Hepsera

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
adefovirdipivoxil
Tilgængelig fra:
Gilead Sciences Ireland UC
ATC-kode:
J05AF08
INN (International Name):
adefovir dipivoxil
Terapeutisk gruppe:
Nukleosid- og nukleotid-revers transkriptaseinhibitorer
Terapeutisk område:
Hepatitis B, kronisk
Terapeutiske indikationer:
Hepsera er indiceret til behandling af kronisk hepatitis B hos voksne med kompenseret leversygdom med tegn på aktiv virusreplikation, vedvarende forhøjet serum-alanin-aminotransferase (ALT) niveauer og histologiske bevis for aktiv leveren inflammation og fibrose. Indledning af Hepsera behandling bør kun overvejes, når anvendelse af en alternativ antiviral agent med en højere genetisk barriere for at modstand er ikke tilgængelig, eller det er relevant (se afsnit 5. 1);dekompenseret leversygdom i kombination med en anden agent, uden krydsresistens over for Hepsera.
Produkt oversigt:
Revision: 26
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000485
Autorisation dato:
2003-03-06
EMEA kode:
EMEA/H/C/000485

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Hepsera 10 mg tabletter

Adefovirdipivoxil

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til Dem personligt. Lad derfor være med at give

medicinen til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som

De har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis De får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Hepsera.

Sådan skal De tage Hepsera

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Hvad er Hepsera?

Hepsera hører til en gruppe af medicin, som kaldes "antivirale lægemidler".

Hvad bruges Hepsera til?

Hepsera bruges til behandling af kronisk hepatitis B hos voksne. Kronisk hepatitis B (en form for

leverbetændelse) er en infektion med hepatitis B-virus (HBV).

Infektion med hepatitis B-virus medfører leverskader. Hepsera reducerer mængden af virus i kroppen

og har vist sig at mindske skaderne på leveren.

2.

Det skal De vide, før De begynder at tage Hepsera

Tag ikke Hepsera

hvis De er allergisk

over for adefovirdipivoxil eller et af de øvrige indholdsstoffer i Hepsera

(angivet i punkt 6).

Fortæl det omgående til lægen,

hvis De kan være allergisk over for adefovirdipivoxil eller et

af de øvrige indholdsstoffer i Hepsera.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før De bruger Hepsera.

Fortæl det til lægen, hvis De har haft en nyresygdom

, eller hvis test har vist, at De har

problemer med nyrerne. Hepsera kan påvirke den måde, nyrerne arbejder på. Risikoen for, at

dette forekommer, bliver større ved langvarig anvendelse af Hepsera. Deres læge bør tage nogle

prøver for at kontrollere, at Deres nyrer og lever fungerer ordentligt, før og under behandlingen.

Afhængigt af resultaterne kan lægen ændre, hvor tit De skal tage Hepsera.

Hvis De er over 65 år, vil Deres læge muligvis kontrollere Deres helbred særligt omhyggeligt.

De må ikke holde op med at tage Hepsera

uden først at drøfte det med lægen.

Hvis De bemærker nye eller usædvanlige symptomer eller en forværring af eksisterende

symptomer

, efter at De er holdt op med at tage Hepsera, skal De omgående fortælle det til

Deres læge.

Nogle patienter har haft symptomer eller blodprøver, der tydede på, at deres

leverbetændelse (hepatitis) var blevet forværret, efter at de var holdt op med Hepsera-

behandlingen. Det er bedst, hvis Deres læge kontrollerer Deres helbred, når De er holdt op med

Hepsera-behandlingen. Det kan være nødvendigt at tage blodprøver i flere måneder efter

behandlingen.

Når De er begyndt med at tage Hepsera:

skal De holde øje med mulige tegn på laktatacidose

– De kan finde nærmere

oplysninger herom i pkt. 4, Bivirkninger.

bør Deres læge bestille blodprøver hver 3. måned

for at holde øje med, at medicinen

holder Deres kroniske hepatitis B-infektion under kontrol.

Pas på ikke at smitte andre mennesker.

Hepsera reducerer ikke risikoen for at smitte andre

med HBV via seksuel kontakt eller blodkontamination. De skal fortsætte med at træffe passende

foranstaltninger for at undgå at smitte andre. Der findes en vaccine til at beskytte dem, der er

udsat for at blive smittet med HBV.

Hvis De er hiv-positiv, kan denne medicin ikke kontrollere Deres hiv-infektion.

Børn og unge

Hepsera må ikke anvendes til børn

eller unge under 18 år.

Brug af anden medicin sammen med Hepsera

Tag ikke Hepsera, hvis De tager medicin indeholdende tenofovir.

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet

, hvis De tager anden medicin eller har gjort det for

nylig. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept, f.eks. naturlægemidler.

Det er særlig vigtigt at fortælle det til lægen,

hvis De tager eller for nylig har taget nogen af

de følgende former for medicin, der kan skade nyrerne eller reagerer med Hepsera:

vancomycin og aminoglykosider, der bruges mod bakterieinfektioner

amphotericin B, der bruges mod svampeinfektioner

foscarnet, cidofovir eller tenofovirdisoproxilfumarat, der bruges mod virusinfektioner

pentamidin, mod andre typer infektion.

Brug af Hepsera sammen med mad og drikke

Hepsera kan tages med eller uden mad.

Graviditet og amning

Hvis De er gravid eller ammer, har mistanke om, at De er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

De spørge Deres læge eller apotekspersonalet til råds, før De tager dette lægemiddel.

Fortæl det omgående til Deres læge, hvis De er gravid

eller planlægger at blive gravid. Man

ved ikke, om Hepsera er sikkert at bruge, når man er gravid.

Brug en effektiv præventionsmetode

for at undgå at blive gravid, hvis De er kvinde, der kan

få børn, og De tager Hepsera.

De må ikke amme, mens De tager Hepsera.

Man ved ikke, om det aktive stof i denne medicin

går over i modermælken.

Hepsera indeholder lactose

Kontakt lægen, før De tager Hepsera, hvis lægen har fortalt Dem, at De ikke tåler visse sukkerarter.

3.

Sådan skal De tage Hepsera

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning

for at være sikker på, at medicinen virker

bedst muligt og for at nedsætte risikoen for udvikling af resistens over for behandlingen. Er De i tvivl,

så spørg lægen eller apotekspersonalet.

Den anbefalede dosis

er en 10 mg tablet om dagen med eller uden mad.

Der kan

gives

en anden dosis

til patienter med

nyreproblemer

Hvis De har taget for mange Hepsera

Hvis De er kommet til at tage for mange Hepsera-tabletter, så kontakt omgående Deres læge eller

nærmeste hospital.

Hvis De har glemt at tage Hepsera eller kaster op

Det er vigtigt ikke at springe en dosis over.

Hvis De glemmer en dosis

Hepsera, så tag den så snart, De kommer i tanke om det, og tag

derefter den næste dosis til sædvanlig tid.

Hvis det næsten er tid for den næste dosis,

så spring den glemte dosis over. Vent og tag den

næste dosis til sædvanlig tid. De må ikke tage en dobbeltdosis (to doser kort tid efter hinanden).

Hvis De kaster op mindre end 1 time efter, at De har taget Hepsera,

så tag en ekstra tablet.

De behøver ikke at tage en ekstra tablet, hvis de kaster op mere end 1 time efter, at De har taget

Hepsera.

Hvis De holder op med at tage Hepsera

De skal omgående fortælle det til Deres læge,

hvis De bemærker nye eller usædvanlige

symptomer, efter at De er holdt op med behandlingen. De kan finde nærmere oplysninger under

pkt. 2.

De må ikke holde op med at tage Hepsera

uden først at drøfte det med lægen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Meget sjældne bivirkninger

kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 personer

Laktatacidose er en alvorlig, men meget sjælden bivirkning, der kan opstå, når man tager

Hepsera

. Det kan føre til for meget mælkesyre i blodet og forstørrelse af leveren. Laktatacidose

forekommer oftere hos kvinder, især hvis de er meget overvægtige. Mennesker med

leversygdom kan også være udsat for risiko.

Nogle af tegnene på laktatacidose er:

Kvalme og opkastning

Mavepine

Fortæl det omgående til Deres læge

, hvis De får nogen af disse symptomer. Disse

symptomer er de samme som nogle af Hepseras almindelige bivirkninger. Hvis De får nogen af

dem, er det sandsynligvis ikke alvorligt, men De er nødt til at få det kontrolleret. Deres læge vil

undersøge Dem jævnligt, mens De tager Hepsera.

Ikke almindelige bivirkninger

kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer

Beskadigelse af de tubulære celler i nyrerne

Almindelige bivirkninger

kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer

Hovedpine

Kvalme

Diarré

Fordøjelsesproblemer, herunder tarmluft eller ubehag efter måltiderne

Mavepine

Nyreproblemer, ses ved blodprøver

Fortæl det til lægen eller apoteket, hvis De er bekymret på grund af nogle af disse

bivirkninger.

Meget almindelige bivirkninger

kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer

Kraftesløshed

Fortæl det til lægen eller apoteket, hvis De er bekymret på grund af dette.

Bivirkninger før eller efter en levertransplantation

Nogle patienter har fået:

Udslæt og kløe – almindeligt

Kvalme eller opkastning – almindeligt

Nyresvigt – almindeligt

Nyreproblemer – meget almindeligt

Fortæl det til lægen eller apoteket, hvis De er bekymret på grund af nogle af disse

bivirkninger.

Desuden kan test vise nedsat fosfatindhold (almindeligt) eller øget kreatininindhold (meget

almindeligt) i blodet.

Øvrige bivirkninger

Hyppigheden af følgende bivirkninger er ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra de tilgængelige data):

Nyresvigt

Nyreproblemer kan føre til bløde knogler (hvilket forårsager knoglesmerter og til tider

knoglebrud) og muskelsmerter eller muskelsvaghed.

Betændelse i bugspytkirtlen (pankreatitis)

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge eller apoteket. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan også

indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i

Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30°C (86 °F). Opbevares i den originale yderpakning for at

beskytte mod fugt. Hold boksen tæt tillukket.

Aflever eventuelle overskydende tabletter på apoteket. Behold dem kun, hvis Deres læge beder Dem

om det. Spørg på apoteket, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Hepsera indeholder:

Aktivt stof:

adefovirdipivoxil. Hver tablet indeholder 10 mg adefovirdipivoxil.

Øvrige indholdsstoffer: pregelatineret stivelse, croscarmellosenatrium, lactosemonohydrat,

talcum og magnesiumstearat.

Udseende og pakningsstørrelser

Hepsera 10 mg tabletter er runde, hvide/råhvide tabletter. Tabletterne er mærket med “GILEAD” og

“10” på den ene side og en stiliseret form af en lever på den anden side. Hepsera 10 mg tabletter

leveres i bokse á 30 tabletter med silicagel som tørremiddel. Silicagelen er enten i en separat pose eller

i en lille beholder og må ikke sluges.

Følgende pakningsstørrelser findes: Ydre kartoner, der indeholder 1 boks med 30 tabletter, og ydre

kartoner, der indeholder 90 (3 bokse med 30) tabletter. Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis

markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen:

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irland

Fremstiller:

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park

Carrigtohill

County Cork

Irland

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Lietuva

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 262 8702

България

Gilead Sciences Ireland UC

Тел.: + 353 (0) 1 686 1888

Luxembourg/Luxemburg

Gilead Sciences Belgium SPRL-BVBA

Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Česká republika

Gilead Sciences s.r.o.

Tel: + 420 (0) 910 871 986

Magyarország

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Danmark

Gilead Sciences Sweden AB

Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Malta

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Deutschland

Gilead Sciences GmbH

Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Nederland

Gilead Sciences Netherlands B.V.

Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Eesti

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 262 8702

Norge

Gilead Sciences Sweden AB

Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Ελλάδα

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.

Τηλ: + 30 210 8930 100

Österreich

Gilead Sciences GesmbH

Tel: + 43 1 260 830

España

Gilead Sciences, S.L.

Tel: + 34 91 378 98 30

Polska

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 262 8702

France

Gilead Sciences

Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00

Portugal

Gilead Sciences, Lda.

Tel: + 351 21 7928790

Hrvatska

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

România

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ireland

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 214 825 999

Slovenija

Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ísland

Gilead Sciences Sweden AB

Sími: + 46 (0) 8 5057 1849

Slovenská republika

Gilead Sciences Slovakia s.r.o.

Tel: + 421 (0) 232 121 210

Italia

Gilead Sciences S.r.l.

Tel: + 39 02 439201

Suomi/Finland

Gilead Sciences Sweden AB

Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Κύπρος

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ.

Τηλ: + 30 210 8930 100

Sverige

Gilead Sciences Sweden AB

Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Latvija

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 262 8702

United Kingdom

Gilead Sciences Ltd

Tel: + 44 (0) 8000 113 700

Denne indlægsseddel blev senest ændret {MM/ÅÅÅÅ}.

De kan finde yderligere oplysninger om Hepsera på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu/.

Denne indlægsseddel findes på alle EU-/EØS-sprog på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside.

BILAG IV

VIDENSKABELIGE KONKLUSIONER OG BEGRUNDELSER FOR ÆNDRING AF

BETINGELSERNE FOR MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN/-TILLADELSERNE

Videnskabelige konklusioner

Under hensyntagen til PRAC's vurderingsrapport om PSUR'en/PSUR'erne for adefovir er CHMP

nået frem til følgende videnskabelige konklusioner:

På baggrund af en anmodning fra PRAC har indehaveren af markedsføringstilladelsen revurderet

frekvenskategorierne for Fanconis syndrom og proksimal renal tubulopati i produktresuméet for

Hepsera. Sikkerhedsdata udledt fra 5 pivotale randomiserede, kontrollerede studier, der inkluderede i

alt 1.174 patienter, blev vurderet på ny. På baggrund af en algoritme, der definerer mulig proksimal

renal tubulopati og/eller Fanconis syndrom som bekræftede anomalier, blev der fundet 28 tilfælde med

proksimal renal tubulopati (herunder muligt Fanconis syndrom) i det kliniske sikkerhedsdatasæt. Efter

vurdering af beskrivelsen af tilfældene var 5 tilfælde af mulig proksimal renal tubulopati og/eller

Fanconis syndrom tilstrækkeligt veldokumenterede og uden alternativ ætiologi og/ellermed temporal

forbindelse til Hepsera-behandling. På grundlag af disse data beregnes frekvensen af disse

bivirkninger til at være 0,4 %, svarerende til frekvenskategorien ikke almindelig. Som et resultat deraf

revideres frekvenskategorien for proksimal renal tubulopati og Fanconis syndrom fra ikke kendt til

ikke almindelig i punkt 4.8 i produktresuméet for Hepsera og i det tilsvarende punkt i indlægssedlen.

For at understrege at frekvensen i højere grad er drevet af den mere almindelige hændelse proksimal

renal tubulopati, kombineres hændelserne som følger “Proksimal renal tubulopati (herunder Fanconis

syndrom)” i stedet for at adskille de to hændelser.

CHMP tilslutter sig PRAC's videnskabelige konklusioner.

Begrundelser for ændring af betingelserne for markedsføringstilladelsen/-tilladelserne

På baggrund af de videnskabelige konklusioner for adefovir er CHMP af den opfattelse, at

benefit/risk-forholdet for det lægemiddel/de lægemidler, der indeholder adefovir, forbliver uændret

under forudsætning af, at de foreslåede ændringer indføres i produktinformationen.

CHMP anbefaler, at betingelserne for markedsføringstilladelsen/-tilladelserne ændres.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Hepsera 10 mg tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 10 mg adefovirdipivoxil.

Hjælpestof(fer), som behandleren skal være opmærksom på:

Hver tablet indeholder 113 mg lactosemonohydrat.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tablet.

Hvide/råhvide, runde og flade tabletter med skrå kanter, 7 mm i diameter. På den ene side er præget

mærkerne "GILEAD" og "10", og på den anden side er et stiliseret mærke i form af en lever.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Hepsera er indiceret til behandling af kronisk hepatitis B hos voksne med:

kompenseret leversygdom med tegn på aktiv viral replikation, vedvarende forhøjet serum-

alanin-aminotransferase (ALAT) og histologiske tegn på aktiv leverbetændelse og -fibrose.

Påbegyndelse af behandling med Hepsera bør kun overvejes, når behandling med et alternativt

antiviralt middel med en højere genetisk barriere mod resistensudvikling ikke er tilgængelig

eller hensigtsmæssig (se pkt. 5.1).

dekompenseret leversygdom i kombination med et andet middel uden krydsresistens til

Hepsera.

4.2

Dosering og administration

Terapi skal startes af en læge med erfaring i behandlingen af kronisk hepatitis B.

Dosering

Voksne:

Den anbefalede dosis af Hepsera er 10 mg (én tablet) en gang dagligt, taget oralt med eller

uden mad.

Højere doser må ikke gives.

Den optimale behandlingsvarighed er ukendt. Forholdet mellem behandlingsrespons og langsigtede

udfald som f.eks. hepatocellulært carcinom eller dekompenseret cirrose er ikke kendt.

Hos patienter med dekompenseret leversygdom bør adefovir altid anvendes i kombination med et

andet middel uden krydsresistens til adefovir for at reducere risikoen for resistens og for at opnå hurtig

viral suppression.

Patienter skal kontrolleres hver sjette måned for biokemiske, virologiske og serologiske hepatitis B

markører.

Seponering af behandlingen kan overvejes som følger:

Hos HBeAg-positive patienter uden levercirrose bør behandlingen administreres i mindst

6-12 måneder efter, der er bekræftet HBe-serokonversion (fald i HBeAg og fald i HBV-dna med

anti-HBe-påvisning), eller indtil der forekommer HBs-serokonversion eller manglende virkning

(se pkt. 4.4). Serum-ALAT- og HBV-dna-niveauer bør følges regelmæssigt efter seponering af

behandlingen for at kunne påvise et eventuelt sent virologisk tilbagefald.

Hos HBeAg-negative patienter uden levercirrose bør behandlingen administreres mindst indtil

HBs-serokonversion, eller indtil der er tegn på manglende virkning. Ved langvarig behandling i

mere end 2 år tilrådes regelmæssig revurdering for at bekræfte, at det fortsat er hensigtsmæssigt

for patienten at fortsætte den valgte behandling.

Hos patienter med dekompenseret leversygdom eller cirrose anbefales behandlingsophør ikke (se

pkt. 4.4).

Særlige populationer

Ældre:

Der foreligger ingen data, hvorpå der kan laves en dosisanbefaling til patienter over 65 år (se

pkt. 4.4).

Nedsat nyrefunktion:

Adefovir elimineres ved renal udskillelse, og hos patienter med

kreatininclearance < 50 ml/min eller i dialyse skal dosisintervallet tilpasses. Den anbefalede

dosishyppighed i henhold til nyrefunktionen må ikke overskrides (se pkt. 4.4 og 5.2). Den anbefalede

tilpasning af dosisintervallet er baseret på ekstrapolation af begrænsede data fra patienter med

end-stage renal sygdom

(End Stage Renal Disease, ESRD)

og er eventuel ikke optimal.

Patienter med kreatininclearance mellem 30 og 49 ml/min:

Det anbefales at administrere adefovirdipivoxil (én 10 mg tablet) hver 48. time til disse patienter. Der

findes kun begrænsede data om sikkerheden og virkningen af disse retningslinjer for tilpasningen af

dosisintervallet. Derfor bør klinisk respons på både behandlingen og nyrefunktionen overvåges nøje

hos disse patienter (se pkt. 4.4).

Patienter med kreatininclearance < 30 ml/min og dialysepatienter:

Der foreligger ingen data vedrørende sikkerhed og virkning, som understøtter anvendelsen af

adefovirdipivoxil hos patienter med en kreatininclearance < 30 ml/min eller i dialyse. Derfor kan

adefovirdipivoxil ikke anbefales til disse patienter og bør kun overvejes, hvis de mulige fordele

opvejer de mulige risici. I så fald tyder de begrænsede data på, at der kan gives adefovirdipivoxil (én

10 mg tablet) hver 72. time til patienter med en kreatininclearance på mellem 10 og 29 ml/min, og at

der kan gives adefovirdipivoxil (én 10 mg tablet) til hæmodialysepatienter hver 7. dag efter 12 timers

kontinuerlig dialyse (eller 3 dialysesessioner, hver af 4 timers varighed). Disse patienter bør overvåges

nøje for eventuelle mulige, uønskede reaktioner og for at sikre, at virkningen opretholdes (se pkt. 4.4

og 4.8). Der foreligger ingen anbefalinger angående dosisintervaller for andre typer dialysepatienter

(f.eks. patienter, der får ambulant peritonealdialyse) eller for patienter med en kreatininclearance på

under 10 ml/min, der ikke er i hæmodialysebehandling.

Nedsat leverfunktion:

Der kræves ingen dosisjustering hos patienter med nedsat leverfunktion (se

pkt. 5.2).

Klinisk resistens:

For at reducere risikoen for resistens over for adefovir bør lamivudin-refraktære

patienter og patienter, som har HBV med tegn på resistens over for lamivudin (mutationer ved

rtL180M, rtA181T og/eller rtM204I/V), ikke behandles med adefovirdipivoxil-monoterapi. Adefovir

kan bruges i kombination med lamivudin til lamivudin-refraktære patienter og til patienter, som har

HBV med mutationer ved rtL180M og/eller rtM204I/V. På grund af risikoen for reduceret følsomhed

over for adefovir bør alternative behandlingsregimer imidlertid overvejes til patienter, som har HBV

med rtA181T-mutationen (se pkt. 5.1).

For at reducere risikoen for resistens hos patienter som får adefovirdipivoxil-monoterapi, bør en

justering af behandlingen overvejes, hvis serum-HBV-dna forbliver over 1.000 kopier/ml efter et års

behandling eller længere.

Pædiatrisk population:

Hepsera anbefales ikke til børn under 18 år på grund af begrænsninger i de

tilgængelige data vedrørende sikkerhed og virkning (se pkt. 5.1).

Administration

Hepsera-tabletter skal tages en gang dagligt, oralt med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt:

Patienterne skal informeres om, at det ikke er påvist, at behandling med adefovirdipivoxil

reducerer risikoen for at smitte andre med hepatitis B-virus, og at der derfor fortsat skal tages

hensigtsmæssige forholdsregler.

Nyrefunktion:

Adefovir udskilles gennem nyrerne ved en kombination af glomerulusfiltration og aktiv

tubulær sekretion. Behandling med adefovirdipivoxil kan medføre nedsat nyrefunktion. Langvarig

behandling med adefovirdipivoxil kan øge risikoen for nedsat nyrefunktion. Mens den generelle risiko

for nedsat nyrefunktion hos patienter med adækvat nyrefunktion er lav, er det af særlig betydning både

for patienter, som har en risiko for eller har latent dysfunktion af nyrerne, og for patienter, der tager

lægemidler, som kan påvirke nyrefunktionen.

Det anbefales at beregne kreatininclearance for alle patienter, før behandlingen med adefovirdipivoxil

påbegyndes, og at nyrefunktionen (kreatininclearance og serumphosphat) monitoreres hver 4. uge det

første år og derefter hver 3. måned. Det bør overvejes at monitorerere nyrefunktionen hyppigere hos

patienter med risiko for nedsat nyrefunktion.

Hos patienter, som udvikler nyreinsufficiens, og som har fremskreden leversygdom eller cirrose, bør

tilpasning af dosisinterval for adefovir eller ændring til en alternativ behandling af hepatitis B

overvejes. Ophør med behandling for kronisk hepatitis B anbefales ikke hos disse patienter.

Patienter med kreatininclearance mellem 30 og 49 ml/min:

Adefovirdipivoxils dosisinterval skal justeres hos disse patienter (se pkt. 4.2). Desuden skal

nyrefunktionen overvåges nøje med en hyppighed, som skal tilpasses efter den individuelle patients

medicinske tilstand.

Patienter med kreatininclearance < 30 ml/min og dialysepatienter:

Adefovirdipivoxil anbefales ikke til patienter med en kreatininclearance på < 30 ml/min eller til

patienter, som er i dialyse. Administration af adefovirdipivoxil til disse patienter bør kun overvejes,

hvis de mulige fordele opvejer de mulige risici. Dersom behandling med adefovirdipivoxil anses for

nødvendig, bør dosisintervallet justeres (se pkt. 4.2). Disse patienter bør overvåges nøje for mulige

uønskede reaktioner og for at sikre, at virkningen opretholdes.

Patienter, som får lægemidler, der kan påvirke nyrefunktionen:

Adefovirdipivoxil bør ikke tages samtidig med tenofovirdisoproxilfumarat (Viread).

Det tilrådes, at der udvises forsigtighed hos patienter som får andre lægemidler, der kan påvirke

nyrefunktionen, eller som udskilles gennem nyrerne (f.eks. ciclosporin og tacrolimus, intravenøse

aminoglykosider, amphotericin B, foscarnet, pentamidin, vancomycin, eller lægemidler, som udskilles

renalt via

human Organic Anion Transporter 1

(hOAT1), som f.eks. cidofovir). Samtidig indgivelse af

10 mg adefovirdipivoxil og andre lægemidler til disse patienter kan føre til en stigning i

serumkoncentrationer af enten adefovir eller et samtidig indgivet lægemiddel. Nyrefunktionen hos

disse patienter bør overvåges nøje med en hyppighed, som skal tilpasses efter den individuelle patients

medicinske tilstand.

Angående renal sikkerhed hos præ- og post-transplanterede patienter med lamivudin-resistent HBV se

pkt. 4.8.

Leverfunktion:

Spontane eksacerbationer af kronisk hepatitis B er forholdsvis almindelige og er

kendetegnet ved kortvarige stigninger i serum-ALAT. Efter opstart af antiviral terapi kan

serum-ALAT stige hos nogle patienter, sideløbende med at serum-HBV-dna-niveauer falder. Hos

patienter med kompenseret leversygdom er disse stigninger i serum-ALAT generelt ikke ledsaget af en

stigning i serumbilirubinkoncentrationer eller leverdekompensation (se pkt. 4.8).

Patienter med fremskreden leversygdom eller cirrose kan være udsat for en højere risiko for

leverdekompensation efter hepatitis-eksacerbation, hvilket kan være fatalt. Hos disse patienter, samt

hos patienter med dekompenseret leversygdom, anbefales behandlingsophør ikke, og disse patienter

bør overvåges nøje under behandlingen.

Se ovenfor under

Nyrefunktion

, hvis disse patienter udvikler nyreinsufficiens.

Hvis det er nødvendigt at ophøre med behandlingen, bør patienter overvåges nøje i flere måneder efter

behandlingens ophør, da eksacerbationer af hepatitis er sket efter seponering af 10 mg

adefovirdipivoxil. Disse eksacerbationer optrådte uden HBeAg-serokonversion og viste sig som

forhøjede serum-ALAT-niveauer og stigninger i serum-HBV-dna. Stigninger i serum-ALAT, der

optrådte hos patienter med kompenseret leverfunktion behandlet med 10 mg adefovirdipivoxil, var

ikke ledsaget af kliniske og laboratoriebaserede ændringer forbundet med leverdekompensation.

Patienter bør overvåges nøje efter behandlingsophør. De fleste post-behandlingseksacerbationer af

hepatitis er blevet set inden for 12 uger efter seponering af 10 mg adefovirdipivoxil.

Lactacidosis og alvorlig hepatomegalia med steatosis:

Ved brug af nukleosidanaloger er der blevet

indberettet tilfælde af lactacidosis (i fravær af hypoksæmi), som regel forbundet med alvorlig

hepatomegali og steatosis hepatis. Disse tilfælde af lactacidosis er undertiden fatal. Da adefovir

strukturelt er relateret til nukleosidanaloger, kan denne risiko ikke udelukkes. Behandling med

nukleosidanaloger bør seponeres, når hurtigt stigende aminotransferaseniveauer, progressiv

hepatomegali eller metabolisk acidosis/lactacidosis af ukendt ætiologi indtræder. Godartede

fordøjelsessymptomer, som f.eks. kvalme, opkastning og abdominalsmerter, kan være tegn på

udviklingen af lactacidosis. Alvorlige tilfælde, undertiden med dødeligt udfald, blev forbundet med

pankreatitis, leversvigt/steatosis hepatis, nyresvigt og højere niveauer af serumlactat. Der bør udvises

forsigtighed, når der ordineres nukleosidanaloger til en patient (især overvægtige kvinder) med

hepatomegali, hepatitis eller andre kendte risikofaktorer for leversygdom. Disse patienter bør følges

nøje.

For at differentiere mellem stigninger i transaminaser på grund af respons på behandling og stigninger,

som muligvis er relateret til lactacidosis, bør læger sikre sig, at ændringer i ALAT er forbundet med

forbedringer i andre laboratoriemarkører af kronisk hepatitis B.

Samtidig infektion med hepatitis C eller D:

Der foreligger ingen data om virkningen af

adefovirdipivoxil hos patienter, der samtidig er inficerede med hepatitis C eller hepatitis D.

Samtidig infektion med hiv:

Hos patienter med kronisk hepatitis B samt infektion med hiv foreligger

der kun begrænsede data om sikkerheden og virkningen af 10 mg adefovirdipivoxil. Til dato findes der

ingen beviser på, at daglig dosering med 10 mg adefovirdipivoxil resulterer i fremkomsten af

adefovirforbundne resistensmutationer i hiv-revers transkriptase. Ikke desto mindre er der en potentiel

risiko for at vælge hiv-stammer, som er resistente over for adefovir med mulig krydsresistens over for

andre antivirale lægemidler.

Så vidt muligt bør behandlingen af hepatitis B med adefovirdipivoxil hos en patient, som samtidig er

inficeret med hiv, forbeholdes patienter, hvis hiv-rna er under kontrol. Behandling med 10 mg

adefovirdipivoxil har ikke vist sig at være effektiv mod hiv-replikation og bør derfor ikke anvendes til

at behandle hiv-infektion.

Ældre:

Den kliniske erfaring med patienter > 65 år er meget begrænset. Ved ordinering af

adefovirdipivoxil til ældre bør der udvises forsigtighed, idet man bør være opmærksom på den højere

hyppighed af nedsat nyre- eller hjertefunktion hos disse patienter, samt øgning i følgesygdomme eller

samtidig brug af andre lægemidler hos ældre.

Resistens:

Resistens over for adefovirdipivoxil (se pkt. 5.1) kan resultere i en forværring af

virusmængden, hvilket igen kan resultere i en eksacerbation af hepatitis B. Dette kan, i tilfælde af

reduceret leverfunktion, føre til leverdekompensation med risiko for dødeligt udfald. Hos patienter,

som behandles med adefovirdipivoxil, bør den virologiske respons overvåges nøje med måling af

HBV-dna hver 3. måned. Hvis der opstår en forværring af virusmængden, bør der gennemføres

resistenstestning. Hvis der fremkommer resistens, bør behandlingen justeres.

Hepsera indeholder lactosemonohydrat. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form af hereditær lactasemangel

(Lapp Lactase deficiency)

, eller

glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Potentialet for CYP450-medierede interaktioner, hvor adefovir er involveret sammen med andre

lægemidler, er lav, baseret på resultaterne af

in vitro

-forsøg, hvor adefovir ikke havde nogen

indflydelse på de almindelige CYP-isoformer, som vides at være involveret i human

lægemiddelstofskifte, og baseret på adefovirs kendte eliminationsvej. Et klinisk studie hos

levertransplanterede patienter har vist, at der ikke forekommer nogen farmakokinetisk interaktion, når

adefovirdipivoxil 10 mg én gang daglig indgives samtidig med tacrolimus, som er et

immunsuppressivt middel, der hovedsagelig metaboliseres via CYP450-systemet. Det anses heller

ikke for at være sandsynligt, at der er en farmakokinetisk interaktion mellem adefovir og det

immunsuppressive middel ciclosporin, da ciclosporin har den samme metaboliseringsvej som

tacrolimus. En nøje overvågning anbefales alligevel, når et af disse midler gives samtidig med

adefovirdipivoxil, eftersom tacrolimus og ciclosporin kan påvirke nyrefunktionen (se pkt. 4.4).

Samtidig indgivelse af 10 mg adefovirdipivoxil og 100 mg lamivudin ændrede ikke den

farmakokinetiske profil af nogen af lægemidlerne.

Adefovir udskilles gennem nyrene ved en kombination af glomerulusfiltration og aktiv tubulær

sekretion. Samtidig indgivelse af 10 mg adefovirdipivoxil og lægemidler, der elimineres ved tubulær

sekretion eller som ændrer tubulærfunktionen, kan forhøje serumkoncentrationer af enten adefovir

eller det samtidig indgivne lægemiddel (se pkt. 4.4).

På grund af den høje farmakokinetiske variabilitet af pegyleret interferon er det ikke muligt at drage

definitive konklusioner om, hvilken virkning samtidig indgivelse af adefovir og pegyleret interferon

har på de to lægemidlers farmakokinetiske profil. En farmakokinetisk interaktion ikke er sandsynlig,

da de to lægemidler elimineres via forskellige veje, men alligevel anbefales det at være forsigtig, hvis

begge lægemidler indgives samtidigt.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Der skal anvendes sikker kontraception under behandling med adefovirdipivoxil.

Graviditet

Der er utilstrækkelige data fra anvendelse af adefovirdipivoxil til gravide kvinder.

Dyreforsøg med intravenøst indgivet adefovir har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Forsøg

med oralt doserede dyr har ikke påvist teratogene eller føtotoksiske virkninger.

Adefovirdipivoxil bør ikke anvendes under graviditeten eller til kvinder i den fertile alder, som ikke

anvender sikker kontraception. Adefovirdipivoxil bør kun anvendes under graviditet, hvis den

potentielle gavnlige effekt opvejer den potentielle risiko for fosteret.

Der foreligger ingen data om effekten af adefovirdipivoxil på smitten af HBV fra moder til barn.

Derfor bør de almindeligt anbefalede procedurer for immunisering af børn følges for at forebygge, at

nyfødte bliver smittet med HBV.

Amning

En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes. Det anbefales, at mødre, der behandles med

adefovirdipivoxil, ikke ammer deres børn.

Fertilitet

Der foreligger ingen humane data vedrørende adefovirdipivoxils virkning på fertiliteten. Dyreforsøg

indikerer ingen skadelige virkninger af adefovirdipivoxil på fertiliteten hos hanner og hunner.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er ikke foretaget studier af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Det

kan dog forventes, baseret på sikkerhedsprofilen og virkningsmekanismen, at adefovirdipivoxil ikke

eller kun i ubetydelig grad har indflydelse på disse evner.

4.8

Bivirkninger

a. Resumé af sikkerhedsprofil

Hos patienter med kompenseret leversygdom, var de hyppigst rapporterede bivirkninger i løbet af

48 ugers adefovirdipivoxilbehandling asteni (13 %), hovedpine (9 %), abdominalsmerter (9 %) og

kvalme (5 %).

Hos patienter med dekompenseret leversygdom var de hyppigst rapportede bivirkninger i løbet af op

til 203 ugers adefovirdipivoxilbehandling forhøjet kreatinin (7 %) og asteni (5 %).

b. Resumé af bivirkninger i tabelform

Vurderingen af bivirkninger er baseret på erfaring fra overvågningen efter markedsføring og fra tre

pivotale kliniske studier hos patienter med kronisk hepatitis B:

to placebokontrollerede studier, hvor 522 patienter med kronisk hepatitis B og kompenseret

leversygdom fik dobbeltblind behandling med 10 mg adefovirdipivoxil (n=294) eller placebo

(n=228) i 48 uger.

Et åbent studie, hvor præ- (n=226) og post-levertransplanterede patienter (n=241) med

lamivudin-resistent HBV blev behandlet med 10 mg adefovirdipivoxil én gang dagligt, i op til

203 uger (median hhv. 51 og 99 uger).

Bivirkninger, som anses for at være i det mindste muligvis relateret til behandlingen, er anført

nedenfor efter legemssystemorganklasse og hyppighed (se tabel 1). Inden for hver enkelt

frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger

skal anføres først. Hyppigheder er defineret som meget almindelige (≥ 1/10), almindelige (≥ 1/100,

< 1/10), ikke almindelige (≥ 1/1.000, < 1/100) eller ikke kendt (identificeret fra sikkerhedsovervågning

efter markedsføring og frekvensen kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 1: Resumé af adefovirdipivoxil-relaterede bivirkninger baseret på erfaringer fra kliniske

studier og efter markedsføring

Frekvens

Adefovirdipivoxil

Nervesystemet:

Almindelige:

Hovedpine

Mave-tarm-kanalen:

Almindelige:

Diarré, opkastning, abdominalsmerter, dyspepsi, kvalme, flatulens

Ikke kendt:

Pankreatitis

Hud og subkutane væv:

Almindelige:

Udslæt, pruritus

Knogler, led, muskler og bindevæv:

Ikke kendt:

Osteomalaci (manifesterer sig som knoglesmerter og er i sjældne tilfælde

medvirkende årsag til frakturer) og myopati, begge forbundet med proksimal

renal tubulopati

Nyrer og urinveje:

Meget

almindelige:

Stigning i kreatinin

Almindelige:

Nyresvigt, unormal nyrefunktion, hypofosfatæmi

Ikke almindelige:

Proksimal renal tubulopati (herunder Fanconis syndrom)

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet:

Meget

almindelige:

Asteni

c. Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Forværring af hepatitis:

Kliniske forsøg og laboratorieundersøgelser har påvist forværring af hepatitis efter seponering af

behandling med 10 mg adefovirdipivoxil (se pkt. 4.4).

Langvarige sikkerhedsdata hos patienter med kompenseret sygdom:

I et langvarigt sikkerhedsstudie med 125 HBeAg-negative patienter med kompenseret leversygdom,

var den overordnede profil af uønskede hændelser uændret efter en median eksponering på 226 uger.

Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante ændringer i nyrefunktionen. Der blev imidlertid

rapporteret lette til moderate stigninger i serumkreatinin-koncentrationer, hypofosfatæmi og et fald i

carnitinkoncentrationer hos hhv. 3 %, 4 % og 6 % af patienterne, som fik forlænget behandling.

I et langvarigt sikkerhedsstudie af 65 HBeAg-positive patienter med kompenseret leversygdom (efter

en median eksponering på 234 uger) var der 6 (9 %) patienter, der havde bekræftede stigninger i

serumkreatinin på mindst 0,5 mg/dl, sammenlignet med baseline, og 2 patienter ophørte med at

deltage i studiet på grund af den forhøjede serumkreatinin-koncentration. Patienter med en bekræftet

stigning i kreatinin på ≥ 0,3 mg/dl ved uge 48 havde en statistisk signifikant højere risiko for en

efterfølgende bekræftet stigning i kreatinin på ≥ 0,5 mg/dl. Der blev rapporteret henholdsvis

hypofosfatæmi og fald i carnitinkoncentrationer hos 3 % af de patienter, som fik forlænget behandling.

Baseret på data efter markedsføring kan langvarig behandling med adefovirdipivoxil føre til progressiv

ændring af nyrefunktionen og resultere i nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.4).

Sikkerhed hos patienter med dekompenseret sygdom:

Nyretoksicitet er en vigtig faktor i adefovirdipivoxils sikkerhedsprofil hos patienter med

dekompenseret leversygdom. I kliniske studier af patienter på venteliste og post-levertransplanterede

patienter, blev behandlingen med adefovirdipivoxil seponeret hos 4 % (19/467) af patienterne på

grund af uønskede hændelser i nyrerne.

d. Pædiatrisk population

På grund af utilstrækkelige data vedrørende sikkerhed og virkning, bør Hepsera ikke anvendes til børn

under 18 år (se pkt. 4.2 og 5.1).

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Indgivelse af 500 mg adefovirdipivoxil dagligt i 2 uger og 250 mg dagligt i 12 uger er blevet forbundet

med ovenstående gastrointestinale sygdomme og endvidere anoreksi.

Såfremt der forekommer overdosering, skal patienten overvåges for tegn på toksicitet, og der skal

gives støttende standardbehandling efter behov.

Adefovir kan fjernes ved hæmodialyse; median hæmodialyse-clearance af adefovir er 104 ml/min.

Eliminationen af adefovir ved peritoneal dialyse er ikke blevet undersøgt.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation:

Nukleosid- og nukleotidreverse-transkriptase-hæmmere,

ATC-kode: J05AF08.

Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning:

Adefovirdipivoxil er et oralt prodrug af adefovir, en acyklisk nukleotidphosphonatanalog af

adenosinmonophosphat, som aktivt transporteres ind i mammaliaceller, hvor det af værtsenzymer

omdannes til adefovirdiphosphat. Adefovirdiphosphat hæmmer virale polymeraser ved at konkurrere

med det naturlige substrat (deoxyadenosintriphosphat) om den direkte binding, og udløser (efter

indføjelse i viral dna) dna-kædeterminering. Adefovirdiphosphat hæmmer selektivt HBV-dna-

polymeraser ved koncentrationer, som er 12, 700 og 10 gange lavere end dem, som er nødvendige for

at hæmme humane dna-polymeraser, hhv. α, β og γ. Adefovirdiphosphat har en intracellulær

halveringstid på 12 til 36 timer i aktive og hvilende lymfocytter.

Adefovir er aktiv mod hepadnavirus

in vitro

, herunder alle almindelige former for lamivudin-resistent

HBV (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V), famciclovirforbundne mutationer (rtV173L,

rtP177L, rtL180M, rtT184S eller rtV207I) og hepatitis B immunoglobulin kvitterede mutationer

(rtT128N og rtW153Q) samt i

in vivo

-dyremodeller af hepadnavirusreplikation.

Klinisk virkning og sikkerhed:

Påvisningen af den gavnlige effekt af adefovirdipivoxil er baseret på histologiske, virologiske,

biokemiske og serologiske reaktioner hos voksne med:

HBeAg-positiv og HBeAg-negativ kronisk hepatitis B med kompenseret leversygdom

lamivudin-resistent HBV med enten kompenseret eller dekompenseret leversygdom, herunder

præ- og post-levertransplanterede patienter, eller patienter, der samtidig var inficeret med hiv. I

de fleste af disse studier blev adefovirdipivoxil 10 mg føjet til igangværende

lamivudinbehandling hos patienter med svigtende lamivudinterapi.

I disse kliniske studier havde patienter aktiv viral replikation (HBV-dna ≥ 100.000 kopier/ml) og

forhøjede ALAT-niveauer (≥ 1,2 x øvre normalgrænse

(Upper Limit of Normal, ULN)

Erfaring med patienter med kompenseret leversygdom:

I to placebokontrollerede studier (i alt n=522)

med HBeAg-positive eller HBeAg-negative kroniske hepatitis B patienter med kompenseret

leversygdom, havde signifikant flere patienter (p < 0,001) i 10 mg adefovirdipivoxil-grupperne (hhv.

53 og 64 %) histologisk forbedring ved uge 48 sammenlignet med baseline end i placebogrupperne

(25 og 33 %). Forbedring blev defineret som en reduktion fra baseline på mindst to eller flere points i

Knodell’s nekro-inflammatoriske score uden nogen samtidig forværring i Knodell’s fibrosescore.

Histologisk forbedring blev set, uanset baseline demografiske og hepatitis B karakteristika, herunder

tidligere interferon-alfa terapi. Høje baseline-ALAT-niveauer (≥ 2 x ULN) og Knodell

Histology

Activity Index

(HAI) score (≥ 10) og lav HBV-dna (< 7,6 log

kopier/ml) blev forbundet med større

histologisk forbedring. Blinde, rangordnede vurderinger af både nekro-inflammatorisk aktivitet og

fibrose ved baseline og ved uge 48 påviste, at patienter behandlet med 10 mg adefovirdipivoxil havde

bedre nekro-inflammatoriske og fibrosescorer end placebokontrollerede patienter.

Vurdering af forandringen i fibrose efter 48 ugers behandling ved hjælp af Knodell’s score bekræfter,

at patienter behandlet med adefovirdipivoxil 10 mg har større regression og mindre progression af

fibrose end patienter i placebobehandling.

I de to ovennævnte studier var behandlingen med 10 mg adefovirdipivoxil forbundet med signifikante

reduktioner i serum-HBV-dna (hhv. 3,52 og 3,91 log

kopier/ml sammenlignet med 0,55 og

1,35 log

kopier/ml), en større procentdel af patienter med ALAT-normalisering (48 og 72 %

sammenlignet med 16 og 29 %) eller en større procentdel af patienter med serum-HBV-dna under

kvantificeringsgrænserne (< 400 kopier/ml Roche Amplicor Monitor PCR analysen) (21 og 51 %

sammenlignet med 0 %) i sammenligning med placebo. I studiet med HBeAg-positive patienter blev

HBeAg-serokonversion (12 %) og HBeAg-tab (24 %) observeret signifikant hyppigere hos patienter,

der fik 10 mg adefovirdipivoxil end hos patienter, som fik placebo (hhv. 6 % og 11 %), efter 48 ugers

behandling.

I studiet med HBeAg-positive patienter resulterede behandling i mere end 48 uger i yderligere

reduktioner af serum-HBV-dna-niveauerne samt i en øget andel af patienter med ALAT-

normalisering, HBeAg-tab og serokonversion.

I studiet med HBeAg-negative patienter, der blev behandlet med adefovirdipivoxil (0-48 uger), blev

der foretaget en blindet re-randomisering med henblik på fortsat behandling med adefovirdipivoxil

eller placebo i yderligere 48 uger. Ved uge 96 blev der hos de patienter, som havde modtaget fortsat

behandling med adefovirdipivoxil 10 mg, set en vedvarende hæmning af serum-HBV med bevarelse af

den reduktion, der blev observeret ved uge 48. Hos mere end to tredjedele af patienterne var

hæmningen af serum-HBV-dna forbundet med ALAT-normalisering. Hos de fleste patienter, som ikke

længere modtog behandling med adefovirdipivoxil, gik serum-HBV-dna- og ALAT-niveauerne tilbage

mod baseline.

Behandling i 96 uger med adefovirdipivoxil resulterede i en forbedring af leverfibrosen sammenlignet

med baseline ved analyser baseret på Ishaks score (median forandring:

= -1). Ved benyttelse af

Knodell’s fibrosescore blev der ikke set nogen forskel mellem grupperne med hensyn til median

fibrosescore.

De patienter, som fuldførte de første 96 uger af studiet med HBeAg-negative patienter, og som fik

behandling med adefovirdipivoxil i løbet af ugerne 49 til 96, blev tilbudt muligheden for at få åben

behandling med adefovirdipivoxil fra studieuge 97 til og med uge 240. Serum-HBV-dna-niveauerne

forblev udetekterbare, og ALAT-niveauerne normaliseredes hos cirka to tredjedele af patienterne efter

behandling med adefovirdipivoxil i op til 240 uger. Fra starten af behandlingen med adefovirdipivoxil

til slutningen af studiet (uge 240) viste ændringerne af Ishak scores (median forandring: Δ= -1) en

klinisk og statistisk signifikant forbedring af fibrose. Ved afslutningen af studiet havde 7 ud af

12 patienter (58 %) med brofibrose eller cirrose ved baseline en forbedret Ishak fibrosescore på

≥ 2 point. Fem af patienterne opnåede og opretholdt HBsAg-serokonversion

(HBsAg negativ/HBsAb positiv).

Erfaring med præ- og post-levertransplanterede patienter med lamivudin-resistent HBV:

I en klinisk

undersøgelse med 394 kroniske hepatitis B patienter med lamivudin-resistent HBV (præ-

levertransplanterede (n=186) og post-levertransplanterede (n=208)) resulterede behandling med 10 mg

adefovirdipivoxil i en median reduktion i serum-HBV-dna på hhv. 4,1 og 4,2 log

kopier/ml ved

uge 48. I præ- og post-levertransplanterede kohorter opnåede hhv. 77 af 109 (71 %) patienter og 64 af

159 (40 %) patienter HBV-dna-niveauer, som ikke kunne påvises, ved uge 48 (< 1.000 kopier/ml

Roche Amplicor Monitor PCR analysen). Behandling med 10 mg adefovirdipivoxil viste lignende

effekt, uanset hvilke mønstre af lamivudin-resistent HBV-dna-polymerase-mutationer der fandtes ved

baseline. Forbedringer eller stabilisering blev set i Child-Pugh-Turcotte’s score. Normalisering af

ALAT, albumin, bilirubin og protrombintid blev set ved uge 48 hos 51-85 % af patienterne.

I den præ-levertransplanterede kohorte opnåede 25 af 33 (76 %) patienter HBV-dna-niveauer, som

ikke kunne påvises, og 84 % af patienterne havde ALAT-normalisering ved uge 96. I den post-

levertransplanterede kohorte opnåede 61 af 94 (65 %) og 35 af 45 (78 %) af patienterne HBV-dna-

niveauer, som ikke kunne påvises, ved hhv. uge 96 og 144, og 70 % og 58 % af patienterne udviste

ALAT-normalisering ved disse besøg. Den kliniske signifikans af disse fund i relation til histologisk

forbedring er ikke kendt.

Erfaring med patienter med kompenseret leversygdom og lamivudin-resistent HBV:

I et dobbeltblindt,

sammenlignende studie af kroniske hepatitis B patienter med lamivudin-resistent HBV (n=58) var der

ingen median reduktion i HBV-dna fra baseline efter 48 ugers behandling med lamivudin. 48 ugers

behandling med adefovirdipivoxil 10 mg alene eller i kombination med lamivudin medførte et

lignende signifikant fald i mediane serum-HBV-dna-niveauer fra baseline (hhv. 4,04 log

kopier/ml

og 3,59 log

kopier/ml). Den kliniske signifikans af disse observerede forandringer i HBV-dna er ikke

fastlagt.

Erfaring med patienter med dekompenseret leversygdom og lamivudin-resistent HBV:

I 40 HBeAg-

positive eller HBeAg-negative patienter med lamivudin-resistent HBV og dekompenseret

leversygdom, som blev behandlet med 100 mg lamivudin, resulterede tilføjelsen af behandling med

10 mg adefovirdipivoxil i 52 uger i en median reduktion i HBV-dna på 4,6 log

kopier/ml. Forbedring

af leverfunktion blev også set efter 1 års terapi.

Erfaring med patienter med samtidig hiv-infektion og lamivudin-resistent HBV:

I en åben

investigatorundersøgelse, hvor der deltog 35 kroniske hepatitis B patienter med lamivudin-resistent

HBV, der samtidig var inficerede med hiv, resulterede fortsat behandling med 10 mg adefovirdipivoxil

i progressive reduktioner i serum-HBV-dna-niveauer og ALAT-niveauer igennem hele

behandlingsforløbet på op til 144 uger.

I et andet åbent, enkeltarmet studie blev der tilføjet 10 mg adefovirdipivoxil og pegyleret interferon

alfa-2a til den igangværende lamivudin-behandling af 18 patienter, som havde både hiv- og lamivudin-

resistent HBV-infektion. Patienterne var alle testet positive for HBeAg og havde et mediant CD4-

celletal på 441 celler/mm

(ingen patienter havde CD4-celletal < 200 celler/mm

). Under behandlingen

var serum-HBV-dna-niveauerne betydeligt lavere end ved baseline i op til 48 uger af behandlingen,

mens ALAT-niveauerne faldt progressivt fra uge 12. Imidlertid blev HBV-dna-responset ikke

opretholdt efter behandlingen, da der hos alle patienter var en forværring af HBV-dna efter seponering

af adefovirdipivoxil og pegyleret interferon-alfa-2a. Ingen patienter blev HBsAg- eller

HBeAg-negative i løbet af undersøgelsen. På grund af den ringe populationsstørrelse og

undersøgelsens opbygning, især udeladelsen af behandlingsarme med pegyleret interferon alfa-2a-

monobehandling og adefovir-monobehandling, er det ikke muligt at udlede formelle konklusioner om

en optimal behandlingsstrategi hos disse patienter, der har både hiv- og lamivudin-resistent

HBV-infektion.

Klinisk resistens hos patienter, der fik adefovirdipivoxil som monoterapi og i kombination med

lamivudin:

I flere kliniske studier (HBeAg-positive, HBeAg-negative, præ- og post-

levertransplanterede patienter med lamivudin-resistent HBV og patienter med lamivudin-resistent

HBV, der samtidig var inficeret med hiv) blev genotypeanalyser udført på HBV-isolater fra 379 ud

af i alt 629 patienter, som var blevet behandlet med adefovirdipivoxil i 48 uger. Ingen HBV-dna-

polymerase-mutationer forbundet med resistens over for adefovir blev identificeret, da patienter blev

genotypeanalyseret ved baseline og uge 48. Efter 96, 144, 192 og 240 ugers behandling med

adefovirdipivoxil blev der foretaget resistensovervågning af henholdsvis 293, 221, 116 og

64 patienter. To hidtil ukendte bindingstedsmutationer i et konserveret område blev identificeret i

HBV-polymerasegenet (rtN236T og rtA181V) og medførte klinisk adefovirdipivoxilresistens. De

kumulative sandsynligheder for udvikling af disse adefovirforbundne resistensmutationer hos alle

patienter i behandling med adefovirdipivoxil var 0 % ved 48 uger og cirka 2 %, 7 %, 14 % og 25 %

efter henholdsvis 96, 144, 192 og 240 uger.

Klinisk resistens ved monoterapistudier hos nukleosid-naive patienter:

Hos patienter, der fik

adefovirdipivoxil som monoterapi (HBeAg-negativ studie) var den kumulative sandsynlighed for

udvikling af adefovirforbundne resistensmutationer 0 %, 3 %, 11 %, 18 % og 29 % efter hhv. 48, 96,

144, 192 og 240 uger. Derudover var den langsigtede (4 til 5 år) udvikling af resistens over for

adefovirdipivoxil signifikant lavere hos patienter, der havde serum-HBV-dna under grænsen for

kvantificering (< 1.000 kopier/ml ved uge 48) sammenlignet med patienter, der havde serum-

HBV-dna på over 1.000 kopier/ml ved uge 48. Hos HBeAg-positive patienter var forekomsten af

adefovirforbundne resistensmutationer 3 % (2/65), 17 % (11/65) og 20 % (13/65) efter en median

behandlingsvarighed på hhv. 135, 189 og 235 uger.

Klinisk resistens ved studier, hvor adefovirdipivoxil blev føjet til igangværende lamivudinbehandling

hos patienter med lamivudinresistens:

I et åbent studie af præ- og post-levertransplanterede patienter

med kliniske tegn på lamuvidinresistent HBV, blev der ikke observeret adefovirforbundne

resistensmutationer ved uge 48. Med op til 3 års eksposition var der ingen af de patienter, der både

fik adefovirdipivoxil og lamivudin, som udviklede resistens mod adefovirdipivoxil. Imidlertid

udviklede 4 patienter, der ophørte med lamivudinbehandling, rtN236T-mutationen, mens de fik

adefovirdipivoxil som monoterapi. Alle 4 patienter fik serum-HBV tilbagefald.

De nuværende tilgængelige data både

in vitro

og hos patienter tyder på, at HBV, som eksprimerer

den adefovirforbundne resistensmutation rtN236T, er følsom over for lamivudin. Foreløbige kliniske

data tyder på, at den adefovirforbundne resistensmutation rtA181V kan medføre nedsat følsomhed

over for lamivudin, og at den lamivudinforbundne mutation rtA181T kan medføre reduceret

følsomhed over for adefovirdipivoxil.

Pædiatrisk population:

Virkningen og sikkerheden af en daglig dosis fra 0,25 mg/kg til højst 10 mg adefovirdipivoxil hos

børn (i alderen 2 til < 18 år) blev undersøgt i et dobbeltblindt, randomiseret, placebo-kontrolleret

klinisk studie med 173 pædiatriske patienter (115 fik adefovirdipivoxil, og 58 fik placebo), som havde

HBeAg-positiv kronisk hepatitis B, serum-ALAT-niveauer ≥ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) og

kompenseret leversygdom. Ved uge 48 blev der ikke observeret nogen statistisk signifikant forskel

mellem placebo-armen og adefovirdipivoxil-armen hos børn i alderen 2 til 11 år blandt de patienter,

som nåede det primære endepunkt, som var serum-HBV-dna < 1.000 kopier/ml og normalt ALAT-

niveau. Signifikant flere af de unge patienter (n=83) (i alderen 12 til < 18 år), der blev behandlet med

adefovirdipivoxil, nåede det primære virknings-endepunkt og havde et væsentligt fald i serum-

HBV-dna (23 %) sammenlignet med de placebo-behandlede unge patienter (0 %). Andelen af de unge

patienter, som opnåede HBeAg-serokonversion ved uge 48, var imidlertid nogenlunde ens (11 %) i

placebo-armen og adefovirdipivoxil-armen med 10 mg.

Adefovirdipivoxils sikkerhedsprofil hos børn var generelt den samme som sikkerhedsprofilen hos

voksne patienter. Der synes dog at være tegn på, at der i adefovir-armen var en større andel patienter,

der havde nedsat appetit og/eller spiste mindre, end i placebo-armen. Ved uge 48 og 96 var der

tendens til, at de gennemsnitlige ændringer i forhold til

baseline

i vægt- og BMI-Z-scorer faldt hos

patienter, som blev behandlet med adefovirdipivoxil. Ved uge 48 blev alle placebo-behandlede

patienter, som ikke udviste HBeAg- eller HBsAg-serokonversion, samt alle patienter, som blev

behandlet med adefovirdipivoxil, tilbudt muligheden for at få adefovirdipivoxil i åbent studie fra

uge 49 til og med uge 240. En stor hyppighed (30 %) af opblussen af leversygdommen blev

rapporteret efter ophør med adefovirdipivoxil i løbet af den 3-årige åbne fase af studiet. Herudover var

BMI-Z-scoren for de få patienter, der fortsatte med at få lægemidlet ved uge 240 (n=12), lavere, end

hvad der typisk observeres for deres alder og køn. Meget få patienter udviklede adefovir-forbundne

mutationer inden for 5 år; dog var antallet af patienter, der stadig fik lægemidlet efter uge 96,

begrænset. På grund af deres begrænsninger tillader de tilgængelige kliniske data ikke, at der drages

endelige konklusioner om fordele/risici ved adefovirbehandling hos børn med kronisk hepatitis B (se

pkt. 4.2).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Adefovirdipivoxil er et dipivaloyloxymethylester-prodrug af det aktive stof adefovir, en acyklisk

nukleotidanalog, som aktivt transporteres ind i cellerne, hvor det af værtsenzymer omdannes til

adefovirdiphosphat.

Absorption:

Den orale biotilgængelighed af adefovir fra 10 mg adefovirdipivoxil er 59 %. Efter oral

indgivelse af en enkelt dosis af 10 mg adefovirdipivoxil hos kroniske hepatitis B patienter blev den

mediane (område) peak-serumkoncentration (C

) opnået efter 1,75 time (0,58-4,0 time). Mediane

og AUC

0-∞

værdier var hhv. 16,70 (9,66-30,56) ng/ml og 204,40 (109,75-356,05) ng

·

t/ml.

Systemisk eksposition for adefovir blev ikke påvirket, hvis 10 mg adefovirdipivoxil blev taget med et

måltid med højt fedtindhold. T

blev forsinket i to timer.

Fordeling:

Prækliniske studier har vist, at adefovir efter oral indgivelse af adefovirdipivoxil fordeles

til de fleste væv, hvor de højeste koncentrationer forekommer i nyre-, lever- og tarmvæv.

In vitro

binding af adefovir til humane plasma- eller serumproteiner er ≤ 4 %, over adefovir

koncentrationsområdet på 0,1 til 25 μg/ml. Distributionsvolumenet ved steady-state efter intravenøs

indgivelse af 1,0 eller 3,0 mg/kg/dgl. er hhv. 392±75 og 352±9 ml/kg.

Biotransformation:

Efter oral indgivelse omdannes adefovirdipivoxil hurtigt til adefovir. Ved

koncentrationer, som er betydeligt højere (> 4.000 gange) end dem, som sås

in vivo

, hæmmede

adefovir ikke nogen af følgende humane CYP450-isoformer: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9,

CYP2C19, CYP3A4. Baseret på resultaterne af disse

in vitro

-forsøg og adefovirs kendte

eliminationsvej er muligheden for CYP450-medierede interaktioner mellem adefovir og andre

lægemidler lav.

Elimination:

Adefovir udskilles renalt ved en kombination af glomerulusfiltration og aktiv tubulær

sekretion. Den mediane (min.-maks.) nyre-clearance af adefovir hos forsøgspersoner med normal

nyrefunktion (Cl

> 80 ml/min) er 211 ml/min (172-316 ml/min), dvs. ca. dobbelt så stor som den

beregnede kreatininclearance (Cockroft-Gault metoden). Efter gentaget indgivelse af 10 mg

adefovirdipivoxil genfindes 45 % af dosen som adefovir i urinen over 24 timer. Plasma-

adefovirkoncentrationer faldt på en bieksponentiel måde med en median terminal

eliminationshalveringstid på 7,22 t (4,72-10,70 t).

Linearitet/non-linearitet:

Adefovirs farmakokinetik er proportional med doser, der gives som

adefovirdipivoxil over dosisområdet 10-60 mg. Gentaget dosering af adefovirdipivoxil 10 mg dagligt

påvirkede ikke adefovirs farmakokinetik.

Køn, alder og etnisk oprindelse:

Adefovirs farmakokinetik var den samme hos mandlige og kvindelige

patienter. Der er ikke foretaget farmakokinetiske studier hos ældre. Farmakokinetiske studier er

primært blevet udført på kaukasiske patienter. De foreliggende data synes ikke at angive nogen forskel

i farmakokinetik med hensyn til race.

Nedsat nyrefunktion:

De farmakokinetiske middelparametre (± SD) for adefovir efter indgivelse af en

enkelt dosis af 10 mg adefovirdipivoxil til patienter med forskellige grader af nedsat nyrefunktion er

beskrevet i nedenstående skema:

Nyrefunktionsgruppe

Ikke nedsat

Mild

Moderat

Alvorlig

Kreatininclearance

ved baseline (ml/min)

> 80

(n=7)

50-80

(n=8)

30-49

(n=7)

10-29

(n=10)

(ng/ml)

17,8±3,2

22,4±4,0

28,5±8,6

51,6±10,3

0-∞

·

t/ml)

201±40,8

266±55,7

455±176

1240±629

CL/F (ml/min)

469±99,0

356±85,6

237±118

91,7±51,3

renal

(ml/min)

231±48,9

148±39,3

83,9±27,5

37,0±18,4

Hæmodialyse på 4 timer betød at ca. 35 % af adefovirdosen blev udskilt. Udskillelse af adefovir i

forbindelse med peritoneal dialyse er ikke blevet evalueret.

Det anbefales, at dosisintervallet for 10 mg adefovirdipivoxil justeres hos patienter med

kreatininclearance mellem 30 og 49 ml/min. Adefovirdipivoxil anbefales ikke til patienter med en

kreatininclearance på < 30 ml/min eller til patienter, som er i dialyse (se pkt. 4.2 og 4.4).

Nedsat leverfunktion:

De farmakokinetiske egenskaber var de samme hos patienter med moderat eller

alvorlig nedsat leverfunktion sammenlignet med raske, frivillige forsøgspersoner (se pkt. 4.2).

Pædiatrisk population:

Adefovirdipivoxils farmakokinetik blev undersøgt hos børn (i alderen 2 til

< 18 år) i et virknings- og sikkerhedsstudie med en daglig dosis fra 0,25 mg/kg til højst 10 mg

adefovirdipivoxil. Farmakokinetiske analyser viste, at adefovirkoncentrationen var sammenlignelig i

3 aldersgrupper, 2 til 6 år (0,3 mg/kg), 7 til 11 år (0,25 mg/kg) og 12 til 17 år (10 mg), og alle

aldersgrupper opnåede en adefovirkoncentration i målområdet (se pkt. 5.1 for resultater angående

virkningen). Målområdet var baseret på adefovir-plasmakoncentrationen hos voksne patienter med

kronisk hepatitis B i henhold til fastlagte sikkerheds- og virkningsprofiler.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Den primære dosis-begrænsende toksiske effekt forbundet med indgivelse af adefovirdipivoxil hos dyr

(mus, rotter og aber) var renal, tubulær nefropati karakteriseret ved histologiske forandringer og/eller

stigninger i blodurinstofnitrogen og serumkreatinin. Nefrotoksicitet blev observeret hos dyr ved

systemiske ekspositioner, som var mindst 3-10 gange højere end den, som blev opnået hos mennesker

med den anbefalede, terapeutiske dosis på 10 mg/dgl.

Ingen effekter på mandlig eller kvindelig fertilitet eller reproduktionsydelse opstod hos rotter, og der

var ingen embryotoksicitet eller teratogenicitet hos rotter eller kaniner, som fik adefovirdipivoxil oralt.

Når adefovir blev indgivet intravenøst til drægtige rotter i doser forbundet med markant

modertoksicitet (systemisk eksposition, som var 38 gange den, der blev opnået hos mennesker med

den terapeutiske dosis), blev embryotoksicitet, og en øget forekomst af fostermisdannelser (anasarca,

indsunkne øjne, navlebrok og hale med knæk) observeret. Ingen uønskede reaktioner på udviklingen

blev set ved systemiske ekspositioner, der var ca. 12 gange den, der blev opnået hos mennesker med

den terapeutiske dosis.

Adefovirdipivoxil var mutagen i

in vitro

-muselymfomcelleanalysen (med eller uden

stofskifteaktivering), men var ikke clastogen i

in vivo

-musemikronukleusanalysen.

Adefovir var ikke mutagen i mikrobielle mutagenicitetsanalyser, som involverede

Salmonella

typhimurium

(Ames) og

Escherichia coli

med eller uden stofskifteaktivering. Adefovir inducerede

kromosomaberrationer i

in vitro

human perifer blodlymfocytanalyse uden stofskifteaktivering.

I langtids carcinogenicitetsstudier hos rotter og mus med adefovirdipivoxil fandtes ingen

behandlingsrelateret stigning i tumorforekomst hos mus eller rotter (systemiske ekspositioner, som var

hhv. ca. 10 og 4 gange dem, der blev opnået hos mennesker med den terapeutiske dosis på

10 mg/dgl.).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Pregelatineret stivelse

Croscarmellosenatrium

Lactosemonohydrat

Talcum

Magnesiumstearat

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30°C. Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte

mod fugt. Hold flasken tæt tillukket.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Hepsera leveres i HD-polyethylen (HDPE)-flasker med børnesikret lukke. Hver flaske indeholder

30 tabletter, silicagel som tørremiddel og fiberpakningsmateriale.

Fås i følgende pakninger: ydre kartoner, der indeholder 1 flaske med 30 tabletter, og ydre kartoner, der

indeholder 90 (3 flasker med 30) tabletter. Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis

markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77

Irland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/03/251/001

EU/1/03/251/002

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 06. marts 2003

Dato for seneste fornyelse: 06. marts 2008

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

MM/ÅÅÅÅ

Yderligere oplysninger om Hepsera findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu.

EMA/297985/2013

EMEA/H/C/000485

EPAR - sammendrag for offentligheden

Hepsera

adefovirdipivoxil

Dette er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Hepsera. Det

forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet og nåede frem

til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om

anvendelsesbetingelserne for Hepsera.

Hvad er Hepsera?

Hepsera er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof adefovirdipivoxil. Det fås som tabletter (10

mg).

Hvad anvendes Hepsera til?

Hepsera anvendes til behandling af voksne med kronisk (langvarig) hepatitis B (en leversygdom, der

skyldes en infektion med hepatitis B-virus). Det anvendes til patienter med:

kompenseret leversygdom (hvor leveren er beskadiget men fungerer normalt), og hvor der

endvidere er tegn på, at virusset stadig formerer sig, og hvor der er tegn på leverbeskadigelse

(forhøjede niveauer af leverenzymet ‘alanin-amino-transferase’ [ALT] samt tegn på beskadigelse,

når levervævet undersøges under mikroskop). Da hepatitis B-virusset kan blive resistent over for

Hepsera, bør lægen kun ordinere Hepsera, hvis der ikke kan anvendes andre behandlinger, som

giver mindre risiko for udvikling af resistens,

dekompenseret leversygdom (hvor leveren er beskadiget og ikke fungerer normalt). For at

mindske risikoen for resistens skal Hepsera anvendes i kombination med et andet anti-hepatitis B-

middel, som ikke medfører resistens på same måde som Hepsera.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

© European Medicines Agency, 2013. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Hvordan anvendes Hepsera?

Behandling med Hepsera bør startes af en læge med erfaring i behandling af kronisk hepatitis B. Den

anbefalede dosis er 10 mg én gang daglig. Behandlingens varighed afhænger af patientens tilstand

samt respons på behandlingen. Patientens tilstand samt respons på behandlingen bør undersøges hver

sjette måned. Patienter med nyreproblemer bør tage Hepsera mindre hyppigt.

Det anbefales ikke at anvende Hepsera til patienter med svær nyresygdom, eller som er i dialyse (en

blodrensningsteknik) – det bør kun overvejes at anvende det til disse patienter, hvis de potentielle

fordele er større end de potentielle risici herved.

Yderligere oplysninger fremgår af produktresuméet (også en del af denne EPAR).

Hvordan virker Hepsera?

Det aktive stof i Hepsera, adefovirdipivoxil, er et ‘prodrug’, der omdannes til adefovir i kroppen.

Adefovir tilhører en gruppe af antivirale stoffer, der kaldes nukleotidanaloger. Adefovir påvirker

virkningsmekanismen for et viralt enzym kaldet DNA polymerase, som medvirker ved dannelsen af

viral DNA. Adefovir bremser virusset i at lave DNA og forhindrer, at den formerer sig og spredes.

Hvordan blev Hepsera undersøgt?

Hepsera er blevet undersøgt i to hovedundersøgelser, hvor det blev sammenlignet med placebo (en

uvirksom behandling). Den første undersøgelse omfattede 511 patienter, som var ‘HBeAg positive’

(smittede med den almindelige type hepatitis B-virus), og den anden undersøgelse omfattede 184

patienter, der var ‘HBeAg negative’ (smittede med et virus, der var muteret [ændret], hvilket medfører

en form for kronisk hepatitis B, som er vanskeligere at behandle). I begge undersøgelser blev

virkningen målt ved, at man efter 48 ugers behandling ved hjælp af en leverbiopsi (hvor en prøve af

levervævet udtages og undersøges under mikroskop) undersøgte, hvordan leverbeskadigelsen havde

udviklet sig.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Hepsera?

Hepsera var mere effektivt end placebo til at hæmme udviklingen af leversygdom. Blandt de patienter,

der fik Hepsera, oplevede 53 % af de HBeAg-positive og 64 % af de HBeAg-negative patienter en

bedring af leverbeskadigelsen, vurderet ved hjælp af en biopsi, sammenlignet med henholdsvis 25 %

og 33 % af de patienter, der fik placebo.

Hvilken risiko er der forbundet med Hepsera?

De hyppigste bivirkninger ved Hepsera (som optræder hos flere end 1 ud af 10 patienter) er forhøjede

kreatininniveauer (et tegn på nyreproblemer) samt asteni (svaghed). Den fuldstændige liste over de

indberettede bivirkninger ved Hepsera fremgår af indlægssedlen.

Hepsera må ikke anvendes af patienter, der er overfølsomme (allergiske) over for adefovirdipivoxil

eller andre af indholdsstofferne.

Hvorfor blev Hepsera godkendt?

Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) konkluderede, at fordelene ved Hepsera er større end

risiciene og anbefalede udstedelse af markedsføringstilladelse for Hepsera.

Hepsera

EMA/297985/2013

Side 2/3

Andre oplysninger om Hepsera:

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Hepsera den 6. marts 2003.

Den fuldstændige EPAR for Hepsera findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Hepsera, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 05-2013.

Hepsera

EMA/297985/2013

Side 3/3

Andre produkter

search_alerts

share_this_information