Zavesca

Б. ЛИСТОВКА

Листовка: Информация за потребителя

Zavesca 100 mg капсули

Миглустат (Miglustat)

Прочетете внимателно цялата листовка, преди да започнете да приемате това лекарство,

тъй като тя съдържа важна за Вас информация.

Запазете тази листовка. Може да се наложи да я прочетете отново.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Това лекарство е предписано единствено и лично на Вас. Не го преотстъпвайте на други

хора.То може да им навреди, независимо от това, че признаците на тяхното заболяване са

същите както Вашите.

Ако получите някакви нежелани реакции, уведомете Вашия лекар или фармацевт. Това

включва и всички възможни нежелани реакции, неописани в тази листовка. Вижте

точка 4.

Какво съдържа тази листовка:

Какво представлява Zavesca и за какво се използва

Какво трябва да знаете, преди да приемете Zavesca

Как да приемате Zavesca

Възможни нежелани реакции

Как да съхранявате Zavesca

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

1.

Какво представлява Zavesca и за какво се използва

Zavesca съдържа активното вещество миглустат, което принадлежи към група лекарства, които

влияят върху метаболизма. Той се използва за лечение на две заболявания:

Zavesca се използва за лечение на лек до умерен тип 1 на болестта на Гоше при

възрастни.

При болестта на Гоше тип 1, веществото, наречено глюкозилцерамид, не се изхвърля от

организма Ви. То се натрупва в някои клетки на имунната система на организма. Това може да

доведе до увеличаване на черния дроб и далака, промени в кръвта и болести на костите.

Обичайното лечение на болестта на Гоше тип 1 е ензим-заместваща терапия. Zavesca се

използва само когато пациентът се смята за неподходящ за лечение с ензим-заместваща

терапия.

Zavesca се използва също за лечение на прогресиращи неврологични симптоми при

болестта на Ниман-пик тип С при възрастни и деца.

Ако имате болестта на Ниман-пик тип С, масти от рода на гликосфинголипидите се натрупват в

клетките на мозъка. Това може да доведе до нарушения в неврологичните функции като бавно

движение на очите, равновесие, гълтане и памет, и гърчове.

Zavesca действа като потиска ензима, наречен “глюкозилцерамид синтетаза” който е отговорен

за първата стъпка в синтеза на повечето гликосфинголипиди.

2.

Какво трябва да знаете, преди да приемете Zavesca

Не приемайте Zavesca

ако сте алергични към миглустат или някоя друга от съставките на това лекарство

(изброени в точка 6).

Предупреждения и предпазни мерки

Говорете с Вашия лекар, преди да приемете Zavesca

ако страдате от бъбречно заболяване

ако страдате от чернодробно заболяване

Вашият лекар ще ви подложи на следните изследвания, преди и по време на лечението със

Zavesca:

преглед за проверка на нервите на ръцете и на краката Ви

определяне на нивото на витамин B

проследяване на растежа, ако сте дете или юноша с тип С на болестта на Ниман-Пик

проследяване на броя на тромбоцитите

Причината за тези изследвания е, че някои пациенти получават липса на чувствителност и

изтръпване в ръцете и краката или намаляване на телесното тегло, докато приемат Zavesca.

Прегледите ще помогнат на лекаря да реши дали тези явления се дължат на Вашето заболяване

или други съществуващи състояния, или на нежелани реакции, причинени от Zavesca (виж-те

точка 4 за повече подробности).

Ако имате диария, Вашият лекар може да препоръча да промените хранителния си режим, като

намалите приема на лактоза и въглехидрати, като захароза (захар), или да не приемате Zavesca

заедно с храна, или временно да намалите дозата, която приемате. В някои случаи лекарят

може да предпише лекарства против диария като лоперамид. Ако диарията Ви не се подобрява

от тези мерки или ако имате някакво друго коремно оплакване, консултирайте се с Вашия

лекар. В този случай Вашият лекар може да реши да направи допълнителни изследвания.

Пациентите мъже трябва да използват надежден контрацептивен метод по време на лечението

със Zavesca и три месеца след приключване на лечението.

Деца и юноши

Не давайте това лекарство на деца и юноши (под 18 години) с болестта на Гоше тип 1, защото

не е известно дали действа при тази болест.

Други лекарства и Zavesca

Информирайте Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е

възможно да приемате други лекарства.

Информирайте Вашия лекар, ако приемате лекарства, съдържащи имиглуцераза, които

понякога се приемат заедно със Zavesca. Те могат да намалят количеството на Zavesca в

организма Ви.

Бременност, кърмене и фертилитет

Не трябва да приемате Zavesca, ако сте бременна или смятате да забременеете. Вашият лекар

може да ви даде по-подробна информация. Трябва да използвате надежден контрацептивен

метод, докато приемате Zavesca. Не кърмете, докато приемате Zavesca.

Пациентите от мъжки пол трябва да използват надеждни методи за контрол на раждаемостта по

време на лечението им със Zavesca и три месеца след края на лечението.

Ако сте бременна или кърмите, смятате, че може да сте бременна или планирате бременност,

посъветвайте се с Вашия лекар или фармацевт, преди употребата на това лекарство.

Шофиране и работа с машини

От Zavesca може да получите замайване. Не шофирайте и не използвайте каквато и да е техника

или машини, ако се чувствате замаяни.

Zavesca съдържа натрий

Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на капсула, т.е. може да се каже, че

практически не съдържа натрий.

3.

Как да приемате Zavesca

Винаги приемайте това лекарство точно както Ви е казал Вашия лекар. Ако не сте сигурни в

нещо, попитайте Вашия лекар или фармацевт.

При болестта на Гоше тип 1 : При възрастни, обичайната доза е една капсула (100 mg)

три пъти дневно (сутрин, обед и вечер). Това означава максимум три капсули дневно

(300 mg).

При болестта на Ниман-пик тип С: Обичайната доза при възрастни и юноши (над 12

годишна възраст) е две капсули (200 mg) три пъти дневно (сутрин, след обед и вечер). Tова

означава максимум шест капсули дневно (600 mg).

За деца под 12 годишна възраст, Вашият лекар ще коригира дозата при болестта на Ниман-

пик тип С.

Ако имате проблем с бъбреците, може да получите по-ниска начална доза. Вашият лекар може

да намали дозата Ви, например до една капсула (100 mg) веднъж или два пъти дневно, ако

страдате от диария, когато приемате Zavesca (вижте точка 4). Вашият лекар ще определи колко

да продължи лечението Ви.

За да извадите капсулата:

Отделете по перфорацията

Отлепете хартията при стрелките

Натиснете капсулата през фолиото

Zavesca може да се приеме със или без храна. Капсулата Zavesca трябва да се глътне цяла с

чаша вода.

Ако сте приели повече от необходимата доза Zavesca

Ако приемете повече капсули, отколкото Ви е предписано, консултирайте се незабавно с

Вашия лекар. Zavesca е използван в клинични изпитания при дози, десет пъти по-големи от

препоръчваната доза: това причинява намаление на количеството на белите кръвни клетки и

други нежелани реакции, подобни на описаните в точка 4.

Ако сте пропуснали да приемете Zavesca

Вземете следващата капсула в обичайното време. Не вземайте двойна доза, за да компенсирате

пропуснатата доза. Вземете следващата капсула в обичайното време.

Ако сте спрели приема на Zavesca

Не спирайте приема на Zavesca без да сте говорили с Вашия лекар.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, свързани с употребата на това лекарство, моля

попитайте Вашия лекар или фармацевт.

4.

Възможни нежелани реакции

Като всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не

всеки ги получава.

Най-сериозните нежелани реакции:

Някои пациенти са получили мравучкане или изтръпване на ръцете и краката (често

наблюдавано). Това може да са признаци на периферна невропатия, дължаща се на нежеланите

реакции на Zavesca, или могат да се дължат на съществуващи състояния. Вашият лекар ще

направи някои изследвания преди и по време на лечение със Zavesca, за да прецени това (вижте

точка 2).

Ако получите някои от тези реакции, моля потърсете съвет от Вашия лекар възможно

най-бързо.

Ако получите лек тремор, обикновено треперене на ръцете, потърсете съвет от Вашия

лекар за това възможно най-бързо. Треморът често изчезва, без да се налага да спирате

лечението. В някои случаи ще се наложи Вашият лекар да намали дозата или да прекъсне

лечението със Zavesca, за да спре тремора.

Много чести – могат да засегнат повече от 1 на 10 човека

Най честите нежелани реакции са диария, флатуленция (газове), коремна (стомашна) болка,

загуба на тегло и намален апетит.

Ако отслабнете, когато започнете лечението със Zavesca, не се тревожете. Обикновено, хората

спират да отслабват в хода на лечението.

Чести – могат да засегнат до 1 на 10 човека

Честите нежелани реакции при лечението включват главоболие, замайване, парестезия

(мравучкане или изтръпване), нарушена координация, хипестезия (намален усет за допир),

диспепсия (киселини), гадене (повдигане), запек и повръщане, подуване или дискомфорт на

корема (стомаха) и тромбоцитопения (намален брой на тромбоцитите в кръвта).

Неврологичните симптоми и тромбоцитопенията може да се дължат на основното заболяване.

Други възможни нежелани реакции са мускулни спазми или слабост, умора, втрисане и

прилошаване, депресия, проблеми със съня, нарушена памет и намалено либидо.

Повечето пациенти получават една или повече от тези нежелани реакции, обикновено в

началото на лечението или периодично по време на лечението. В повечето случаи те са леки и

изчезват доста бързо. Ако някои от тези нежелани реакции създават проблеми, консултирайте

се с Вашия лекар. Той или тя може да намали дозата на Zavesca, или да препоръча други

лекарства, които да помогнат за контрола на нежеланите реакции.

Съобщаване на нежелани реакции

Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции уведомете Вашия лекар или

фармацевт. Това включва всички възможни неописани в тази листовка нежелани реакции.

Можете също да съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за

съобщаване, посочена в Приложение V. Като съобщавате нежелани реакции, можете да дадете

своя принос за получаване на повече информация относно безопасността на това лекарство.

5.

Как да съхранявате Zavesca

Съхранявайте на място, недостъпно за деца.

Не използвайте това лекарство след срока на годност отбелязан върху картонената опаковка

след „Годен до:”. Срокът на годност отговаря на последния ден от посочения месец.

Да не се съхранява над 30

Не изхвърляйте лекарствата в канализацията или в контейнера за домашни отпадъци.

Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърляте ненужните Ви лекарства. Тези мерки ще

спомогнат за опазване на околната среда.

6.

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

Какво съдържа Zavesca

Активното вещество е миглустат 100 mg.

Другите съставки са:

Натриев нишестен гликолат,

Повидон (K30),

Магнезиев стеарат

Желатин,

Титанов диоксид (Е171)

Черен железен оксид (Е172),

Шеллак.

Как изглежда Zavesca и какво съдържа опаковката

Zavesca е бяла капсула 100 mg с обозначение “OGT 918”, напечатано с черно върху капачето и

“100”, напечатано с черно върху тялото.

Кутия с 4 блистера, като всеки блистер съдържа по 21 капсули, или общо 84 капсули.

Притежател на разрешението за употреба

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Белгия

Производител:

Actelion Manufacturing GmbH

Emil-Barell-Strasse 7

79639 Grenzach-Wyhlen

Германия

Janssen Pharmaceutica NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Белгия

België/Belgique/Belgien

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tél/Tel: +32 14 64 94 11

janssen@jacbe.jnj.com

Lietuva

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tel: +370 5 278 68 88

lt@its.jnj.com

България

Luxembourg/Luxemburg

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Teл.: +359 2 489 94 00

jjsafety@its.jnj.com

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tél/Tel: +32 14 64 94 11

janssen@jacbe.jnj.com

Česká republika

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tel: +420 227 012 227

Magyarország

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tel: +36 1 884 2858

janssenhu@its.jnj.com

Danmark

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tlf: +45 4594 8282

jacdk@its.jnj.com

Malta

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tel: +356 2397 6000

Deutschland

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tel: +49 2137 955 955

jancil@its.jnj.com

Nederland

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tel: +31 76 711 1111

janssen@jacnl.jnj.com

Eesti

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tel: +372 617 7410

ee@its.jnj.com

Norge

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tlf: +47 24 12 65 00

jacno@its.jnj.com

Ελλάδα

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Τηλ: +30 210 80 90 000

Österreich

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tel: +43 1 610 300

España

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tel: +34 91 722 81 00

contacto@its.jnj.com

Polska

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tel: +48 22 237 60 00

France

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03

medisource@its.jnj.com

Portugal

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tel: +351 214 368 600

Hrvatska

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tel: +385 1 6610 700

jjsafety@JNJCR.JNJ.com

România

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tel: +40 21 207 1800

Ireland

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tel: +353 1 800 709 122

Slovenija

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tel: +386 1 401 18 00

Janssen_safety_slo@its.jnj.com

Ísland

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Sími: +354 535 7000

janssen@vistor.is

Slovenská republika

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tel: +421 232 408 400

Italia

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tel: 800.688.777 / +39 02 2510 1

janssenita@its.jnj.com

Suomi/Finland

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Puh/Tel: +358 207 531 300

jacfi@its.jnj.com

Κύπρος

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Τηλ: +357 22 207 700

Sverige

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tel: +46 8 626 50 00

jacse@its.jnj.com

Latvija

Actelion, a division of Janssen-Cilag International

Tel: +371 678 93561

lv@its.jnj.com

United Kingdom

Janssen-Cilag Ltd.

Tel: +44 1 494 567 444

Дата на последно преразглеждане на листовката:

Подробна информация за товалекарство е предоставена на уебсайта на Европейската агенция

по лекарствата: http://www.ema.europa.eu. Посочени са също линкове към други уебсайтове,

където може да се намери информация за редки заболявания и лечения.

ПРИЛОЖЕНИЕ I

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Zavesca 100 mg капсули

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка капсула съдържа 100 mg миглустат (miglustat).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Капсула, твърда

Бели капсули с обозначение “OGT 918”, напечатано с черно мастило върху капачето и “100”,

напечатано с черно мастило върху тялото.

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Zavesca е показан за перорално лечение на възрастни пациенти с лек до умерен тип 1 на

болестта на Gaucher. Zavesca може да се използва само за лечението на пациенти, при които

ензим-заместващата терапия е неподходяща (вж. точки 4.4 и 5.1).

Zavesca е показан за лечение на прогресиращи неврологични прояви при възрастни пациенти и

при педиатрични пациенти с болест на Niemann-Pick тип С (вж. точки 4.4 и 5.1).

4.2

Дозировка и начин на приложение

Терапията трябва да се ръководи от лекари, които имат опит в лечението на болестта на

Gaucher или съответно болест на Niemann-Pick тип С.

Дозировка

Дозировка при болест на Gaucher тип 1

Bъзрастни

Препоръчителната начална доза за лечението на възрастни пациенти с болестта на Gaucher тип

1 е 100 mg три пъти дневно.

Временно намаляване на дозата до 100 mg веднъж или два пъти дневно може да се наложи при

някои пациенти при появата на диария.

Педиатрична популация

Eфикасността на Zavesca при деца и юноши на възраст 0 до 17 години с тип 1 на болестта на

Gaucher все още не е установена. Липсват данни.

Дозировка при болест на Niemann-Pick тип С

Bъзрастни

Препоръчваната доза за лечението на възрастни пациенти с болест на Niemann-Pick тип С е

200 mg три пъти дневно.

Педиатрична популация

Препоръчителната доза за лечението на юноши (на 12-годишна възраст и по-големи) с болест

на Niemann-Pick тип С е 200 mg три пъти дневно.

Дозировката при пациенти под 12-годишна възраст трябва да бъде адаптирана въз основа на

телесната повърхност, както е показано по-долу:

Телесна повърхност

Препоръчвана доза

1,25

200 mg три пъти дневно

0,88 – 1,25

200 mg два пъти дневно

0,73 – 0,88

100 mg три пъти дневно

0,47 – 0,73

100 mg два пъти дневно

0,47

100 mg един път дневно

Временно намаляване на дозата може да се наложи при някои пациенти при появата на диария.

Ползата за пациента при лечението със Zavesca трябва да бъде редовно оценявана (вж.

Точка 4.4).

Съществува ограничен опит с употребата на Zavesca при пациенти под 4-годишна възраст с

болест на Niemann-Pick тип С.

Специални популации

Старческа възраст

Няма опит от употребата на Zavesca при пациенти над 70-годишна възраст

Бъбречно увреждане

Фармакокинетичните данни показват увеличена системна експозиция на миглустат при

пациенти с бъбречно увреждане. При пациенти със регулиран креатининов клирънс 50–

70 ml/min/1,73 m

, трябва да се започне с доза 100 mg два пъти дневно при пациенти с болестта

на Gaucher тип 1 и с доза 200 mg два пъти дневно ( променена въз основа на телесната

повърхност при пациенти под 12-годишна възраст) при пациенти с болест на Niemann-Pick

тип С.

При пациенти с регулиран креатининов клирънс 30–50 ml/min/1,73 m

, трябва да се започне с

доза от една капсула 100 mg един път дневно при пациенти с болестта на Gaucher тип 1 и с доза

100 mg два пъти дневно (променена въз основа на телесната повърхност при пациенти под

12-годишна възраст) при пациенти с болест на Niemann-Pick тип С. Не се препоръчва

прилагането на лекарствения продукт при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов

клирънс < 30 ml/min/1,73 m

) (вж. точки 4.4 и 5.2).

Чернодробно увреждане

Zavesca не е оценена при пациенти с чернодробно увреждане.

Начин на приложение

Zavesca може да се приема със или без храна.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества,

изброени в точка 6.1.

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Tремор

Приблизително при 37% от пациентите при клинични изпитвания при болестта на Gaucher тип

1 и 58% от пациентите при клинично изпитване при болест на Niemann-Pick тип С, се съобщава

за тремор по време на лечението. При болестта на Gaucher тип 1 треморът се описва като

засилен физиологичен тремор на ръцете. Tреморът обикновено започва през първия месец и в

много случаи изчезва по време на лечението между 1-ия и 3-ия месец. Намаляването на дозата

може да намали тремора обикновено само за няколко дни, но понякога може да се наложи

прекъсване на лечението.

Гастроинтестинални нарушения

При повече от 80% от пациентите са наблюдавани гастроинтестинални събития, предимно

диария, или в началото на лечението, или периодично по време на лечението (вж. точка 4.8).

Механизмът е най-вероятно инхибиране на интестиналните дизахаридази като захарозо-

изомалтаза в гастроинтестиналния тракт, което води до намалена абсорбция на хранителни

дизахариди. В клиничната практика се наблюдават миглустат-индуцирани гастроинтестинални

събития, които отговарят на индивидуализирани промени в хранителния режим (например,

намаляване на приема на захароза, лактоза и на други въглехидрати), прием на Zavesca между

хранене и/или с лекарства против диария като лоперамид. При някои пациенти може да е

необходимо временно намаляване на дозата. Пациентите с хронична диария или тези с упорити

гастроинтестинални събития, при които не се наблюдава подобрение от тези интервенции,

трябва да се изследват според клиничната практика. Не е правена оценка на Zavesca при

пациенти с анамнеза за значимо гастроинтестинално заболяване, в това число възпалително

заболяване на червата.

Ефекти върху сперматогенезата

Пациентите мъже трябва да използват надежден контрацептивен метод, докато приемат

Zavesca. Изследвания при плъхове показват, че миглустат влияе отрицателно върху

сперматогенезата и върху параметрите на спермата и намалява фертилитета (вж. точки 4.6 и

5.3). Преди да е налична допълнителна информация, когато желаят да имат деца, пациентите

мъже трябва да спрат приема на Zavesca и да използват надежден контрацептивен метод още

три месеца.

Специални популации

Поради ограничения опит, Zavesca трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с

бъбречно и чернодробно увреждане. Съществува тясна връзка между бъбречната функция и

клирънса на миглустат, като експозицията на миглустат подчертано се увеличава при пациенти

със тежко бъбречно увреждане (вж. точка 5.2). Понастоящем клиничният опит при такива

пациенти не е достатъчен, за да се правят препоръки за дозата. Не се препоръчва употребата на

Zavesca при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min/1,73 m

Болест на Gaucher тип 1

Въпреки че не е осъществено пряко сравнение с ензим-заместващата терапия (ЕЗТ) при

нелекувани досега пациенти с болестта на Gaucher тип 1, няма доказателства, че Zavesca е по-

ефикасен и безопасен от ензим-заместващата терапия. Ензим-заместващата терапия е

стандартната грижа при пациенти, които се нуждаят от лечение на болестта на Gaucher тип 1

(вж. точка 5.1). Ефикасността и безопасността на Zavesca не е оценявана конкретно при

пациенти с тежка форма болест на Gaucher.

Препоръчва се редовен контрол на нивото на витамин B

, поради честата недостатъчност на

витамин B

при пациенти с болестта на Gaucher тип 1.

Съобщени са случаи на периферна невропатия при пациенти, лекувани със Zavesca, със или без

съпътстващи състояния като недостатъчност на витамин B

, или моноклонална гамопатия.

Периферната невропатия изглежда е по-честа при пациенти с болестта на Gaucher тип 1 в

сравнение с общата популация. Всички пациенти трябва да бъдат подложени на неврологична

оценка на изходно ниво и редовно след това.

Препоръчва се следене на броя на тромбоцитите при пациенти с болестта на Gaucher тип 1.

Леко намаление на броя на тромбоцитите, без да е свързано с кървене, е наблюдавано при

пациенти с болест на Gaucher тип 1, които са преминали от ЕЗТ на Zavesca.

Болест на Niemann-Pick тип С

Ползата от лечението със Zavesca на неврологичните прояви при пациенти с болест на

Niemann-Pick тип С трябва да се оценява редовно, например на всеки 6 месеца.

Продължителността на лечението трябва да се оцени отново най-малко след 1 година лечение

със Zavesca.

Леко понижение на броя на тромбоцитите, без да е свързано с кървене, е наблюдавано при

някои пациенти с болест на Niemann-Pick тип С, лекувани с Zavesca. При пациенти, включени

в клинично изпитване, 40%-50% oт пациентите имат изходен брой на тромбоцитите под

долната граница на нормата. Препоръчва се следене на броя на тромбоцитите при тези

пациенти.

Педиатрична популация

Съобщен е намален растеж при някои педиатрични пациенти с болест на Niemann-Pick тип С в

ранната фаза на лечение с миглустат, при което началното намалено наддаване на тегло може

да се придружава или последва от намалено нарастване на височина. Растежът при деца и

юноши трябва да се следи по време на лечението с Zavesca. Съотношението полза/риск трябва

отново да се оценява на индивидуална основа с оглед продължаване на лечението.

Натрий

Това лекарство съдържа по-малко от 1 mmol натрий (23 mg) на капсула, т.е. може да се каже, че

практически не съдържа натрий.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Ограничените данни предполагат, че едновременно прилагане на Zavesca и ензимно заместване

с имиглуцераза при пациенти с тип 1 на болестта на Gaucher може да доведе до намалена

експозиция на миглустат (приблизително намаление от 22% на C

и 14% на AUC са

установени при проучване с малки паралелни групи). Това проучване също показва, че Zavesca

няма ефект или има ограничен ефект върху фармакокинетиката на имиглуцеразата .

4.6

Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Няма достатъчно данни от употребата на миглустат при бременни жени. Проучванията при

животни показват репродуктивна токсичност, включително дистокия (вж. точка 5.3). Не е

известен потенциалният риск при хората. Миглустат преминава през плацентата и не трябва да

се използва по време на бременност.

Кърмене

Не е установено дали миглустат се отделя в кърмата. Zavesca не трябва да се приема по време

на кърмене.

Фертилитет

Проучвания при плъхове показват, че миглустат има нежелани ефекти върху параметрите на

спермата (подвижност и морфология), което намалява фертилитета (вж. точки 4.4 и 5.3). До

получаване на допълнителна информация, се съветва преди да се правят опити за зачеване,

пациентите от мъжки пол да прекъснат приема на Zavesca и да използват надеждни

контрацептивни методи 3 месеца след това.

При жените с детероден потенциал трябва да се използват контрацептивни мерки.

Пациентите от мъжки пол трябва да използват надеждни контрацептивни методи, докато

приемат Zavesca (вж. точки 4.4 и 5.3).

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Zavesca повлиява пренебрежимо способността за шофиране и работа с машини. Като честа

нежелана реакция се съобщава замаяност, и пациентите, страдащи от замаяност не трябва да

шофират или да работят с машини.

4.8

Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила на безопасност

Най-честите нежелани реакции, съобщени при клинични проучвания със Zavesca са диария,

флатуленция, коремна болка, загуба на тегло и тремор (вж. точка 4.4). Най-честата сериозна

нежелана реакция, съобщена при лечение със Zavesca при клинични проучвания е периферна

невропатия (вж. точка 4.4).

В 11 клинични проучвания, при различни показания, 247 пациенти са лекувани със Zavesca в

доза 50-200 mg три пъти на ден в продължение средно на 2,1 години. От тези пациенти 132 са с

болест на Gaucher тип 1 и 40 с болест на Niemann-Pick тип С. Нежеланите реакции в повечето

случаи са леки до умерени по тежест и се наблюдават със сходна честота при изследваните

показания и дози.

Списък на нежелани лекарствени реакции в табличен вид

Нежелани реакции от клинични изпитвания или спонтанни съобщения, възникващи при > 1%

от пациентите, са изброени в таблицата по-долу по системо-органни класове и честота (много

чести:

1/10, чести:

1/100 < 1/10 нечести:

1/1 000 дo <1/100, редки:

1/10 000 дo <1/1 000,

много редки: <1/10 000).). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции

се изброяват в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Нарушения на кръвта и лимфната система

Чести

Тромбоцитопения

Нарушения на метаболизма и храненето

Много чести

Загуба на тегло, намален апетит

Психични нарушения

Чести

Депресия, безсъние, намалено либидо

Нарушения на нервната система

Много чести

Тремор

Чести

Периферна невропатия, атакция, амнезия, парестезия,

хипестезия, главоболие, замаяност,

Стомашно-чревни нарушения

Много чести

Диария, флатуленция, болки в корема

Чести

Гадене, повръщане, раздуване на корема/дискомфорт, запек,

диспепсия,

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести

Мускулни спазми, мускулна слабост

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Чести

Умора, астения, втрисане и прилошаване

Изследвания

Чести

Отклонения в изследванията на нервната проводимост

Описание на избрани нежелани лекарствени реакции

Загуба на теглото се съобщава при 55% от пациентите. Най-голямата честота на поява е

наблюдавана между 6 и 12 месеца.

Zavesca е проучван при показания, при които някои събития, съобщавани като нежелани

лекарствени реакции, като например неврологични и невропсихологични симптоми/признаци,

когнитивна дисфункция и тромбоцитопения, могат да се дължат също и на подлежащото

състояние.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за

лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка

подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в

Приложение V.

4.9

Предозиране

Симптоми

Не са установени остри симптоми при предозиране. Zavesca е прилаган в дози до 3 000 mg/ден

в продължение до шест месеца при HIV позитивни пациенти по време на клинични изпитвания.

Наблюдаваните нежелани реакции включват гранулоцитопения, замайване и парестезия.

Левкопения и неутропения също са наблюдавани в подобна група пациенти, които са

получавали 800 mg/ден или по-високи дози.

Поведение

В случай на предозиране се препоръчват общи медицински грижи.

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Други продукти, повлияващи храносмилателната система и

метаболизма. ATC Код: A16AX06

Болест на Gaucher тип 1

Болестта на Gaucher тип 1 е наследствено метаболитно заболяване, предизвикано от

неспособността за разграждане на глюкозилцерамида, което води до натрупване на това

вещество в лизозомите и до често срещана патология. Миглустат е инхибитор на

глюкозилцерамид синтетазата, ензимът, отговорен за първата стъпка в синтеза на повечето

гликолипиди. In vitro глюкозилцерамид синтетазата се инхибира от миглустат с IC

20-37 µM.

Освен това инхибиторно действие на нелизозомна глюкозилцерамидаза е доказано

експериментално in vitro. Инхибиторното действие върху глюкозилцерамид синтетазата дава

обосновка за терапията за субстратна редукция при болестта на Gaucher.

Основното изпитване на Zavesca е проведено при пациенти, неспособни или отказващи да

бъдат подложени на ензим-заместваща терапия. Причините за невъзможост да се приложи

ензим-заместваща терапия включват натоварване с интравенозни инфузии и затруднен венозен

достъп . Двайсет и осем пациенти с болестта на Gaucher с лек до среден тип 1 са били включени

в това 12-месечно несравнително проучване, като 22 пациенти са завършили проучването. На

дванайсетия месец е установено средно намаляване на обема на черния дроб с 12,1% и средно

намаляване на обема на далака с 19,0%. Установено е средно увеличение на концентрацията на

хемоглобина от 0,26 g/dl и средно увеличение на броя на тромбоцитите от 8,29

/l. След

това осемнайсет пациенти продължават да получават Zavesca според опционален протокол за

удължено лечение. Клиничната полза при тринайсет пациенти е оценена на 24-тия и 36-

тия месец. След тригодишно непрекъснато лечение със Zavesca, средното намаление на обема

на черния дроб и далака е съответно 17,5% и 29,6%. Установено е средно увеличение от

22,2

/l на броя на тромбоцитите и средно увеличение от 0,95 g/dl в концентрацията на

хемоглобина.

Проведено е второ, открито, контролирано проучване. Рандомизирани са 36 пациенти, които са

получавали минимум 2 години ензим-заместваща терапия, разделени на три групи:

продължаване на лечението с имиглуцераза, имиглуцераза в комбинация със Zavesca или

преминаване изцяло на Zavesca. Това проучване е проведено за период от 6 месеца на

рандомизирано сравнение, последван от 18 месеца период на продължение, през който всички

пациенти получават Zavesca като монотерапия. През първите 6 месеца при пациентите,

преминали на Zavesca, обемът на черния дроб и далака, както и нивото на хемоглобина, остават

непроменени. При някои пациенти е наблюдавано намаление на броя на тромбоцитите и

увеличение на хитотриозидазната активност, което показва, че монотерапията със Zavesca не

може да поддържа еднакъв контрол на активността на болестта при всички пациенти. В

периода на продължение участват 29 пациенти. При сравнение с измерванията на 6-ия месец,

контролът на заболяването не се променя след 18 и 24 месеца монотерапия със Zavesca

(съответно 20 и 6 пациенти). Нито един пациент не е показал бързо влошаване на болестта на

Gaucher тип 1 след преминаване на монотерапия със Zavesca.

При горните две проучвания е прилагана дневна доза от 300 mg Zavesca, разделена на три

приема. Допълнително проучване на монотерапия е проведено при 18 пациенти с обща дневна

доза от 150 mg, като резултатите сочат намалена ефикасност в сравнение с общата дневна доза

от 300 mg.

Отворено, несравнително, 2-годишно проучване е включило 42 пациенти с болест на

Gaucher тип 1, които са получили ЕЗТ в продължение на най-малко 3 години и са покрили

критериите за стабилна болест в продължение на най-малко 2 години. Пациентите са били

прехвърлени на монотерапия с миглустат 100 mg три пъти дневно. Обемът на черния дроб (като

първичен показател за ефикасност) е бил непроменен от изходно ниво до края на лечението.

Лечението с миглустат е прекратено преждевременно при шест пациенти, поради потенциално

влошаване на болестта, както е определено в проучването. При тринадесет пациенти лечението

е прекратено поради нежелано събитие. Наблюдавано е незначително средно намаляване на

хемоглобина [–0,95 g/dL (95% CI: –1,38, –0,53)] и на броя на тромбоцитите [-44.1 × 10

/L (95%

CI: –57,6, –30,7)] между изходното ниво и края на лечението. Двадесет и един пациенти са

завършили 24 месеца на лечение с миглустат. От тези пациенти, 18 на изходно ниво са били в

рамките на установени терапевтични цели за обем на черен дроб и далак, нива на хемоглобина

и брой на тромбоцитите, като 16 пациенти са останали в тези терапевтични цели на Месец 24.

Костните прояви на болестта на Gaucher тип 1 са били оценени в три открити клинични

проучвания при пациенти, лекувани с миглустат 100 mg 3 пъти дневно за период до 2 години

(n = 72). При сборен анализ на неконтролирани данни, Z-скоровете на костната минерална

плътност на лумбален прешлен и шийка на бедрената кост се увеличават с повече от

0,1 единица в сравнение с изходните стойности при 27 (57%) и 28 (65%) от пациентите с

лонгитудинални измервания на костната плътност. Не са наблюдавани събития на костна криза,

аваскуларна некроза или фрактура по време на периода на лечение.

Болест на Niemann-Pick тип С

Болест на Niemann-Pick тип С е много рядко, неизменно прогресиращо и евентуално фатално

невродегенеративно заболяване, характеризиращо се с нарушен вътреклетъчен транспорт на

липиди. Неврологичните прояви се считат за вторични на абнормното натрупване на

гликосфинголипиди в невроните и глиялните клетки.

Данните в подкрепа на безопасността и ефикасността на Zavesca при болест на Niemann-Pick

тип С произхождат от проспективно отворено клинично изпитване и ретроспективно обзорно

проучване. Клиничното изпитване включва 29 възрастни пациенти и юноши за 12-месечен

контролиран период, последван от удължена терапия със средна обща продължителност

3,9 години и до 5,6 години. Като допълнение 12 педиатрични пациенти са включени в

неконтролирано подпроучване със средна обща продължителност 3,1 години и до 4,4 години.

От 41 пациенти, включени в изпитването, 14 пациенти са лекувани със Zavesca в продължение

на повече от 3 години. Обзорното проучване включва серия случаи на 66 пациенти лекувани с

Zavesca извън клиничното проучване със средна продължителност 1,5 години. Двата пакета

данни включват деца, юноши и възрастни пациенти с възрастов интервал от 1 година до

43 години. Обичайната доза Zavesca при възрастните пациенти е 200 mg три пъти дневно и е

коригирана спрямо телесната повърхност при педиатричните пациенти.

Като цяло, данните сочат, че лечението със Zavesca може да намали прогресията на клинично

значимите неврологични симптоми при пациенти с болест на Niemann-Pick тип С.

Ползата от лечението със Zavesca на неврологичните прояви при пациенти с болест на

Niemann-Pick тип С трябва да се оценява редовно, например на всеки 6 месеца.

Продължителността на лечението трябва да се оцени отново най-малко след 1 година лечение

със Zavesca (вж. точка 4.4).

5.2

Фармакокинетични свойства

Фармакокинетичните параметри на миглустат са оценени при здрави хора и при малък брой

пациенти с болестта на Gaucher тип 1, болестта на Fabry, инфектирани с HIV пациенти и при

възрастни, юноши и деца с болест на Niemann-Pick тип С или тип 3 на болестта на Gaucher.

Кинетиката на миглустат изглежда е линейна и зависи от дозата, а не зависи от времето. При

здрави хора миглустат се абсорбира бързо. Максимални плазмени концентрации се достигат

около два часа сред приемането на дозата. Не е установена абсолютната бионаличност.

Едновременното приемане на храна намалява степента на абсорбция (C

намалява с 36% и

се забавя с 2 часа), но той няма статистически значим ефект върху степента на абсорбция на

миглустат (AUC намалява с 14%).

Привидният обем на разпределение на миглустат е 83 l. Миглустат не се свързва с плазмените

протеини. Миглустат се елиминира главно чрез ренална екскреция, с възстановяване в урината

на непроменено лекарство, отговарящо на 70-80% oт дозата Привидният перорален клирънс

(CL/F) е 230 ± 39 ml/min. Средният полуживот е 6–7 часа.

След прилагане на еднократна доза от 100 mg

C-миглустат при здрави доброволци, 83% oт

радиоактивността е възстановена в урината и 12% във фекалиите. Няколко метаболита са

установени в урината и фекалиите. Преобладаващият метаболит в урината е миглустат

глюкуронид, който отговаря на 5% oт дозата. Терминалният полуживот на радиоактивността в

плазмата е 150 часа., което предполага наличието на един или повече метаболити с много дълъг

полуживот. Метаболитът, отговорен за това, не е идентифициран, но може да кумулира и да

достигне концентрации, надвишаващи тези на миглустат в стационарно състояние.

Фармакокинетиката на миглустат е подобна при възрастни пациенти с болест на Gaucher тип 1

и болест на Niemann-Pick тип С, сравнени със здрави хора.

Педиатрична популация

Фармакокинетични данни са получени при педиатрични пациенти с болестта на Gaucher тип 3

на възраст от 3 дo 15 години и пациенти с болест на Niemann-Pick тип С на възраст 5–16

години. При деца доза от 200 mg, приложена три пъти дневно, адаптирана спрямо телесната

повърхност, води до стойности на C

и AUC

приблизително два пъти по-високи от тези,

достигнати след 100 mg три пъти дневно при пациенти с болестта на Gaucher тип 1, което

отговаря на линейната фармакокинетика на миглустат. В стационарно състояние

концентрацията на миглустат в цереброспиналната течност при шестима пациенти с болестта

на Gaucher тип 3 е 31,4–67,2% oт тази в плазмата.

Ограничени данни при пациенти с болестта на Fabry и с нарушена бъбречна функция показват,

че CL/F намалява с намаляване на бъбречната функция. Въпреки че броят на пациентите с леко

и средно бъбречно увреждане е много малък, данните показват приблизително намаление на

CL/F съответно с 40% и 60%, при леко и умерено бъбречно увреждане (вж. точка 4.2). Данните

при тежко бъбречно увреждане са ограничени само до двама пациенти с креатининов клирънс в

обхвата 18 – 29 ml/min и не могат да се екстраполират под този обхват. Данните предполагат

намаление в CL/F поне със 70% при пациенти с тежко бъбречно увреждане.

При наличния обхват от данни не е отбелязана значима връзка или влияние между

фармакокинетичните параметри на миглустат и демографските променливи (възраст, индекс на

телесната маса (ИТМ), пол или раса).

Няма налични фармакокинетични данни за пациенти с чернодробно увреждане или при хора в

старческа възраст (> 70 години).

5.3

Предклинични данни за безопасност

Главните ефекти, общи за всички видове, са загуба на тегло и диария, а при по-високи дози –

увреждане на гастроинтестиналната лигавица (ерозии и язви). Други ефекти, наблюдавани при

животните при дози, които водят до нива на експозиция, подобни на или умерено по-високи от

нивото на клинично експозиция, включват: промени в лимфоидните органи при всички

изследвани видове, промени на трансаминазите, вакуолизация на щитовидната жлеза и

панкреаса, катаракти, нефропатия и миокардни промени при плъхове. Тези промени се считат

за резултат от отслабването на организма.

Приложението на миглустат при мъжки и женски Sprague-Dawley плъхове посредством

перорален прием през сонда за период от 2 години при дозови нива 30, 60 и 180 mg/kg/ден е

довело до повишена честота на хиперплазия на тестикуларните интерстициални клетки (клетки

на Leydig) и на аденоми при мъжките плъхове при всички дозови нива. Системната експозиция

на най-ниската доза е била по-малка или сравнима с тази, наблюдавана (въз основа на AUC

при препоръчваната доза за хора. Нивото, при което не се наблюдава ефект (NOEL), не е

установено и ефектът не е доза-зависим. Не е имало свързано с лекарството повишаване на

туморната честота в други органи на мъжките или женските плъхове. Механистични

проучвания разкриват специфичен за плъховете механизъм, за който се счита, че има малко

практическо значение при хората.

Приложението на миглустат при мъжки и женски CD1 мишки посредством перорален прием

през сонда при дозови нива от 210, 420 и 840/500 mg/kg/ден (дозата се намалява след половин

година) за период от 2 години е довело до повишена честота на възпалителните и

хиперпластичните лезии в дебелото черво и при двата пола. Основани на mg/kg/ден и