen af de undersøgelser, der vurderer forskelle mellem klasser af FVIII-

produkter hvad angår risikoen for inhibitordannelse, hidtil har været behæftet med en

række potentielle metodologiske begrænsninger, og at der på grundlag af de gennemgåede

tilgængelige data ikke er sammenhængende, klar evidens for forskelle i relativ risiko

mellem klasser af FVIII-produkter. Det må specielt bemærkes, at resultaterne af SIPPET-

undersøgelsen samt af de enkelte kliniske forsøg og observationsstudier, der indgår i

besvarelserne fra markedsføringstilladelsesindehaverne, ikke er tilstrækkelige til at

bekræfte gennemgående statistisk og klinisk meningsfulde forskelle i inhibitorrisiko mellem

produktklasserne rFVIII og pdFVIII.

På ovenstående baggrund anbefalede PRAC følgende ajourføringer af produktresuméets pkt. 4.4,

4.8 og 5.1 og indlægssedlens afsnit 2 og 4 for FVIII-produkter, der er indiceret til behandling og

forebyggelse af blødning hos patienter med hæmofili A (kongenit faktor VIII-mangel):

Produktresuméets pkt. 4.4 ændres med tilføjelse af en advarsel om den kliniske vigtighed af

at overvåge patienter for dannelse af FVIII-inhibitorer (med særlig advarsel om de kliniske

konsekvenser af lavtiter- sammenlignet med højtiter-inhibitorer).

Vedrørende produktresuméets pkt. 4.8 og 5.1 bemærkede PRAC, at der for indeværende er

adskillige FVIII-produkter, som henviser til undersøgelsesresultater, der ikke giver

mulighed for en endelig konklusion om inhibitorrisikoen for de enkelte produkter. Da

evidensen peger på, at alle produkter indeholdende humant FVIII indebærer risiko for

inhibitordannelse, skal sådanne udsagn fjernes. De foreliggende data underbygger, at

hyppigheden af FVIII-inhibitordannelse ligger i intervallerne "meget almindelig" og "ikke

almindelig" for henholdsvis tidligere ubehandlede og tidligere behandlede patienter. PRAC

anbefaler derfor, at produktresuméerne rettes ind efter disse hyppigheder, medmindre det

begrundes med produktspecifikke data. For produkter, for hvilke pkt. 4.2 indeholder

følgende udsagn vedrørende tidligere ubehandlede patienter: "<Tidligere ubehandlede

patienter. Sikkerheden og virkningen af {(sær)navn} hos tidligere ubehandlede patienter

er endnu ikke fastlagt. Der foreligger ingen data. >), bør ovennævnte hyppighed for

tidligere ubehandlede patienter ikke anføres. I relation til pkt. 5.1 bør enhver henvisning til

undersøgelserne af inhibitordannelse hos tidligere ubehandlede patienter og tidligere

behandlede patienter slettes, medmindre undersøgelserne er udført i overensstemmelse

med en pædiatrisk undersøgelsesplan eller giver substantiel evidens for en hyppighed af

inhibitorer, der hos tidligere ubehandlede patienter er mindre end "meget almindelig " eller

hos tidligere behandlede patienter forskellig fra "ikke almindelig" (som fastlagt i bilagene til

PRAC's vurderingsrapport).

I tilslutning til vurderingen af samtlige besvarelser fra indehaveren af markedsføringstilladelsen for

susoctocog alfa (Obizur) er PRAC af den opfattelse, at resultatet af denne artikel 31-

indbringelsesprocedure ikke bør finde anvendelse på dette produkt på baggrund af indikationen for

Obizur (erhvervet hæmofili A som følge af inhibitor-antistoffer mod endogen FVIII) og forskellen i

målpopulation.

Benefit/risk-forhold

Baseret på den nuværende evidens fra SIPPET-undersøgelsen samt data fra de enkelte kliniske

undersøgelser og observationsundersøgelser, der er indeholdt i besvarelserne fra

markedsføringstilladelsesindehaverne, og de synspunkter, der er udtrykt af eksperterne på ad hoc-

ekspertmødet, var der i PRAC enighed om, at den nuværende evidens ikke giver klar og

sammenhængende evidens for en statistisk og klinisk meningsfuld forskel i inhibitorrisiko mellem

rFVIII- og pdFVIII-produkter. Der kan ikke drages konklusioner om VWF's rolle i beskyttelsen mod

inhibitordannelse.

I betragtning af disse produkters forskelligartethed kan det ikke udelukkes, at visse

enkeltprodukter i igangværende eller fremtidige undersøgelser af tidligere ubehandlede patienter

vil blive kædet sammen med øget risiko for inhibitordannelse,

I de enkelte undersøgelser er der hos tidligere ubehandlede patienter påvist en bred vifte af

hyppigheder af inhibitordannelse med forskellige produkter, og SIPPET-undersøgelsens design var

ikke beregnet til at skelne mellem de enkelte produkter i hver klasse. På grund af meget forskellige

undersøgelsesmetoder og patientpopulationer, som er undersøgt over tid, og de

usammenhængende resultater af undersøgelserne fandt PRAC, at evidensen som helhed ikke

underbygger en konklusion om, at rekombinante faktor VIII-lægemidler som klasse medfører

større risiko for inhibitordannelse end klassen deriveret af plasma.

PRAC bemærkede desuden, at for adskillige FVIII-produkter henviser den nuværende

produktinformation til undersøgelsesresultater, som ikke tillader en definitiv konklusion om

inhibitorrisikoen for de enkelte produkter. Da de foreliggende data underbygger, at alle produkter

med human FVIII medfører risiko for inhibitordannelse med hyppigheden "meget almindelig" og

"ikke almindelig" for henholdsvis tidligere ubehandlede og tidligere behandlede patienter, anbefaler

PRAC, at produktresuméerne rettes ind efter disse hyppigheder, medmindre det er underbygget

med produktspecifikke data.

På ovenstående baggrund konkluderede PRAC, at benefit/risk-forholdet for faktor VIII-produkter,

der er indiceret til behandling og forebyggelse af blødning hos patienter med hæmofili A (kongenit

faktor VIII-mangel) fortsat er positivt under forudsætning af, at der foretages de vedtagne

ændringer af produktinformationen (produktresuméets pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).

Fornyet overvejelsesprocedure

Efter vedtagelse af PRAC’s anbefaling på PRAC’s møde i maj 2017 gav

markedsføringstilladelsesindehaveren LFB Biomedicaments udtryk for at være uenig i PRAC's

indledende anbefaling.

På baggrund af den detaljerede begrundelse fremlagt af markedsføringstilladelsesindehaveren

foretog PRAC en fornyet overvejelse af de foreliggende data i forbindelse med den fornyede

overvejelse.

PRAC's diskussion om begrundelsen for fornyet overvejelse

SIPPET-undersøgelsens design var ikke beregnet til at vurdere risikoen for inhibitordannelse for de

enkelte produkter, og undersøgelsen omfattede kun et begrænset antal FVIII-produkter. På grund

af produkternes forskelligartethed er der stor usikkerhed forbundet med at ekstrapolere

resultaterne af undersøgelser, som kun har vurderet klassevirkninger, til enkeltprodukter, navnlig

dem (herunder nyligt godkendte), som ikke er omfattet af sådanne undersøgelser. Resultaterne af

SIPPET-undersøgelsen såvel som af de enkelte kliniske forsøg og observationsundersøgelser er ikke

tilstrækkelige til at bekræfte gennemgående statistisk og klinisk betydningsfulde forskelle i

inhibitorrisiko mellem produktklasserne rFVIII og pdFVIII.

Overordnet fastholder PRAC som sine konklusioner, at pkt. 4.8 i produktresuméet bør indeholde

standardiserede oplysninger om hyppigheden for FVIII-produkter hos tidligere ubehandlede og

tidligere behandlede patienter, medmindre der for et specifikt lægemiddel er påvist et andet

hyppighedsområde gennem substantielle kliniske undersøgelser, for hvilke resultaterne

sammenfattes i pkt. 5.1.

Samråd med eksperter

PRAC rådførte sig ved et ad hoc-ekspertmøde om visse af de aspekter, der indgik i den detaljerede

begrundelse fra LFB Biomedicaments.

Overordnet støttede ekspertgruppen PRAC's indledende konklusioner og fandt, at de foreslåede

produktoplysninger giver tilstrækkelige oplysninger til at informere forskere og patienter om

risikoen for inhibitordannelse. Der blev ikke anbefalet yderligere kommunikation af risikofaktorer

for inhibitordannelse ud over produktinformationen, eller yderligere

risikominimeringsforanstaltninger.

Gruppen fandt desuden, at der ikke bør angives specifikke data om hyppigheden af inhibitorer i

produktresuméet for hvert produkt, da de foreliggende undersøgelser ikke har tilstrækkelig styrke

til, at der kan drages præcise konklusioner om den absolutte hyppighed for hvert produkt eller om

den relative hyppighed af inhibitorer for forskellige produkter.

Eksperterne understregede, at der bør tilskyndes til samarbejde mellem den akademiske verden,

industrien og tilsynsmyndighederne med henblik på at indsamle harmoniserede data ved hjælp af

registre.

PRAC's konklusioner

I fortsættelse af den indledende vurdering og proceduren for fornyet overvejelse fastholder PRAC

sin konklusion om, at benefit/risk-forholdet for humanplasmaafledte og rekombinante

koagulationsfaktor VIII-lægemidler fortsat er gunstigt, forudsat at der foretages de vedtagne

ændringer i produktinformationen (produktresuméets pkt. 4.4, 4.8 og 5.1).

PRAC vedtog en henstillng den 1. september 2017, som derefter blev behandlet af CHMP i

overensstemmelse med artikel 107k i direktiv 2001/83/EF.

Samlet resumé af PRAC's videnskabelige vurdering

Eftersom:

PRAC behandlede proceduren i henhold til artikel 31 i direktiv 2001/83/EF på foranledning af

lægemiddelovervågningsdata for lægemidler, der indeholder humanplasmaderiveret og

rekombinant koagulationsfaktor VIII (se bilag I og bilag A),

PRAC vurderede samtlige indsendte data vedrørende risikoen for inhibitordannelse for

klasserne rekombinante og plasmaderiverede FVIII-produkter hos tidligere ubehandlede

patienter. Hertil hørte offentliggjort litteratur (SIPPET-undersøgelsen

6

), data genereret i

individuelle kliniske undersøgelser og en række observationsundersøgelser indsendt af

markedsføringstilladelsesindehaverne, herunder data fra store multicenter-

kohorteundersøgelser, data indsendt af de nationale kompetente myndigheder i EU-

Peyvandi F, Mannucci PM, Garagiola I, et al. A Randomized Trial of Factor VIII and Neutralizing Antibodies

in Hemophilia A. The New England journal of medicine 2016 May 26;374(21):2054-64

medlemsstaterne og besvarelser fra forfatterne til SIPPET-undersøgelsen. PRAC overvejede

desuden begrundelsen fra LFB Biomedicaments for dettes anmodning om fornyet

overvejelse af PRAC's henstilling, og synspunkterne på to ekspertmøder afholdt den 22.

februar og 3. august 2017,

PRAC bemærkede, at SIPPET-undersøgelsens design ikke var beregnet til at vurdere risikoen

for inhibitordannelse for de enkelte produkter og kun omfattede et begrænset samlet antal

FVIII-produkter. Som følge af produkternes forskelligartethed er der betydelig usikkerhed

forbundet med at ekstrapolere resultaterne af undersøgelser, der kun vurderer

klassevirkninger, til de enkelte produkter, navnlig dem, der ikke er omfattet af sådanne

undersøgelser,

PRAC fandt desuden, at de hidtidige undersøgelser er behæftet med en række metodologiske

begrænsninger, og at de foreliggende data alt i alt ikke udgør klar og konsekvent evidens

for at antage, at der er forskelle i relativ risiko mellem FVIII-produktklasserne. Navnlig er

resultaterne af SIPPET-undersøgelsen såvel som af de enkelte kliniske forsøg og

observationsstudier, der indgår i besvarelserne fra markedsføringstilladelsesindehaverne,

ikke tilstrækkelige til at bekræfte vedholdende statistisk og klinisk betydningsfulde forskelle

i inhibitorrisiko mellem produktklasserne rFVIII og pdFVIII. I betragtning af disse

produkters forskelligartethed kan det ikke udelukkes, at visse enkeltprodukter i

igangværende eller fremtidige PUP-undersøgelser vil blive kædet sammen med øget risiko

for inhibitordannelse,

PRAC bemærkede, at virkningen og sikkerheden er godtgjort for faktor VIII-produkter, der er

indiceret til behandling og profylakse af blødning hos patienter med hæmofili A. Ud fra de

foreliggende data fandt PRAC, at der behøves ajourføringer af produktresuméet for FVIII-

produkterne: pkt. 4.4 bør ændres ved tilføjelse af en advarsel om den kliniske vigtighed af

at overvåge patienterne for dannelse af FVIII-inhibitorer. Vedrørende produktresuméets

pkt. 4.8 og 5.1 bemærkede PRAC, at der er adskillige FVIII-produkter, som for

indeværende henviser til data vedrørende undersøgelsesresultater, der ikke giver mulighed

for en definitiv konklusion om inhibitorrisikoen for de enkelte produkter. Resultater af

kliniske undersøgelser, som ikke er tilstrækkeligt substantielle (f.eks. som følge af

metodologiske begrænsninger), bør ikke afspejles i produktinformationen for FVIIII-

produkter. PRAC anbefalede, at produktinformationen ændres i overensstemmelse hermed,

Da de foreliggende data desuden underbygger, at hyppigheden af FVIII-inhibitordannelse

ligger i området "meget almindelig" og "ikke almindelig" for henholdsvis tidligere

ubehandlede og tidligere behandlede patienter, anbefalede PRAC, at produktresuméerne

rettes ind efter disse hyppigheder, medmindre det er underbygget med produktspecifikke

data,

konkluderede PRAC,, at benefit/risk-forholdet for humanplasmaderiverede og rekombinante

koagulationsfaktor VIII-holdige lægemidler fortsat er gunstigt, og anbefalede ændringer i

betingelserne for markedsføringstilladelserne.

CHMP's udtalelse

Efter gennemgang af PRAC’s henstilling tilslutter CHMP sig henstillingens overordnede konklusioner

og begrundelse.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede

bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Iblias 250 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

Iblias 500 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

Iblias 1000 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

Iblias 2000 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

Iblias 3000 IE pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas indeholder nominelt 250/500/1000/2000/3000 IE human koagulationsfaktor VIII.

1 ml Iblias 250 IE indeholder ca. 100 IE (250 IE/2,5 ml) rekombinant human

koagulationsfaktor VIII (INN: octocog alfa) efter rekonstitution med vand til injektionsvæsker.

1 ml Iblias 500 IE indeholder ca. 200 IE (500 IE/2,5 ml) rekombinant human

koagulationsfaktor VIII (INN: octocog alfa) efter rekonstitution med vand til injektionsvæsker.

1 ml Iblias 1000 IE indeholder ca. 400 IE (1000 IE/2,5 ml) rekombinant human

koagulationsfaktor VIII (INN: octocog alfa) efter rekonstitution med vand til injektionsvæsker.

1 ml Iblias 2000 IE indeholder ca. 400 IE (2000 IE/5 ml) rekombinant human

koagulationsfaktor VIII (INN: octocog alfa) efter rekonstitution med vand til injektionsvæsker.

1 ml Iblias 3000 IE indeholder ca. 600 IE (3000 IE/2,5 ml) rekombinant human

koagulationsfaktor VIII (INN: octocog alfa) efter rekonstitution med vand til injektionsvæsker.

Potensen (IE) er bestemt ved kromogenanalyse i henhold til den Europæiske Farmakopé. Den

specifikke aktivitet af Iblias er omtrent 4000 IE/mg protein.

Octocog alfa (fuld længde rekombinant human koagulationsfaktor VIII (r-dna) er et oprenset protein,

der har 2.332 aminosyrer. Det fremstilles ved rekombinant dna-teknologi i nyreceller fra hamsterunger

(baby hamster kidney cells, BHK), hvor det humane faktor VIII-gen er blevet indsat. Iblias fremstilles

uden tilsætning af noget protein af human eller animalsk oprindelse i cellekulturproceduren,

oprensningen eller den endelige formulering.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver og solvens til injektionsvæske, opløsning.

Pulver: Fast, hvidt til svagt gulligt.

Solvens: Vand til injektionsvæsker, en klar opløsning.

Det rekonstituerede lægemiddel er en klar og farveløs opløsning.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af og profylakse mod blødning hos patienter med hæmofili A (medfødt faktor VIII-

mangel). Iblias kan anvendes til alle aldersgrupper.

4.2

Dosering og administration

Behandling skal superviseres af en læge med erfaring i behandling af hæmofili.

Dosering

Dosis og varighed af substitutionsbehandlingen afhænger af sværhedsgraden af faktor VIII-manglen,

blødningens placering og omfang samt af patientens tilstand.

Antallet af indgivne enheder af faktor VIII er udtrykt i Internationale Enheder (IE) i henhold til den

gældende WHO-standard for faktor VIII-produkter. Faktor VIII-aktiviteten i plasma er udtrykt enten

som en procentdel (i forhold til normal human plasma) eller i Internationale Enheder (i forhold til en

International Standard for faktor VIII i plasma).

1 International Enhed (IE) af faktor VIII-aktivitet svarer til indholdet af faktor VIII i 1 ml normal

human plasma.

Behandling ved behov

Beregningen af den nødvendige dosis af faktor VIII er baseret på det empiriske fund, at 1 International

Enhed (IE) af faktor VIII pr. kg legemsvægt øger faktor VIII-aktiviteten i plasma med mellem 1,5 %

og 2,5 % af den normale aktivitet.

Den nødvendige dosis bestemmes ud fra følgende formel:

Nødvendige enheder = legemsvægt (kg) x den ønskede faktor VIII-stigning (% eller IU/dl) x reciprok

observeret genfinding (dvs. 0,5 for genfinding på 2,0 %).

Den mængde, der skal administreres og administrationshyppigheden skal altid have den nødvendige,

individuelle kliniske virkning som mål.

I de følgende blødningstilfælde bør faktor VIII-aktiviteten ikke komme under det givne niveau (i % af

normalniveauet) i den tilsvarende periode. Følgende tabel kan bruges til at vejlede doseringen ved

blødningsepisoder og ved kirurgi:

Tabel 1: Doseringsvejledning ved blødningsepisoder og ved kirurgi

Blødningsgrad/ Type af

kirurgi

Krævet faktor VIII-

niveau (%)(IE/dl)

Hyppighed af doser(timer)/

behandlingsvarighed (dage)

Hæmorrhagi

Tidligt hæmartron,

muskelblødning eller oral

blødning

20 - 40

Gentag hver 12.-24. time i mindst én

dag, indtil blødningsepisoden, der er

kendetegnet ved smerter, er gået i ro

eller opheling er nået.

Mere udbredt hæmartron,

muskelblødning eller

hæmatom

30 - 60

Gentag infusionen hver 12.-24. time i

3-4 dage eller mere, indtil smerte og

akut funktionsnedsættelse er

forsvundet.

Livstruende blødninger

60 - 100

Gentag indgiften hver 8.-24. time,

indtil den kritiske tilstand er ophørt.

Kirurgi

Mindre kirurgi

inklusive tandudtrækning

30 - 60

Hver 24. time i mindst én dag, indtil

opheling er nået.

Større kirurgi

80 - 100

(præ- og postoperativ)

Gentag indgiften hver 8.-24. time,

indtil der er opnået en passende

sårheling, Fortsæt derefter

behandlingen i yderligere mindst syv

dage for at opretholde en faktor VIII-

aktivitet på 30-60 % (IE/dl).

Profylakse

Ved landtidsforebyggelse af blødninger hos patienter med svær hæmofili A er den sædvanlige dosis

for unge (≥ 12 år) og voksne patienter på 20-40 IE Iblias pr. kg legemsvægt to til tre gange ugentligt.

I nogle tilfælde, især hos yngre patienter, kan kortere dosisinterval eller højere doser være nødvendige.

Tidligere ubehandlede patienter

Iblias’ sikkerhed og virkning hos tidligere ubehandlede patienter er endnu ikke klarlagt. Der foreligger

kun begrænsede data.

Pædiatrisk population

Der er udført et studie af sikkerhed og virkning hos børn i alderen 0-12 år (se pkt. 5.1). Begrænsede

data er tilgængelige for børn under 1 år.

De anbefalede profylaktiske doser er 20-50 IE/kg to gange ugentligt, tre gange ugentligt eller hver

anden dag i henhold til de individuelle krav. For pædiatriske patienter over 12 år er

dosisanbefalingerne de samme som for voksne.

Administration

Intravenøs anvendelse.

Iblias bør injiceres intravenøst over 2-5 minutter afhængigt af det totale volumen. Indgiftshastigheden

bør afgøres af patientens velbefindende (maksimal infusionshastighed 2 ml/min).

For instruktioner om rekonstitution af lægemidlet før administration, se pkt. 6.6 og indlægssedlen.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 6.1.

Kendt allergisk reaktion over for muse- eller hamsterproteiner.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Overfølsomhed

Der kan forekomme allergilignende overfølsomhedsreaktioner med Iblias.

Patienten skal informeres om straks at seponere lægemidlet og kontakte læge, hvis der opstår

symptomer på overfølsomhed.

Patienten skal informeres således at tidlige tegn på overfølsomhedsreaktioner genkendes, herunder

udslæt, kvalme, generaliseret urticaria, trykken for brystet, hvæsende vejrtrækning, hypotension og

anafylaksi.

I tilfælde af shock skal standardbehandling af shock udføres.

Inhibitorer

Dannelsen af neutraliserende antistoffer (inhibitorer) til faktor VIII er en kendt komplikation

i behandlingen af individer med hæmofili A. Disse inhibitorer er sædvanligvis IgG-immunglobuliner

rettet mod faktor VIII’s prokoagulante aktivitet, som kvantificeres i Bethesda Enheder (BE) pr. ml

plasma ved brug af den modificerede test. Risikoen for udvikling af inhibitorer er relateret til

sygdommens sværhedsgrad samt eksponering af faktor VIII. Denne risiko er størst i løbet af de

første 20 eksponeringsdage. Inhibitorer udvikles sjældent efter de første 100 eksponeringsdage.

Der har været observeret tilfælde, hvor inhibitorer (lav titer) er vendt tilbage efter skift fra ét

faktor VIII-produkt til et andet. Det er forekommet hos tidligere behandlede patienter med mere

end 100 eksponeringsdage, som havde udvikling af inhibitorer i anamnesen. Det anbefales derfor

at overvåge alle patienter nøje for udvikling af inhibitorer efter ethvert produktskift.

Den kliniske relevans af inhibitorudviklingen afhænger af inhibitorens titer, hvor lavtiter-inhibitorer,

som er forbigående til stede eller konsekvent forbliver lav titer, udgør en mindre risiko for

utilstrækkeligt klinisk respons end højtiter-inhibitorer.

Generelt bør alle patienter i behandling med koagulationsfaktor VIII-produkter overvåges omhyggeligt

for udvikling af inhibitorer ved passende kliniske observationer og laboratorietests. Hvis de forventede

faktor VIII-aktivitetsniveauer i plasma ikke opnås, eller hvis blødning ikke kan kontrolleres med en

passende dosis, bør der testes for forekomst af faktor VIII-inhibitor. Hos patienter med høje niveauer

af inhibitor kan behandling med faktor VIII være virkningsløs, og andre behandlingsmuligheder bør

overvejes. Behandling af disse patienter bør ledes af en læge med erfaring i behandling af hæmofili og

faktor VIII-inhibitorer.

Kardiovaskulære hændelser

Hæmofili-patienter med kardiovaskulære risikofaktorer eller sygdomme kan have samme risiko for at

udvikle kardiovaskulære hændelser som ikke-hæmofile patienter, når koagulationen er normaliseret

ved behandling med FVIII. En stigning i FVIII-niveauerne efter administration kan, især hos de

patienter, der allerede har kardiovaskulære risikofaktorer, forårsage at patienten har mindst den samme

risiko for kar-okklusion eller myokardieinfarkt som den del af befolkningen, der ikke har hæmofili.

Derfor skal patienterne undersøges for kardielle risikofaktorer.

Kateterrelatede komplikationer

Hvis det er nødvendigt at anlægge centralt venekateter (CVK), skal der tages hensyn til risikoen for

CVK-relaterede komplikationer, herunder lokale infektioner, bakteriæmi og trombose på kateterstedet.

Disse komplikationer er ikke blevet forbundet med selve præparatet.

Dokumentation

Det anbefales på det kraftigste at registrere navn og batch-nr. på produktet hver gang Iblias

administreres til patienten, så der opretholdes en forbindelse mellem patienten og den pågældende

batch af lægemidlet.

Pædiatrisk population

De angivne advarsler og forsigtighedsregler gælder for både voksne og børn.

Natriumindhold

For styrkerne med 250/500/1000 IE:

Efter rekonstitution indeholder denne medicin 0,081 mmol natrium pr. hætteglas rekonstitueret

opløsning (svarende til 1,86 mg pr. hætteglas). Denne medicin indeholder mindre end 1 mmol (23 mg)

natrium pr. dosis, d.v.s. den er i det væsentlige natriumfri.

For styrkerne med 2000/3000 IE:

Efter rekonstitution indeholder denne medicin 0,156 mmol natrium pr. hætteglas rekonstitueret

opløsning (svarende til 3,59 mg pr. hætteglas). Denne medicin indeholder mindre end 1 mmol (23 mg)

natrium pr. dosis, d.v.s. den er i det væsentlige natriumfri.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke rapporteret interaktioner mellem human koagulationsfaktor VIII (r-dna)-præparater andre

lægemidler.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

På grund af den sjældne forekomst af hæmofili A hos kvinder er der ingen erfaring med anvendelse af

faktor VIII under graviditet. Der er ikke udført reproduktionsstudier med dyr med faktor VIII.

Faktor VIII bør derfor kun anvendes under graviditet på tvingende indikation.

Amning

Det er ukendt, om Iblias udskilles i human mælk. Udskillelsen hos dyr er ikke undersøgt. Faktor VIII

bør derfor kun anvendes under amning på tvingende indikation.

Fertilitet

Der er ikke udført fertilitetsstudier hos dyr med Iblias, og virkningen på human fertilitet er ikke

klarlagt i kontrollerede kliniske studier. Da Iblias er et erstatningsprotein for endogent faktor VIII,

forventes der ingen bivirkninger med hensyn til fertiliteten.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Hvis patienten bliver svimmel eller får andre symptomer, der påvirker koncentrations- og

reaktionsevnen, anbefales det, at patienten ikke fører motorkøretøj eller betjener maskiner før

symptomerne aftager.

4.8

Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofil

Overfølsomhedsreaktioner eller allergiske reaktioner (som kan omfatte angioødem, brændende og

sviende fornemmelse på infusionsstedet, kulderystelser, ansigtsrødme, generaliseret urticaria,

hovedpine, udslæt, hypotension, letargi, kvalme, rastløshed, takykardi, trykken for brystet, prikkende

fornemmelse, opkastning, hvæsende vejrtrækning) er blevet observeret, og kan i nogle tilfælde udvikle

sig til svær anafylaksi (herunder shock).

Udvikling af antistoffer over for muse- og hamsterprotein med forbundne overfølsomhedsreaktioner

kan forekomme.

Der kan udvikles neutraliserende antistoffer (inhibitorer) hos patienter med hæmofili A, som

behandles med faktor VIII, herunder med Iblias. Hvis disse inhibitorer opstår, vil tilstanden komme til

udtryk som utilstrækkeligt klinisk respons. I disse tilfælde anbefales det at kontakte et specialiseret

hæmofilicenter.

Tabel over bivirkninger

Tabellen nedenfor er i henhold til MedDRA-systemorganklassifikationen (SOC og foretrukket term).

Hyppighederne er blevet evalueret i henhold til følgende konvention: almindelig (≥ 1/100 til < 1/10),

ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100).

Inden for hver hyppighedsgruppering er bivirkningerne opstillet efter alvorlighedsgrad. De mest

alvorlige bivirkninger er anført først.

Tabel 2: Hyppighed af bivirkninger i kliniske studier

MedDRA-standard

Systemorganklasse

Bivirkning Hyppighed

Blod og lymfesystem

Lymfadenopati

Almindelig

Inhibering af faktor VIII

Ikke almindelig (PTPs)*

Hjerte

Palpitation, sinus takykardi

Almindelig

Mave-tarm-kanalen

Abdominalsmerter, mavebesvær,

dyspepsi

Almindelig

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Pyreksi, brystgener, reaktioner på

injektionsstedet **

Almindelig

Immunsystemet

Overfølsomhed

Ikke almindelig

Nervesystemet

Hovedpine, svimmelhed

Dysgeusi

Almindelig

Ikke almindelig

Psykiske forstyrrelser

Insomni

Almindelig

Hud og subkutane væv

Pruritus, udslæt***, allergisk

dermatitis

Urticaria

Almindelig

Ikke almindelig

Vaskulære sygdomme

Rødme

Ikke almindelig

*Hyppigheden er baseret på studier med alle FVIII-produkter, som omfattede patienter med svær

hæmofili A. PTPs = tidligere behandlede patienter.

** omfatter ekstravasation på injektionsstedet, hæmatom, smerter på infusionsstedet, pruritus, hævelse

*** udslæt, erytematøst udslæt, pruritisk udslæt

Pædiatrisk population

I gennemførte kliniske studier med 71 pædiatriske tidligere behandlede patienter, blev det fundet, at

hyppigheden, typen og sværhedsgraden af bivirkninger hos børn svarende til bivirkningerne hos

voksne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er ikke rapporteret symptomer på overdosering med rekombinant human koagulationsfaktor VIII.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Hæmostatika, blodkoagulationsfaktor VIII, ATC-kode: B02BD02

Virkningsmekanisme

Faktor VIII/von Willebrand faktor-kompleks (vWF) består af to molekyler (faktor VIII og vWF) med

forskellige fysiologiske funktioner. Ved indgift til en hæmofilipatient binder faktor VIII sig til vWF i

patientens kredsløb. Aktiveret faktor VIII virker som en co-faktor til aktiveret faktor IX, hvilket

accelererer omdannelsen af faktor X til aktiveret faktor X. Aktiveret faktor X omdanner protrombin til

trombin. Herefter omdanner trombin fibrinogen til fibrin, og et koagel kan dannes. Hæmofili A er en

kønsbunden, arvelig sygdom med forstyrrelse i blodets koagulation. Sygdommen skyldes et nedsat

niveau af faktor VIII:C og medfører voldsom blødning i led, muskler eller indre organer, enten

spontant eller som følge af et traume i forbindelse med en ulykke eller et kirurgisk indgreb. Ved

substitutionsbehandling øges plasmaniveauerne for faktor VIII, hvorved der opnås en midlertidig

korrektion af faktormanglen og en korrektion af blødningstendensen.

Iblias indeholder ikke van Willebrand-faktor.

Farmakodynamisk virkning

Den aktiverede partielle tromboplastintid (aPTT) er forlænget hos personer med hæmofili.

Bestemmelse af aPPT er en konventionel in vitro-analyse for faktor VIII's biologiske aktivitet.

Behandling med rFVIII normaliserer aPTT, og svarer til det, der kan opnås med plasmaderiveret

faktor VIII.

Klinisk virkning og sikkerhed

Kontrol og forebyggelse af blødning

Der blev udført to åbne, ikke kontrollerede, randomiserede multicenterstudier med overkrydsning hos

tidligere behandlede voksne/unge med svær hæmofili A (< 1 %) og et åbent, ikke kontrolleret

multicenterstudie hos tidligere behandlede børn < 12 år med svær hæmofili A.

I alt 204 personer er blevet inkluderet i det kliniske studieprogram, 153 personer ≥ 12 år og

51 personer < 12 år. 140 personer blev behandlet i mindst 12 måneder, og 55 af disse personer i en

mediantid på 24 måneder.

Tabel 3: Indtagelse og samlet succesrate (patienter kun i profylakse).

Yngre

børn

(0 < 6 år)

Ældre

børn

(6 < 12 år

)

Unge og voksne

12-65 år

I alt

Studie 1

Studie 2

2 x/ugent

lig

dosering

Studie 2

3 x/ugent

lig

dosering

Studiedeltagere

Dosis/profylakse

injektion, IE/kg

BW

median (min,

maks)

36 IE/kg

(21;

58 IE/kg)

32 IE/kg

(22;

50 IE/kg)

31 IE/kg

(21;

43 IE/kg)

30 IE/kg

(21;

34 IE/kg)

37 IE/kg

(30;

42 IE/kg)

32 IE/kg

(21; 58 IE/kg)

ABR – alle

blødninger

(median, Q1,Q3)

(0,0; 6,0)

(0,0; 5,8)

(0,0; 5,1)

(0,0; 8,0)

(0,0; 4,9)

(0,0; 6,1)

Dosis/injektion til

blødningsbehandl

ing

Median (min,

maks)

39 IE/kg

(21;

72 IE/kg)

32 IE/kg

(22;

50 IE/kg)

29 IE/kg

(13;

54 IE/kg)

28 IE/kg

(19;

39 IE/kg)

31 IE/kg

(21;

49 IE/kg)

31 IE/kg

(13; 72 IE/kg)

Succesrate*

92,4 %

86,7 %

86,3 %

95,0 %

97,7 %

91,4 %

ABR annualiseret blødningsrate

Q1 første kvartil, Q3 tredje kvartil

BW: Legemsvægt

*Succesrate defineret som % af blødninger behandlet med =/< 2 infusioner med succes

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Den farmakokinetiske profil for Iblias blev evalueret hos tidligere behandlede patienter (TBP')er med

svær hæmofili A efter 50 IE/kg hos 21 personer ≥ 18 år, 5 personer ≥ 12 år og < 18 år og 19 personer

< 12 år.

En populationsfarmakokinetisk model blev udviklet baseret på alle tilgængelige FVIII-målinger (fra

hyppig farmakokinetisk prøvetagning samt alle genfindingsprøver) i alle de 3 kliniske studier, hvilket

gør en beregning af farmakokinetiske parametre for personer i de forskellige studier mulig. Tabel 4

nedenfor angiver farmakokinetiske parametre baseret på den populationsfarmakokinetiske model.

Tabel 4: Farmakokinetiske parametre (geometrisk gennemsnit (% CV)) baseret på kromogen

analyse. *

Farmakokinetisk

parameter

18 år

N = 109

12-< 18 år

N = 23

6-< 12 år

N = 27

0-< 6 år

N = 24

14,8 (34)

13,3 (24)

14,1 (31)

13,3 (24)

AUC (IE.t/dl)

1.858 (38)

1.523 (27)

1.242 (35)

970 (25)

CL (dl/t/kg)

0,03 (38)

0,03 (27)

0,04 (35)

0,05 (25)

(dl/kg)

0,56 (14)

0,61 (14)

0,77 (15)

0,92 (11)

* Baseret på populationsfarmakokinetiske estimater

** AUC beregnet for en dosis på 50 IE/kg

Gentagne farmakokinetiske målinger efter 6 til 12 måneders profylakse med Iblias indikerede ikke

nogen relevante ændringer i farmakokinetiske karakteristika efter langvarig behandling.

I et internationalt studie med 41 kliniske laboratorier, blev virkningen af Iblias i FVIII:C-analyser

vurderet og sammenlignet med et markedsført rFVIII-præparat i fuld længde. Der blev opnået

samstemmende resultater for begge præparater. FVIII:C for Iblias kan måles i plasma via en ettrins

koagulationsanalyse, samt ved en kromoge- analyse i henhold til laboratoriets standardmetoder.

Analysen af alle registrerede inkrementale -genfindinger hos tidligere behandlede patienter viste en

median stigning på 2 % (> 2 IE/dl) pr. IE/kg legemsvægt for Iblias. Dette resultat svarer til de

rapporterede værdier for faktor VIII deriveret fra humant plasma. Der var ingen relevant ændring i

løbet af den 6-12 måneders behandlingsperiode.

Tabel 5: Fase III inkrementale genfindingsresultater

Studiedeltagere

N=115

Kromogene analyseresultater

Median; (Q1, Q3) (IE/dL / IE/kg)

2,3 (1,8; 2,6)

Ettrins-analyseresultater

Median; (Q1, Q3) (IE/dL / IE/kg)

2,2 (1,8; 2,4)

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra sikkerhedsfarmakologi, in

vitro genotoksicitet og kortvarige studier af toksicitet efter gentagne doser. Studier af toksicitet efter

gentagne doser med en varighed på over 5 dage, studier af reproduktionstoksicitet og karcinogenocitet

er ikke udført. Sådanne studier anses ikke for at være meningsfyldte på grund af produktionen af

antistoffer mod heterologt humant protein hos dyr. (FVIII er desuden et intrinsisk protein, og det er

ukendt, om det påvirker reproduktionen eller er karcinogent)

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Pulver

Saccharose

Histidin

Glycin

Natriumchlorid

Calciumchlorid

Polysorbat 80

Solvens

Vand til injektionsvæsker

6.2

Uforligeligheder

Da der ikke foreligger studier af eventuelle uforligeligheder, må dette lægemiddel ikke blandes med

andre lægemidler.

Anvend kun de medfølgende infusionssæt til rekonstitution og injektion, da behandlingssvigt kan

forekomme som følge af adsorption af human rekombinant koagulationsfaktor VIII til den indre

overflade af visse infusionssæt.

6.3

Opbevaringstid

30 måneder

Den kemiske og fysiske stabilitet efter rekonstitution og under brug er blevet påvist i 3 timer ved

stuetemperatur.

Efter rekonstitution bør præparatet fra et mikrobiologisk synspunkt anvendes straks. Hvis det ikke

anvendes straks, er opbevaringstiderne under anvendelse og betingelserne før anvendelse brugerens

ansvar.

Må ikke opbevares i køleskab efter rekonstitution.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2 °C – 8 °C).

Må ikke nedfryses.

Opbevar hætteglassene i den ydre karton for at beskytte mod lys.

Inden for den samlede opbevaringstid på 30 måneder kan præparatet, hvis det opbevares i den ydre

karton, op til 25 °C i en begrænset periode på 12 måneder. I dette tilfælde udløber præparatet med

udgangen af de 12 måneder eller ved udløbsdatoen på hætteglasset, hvis det er en tidligere dato. Den

nye udløbsdato skal noteres på den ydre karton.

Opbevaringsforhold efter rekonstitution af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser og specielt udstyr til anvendelse, administration eller

implantation

Hver pakke med Iblias indeholder:

Et hætteglas med pulver (10 ml hætteglas i klart glas (type 1) med grå halogenbutylgummiprop

samt aluminiumsforsegling)

Et hætteglas med solvens (6 ml hætteglas i klart glas (type 1) med grå chlorbutylgummiprop og

aluminiumsforsegling)

En ekstra pakning med:

- 1 overførselsanordning med filter 20/20 [Mix2Vial]

- 1 venepunktursæt

- 1 engangssprøjte på 5 ml

- 2 alkoholservietter til engangsbrug

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

En detaljeret beskrivelse af hvordan Iblias klargøres og indgives, findes i den indlægsseddel, der

følger med lægemidlet.

Det rekonstituerede lægemiddel er en klar og farveløs opløsning

Iblias-pulver må kun rekonstitueres i den medfølgende solvens (2,5 ml eller 5 ml vand til

injektionsvæsker) ved anvendelse af den leverede sterile overførselsanordning med filter. Til infusion

skal præparatet tilberedes under aseptiske forhold. Hvis en af pakningens komponenter er åben eller

beskadiget, må denne komponent ikke anvendes.

Opløsningen fremstår som en klar væske. Parenterale lægemiddelpræparater skal inspiceres visuelt for

partikler og misfarvning før administration. Anvend ikke Iblias, hvis der er synlige partikler eller

uklarheder.

Efter rekonstitution trækkes opløsningen gennem overførselsanordningen med filter ind i den sterile

engangssprøjte (begge medfølger). Iblias skal rekonstitueres og administreres ved hjælp af de

komponenter (hætteglasadapter, hætteglas med vand til injektionsvæsker, engangssprøjte,

venepunktursæt), der leveres i hver pakning.

Det rekonstituerede præparat skal filtreres før administration for at fjerne eventuelle partikler i

opløsningen. Filtreringen finder sted ved at anvende hætteglasadapteren.

Kun til engangsbrug.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Bayer AG

51368 Leverkusen

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMRE

EU/1/15/1077/001 - Iblias 250 IE

EU/1/15/1077/002 - Iblias 500 IE

EU/1/15/1077/003 - Iblias 1000 IE

EU/1/15/1077/004 - Iblias 2000 IE

EU/1/15/1077/005 - Iblias 3000 IE

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 18. februar 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Iblias findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

http://www.ema.europa.eu hjemmeside.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2016. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/226/2016

EMEA/H/C/004147

EPAR - sammendrag for offentligheden

Iblias

octocog alfa

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Iblias.

Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale udstedelse af en

markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk

vejledning i, hvordan Iblias bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Iblias, kan du læse indlægssedlen eller kontakte

din læge eller dit apotek.

Hvad er Iblias, og hvad anvendes det til?

Iblias er et lægemiddel til behandling og forebyggelse af blødning ved den arvelige

blødningsforstyrrelse hæmofili A, der skyldes mangel på proteinet faktor VIII, som medvirker ved

blodets størkning. Det indeholder det aktive stof octocog alfa, der er det samme som kroppens egen

faktor VIII.

Hvordan anvendes Iblias?

Iblias fås som et pulver og en opløsningsvæske (et solvens), som bruges til at fremstille en opløsning,

der gives som indsprøjtning. Indsprøjtningen gives i en vene i løbet af nogle minutter. Dosis og

hyppighed af indsprøjtningerne afhænger af, om Iblias skal anvendes til at behandle eller forebygge

blødning, og desuden af, hvor alvorlig patientens mangel på faktor VIII er, blødningens omfang og

beliggenhed samt patientens tilstand og legemsvægt.

Iblias udleveres kun efter recept, og behandlingen bør finde sted under opsyn af en læge med erfaring

i behandling af hæmofili. De nærmere oplysninger fremgår af produktresuméet, der ligeledes er en del

af EPAR.

Iblias

EMA/226/2016

Side 2/3

Hvordan virker Iblias?

Patienter med hæmofili A mangler proteinet faktor VIII, der er nødvendigt for blodets normale

størkning. Som følge heraf har de nemt til at bløde og kan få problemer såsom blødning i led, muskler

og indre organer. Det aktive stof i Iblias, octocog alfa, virker på samme måde i kroppen som kroppens

egen faktor VIII. Det erstatter den manglende faktor VIII og medvirker derfor til blodets størkning, så

der opnås midlertidig kontrol med blødningen.

Hvilke fordele viser undersøgelserne, at der er ved Iblias?

Effektiviteten af Iblias til forebyggelse og behandling af blødning er påvist i en hovedundersøgelse med

62 patienter over 12 år med svær hæmofili A, som tidligere blev behandlet med andre faktor VIII-

produkter. Ved behandling med Iblias forekom der gennemsnitligt 3,8 blødninger om året

(hovedsagelig i led). Dette skal sammenholdes med et gennemsnit på 6,9 blødninger per år før

behandling med Iblias. Tilsvarende resultater sås hos patienter, der fortsatte med at tage lægemidlet

efter afslutningen af den indledende undersøgelse.

Ca. 70 % af de blødningshændelser, der fandt sted, blev behandlet med en enkelt indsprøjtning af

Iblias, og andre ca. 15 % reagerede positivt på endnu en indsprøjtning; virkningen blev anset for god

eller udmærket i ca. 80 % af tilfældene. Hos mindst 12 patienter, der behøvede en større operation

under undersøgelsen, blev kontrollen med blodtabet også bedømt som god eller udmærket af

patientens læge.

Endnu en undersøgelse omfattede 51 børn under 12 år, der tidligere var behandlet med et andet faktor

VIII-produkt, og som ligeledes i gennemsnit fik 3,8 blødninger om året under behandlingen med Iblias

(hovedsagelig som følge af skader). Virkningen af behandlingen blev anset for god og udmærket i

omkring 90 % af tilfældene.

Data fra en støttende undersøgelse bekræftede ligeledes fordelene ved forebyggende behandling med

Iblias til at nedsætte antallet af blødninger.

Hvilke risici er der forbundet med Iblias?

Overfølsomhedsreaktioner (allergiske reaktioner) er ikke almindelige med Iblias og optræder hos

mellem 1 ud af 1 000 patienter og 1 ud af 100 patienter. Hvis de forekommer, kan de indbefatte:

hævelse af vævet under huden (angioødem), brænden og stikken på indsprøjtningsstedet,

kulderystelser, rødmen, kløende udslæt over hele kroppen, hovedpine, helvedesild, for lavt blodtryk

(hypotension), sløvhed (letargi), kvalme, rastløshed, for hurtig hjerterytme (takykardi),

sammensnørende fornemmelse i brystet, prikkende fornemmelse, opkastning og hiven efter vejret. I

nogle tilfælde kan disse reaktioner blive alvorlige.

Patienterne kan danne antistoffer mod proteiner fra hamstere eller mus. Lægemidlet må ikke anvendes

hos patienter, der er overfølsomme (allergiske) over for octocog alfa eller hamster- eller

museproteiner. Der er desuden den risiko ved faktor VIII-lægemidler, at visse patienter danner

antistoffer (inhibitorer) mod faktor VIII, hvilket medfører, at lægemidlet ikke længere virker, så

kontrollen med blødning svigter.

Den fuldstændige liste over bivirkninger og begrænsninger med Iblias fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor blev Iblias godkendt?

Agenturets Udvalg for Lægemidler til Mennesker (CHMP) konkluderede, at fordelene ved Iblias opvejer

risiciene, og anbefalede, at det godkendes til anvendelse i EU. Iblias er påvist at være effektivt til både

Iblias

EMA/226/2016

Side 3/3

at forebygge og behandle blødninger, herunder at kontrollere blodtab under operationer, og det kan

bruges hos alle aldersgrupper. Hvad angår sikkerheden, er de indberettede bivirkninger på linje med

dem, der forventes for et faktor VIII-produkt. Yderligere dokumentation for effektiviteten og

sikkerheden hos patienter, der ikke tidligere har fået faktor VIII-lægemidler, og yderligere oplysninger

om langtidsanvendelse hos børn vil fremgå af de igangværende undersøgelser.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Iblias?

Der er udarbejdet en risikostyringsplan for at sikre, at Iblias anvendes så sikkert som muligt. På

baggrund af denne er der anført sikkerhedsoplysninger i produktresuméet og indlægssedlen for Iblias,

herunder passende forholdsregler, som sundhedspersonale og patienter skal følge.

Yderligere oplysninger fremgår af resuméet af risikostyringsplanen

Derudover skal den virksomhed, der markedsfører Iblias, udføre undersøgelser af sikkerheden og

virkningen af lægemidlet hos patienter, som ikke tidligere er behandlet med et andet faktor VIII-

produkt, og skal indsende mere dokumentation for sikkerheden og virkningen ved langtidsbehandling

med Iblias hos børn.

Andre oplysninger om Iblias

Den fuldstændige EPAR og resuméet af risikostyringsplanen for Iblias findes på agenturets websted

under: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du

ønsker yderligere oplysninger om behandling med Iblias, kan du læse indlægssedlen (også en del af

denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information