Trobalt

Europeiska unionen - svenska - EMA (European Medicines Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

19-11-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

19-11-2018

Aktiva substanser:
retigabin
Tillgänglig från:
Glaxo Group Limited 
ATC-kod:
N03AX21
INN (International namn):
retigabine
Terapeutisk grupp:
Antiepileptika,
Terapiområde:
Epilepsi
Terapeutiska indikationer:
Trobalt är indicerat som tilläggsbehandling av läkemedelsresistenta anfall vid anfall med eller utan sekundär generalisering hos patienter i åldrarna 18 år med epilepsi, där andra lämpliga läkemedelskombinationer har visat sig otillräckliga eller inte tolererats.
Produktsammanfattning:
Revision: 12
Bemyndigande status:
kallas
Godkännandenummer:
EMEA/H/C/001245
Tillstånd datum:
2011-03-27
EMEA-kod:
EMEA/H/C/001245

Dokument på andra språk

Bipacksedel Bipacksedel - bulgariska

19-11-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - bulgariska

19-11-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - bulgariska

19-11-2018

Bipacksedel Bipacksedel - spanska

19-11-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - spanska

19-11-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - spanska

19-11-2018

Bipacksedel Bipacksedel - tjeckiska

19-11-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tjeckiska

19-11-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tjeckiska

19-11-2018

Bipacksedel Bipacksedel - danska

19-11-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - danska

19-11-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - danska

19-11-2018

Bipacksedel Bipacksedel - tyska

19-11-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tyska

19-11-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tyska

19-11-2018

Bipacksedel Bipacksedel - estniska

19-11-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - estniska

19-11-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - estniska

19-11-2018

Bipacksedel Bipacksedel - grekiska

19-11-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - grekiska

19-11-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - grekiska

19-11-2018

Bipacksedel Bipacksedel - engelska

19-11-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - engelska

19-11-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - engelska

19-11-2018

Bipacksedel Bipacksedel - franska

19-11-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - franska

19-11-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - franska

19-11-2018

Bipacksedel Bipacksedel - italienska

19-11-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - italienska

19-11-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - italienska

19-11-2018

Bipacksedel Bipacksedel - lettiska

19-11-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - lettiska

19-11-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - lettiska

19-11-2018

Bipacksedel Bipacksedel - litauiska

19-11-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - litauiska

19-11-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - litauiska

19-11-2018

Bipacksedel Bipacksedel - ungerska

19-11-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - ungerska

19-11-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - ungerska

19-11-2018

Bipacksedel Bipacksedel - maltesiska

19-11-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - maltesiska

19-11-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - maltesiska

19-11-2018

Bipacksedel Bipacksedel - nederländska

19-11-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - nederländska

19-11-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - nederländska

19-11-2018

Bipacksedel Bipacksedel - polska

19-11-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - polska

19-11-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - polska

19-11-2018

Bipacksedel Bipacksedel - portugisiska

19-11-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - portugisiska

19-11-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - portugisiska

19-11-2018

Bipacksedel Bipacksedel - rumänska

19-11-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - rumänska

19-11-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - rumänska

19-11-2018

Bipacksedel Bipacksedel - slovakiska

19-11-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovakiska

19-11-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovakiska

19-11-2018

Bipacksedel Bipacksedel - slovenska

19-11-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovenska

19-11-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovenska

19-11-2018

Bipacksedel Bipacksedel - finska

19-11-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - finska

19-11-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - finska

19-11-2018

Bipacksedel Bipacksedel - norska

19-11-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - norska

19-11-2018

Bipacksedel Bipacksedel - isländska

19-11-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - isländska

19-11-2018

Bipacksedel Bipacksedel - kroatiska

19-11-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - kroatiska

19-11-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - kroatiska

19-11-2018

Läs hela dokumentet

B. BIPACKSEDEL

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Bipacksedel: Information till användaren

Trobalt 50 mg filmdragerade tabletter

Trobalt 100 mg filmdragerade tabletter

Trobalt 200 mg filmdragerade tabletter

Trobalt 300 mg filmdragerade tabletter

Trobalt 400 mg filmdragerade tabletter

retigabin

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även biverkningar

som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Trobalt är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Trobalt

Hur du tar Trobalt

Eventuella biverkningar

Hur Trobalt ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Trobalt är och vad det används för

Trobalt innehåller den aktiva substansen retigabin. Trobalt hör till en läkemedelsgrupp som kallas

antiepileptika.

Det verkar genom att förhindra den överaktivitet i hjärnan som utlöser epileptiska anfall

(attacker).

Trobalt används för att behandla epileptiska anfall som påverkar en del av hjärnan (partiella anfall),

vilka eventuellt kan sprida sig till större områden i båda hjärnhalvorna (sekundär generalisering). Det

används tillsammans med andra läkemedel mot epilepsi för att behandla vuxna som fortsätter att få

anfall och där andra kombinationer av antiepileptiska läkemedel inte har fungerat bra.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Trobalt

Ta inte Trobalt

om du är allergisk mot retigabin eller något annat innehållsämne i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6).

Varningar och försiktighet

Tala med läkare innan du tar Trobalt:

om du är 65 år eller äldre

om du har njur- eller leverproblem.

Tala med din läkare om något av detta gäller dig. Läkaren kan välja att ge dig en lägre dos.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Var uppmärksam på allvarliga symtom

Trobalt kan ge allvarliga biverkningar, inklusive svårigheter att urinera

(urinretention)

och psykiska

problem. Du måste vara uppmärksam på vissa symtom när du tar Trobalt för att minska risken för

eventuella problem. Se ”Var uppmärksam på allvarliga symtom” i avsnitt 4.

Missfärgning av hud, naglar, läppar och ögon och ögonsjukdom orsakad av förändringar i näthinnans

centrum (makulopati)

Missfärgning av delar av ögat, inklusive näthinnan (insidan av bakre delen av ögat) har rapporterats

hos personer som har tagit Trobalt under flera år (se avsnitt 4).

Ögonsjukdom orsakad av förändringar i näthinnans centrum (makulopati) har rapporterats hos

personer som har tagit Trobalt (se avsnitt 4).

Din läkare bör rekommendera att du gör en ögonundersökning innan behandlingen påbörjas.

Ögonundersökningen bör upprepas minst var sjätte månad medan du tar Trobalt. Behandlingen

kommer att avbrytas om några problem uppstår och om andra lämpliga behandlingar finns tillgängliga.

Din läkare kommer att kontrollera dig mer noggrant om behandlingen med Trobalt fortsätter.

Tala om för din läkare om du upplever några synförändringar medan du behandlas med Trobalt.

En blå-grå missfärgning av hud, läppar eller naglar har också rapporterats hos personer som har tagit

Trobalt under flera år (se avsnitt 4). Detta sker ibland tillsammans med missfärgning av delar av ögat.

Om du märker sådana förändringar under behandling med detta läkemedel, tala om det för din läkare.

Din läkare kommer att diskutera med dig huruvida behandlingen med Trobalt ska fortsätta.

Hjärtsjukdomar

Trobalt kan påverka hjärtrytmen. Du löper större risk att påverkas:

om du tar andra läkemedel

om du har hjärtproblem

om du har låga halter av kalium

(hypokalemi)

eller magnesium

(hypomagnesemi)

i blodet

om du är 65 år eller äldre.

Tala med din läkare om något av detta gäller dig, eller om du märker några ovanliga förändringar

i din hjärtrytm (som t ex att ditt hjärta slår för snabbt eller för långsamt). Du kan behöva extra

kontroller (inklusive ett elektrokardiogram (EKG), vilket är ett test som visar den elektriska

aktiviteten i ditt hjärta) medan du tar Trobalt.

Tankar på att skada dig själv eller begå självmord

Ett litet antal personer som behandlats med läkemedel mot epilepsi som t ex Trobalt har fått tankar på

att skada sig själva eller begå självmord. Om du någon gång får dessa tankar,

kontakta omedelbart din läkare.

Om du ska ta ett blod- eller urinprov

Trobalt kan påverka resultatet av vissa prover. Om du ska ta ett blod- eller urinprov:

Tala om för den som ordinerar provet

att du tar Trobalt.

Barn och ungdomar

Trobalt rekommenderas inte till barn och ungdomar under 18 år.

Effekten och säkerheten är inte känd i

denna åldersgrupp.

Andra läkemedel och Trobalt

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel.

Trobalt kan påverka vissa narkosläkemedel (t.ex. tiopental). Om du ska genomgå en operation under

narkos:

Tala om för läkaren att du tar Trobalt i god tid innan.

Trobalt med alkohol

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Intag av alkohol tillsammans med Trobalt kan ge dig dimsyn. Var extra försiktig tills du vet hur

Trobalt tillsammans med alkohol påverkar dig.

Graviditet och amning

Det finns ingen information gällande säkerheten med Trobalt hos gravida kvinnor. Trobalt

rekommenderas därför inte under graviditet. Du måste använda ett tillförlitligt preventivmedel för att

förhindra att du blir gravid under tiden du behandlas med Trobalt.

Om du är gravid eller ammar, tror att du kan vara gravid eller planerar att skaffa barn, rådfråga läkare

innan du använder detta läkemedel. Sluta inte med behandlingen utan att ha diskuterat det med din

läkare. Läkaren kommer att väga nyttan för dig mot eventuella risker för ditt barn av att ta Trobalt när

du är gravid.

Det är inte känt om den aktiva substansen i Trobalt går över i bröstmjölk.

Tala med din läkare angående amning när du tar Trobalt. Läkaren kommer att väga nyttan för dig

gentemot eventuella risker för ditt barn av att ta Trobalt när du ammar.

Körförmåga och användning av maskiner

Trobalt kan göra dig yr eller dåsig och kan orsaka dubbelseende eller dimsyn.

Kör inte bil och använd inte maskiner innan du vet hur Trobalt påverkar dig.

Du måste tala med din läkare om effekterna av din epilepsi på bilkörning och användning av maskiner.

3.

Hur du tar Trobalt

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotekspersonal om du är

osäker.

Hur mycket Trobalt ska du ta

Den maximala startdosen av Trobalt

är 100 mg tre gånger dagligen (totalt 300 mg per dag). Din läkare

kan gradvis justera dosen under några veckor så att dina anfall kontrolleras bättre och biverkningarna

hålls till ett minimum. Maxdosen är 400 mg 3 gånger dagligen (totalt 1200 mg per dag).

Om du är över 65 år kommer du vanligtvis att ges en lägre startdos och din läkare kan begränsa den

maximala dosen till 900 mg per dag.

Om du har njur- eller leverproblem, kan din läkare ge dig en lägre dos av Trobalt.

Ta inte mer Trobalt än vad din läkare har rekommenderat.

Det kan ta några veckor att hitta den rätta

dosen av Trobalt för dig.

Hur du tar Trobalt

Trobalt är avsedd för att tas via munnen. Svälj tabletten hel. Tugga inte och bryt inte itu eller krossa

tabletten. Du kan ta Trobalt med eller utan mat.

Om du har tagit för stor mängd av Trobalt

Om du tar för många tabletter av Trobalt är det större risk att du får biverkningar eller något av

följande symtom:

upprördhet, aggressivitet eller irritation

effekter på hjärtats rytm.

Kontakta din läkare eller apotekspersonal för råd,

om du tagit mer Trobalt än du blivit

ordinerad. Om möjligt visa dem din läkemedelsförpackning.

Om du har glömt att ta Trobalt

Om du har glömt att ta en dos Trobalt, ta den så snart som möjligt. Därefter ska det gå minst 3 timmar

innan du tar nästa dos.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Ta inte mer än en dos i taget för att kompensera för glömd dos. Om du är osäker på vad du ska göra,

rådgör med din läkare eller apotekspersonal.

Sluta inte ta Trobalt utan att ha rådgjort med läkare

Ta Trobalt så länge din läkare rekommenderar det. Sluta inte utan att läkaren talar om för dig att du

ska göra det.

Om du slutar att ta Trobalt

Om du plötsligt slutar att ta Trobalt kan dina anfall komma tillbaka eller förvärras. Minska inte dosen

om inte din läkare talar om för dig att göra det. Om behandlingen ska avbrytas är det viktigt att dosen

minskas gradvis

under minst 3 veckor.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel, kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan Trobalt orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.

Var uppmärksam på allvarliga symtom

Missfärgning av delar av ögat, inklusive näthinnan (inuti bakre delen av ögat):

detta kan vara

mycket vanligt hos personer som har tagit Trobalt under flera år.

Ögonsjukdom orsakad av förändringar i näthinnans centrum (makulopati):

detta kan vara

vanligt hos personer som tar Trobalt. Du kan märka att din syn blir suddig centralt i synfältet och att

du kan få problem med att läsa och känna igen ansikten. Till en början kanske dessa förändringar inte

påverkar din syn, men den kan försämras med tiden.

I vissa fall kan förändringar av ögats pigmentering förbättras efter att behandlingen med Trobalt har

avslutats.

Din läkare bör rekommendera att du gör en ögonundersökning innan behandlingen påbörjas.

Ögonundersökningen bör upprepas minst var sjätte månad medan du tar Trobalt. Behandlingen

kommer att avbrytas om några problem uppstår och om andra lämpliga behandlingar finns tillgängliga.

Din läkare kommer att kontrollera dig mer noggrant om behandlingen med Trobalt fortsätter.

En blå-grå missfärgning av hud, läppar eller naglar:

detta är mycket vanligt hos personer som har

tagit Trobalt under flera år. Detta kan ibland inträffa tillsammans med missfärgning av delar av ögat.

Din läkare kommer att diskutera med dig huruvida behandlingen med Trobalt ska fortsätta.

Svårigheter att urinera

Detta är vanligt hos personer som tar Trobalt, och kan leda till oförmåga att urinera. Det är mest

sannolikt att detta inträffar under de första månadernas behandling med Trobalt. Symtomen omfattar:

smärta vid urinering

(dysuri)

svårigheter att påbörja urinering

(urinhesitation)

oförmåga att urinera

(urinretention).

Kontakta omedelbart din läkare om du får något av dessa symtom.

Psykiska problem

Dessa är vanliga hos personer som tar Trobalt, och det är mest sannolikt att de inträffar under de första

månadernas behandling med Trobalt. Symtomen omfattar:

förvirring

psykotiska störningar (allvarliga psykiska problem)

hallucinationer (att ”se” eller ”höra” saker som egentligen inte finns).

Kontakta din läkare så snart som möjligt

om du får något av dessa symtom. Din läkare kan

besluta att Trobalt inte är lämpligt för dig.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Mycket vanliga biverkningar

Dessa kan drabba mer än 1 av 10 personer som tar Trobalt:

yrsel

dåsighet

brist på energi.

Vanliga biverkningar

Dessa kan drabba upp till 1 av 10 personer som tar Trobalt:

blod i urinen, onormalt färgad urin

förvirring, ångest

minnesförlust

(amnesi)

svårigheter med läsning, skrivning eller att säga vad du menar, eller svårigheter att förstå ord

koncentrationssvårigheter

bristande koordinationsförmåga, svindel

(vertigo),

balansrubbningar, gångsvårigheter

skakningar, plötsliga muskelryckningar

(myoklonus)

stickningar eller domningar i händer eller fötter

dubbelseende eller dimsyn

förstoppning, illamående, matsmältningsbesvär, muntorrhet

viktuppgång, ökad aptit

svullnad av underben och fötter

svaghetskänsla eller allmän sjukdomskänsla

förändringar av leverfunktionen, vilket visar sig i blodprover.

Mindre vanliga biverkningar

Dessa kan drabba upp till 1 av 100 personer som tar Trobalt:

långsamma eller minskade muskelrörelser

sväljsvårigheter

hudutslag

överdriven svettning

njursten.

Äldre

Om du är 65 år eller äldre, kan du vara mer benägen än yngre vuxna att få följande symtom:

dåsighet

minnesförlust

balansproblem, bristande koordinationsförmåga, svindel

(vertigo)

, gångsvårigheter

skakningar.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkareeller,apotekspersonal. Detta gäller även biverkningar som inte

nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella

rapporteringssystemet listat i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka

informationen om läkemedels säkerhet.

5.

Hur Trobalt ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på förpackningen. Utgångsdatumet är den sista dagen i

angiven månad.

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysnignar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är retigabin. Varje tablett innehåller 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg eller

400 mg retigabin.

Övriga innehållsämnen är kroskarmellosnatrium, hypromellos, magnesiumstearat, mikrokristallin

cellulosa, polyvinylalkohol, titanoxid (E171), talk (E553b), Lecitin (soja) och Xantangummi.

50 mg och 400 mg tabletterna innehåller även indigokarmin (E132) och karmin (E120).

100 mg och 300 mg tabletterna innehåller även indigokarmin (E132) och gul järnoxid (E172).

200 mg tabletterna innehåller även gul järnoxid (E172).

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Trobalt 50 mg filmdragerade tabletter är lila, runda och märkta med ”RTG 50” på den ena sidan. Varje

förpackning innehåller blister om 21 eller 84 filmdragerade tabletter.

Trobalt 100 mg filmdragerade tabletter är gröna, runda och märkta ”RTG 100” på den ena sidan. Varje

förpackning innehåller blister om 21 eller 84 filmdragerade tabletter.

Trobalt 200 mg filmdragerade tabletter är gula, avlånga och märkta ”RTG-200” på den ena sidan.

Varje förpackning innehåller blister om 84 eller 2x84 filmdragerade tabletter.

Trobalt 300 mg filmdragerade tabletter är gröna, avlånga och märkta ”RTG-300” på den ena sidan.

Varje förpackning innehåller blister om 84 eller 2x84 filmdragerade tabletter.

Trobalt 400 mg filmdragerade tabletter är lila, avlånga och märkta ”RTG-400” på den ena sidan. Varje

förpackning innehåller blister om 84 eller 2x84 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

Glaxo Group Limited, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Storbritannien.

Tillverkare

Glaxo Wellcome S.A, Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda De Duero, Burgos, Spanien.

Kontakta ombudet för innehavaren av godkännandet för försäljning om du vill veta mer om detta

läkemedel:

België/Belgique/Belgien

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.

Tél/Tel: + 32 (0)10 85 52 00

Luxembourg/Luxemburg

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)10 85 52 00

България

ГлаксоСмитКлайн ЕООД

Teл.: + 359 2 953 10 34

Magyarország

GlaxoSmithKline Kft.

Tel.: + 36 1 225 5300

Česká republika

GlaxoSmithKline s.r.o.

Tel: + 420 222 001 111

cz.info@gsk.com

Malta

GlaxoSmithKline (Malta) Limited

Tel: + 356 21 238131

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S

Tlf: + 45 36 35 91 00

dk-info@gsk.com

Nederland

GlaxoSmithKline BV

Tel: + 31 (0)30 6938100

nlinfo@gsk.com

Deutschland

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

Tel.: + 49 (0)89 36044 8701

produkt.info@gsk.com

Norge

GlaxoSmithKline AS

Tlf: + 47 22 70 20 00

firmapost@gsk.no

Eesti

GlaxoSmithKline Eesti OÜ

Tel: + 372 6676 900

estonia@gsk.com

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH

Tel: + 43 (0)1 97075 0

at.info@gsk.com

Ελλάδα

GlaxoSmithKline A.E.B.E.

Τηλ: + 30 210 68 82 100

Polska

GSK Services Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 576 9000

España

GlaxoSmithKline, S.A.

Tel: + 34 902 202 700

es-ci@gsk.com

Portugal

GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda.

Tel: + 351 21 412 95 00

FI.PT@gsk.com

France

Laboratoire GlaxoSmithKline

Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44

diam@gsk.com

România

GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.

Tel: + 4021 3028 208

Hrvatska

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 385 1 6051999

Slovenija

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 386 (0)1 280 25 00

medical.x.si@gsk.com

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenská republika

GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.

Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11

recepcia.sk@gsk.com

Ísland

Vistor hf.

Sími: + 354 535 7000

Suomi/Finland

GlaxoSmithKline Oy

Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Finland.tuoteinfo@gsk.com

Italia

GlaxoSmithKline S.p.A.

Tel: + 39 (0)45 9218 111

Sverige

GlaxoSmithKline AB

Tel: + 46 (0)8 638 93 00

info.produkt@gsk.com

Κύπρος

GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd

Τηλ: + 357 22 39 70 00

gskcyprus@gsk.com

United Kingdom

GlaxoSmithKline UK Ltd

Tel: + 44 (0)800 221441

customercontactuk@gsk.com

Latvija

GlaxoSmithKline Latvia SIA

Tel: + 371 67312687

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

lv-epasts@gsk.com

Lietuva

GlaxoSmithKline Lietuva UAB

Tel: + 370 5 264 90 00

info.lt@gsk.com

Denna bipacksedel godkändes senast

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida

http://www.ema.europa.eu/.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

BILAGA IV

SKÄL TILL YTTERLIGARE EN FÖRNYELSE

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

SKÄL TILL YTTERLIGARE EN FÖRNYELSE

Baserat på de data som har blivit tillgängliga sedan beviljandet av det ursprungliga godkännande för

försäljning anser CHMP att nytta-riskförhållandet för Trobalt är fortsatt positiv, men anser att dess

säkerhetsprofil ska övervakas noggrant av följande skäl:

Ögonsjukdomar har observerats vid användning av Trobalt, inklusive pigmentförändringar i

näthinnan. Osäkerhet om inverkan av denna risk på patienter kvarstår eftersom det finns en

möjlighet för funktionella abnormiteter i samband med retinopati inklusive potentiellt allvarlig

synnedsättning.

Därför, baserat på säkerhetsprofilen för Trobalt sammanfattade CHMP att innehavare av

godkännande för försäljning ska lämna in ytterligare en ansökan om förnyelse om 5 år.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Läs hela dokumentet

BILAGA I

PRODUKTRESUMÉ

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Trobalt 50 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 50 mg retigabin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Lila, runda, filmdragerade tabletter, 5,6 mm, med ”RTG 50” präglat på ena sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Trobalt är indicerat som tilläggsbehandling vid läkemedelsresistenta fokala anfall med eller utan

sekundär generalisering hos patienter 18 år eller äldre med epilepsi, där andra lämpliga

läkemedelskombinationer har visats sig otillräckliga eller inte tolererats.

4.2

Dosering och administreringssätt

Dosering

Trobalt-dosen måste gradvis ökas i enlighet med det individuella svaret för att optimera balansen

mellan effekt och tolerabilitet.

Den maximala totala dagliga startdosen är 300 mg (100 mg 3 gånger dagligen). Därefter ökas den

totala dagliga dosen med högst 150 mg varje vecka, beroende på den enskilda patientens svar och

tolerabilitet. En effektiv underhållsdos förväntas vara mellan 600 mg/dag och 1200 mg/dag.

Den maximala totala underhållsdosen är 1200 mg/dag. Säkerhet och effekt av doser högre än

1200 mg/dag har inte fastställts.

Om en patient missar en eller flera doser, rekommenderas det att han/hon tar en enstaka dos så snart

han/hon kommer ihåg det.

Efter intag av en missad dos ska det gå minst 3 timmar tills nästa dos. Därefter ska man återgå till

normalt dosschema.

När Trobalt sätts ut måste dosen gradvis minskas under en period på minst 3 veckor (se avsnitt 4.4).

Äldre (65 år och äldre)

Det finns endast begränsade data avseende säkerhet och effekt av retigabin till patienter 65 år och

äldre. En sänkning av start- och underhållsdosen av Trobalt rekommenderas till äldre patienter. Den

totala dagliga startdosen är 150 mg/dag och under upptrappningsperioden ska den totala dagliga dosen

ökas med högst 150 mg varje vecka beroende på den enskilda patientens svar och tolerabilitet. Doser

på över 900 mg/dag rekommenderas inte (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Nedsatt njurfunktion

Retigabin och dess metaboliter elimineras huvudsakligen via renal utsöndring.

Ingen dosjustering krävs hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 50 till

80 ml/min, se avsnitt 5.2).

En halvering av den initiala dosen samt underhållsdosen av Trobalt rekommenderas hos patienter med

måttligt eller kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 50 ml/min, se avsnitt 5.2). Den totala

dagliga startdosen är 150 mg och det rekommenderas att den totala dagliga dosen under

upptrappningsperioden ökas med 50 mg varje vecka, till en maximal total dos på 600 mg/dag.

För patienter med njursjukdom i slutstadium som får hemodialys ska de tre dagliga doserna tas som

vanligt på dialysdagen. I tillägg rekommenderas en enskild extra dos direkt efter hemodialysen. Om

genombrottskramper förekommer i slutet av dialysen ska ytterligare en extra dos övervägas vid start

av påföljande dialysbehandlingar.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh score 5 till 6, se

avsnitt 5.2).

En halvering av den initiala dosen samt underhållsdosen av Trobalt rekommenderas hos patienter med

måttligt eller kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh score ≥7, se avsnitt 5.2). Den totala dagliga

startdosen är 150 mg och det rekommenderas att den totala dagliga dosen under

upptrappningsperioden ökas med 50 mg varje vecka, till en maximal total dos på 600 mg/dag.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för retigabin för barn under 18 år har ännu inte fastställts (se avsnitt 5.2).

Tillgänglig farmakokinetisk data finns i avsnitt 5.2, men ingen doseringsrekommendation kan

fastställas.

Administreringssätt

Trobalt är avsedd för oral användning. Tabletterna ska tas uppdelat på tre doser dagligen. Tabletterna

ska sväljas hela och ska inte tuggas, krossas eller delas.

Trobalt kan tas med eller utan föda (se avsnitt 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4

Varningar och försiktighet

Ögon

Pigmentförändringar (missfärgning) i okulära vävnader inklusive näthinnan har rapporterats i

långtidsstudier med retigabin, ibland men inte alltid, i samband med pigmentförändringar i hud, läppar

eller naglar (se punkt nedan och avsnitt 4.8). Reversibilitet av näthinnepigmentering efter utsättning av

retigabin har rapporterats hos vissa patienter. Den långsiktiga prognosen för dessa fynd är för

närvarande okänd, men vissa av rapporterna har förknippats med synpåverkan.

Dessutom har även en särskild form av makulapåverkan med drag av vitelliform makulopati (se

avsnitt 4.8) identifierats, i de flesta fall diagnostiserad med optisk koherenstomografi (OCT). Hur

snabbt vitelliform makulopati progredierar och hur den påverkar retina- och makulafunktionen och

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

synen är inte klarlagt. Synpåverkan (begränsat synfält, förlust av central känslighet och nedsatt

synskärpa) har rapporterats.

Alla patienter bör genomgå omfattande ögonundersökningar vid behandlingsstart och minst var sjätte

månad, vilka bör inkludera test av synskärpan, undersökning med spaltlampemikroskop,

ögonbottenfotografering efter dilatation av pupillen och OCT-undersökning av makula. Om

pigmentförändringar i näthinnan, vitelliform makulopati eller förändringar av synen upptäcks bör

behandlingen med Trobalt endast fortsätta efter noggrann förnyad bedömning av balansen mellan

fördelar och risker. Om behandlingen fortsätter ska patienten kontrolleras mer noggrant.

Pigmentförändringar (missfärgning) i hud, läppar eller naglar har rapporterats i långtidsstudier med

retigabin, ibland men inte alltid i samband med pigmentförändringar i okulära vävnader (se punkt

ovan samt avsnitt 4.8). Hos patienter som utvecklar dessa förändringar bör behandlingen med Trobalt

endast fortsätta efter noggrann förnyad bedömning av balansen mellan fördelar och risker.

Urinretention

Urinretention, dysuri och svårigheter att påbörja urinering rapporterades i kontrollerade kliniska

studier med retigabin, vanligtvis inom de första 8 veckorna av behandlingen (se avsnitt 4.8). Trobalt

måste användas med försiktighet till patienter med risk för urinretention och det rekommenderas att

patienterna informeras om risken för dessa eventuella effekter.

QT-intervall

En studie av den elektriska överledningen i hjärtat hos friska försökspersoner visade att retigabin,

upptitrerat till 1200 mg/dag, gav en QT-förlängande effekt. En genomsnittlig ökning av QTcI (den på

individnivå korrigerade QT-tiden) på upp till 6,7 ms (övre 95 %-iga konfidensintervallgränsen

12,6 ms) observerades inom 3 timmar efter dosering. Försiktighet skall iakttas när Trobalt förskrivs

tillsammans med läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet och till patienter med känt

långt QT-intervall, kronisk hjärtsvikt, kammarhypertrofi, hypokalemi/hypomagnesemi och när

behandlingen påbörjas till patienter som är 65 år eller äldre.

Hos dessa patienter rekommenderas det att ett elektrokardiogram (EKG) registreras innan

behandlingen med Trobalt inleds, och hos de patienter som har ett QT-korrigerat intervall > 440 ms

vid baslinjen, bör ett EKG registreras vid uppnådd underhållsdos.

Psykiska störningar

Förvirringstillstånd, psykotiska sjukdomar och hallucinationer rapporterades i kontrollerade kliniska

studier med retigabin (se avsnitt 4.8). Dessa effekter uppträdde vanligtvis inom de första 8 veckorna

av behandlingen, och ledde ofta till att behandlingen avbröts. Det rekommenderas att patienter

informeras om risken för dessa eventuella effekter.

Suicidrisk

Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter behandlade med antiepileptika för

flera indikationer. En meta-analys av randomiserade placebokontrollerade studier med antiepileptika

har också visat på en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för detta är

inte känd och tillgängliga data utesluter inte möjligheten av en ökad risk för retigabin.

Patienterna bör därför övervakas med avseende på tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och

lämplig behandling ska övervägas. Patienter (och vårdgivare) bör informeras om att söka läkare om

tecken på självmordstankar eller självmordsbeteende skulle uppstå.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Äldre (65 år och äldre)

Äldre patienter kan löpa ökad risk för biverkningar från centrala nervsystemet, urinretention och

förmaksflimmer. Trobalt måste användas med försiktighet i denna population och reducerad start- och

underhållsdos rekommenderas (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Utsättningssymtom

Behandlingen med Trobalt ska gradvis trappas ut för att minimera risken för rebound-anfall. Det

rekommenderas att Trobalt-dosen minskas under en period på minst 3 veckor, såvida inte

säkerhetsaspekter kräver en snabb utsättning (se avsnitt 4.2).

Laboratorietester

Retigabin har visats störa kliniska laboratorietester av både serum- och urinbilirubin, vilket kan

resultera i falskt förhöjda värden.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Andra antiepileptiska läkemedel

In vitro

-data visade på en låg potential för interaktion med andra antiepileptika (se avsnitt 5.2).

Interaktionspotentialen utvärderades därför utifrån en poolad analys av kliniska studier och även om

det inte anses lika robust som fristående kliniska interaktionsstudier, stödjer dessa resultat de data man

fått

in vitro

Baserat på dessa poolade data, orsakade inte retigabin kliniskt signifikanta effekter på

dalkoncentrationerna i plasma för följande antiepileptika:

karbamazepin, klobazam, klonazepam, gabapentin, lamotrigin,

levetiracetam,oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin, pregabalin, topiramat, valproat,

zonisamid.

Vidare, baserat på poolade data, förekom inga kliniskt signifikanta effekter av följande antiepileptiska

läkemedel på farmakokinetiken för retigabin.

lamotrigin, levetiracetam, oxkarbazepin, topiramat, valproat.

Denna analys visade inte heller på några kliniskt signifikanta effekter av inducerare (fenytoin,

karbamazepin och fenobarbital) på clearance för retigabin.

Dock visade steady-state data från ett begränsat antal patienter i mindre fas II-studier att:

fenytoin kan minska retigabins systemiska exponering med 35 %

karbamazepin kan minska retigabins systemiska exponering med 33 %.

Interaktion med digoxin

Data från en

in vitro

-studie visade att N-acetylmetaboliten av retigabin (NAMR) hämmade P-

glykoprotein-medierad transport av digoxin på ett koncentrationsberoende sätt.

Baserat på en studie på friska frivilliga, ledde terapeutiska doser av retigabin (600-1200 mg/dag) till en

mindre (8-18 %) ökning av AUC för digoxin efter en peroral engångsdos av digoxin. Ökningen

verkade inte vara beroende av retigabindosen och anses inte vara kliniskt relevant. Det fanns ingen

betydelsefull förändring av C

för digoxin. Ingen dosjustering av digoxin behövs.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Interaktion med anestesiläkemedel

Trobalt kan öka varaktigheten av anestesi för vissa anestesiläkemedel (t ex tiopental, se avsnitt 5.1).

Interaktion med alkohol

Samtidigt intag av etanol (1,0 g/kg) och retigabin (200 mg) resulterade i en ökning av dimsyn hos

friska frivilliga. Det rekommenderas att patienter informeras om risken för eventuella effekter på

synen om de tar Trobalt tillsammans med alkohol.

Orala preventivmedel

Vid retigabindoser på upp till 750 mg/dag sågs ingen kliniskt signifikant effekt av retigabin på

farmakokinetiken för östrogen (etinylöstradiol) eller gestagen (noretisteron), komponenter i p-piller.

Dessutom sågs ingen kliniskt signifikant effekt av den låga dosen kombinations p-piller på

farmakokinetiken för retigabin.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Risker relaterade till antiepileptiska läkemedel i allmänhet

Råd från specialist bör ges till kvinnor i fertil ålder. Behovet av antiepileptisk behandling bör ses över

när en kvinna planerar att bli gravid. Hos kvinnor som behandlas för epilepsi bör plötslig utsättning av

antiepileptisk behandling undvikas, eftersom detta kan leda till anfall som kan få allvarliga

konsekvenser för kvinnan och det ofödda barnet.

Risken för medfödda missbildningar ökar 2-3-faldigt hos barn vars mödrar behandlats med

antiepileptiska läkemedel jämfört med den förväntade incidensen på ungefär 3 % hos

normalbefolkningen. De vanligast rapporterade missbildningarna är läppspalt, kardiovaskulära

missbildningar och neuralrörsdefekter. Samtidig behandling med flera antiepileptika är förenat med

högre risk för medfödda missbildningar än monoterapi och monoterapi ska därför användas i

möjligaste mån.

Risker relaterade till Trobalt

Det finns inga adekvata data från användning av retigabin hos gravida kvinnor. Djurstudier är

otillräckliga vad gäller reproduktionstoxicitet eftersom de uppnådda plasmakoncentrationerna i dessa

studier var lägre än de man når i människa vid rekommenderade doser (se avsnitt 5.3). I en

utvecklingsstudie på råttor vars mödrar behandlats med retigabin under graviditeten, sågs hos

avkomman en fördröjning i reaktionen vid plötsliga ljud (se avsnitt 5.3). Den kliniska betydelsen av

detta fynd är inte känd.

Trobalt rekommenderas inte under graviditet eller till kvinnor i fertil ålder, som inte använder

preventivmedel.

Amning

Det är inte känt om retigabin utsöndras i bröstmjölk hos människa. Djurstudier har visat på utsöndring

av retigabin och/eller dess metaboliter i bröstmjölk. Ett beslut om att fortsätta/avbryta amningen eller

att fortsätta/avbryta behandlingen med Trobalt ska göras med hänsyn till nyttan av amning för barnet

och nyttan av Trobalt-behandling för kvinnan.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Fertilitet

Inga behandlingsrelaterade effekter av retigabin på fertiliteten har framkommit i djurstudier. Dock var

plasmanivåerna i dessa studier lägre än de man når vid rekommenderade doser till människa (se

avsnitt 5.3).

Effekten av retigabin på fertiliteten hos människa har inte fastställts.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Biverkningar som yrsel, somnolens, dubbelseende och dimsyn har rapporterats i kontrollerade kliniska

studier, framförallt under upptrappningsfasen (se avsnitt 4.8). Det rekommenderas att patienter

informeras om riskerna med dessa biverkningar vid inledningen av behandlingen samt vid varje

upptrappningssteg, och att de rekommenderas att inte framföra fordon eller använda maskiner tills de

vet hur Trobalt-behandlingen påverkar dem.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Enligt poolade säkerhetsdata från tre randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenter-

studier var biverkningarna i allmänhet milda till måttliga i intensitet och rapporterades vanligen under

de 8 första veckorna av behandlingen. Det fanns ett tydligt dossamband för yrsel, somnolens,

förvirring, afasi, koordinationssvårigheter, tremor, balansrubbning, minnesstörning, gångrubbning,

dimsyn och förstoppning.

De vanligaste rapporterade biverkningarna som ledde till avbrytande av behandlingen var yrsel,

somnolens, trötthet och förvirringstillstånd.

Biverkningar i tabellform

Följande indelning har använts för klassificering av biverkningarna:

Mycket vanliga:

1/10

Vanliga:

1/100, <1/10

Mindre vanliga:

1/1 000, <1/100

Sällsynta:

1/10 000, <1/1 000

Mycket sällsynta:

<1/10 000.

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Organsystem

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Metabolism och

nutrition

Viktökning

Ökad aptit

Psykiska störningar

Förvirringstillstånd

Psykotiska sjukdomar

Hallucinationer

Desorientering

Ångest

Centrala och perifera

nervsystemet

Yrsel

Somnolens

Amnesi

Afasi

Koordinationssvårigheter

Vertigo

Parestesier

Tremor

Balansrubbningar

Hypokinesi

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Minnesstörning

Dysfasi

Dysartri

Nedsatt uppmärksamhet

Gångrubbningar

Myoklonus

Ögon

Pigmentförändringar

(missfärgning) i

okulära vävnader,

inklusive näthinnan,

har observerats efter

flera års behandling.

Vissa av dessa

rapporter har

förknippats med

synpåverkan.

Dubbelseende

Dimsyn

Förvärvad vitelliform

makulopati

Magtarmkanalen

Illamående

Förstoppning

Dyspepsi

Muntorrhet

Dysfagi

Lever och gallvägar

Förhöjda

leverfunktionsvärden

Hud och subkutan

vävnad

Blågrå missfärgning

av naglar, läppar

och/eller hud har

observerats,

vanligen vid högre

doser och efter flera

års behandling.

Hudutslag

Hyperhidros

Njurar och urinvägar

Dysuri

Svårigheter att påbörja

urinering (urinhesitation)

Hematuri

Kromaturi

Urinretention

Nefrolitiasis

Allmänna symtom

och/eller symtom vid

administreringsstället

Trötthet

Asteni

Sjukdomskänsla

Perifera ödem

Beskrivning av vissa biverkningar

Biverkningar relaterade till tömningsrubbningar av urinblåsan, inklusive urinretention, rapporterades

hos 5 % av de retigabinbehandlade patienterna i en summerande säkerhetsanalys (se avsnitt 4.4).

Majoriteten av dessa biverkningar inträffade under de första 8 veckorna av behandlingen, och det

fanns inget tydligt dossamband.

I en summerande säkerhetsanalys fanns förvirringstillstånd rapporterat hos 9 % av patienterna,

hallucinationer hos 2 % och psykotiska tillstånd hos 1 % av patienterna (se avsnitt 4.4). De flesta

biverkningarna inträffade under de första 8 veckorna av behandlingen, och endast för

förvirringstillstånd fanns det ett tydligt dossamband.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Biverkningsdata från personer i kliniska prövningar visade förekomst av missfärgning av naglarna,

läpparna, hud och/eller slemhinnor per patientår av exponering på 3,6 %. Kumulativ incidens av en

händelse vid 1 års, 2 års, 3 års, 4 års och 5 års exponering är cirka 1 %, 1,8 %, 4,4 %, 10,2 %

respektive 16,7 %.

Cirka 30-40 % av personerna i kliniska prövningar som behandlades med retigabin och genomgick en

undersökning av huden och/eller oftalmologisk undersökning hade missfärgning av naglar, läppar, hud

och/eller slemhinnor eller icke-retinal okulär pigmentering, och cirka 15-30 % av personerna som

deltog i kliniska prövningar och behandlades med retigabin och genomgick en oftalmologisk

undersökning hade retinala pigmentfynd. Dessutom har fall av förvärvad vitelliform makulopati

identifierats, både i kliniska studier och spontanrapporterade.

Data från äldre patienter tyder på att de kan vara mer benägna att drabbas av vissa biverkningar från

centrala nervsystemet, däribland somnolens, amnesi, koordinationssvårigheter, vertigo, tremor,

balansrubbningar, minnesstörning och gångrubbningar.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9

Överdosering

Symtom och tecken

Det finns begränsad erfarenhet av överdosering med retigabin.

Doser av retigabin på över 2500 mg/dag rapporterades under kliniska studier. Förutom de biverkningar

som observerats vid terapeutiska doser sågs agitation, aggressivitet och irritabilitet som symtom på

överdosering av retigabin. Alla patienter återhämtade sig utan men.

I en studie på frivilliga, inträffade hjärtarytmi (hjärtstillestånd/asystoli eller ventrikeltakykardi) hos två

personer inom 3 timmar efter en engångsdos på 900 mg retigabin. Arytmierna återgick spontant, och

båda personerna tillfrisknade utan men.

Behandling

I händelse av överdos rekommenderas att patienten ges lämplig understödjande behandling beroende

på det kliniska behovet, inklusive EKG-övervakning. Fortsatt behandling bör ske i enlighet med

rekommendationer från den nationella Giftinformationscentralen, där sådan finns tillgänglig.

Hemodialys har visats minska plasmakoncentrationerna av retigabin och NAMR med cirka 50 %.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antiepileptika, övriga antiepileptika, ATC-kod: N03AX21

Verkningsmekanism

Kaliumkanaler är en av de spänningskänsliga jonkanaler som återfinns i nervceller och är viktiga

faktorer för nervaktiviteten.

In vitro-

studier tyder på att retigabin främst verkar genom att öppna

kaliumkanaler i nervceller (KCNQ2 [Kv7.2] och KCNQ3 [Kv7.3]). Detta stabiliserar

vilomembranpotentialen och kontrollerar sub-tröskelvärdet för neuronens elektriska retbarhet, vilket

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

förhindrar initieringen av en epileptisk aktionspotential. Mutationer i KCNQ-kanalerna ligger bakom

flera ärftliga sjukdomar hos människa, inklusive epilepsi (KCNQ2 och 3). Verkningsmekanismen av

retigabin på kaliumkanaler är väl dokumenterad, dock har andra mekanismer genom vilka retigabin

kan visa en antiepileptisk effekt ännu inte helt klargjorts.

I en rad krampmodeller, ökade retigabin tröskeln för anfallsinduktion framkallad av maximala

elchocker, pentylenetetrazol, picrotoxin och N-methyl-D-aspartat (NMDA). Retigabin visade också

inhibitoriska egenskaper i flera kindling-modeller, t.ex. vid fullt kindlat tillstånd och i vissa fall under

själva kindling-processen. Dessutom var retigabin effektivt för att förebygga status epilepticus-anfall

hos gnagare med koboltinducerade epileptogena skador, och hämmade toniska anfall hos genetiskt

känsliga möss. Relevansen av dessa modeller för epilepsi hos människa är dock inte känd.

Farmakodynamiska effekter

Retigabin ökade tiden för tiopentalinducerad sömn hos råttor från cirka 4 min till 53 min och

propofolinducerad sömntid från cirka 8 min till 12 min. Det fanns ingen effekt på sömn som

inducerats av halotan eller methohexitalnatrium. Retigabin kan öka varaktigheten av anestesi för vissa

anestesiläkemedel (t ex tiopental).

Klinisk effekt av retigabin som tilläggsbehandling vid partiella anfall

Tre multicenter, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier med totalt 1239 vuxna

patienter har gjorts för att utreda effekten av retigabin som tilläggsbehandling vid partiella anfall med

eller utan sekundär generalisering. Alla inskrivna patienter hade krampanfall som inte var tillräckligt

kontrollerade med 1-3 antiepileptika givna samtidigt och fler än 75 % av patienterna tog

≥2 samverkande antiepileptika. I studierna hade patienten i genomsnitt haft diagnosen epilepsi i 22 år

och den genomsnittliga (median) anfallsfrekvensen var mellan 8 och 12 per 28 dagar. Patienterna

randomiserades till placebo eller retigabin på 600, 900 eller 1200 mg/dag (se tabell 1). Under en

8 veckor lång baslinjeperiod måste patienterna ha

4 partiella anfall per 28 dagar. Patienterna fick inte

vara anfallsfria i ≥21 dagar. Längden på underhållsfasen var 8 eller 12 veckor.

De primära effektmåtten var:

procentuell förändring av den totala frekvensen partiella anfall under den dubbelblinda fasen

(kombination av titrering och underhållsfas) jämfört med under baslinjeperioden per 28 dagar

i alla tre studierna

svarsfrekvens (definierad som andelen patienter med en

50 % minskning av den totala

frekvensen partiella anfall per 28 dagar) under underhållsfasen (endast studierna 301 och 302)

jämfört med under baslinjeperioden.

Retigabin var effektivt som tilläggsbehandling av vuxna med partiella anfall i tre kliniska studier

(tabell 1). Retigabin var statistiskt signifikant bättre än placebo vid 600 mg/dag (en studie),

900 mg/dag (två studier) och 1200 mg/dag (två studier).

Studierna var inte utformade för att utvärdera specifika kombinationer av antiepileptiska läkemedel.

Sålunda har effekt och säkerhet av retigabin vid samtidig användning med antiepileptika som sällan

användes som bakgrundsbehandling i de kliniska studierna, inklusive levetiracetam, inte definitivt

visats.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tabell 1. Summering av procentuella ändringar i frekvensen av partiella anfall och svarsfrekvensen

under 28 dagar

Studie

(n=population i dubbel-blindfas;

n=population i underhållsfas

Placebo

Retigabin

600

mg/dag

900

mg/dag

1200

mg/dag

Studie 205

(n=396;

n=303

Procentuell förändring (median) av den totala

frekvensen partiella anfall

-13 %

-23 %

-29 %*

-35 %*

Svarsfrekvens (sekundärt effektmått)

26 %

28 %

41 %

41 %*

Study 301

(n=305;

n=256

Procentuell förändring (median) av den totala

frekvensen partiella anfall

-18 %

-44 %*

Svarsfrekvens

23 %

56 %*

Study 302

(n=538;

n=471

Procentuell förändring (median) av den totala

frekvensen partiella anfall

-16 %

-28 %*

-40 %*

Svarsfrekvens

19 %

39 %*

47 %*

Statistiskt signifikant, p≤0,05

Dosen har inte studerats

I öppna förlängningsstudier av de tre placebokontrollerade studierna, kvarstod effekten under en

utvärderingsperiod på minst 12 månader (365 patienter).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

Trobalt för barn mellan 0 och 2 år med Lennox Gastaut Syndrom (information om pediatrisk

användning finns i avsnitt 4.2).

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Trobalt för

barn och ungdomar från 2 till under 18 år med Lennox Gastaut Syndrom, och för barn och ungdomar

från 0 till under 18 år med partiella anfall (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter både enstaka och multipla orala doser absorberas retigabin snabbt, medianvärdet för t

var i

allmänhet mellan 0,5 och 2 timmar. Absolut oral biotillgänglighet av retigabin jämfört med en

intravenös dos är cirka 60 %.

Administrering av retigabin tillsammans med en fettrik måltid resulterade inte i någon förändring i den

totala absorptionen av retigabin, mat minskade dock variabiliteten av C

(23 %) mellan

försökspersonerna jämfört med vid fastande tillstånd (41 %) och ledde till en ökning av C

(38 %).

Påverkan av föda på C

under normala kliniska förhållanden förväntas inte vara kliniskt signifikant.

Trobalt kan därför tas med eller utan mat.

Distribution

Proteinbindningsgraden för retigabin är cirka 80 % i koncentrationer från 0,1 till 2 µg/ml.

Distributionsvolymen för retigabin vid steady-state är 2 till 3 l/kg efter intravenös tillförsel.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Metabolism

Retigabin genomgår en omfattande metabolism hos människa. En betydande del av retigabin-dosen

omvandlas till inaktiva N-glukuronider. Retigabin metaboliseras också till en N-acetyl-metabolit

(NAMR) som därefter även glukuronideras. NAMR har antiepileptisk effekt, men är mindre potent än

retigabin i djurmodeller.

Det finns inga belägg för oxidativ levermetabolism av retigabin eller NAMR med cytokrom P450-

enzymer. Det är därför osannolikt att samtidig administrering med hämmare eller inducerare av

cytokrom P450-enzymer påverkar farmakokinetiken för retigabin eller NAMR.

In vitro

-studier med humana levermikrosomer visade låg eller ingen potential för att retigabin hämmar

de viktigaste cytokrom P450-isoenzymerna (inklusive CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 och CYP3A4/5). Dessutom inducerade inte retigabin och NAMR

CYP1A2 eller CYP3A4/5 i primära humanhepatocyter. Det är därför osannolikt att retigabin påverkar

farmakokinetiken hos substrat av de viktigaste cytokrom P450-isoenzymerna genom hämning eller

induktion.

Eliminering

Elimineringen av retigabin sker via en kombination av levermetabolism och utsöndring via njurarna.

Totalt återfinns cirka 84 % av dosen i urinen, vilket inkluderar N-acetyl-metaboliten (18 %), N-

glukuronider av aktiva den modersubstansen samt av N-acetyl-metaboliten (24 %) eller den aktiva

modersubstansen (36 % ). Endast 14 % av retigabin utsöndras i faeces. Retigabins halveringstid i

plasma är cirka 6 till 10 timmar. Total clearance från plasma efter intravenös administrering av

retigabin är normalt 0,4 till 0,6 l/h/kg.

Linjäritet

Farmakokinetiken för retigabin är i huvudsak linjär vid en enstaka dos i dosintervallet 25 till 600 mg

hos friska frivilliga och upp till 1200 mg dagligen hos patienter med epilepsi, utan någon oväntad

ackumulering efter upprepad administrering.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

I en singeldosstudie ökade AUC för retigabin med cirka 30 % hos frivilliga med lätt nedsatt

njurfunktion (kreatininclearance 50 till 80 ml/min) och med cirka 100 % hos frivilliga med måttligt till

kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <50 ml/min), jämfört med friska frivilliga. Justering

av Trobalt-dosen rekommenderas till patienter med måttlig till kraftigt nedsatt njurfunktion men ingen

justering av Trobalt-dosen rekommenderas till patienter med lindrigt nedsatt njurfuktion (se

avsnitt 4.2).

I en singeldosstudie på friska frivilliga och försökspersoner med njursjukdom i slutstadiet ökade AUC

för retigabin med cirka 100 % hos försökspersonerna med njursjukdom i slutstadiet jämfört med friska

frivilliga.

I en andra singeldosstudie på patienter med njursjukdom i slutstadiet och som får kronisk hemodialys

(n = 8), initiering av dialys vid cirka 4 timmar efter en engångsdos av retigabin (100 mg), resulterade i

en medianminskning av retigabin plasmakoncentrationer på 52 % från början till slutet av dialysen.

Den procentuella minskningen i plasmakoncentration under dialys varierade från 34 % till 60 % med

undantag för en patient som hade en minskning på 17 %.

Nedsatt leverfunktion

I en singeldosstudie sågs inga kliniskt signifikanta effekter på AUC för retigabin hos frivilliga med lätt

nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-skala 5 till 6).

AUC för retigabin ökade med cirka 50 % hos frivilliga med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-

Pugh-skala 7 till 9) och med cirka 100 % hos frivilliga med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh-

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

skala > 9), jämfört med friska frivilliga. Justering av Trobalt-dosen rekommenderas till patienter med

måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).

Kroppsvikt

I en populationsfarmakokinetisk analys, ökade clearance för retigabin med ökande kroppsyta. Dock

anses inte denna ökning vara kliniskt betydelsefull, och eftersom retigabin titreras i enlighet med den

enskilda patientens svar och tolerans, krävs ingen dosjustering på grund av kroppsvikt.

Äldre (65

år och äldre)

I en singeldosstudie eliminerades retigabin långsammare av friska äldre frivilliga (66 till 82 år gamla)

jämfört med friska unga vuxna frivilliga, vilket resulterar i en högre AUC (cirka 40 till 50 %) och

längre halveringstid (30 %) (se avsnitt 4.2).

Kön

Resultaten av en singeldosstudie visade att hos unga vuxna frivilliga, var C

för retigabin cirka 65 %

högre hos kvinnor än hos män och hos äldre frivilliga (66 till 82 års ålder), var C

för retigabin cirka

75 % högre hos kvinnor jämfört med män. När C

normaliserats med hänsyn till vikt var värdena

cirka 30 % högre bland unga kvinnor än hos män och 40 % högre hos äldre kvinnor jämfört med män.

Det fanns dock ingen tydlig könsskillnad i viktnormaliserad clearance, och eftersom retigabin titreras i

enlighet med den enskilda patientens svar och tolerans, krävs ingen dosjustering på grund av kön.

Ras

En post hoc-analys över flera studier på friska frivilliga visade en minskning av clearance för retigabin

med 20 % hos friska frivilliga svarta jämfört med friska frivilliga kaukasiska frivilliga. Denna effekt

var dock inte kliniskt signifikant, därför rekommenderas ingen justering av Trobalt-dosen.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för retigabin hos barn under 12 år har inte undersökts.

En öppen, multipeldos-, farmakokinetik-, säkerhets- och tolerabilitetsstudie hos fem personer i

åldrarna 12 till yngre än 18 år med fokala anfall visade att farmakokinetiken för retigabin hos

ungdomar var samstämmig med farmakokinetiken för retigabin hos vuxna. Däremot har inte effekt

och säkerhet hos retigabin fastställts hos ungdomar.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Maximala doser i toxicitetsstudier med upprepad dosering begränsades av överdrivna farmakologiska

effekter av retigabin (inklusive ataxi, hypokinesi och tremor). Inte vid någon effektnivå i dessa studier

var djurens exponering generellt mindre än den som uppnås hos människa vid rekommenderade

kliniska doser.

Utvidgning av gallblåsan sågs i studier med hundar, men det fanns inga tecken på kolestas eller andra

tecken på funktionsrubbning i gallblåsan, galltömningsvolymen var oförändrad. Utvidgningen av

gallblåsan hos hund resulterade i fokal kompression av levern. Kliniskt sågs inga tecken på

gallblåsedysfunktion.

Gängse studier avseende gentoxicitet och karcinogenicitet visar inte på några särskilda risker för

människa.

Reproduktionstoxikologi

Retigabin hade ingen effekt på fertiliteten eller allmän reproduktion.

Retigabin och/eller dess metaboliter passerade över i placentan hos råttor, vilket resulterade i

vävnadskoncentrationer som var jämförbara hos moderdjur och foster.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Det fanns inga tecken på teratogenicitet efter administrering av retigabin under organogenesen till

dräktiga djur. I en studie av peri-och postnatal utveckling hos råtta, var retigabin förknippad med ökad

perinatal dödlighet efter administrering under graviditet. Dessutom sågs en fördröjning i reaktionen

vid plötsliga ljud. Dessa fynd sågs vid exponeringsnivåer lägre än de som uppnås med kliniskt

rekommenderade doser och åtföljdes av maternell toxicitet (inklusive ataxi, hypokinesi, tremor och

minskad viktökning). Den maternella toxiciteten hindrade högre doseringar till moderdjuren och

därmed slutledningen av säkerhetsmarginaler när det gäller behandling av människor.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Kroskarmellosnatrium

Hypromellos

Magnesiumstearat

Mikrokristallin cellulosa

Filmdragering

50 mg tabletter

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Talk (E553b)

Indigokarmin (E132)

Karmin (E120)

Lecitin (soja)

Xantangummi

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

50 mg tabletter:

Ogenomskinlig PVC-PVDC-aluminium blister. Förpackningarna innehåller 21 eller 84 filmdragerade

tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Glaxo Group Limited

980 Great West Road,

Brentford,

Middlesex,

TW8 9GS

Storbritannien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/11/681/001, EU/1/11/681/002

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 28 mars 2011

Datum för den senaste förnyelsen: 14 januari 2016

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida

http://www.ema.europa.eu/.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Trobalt 100 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 100 mg retigabin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Gröna, runda, filmdragerade tabletter, 7,1 mm, med ”RTG 100” präglat på ena sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Trobalt är indicerat som tilläggsbehandling

läkemedelsresistenta fokala anfall med eller utan

sekundär generalisering hos patienter 18 år eller äldre med epilepsi, där andra lämpliga

läkemedelskombinationer har visats sig otillräckliga eller inte tolererats.

4.2

Dosering och administreringssätt

Dosering

Trobalt-dosen måste gradvis ökas i enlighet med det individuella svaret för att optimera balansen

mellan effekt och tolerabilitet.

Den maximala totala dagliga startdosen är 300 mg (100 mg 3 gånger dagligen). Därefter ökas den

totala dagliga dosen med högst 150 mg varje vecka, beroende på den enskilda patientens svar och

tolerabilitet. En effektiv underhållsdos förväntas vara mellan 600 mg/dag och 1200 mg/dag.

Den maximala totala underhållsdosen är 1200 mg/dag. Säkerhet och effekt av doser högre än

1200 mg/dag har inte fastställts.

Om en patient missar en eller flera doser rekommenderas det att han/hon tar en enstaka dos så snart

han/hon kommer ihåg det.

Efter intag av en missad dos ska det gå minst 3 timmar tills nästa dos. Därefter ska man återgå till

normalt dosschema.

När Trobalt sätts ut måste dosen gradvis minskas under en period på minst 3 veckor (se avsnitt 4.4).

Äldre (65 år och äldre)

Det finns endast begränsade data avseende säkerhet och effekt av retigabin till patienter 65 år och

äldre. En sänkning av start- och underhållsdosen av Trobalt rekommenderas till äldre patienter. Den

totala dagliga startdosen är 150 mg/dag och under upptrappningsperioden ska den totala dagliga dosen

ökas med högst 150 mg varje vecka beroende på den enskilda patientens svar och tolerabilitet. Doser

på över 900 mg/dag rekommenderas inte (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Nedsatt njurfunktion

Retigabin och dess metaboliter elimineras huvudsakligen via renal utsöndring.

Ingen dosjustering krävs hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 50 till 80

ml/min, se avsnitt 5.2).

En halvering av den initiala dosen samt underhållsdosen av Trobalt rekommenderas hos patienter med

måttligt eller kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <50 ml/min, se avsnitt 5.2). Den totala

dagliga startdosen är 150 mg och det rekommenderas att den totala dagliga dosen under

upptrappningsperioden ökas med 50 mg varje vecka, till en maximal total dos på 600 mg/dag.

För patienter med njursjukdom i slutstadium som får hemodialys ska de tre dagliga doserna tas som

vanligt på dialysdagen. I tillägg rekommenderas en enskild extra dos direkt efter hemodialysen. Om

genombrottskramper förekommer i slutet av dialysen ska ytterligare en extra dos övervägas vid start

av påföljande dialysbehandlingar.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh score 5 till 6, se

avsnitt 5.2).

En halvering av den initiala dosen samt underhållsdosen av Trobalt rekommenderas hos patienter med

måttligt eller kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh score ≥7, se avsnitt 5.2). Den totala dagliga

startdosen är 150 mg och det rekommenderas att den totala dagliga dosen under

upptrappningsperioden ökas med 50 mg varje vecka, till en maximal total dos på 600 mg/dag.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för retigabin för barn under 18 år har ännu inte fastställts (se avsnitt 5.2).

Tillgänglig farmakokinetisk data finns i avsnitt 5.2, men ingen doseringsrekommendation kan

fastställas.

Administreringssätt

Trobalt är avsedd för oral användning. Tabletterna ska tas uppdelat på tre doser dagligen. Tabletterna

ska sväljas hela och ska inte tuggas, krossas eller delas.

Trobalt kan tas med eller utan föda (se avsnitt 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4

Varningar och försiktighet

Ögon

Pigmentförändringar (missfärgning) i okulära vävnader inklusive näthinnan har rapporterats i

långtidsstudier med retigabin, ibland men inte alltid i samband med pigmentförändringar i hud, läppar

eller naglar (se punkt nedan och avsnitt 4.8). Reversibilitet av näthinnepigmentering efter utsättning av

retigabin har rapporterats hos vissa patienter.Den långsiktiga prognosen för dessa fynd är för

närvarande okänd, men vissa av rapporterna har förknippats med synpåverkan.

Dessutom har även en särskild form av makulapåverkan med drag av vitelliform makulopati (se

avsnitt 4.8) identifierats, i de flesta fall diagnostiserad med optisk koherenstomografi (OCT). Hur

snabbt vitelliform makulopati progredierar och hur den påverkar retina- och makulafunktionen och

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

synen är inte klarlagt. Synpåverkan (begränsat synfält, förlust av central känslighet och nedsatt

synskärpa) har rapporterats.

Alla patienter bör genomgå omfattande ögonundersökningar vid behandlingsstart och minst var sjätte

månad, vilka bör inkludera test av synskärpan, undersökning med spaltlampemikroskop,

ögonbottenfotografering efter dilatation av pupillen och OCT-undersökning av makula. Om

pigmentförändringar i näthinnan, vitelliform makulopati eller förändringar av synen upptäcks bör

behandlingen med Trobalt endast fortsätta efter noggrann förnyad bedömning av balansen mellan

fördelar och risker. Om behandlingen fortsätter ska patienten kontrolleras mer noggrant.

Pigmentförändringar (missfärgning) i hud, läppar eller naglar har rapporterats i långtidsstudier med

retigabin, ibland men inte alltid i samband med pigmentförändringar i okulära vävnader (se punkt

ovan samt avsnitt 4.8). Hos patienter som utvecklar dessa förändringar bör behandlingen med Trobalt

endast fortsätta efter noggrann förnyad bedömning av balansen mellan fördelar och risker.

Urinretention

Urinretention, dysuri och svårigheter att påbörja urinering rapporterades i kontrollerade kliniska

studier med retigabin, vanligtvis inom de första 8 veckorna av behandlingen (se avsnitt 4.8). Trobalt

måste användas med försiktighet till patienter med risk för urinretention och det rekommenderas att

patienterna informeras om risken för dessa eventuella effekter.

QT-intervall

En studie av den elektriska överledningen i hjärtat hos friska försökspersoner visade att retigabin,

upptitrerat till 1200 mg/dag, gav en QT-förlängande effekt. En genomsnittlig ökning av QTcI (den på

individnivå korrigerade QT-tiden) på upp till 6,7 ms (övre 95 %-iga konfidensintervallgränsen

12,6 ms) observerades inom 3 timmar efter dosering. Försiktighet skall iakttas när Trobalt förskrivs

tillsammans med läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet och till patienter med känt

långt QT-intervall, kronisk hjärtsvikt, kammarhypertrofi, hypokalemi/hypomagnesemi och när

behandlingen påbörjas till patienter som är 65 år eller äldre.

Hos dessa patienter rekommenderas det att ett elektrokardiogram (EKG) registreras innan

behandlingen med Trobalt inleds, och hos de patienter som har ett QT-korrigerat intervall > 440 ms

vid baslinjen, bör ett EKG registreras vid uppnådd underhållsdos.

Psykiska störningar

Förvirringstillstånd, psykotiska sjukdomar och hallucinationer rapporterades i kontrollerade kliniska

studier med retigabin (se avsnitt 4.8). Dessa effekter uppträdde vanligtvis inom de första 8 veckorna

av behandlingen, och ledde ofta till att behandlingen avbröts. Det rekommenderas att patienter

informeras om risken för dessa eventuella effekter.

Suicidrisk

Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter behandlade med antiepileptika för

flera indikationer. En meta-analys av randomiserade placebokontrollerade studier med antiepileptika

har också visat på en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för detta är

inte känd och tillgängliga data utesluter inte möjligheten av en ökad risk för retigabin.

Patienterna bör därför övervakas med avseende på tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och

lämplig behandling ska övervägas. Patienter (och vårdgivare) bör informeras om att söka läkare om

tecken på självmordstankar eller självmordsbeteende skulle uppstå.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Äldre (65 år och äldre)

Äldre patienter kan löpa ökad risk för biverkningar från centrala nervsystemet, urinretention och

förmaksflimmer. Trobalt måste användas med försiktighet i denna population och reducerad start- och

underhållsdos rekommenderas (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Utsättningssymtom

Behandlingen med Trobalt ska gradvis trappas ut för att minimera risken för rebound-anfall. Det

rekommenderas att Trobalt-dosen minskas under en period på minst 3 veckor, såvida inte

säkerhetsaspekter kräver en snabb utsättning (se avsnitt 4.2).

Laboratorietester

Retigabin har visats störa kliniska laboratorietester av både serum- och urinbilirubin, vilket kan

resultera i falskt förhöjda värden.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Andra antiepileptiska läkemedel

In vitro

-data visade på en låg potential för interaktion med andra antiepileptika (se avsnitt 5.2).

Interaktionspotentialen utvärderades därför utifrån en poolad analys av kliniska studier och även om

det inte anses lika robust som fristående kliniska interaktionsstudier, stödjer dessa resultat de data man

fått

in vitro

Baserat på dessa poolade data, orsakade inte retigabin kliniskt signifikanta effekter på

dalkoncentrationerna i plasma för följande antiepileptika:

karbamazepin, klobazam, klonazepam, gabapentin, lamotrigin, levetiracetam,

oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin, pregabalin, topiramat, valproat, zonisamid.

Vidare, baserat på poolade data, förekom inga kliniskt signifikanta effekter av följande antiepileptiska

läkemedel på farmakokinetiken för retigabin.

lamotrigin, levetiracetam, oxkarbazepin, topiramat, valproat.

Denna analys visade inte heller på några kliniskt signifikanta effekter av inducerare (fenytoin,

karbamazepin och fenobarbital) på clearance för retigabin.

Dock visade steady-state data från ett begränsat antal patienter i mindre fas II-studier att:

fenytoin kan minska retigabins systemiska exponering med 35 %

karbamazepin kan minska retigabins systemiska exponering med 33 %.

Interaktion med digoxin

Data från en

in vitro-

studie visade att N-acetylmetaboliten av retigabin (NAMR) hämmade, P-

glykoprotein-medierad transport av digoxin på ett koncentrationsberoende sätt.

Baserat på en studie på friska frivilliga, ledde terapeutiska doser av retigabin (600-1200 mg/dag) till en

mindre (8-18 %) ökning av AUC för digoxin efter en peroral engångsdos av digoxin. Ökningen

verkade inte vara beroende av retigabindosen och anses inte vara kliniskt relevant. Det fanns ingen

betydelsefull förändring av C

. för digoxin. Ingen dosjustering av digoxin behövs.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Interaktion med anestesiläkemedel

Trobalt kan öka varaktigheten av anestesi för vissa anestesiläkemedel (t ex tiopental, se avsnitt 5.1).

Interaktion med alkohol

Samtidigt intag av etanol (1,0 g/kg) och retigabin (200 mg) resulterade i en ökning av dimsyn hos

friska frivilliga. Det rekommenderas att patienter informeras om risken för eventuella effekter på

synen om de tar Trobalt tillsammans med alkohol.

Orala preventivmedel

Vid retigabin doser upp till 750 mg/dag sågs ingen kliniskt signifikant effekt av retigabin på

farmakokinetiken för östrogen (etinylöstradiol) eller gestagen (noretisteron), komponenter i p-piller.

Dessutom sågs ingen kliniskt signifikant effekt av den låga dosen kombinations-p-piller på

farmakokinetiken för retigabin.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Risker relaterade till antiepileptiska läkemedel i allmänhet

Råd från specialist bör ges till kvinnor i fertil ålder. Behovet av antiepileptisk behandling bör ses över

när en kvinna planerar att bli gravid. Hos kvinnor som behandlas för epilepsi bör plötslig utsättning av

antiepileptisk behandling undvikas, eftersom detta kan leda till anfall som kan få allvarliga

konsekvenser för kvinnan och det ofödda barnet.

Risken för medfödda missbildningar ökar 2 3-faldigt hos barn vars mödrar behandlats med

antiepileptiska läkemedel jämfört med den förväntade incidensen på ungefär 3 % hos

normalbefolkningen. De vanligast rapporterade missbildningarna är läppspalt, kardiovaskulära

missbildningar och neuralrörsdefekter. Samtidig behandling med flera antiepileptika är förenat med

högre risk för medfödda missbildningar än monoterapi och monoterapi ska därför användas i

möjligaste mån.

Risker relaterade till Trobalt

Det finns inga adekvata data från användning av retigabin hos gravida kvinnor. Djurstudier är

otillräckliga vad gäller reproduktionstoxicitet eftersom de uppnådda plasmakoncentrationerna i dessa

studier var lägre än de man når i människa vid rekommenderade doser (se avsnitt 5.3). I en

utvecklingsstudie på råttor vars mödrar behandlats med retigabin under graviditeten, sågs hos

avkomman en fördröjning i reaktionen vid plötsliga ljud (se avsnitt 5.3). Den kliniska betydelsen av

detta fynd är inte känd.

Trobalt rekommenderas inte under graviditet eller till kvinnor i fertil ålder, som inte använder

preventivmedel.

Amning

Det är inte känt om retigabin utsöndras i bröstmjölk hos människa. Djurstudier har visat på utsöndring

av retigabin och/eller dess metaboliter i bröstmjölk. Ett beslut om att fortsätta/avbryta amningen eller

att fortsätta/avbryta behandlingen med Trobalt ska göras med hänsyn till nyttan av amning för barnet

och nyttan av Trobalt-behandling för kvinnan.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Fertilitet

Inga behandlingsrelaterade effekter av retigabin på fertiliteten har framkommit i djurstudier. Dock var

plasmanivåerna i dessa studier lägre än de man når vid rekommenderade doser till människa (se

avsnitt 5.3).

Effekten av retigabin på fertiliteten hos människa har inte fastställts.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Biverkningar som yrsel, somnolens, dubbelseende och dimsyn har rapporterats i kontrollerade kliniska

studier, framförallt under upptrappningsfasen (se avsnitt 4.8). Det rekommenderas att patienter

informeras om riskerna med dessa biverkningar vid inledningen av behandlingen samt vid varje

upptrappningssteg, och att de rekommenderas att inte framföra fordon eller använda maskiner tills de

vet hur Trobalt-behandlingen påverkar dem.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Enligt poolade säkerhetsdata från tre randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenter-

studier var biverkningarna i allmänhet milda till måttliga i intensitet och rapporterades vanligen under

de 8 första veckorna av behandlingen. Det fanns ett tydligt dossamband för yrsel, somnolens,

förvirring, afasi, koordinationssvårigheter, tremor, balansrubbning, minnesstörning, gångrubbning,

dimsyn och förstoppning.

De vanligaste rapporterade biverkningarna som ledde till avbrytande av behandlingen var yrsel,

somnolens, trötthet och förvirringstillstånd.

Biverkningar i tabellform

Följande indelning har använts för klassificering av biverkningarna:

Mycket vanliga:

1/10

Vanliga:

1/100, <1/10

Mindre vanliga:

1/1 000, <1/100

Sällsynta:

1/10 000, <1/1 000

Mycket sällsynta:

<1/10 000.

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Organsystem

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Metabolism och

nutrition

Viktökning

Ökad aptit

Psykiska störningar

Förvirringstillstånd

Psykotiska sjukdomar

Hallucinationer

Desorientering

Ångest

Centrala och perifera

nervsystemet

Yrsel

Somnolens

Amnesi

Afasi

Koordinationssvårigheter

Vertigo

Parestesier

Tremor

Balansrubbningar

Hypokinesi

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Minnesstörning

Dysfasi

Dysartri

Nedsatt uppmärksamhet

Gångrubbningar

Myoklonus

Ögon

Pigmentförändringar

(missfärgning) i

okulära vävnader,

inklusive näthinnan,

har observerats efter

flera års behandling.

Vissa av dessa

rapporter har

förknippats med

synpåverkan.

Dubbelseende

Dimsyn

Förvärvad vitelliform

makulopati

Magtarmkanalen

Illamående

Förstoppning

Dyspepsi

Muntorrhet

Dysfagi

Lever och gallvägar

Förhöjda

leverfunktionsvärden

Hud och subkutan

vävnad

Blågrå missfärgning

av naglar, läppar

och/eller hud har

observerats, vanligen

vid högre doser och

efter flera års

behandling.

Hudutslag

Hyperhidros

Njurar och urinvägar

Dysuri

Svårigheter att påbörja

urinering (urinhesitation)

Hematuri

Kromaturi

Urinretention

Nefrolitiasis

Allmänna symtom

och/eller symtom vid

administreringsstället

Trötthet

Asteni

Sjukdomskänsla

Perifera ödem

Beskrivning av vissa biverkningar

Biverkningar relaterade till tömningsrubbningar av urinblåsan, inklusive urinretention, rapporterades

hos 5 % av de retigabinbehandlade patienterna i en summerande säkerhetsanalys (se avsnitt 4.4).

Majoriteten av dessa biverkningar inträffade under de första 8 veckorna av behandlingen, och det

fanns inget tydligt dossamband.

I en summerande säkerhetsanalys fanns förvirringstillstånd rapporterat hos 9 % av patienterna,

hallucinationer hos 2 % och psykotiska tillstånd hos 1 % av patienterna (se avsnitt 4.4). De flesta

biverkningarna inträffade under de första 8 veckorna av behandlingen, och endast för

förvirringstillstånd fanns det ett tydligt dossamband.

Biverkningsdata från personer i kliniska prövningar visade förekomst av missfärgning av naglarna,

läpparna, hud och/eller slemhinnor per patientår av exponering på 3,6 %. Kumulativ incidens av en

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

händelse vid 1 års, 2 års, 3 års, 4 års och 5 års exponering är cirka 1 %, 1,8 %, 4,4 %, 10,2 %

respektive 16,7 %.

Cirka 30-40 % av personerna i kliniska prövningar som behandlades med retigabin och genomgick en

undersökning av huden och/eller oftalmologisk undersökning hade missfärgning av naglar, läppar, hud

och/eller slemhinnor eller icke-retinal okulär pigmentering, och cirka 15-30 % av personerna som

deltog i kliniska prövningar och behandlades med retigabin och genomgick en oftalmologisk

undersökning hade retinala pigmentfynd. Dessutom har fall av förvärvad vitelliform makulopati

identifierats, både i kliniska studier och spontanrapporterade.

Data från äldre patienter tyder på att de kan vara mer benägna att drabbas av vissa biverkningar från

centrala nervsystemet, däribland somnolens, amnesi, koordinationssvårigheter, vertigo, tremor,

balansrubbningar, minnesstörning och gångrubbningar.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9

Överdosering

Symtom och tecken

Det finns begränsad erfarenhet av överdosering med retigabin.

Doser av retigabin på över 2500 mg/dag rapporterades under kliniska studier. Förutom de biverkningar

som observerats vid terapeutiska doser sågs agitation, agressivitet och irritabilitet som symtom på

överdosering av retigabin. Alla patienter återhämtade sig utan men.

I en studie på frivilliga, inträffade hjärtarytmi (hjärtstillestånd/ asystoli eller ventrikeltakykardi) hos

två personer inom 3 timmar efter en engångsdos på 900 mg retigabin. Arytmierna återgick spontant,

och båda personerna tillfrisknade utan men.

Behandling

I händelse av överdos rekommenderas att patienten ges lämplig understödjande behandling beroende

på det kliniska behovet, inklusive EKG-övervakning. Fortsatt behandling bör ske i enlighet med

rekommendationer från den nationella Giftinformationscentralen, där sådan finns tillgänglig.

Hemodialys har visats minska plasmakoncentrationerna av retigabin och NAMR med cirka 50 %.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antiepileptika, övriga antiepileptika, ATC-kod: N03AX21

Verkningsmekanism

Kaliumkanaler är en av de spänningskänsliga jonkanaler som återfinns i nervceller och är viktiga

faktorer för nervaktiviteten.

In vitro

-studier tyder på att retigabin främst verkar genom att öppna

kaliumkanaler i nervceller (KCNQ2 [Kv7.2] och KCNQ3 [Kv7.3]). Detta stabiliserar

vilomembranpotentialen och kontrollerar sub-tröskelvärdet för neuronens elektriska retbarhet, vilket

förhindrar initieringen av en epileptisk aktionspotential. Mutationer i KCNQ-kanalerna ligger bakom

flera ärftliga sjukdomar hos människa, inklusive epilepsi (KCNQ2 och 3). Verkningsmekanismen av

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

retigabin på kaliumkanaler är väl dokumenterad, dock har andra mekanismer genom vilka retigabin

kan visa en antiepileptisk effekt ännu inte helt klargjorts.

I en rad krampmodeller, ökade retigabin tröskeln för anfallsinduktion framkallad av maximala

elchocker, pentylenetetrazol, picrotoxin och N-methyl-D-aspartat (NMDA). Retigabin visade också

inhibitoriska egenskaper i flera kindling-modeller, t.ex. vid fullt kindlat tillstånd och i vissa fall under

själva kindling-processen. Dessutom var retigabin effektivt för att förebygga status epilepticus-anfall

hos gnagare med koboltinducerade epileptogena skador, och hämmade toniska anfall hos genetiskt

känsliga möss. Relevansen av dessa modeller för epilepsi hos människa är dock inte känd.

Farmakodynamiska effekter

Retigabin ökade tiden för tiopentalinducerad sömn hos råttor från cirka 4 min till 53 min och

propofolinducerad sömntid från cirka 8 min till 12 min. Det fanns ingen effekt på sömn som

inducerats av halotan eller methohexitalnatrium. Retigabin kan öka varaktigheten av anestesi för vissa

anestesiläkemedel (t ex tiopental).

Klinisk effekt av retigabin som tilläggsbehandling vid partiella anfall

Tre multicenter, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier med totalt 1239 vuxna

patienter har gjorts för att utreda effekten av retigabin som tilläggsbehandling vid partiella anfall med

eller utan sekundär generalisering. Alla inskrivna patienter hade krampanfall som inte var tillräckligt

kontrollerade med 1-3 antiepileptika givna samtidigt och fler än 75 % av patienterna tog

≥2 samverkande antiepileptika. I studierna hade patienten i genomsnitt haft diagnosen epilepsi i 22 år

och den genomsnittliga (median) anfallsfrekvensen var mellan 8 och 12 per 28 dagar. Patienterna

randomiserades till placebo eller retigabin på 600, 900 eller 1200 mg/ dag (se tabell 1). Under en

8 veckor lång baslinjeperiod måste patienterna ha

4 partiella anfall per 28 dagar. Patienterna fick inte

vara anfallsfria i ≥21 dagar. Längden på underhållsfasen var 8 eller 12 veckor.

De primära effektmåtten var:

procentuell förändring av den totala frekvensen partiella anfall under den dubbelblinda fasen

(kombination av titrering och underhållsfas) jämfört med under baslinjeperioden per 28 dagar

i alla tre studierna

svarsfrekvens (definierad som andelen patienter med en

50 % minskning av den totala

frekvensen partiella anfall per 28 dagar) under underhållsfasen (endast studierna 301 och 302)

jämfört med under baslinjeperioden.

Retigabin var effektivt som tilläggsbehandling av vuxna med partiella anfall i tre kliniska studier

(tabell 1). Retigabin var statistiskt signifikant bättre än placebo vid 600 mg/dag (en studie),

900 mg/dag (två studier) och 1200 mg/dag (två studier).

Studierna var inte utformade för att utvärdera specifika kombinationer av antiepileptiska läkemedel.

Sålunda har effekt och säkerhet av retigabin vid samtidig användning med antiepileptika som sällan

användes som bakgrundsbehandling i de kliniska studierna, inklusive levetiracetam, inte definitivt

visats.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tabell 1. Summering av procentuella ändringar i frekvensen av partiella anfall och svarsfrekvensen

under 28 dagar

Studie

(n=population i dubbel-blindfas;

n=population i underhållsfas

Placebo

Retigabin

600

mg/dag

900

mg/dag

1200

mg/dag

Studie 205

(n=396;

n=303

Procentuell förändring (median) av den totala

frekvensen partiella anfall

-13 %

-23 %

-29 %*

-35 %*

Svarsfrekvens (sekundärt effektmått)

26 %

28 %

41 %

41 %*

Study 301

(n=305;

n=256

Procentuell förändring (median) av den totala

frekvensen partiella anfall

-18 %

-44 %*

Svarsfrekvens

23 %

56 %*

Study 302

(n=538;

n=471

Procentuell förändring (median) av den totala

frekvensen partiella anfall

-16 %

-28 %*

-40 %*

Svarsfrekvens

19 %

39 %*

47 %*

Statistiskt signifikant, p≤0,05

Dosen har inte studerats

I öppna förlängningsstudier av de tre placebokontrollerade studierna, kvarstod effekten under en

utvärderingsperiod på minst 12 månader (365 patienter).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

Trobalt för barn mellan 0 och 2 år med Lennox Gastaut Syndrom (information om pediatrisk

användning finns i avsnitt 4.2).

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Trobalt för

barn och ungdomar från 2 till under 18 år med Lennox Gastaut Syndrom, och för barn och ungdomar

från 0 till under 18 år med partiella anfall (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter både enstaka och multipla orala doser absorberas retigabin snabbt, medianvärdet för t

var i

allmänhet mellan 0,5 och 2 timmar. Absolut oral biotillgänglighet av retigabin jämfört med en

intravenös dos är cirka 60 %.

Administrering av retigabin tillsammans med en fettrik måltid resulterade inte i någon förändring i den

totala absorptionen av retigabin, mat minskade dock variabiliteten av C

(23 %) mellan

försökspersonerna jämfört med vid fastande tillstånd (41 %) och ledde till en ökning av C

(38 %).

Påverkan av föda på C

under normala kliniska förhållanden förväntas inte vara kliniskt signifikant.

Trobalt kan därför tas med eller utan mat.

Distribution

Proteinbindningsgraden för retigabin är cirka 80 % i koncentrationer från 0,1 till 2 µg/ml.

Distributionsvolymen för retigabin vid steady-state är 2 till 3 l/kg efter intravenös tillförsel.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Metabolism

Retigabin genomgår en omfattande metabolism hos människa. En betydande del av retigabin-dosen

omvandlas till inaktiva N-glukuronider. Retigabin metaboliseras också till en N-acetyl-metabolit

(NAMR) som därefter även glukuronideras. NAMR har antiepileptisk effekt, men är mindre potent än

retigabin i djurmodeller.

Det finns inga belägg för oxidativ levermetabolism av retigabin eller NAMR med cytokrom P450-

enzymer. Det är därför osannolikt att samtidig administrering med hämmare eller inducerare av

cytokrom P450-enzymer påverkar farmakokinetiken för retigabin eller NAMR.

In vitro

studier med humana levermikrosomer visade låg eller ingen potential för att retigabin hämmar

de viktigaste cytokrom P450-isoenzymerna (inklusive CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 och CYP3A4/5). Dessutom inducerade inte retigabin och NAMR

CYP1A2 eller CYP3A4/5 i primära humanhepatocyter. Det är därför osannolikt att retigabin påverkar

farmakokinetiken hos substrat av de viktigaste cytokrom P450-isoenzymerna genom hämning eller

induktion.

Eliminering

Elimineringen av retigabin sker via en kombination av levermetabolism och utsöndring via njurarna.

Totalt återfinns cirka 84 % av dosen i urinen, vilket inkluderar N-acetyl-metaboliten (18 %), N-

glukuronider av aktiva den modersubstansen samt av N-acetyl-metaboliten (24 %) eller den aktiva

modersubstansen (36 % ). Endast 14 % av retigabin utsöndras i faeces. Retigabins halveringstid i

plasma är cirka 6 till 10 timmar. Total clearance från plasma efter intravenös administrering av

retigabin är normalt 0,4 till 0,6 l/h/kg.

Linjäritet

Farmakokinetiken för retigabin är i huvudsak linjär vid en enstaka dos i dosintervallet 25 till 600 mg

hos friska frivilliga och upp till 1200 mg dagligen hos patienter med epilepsi, utan någon oväntad

ackumulering efter upprepad administrering.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

I en singeldosstudie ökade AUC för retigabin med cirka 30 % hos frivilliga med lätt nedsatt

njurfunktion (kreatininclearance 50 till 80 ml/min) och med cirka 100 % hos frivilliga med måttligt till

kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <50 ml/min), jämfört med friska frivilliga. Justering

av Trobalt-dosen rekommenderas till patienter med måttlig till kraftigt nedsatt njurfunktion men ingen

justering av Trobalt-dosen rekommenderas till patienter med lindrigt nedsatt njurfuktion (se

avsnitt 4.2).

I en singeldosstudie på friska frivilliga och försökspersoner med njursjukdom i slutstadiet ökade AUC

för retigabin med cirka 100 % hos försökspersonerna med njursjukdom i slutstadiet jämfört med friska

frivilliga.

I en andra singeldosstudie på patienter med njursjukdom i slutstadiet och som får kronisk hemodialys

(n = 8), initiering av dialys vid cirka 4 timmar efter en engångsdos av retigabin (100 mg), resulterade i

en medianminskning av retigabin plasmakoncentrationer på 52 % från början till slutet av dialysen.

Den procentuella minskningen i plasmakoncentration under dialys varierade från 34 % till 60 % med

undantag för en patient som hade en minskning på 17 %.

Nedsatt leverfunktion

I en singeldosstudie sågs inga kliniskt signifikanta effekter på AUC för retigabin hos frivilliga med lätt

nedsatt leverfunktion (Child-Pugh skala 5 till 6).

AUC för retigabin ökade med cirka 50 % hos frivilliga med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh

skala 7 till 9) och med cirka 100 % hos frivilliga med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

skala > 9), jämfört med friska frivilliga. Justering av Trobalt-dosen rekommenderas till patienter med

måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).

Kroppsvikt

I en populationsfarmakokinetisk analys, ökade clearance för retigabin med ökande kroppsyta. Dock

anses inte denna ökning vara kliniskt betydelsefull, och eftersom retigabin titreras i enlighet med den

enskilda patientens svar och tolerans, krävs ingen dosjustering på grund av kroppsvikt.

Äldre (65 år och äldre)

I en singeldosstudie eliminerades retigabin långsammare av friska äldre frivilliga (66 till 82 år gamla)

jämfört med friska unga vuxna frivilliga, vilket resulterar i en högre AUC (cirka 40 till 50 %) och

längre halveringstid (30 %) (se avsnitt 4.2).

Kön

Resultaten av en singeldosstudie visade att hos unga vuxna frivilliga, var C

för retigabin cirka 65 %

högre hos kvinnor än hos män och hos äldre frivilliga (66 till 82 års ålder), var C

för retigabin cirka

75 % högre hos kvinnor jämfört med män. När C

normaliserats med hänsyn till vikt var värdena

cirka 30 % högre bland unga kvinnor än hos män och 40 % högre hos äldre kvinnor jämfört med män.

Det fanns dock ingen tydlig könsskillnad i viktnormaliserad clearance, och eftersom retigabin titreras i

enlighet med den enskilda patientens svar och tolerans, krävs ingen dosjustering på grund av kön.

Ras

En post hoc-analys över flera studier på friska frivilliga visade en minskning av clearance för retigabin

med 20 % hos friska frivilliga svarta jämfört med friska frivilliga kaukasiska frivilliga. Denna effekt

var dock inte kliniskt signifikant, därför rekommenderas ingen justering av Trobalt-dosen.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för retigabin hos barn under 12 år har inte undersökts.

En öppen, multipeldos-, farmakokinetik-, säkerhets- och tolerabilitetsstudie hos fem personer i

åldrarna 12 till yngre än 18 år med fokala anfall visade att farmakokinetiken för retigabin hos

ungdomar var samstämmig med farmakokinetiken för retigabin hos vuxna. Däremot har inte effekt

och säkerhet hos retigabin fastställts hos ungdomar.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Maximala doser i toxicitetsstudier med upprepad dosering begränsades av överdrivna farmakologiska

effekter av retigabin (inklusive ataxi, hypokinesi och tremor). Inte vid någon effektnivå i dessa studier

var djurens exponering generellt mindre än den som uppnås hos människa vid rekommenderade

kliniska doser.

Utvidgning av gallblåsan sågs i studier med hundar, men det fanns inga tecken på kolestas eller andra

tecken på funktionsrubbning i gallblåsan, galltömningsvolymen var oförändrad. Utvidgningen av

gallblåsan hos hund resulterade i fokal kompression av levern. Kliniskt sågs inga tecken på

gallblåsedysfunktion.

Gängse studier avseende gentoxicitet och kardinogenicitet visar inte på några särskilda risker för

människa.

Reproduktionstoxikologi

Retigabin hade ingen effekt på fertiliteten eller allmän reproduktion.

Retigabin och/eller dess metaboliter passerade över i placentan hos råttor, vilket resulterade i

vävnadskoncentrationer som var jämförbara hos moderdjur och foster.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Det fanns inga tecken på teratogenicitet efter administrering av retigabin under organogenesen till

dräktiga djur. I en studie av peri-och postnatal utveckling hos råtta, var retigabin förknippad med ökad

perinatal dödlighet efter administrering under graviditet. Dessutom sågs en fördröjning i reaktionen

vid plötsliga ljud. Dessa fynd sågs vid exponeringsnivåer lägre än de som uppnås med kliniskt

rekommenderade doser och åtföljdes av maternell toxicitet (inklusive ataxi, hypokinesi, tremor och

minskad viktökning). Den maternella toxiciteten hindrade högre doseringar till moderdjuren och

därmed slutledningen av säkerhetsmarginaler när det gäller behandling av människor.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Kroskarmellosnatrium

Hypromellos

Magnesiumstearat

Mikrokristallin cellulosa

Filmdragering

100 mg tabletter

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Talk (E553b)

Indigokarmin (E132)

Gul järnoxid (E172)

Lecitin (soja)

Xantangummi

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

100 mg tabletter:

Ogenomskinlig PVC-PVDC-aluminium blister. Förpackningarna innehåller 21 eller 84 filmdragerade

tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Glaxo Group Limited

980 Great West Road,

Brentford,

Middlesex,

TW8 9GS

Storbritannien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/11/681/004, EU/1/11/681/005

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännande: 28 mars 2011

Datum för den senaste förnyelsen: 14 januari 2016

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida

http://www.ema.europa.eu/.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Trobalt 200 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 200 mg retigabin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Gula, avlånga, filmdragerade tabletter, 7,1 x 14 mm, med ”RTG-200” präglat på ena sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Trobalt är indicerat som tilläggsbehandling vid läkemedelsresistenta fokala anfall med eller utan

sekundär generalisering hos patienter 18 år eller äldre med epilepsi, där andra lämpliga

läkemedelskombinationer har visats sig otillräckliga eller inte tolererats.

4.2

Dosering och administreringssätt

Dosering

Trobalt-dosen måste gradvis ökas i enlighet med det individuella svaret för att optimera balansen

mellan effekt och tolerabilitet.

Den maximala totala dagliga startdosen är 300 mg (100 mg 3 gånger dagligen). Därefter ökas den

totala dagliga dosen med högst 150 mg varje vecka, beroende på den enskilda patientens svar och

tolerabilitet. En effektiv underhållsdos förväntas vara mellan 600 mg/dag och 1200 mg/dag.

Den maximala totala underhållsdosen är 1200 mg/dag. Säkerhet och effekt av doser högre än

1200 mg/dag har inte fastställts.

Om en patient missar en eller flera doser rekommenderas det att han/hon tar en enstaka dos så snart

han/hon kommer ihåg det.

Efter intag av en missad dos ska det gå minst 3 timmar tills nästa dos. Därefter ska man återgå till

normalt dosschema.

När Trobalt sätts ut måste dosen gradvis minskas under en period på minst 3 veckor (se avsnitt 4.4).

Äldre (65 år och äldre)

Det finns endast begränsade data avseende säkerhet och effekt av retigabin till patienter 65 år och

äldre. En sänkning av start- och underhållsdosen av Trobalt rekommenderas till äldre patienter. Den

totala dagliga startdosen är 150 mg/dag och under upptrappningsperioden ska den totala dagliga dosen

ökas med högst 150 mg varje vecka beroende på den enskilda patientens svar och tolerabilitet. Doser

på över 900 mg/dag rekommenderas inte (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Nedsatt njurfunktion

Retigabin och dess metaboliter elimineras huvudsakligen via renal utsöndring.

Ingen dosjustering krävs hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 50 till

80 ml/min, se avsnitt 5.2).

En halvering av den initiala dosen samt underhållsdosen av Trobalt rekommenderas hos patienter med

måttligt eller kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 50 ml/min, se avsnitt 5.2). Den totala

dagliga startdosen är 150 mg och det rekommenderas att den totala dagliga dosen under

upptrappningsperioden ökas med 50 mg varje vecka, till en maximal total dos på 600 mg/dag.

För patienter med njursjukdom i slutstadium som får hemodialys ska de tre dagliga doserna tas som

vanligt på dialysdagen. I tillägg rekommenderas en enskild extra dos direkt efter hemodialysen. Om

genombrottskramper förekommer i slutet av dialysen ska ytterligare en extra dos övervägas vid start

av påföljande dialysbehandlingar.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh score 5 till 6, se

avsnitt 5.2).

En halvering av den initiala dosen samt underhållsdosen av Trobalt rekommenderas hos patienter med

måttligt eller kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh score ≥7, se avsnitt 5.2). Den totala dagliga

startdosen är 150 mg och det rekommenderas att den totala dagliga dosen under

upptrappningsperioden ökas med 50 mg varje vecka, till en maximal total dos på 600 mg/dag.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för retigabin för barn under 18 år har ännu inte fastställts (se avsnitt 5.2).

Tillgänglig farmakokinetisk data finns i avsnitt 5.2, men ingen doseringsrekommendation kan

fastställas.

Administreringssätt

Trobalt är avsedd för oral användning. Tabletterna ska tas uppdelat på tre doser dagligen. Tabletterna

ska sväljas hela och ska inte tuggas, krossas eller delas.

Trobalt kan tas med eller utan föda (se avsnitt 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4

Varningar och försiktighet

Ögon

Pigmentförändringar (missfärgning) i okulära vävnader inklusive näthinnan har rapporterats i

långtidsstudier med retigabin, ibland men inte alltid i samband med pigmentförändringar i hud, läppar

eller naglar (se punkt nedan och avsnitt 4.8). Reversibilitet av näthinnepigmentering efter utsättning av

retigabin har rapporterats hos vissa patienter. Den långsiktiga prognosen för dessa fynd är för

närvarande okänd, men vissa av rapporterna har förknippats med synpåverkan.

Dessutom har även en särskild form av makulapåverkan med drag av vitelliform makulopati (se

avsnitt 4.8) identifierats, i de flesta fall diagnostiserad med optisk koherenstomografi (OCT). Hur

snabbt vitelliform makulopati progredierar och hur den påverkar retina- och makulafunktionen och

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

synen är inte klarlagt. Synpåverkan (begränsat synfält, förlust av central känslighet och nedsatt

synskärpa) har rapporterats.

Alla patienter bör genomgå omfattande ögonundersökningar vid behandlingsstart och minst var sjätte

månad, vilka bör inkludera test av synskärpan, undersökning med spaltlampemikroskop,

ögonbottenfotografering efter dilatation av pupillen och OCT-undersökning av makula. Om

pigmentförändringar i näthinnan, vitelliform makulopati eller förändringar av synen upptäcks bör

behandlingen med Trobalt endast fortsätta efter noggrann förnyad bedömning av balansen mellan

fördelar och risker. Om behandlingen fortsätter ska patienten kontrolleras mer noggrant.

Pigmentförändringar (missfärgning) i hud, läppar eller naglar har rapporterats i långtidsstudier med

retigabin, ibland men inte alltid i samband med pigmentförändringar i okulära vävnader (se punkt

ovan samt avsnitt 4.8). Hos patienter som utvecklar dessa förändringar bör behandlingen med Trobalt

endast fortsätta efter noggrann förnyad bedömning av balansen mellan fördelar och risker.

Urinretention

Urinretention, dysuri och svårigheter att påbörja urinering rapporterades i kontrollerade kliniska

studier med retigabin, vanligtvis inom de första 8 veckorna av behandlingen (se avsnitt 4.8). Trobalt

måste användas med försiktighet till patienter med risk för urinretention och det rekommenderas att

patienterna informeras om risken för dessa eventuella effekter.

QT-intervall

En studie av den elektriska överledningen i hjärtat hos friska försökspersoner visade att retigabin,

upptitrerat till 1200 mg/dag, gav en QT-förlängande effekt. En genomsnittlig ökning av QTcI (den på

individnivå korrigerade QT-tiden) på upp till 6,7 ms (övre 95 %-iga konfidensintervallgränsen

12,6 ms) observerades inom 3 timmar efter dosering. Försiktighet skall iakttas när Trobalt förskrivs

tillsammans med läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet och till patienter med känt

långt QT-intervall, kronisk hjärtsvikt, kammarhypertrofi, hypokalemi/hypomagnesemi och när

behandlingen påbörjas till patienter som är 65 år eller äldre.

Hos dessa patienter rekommenderas det att ett elektrokardiogram (EKG) registreras innan

behandlingen med Trobalt inleds, och hos de patienter som har ett QT-korrigerat intervall > 440 ms

vid baslinjen, bör ett EKG registreras vid uppnådd underhållsdos.

Psykiska störningar

Förvirringstillstånd, psykotiska sjukdomar och hallucinationer rapporterades i kontrollerade kliniska

studier med retigabin (se avsnitt 4.8). Dessa effekter uppträdde vanligtvis inom de första 8 veckorna

av behandlingen, och ledde ofta till att behandlingen avbröts. Det rekommenderas att patienter

informeras om risken för dessa eventuella effekter.

Suicidrisk

Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter behandlade med antiepileptika för

flera indikationer. En meta-analys av randomiserade placebokontrollerade studier med antiepileptika

har också visat på en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för detta är

inte känd och tillgängliga data utesluter inte möjligheten av en ökad risk för retigabin.

Patienterna bör därför övervakas med avseende på tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och

lämplig behandling ska övervägas. Patienter (och vårdgivare) bör informeras om att söka läkare om

tecken på självmordstankar eller självmordsbeteende skulle uppstå.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Äldre (65 år och äldre)

Äldre patienter kan löpa ökad risk för biverkningar från centrala nervsystemet, urinretention och

förmaksflimmer. Trobalt måste användas med försiktighet i denna population och reducerad start- och

underhållsdos rekommenderas (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Utsättningssymtom

Behandlingen med Trobalt ska gradvis trappas ut för att minimera risken för rebound-anfall. Det

rekommenderas att Trobalt-dosen minskas under en period på minst 3 veckor, såvida inte

säkerhetsaspekter kräver en snabb utsättning (se avsnitt 4.2).

Laboratorietester

Retigabin har visats störa kliniska laboratorietester av både serum- och urinbilirubin, vilket kan

resultera i falskt förhöjda värden.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Andra antiepileptiska läkemedel

In vitro

-data visade på en låg potential för interaktion med andra antiepileptika (se avsnitt 5.2).

Interaktionspotentialen utvärderades därför utifrån en poolad analys av kliniska studier och även om

det inte anses lika robust som fristående kliniska interaktionsstudier, stödjer dessa resultat de data man

fått

in vitro

Baserat på dessa poolade data, orsakade inte retigabin kliniskt signifikanta effekter på

dalkoncentrationerna i plasma för följande antiepileptika:

karbamazepin, klobazam, klonazepam, gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, oxkarbazepin,

fenobarbital, fenytoin, pregabalin, topiramat, valproat, zonisamid.

Vidare, baserat på poolade data, förekom inga kliniskt signifikanta effekter av följande antiepileptiska

läkemedel på farmakokinetiken för retigabin.

lamotrigin, levetiracetam, oxkarbazepin, topiramat, valproat.

Denna analys visade inte heller på några kliniskt signifikanta effekter av inducerare (fenytoin,

karbamazepin och fenobarbital) på clearance för retigabin.

Dock visade steady-state data från ett begränsat antal patienter i mindre fas II-studier att:

fenytoin kan minska retigabins systemiska exponering med 35 %

karbamazepin kan minska retigabins systemiska exponering med 33 %.

Interaktion med digoxin

Data från en

in vitro-

studie visade att N-acetylmetaboliten av retigabin (NAMR) hämmade P-

glykoprotein-medierad transport av digoxin på ett koncentrationsberoende sätt.

Baserat på en studie på friska frivilliga, ledde terapeutiska doser av retigabin (600-1200 mg/dag) till en

mindre (8-18 %) ökning av AUC för digoxin efter en peroral engångsdos av digoxin. Ökningen

verkade inte vara beroende av retigabindosen och anses inte vara kliniskt relevant. Det fanns ingen

betydelsefull förändring av C

för digoxin. Ingen dosjustering av digoxin behövs.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Interaktion med anestesiläkemedel

Trobalt kan öka varaktigheten av anestesi för vissa anestesiläkemedel (t ex tiopental, se avsnitt 5.1).

Interaktion med alkohol

Samtidigt intag av etanol (1,0 g/kg) och retigabin (200 mg) resulterade i en ökning av dimsyn hos

friska frivilliga. Det rekommenderas att patienter informeras om risken för eventuella effekter på

synen om de tar Trobalt tillsammans med alkohol.

Orala preventivmedel

Vid retigabin doser upp till 750 mg/dag sågs ingen kliniskt signifikant effekt av retigabin på

farmakokinetiken för östrogen (etinylöstradiol) eller gestagen (noretisteron), komponenter i p-piller.

Dessutom sågs ingen kliniskt signifikant effekt av den låga dosen kombinations-p-piller på

farmakokinetiken för retigabin.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Risker relaterade till antiepileptiska läkemedel i allmänhet

Råd från specialist bör ges till kvinnor i fertil ålder. Behovet av antiepileptisk behandling bör ses över

när en kvinna planerar att bli gravid. Hos kvinnor som behandlas för epilepsi bör plötslig utsättning av

antiepileptisk behandling undvikas, eftersom detta kan leda till anfall som kan få allvarliga

konsekvenser för kvinnan och det ofödda barnet.

Risken för medfödda missbildningar ökar 2-3-faldigt hos barn vars mödrar behandlats med

antiepileptiska läkemedel jämfört med den förväntade incidensen på ungefär 3 % hos

normalbefolkningen. De vanligast rapporterade missbildningarna är läppspalt, kardiovaskulära

missbildningar och neuralrörsdefekter. Samtidig behandling med flera antiepileptika är förenat med

högre risk för medfödda missbildningar än monoterapi och monoterapi ska därför användas i

möjligaste mån.

Risker relaterade till Trobalt

Det finns inga adekvata data från användning av retigabin hos gravida kvinnor. Djurstudier är

otillräckliga vad gäller reproduktionstoxicitet eftersom de uppnådda plasmakoncentrationerna i dessa

studier var lägre än de man når i människa vid rekommenderade doser (se avsnitt 5.3). I en

utvecklingsstudie på råttor vars mödrar behandlats med retigabin under graviditeten, sågs hos

avkomman en fördröjning i reaktionen vid plötsliga ljud (se avsnitt 5.3). Den kliniska betydelsen av

detta fynd är inte känd.

Trobalt rekommenderas inte under graviditet eller till kvinnor i fertil ålder, som inte använder

preventivmedel.

Amning

Det är inte känt om retigabin utsöndras i bröstmjölk hos människa. Djurstudier har visat på utsöndring

av retigabin och/eller dess metaboliter i bröstmjölk. Ett beslut om att fortsätta/avbryta amningen eller

att fortsätta/avbryta behandlingen med Trobalt ska göras med hänsyn till nyttan av amning för barnet

och nyttan av Trobalt-behandling för kvinnan.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Fertilitet

Inga behandlingsrelaterade effekter av retigabin på fertiliteten har framkommit i djurstudier. Dock var

plasmanivåerna i dessa studier lägre än de man når vid rekommenderade doser till människa (se

avsnitt 5.3).

Effekten av retigabin på fertiliteten hos människa har inte fastställts.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Biverkningar som yrsel, somnolens, dubbelseende och dimsyn har rapporterats i kontrollerade kliniska

studier, framförallt under upptrappningsfasen (se avsnitt 4.8). Det rekommenderas att patienter

informeras om riskerna med dessa biverkningar vid inledningen av behandlingen samt vid varje

upptrappningssteg, och att de rekommenderas att inte framföra fordon eller använda maskiner tills de

vet hur Trobalt-behandlingen påverkar dem.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Enligt poolade säkerhetsdata från tre randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenter-

studier var biverkningarna i allmänhet milda till måttliga i intensitet och rapporterades vanligen under

de 8 första veckorna av behandlingen. Det fanns ett tydligt dossamband för yrsel, somnolens,

förvirring, afasi, koordinationssvårigheter, tremor, balansrubbning, minnesstörning, gångrubbning,

dimsyn och förstoppning.

De vanligaste rapporterade biverkningarna som ledde till avbrytande av behandlingen var yrsel,

somnolens, trötthet och förvirringstillstånd.

Biverkningar i tabellform

Följande indelning har använts för klassificering av biverkningarna:

Mycket vanliga:

1/10

Vanliga:

1/100, <1/10

Mindre vanliga:

1/1 000, <1/100

Sällsynta:

1/10 000, <1/1 000

Mycket sällsynta:

<1/10 000.

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Organsystem

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Metabolism och

nutrition

Viktökning

Ökad aptit

Psykiska störningar

Förvirringstillstånd

Psykotiska sjukdomar

Hallucinationer

Desorientering

Ångest

Centrala och perifera

nervsystemet

Yrsel

Somnolens

Amnesi

Afasi

Koordinationssvårigheter

Vertigo

Parestesier

Tremor

Hypokinesi

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Balansrubbningar

Minnesstörning

Dysfasi

Dysartri

Nedsatt uppmärksamhet

Gångrubbningar

Myoklonus

Ögon

Pigmentförändringar

(missfärgning) i

okulära vävnader,

inklusive näthinnan,

har observerats efter

flera års behandling.

Vissa av dessa

rapporter har

förknippats med

synpåverkan.

Dubbelseende

Dimsyn

Förvärvad vitelliform

makulopati

Magtarmkanalen

Illamående

Förstoppning

Dyspepsi

Muntorrhet

Dysfagi

Lever och gallvägar

Förhöjda

leverfunktionsvärden

Hud och subkutan

vävnad

Blågrå missfärgning

av naglar, läppar

och/eller hud har

observerats,

vanligen vid högre

doser och efter flera

års behandling.

Hudutslag

Hyperhidros

Njurar och urinvägar

Dysuri

Svårigheter att påbörja

urinering (urinhesitation)

Hematuri

Kromaturi

Urinretention

Nefrolitiasis

Allmänna symtom

och/eller symtom vid

administreringsstället

Trötthet

Asteni

Sjukdomskänsla

Perifera ödem

Beskrivning av vissa biverkningar

Biverkningar relaterade till tömningsrubbningar av urinblåsan, inklusive urinretention, rapporterades

hos 5 % av de retigabinbehandlade patienterna i en summerande säkerhetsanalys (se avsnitt 4.4).

Majoriteten av dessa biverkningar inträffade under de första 8 veckorna av behandlingen, och det

fanns inget tydligt dossamband.

I en summerande säkerhetsanalys fanns förvirringstillstånd rapporterat hos 9 % av patienterna,

hallucinationer hos 2 % och psykotiska tillstånd hos 1 % av patienterna (se avsnitt 4.4). De flesta

biverkningarna inträffade under de första 8 veckorna av behandlingen, och endast för

förvirringstillstånd fanns det ett tydligt dossamband.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Biverkningsdata från personer i kliniska prövningar visade förekomst av missfärgning av naglarna,

läpparna, hud och/eller slemhinnor per patientår av exponering på 3,6 %. Kumulativ incidens av en

händelse vid 1 års, 2 års, 3 års, 4 års och 5 års exponering är cirka 1 %, 1,8 %, 4,4 %, 10,2 %

respektive 16,7 %.

Cirka 30-40 % av personerna i kliniska prövningar som behandlades med retigabin och genomgick en

undersökning av huden och/eller oftalmologisk undersökning hade missfärgning av naglar, läppar, hud

och/eller slemhinnor eller icke-retinal okulär pigmentering, och cirka 15-30 % av personerna som

deltog i kliniska prövningar och behandlades med retigabin och genomgick en oftalmologisk

undersökning hade retinala pigmentfynd. Dessutom har fall av förvärvad vitelliform makulopati

identifierats, både i kliniska studier och spontanrapporterade.

Data från äldre patienter tyder på att de kan vara mer benägna att drabbas av vissa biverkningar från

centrala nervsystemet, däribland somnolens, amnesi, koordinationssvårigheter, vertigo, tremor,

balansrubbningar, minnesstörning och gångrubbningar.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9

Överdosering

Symtom och tecken

Det finns begränsad erfarenhet av överdosering med retigabin.

Doser av retigabin på över 2500 mg/dag rapporterades under kliniska studier. Förutom de biverkningar

som observerats vid terapeutiska doser sågs agitation, agressivitet och irritabilitet som symtom på

överdosering av retigabin. Alla patienter återhämtade sig utan men.

I en studie på frivilliga, inträffade hjärtarytmi (hjärtstillestånd/asystoli eller ventrikeltakykardi) hos två

personer inom 3 timmar efter en engångsdos på 900 mg retigabin. Arytmierna återgick spontant, och

båda personerna tillfrisknade utan men.

Behandling

I händelse av överdos rekommenderas att patienten ges lämplig understödjande behandling beroende

på det kliniska behovet, inklusive EKG-övervakning. Fortsatt behandling bör ske i enlighet med

rekommendationer från den nationella Giftinformationscentralen, där sådan finns tillgänglig.

Hemodialys har visats minska plasmakoncentrationerna av retigabin och NAMR med cirka 50 %.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antiepileptika, övriga antiepileptika, ATC-kod: N03AX21

Verkningsmekanism

Kaliumkanaler är en av de spänningskänsliga jonkanaler som återfinns i nervceller och är viktiga

faktorer för nervaktiviteten.

In vitro

-studier tyder på att retigabin främst verkar genom att öppna

kaliumkanaler i nervceller (KCNQ2 [Kv7.2] och KCNQ3 [Kv7.3]). Detta stabiliserar

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

vilomembranpotentialen och kontrollerar sub-tröskelvärdet för neuronens elektriska retbarhet, vilket

förhindrar initieringen av en epileptisk aktionspotential. Mutationer i KCNQ-kanalerna ligger bakom

flera ärftliga sjukdomar hos människa, inklusive epilepsi (KCNQ2 och 3). Verkningsmekanismen av

retigabin på kaliumkanaler är väl dokumenterad, dock har andra mekanismer genom vilka retigabin

kan visa en antiepileptisk effekt ännu inte helt klargjorts.

I en rad krampmodeller, ökade retigabin tröskeln för anfallsinduktion framkallad av maximala

elchocker, pentylenetetrazol, picrotoxin och N-methyl-D-aspartat (NMDA). Retigabin visade också

inhibitoriska egenskaper i flera kindling-modeller, t.ex. vid fullt kindlat tillstånd och i vissa fall under

själva kindling-processen. Dessutom var retigabin effektivt för att förebygga status epilepticus-anfall

hos gnagare med koboltinducerade epileptogena skador, och hämmade toniska anfall hos genetiskt

känsliga möss. Relevansen av dessa modeller för epilepsi hos människa är dock inte känd.

Farmakodynamiska effekter

Retigabin ökade tiden för tiopentalinducerad sömn hos råttor från cirka 4 min till 53 min och

propofolinducerad sömntid från cirka 8 min till 12 min. Det fanns ingen effekt på sömn som

inducerats av halotan eller methohexitalnatrium. Retigabin kan öka varaktigheten av anestesi för vissa

anestesiläkemedel (t ex tiopental).

Klinisk effekt av retigabin som tilläggsbehandling vid partiella anfall

Tre multicenter, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier med totalt 1239 vuxna

patienter har gjorts för att utreda effekten av retigabin som tilläggsbehandling vid partiella anfall med

eller utan sekundär generalisering. Alla inskrivna patienter hade krampanfall som inte var tillräckligt

kontrollerade med 1-3 antiepileptika givna samtidigt och fler än 75 % av patienterna tog

≥2 samverkande antiepileptika. I studierna hade patienten i genomsnitt haft diagnosen epilepsi i 22 år

och den genomsnittliga (median) anfallsfrekvensen var mellan 8 och 12 per 28 dagar. Patienterna

randomiserades till placebo eller retigabin på 600, 900 eller 1200 mg/ dag (se tabell 1). Under en

8 veckor lång baslinjeperiod måste patienterna ha

4 partiella anfall per 28 dagar. Patienterna fick inte

vara anfallsfria i ≥21 dagar. Längden på underhållsfasen var 8 eller 12 veckor.

De primära effektmåtten var:

procentuell förändring av den totala frekvensen partiella anfall under den dubbelblinda fasen

(kombination av titrering och underhållsfas) jämfört med under baslinjeperioden per 28 dagar

i alla tre studierna

svarsfrekvens (definierad som andelen patienter med en

50 % minskning av den totala

frekvensen partiella anfall per 28 dagar) under underhållsfasen (endast studierna 301 och 302)

jämfört med under baslinjeperioden.

Retigabin var effektivt som tilläggsbehandling av vuxna med partiella anfall i tre kliniska studier

(tabell 1). Retigabin var statistiskt signifikant bättre än placebo vid 600 mg/dag (en studie),

900 mg/dag (två studier) och 1200 mg/dag (två studier).

Studierna var inte utformade för att utvärdera specifika kombinationer av antiepileptiska läkemedel.

Sålunda har effekt och säkerhet av retigabin vid samtidig användning med antiepileptika som sällan

användes som bakgrundsbehandling i de kliniska studierna, inklusive levetiracetam, inte definitivt

visats.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tabell 1. Summering av procentuella ändringar i frekvensen av partiella anfall och svarsfrekvensen

under 28

dagar

Studie

(n=population i dubbel-blindfas;

n=population i underhållsfas

Placebo

Retigabin

600

mg/dag

900

mg/dag

1200

mg/dag

Studie 205

(n=396;

n=303

Procentuell förändring (median) av den totala

frekvensen partiella anfall

-13 %

-23 %

-29 %*

-35 %*

Svarsfrekvens (sekundärt effektmått)

26 %

28 %

41 %

41 %*

Study 301

(n=305;

n=256

Procentuell förändring (median) av den totala

frekvensen partiella anfall

-18 %

-44 %*

Svarsfrekvens

23 %

56 %*

Study 302

(n=538;

n=471

Procentuell förändring (median) av den totala

frekvensen partiella anfall

-16 %

-28 %*

-40 %*

Svarsfrekvens

19 %

39 %*

47 %*

Statistiskt signifikant, p≤0,05

Dosen har inte studerats

I öppna förlängningsstudier av de tre placebokontrollerade studierna, kvarstod effekten under en

utvärderingsperiod på minst 12 månader (365 patienter).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

Trobalt för barn mellan 0 och 2 år med Lennox Gastaut Syndrom (information om pediatrisk

användning finns i avsnitt 4.2).

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Trobalt för

barn och ungdomar från 2 till under 18 år med Lennox Gastaut Syndrom, och för barn och ungdomar

från 0 till under 18 år med partiella anfall (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter både enstaka och multipla orala doser absorberas retigabin snabbt, medianvärdet för t

var i

allmänhet mellan 0,5 och 2 timmar. Absolut oral biotillgänglighet av retigabin jämfört med en

intravenös dos är cirka 60 %.

Administrering av retigabin tillsammans med en fettrik måltid resulterade inte i någon förändring i den

totala absorptionen av retigabin, mat minskade dock variabiliteten av C

(23 %) mellan

försökspersonerna jämfört med vid fastande tillstånd (41 %) och ledde till en ökning av C

(38 %).

Påverkan av föda på C

under normala kliniska förhållanden förväntas inte vara kliniskt signifikant.

Trobalt kan därför tas med eller utan mat.

Distribution

Proteinbindningsgraden för retigabin är cirka 80 % i koncentrationer från 0,1 till 2 µg/ml.

Distributionsvolymen för retigabin vid steady-state är 2 till 3 l/kg efter intravenös tillförsel.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Metabolism

Retigabin genomgår en omfattande metabolism hos människa. En betydande del av retigabin-dosen

omvandlas till inaktiva N-glukuronider. Retigabin metaboliseras också till en N-acetyl-metabolit

(NAMR) som därefter även glukuronideras. NAMR har antiepileptisk effekt, men är mindre potent än

retigabin i djurmodeller.

Det finns inga belägg för oxidativ levermetabolism av retigabin eller NAMR med cytokrom P450-

enzymer. Det är därför osannolikt att samtidig administrering med hämmare eller inducerare av

cytokrom P450-enzymer påverkar farmakokinetiken för retigabin eller NAMR.

In vitro

-studier med humana levermikrosomer visade låg eller ingen potential för att retigabin hämmar

de viktigaste cytokrom P450-isoenzymerna (inklusive CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 och CYP3A4/5). Dessutom inducerade inte retigabin och NAMR

CYP1A2 eller CYP3A4/5 i primära humanhepatocyter. Det är därför osannolikt att retigabin påverkar

farmakokinetiken hos substrat av de viktigaste cytokrom P450-isoenzymerna genom hämning eller

induktion.

Eliminering

Elimineringen av retigabin sker via en kombination av levermetabolism och utsöndring via njurarna.

Totalt återfinns cirka 84 % av dosen i urinen, vilket inkluderar N-acetyl-metaboliten (18 %), N-

glukuronider av aktiva den modersubstansen samt av N-acetyl-metaboliten (24 %) eller den aktiva

modersubstansen (36 % ). Endast 14 % av retigabin utsöndras i faeces. Retigabins halveringstid i

plasma är cirka 6 till 10 timmar. Total clearance från plasma efter intravenös administrering av

retigabin är normalt 0,4 till 0,6 l/h/kg.

Linjäritet

Farmakokinetiken för retigabin är i huvudsak linjär vid en enstaka dos i dosintervallet 25 till 600 mg

hos friska frivilliga och upp till 1200 mg dagligen hos patienter med epilepsi, utan någon oväntad

ackumulering efter upprepad administrering.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

I en singeldosstudie ökade AUC för retigabin med cirka 30 % hos frivilliga med lätt nedsatt

njurfunktion (kreatininclearance 50 till 80 ml/ min) och med cirka 100 % hos frivilliga med måttligt

till kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <50 ml/min), jämfört med friska frivilliga.

Justering av Trobalt-dosen rekommenderas till patienter med måttlig till kraftigt nedsatt njurfunktion

men ingen justering av Trobalt-dosen rekommenderas till patienter med lindrigt nedsatt njurfuktion (se

avsnitt 4.2).

I en singeldosstudie på friska frivilliga och försökspersoner med njursjukdom i slutstadiet ökade AUC

för retigabin med cirka 100 % hos försökspersonerna med njursjukdom i slutstadiet jämfört med friska

frivilliga.

I en andra singeldosstudie på patienter med njursjukdom i slutstadiet och som får kronisk hemodialys

(n=8), initiering av dialys vid cirka 4 timmar efter en engångsdos av retigabin (100 mg), resulterade i

en medianminskning av retigabin plasmakoncentrationer på 52 % från början till slutet av dialysen.

Den procentuella minskningen i plasmakoncentration under dialys varierade från 34 % till 60 % med

undantag för en patient som hade en minskning på 17 %.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Nedsatt leverfunktion

I en singeldosstudie sågs inga kliniskt signifikanta effekter på AUC för retigabin hos frivilliga med lätt

nedsatt leverfunktion (Child-Pugh skala 5till 6).

AUC för retigabin ökade med cirka 50 % hos frivilliga med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh

skala 7 till 9) och med cirka 100 % hos frivilliga med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh skala

> 9), jämfört med friska frivilliga. Justering av Trobalt-dosen rekommenderas till patienter med

måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).

Kroppsvikt

I en populationsfarmakokinetisk analys, ökade clearance för retigabin med ökande kroppsyta. Dock

anses inte denna ökning vara kliniskt betydelsefull, och eftersom retigabin titreras i enlighet med den

enskilda patientens svar och tolerans, krävs ingen dosjustering på grund av kroppsvikt.

Äldre (65 år och äldre)

I en singeldosstudie eliminerades retigabin långsammare av friska äldre frivilliga

(66 till 82 år gamla) jämfört med friska unga vuxna frivilliga, vilket resulterar i en högre AUC

(cirka 40 till 50 %) och längre halveringstid (30 %) (se avsnitt 4.2).

Kön

Resultaten av en singeldosstudie visade att hos unga vuxna frivilliga, var C

för retigabin cirka 65 %

högre hos kvinnor än hos män och hos äldre frivilliga (66 till 82 års ålder), var C

för retigabin

cirka 75 % högre hos kvinnor jämfört med män. När C

normaliserats med hänsyn till vikt var

värdena cirka 30 % högre bland unga kvinnor än hos män och 40 % högre hos äldre kvinnor jämfört

med män. Det fanns dock ingen tydlig könsskillnad i viktnormaliserad clearance, och eftersom

retigabin titreras i enlighet med den enskilda patientens svar och tolerans, krävs ingen dosjustering på

grund av kön.

Ras

En post hoc-analys över flera studier på friska frivilliga visade en minskning av clearance för retigabin

med 20 % hos friska frivilliga svarta jämfört med friska frivilliga kaukasiska frivilliga. Denna effekt

var dock inte kliniskt signifikant, därför rekommenderas ingen justering av Trobalt-dosen.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för retigabin hos barn under 12 år har inte undersökts.

En öppen, multipeldos-, farmakokinetik-, säkerhets- och tolerabilitetsstudie hos fem personer i

åldrarna 12 till yngre än 18 år med fokala anfall visade att farmakokinetiken för retigabin hos

ungdomar var samstämmig med farmakokinetiken för retigabin hos vuxna. Däremot har inte effekt

och säkerhet hos retigabin fastställts hos ungdomar.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Maximala doser i toxicitetsstudier med upprepad dosering begränsades av överdrivna farmakologiska

effekter av retigabin (inklusive ataxi, hypokinesi och tremor). Inte vid någon effektnivå i dessa studier

var djurens exponering generellt mindre än den som uppnås hos människa vid rekommenderade

kliniska doser.

Utvidgning av gallblåsan sågs i studier med hundar, men det fanns inga tecken på kolestas eller andra

tecken på funktionsrubbning i gallblåsan, galltömningsvolymen var oförändrad. Utvidgningen av

gallblåsan hos hund resulterade i fokal kompression av levern. Kliniskt sågs inga tecken på

gallblåsedysfunktion.

Gängse studier avseende gentoxicitet och karcinogenicitet visar inte på några särskilda risker för

människa.

Reproduktionstoxikologi

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Retigabin hade ingen effekt på fertiliteten eller allmän reproduktion.

Retigabin och/eller dess metaboliter passerade över i placentan hos råttor, vilket resulterade i

vävnadskoncentrationer som var jämförbara hos moderdjur och foster.

Det fanns inga tecken på teratogenicitet efter administrering av retigabin under organogenesen till

dräktiga djur. I en studie av peri- och postnatal utveckling hos råtta, var retigabin förknippad med ökad

perinatal dödlighet efter administrering under graviditet. Dessutom sågs en fördröjning i reaktionen

vid plötsliga ljud. Dessa fynd sågs vid exponeringsnivåer lägre än de som uppnås med kliniskt

rekommenderade doser och åtföljdes av maternell toxicitet (inklusive ataxi, hypokinesi, tremor och

minskad viktökning). Den maternella toxiciteten hindrade högre doseringar till moderdjuren och

därmed slutledningen av säkerhetsmarginaler när det gäller behandling av människor.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Kroskarmellosnatrium

Hypromellos

Magnesiumstearat

Mikrokristallin cellulosa

Filmdragering

200 mg tabletter

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Talk (E553b)

Gul järnoxid (E172)

Lecitin (soja)

Xantangummi

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

200 mg tabletter:

Ogenomskinlig PVC-PCDC-aluminium blister. Förpackningen innehåller 84 filmdragerade tabletter,

multiförpackning bestående av 168 (2x84) filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Inga särskilda anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Glaxo Group Limited

980 Great West Road,

Brentford,

Middlesex,

TW8 9GS

Storbritannien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/11/681/007, EU/1/11/681/008

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 28 mars 2011

Datum för den senaste förnyelsen: 14 januari 2016

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida

http://www.ema.europa.eu/.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Trobalt 300 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 300 mg retigabin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Gröna, avlånga, filmdragerade tabletter, 7,1 mm x 16 mm, med ”RTG-300” präglat på ena sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Trobalt är indicerat som tilläggsbehandling vid läkemedelsresistenta fokala anfall med eller utan

sekundär generalisering hos patienter 18 år eller äldre med epilepsi, där andra lämpliga

läkemedelskombinationer har visats sig otillräckliga eller inte tolererats.

4.2

Dosering och administreringssätt

Dosering

Trobalt-dosen måste gradvis ökas i enlighet med det individuella svaret för att optimera balansen

mellan effekt och tolerabilitet.

Den maximala totala dagliga startdosen är 300 mg (100 mg 3 gånger dagligen). Därefter ökas den

totala dagliga dosen med högst 150 mg varje vecka, beroende på den enskilda patientens svar och

tolerabilitet. En effektiv underhållsdos förväntas vara mellan 600 mg/dag och 1200 mg/dag.

Den maximala totala underhållsdosen är 1200 mg/dag. Säkerhet och effekt av doser högre än

1200 mg/dag har inte fastställts.

Om en patient missar en eller flera doser rekommenderas det att han/hon tar en enstaka dos så snart

han/hon kommer ihåg det.

Efter intag av en missad dos ska det gå minst 3 timmar tills nästa dos. Därefter ska man återgå till

normalt dosschema.

När Trobalt sätts ut måste dosen gradvis minskas under en period på minst 3 veckor (se avsnitt 4.4).

Äldre (65 år och äldre)

Det finns endast begränsade data avseende säkerhet och effekt av retigabin till patienter 65 år och

äldre. En sänkning av start- och underhållsdosen av Trobalt rekommenderas till äldre patienter. Den

totala dagliga startdosen är 150 mg/dag och under upptrappningsperioden ska den totala dagliga dosen

ökas med högst 150 mg varje vecka beroende på den enskilda patientens svar och tolerabilitet. Doser

på över 900 mg/dag rekommenderas inte (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Nedsatt njurfunktion

Retigabin och dess metaboliter elimineras huvudsakligen via renal utsöndring.

Ingen dosjustering krävs hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 50 till

80 ml/min, se avsnitt 5.2).

En halvering av den initiala dosen samt underhållsdosen av Trobalt rekommenderas hos patienter med

måttligt eller kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 50 ml/min, se avsnitt 5.2). Den totala

dagliga startdosen är 150 mg och det rekommenderas att den totala dagliga dosen under

upptrappningsperioden ökas med 50 mg varje vecka, till en maximal total dos på 600 mg/dag.

För patienter med njursjukdom i slutstadium som får hemodialys ska de tre dagliga doserna tas som

vanligt på dialysdagen. I tillägg rekommenderas en enskild extra dos direkt efter hemodialysen. Om

genombrottskramper förekommer i slutet av dialysen ska ytterligare en extra dos övervägas vid start

av påföljande dialysbehandlingar.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh score 5 till 6, se

avsnitt 5.2).

En halvering av den initiala dosen samt underhållsdosen av Trobalt rekommenderas hos patienter med

måttligt eller kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh score ≥7, se avsnitt 5.2). Den totala dagliga

startdosen är 150 mg och det rekommenderas att den totala dagliga dosen under

upptrappningsperioden ökas med 50 mg varje vecka, till en maximal total dos på 600 mg/dag.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för retigabin för barn under 18 år har ännu inte fastställts (se avsnitt 5.2).

Tillgänglig farmakokinetisk data finns i avsnitt 5.2, men ingen doseringsrekommendation kan

fastställas.

Administreringssätt

Trobalt är avsedd för oral användning. Tabletterna ska tas uppdelat på tre doser dagligen. Tabletterna

ska sväljas hela och ska inte tuggas, krossas eller delas.

Trobalt kan tas med eller utan föda (se avsnitt 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4

Varningar och försiktighet

Ögon

Pigmentförändringar (missfärgning) i okulära vävnader inklusive näthinnan har rapporterats i

långtidsstudier med retigabin, ibland men inte alltid i samband med pigmentförändringar i hud, läppar

eller naglar (se punkt nedan och avsnitt 4.8). Reversibilitet av näthinnepigmentering efter utsättning av

retigabin har rapporterats hos vissa patienter. Den långsiktiga prognosen för dessa fynd är för

närvarande okänd, men vissa av rapporterna har förknippats med synpåverkan.

Dessutom har även en särskild form av makulapåverkan med drag av vitelliform makulopati (se

avsnitt 4.8) identifierats, i de flesta fall diagnostiserad med optisk koherenstomografi (OCT). Hur

snabbt vitelliform makulopati progredierar och hur den påverkar retina- och makulafunktionen och

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

synen är inte klarlagt. Synpåverkan (begränsat synfält, förlust av central känslighet och nedsatt

synskärpa) har rapporterats.

Alla patienter bör genomgå omfattande ögonundersökningar vid behandlingsstart och minst var sjätte

månad, vilka bör inkludera test av synskärpan, undersökning med spaltlampemikroskop,

ögonbottenfotografering efter dilatation av pupillen och OCT-undersökning av makula. Om

pigmentförändringar i näthinnan, vitelliform makulopati eller förändringar av synen upptäcks bör

behandlingen med Trobalt endast fortsätta efter noggrann förnyad bedömning av balansen mellan

fördelar och risker. Om behandlingen fortsätter ska patienten kontrolleras mer noggrant.

Pigmentförändringar (missfärgning) i hud, läppar eller naglar har rapporterats i långtidsstudier med

retigabin, ibland men inte alltid i samband med pigmentförändringar i okulära vävnader (se punkt

ovan samt avsnitt 4.8). Hos patienter som utvecklar dessa förändringar bör behandlingen med Trobalt

endast fortsätta efter noggrann förnyad bedömning av balansen mellan fördelar och risker.

Urinretention

Urinretention, dysuri och svårigheter att påbörja urinering rapporterades i kontrollerade kliniska

studier med retigabin, vanligtvis inom de första 8 veckorna av behandlingen (se avsnitt 4.8). Trobalt

måste användas med försiktighet till patienter med risk för urinretention och det rekommenderas att

patienterna informeras om risken för dessa eventuella effekter.

QT-intervall

En studie av den elektriska överledningen i hjärtat hos friska försökspersoner visade att retigabin,

upptitrerat till 1200 mg/dag, gav en QT-förlängande effekt. En genomsnittlig ökning av QTcI (den på

individnivå korrigerade QT-tiden) på upp till 6,7 ms (övre 95 %-iga konfidensintervallgränsen

12,6 ms) observerades inom 3 timmar efter dosering. Försiktighet skall iakttas när Trobalt förskrivs

tillsammans med läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet och till patienter med känt

långt QT-intervall, kronisk hjärtsvikt, kammarhypertrofi, hypokalemi/hypomagnesemi och när

behandlingen påbörjas till patienter som är 65 år eller äldre.

Hos dessa patienter rekommenderas det att ett elektrokardiogram (EKG) registreras innan

behandlingen med Trobalt inleds, och hos de patienter som har ett QT-korrigerat intervall >440 ms vid

baslinjen, bör ett EKG registreras vid uppnådd underhållsdos.

Psykiska störningar

Förvirringstillstånd, psykotiska sjukdomar och hallucinationer rapporterades i kontrollerade kliniska

studier med retigabin (se avsnitt 4.8). Dessa effekter uppträdde vanligtvis inom de första 8 veckorna

av behandlingen, och ledde ofta till att behandlingen avbröts. Det rekommenderas att patienter

informeras om risken för dessa eventuella effekter.

Suicidrisk

Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter behandlade med antiepileptika för

flera indikationer. En meta-analys av randomiserade placebokontrollerade studier med antiepileptika

har också visat på en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för detta är

inte känd och tillgängliga data utesluter inte möjligheten av en ökad risk för retigabin.

Patienterna bör därför övervakas med avseende på tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och

lämplig behandling ska övervägas. Patienter (och vårdgivare) bör informeras om att söka läkare om

tecken på självmordstankar eller självmordsbeteende skulle uppstå.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Äldre (65 år och äldre)

Äldre patienter kan löpa ökad risk för biverkningar från centrala nervsystemet, urinretention och

förmaksflimmer. Trobalt måste användas med försiktighet i denna population och reducerad start- och

underhållsdos rekommenderas (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Utsättningssymtom

Behandlingen med Trobalt ska gradvis trappas ut för att minimera risken för rebound-anfall. Det

rekommenderas att Trobalt-dosen minskas under en period på minst 3 veckor, såvida inte

säkerhetsaspekter kräver en snabb utsättning (se avsnitt 4.2).

Laboratorietester

Retigabin har visats störa kliniska laboratorietester av både serum- och urinbilirubin, vilket kan

resultera i falskt förhöjda värden.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Andra antiepileptiska läkemedel

In vitro

-data visade på en låg potential för interaktion med andra antiepileptika (se avsnitt 5.2).

Interaktionspotentialen utvärderades därför utifrån en poolad analys av kliniska studier och även om

det inte anses lika robust som fristående kliniska interaktionsstudier, stödjer dessa resultat de data man

fått

in vitro

Baserat på dessa poolade data, orsakade inte retigabin kliniskt signifikanta effekter på

dalkoncentrationerna i plasma för följande antiepileptika:

karbamazepin, klobazam, klonazepam, gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, oxkarbazepin,

fenobarbital, fenytoin, pregabalin, topiramat, valproat, zonisamid.

Vidare, baserat på poolade data, förekom inga kliniskt signifikanta effekter av följande antiepileptiska

läkemedel på farmakokinetiken för retigabin.

lamotrigin, levetiracetam, oxkarbazepin, topiramat, valproat.

Denna analys visade inte heller på några kliniskt signifikanta effekter av inducerare (fenytoin,

karbamazepin och fenobarbital) på clearance för retigabin.

Dock visade steady-state data från ett begränsat antal patienter i mindre fas II-studier att:

fenytoin kan minska retigabins systemiska exponering med 35 %

karbamazepin kan minska retigabins systemiska exponering med 33 %.

Interaktion med digoxin

Data från en

in vitro-

studie visade att N-acetylmetaboliten av retigabin (NAMR) hämmade P-

glykoprotein-medierad transport av digoxin på ett koncentrationsberoende sätt.

Baserat på en studie på friska frivilliga, ledde terapeutiska doser av retigabin (600-1200 mg/dag) till en

mindre (8-18 %) ökning av AUC för digoxin efter en peroral engångsdos av digoxin. Ökningen

verkade inte vara beroende av retigabindosen och anses inte vara kliniskt relevant. Det fanns ingen

betydelsefull förändring av C

för digoxin. Ingen dosjustering av digoxin behövs.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Interaktion med anestesiläkemedel

Trobalt kan öka varaktigheten av anestesi för vissa anestesiläkemedel (t ex tiopental, se avsnitt 5.1).

Interaktion med alkohol

Samtidigt intag av etanol (1,0 g/kg) och retigabin (200 mg) resulterade i en ökning av dimsyn hos

friska frivilliga. Det rekommenderas att patienter informeras om risken för eventuella effekter på

synen om de tar Trobalt tillsammans med alkohol.

Orala preventivmedel

Vid retigabin doser upp till 750 mg/dag sågs ingen kliniskt signifikant effekt av retigabin på

farmakokinetiken för östrogen (etinylöstradiol) eller gestagen (noretisteron), komponenter i p-piller.

Dessutom sågs ingen kliniskt signifikant effekt av den låga dosen kombinations-p-piller på

farmakokinetiken för retigabin.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Risker relaterade till antiepileptiska läkemedel i allmänhet

Råd från specialist bör ges till kvinnor i fertil ålder. Behovet av antiepileptisk behandling bör ses över

när en kvinna planerar att bli gravid. Hos kvinnor som behandlas för epilepsi bör plötslig utsättning av

antiepileptisk behandling undvikas, eftersom detta kan leda till anfall som kan få allvarliga

konsekvenser för kvinnan och det ofödda barnet.

Risken för medfödda missbildningar ökar 2-3-faldigt hos barn vars mödrar behandlats med

antiepileptiska läkemedel jämfört med den förväntade incidensen på ungefär 3 % hos

normalbefolkningen. De vanligast rapporterade missbildningarna är läppspalt, kardiovaskulära

missbildningar och neuralrörsdefekter. Samtidig behandling med flera antiepileptika är förenat med

högre risk för medfödda missbildningar än monoterapi och monoterapi ska därför användas i

möjligaste mån.

Risker relaterade till Trobalt

Det finns inga adekvata data från användning av retigabin hos gravida kvinnor. Djurstudier är

otillräckliga vad gäller reproduktionstoxicitet eftersom de uppnådda plasmakoncentrationerna i dessa

studier var lägre än de man når i människa vid rekommenderade doser (se avsnitt 5.3). I en

utvecklingsstudie på råttor vars mödrar behandlats med retigabin under graviditeten, sågs hos

avkomman en fördröjning i reaktionen vid plötsliga ljud (se avsnitt 5.3). Den kliniska betydelsen av

detta fynd är inte känd.

Trobalt rekommenderas inte under graviditet eller till kvinnor i fertil ålder, som inte använder

preventivmedel.

Amning

Det är inte känt om retigabin utsöndras i bröstmjölk hos människa. Djurstudier har visat på utsöndring

av retigabin och/eller dess metaboliter i bröstmjölk. Ett beslut om att fortsätta/avbryta amningen eller

att fortsätta/avbryta behandlingen med Trobalt ska göras med hänsyn till nyttan av amning för barnet

och nyttan av Trobalt-behandling för kvinnan.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Fertilitet

Inga behandlingsrelaterade effekter av retigabin på fertiliteten har framkommit i djurstudier. Dock var

plasmanivåerna i dessa studier lägre än de man når vid rekommenderade doser till människa (se

avsnitt 5.3).

Effekten av retigabin på fertiliteten hos människa har inte fastställts.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Biverkningar som yrsel, somnolens, dubbelseende och dimsyn har rapporterats i kontrollerade kliniska

studier, framförallt under upptrappningsfasen (se avsnitt 4.8). Det rekommenderas att patienter

informeras om riskerna med dessa biverkningar vid inledningen av behandlingen samt vid varje

upptrappningssteg, och att de rekommenderas att inte framföra fordon eller använda maskiner tills de

vet hur Trobalt-behandlingen påverkar dem.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Enligt poolade säkerhetsdata från tre randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenter-

studier var biverkningarna i allmänhet milda till måttliga i intensitet och rapporterades vanligen under

de 8 första veckorna av behandlingen. Det fanns ett tydligt dossamband för yrsel, somnolens,

förvirring, afasi, koordinationssvårigheter, tremor, balansrubbning, minnesstörning, gångrubbning,

dimsyn och förstoppning.

De vanligaste rapporterade biverkningarna som ledde till avbrytande av behandlingen var yrsel,

somnolens, trötthet och förvirringstillstånd.

Biverkningar i tabellform

Följande indelning har använts för klassificering av biverkningarna:

Mycket vanliga:

1/10

Vanliga:

1/100, <1/10

Mindre vanliga:

1/1 000, <1/100

Sällsynta:

1/10 000, <1/1 000

Mycket sällsynta:

<1/10 000.

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Organsystem

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Metabolism och

nutrition

Viktökning

Ökad aptit

Psykiska störningar

Förvirringstillstånd

Psykotiska sjukdomar

Hallucinationer

Desorientering

Ångest

Centrala och perifera

nervsystemet

Yrsel

Somnolens

Amnesi

Afasi

Koordinationssvårigheter

Vertigo

Parestesier

Hypokinesi

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tremor

Balansrubbningar

Minnesstörning

Dysfasi

Dysartri

Nedsatt uppmärksamhet

Gångrubbningar

Myoklonus

Ögon

Pigmentförändringar

(missfärgning) i

okulära vävnader,

inklusive näthinnan,

har observerats efter

flera års behandling.

Vissa av dessa

rapporter har

förknippats med

synpåverkan.

Dubbelseende

Dimsyn

Förvärvad vitelliform

makulopati

Magtarmkanalen

Illamående

Förstoppning

Dyspepsi

Muntorrhet

Dysfagi

Lever och gallvägar

Förhöjda

leverfunktionsvärden

Hud och subkutan

vävnad

Blågrå missfärgning

av naglar, läppar

och/eller hud har

observerats,

vanligen vid högre

doser och efter flera

års behandling.

Hudutslag

Hyperhidros

Njurar och urinvägar

Dysuri

Svårigheter att påbörja

urinering (urinhesitation)

Hematuri

Kromaturi

Urinretention

Nefrolitiasis

Allmänna symtom

och/eller symtom vid

administreringsstället

Trötthet

Asteni

Sjukdomskänsla

Perifera ödem

Beskrivning av vissa biverkningar

Biverkningar relaterade till tömningsrubbningar av urinblåsan, inklusive urinretention, rapporterades

hos 5 % av de retigabinbehandlade patienterna i en summerande säkerhetsanalys (se avsnitt 4.4).

Majoriteten av dessa biverkningar inträffade under de första 8 veckorna av behandlingen, och det

fanns inget tydligt dossamband.

I en summerande säkerhetsanalys fanns förvirringstillstånd rapporterat hos 9 % av patienterna,

hallucinationer hos 2 % och psykotiska tillstånd hos 1 % av patienterna (se avsnitt 4.4). De flesta

biverkningarna inträffade under de första 8 veckorna av behandlingen, och endast för

förvirringstillstånd fanns det ett tydligt dossamband.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Biverkningsdata från personer i kliniska prövningar visade förekomst av missfärgning av naglarna,

läpparna, hud och/eller slemhinnor per patientår av exponering på 3,6 %. Kumulativ incidens av en

händelse vid 1 års, 2 års, 3 års, 4 års och 5 års exponering är cirka 1 %, 1,8 %, 4,4 %, 10,2 %

respektive 16,7 %.

Cirka 30-40 % av personerna i kliniska prövningar som behandlades med retigabin och genomgick en

undersökning av huden och/eller oftalmologisk undersökning hade missfärgning av naglar, läppar, hud

och/eller slemhinnor eller icke-retinal okulär pigmentering, och cirka 15-30 % av personerna som

deltog i kliniska prövningar och behandlades med retigabin och genomgick en oftalmologisk

undersökning hade retinala pigmentfynd. Dessutom har fall av förvärvad vitelliform makulopati

identifierats, både i kliniska studier och spontanrapporterade.

Data från äldre patienter tyder på att de kan vara mer benägna att drabbas av vissa biverkningar från

centrala nervsystemet, däribland somnolens, amnesi, koordinationssvårigheter, vertigo, tremor,

balansrubbningar, minnesstörning och gångrubbningar.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9

Överdosering

Symtom och tecken

Det finns begränsad erfarenhet av överdosering med retigabin.

Doser av retigabin på över 2500 mg/dag rapporterades under kliniska studier. Förutom de biverkningar

som observerats vid terapeutiska doser sågs agitation, agressivitet och irritabilitet som symtom på

överdosering av retigabin. Alla patienter återhämtade sig utan men.

I en studie på frivilliga, inträffade hjärtarytmi (hjärtstillestånd/asystoli eller ventrikeltakykardi) hos två

personer inom 3 timmar efter en engångsdos på 900 mg retigabin. Arytmierna återgick spontant, och

båda personerna tillfrisknade utan men.

Behandling

I händelse av överdos rekommenderas att patienten ges lämplig understödjande behandling beroende

på det kliniska behovet, inklusive EKG-övervakning. Fortsatt behandling bör ske i enlighet med

rekommendationer från den nationella Giftinformationscentralen, där sådan finns tillgänglig.

Hemodialys har visats minska plasmakoncentrationerna av retigabin och NAMR med cirka 50 %.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antiepileptika, övriga antiepileptika, ATC-kod: N03AX21

Verkningsmekanism

Kaliumkanaler är en av de spänningskänsliga jonkanaler som återfinns i nervceller och är viktiga

faktorer för nervaktiviteten.

In vitro

-studier tyder på att retigabin främst verkar genom att öppna

kaliumkanaler i nervceller (KCNQ2 [Kv7.2] och KCNQ3 [Kv7.3]). Detta stabiliserar

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

vilomembranpotentialen och kontrollerar sub-tröskelvärdet för neuronens elektriska retbarhet, vilket

förhindrar initieringen av en epileptisk aktionspotential. Mutationer i KCNQ-kanalerna ligger bakom

flera ärftliga sjukdomar hos människa, inklusive epilepsi (KCNQ2 och 3). Verkningsmekanismen av

retigabin på kaliumkanaler är väl dokumenterad, dock har andra mekanismer genom vilka retigabin

kan visa en antiepileptisk effekt ännu inte helt klargjorts.

I en rad krampmodeller, ökade retigabin tröskeln för anfallsinduktion framkallad av maximala

elchocker, pentylenetetrazol, picrotoxin och N-methyl-D-aspartat (NMDA). Retigabin visade också

inhibitoriska egenskaper i flera kindling-modeller, t.ex. vid fullt kindlat tillstånd och i vissa fall under

själva kindling-processen. Dessutom var retigabin effektivt för att förebygga status epilepticus-anfall

hos gnagare med koboltinducerade epileptogena skador, och hämmade toniska anfall hos genetiskt

känsliga möss. Relevansen av dessa modeller för epilepsi hos människa är dock inte känd.

Farmakodynamiska effekter

Retigabin ökade tiden för tiopentalinducerad sömn hos råttor från cirka 4 min till 53 min och

propofolinducerad sömntid från cirka 8 min till 12 min. Det fanns ingen effekt på sömn som

inducerats av halotan eller methohexitalnatrium. Retigabin kan öka varaktigheten av anestesi för vissa

anestesiläkemedel (t ex tiopental).

Klinisk effekt av retigabin som tilläggsbehandling vid partiella anfall

Tre multicenter, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier med totalt 1239 vuxna

patienter har gjorts för att utreda effekten av retigabin som tilläggsbehandling vid partiella anfall med

eller utan sekundär generalisering. Alla inskrivna patienter hade krampanfall som inte var tillräckligt

kontrollerade med 1-3 antiepileptika givna samtidigt och fler än 75 % av patienterna tog

≥2 samverkande antiepileptika. I studierna hade patienten i genomsnitt haft diagnosen epilepsi i 22 år

och den genomsnittliga (median) anfallsfrekvensen var mellan 8 och 12 per 28 dagar. Patienterna

randomiserades till placebo eller retigabin på 600, 900 eller 1200 mg/dag (se tabell 1). Under en

8 veckor lång baslinjeperiod måste patienterna ha

4 partiella anfall per 28 dagar. Patienterna fick inte

vara anfallsfria i ≥21 dagar. Längden på underhållsfasen var 8 eller 12 veckor.

De primära effektmåtten var:

procentuell förändring av den totala frekvensen partiella anfall under den dubbelblinda fasen

(kombination av titrering och underhållsfas) jämfört med under baslinjeperioden per 28 dagar

i alla tre studierna

svarsfrekvens (definierad som andelen patienter med en

50 % minskning av den totala

frekvensen partiella anfall per 28 dagar) under underhållsfasen (endast studierna 301 och 302)

jämfört med under baslinjeperioden.

Retigabin var effektivt som tilläggsbehandling av vuxna med partiella anfall i tre kliniska studier

(tabell 1). Retigabin var statistiskt signifikant bättre än placebo vid 600 mg/dag (en studie),

900 mg/dag (två studier) och 1200 mg/dag (två studier).

Studierna var inte utformade för att utvärdera specifika kombinationer av antiepileptiska läkemedel.

Sålunda har effekt och säkerhet av retigabin vid samtidig användning med antiepileptika som sällan

användes som bakgrundsbehandling i de kliniska studierna, inklusive levetiracetam, inte definitivt

visats.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tabell 1. Summering av procentuella ändringar i frekvensen av partiella anfall och svarsfrekvensen

under 28

dagar

Studie

(n=population i dubbel-blindfas;

n=population i underhållsfas

Placebo

Retigabin

600

mg/dag

900

mg/dag

1200

mg/dag

Studie 205

(n=396;

n=303

Procentuell förändring (median) av den totala

frekvensen partiella anfall

-13 %

-23 %

-29 %*

-35 %*

Svarsfrekvens (sekundärt effektmått)

26 %

28 %

41 %

41 %*

Study 301

(n=305;

n=256

Procentuell förändring (median) av den totala

frekvensen partiella anfall

-18 %

-44 %*

Svarsfrekvens

23 %

56 %*

Study 302

(n=538;

n=471

Procentuell förändring (median) av den totala

frekvensen partiella anfall

-16 %

-28 %*

-40 %*

Svarsfrekvens

19 %

39 %*

47 %*

Statistiskt signifikant, p≤0,05

Dosen har inte studerats

I öppna förlängningsstudier av de tre placebokontrollerade studierna, kvarstod effekten under en

utvärderingsperiod på minst 12 månader (365 patienter).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

Trobalt för barn mellan 0 och 2 år med Lennox Gastaut Syndrom (information om pediatrisk

användning finns i avsnitt 4.2).

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Trobalt för

barn och ungdomar från 2 till under 18 år med Lennox Gastaut Syndrom, och för barn och ungdomar

från 0 till under 18 år med partiella anfall (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter både enstaka och multipla orala doser absorberas retigabin snabbt, medianvärdet för

var i allmänhet mellan 0,5 och 2 timmar. Absolut oral biotillgänglighet av retigabin jämfört med

en intravenös dos är cirka 60 %.

Administrering av retigabin tillsammans med en fettrik måltid resulterade inte i någon förändring i den

totala absorptionen av retigabin, mat minskade dock variabiliteten av C

(23 %) mellan

försökspersonerna jämfört med vid fastande tillstånd (41 %) och ledde till en ökning av C

(38 %).

Påverkan av föda på C

under normala kliniska förhållanden förväntas inte vara kliniskt signifikant.

Trobalt kan därför tas med eller utan mat.

Distribution

Proteinbindningsgraden för retigabin är cirka 80 % i koncentrationer från 0,1 till 2 µg/ml.

Distributionsvolymen för retigabin vid steady-state är 2 till 3 l/kg efter intravenös tillförsel.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Metabolism

Retigabin genomgår en omfattande metabolism hos människa. En betydande del av retigabin-dosen

omvandlas till inaktiva N-glukuronider. Retigabin metaboliseras också till en N-acetyl-metabolit

(NAMR) som därefter även glukuronideras. NAMR har antiepileptisk effekt, men är mindre potent än

retigabin i djurmodeller.

Det finns inga belägg för oxidativ levermetabolism av retigabin eller NAMR med cytokrom P450-

enzymer. Det är därför osannolikt att samtidig administrering med hämmare eller inducerare av

cytokrom P450-enzymer påverkar farmakokinetiken för retigabin eller NAMR.

In vitro

-studier med humana levermikrosomer visade låg eller ingen potential för att retigabin hämmar

de viktigaste cytokrom P450-isoenzymerna (inklusive CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 och CYP3A4/5). Dessutom inducerade inte retigabin och NAMR

CYP1A2 eller CYP3A4/5 i primära humanhepatocyter. Det är därför osannolikt att retigabin påverkar

farmakokinetiken hos substrat av de viktigaste cytokrom P450-isoenzymerna genom hämning eller

induktion.

Eliminering

Elimineringen av retigabin sker via en kombination av levermetabolism och utsöndring via njurarna.

Totalt återfinns cirka 84 % av dosen i urinen, vilket inkluderar N-acetyl-metaboliten (18 %), N-

glukuronider av aktiva den modersubstansen samt av N- acetyl-metaboliten (24 %) eller den aktiva

modersubstansen (36 % ). Endast 14 % av retigabin utsöndras i faeces. Retigabins halveringstid i

plasma är cirka 6 till 10 timmar. Total clearance från plasma efter intravenös administrering av

retigabin är normalt 0,4 till 0,6 l/h/kg.

Linjäritet

Farmakokinetiken för retigabin är i huvudsak linjär vid en enstaka dos i dosintervallet 25 till 600 mg

hos friska frivilliga och upp till 1200 mg dagligen hos patienter med epilepsi, utan någon oväntad

ackumulering efter upprepad administrering.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

I en singeldosstudie ökade AUC för retigabin med cirka 30 % hos frivilliga med lätt nedsatt

njurfunktion (kreatininclearance 50 till 80 ml/ min) och med cirka 100 % hos frivilliga med måttligt

till kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <50 ml/min), jämfört med friska frivilliga.

Justering av Trobalt-dosen rekommenderas till patienter med måttlig till kraftigt nedsatt njurfunktion

men ingen justering av Trobalt-dosen rekommenderas till patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion

(se avsnitt 4.2).

I en singeldosstudie på friska frivilliga och försökspersoner med njursjukdom i slutstadiet ökade AUC

för retigabin med cirka 100 % hos försökspersonerna med njursjukdom i slutstadiet jämfört med friska

frivilliga.

I en andra singeldosstudie på patienter med njursjukdom i slutstadiet och som får kronisk hemodialys

(n=8), initiering av dialys vid cirka 4 timmar efter en engångsdos av retigabin (100 mg), resulterade i

en median-minskning av retigabin plasmakoncentrationer på 52 % från början till slutet av dialysen.

Den procentuella minskningen i plasmakoncentration under dialys varierade från 34 % till 60 % med

undantag för en patient som hade en minskning på 17 %.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Nedsatt leverfunktion

I en singeldosstudie sågs inga kliniskt signifikanta effekter på AUC för retigabin hos frivilliga med lätt

nedsatt leverfunktion (Child-Pugh skala 5 till 6).

AUC för retigabin ökade med cirka 50 % hos frivilliga med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh

skala 7 till 9) och med cirka 100 % hos frivilliga med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh

skala > 9), jämfört med friska frivilliga. Justering av Trobalt-dosen rekommenderas till patienter med

måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).

Kroppsvikt

I en populationsfarmakokinetisk analys, ökade clearance för retigabin med ökande kroppsyta. Dock

anses inte denna ökning vara kliniskt betydelsefull, och eftersom retigabin titreras i enlighet med den

enskilda patientens svar och tolerans, krävs ingen dosjustering på grund av kroppsvikt.

Äldre (65 år och äldre)

I en singeldosstudie eliminerades retigabin långsammare av friska äldre frivilliga (66 till 82 år gamla)

jämfört med friska unga vuxna frivilliga, vilket resulterar i en högre AUC (cirka 40 till 50 %) och

längre halveringstid (30 %) (se avsnitt 4.2).

Kön

Resultaten av en singeldosstudie visade att hos unga vuxna frivilliga, var C

för retigabin cirka 65 %

högre hos kvinnor än hos män och hos äldre frivilliga (66 till 82 års ålder), var C

för retigabin cirka

75 % högre hos kvinnor jämfört med män. När C

normaliserats med hänsyn till vikt var värdena

cirka 30 % högre bland unga kvinnor än hos män och 40 % högre hos äldre kvinnor jämfört med män.

Det fanns dock ingen tydlig könsskillnad i viktnormaliserad clearance, och eftersom retigabin titreras i

enlighet med den enskilda patientens svar och tolerans, krävs ingen dosjustering på grund av kön.

Ras

En post hoc-analys över flera studier på friska frivilliga visade en minskning av clearance för retigabin

med 20 % hos friska frivilliga svarta jämfört med friska frivilliga kaukasiska frivilliga. Denna effekt

var dock inte kliniskt signifikant, därför rekommenderas ingen justering av Trobalt-dosen.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för retigabin hos barn under 12 år har inte undersökts.

En öppen, multipeldos-, farmakokinetik-, säkerhets- och tolerabilitetsstudie hos fem personer i

åldrarna 12 till yngre än 18 år med fokala anfall visade att farmakokinetiken för retigabin hos

ungdomar var samstämmig med farmakokinetiken för retigabin hos vuxna. Däremot har inte effekt

och säkerhet hos retigabin fastställts hos ungdomar.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Maximala doser i toxicitetsstudier med upprepad dosering begränsades av överdrivna farmakologiska

effekter av retigabin (inklusive ataxi, hypokinesi och tremor). Inte vid någon effektnivå i dessa studier

var djurens exponering generellt mindre än den som uppnås hos människa vid rekommenderade

kliniska doser.

Utvidgning av gallblåsan sågs i studier med hundar, men det fanns inga tecken på kolestas eller andra

tecken på funktionsrubbning i gallblåsan, galltömningsvolymen var oförändrad. Utvidgningen av

gallblåsan hos hund resulterade i fokal kompression av levern. Kliniskt sågs inga tecken på

gallblåsedysfunktion.

Gängse studier avseende gentoxicitet och karcinogenicitet visar inte på några särskilda risker för

människa.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Reproduktionstoxikologi

Retigabin hade ingen effekt på fertiliteten eller allmän reproduktion.

Retigabin och/ eller dess metaboliter passerade över i placentan hos råttor, vilket resulterade i

vävnadskoncentrationer som var jämförbara hos moderdjur och foster.

Det fanns inga tecken på teratogenicitet efter administrering av retigabin under organogenesen till

dräktiga djur. I en studie av peri-och postnatal utveckling hos råtta, var retigabin förknippad med ökad

perinatal dödlighet efter administrering under graviditet. Dessutom sågs en fördröjning i reaktionen

vid plötsliga ljud. Dessa fynd sågs vid exponeringsnivåer lägre än de som uppnås med kliniskt

rekommenderade doser och åtföljdes av maternell toxicitet (inklusive ataxi, hypokinesi, tremor och

minskad viktökning). Den maternella toxiciteten hindrade högre doseringar till moderdjuren och

därmed slutledningen av säkerhetsmarginaler när det gäller behandling av människor.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Kroskarmellosnatrium

Hypromellos

Magnesiumstearat

Mikrokristallin cellulosa

Filmdragering

300 mg tabletter

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Talk (E553b)

Indigokarmin (E132)

Gul järnoxid (E172)

Lecitin (soja)

Xantangummi

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

300 mg tabletter:

Ogenomskinlig PVC-PVDC-aluminium blister. Förpackningen innehåller 84 filmdragerade tabletter,

multiförpackning bestående av 168 (2x84) filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Glaxo Group Limited

980 Great West Road,

Brentford,

Middlesex,

TW8 9GS

Storbritannien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/11/681/009, EU/1/11/681/010

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 28 mars 2011

Datum för den senaste förnyelsen: 14 januari 2016

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

{MM/ÅÅÅÅ}

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida

http://www.ema.europa.eu/.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Trobalt 400 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 400 mg retigabin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Lila, avlånga, filmdragerade tabletter, 8,1 mm x 18 mm, med ”RTG-400” präglat på ena sidan.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Trobalt är indicerat som tilläggsbehandling vid läkemedelsresistenta fokala anfall med eller utan

sekundär generalisering hos patienter 18 år eller äldre med epilepsi, där andra lämpliga

läkemedelskombinationer har visats sig otillräckliga eller inte tolererats.

4.2

Dosering och administreringssätt

Dosering

Trobalt-dosen måste gradvis ökas i enlighet med det individuella svaret för att optimera balansen

mellan effekt och tolerabilitet.

Den maximala totala dagliga startdosen är 300 mg (100 mg 3 gånger dagligen). Därefter ökas den

totala dagliga dosen med högst 150 mg varje vecka, beroende på den enskilda patientens svar och

tolerabilitet. En effektiv underhållsdos förväntas vara mellan 600 mg/dag och 1200 mg/dag.

Den maximala totala underhållsdosen är 1200 mg/dag. Säkerhet och effekt av doser högre än

1200 mg/dag har inte fastställts.

Om en patient missar en eller flera doser rekommenderas det att han/hon tar en enstaka dos så snart

han/hon kommer ihåg det.

Efter intag av en missad dos ska det gå minst 3 timmar tills nästa dos. Därefter ska man återgå till

normalt dosschema.

När Trobalt sätts ut måste dosen gradvis minskas under en period på minst 3 veckor (se avsnitt 4.4).

Äldre (65 år och äldre)

Det finns endast begränsade data avseende säkerhet och effekt av retigabin till patienter 65 år och

äldre. En sänkning av start- och underhållsdosen av Trobalt rekommenderas till äldre patienter. Den

totala dagliga startdosen är 150 mg/dag och under upptrappningsperioden ska den totala dagliga dosen

ökas med högst 150 mg varje vecka beroende på den enskilda patientens svar och tolerabilitet. Doser

på över 900 mg/dag rekommenderas inte (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Nedsatt njurfunktion

Retigabin och dess metaboliter elimineras huvudsakligen via renal utsöndring.

Ingen dosjustering krävs hos patienter med lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 50 till

80 ml/min, se avsnitt 5.2).

En halvering av den initiala dosen samt underhållsdosen av Trobalt rekommenderas hos patienter med

måttligt eller kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <50 ml/min, se avsnitt 5.2). Den totala

dagliga startdosen är 150 mg och det rekommenderas att den totala dagliga dosen under

upptrappningsperioden ökas med 50 mg varje vecka, till en maximal total dos på 600 mg/dag.

För patienter med njursjukdom i slutstadium som får hemodialys ska de tre dagliga doserna tas som

vanligt på dialysdagen. I tillägg rekommenderas en enskild extra dos direkt efter hemodialysen. Om

genombrottskramper förekommer i slutet av dialysen ska ytterligare en extra dos övervägas vid start

av påföljande dialysbehandlingar.

Nedsatt leverfunktion

Ingen dosjustering krävs hos patienter med lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh score 5 till 6, se

avsnitt 5.2).

En halvering av den initiala dosen samt underhållsdosen av Trobalt rekommenderas hos patienter med

måttligt eller kraftigt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh score ≥7, se avsnitt 5.2). Den totala dagliga

startdosen är 150 mg och det rekommenderas att den totala dagliga dosen under

upptrappningsperioden ökas med 50 mg varje vecka, till en maximal total dos på 600 mg/dag.

Pediatrisk population

Säkerhet och effekt för retigabin för barn under 18 år har ännu inte fastställts (se avsnitt 5.2).

Tillgänglig farmakokinetisk data finns i avsnitt 5.2, men ingen doseringsrekommendation kan

fastställas.

Administreringssätt

Trobalt är avsedd för oral användning. Tabletterna ska tas uppdelat på tre doser dagligen. Tabletterna

ska sväljas hela och ska inte tuggas, krossas eller delas.

Trobalt kan tas med eller utan föda (se avsnitt 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 6.1.

4.4

Varningar och försiktighet

Ögon

Pigmentförändringar (missfärgning) i okulära vävnader inklusive näthinnan har rapporterats i

långtidsstudier med retigabin, ibland men inte alltid i samband med pigmentförändringar i hud, läppar

eller naglar (se punkt nedan och avsnitt 4.8). Reversibilitet av näthinnepigmentering efter utsättning av

retigabin har rapporterats hos vissa patienter. Den långsiktiga prognosen för dessa fynd är för

närvarande okänd, men vissa av rapporterna har förknippats med synpåverkan.

Dessutom har även en särskild form av makulapåverkan med drag av vitelliform makulopati (se

avsnitt 4.8) identifierats, i de flesta fall diagnostiserad med optisk koherenstomografi (OCT). Hur

snabbt vitelliform makulopati progredierar och hur den påverkar retina- och makulafunktionen och

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

synen är inte klarlagt. Synpåverkan (begränsat synfält, förlust av central känslighet och nedsatt

synskärpa) har rapporterats.

Alla patienter bör genomgå omfattande ögonundersökningar före behandlingsstart och minst var sjätte

månad, vilka bör inkludera test av synskärpan, undersökning med spaltlampemikroskop,

ögonbottenfotografering efter dilatation av pupillen och OCT-undersökning av makula. Om

pigmentförändringar i näthinnan, vitelliform makulopati eller förändringar av synen upptäcks bör

behandlingen med Trobalt endast fortsätta efter noggrann förnyad bedömning av balansen mellan

fördelar och risker. Om behandlingen fortsätter ska patienten kontrolleras mer noggrant.

Pigmentförändringar (missfärgning) i hud, läppar eller naglar har rapporterats i långtidsstudier med

retigabin, ibland men inte alltid, i samband med pigmentförändringar i okulära vävnader (se punkt

ovan samt avsnitt 4.8). Hos patienter som utvecklar dessa förändringar bör behandlingen med Trobalt

endast fortsätta efter noggrann förnyad bedömning av balansen mellan fördelar och risker.

Urinretention

Urinretention, dysuri och svårigheter att påbörja urinering rapporterades i kontrollerade kliniska

studier med retigabin, vanligtvis inom de första 8 veckorna av behandlingen (se avsnitt 4.8). Trobalt

måste användas med försiktighet till patienter med risk för urinretention och det rekommenderas att

patienterna informeras om risken för dessa eventuella effekter.

QT-intervall

En studie av den elektriska överledningen i hjärtat hos friska försökspersoner visade att retigabin,

upptitrerat till 1200 mg/dag, gav en QT-förlängande effekt. En genomsnittlig ökning av QTcI (den på

individnivå korrigerade QT-tiden) på upp till 6,7 ms (övre 95 %-iga konfidensintervallgränsen

12,6 ms) observerades inom 3 timmar efter dosering. Försiktighet skall iakttas när Trobalt förskrivs

tillsammans med läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet och till patienter med känt

långt QT-intervall, kronisk hjärtsvikt, kammarhypertrofi, hypokalemi/hypomagnesemi och när

behandlingen påbörjas till patienter som är 65 år eller äldre.

Hos dessa patienter rekommenderas det att ett elektrokardiogram (EKG) registreras innan

behandlingen med Trobalt inleds, och hos de patienter som har ett QT-korrigerat intervall >440 ms vid

baslinjen, bör ett EKG registreras vid uppnådd underhållsdos.

Psykiska störningar

Förvirringstillstånd, psykotiska sjukdomar och hallucinationer rapporterades i kontrollerade kliniska

studier med retigabin (se avsnitt 4.8). Dessa effekter uppträdde vanligtvis inom de första 8 veckorna

av behandlingen, och ledde ofta till att behandlingen avbröts. Det rekommenderas att patienter

informeras om risken för dessa eventuella effekter.

Suicidrisk

Suicidtankar och självmordsbeteende har rapporterats hos patienter behandlade med antiepileptika för

flera indikationer. En meta-analys av randomiserade placebokontrollerade studier med antiepileptika

har också visat på en liten ökad risk för suicidtankar och självmordsbeteende. Mekanismen för detta är

inte känd och tillgängliga data utesluter inte möjligheten av en ökad risk för retigabin.

Patienterna bör därför övervakas med avseende på tecken på suicidtankar och självmordsbeteende och

lämplig behandling ska övervägas. Patienter (och vårdgivare) bör informeras om att söka läkare om

tecken på självmordstankar eller självmordsbeteende skulle uppstå.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Äldre (65 år och äldre)

Äldre patienter kan löpa ökad risk för biverkningar från centrala nervsystemet, urinretention och

förmaksflimmer. Trobalt måste användas med försiktighet i denna population och reducerad start- och

underhållsdos rekommenderas (se avsnitt 4.2 och 5.2).

Utsättningssymtom

Behandlingen med Trobalt ska gradvis trappas ut för att minimera risken för rebound-anfall. Det

rekommenderas att Trobalt-dosen minskas under en period på minst 3 veckor, såvida inte

säkerhetsaspekter kräver en snabb utsättning (se avsnitt 4.2).

Laboratorietester

Retigabin har visats störa kliniska laboratorietester av både serum- och urinbilirubin, vilket kan

resultera i falskt förhöjda värden.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna.

Andra antiepileptiska läkemedel

In vitro

-data visade på en låg potential för interaktion med andra antiepileptika (se avsnitt 5.2).

Interaktionspotentialen utvärderades därför utifrån en poolad analys av kliniska studier och även om

det inte anses lika robust som fristående kliniska interaktionsstudier, stödjer dessa resultat de data man

fått

in vitro

Baserat på dessa poolade data, orsakade inte retigabin kliniskt signifikanta effekter på

dalkoncentrationerna i plasma för följande antiepileptika:

karbamazepin, klobazam, klonazepam, gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, oxkarbazepin,

fenobarbital, fenytoin, pregabalin, topiramat, valproat, zonisamid.

Vidare, baserat på poolade data, förekom inga kliniskt signifikanta effekter av följande antiepileptiska

läkemedel på farmakokinetiken för retigabin.

lamotrigin, levetiracetam, oxkarbazepin, topiramat, valproat.

Denna analys visade inte heller på några kliniskt signifikanta effekter av inducerare (fenytoin,

karbamazepin och fenobarbital) på clearance för retigabin.

Dock visade steady-state data från ett begränsat antal patienter i mindre fas II-studier att:

fenytoin kan minska retigabins systemiska exponering med 35 %

karbamazepin kan minska retigabins systemiska exponering med 33 %.

Interaktion med digoxin

Data från en

in vitro-

studie visade att N-acetylmetaboliten av retigabin (NAMR) hämmade P-

glykoprotein-medierad transport av digoxin på ett koncentrationsberoende sätt.

Baserat på en studie på friska frivilliga, ledde terapeutiska doser av retigabin (600-1200 mg/dag) till en

mindre (8-18 %) ökning av AUC för digoxin efter en peroral engångsdos av digoxin. Ökningen

verkade inte vara beroende av retigabindosen och anses inte vara kliniskt relevant. Det fanns ingen

betydelsefull förändring av C

för digoxin. Ingen dosjustering av digoxin behövs.

Interaktion med anestesiläkemedel

Trobalt kan öka varaktigheten av anestesi för vissa anestesiläkemedel (t ex tiopental, se avsnitt 5.1).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Interaktion med alkohol

Samtidigt intag av etanol (1,0 g/kg) och retigabin (200 mg) resulterade i en ökning av dimsyn hos

friska frivilliga. Det rekommenderas att patienter informeras om risken för eventuella effekter på

synen om de tar Trobalt tillsammans med alkohol.

Orala preventivmedel

Vid retigabin doser upp till 750 mg/dag sågs ingen kliniskt signifikant effekt av retigabin på

farmakokinetiken för östrogen (etinylöstradiol) eller gestagen (noretisteron), komponenter i p-piller.

Dessutom sågs ingen kliniskt signifikant effekt av den låga dosen kombinations-p-piller på

farmakokinetiken för retigabin.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Risker relaterade till antiepileptiska läkemedel i allmänhet

Råd från specialist bör ges till kvinnor i fertil ålder. Behovet av antiepileptisk behandling bör ses över

när en kvinna planerar att bli gravid. Hos kvinnor som behandlas för epilepsi bör plötslig utsättning av

antiepileptisk behandling undvikas, eftersom detta kan leda till anfall som kan få allvarliga

konsekvenser för kvinnan och det ofödda barnet.

Risken för medfödda missbildningar ökar 2-3-faldigt hos barn vars mödrar behandlats med

antiepileptiska läkemedel jämfört med den förväntade incidensen på ungefär 3 % hos

normalbefolkningen. De vanligast rapporterade missbildningarna är läppspalt, kardiovaskulära

missbildningar och neuralrörsdefekter. Samtidig behandling med flera antiepileptika är förenat med

högre risk för medfödda missbildningar än monoterapi och monoterapi ska därför användas i

möjligaste mån.

Risker relaterade till Trobalt

Det finns inga adekvata data från användning av retigabin hos gravida kvinnor. Djurstudier är

otillräckliga vad gäller reproduktionstoxicitet eftersom de uppnådda plasmakoncentrationerna i dessa

studier var lägre än de man når i människa vid rekommenderade doser (se avsnitt 5.3). I en

utvecklingsstudie på råttor vars mödrar behandlats med retigabin under graviditeten, sågs hos

avkomman en fördröjning i reaktionen vid plötsliga ljud (se avsnitt 5.3). Den kliniska betydelsen av

detta fynd är inte känd.

Trobalt rekommenderas inte under graviditet eller till kvinnor i fertil ålder, som inte använder

preventivmedel.

Amning

Det är inte känt om retigabin utsöndras i bröstmjölk hos människa. Djurstudier har visat på utsöndring

av retigabin och/eller dess metaboliter i bröstmjölk. Ett beslut om att fortsätta/avbryta amningen eller

att fortsätta/avbryta behandlingen med Trobalt ska göras med hänsyn till nyttan av amning för barnet

och nyttan av Trobalt-behandling för kvinnan.

Fertilitet

Inga behandlingsrelaterade effekter av retigabin på fertiliteten har framkommit i djurstudier. Dock var

plasmanivåerna i dessa studier lägre än de man når vid rekommenderade doser till människa (se

avsnitt 5.3).

Effekten av retigabin på fertiliteten hos människa har inte fastställts.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Biverkningar som yrsel, somnolens, dubbelseende och dimsyn har rapporterats i kontrollerade kliniska

studier, framförallt under upptrappningsfasen (se avsnitt 4.8). Det rekommenderas att patienter

informeras om riskerna med dessa biverkningar vid inledningen av behandlingen samt vid varje

upptrappningssteg, och att de rekommenderas att inte framföra fordon eller använda maskiner tills de

vet hur Trobalt-behandlingen påverkar dem.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Enligt poolade säkerhetsdata från tre randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade multicenter-

studier var biverkningarna i allmänhet milda till måttliga i intensitet och rapporterades vanligen under

de 8 första veckorna av behandlingen. Det fanns ett tydligt dossamband för yrsel, somnolens,

förvirring, afasi, koordinationssvårigheter, tremor, balansrubbning, minnesstörning, gångrubbning,

dimsyn och förstoppning.

De vanligaste rapporterade biverkningarna som ledde till avbrytande av behandlingen var yrsel,

somnolens, trötthet och förvirringstillstånd.

Biverkningar i tabellform

Följande indelning har använts för klassificering av biverkningarna:

Mycket vanliga:

1/10

Vanliga:

1/100, <1/10

Mindre vanliga:

1/1 000, <1/100

Sällsynta:

1/10 000, <1/1 000

Mycket sällsynta:

<1/10 000.

Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Organsystem

Mycket vanliga

Vanliga

Mindre vanliga

Metabolism och

nutrition

Viktökning

Ökad aptit

Psykiska störningar

Förvirringstillstånd

Psykotiska sjukdomar

Hallucinationer

Desorientering

Ångest

Centrala och perifera

nervsystemet

Yrsel

Somnolens

Amnesi

Afasi

Koordinationssvårigheter

Vertigo

Parestesier

Tremor

Balansrubbningar

Minnesstörning

Dysfasi

Dysartri

Nedsatt uppmärksamhet

Gångrubbningar

Myoklonus

Hypokinesi

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Ögon

Pigmentförändringar

(missfärgning) i

okulära vävnader,

inklusive näthinnan,

har observerats efter

flera års behandling.

Vissa av dessa

rapporter har

förknippats med

synpåverkan.

Dubbelseende

Dimsyn

Förvärvad vitelliform

makulopati

Magtarmkanalen

Illamående

Förstoppning

Dyspepsi

Muntorrhet

Dysfagi

Lever och gallvägar

Förhöjda

leverfunktionsvärden

Hud och subkutan

vävnad

Blågrå missfärgning

av naglar, läppar

och/eller hud har

observerats,

vanligen vid högre

doser och efter flera

års behandling.

Hudutslag

Hyperhidros

Njurar och urinvägar

Dysuri

Svårigheter att påbörja

urinering (urinhesitation)

Hematuri

Kromaturi

Urinretention

Nefrolitiasis

Allmänna symtom

och/eller symtom vid

administreringsstället

Trötthet

Asteni

Sjukdomskänsla

Perifera ödem

Beskrivning av vissa biverkningar

Biverkningar relaterade till tömningsrubbningar av urinblåsan, inklusive urinretention, rapporterades

hos 5 % av de retigabinbehandlade patienterna i en summerande säkerhetsanalys (se avsnitt 4.4).

Majoriteten av dessa biverkningar inträffade under de första 8 veckorna av behandlingen, och det

fanns inget tydligt dossamband.

I en summerande säkerhetsanalys fanns förvirringstillstånd rapporterat hos 9 % av patienterna,

hallucinationer hos 2 % och psykotiska tillstånd hos 1 % av patienterna (se avsnitt 4.4). De flesta

biverkningarna inträffade under de första 8 veckorna av behandlingen, och endast för

förvirringstillstånd fanns det ett tydligt dossamband.

Biverkningsdata från personer i kliniska prövningar visade förekomst av missfärgning av naglarna,

läpparna, hud och/eller slemhinnor per patientår av exponering på 3,6 %. Kumulativ incidens av en

händelse vid 1 års, 2 års, 3 års, 4 års och 5 års exponering är cirka 1 %, 1,8 %, 4,4 %, 10,2 %

respektive 16,7 %.

Cirka 30-40 % av personerna i kliniska prövningar som behandlades med retigabin och genomgick en

undersökning av huden och/eller oftalmologisk undersökning hade missfärgning av naglar, läppar, hud

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

och/eller slemhinnor eller icke-retinal okulär pigmentering, och cirka 15-30 % av personerna som

deltog i kliniska prövningar och behandlades med retigabin och genomgick en oftalmologisk

undersökning hade retinala pigmentfynd. Dessutom har fall av förvärvad vitelliform makulopati

identifierats, både i kliniska studier och spontanrapporterade.

Data från äldre patienter tyder på att de kan vara mer benägna att drabbas av vissa biverkningar från

centrala nervsystemet, däribland somnolens, amnesi, koordinationssvårigheter, vertigo, tremor,

balansrubbningar, minnesstörning och gångrubbningar.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9

Överdosering

Symtom och tecken

Det finns begränsad erfarenhet av överdosering med retigabin.

Doser av retigabin på över 2500 mg/dag rapporterades under kliniska studier. Förutom de biverkningar

som observerats vid terapeutiska doser sågs agitation, agressivitet och irritabilitet som symtom på

överdosering av retigabin. Alla patienter återhämtade sig utan men.

I en studie på frivilliga, inträffade hjärtarytmi (hjärtstillestånd/asystoli eller ventrikeltakykardi) hos två

personer inom 3 timmar efter en engångsdos på 900 mg retigabin. Arytmierna återgick spontant, och

båda personerna tillfrisknade utan men.

Behandling

I händelse av överdos rekommenderas att patienten ges lämplig understödjande behandling beroende

på det kliniska behovet, inklusive EKG-övervakning. Fortsatt behandling bör ske i enlighet med

rekommendationer från den nationella Giftinformationscentralen, där sådan finns tillgänglig.

Hemodialys har visats minska plasmakoncentrationerna av retigabin och NAMR med cirka 50 %.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Antiepileptika, övriga antiepileptika, ATC-kod: N03AX21

Verkningsmekanism

Kaliumkanaler är en av de spänningskänsliga jonkanaler som återfinns i nervceller och är viktiga

faktorer för nervaktiviteten.

In vitro

-studier tyder på att retigabin främst verkar genom att öppna

kaliumkanaler i nervceller (KCNQ2 [Kv7.2] och KCNQ3 [Kv7.3]). Detta stabiliserar

vilomembranpotentialen och kontrollerar sub-tröskelvärdet för neuronens elektriska retbarhet, vilket

förhindrar initieringen av en epileptisk aktionspotential. Mutationer i KCNQ-kanalerna ligger bakom

flera ärftliga sjukdomar hos människa, inklusive epilepsi (KCNQ2 och 3). Verkningsmekanismen av

retigabin på kaliumkanaler är väl dokumenterad, dock har andra mekanismer genom vilka retigabin

kan visa en antiepileptisk effekt ännu inte helt klargjorts.

I en rad krampmodeller, ökade retigabin tröskeln för anfallsinduktion framkallad av maximala

elchocker, pentylenetetrazol, picrotoxin och N-methyl-D-aspartat (NMDA). Retigabin visade också

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

inhibitoriska egenskaper i flera kindling-modeller, t.ex. vid fullt kindlat tillstånd och i vissa fall under

själva kindling-processen. Dessutom var retigabin effektivt för att förebygga status epilepticus anfall

hos gnagare med koboltinducerade epileptogena skador, och hämmade toniska anfall hos genetiskt

känsliga möss. Relevansen av dessa modeller för epilepsi hos människa är dock inte känd.

Farmakodynamiska effekter

Retigabin ökade tiden för tiopentalinducerad sömn hos råttor från cirka 4 min till 53 min och

propofolinducerad sömntid från cirka 8 min till 12 min. Det fanns ingen effekt på sömn som

inducerats av halotan eller methohexitalnatrium. Retigabin kan öka varaktigheten av anestesi för vissa

anestesiläkemedel (t ex tiopental).

Klinisk effekt av retigabin som tilläggsbehandling vid partiella anfall

Tre multicenter, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier med totalt 1239 vuxna

patienter har gjorts för att utreda effekten av retigabin som tilläggsbehandling vid partiella anfall med

eller utan sekundär generalisering. Alla inskrivna patienter hade krampanfall som inte var tillräckligt

kontrollerade med 1-3 antiepileptika givna samtidigt och fler än 75 % av patienterna tog

≥2 samverkande antiepileptika. I studierna hade patienten i genomsnitt haft diagnosen epilepsi i 22 år

och den genomsnittliga (median) anfallsfrekvensen var mellan 8 och 12 per 28 dagar. Patienterna

randomiserades till placebo eller retigabin på 600, 900 eller 1200 mg/dag (se tabell 1). Under en

8 veckor lång baslinjeperiod måste patienterna ha

4 partiella anfall per 28 dagar. Patienterna fick inte

vara anfallsfria i ≥21 dagar. Längden på underhållsfasen var 8 eller 12 veckor.

De primära effektmåtten var:

procentuell förändring av den totala frekvensen partiella anfall under den dubbelblinda fasen

(kombination av titrering och underhållsfas) jämfört med under baslinjeperioden per 28 dagar

i alla tre studierna

svarsfrekvens (definierad som andelen patienter med en

50 % minskning av den totala

frekvensen partiella anfall per 28 dagar) under underhållsfasen (endast studierna 301 och 302)

jämfört med under baslinjeperioden.

Retigabin var effektivt som tilläggsbehandling av vuxna med partiella anfall i tre kliniska studier

(tabell 1). Retigabin var statistiskt signifikant bättre än placebo vid 600 mg/dag (en studie),

900 mg/dag (två studier) och 1200 mg/dag (två studier).

Studierna var inte utformade för att utvärdera specifika kombinationer av antiepileptiska läkemedel.

Sålunda har effekt och säkerhet av retigabin vid samtidig användning med antiepileptika som sällan

användes som bakgrundsbehandling i de kliniska studierna, inklusive levetiracetam, inte definitivt

visats.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tabell 1. Summering av procentuella ändringar i frekvensen av partiella anfall och svarsfrekvensen

under 28

dagar

Studie

(n=population i dubbel-blindfas;

n=population i underhållsfas

Placebo

Retigabin

600

mg/dag

900

mg/dag

1200

mg/dag

Studie 205

(n=396;

n=303

Procentuell förändring (median) av den totala

frekvensen partiella anfall

-13 %

-23 %

-29 %*

-35 %*

Svarsfrekvens (sekundärt effektmått)

26 %

28 %

41 %

41 %*

Study 301

(n=305;

n=256

Procentuell förändring (median) av den totala

frekvensen partiella anfall

-18 %

-44 %*

Svarsfrekvens

23 %

56 %*

Study 302

(n=538;

n=471

Procentuell förändring (median) av den totala

frekvensen partiella anfall

-16 %

-28 %*

-40 %*

Svarsfrekvens

19 %

39 %*

47 %*

Statistiskt signifikant, p≤0,05

Dosen har inte studerats

I öppna förlängningsstudier av de tre placebokontrollerade studierna, kvarstod effekten under en

utvärderingsperiod på minst 12 månader (365 patienter).

Pediatrisk population

Europeiska läkemedelsmyndigheten har beviljat undantag från kravet att skicka in studieresultat för

Trobalt

för

barn

mellan

0 och

2 år

Lennox

Gastaut

Syndrom

(information

pediatrisk

användning finns i avsnitt 4.2).

Europeiska läkemedelsmyndigheten har senarelagt kravet att skicka in studieresultat för Trobalt för

barn och ungdomar från 2 till under 18 år med Lennox Gastaut Syndrom, och för barn och ungdomar

från 0 till under 18 år med partiella anfall (information om pediatrisk användning finns i avsnitt 4.2).

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter både enstaka och multipla orala doser absorberas retigabin snabbt, medianvärdet för t

var i

allmänhet mellan 0,5 och 2 timmar. Absolut oral biotillgänglighet av retigabin jämfört med en

intravenös dos är cirka 60 %.

Administrering av retigabin tillsammans med en fettrik måltid resulterade inte i någon förändring i den

totala absorptionen av retigabin, mat minskade dock variabiliteten av C

(23 %) mellan

försökspersonerna jämfört med vid fastande tillstånd (41 %) och ledde till en ökning av C

(38 %).

Påverkan av föda på C

under normala kliniska förhållanden förväntas inte vara kliniskt signifikant.

Trobalt kan därför tas med eller utan mat.

Distribution

Proteinbindningsgraden för retigabin är cirka 80 % i koncentrationer från 0,1 till 2 µg/ml.

Distributionsvolymen för retigabin vid steady-state är 2 till 3 l/kg efter intravenös tillförsel.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Metabolism

Retigabin genomgår en omfattande metabolism hos människa. En betydande del av retigabin-dosen

omvandlas till inaktiva N-glukuronider. Retigabin metaboliseras också till en N-acetylmetabolit

(NAMR) som därefter även glukuronideras. NAMR har antiepileptisk effekt, men är mindre potent än

retigabin i djurmodeller.

Det finns inga belägg för oxidativ levermetabolism av retigabin eller NAMR med cytokrom P450-

enzymer. Det är därför osannolikt att samtidig administrering med hämmare eller inducerare av

cytokrom P450-enzymer påverkar farmakokinetiken för retigabin eller NAMR.

In vitro

-studier med humana levermikrosomer visade låg eller ingen potential för att retigabin hämmar

de viktigaste cytokrom P450-isoenzymerna (inklusive CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 och CYP3A4/5). Dessutom inducerade inte retigabin och NAMR

CYP1A2 eller CYP3A4/5 i primära humanhepatocyter. Det är därför osannolikt att retigabin påverkar

farmakokinetiken hos substrat av de viktigaste cytokrom P450-isoenzymerna genom hämning eller

induktion.

Eliminering

Elimineringen av retigabin sker via en kombination av levermetabolism och utsöndring via njurarna.

Totalt återfinns cirka 84 % av dosen i urinen, vilket inkluderar N-acetyl-metaboliten (18 %), N-

glukuronider av aktiva den modersubstansen samt av N- acetyl-metaboliten (24 %) eller den aktiva

modersubstansen (36 % ). Endast 14 % av retigabin utsöndras i faeces. Retigabins halveringstid i

plasma är cirka 6 till 10 timmar. Total clearance från plasma efter intravenös administrering av

retigabin är normalt 0,4 till 0,6 l/h/kg.

Linjäritet

Farmakokinetiken för retigabin är i huvudsak linjär vid en enstaka dos i dosintervallet 25 till 600 mg

hos friska frivilliga och upp till 1200 mg dagligen hos patienter med epilepsi, utan någon oväntad

ackumulering efter upprepad administrering.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt njurfunktion

I en singeldosstudie ökade AUC för retigabin med cirka 30 % hos frivilliga med lätt nedsatt

njurfunktion (kreatininclearance 50 till 80 ml/min) och med cirka 100 % hos frivilliga med måttligt till

kraftigt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance <50 ml/min), jämfört med friska frivilliga. Justering

av Trobalt-dosen rekommenderas till patienter med måttlig till kraftigt nedsatt njurfunktion men ingen

justering av Trobalt-dosen rekommenderas till patienter med lindrigt nedsatt njurfunktion (se avsnitt

4.2).

I en singeldosstudie på friska frivilliga och försökspersoner med njursjukdom i slutstadiet ökade AUC

för retigabin med cirka 100 % hos försökspersonerna med njursjukdom i slutstadiet jämfört med friska

frivilliga.

I en andra singeldosstudie på patienter med njursjukdom i slutstadiet och som får kronisk hemodialys

(n=8), initiering av dialys vid cirka 4 timmar efter en engångsdos av retigabin (100 mg), resulterade i

en medianminskning av retigabin plasmakoncentrationer på 52 % från början till slutet av dialysen.

Den procentuella minskningen i plasmakoncentration under dialys varierade från 34 % till 60 % med

undantag för en patient som hade en minskning på 17 %.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Nedsatt leverfunktion

I en singeldosstudie sågs inga klinsikt signifikanta effekter på AUC för retigabin hos frivilliga med lätt

nedsatt leverfunktion (Child-Pugh skala 5 till 6).

AUC för retigabin ökade med cirka 50 % hos frivilliga med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh

skala 7 till 9) och med cirka 100 % hos frivilliga med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh

skala >9), jämfört med friska frivilliga. Justering av Trobalt-dosen rekommenderas till patienter med

måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.2).

Kroppsvikt

I en populationsfarmakokinetisk analys, ökade clearance för retigabin med ökande kroppsyta. Dock

anses inte denna ökning vara kliniskt betydelsefull, och eftersom retigabin titreras i enlighet med den

enskilda patientens svar och tolerans, krävs ingen dosjustering på grund av kroppsvikt.

Äldre (65 år och äldre)

I en singeldosstudie eliminerades retigabin långsammare av friska äldre frivilliga (66 till 82 år gamla)

jämfört med friska unga vuxna frivilliga, vilket resulterar i en högre AUC (cirka 40 till 50 %) och

längre halveringstid (30 %) (se avsnitt 4.2).

Kön

Resultaten av en singeldosstudie visade att hos unga vuxna frivilliga, var C

för retigabin cirka 65 %

högre hos kvinnor än hos män och hos äldre frivilliga (66 till 82 års ålder), var C

för retigabin cirka

75 % högre hos kvinnor jämfört med män. När C

normaliserats med hänsyn till vikt var värdena

cirka 30 % högre bland unga kvinnor än hos män och 40 % högre hos äldre kvinnor jämfört med män.

Det fanns dock ingen tydlig könsskillnad i viktnormaliserad clearance, och eftersom retigabin titreras i

enlighet med den enskilda patientens svar och tolerans, krävs ingen dosjustering på grund av kön.

Ras

En post hoc-analys över flera studier på friska frivilliga visade en minskning av clearance för retigabin

med 20 % hos friska frivilliga svarta jämfört med friska frivilliga kaukasiska frivilliga. Denna effekt

var dock inte kliniskt signifikant, därför rekommenderas ingen justering av Trobalt-dosen.

Pediatrisk population

Farmakokinetiken för retigabin hos barn under 12 år har inte undersökts.

En öppen, multipeldos-, farmakokinetik-, säkerhets- och tolerabilitetsstudie hos fem personer i

åldrarna 12 till yngre än 18 år med fokala anfall visade att farmakokinetiken för retigabin hos

ungdomar var samstämmig med farmakokinetiken för retigabin hos vuxna. Däremot har inte effekt

och säkerhet hos retigabin fastställts hos ungdomar.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Maximala doser i toxicitetsstudier med upprepad dosering begränsades av överdrivna farmakologiska

effekter av retigabin (inklusive ataxi, hypokinesi och tremor). Inte vid någon effektnivå i dessa studier

var djurens exponering generellt mindre än den som uppnås hos människa vid rekommenderade

kliniska doser.

Utvidgning av gallblåsan sågs i studier med hundar, men det fanns inga tecken på kolestas eller andra

tecken på funktionsrubbning i gallblåsan, galltömningsvolymen var oförändrad. Utvidgningen av

gallblåsan hos hund resulterade i fokal kompression av levern. Kliniskt sågs inga tecken på

gallblåsedysfunktion.

Gängse studier avseende gentoxicitet och karcinogenicitet visar inte på några särskilda risker för

människa.

Reproduktionstoxikologi

Retigabin hade ingen effekt på fertiliteten eller allmän reproduktion.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Retigabin och/ eller dess metaboliter passerade över i placentan hos råttor, vilket resulterade i

vävnadskoncentrationer som var jämförbara hos moderdjur och foster.

Det fanns inga tecken på teratogenicitet efter administrering av retigabin under organogenesen till

dräktiga djur. I en studie av peri- och postnatal utveckling hos råtta, var retigabin förknippad med ökad

perinatal dödlighet efter administrering under graviditet. Dessutom sågs en fördröjning i reaktionen

vid plötsliga ljud. Dessa fynd sågs vid exponeringsnivåer lägre än de som uppnås med kliniskt

rekommenderade doser och åtföljdes av maternell toxicitet (inklusive ataxi, hypokinesi, tremor och

minskad viktökning). Den maternella toxiciteten hindrade högre doseringar till moderdjuren och

därmed slutledningen av säkerhetsmarginaler när det gäller behandling av människor.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna

Kroskarmellosnatrium

Hypromellos

Magnesiumstearat

Mikrokristallin cellulosa

Filmdragering

400 mg tabletter

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Talk (E553b)

Indigokarmin (E132)

Karmin (E120)

Lecitin (soja)

Xantangummi

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år.

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

400 mg tabletter:

Ogenomskinlig PVC-PVDC-aluminium blister. Förpackningen innehåller 84 filmdragerade tabletter,

multiförpackning bestående av 168 (2x84) filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Inga särskilda anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Glaxo Group Limited

980 Great West Road,

Brentford,

Middlesex,

TW8 9GS

Storbritannien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/11/681/011, EU/1/11/681/012

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 28 mars 2011

Datum för den senaste förnyelsen: 14 januari 2016

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens hemsida

http://www.ema.europa.eu/.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Läs hela dokumentet

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2013. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/483437/2013

EMEA/H/C/1245

Sammanfattning av EPAR för allmänheten

Trobalt

retigabin

Detta är en sammanfattning av det offentliga europeiska utredningsprotokollet (EPAR) för Trobalt. Det

förklarar hur Kommittén för humanläkemedel (CHMP) bedömt läkemedlet och hur den kommit fram till

sitt yttrande om att bevilja godkännande för försäljning och sina rekommendationer om hur läkemedlet

ska användas

Vad är Trobalt?

Trobalt är ett läkemedel som innehåller den aktiva substansen retigabin. Det finns som tabletter (50,

100, 200, 300 och 400 mg).

Vad används Trobalt för?

Trobalt används i kombination med andra läkemedel mot epilepsi för att behandla vuxna med

läkemedelsresistenta anfall (epileptiska anfall) som inte kan behandlas med andra kombinationer av

läkemedel. Detta är en typ av epilepsi där alltför mycket elektrisk aktivitet i en del av hjärnan orsakar

symtom som t.ex. plötsliga, ryckiga rörelser i en del av kroppen, förvridna hörsel-, lukt- eller

synintryck, stelhet eller plötslig rädsla. Det används för att behandla partiell epilepsi med eller utan

sekundär generalisering (när den alltför höga elektriska aktiviteten sprider sig vidare till att omfatta

hela hjärnan).

Läkemedlet är receptbelagt.

Hur används Trobalt?

Behandling med Trobalt inleds med en 100 mg-tablett tre gånger dagligen i en vecka. Dosen ökas

därefter varje vecka med 50 mg per dos beroende på hur patienten svarar på behandlingen. Den

rekommenderade underhållsdosen ligger på mellan 600 mg dagligen och högst 1 200 mg dagligen.

Äldre patienter och patienter med måttliga till svåra lever- eller njurproblem ska ges lägre doser. Mer

information om användningen av Trobalt, inklusive detaljerade rekommendationer för olika

patientgrupper, finns i produktresumén (ingår också i EPAR).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Trobalt

EMA/483437/2013

Sida 2/3

Hur verkar Trobalt?

Den aktiva substansen i Trobalt, retigabin, är ett läkemedel mot epilepsi. Epilepsi orsakas av för hög

elektrisk aktivitet i hjärnans nervceller. Trobalt påverkar kaliumkanalerna på nervcellerna i hjärnan.

Dessa är porer som låter kalium passera in och ut ur cellerna och medverkar till att elektriska impulser

avbryts. Trobalt verkar genom att hålla kaliumkanalerna öppna. Detta stoppar överföringen av

elektriska impulser och därmed förhindras epileptiska anfall.

Hur har Trobalts effekt undersökts?

Trobalt har jämförts med placebo (overksam behandling) i tre huvudstudier med sammanlagt

1 244 patienter vars anfall inte kontrollerades tillräckligt väl med andra läkemedel mot epilepsi. Trobalt

som underhållsdos på 600, 900 eller 1 200 mg dagligen eller placebo gavs i åtta veckor i den första

studien och i tolv veckor i de två andra studierna. I den första studien var det huvudsakliga

effektmåttet förändringen av antalet anfall per månad. I de två andra studierna var det huvudsakliga

effektmåttet antalet patienter för vilka antalet anfall minskade med minst hälften.

Vilken nytta har Trobalt visat vid studierna?

Trobalt var effektivare än placebo när det gällde att minska antalet anfall. I den första studien var

Trobalt i en dos på 900 mg dagligen och 1 200 mg dagligen effektivare än placebo och minskade

antalet anfall per månad med 29 procent respektive 35 procent. Detta kan jämföras med en minskning

med 13 procent i placebogruppen. Trobalt i dosen 600 mg dagligen gav ingen övertygande effekt i

denna studie. I den andra studien minskade antalet anfall med minst hälften hos 39 procent (61 av

158) av de patienter som fick 600 mg Trobalt dagligen och hos 47 procent (70 av 149) av de patienter

som fick 900 mg Trobalt dagligen, jämfört med 19 procent (31 av 164) av de patienter som fick

placebo. I den tredje studien minskade antalet anfall med minst hälften hos 56 procent (66 av 119) av

de patienter som fick 1 200 mg Trobalt dagligen, jämfört med 23 procent (31 av 137) av de patienter

som fick placebo.

Vilka är riskerna med Trobalt?

De vanligaste biverkningarna som orsakas av Trobalt (uppträder hos fler än 1 av 10 patienter) är yrsel,

dåsighet (sömnighet) och utmattning (trötthet), samt pigmentförändringar (missfärgning) i delar av

ögat (inklusive näthinnan, det ljuskänsliga membranet längst bak i ögat) och missfärgning av naglar,

läppar och hud, vilket har rapporterats efter flera års behandling. En fullständig förteckning över

biverkningar som rapporterats för Trobalt finns i bipacksedeln.

Trobalt får inte ges till personer som är överkänsliga (allergiska) mot retigabin eller något annat

innehållsämne.

Varför har Trobalt godkänts?

CHMP fann att nyttan med Trobalt är större än riskerna och rekommenderade att Trobalt skulle

godkännas för försäljning. CHMP konstaterade att Trobalt är effektivt när det gäller att minska

mängden anfall. Men på grund av risken för missfärgning av näthinnan, som eventuellt kan leda till

nedsatt syn, fann CHMP att användningen av Trobalt ska begränsas till att enbart omfatta de patienter

för vilka andra läkemedel mot epilepsi visat sig vara olämpliga eller inte tolererats.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Trobalt

EMA/483437/2013

Sida 3/3

Vad görs för att garantera säker användning av Trobalt?

Företaget som tillverkar Trobalt måste se till att läkare som förväntas förskriva Trobalt får ett

informationspaket som innehåller viktig säkerhetsinformation, bland annat information om risken för

pigmentförändringar i ögat och missfärgning av naglar, läppar och hud, samt om behovet av en

grundlig undersökning av ögonen vid starten av behandlingen och minst var sjätte månad under

behandlingens gång. Informationspaketet kommer också att omfatta information om mindre vanliga

rapporterade biverkningar, till exempel urineringsbesvär, förlängt QT-intervall (en förändring i hjärtats

elektriska aktivitet) och hallucinationer (att höra eller se saker som inte finns).

Mer information om Trobalt

Den 28 mars 2011 beviljade Europeiska kommissionen ett godkännande för försäljning av Trobalt som

gäller i hela Europeiska unionen.

Det offentliga europeiska utredningsprotokollet (EPAR) finns i sin helhet på EMA:s webbplats.

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Mer information

om behandling med Trobalt finns i bipacksedeln (ingår också i EPAR). Du kan också kontakta din läkare

eller apotekspersonal.

Denna sammanfattning uppdaterades senast 07-2013.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen