Vipdomet

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Aktiv bestanddel:
alogliptin benzoat, metformin-hydrochlorid
Tilgængelig fra:
Takeda Pharma A/S
ATC-kode:
A10BD13
INN (International Name):
alogliptin / metformin
Terapeutisk gruppe:
Lægemidler, der anvendes i diabetes, en kombination af orale blod-glukose sænkende medicin
Terapeutisk område:
Diabetes Mellitus, Type 2
Terapeutiske indikationer:
Vipdomet er indiceret til behandling af voksne patienter i alderen 18 år og ældre med type 2-diabetes mellitus: som et supplement til kost og motion til forbedring af glykæmisk kontrol hos voksne patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på deres maksimal tolereret dosis af metformin alene, eller dem, der allerede behandles med en kombination af alogliptin og metformin, i kombination med pioglitazon (jeg. triple kombinationsbehandling) som supplement til diæt og motion hos voksne patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på deres maksimal tolereret dosis af metformin og pioglitazone;, i kombination med insulin (jeg. triple kombinationsbehandling) som supplement til diæt og motion til forbedring af glykæmisk kontrol hos patienter, når insulin på en stabil dosis og metformin alene ikke giver tilstrækkelig glykæmisk kontrol.
Produkt oversigt:
Revision: 6
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/002654
Autorisation dato:
2013-09-18
EMEA kode:
EMEA/H/C/002654

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til patienten

Vipdomet 12,5 mg/850 mg filmovertrukne tabletter

Vipdomet 12,5 mg/1.000 mg filmovertrukne tabletter

alogliptin/metforminhydrochlorid

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet, eller sundhedspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt her (se punkt 4).

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Vipdomet

Sådan skal du tage Vipdomet

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger.

1.

Virkning og anvendelse

Virkning

Vipdomet indeholder to forskellige lægemidler, alogliptin og metformin, i én tablet:

alogliptin tilhører en gruppe af lægemidler, der kaldes DPP-4-hæmmere

(dipeptidyl peptidase-4-hæmmere). Formålet med alogliptin er at øge insulinniveauet i kroppen

efter et måltid og sænke mængden af sukker i kroppen.

metformin tilhører en gruppe af lægemidler, som kaldes biguanider, og som også hjælper med at

sænke blodets sukkerindhold ved at sænke mængden af sukker, der produceres i leveren, og får

insulinen til at virke mere effektivt.

Begge disse lægemidler kaldes orale antidiabetika (diabetesmedicin, der indtages gennem munden).

Anvendelse

Vipdomet sænker blodsukkeret hos voksne med type 2-diabetes. Type 2-diabetes kaldes også ikke-

insulinkrævende diabetes mellitus eller gammelmandssukkersyge.

Du kan tage Vipdomet, hvis dit blodsukker ikke kan styres godt nok gennem kost, motion og andre

antidiabetika såsom metformin taget alene, insulin taget alene eller metformin og pioglitazon taget

samtidigt.

Hvis du allerede tager både alogliptin og metformin som separate tabletter, kan Vipdomet erstatte dem

begge.

Det er vigtigt, at du bliver ved med at følge de råd om kost og motion, som din læge eller

sygeplejerske har givet dig.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Vipdomet

Tag ikke Vipdomet:

hvis du er allergisk over for alogliptin, metformin eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette

lægemiddel (angivet i punkt 6).

hvis du har haft en alvorlig allergisk reaktion over for andre lignende lægemidler, som du

tager for at styre dit blodsukker. Tegn på en alvorlig allergisk reaktion kan være udslæt,

hævede røde områder på huden (nældefeber) og hævelse af ansigtet, læber, tunge eller svælg,

som kan gøre det svært for dig at trække vejret eller synke. Andre symptomer kan være kløe,

en følelse af varme især i hovedbund, mund, svælg, håndfladerne og fodsålerne

(Stevens-Johnsons syndrom).

Hvis du har alvorligt nedsat nyrefunktion.

Hvis du har dårligt kontrolleret diabetes, der eksempelvis er ledsaget af alvorlig hyperglykæmi

(højt blodsukker), kvalme, opkastning, diarré, hurtigt vægttab, laktatacidose (se ”Risiko for

laktatacidose” nedenfor) eller ketoacidose. Ketoacidose er en tilstand, hvor såkaldte

ketonstoffer ophobes i blodet, hvilket kan føre til diabetisk prækoma. Symptomerne omfatter

mavesmerter, hurtig og dyb vejrtrækning og søvnighed, og din ånde kan få en usædvanlig

frugtagtig lugt.

hvis du har en svær infektion eller alvorlig væskemangel (er stærkt dehydreret).

hvis du for nyligt har haft et hjerteanfald eller har svære kredsløbsproblemer, herunder shock.

hvis du har alvorligt åndedrætsbesvær.

hvis du har en leversygdom.

hvis du har et overdrevet alkoholforbrug (enten drikker hver dag eller drikker store mængder

en gang imellem).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, før du tager Vipdomet:

hvis du har type 1-diabetes (din krop kan ikke producere insulin).

hvis du tager Vipdomet sammen med insulin eller et thiazolidindion. Din læge vil muligvis

nedsætte din insulin- eller thiazolidindion-dosis, hvis du også tager Vipdomet, så du undgår at

få for lavt blodsukker (hypoglykæmi).

hvis du tager et andet lægemiddel mod diabetes, som indeholder et såkaldt sulfonylurinstof. I

så fald må du ikke begynde at tage Vipdomet.

hvis du har eller har haft sygdom i bugspytkirtlen.

hvis du får symptomer, der tyder på en leverskade, mens du tager Vipdomet.

Risiko for laktatacidose

Vipdomet kan forårsage en meget sjælden, men meget alvorlig bivirkning, som kaldes laktatacidose,

især hvis dine nyrer ikke fungerer korrekt. Risikoen for at udvikle laktatacidose er også forhøjet ved

dårligt kontrolleret diabetes, alvorlige infektioner, længerevarende faste eller alkoholindtagelse,

dehydrering (væskemangel

se yderligere oplysninger nedenfor), leverproblemer og enhver tilstand

med nedsat iltforsyning til en legemsdel (såsom akut alvorlig hjertesygdom).

Kontakt lægen for at få yderligere vejledning, hvis noget af ovennævnte gælder for dig.

Stop med at tage Vipdomet i en kort periode, hvis du har en tilstand, som kan være forbundet

med dehydrering (betydeligt tab af kropsvæsker), såsom alvorlig opkastning, diarré, feber, udsættelse

for varme eller indtagelse af mindre væske end normalt. Kontakt lægen for at få yderligere rådgivning.

Stop med at tage Vipdomet og kontakt omgående læge eller nærmeste hospital, hvis du får et

eller flere af nedenstående symptomer på laktatacidose, da denne tilstand kan føre til koma.

Laktatacidose er en alvorlig tilstand, der skal behandles på et hospital. Søg læge ved mistanke om

laktatacidose.

Symptomerne på laktatacidose omfatter:

opkastning

mavesmerter

muskelkramper

almen utilpashed med udpræget træthed

vejrtrækningsbesvær

nedsat kropstemperatur og langsommere puls.

Hvis du skal have en større operation, skal du stoppe med at tage Vipdomet under indgrebet og i

nogen tid herefter. Lægen vil beslutte, hvornår du skal stoppe behandlingen med Vipdomet, og

hvornår du kan genoptage den igen.

Under behandlingen med Vipdomet vil lægen kontrollere din nyrefunktion mindst en gang om året

eller hyppigere, hvis du er ældre, og/eller hvis din nyrefunktion bliver dårligere.

Børn og unge

Vipdomet anbefales ikke til børn og unge under 18 år, da der ikke foreligger tilstrækkelige data for

denne aldersgruppe.

Brug af anden medicin sammen med Vipdomet

Hvis du skal have sprøjtet et kontrastmiddel, som indeholder jod, ind i dit blod, for eksempel i

forbindelse med en røntgenundersøgelse eller scanning, skal du stoppe med at tage Vipdomet forud for

eller på tidspunktet for injektionen. Lægen vil beslutte, hvornår du skal stoppe behandlingen med

Vipdomet, og hvornår du kan genoptage den igen.

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for

nylig. Du skal eventuelt have kontrolleret dit blodsukker eller din nyrefunktion hyppigere, eller lægen

kan ændre din dosis af Vipdomet. Det er især vigtigt, at du nævner følgende:

hydrokortison og prednisolon (kortikosteroider), som bruges til at behandle sygdomme, hvor

der er en betændelsestilstand, f.eks. astma og gigt.

cimetidin, som bruges til at behandle maveproblemer.

bronkodilatatorer (beta-2-antagonister), som bruges til at behandle astma.

vanddrivende lægemidler (diuretika)

lægemidler mod smerter og betændelseslignende tilstande (NSAID’er og COX-2-hæmmere,

såsom ibuprofen og celecoxib)

visse lægemidler, der nedsætter blodtrykket (ACE-hæmmere og angiotensin II-

receptorantagonister)

lægemidler, der indeholder alkolhol.

Brug af Vipdomet sammen med alkohol

Du skal undgå at indtage store mængder alkohol, mens du er i behandling med Vipdomet, da det kan

øge risikoen for laktatacidose (se afsnittet ”Advarsler og forsigtighedsregler”).

Graviditet og amning

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel. Du bør ikke tage

Vipdomet, hvis du er gravid.

Det frarådes, at du tager Vipdomet, hvis du ammer, da indholdsstoffet metformin udskilles i

modermælken.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Vipdomet har ikke nogen kendt virkning på evnen til at køre bil og betjene maskiner. Hvis du tager

Vipdomet samtidig med lægemidlerne pioglitazon eller insulin, kan du få for lavt blodsukker

(hypoglykæmi), hvilket kan påvirke din evne til at køre bil og betjene maskiner.

3.

Sådan skal du tage Vipdomet

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens, eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg

lægen, eller apotekspersonalet.

Lægen vil fortælle dig, præcis hvor mange Vipdomet-tabletter du skal tage. Antallet afhænger af din

tilstand, og af hvor stor en dosis du i forvejen tager af metformin alene eller kombineret med

pioglitazon, af insulin og/eller separate tabletter med alogliptin og metformin.

Den anbefalede dosis er 1 tablet to gange dagligt. Hvis du har nedsat nyrefunktion, vil lægen eventuelt

ordinere en lavere dosis, som eventuelt skal gives som separate tabletter med alogliptin og metformin.

Synk tabletten hel sammen med vand. Du bør tage Vipdomet sammen med et måltid for at mindske

risikoen for maveproblemer.

Hvis du har taget for meget Vipdomet

Hvis du har taget flere tabletter, end du skulle, eller hvis en anden person, f.eks. et barn, tager dine

tabletter, skal du kontakte læge eller søge til den nærmeste skadestue med det samme. Tag denne

indlægsseddel eller nogle tabletter med, så lægen nøjagtigt ved, hvad der er indtaget.

Hvis du har glemt at tage Vipdomet

Hvis du har glemt at tage en dosis, skal du tage den, så snart du kommer i tanke om det. Du må ikke

tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Hvis du holder op med at tage Vipdomet

Hold ikke op med at tage Vipdomet uden at tale med din læge først. Dit blodsukker kan blive højere,

når du holder op med at tage Vipdomet.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sundhedspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

STOP med at tage Vipdomet, og kontakt lægen eller det nærmeste hospital med det samme, hvis

du får nogen af symptomerne på de følgende alvorlige bivirkninger:

Meget sjældne bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10.000 personer):

Laktatacidose (ophobning af mælkesyre i blodet) er en meget alvorlig bivirkning, som kan

føre til koma. For symptomer se punktet “Advarsler og forsigtighedsregler”.

Bivirkninger med ukendt hyppighed (hyppigheden kan ikke bestemmes ud fra de foreliggende

data):

Allergisk reaktion. Tegnene kan være udslæt, nældefeber, synke- eller åndedrætsbesvær,

hævelse af læber, ansigt, svælg eller tunge og besvimelsesfornemmelse.

En alvorlig overfølsomhedsreaktion: hudlæsioner eller pletter på huden, der kan udvikle sig

til et sår omgivet af blege eller røde ringe, blæredannelse og/eller afskalning af huden

eventuelt med symptomer som kløe, feber, generel utilpashed, smertende led,

synsforstyrrelser, brændende smertefuld eller kløende øjne og sår i munden (Stevens-Johnsons

syndrome og erythema multiforme).

Stærke og vedvarende smerter i maven, som kan stråle ud i ryggen, samt kvalme og

opkastning. Det kan være tegn på betændelse i bugspytkirtlen (pancreatitis).

Du skal også fortælle din læge, hvis du får følgende bivirkninger:

Meget almindelige bivirkninger (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer):

mavesmerter

diarré

appetitløshed

kvalme

opkastning.

Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):

Tegn på lavt blodsukker (hypoglykæmi), som kan opstå, hvis Vipdomet tages i kombination

med insulin eller sulfonylurinstof (f.eks. glipizid, tolbutamid eller glibenclamid).

Tegnene kan

være

: rysten, svedtendens, angst, sløret syn, prikkende fornemmelse i læber, bleghed,

humørsvingninger eller forvirring. Blodsukkeret kan falde til under det normale niveau, men

kan bringes til at stige igen, hvis du indtager sukker. Det anbefales, at du altid medbringer lidt

sukkerknalder, slik, kiks eller sukkerholdig frugtjuice.

forkølelsessymptomer som ondt i halsen, tilstoppet næse, træthed, feber, kulderystelser og tør

hoste

udslæt

kløende hud med eller uden nældefeber

hovedpine

fordøjelsesbesvær, opstød

opkastning og/eller diarré

metalsmag i munden.

Meget sjældne bivirkninger:

nedsat B

-vitaminniveau eller anæmi. Tegnene kan være træthed, sovesyge,

svaghedsfornemmelse og stakåndethed.

problemer med leveren (hepatitis eller unormale leverfunktionstest).

erytem (hudrødme).

Bivirkninger med ukendt hyppighed:

leverproblemer, der viser sig som kvalme, opkastning, mavesmerter, usædvanlig eller

uforklarlig træthed, manglende appetit, mørkfarvet urin eller gulfarvning af huden eller det

hvide i øjnene.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter 'EXP'. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Vipdomet indeholder:

Aktive stoffer: alogliptin og metforminhydrochlorid.

Hver 12,5 mg/850 mg filmovertrukken tablet indeholder alogliptinbenzoat svarende til 12,5 mg

alogliptin og 850 mg metforminhydrochlorid.

Hver 12,5 mg/1.000 mg filmovertrukken tablet indeholder alogliptinbenzoat svarende til

12,5 mg alogliptin og 1.000 mg metforminhydrochlorid.

Øvrige indholdsstoffer: mannitol, mikrokrystallinsk cellulose, povidon K30, crospovidon type A,

magnesiumstearat, hypromellose, talkum, titandioxid (E171) og gul jernoxid (E172).

Udseende og pakningsstørrelser

Vipdomet 12,5 mg/850 mg filmovertrukne tabletter (tabletter) er lysegule, aflange (ca. 21,0 x

10,1 mm), bikonvekse filmovertrukne tabletter, der er præget med "12.5/850" på den ene side

og "322M" på den anden side.

Vipdomet 12,5 mg/1.000 mg filmovertrukne tabletter (tabletter) er svagt gule, aflange (ca. 22,3

x 10,7 mm), bikonvekse filmovertrukne tabletter, der er præget med "12.5/1000" på den ene

side og "322M" på den anden side.

Vipdomet fås i blisterpakninger med 10, 14, 20, 28, 56, 60, 98, 112, 120, 180, 196 eller 200 tabletter

samt i multipakninger bestående af 2 pakninger med hver 98 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danmark

Fremstiller

Takeda Ireland Limited

Bray Business Park

Kilruddery

Co. Wicklow

Irland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien/

Luxembourg/Luxemburg

Takeda Belgium

Tél/Tel: +32 2 464 06 11

takeda-belgium@takeda.com

Lietuva

Takeda UAB

Tel: +370 521 09 070

lt-info@takeda.com

България

Такеда България

Тел.: +359 2 958 27 36; +359 2 958 15 29

Magyarország

Takeda Pharma Kft.

Tel: +361 2707030

Česká republika

Takeda Pharmaceuticals Czech Republic s.r.o.

Tel: +420 234 722 722

Malta

Takeda Italia S.p.A.

Tel: +39 06 502601

Danmark

Takeda Pharma A/S

Tlf./Tel: +45 46 77 11 11

Nederland

Takeda Nederland bv

Tel: +31 23 56 68 777

nl.medical.info@takeda.com

Deutschland

Takeda GmbH

Tel: 0800 825 3325

medinfo@takeda.de

Norge

Takeda AS

Tlf: +47 6676 3030

infonorge@takeda.com

Eesti

Takeda Pharma AS

Tel: +372 6177 669

Österreich

Takeda Pharma Ges m.b.H

Tel: +43 (0) 800-20 80 50

Ελλάδα

TAKEDA ΕΛΛΑΣ Α.Ε

Tel: +30 210 6387800

gr.info@takeda.com

Polska

Takeda Polska Sp. z o.o

tel. +48 22 608 13 00

España

Takeda Farmacéutica España S.A.

Tel: +34 917 14 99 00

spain@takeda.com

Portugal

Takeda Farmacêuticos Portugal, Lda.

Tel: +351 21 120 1457

France

Takeda France S.A.S

Tél: +33 1 46 25 16 16

România

Takeda Pharmaceuticals SRL

Tel: +40 21 335 03 91

Hrvatska

Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o

Tel: +385 1 377 88 96

Slovenija

Takeda GmbH, Podružnica Slovenija

Tel: +386 (0) 59 082 480

Ireland

Takeda Products Ireland Limited

Tel: +353 (0) 1 6420021

Slovenská republika

Takeda Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +421 (2) 20 602 600

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

vistor@vistor.is

Suomi/Finland

Takeda Oy

Tel. +358 20 746 5000

Italia

Takeda Italia S.p.A.

Tel: +39 06 502601

Sverige

Takeda Pharma AB

Tel: +46 8 731 28 00

infosweden@takeda.com

Κύπρος

Takeda Pharma A/S

Τηλ: +45 46 77 11 11

United Kingdom

Takeda UK Ltd

Tel: +44 (0) 1628 537 900

Latvija

Takeda Latvia SIA

Tel: +371 67840082

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Vipdomet 12,5 mg/850 mg filmovertrukne tabletter

Vipdomet 12,5 mg/1.000 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Vipdomet 12,5 mg/850 mg filmovertrukne tabletter

Hver tablet indeholder alogliptinbenzoat svarende til 12,5 mg alogliptin og 850 mg

metforminhydrochlorid.

Vipdomet 12,5 mg/1.000 mg filmovertrukne tabletter

Hver tablet indeholder alogliptinbenzoat svarende til 12,5 mg alogliptin og 1000 mg

metforminhydrochlorid.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet (tablet).

Vipdomet 12,5 mg/850 mg filmovertrukne tabletter

Lysegule, aflange (ca. 21,0 mm lange og 10,1 mm brede), bikonvekse, filmovertrukne tabletter med

"12.5/850" præget på den ene side og "322M" på den anden side.

Vipdomet 12,5 mg/1.000 mg filmovertrukne tabletter

Svagt gule, aflange (ca. 22,3 mm lange og 10,7 mm brede), bikonvekse, filmovertrukne tabletter med

"12.5/1000" præget på den ene side og "322M" på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Vipdomet er indiceret til behandling af voksne patienter i alderen 18 år og opefter med type 2-diabetes

mellitus:

som supplement til diæt og motion med det formål at forbedre den glykæmiske kontrol hos

voksne patienter, der ikke er tilstrækkeligt reguleret på den maksimalt tolererede dosis

metformin alene, eller som allerede behandles med en kombination af alogliptin og metformin.

i kombination med pioglitazon (dvs. trestofbehandling) som supplement til diæt og motion hos

voksne patienter, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på den maksimalt tolererede dosis

metformin og pioglitazon.

i kombination med insulin (dvs. trestofbehandling) som supplement til diæt og motion med det

formål at forbedre den glykæmiske kontrol hos patienter, som ikke opnår tilstrækkelig

glykæmisk kontrol med insulin i stabil dosis og metformin alene.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Vipdomet fås som filmovertrukne tabletter i styrkerne 12,5 mg/850 mg og 12,5 mg/1.000 mg.

Voksne (≥ 18 år) med normal nyrefunktion (glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥ 90 ml/min)

Dosis skal tilpasses den enkelte patient ud fra dennes aktuelle behandling.

For patienter, som er utilstrækkeligt reguleret på den maksimalt tolererede dosis

metforminhydrochlorid alene, er den anbefalede dosis én tablet på 12,5 mg/850 mg eller på

12,5 mg/1.000 mg to gange dagligt svarende til 25 mg alogliptin plus 1.700 mg eller 2.000 mg

metforminhydrochlorid dagligt, afhængigt af hvilken dosis metforminhydrochlorid de allerede får.

For patienter, der ikke opnår tilstrækkelig kontrol ved tostofbehandling med de maksimalt tolererede

doser metformin og pioglitazon, skal dosis for pioglitazon fastholdes og Vipdomet skal administreres

samtidigt; der skal gives 12,5 mg alogliptin to gange dagligt (25 mg i alt pr. dag) og

metforminhydrochlorid i en dosis, der svarer til den, de allerede får (enten 850 mg eller 1.000 mg to

gange dagligt).

Der skal udvises forsigtighed, når alogliptin bruges i kombination med metformin og et

thiazolidindion, da der er observeret en øget risiko for hypoglykæmi ved denne trestofsbehandling (se

pkt. 4.4). I tilfælde af hypoglykæmi kan en lavere thiazolidindion- eller metformin-dosis overvejes.

Patienter, der skifter fra separate alogliptin- og metformin-tabletter (som tostofbehandling eller som

trestofbehandling sammen med insulin), skal tage den samme daglige dosis af både alogliptin og

metformin. Dosis for alogliptin skal fordeles på to daglige doser, mens dosis for metformin skal

fastholdes.

Patienter, der ikke opnår tilstrækkelig kontrol ved tostofbehandling sammen med insulin og den

maksimalt tolererede dosis metformin, får via en dosis Vipdomet tilført 12,5 mg alogliptin to gange

dagligt (25 mg i alt pr. dag) og en dosis metformin svarende til den, som de allerede får.

En lavere dosis insulin kan overvejes for at mindske risikoen for hypoglykæmi.

Højeste anbefalede daglige dosis

Den højeste anbefalede daglige dosis på 25 mg alogliptin bør ikke overskrides.

Særlige populationer

Ældre (≥ 65 år)

Dosisjustering er ikke nødvendig på grund af alder. Der bør dog udvises forsigtighed ved doseringen

af alogliptin til ældre patienter, da de har forhøjet risiko for nedsat nyrefunktion.

Nedsat nyrefunktion

GFR skal bestemmes, inden behandling med metforminholdige lægemidler iværksættes og derefter

mindst én gang om året. Hos patienter med øget risiko for yderligere progression af nyreinsufficiens

og hos ældre bør nyrefunktionen vurderes oftere, f.eks. hver 3.-6. måned.

Den maksimale daglige metformindosis skal helst fordeles på 2-3 doser. Faktorer, som kan øge

risikoen for laktatacidose (se pkt. 4.4), skal gennemgås, inden påbegyndelse af metforminbehandling

overvejes hos patienter med GFR < 60 ml/min.

Hvis der ikke findes en passende styrke af Vipdomet, bør enkeltstofferne anvendes enkeltvist i stedet

for fastdosis-kombinationen.

GFR ml/min

Metformin

Alogliptin*

60-89

Den maksimale daglige dosis er 3.000 mg

Dosisreduktion kan overvejes i forbindelse

med tiltagende nedsættelse af

nyrefunktionen.

Dosisjustering ikke nødvendig

Maksimal daglig dosis er 25 mg

45-59

Den maksimale daglige dosis er 2.000 mg

Startdosis er højst halvdelen af den

maksimale dosis.

Maksimal daglig dosis er 12,5 mg

30-44

Den maksimale daglige dosis er 1.000 mg

Startdosen er højst halvdelen af den

maksimale dosis.

Maksimal daglig dosis er 12,5 mg

< 30

Metformin er kontraindiceret.

Maksimal daglig dosis er 6,25 mg

*Justeringer af alogliptindosis er baseret på et farmakokinetisk studie, hvor nyrefunktionen blev vurderet på

grundlag af kreatinin-clearance-niveauer (CrCl), som blev estimeret ud fra Cockcroft-Gault-ligningen.

Nedsat leverfunktion

Vipdomet må ikke gives til patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.2).

Pædiatrisk population

Vipdomet sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen

data.

Administration

Oral anvendelse.

Vipdomet skal tages to gange dagligt som følge af metformins farmakokinetik. Det bør også tages

sammen med et måltid for at reducere de gastrointestinale bivirkninger ved metformin. Tabletterne

skal synkes hele med vand.

Hvis en dosis glemmes, skal den tages, så snart patienten husker det. Der må ikke tages en

dobbeltdosis på én gang. Den glemte dosis skal i givet fald springes over.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1 eller en tidligere alvorlig overfølsomhedsreaktion, herunder anafylaktisk reaktion,

anafylaktisk shock og angioødem, eller over for en dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4)-hæmmer

(se pkt. 4.4 og 4.8).

Enhver type af akut metabolisk acidose (såsom laktatacidose, diabetisk ketoacidose)

Diabetisk prækoma

Svær nyreinsufficiens (GFR < 30 ml/min)

Akutte tilstande, der kan risikere at påvirke nyrefunktionen, f.eks.:

dehydrering

svær infektion

shock

Akut eller kronisk sygdom, der kan forårsage vævshypoksi (se pkt. 4.4), som f.eks.:

hjerte- eller respirationsinsufficiens

nyligt myokardieinfarkt

shock

Nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4)

Akut alkoholforgiftning, alkoholisme (se pkt. 4.4 og 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Vipdomet må ikke gives til patienter med type 1-diabetes mellitus. Vipdomet kan ikke erstatte insulin

hos patienter med insulinkrævende diabetes.

Laktatacidose

Laktatacidose er en meget sjælden, men alvorlig metabolisk komplikation, som oftest indtræder ved

akut forværring af nyrefunktionen eller ved kardiopulmonal sygdom eller sepsis. Ved akut forværring

af nyrefunktionen akkumuleres metformin, hvilket øger risikoen for laktatacidose.

Patienterne skal informeres om, at i tilfælde af dehydrering (alvorlig diarré eller opkastning, feber eller

nedsat væskeindtagelse) skal Vipdomet behandlingen afbrydes midlertidigt, og at det anbefales, at de

kontakter en læge.

Lægemidler, som kan medføre akut nedsættelse af nyrefunktionen (såsom antihypertensiva, diuretika

og non-steroide antiinflammatoriske lægemidler [NSAID’er]), bør opstartes med forsigtighed hos

patienter i behandling med Vipdomet. Andre risikofaktorer for laktatacidose omfatter stort

alkoholforbrug, leverinsufficiens, utilstrækkeligt kontrolleret diabetes, ketose, langvarig faste og

enhver tilstand forbundet med hypoksi samt samtidig brug af lægemidler, der kan forårsage

laktatacidose (se pkt. 4.3 og 4.5).

Patienter og/eller omsorgspersoner skal informeres om risikoen for laktatacidose. Laktatacidose er

kendetegnet ved acidotisk dyspnø, abdominalsmerter, muskelkramper, asteni og hypotermi efterfulgt

af koma. Patienterne skal informeres om at stoppe med at tage Vipdomet og øjeblikkeligt søge

lægehjælp ved symptomer, der kan give mistanke om laktatacidose. Diagnostiske laboratoriefund er

nedsat pH i blodet (< 7,35), forhøjet laktatniveau i blodet (> 5 mmol/l) samt øget anion-gap og

laktat/pyruvat-ratio.

Administration af iodholdige kontrastmidler

Intravaskulær administration af iodholdige kontrastmidler kan medføre kontrastinduceret nefropati,

resulterende i akkumulation af metformin og en øget risiko for laktatacidose. Behandling med

Vipdomet skal afbrydes forud for eller på tidspunktet for en billeddiagnostisk procedure og først

genoptages efter mindst 48 timer, forudsat at nyrefunktionen er blevet vurderet og fundet stabil, se

pkt. 4.2 og 4.5.

Nyrefunktion

GFR skal bestemmes inden behandlingsstart og regelmæssigt derefter, se pkt. 4.2. Metformin er

kontraindiceret hos patienter med GFR < 30 ml/min, og behandlingen skal afbrydes midlertidigt ved

tilstedeværelse af tilstande, der påvirker nyrefunktionen (se pkt. 4.3).

Nedsat nyrefunktion forekommer hyppigt hos ældre patienter og er asymptomatisk. Der skal udvises

særlig forsigtighed i situationer, hvor nyrefunktionen risikerer at blive nedsat, f.eks. ved påbegyndelse

af antihypertensiv eller diuretisk behandling eller ved påbegyndelse af behandling med et non-steroid

antiinflammatorisk lægemiddel (NSAID).

Kirurgi

Da Vipdomet indeholder metformin skal det seponeres på operationstidspunktet i forbindelse med

generel, rygmarvs- eller epiduralbedøvelse. Må tidligst genoptages 48 timer efter kirurgi eller

genoptagelse af oral ernæring og under forudsætning af, at nyrefunktionen er blevet vurderet og fundet

stabil.

Nedsat leverfunktion

Alogliptin er ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh-score > 9), og

det anbefales derfor ikke til disse patienter (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2).

Brug sammen med andre antihyperglykæmiske lægemidler og i forbindelse med hypoglykæmi

Insulin er kendt for at forårsage hypoglykæmi. Derfor kan det overvejes at sænke dosis for insulin for

at nedsætte risikoen for hypoglykæmi, hvis insulin anvendes i kombination med Vipdomet (se

pkt. 4.2).

På grund af den øgede risiko for hypoglykæmi, når pioglitazon tages sammen med Vipdomet, kan det

overvejes at give en lavere dosis pioglitazon for at reducere risikoen for hypoglykæmi, hvis dette

lægemiddel anvendes sammen med Vipdomet (se pkt. 4.2).

Kombinationer, der ikke er undersøgt

Vipdomet må ikke anvendes sammen med sulfonylurinstof, da sikkerheden ved og virkningen af

denne kombination ikke er fuldstændigt klarlagt.

Ændring af klinisk status for patienter med tidligere reguleret type 2-diabetes mellitus

Da Vipdomet indeholder metformin, skal alle patienter med type 2-diabetes mellitus, som tidligere har

været velregulerede på Vipdomet, og som har uregelmæssige værdier set i laboratorietest eller klinisk

sygdom (især uvisse og svagt definerede sygdomme), straks undersøges for tegn på ketoacidose eller

laktatacidose. Undersøgelsen skal omfatte test af serumelektrolytter og ketoner, blodglucose og – hvis

det er indiceret – blodets pH-værdi samt laktat-, pyruvat- og metforminværdier. Hvis der opstår

acidose i den ene eller anden form, skal behandlingen med Vipdomet straks afbrydes, og der skal

iværksættes anden understøttende behandling.

Overfølsomhedsreaktioner

Overfølsomhedsreaktioner herunder anafylaktiske reaktioner, angioødem og eksfoliative

hudsygdomme, inklusive Stevens-Johnsons syndrom og erythema multiforme er observeret for

DPP-4-hæmmere og er spontant indberettet for alogliptin efter

markedsføring. I kliniske studier med alogliptin blev anafylaktiske reaktioner indberettet med en lav

forekomst.

Akut pancreatitis

Brugen af DPP-4-hæmmere er sat i forbindelse med en risiko for udvikling af akut pancreatitis. I en

samlet analyse af data fra 13 studier var den samlede forekomst af pancreatitis hos patienter behandlet

med enten 25 mg alogliptin, 12,5 mg alogliptin, aktiv kontrol eller placebo henholdsvis 2, 1, 1 og

0 hændelser pr. 1.000 patientår. I studiet med kardiovaskulære endepunkter var hyppigheden af

indberetning af pancreatitis hos patienter, der blev behandlet med alogliptin eller placebo, henholdsvis

3 eller 2 hændelser pr. 1.000 patientår. Der har været spontane bivirkningsindberetninger i form af

akut pancreatitis efter markedsføring. Patienter skal oplyses om det karakteristiske symptom på akut

pancreatitis: vedholdende, svære abdominalsmerter, som kan stråle ud i ryggen. Hvis der er mistanke

om akut pancreatitis, skal behandlingen med Vipdomet afbrydes, og hvis mistanken bekræftes, må

behandlingen med Vipdomet ikke genoptages. Der skal udvises forsigtighed hos patienter, der har

pancreatitis i anamnesen.

Virkning på leveren

Der er modtaget indberetninger efter markedsføring om funktionssvigt i leveren, herunder leversvigt.

Der er ikke fastslået nogen kausal sammenhæng. Patienterne skal observeres nøje, så mulige

leverfunktionssvigt opdages. Hvis en patient får symptomer, der indikerer leverskader, skal der

omgående udføres leverfunktionstest. Hvis der konstateres uregelmæssigheder, og anden ætiologi kan

udelukkes, bør det overvejes at afbryde behandlingen med alogliptin.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Samtidig administration af 100 mg alogliptin én gang dagligt og 1.000 mg metforminhydrochlorid to

gange dagligt i 6 dage hos raske forsøgspersoner havde ingen klinisk relevante effekter på

farmakokinetikken for alogliptin eller metformin.

Der er ikke udført farmakokinetiske lægemiddelinteraktionsstudier med Vipdomet. Nedenfor

gennemgås de interaktioner, der er observeret for de enkelte komponenter i Vipdomet

(alogliptin/metformin), og som er beskrevet i deres respektive produktresuméer.

Interaktioner med metformin

Samtidig brug frarådes

Alkohol

Alkoholintoksikation er forbundet med en øget risiko for laktatacidose, især i tilfælde af faste,

fejlernæring eller leverinsufficiens.

Iodholdige kontrastmidler

Behandling med Vipdomet skal afbrydes forud for eller på tidspunktet for billeddiagnostiske

procedurer og først genoptages mindst 48 timer herefter, forudsat at nyrefunktionen er blevet vurderet

og fundet stabil, se pkt. 4.2 og 4.4.

Kationiske lægemidler

Kationiske lægemidler, som elimineres renalt ved tubulær sekretion (f.eks. cimetidin), kan interagere

med metformin ved at konkurrere om fælles tubulære transportsystemer. Et studie med syv raske

frivillige forsøgspersoner viste, at cimetidin, givet i doser a 400 mg to gange dagligt, øgede

metformins systemiske eksponering (AUC) med 50 % og C

maks

med 81 %. Derfor skal nøje

overvågning af den glykæmiske regulering, dosisjustering inden for det anbefalede dosisområde og

ændring af diabetesbehandlingen overvejes, hvis kationiske lægemidler, som elimineres ved tubulær

sekretion, administreres samtidigt.

Kombinationer, der kræver særlige forholdsregler

Visse lægemidler kan påvirke nyrefunktionen negativt, hvilket kan øge risikoen for laktatacidose,

f.eks. NSAID’er, herunder selektive cyklooxygenase (COX) II-hæmmere, angiotensin-konverterende-

enzym-(ACE)-hæmmere, angiotensin II-receptorantagonister og diuretika, især loop-diuretika. Ved

initiering eller brug af sådanne præparater i kombination med metformin skal nyrefunktionen

monitoreres tæt.

Lægemidler med intrinsisk hyperglykæmisk aktivitet

Glukokortikoider (administreret via systemiske og lokale administrationsveje), beta-2-antagonister og

diuretika (se også pkt. 4.4) har intrinsisk hyperglykæmisk aktivitet. Patienter, der behandles med

sådanne lægemidler, skal informeres om dette og have hyppigere blodglucoseovervågning, især ved

begyndelsen af behandlingen. Om nødvendigt skal dosis for Vipdomet justeres under behandlingen

med disse lægemidler og ved afbrydelse af behandling.

ACE-hæmmere

ACE-hæmmere kan sænke blodglucoseniveauet. Om nødvendigt skal dosis for Vipdomet justeres

under behandling med disse lægemidler og ved afbrydelse af behandling.

Andre lægemidlers indvirkning på alogliptin

Alogliptin udskilles primært uomdannet i urinen, og omsætning via cytokrom P450 (CYP)-

enzymsystemet er ubetydelig (se pkt. 5.2). Interaktion med CYP-hæmmere forventes derfor ikke og er

ikke påvist.

Resultater fra kliniske interaktionsstudier viser også, at følgende lægemidler ikke har klinisk relevant

virkning på alogliptins farmakokinetik: Det gælder gemfibrozil (en CYP2C8/9-hæmmer), fluconazol

(en CYP2C9-hæmmer), ketoconazol (en CYP3A4-hæmmer), ciclosporin (en p-glykoproteinhæmmer),

voglibose (en alfa-glukosidasehæmmer), digoxin, metformin, cimetidin, pioglitazon og atorvastatin.

Alogliptins indvirkning på andre lægemidler

In vitro-studier indikerer, at alogliptin hverken hæmmer eller inducerer CYP 450-isoformer ved de

koncentrationer, der opstår ved den anbefalede dosis på 25 mg alogliptin (se pkt. 5.2). Interaktion med

substrater af CYP 450-isoformer er derfor ikke forventet og er ikke påvist. In vitro-studier påviste, at

alogliptin hverken er et substrat eller en hæmmer af involverede transportere af betydning for

tilstedeværelse af det aktive stof i nyrerne: organisk aniontransporter-1, organisk aniontransporter-3 og

organisk kationtransporter-2 (OCT2). Endvidere indikerer de kliniske data ingen interaktion med

p-glykoproteinhæmmere eller -substrater.

I kliniske studier havde alogliptin ingen klinisk relevant indvirkning på farmakokinetikken for koffein,

(R)-warfarin, pioglitazon, glyburid, tolbutamid, (S)-warfarin, dextromethorphan, atorvastatin,

midazolam (et oralt kontraceptivum indeholdende norethindron og ethinyløstradiol), digoxin,

fexofenadin, metformin og cimetidin, hvilket giver in vivo-evidens for stoffets lave tilbøjelighed til at

forårsage interaktion med substrater af CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-glykoprotein og

organisk kationtransporter-2 (OCT2).

Hos raske personer havde alogliptin ingen indvirkning på prothrombin-tid eller International

Normalised Ratio (INR), når det blev administreret samtidigt med warfarin.

Kombineret anvendelse af alogliptin og andre antidiabetiske lægemidler

Data fra studier med metformin, pioglitazon (thiazolidindion), voglibose (alfaglukosidase-hæmmer)

og glyburid (sulfonylurinstof) har ikke vist klinisk relevante farmakokinetiske interaktioner.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af Vipdomet til gravide kvinder. Dyreforsøg med

drægtige rotter, der fik en kombination af alogliptin og metformin, har påvist reproduktionstokcisitet

(se pkt. 5.3) ved doser, som er ca. 5-20 gange højere (for henholdsvis metformin og alogliptin) end

den humane eksponering ved den anbefalede dosis.

Vipdomet bør ikke anvendes under graviditeten.

Risiko relateret til alogliptin

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af alogliptin til gravide kvinder. Dyreforsøg

indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger hvad angår reproduktionstoksicitet (se

pkt. 5.3).

Risikorelateret til metformin

En begrænset mængde data om brug af metformin til gravide kvinder indikerer ikke en forøget risiko

for medfødte anormaliteter. Dyreforsøg indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger

hvad angår reproduktionstoksicitet ved klinisk relevante doser (se pkt. 5.3).

Amning

Der er ikke gennemført studier af administration af kombinationen af de aktive stoffer i Vipdomet til

diegivende dyr. I studier udført med de enkelte aktive stoffer blev både alogliptin og metformin udskilt

i mælken hos mælkeproducerende rotter. Det er ukendt, om alogliptin udskilles i human mælk.

Metformin udskilles i human mælk i små mængder. En risiko for nyfødte/spædbørn kan ikke

udelukkes.

Det skal besluttes, om amning skal ophøre eller behandling med Vipdomet seponeres, idet der tages

højde for fordelene ved amning for barnet i forhold til de terapeutiske fordele for moderen.

Fertilitet

Vipdomets indvirkning på fertiliteten hos mennesker er ikke undersøgt. I dyrestudier gennemført med

alogliptin eller med metformin er der ikke observeret nogen indvirkninger på fertilitet (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Vipdomet påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Patienter bør dog advares om risikoen for hypoglykæmi, især hvis Vipdomet bruges i kombination

med insulin eller pioglitazon.

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Akut pancreatitis er en alvorlig bivirkning og tilskrives alogliptin-komponenten i Vipdomet (se

pkt. 4.4). Overfølsomhedsreaktioner, herunder Stevens-Johnsons syndrom, anafylaktiske reaktioner og

angioødem er alvorlige bivirkninger og tilskrives alogliptin-komponenten i Vipdomet (se pkt. 4.4).

Laktatacidose er en alvorlig bivirkning, som forekommer meget sjældent (< 1/10.000) og tilskrives

metformin-komponenten i Vipdomet (se pkt. 4.4). Andre bivirkninger såsom infektioner i de øvre

luftveje, nasofaryngitis, hovedpine, gastroenteritis, mavesmerter, diarré, opkastning, gastritis,

gastroøsofageal reflukssygdom, pruritus, udslæt og hypoglykæmi kan forekomme almindeligt (≥ 1/100

til < 1/10) (se pkt. 4.4) og tilskrives Vipdomet.

Kliniske studier, som blev udført for at understøtte virkningen af og sikkerheden ved Vipdomet,

omfattede samtidig administration af alogliptin og metformin som separate tabletter.

Bioækvivalensstudier viser imidlertid, at Vipdomet, filmovertrukne tabletter er bioækvivalente med

tilsvarende doser af alogliptin og metformin givet samtidigt som separate tabletter.

De fremlagte data er baseret på i alt 7.150 patienter med type 2-diabetes mellitus, herunder

4.201 patienter, som blev behandlet med alogliptin og metformin, og som deltog i 7 dobbeltblindede

kliniske fase III-studier med placebo eller aktiv kontrol. Formålet med disse studier var at evaluere

virkningen af samtidigt administreret alogliptin og metformin på den glykæmiske regulering og disse

stoffers sikkerhed, når de gives som initial kombinationsbehandling, som tostofbehandling til

patienter, der oprindelig er blevet behandlet med metformin alene, og som tillægsbehandling til

behandling med thiazolidindion eller insulin.

Bivirkningstabel

Bivirkningerne er opstillet efter systemorganklasse og hyppighed. Hyppigheden defineres som meget

almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden

(≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra

forhåndenværende data).

Tabel 1: Bivirkninger

Systemorganklasse

Bivirkning

Bivirkningernes hyppighed

Alogliptin

Metformin

Vipdomet

Infektioner og parasitære sygdomme

infektioner i de øvre luftveje

almindelig

almindelig

nasofaryngitis

almindelig

almindelig

Immunsystemet

overfølsomhed

ikke kendt

Metabolisme og ernæring

laktatacidose

meget sjælden

B12-vitaminmangel

meget sjælden

hypoglykæmi

almindelig

almindelig

Nervesystemet

hovedpine

almindelig

almindelig

metalsmag i munden

almindelig

Mave-tarm-kanalen

gastroenteritis

almindelig

mavesmerter

almindelig

meget almindelig

almindelig

diarré

almindelig

meget almindelig

almindelig

opkastning

meget almindelig

almindelig

gastritis

almindelig

gastroøsofageal reflukssygdom

almindelig

almindelig

appetitløshed

meget almindelig

kvalme

meget almindelig

akut pancreatitis

ikke kendt

Lever- og galdeveje

hepatitis

meget sjælden

uregelmæssige værdier set i leverfunktionstest

meget sjælden

leverdysfunktion herunder leversvigt

ikke kendt

Hud og subkutane væv

pruritus

almindelig

meget sjælden

almindelig

udslæt

almindelig

almindelig

erytem

meget sjælden

eksfoliative hudsygdomme, herunder

Stevens-Johnsons syndrom

ikke kendt

erythema multiforme

ikke kendt

angioødem

ikke kendt

urticaria

ikke kendt

meget sjælden

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Laktatacidose:

0,03 tilfælde/1.000 patientår, se pkt. 4.4.

Længerevarende behandling med metformin er forbundet med et fald i absorptionen af B

-vitamin og

anses generelt for at være uden klinisk betydning. En sådan behandling kan dog i meget sjældne

tilfælde medføre klinisk signifikant B

-vitaminmangel (f.eks. megaloblastisk anæmi).

Gastrointestinale symptomer opstår oftest i begyndelsen af behandlingsforløbet og går i de fleste

tilfælde over af sig selv. Sådanne symptomer kan forebygges ved, at patienten tager metformin i

2 daglige doser sammen med eller efter måltider.

Der er indberettet enkelte tilfælde af hepatitis og uregelmæssige værdier er set i leverfunktionstest,

som er forsvundet igen ved ophør med metformin.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig.

Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og

sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via

det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der findes ingen data om overdosis af Vipdomet.

Alogliptin

De højeste doser alogliptin, der er administreret i kliniske studier, har været enkeltdoser a 800 mg

givet til raske forsøgspersoner og 400 mg givet én gang dagligt i 14 dage til patienter med

type 2-diabetes mellitus (dette svarer til henholdsvis 32 og 16 gange den anbefalede daglige dosis på

25 mg alogliptin).

Metformin

En stor overdosis metformin eller samtidige risikofaktorer kan medføre laktatacidose. Laktatacidose er

en medicinsk nødsituation og skal behandles på hospitalet.

Understøttende behandling

I tilfælde af overdosering, skal der gives tilstrækkelig understøttende behandling, der afhænger af

patientens kliniske status.

Kun meget små mængder alogliptin kan fjernes med hæmodialyse (ca. 7 % af stoffet blev fjernet i

løbet af en tretimers-dialysebehandling). Hæmodialyse gør således kun begrænset klinisk gavn ved

overdosering. Det er ukendt, om alogliptin kan fjernes med peritonealdialyse.

Den mest effektive metode til fjernelse af laktat og metformin er hæmodialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: antidiabetika; komb. af orale blodglucosesænkende midler,

ATC-kode: A10BD13.

Virkningsmekanisme og farmakodynamisk virkning

Vipdomet kombinerer to antihyperglykæmiske lægemidler med komplementære og individuelle

virkningsmekanismer med det formål at forbedre den glykæmiske kontrol hos patienter med

type 2-diabetes mellitus: alogliptin, en dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4)-hæmmer og metformin, et stof,

der tilhører biguanid-klassen.

Alogliptin

Alogliptin er en potent og stærkt selektiv DPP-4-hæmmer, som er over 10.000 gange mere selektiv

over for DPP-4 end over for andre beslægtede enzymer, herunder DPP-8 og DPP-9. DPP-4 er det

primære enzym, der indgår i den hurtige nedbrydning af inkretinhormonerne GLP-1

(glukagonlignende peptid-1) og GIP (glucoseafhængigt insulinotropisk polypeptid). Ved indtagelse af

et måltid frisættes disse hormoner fra tarmen, og koncentrationerne øges. GLP-1 og GIP øger

insulinbiosyntesen og -sekretionen fra bugspytkirtlens betaceller, mens GLP-1 også hæmmer

glukagonsekretionen og leverens glucoseproduktion. Alogliptin forbedrer således den glykæmiske

kontrol via en glucoseafhængig mekanisme, hvorved insulinfrigivelsen øges og glukagonmængden

sænkes, når glucosekoncentrationen er høj.

Metformin

Metformin er et biguanid med antihyperglykæmisk virkning, som sænker både de basale og de

postprandiale plasmaglucoseværdier. Stoffet stimulerer ikke udskillelsen af insulin og medfører derfor

ikke hypoglykæmi.

Metformin kan virke via 3 forskellige mekanismer:

ved at nedsætte leverens glucoseproduktion via hæmning af glukoneogenese og glykogenolyse.

ved i begrænset omfang at øge insulinfølsomheden i musklerne, hvilket forbedrer den perifere

optagelse og udnyttelse af glucose.

ved at forsinke absorptionen af glucose i tarmen.

Metformin stimulerer den intracellulære glykogensyntese ved at virke på glykogensyntasen. Det øger

også transportkapaciteten for specifikke typer membranglucose-transportører (GLUT1 og GLUT4).

Hos mennesker har metformin, uafhængigt af stoffets virkning på glykæmi, en gunstig virkning på

lipidomsætningen. Dette er påvist ved terapeutiske doser i kontrollerede, mellemlange eller langvarige

kliniske studier; metformin reducerer serumniveauerne for totalkolesterol, LDL-kolesterol og

triglycerider.

Klinisk virkning

Kliniske studier, som blev udført for at understøtte data for virkningen af og sikkerheden ved

Vipdomet, omfattede samtidig administration af alogliptin og metformin som separate tabletter.

Bioækvivalensstudier viser imidlertid, at Vipdomet, filmovertrukne tabletter er bioækvivalente med

tilsvarende doser af alogliptin og metformin givet samtidigt som separate tabletter.

Samtidig indgift af alogliptin og metformin er blevet undersøgt som tostofbehandling til patienter, der

oprindelig er behandlet med metformin alene, og som tillægsbehandling til thiazolidindion eller

insulin.

Administration af 25 mg alogliptin til patienter med type 2-diabetes mellitus medførte maksimal

hæmning af DPP-4 efter 1-2 timer, og hæmningsgraden var på mere end 93 % både efter

administrationen af en enkeltdosis på 25 mg og efter administrationen af samme dosis én gang dagligt

i 14 dage. Efter 14 dages behandling var DPP-4-hæmningen fortsat over 81 % 24 timer efter sidste

dosis. Når gennemsnittet af de 4-timers postprandiale glucosekoncentrationer ved morgenmad, frokost

og aftensmad blev beregnet, resulterede en 14-dages-behandling med 25 mg alogliptin i en

placebokorrigeret gennemsnitlig reduktion i forhold til baseline på -35,2 mg/dl.

Ved administration af 25 mg alogliptin både alene og sammen med 30 mg pioglitazon var der et

betydeligt fald i postprandial glucose og postprandial glukagon, mens der var en betydelig stigning i

de postprandiale aktive GLP-1-niveauer i uge 16 sammenlignet med placebo (p< 0,05). Desuden

medførte 25 mg alogliptin administreret både alene og sammen med 30 mg pioglitazon statistisk

signifikante (p< 0,001) fald i totaltriglycerider fra baseline til uge 16 målt som den postprandiale

gradvise ændring i AUC

(0-8)

sammenlignet med placebo.

I alt 7.151 patienter med type 2-diabetes mellitus, herunder 4.202 patienter, som blev behandlet med

alogliptin og metformin, deltog i 7 dobbeltblindede kliniske fase III-studier med placebo eller aktiv

kontrol, som blev gennemført for at evaluere virkningen af samtidig administration af alogliptin og

metformin på den glykæmiske kontrol samt lægemidlernes sikkerhedsprofil. I disse studier var 696 af

de patienter, der blev behandlet med alogliptin/metformin, 65 år gamle eller derover.

Generelt forbedrede behandlingen med den anbefalede daglige dosis på 25 mg alogliptin i

kombination med metformin den glykæmiske kontrol. Dette blev fastlagt på grundlag af klinisk

relevante og statistisk signifikante fald i glykosyleret hæmoglobin (HbA1c) og i fasteplasmaglucose

sammenlignet med kontrol fra baseline og til endepunkt. Reduktionerne i HbA1c var på samme niveau

i de forskellige undergrupper, herunder nedsat nyrefunktion, alder, køn og body mass index (BMI),

mens forskellene mellem racer (f.eks. hvide og ikke-hvide) var mindre. Klinisk relevante reduktioner i

HbA1c sammenlignet med kontrol blev observeret uanset baggrundsbehandling ved baseline. Højere

HbA1c ved baseline var forbundet med større reduktion i HbA1c. Generelt havde alogliptin neutral

effekt på kropsvægt og lipidkoncentration.

Alogliptin som tillæg til metformin

Tillæg af 25 mg alogliptin én gang dagligt til metforminbehandling (gennemsnitlig dosis = 1.847 mg)

resulterede i statistisk signifikante forbedringer af HbA1c og fasteplasmaglucose fra baseline til

uge 26 sammenlignet med tillæg af placebo (tabel 2). Signifikant flere patienter, der fik 25 mg

alogliptin (44,4 %), nåede i uge 26 behandlingsmålet for HbA1c på

7,0 % sammenlignet med de

placebobehandlede patienter (18,3 %) (p<0,001).

Tillæg af 25 mg alogliptin én gang dagligt til metforminhydrochloridbehandling (gennemsnitlig

dosis = 1.835 mg) medførte forbedring i HbA1c fra baseline til uge 52 og uge 104.

I uge 52 svarede reduktionen i HbA1c med 25 mg alogliptin plus metformin (-0,76 %, tabel 3) til den,

som blev opnået med glipizid (gennemsnitlig dosis = 5,2 mg) plus metforminhydrochloridbehandling

(gennemsnitsdosis = 1.824 mg, -0,73 %). I uge 104 var reduktionen i HbA1c med 25 mg alogliptin

plus metformin (-0,72 %, tabel 3) større end den, som blev opnået med glipizid plus metformin

(-0,59 %). Endvidere var den gennemsnitlige ændring i fasteplasmaglucose fra baseline til uge 52 for

25 mg alogliptin plus metformin signifikant større end for glipizid plus metformin (p<0,001). Ved

uge 104 var den gennemsnitlige ændring i fasteplasmaglucose fra baseline for 25 mg alogliptin og

metformin -3,2 mg/dl sammenlignet med 5,4 mg/dl for glipizid og metformin. Flere patienter, der fik

25 mg alogliptin og metformin (48,5 %) nåede behandlingsmålet for HbA1c-niveau på

7,0 %

sammenlignet med dem, der fik glipizid og metformin (42,8 %) (p=0,004).

Samtidig administration af 12,5 mg alogliptin og 1.000 mg metforminhydrochlorid to gange dagligt

resulterede i statistisk signifikante forbedringer af HbA1c og fasteplasmaglucose fra baseline til

uge 26 sammenlignet med både 12,5 mg alogliptin givet alene to gange dagligt og 1.000 mg

metforminhydrochlorid givet alene to gange dagligt. Signifikant flere af de patienter, der fik 12,5 mg

alogliptin og 1.000 mg metforminhydrochlorid to gange dagligt (59,5 %), nåede i uge 26

behandlingsmålet for HbA1c på < 7,0 % sammenlignet med dem, der fik 12,5 mg alogliptin givet

alene to gange dagligt (20,2 %, p<0,001), og sammenlignet med dem, der fik 1.000 mg

metforminhydrochlorid givet alene to gange dagligt (34,3 %, p<0,001).

Alogliptin som tillæg til metformin sammen med et thiazolidindion

Tillæg af 25 mg alogliptin én gang dagligt til pioglitazonbehandling (gennemsnitlig dosis = 35,0 mg,

med eller uden metformin eller sulfonylurinstof) resulterede i statistisk signifikante forbedringer af

HbA1c og fasteplasmaglucose i forhold til baseline i uge 26 sammenlignet med tillæg af placebo

(tabel 2). Klinisk relevante reduktioner i HbA1c sammenlignet med placebo blev også observeret med

25 mg alogliptin, uanset om patienterne samtidig blev behandlet med metformin eller sulfonylurinstof.

Signifikant flere af de patienter, der fik 25 mg alogliptin (49,2 %), nåede behandlingsmålet i uge 26

(p=0,004) for HbA1c på

7,0 %, i forhold til de placebobehandlede patienter (34,0 %).

Administration af 25 mg alogliptin én gang dagligt som tillæg til 30 mg pioglitazon plus

metforminbehandling (gennemsnitlig dosis = 1.867,9 mg) medførte forbedringer i HbA1c fra baseline

til uge 52, der var både non-inferiøre og statistisk større end dem, der blev opnået ved administration

af 45 mg pioglitazon og metforminbehandling gav (gennemsnitlig dosis = 1.847,6 mg, tabel 3). De

signifikante fald i HbA1c observeret med 25 mg alogliptin og 30 mg pioglitazon og metformin var

ensartede gennem behandlingsperioden på 52 uger sammenlignet med behandling med 45 mg

pioglitazon og metformin (p<0,001 til alle tidspunkter). Den gennemsnitlige ændring i

fasteplasmaglucose fra baseline til uge 52 ved administration af 25 mg alogliptin plus 30 mg

pioglitazon plus metformin var desuden signifikant større end den gennemsnitlige ændring, der blev

registreret ved administration af 45 mg pioglitazon plus metformin (p<0,001). Signifikant flere af de

patienter, der fik 25 mg alogliptin og 30 mg pioglitazon og metformin (33,2 %), nåede

behandlingsmålet i uge 52 (p<0,001) for HbA1c på

7,0 % i forhold til de patienter, der fik 45 mg

pioglitazon og metformin (21,3 %).

Alogliptin som tillæg til metformin sammen med insulin

Tillæg af 25 mg alogliptin én gang dagligt til insulinbehandling (gennemsnitlig dosis = 56,5 IE, med

eller uden metformin) resulterede i statistisk signifikante forbedringer af HbA1c og

fasteplasmaglucose fra baseline til uge 26 sammenlignet med tillæg af placebo (tabel 2). Klinisk

relevante reduktioner i HbA1c sammenlignet med placebo blev også observeret med 25 mg alogliptin,

uanset om patienterne samtidig blev behandlet med metformin. Flere af de patienter, der fik 25 mg

alogliptin (7,8 %), nåede behandlingsmålet i uge 26 for HbA1c på

7,0 %, sammenlignet med de

placebobehandlede patienter (0,8 %).

Tabel 2 Ændring i HbA1c (%) med alogliptin 25 mg fra

baseline

til uge 26

i studier med placebo (FAS, LOCF)

Studie

Gennemsnitlig

HbA1c ved

baseline

(%) (SD)

Gennem-snitlig

ændring i HbA1c fra

baseline

(%)

(SE)

Placebo-korrigeret

ændring fra

baseline

i

HbA1c (%)

(to-sidet 95 %-KI)

Placebokontrolleret studie med kombinationsbehandling som supplement

Alogliptin 25 mg én

gang dagligt sammen

med metformin

(n = 203)

7,93

(0,799)

-0,59

(0,054)

-0,48*

(-0,67; -0,30)

Alogliptin 25 mg én

gang dagligt sammen

med et

sulfonylurinstof

(n = 197)

8.09

(0.898)

-0.52

(0.058)

-0.53*

(-0.73, -0.33)

Alogliptin 25 mg én

gang dagligt sammen

med et thiazolidindion

metformin eller et

sulfonylurinstof

(n = 195)

8,01

(0,837)

-0,80

(0,056)

-0,61*

(-0,80; -0,41)

Alogliptin 25 mg én

gang dagligt sammen

med insulin

metformin (n = 126)

9,27

(1,127)

-0,71

(0,078)

-0,59*

(-0,80; -0,37)

FAS = fuldt analysesæt

LOCF (last observation carried forward) = sidste observation ekstrapoleret

Gennemsnit beregnet ved mindste kvadraters metode justeret mht. tidligere antihyperglykæmisk

behandlingsstatus og baselineværdier

* p<0,001 sammenlignet med placebo eller placebo + kombinationsbehandling

Tabel 3: Ændring i HbA1c (%) med alogliptin 25 mg fra

baseline

i studier med aktiv kontrol

(PPS, LOCF)

Studie

Gennemsnitlig

HbA1c ved

baseline

(%) (SD)

Gennemsnitlig

ændring i HbA1c fra

baseline

(%)

(SE)

Behandlings-

korrigeret ændring i

HbA1c (%)

(en-sidet

KI)

Tillægsbehandlingsstudier

Alogliptin 25 mg én

gang dagligt

sammen med

metformin

versus et

sulfonylurinstof +

metformin

Ændring i

uge 52 (n = 382)

Ændring i

uge 104

(n = 382)

7,61

(0,526)

7,61

(0,526)

-0,76

(0,027)

-0,72

(0,037)

-0,03

(-uendelig, 0,059)

-0,13*

(-uendelig, -0,006)

Alogliptin 25 mg én

gang dagligt

sammen med et

thiazolidindion +

metformin

versus titrering af et

thiazolidindion +

metformin

Ændring i

uge 26 (n = 303)

Ændring i

uge 52 (n = 303)

8,25

(0,820)

8,25

(0,820)

-0,89

(0,042)

-0,70

(0,048)

-0,47*

(-uendelig, -0,35)

-0,42*

(-uendelig, -0,28)

PPS = pr. protokolsæt

LOCF = sidste observation fremført

* Non-inferioritet og superioritet statistisk bevist

Mindste kvadraters gennemsnit justeret mht. tidligere antihyperglykæmisk behandlingsstatus og

baselineværdier

Ældre (≥ 65 år)

Virkningen af og sikkerheden ved de anbefalede doser alogliptin og metformin hos en undergruppe af

patienter på 65 år og derover med type 2-diabetes mellitus er blevet undersøgt, og data stemte overens

med profilen for patienter under 65 år.

Klinisk sikkerhed

Kardiovaskulær sikkerhed

En samlet analyse af data fra 13 studier viste, at den samlede forekomst af kardiovaskulær død,

ikke-dødeligt myokardieinfarkt og ikke-dødelig apopleksi var sammenlignelig hos patienter behandlet

med 25 mg alogliptin, aktiv kontrol eller placebo.

Endvidere blev der udført et prospektivt, randomiseret, kardiovaskulært sikkerhedsendepunktsstudie

med 5.380 patienter med høj underliggende kardiovaskulær risiko for at undersøge virkningen af

alogliptin sammenlignet med placebo (i tillæg til standardbehandling) på større utilsigtede

kardiovaskulære hændelser (MACE), herunder tid til den første forekomst af enhver hændelse i

kombinationen af kardiovaskulær død, ikke-dødeligt myokardieinfarkt og ikke-dødelig apopleksi hos

patienter med en nylig (15 til 90 dage) akut koronar hændelse. Ved baseline havde patienterne en

gennemsnitsalder på 61 år, gennemsnitsvarighed af diabetes på 9,2 år og gennemsnitligt HbA1c på

8,0 %.

Studiet påviste, at alogliptin ikke øgede risikoen for at få en MACE sammenlignet med placebo

[hazard ratio: 0,96; en-sidet 99 % konfidensinterval: 0-1,16]. I alogliptin-gruppen oplevede 11,3 % af

patienterne en MACE sammenlignet med 11,8 % af patienterne i placebogruppen.

Tabel 4. MACE indberettet i studiet med kardiovaskulære

endepunkter

Antal patienter (%)

Alogliptin

25 mg

Placebo

N = 2.701

N = 2.679

Primært sammensat endepunkt

[første hændelse af KV-død, ikke-

dødeligt MI og ikke-dødelig

apopleksi]

305 (11,3)

316 (11,8)

Kardiovaskulær død*

89 (3,3)

111 (4,1)

Ikke-dødeligt myokardieinfarkt

187 (6,9)

173 (6,5)

Ikke-dødelig apopleksi

29 (1.1)

32 (1.2)

*Samlet var der 153 forsøgspersoner (5,7 %) i alogliptin-gruppen og

173 forsøgspersoner (6,5 %) i placebogruppen, som døde (mortalitet af enhver

årsag).

Der var 703 patienter, som oplevede en hændelse inden for det sekundære, sammensatte

MACE-endepunkt (første hændelse af kardiovaskulær død, ikke-dødeligt myokardieinfarkt,

ikke-dødelig apopleksi og akut revaskularisering på grund af ustabil angina). I alogliptin-gruppen

oplevede 12,7 % (344 forsøgspersoner) en hændelse inden for det sekundære, sammensatte

MACE-endepunkt, sammenlignet med 13,4 % (359 forsøgspersoner) i placebogruppen

[hazard ratio = 0,95; en-sidet 99 % konfidensinterval: 0-1,14].

Hypoglykæmi

En samlet analyse af data fra 12 studier viste, at den samlede forekomst af hypoglykæmi var lavere

hos patienter behandlet med 25 mg alogliptin end hos patienter behandlet med 12,5 mg alogliptin,

aktiv kontrol eller placebo (henholdsvis 3,6 %, 4,6 %, 12,9 % og 6,2 %). Størstedelen af disse episoder

var lette til moderate i intensitet. Den samlede forekomst af episoder med svær hypoglykæmi var på

samme niveau hos patienter behandlet med 25 mg alogliptin eller 12,5 mg alogliptin, og dette niveau

var lavere end forekomsten hos patienter behandlet med aktiv kontrol eller placebo (henholdsvis

0,1 %, 0,1 %, 0,4 % og 0,4). I det prospektive, randomiserede, kontrollerede, studiet med

kardiovaskulære endepunkter var investigatorindberettede tilfælde af hypoglykæmi på samme niveau

hos patienter, der fik placebo (6,5 %), og patienter, der fik alogliptin (6,7 %) i tillæg til

standardbehandling.

I et klinisk studie med alogliptin givet som enkeltstofbehandling var forekomsten af hypoglykæmi på

samme niveau som for placebo, og den var lavere end for placebo i et andet studie med alogliptin som

tillæg til sulfonylurinstof.

Der blev observeret en hyppigere forekomst af hypoglykæmi ved trestofbehandling med

thiazolidindion og metformin og i kombination med insulin, ligesom det er tilfældet med andre

DPP-4-hæmmere.

Patienter (≥ 65 år) med type 2-diabetes mellitus vurderes at have større risiko for hypoglykæmi end

patienter under 65 år. En samlet analyse af data fra 12 studier viste, at den samlede forekomst af

hypoglykæmi var den samme for patienter på 65 år og derover behandlet med 25 mg alogliptin (3,8 %)

som for patienter under 65 år (3,6 %).

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med Vipdomet i alle undergrupper af den pædiatriske population med type 2-diabetes mellitus (se

pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Bioækvivalensstudier med raske forsøgspersoner viser, at Vipdomet, filmovertrukne-tabletter er

bioækvivalente med tilsvarende doser af alogliptin og metformin givet samtidigt som separate

tabletter.

Samtidig administration af 100 mg alogliptin én gang dagligt og 1.000 mg metforminhydrochlorid to

gange dagligt i 6 dage hos raske forsøgspersoner havde ingen klinisk relevant effekt på

farmakokinetikken for hverken alogliptin eller metformin.

Administration af Vipdomet sammen med mad resulterede ikke i ændringer i den samlede eksponering

(AUC) for alogliptin eller metformin. Den gennemsnitlige højeste plasmakoncentration af alogliptin

og metformin faldt dog med henholdsvis 13 % og 28 %, når Vipdomet blev indtaget sammen med

mad. Der var ingen ændring i den gennemsnitlige tid indtil maksimal plasmakoncentration (T

maks

) for

alogliptin, mens T

maks

for metformin var forsinket med 1,5 time. Det er ikke sandsynligt, at disse

ændringer er klinisk relevante (se nedenfor).

Vipdomet skal tages to gange dagligt som følge af metformins farmakokinetik. Lægemidlet skal også

tages sammen med et måltid for at reducere de gastrointestinale bivirkninger ved metformin (se

pkt. 4.2).

Vipdomets farmakokinetik hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der er ingen tilgængelige

data (se pkt. 4.2).

I det følgende gennemgås de farmakokinetiske egenskaber ved de enkelte komponenter i Vipdomet

(alogliptin og metformin), som de er beskrevet i komponenternes respektive produktresuméer.

Alogliptin

Alogliptins farmakokinetik er vist sig at være sammenlignelig hos raske forsøgspersoner og hos

patienter med type 2-diabetes mellitus.

Absorption

Alogliptins absolutte biotilgængelighed er ca. 100 %.

Administration sammen med et fedtholdigt måltid resulterede ikke i ændringer i den samlede og den

højeste eksponering for alogliptin. Alogliptin kan derfor tages med eller uden mad.

Efter administration af orale enkeltdoser på op til 800 mg hos raske personer blev alogliptin hurtigt

absorberet, og den højeste plasmakoncentration forekom 1 til 2 timer (median T

maks

) efter

administration.

Der blev ikke observeret nogen klinisk relevant akkumulation efter gentagen administration hos

hverken raske forsøgspersoner eller hos patienter med type 2-diabetes mellitus.

Den samlede og den højeste eksponering for alogliptin steg proportionalt ved stigende enkeltdoser fra

6,25 mg og op til 100 mg alogliptin (dækkende det terapeutiske dosisinterval). Forsøgspersonernes

intervariationskoefficient for alogliptins AUC var lav (17 %).

Fordeling

Efter at raske forsøgspersoner havde fået en intravenøs enkeltdosis på 12,5 mg alogliptin, var

fordelingsvolumenet i den terminale fase 417 l, hvilket indikerer, at det aktive stof fordeles godt i

vævene.

Alogliptin har en plasmaproteinbinding på 20-30 %.

Biotransformation

Alogliptin gennemgår ikke en omfattende metabolisering; 60-70 % af en dosis udskilles i urinen som

uomdannet aktivt stof.

Der blev fundet to mindre metabolitter efter administration af en oral dosis [

C]-alogliptin:

N-demethyleret alogliptin, M-I (< 1 % af moderstoffet) og N-acetyleret alogliptin, M-II (< 6 % af

moderstoffet). M-I er en aktiv metabolit og en stærkt selektiv DPP-4-hæmmer, der minder om

alogliptin; M-II hæmmer ikke DPP-4 eller andre DPP-relaterede enzymer. In vitro-data indikerer, at

CYP2D6 og CYP3A4 bidrager til alogliptins begrænsede metabolisering.

Data fra in vitro-studier indikerer, at alogliptin ikke inducerer CYP1A2, CYP2B6 og CYP2C9 og ikke

hæmmer CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A4 ved

koncentrationer, der er opnået ved den anbefalede dosis på 25 mg alogliptin. In vitro-studier har vist,

at alogliptin inducerer CYP3A4 i mindre grad, men stoffet har ikke vist sig at inducere CYP3A4 i

in vivo-studier.

I in vitro-studier viste alogliptin ingen hæmning af de renale transportere OAT1, OAT3 og OCT2.

Alogliptin findes primært som (R)-enantiomeren (> 99 %) og gennemgår ingen eller kun meget

begrænset kiral konvertering til (S)-enantiomeren in vivo. (S)-enantiomeren kan ikke måles ved

terapeutiske doser.

Elimination

Alogliptin blev elimineret med en gennemsnitlig terminalhalveringstid (T

) på ca. 21 timer.

Efter administration af en oral dosis [

C]-alogliptin blev 76 % af den samlede radioaktivitet udskilt i

urinen, og 13 % blev udskilt i fæces.

Den gennemsnitlige renale clearance af alogliptin (170 ml/min) var højere end den gennemsnitlige

anslåede glomerulære filtrationshastighed (ca. 120 ml/min), hvilket indikerer nogen aktivitet i renal

udskillelse.

Tidsafhængighed

Den samlede eksponering (AUC

(0-inf)

) for alogliptin efter administration af en enkeltdosis svarede til

eksponeringen i løbet af ét dosisinterval (AUC

(0-24)

) efter 6 dage med administration én gang dagligt.

Dette indikerer, at der ikke er nogen tidsafhængighed i alogliptins kinetik efter gentagne doseringer.

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

En enkelt dosis 50 mg alogliptin blev givet til 4 grupper af patienter med forskellige grader af nedsat

nyrefunktion (CrCl beregnet ud fra Cockcroft-Gault-formlen): let (CrCl = > 50 til ≤ 80 ml/min),

moderat (CrCl = ≥ 30 til ≤ 50 ml/min), svært (CrCl = < 30 ml/min) eller hæmodialysekrævende

terminal nyresygdom.

En stigning på ca. 1,7 gange i AUC for alogliptin blev observeret hos patienter med let nedsat

nyrefunktion. Da fordelingen af AUC-værdier for alogliptin hos disse patienter imidlertid var inden for

det samme interval som for kontrolpersonerne, er justering af alogliptindosis ikke nødvendig hos

patienter med let nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2).

Hos patienter med moderat til svært nedsat nyrefunktion og patienter med hæmodialysekrævende

terminal nyresygdom sås en stigning i den systemiske eksponering for alogliptin på henholdsvis

ca. 2 og 4 gange. (Patienter med terminal nyresygdom fik hæmodialyse umiddelbart efter dosis med

alogliptin. Vurderet ud fra de gennemsnitlige dialysatkoncentrationer blev ca. 7 % af det aktive stof

fjernet i løbet af en hæmodialyse af 3 timers varighed). For at opretholde en systemisk eksponering for

alogliptin svarende til den, der er observeret hos patienter med normal nyrefunktion, bør der derfor

gives lavere doser alogliptin til patienter med moderat til svært nedsat nyrefunktion eller

dialysekrævende terminal nyresygdom (se ovenfor og pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Den samlede eksponering for alogliptin var ca. 10 % lavere, og den højeste eksponering var ca. 8 %

lavere hos patienter med moderat nedsat leverfunktion sammenlignet med raske forsøgspersoner.

Størrelsen af disse reduktioner blev ikke anset for at være klinisk relevant. Det er derfor ikke

nødvendigt at justere dosis for alogliptin hos patienter med let til moderat nedsat leverfunktion

(Child-Pugh-scorer på 5 til 9). Alogliptin er ikke undersøgt hos patienter med svært nedsat

leverfunktion (Child-Pugh-scorer > 9).

Alder, køn, race, kropsvægt

Alder (65-81 år), køn, race (hvid, sort eller asiatisk) og kropsvægt havde ingen klinisk relevant

indvirkning på alogliptins farmakokinetik. Der er ikke behov for dosisjustering (se pkt. 4.2).

Pædiatrisk population

Alogliptins farmakokinetik hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der er ingen tilgængelige

data (se pkt. 4.2 og ovenfor).

Metformin

Absorption

Ved indgift af en oral dosis metformin nås den maksimale plasmakoncentration (C

maks

) ca. 2,5 timer

maks

) senere. Den absolutte biotilgængelighed for en metforminhydrochloridtablet (500 mg eller

850 mg) er ca. 50-60 % hos raske forsøgspersoner. Efter en oral dosis er den ikke-absorberede fraktion

i fæces 20-30 %.

Efter oral administration er absorptionen af metformin mættet og ufuldstændig. Det antages, at

metforminabsorptionens farmakokinetik er ikke-lineær.

Ved de anbefalede metformin-doser og doseringsplaner nås steady state-plasmakoncentrationer af

metformin inden for 24 til 48 timer efter administrationen og er generelt på mindre end

1 mikrogram/ml. I kontrollerede kliniske studier oversteg det maksimale metforminplasmaniveau

maks

) ikke 4 mikrogram/ml selv ved de maksimale doser.

Ved fødeindtagelse bliver metforminabsorptionen en anelse forsinket og reduceret. Efter oral

administration af en 850 mg metforminhydrochloridtablet var den højeste plasmakoncentration 40 %

lavere, AUC faldt med 25 % og tiden indtil maksimal plasmakoncentration (T

maks

) var forlænget med

35 minutter. Den kliniske relevans af disse fund er ikke kendt.

Fordeling

Plasmaproteinbindingen er ubetydelig. Metformin opdeles i erytrocytter. Blodpeak er lavere end

plasmapeak og fremkommer på ca. samme tidspunkt. De røde blodlegemer udgør sandsynligvis et

sekundært fordelingsrum. Det gennemsnitlige fordelingsvolumen (V

) varierede mellem 63 og

276 liter.

Biotransformation

Metformin udskilles uændret i urinen. Der er ikke fundet nogen metabolitter i mennesker.

Elimination

Den renale clearance for metformin er > 400 ml/min, hvilket indikerer, at metformin elimineres ved

glomerulær filtration og tubulær sekretion. Efter en oral dosis er den konstaterede terminale

eliminationshalveringstid ca. 6,5 timer.

Hvis nyrefunktionen er nedsat, er den renale clearance nedsat i forhold til kreatinins, og derfor er

eliminationshalveringstiden forlænget, hvilket fører til øget plasmakoncentration af metformin.

Vipdomet

Særlige populationer

Nedsat nyrefunktion

På grund af indholdet af metformin må Vipdomet ikke anvendes til patienter med svært nedsat

nyrefunktion eller terminal nyresygdom (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Vipdomet må ikke anvendes til patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Samtidig behandling med alogliptin og metformin viste ingen ny toksicitet, og der blev ikke

observeret effekt på stoffernes toksikokinetik.

I studier med rotter forekom der ingen behandlingsrelaterede føtale anormaliteter efter samtidig

administration af alogliptin og metformin ved eksponeringer, der var henholdsvis 28 til 29 gange og

2 til 2,5 gange den maksimale anbefalede humane dosis på henholdsvis 25 mg om dagen og 2.000 mg

om dagen. Kombinationen udviste teratogent potentiale hos et lille antal fostre (mikroftalmia, små

øjeæbler og ganespalte) ved højere doser metformin (ved eksponeringer, der var ca. 20 gange større og

5-6 gange større end den maksimale anbefalede humane dosis for henholdsvis alogliptin og

metformin).

Følgende data er resultater af studier udført af alogliptin og metformin hver for sig.

Alogliptin

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af

sikkerhedsfarmakologi og toksicitet.

Niveauet uden observeret negativ effekt (NOAEL) i toksicitetsstudier med gentagen dosering hos

rotter og hunde, som varede op til henholdsvis 26 og 39 uger, viste eksponeringsmargener, der var

henholdsvis ca. 147 og 227 gange større end eksponeringen hos mennesker, der tager den anbefalede

daglige dosis på 25 mg alogliptin.

Alogliptin var ikke genotoksisk i en række standard-genotoksicitetsstudier udført in vitro og in vivo.

Alogliptin var ikke karcinogent i de to-årige karcinogenicitetsstudier, der blev udført på rotter og mus.

Minimal til let simpel overgangsepitelhyperplasi sås i blæren hos hanrotter ved den laveste anvendte

dosis (27 gange større end den humane eksponering), uden at et klart NOEL (niveau uden observeret

effekt) blev fastlagt.

Der blev ikke observeret bivirkninger af alogliptin, hvad angår fertilitet, reproduktionsevne eller tidlig

embryonal udvikling hos rotter, op til en systemisk eksponering, som var langt højere end den humane

eksponering ved den anbefalede dosis. Selvom fertiliteten ikke blev påvirket, blev der observeret en

lille, statistisk signifikant forøgelse i antallet af abnorme sædceller hos hanrotter ved en eksponering,

som var langt højere end den humane eksponering ved den anbefalede dosis.

Placentaoverførsel af alogliptin er set hos rotter.

Alogliptin var ikke teratogent hos rotter og kaniner, der blev udsat for systemisk eksponering med et

NOAEL, der var langt højere end den humane eksponering ved den anbefalede dosis. Højere doser

alogliptin var ikke teratogene, men resulterede i toksicitet hos moderen og blev forbundet med

forsinket og/eller manglende knogledannelse og nedsat føtal kropsvægt.

I et studie af den prænatale og postnatale udvikling hos rotter blev disse udsat for eksponeringer, som

var langt højere end den humane eksponering ved den anbefalede dosis, men dette skadede ikke den

embryonale udvikling og påvirkede heller ikke afkommets vækst og udvikling. Højere doser alogliptin

medførte en lavere kropsvægt hos afkommet og havde en vis indvirkning på afkommets udvikling,

som blev betragtet som en konsekvens af den lave kropsvægt.

Studier af diegivende rotter tyder på, at alogliptin udskilles i mælken.

Ingen alogliptin-relaterede virkninger blev observeret hos unge rotter efter gentagne doseringer i 4 og

8 uger.

Metformin

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af

sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser, genotoksicitet, karcinogenicitet samt

reproduktionstoksicitet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mannitol

Mikrokrystallinsk cellulose

Povidon K30

Crospovidon type A

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Hypromellose

Talkum

Titandioxid (E171)

Gul jernoxid (E172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Blisterkort af polychlorotrifluoroethylen (PCTFE) og polyvinylchlorid (PVC) med aluminiumsfolie,

som tabletterne kan trykkes ud igennem. Pakninger med 10, 14, 20, 28, 56, 60, 98, 112, 120, 180, 196,

200 eller multipakninger med 196 (2 pakninger med 98) filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danmark

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/13/843/001-026

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 19. september 2013

Dato for seneste fornyelse:

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om Vipdomet findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs hjemmeside

http://www.ema.europa.eu

Andre produkter

search_alerts

share_this_information