Ibrance

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
palbociclib
Tilgængelig fra:
Pfizer Europe MA EEIG 
ATC-kode:
L01XE33
INN (International Name):
palbociclib
Terapeutisk gruppe:
Antineoplastiske midler,
Terapeutisk område:
Bryst neoplasmer
Terapeutiske indikationer:
Ibrance er indiceret til behandling af hormon-receptor (HR) positiv, human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) negativ lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft:i kombination med en aromatasehæmmer, og i kombination med fulvestrant i kvinder, der har modtaget før den endokrine terapi. I præ - eller perimenopausal kvinder, den endokrine behandling bør kombineres med en luteiniserende hormon releasing hormon (LHRH) agonist.
Produkt oversigt:
Revision: 10
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/003853
Autorisation dato:
2016-11-09
EMEA kode:
EMEA/H/C/003853

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til patienten

IBRANCE 75 mg hårde kapsler

IBRANCE 100 mg hårde kapsler

IBRANCE 125 mg hårde kapsler

palbociclib

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst i

afsnit 4, hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis der er mere du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Se afsnit 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage IBRANCE

Sådan skal du tage IBRANCE

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

IBRANCE er et lægemiddel mod kræft, der indeholder det aktive stof palbociclib.

Palbociclib virker ved at blokere proteiner kaldet cyclinafhængig kinase 4 og 6, som regulerer

cellevækst og celledeling. Når disse proteiner blokeres, kan det bremse kræftcellernes vækst og

forsinke udviklingen af kræften.

IBRANCE bruges til at behandle patienter med visse former for brystkræft (hormon receptor-positiv,

human epidermal vækstfaktor receptor 2-negativ), som har spredt sig ud over den oprindelige tumor

og/eller til andre organer. Det gives sammen med aromatasehæmmere eller fulvestrant, der anvendes

som hormonbehandlinger af kræft.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage IBRANCE

Tag ikke IBRANCE

Hvis du er allergisk over for palbociclib eller et af de øvrige indholdsstoffer i IBRANCE

(angivet i afsnit 6).

Brug ikke naturlægemidler med perikon, mens du tager IBRANCE.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, før du tager IBRANCE.

IBRANCE kan nedsætte antallet af hvide blodlegemer og svække dit immunforsvar. Du kan derfor

have en større risiko for at få en infektion, mens du tager IBRANCE.

Fortæl lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis du oplever tegn eller symptomer på en

infektion, såsom kulderystelser og feber.

Du vil få taget regelmæssige blodprøver under behandlingen for at kontrollere, om IBRANCE

påvirker dine blodceller (hvide blodlegemer, røde blodlegemer og blodplader).

IBRANCE kan forårsage alvorlig eller livstruende lungebetændelse under behandlingen, som kan

være dødelig. Fortæl det straks til lægen, hvis du oplever nye eller forværrende symptomer, herunder:

Åndenød eller stakåndethed

Tør hoste

Brystsmerter

Børn og unge

IBRANCE må ikke anvendes til børn eller unge (under 18 år).

Brug af anden medicin sammen med IBRANCE

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin, for nylig har taget anden

medicin eller planlægger at tage anden medicin. IBRANCE kan påvirke den måde, andre lægemidler

virker på.

Det er navnlig følgende lægemidler, som kan øge risikoen for bivirkninger med IBRANCE:

Lopinavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, telaprevir og saquinavir, som anvendes til

behandling af hiv-infektion og aids.

Clarithromycin og telithromycin, der er antibiotika, som anvendes til behandling af bakterielle

infektioner.

Voriconazol, itraconazol, ketoconazol og posaconazol, som anvendes til behandling af

svampeinfektioner.

Nefazodon, som anvendes til behandling af depression.

Følgende lægemidler kan øge risikoen for bivirkninger, når de gives samtidig med IBRANCE:

Kinidin, som normalt anvendes til behandling af problemer med hjerterytmen.

Colchicin, som anvendes til behandling af gigt.

Pravastatin og rosuvastatin, som anvendes til behandling af højt kolesteroltal.

Sulfasalazin, som anvendes til behandling af leddegigt.

Alfentanil, som anvendes til bedøvelse ved operation, og fentanyl, som anvendes inden

indgreb som et smertestillende middel samt til bedøvelse.

Ciclosporin, everolimus, tacrolimus og sirolimus, som anvendes ved organtransplantation for

at forhindre afstødning.

Dihydroergotamin og ergotamin, som anvendes til behandling af migræne.

Pimozid, som anvendes til behandling af skizofreni og kronisk psykose.

Følgende lægemidler kan nedsætte virkningen af IBRANCE:

Carbamazepin og phenytoin, som anvendes til at stoppe krampeanfald.

Enzalutamid til behandling af prostatakræft.

Rifampin, som anvendes til behandling af tuberkulose (TB).

Perikon, som er et naturlægemiddel, der anvendes til behandling af let depression og angst.

Brug af IBRANCE sammen med mad og drikke

Undgå grapefrugt og grapefrugtjuice, mens du tager IBRANCE, da det kan øge bivirkninger af

IBRANCE.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Du må ikke tage IBRANCE hvis du er gravid.

Du skal undgå at blive gravid, mens du tager IBRANCE.

Tal med din læge om prævention, hvis der er mulighed for, at du eller din partner kan blive gravid.

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Kvinder i den fødedygtige alder, som får dette lægemiddel, eller deres mandlige partnere skal bruge

sikker prævention (f.eks. dobbelt-barriere prævention som kondom og pessar). Præventionen skal

bruges under behandlingen og i mindst 3 uger efter afsluttet behandling for kvinder og mindst 14 uger

for mænd.

Amning

Du må ikke amme, mens du tager IBRANCE. Det vides ikke om IBRANCE udskilles i modermælken.

Frugtbarhed

Palbociclib kan nedsætte frugtbarheden hos mænd.

Mænd bør derfor overveje at få opbevaret sæd i en sædbank, inden de tager IBRANCE.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Træthed er en meget almindelig bivirkning. Hvis du føler dig usædvanligt træt, skal du være særligt

forsigtig, når du fører motorkøretøj eller betjener maskiner.

IBRANCE indeholder lactose

Lægemidlet indeholder lactose, som findes i mælk og mejeriprodukter. Kontakt lægen, før du tager

denne medicin, hvis lægen har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.

3.

Sådan skal du tage IBRANCE

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg

lægen eller apotekspersonalet.

Den anbefalede dosis af IBRANCE er 125 mg, en gang dagligt i 3 uger efterfulgt af 1 uge, hvor du

ikke tager IBRANCE. Din læge vil fortælle dig, hvor mange IBRANCE-kapsler du skal tage.

Hvis du oplever visse bivirkninger, mens du tager IBRANCE (se afsnit 4 ”Bivirkninger”), vil din læge

muligvis nedsætte din dosis eller stoppe behandlingen, enten midlertidigt eller permanent. Dosis kan

nedsættes til en af de lavere tilgængelige styrker på 100 mg eller 75 mg.

Tag IBRANCE en gang dagligt på omtrent samme tidspunkt hver dag sammen med mad.

Slug kapslen hel med et glas vand. Undgå at tygge eller knuse kapslerne. Lad være med at åbne

kapslerne.

Hvis du har taget for meget IBRANCE

Hvis du har taget for mange IBRANCE-kapsler, skal du straks kontakte en læge eller tage på

hospitalet. Akut behandling er muligvis nødvendig.

Tag æsken og denne indlægsseddel med dig, så lægen ved, hvad du har taget.

Hvis du har glemt at tage IBRANCE

Hvis du glemmer en dosis eller kaster op, skal du tage din næste dosis som planlagt. Du må ikke tage

en dobbeltdosis som erstatning for den glemte kapsel.

Hvis du holder op med at tage IBRANCE

Du må ikke stoppe med at tage IBRANCE, medmindre din læge fortæller dig det.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som alle andre lægemidler give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Kontakt straks din læge, hvis du oplever nogle af disse symptomer:

Feber, kulderystelser, svækkelse, kortåndethed, blødning eller øget tendens til at få blå

mærker, da det kan være et tegn på en alvorlig blodsygdom.

Åndenød, tør hoste eller brystsmerter kan være tegn på lungebetændelse.

Andre bivirkninger med IBRANCE kan omfatte:

Meget almindelige bivirkninger (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer):

Infektioner

Nedsat antal hvide blodlegemer, røde blodlegemer og blodplader

Træthed

Appetitløshed

Betændelse i mund og læber (stomatitis), kvalme, opkastning, diarré

Udslæt

Hårtab

Svækkelse

Feber

Unormale leverblodprøver

Tør hud

Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):

Feber med nedsat antal hvide blodlegemer (febril neutropeni)

Sløret syn, øget tåreflåd, tørre øjne

Smagsforstyrrelser (dysgeusi)

Næseblod

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, apotekspersonalet eller sygeplejersken. Dette

gælder også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende

kan også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendix V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke IBRANCE efter den udløbsdato, der står på beholderen, blisterkortet og æsken efter "EXP".

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

Tag ikke lægemidlet, hvis du bemærker, at pakningen er beskadiget, eller hvis der er tegn på, at

pakningen har været åbnet.

Spørg apotekspersonalet, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

IBRANCE indeholder:

Aktivt stof: palbociclib. IBRANCE hårde kapsler fås i forskellige styrker.

IBRANCE 75 mg hård kapsel: Hver kapsel indeholder 75 mg palbociclib.

IBRANCE 100 mg hård kapsel: Hver kapsel indeholder 100 mg palbociclib.

IBRANCE 125 mg hård kapsel: Hver kapsel indeholder 125 mg palbociclib.

Øvrige indholdsstoffer:

Kapselindhold: mikrokrystallinsk cellulose, lactosemonohydrat, natriumstivelsesglykolat type A,

vandfri kolloid silica, magnesiumstearat. Kapselskal: gelatine, rød jernoxid (E172), gul jernoxid

(E172), titandioxid (E171). Printblæk: shellak, titandioxid (E171), ammoniumhydroxid (28%

opløsnig), propylenglycol, simeticon (se afsnit 2).

Udseende og pakningstørrelser

IBRANCE 75 mg leveres som uigennemsigtige, hårde kapsler med en lys orange underdel

(mærket ”PBC 75” med hvid skrift) og en lys orange overdel (mærket ”Pfizer” med hvid skrift).

IBRANCE 100 mg leveres som uigennemsigtige, hårde kapsler, med en lys orange underdel

(mærket ”PBC 100” med hvid skrift) og en karamelfarvet overdel (mærket ”Pfizer” med hvid

skrift).

IBRANCE 125 mg leveres som uigennemsigtige, hårde kapsler, med en karamelfarvet underdel

(mærket ”PBC 125” med hvid skrift) og en karamelfarvet overdel (mærket ”Pfizer” med hvid

skrift).

Ibrance 75 mg, 100 mg og 125 mg fås i blisterpakninger med 21 eller 63 hårde kapsler og

plastbeholder med 21 hårde kapsler.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgien

Fremstiller

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH

Betriebsstätte Freiburg

Mooswaldallee 1

79090 Freiburg

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

Belgique / België /Belgien

Pfizer S.A. / N.V.

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje

Tel. + 370 52 51 4000

България

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България

Тел.: +359 2 970 4333

Luxembourg/Luxemburg

Pfizer S.A.

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Česká republika

Pfizer PFE, spol. s r.o.

Tel.: +420-283-004-111

Magyarország

Pfizer Kft.

Tel.: +36-1-488-37-00

Danmark

Pfizer ApS

Tlf: +45 44 20 11 00

Malta

Vivian Corporation Ltd.

Tel: +356 21344610

Deutschland

Pfizer Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 550055 51000

Nederland

Pfizer BV

Tel: +31 (0)10 406 43 01

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal

Tel: +372 666 7500

Norge

Pfizer Norge AS

Tlf: +47 67 52 61 00

Ελλάδα

Pfizer Ελλάς A.E.

λ: +30 210 6785 800

Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0)1 521 15-0

España

Pfizer, S.L.

Tel: +34 91 490 99 00

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o.

Tel.:+48 22 335 61 00

France

Pfizer

Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Portugal

Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda

Tel: +351 21 423 5500

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o.

Tel: + 385 1 3908 777

România

Pfizer Romania S.R.L.

Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Ireland

Pfizer Healthcare Ireland

Tel: 1800 633 363 (toll free)

+44 (0)1304 616161

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer, podružnica za svetovanje s področja

farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel.: + 386 (0)1 52 11 400

Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka

Tel.: + 421 2 3355 5500

Italia

Pfizer S.r.l.

Tel: +39 06 33 18 21

Suomi/Finland

Pfizer Oy

Puh./Tel: +358 (0)9 43 00 40

Kύπρος

Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch)

Tηλ+357 22 817690

Sverige

Pfizer Innovations AB

Tel: +46 (0)8 550 520 00

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā

Tel.: + 371 670 35 775

Storbritannien

Pfizer Limited

Tel: +44 (0) 1304 616161

Denne indlægsseddel blev senest ændret MM/ÅÅÅÅ.

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu.

Indlægsseddel: Information til patienten

IBRANCE 75 mg filmovertrukne tabletter

IBRANCE 100 mg filmovertrukne tabletter

IBRANCE 125 mg filmovertrukne tabletter

palbociclib

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst i

afsnit 4, hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis der er mere du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis du får bivirkninger, herunder

bivirkninger, som ikke er nævnt i denne indlægsseddel. Se afsnit 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage IBRANCE

Sådan skal du tage IBRANCE

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

IBRANCE er et lægemiddel mod kræft, der indeholder det aktive stof palbociclib.

Palbociclib virker ved at blokere proteiner kaldet cyclinafhængig kinase 4 og 6, som regulerer

cellevækst og celledeling. Når disse proteiner blokeres, kan det bremse kræftcellernes vækst og

forsinke udviklingen af kræften.

IBRANCE bruges til at behandle patienter med visse former for brystkræft (hormon receptor-positiv,

human epidermal vækstfaktor receptor 2-negativ), som har spredt sig ud over den oprindelige tumor

og/eller til andre organer. Det gives sammen med aromatasehæmmere eller fulvestrant, der anvendes

som hormonbehandlinger af kræft.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage IBRANCE

Tag ikke IBRANCE

Hvis du er allergisk over for palbociclib eller et af de øvrige indholdsstoffer i IBRANCE

(angivet i afsnit 6).

Brug ikke naturlægemidler med perikon, mens du tager IBRANCE.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, før du tager IBRANCE.

IBRANCE kan nedsætte antallet af hvide blodlegemer og svække dit immunforsvar. Du kan derfor

have en større risiko for at få en infektion, mens du tager IBRANCE.

Fortæl lægen, apotekspersonalet eller sygeplejersken, hvis du oplever tegn eller symptomer på en

infektion, såsom kulderystelser og feber.

Du vil få taget regelmæssige blodprøver under behandlingen for at kontrollere, om IBRANCE

påvirker dine blodceller (hvide blodlegemer, røde blodlegemer og blodplader).

IBRANCE kan forårsage alvorlig eller livstruende lungebetændelse under behandlingen, som kan

være dødelig. Fortæl det straks til lægen, hvis du oplever nye eller forværrende symptomer, herunder:

Åndenød eller stakåndethed

Tør hoste

Brystsmerter

Børn og unge

IBRANCE må ikke anvendes til børn eller unge (under 18 år).

Brug af anden medicin sammen med IBRANCE

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin, for nylig har taget anden

medicin eller planlægger at tage anden medicin. IBRANCE kan påvirke den måde, andre lægemidler

virker på.

Det er navnlig følgende lægemidler, som kan øge risikoen for bivirkninger med IBRANCE:

Lopinavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, telaprevir og saquinavir, som anvendes til

behandling af hiv-infektion og aids.

Clarithromycin og telithromycin, der er antibiotika, som anvendes til behandling af bakterielle

infektioner.

Voriconazol, itraconazol, ketoconazol og posaconazol, som anvendes til behandling af

svampeinfektioner.

Nefazodon, som anvendes til behandling af depression.

Følgende lægemidler kan øge risikoen for bivirkninger, når de gives samtidig med IBRANCE:

Kinidin, som normalt anvendes til behandling af problemer med hjerterytmen.

Colchicin, som anvendes til behandling af gigt.

Pravastatin og rosuvastatin, som anvendes til behandling af højt kolesteroltal.

Sulfasalazin, som anvendes til behandling af leddegigt.

Alfentanil, som anvendes til bedøvelse ved operation, og fentanyl, som anvendes inden

indgreb som et smertestillende middel samt til bedøvelse.

Ciclosporin, everolimus, tacrolimus og sirolimus, som anvendes ved organtransplantation for

at forhindre afstødning.

Dihydroergotamin og ergotamin, som anvendes til behandling af migræne.

Pimozid, som anvendes til behandling af skizofreni og kronisk psykose.

Følgende lægemidler kan nedsætte virkningen af IBRANCE:

Carbamazepin og phenytoin, som anvendes til at stoppe krampeanfald.

Enzalutamid til behandling af prostatakræft.

Rifampin, som anvendes til behandling af tuberkulose (TB).

Perikon, som er et naturlægemiddel, der anvendes til behandling af let depression og angst.

Brug af IBRANCE sammen med mad og drikke

Undgå grapefrugt og grapefrugtjuice, mens du tager IBRANCE, da det kan øge bivirkninger af

IBRANCE.

Graviditet, amning og frugtbarhed

Du må ikke tage IBRANCE hvis du er gravid.

Du skal undgå at blive gravid, mens du tager IBRANCE.

Tal med din læge om prævention, hvis der er mulighed for, at du eller din partner kan blive gravid.

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Kvinder i den fødedygtige alder, som får dette lægemiddel, eller deres mandlige partnere skal bruge

sikker prævention (f.eks. dobbelt-barriere prævention som kondom og pessar). Præventionen skal

bruges under behandlingen og i mindst 3 uger efter afsluttet behandling for kvinder og mindst 14 uger

for mænd.

Amning

Du må ikke amme, mens du tager IBRANCE. Det vides ikke om IBRANCE udskilles i modermælken.

Frugtbarhed

Palbociclib kan nedsætte frugtbarheden hos mænd.

Mænd bør derfor overveje at få opbevaret sæd i en sædbank, inden de tager IBRANCE.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Træthed er en meget almindelig bivirkning. Hvis du føler dig usædvanligt træt, skal du være særligt

forsigtig, når du fører motorkøretøj eller betjener maskiner.

3.

Sådan skal du tage IBRANCE

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så spørg

lægen eller apotekspersonalet.

Den anbefalede dosis af IBRANCE er 125 mg, en gang dagligt i 3 uger efterfulgt af 1 uge, hvor du

ikke tager IBRANCE. Din læge vil fortælle dig, hvor mange IBRANCE-tabletter du skal tage.

Hvis du oplever visse bivirkninger, mens du tager IBRANCE (se afsnit 4 ”Bivirkninger”), vil din læge

muligvis nedsætte din dosis eller stoppe behandlingen, enten midlertidigt eller permanent. Dosis kan

nedsættes til en af de lavere tilgængelige styrker på 100 mg eller 75 mg.

Tag IBRANCE en gang dagligt på omtrent samme tidspunkt hver dag sammen med eller uden mad.

Slug tabletten hel med et glas vand. Undgå at tygge eller knuse tabletterne. Del ikke tabletterne før de

sluges. Tabletterne må ikke indtages, hvis de er knuste, revnede eller defekte på anden måde.

Hvis du har taget for meget IBRANCE

Hvis du har taget for mange IBRANCE-tabletter, skal du straks kontakte en læge eller tage på

hospitalet. Akut behandling er muligvis nødvendig.

Tag æsken og denne indlægsseddel med dig, så lægen ved, hvad du har taget.

Hvis du har glemt at tage IBRANCE

Hvis du glemmer en dosis eller kaster op, skal du tage din næste dosis som planlagt. Du må ikke tage

en dobbeltdosis som erstatning for den glemte tablet.

Hvis du holder op med at tage IBRANCE

Du må ikke stoppe med at tage IBRANCE, medmindre din læge fortæller dig det.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som alle andre lægemidler give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Kontakt straks din læge, hvis du oplever nogle af disse symptomer:

Feber, kulderystelser, svækkelse, kortåndethed, blødning eller øget tendens til at få blå

mærker, da det kan være et tegn på en alvorlig blodsygdom.

Åndenød, tør hoste eller brystsmerter kan være tegn på lungebetændelse.

Andre bivirkninger med IBRANCE kan omfatte:

Meget almindelige bivirkninger (kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer):

Infektioner

Nedsat antal hvide blodlegemer, røde blodlegemer og blodplader

Træthed

Appetitløshed

Betændelse i mund og læber (stomatitis), kvalme, opkastning, diarré

Udslæt

Hårtab

Svækkelse

Feber

Unormale leverblodprøver

Tør hud

Almindelige bivirkninger (kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer):

Feber med nedsat antal hvide blodlegemer (febril neutropeni)

Sløret syn, øget tåreflåd, tørre øjne

Smagsforstyrrelser (dysgeusi)

Næseblod

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, apotekspersonalet eller sygeplejersken. Dette

gælder også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende

kan også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendix V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke IBRANCE efter den udløbsdato, der står på blisterkortet og æsken efter "EXP".

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

Tag ikke lægemidlet, hvis du bemærker, at pakningen er beskadiget, eller hvis der er tegn på, at

pakningen har været åbnet.

Spørg apotekspersonalet, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

IBRANCE indeholder:

Aktivt stof: palbociclib. IBRANCE filmovertrukne tabletter fås i forskellige styrker.

IBRANCE 75 mg filmovertrukket tablet: Hver tablet indeholder 75 mg palbociclib.

IBRANCE 100 mg filmovertrukket tablet: Hver tablet indeholder 100 mg palbociclib.

IBRANCE 125 mg filmovertrukket tablet: Hver tablet indeholder 125 mg palbociclib.

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkerne: mikrokrystallinsk cellulose, kolloid siliciumdioxid, crospovidon, magnesiumstearat,

succinsyre.

Filmovertræk: hypromellose (E 464), titandioxid (E 171), triacetin, Indigotin (E 132), rød jernoxid

(E 172) (kun 75 mg og 125 mg tabletter), gul jernoxid (E 172) (kun 100 mg tabletter)

Udseende og pakningstørrelser

IBRANCE 75 mg tabletter leveres som runde, lyslilla, filmovertrukne tabletter med ”Pfizer” på

den ene side og ”PBC 75” på den anden side.

IBRANCE 100 mg tabletter leveres som ovale, grønne, filmovertrukne tabletter med ”Pfizer” på

den ene side og ”PBC 100” på den anden side.

IBRANCE 125 mg tabletter leveres som ovale, lyslilla, filmovertrukne tabletter med ”Pfizer” på

den ene side og ”PBC 125” på den anden.

IBRANCE 75 mg, 100 mg og 125 mg fås i blisterpakninger med 21 eller 63 tabletter i en æske.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgien

Fremstiller

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH

Betriebsstätte Freiburg

Mooswaldallee 1

79090 Freiburg

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

Belgique / België /Belgien

Pfizer S.A. / N.V.

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje

Tel. + 370 52 51 4000

България

Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България

Тел.: +359 2 970 4333

Luxembourg/Luxemburg

Pfizer S.A.

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Česká republika

Pfizer PFE, spol. s r.o.

Tel.: +420-283-004-111

Magyarország

Pfizer Kft.

Tel.: +36-1-488-37-00

Danmark

Pfizer ApS

Tlf: +45 44 20 11 00

Malta

Vivian Corporation Ltd.

Tel: +356 21344610

Deutschland

Pfizer Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 550055 51000

Nederland

Pfizer BV

Tel: +31 (0)10 406 43 01

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal

Tel: +372 666 7500

Norge

Pfizer Norge AS

Tlf: +47 67 52 61 00

Ελλάδα

Pfizer Ελλάς A.E.

λ: +30 210 6785 800

Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0)1 521 15-0

España

Pfizer, S.L.

Tel: +34 91 490 99 00

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o.

Tel.:+48 22 335 61 00

France

Pfizer

Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Portugal

Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda

Tel: +351 21 423 5500

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o.

Tel: + 385 1 3908 777

România

Pfizer Romania S.R.L.

Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Ireland

Pfizer Healthcare Ireland

Tel: 1800 633 363 (toll free)

+44 (0)1304 616161

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer, podružnica za svetovanje s področja

farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel.: + 386 (0)1 52 11 400

Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka

Tel.: + 421 2 3355 5500

Italia

Pfizer S.r.l.

Tel: +39 06 33 18 21

Suomi/Finland

Pfizer Oy

Puh./Tel: +358 (0)9 43 00 40

Kύπρος

Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch)

Tηλ+357 22 817690

Sverige

Pfizer Innovations AB

Tel: +46 (0)8 550 520 00

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā

Tel.: + 371 670 35 775

Storbritannien

Pfizer Limited

Tel: +44 (0) 1304 616161

Denne indlægsseddel blev senest ændret MM/ÅÅÅÅ.

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i

pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

IBRANCE 75 mg hårde kapsler

IBRANCE 100 mg hårde kapsler

IBRANCE 125 mg hårde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

IBRANCE 75 mg hårde kapsler

Hver hård kapsel indeholder 75 mg palbociclib.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver hård kapsel indeholder 56 mg lactose (som monohydrat).

IBRANCE 100 mg hårde kapsler

Hver hård kapsel indeholder 100 mg palbociclib.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver hård kapsel indeholder 74 mg lactose (som monohydrat).

IBRANCE 125 mg hårde kapsler

Hver hård kapsel indeholder 125 mg palbociclib.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på

Hver hård kapsel indeholder 93 mg lactose (som monohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel.

IBRANCE 75 mg hårde kapsler

Uigennemsigtig hård kapsel med en lys orange underdel (mærket ”PBC 75” med hvid skrift) og en lys

orange overdel (mærket ”Pfizer” med hvid skrift). Kapslens længde er 18,0 ± 0,3 mm.

IBRANCE 100 mg hårde kapsler

Uigennemsigtig hård kapsel med en lys orange underdel (mærket ”PBC 100” med hvid skrift) og en

karamelfarvet overdel (mærket ”Pfizer” med hvid skrift). Kapslens længde er 19,4 ± 0,3 mm.

IBRANCE 125 mg hårde kapsler

Uigennemsigtig hård kapsel med en karamelfarvet underdel (mærket ”PBC 125”med hvid skrift) og en

karamelfarvet overdel (mærket ”Pfizer” med hvid skrift). Kapslens længde er 21,7 ± 0,3 mm.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

IBRANCE er indiceret til behandling af hormonreceptor (HR)-positiv, human epidermal

vækstfaktorreceptor 2 (HER2)-negativ lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft:

i kombination med en aromatasehæmmer;

i kombination med fulvestrant hos kvinder, som forudgående har fået endokrin terapi (se

pkt. 5.1)

Endokrin terapi skal kombineres med en luteiniserende hormon-frigivende hormon (LHRH)-agonist

hos præ- og perimenopausale kvinder.

4.2

Dosering og administration

Behandlingen med IBRANCE skal initieres og superviseres af en læge med erfaring i administration

af lægemidler mod kræft.

Dosering

Den anbefalede dosis er 125 mg palbociclib en gang dagligt i 21 konsekutive dage efterfulgt af 7 dage

uden behandling (doseringsplan 3/1), så et komplet cyklusforløb består af 28 dage. Behandlingen med

IBRANCE bør fortsætte, så længe patienten har klinisk gavn af behandlingen, eller indtil uacceptabel

toksicitet.

Ved samtidig administration af palbociclib skal aromatasehæmmeren administreres i henhold til

dosisplanen angivet i produktresuméet. Behandling af præ- og perimenopausale kvinder med

kombinationen palbociclib plus en aromatasehæmmer skal altid kombineres med en LHRH-agonist (se

pkt. 4.4).

Ved samtidig administration af palbociclib er den anbefalede dosis af fulvestrant 500 mg

intramuskulært på dag 1, 15, 29 og derefter én gang om måneden. Se produktresuméet for fulvestrant

for yderligere oplysninger. Præ-/perimenopausale kvinder skal behandles med en LHRH-agonist i

henhold til lokal klinisk praksis inden start af behandling med kombinationen palbociclib plus

fulvestrant og under hele behandlingen.

Patienterne skal opfordres til at tage dosis på omtrent samme tidspunkt hver dag. Hvis en patient kaster

op eller glemmer en dosis, må der ikke tages en ekstra dosis samme dag. Den næste dosis skal tages på

det sædvanlige tidspunkt.

Dosisjustering

Det anbefales at justere dosis af IBRANCE på basis af individuel sikkerhed og tolerabilitet.

Håndtering af visse bivirkninger kan kræve midlertidig seponering/udsættelse af behandlingen og/eller

dosisnedsættelse eller permanent seponering i henhold til de anbefalinger for dosisnedsættelse, som er

angivet i skema 1, 2 og 3 (se pkt. 4.4 og 4.8).

Skema 1.

Anbefalede dosisjusteringer af IBRANCE ved bivirkninger

Dosisniveau

Dosis

Anbefalet dosis

125 mg/dag

Første dosisnedsættelse

100 mg/dag

Anden dosisnedsættelse

75 mg/dag*

*Hvis yderligere dosisnedsættelse til under 75 mg/dag er nødvendig, skal behandlingen seponeres.

Komplet blodtælling skal udføres inden start af behandling med IBRANCE og i begyndelsen af hvert

cyklusforløb samt på dag 15 i de første 2 cyklusforløb samt ved klinisk indikation.

Hos patienter, som får neutropeni af højst grad 1 eller 2 i de første 6 cyklusforløb, skal komplet

blodtælling ved efterfølgende cyklusforløb monitoreres hver 3. måned inden start af et cyklusforløb

samt ved klinisk indikation.

Inden administration af IBRANCE anbefales et absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.000/mm

trombocyttal ≥ 50.000/mm

Skema 2.

Dosisjustering og håndtering af IBRANCE- Hæmatologisk toksicitet

CTCAE-grad

Dosisjustering

Grad 1 eller 2

Dosisjustering ikke nødvendig.

Grad 3

Dag 1 i cyklusforløbet:

Udsæt IBRANCE, indtil bedring til grad ≤ 2, og gentag komplet

blodtælling inden for 1 uge. Ved bedring til grad ≤ 2, start næste

cyklusforløb på samme dosisniveau.

Dag 15 i de første 2 cyklusforløb:

I tilfælde af grad 3 på dag 15, fortsæt med IBRANCE på det

nuværende dosisniveau for at fuldføre cyklusforløbet, og gentag

komplet blodtælling på dag 22.

I tilfælde af grad 4 på dag 22, se retninglinjerne herunder for grad 4

dosisjustering.

Overvej dosisnedsættelse i tilfælde af længerevarende (> 1 uge)

restitution fra neutropeni grad 3 eller tilbagevendende neutropeni grad

3 på dag 1 i efterfølgende behandlingsforløb.

Grad 3 ANC

(< 1.000 til 500/mm

+ feber ≥ 38,5 ºC

og/eller infektion

På ethvert tidspunkt:

Udsæt IBRANCE indtil bedring til grad ≤ 2

Genoptag behandling med næste lavere dosis.

Grad 4

På ethvert tidspunkt:

Udsæt IBRANCE indtil bedring til grad ≤ 2

Genoptag med næste lavere dosis.

Klassifikation iht. CTCAE 4.0.

ANC = absolutte neutrofiltal, CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events, LLN =

nedre normalgrænse

Skemaet gælder for alle hæmatologiske bivirkninger undtagen lymfopeni (medmindre de er

forbundet med kliniske hændelser, som for eksempel opportunistiske infektioner)

ANC: Grad 1: ANC < LLN – 1.500/mm

, grad 2: ANC 1.000 - < 1.500/mm

, grad 3: ANC 500 -

< 1.000/mm

, grad 4: ANC < 500/mm

Skema 3.

Dosisjustering og håndtering af IBRANCE - Ikke-hæmatologisk toksicitet

CTCAE-grad

Dosisjusteringer

Grad 1 eller 2

Dosisjustering ikke nødvendig.

Grad ≥ 3 ikke-hæmatologisk toksicitet

(hvis vedvarende trods behandling)

Udsæt indtil bedring af symptomer til:

Grad ≤ 1,

Grad ≤ 2 (hvis det ikke er betragtet som

en sikkerhedsrisiko for patienten)

Genoptag behandlingen med næste lavere dosis.

Klassifikation iht. CTCAE 4.0.

CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events.

Seponer IBRANCE permanent hos patienter med alvorlig interstitiel lungesygdom (ILS)/pneumonitis

(se pkt. 4.4).

Særlige populationer

Ældre

Dosisjustering af IBRANCE er ikke nødvendig hos ældre ≥ 65 år (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering af IBRANCE er ikke nødvendig hos patienter med let eller moderat nedsat

leverfunktion (Child-Pugh-klasse A og B). Hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh-

klasse C), er den anbefalede dosis af IBRANCE 75 mg en gang dagligt i henhold til doseringsplan 3/1

(se pkt. 4.4. og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering af IBRANCE er ikke nødvendig hos patienter med let, moderat eller svært nedsat

nyrefunktion (kreatinin-clearance [CrCl] ≥ 15 ml/min). Der foreligger utilstrækkelige data fra patienter

som kræver hæmodialyse til at kunne give anbefalinger om dosisjustering til denne patientpopulation

(se pkt. 4.4 og 5.2).

Pædiatrisk population

IBRANCEs sikkerhed og virkning hos børn og unge under < 18 år er ikke fastlagt. Der foreligger

ingen data.

Administration

IBRANCE er til oral anvendelse. Det skal tages med mad og helst i forbindelse med et måltid for at

sikre ensartet eksponering for palbociclib (se pkt. 5.2). Palbociclib må ikke tages med grapefrugt eller

grapefrugtjuice (se pkt. 4.5).

IBRANCE-kapsler skal synkes hele (må ikke tygges, knuses eller åbnes inden synkning). Kapslerne

må ikke indtages, hvis de er knuste, revnede eller defekte på anden måde.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Præparater, som indeholder perikon (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Præ-/perimenopausale kvinder

På grund af aromatase-hæmmeres virkningsmekanisme er ablation eller suppression af ovarierne med

en LHRH-agonist et krav, når præ-/perimenopausale kvinder gives palbociclib i kombination med en

aromatasehæmmer. Palbociclib i kombination med fulvestrant hos præ-/perimenopausale kvinder er

kun blevet undersøgt i kombination med en LHRH-agonist.

Kritisk visceral sygdom

Palbociclibs virkning og sikkerhed er ikke blevet undersøgt hos patienter med kritisk visceral sygdom

(se pkt. 5.1).

Hæmatologiske forstyrrelser

Det anbefales at afbryde behandlingen, nedsætte dosis eller udsætte start af et cyklusforløb hos

patienter, som udvikler neutropeni af grad 3 eller 4. Passende monitorering er nødvendig (se pkt. 4.2

og 4.8).

Interstitiel lungesygdom/pneumonitis

Alvorlig, livstruende eller letal ILS og/eller pneumonitis kan forekomme hos patienter behandlet med

IBRANCE, når det tages i kombination med endokrin behandling.

På tværs af de kliniske studier (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) havde 1,4 % af patienter

behandlet med IBRANCE ILS/pneumonitis af enhver grad, 0,1 % havde grad 3. Der blev ikke

rapporteret tilfælde af grad 4 eller letale tilfælde. Yderligere tilfælde af ILS/pneumonitis er observeret

efter markedsføring, hvor dødsfald blev rapporteret (se pkt. 4.8).

Monitorer patienter for lungesymptomer, der tyder på ILS/pneumonitis (f.eks. hypoxi, hoste, dyspnø).

Afbryd straks behandlingen med Ibrance hos patienter, der har nye eller forværrende

luftvejssymptomer og mistanke om ILS/pneumonitis, og vurder patienten. Seponer IBRANCE

permanent hos patienter med alvorlig ILS eller pneumonitis (se pkt. 4.2).

Infektioner

Eftersom IBRANCE har knoglemarvssupprimerende egenskaber, kan det prædisponere patienter for

infektioner.

I randomiserede kliniske studier er infektioner rapporteret hyppigere hos patienter behandlet med

IBRANCE sammenlignet med patienter i den respektive komparatorarm. Grad 3 og grad 4 infektioner

forekom hos henholdsvis 4,5 % og 0,7 % af patienterne behandlet med IBRANCE i alle kombinationer

(se pkt. 4.8).

Patienterne skal monitoreres for symptomer på infektion og behandles på en hensigtsmæssig måde (se

pkt. 4.2).

Lægen skal informere patienten om straks at indberette enhver feberepisode.

Nedsat leverfunktion

IBRANCE skal anvendes med forsigtighed hos patienter med moderat eller svært nedsat

leverfunktion, og der skal overvåges nøje for tegn på toksicitet (se pkt. 4.2 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

IBRANCE skal anvendes med forsigtighed hos patienter med moderat eller svært nedsat nyrefunktion,

og der skal overvåges nøje for tegn på toksicitet (se pkt. 4.2 og 5.2).

Samtidig behandling med CYP3A4-hæmmere eller –induktorer

Potente CYP3A4-hæmmere kan medføre øget toksicitet (se pkt. 4.5).

Samtidig administration af potente CYP3A-hæmmere under behandling med palbociclib skal undgås.

Risk/benefit skal overvejes nøje inden samtidig administration. Hvis samtidig administration med en

potent CYP3A4-hæmmer ikke kan undgås, skal dosis af IBRANCE reduceres til 75 mg en gang

dagligt. Når den potente hæmmer seponeres, skal dosis af IBRANCE øges (efter 3-5 gange

hæmmerens halveringstid) til den dosis, der blev anvendt inden behandling med den potente CYP3A-

hæmmer (se pkt. 4.5).

Samtidig administration af CYP3A-induktorer kan medføre nedsat eksponering for palbociclib og

dermed risiko for manglende virkning. Samtidig brug af palbociclib og potente CYP3A4-induktorer

skal derfor undgås. Dosisjustering er ikke nødvendig ved samtidig administration af palbociclib og

moderate CYP3A-induktorer (se pkt. 4.5).

Kvinder i den fertile alder og deres partnere

Kvinder i den fertile alder og deres mandlige partnere skal anvende en højeffektiv præventionsmetode

under behandling med IBRANCE (se pkt. 4.6).

Lactose

Dette lægemiddel indeholder lactose og bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form af arvelig lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller

glucose/galactosemalabsorption.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Palbociclib metaboliseres primært af CYP3A og sulfotransferase (SULT) enzymet SULT2A1. In vivo

er palbociclib en svag, tidsafhængig CYP3A-hæmmer.

Virkninger af andre lægemidler på palbociclibs farmakokinetik

Virkning af CYP3A-hæmmere

Samtidig administration af flere doser itraconazol 200 mg og en enkelt dosis palbociclib 125 mg øgede

den samlede eksponering (AUC

) og peak-koncentrationen (C

) af palbociclib med henholdsvis ca.

87 % og 34 % i forhold til en enkelt dosis palbociclib 125 mg givet alene.

Samtidig brug af potente CYP3A-hæmmere, herunder, men ikke begrænset til clarithromycin,

indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posaconazol, saquinavir,

telaprevir, telithromycin, voriconazol og grapefrugt eller grapefrugtjuice, bør undgås (se pkt. 4.2 og

4.4).

Dosisjustering er ikke nødvendig ved svage og moderate CYP3A-hæmmere.

Virkning af CYP3A-induktorer

Samtidig administration af flere doser rifampin 600 mg med en enkelt dosis palbociclib 125 mg

reducerede AUC

og C

af palbociclib med henholdsvis 85 % og 70 % i forhold til en enkelt dosis

palbociclib 125 mg givet alene.

Samtidig brug af potente CYP3A-induktorer, herunder, men ikke begrænset til carbamazepin,

enzalutamid, phenytoin, rifampicin og perikon bør undgås (se pkt. 4.3 og 4.4).

Samtidig administration af multiple daglige doser på 400 mg modafinil, en moderat CYP3A-induktor,

og en enkelt dosis IBRANCE 125 mg reducerede AUC

og C

af palbociclib med henholdsvis 32 %

og 11 % i forhold til en enkelt dosis IBRANCE 125 mg givet alene. Dosisjustering er ikke nødvendig

ved samtidig administration af moderate CYP3A-induktorer (se pkt. 4.4).

Virkning af syrenedsættende stoffer

I ikke-fastende tilstand (efter indtagelse af et måltid med moderat fedtindhold) medførte samtidig

administration af flere doser af protonpumpehæmmeren (PPI) rabeprazol og en enkelt dosis

IBRANCE 125 mg nedsættelse af palbociclib C

med 41 %, men havde begrænset indvirkning på

(13 % nedsættelse) sammenlignet med en enkelt dosis palbociclib 125 mg givet alene.

I fastende tilstand medførte samtidig administration af flere doser af protonpumpehæmmeren (PPI)

rabeprazol og en enkelt dosis IBRANCE 125 mg nedsættelse af palbociclib AUC

og C

henholdsvis 62 % og 80 %. IBRANCE bør derfor indtages med mad og helst i forbindelse med et

måltid (se pkt. 4.2 og 5.2).

I betragtning af H2-receptorantagonisters og lokalt virkende syreneutraliserende stoffers reducerende

virkning på gastrik pH sammenlignet med PPI’er, forventes det ikke, at H2-receptorantagonister eller

lokalt virkende syreneutraliserende stoffer har nogen klinisk relevant indvirkning på eksponering for

palbociclib, når palbociclib indtages med mad.

Virkninger af palbociclib på andre lægemidlers farmakokinetik

Palbociclib er en svag, tidsafhængig CYP3A-hæmmer ved steady state efter daglig dosering af

125 mg. Administration af flere doser palbociclib sammen med midazolam øgede midazolam AUC

og C

med henholdsvis 61 % og 37 % sammenlignet med administration af midazolam alene.

Dosis af følsomme CYP3A-substrater med et snævert terapeutisk indeks (f.eks. alfentanil, ciclosporin,

dihydroergotamin, ergotamin, everolimus, fentanyl, pimozid, kinidin, sirolimus og tacrolimus) skal

muligvis nedsættes ved samtidig administration af IBRANCE, eftersom IBRANCE kan øge deres

eksponering.

Interaktion mellem palbociclib og letrozol

Data fra lægemiddelinteraktionsdelen af et klinisk studie med patienter med brystkræft viste, at der

ikke var nogen interaktion mellem palbociclib og letrozol, når disse to lægemidler blev administreret

samtidigt.

Tamoxifens indvirkning på eksponeringen for palbociclib

Data fra et lægemiddelinteraktionsstudie med raske mandlige forsøgspersoner viste, at eksponeringen

for palbociclib var den samme, når en enkelt dosis palbociclib blev administreret samtidigt med flere

doser tamoxifen, som når palbociclib blev administreret alene.

Interaktion mellem palbociclib og fulvestrant

Data fra et klinisk studie med patienter med brystkræft viste, at der ikke var nogen klinisk relevant

interaktion mellem palbociclib og fulvestrant, når disse to lægemidler blev administreret samtidigt.

Interaktion mellem palbociclib og orale kontraceptiva

Der er ikke udført interaktionsstudier med palbociclib og orale kontraceptiva (se pkt. 4.6).

In vitro-studie med transportproteiner

Baseret på in vitro-data forventes palbociclib at hæmme transportmedieret intestinal P-glykoprotein

(P-gp) og brystkræft resistent protein (BCRP). Derfor kan samtidig administration af palbociclib og

lægemidler, som er substrater for P-gp (fx digoxin, dabigatran, colchicin) eller BCRP (fx pravastatin,

rosuvastatin, sulfasalazin), medføre øget virkning og øgede bivirkninger af disse lægemidler.

Baseret på in vitro-data kan palbociclib hæmme genoptagelses-transportøren, organisk-kation-

transportør OCT1 og derved muligvis øge eksponeringen for lægemidler, der er substrater for dette

transportprotein (fx metformin).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/prævention

Kvinder i den fertile alder, som får dette lægemiddel, eller deres mandlige partnere, skal anvende en

sikker præventionsmetode (fx dobbelt barriere) under behandlingen og i mindst 3 uger eller 14 uger

efter endt behandling for henholdsvis kvinder og mænd (se pkt. 4.5).

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af palbociclib til gravide kvinder. Dyreforsøg har

påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). IBRANCE bør ikke anvendes under graviditet eller til

kvinder i den fertile alder, som ikke anvender sikker kontraception.

Amning

Der er ikke udført studier med mennesker eller dyr med henblik på at vurdere palbociclibs indvirkning

på mælkeproduktion, dets tilstedeværelse i human mælk eller virkning på det ammede barn. Det er

ukendt, om palbociclib udskilles i human mælk. Patienter, der får palbociclib, bør ikke amme.

Fertilitet

Der var ingen indvirkning på brunstcyklus (hunrotter) eller parring og fertilitet hos rotter (han- og

hunrotter) i ikke-kliniske reproduktionsstudier, men der er ikke tilgængelige fertilitetsdata for

mennesker. Baseret på fund i hanlige reproduktionsorganer (degeneration af tubuli seminiferi i testes,

epidymal hypospermi, nedsat spermmotilitet og -tæthed og nedsat prostatasekretion) i ikke-kliniske

sikkerhedsstudier, kan mandlig fertilitet blive kompromitteret ved behandling med palbociclib (se pkt.

5.3). Mænd bør derfor overveje sæddeponering før start af behandling med IBRANCE.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

IBRANCE påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Palbociclib kan

dog forårsage træthed, og patienter bør udvise forsigtighed ved kørsel af motorkøretøj eller betjening

af maskiner.

4.8

Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

IBRANCEs samlede sikkerhedsprofil er baseret på puljede data fra 872 patienter, som fik palbociclib i

kombination med endokrin terapi (N = 527 i kombination med letrozol og N = 345 i kombination med

fulvestrant) i randomiserede kliniske studier hos patienter med HR-positiv, HER2-negativ fremskreden

eller metastatisk brystkræft.

De hyppigste (≥ 20 %) bivirkninger af enhver grad, der er rapporteret hos patienter, som fik

palbociclib i randomiserede kliniske studier, var neutropeni, infektioner, leukopeni, træthed, kvalme,

stomatitis, anæmi, diarré, alopeci og trombocytopeni. De hyppigste (≥ 2 %) bivirkninger grad ≥ 3 var

neutropeni, leukopeni, infektioner, anæmi, forhøjet aspartataminotransferase (ASAT), træthed og

forhøjet alaninaminotransferase (ALAT).

Dosisnedsættelse eller doseringsændringer på grund af bivirkninger forekom hos 38,4 % af patienter,

som fik IBRANCE i randomiserede kliniske studier, uafhængigt af kombinationen.

Permanent seponering grundet en bivirkning forekom, uafhængigt af kombinationen, hos 5,2 % af

patienter, som fik IBRANCE i randomiserede kliniske studier

Skema over bivirkninger

Skema 4 viser bivirkningerne fra det puljede datasæt fra tre randomiserede studier. Den mediane

behandlingsvarighed af palbociclib i alle puljede datasæt på tidspunktet for den endelige analyse af

samlet overlevelse (OS) var 14,8 måneder.

Skema 5 viser de laboratorieafvigelser, der blev observeret i puljede datasæt fra 3 randomiserede

studier.

Bivirkningerne er opstillet efter systemorganklasse og hyppighed. Hyppigheden er inddelt i følgende

grupperinger: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10) og ikke almindelig (≥ 1/1.000

til < 1/100). Under de enkelte hyppigheder er de alvorligste bivirkninger nævnt først.

Skema 4.

Bivirkninger baseret på puljede datasæt fra 3 randomiserede studier (N = 872)

Systemorganklasse

Hyppighed

Alle grader

Grad 3

Grad 4

Foretrukken term

a

n (%)

n (%)

n (%)

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget almindelig

Infektioner

516 (59,2)

49 (5,6)

8 (0,9)

Blod og lymfesystem

Meget almindelig

Neutropeni

716 (82,1)

500 (57,3)

97 (11,1)

Leukopeni

424 (48,6)

254 (29,1)

7 (0,8)

Anæmi

258 (29,6)

45 (5,2)

2 (0,2)

Trombocytopeni

194 (22,2)

16 (1,8)

4 (0,5)

Almindelig

Febril neutropeni

12 (1,4)

10 (1,1)

2 (0,2)

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Appetitløshed

152 (17,4)

8 (0,9)

0 (0,0)

Nervesystemet

Almindelig

Dysgeusi

79 (9,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

Øjne

Almindelig

Sløret syn

48 (5,5)

1 (0,1)

0 (0,0)

Tåreflåd

59 (6,8)

0 (0,0)

0 (0,0)

Tørre øjne

36 (4,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Næseblod

ILS/pneumonitis

77 (8,8)

12 (1,4)

0 (0,0)

1 (0,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Stomatitis

264 (30,3)

8 (0,9)

0 (0,0)

Kvalme

314 (36,0)

5 (0,6)

0 (0,0)

Diarré

238 (27,3)

9 (1,0)

0 (0,0)

Opkastning

165 (18,9)

6 (0,7)

0 (0,0)

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Udslæt

158 (18,1)

7 (0,8)

0 (0,0)

Alopeci

234 (26,8)

Ikke relevant

Ikke relevant

Tør hud

93 (10,7)

0 (0,0)

0 (0,0)

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Meget almindelig

Træthed

362 (41,5)

23 (2,6)

2 (0,2)

Asteni

118 (13,5)

14 (1,6)

1 (0,1)

Pyreksi

115 (13,2)

1 (0,1)

0 (0,0)

Undersøgelser

Meget almindelig

Forhøjet ALAT

Forhøjet ASAT

92 (10,6)

99 (11,4)

18 (2,1)

25 (2,9)

1 (0,1)

0 (0,0)

ALAT = alanine aminotransferase; ASAT = aspartate aminotransferase; ILS = interstitiel

lungesygdom; N/n = antal patienter.

Bivirkning identificeret efter markedsføring.

Foretrukne termer er angivet i henhold til MedDRA 17.1.

Infektioner omfatter alle foretrukne termer, der er en del af systemorganklassen Infektioner og

infestationer.

Neutropeni omfatter følgende foretrukne termer: Neutropeni, nedsat neutrofiltal.

Leukopeni omfatter følgende foretrukne termer: Leukopeni, nedsat antal leukocytter.

Anæmi omfatter følgende foretrukne termer: Anæmi, nedsat hæmoglobin, nedsat hæmatokrit.

Trombocytopeni omfatter følgende foretrukne termer: Trombocytopeni, nedsat trombocyttal.

Stomatitis omfatter følgende foretrukne termer: Aftøs stomatitis, cheilitis, glossitis, glossalgi,

mundsår, slimhindeinflammation, orale smerter, orofaryngealt ubehag, orofaryngeal smerte,

stomatitis.

Udslæt omfatter følgende foretrukne termer: Pruritus, makulopapuløst udslæt, kløende udslæt,

erytematøst udslæt, papuløst udslæt, dermatitis, akneiform dermatitis, toksisk hududslæt.

ILS/pneumonitis omfatter alle rapporterede foretrukne termer, der er en del af standardiseret

MedDRA Query Interstitial Lung Disease (smal).

Skema 5.

Laboratorieafvigelser, der blev observet i puljede datasæt fra 3 randomiserede

studier (N=872)

IBRANCE plus letrozol eller

fulvestrant

Komparatorarme*

Laboratorieabnormiteter

Alle

grader

%

Grad 3

%

Grad 4

%

Alle

grader

%

Grad 3

%

Grad 4

%

Fald i leukocytter

97,4

41,8

26,2

Fald i neutrofiltal

95,6

57,5

11,7

17,0

Anæmi

80,1

42,1

Fald i trombocytter

65,2

13,2

Forhøjet ASAT

55,5

43,3

Forhøjet ALAT

46,1

33,2

ASAT = aspartataminotransferase; ALAT = alaninaminotransferase; N = antal patienter; N/A = Ikke relevant.

Bemærk: Laboratorieresultaternes sværhedsgrader angives i henhold til NCI CTCAE version 4.0.

* letrozol eller fulvestrant

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Neutropeni af enhver grad blev samlet set rapporteret hos 716 (82,1 %) patienter, som fik IBRANCE,

uanset kombinationen; neutropeni grad 3 blev rapporteret hos 500 (57,3 %) patienter og neutropeni

grad 4 hos 97 (11,1 %) patienter (se skema 4).

Mediantiden til første episode af enhver grad af neutropeni var 15 dage (12-700 dage), og

medianvarigheden af neutropeni grad ≥ 3 var 7 dage på tværs af 3 randomiserede kliniske studier.

Febril neutropeni er blevet rapporteret hos 0,9 % af de patienter, som fik IBRANCE i kombination

med fulvestrant, og hos 1,7 % af de patienter, der fik palbociclib i kombination med letrozol.

Febril neutropeni blev rapporteret hos ca. 2 % af de patienter, som fik IBRANCE på tværs af det

samlede kliniske program.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle

formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

I tilfælde af overdosering af palbociclib kan der forekomme både gastrointestinal (fx kvalme,

opkastning) og hæmatologisk toksicitet (fx neutropeni), og der bør gives generel understøttende

behandling.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplastiske stoffer, proteinkinasehæmmere, ATC-kode: L01XE33.

Virkningsmekanisme

Palbociclib er en yderst selektiv, reversibel hæmmer af cyclinafhængig kinase (CDK) 4 og 6. Cyclin

D1 og CDK4/6 er downstream for flere signalveje, der fører til celleproliferation.

Farmakodynamisk virkning

Gennem hæmning af CDK4/6 reducerer palbociclib celleproliferation ved at blokere cellens

progression fra G1-fasen til S-fasen i cellecyklussen. Testning af palbociclib i et panel af molekylært

profilerede brystkræftcellelinjer viste en høj aktivitet på luminal brystkræft, især ER-positiv

brystkræft. I de testede cellelinjer var tabet af retinoblastom (Rb) associeret med nedsat aktivitet af

palbociclib. Der blev dog ikke observeret relation mellem Rb1-ekspression og tumorrespons i et

follow-up studie med friske tumorprøver. Tilsvarende blev der ikke observeret nogen sammenhæng,

når man undersøgte responset på palbociclib i in vivo modeller med xenografer fra patienter (PDX-

modeller). De tilgængelige kliniske data er beskrevet i afsnittet om klinisk virkning og sikkerhed (se

pkt. 5.1

Kardial elektrofysiologi

Palbociclibs virkning på QT-intervallet korrigeret for hjertefrekvens (QTc) blev evalueret hos

77 patienter med fremskreden brystkræft ved hjælp af tidsparrede ændringer i elektrokardiogrammet

(EKG), der evaluerede ændringer i forhold til baseline og tilsvarende farmakokinetiske data.

Palbociclib forlængede ikke QTc i klinisk relevant grad ved den anbefalede dosis på 125 mg dagligt

(doseringsplan 3/1).

Klinisk virkning og sikkerhed

Randomiseret fase 3-studie PALOMA-2: IBRANCE i kombination med letrozol

Virkningen af palbociclib i kombination med letrozol versus letrozol plus placebo blev evalueret i et

internationalt, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret, multicenterstudie med parallelle

grupper hos kvinder med ER-positiv, HER2-negativ lokalt fremskreden brystkræft, hvor kurativ

resektion eller strålebehandling ikke var mulig, eller metastatisk brystkræft, som ikke forudgående

havde fået systemisk behandling for deres fremskredne sygdom.

I alt 666 postmenopausale kvinder blev randomiseret i forholdet 2:1 til palbociclib plus letrozol-armen

eller placebo plus letrozol-armen og blev stratificeret iht. sygdomsplacering (visceral versus ikke-

visceral), sygdomsfrit interval fra slutningen af neoadjuverende behandling til sygdomsrecidiv (de

novo metastatisk versus

12 måneder versus > 12 måneder), og iht. typen af forudgående

neoadjuverende kræftbehandling (forudgående hormonbehandling versus ingen forudgående

hormonbehandling). Patienter med fremskreden symptomatisk visceral spredning med risiko for

livstruende komplikationer på kort sigt (herunder patienter med massive ukontrollerede effusioner

(pleural, perikardial, peritoneal), pulmonal lymfangitis og mere end 50 % leverinvolvering) var ikke

egnede til inklusion i studiet.

Patienterne fortsatte med at få den tildelte behandling indtil objektiv sygdomsprogression,

symptomatisk forværring, uacceptabel toksicitet, død eller tilbagetrækning af samtykke, uanset hvad

der indtraf først. Overkrydsning mellem de to behandlingsarme var ikke tilladt.

Patienterne var ligeligt fordelt mellem palbociclib plus letrozol-armen og placebo plus letrozol-armen

mht. demografiske data ved baseline og prognostiske karakteristika. Medianalderen for patienter, der

indgik i dette studie var 62 år (28-89 år), 48,3 % af patienterne havde fået kemoterapi, og 56,3 %

havde fået antihormonbehandling som neoadjuverende behandling forud for diagnosen ”fremskreden

brystkræft”, mens 37,2 % af patienterne ikke havde fået forudgående systemisk neoadjuverende

behandling. Størstedelen af patienterne (97,4 %) havde metastatisk sygdom ved baseline, 23,6 % af

patienterne havde kun knoglesygdom og 49,2 % af patienterne havde visceral sygdom.

Studiets primære endepunkt var investigatorvurderet progressionsfri overlevelse (PFS) iht. Response

Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) v1.1. Sekundære effektendepunkter omfattede

objektiv respons (OR), positiv klinisk respons (clinical benefit response - CBR), sikkerhed og ændring

i livskvalitet (QoL).

Ved skæringsdatoen for data 26. februar 2016 nåede studiet det primære mål, forbedret PFS. Den

observerede hazard ratio (HR) var 0,576 (95 % CI: 0,46-0,72) til fordel for palbociclib plus letrozol

med en p-værdi på < 0,000001 (1-sidet stratificeret log-rank test). Der blev udført en opdateret analyse

af det primære og sekundære endepunkt efter yderligere 15 måneders opfølgning (skæringsdato for

data: 31. maj 2017). Der observeredes i alt 405 PFS-hændelser; henholdsvis 245 hændelser (55,2 %) i

palbociclib plus letrozol-armen og 160 (72,1 %) i komparatorarmen.

Skema 6 viser effektresultaterne baseret på den primære og den opdaterede analyse fra PALOMA-2

studiet ud fra investigators vurdering og den uafhængige gennemgang.

Skema 6.

PALOMA-2 (intent-to-treat population) - Effektresultater baseret på den primære og

den opdaterede skæringsdato

Primær analyse

(26. februar 2016 som skæringsdato)

Opdateret analyse

(31. maj 2017 som skæringsdato)

IBRANCE

plus letrozol

(N = 444)

Placebo

plus letrozol

(N = 222)

IBRANCE

plus letrozol

(N = 444)

Placebo

plus letrozoll

(N = 222)

Progressionsfri overlevelese baseret på investigators vurdering

Antal hændelser (%)

194 (43,7)

137 (61,7)

245 (55,2)

160 (72,1)

Median PFS (måneder

(95 % CI))

24,8 (22,1, NE)

14,5 (12,9-17,1)

27,6 (22,4-30,3)

14,5 (12,3-17,1)

Hazard ratio ((95 % CI)

og p-værdi)

0,576 (0,463-0,718), p<0,000001

0,563 (0,461-0,687), p<0,000001

Progressionsfri overlevelse baseret på uafhængig vurdering

Antal hændelser (%)

152 (34,2)

96 (43,2)

193 (43,5)

118 (53,2)

Median PFS (måneder

(95 % CI))

30,5 (27,4, NE)

19,3 (16,4-30,6)

35,7 (27,7-38,9)

19,5 (16,6-6,6)

Hazard ratio (95 % CI)

og 1-sidet p-værdi

0,653 (0,505-0,844), p=0,000532

0,611 (0,485-0,769), p=0,000012

OR* (% (95 % CI))

46,4 (41,7-51,2)

38,3 (31,9-45,0)

47,5 (42,8-52,3)

38,7(32,3-45,5)

OR* målbar sygdom (%

(95 % CI))

60,7 (55,2-65,9)

49,1 (41,4-56,9)

62,4 (57,0-67,6)

49,7 (42,0-57,4)

CBR* (% (95 % CI))

85,8 (82,2-88,9)

71,2 (64,7-77,0)

85,6 (82,0-88,7)

71,2 (64,7-77,0)

N=antal patienter; CI=konfidensinterval; NE=ikke estimerbart; OR=objektiv respons; CBR=positiv klinisk

respons (clinical benefit response); PFS=progressionsfri overlevelse.

* Sekundære endepunktsresultater er baseret på bekræftet og ubekræftet respons iht. RECIST 1.1.

Kaplan-Meier-kurverne over PFS baseret på 31. maj 2017 som skæringsdato er vist i figur 1 herunder.

Figur 1.

Kaplan-Meier-kurver over progressionsfri overlevelse (investigators vurdering,

intent-to-treat population) – PALOMA-2 studie (31. maj 2017)

PAL=palbociclib; LET=letrozol; PCB=placebo.

Der blev udført en række præspecificerede PFS-analyser i undergrupper baseret på prognostiske

faktorer og baseline-egenskaber for at undersøge den interne overensstemmelse af

behandlingseffekten. Der blev observeret en reduktion i risikoen for sygdomsprogression eller død til

fordel for palbociclib plus letrozol-armen i alle patientundergrupper, defineret iht.

stratifikationsfaktorer og baseline-karakteristika i den primære og i den opdaterede analyse.

Ved skæringsdatoen for data 31. maj 2017 sås reduktion i risiko i følgende undergrupper fortsat: (1)

patienter med enten viscerale metastaser (HR 0,62 [95 % CI: 0,47; 0,81], median progressionsfri

overlevelse [mPFS] 19,3 måneder versus 12,3 måneder) eller uden viscerale metastaser (HR 0,50 [95

% CI: 0,37; 0,67], mPFS 35,9 måneder versus 17,0 måneder) og (2) patienter med enten kun

knoglesygdom (HR 0,41 [95 % CI: 0,26; 0,63], mPFS 36,2 måneder versus 11,2 måneder) eller uden

kun-knoglesygdom (HR 0,62 [95 % CI: 0,50; 0,78], mPFS 24,2 måneder versus 14,5 måneder). Der

blev også observeret en reduktion i risiko for sygdomsprogression eller død i palbociclib plus letrozol-

armen hos 512 patienter med tumor testet positiv for Rb-proteinekspression ved immunhistokemi

(IHC) (HR 0,543 [95 % CI: 0,433; 0,681], mPFS 27,4 måneder versus 13,7 måneder). Hos de 51 IHC

Rb-ekspression negative patienter, var forskellen mellem behandlingsarmene ikke statistisk signifikant

(HR 0.868 [95% CI: 0.424; 1.777], mPFS 23.2 versus 18.5 måneder) henholdsvis i palbociclib plus

letrozol-armen versus placebo plus letrozol-armen.

Yderligere effektmål (objektiv respons (OR) og tid til respons (TTR)) vurderet i sub-grupper af

patienter med eller uden visceral sygdom, baseret på den opdaterede skæringsdato 31. maj 2017, er

vist i skema 7.

Tid (måneder)

palbociclib+letrozole

placebo+letrozole

PAL+LET

PCB+LET

Antal patienter med risiko

Placebo + letrozol

Palbociclib + letrozol

Tid (måned)

Antal patienter med risiko

Sandsynlighed for progressionsfri overlevelse (%)

Skema 7.

Effektresultater hos patienter med visceral eller ikke-visceral sygdom fra PALOMA–2

studiet (intent-to-treat population, 31. maj 2017 som skæringsdato)

Visceral sygdom

ikke-visceral sygdom

IBRANCE

plus letrozol

(N=214)

Placebo

plus letrozol

(N=110)

IBRANCE

plus letrozol

(N=230)

Placebo

plus letrozol

(N=112)

OR (% (95 % CI))

59,8

(52,9-66,4)

46,4

(36,8-56,1)

36,1

(29,9-42,7)

31,3

(22,8-40,7)

TTR, Median (måneder

(interval))

(2,0-30,4)

(2,6-27,9)

(2,1-27,8)

(2,6-22,2)

N=antal patienter; CI=konfidensinterval; OR=objektiv respons baseret på bekræftet og ubekræftet respons iht.

RECIST 1.1; TTR=tid til første tumorrespons.

På tidspunktet for de opdaterede analyser var mediantiden fra randomisering til den anden

efterfølgende kræftbehandling 38 måneder i palbociclib + letrozol-armen og 28,8 måneder i placebo +

letrozol-armen, HR 0,73 (95% CI: 0,58-0,91).

Randomiseret fase 3-studie PALOMA-3: IBRANCE i kombination med fulvestrant

Virkningen af palbociclib i kombination med fulvestrant versus fulvestrant plus placebo blev evalueret

i et internationalt, randomiseret, dobbeltblind multicenterstudie med parallelle grupper hos kvinder

med HR-positiv, HER2-negativ lokalt fremskreden brystkræft, hvor kurativ resektion eller

strålebehandling ikke var muligt, eller metastatisk brystkræft, uanset deres menopausale status, hvor

sygdommen havde progredieret efter forudgående endokrin terapi i det neoadjuverende eller

metastatiske scenario.

I alt 521 præ-, peri- og postmenopausale kvinder, hvor sygdommen havde progredieret ved eller inden

for 12 måneder efter afslutning af adjuverende endokrin terapi eller ved eller inden for 1 måned efter

forudgående endokrin terapi for fremskreden sygdom, blev randomiseret i forholdet 2:1 til palbociclib

plus fulvestrant eller placebo plus fulvestrant og stratificeret iht. dokumenteret følsomhed overfor

forudgående hormonbehandling, menopausal status ved inklusion i studiet (præ-/peri - versus

postmenopausal) samt tilstedeværelse af viscerale metastaser. Præ-/perimenopausale kvinder fik

LHRH-agonisten goserelin. Patienter med fremskreden/metastatisk symptomatisk visceral spredning,

der på kort sigt havde risiko for livstruende komplikationer (herunder patienter med massive

ukontrollerede effusioner (pleural, perikardial, peritoneal), pulmonal lymfangitis og mere end 50 %

leverinvolvering) var ikke egnede til inklusion i studiet.

Patienterne fortsatte med at få den tildelte behandling indtil objektiv sygdomsprogression,

symptomforværring, uacceptabel toksicitet, død eller tilbagetrækning af samtykke, uanset hvad der

indtraf først. Overkrydsning mellem de to behandlingsarme var ikke tilladt.

Patienterne var ligeligt fordelt mellem palbociclib plus fulvestrant-armen og placebo plus fulvestrant-

armen mht. demografiske data ved baseline og prognostiske karakteristika. Den mediane alder for

patienter inkluderet i studiet var 57 år (29-88 år). Størstedelen af patienterne i begge behandlingsarme

var hvide, havde dokumenteret følsomhed for forudgående hormonbehandling og var

postmenopausale. Omkring 20 % af patienterne var præ-/perimenopausale. Alle patienter havde fået

forudgående systemisk behandling og de fleste patienter i begge behandlingsarme havde forudgående

fået kemoterapi for deres primære diagnose. Mere end halvdelen (62 %) havde ECOG-performance-

status 0, 60 % havde viscerale metastaser, og 60 % havde fået mere end en forudgående

hormonbehandling for deres primære diagnose.

Studiets primære endepunkt var investigatorvurderet progressionsfri overlevelse (PFS) i henhold til

RECIST 1.1. Understøttende PFS-analyser var baseret på en central, uafhængig radiologisk

gennemgang. Sekundære endepunkter omfattede OR, CBR, samlet overlevelse (OS), sikkerhed og tid

indtil forværring (TTD) for smerte-endepunktet.

Studiet opfyldte det primære endepunkt mht. forlængelse af investigatorvurderet progressionsfri

overlevelse (PFS) ved interim-analysen, som blev foretaget med 82 % af de planlagte PFS-hændelser.

Resultaterne krydsede den præspecificerede Haybittle-Peto-effektgrænse (α = 0,00135) og viste en

statistisk signifikant forlængelse af PFS og en klinisk relevant virkning af behandlingen. En senere

opdatering af effektdata er vist i skema 8.

Efter en median opfølgningstid på 45 måneder blev en endelig OS-analyse udført baseret på 310

hændelser (60 % af randomiserede patienter). Der blev observeret en 6,9 måneders forskel i median

OS i palbociclib plus fulvestrant-armen sammenlignet med placebo plus fulvestrant-armen. Dette

resultat var ikke statistisk signifikant ved det præspecificerede signifikansniveau på 0,0235 (1-sidet). I

placebo plus fulvestrant-armen fik 15,5 % af randomiserede patienter palbociclib og andre CDK-

hæmmere som efterfølgende behandlinger efter progression.

Resultaterne fra investigatorvurderet PFS og endelige OS-data fra PALOMA-3-studiet vises i skema 8.

De relevante Kaplan-Meier-kurver vises i henholdsvis figur 2 og 3.

Skema 8 - Effektdata – PALOMA-3 (investigatorvurderet, intent-to-treat-population)

Opdateret analyse

(23. oktober 2015som skæringsdato)

IBRANCE

plus fulvestrant

(N = 347)

Placebo

plus fulvestrant

(N = 174)

Progressionsfri overlevelse (PFS)

Antal hændelser (%)

200 (57,6)

133 (76,4)

Median måneder (95 % CI)

11,2 (9,5-12,9)

4,6 (3,5-5,6)

Hazard ratio (95 % CI) og

værdi

0,497 (0,398-0,620), p < 0,000001

Sekundære endepunkter*

OR % (95 % CI)

26,2 (21,7-31,2)

13,8 (9,0-19,8)

OR (målbar sygdom) % (95 % CI)

33,7 (28,1-39,7)

17,4 (11,5-24,8)

CBR % (95 % CI)

68,0 (62,8-72,9)

39,7 (32,3-47,3)

Endelig samlet overlevelse (OS)

(13. april 2018 som skæringsdato)

Antal hændelser (%)

201 (57,9)

109 (62,6)

Median [måneder (95 % CI)]

34,9 (28,8-40.0)

28,0 (23,6-34,6)

Hazard ratio (95% CI) og p-værdi

0,814 (0,644-1,029)

p=0,0429

†*

CBR = positiv klinisk respons (clinical benefit response), CI = konfidensinterval, N = antal patienter, OR =

objektiv respons.

Sekundære endepunktsresultater er baseret på bekræftet og ubekræftet respons iht. RECIST 1.1.

*Ikke statistisk signifikant

1-sidet p-værdi fra log-rank test stratificeret efter tilstedeværelse af viscerale metastaser og følsomhed overfor

tidligere endokrinbehandling pr. randomisering.

Figur 2.

Kaplan-Meier-kurver over progressionsfri overlevelse (investigatorvurderet,

intent-to-treat-population) – PALOMA-3 studiet (23. oktober 2015 som

skæringsdato)

Time (Month)

Progression-Free Survival Probability (%)

palbociclib+fulvestrant

placebo+fulvestrant

PAL+FUL

PCB+FUL

Number of patients at risk

FUL = fulvestrant, PAL = palbociclib, PCB = placebo

Der blev observeret en reduktion i risikoen for sygdomsprogression eller død i palbociclib plus

fulvestrant-armen i alle patientundergrupper defineret iht. stratifikationsfaktorer og baseline-

karakteristika. Dette var evident for præ-/perimenopausale kvinder (HR 0,46 [95 % CI: 0,28-0,75]) og

postmenopausale kvinder (HR 0,52 [95 % CI: 0,40-0,66]) og patienter med visceral metastatisk

sygdom (HR 0,50 [95 % CI: 0,38-0,65]) og patienter med ikke-visceral metastatisk sygdom (HR 0,48

[95 % CI: 0,33-0,71]). Ved metastatisk sygdom blev der også observeret en fordel, uanset om antallet

af forudgående behandlingslinjer var 0 (HR 0,59 [95 % CI: 0,37-0,93]), 1 (HR 0,46 [95 % CI: 0,32-

0,64]), 2 (HR 0,48 [95 % CI: 0,30-0,76]), eller ≥ 3 (HR 0,59 [95 % CI: 0,28-1,22]).

Sandsynlighed for progressionsfri overlevelse (%)

Tid (måned)

Antal patienter med risiko

Palbociclib + fulvestrant

Placebo + fulvestrant

Figur 3.

Kaplan-Meier-kurver over samlet overlevelse (intent-to-treat-population) –

PALOMA-3 studiet (13. april 2018 som skæringsdato)

FUL = fulvestrant, PAL = palbociclib, PCB = placebo

Yderligere effektmål (OR og TTR) vurderet i sub-grupper af patienter med eller uden visceral sygdom

er vist i skema 9.

Skema 9 - Effektdata ved visceral og ikke-visceral sygdom fra PALOMA-3 studiet (intent-to-

treat population)

Visceral sygdom

Uden visceral sygdom

IBRANCE

plus letrozol

(N=206)

Placebo

plus letrozol

(N=105)

IBRANCE

plus letrozol

(N=141)

Placebo

plus letrozol

(N=69)

OR [% 95 % CI]

35,0

(28,5 - 41,9)

13,3

(7,5 - 21,4)

13,5

(8,3 - 20,2)

14,5

(7,2 - 25,0)

TTR, median

[måneder (interval)]

(3,5 - 16,7)

(3,5 - 16,7)

(1,9 - 13,7)

(3,4 - 3,7)

N = antal patienter; CI = konfidensinterval; OR = objektiv respons baseret på bekræftet og ubekræftet respons

iht. RECIST 1.1; TTR = tid til første tumorrespons.

Patientrapporterede symptomer blev vurderet ved hjælp af spørgeskema fra European Organisation

for Research and Treatment of Cancer (EORTC) vedrørende livskvalitet (QLQ)-C30 og dets Breast

Cancer Module (EORTC QLQ-BR23). Ialt 335 patienter i palbociclib plus fulvestrant-armen og 166

patienter i fulvestrant-armen alene udfyldte spørgeskemaet ved baseline og ved mindst et

efterfølgende besøg.

Tid til forværring var præspecificeret som tiden mellem baseline og første forekomst af en ≥ 10 point

stigning fra baseline i score for smertesymptomer. Tillæg af palbociclib til fulvestrant resulterede i en

symptomfordel ved signifikant at forsinke tiden til forværring af smertesymptomer sammenlignet med

placebo plus fulvestrant (median 8,0 måneder versus 2,8 måneder. HR = 0,64 [95 % CI 0,49, 0,85], p

< 0,001).

palbociclib+fulvestrant

placebo+fulvestrant

Antal patienter med risiko

Tid (Måned)

PAL+FUL

PCB+FUL

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med IBRANCE i alle undergrupper af den pædiatriske population ved behandlingen af brystkræft

(se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Palbociclibs farmakokinetik blev karakteriseret hos patienter med solide tumorer herunder

fremskreden brystkræft og hos raske frivillige.

Absorption

Palbociclibs gennemsnitlige C

observeres normalt mellem 6 til 12 timer efter oral administration.

Palbociclibs gennemsnitlige, absolutte biotilgængelighed efter en oral dosis på 125 mg er 46 %. I

doseringsområdet fra 25 mg til 225 mg steg arealet under kurven (AUC) og C

generelt proportionalt

med dosis. Steady state blev nået inden for 8 dage ved gentagen dosering en gang dagligt. Ved

gentagen administration en gang dagligt akkumuleres palbociclib med en median akkumulationsratio

på 2,4 (1,5-4,2).

Effekt af føde

Palbociclibs absorption og eksponering var meget lav hos ca. 13 % af populationen ved den fastende

tilstand. Eksponeringen for palbociclib steg ved fødeindtagelse i en lille undergruppe af populationen,

men ændrede ikke eksponeringen for palbociclib i resten af populationen i et klinisk relevant omfang.

Palbociclib AUC

og C

steg med 21 % og 38 %, når det blev givet med fedtholdig mad

sammenlignet med, når palbociclib blev givet i fastende tilstand (over natten), med 12 % og 27 %, når

det blev givet med fedtfattig mad, og med 13 % og 24 %, når mad med moderat fedtindhold blev givet

1 time før og 2 timer efter dosering af palbociclib. Derudover reducerede fødeindtagelse væsentligt

den inter-individuelle og intra-individuelle variabiliteten af eksponeringen for palbociclib. Baseret på

disse resultater skal palbociclib tages med mad (se pkt. 4.2).

Fordeling

Bindingen af palbociclib til humane plasmaproteiner in vitro var ~85 % uafhængigt af

koncentrationen. Den gennemsnitlige fraktion af ubundet (f

) palbociclib i humant plasma in vivo

forøgedes i takt med forværret leverfunktion. Der sås ingen klar tendens i den gennemsnitlige f

palbociclib i humant plasma in vivo ved forværret nyrefunktion. In vitro optages palbociclib primært i

humane hepatocytter via passiv diffusion. Palbociclib er ikke substrat for OATP1B1 eller OATP1B3.

Biotransformation

In vitro- og in vivo-studier tyder på, at palbociclib gennemgår en omfattende hepatisk metabolisme hos

mennesker. Efter oral administration af en enkelt dosis på 125 mg [

C]palbociclib til mennesker blev

palbociclib primært metaboliseret via oxidation og sulfatering med acylatering og glukuronidering

som mindre væsentlige metaboliseringsveje. Palbociclib cirkulerede primært som uomdannet

lægemiddel i plasma.

Størstedelen af palbociclib blev udskilt som metabolitter. I fæces var sulfaminsyrekonjugatet af

palbociclib den vigtigste lægemiddelrelaterede komponent og udgjorde for 25,8 % af den

administrerede dosis. In vitro-studier med humane hepatocytter, lever-cytosol og S9-fraktioner og

rekombinant sulfotransferase-(SULT) enzymer viste, at palbociclib hovedsageligt metaboliseres af

CYP3A og SULT2A1.

Elimination

Den geometrisk gennemsnitlige tilsyneladende orale clearance (CL/F) af palbociclib var 63 l/time, og

den gennemsnitlige plasma eliminationshalveringstid var 28,8 timer hos patienter med fremskreden

brystkræft. Hos 6 raske mandlige forsøgspersoner, som fik en enkelt oral dosis [

C] palbociclib, blev

der mediant genfundet 92 % af den samlede administrerede radioaktive dosis efter 15 dage. Fæces

(74 % af dosis) var hovedeliminationsvejen, og 17 % af dosis blev genfundet i urin. Henholdsvis 2 %

og 7 % af den administrerede dosis blev genfundet som uomdannet palbociclib i fæces og urin.

In vitro hæmmer palbociclib ikke CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 og 2D6 og inducerer ikke

CYP1A2, 2B6, 2C8 og 3A4 ved klinisk relevante koncentrationer.

In vitro-evalueringer tyder på, at palbociclib har lille potentiale for at hæmne organisk

aniontransporter (OAT)1, OAT3, organisk kationtransporter (OCT)2, organisk anion-transport-

polypeptid (OATP)1B1, OATP1B3 og galdesalteksportpumpe (BSEP) ved klinisk relevante

koncentrationer.

Særlige populationer

Alder, køn og kropsvægt

Baseret på en populationsfarmakokinetisk analyse af 183 patienter med kræft (50 mandlige og

133 kvindelige patienter i en alder fra 22 til 89 år, og en kropsvægt fra 38 til 123 kg) har køn ingen

indvirkning på eksponeringen for palbociclib, og alder og kropsvægt har ingen klinisk signifikant

indvirkning på eksponeringen for palbociclib.

Pædiatrisk population

Palbociclibs farmakokinetik er ikke blevet evalueret hos patienter < 18 år.

Nedsat leverfunktion

Data fra et farmakokinetisk studie med forsøgspersoner med varierende grader af leverfunktion

indikerer, at eksponering for ubundet palbociclib (ubundet AUC

) faldt med 17 % hos

forsøgspersoner med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh-klasse A) og forøgedes med henholdsvis

34 % og 77 % hos forsøgspersoner med moderat (Child-Pugh-klasse B) og svært (Child-Pugh-klasse

C) nedsat leverfunktion sammenlignet med forsøgspersoner med normal leverfunktion.

Maksimalværdi for palbociclib ubundet eksponering (ubundet C

) blev forøget med henholdsvis

7 %, 38 % og 72 % for let, moderat og svært nedsat leverfunktion i forhold til personer med normal

leverfunktion. Herudover viste en populationsfarmakokinetisk analyse af 183 patienter med

fremskreden kræft, hvoraf 40 patienter havde let nedsat leverfunktion baseret på National Cancer

Institute (NCI)-klassificeringen (total-bilirubin ≤ øverste grænse for normal (ULN) og aspartat

aminotransferase (ASAT) > ULN eller total-bilirubin > 1,0 til 1,5 × (ULN) og enhver ASAT), at let

nedsat leverfunktion ingen indvirkning har på palbociclibs farmakokinetik (PK).

Nedsat nyrefunktion

Data fra et farmakokinetisk studie med forsøgspersoner med varierende grader af nyrefunktion

indikerer, at total palbociclib eksponering (AUC

) forøgedes med henholdsvis 39 %, 42 % og 31 %

ved let (60 ml/min<CrCl<90 ml/min), moderat (30 ml/min<CrCl<60 ml/min) og svært

(CrCl<30 ml/min) nedsat nyrefunktion i forhold til forsøgspersoner med normal (CrCl>90 ml/min)

nyrefunktion. Maksimal (C

) eksponering for palbociclib blev forøget med henholdsvis 17 %, 12 %

og 15 % for let, moderat og svært nedsat nyrefunktion i forhold til forsøgspersoner med normal

nyrefunktion. Herudover viste en populationsfarmakokinetisk analyse af 183 patienter med

fremskreden kræft, hvoraf 73 patienter havde let nedsat nyrefunktion og 29 patienter havde moderat

nedsat nyrefunktion, at let og moderat nedsat nyrefunktion ingen indvirkning har på PK for

palbociclib. Palbociclibs farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos patienter som har behov for

hæmodialyse.

Etnisk oprindelse

I et farmakokinetisk studie med raske forsøgspersoner, var værdier for AUC

og C

af palbociclib

henholdsvis 30 % og 35 % højere hos japanske forsøgspersoner sammenlignet med ikke-asiatiske

forsøgspersoner efter en oral enkeltdosis. Dette fund blev dog ikke konsistent reproduceret i

efterfølgende studier med japanske eller asiatiske brystkræftpatienter efter multipel dosering. Baseret

på en analyse af den kumulative farmakokinetik, sikkerheds- og effektivitetsdata på tværs af asiatiske

og ikke-asiatiske populationer betragtes dosisjustering på basis af asiatisk race som unødvendig.

5.3

Non-kliniske sikkerhedsdata

Fund vedrørende det primære målorgan med potentiel relevans for mennesker omfattede virkninger på

blod-lymfesystemet og hanlige forplantningsorganer hos rotter og hunde i studier af op til 39 ugers

varighed. Virkning på glucosemetabolismen forbundet med fund i bugspytkirtlen og sekundære

virkninger på øjne, tænder, nyrer og fedtvæv blev kun set hos rotter i studier af ≥ 15 ugers varighed,

og knogleændringer blev kun observeret hos rotter efter 27 ugers dosering. Denne systemiske

toksicitet blev normalt observeret ved klinisk relevante eksponeringer baseret på AUC. Der blev

derudover identificeret kardiovaskulære virkninger (QTc-forlængelse, nedsat hjertefrekvens og

forlænget RR-interval og forhøjet systolisk blodtryk) ved telemetri hos hunde ved ≥ 4 gange den

kliniske eksponering baseret på C

. Reversibilitet af virkningerne på glucose-homøostase,

bugspytkirtel, øjne, nyrer og knogle blev ikke påvist efter en 12-ugers periode uden dosering, men der

blev observeret delvis til fuld reversering af virkningerne på blod-lymfesystemet og på hanlige

forplantningsorganer, tænder og fedtvæv.

Karcinogenicitet

Palbociclibs karcinogene potentiale blev vurderet i et seks måneders forsøg med transgene mus og i et

toårigt forsøg med rotter. Palbociclib var ikke karcinogent hos transgene mus ved doser på op til

60 mg/kg/dag (No Observed Effect Level [NOEL], ca. 11 gange den kliniske humane eksponering

baseret på AUC). Palbociclib-relaterede neoplastiske fund hos rotter omfattede en øget forekomst af

mikroglialcelletumorer i det centrale nervesystem hos hanrotter ved 30 mg/kg/dag; der var ingen

neoplastiske fund hos hunrotter ved enhver dosis på op til 200 mg/kg/dag. Det observerede NOEL for

palbociclib-relateret karcinogenicitet var på henholdsvis 10 mg/kg/dag (ca. 2 gange den kliniske

humane eksponering baseret på AUC) og 200 mg/kg/dag (ca. 4 gange den kliniske humane

eksponering baseret på AUC) hos hanner og hunner. Relevansen af disse neoplastiske fund hos

hanrotterne er ukendt for mennesker.

Genotoksicitet

Palbociclib var ikke mutagent i en bakteriel tilbagemutationtest (Ames) og inducerede ikke

strukturelle kromosomafvigelser i den humane in vitro lymfocyt kromosomafvigelsestest.

Via en aneugen mekanisme inducerede palbociclib mikronuklei i ovarieceller fra kinesiske hamstere in

vitro og i knoglemarven hos hanrotter ved doser ≥ 100 mg/kg/dag. Eksponeringen hos dyr ved

niveauet for ikke observeret effekt for at inducere aneuploidi var ca. 7 gange den humane kliniske

eksponering baseret på AUC.

Forringelse af fertilitet

Palbociclib påvirkede ikke parring eller fertilitet hos hunrotter uanset den testede dosis på op til

300 mg/kg/dag (ca. 3 gange den humane kliniske eksponering baseret på AUC), og der blev ikke

observeret negative virkninger på forplantningsorganer i toksicitetsstudier med gentagen indgift på op

til 300 mg/kg/dag hos hunrotter og 3 mg/kg/dag hos hunhunde (henholdsvis ca. 5 og 3 gange den

humane kliniske eksponering baseret på AUC).

Palbociclib anses for at have en potentiel negativ virkning på reproduktion og fertilitet hos mænd

baseret på ikke-kliniske fund hos rotter og hunde. Palbociclib-relaterede fund i testes, epididymis,

prostata og sædblære omfattede nedsat organvægt, atrofi eller degeneration, hypospermi, intratubulært

celleaffald, lavere spermmotilitet og -tæthed og nedsat sekretion. Disse fund blev observeret hos rotter

og/eller hunde ved eksponeringer på henholdsvis

9 gange eller subterapeutisk niveau sammenlignet

med human klinisk eksponering baseret på AUC. Delvis reversibilitet af virkninger på

forplantningsorganer blev observeret hos hanrotter og hanhunde efter en periode på henholdsvis 4 og

12 uger uden dosering. Trods disse fund på mandlige forplantningsorganer var der ingen påvirkning af

parring eller fertilitet hos hanrotter ved forventede eksponeringsniveauer på 13 gange den kliniske

humane eksponering baseret på AUC.

Udviklingstoksicitet

Palbociclib er en reversibel hæmmer af cyclinafhængig kinase 4 og 6, som begge er involverede i

reguleringen af cellecyklussen. Der kan derfor være risiko for fosterskader ved anvendelse under

graviditet. Palbociclib var føtotoksisk hos drægtige dyr. Der blev observeret en øget forekomst af en

skeletvariation hos rotter (øget forekomst af et ribben ved den syvende halshvirvel) ved

≥ 100 mg/kg/dag. Der blev observeret reduceret fostervægt ved en maternel toksisk dosis på

300 mg/kg/dag hos rotter (3 gange den kliniske eksponering baseret på AUC), og en øget forekomst af

skeletvariationer, herunder de små falanges i forbenene, ved en maternel toksisk dosis på

20 mg/kg/dag hos kaniner (4 gange den kliniske eksponering baseret på AUC). Faktisk føtal

eksponering og placentapassage er ikke blevet undersøgt.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Mikrokrystallinsk cellulose

Lactosemonohydrat

Natriumstivelsesglykolat type A

Vandfri kolloid silica

Magnesiumstearat

Kapselskal

Gelatine

Jernoxid, rød (E172)

Jernoxid, gul (E172)

Titandioxid (E171)

Prægeblæk

Shellack

Titandioxid (E171)

Ammoniumhydroxid (28% opløsning)

Propylenglykol

Simeticon

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

4 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC/PCTFE/PVC/Al blisterkort indeholdende 7 hårde kapsler (1 kapsel pr. bobbel). Hver æske

indeholder 21 hårde kapsler (3 blisterkort pr. æske) eller 63 hårde kapsler (9 blisterkort pr. æske).

Beholder af HDPE med et låg af PP indeholdende 21 hårde kapsler.

Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

IBRANCE 75 mg hårde kapsler

EU/1/16/1147/001

EU/1/16/1147/002

EU/1/16/1147/007

IBRANCE 100 mg hårde kapsler

EU/1/16/1147/003

EU/1/16/1147/004

EU/1/16/1147/008

IBRANCE 125 mg hårde kapsler

EU/1/16/1147/005

EU/1/16/1147/006

EU/1/16/1147/009

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 9. november 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger. Se i

pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

IBRANCE 75 mg filmovertrukne tabletter

IBRANCE 100 mg filmovertrukne tabletter

IBRANCE 125 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

IBRANCE 75 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 75 mg palbociclib.

IBRANCE 100 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 100 mg palbociclib.

IBRANCE 125 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 125 mg palbociclib.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet.

IBRANCE 75 filmovertrukne tabletter

Runde, 10,3 mm, lyslilla, filmovertrukne tabletter præget med ”Pfizer” på den ene side og ”PBC 75”

på den anden side.

IBRANCE 100 mg filmovertrukne tabletter

Ovale, 15,0 x 8,0 mm, grønne, filmovertrukne tabletter præget med ”Pfizer” på den ene side og ”PBC

100” på den anden side.

IBRANCE 125 mg filmovertrukne tabletter

Ovale, 16,2 x 8,6 mm, lyslilla, filmovertrukne tabletter præget med ”Pfizer” på den ene side og ”PBC

125” på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

IBRANCE er indiceret til behandling af hormonreceptor (HR)-positiv, human epidermal

vækstfaktorreceptor 2 (HER2)-negativ lokalt fremskreden eller metastatisk brystkræft:

i kombination med en aromatasehæmmer;

i kombination med fulvestrant hos kvinder, som forudgående har fået endokrin terapi (se

pkt. 5.1)

Endokrin terapi skal kombineres med en luteiniserende hormon-frigivende hormon (LHRH)-agonist

hos præ- og perimenopausale kvinder.

4.2

Dosering og administration

Behandlingen med IBRANCE skal initieres og superviseres af en læge med erfaring i administration

af lægemidler mod kræft.

Dosering

Den anbefalede dosis er 125 mg palbociclib en gang dagligt i 21 konsekutive dage efterfulgt af 7 dage

uden behandling (doseringsplan 3/1), så et komplet cyklusforløb består af 28 dage. Behandlingen med

IBRANCE bør fortsætte, så længe patienten har klinisk gavn af behandlingen, eller indtil uacceptabel

toksicitet.

Ved samtidig administration af palbociclib skal aromatasehæmmeren administreres i henhold til

dosisplanen angivet i produktresuméet. Behandling af præ- og perimenopausale kvinder med

kombinationen palbociclib plus en aromatasehæmmer skal altid kombineres med en LHRH-agonist (se

pkt. 4.4).

Ved samtidig administration af palbociclib er den anbefalede dosis af fulvestrant 500 mg

intramuskulært på dag 1, 15, 29 og derefter én gang om måneden. Se produktresuméet for fulvestrant

for yderligere oplysninger. Præ-/perimenopausale kvinder skal behandles med en LHRH-agonist i

henhold til lokal klinisk praksis inden start af behandling med kombinationen palbociclib plus

fulvestrant og under hele behandlingen.

Patienterne skal opfordres til at tage dosis på omtrent samme tidspunkt hver dag. Hvis en patient kaster

op eller glemmer en dosis, må der ikke tages en ekstra dosis samme dag. Den næste dosis skal tages på

det sædvanlige tidspunkt.

Dosisjustering

Det anbefales at justere dosis af IBRANCE på basis af individuel sikkerhed og tolerabilitet.

Håndtering af visse bivirkninger kan kræve midlertidig seponering/udsættelse af behandlingen og/eller

dosisnedsættelse eller permanent seponering i henhold til de anbefalinger for dosisnedsættelse, som er

angivet i skema 1, 2 og 3 (se pkt. 4.4 og 4.8).

Skema 1.

Anbefalede dosisjusteringer af IBRANCE ved bivirkninger

Dosisniveau

Dosis

Anbefalet dosis

125 mg/dag

Første dosisnedsættelse

100 mg/dag

Anden dosisnedsættelse

75 mg/dag*

*Hvis yderligere dosisnedsættelse til under 75 mg/dag er nødvendig, skal behandlingen seponeres.

Komplet blodtælling skal udføres inden start af behandling med IBRANCE og i begyndelsen af hvert

cyklusforløb samt på dag 15 i de første 2 cyklusforløb samt ved klinisk indikation.

Hos patienter, som får neutropeni af højst grad 1 eller 2 i de første 6 cyklusforløb, skal komplet

blodtælling ved efterfølgende cyklusforløb monitoreres hver 3. måned, inden start af et cyklusforløb

samt ved klinisk indikation.

Inden administration af IBRANCE anbefales et absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.000/mm

trombocyttal ≥ 50.000/mm

Skema 2.

Dosisjustering og håndtering af IBRANCE- Hæmatologisk toksicitet

CTCAE-grad

Dosisjustering

Grad 1 eller 2

Dosisjustering ikke nødvendig.

Grad 3

Dag 1 i cyklusforløbet:

Udsæt IBRANCE, indtil bedring til grad ≤ 2, og gentag komplet

blodtælling inden for 1 uge. Ved bedring til grad ≤ 2, start næste

cyklusforløb på samme dosisniveau.

Dag 15 i de første 2 cyklusforløb:

I tilfælde af grad 3 på dag 15, fortsæt med IBRANCE på det

nuværende dosisniveau for at fuldføre cyklusforløbet, og gentag

komplet blodtælling på dag 22.

I tilfælde af grad 4 på dag 22, se retninglinjerne herunder for grad 4

dosisjustering.

Overvej dosisnedsættelse i tilfælde af længerevarende (> 1 uge)

restitution fra neutropeni grad 3 eller tilbagevendende neutropeni grad

3 på dag 1 i efterfølgende behandlingsforløb.

Grad 3 ANC

(< 1.000 til 500/mm

+ feber ≥ 38,5 ºC

og/eller infektion

På ethvert tidspunkt:

Udsæt IBRANCE indtil bedring til grad ≤ 2

Genoptag behandling med næste lavere dosis.

Grad 4

På ethvert tidspunkt:

Udsæt IBRANCE indtil bedring til grad ≤ 2

Genoptag med næste lavere dosis.

Klassifikation iht. CTCAE 4.0.

ANC = absolutte neutrofiltal, CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events, LLN =

nedre normalgrænse

Skemaet gælder for alle hæmatologiske bivirkninger undtagen lymfopeni (medmindre de er

forbundet med kliniske hændelser, som for eksempel opportunistiske infektioner)

ANC: Grad 1: ANC < LLN – 1.500/mm

, grad 2: ANC 1.000 - < 1.500/mm

, grad 3: ANC 500 -

< 1.000/mm

, grad 4: ANC < 500/mm

Skema 3.

Dosisjustering og håndtering af IBRANCE - Ikke-hæmatologiske toxiciteter

CTCAE-grad

Dosisjusteringer

Grad 1 eller 2

Dosisjustering ikke nødvendig.

Grad ≥ 3 ikke-hæmatologisk toksicitet

(hvis vedvarende trods behandling)

Udsæt indtil bedring af symptomer til:

Grad ≤ 1,

Grad ≤ 2 (hvis det ikke er betragtet som

en sikkerhedsrisiko for patienten)

Genoptag behandlingen med næste lavere dosis.

Klassifikation iht. CTCAE 4.0.

CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events.

Seponer IBRANCE permanent hos patienter med alvorlig interstitiel lungesygdom (ILS)/pneumonitis

(se pkt. 4.4).

Særlige populationer

Ældre

Dosisjustering af IBRANCE er ikke nødvendig hos ældre ≥ 65 år (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering af IBRANCE er ikke nødvendig hos patienter med let eller moderat nedsat

leverfunktion (Child-Pugh-klasse A og B). Hos patienter med svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh-

klasse C), er den anbefalede dosis af IBRANCE 75 mg en gang dagligt i henhold til doseringsplan 3/1

(se pkt. 4.4. og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering af IBRANCE er ikke nødvendig hos patienter med let, moderat eller svært nedsat

nyrefunktion (kreatinin-clearance [CrCl] ≥ 15 ml/min). Der foreligger utilstrækkelige data fra patienter

som kræver hæmodialyse til at kunne give anbefalinger om dosisjustering til denne patientpopulation

(se pkt. 4.4 og 5.2).

Pædiatrisk population

IBRANCEs sikkerhed og virkning hos børn og unge under < 18 år er ikke fastlagt. Der foreligger

ingen data.

Administration

IBRANCE er til oral anvendelse. Tabletterne kan tages med eller uden mad (se pkt. 5.2). Palbociclib

må ikke tages med grapefrugt eller grapefrugtjuice (se pkt. 4.5).

IBRANCE-tabletter skal synkes hele (må ikke tygges, knuses eller deles inden synkning). Tabletterne

må ikke indtages, hvis de er knuste, revnede eller defekte på anden måde.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Præparater, som indeholder perikon (se pkt. 4.5).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Præ-/perimenopausale kvinder

På grund af aromatase-hæmmeres virkningsmekanisme er ablation eller suppression af ovarierne med

en LHRH-agonist et krav, når præ-/perimenopausale kvinder gives palbociclib i kombination med en

aromatasehæmmer. Palbociclib i kombination med fulvestrant hos præ-/perimenopausale kvinder er

kun blevet undersøgt i kombination med en LHRH-agonist.

Kritisk visceral sygdom

Palbociclibs virkning og sikkerhed er ikke blevet undersøgt hos patienter med kritisk visceral sygdom

(se pkt. 5.1).

Hæmatologiske forstyrrelser

Det anbefales at afbryde behandlingen, nedsætte dosis eller udsætte start af et cyklusforløb hos

patienter, som udvikler neutropeni af grad 3 eller 4. Passende monitorering er nødvendig (se pkt. 4.2

og 4.8).

Interstitiel lungesygdom/pneumonitis

Alvorlig, livstruende eller letal ILS og/eller pneumonitis kan forekomme hos patienter behandlet med

IBRANCE, når det tages i kombination med endokrin behandling.

På tværs af de kliniske studier (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) havde 1,4 % af patienter

behandlet med IBRANCE ILS/pneumonitis af enhver grad, 0,1 % havde grad 3. Der blev ikke

rapporteret tilfælde af grad 4 eller letale tilfælde. Yderligere tilfælde af ILS/pneumonitis er observeret

efter markedsføring, hvor dødsfald blev rapporteret (se pkt. 4.8).

Monitorer patienter for lungesymptomer, der tyder på ILS/pneumonitis (f.eks. hypoxi, hoste, dyspnø).

Afbryd straks behandlingen med Ibrance hos patienter, der har nye eller forværrende

luftvejssymptomer og mistanke om ILS/pneumonitis, og vurder patienten. Seponer IBRANCE

permanent hos patienter med alvorlig ILS eller pneumonitis (se pkt. 4.2).

Infektioner

Eftersom IBRANCE har knoglemarvssupprimerende egenskaber, kan det prædisponere patienter for

infektioner.

I randomiserede kliniske studier er infektioner rapporteret hyppigere hos patienter behandlet med

IBRANCE sammenlignet med patienter i den respektive komparatorarm. Grad 3 og grad 4 infektioner

forekom hos henholdsvis 4,5 % og 0,7 % af patienterne behandlet med IBRANCE i alle kombinationer

(se pkt. 4.8).

Patienterne skal monitoreres for symptomer på infektion og behandles på en hensigtsmæssig måde (se

pkt. 4.2).

Lægen skal informere patienten om straks at indberette enhver feberepisode.

Nedsat leverfunktion

IBRANCE skal anvendes med forsigtighed hos patienter med moderat eller svært nedsat

leverfunktion, og der skal overvåges nøje for tegn på toksicitet (se pkt. 4.2 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

IBRANCE skal anvendes med forsigtighed hos patienter med moderat eller svært nedsat nyrefunktion,

og der skal overvåges nøje for tegn på toksicitet (se pkt. 4.2 og 5.2).

Samtidig behandling med CYP3A4-hæmmere eller –induktorer

Potente CYP3A4-hæmmere kan medføre øget toksicitet (se pkt. 4.5).

Samtidig administration af potente CYP3A-hæmmere under behandling med palbociclib skal undgås.

Risk/benefit skal overvejes nøje inden samtidig administration. Hvis samtidig administration med en

potent CYP3A4-hæmmer ikke kan undgås, skal dosis af IBRANCE reduceres til 75 mg en gang

dagligt. Når den potente hæmmer seponeres, skal dosis af IBRANCE øges (efter 3-5 gange

hæmmerens halveringstid) til den dosis, der blev anvendt inden behandling med den potente CYP3A-

hæmmer (se pkt. 4.5).

Samtidig administration af CYP3A-induktorer kan medføre nedsat eksponering for palbociclib og

dermed risiko for manglende virkning. Samtidig brug af palbociclib og potente CYP3A4-induktorer

skal derfor undgås. Dosisjustering er ikke nødvendig ved samtidig administration af palbociclib og

moderate CYP3A-induktorer (se pkt. 4.5).

Kvinder i den fertile alder og deres partnere

Kvinder i den fertile alder og deres mandlige partnere skal anvende en højeffektiv præventionsmetode

under behandling med IBRANCE (se pkt. 4.6).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Palbociclib metaboliseres primært af CYP3A og sulfotransferase (SULT) enzymet SULT2A1. In vivo

er palbociclib en svag, tidsafhængig CYP3A-hæmmer.

Virkninger af andre lægemidler på palbociclibs farmakokinetik

Virkning af CYP3A-hæmmere

Samtidig administration af flere doser itraconazol 200 mg og en enkelt dosis palbociclib 125 mg øgede

den samlede eksponering (AUC

) og peak-koncentrationen (C

) af palbociclib med henholdsvis ca.

87 % og 34 % i forhold til en enkelt dosis palbociclib 125 mg givet alene.

Samtidig brug af potente CYP3A-hæmmere, herunder, men ikke begrænset til clarithromycin,

indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posaconazol, saquinavir,

telaprevir, telithromycin, voriconazol og grapefrugt eller grapefrugtjuice, bør undgås (se pkt. 4.2 og

4.4).

Dosisjustering er ikke nødvendig ved svage og moderate CYP3A-hæmmere.

Virkning af CYP3A-induktorer

Samtidig administration af flere doser rifampin 600 mg med en enkelt dosis palbociclib 125 mg

reducerede AUC

og C

af palbociclib med henholdsvis 85 % og 70 % i forhold til en enkelt dosis

palbociclib 125 mg givet alene.

Samtidig brug af potente CYP3A-induktorer, herunder, men ikke begrænset til carbamazepin,

enzalutamid, phenytoin, rifampicin og perikon bør undgås (se pkt. 4.3 og 4.4).

Samtidig administration af multiple daglige doser på 400 mg modafinil, en moderat CYP3A-induktor,

og en enkelt dosis IBRANCE 125 mg reducerede AUC

og C

af palbociclib med henholdsvis 32 %

og 11 % i forhold til en enkelt dosis IBRANCE 125 mg givet alene. Dosisjustering er ikke nødvendig

ved samtidig administration af moderate CYP3A-induktorer (se pkt. 4.4).

Virkning af syrenedsættende stoffer

Samtidig administration af flere doser af protonpumpehæmmeren (PPI) rabeprazol og en enkelt tablet

IBRANCE 125 mg i fastende tilstand havde ingen virkning på hastigheden eller omfanget af

absorbtionen af palbociclib, sammenlignet med en enkelt 125 mg IBRANCE-tablet administreret

alene.

I betragtning af H2-receptorantagonisters og lokalt virkende syreneutraliserende stoffers reducerende

virkning på gastrisk pH sammenlignet med PPI’er, forventes det ikke, at H2-receptorantagonister eller

lokalt virkende syreneutraliserende stoffer har nogen klinisk relevant indvirkning på eksponering for

palbociclib.

Virkninger af palbociclib på andre lægemidlers farmakokinetik

Palbociclib er en svag, tidsafhængig CYP3A-hæmmer ved steady state efter daglig dosering af

125 mg. Administration af flere doser palbociclib sammen med midazolam øgede midazolam AUC

og C

med henholdsvis 61 % og 37 % sammenlignet med administration af midazolam alene.

Dosis af følsomme CYP3A-substrater med et snævert terapeutisk indeks (f.eks. alfentanil, ciclosporin,

dihydroergotamin, ergotamin, everolimus, fentanyl, pimozid, kinidin, sirolimus og tacrolimus) skal

muligvis nedsættes ved samtidig administration af IBRANCE, eftersom IBRANCE kan øge deres

eksponering.

Interaktion mellem palbociclib og letrozol

Data fra lægemiddelinteraktionsdelen af et klinisk studie med patienter med brystkræft viste, at der

ikke var nogen interaktion mellem palbociclib og letrozol, når disse to lægemidler blev administreret

samtidigt.

Tamoxifens indvirkning på eksponeringen for palbociclib

Data fra et lægemiddelinteraktionsstudie med raske mandlige forsøgspersoner viste, at eksponeringen

for palbociclib var den samme, når en enkelt dosis palbociclib blev administreret samtidigt med flere

doser tamoxifen, som når palbociclib blev administreret alene.

Interaktion mellem palbociclib og fulvestrant

Data fra et klinisk studie med patienter med brystkræft viste, at der ikke var nogen klinisk relevant

interaktion mellem palbociclib og fulvestrant, når disse to lægemidler blev administreret samtidigt.

Interaktion mellem palbociclib og orale kontraceptiva

Der er ikke udført interaktionsstudier med palbociclib og orale kontraceptiva (se pkt. 4.6).

In vitro-studie med transportproteiner

Baseret på in vitro-data forventes palbociclib at hæmme transportmedieret intestinal P-glykoprotein

(P-gp) og brystkræft resistent protein (BCRP). Derfor kan samtidig administration af palbociclib og

lægemidler, som er substrater for P-gp (fx digoxin, dabigatran, colchicin) eller BCRP (fx pravastatin,

rosuvastatin, sulfasalazin), medføre øget virkning og øgede bivirkninger af disse lægemidler.

Baseret på in vitro-data kan palbociclib hæmme genoptagelses-transportøren, organisk-kation-

transportør OCT1 og derved muligvis øge eksponeringen for lægemidler, der er substrater for dette

transportprotein (fx metformin).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/prævention

Kvinder i den fertile alder, som får dette lægemiddel, eller deres mandlige partnere, skal anvende en

sikker præventionsmetode (fx dobbelt barriere) under behandlingen og i mindst 3 uger eller 14 uger

efter endt behandling for henholdsvis kvinder og mænd (se pkt. 4.5).

Graviditet

Der er ingen eller utilstrækkelige data fra anvendelse af palbociclib til gravide kvinder. Dyreforsøg har

påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). IBRANCE bør ikke anvendes under graviditet eller til

kvinder i den fertile alder, som ikke anvender sikker kontraception.

Amning

Der er ikke udført studier med mennesker eller dyr med henblik på at vurdere palbociclibs indvirkning

på mælkeproduktion, dets tilstedeværelse i human mælk eller virkning på det ammede barn. Det er

ukendt, om palbociclib udskilles i human mælk. Patienter, der får palbociclib, bør ikke amme.

Fertilitet

Der var ingen indvirkning på brunstcyklus (hunrotter) eller parring og fertilitet hos rotter (han- og

hunrotter) i ikke-kliniske reproduktionsstudier, men der er ikke tilgængelige fertilitetsdata for

mennesker. Baseret på fund i hanlige reproduktionsorganer (degeneration af tubuli seminiferi i testes,

epidymal hypospermi, nedsat spermmotilitet og -tæthed og nedsat prostatasekretion) i ikke-kliniske

sikkerhedsstudier, kan mandlig fertilitet blive kompromitteret ved behandling med palbociclib (se pkt.

5.3). Mænd bør derfor overveje sæddeponering før start af behandling med IBRANCE.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

IBRANCE påvirker i mindre grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Palbociclib kan

dog forårsage træthed, og patienter bør udvise forsigtighed ved kørsel af motorkøretøj eller betjening

af maskiner.

4.8

Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofilen

IBRANCEs samlede sikkerhedsprofil er baseret på puljede data fra 872 patienter, som fik palbociclib i

kombination med endokrin terapi (N = 527 i kombination med letrozol og N = 345 i kombination med

fulvestrant) i randomiserede kliniske studier hos patienter med HR-positiv, HER2-negativ fremskreden

eller metastatisk brystkræft.

De hyppigste (≥ 20 %) bivirkninger af enhver grad, der er rapporteret hos patienter, som fik

palbociclib i randomiserede kliniske studier, var neutropeni, infektioner, leukopeni, træthed, kvalme,

stomatitis, anæmi, diarré, alopeci og trombocytopeni. De hyppigste (≥ 2 %) bivirkninger grad ≥ 3 var

neutropeni, leukopeni, infektioner, anæmi, forhøjet aspartataminotransferase (ASAT), træthed og

forhøjet alaninaminotransferase (ALAT).

Dosisnedsættelse eller doseringsændringer på grund af bivirkninger forekom hos 38,4 % af patienter,

som fik IBRANCE i randomiserede kliniske studier, uafhængigt af kombinationen.

Permanent seponering grundet en bivirkning forekom, uafhængigt af kombinationen, hos 5,2 % af

patienter, som fik IBRANCE i randomiserede kliniske studier.

Skema over bivirkninger

Skema 4 viser bivirkningerne fra det puljede datasæt fra tre randomiserede studier. Den mediane

behandlingsvarighed af palbociclib i alle puljede datasæt på tidspunktet for den endelige analyse af

samlet overlevelse (OS) var 14,8 måneder.

Skema 5 viser de laboratorieafvigelser, der blev observeret i puljede datasæt fra 3 randomiserede

studier.

Bivirkningerne er opstillet efter systemorganklasse og hyppighed. Hyppigheden er inddelt i følgende

grupperinger: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10) og ikke almindelig (≥ 1/1.000

til < 1/100). Under de enkelte hyppigheder er de alvorligste bivirkninger nævnt først.

Skema 4.

Bivirkninger baseret på puljede datasæt fra 3 randomiserede studier (N = 872)

Systemorganklasse

Hyppighed

Alle grader

Grad 3

Grad 4

Foretrukken term

a

n (%)

n (%)

n (%)

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget almindelig

Infektioner

516 (59,2)

49 (5,6)

8 (0,9)

Blod og lymfesystem

Meget almindelig

Neutropeni

716 (82,1)

500 (57,3)

97 (11,1)

Leukopeni

424 (48,6)

254 (29,1)

7 (0,8)

Anæmi

258 (29,6)

45 (5,2)

2 (0,2)

Trombocytopeni

194 (22,2)

16 (1,8)

4 (0,5)

Almindelig

Febril neutropeni

12 (1,4)

10 (1,1)

2 (0,2)

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Appetitløshed

152 (17,4)

8 (0,9)

0 (0,0)

Nervesystemet

Almindelig

Dysgeusi

79 (9,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

Øjne

Almindelig

Sløret syn

48 (5,5)

1 (0,1)

0 (0,0)

Tåreflåd

59 (6,8)

0 (0,0)

0 (0,0)

Tørre øjne

36 (4,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Næseblod

ILS/pneumonitis

77 (8,8)

12 (1,4)

0 (0,0)

1 (0,1)

0 (0,0)

0 (0,0)

Skema 4.

Bivirkninger baseret på puljede datasæt fra 3 randomiserede studier (N = 872)

Systemorganklasse

Hyppighed

Alle grader

Grad 3

Grad 4

Foretrukken term

a

n (%)

n (%)

n (%)

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Stomatitis

264 (30,3)

8 (0,9)

0 (0,0)

Kvalme

314 (36,0)

5 (0,6)

0 (0,0)

Diarré

238 (27,3)

9 (1,0)

0 (0,0)

Opkastning

165 (18,9)

6 (0,7)

0 (0,0)

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Udslæt

158 (18,1)

7 (0,8)

0 (0,0)

Alopeci

234 (26,8)

Ikke relevant

Ikke relevant

Tør hud

93 (10,7)

0 (0,0)

0 (0,0)

Almene symptomer og reaktioner på

administrationsstedet

Meget almindelig

Træthed

362 (41,5)

23 (2,6)

2 (0,2)

Asteni

118 (13,5)

14 (1,6)

1 (0,1)

Pyreksi

115 (13,2)

1 (0,1)

0 (0,0)

Undersøgelser

Meget almindelig

Forhøjet ALAT

Forhøjet ASAT

92 (10,6)

99 (11,4)

18 (2,1)

25 (2,9)

1 (0,1)

0 (0,0)

ALAT = alanine aminotransferase; ASAT = aspartate aminotransferase; ILS = interstitiel

lungesygdom; N/n = antal patienter.

Bivirkning identificeret efter markedsføring.

Foretrukne termer er angivet i henhold til MedDRA 17.1.

Infektioner omfatter alle foretrukne termer, der er en del af systemorganklassen Infektioner og

infestationer.

Neutropeni omfatter følgende foretrukne termer: Neutropeni, nedsat neutrofiltal.

Leukopeni omfatter følgende foretrukne termer: Leukopeni, nedsat antal leukocytter.

Anæmi omfatter følgende foretrukne termer: Anæmi, nedsat hæmoglobin, nedsat hæmatokrit.

Trombocytopeni omfatter følgende foretrukne termer: Trombocytopeni, nedsat trombocyttal.

Stomatitis omfatter følgende foretrukne termer: Aftøs stomatitis, cheilitis, glossitis, glossalgi,

mundsår, slimhindeinflammation, orale smerter, orofaryngealt ubehag, orofaryngeal smerte,

stomatitis.

Udslæt omfatter følgende foretrukne termer: Pruritus, makulopapuløst udslæt, kløende udslæt,

erytematøst udslæt, papuløst udslæt, dermatitis, akneiform dermatitis, toksisk hududslæt.

ILS/pneumonitis omfatter alle rapporterede foretrukne termer, der er en del af standardiseret

MedDRA Query Interstitial Lung Disease (smal).

Skema 5.

Laboratorieafvigelser, der blev observet i puljede datasæt fra 3 randomiserede

studier (N=872)

IBRANCE plus letrozol eller

fulvestrant

Komparatorarme*

Laboratorieabnormiteter

Alle

grader

%

Grad 3

%

Grad 4

%

Alle

grader

%

Grad 3

%

Grad 4

%

Fald i leukocytter

97,4

41,8

26,2

Fald i neutrofiltal

95,6

57,5

11,7

17,0

Anæmi

80,1

42,1

Fald i trombocytter

65,2

13,2

Forhøjet ASAT

55,5

43,3

Forhøjet ALAT

46,1

33,2

ASAT = aspartataminotransferase; ALAT = alaninaminotransferase; N = antal patienter; N/A = Ikke relevant.

Bemærk: Laboratorieresultaternes sværhedsgrader er iht. NCI CTCAE version 4.0.

* letrozol eller fulvestrant

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Neutropeni af enhver grad blev samlet set rapporteret hos 716 (82,1 %) patienter, som fik IBRANCE,

uanset kombinationen; neutropeni grad 3 blev rapporteret hos 500 (57,3 %) patienter og neutropeni

grad 4 hos 97 (11,1 %) patienter (se skema 4).

Mediantiden til første episode af enhver grad af neutropeni var 15 dage (12-700 dage), og

medianvarigheden af neutropeni grad ≥ 3 var 7 dage på tværs af 3 randomiserede kliniske studier.

Febril neutropeni er blevet rapporteret hos 0,9 % af de patienter, som fik IBRANCE i kombination

med fulvestrant, og hos 1,7 % af de patienter, der fik palbociclib i kombination med letrozol.

Febril neutropeni blev rapporteret hos ca. 2 % af de patienter, som fik IBRANCE på tværs af det

samlede kliniske program.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle

formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

I tilfælde af overdosering af palbociclib kan der forekomme både gastrointestinal (fx kvalme,

opkastning) og hæmatologisk toksicitet (fx neutropeni), og der bør gives generel understøttende

behandling.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplastiske stoffer, proteinkinasehæmmere, ATC-kode: L01XE33.

Virkningsmekanisme

Palbociclib er en yderst selektiv, reversibel hæmmer af cyclinafhængig kinase (CDK) 4 og 6. Cyclin

D1 og CDK4/6 er downstream for flere signalveje, der fører til celleproliferation.

Farmakodynamisk virkning

Gennem hæmning af CDK4/6 reducerer palbociclib celleproliferation ved at blokere cellens

progression fra G1-fasen til S-fasen i cellecyklussen. Testning af palbociclib i et panel af molekylært

profilerede brystkræftcellelinjer viste en høj aktivitet på luminal brystkræft, især ER-positiv

brystkræft. I de testede cellelinjer var tabet af retinoblastom (Rb) associeret med nedsat aktivitet af

palbociclib. Der blev dog ikke observeret relation mellem Rb1-ekspression og tumorrespons i et

follow-up studie med friske tumorprøver. Tilsvarende blev der ikke observeret nogen sammenhæng,

når man undersøgte responset på palbociclib i in vivo modeller med xenografer fra patienter (PDX-

modeller). De tilgængelige kliniske data er beskrevet i afsnittet om klinisk virkning og sikkerhed (se

pkt. 5.1

Kardial elektrofysiologi

Palbociclibs virkning på QT-intervallet korrigeret for hjertefrekvens (QTc) blev evalueret hos

77 patienter med fremskreden brystkræft ved hjælp af tidsparrede ændringer i elektrokardiogrammet

(EKG), der evaluerede ændringer i forhold til baseline og tilsvarende farmakokinetiske data.

Palbociclib forlængede ikke QTc i klinisk relevant grad ved den anbefalede dosis på 125 mg dagligt

(doseringsplan 3/1).

Klinisk virkning og sikkerhed

Randomiseret fase 3-studie PALOMA-2: IBRANCE i kombination med letrozol

Virkningen af palbociclib i kombination med letrozol versus letrozol plus placebo blev evalueret i et

internationalt, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret, multicenterstudie med parallelle

grupper hos kvinder med ER-positiv, HER2-negativ lokalt fremskreden brystkræft, hvor kurativ

resektion eller strålebehandling ikke var mulig, eller metastatisk brystkræft, som ikke forudgående

havde fået systemisk behandling for deres fremskredne sygdom.

I alt 666 postmenopausale kvinder blev randomiseret i forholdet 2:1 til palbociclib plus letrozol-armen

eller placebo plus letrozol-armen og blev stratificeret iht. sygdomsplacering (visceral versus ikke-

visceral), sygdomsfrit interval fra slutningen af neoadjuverende behandling til sygdomsrecidiv (de

novo metastatisk versus

12 måneder versus > 12 måneder), og iht. typen af forudgående

neoadjuverende kræftbehandling (forudgående hormonbehandling versus ingen forudgående

hormonbehandling). Patienter med fremskreden symptomatisk visceral spredning med risiko for

livstruende komplikationer på kort sigt (herunder patienter med massive ukontrollerede effusioner

(pleural, perikardial, peritoneal), pulmonal lymfangitis og mere end 50 % leverinvolvering) var ikke

egnede til inklusion i studiet.

Patienterne fortsatte med at få den tildelte behandling indtil objektiv sygdomsprogression,

symptomatisk forværring, uacceptabel toksicitet, død eller tilbagetrækning af samtykke, uanset hvad

der indtraf først. Overkrydsning mellem de to behandlingsarme var ikke tilladt.

Patienterne var ligeligt fordelt mellem palbociclib plus letrozol-armen og placebo plus letrozol-armen

mht. demografiske data ved baseline og prognostiske karakteristika. Medianalderen for patienter, der

indgik i dette studie, var 62 år (28-89 år), 48,3 % af patienterne havde fået kemoterapi, og 56,3 %

havde fået antihormonbehandling som neoadjuverende behandling forud for diagnosen ”fremskreden

brystkræft”, mens 37,2 % af patienterne ikke havde fået forudgående systemisk neoadjuverende

behandling. Størstedelen af patienterne (97,4 %) havde metastatisk sygdom ved baseline, 23,6 % af

patienterne havde kun knoglesygdom og 49,2 % af patienterne havde visceral sygdom.

Studiets primære endepunkt var investigatorvurderet progressionsfri overlevelse (PFS) iht. Response

Evaluation Criteria in Solid Tumours (RECIST) v1.1. Sekundære effektendepunkter omfattede

objektiv respons (OR), positiv klinisk respons (clinical benefit response - CBR), sikkerhed og ændring

i livskvalitet (QoL).

Ved skæringsdatoen for data 26. februar 2016 nåede studiet det primære mål, forbedret PFS. Den

observerede hazard ratio (HR) var 0,576 (95 % CI: 0,46-0,72) til fordel for palbociclib plus letrozol

med en p-værdi på < 0,000001 (1-sidet stratificeret log-rank test). Der blev udført en opdateret analyse

af det primære og sekundære endepunkt efter yderligere 15 måneders opfølgning (skæringsdato for

data: 31. maj 2017). Der observeredes i alt 405 PFS-hændelser; henholdsvis 245 hændelser (55,2 %) i

palbociclib plus letrozol-armen og 160 (72,1 %) i komparatorarmen.

Skema 6 viser effektresultaterne baseret på den primære og den opdaterede analyse fra PALOMA-2

studiet ud fra investigators vurdering og den uafhængige gennemgang.

Skema 6.

PALOMA-2 (intent-to-treat population) - Effektresultater baseret på den primære og

den opdaterede skæringsdato

Primær analyse

(26. februar 2016 som skæringsdato)

Opdateret analyse

(31. maj 2017 som skæringsdato)

IBRANCE

plus letrozol

(N = 444)

Placebo

plus letrozol

(N = 222)

IBRANCE

plus letrozol

(N = 444)

Placebo

plus letrozoll

(N = 222)

Progressionsfri overlevelese baseret på investigators vurdering

Antal hændelser (%)

194 (43,7)

137 (61,7)

245 (55,2)

160 (72,1)

Median PFS (måneder

(95 % CI))

24,8 (22,1, NE)

14,5 (12,9-17,1)

27,6 (22,4-30,3)

14,5 (12,3-17,1)

Hazard ratio ((95 % CI)

og p-værdi)

0,576 (0,463-0,718), p<0,000001

0,563 (0,461-0,687), p<0,000001

Progressionsfri overlevelse baseret på uafhængig vurdering

Antal hændelser (%)

152 (34,2)

96 (43,2)

193 (43,5)

118 (53,2)

Median PFS (måneder

(95 % CI))

30,5 (27,4, NE)

19,3 (16,4-30,6)

35,7 (27,7-38,9)

19,5 (16,6-6,6)

Hazard ratio (95 % CI)

og 1-sidet p-værdi

0,653 (0,505-0,844), p=0,000532

0,611 (0,485-0,769), p=0,000012

OR* (% (95 % CI))

46,4 (41,7-51,2)

38,3 (31,9-45,0)

47,5 (42,8-52,3)

38,7(32,3-45,5)

OR* målbar sygdom (%

(95 % CI))

60,7 (55,2-65,9)

49,1 (41,4-56,9)

62,4 (57,0-67,6)

49,7 (42,0-57,4)

CBR* (% (95 % CI))

85,8 (82,2-88,9)

71,2 (64,7-77,0)

85,6 (82,0-88,7)

71,2 (64,7-77,0)

N=antal patienter; CI=konfidensinterval; NE=ikke estimerbart; OR=objektiv respons; CBR=positiv klinisk

respons (clinical benefit response); PFS=progressionsfri overlevelse.

* Sekundære endepunktsresultater er baseret på bekræftet og ubekræftet respons iht. RECIST 1.1.

Kaplan-Meier-kurverne over PFS baseret på 31. maj 2017 som skæringsdato er vist i figur 1 herunder.

Figur 1.

Kaplan-Meier-kurver over progressionsfri overlevelse (investigators vurdering,

intent-to-treat population) – PALOMA-2 studie (31. maj 2017)

PAL=palbociclib; LET=letrozol; PCB=placebo.

Tid (måneder)

palbociclib+letrozole

placebo+letrozole

PAL+LET

PCB+LET

Antal patienter med risiko

Placebo + letrozol

Palbociclib + letrozol

Tid (måned)

Antal patienter med risiko

Sandsynlighed for progressionsfri overlevelse (%)

Der blev udført en række præspecificerede PFS-analyser i undergrupper baseret på prognostiske

faktorer og baseline-egenskaber for at undersøge den interne overensstemmelse af

behandlingseffekten. Der blev observeret en reduktion i risikoen for sygdomsprogression eller død til

fordel for palbociclib plus letrozol-armen i alle patientundergrupper, defineret iht.

stratifikationsfaktorer og baseline-karakteristika i den primære og i den opdaterede analyse.

Ved skæringsdatoen for data 31. maj 2017 sås reduktion i risiko i følgende undergrupper fortsat: (1)

patienter med enten viscerale metastaser (HR 0,62 [95 % CI: 0,47; 0,81], median progressionsfri

overlevelse [mPFS] 19,3 måneder versus 12,3 måneder) eller uden viscerale metastaser (HR 0,50 [95

% CI: 0,37; 0,67], mPFS 35,9 måneder versus 17,0 måneder) og (2) patienter med enten kun

knoglesygdom (HR 0,41 [95 % CI: 0,26; 0,63], mPFS 36,2 måneder versus 11,2 måneder) eller uden

kun-knoglesygdom (HR 0,62 [95 % CI: 0,50; 0,78], mPFS 24,2 måneder versus 14,5 måneder). Der

blev også observeret en reduktion i risiko for sygdomsprogression eller død i palbociclib plus letrozol-

armen hos 512 patienter med tumor testet positiv for Rb-proteinekspression ved immunhistokemi

(IHC) (HR 0,543 [95 % CI: 0,433; 0,681], mPFS 27,4 måneder versus 13,7 måneder). Hos de 51 IHC

Rb-ekspression negative patienter, var forskellen mellem behandlingsarmene ikke statistisk signifikant

(HR 0.868 [95% CI: 0.424; 1.777], mPFS 23.2 versus 18.5 måneder) henholdsvis i palbociclib plus

letrozol-armen versus placebo plus letrozol-armen.

Yderligere effektmål (objektiv respons (OR) og tid til respons (TTR)) vurderet i sub-grupper af

patienter med eller uden visceral sygdom, baseret på den opdaterede skæringsdato 31. maj 2017, er

vist i skema 7.

Skema 7.

Effektresultater hos patienter med visceral eller ikke-visceral sygdom fra PALOMA–2

studiet (intent-to-treat population, 31. maj 2017 som skæringsdato)

Visceral sygdom

ikke-visceral sygdom

IBRANCE

plus letrozol

(N=214)

Placebo

plus letrozol

(N=110)

IBRANCE

plus letrozol

(N=230)

Placebo

plus letrozol

(N=112)

OR (% (95 % CI))

59,8

(52,9-66,4)

46,4

(36,8-56,1)

36,1

(29,9-42,7)

31,3

(22,8-40,7)

TTR, Median (måneder

(interval))

(2,0-30,4)

(2,6-27,9)

(2,1-27,8)

(2,6-22,2)

N=antal patienter; CI=konfidensinterval; OR=objektiv respons baseret på bekræftet og ubekræftet respons iht.

RECIST 1.1; TTR=tid til første tumorrespons.

På tidspunktet for de opdaterede analyser var mediantiden fra randomisering til den anden

efterfølgende kræftbehandling 38 måneder i palbociclib + letrozol-armen og 28,8 måneder i placebo +

letrozol-armen, HR 0,73 (95% CI: 0,58-0,91).

Randomiseret fase 3-studie PALOMA-3: IBRANCE i kombination med fulvestrant

Virkningen af palbociclib i kombination med fulvestrant versus fulvestrant plus placebo blev evalueret

i et internationalt, randomiseret, dobbeltblind multicenterstudie med parallelle grupper hos kvinder

med HR-positiv, HER2-negativ lokalt fremskreden brystkræft, hvor kurativ resektion eller

strålebehandling ikke var muligt, eller metastatisk brystkræft, uanset deres menopausale status, hvor

sygdommen havde progredieret efter forudgående endokrin terapi i det neoadjuverende eller

metastatiske scenario.

I alt 521 præ-, peri- og postmenopausale kvinder, hvor sygdommen havde progredieret ved eller inden

for 12 måneder efter afslutning af adjuverende endokrin terapi eller ved eller inden for 1 måned efter

forudgående endokrin terapi for fremskreden sygdom, blev randomiseret i forholdet 2:1 til palbociclib

plus fulvestrant eller placebo plus fulvestrant og stratificeret iht. dokumenteret følsomhed overfor

forudgående hormonbehandling, menopausal status ved inklusion i studiet (præ-/peri - versus

postmenopausal) samt tilstedeværelse af viscerale metastaser. Præ-/perimenopausale kvinder fik

LHRH-agonisten goserelin. Patienter med fremskreden/metastatisk symptomatisk visceral spredning,

der på kort sigt havde risiko for livstruende komplikationer (herunder patienter med massive

ukontrollerede effusioner (pleural, perikardial, peritoneal), pulmonal lymfangitis og mere end 50 %

leverinvolvering) var ikke egnede til inklusion i studiet.

Patienterne fortsatte med at få den tildelte behandling indtil objektiv sygdomsprogression,

symptomforværring, uacceptabel toksicitet, død eller tilbagetrækning af samtykke, uanset hvad der

indtraf først. Overkrydsning mellem de to behandlingsarme var ikke tilladt.

Patienterne var ligeligt fordelt mellem palbociclib plus fulvestrant-armen og placebo plus fulvestrant-

armen mht. demografiske data ved baseline og prognostiske karakteristika. Den mediane alder for

patienter inkluderet i studiet var 57 år (29-88 år). Størstedelen af patienterne i begge behandlingsarme

var hvide, havde dokumenteret følsomhed for forudgående hormonbehandling og var

postmenopausale. Omkring 20 % af patienterne var præ-/perimenopausale. Alle patienter havde fået

forudgående systemisk behandling og de fleste patienter i begge behandlingsarme havde forudgående

fået kemoterapi for deres primære diagnose. Mere end halvdelen (62 %) havde ECOG-performance-

status 0, 60 % havde viscerale metastaser, og 60 % havde fået mere end en forudgående

hormonbehandling for deres primære diagnose.

Studiets primære endepunkt var investigatorvurderet progressionsfri overlevelse (PFS) i henhold til

RECIST 1.1. Understøttende PFS-analyser var baseret på en central, uafhængig radiologisk

gennemgang. Sekundære endepunkter omfattede OR, CBR, samlet overlevelse (OS), sikkerhed og tid

indtil forværring (TTD) for smerte-endepunktet.

Studiet opfyldte det primære endepunkt mht. forlængelse af investigatorvurderet progressionsfri

overlevelse (PFS) ved interim-analysen, som blev foretaget med 82 % af de planlagte PFS-hændelser.

Resultaterne krydsede den præspecificerede Haybittle-Peto-effektgrænse (α = 0,00135) og viste en

statistisk signifikant forlængelse af PFS og en klinisk relevant virkning af behandlingen. En senere

opdatering af effektdata er vist i skema 8.

Efter en median opfølgningstid på 45 måneder blev en endelig OS-analyse udført baseret på 310

hændelser (60 % af randomiserede patienter). Der blev observeret en 6,9 måneders forskel i median

OS i palbociclib plus fulvestrant-armen sammenlignet med placebo plus fulvestrant-armen. Dette

resultat var ikke statistisk signifikant ved det præspecificerede signifikansniveau på 0,0235 (1-sidet). I

placebo plus fulvestrant-armen fik 15,5 % af randomiserede patienter palbociclib og andre CDK-

hæmmere som efterfølgende behandlinger efter progression.

Resultaterne fra investigatorvurderet PFS og endelige OS-data fra PALOMA-3-studiet vises i skema 8.

De relevante Kaplan-Meier-kurver vises i henholdsvis figur 2 og 3.

Skema 8 - Effektdata – PALOMA-3 (investigatorvurderet, intent-to-treat-population)

Opdateret analyse

(23. oktober 2015som skæringsdato)

IBRANCE

plus fulvestrant

(N = 347)

Placebo

plus fulvestrant

(N = 174)

Progressionsfri overlevelse (PFS)

Antal hændelser (%)

200 (57,6)

133 (76,4)

Median måneder (95 % CI)

11,2 (9,5-12,9)

4,6 (3,5-5,6)

Hazard ratio (95 % CI) og

værdi

0,497 (0,398-0,620), p < 0,000001

Sekundære endepunkter*

OR % (95 % CI)

26,2 (21,7-31,2)

13,8 (9,0-19,8)

OR (målbar sygdom) % (95 % CI)

33,7 (28,1-39,7)

17,4 (11,5-24,8)

CBR % (95 % CI)

68,0 (62,8-72,9)

39,7 (32,3-47,3)

Endelig samlet overlevelse (OS)

(13. april 2018 som skæringsdato)

Antal hændelser (%)

201 (57,9)

109 (62,6)

Median [måneder (95 % CI)]

34,9 (28,8-40.0)

28,0 (23,6-34,6)

Hazard ratio (95% CI) og p-værdi

0,814 (0,644-1,029)

p=0,0429

†*

CBR = positiv klinisk respons (clinical benefit response), CI = konfidensinterval, N = antal patienter, OR =

objektiv respons.

Sekundære endepunktsresultater er baseret på bekræftet og ubekræftet respons iht. RECIST 1.1.

*Ikke statistisk signifikant.

1-sidet p-værdi fra log-rank test stratificeret efter tilstedeværelse af viscerale metastaser og følsomhed overfor

tidligere endokrin behandling pr. randomisering.

Figur 2.

Kaplan-Meier-kurver over progressionsfri overlevelse (investigatorvurderet,

intent-to-treat-population) – PALOMA-3 studiet (23. oktober 2015 som

skæringsdato)

Time (Month)

Progression-Free Survival Probability (%)

palbociclib+fulvestrant

placebo+fulvestrant

PAL+FUL

PCB+FUL

Number of patients at risk

FUL = fulvestrant, PAL = palbociclib, PCB = placebo

Sandsynlighed for progressionsfri overlevelse (%)

Tid (måned)

Antal patienter med risiko

Palbociclib + fulvestrant

Placebo + fulvestrant

Der blev observeret en reduktion i risikoen for sygdomsprogression eller død i palbociclib plus

fulvestrant-armen i alle patientundergrupper defineret iht. stratifikationsfaktorer og baseline-

karakteristika. Dette var evident for præ-/perimenopausale kvinder (HR 0,46 [95 % CI: 0,28-0,75]) og

postmenopausale kvinder (HR 0,52 [95 % CI: 0,40-0,66]) og patienter med visceral metastatisk

sygdom (HR 0,50 [95 % CI: 0,38-0,65]) og patienter med ikke-visceral metastatisk sygdom (HR 0,48

[95 % CI: 0,33-0,71]). Ved metastatisk sygdom blev der også observeret en fordel, uanset om antallet

af forudgående behandlingslinjer var 0 (HR 0,59 [95 % CI: 0,37-0,93]), 1 (HR 0,46 [95 % CI: 0,32-

0,64]), 2 (HR 0,48 [95 % CI: 0,30-0,76]), eller ≥ 3 (HR 0,59 [95 % CI: 0,28-1,22]).

Figur 3.

Kaplan-Meier-kurver over samlet overlevelse (intent-to-treat-population) –

PALOMA-3 studiet (13. april 2018 som skæringsdato)

FUL = fulvestrant, PAL = palbociclib, PCB = placebo

Yderligere effektmål (OR og TTR) vurderet i sub-grupper af patienter med eller uden visceral sygdom

er vist i skema 9.

Skema 9 - Effektdata ved visceral og ikke-visceral sygdom fra PALOMA-3 studiet (intent-to-

treat population)

Visceral sygdom

Uden visceral sygdom

IBRANCE

plus fulvestrant

(N=206)

Placebo

plus fulvestrant

(N=105)

IBRANCE

plus fulvestrant

(N=141)

Placebo

plus fulvestrant

(N=69)

OR [% 95 % CI]

35,0

(28,5 - 41,9)

13,3

(7,5 - 21,4)

13,5

(8,3 - 20,2)

14,5

(7,2 - 25,0)

TTR, median

[måneder (interval)]

(3,5 - 16,7)

(3,5 - 16,7)

(1,9 - 13,7)

(3,4 - 3,7)

N = antal patienter; CI = konfidensinterval; OR = objektiv respons baseret på bekræftet og ubekræftet respons

iht. RECIST 1.1; TTR = tid til første tumorrespons.

Patientrapporterede symptomer blev vurderet ved hjælp af spørgeskema fra European Organisation

for Research and Treatment of Cancer (EORTC) vedrørende livskvalitet (QLQ)-C30 og dets Breast

Cancer Module (EORTC QLQ-BR23). Ialt 335 patienter i palbociclib plus fulvestrant-armen og 166

patienter i fulvestrant-armen alene udfyldte spørgeskemaet ved baseline og ved mindst et

efterfølgende besøg.

palbociclib+fulvestrant

placebo+fulvestrant

Antal patienter med risiko

Tid (Måned)

PAL+FUL

PCB+FUL

Tid til forværring var præspecificeret som tiden mellem baseline og første forekomst af en ≥ 10 point

stigning fra baseline i score for smertesymptomer. Tillæg af palbociclib til fulvestrant resulterede i en

symptomfordel ved signifikant at forsinke tiden til forværring af smertesymptomer sammenlignet med

placebo plus fulvestrant (median 8,0 måneder versus 2,8 måneder. HR = 0,64 [95 % CI 0,49, 0,85], p

< 0,001).

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med IBRANCE i alle undergrupper af den pædiatriske population ved behandlingen af brystkræft

(se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Palbociclibs farmakokinetik blev karakteriseret hos patienter med solide tumorer herunder

fremskreden brystkræft og hos raske frivillige.

Absorption

Palbociclibs C

observeres normalt mellem 4 -12 timer (tiden til at nå maksimal koncentration

]) efter oral administration af IBRANCE-tabletter. Palbociclibs gennemsnitlige, absolutte

biotilgængelighed efter en oral dosis på 125 mg er 46 %. I doseringsområdet fra 25 mg til 225 mg steg

arealet under kurven (AUC) og C

generelt proportionalt med dosis. Steady state blev nået inden for

8 dage ved gentagen dosering en gang dagligt. Ved gentagen administration en gang dagligt

akkumuleres palbociclib med en median akkumulationsratio på 2,4 (1,5-4,2).

Effekt af føde

Palbociclibs AUC

og C

steg med henholdsvis 22 % og 26 %, når IBRANCE-tabletter blev givet

med et måltid med højt fedt- og kalorieindhold (ca. 800 til 1.000 kalorier med 150, 250 og 500 til 600

fra henholdsvis protein, kulhydrat og fedt) og med henholdsvis 9 % og 10 %, når IBRANCE-tabletter

blev givet med et måltid med moderat fedt og standardkalorier (ca. 500 til 700 kalorier med 75 til 105,

250 til 350 og 175 til 245 kalorier fra henholdsvis protein, kulhydrat og fedt) sammenlignet med

IBRANCE-tabletter givet i fastende tilstand (over natten). Baseret på disse resultater kan palbociclib-

tabletter tages med eller uden mad.

Fordeling

Bindingen af palbociclib til humane plasmaproteiner in vitro var ~85 % uafhængigt af

koncentrationen. Den gennemsnitlige fraktion af ubundet (f

) palbociclib i humant plasma in vivo

forøgedes i takt med forværret leverfunktion. Der sås ingen klar tendens i den gennemsnitlige f

palbociclib i humant plasma in vivo ved forværret nyrefunktion. In vitro optages palbociclib primært i

humane hepatocytter via passiv diffusion. Palbociclib er ikke substrat for OATP1B1 eller OATP1B3.

Biotransformation

In vitro- og in vivo-studier tyder på, at palbociclib gennemgår en omfattende hepatisk metabolisme hos

mennesker. Efter oral administration af en enkelt dosis på 125 mg [

C]palbociclib til mennesker blev

palbociclib primært metaboliseret via oxidation og sulfatering med acylatering og glukuronidering

som mindre væsentlige metaboliseringsveje. Palbociclib cirkulerede primært som uomdannet

lægemiddel i plasma.

Størstedelen af palbociclib blev udskilt som metabolitter. I fæces var sulfaminsyrekonjugatet af

palbociclib den vigtigste lægemiddelrelaterede komponent og udgjorde for 25,8 % af den

administrerede dosis. In vitro-studier med humane hepatocytter, lever-cytosol og S9-fraktioner og

rekombinant sulfotransferase-(SULT) enzymer viste, at palbociclib hovedsageligt metaboliseres af

CYP3A og SULT2A1.

Elimination

Den geometrisk gennemsnitlige tilsyneladende orale clearance (CL/F) af palbociclib var 63 l/time, og

den gennemsnitlige plasma eliminationshalveringstid var 28,8 timer hos patienter med fremskreden

brystkræft. Hos 6 raske mandlige forsøgspersoner, som fik en enkelt oral dosis [

C] palbociclib, blev

der mediant genfundet 92 % af den samlede administrerede radioaktive dosis efter 15 dage. Fæces

(74 % af dosis) var hovedeliminationsvejen, og 17 % af dosis blev genfundet i urin. Henholdsvis 2 %

og 7 % af den administrerede dosis blev genfundet som uomdannet palbociclib i fæces og urin.

In vitro hæmmer palbociclib ikke CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 og 2D6 og inducerer ikke

CYP1A2, 2B6, 2C8 og 3A4 ved klinisk relevante koncentrationer.

In vitro-evalueringer tyder på, at palbociclib har lille potentiale for at hæmne organisk

aniontransporter (OAT)1, OAT3, organisk kationtransporter (OCT)2, organisk anion-transport-

polypeptid (OATP)1B1, OATP1B3 og galdesalteksportpumpe (BSEP) ved klinisk relevante

koncentrationer.

Særlige populationer

Alder, køn og kropsvægt

Baseret på en populationsfarmakokinetisk analyse af 183 patienter med kræft (50 mandlige og

133 kvindelige patienter i en alder fra 22 til 89 år, og en kropsvægt fra 38 til 123 kg) har køn ingen

indvirkning på eksponeringen for palbociclib, og alder og kropsvægt har ingen klinisk signifikant

indvirkning på eksponeringen for palbociclib.

Pædiatrisk population

Palbociclibs farmakokinetik er ikke blevet evalueret hos patienter < 18 år.

Nedsat leverfunktion

Data fra et farmakokinetisk studie med forsøgspersoner med varierende grader af leverfunktion

indikerer, at eksponering for ubundet palbociclib (ubundet AUC

) faldt med 17 % hos

forsøgspersoner med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh-klasse A) og forøgedes med henholdsvis

34 % og 77 % hos forsøgspersoner med moderat (Child-Pugh-klasse B) og svært (Child-Pugh-klasse

C) nedsat leverfunktion sammenlignet med forsøgspersoner med normal leverfunktion.

Maksimalværdi for palbociclib ubundet eksponering (ubundet C

) blev forøget med henholdsvis

7 %, 38 % og 72 % for let, moderat og svært nedsat leverfunktion i forhold til personer med normal

leverfunktion. Herudover viste en populationsfarmakokinetisk analyse af 183 patienter med

fremskreden kræft, hvoraf 40 patienter havde let nedsat leverfunktion baseret på National Cancer

Institute (NCI)-klassificeringen (total-bilirubin ≤ øverste grænse for normal (ULN) og aspartat

aminotransferase (ASAT) > ULN eller total-bilirubin > 1,0 til 1,5 × (ULN) og enhver ASAT), at let

nedsat leverfunktion ingen indvirkning har på palbociclibs farmakokinetik (PK).

Nedsat nyrefunktion

Data fra et farmakokinetisk studie med forsøgspersoner med varierende grader af nyrefunktion

indikerer, at total palbociclib eksponering (AUC

) forøgedes med henholdsvis 39 %, 42 % og 31 %

ved let (60 ml/min<CrCl<90 ml/min), moderat (30 ml/min<CrCl<60 ml/min) og svært

(CrCl<30 ml/min) nedsat nyrefunktion i forhold til forsøgspersoner med normal (CrCl≥90 ml/min)

nyrefunktion. Maksimal (C

) eksponering for palbociclib blev forøget med henholdsvis 17 %, 12 %

og 15 % for let, moderat og svært nedsat nyrefunktion i forhold til forsøgspersoner med normal

nyrefunktion. Herudover viste en populationsfarmakokinetisk analyse af 183 patienter med

fremskreden kræft, hvoraf 73 patienter havde let nedsat nyrefunktion og 29 patienter havde moderat

nedsat nyrefunktion, at let og moderat nedsat nyrefunktion ingen indvirkning har på PK for

palbociclib. Palbociclibs farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos patienter som har behov for

hæmodialyse.

Etnisk oprindelse

I et farmakokinetisk studie med raske forsøgspersoner, var værdier for AUC

og C

af palbociclib

henholdsvis 30 % og 35 % højere hos japanske forsøgspersoner sammenlignet med ikke-asiatiske

forsøgspersoner efter en oral enkeltdosis. Dette fund blev dog ikke konsistent reproduceret i

efterfølgende studier med japanske eller asiatiske brystkræftpatienter efter multipel dosering. Baseret

på en analyse af den kumulative farmakokinetik, sikkerheds- og effektivitetsdata på tværs af asiatiske

og ikke-asiatiske populationer betragtes dosisjustering på basis af asiatisk race som unødvendig.

5.3

Non-kliniske sikkerhedsdata

Fund vedrørende det primære målorgan med potentiel relevans for mennesker omfattede virkninger på

blod-lymfesystemet og hanlige forplantningsorganer hos rotter og hunde i studier af op til 39 ugers

varighed. Virkning på glucosemetabolismen forbundet med fund i bugspytkirtlen og sekundære

virkninger på øjne, tænder, nyrer og fedtvæv blev kun set hos rotter i studier af ≥ 15 ugers varighed,

og knogleændringer blev kun observeret hos rotter efter 27 ugers dosering. Denne systemiske

toksicitet blev normalt observeret ved klinisk relevante eksponeringer baseret på AUC. Der blev

derudover identificeret kardiovaskulære virkninger (QTc-forlængelse, nedsat hjertefrekvens og

forlænget RR-interval og forhøjet systolisk blodtryk) ved telemetri hos hunde ved ≥ 4 gange den

kliniske eksponering baseret på C

. Reversibilitet af virkningerne på glucose-homøostase,

bugspytkirtel, øjne, nyrer og knogle blev ikke påvist efter en 12-ugers periode uden dosering, men der

blev observeret delvis til fuld reversering af virkningerne på blod-lymfesystemet og på hanlige

forplantningsorganer, tænder og fedtvæv.

Karcinogenicitet

Palbociclibs karcinogene potentiale blev vurderet i et seks måneders forsøg med transgene mus og i et

toårigt forsøg med rotter. Palbociclib var ikke karcinogent hos transgene mus ved doser på op til

60 mg/kg/dag (No Observed Effect Level [NOEL], ca. 11 gange den kliniske humane eksponering

baseret på AUC). Palbociclib-relaterede neoplastiske fund hos rotter omfattede en øget forekomst af

mikroglialcelletumorer i det centrale nervesystem hos hanrotter ved 30 mg/kg/dag; der var ingen

neoplastiske fund hos hunrotter ved enhver dosis på op til 200 mg/kg/dag. Det observerede NOEL for

palbociclib-relateret karcinogenicitet var på henholdsvis 10 mg/kg/dag (ca. 2 gange den kliniske

humane eksponering baseret på AUC) og 200 mg/kg/dag (ca. 4 gange den kliniske humane

eksponering baseret på AUC) hos hanner og hunner. Relevansen af disse neoplastiske fund hos

hanrotterne er ukendt for mennesker.

Genotoksicitet

Palbociclib var ikke mutagent i en bakteriel tilbagemutationtest (Ames) og inducerede ikke

strukturelle kromosomafvigelser i den humane in vitro lymfocyt kromosomafvigelsestest.

Via en aneugen mekanisme inducerede palbociclib mikronuklei i ovarieceller fra kinesiske hamstere in

vitro og i knoglemarven hos hanrotter ved doser ≥ 100 mg/kg/dag. Eksponeringen hos dyr ved

niveauet for ikke observeret effekt for at inducere aneuploidi var ca. 7 gange den humane kliniske

eksponering baseret på AUC.

Forringelse af fertilitet

Palbociclib påvirkede ikke parring eller fertilitet hos hunrotter uanset den testede dosis på op til

300 mg/kg/dag (ca. 3 gange den humane kliniske eksponering baseret på AUC), og der blev ikke

observeret negative virkninger på forplantningsorganer i toksicitetsstudier med gentagen indgift på op

til 300 mg/kg/dag hos hunrotter og 3 mg/kg/dag hos hunhunde (henholdsvis ca. 5 og 3 gange den

humane kliniske eksponering baseret på AUC).

Palbociclib anses for at have en potentiel negativ virkning på reproduktion og fertilitet hos mænd

baseret på ikke-kliniske fund hos rotter og hunde. Palbociclib-relaterede fund i testes, epididymis,

prostata og sædblære omfattede nedsat organvægt, atrofi eller degeneration, hypospermi, intratubulært

celleaffald, lavere spermmotilitet og -tæthed og nedsat sekretion. Disse fund blev observeret hos rotter

og/eller hunde ved eksponeringer på henholdsvis

9 gange eller subterapeutisk niveau sammenlignet

med human klinisk eksponering baseret på AUC. Delvis reversibilitet af virkninger på

forplantningsorganer blev observeret hos hanrotter og hanhunde efter en periode på henholdsvis 4 og

12 uger uden dosering. Trods disse fund på mandlige forplantningsorganer var der ingen påvirkning af

parring eller fertilitet hos hanrotter ved forventede eksponeringsniveauer på 13 gange den kliniske

humane eksponering baseret på AUC.

Udviklingstoksicitet

Palbociclib er en reversibel hæmmer af cyclinafhængig kinase 4 og 6, som begge er involverede i

reguleringen af cellecyklussen. Der kan derfor være risiko for fosterskader ved anvendelse under

graviditet. Palbociclib var føtotoksisk hos drægtige dyr. Der blev observeret en øget forekomst af en

skeletvariation hos rotter (øget forekomst af et ribben ved den syvende halshvirvel) ved

≥ 100 mg/kg/dag. Der blev observeret reduceret fostervægt ved en maternel toksisk dosis på

300 mg/kg/dag hos rotter (3 gange den kliniske eksponering baseret på AUC), og en øget forekomst af

skeletvariationer, herunder de små falanges i forbenene, ved en toksisk maternel dosis på

20 mg/kg/dag hos kaniner (4 gange den kliniske eksponering baseret på AUC). Faktisk føtal

eksponering og placentapassage er ikke blevet undersøgt.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Mikrokrystallinsk cellulose

Kolloid siliciumdioxid

Crospovidon

Magnesiumstearat

Succinsyre

Filmovertræk

Hypromellose (E 464)

Titandioxid (E 171)

Triacetin

Indigotin (E 132)

Jernoxid, rød (E 172) (kun 75 mg og 125 mg tabletter)

Jernoxid, gul (E 172) (kun 100 mg tabletter)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Der er ingen særlige krav vedrørende opbevaringstemperaturer for dette lægemiddel.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

PVC/OPA/A1/PVC/Al blister indeholdende 7 filmovertrukne tabletter (1 filmovertrukket tablet pr.

bobbel). Hver æske indeholder 21 filmovertrukne tabletter (3 blisterkort pr. æske) eller 63

filmovertrukne tabletter (9 blisterkort pr. æske).

Ikke alle pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

IBRANCE 75 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/16/1147/010 (21 filmovertrukne tabletter i æske)

EU/1/16/1147/011 (63 filmovertrukne tabletter i æske)

IBRANCE 100 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/16/1147/012 (21 filmovertrukne tabletter i æske)

EU/1/16/1147/013 (63 filmovertrukne tabletter i æske)

IBRANCE 125 mg filmovertrukne tabletter

EU/1/16/1147/014 (21 filmovertrukne tabletter i æske)

EU/1/16/1147/015 (63 filmovertrukne tabletter i æske)

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 9. november 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Official address

Domenico Scarlattilaan 6

1083 HS Amsterdam

The Netherlands

An agency of the European Union

Address for visits and deliveries

Refer to www.ema.europa.eu/how-to-find-us

Send us a question

Go to www.ema.europa.eu/contact

Telephone

+31 (0)88 781 6000

© European Medicines Agency, 2020. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/28364/2020

EMEA/H/C/003853

Ibrance (palbociclib)

Oversigt over Ibrance, og hvorfor det er godkendt i EU

Hvad er Ibrance, og hvad anvendes det til?

Ibrance er et kræftlægemiddel, der anvendes til behandling af brystkræft, når kræften er lokalt

fremskreden (har spredt sig til de omkringliggende områder) eller metastatisk (har bredt sig til andre

dele af kroppen). Ibrance kan kun anvendes, når kræftcellerne har receptorer for visse hormoner på

deres overflade (HR-positive)og ikke producerer unormalt store mængder af en receptor, der hedder

HER2 (HER-negative kræftceller [human epidermal vækstfaktor]). Ibrance anvendes på følgende

måder:

sammen med en aromatase-hæmmer (et hormonelt lægemiddel mod kræft)

sammen med fulvestrant (et andet lægemiddel mod kræft) til patienter, der tidligere er blevet

behandlet med et hormonalt lægemiddel.

Kvinder, der endnu ikke har nået overgangsalderen, bør også behandles med en luteiniserende

hormonfrigivende hormon-agonist.

Ibrance indeholder det aktive stof palbociclib.

Hvordan anvendes Ibrance?

Ibrance fås kun på recept, og behandlingen skal påbegyndes og overvåges af en læge med erfaring i

brug af kræftmedicin.

Ibrance fås som tabletter og kapsler (75 mg, 100 mg og 125 mg). Den anbefalede dosis er 125 mg én

gang dagligt i 21 dage i træk efterfulgt af en pause på 7 dage for at afslutte en behandlingscyklus på i

alt 28 dage. Lægemidlet skal tages på samme klokkeslæt hver dag. Kapslerne bør tages uden mad,

mens tabletterne kan tages med eller uden mad. Behandlingen bør fortsætte så længe, som patienten

har gavn af den og kan tåle bivirkningerne. Hvis patienten oplever visse bivirkninger, kan det være

nødvendigt at afbryde eller stoppe behandlingen eller nedsætte dosis.

Hvis du ønsker mere information om anvendelsen af Ibrance, kan du læse indlægssedlen eller kontakte

lægen eller apotekspersonalet.

Ibrance (palbociclib)

EMA/28364/2020

Side 2/3

Hvordan virker Ibrance?

Det aktive stof i Ibrance, palbociclib, blokerer aktiviteten af en række enzymer, der kaldes cyklin-

afhængige kinaser (CDK4 og CDK6), og som spiller en vigtig rolle i reguleringen af den måde, som

celler vokser og deler sig på. Ved nogle kræftformer, herunder HR-positiv brystkræft, er aktiviteten af

CDK4 og CDK6 øget, og det hjælper kræftcellerne med at dele sig ukontrolleret. Blokeringen af CDK4

og CDK6 sænker væksten af HR-positive brystkræftceller.

Hvilke fordele viser studierne, at der er ved Ibrance?

Ibrance er undersøgt i to hovedstudier af kvinder med HR-positiv, HER2-negativ brystkræft. I begge

studier blev virkningen hovedsageligt bedømt på, hvor lang tid patienterne levede, uden at

sygdommen forværredes (progressionsfri overlevelse).

Det første studie omfattede 521 kvinder med metastatisk brystkræft, der var forværret efter

behandling med et hormonalt lægemiddel. De fik enten Ibrance og fulvestrant eller placebo (ikke-

aktivt stof) og fulvestrant. Kvinder, der fik Ibrance, levede i gennemsnit i 11,2 måneder uden

forværring af deres sygdom, mens de kvinder, der fik placebo og fulvestrant, levede 4,6 måneder.

Det andet studie omfattede 666 kvinder, der havde været gennem overgangsalderen, og hvis

brystkræft var begyndt at sprede sig, og som endnu ikke havde fået kræftbehandling. De fik enten

Ibrance og letrozol (en aromatase-hæmmer) eller placebo og letrozol. De kvinder, der fik Ibrance og

letrozol, levede i gennemsnit i 24,8 måneder uden forværring af deres sygdom, mens de kvinder, der

fik placebo og letrozol, levede 14,5 måneder.

Hvilke risici er der forbundet med Ibrance?

De hyppigste bivirkninger med Ibrance (der kan forekomme hos flere end 1 ud af 5 personer) er

neutropeni (lavt antal neutrofiler, en type hvide blodlegemer, der bekæmper infektioner), infektioner,

leukopeni (lavt antal hvide blodlegemer), træthed, kvalme, mundbetændelse, anæmi (lavt antal røde

blodlegemer), diarré, alopeci (hårtab) og trombocytopeni (lavt antal blodplader).

De hyppigste alvorlige bivirkninger ved Ibrance (som kan forekomme hos op til 1 ud af 50 personer) er

neutropeni, leukopeni, infektioner, anæmi, træthed og forhøjede leverenzymtal i blodet (aspartat og

alanin-aminotransferase).

Den fuldstændige liste over bivirkninger ved Ibrance fremgår af indlægssedlen.

Ibrance må ikke anvendes sammen med prikbladet perikum (et plantepræparat, der bruges mod

depression). Den fuldstændige liste over begrænsninger fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor er Ibrance godkendt i EU?

Det er påvist, at Ibrance forlænger den tid, som patienterne lever uden forværring af deres sygdom,

med gennemsnitligt 6-10 måneder, og det anses for at være af væsentlig klinisk værdi. For så vidt

angår sikkerheden, er den primære risiko neutropeni, som er en velkendt risiko ved mange

kræftlægemidler, og som vurderes at være håndterbar.

Det Europæiske Lægemiddelagentur konkluderede derfor, at fordelene ved Ibrance opvejer risiciene,

og at det kan godkendes til anvendelse i EU.

Ibrance (palbociclib)

EMA/28364/2020

Side 3/3

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Ibrance?

Der er anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som patienter og

sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Ibrance.

Som for alle lægemidler bliver data vedrørende brugen af Ibrance løbende overvåget. De indberettede

bivirkninger ved Ibrance vurderes omhyggeligt, og der træffes de nødvendige forholdsregler for at

beskytte patienterne.

Andre oplysninger om Ibrance

Ibrance fik en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele EU den 9. november 2016.

Yderligere information om Ibrance findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/ibrance.

Denne oversigt blev sidst ajourført i 01-2020.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information