MYLAN-VALGANCICLOVIR Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Valganciclovir (Chlorhydrate de valganciclovir)
Disponible depuis:
MYLAN PHARMACEUTICALS ULC
Code ATC:
J05AB14
DCI (Dénomination commune internationale):
VALGANCICLOVIR
Dosage:
450MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Valganciclovir (Chlorhydrate de valganciclovir) 450MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
60
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
NUCLEOSIDES AND NUCLEOTIDES
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0147203001; AHFS: 08:18.32
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02426579
Date de l'autorisation:
2014-07-02

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

MYLAN-VALGANCICLOVIR

Comprimés pelliculés de valganciclovir, USP

450 mg (sous forme de chlorhydrate de valganciclovir)

Norme USP

Antiviral

Mylan Pharmaceuticals ULC

85, chemin Advance

Etobicoke, ON

M8Z 2S6

Date de préparation :

17 février 2015

de contrôle de la présentation : 181780

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ.........3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT..........................................................3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE......................................................................................3

CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................................ 3

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ....................................................................................4

RÉACTIONS INDÉSIRABLES....................................................................................................7

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................................15

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION......................................................................................19

SURDOSAGE.............................................................................................................................. 22

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE........................................................23

STABILITÉ ET ENTREPOSAGE..............................................................................................26

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION.........................................................26

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.............................................26

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES......................................................27

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .........................................................................27

ÉTUDES CLINIQUES ................................................................................................................28

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ............................................................................................32

MICROBIOLOGIE...................................................................................................................... 36

TOXICOLOGIE .......................................................................................................................... 37

RÉFÉRENCES ............................................................................................................................ 48

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR.............................50

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MYLAN-VALGANCICLOVIR

Comprimés pelliculés de valganciclovir, USP

450 mg

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique et

concentration

Tous les ingrédients

non médicinaux

Orale

Comprimés pelliculés à

450 mg de valganciclovir

(sous forme de

chlorhydrate de

valganciclovir)

Aucun

Pour obtenir la liste complète des ingrédients,

voir PRÉSENTATION, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

MYLAN-VALGANCICLOVIR (chlorhydrate de valganciclovir) est indiqué chez les patients

adultes dans :

le traitement de la rétinite due au cytomégalovirus (CMV) chez les personnes atteintes du

syndrome d’immunodéficience acquise (sida);

la prévention de la maladie à cytomégalovirus (CMV) chez les patients ayant subi une

transplantation d’organe solide et courant un risque de contracter une telle maladie. Cette

indication repose sur une étude à double insu et à double feinte, avec traitement de

comparaison actif, menée auprès de patients ayant subi une transplantation cardiaque,

hépatique, rénale ou rein-pancréas et présentant un risque élevé de maladie à CMV

(donneur séropositif pour le CMV / receveur séronégatif [D+/R-]) (voir les MISES EN

GARDE et les ESSAIS CLINIQUES pour plus de renseignements sur les sous-groupes

spécifiques de transplantation d’organe solide).

CONTRE-INDICATIONS

MYLAN-VALGANCICLOVIR (chlorhydrate de valganciclovir) est contre-indiqué en

présence d’hypersensibilité connue au valganciclovir, au ganciclovir ou à toute

composante du produit (voir PRÉSENTATION, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT).

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Comme le valganciclovir a à peu près la même structure chimique que l’acyclovir et le

valacyclovir, une réaction d’hypersensibilité croisée entre ces médicaments est possible.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

La toxicité clinique du chlorhydrate de valganciclovir se traduit par une granulopénie, une

anémie et une thrombopénie. Au cours des études animales et des études in vitro, le

ganciclovir s’est révélé mutagène, cancérogène et tératogène et a causé une

aspermatogenèse. Il y a donc lieu de le considérer comme un agent tératogène et

cancérogène possible chez l’humain. MYLAN-VALGANCICLOVIR est indiqué

uniquement chez les personnes immunodéprimées, lorsque les bienfaits potentiels du

traitement l’emportent sur les risques. L’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate de

valganciclovir n’ont été établies ni pour le traitement des maladies à CMV congénitales ou

néonatales, ni pour le traitement d’une maladie à CMV établie autre que la rétinite, ni chez

les sujets non immunodéprimés.

Il est essentiel de respecter scrupuleusement les recommandations posologiques afin

d’éviter un surdosage.

Sous-groupes de transplantation selon le type d’organe solide

Foie : Lors d’une sous-analyse sans puissance statistique de l’étude sur la transplantation

d’organe solide, l’étude PV16000, on a noté une incidence plus élevée d’infection tissulaire

invasive à CMV chez les transplantés hépatiques du groupe traité par le chlorhydrate de

valganciclovir en comparaison avec le groupe traité par le ganciclovir oral (voir ESSAIS

CLINIQUES). La signification clinique de cette observation est inconnue.

Autres : L’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate de valganciclovir dans la prévention d’une

maladie à CMV chez des patients ayant subi un autre type de transplantation d’organe solide non

mentionné dans la section INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE, comme une transplantation

pulmonaire, n’ont pas été établies.

Mutagenèse et cancérogenèse

Le valganciclovir n’a fait l’objet d’aucune étude de cancérogénicité à long terme, mais on sait

que le valganciclovir oral est transformé rapidement et en grande partie en ganciclovir. Par

conséquent, le valganciclovir est un cancérogène potentiel au même titre que le ganciclovir (voir

TOXICOLOGIE : Cancérogenèse, Mutagénicité pour une discussion des données tirées des

études sur les animaux).

Hématologie

MYLAN-VALGANCICLOVIR ne doit pas être administré si le nombre absolu de

neutrophiles (NAN) est inférieur à 500/μL, le nombre de plaquettes inférieur à 25 000/μL

ou le taux d’hémoglobine inférieur à 80 g/L. Des cas sévères de leucopénie, de neutropénie,

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d’anémie, de thrombopénie, de pancytopénie, de dépression médullaire et d’anémie aplasique ont

été recensés chez des personnes traitées par le chlorhydrate de valganciclovir (et le ganciclovir)

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Épreuves de laboratoire, RÉACTIONS

INDÉSIRABLES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Considérations posologiques).

MYLAN-VALGANCICLOVIR doit donc être utilisé avec prudence chez les personnes qui ont

une cytopénie préexistante et celles qui ont déjà reçu ou reçoivent présentement un traitement

myélosuppresseur ou une radiothérapie. Une cytopénie peut survenir à n’importe quel moment

durant le traitement et s’aggraver avec la poursuite du traitement. Les numérations globulaires

commencent habituellement à se normaliser entre 3 et 7 jours après le retrait du médicament. On

a démontré que les facteurs de croissance hématopoïétique font grimper le nombre de

neutrophiles chez les patients recevant le ganciclovir pour le traitement d’une rétinite à CMV.

Fonction rénale

Le ganciclovir étant éliminé par voie rénale, la clairance dépend du fonctionnement des reins. Si

la fonction rénale est amoindrie, il faut ajuster la posologie de MYLAN-

VALGANCICLOVIR en fonction de la valeur mesurée ou approximative de la clairance de la

créatinine (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Ajustement posologique, Insuffisance

rénale).

Patients hémodialysés :

Chez les patients hémodialysés, la posologie doit être ajustée (ClCr < 10mL/min) (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Considérations posologiques, Ajustement posologique

et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Populations particulières et états

pathologiques, Hémodialyse).

Fonction sexuelle / reproduction

Les données recueillies au cours des études chez l’animal montrent que l’administration de

ganciclovir entraîne l’inhibition de la spermatogenèse et la stérilité. Ces effets ont été réversibles

aux doses plus faibles et irréversibles aux doses élevées (voir TOXICOLOGIE : Cancérogenèse).

On juge probable que l’administration de valganciclovir aux doses recommandées provoque une

inhibition temporaire ou définitive de la spermatogenèse chez l’homme. Les données issues des

études animales indiquent également un risque de stérilité chez les femmes.

À cause du potentiel mutagène et tératogène du ganciclovir, les femmes en âge de procréer

doivent être averties d’utiliser une méthode contraceptive efficace durant le traitement. Il faut

aussi conseiller aux hommes de porter un préservatif durant le traitement et au moins 90 jours

après le traitement par MYLAN-VALGANCICLOVIR (voir TOXICOLOGIE : Cancérogenèse).

Dans les études animales, le ganciclovir s’est révélé mutagène et cancérogène. Le valganciclovir

doit donc être considéré comme un agent tératogène et cancérogène possible chez l’humain,

capable de causer des malformations congénitales et des cancers (voir DIRECTIVES

PARTICULIÈRES DE MANIPULATION).

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Pour de plus amples renseignements sur les données tirées d’études chez les animaux, voir

TOXICOLOGIE : Reproduction.

Populations particulières

Grossesse : Aucune étude appropriée et bien contrôlée n’a été menée chez les femmes enceintes.

Il ne faut administrer MYLAN-VALGANCICLOVIR à des femmes enceintes que si les bienfaits

escomptés l’emportent sur les risques potentiels pour le fœtus (voir TOXICOLOGIE :

Reproduction).

Allaitement : On ignore si le ganciclovir ou le valganciclovir passe dans le lait humain.

Toutefois, comme c’est le cas de nombreux médicaments et vu les effets cancérogènes et

tératogènes du ganciclovir observés chez l’animal, il est probable que le ganciclovir provoque

des réactions indésirables graves chez le nourrisson. Il faut aviser les femmes qui prennent

MYLAN-VALGANCICLOVIR soit de cesser le traitement ou de suspendre l’allaitement.

Enfants : L’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate de valganciclovir chez les enfants n’ont

pas été établies. L’emploi de MYLAN-VALGANCICLOVIR chez l’enfant commande la

plus grande prudence à cause de la probabilité d’effets cancérogènes à long terme et

d’effets toxiques sur la reproduction. Le traitement sera amorcé seulement après une

évaluation minutieuse et uniquement si les bienfaits potentiels justifient ces risques

considérables.

Personnes âgées (> 65 ans) : Le profil pharmacocinétique du chlorhydrate de valganciclovir

chez les personnes âgées n’a pas été établi. Comme les sujets âgés ont souvent une filtration

glomérulaire réduite, il faut évaluer soigneusement la fonction rénale avant et durant

l’administration de MYLAN-VALGANCICLOVIR (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

Les études cliniques sur le chlorhydrate de valganciclovir ne comprenaient pas suffisamment de

sujets de 65 ans et plus pour qu’on puisse déterminer s’ils répondent différemment des sujets

plus jeunes. De façon générale, il faut choisir la dose soigneusement, compte tenu de la

fréquence plus élevée de dysfonction hépatique, rénale ou cardiaque, de maladies concomitantes

et de polypharmacie chez les personnes âgées. On sait que le chlorhydrate de valganciclovir est

éliminé principalement par les reins et que, par conséquent, le risque de réactions toxiques à ce

médicament peut être plus élevé chez les insuffisants rénaux. Comme les personnes âgées

risquent davantage d’avoir une fonction rénale réduite, la dose doit être déterminée avec soin. Il

convient en outre de surveiller la fonction rénale et de faire les ajustements posologiques en

conséquence (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Populations particulières et états pathologiques, Insuffisants

rénaux et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Ajustement posologique, Insuffisance

rénale).

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Épreuves de laboratoire

Vu la fréquence de neutropénie, d’anémie et de thrombopénie observée chez les patients qui

prennent MYLAN-VALGANCICLOVIR (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES), on

recommande d’effectuer fréquemment des hémogrammes et des numérations plaquettaires,

surtout si le ganciclovir ou un autre analogue nucléosidique a déjà causé une leucopénie chez le

patient ou si le nombre de neutrophiles est inférieur à 1000/μL au début du traitement. En

présence d’une leucopénie, d’une neutropénie, d’une anémie ou d’une thrombopénie sévère, on

envisagera l’administration de facteurs de croissance hématopoïétique ou l’interruption du

traitement. Comme une élévation de la créatinine sérique a été observée dans les essais sur le

chlorhydrate de valganciclovir, il faut surveiller de près le taux de créatinine sérique ou la

clairance de la créatinine pour pouvoir ajuster la dose en fonction de l’insuffisance rénale (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Ajustement posologique, Insuffisance rénale).

RÉACTIONS INDÉSIRABLES

Réactions indésirables du médicament observées au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des

réactions indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter ceux observés en pratique et

ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant

sur un autre médicament. Les renseignements sur les réactions indésirables d’un

médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détection des réactions

indésirables d’un médicament et pour l’approximation des taux.

Aperçu des réactions indésirables du médicament

Le valganciclovir est un promédicament du ganciclovir qui se transforme rapidement en

ganciclovir après administration orale. On prévoit donc que les effets indésirables du ganciclovir

surviendront avec MYLAN-VALGANCICLOVIR (chlorhydrate de valganciclovir). Tous les

effets indésirables signalés au cours des études cliniques sur le chlorhydrate de valganciclovir

avaient été observés avec le ganciclovir.

Traitement de la rétinite à CMV chez les patients atteints du sida

Les profils d’innocuité du valganciclovir et du ganciclovir intraveineux durant une étude

randomisée de 28 jours (21 jours à la dose d’induction et 7 jours à la dose d’entretien) chez 79

patients dans chaque groupe étaient comparables. Les réactions indésirables les plus souvent

signalées étaient la diarrhée, la neutropénie et la pyrexie. Le nombre de patients qui ont signalé

une diarrhée, une candidose buccale, des céphalées et une fatigue était plus élevé dans le groupe

sous valganciclovir oral, et un plus grand nombre de patients ont éprouvé des nausées et des

réactions reliées au point d’injection dans le groupe recevant le ganciclovir i.v. (voir tableau 1).

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Tableau 1.

Pourcentage de patients ayant présenté des réactions indésirables

sélectionnées au cours de la phase à répartition aléatoire de l’étude

Réaction indésirable

Valganciclovir

n = 79

Ganciclovir intraveineux

n = 79

Diarrhée

19 %

10 %

Candidose buccale

14 %

Céphalées

Fatigue

Nausées

14 %

Phlébite veineuse et thrombophlébite

Pyrexie

14 %

13 %

Neutropénie

14 %

13 %

Le tableau 2 résume les réactions indésirables, indépendamment de la gravité et de la relation

avec le médicament, survenues à une incidence ≥ 5 %. Ces données sont tirées d’essais

cliniques où le valganciclovir était administré à des patients atteints de rétinite à CMV ou

ayant subi une transplantation d’organe solide.

Les renseignements fournis dans le tableau 2 au sujet des patients atteints de rétinite à CMV

sont tirés de deux essais cliniques (n = 370) où des patients atteints de rétinite à CMV

recevaient du chlorhydrate de valganciclovir à raison de 900 mg deux fois par jour (traitement

d’induction) ou une fois par jour (traitement d’entretien).

Un total de 370 patients ont reçu un traitement d’entretien avec le chlorhydrate de

valganciclovir à raison de 900 mg une fois par jour; environ 252 de ces patients (68 %) ont

reçu du chlorhydrate de valganciclovir pendant plus de neuf mois (la durée maximale du

traitement était de 36 mois).

Les réactions indésirables signalées le plus souvent (% de patients), indépendamment de la

gravité et de la relation avec le médicament, chez les patients prenant du chlorhydrate de

valganciclovir dans ces deux essais cliniques (n = 370) étaient la diarrhée (41 %), la pyrexie

(31 %), les nausées (30 %), la neutropénie (27 %) et l’anémie (26 %). La majorité des effets

indésirables étaient d’intensité légère ou modérée. Les réactions les plus fréquemment

signalées (% de patients), indépendamment de la gravité, qui ont été jugées en relation (peu

probable, possible ou probable) avec le chlorhydrate de valganciclovir par l’investigateur ont

été la neutropénie (23 %), l’anémie (17 %), la diarrhée (13 %) et les nausées (10 %).

Prévention d’une maladie à CMV après une transplantation d’organe solide

Le tableau 2 résume les réactions indésirables dont l’incidence était ≥ 5 % (indépendamment de

la gravité et de la relation avec le médicament) lors d’une étude clinique, l’étude PV16000

(jusqu’à 28 jours après la fin du traitement de l’étude), dans laquelle des patients ayant subi une

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transplantation cardiaque, rénale, hépatique ou rein-pancréas ont reçu du valganciclovir (n =

244) ou du ganciclovir (n = 126) dans les 10 premiers jours suivant la transplantation et

jusqu’au jour 100 après la transplantation. Les manifestations indésirables les plus souvent

signalées (% de patients) chez les patients qui prenaient du chlorhydrate de valganciclovir dans

cette étude clinique (n = 244), indépendamment de la gravité et de la relation avec le

médicament, étaient : diarrhée (30 %), tremblements (28 %), rejet du greffon (24 %), nausées

(23 %), céphalées (22 %), œdème des membres inférieurs (21 %), constipation (20 %),

dorsalgie (20 %), insomnie (20 %), hypertension (18 %) et vomissements (16 %). Ces

manifestations ont également été observées avec la prise du ganciclovir, à une incidence

comparable. La majorité des manifestations indésirables observées étaient d’intensité légère ou

modérée.

Les manifestations indésirables les plus souvent signalées (% de patients), indépendamment de

la gravité, et considérées par l’investigateur comme étant liées (de loin, possiblement ou

probablement) au chlorhydrate de valganciclovir chez les patients ayant subi une

transplantation d’organe solide et traités jusqu’au jour 100 après la transplantation étaient :

leucopénie (9 %), diarrhée (7 %), nausées (6 %) et neutropénie (5 %). La leucopénie et la

neutropénie ont été plus souvent signalées dans le groupe sous chlorhydrate de valganciclovir

que dans le groupe recevant le ganciclovir oral (4 % et 1 %, respectivement).

Tableau 2.

Pourcentage de patients ayant présenté des réactions indésirables (incidence

≥ 5 %) dans des essais cliniques sur le valganciclovir ou le ganciclovir dans

le traitement de la rétinite à CMV ou après une transplantation

Patients atteints

de

rétinite à

CMV

(Études

WV15376

et

WV15705)

Patients ayant subi une

transplantation

d’organe

solide

(Étude PV16000)

(administration

jusqu’au jour 100 après

la

transplantation)

Réactions indésirables par système ou

appareil

Valganciclovir

n =

370

(%)

Valganciclovir

Ganciclovir

par

n = 244

voie

orale

(%)

n = 126

(%)

Troubles des systèmes sanguin et

lymphatique

Neutropénie

Anémia

Thrombopénie

Leucopénie

Lymphadénopathi

Troubles de la vue

Décollement de la rétine

Vision trouble

Opacités mobiles dans le corps vitré

Œdème maculaire

--

--

--

--

--

--

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Patients atteints

de

rétinite à

CMV

(Études

WV15376

et

WV15705)

Patients ayant subi une

transplantation

d’organe

solide

(Étude PV16000)

(administration

jusqu’au jour 100 après

la

transplantation)

Réactions indésirables par système ou

appareil

Valganciclovir

n =

370

(%)

Valganciclovir

Ganciclovir

par

n = 244

voie

orale

(%)

n = 126

(%)

Troubles gastro-intestinaux

Diarrhée

Nausées

Vomissements

Douleur

abdominale

Constipation

Douleur abdominale haute

Dyspepsie

Ballonnement abdominal

Ascite

Troubles généraux et problèmes liés

au site d’administration

Pyrexie

Fatigue

Œdème des membres inférieurs

Syndrome pseudogrippal

Faiblesse

Douleur

Œdème

Œdème périphérique

Fatigue

Œdème des membres inférieurs

Syndrome pseudo-grippal

Faiblesse

Douleur

Œdème

Œdème périphérique

Troubles hépatobiliaires

Anomalie de la fonction hépatique

Troubles immunitaires

Rejection du greffon

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Patients atteints

de

rétinite à

CMV

(Études

WV15376

et

WV15705)

Patients ayant subi une

transplantation

d’organe

solide

(Étude PV16000)

(administration

jusqu’au jour 100 après

la

transplantation)

Réactions indésirables par système ou

appareil

Valganciclovir

n =

370

(%)

Valganciclovir

Ganciclovir

par

n = 244

voie

orale

(%)

n = 126

(%)

Infections et infestations

Candidose buccale

Grippe

Infection des voies

respiratoires supérieures

Pharyngite / rhinopharyngite

Sinusite

Bronchite

Pneumoni

Pneumonie à Pneumocystis carinii

Infection des voies urinaires

Candidose

Candidose œsophagienne

Lésions, intoxications et complications

liées à l’intervention

Augmentation du drainage de la plaie

Déhiscence de la plaie

<

Mesures de laboratoire

Perte de poids

Hausse de la créatinine

Troubles métaboliques

et nutritionnels

Réduction de l’appétit

Déshydratatio

n Cachexie

Anorexie

Hypokaliémie

Hyperkaliémie

Hypomagnésie

Hyperglycémi

Hypocalcémie

Hypophosphatémie

<

Troubles musculo-squelettiques et des

tissus conjonctifs

Dorsalgie

Arthralgie

Douleur dans les membres

Crampes musculaires

Tumeurs bénignes, malignes et

indéterminées

Sarcome de Kaposi

--

--

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Patients atteints

de

rétinite à

CMV

(Études

WV15376

et

WV15705)

Patients ayant subi une

transplantation

d’organe

solide

(Étude PV16000)

(administration

jusqu’au jour 100 après

la

transplantation)

Réactions indésirables par système ou

appareil

Valganciclovir

n =

370

(%)

Valganciclovir

Ganciclovir

par

n = 244

voie

orale

(%)

n = 126

(%)

Troubles du système nerveux

Céphalées

Insomnie

Étourdissements (sauf

vertige) Neuropathie

périphérique Paresthésie

Anxiété

Tremblements

Troubles psychiatriques

Dépression

Troubles rénaux et urinaires

Dysurie

Insuffisance rénale

Troubles respiratoires, thoraciques et

médiastinaux

Toux

Dyspnée

Toux productive

Congestion nasale

Mal de gorge

Rhinorrhée

Épanchement pleural

<

Troubles de la peau et des tissus sous-

cutanés

Dermatite

Prurit

Sueurs nocturnes

Acné

<

Interventions chirurgicales et

médicales

Douleur postopératoire

Infection postopératoire de la plaie

Complications postopératoires

Troubles vasculaires

Hypertension

Hypotension

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Les réactions indésirables jugées en relation avec le chlorhydrate de valganciclovir par la

compagnie, qui ont été signalées dans ces trois essais cliniques (n = 614) à une fréquence < 5 %

et qui ne figurent pas dans les deux tableaux ci-dessus, sont énumérées ci-dessous :

Complications hémorragiques : Hémorragie menaçant le pronostic vital liée à une thrombopénie

Organisme entier : Réaction d’hypersensibilité au valganciclovir

Système nerveux central et périphérique : Convulsions, psychose, hallucinations, confusion,

agitation

Système sanguin et lymphatique : Pancytopénie, dépression médullaire, anémie aplasique

Système uro-génital : Baisse de la clairance de la créatinine

Expérience avec le ganciclovir

Le chlorhydrate de valganciclovir est rapidement transformé en ganciclovir. Les principaux

effets indésirables signalés avec le ganciclovir, qui n’ont pas été mentionnés, sont énumérés ci-

dessous. La version actuelle de la monographie de CYTOVENE contient la liste complète des

effets indésirables du ganciclovir.

Organisme entier − Troubles généraux : asthénie, infections bactériennes, fongiques et virales,

hémorragie, malaise, trouble muqueux, réaction de photosensibilité, rigidité, sepsie

Troubles hépatiques : hépatite, jaunisse

Troubles cardiovasculaires : arythmies (y compris arythmies ventriculaires), migraine, phlébite,

tachycardie, thrombophlébite profonde, vasodilatation

Troubles du système nerveux central et périphérique : rêves anormaux, amnésie, ataxie, coma,

sécheresse de la bouche, labilité émotionnelle, syndrome hyperkinétique, hypertonie, baisse de la

libido, myoclonies, nervosité, somnolence, troubles de la pensée

Troubles gastro-intestinaux : cholangite, dysphagie, éructation, œsophagite, incontinence fécale,

flatulence, gastrite, trouble gastro-intestinal, hémorragie gastro-intestinale, ulcération buccale,

pancréatite, glossopathie

Troubles sanguins et lymphatiques : éosinophilie, hyperleucocytose, splénomégalie

Troubles hépatiques : hépatite, jaunisse

Troubles métaboliques et nutritionnels : hausse des taux sériques de phosphatase alcaline, de

créatine phosphokinase et de déshydrogénase lactique, baisse de la glycémie, diabète sucré,

hypoprotéinémie

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Troubles musculosquelettiques : douleurs musculosquelettiques, syndrome myasthénique

Troubles respiratoires : congestion sinusale

Troubles de la peau et des annexes cutanées : alopécie, sécheresse de la peau, augmentation de la

transpiration, urticaire

Troubles sensoriels : amblyopie, cécité, otalgie, hémorragie oculaire, ophtalmalgie, surdité,

glaucome, dysgueusie, acouphène, troubles de la vision, anomalie du corps vitré

Troubles uro-génitaux : hématurie, impuissance, insuffisance rénale, mictions fréquentes

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

Le tableau suivant contient les anomalies des paramètres de laboratoire signalées avec les

comprimés de chlorhydrate de valganciclovir dans les études sur la rétinite à CMV et après une

transplantation.

Tableau 3.

Anomalies des paramètres de laboratoire signalées dans deux études

cliniques sur la rétinite à CMV et une étude clinique après une

transplantation

Patients atteints

d’une

rétinite à

CMV (études

WV15376

et

WV15705)

Patients ayant subi une

transplantation

(étude

PV16000)

Anomalies des paramètres de

laboratoire

Valganciclovir

n =

370

(%)

Valganciclovir

n =

244

(%)

Ganciclovir par

voie

orale

n =

126

(%)

Anémie : Hémoglobine (g/L)

< 65

65 - < 80

80 - < 95

Neutropénie :

NAN/µL

< 500

500 - < 750

750 - < 1000

Créatinine sérique (mg/dL)

> 2,5

> 1,5 – 2,5

Thrombopénie : Plaquettes/µL

< 25 000

25 000 - < 50 000

50 000 - < 100 000

Page 15 sur 53

On observe une plus grande incidence de neutropénie sévère (NAN < 500/µL) chez les

patients atteints d'une rétinite à CMV (19 %) et traités par le valganciclovir que chez les

patients qui reçoivent du valganciclovir (5 %) ou du ganciclovir par voie orale (3 %) jusqu’au

jour 100 après une transplantation d’organe solide. On note également une plus grande

augmentation du taux de créatinine sérique chez les patients ayant subi une transplantation

d’organe solide qui reçoivent du valganciclovir ou du ganciclovir par voie orale jusqu’au jour

100 après la transplantation, comparativement aux patients traités pour une rétinite à CMV.

L’insuffisance rénale est une manifestation courante chez les patients ayant subi une

transplantation d’organe solide.

Réactions indésirables observés après la commercialisation du médicament

Comme le chlorhydrate de valganciclovir est transformé rapidement et en grande partie en

ganciclovir, toute réaction indésirable associée au ganciclovir peut aussi survenir avec

MYLAN-VALGANCICLOVIR. Les réactions indésirables qui ont été signalées

spontanément après la commercialisation du ganciclovir intraveineux et du ganciclovir oral,

non mentionnées dans cette section et pour lesquelles on ne peut exclure un lien de causalité,

sont énumérées ci-dessous :

Anaphylaxie

Réduction de la fertilité chez les homes

Les réactions indésirables qui ont été signalées durant la période postcommercialisation

concordent avec celles qui sont survenues au cours des études cliniques sur le chlorhydrate de

valganciclovir et le ganciclovir. Pour la liste complète des effets indésirables enregistrés depuis

la commercialisation du ganciclovir, veuillez consulter la version actuelle de la monographie de

CYTOVENE.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Études sur les interactions médicamenteuses du valganciclovir : Comme le valganciclovir est

rapidement et largement transformé en ganciclovir, les interactions associées au ganciclovir sont

à prévoir avec MYLAN-VALGANCICLOVIR (chlorhydrate de valganciclovir). Dans un modèle

in situ de perméabilité intestinale chez le rat, le valacyclovir, la didanosine, le nelfinavir, la

cyclosporine, l’oméprazole et le mofétilmycophénolate n’ont pas interagi avec le valganciclovir.

Études sur les interactions médicamenteuses du ganciclovir : La liaison du ganciclovir aux

protéines plasmatiques étant seulement de 1 à 2 % environ, on ne prévoit aucune interaction

médicamenteuse par déplacement à partir du site de liaison.

Des études sur les interactions médicamenteuses ont été menées chez des patients ayant une

fonction rénale normale. Les patients atteints d’insuffisance rénale pourraient présenter des

Page 16 sur 53

concentrations plus élevées de ganciclovir et du médicament administré en concomitance lors de

l’administration conjointe de chlorhydrate de valganciclovir et de médicaments dont l’excrétion

se fait selon la même voie que le ganciclovir. Il faut donc surveiller ces patients étroitement afin

de déceler toute toxicité causée par le ganciclovir et l’agent administré en concomitance.

Interactions médicamenteuses

Tableau 4.

Résultats d’études sur les interactions médicamenteuses du ganciclovir :

Effets du médicament administré en concomitance sur les valeurs

plasmatiques d’ASC et de C

max

du ganciclovir

Médicament administré

en concomitance

Posologie du

ganciclovir

n

Paramètre

de

pharmacocinétique

du

ganciclovir

Commentaire sur la

signification clinique

Zidovudine, 100 mg

toutes les 4 heures

1 000 mg

toutes les

8 heures

25 %

(écart : -52 % à 23 %)

La zidovudine et le chlorhydrate

de valganciclovir peuvent tous les

deux causer une neutropénie et

une anémie, et il se peut que

certains patients ne tolèrent pas

leur administration concomitante à

la posologie usuelle.

Didanosine, 200 mg

toutes les 12 heures,

administré 2 heures avant

le ganciclovir

1 000 mg

toutes les

8 heures

17 %

(écart : -44 % à 5 %)

Effet probablement non

significatif sur le plan clinique.

Didanosine, 200 mg

toutes les 12 heures,

administré simultanément

avec le ganciclovir

1 000 mg

toutes les

8 heures

Aucun effet observé

sur les paramètres

pharmacocinétiques du

ganciclovir

Aucun effet attendu.

ganciclovir i.v.

5 mg/kg

2 f.p.j.

Aucun effet observé

sur les paramètres

pharmacocinétiques du

ganciclovir

Aucun effet attendu.

ganciclovir i.v.

5 mg/kg

1 f.p.j.

Aucun effet observé

sur les paramètres

pharmacocinétiques du

ganciclovir

Aucun effet attendu.

Probénécide, 500 mg

toutes les 6 heures

1 000 mg

toutes les

8 heures

91 %

(écart : -14 % à

299 %) Clairance

rénale du ganciclovir

20 %

(écart : -54 % à -4 %)

Il y a lieu de surveiller de près la

survenue de tout effet toxique

chez les patients qui prennent à

la fois du probénécide et du

chlorhydrate de valganciclovir.

Zalcitabine, 0,75 mg

toutes les 8 heures,

administrés 2 heures

avant le ganciclovir

1 000 mg

toutes les

8 heures

13 %

Effet probablement non

significatif sur le plan clinique.

Page 17 sur 53

Médicament administré

en concomitance

Posologie du

ganciclovir

n

Paramètre

de

pharmacocinétique

du

ganciclovir

Commentaire sur la

signification clinique

Triméthoprime, 200 mg

1 f.p.j.

1 000 mg

toutes les

8 heures

Clairance rénale du

ganciclovir

16,3 %

Demi-vie

15 %

Effet probablement non

significatif sur le plan clinique.

Mofétilmycophénolate,

1,5 g (dose unique)

ganciclovir i.v.

5 mg/kg (dose

unique)

Aucun effet observé

sur les paramètres

pharmacocinétiques du

ganciclovir (patients

avec fonction rénale

normale)

Il faut surveiller de près les

patients avec insuffisance rénale

car les taux de métabolites des

2 agents peuvent augmenter.

Tableau 5.

Résultats d’études sur les interactions médicamenteuses du ganciclovir :

Effets du ganciclovir sur les valeurs plasmatiques d’ASC et de C

max

de

l’agent administré en concomitance

Médicament

administré en

concomitance

Posologie du

ganciclovir

n

Paramètre

de

pharmacocinétique

du

ganciclovir

Commentaire sur la

signification clinique

Zidovudine, 100 mg

toutes les 4 heures

1 000 mg toutes

les 8 heures

27 %

(écart : -11 % à 74 %)

La zidovudine et le chlorhydrate de

valganciclovir peuvent tous les

deux causer une neutropénie et une

anémie, et il se peut que certains

patients ne tolèrent pas leur

administration concomitante à la

posologie

Didanosine, 200 mg

toutes les 12 heures,

administré 2 heures

avant le ganciclovir

1 000 mg toutes

les 8 heures

0-12

114%

(range: 10 % à 493 %)

Il faut surveiller étroitement

chez les patients la survenue de

tout signe de toxicité liée à la

didanosine.

Didanosine, 200 mg

toutes les 12 heures

ganciclovir i.v.,

5 mg/kg

2 f.p.j.

0-12

40 %

(écart : 3 % à 121 %)

48 %

(écart : -28 % à

125 %)

Il faut surveiller étroitement

chez les patients la survenue de

tout signe de toxicité liée à la

didanosine.

Didanosine, 200 mg

toutes les 12 heures

ganciclovir i.v.,

5 mg/kg

1 f.p.j.

0-12

26 %

(écart : 22 % à 110 %)

36 %

(écart : -27 % à 94 %)

Il faut surveiller étroitement

chez les patients la survenue de

tout signe de toxicité liée à la

didanosine.

Zalcitabine, 0,75 mg

toutes les 8 heures,

administré 2 heures

avant le ganciclovir

1 000 mg toutes

les 8 heures

Aucun changement

cliniquement

important dans les

paramètres

pharmacocinétiques

Aucun effet attendu.

Page 18 sur 53

Médicament

administré en

concomitance

Posologie du

ganciclovir

n

Paramètre

de

pharmacocinétique

du

ganciclovir

Commentaire sur la

signification clinique

Triméthoprime, 200 mg

1 f.p.j.

1 000 mg toutes

les 8 heures

Hausse (12 %) de la

Effet probablement non

significatif sur le plan clinique.

Mofétilmycophénolate,

1,5 g (dose unique)

ganciclovir i.v.

5 mg/kg (dose

unique)

Aucun effet observé

sur les paramètres

pharmacocinétiques du

ganciclovir (patients

avec fonction rénale

normale)

Il faut surveiller de près les

patients avec insuffisance rénale

car les taux de métabolites des

2 agents peuvent augmenter.

Cyclosporine : La comparaison des concentrations minimales de cyclosporine n’a révélé

aucun effet de la présence de ganciclovir sur la pharmacocinétique de la cyclosporine; on a

cependant observé des signes d’augmentation de la valeur maximale de créatinine sérique

après la mise en route du traitement par le ganciclovir.

Didanosine : La didanosine a été associée à des cas de pancréatite. Au cours de trois essais

contrôlés, une pancréatite a été signalée chez 2 % des patients prenant de la didanosine et

CYTOVENE (ganciclovir sodique pour injection) ou des gélules de ganciclovir. L’incidence

était semblable dans les deux groupes (gélules et solution i.v.).

À part les anomalies des paramètres de laboratoire, le traitement concomitant par la

zidovudine, la didanosine ou la zalcitabine n’a semblé influencer ni le type ni la fréquence des

manifestations indésirables signalées, sauf qu’il a entraîné une augmentation modérée de

l’incidence de diarrhée. Parmi les patients recevant CYTOVENE sous forme de ganciclovir

sodique pour injection ou de gélules de ganciclovir, l’incidence de diarrhée était

respectivement de 51 et 49 % avec didanosine, comparativement à 39 et 35 % sans

didanosine.

Association imipénem-cilastatine : Des convulsions ont été signalées chez des patients qui

recevaient du ganciclovir et l’association imipénem-cilastatine en concomitance. MYLAN-

VALGANCICLOVIR ne doit être administré conjointement avec l’association imipénem-

cilastatine que si les bienfaits escomptés justifient les risques éventuels.

Stavudine : L’administration concomitante de stavudine et de ganciclovir n’a donné lieu à

aucune interaction pharmacocinétique statistiquement significative.

Autres médicaments : Il est possible que les médicaments qui inhibent la réplication des

populations de cellules à division rapide comme les spermatogonies, les cellules de la moelle

osseuse et celles des couches germinales de la peau et de la muqueuse gastro-intestinale aient

des effets toxiques additifs lorsqu’ils sont administrés en même temps que le ganciclovir. En

outre, la toxicité peut être accrue lorsque le ganciclovir est coadministré avec d’autres

médicaments réputés pour occasionner une insuffisance rénale. L’administration concomitante

Page 19 sur 53

des médicaments suivants, reconnus comme étant myélosuppresseurs ou associés à une

insuffisance rénale, doit être envisagée uniquement si l’on juge que les avantages possibles du

traitement l’emportent sur les risques : dapsone, pentamidine, flucytosine, vincristine,

vinblastine, doxorubicine, amphotéricine B, associations triméthoprime-sulfaméthoxazole,

autres analogues nucléosidiques, hydroxyurée et ribavirine et/ou interférons pégylés.

Comme le ganciclovir est éliminé par les reins par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire

active (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Pharmacocinétique,

Élimination), l’administration concomitante de valganciclovir et d’antirétroviraux qui partagent

la voie de la sécrétion tubulaire, comme les inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la

transcriptase inverse, risque de modifier les concentrations plasmatiques de valganciclovir et/ou

du médicament administré en concomitance.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Attention – Il est essentiel de respecter scrupuleusement les recommandations

posologiques afin d’éviter un surdosage.

MYLAN-VALGANCICLOVIR (chlorhydrate de valganciclovir) est administré par voie

orale et doit être pris avec des aliments (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE : Pharmacocinétique, Absorption). Après administration orale, le

valganciclovir est transformé rapidement et largement en ganciclovir. La biodisponibilité

du ganciclovir à partir du chlorhydrate de valganciclovir est significativement plus élevée

que celle du ganciclovir administré par voie orale. Il faut suivre à la lettre les

recommandations suivantes concernant la posologie et l’administration de MYLAN-

VALGANCICLOVIR (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Généralités et

SURDOSAGE).

Chez les patients hémodialysés, la posologie doit être ajustée (Cl

< 10 mL/min) (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Généralités, Patients hémodialysés;

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Ajustement posologique et MODE D’ACTION

ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Populations particulières et états pathologiques,

Hémodialyse).

Une leucopénie, une neutropénie, une anémie, une thrombopénie, une pancytopénie, une

dépression médullaire et une anémie aplasique, de caractère sévère, ont été observées

chez des sujets traités par le chlorhydrate de valganciclovir (et le ganciclovir). Le

traitement ne doit pas être entrepris si le nombre absolu de neutrophiles est < 500/μL, le

taux d’hémoglobine< 80 g/L ou le nombre de plaquettes < 25 000/μL (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS : Hématologie, Épreuves de laboratoire et RÉACTIONS

INDÉSIRABLES).

Page 20 sur 53

Étant donné la fréquence de leucopénie, de granulopénie (neutropénie), d’anémie, de

thrombopénie, de pancytopénie, de dépression médullaire et d’anémie aplasique chez les

patients qui prennent du chlorhydrate de valganciclovir, on recommande d’effectuer

fréquemment des hémogrammes et des numérations plaquettaires, surtout si le

ganciclovir ou un autre analogue nucléosidique a déjà causé une cytopénie chez le patient

ou si le nombre de neutrophiles est inférieur à 1000/μL au début du traitement. Il y a lieu

de surveiller attentivement le taux de créatinine sérique ou la clairance de la créatinine

pour pouvoir faire les ajustements posologiques en fonction du degré d’insuffisance

rénale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Insuffisance rénale).

Dose recommandée pour le traitement de la rétinite à CMV chez les sujets adultes qui

ont une fonction rénale normale

Traitement d’induction : En présence d’une rétinite à CMV évolutive, la posologie

recommandée est de 900 mg deux fois par jour (avec de la nourriture) pendant 21 jours. Un

traitement d’induction prolongé peut accroître le risque de myélotoxicité (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS : Hématologie).

Traitement d’entretien : Après le traitement d’induction ou chez les sujets qui présentent une

rétinite à CMV non évolutive, la posologie recommandée est de 900 mg une fois par jour (avec

de la nourriture). Si la rétinite s’aggrave, on peut envisager de répéter le traitement d’induction

(voir Traitement d’induction).

Dose recommandée pour la prévention d’une maladie à CMV chez les patients adultes

après une transplantation d’organe solide

Chez les patients qui ont subi une transplantation d’organe solide, la dose recommandée est de

900 mg une fois par jour (avec de la nourriture); le traitement doit être instauré dans les 10 jours

suivant la transplantation et se poursuivre jusqu’à 100 jours après la chirurgie.

On ne dispose d’aucune donnée sur l’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate de valganciclovir

dans la prévention d’une maladie à CMV au-delà du suivi de 6 mois après la chirurgie chez les

patients ayant subi une transplantation d’organe solide.

Ajustement posologique

Réduction de la dose : Il faut réduire la dose de MYLAN-VALGANCICLOVIR chez les

insuffisants rénaux (voir Insuffisance rénale). Une diminution de la dose est également à

considérer dans les cas de neutropénie, d’anémie ou de thrombopénie (voir RÉACTIONS

INDÉSIRABLES). Il ne faut pas administrer MYLAN-VALGANCICLOVIR en présence d’une

neutropénie sévère (NAN < 500/μL), d’une thrombopénie sévère (nombre de plaquettes

< 25 000/μL) ou d’une anémie sévère (taux d’hémoglobine < 80 g/L).

Page 21 sur 53

Insuffisance rénale : Il convient de surveiller étroitement le taux de créatinine sérique ou la

clairance de la créatinine. La posologie doit être adaptée en fonction de la clairance de la

créatinine chez les patients adultes, tel qu’indiqué aux tableaux 6 et 7 ci-dessous (voir MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Fonction rénale et MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Populations particulières et états pathologiques, Insuffisants

rénaux).

L’algorithme de la réduction de la posologie a été établi à partir des taux d’exposition prévus au

ganciclovir. Le niveau d’exposition chez les patients atteints d’insuffisance rénale peut être plus

élevé que chez les personnes ayant une fonction rénale normale. Il faut donc intensifier la

surveillance afin de déceler tout signe de cytopénie (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS : Épreuves de laboratoire).

Patients hémodialysés

Chez les patients hémodialysés, la posologie doit être ajustée (ClCr < 10 mL/min), tel qu’indiqué

dans les recommandations posologiques du tableau 7 ci-dessous (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS : Patients hémodialysés, POSOLOGIE ET ADMINISTRATION :

Considérations posologiques et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE :

Populations particulières et états pathologiques, Hémodialyse).

Tableau 6.

Ajustement posologique en présence d’insuffisance rénale –

Comprimés de

chlorhydrate de valganciclovir

Cl

Cr

*

(mL/min)

Traitement de la rétinite à CMV

Prophylaxie de la maladie

à

CMV en présence de

greffe

d’organe

solide

Comprimés de chlorhydrate de

valganciclovir

Dose

d’induction

Comprimés

de chlorhydrate de

valganciclovir

Dose

d’entretien

Comprimés de

chlorhydrate de

valganciclovir

900 mg 2 f.p.j.

900 mg 1 f.p.j.

900 mg 1 f.p.j.

40 – 59

450 mg 2 f.p.j.

450 mg 1 f.p.j.

450 mg 1 f.p.j.

25 – 39

450 mg 1 f.p.j.

450 mg tous les 2 jours

450 mg tous les 2 jours

10 – 24

450 mg tous les 2 jours

450 mg deux fois par

semaine

450 mg deux fois par semaine

<

Non recommandé

Non recommandé

Non recommandé

* La clairance de la créatinine est calculée à partir des taux de créatinine sérique selon

l’équation suivante :

Hommes =

(140 - âge [ans] x (poids corporel [kg])

(72) x (0,011 x taux de créatinine sérique [

mol/L])

Femmes = 0,85 x valeur chez l’homme

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Dose oubliée

Il faut prendre la dose oubliée dès que l’on s’en rend compte, puis revenir à la prise normale. Il

ne faut pas prendre deux doses de MYLAN-VALGANCICLOVIR en même temps.

Administration

MYLAN-VALGANCICLOVIR doit être pris par voie orale avec de la nourriture (voir ACTION

ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Absorption).

Il existe plusieurs lignes directrices relatives à la manutention et à l’élimination des substances

pharmaceutiques dangereuses (y compris les médicaments cytotoxiques) (p. ex., celles de la

SCPH, 1997) (voir DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION).

SURDOSAGE

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Expérience de surdosage avec les comprimés de chlorhydrate de valganciclovir

Une dépression médullaire (aplasie médullaire) fatale a été signalée chez un adulte qui avait pris

pendant plusieurs jours une dose correspondant à au moins 10 fois la dose recommandée compte

tenu de son degré d’insuffisance rénale (clairance de la créatinine réduite).

On prévoit qu’un surdosage par le chlorhydrate de valganciclovir pourrait entraîner une toxicité

rénale accrue (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Généralités et POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION : Ajustement posologique, Insuffisance rénale).

Le ganciclovir étant dialysable, la dialyse peut se révéler utile pour réduire le taux sérique chez

les patients qui ont pris une quantité excessive de MYLAN-VALGANCICLOVIR. Il faut

maintenir une hydratation suffisante et considérer l’administration de facteurs de croissance

hématopoïétique (voir ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE : Populations particulières

et états pathologiques, Hémodialyse).

Expérience de surdosage avec la solution intraveineuse de ganciclovir

Des rapports de surdosage avec le ganciclovir intraveineux ont été reçus au cours des essais

cliniques et après la commercialisation. Le surdosage n’a entraîné aucune réaction indésirable

dans certains de ces cas. La majorité des patients ont subi une ou plusieurs des réactions

suivantes :

Toxicité gastro-intestinale : douleur abdominale, diarrhée, vomissements.

Hématotoxicité : pancytopénie, dépression médullaire, aplasie médullaire, leucopénie,

neutropénie, granulopénie.

Hépatotoxicité : hépatite, anomalies de la fonction hépatique.

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Neurotoxicité : tremblements généralisés, convulsions.

Néphrotoxicité : aggravation de l’hématurie chez un patient ayant une insuffisance rénale

préexistante, insuffisance rénale aiguë, élévation de la créatinine.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le valganciclovir est un ester L-valylique (promédicament) du ganciclovir, sous forme d’un

mélange de deux diastéréo-isomères. Après administration orale, les deux diastéréo-isomères

sont transformés rapidement en ganciclovir par des estérases intestinales et hépatiques. Le

ganciclovir est un analogue de synthèse de la 2’-désoxyguanosine, qui inhibe la réplication des

herpèsvirus in vitro et in vivo.

Dans les cellules infectées par le CMV, le ganciclovir est initialement phosphorylé en

ganciclovir monophosphate par la protéine kinase virale, UL97. Une phosphorylation ultérieure

sous l’effet de kinases cellulaires donne le ganciclovir triphosphate, qui subit ensuite un lent

métabolisme intracellulaire. Ces réactions se produisent dans les cellules infectées par le CMV

(demi-vie de 18 heures) et les cellules infectées par le HSV (demi-vie entre 6 et 24 heures) après

l’élimination du ganciclovir extracellulaire. Comme la phosphorylation est largement dépendante

de la kinase virale, la phosphorylation du ganciclovir se produit préférentiellement dans les

cellules infectées par le virus.

L’activité virustatique du ganciclovir est due à l’inhibition de la synthèse de l’ADN viral par : (a)

inhibition compétitive de l’incorporation du désoxyguanosine-triphosphate dans l’ADN par

l’ADN-polymérase virale; (b) incorporation du ganciclovir triphosphate dans l’ADN viral,

provoquant l’arrêt de l’élongation de la chaîne d’ADN viral ou la limitant considérablement.

La concentration médiane de ganciclovir qui inhibe la réplication du CMV (CI50) in vitro

(souches cultivées en laboratoire ou isolats cliniques) se situait entre 0,02 et 3,58 μg/mL (0,08 et

14,32 μM). Le ganciclovir inhibe la prolifération in vitro des cellules de mammifères (CCI50) à

des concentrations plus élevées s’échelonnant entre 10,21 et > 250 μg/mL (40 à > 1 000 μM).

Les cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse sont plus sensibles (CCI50 0,69 à

3,06 μg/mL; 2,7 à 12 μM). La corrélation entre la sensibilité in vitro du CMV au ganciclovir et la

réponse clinique n’a pas été établie.

Pharmacocinétique

Absorption : Le valganciclovir, promédicament du ganciclovir, est bien absorbé et est

rapidement biotransformé en ganciclovir dans la paroi intestinale et le foie. La biodisponibilité

absolue du ganciclovir à partir des comprimés de chlorhydrate de valganciclovir après l’ingestion

de nourriture avoisinait 60 % (trois études, n = 18; n = 16; n = 28). La relation entre la dose et

Page 24 sur 53

l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) du ganciclovir

après l’administration de chlorhydrate de valganciclovir dans la gamme de 450 à 2 625 mg a été

démontrée uniquement après la prise d’aliments. L’exposition générale au promédicament, le

valganciclovir, a été transitoire et faible; l’ASC

24 h

et la C

du valganciclovir équivalaient

respectivement à 1 et 3 % environ de celles du ganciclovir.

Quand le chlorhydrate de valganciclovir a été administré avec des aliments à une dose de

900 mg, l’ASC sur une période de 24 heures était de 28,0 ± 8,9 μgh/mL (n = 75) et le pic

plasmatique (C

) de 5,37 ± 1,53 μg/mL (n = 76).

Après l’administration du valganciclovir en suspension buvable, des concentrations systémiques

équivalentes au ganciclovir ont été obtenues, comparativement à la préparation sous forme de

comprimés (voir ESSAIS CLINIQUES : Études de biodisponibilité comparatives).

Effets des aliments :

L’administration de chlorhydrate de valganciclovir, à raison de 875 mg une fois par jour, avec un

repas contenant 569 calories (31,1 g de matières grasses, 51,6 g de glucides et 22,2 g de

protéines), à 16 sujets infectés par le VIH a augmenté l’ASC à l’état d’équilibre du ganciclovir

de 30 % (IC à 95 % : 12 à 51 %) et la C

de 14 % (IC à 95 % : -5 à 36 %), sans prolonger le

délai d’obtention du pic plasmatique (T

). On recommande donc de prendre le chlorhydrate de

valganciclovir avec des aliments (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Distribution : Vu la transformation rapide du valganciclovir en ganciclovir, on n’a pas

déterminé le taux de liaison du valganciclovir aux protéines plasmatiques. La liaison du

ganciclovir aux protéines plasmatiques a été respectivement de 1 et 2 % aux concentrations de

0,5 et 51 μg/mL. L’administration de ganciclovir par voie intraveineuse a entraîné un volume de

distribution à l’état d’équilibre de 0,680 ± 0,161 L/kg (n = 114).

Après l’administration de chlorhydrate de valganciclovir, on n’a noté aucune corrélation entre

l’ASC du ganciclovir et le poids; il n’est pas nécessaire de modifier la posologie du chlorhydrate

de valganciclovir en fonction du poids.

Métabolisme : Le valganciclovir est rapidement hydrolysé en ganciclovir; on n’a pas décelé

d’autres métabolites. Aucun métabolite du ganciclovir radiomarqué administré par voie orale

(dose unique de 1 000 mg) ne représentait plus de 1 à 2 % de la radioactivité récupérée dans les

selles ou les urines.

Élimination : À l’instar du ganciclovir, le valganciclovir est éliminé principalement par les

reins, par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. La clairance totale du ganciclovir

intraveineux était de 3,05 ± 0,81 mL/min/kg (n = 86) et la clairance rénale de 2,40 ± 0,93

mL/min/kg (n = 46).

Page 25 sur 53

La demi-vie terminale (t½) du ganciclovir après l’administration de chlorhydrate de

valganciclovir à des sujets en santé ou infectés par le VIH/CMV était de 4,18 ± 0,80 heures (n =

244), comparativement à 3,85 ± 0,74 heures (n = 87) après l’administration du ganciclovir

intraveineux. Chez les transplantés hépatiques, la t½ du ganciclovir suivant la prise de 900 mg de

chlorhydrate de valganciclovir était de 5,10 ± 1,10 heures (n = 28), par rapport à 5,17 ± 1,39

heures (n = 27) après l’administration du ganciclovir par voie intraveineuse.

Populations particulières et états pathologiques

Enfants : Les paramètres pharmacocinétiques du chlorhydrate de valganciclovir parmi la

population pédiatrique n’ont pas été bien établis (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS : Populations particulières, Enfants et ESSAIS CLINIQUES).

Personnes âgées : Aucune étude sur le chlorhydrate de valganciclovir n’a été effectuée chez les

personnes de plus de 65 ans (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Populations

particulières, Personnes âgées).

Sexe : Les données sont insuffisantes pour mettre en évidence un quelconque effet du sexe sur la

pharmacocinétique du valganciclovir.

Race : Les données sont insuffisantes pour mettre en évidence un quelconque effet de la race sur

la pharmacocinétique du valganciclovir.

Insuffisants rénaux : Les paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir après l’administration

d’une dose unique de 900 mg de chlorhydrate de valganciclovir ont été évalués chez 24

insuffisants rénaux adultes par ailleurs en santé.

Tableau 7. Paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir suivant l’administration orale

d’une dose unique de 900 mg de chlorhydrate de valganciclovir sous forme de comprimés

Clairance de la

créatinine approx.

(mL/min)

n

Clairance

apparente

(mL/min) Moyenne

± ET

ASC au dernier

prélèvement

(μgh/mL)

Moyenne ± ET

Demi-vie (heures)

Moyenne ± ET

51-70

249 ± 99

49,5 ± 22,4

4,85 ± 1,4

21-50

136 ± 64

91,9 ± 43,9

10,2 ± 4,4

11-20

45 ± 11

223 ± 46

21,8 ± 5,2

≤ 10

12,8 ± 8

366 ± 66

67,5 ± 34

La présence d’une dysfonction rénale a entraîné une réduction de la clairance du ganciclovir à

partir du valganciclovir et une augmentation correspondante de la demi-vie terminale. Il faut

donc ajuster la posologie en présence d’insuffisance rénale (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS : Fonction rénale et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION : Ajustement

posologique, Insuffisance rénale).

Page 26 sur 53

STABILITÉ ET ENTREPOSAGE

Comprimés MYLAN-VALGANCICLOVIR:

Conserver dans un contenant hermétique. Entreposer à 25°C, excursion permises entre 15 °C et

30 °C.

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

La prudence est de rigueur pendant la manipulation des comprimés MYLAN-

VALGANCICLOVIR (chlorhydrate de valganciclovir). Les comprimés ne doivent être ni cassés

ni broyés. Le valganciclovir étant considéré comme un agent tératogène et cancérogène possible

chez l’humain, des précautions seront prises lors de la manutention des comprimés cassés (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS : Fonction sexuelle / reproduction). Éviter le contact

direct des comprimés cassés ou broyés, de la poudre ou de la solution reconstituée avec la peau

ou les muqueuses. Advenant un tel contact, nettoyer à fond la surface avec de l’eau et du savon

et rincer abondamment les yeux à l’eau stérile ou à l’eau claire en l’absence d’eau stérile.

Élimination des médicaments non utilisés / périmés : L’élimination de produits pharmaceutiques

dans l’environnement doit être minimisée. Les médicaments ne doivent pas être jetés dans les

eaux d’égout, et il ne faut pas non plus les jeter dans les ordures ménagères. Utiliser les «

systèmes de collecte » locaux, le cas échéant. Il existe plusieurs lignes directrices relatives à la

manutention et à l’élimination des substances pharmaceutiques dangereuses (médicaments

cytotoxiques compris) (p. ex., celles de la SCPH, 1997). L’élimination des comprimés MYLAN-

VALGANCICLOVIR se fera conformément aux directives ou exigences provinciales et

municipales et à celles de l’hôpital concerné.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Comprimé pelliculé

Composition : Chaque comprimé contient 496,3 mg de chlorhydrate de valganciclovir

(correspondant à 450 mg de valganciclovir). Ingrédients non médicinaux : crospovidone,

cellulose microcristalline, et acide stéarique. L’enrobage contient :

hydroxypropylméthylcellulose, oxyde de fer rouge de synthèse, polyéthylèneglycol (Macrogol

400), polysorbate 80 et oxyde de titane.

Présentation : MYLAN-VALGANCICLOVIR (chlorhydrate de valganciclovir) en comprimés à

450 mg est offert en flacons de HDPE de contenant 60 comprimés pelliculés roses, ovales,

biconvexe, aux rebords biseautés, portant la gravure « M » d’un côté et « V45 » de l’autre.

Page 27 sur 53

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance médicamenteuse

Nom propre :

chlorhydrate de valganciclovir

Nom chimique :

Ester de L-valine avec monochlorhydrate de 9-[[2-

hydroxy-1-(hydroxyméthyl)éthoxy]méthyl]-guanine

L-Valine, 2-[(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-

9-yl)methoxy]-3-hydroxypropyl ester,

monohydrochloride

Formule moléculaire et masse

moléculaire :

5

390, 82 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Aspect physique : Le chlorhydrate de valganciclovir se

présente sous forme de poudre cristalline de couleur

blanche à blanc cassé.

Solubilité : La solubilité du chlorhydrate de

valganciclovir dans l’eau est de 740 mg/mL à 25 °C.

pKa et pH:

pKa = 7,6, pH = 4,01 (solution à 1 % dans

l’eau.)

Coefficient de partage: Le coefficient de partage dans

une solution n-octanol/eau (pH de 7,0) est de 0,0095.

Page 28 sur 53

ÉTUDES CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparative

Une étude croisée, à dose unique par voie orale et à répartition aléatoire, comportant deux

périodes, deux traitements et deux séquences a été menée en double insu auprès de 21 sujets

en santé et non à jeun de sexe masculin dans le but d’établir la bioéquivalence des

comprimés Mylan-Valganciclovir (chlorhydrate de valganciclovir) à raison de 2 x 450 mg

(Mylan Pharmaceuticals ULC) et des comprimés Valcyte® (chlorhydrate de valganciclovir)

à raison de 2 x 450 mg (Hoffmann-La Roche Limited, Canada).

Les résultats de l’étude de bioéquivalence sont résumés dans le tableau suivant.

RÉSUMÉ DES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARATIVE

Valganciclovir

(2 x 450 mg)

À partir de données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre

À l’étude

*

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de confiance à

90 %

#

(unités)

647,1

664,3 (21,5)

630,1

644,1 (20,4)

102,7

(100,5%; 105,0%)

(unités)

661,8

679,3 (21,5)

641,1

655,5 (20,5)

103,2

(101,1%; 105,4%)

(unités)

271,9

283,8 (26,7)

310,9

324,1 (29,4)

87,5

(77,5%; 98,6%)

(0,8 – 4,5)

(0,8 – 4,0)

(24,0)

(24,7)

* Comprimés Mylan-Valganciclovir (chlorhydrate de valganciclovir) à 450 mg (Mylan Pharmaceuticals ULC,

Toronto, Canada).

Comprimés

VALCYTE

(chlorhydrate de valganciclovir) à 450 mg (Hoffmann-La Roche Limited, Canada,

achetés au Canada.

§

Exprimé uniquement en tant que valeur médiane (fourchette).

Exprimé uniquement en tant que moyenne arithmétique (CV en %).

Page 29 sur 53

Traitement d’induction de la rétinite à CMV : Étude WV15376

Dans une étude randomisée, ouverte et contrôlée, 160 patients atteints du sida et d’une rétinite à

CMV récemment diagnostiquée ont été répartis au hasard pour recevoir un traitement par le

chlorhydrate de valganciclovir sous forme de comprimés (900 mg deux fois par jour pendant 21

jours, puis 900 mg une fois par jour pendant 7 jours) ou par CYTOVENE (ganciclovir sodique

pour injection) par voie intraveineuse (5 mg/kg deux fois par jour pendant 21 jours, puis 5 mg/kg

une fois par jour pendant 7 jours).

Les participants à l’étude présentaient les caractéristiques suivantes : hommes (91 %),

Blancs (53 %), Hispaniques (31 %) et Noirs (11 %). L’âge médian était de 39 ans, le taux

médian d’ARN VIH-1 au départ était de 4,9 log10 et la numération de CD4 médiane était de

23 cellules/mm3. Une évaluation de l’évolution de la rétinite à CMV par examen « à l’insu »

de photographies de la rétine prises au début de l’étude et à la semaine 4 constituait la

principale mesure du résultat du traitement d’induction de 3 semaines. Le tableau 9 présente

les résultats après 4 semaines.

Tableau 8 :

Examen « à l’insu » de photographies de la rétine à la semaine 4 dans

l’étude WV15376

CYTOVENE-IV

Chlorhydrate de

valganciclovir

Évolution de la rétinite à CMV après 4 semaines

Week 4

N=80

N=80

Évolution

Aucune évolution

Décès

Arrêt du traitement en raison de réactions indésirables

Ne s’est pas présenté à nouveau à la clinique

Rétinite à CMV non confirmée au début de l’étude ou

impossibilité d’interpréter les photos prises au départ

Chez les patients évaluables, des signes visibles sur les photographies d’évolution de la maladie

ont été observés chez 7 patients sur 70 (10 %) du groupe traité par le ganciclovir intraveineux et

de 7 patients sur 71 (9,7 %) traités par le chlorhydrate de valganciclovir. La différence dans la

proportion de cas actifs était de 0,1 % (IC à 95 % : -9,7 % à 10,0 %). Selon la définition de

l’efficacité comparable établie a priori, le chlorhydrate de valganciclovir à raison de 900 mg

deux fois par jour s’est révélé aussi efficace que le ganciclovir intraveineux à 5 mg/kg deux fois

par jour.

Traitement d’entretien de la rétinite à CMV

Nous ne disposons d’aucune donnée clinique comparative sur l’efficacité du chlorhydrate de

valganciclovir dans le traitement d’entretien de la rétinite à CMV parce que tous les patients de

l’étude WV15376 ont reçu du chlorhydrate de valganciclovir après la semaine 4 (traitement

ouvert). Cependant, l’ASC du ganciclovir est semblable après l’administration de valganciclovir

Page 30 sur 53

à raison de 900 mg une fois par jour et de ganciclovir intraveineux à 5 mg/kg une fois par jour.

Même si la C

du ganciclovir est moins élevée après administration de valganciclovir qu’après

l’administration de ganciclovir intraveineux, elle est plus élevée que la C

obtenue après

l’administration de ganciclovir oral voir la figure 1 de la section PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE). Par conséquent, l’emploi du valganciclovir comme traitement d’entretien est

étayé par un profil de concentration plasmatique en fonction du temps semblable au profil de

deux produits homologués pour le traitement d’entretien de la rétinite à CMV.

Prévention de la maladie à CMV après une transplantation d’organe solide : Étude PV16000

Une étude clinique à double insu et à double feinte, avec traitement de comparaison actif, a

été menée auprès de 372 patients ayant subi une transplantation cardiaque, hépatique ou

rénale et présentant un risque élevé de maladie à CMV (donneur séropositif pour le

CMV/receveur séronégatif [(D+/R-)]. Les patients ont été répartis au hasard (selon un

rapport chlorhydrate de valganciclovir / ganciclovir oral de 2:1) pour recevoir soit du

chlorhydrate de valganciclovir (900 mg une fois par jour) ou du ganciclovir oral (1 000 mg

trois fois par jour); le traitement débutait dans les 10 jours suivant la transplantation et se

poursuivait jusqu’au jour 100 après la chirurgie. La proportion de patients chez qui la

maladie à CMV est survenue, y compris le syndrome à CMV et/ou l’infection tissulaire

invasive à CMV, au cours des 6 premiers mois suivant la transplantation était de 12,1 %

chez les patients traités par le chlorhydrate de valganciclovir (n = 239) versus 15,2 % dans le

groupe traité par le ganciclovir oral (n = 125). Cependant, chez les transplantés hépatiques,

l’incidence d’infection tissulaire invasive à CMV était significativement plus élevée dans le

groupe traité par le chlorhydrate de valganciclovir par rapport au groupe du ganciclovir. Le

tableau 10 résume ces résultats.

Tableau 9 :

Pourcentage de patients atteints de maladie à CMV et d’infection

tissulaire invasive à CMV, selon le type d’organe : Population de

l’analyse IDT à 6 mois (Comité de surveillance du critère d’évaluation)

Comité de surveillance du

critère d’évaluation) Maladie à

CMV1

Infection tissulaire invasive à

CMV

Syndrome à CMV

Organe

VGCV

(n=239)

(n=125)

VGCV

(n=239)

(n=125)

VGCV

(n=239)

(n=125)

Foie

(n =177)

(22/118)

(7/59)

(16/118)

(2/59)

(6/118)

(5/59)

Rein

(n =120)

(5/81)

(9/39)

(1/81)

(2/39)

(4/81)

(7/39)

Cœur

(n = 56)

(2/35)

(2/21)

(0/35)

(1/21)

(2/35)

(1/21)

Rein /

Pancréas

(n = 11)

(0/5)

(1/6)

(0/5)

(1/6)

(0/5)

(0/6)

GCV = ganciclovir oral; VGCV= chlorhydrate de valganciclovir

1 Nombre de patients atteints d’une maladie à CMV = Nombre de patients atteints d’une infection tissulaire

invasive à CMV + Nombre de patients atteints d’un syndrome à CMV.

Page 31 sur 53

La majorité des cas de maladie à CMV sont survenus après la fin de la phase de traitement,

lorsque les patients ne recevaient plus de traitement prophylactique contre le CMV par le

ganciclovir oral ou par valganciclovir. Pendant la période suivant le traitement, l’intervalle

avant l’apparition de la maladie à CMV était généralement plus court dans le groupe traité

par le ganciclovir.

L’incidence du rejet aigu de greffes jusqu’à 6 mois après la transplantation était légèrement plus

élevée dans le groupe du ganciclovir (36,0 %, vs 29,7 % dans le groupe du valganciclovir).

La prolongation de la prophylaxie par le chlorhydrate de valganciclovir jusqu’à 200 jours après

la transplantation pourrait entraîner un certain bienfait chez les receveurs d’une transplantation

rénale à risque élevé (D+/R-). Toutefois, une plus grande incidence d’effets indésirables liés au

traitement, y compris de leucopénie et de neutropénie, a été observée lorsque la prophylaxie était

prolongée jusqu’à 200 jours après la transplantation, comparativement à 100 jours après la

transplantation. La décision de prolonger la prophylaxie doit être prise uniquement lorsque les

bienfaits potentiels l’emportent sur les risques (voir MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS).

Utilisation chez les enfants

La pharmacocinétique et l’innocuité du valganciclovir ont été étudiées chez 109 enfants

ayant reçu une transplantation d’organe solide. Les effets indésirables fréquents (signalés

chez plus de 10 % des patients) observés chez ces patients comprenaient la diarrhée (32 %),

la pyrexie (24 %), l’hypertension (22 %), l’infection des voies respiratoires supérieures

(22 %), les vomissements (21 %), l’anémie (14 %), la neutropénie (13 %), la constipation

(11 %), les nausées (11 %) et le rejet de greffon (10 %).

Études de biodisponibilité comparatives

Une étude multicentrique, randomisée, croisée et ouverte a été menée en vue de comparer la

biodisponibilité du ganciclovir provenant de la suspension buvable de valganciclovir à

saveur tutti frutti et des comprimés de valganciclovir de 450 mg administrés à une dose de

900 mg à des hommes et des femmes n’étant pas à jeun et ayant reçu une transplantation

rénale (n = 21). Les résultats statistiques ci-dessous indiquent que la biodisponibilité du

ganciclovir était semblable entre la suspension buvable et les comprimés commercialisés.

Page 32 sur 53

TABLEAU SOMMAIRE DES DONNÉES COMPARATIVES SUR LA BIODISPONIBILITÉ

ganciclovir provenant du valganciclovir

(2 x 450 mg)

À partir des données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre

Test

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

#

Intervalle de

confiance

g.h/mL)

51,52

52,3 (19,7 %)

51,57

52,2 (19,2 %)

96-104 (IC à 90 %)

g.h/mL)

54,97

55,85 (21,3 %)

55,33

56,12 (20,8 %)

96-103 (IC à 90 %)

g/mL))

6,38

6,60 (27,3 %)

6,75

6,90 (21,6 %)

89-101 (IC à 90 %)

2,33 (49,6 %)

3,00 (34,5 %)

5,67 (23,6 %)

5,71 (24,5 %)

Suspension buvable à saveur tutti frutti

Comprimé pelliculé (identique au produit commercialisé au Canada)

Exprimé uniquement sous forme de moyenne arithmétique (CV %)

Calculé en fonction des estimations de la moyenne des moindres carrés

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie animale

Divers essais d’innocuité pharmacologiques ont été réalisés en vue d’évaluer l’effet du

valganciclovir sur les principaux systèmes. On n’a relevé aucun effet cliniquement pertinent sur

les reins, l’appareil digestif, le système neurovégétatif et l’appareil cardiorespiratoire ni sur le

comportement apparent.

Pharmacologie humaine

Comme le ganciclovir est éliminé principalement par les reins, il faut réduire la posologie de

MYLAN-VALGANCICLOVIR (chlorhydrate de valganciclovir) en fonction de la clairance de

la créatinine. La section POSOLOGIE ET ADMINISTRATION contient les recommandations

posologiques chez les insuffisants rénaux.

Les propriétés pharmacocinétiques du valganciclovir ont été évaluées chez des patients

séropositifs pour le VIH et le CMV, des patients atteints du sida et d’une rétinite à CMV et chez

des patients ayant subi une transplantation d’organe solide.

Les paramètres qui déterminent l’exposition du ganciclovir à partir du valganciclovir sont

l’absorption orale du valganciclovir et l’excrétion rénale du ganciclovir.

Page 33 sur 53

Les paramètres pharmacocinétiques du ganciclovir après l’administration de 900 mg de

valganciclovir une fois par jour, de 5 mg/kg de ganciclovir i.v. une fois par jour et de

1 000 mg de ganciclovir oral trois fois par jour sont résumés au tableau 10.

Tableau 10 :

Paramètres pharmacocinétiques* moyens chez des sujets volontaires sains

et des adultes séropositifs pour le VIH ou le CMV à la dose d’entretien

Formulation

Comprimés de

chlorhydrate de

valganciclovir

CYTOVENE i.v.

Gélules de ganciclovir

Posologie

900 mg 1 f.p.j. avec des

aliments

5 mg/kg 1 f.p.j.

1 000 mg 3 f.p.j. avec des

aliments

0-24

(µg.h/mL)

29,1 ± 9,7 (3 études, n =

26.5±5.9

(4 études, n = 68)

Gamme des moyennes

12,3 - 19,2

(6 études, n = 94)

(µg/mL)

5.61 ±1.52

(3 études, n = 58)

9.46±2.02

(4 études, n = 68)

Gamme des moyennes

0,955 - 1,40

(6 études, n = 94)

Biodisponibilité absolue

59.4 ±6.1

(2 études, n = 32)

Sans objet

Gamme des moyennes

6,22 ± 1,29 - 8,53 ± 1,53

(2 études, n = 32)

Demi-vie d’élimination

4.08 ±0.76

(4 études, n = 73)

3.81 ±0.71

(4 études, n = 69)

Gamme des moyennes

3,86 - 5,03

(4 études, n = 61)

Clairance rénale

(mL/min/kg)

3.21 ±0.75

(1 étude, n = 20)

2.99 ±0.67

(1 étude, n = 16)

Gamme des moyennes

2,67 - 3,98

(3 études, n = 30)

* Ces données proviennent des études à dose unique ou à doses multiples réalisées auprès de sujets volontaires en santé, de sujets

VIH+ et de sujets VIH+/CMV+ avec ou sans rétinite. Les concentrations plasmatiques de ganciclovir avaient tendance à être plus

élevées chez les patients présentant une rétinite que chez les patients exempts de rétinite.

L’aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps (ASC) du

ganciclovir à partir des comprimés de

chlorhydrate de valganciclovir

est comparable à l’ASC

pour le ganciclovir i.v. L’ASC

0-24

pour le ganciclovir obtenue avec une dose unique de 900 mg

chlorhydrate de valganciclovir

chez des patients repus était comparable à l’ASC

0-24

obtenue après l’administration par voie intraveineuse de 5 mg/kg de ganciclovir (42,69 μgh/mL

contre 47,61 μgh/mL, respectivement). La C

de ganciclovir est 40 % plus faible après

l’administration de valganciclovir qu’après l’administration de ganciclovir i.v. Durant le

traitement d’entretien, l’ASC

0-24

et la C

du ganciclovir sont plus faibles après l’administration

de ganciclovir oral (1 000 mg trois fois par jour) qu’après l’administration de valganciclovir et

de ganciclovir i.v. La C

de ganciclovir après l’administration de ganciclovir i.v. et de

valganciclovir est plus faible que la C

de ganciclovir après l’administration de ganciclovir

oral.

Page 34 sur 53

Figure 1. Courbe de la concentration plasmatique de ganciclovir en fonction du temps chez des

sujets séropositifs pour le VIH ou le CMV*

* La courbe pour le ganciclovir (GCV) à partir du valganciclovir (VGCV) et la courbe pour le ganciclovir intraveineux sont

extraites d’une étude à doses multiples (WV15376 n = 21 et n = 18 respectivement) chez des sujets VIH+/CMV+ atteints d’une

rétinite à CMV. La courbe pour le ganciclovir oral est extraite d’une étude à doses multiples (GAN2230, n = 24) chez des sujets

VIH+/CMV+ exempts de rétinite à CMV.

Une étude menée avec le ganciclovir, l’étude GANS 2226, a montré que l’ASC pour le

ganciclovir constitue le paramètre pharmacocinétique clé pour la prédiction de la réponse

clinique.

Des hausses dans l’ASC

0-24

moyenne pour le ganciclovir ont été associées à des augmentations

significatives sur le plan statistique de l’intervalle avant la progression de la rétinite à CMV lors

d’analyses par le modèle de régression de Cox (p = 0,0002). Une analyse de régression à

plusieurs variables a montré que le lien entre l’ASC

0-24

et l’intervalle avant la progression de la

rétinite à CMV était hautement significatif sur le plan statistique (p = 0,0019), alors que le lien

entre la C

et l’intervalle avant la progression de la rétinite à CMV ne l’était pas (p = 0,6022).

Ces résultats indiquent que l’ASC

0-24

moyenne est un meilleur facteur de prédiction de

Page 35 sur 53

l’intervalle avant la progression de la maladie, et que la C

moyenne n’ajoute aucune valeur de

prédiction à l’ASC

0-24

moyenne.

Chez des patients ayant subi une transplantation cardiaque, rénale, hépatique ou rein-pancréas,

l’exposition systémique moyenne au ganciclovir était 1,7 fois plus élevée après l’administration

de 900 mg une fois par jour de chlorhydrate de valganciclovir en comprimés, comparativement

avec 1 000 mg de ganciclovir en gélules trois fois par jour, quand les deux médicaments étaient

administrés selon leurs algorithmes posologiques liés à la fonction rénale. L’exposition générale

à l’état d’équilibre (ASC

0-24

) au ganciclovir chez des patients ayant subi une transplantation

d’organe solide après l’administration orale de valganciclovir et de ganciclovir était de 46,3 ±

15,2 μgh/mL et 28,0 ± 10,9 μgh/mL, respectivement. Dans une évaluation pharmacocinétique

de la population de l’étude, les expositions systémiques au ganciclovir obtenues étaient

comparables pour tous les types de transplantations d’organe solide (cœur, rein, foie).

Tableau 11 :

Valeurs moyennes des paramètres de pharmacocinétique du ganciclovir par type

d’organe (étude PV16000)

Paramètres

Gélules de ganciclovir

Chlorhydrate de

valganciclovir

Posologie

1000 mg 3 f.p.j. avec des

aliments

900 mg 1 f.p.j. avec des

aliments

Transplantés cardiaques

n=13

n=17

0-24

(μgh/mL)

26,6 ± 11,6

40,2 ± 11,8

(µg/mL)

1,4 ± 0,5

4,9 ± 1,1

Demi-vie d’élimination (h)

8,47 ± 2,84

6,58 ± 1,50

Transplantés hépatiques

N=33

N=75

0-24

(μgh/mL)

24,9 ± 10,2

46,0 ± 16,1

(μg/mL)

1,3 ± 0,4

5,4 ± 1,5

Demi-vie d’élimination (h)

7,68 ± 2,74

6,18 ±1,42

Transplantés rénaux*

n=36

n=68

0-24

(μgh/mL)

31,3 ± 10,3

48,2 ± 14,6

(µg/mL)

1,5 ± 0,5

5,3 ± 1,5

Demi-vie d’élimination (h)

9,44 ± 4,37

6,77 ± 1,25

* Y compris les transplantations rein-pancréas

La pharmacocinétique du

chlorhydrate de valganciclovir

chez des transplantés hépatiques stables a

été évaluée dans le cadre d’une étude ouverte croisée en quatre segments (n = 28). La biodisponibilité

absolue du ganciclovir à partir du valganciclovir (dose unique de 900 mg de

chlorhydrate de

valganciclovir

) après l’ingestion de nourriture avoisinait 60 %, ce qui cadre avec les valeurs

approximatives obtenues chez d’autres populations de patients.

L’ASC

0-24

du ganciclovir obtenue après la prise d’une dose unique de 900 mg de chlorhydrate de

valganciclovir après l’ingestion de nourriture était de 41,7 ± 9,9 μgh/mL (n = 28),

Page 36 sur 53

comparativement à 48,2 ± 17,3 μgh/mL (n = 27) après l’administration de 5 mg/kg de

ganciclovir intraveineux.

MICROBIOLOGIE

Effet antiviral : Traitement de la rétinite à CMV chez des patients atteints du sida

Dans une étude où le

chlorhydrate de valganciclovir

(chlorhydrate de valganciclovir) a été

administré à des sujets atteints du sida pour le traitement d’une rétinite à CMV, son effet antiviral a

été mis en évidence par une diminution de l’excrétion virale (voir tableau 12).

Tableau 12 :

Effet antiviral des comprimés de chlorhydrate de valganciclovir

Cultures de CMV positives

Virémie à CMV objectivée par PCR

(amplification en chaîne par polymérase)

qualitative

Point d’évaluation

Comprimés de

chlorhydrate de

valganciclovir

Ganciclovir intraveineux

Comprimés de

chlorhydrate de

valganciclovir

Ganciclovir

intraveineux

Avant le traitement

46% (33/71)

65% (46/71)

40% (31/77)

51% (39/76)

Semaine 4

7% (4/58)

6% (4/64)

4% (3/71)

3% (2/70)

* 900 mg 2 f.p.j. pendant 21 jours, puis 900 mg 1 f.p.j. pendant 7 jours

5 mg/kg 2 f.p.j. pendant 21 jours, puis 5 mg/kg 1 f.p.j. pendant 7 jours

Suppression virale : Prévention d’une maladie à CMV après une transplantation d’organe

solide

Dans une étude sur l’emploi des comprimés de chlorhydrate de valganciclovir pour la prévention

d’une maladie à CMV chez des patients ayant subi une transplantation cardiaque, rénale,

hépatique ou rein-pancréas, l’incidence de virémie (charge virale du CMV supérieure au seuil de

détection de 400 copies/mL) était inférieure dans le groupe sous valganciclovir pendant la

période où les patients recevaient un traitement prophylactique avec le médicament de l’étude

(2,9 %, contre 10,4 % dans le groupe sous ganciclovir). Six mois après la transplantation, la

proportion de patients ayant présenté une virémie était comparable dans les deux groupes de

traitement (39,7 % pour le valganciclovir contre 43,2 % pour le ganciclovir).

Activité antivirale contre les herpèsvirus humains

Les virus humains sensibles sont le cytomégalovirus (CMV), le virus de l’herpès simplex types 1

et 2 (HSV-1, HSV-2), l’herpèsvirus hominis types 6, 7 et 8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), le virus

d’Epstein-Barr (EBV), le virus de la varicelle et du zona (VZV) et le virus de l’hépatite B. La

mise en évidence d'une activité antivirale ne correspond pas nécessairement à une réponse

clinique.

Page 37 sur 53

Résistance virale

Des virus peuvent acquérir une résistance au ganciclovir, après une administration prolongée du

valganciclovir, par sélection de mutations au niveau du gène codant pour la kinase virale (UL97),

responsable de la monophosphorylation du ganciclovir, ou du gène codant pour la polymérase

virale (UL54). Les virus contenant des mutations du gène UL97 sont résistants seulement au

ganciclovir, tandis que les virus contenant des mutations du gène UL54 peuvent afficher une

résistance croisée à d’autres antiviraux qui ciblent la polymérase virale.

La résistance du CMV au ganciclovir dans les essais in vitro est définie provisoirement par une

CI50 > 1,5 μg/mL (6,0 μM). Une résistance du CMV au ganciclovir a été observée chez des

personnes atteintes du SIDA et d’une rétinite à CMV qui n’avaient jamais reçu de ganciclovir.

On a également recensé des cas de résistance virale chez des patients qui ont suivi un traitement

de longue durée par le ganciclovir pour une rétinite à CMV. La possibilité d’une résistance virale

est à envisager chez les patients qui affichent une mauvaise réponse clinique ou une excrétion

virale persistante durant le traitement.

Traitement de la rétinite à CMV chez les patients atteints du sida

Dans une étude clinique, une analyse génotypique du CMV dans des échantillons de leucocytes

polymorphonucléaires prélevés chez 148 patients sidéens atteints d’une rétinite à CMV a révélé

que 2,2 %, 6,5 %, 12,8 % et 15,3 % de ces échantillons contenaient des mutations au niveau du

gène UL97 après 3, 6, 12 et 18 mois de traitement par le valganciclovir, respectivement.

Prévention d’une maladie à CMV après une transplantation d’organe solide

Au cours d’une étude clinique sur l’emploi du valganciclovir (et du ganciclovir) pour la

prévention d’une maladie à CMV chez des patients ayant subi une transplantation cardiaque,

rénale, hépatique ou rein-pancréas, on a vérifié la résistance au ganciclovir par analyse

génotypique du CMV dans des globules blancs prélevés 1) au jour 100 (fin du traitement

prophylactique avec le médicament de l’étude) et 2) jusqu’à 6 mois après la transplantation dans

les cas où l’on soupçonnait une maladie à CMV avec virémie.

À la fin du traitement prophylactique avec le médicament de l’étude (jour 100), l’incidence de la

résistance était de 0 échantillon sur 198 (0 %) pour le valganciclovir et de 2 échantillons sur 103

(1,9 %) pour le ganciclovir.

Dans les cas de maladie à CMV avec virémie, l’incidence de la résistance était de 0 échantillon

sur 50 (0 %) pour le valganciclovir et de 2 échantillons sur 29 (6,9 %) pour le ganciclovir.

TOXICOLOGIE

Les études ont montré que le valganciclovir possède le même profil de toxicité que le ganciclovir.

Cancérogenèse : Dans une étude menée sur 18 mois, le ganciclovir s’est révélé être cancérogène

chez la souris à des doses orales de 20 et 1 000 mg/kg/jour (environ 0,1 et 1,4 fois l’exposition

Page 38 sur 53

moyenne au médicament chez l’humain, respectivement, après l’administration de la dose

recommandée de 5 mg/kg par voie intraveineuse, selon les comparaisons des aires sous la courbe

[ASC] des concentrations plasmatiques en fonction du temps). À la dose de1 000 mg/kg/jour, on

a noté une hausse significative de l’incidence des tumeurs agissant sur la glande préputiale chez

les mâles, l’estomac antérieur (muqueuse non glandulaire) chez les mâles et les femelles, et les

tissus génitaux et le foie chez les femelles. À la dose de 20 mg/kg/jour, une incidence légèrement

accrue de tumeurs a été notée dans les glandes préputiales et de Harder chez les mâles, l’estomac

antérieur chez les mâles et les femelles et le foie chez les femelles. Aucun effet cancérogène n’a

été observé chez les souris qui recevaient du ganciclovir à raison de 1 mg/kg/jour (évalué à 0,1

fois la dose humaine selon une comparaison des ASC). À l’exception du sarcome histiocytaire

du foie, les tumeurs induites par le ganciclovir étaient généralement d’origine épithéliale ou

vasculaire. Même si les glandes préputiales et clitorale, l’estomac antérieur et les glandes de

Harder n’ont pas d’équivalents chez l’humain, le ganciclovir doit être considéré comme un agent

cancérogène potentiel chez l’humain.

Reproduction : Les études sur la toxicité liée à la reproduction n’ont pas été répétées avec le

valganciclovir en raison de la conversion rapide et importante de cet agent en ganciclovir. Pour

cette raison, on prévoit que le valganciclovir aura les mêmes effets toxiques sur la reproduction

que le ganciclovir. Le ganciclovir a entraîné une réduction du comportement d’accouplement et

de la fertilité, et une augmentation de l’incidence de l’effet embryocide chez les souris femelles

après l’administration de doses de 90 mg/kg/jour par voie intraveineuse (environ 1,7 fois

l’exposition moyenne au médicament chez l’humain après administration de 5 mg/kg, selon les

comparaisons des ASC). Le ganciclovir a entraîné une réduction de la fertilité chez les souris

mâles après l’administration de doses quotidiennes par voie intraveineuse de ≥ 2 mg/kg et de

doses quotidiennes par voie orale de ≥ 10 mg/kg. Ces effets étaient réversibles après

l’administration de doses quotidiennes de 2 mg/kg par voie intraveineuse et de doses

quotidiennes de 10 mg/kg par voie orale, mais demeuraient irréversibles ou n’étaient pas

entièrement réversibles avec des doses quotidiennes de 10 mg/kg par voie intraveineuse et des

doses quotidiennes de 100 ou 1 000 mg/kg par voie orale. Le ganciclovir a également entraîné

une hypospermatogenèse chez les rats après des doses quotidiennes par voie orale de 100 mg/kg

ou plus et chez les chiens après des doses quotidiennes par voie intraveineuse et par voie orale de

≥ 0,4 mg/kg et de 0,2 mg/kg, respectivement.

Le ganciclovir s’est révélé embryotoxique chez le lapin et chez la souris, après une

administration intraveineuse, et tératogène chez le lapin. Des résorptions fœtales ont été

observées chez au moins 85 % des lapines et des souris à qui on avait administré 60 mg/kg/jour

et 108 mg/kg/jour (2 fois l’exposition au médicament chez l’humain, selon la comparaison des

ASC), respectivement. Les effets observés chez les lapins incluaient : retard de croissance fœtale,

effets embryocides, tératogénicité et/ou toxicité maternelle. Les altérations tératogènes

incluaient : fente palatine, anophtalmie/microphtalmie, organes aplasiques (rein et pancréas),

hydrocéphalie et brachygnathie. Chez la souris, les effets observés étaient des cas de toxicité

maternelle/fœtale et d’effets embryocides.

Page 39 sur 53

Des doses quotidiennes de 90 mg/kg administrées par voie intraveineuse à des femelles juste

avant l’accouplement, pendant la gestation et pendant la période de lactation ont entraîné une

hypoplasie des testicules et des vésicules séminales chez les petits mâles âgés d’un mois, ainsi

que des changements pathologiques dans la région non glandulaire de l’estomac. L’exposition au

médicament chez la souris, évaluée par l’ASC, était d’environ 1,7 fois l’ASC chez l’humain.

Des données obtenues avec un modèle placentaire humain ex vivo ont montré que le ganciclovir

traverse la barrière placentaire et que le mécanisme de transfert est fort probablement une simple

diffusion. Le transfert n’était pas saturable avec une concentration de 1 à 10 mg/mL et s’est

produit par diffusion passive.

Le valganciclovir peut être tératogène ou embryotoxique aux niveaux posologiques

recommandés chez l’humain. Aucune étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez des

femmes enceintes. MYLAN-VALGANCICLOVIR (chlorhydrate de valganciclovir) ne devrait

être utilisé pendant la grossesse que si les avantages potentiels l’emportent sur le risque potentiel

pour le foetus.

Remarque : Toutes les comparaisons posologiques présentées dans cette sous-section sont

fondées sur l’ASC chez l’humain après l’administration d’une perfusion unique de 5 mg/kg de

ganciclovir tel qu’utilisé pendant la phase de traitement d’entretien. En comparaison avec la

perfusion unique de 5 mg/kg, l’exposition chez l’humain est doublée pendant la phase

d’induction par voie intraveineuse (5 mg/kg 2 f.p.j.). Les comparaisons posologiques entre

espèces doivent être multipliées par 2 pour le traitement d’induction par voie intraveineuse avec

le ganciclovir.

Toxicité aiguë

Des études de toxicité après l’administration orale d’une dose unique de valganciclovir ont été

menées chez la souris et le chien. Ces études sont résumées dans le tableau suivant.

Page 40 sur 53

Tableau 13. Études de toxicité aiguë sur le valganciclovir oral (gavage)

Espèce/ Souche

[N

o

de

référence]

Nombre/

groupe/ sexe

Dose

mg/kg

Dose volume

mL/kg

Période

d’observation

(jours)

Dose léthale

Observations

Souris

Swiss Webster

[1012]

1000

2000

>2000*

Le valganciclovir n’a produit aucun effet toxique au

moment de l’administration ni durant la période

d’observation.

*Une souris femelle (2000 mg/kg) est morte entre 7 et

24 heures après l’ingestion de la dose; la cause de la

mort est inconnue.

Chien

Beagle

[1013]

1000

>1000

L’administration de 1 000 mg/kg/jour à des chiens par

gavage a provoqué des vomissements dans un délai de 3

heures.

Le nombre de leucocytes, de neutrophiles et de

plaquettes a baissé chez les mâles ayant reçu 500 et

1 000 mg/kg et chez les femelles ayant reçu

500 mg/kg.

Page 41 sur 53

Toxicité chronique : Les études réalisées chez la souris, le rat et le chien ont montré que

l’appareil reproducteur, le système hématopoïétique, les reins et l’appareil digestif sont les

principales cibles de la toxicité du valganciclovir.

Dans une étude i.v. chez la souris, où l’exposition systémique au valganciclovir correspondait à

10 fois l’exposition prévue chez l’humain, le valganciclovir a provoqué la même gamme de

symptômes de toxicité que le ganciclovir, sans plus.

La cible la plus fréquente était l’appareil reproducteur mâle. Parmi les lésions qui ont été

observées, citons une atrophie des cellules épithéliales des testicules, une oligospermie et des

modifications au niveau des organes sexuels annexes aux taux d’exposition sous-thérapeutiques.

Les seules anomalies retrouvées au niveau des organes génitaux femelles étaient une atrophie de

l’utérus, des ovaires et du clitoris.

Le valganciclovir a provoqué une dégénérescence de la muqueuse et/ou des cryptes intestinales

chez la souris et le chien. Les modifications hématopoïétiques suivantes ont été enregistrées :

atrophie de la glande lymphoréticulaire, leucopénie, plus particulièrement neutropénie, anémie,

thrombopénie et hypocellularité médullaire.

Une néphrotoxicité a été rapportée chez la souris, se manifestant par une basophilie tubulaire,

une dilatation et une nécrose pelviennes, avec anomalies pathologiques cliniques associées.

Aucune étude n’a été effectuée en vue d’évaluer les effets cancérogènes et les effets toxiques sur

la reproduction du valganciclovir. Étant donné que le valganciclovir se comporte comme le

ganciclovir dans toutes les études, on présume qu’il aura les mêmes effets tératogènes,

mutagènes et cancérogènes que le ganciclovir.

Les études de toxicité chronique qui ont porté sur le valganciclovir sont résumées dans le tableau

suivant.

Page 42 sur 53

Tableau 14. Études de toxicité chronique sur le valganciclovir

Espèce

Souche [N

o

de

référence]

Voie

d’administration

Nombre

/ groupe

/ sexe

Dose

(mg/kg/jour)

Durée

Objectifs/Observations

Souris

Crl:CD-1

(ICR)

[1085]

Intraveineuse

0, 20, 100

14 jours

Objectif

Établir le profil de toxicité du valganciclovir dans des conditions de forte exposition i.v. et éviter ainsi le

métabolisme de premier passage rapide.

Observations

L’administration i.v. quotidienne de valganciclovir à causé des anomalies évoquant un début de néphrite

et une atrophie des testicules chez les mâles et une atrophie et une dégénérescence des glandes sexuelles

annexes chez les deux sexes.

On n’a relevé aucun signe de toxicité propre au valganciclovir.

La cinétique du valganciclovir et du ganciclovir, principal métabolite, était linéaire relativement à la

dose, au temps et au sexe.

Souris

Crl:CFW (SW)

[1015]

Orale (gavage)

récupérat

ion)

0, 1.5, 15,

150,

4 semaines

avec période

de récupération

de 4 semaines

Objectif

Étude standard de 4 semaines visant à appuyer l’usage clinique du valganciclovir oral et à établir son profil de

toxicité.

Observations

Des effets toxiques ont été relevés au niveau de l’appareil reproducteur, du système hématopoïétique, des

reins et de l’appareil digestif.

Les effets toxiques étaient fonction de la dose quant à leur gravité, mais ils étaient importants et sévères

dans le groupe ayant reçu la dose élevée, qui a été exposé à une forte concentration de ganciclovir.

Les anomalies au niveau de l’appareil reproducteur consistaient en une atrophie marquée et irréversible

des cellules épithéliales des testicules à toutes les doses chez les mâles. Chez les femelles, on a retrouvé

une atrophie de l’utérus, des ovaires et du clitoris à la dose élevée.

Le valganciclovir a provoqué une anémie réversible et une hypocellularité médullaire chez les deux

sexes. On a aussi noté une nécrose des glandes de l’estomac et du gros intestin, une urémie ainsi qu’une

dilatation et une nécrose du bassinet du rein.

La nécrose intestinale a été interprétée comme étant un effet antiprolifératif sur les cellules intestinales à

division rapide, provoqué par une exposition systémique extrêmement élevée au ganciclovir (ASC 527,5

μgh/mL). Aucun autre symptôme toxique relié spécifiquement au valganciclovir n’a été relevé.

Les paramètres cinétiques étaient linéaires relativement à la dose et au sexe, sauf dans le cas de la dose

élevée, ayant entraîné une forte exposition au ganciclovir à cause d’une clairance réduite.

Une dilatation, une atrophie et une nécrose des tubules rénaux ont été diagnostiquées chez une souris

mâle recevant 150 mg/kg/jour et chez la majorité des souris recevant 500 mg/kg/jour. Ces lésions ont été

irréversibles.

Page 43 sur 53

Espèce

Souche [N

o

de

référence]

Voie

d’administration

Nombre

/ groupe

/ sexe

Dose

(mg/kg/jour)

Durée

Objectifs/Observations

Souris

Crl:CD-1

(ICR)

[1016]

Rapport

intérimaire de

13 semaines

[1017]

Orale (gavage)

récupéra-

tion)

0, 1, 10, 100

26 semaines

avec période

de récupération

de 4 semaines

Objectif

Évaluer la toxicité du valganciclovir administré pendant 13 et 26 semaines et appuyer son usage clinique.

Observations

Les organes cibles ont été l’appareil reproducteur chez les mâles et le système hématopoïétique chez les

deux sexes.

Chez les mâles, on a relevé une sévère atrophie des testicules, une oligospermie modérée à sévère ainsi

qu’une inflammation et une métaplasie épidermoïde de la glande préputiale.

Une légère anémie, partiellement réversible, était présente chez les animaux des deux sexes à la dose

élevée. Une urémie modérée réversible a été décelée aux semaines 13 et 26, mais sans signes de

néphrotoxicité.

L’étude toxicinétique a révélé que le valganciclovir est rapidement hydrolysé en ganciclovir, entraînant

une faible exposition systémique au valganciclovir (< 4 % de ganciclovir), et que la cinétique des deux

produits est linéaire par rapport à la dose.

L’administration de doses toxiques de valganciclovir à des souris pendant 26 semaines n’a provoqué

aucun symptôme additionnel.

Une atrophie testiculaire sévère et irréversible a été notée dans les groupes recevant 10 et

100 mg/kg/jour.

HsdBrl:WH

(Wistar)

[1018]

Orale (gavage)

0, 2, 20, 200

13 semaines

Objectif

Étude de détermination posologique d’une durée de 13 semaines.

Observations

Les organes cibles étaient l’appareil reproducteur chez les mâles et le système hématopoïétique chez les

deux sexes.

On a observé une atrophie marquée des testicules, avec formation de cellules vacuolisées (cellules de

castration) au niveau de l’antéhypophyse.

On a noté la présence d’une leucopénie (mâles) et d’une neutropénie (femelles).

Des modifications au niveau des paramètres de coagulation (temps de Quick et temps de céphaline

activé) ont été enregistrées mais elles n’étaient pas proportionnelles à la dose, et le temps de saignement

n’était pas systématiquement corrélé avec le sexe. Dans un essai d’investigation subséquent de 13

semaines, le ganciclovir administré par voie i.v. a eu des effets bénins mais significatifs (p < 0,01) sur le

temps de Quick et le temps de céphaline activé.

Aucune autre observation particulière au valganciclovir n’a été relevée.

Page 44 sur 53

Espèce

Souche [N

o

de

référence]

Voie

d’administration

Nombre/

groupe/

sexe

Dose

(mg/kg/jour)

Durée

Objectifs/Observations

HsdBrl:WH

(Wistar)

[1019]

Valganciclovir

oral

Valganciclovir

i.v.

15 mâles

200, 400

50, 100

13 semaines

Objectif

Vérifier que les modifications du temps de Quick et du temps de céphaline activé relevées dans l’étude de 13

semaines chez le rat, en particulier chez les mâles, étaient des effets du ganciclovir, non des observations

additionnelles pour le valganciclovir.

Le valganciclovir a été administré par voie orale à la même dose et au double de la dose administrée dans l’étude

de 13 semaines. Le ganciclovir a été administré par voie i.v. pour compenser sa faible biodisponibilité et à des

doses jugées capables de produire un niveau d’exposition systémique au ganciclovir égalant ou dépassant celui

obtenu avec le valganciclovir oral. Une étude a été effectuée en vue de déterminer la posologie optimale du

ganciclovir i.v.

Observations

La dose de 100 mg/kg/jour a augmenté le temps de Quick et réduit le temps de céphaline activé (p < 0,01

dans les deux cas) et le temps de coagulation a été prolongé. Aucun effet significatif n’a été relevé avec le

valganciclovir.

Le taux de fibrinogène a augmenté de 50 % à la dose de 100 mg/kg/jour de ganciclovir (p < 0,001) mais

non avec le valganciclovir.

Conclusion

Le ganciclovir et le valganciclovir à doses élevées semblent modifier légèrement les facteurs de

coagulation chez le rat.

Chien

Beagle

[1020]

Orale (gavage)

0, 0,15, 1,5,

4 semaines

avec période

récupération

de 2 semaines

Objectif

Déterminer la toxicité orale du valganciclovir chez une espèce non-rongeur, en l’occurrence le chien.

Observations

Les symptômes de toxicité observés étaient les suivants : nécrose intestinale, néphrite, anémie et atrophie

des glandes hématopoïétiques et des testicules.

Aux doses thérapeutiques et sous-thérapeutiques, on a relevé une légère anémie, réversible, une

thrombopénie et une déplétion des cellules de la moelle osseuse, une atrophie des testicules et une

leucopénie.

Page 45 sur 53

Espèce

Souche [N

o

de

référence]

Voie

d’administration

Nombre/

groupe/

sexe

Dose

(mg/kg/jour)

Durée

Objectifs/Observations

Chien

Beagle

[1021]

Orale (gélules

remplies de

liquide)

récupéra-

tion)

0, 0.2, 2,

20/10

13 semaines

avec période

récupération

de 9 semaines

Objectif

Étude d’une durée de 13 semaines visant à appuyer l’usage clinique du valganciclovir.

Observations

Les organes cibles étaient les testicules et le système hématopoïétique.

Les changements au niveau des testicules consistaient en une atrophie irréversible, dépendante de la dose.

Les modifications hématopoïétiques étaient caractérisées par une neutropénie légère à modérée, une

thrombopénie et une hypoplasie médullaire, réversibles et de gravité proportionnelle à la dose.

Page 46 sur 53

Mutagénicité : Le ganciclovir a entraîné des mutations ponctuelles et des lésions

chromosomiques dans des cellules de mammifères in vitro et in vivo, mais n’a entraîné aucune

mutation ponctuelle dans des cellules bactériennes ou de levure, aucune létalité dominante chez

la souris ni aucune transformation morphologique cellulaire in vitro.

Le pouvoir mutagène et clastogène du valganciclovir a été évalué à l’aide du test d’Ames, du test

de mutation génique sur culture de cellules de mammifères et du test d’aberrations

chromosomiques in vivo. Le valganciclovir s’est révélé mutagène dans le test du lymphome de

souris, avec ou sans activation métabolique, et clastogène dans le test du micronoyau à une dose

cytotoxique. Les études de mutagénicité qui ont été réalisées sont résumées dans le tableau

suivant.

Page 47 sur 53

Tableau 15. Études de mutagénicité

Type d’étude [N

o

de

référence]

Système utilisé

Concentration

Durée de

l’exposition

Observations

Mutagénicité bactérienne

(Test d’Ames)

[1026]

1. Étude initiale de détermination posologique avec

préincubation, utilisant les souches TA 1535, 1537,

1538, 98, 100 de Salmonella et la souche WP2uvrA

de E. coli, avec ou sans activation métabolique

(mélange S9)

2. Étude principale portant sur les mêmes souches,

avec ou sans activation métabolique (mélange S9)

0-5000 µg/mL

100-5000 µg/mL

48-72 h

Aucune activité mutagène, avec et sans

activation métabolique

Pas de précipitation ni de

toxicité notable

Mutation génique sur

culture de cellules de

mammifère

(Test du lymphome de

souris)

[1025]

Cellules de lymphomes de souris (L5178Y TK

avec ou sans activation métabolique (mélange S9)

Sans activation

1000-5000 µg/mL

Avec activation

10-500 µg/mL

24-48 h

Augmentation de l’activité mutagène à

≥ 2000 μg/mL sans activation et à

≥ 250 μg/mL avec activation

Test d’aberrations

chromosomiques in vivo

[1024]

Test du micronoyau chez la souris

0, 60, 300, 1500 mg/kg

24, 48, and 72

Augmentation de la fréquence

d’érythrocytes polychromes micronucléés

à la concentration de

1500 mg/kg, qui s’est révélée

excessivement cytotoxique

Page 48 sur 53

RÉFÉRENCES

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2. Guidelines for the handling and disposal of hazardous pharmaceuticals (including cytotoxic

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7. Gilstrap LC, Bawdon RE, Roberts SW, Sobhi S. The transfer of nucleoside analog ganciclovir

across the perfused human placenta. Am J Obstet Gynecol 1994;170(4):967-73.

8. Henderson GI, Hu ZQ, Yang Y, Perez TB, Devi BG, Frosto TA et al. Ganciclovir transfer by

human placenta and its effects on rat fetal cells. Am J Med Sci 1993;306(3):151-6.

9. Jung D, Griffy K, Wong R, Colburn W, Hulse J. Absolute bioavailability and dose

proportionality of oral ganciclovir after ascending multiple doses in human immunodeficiency

virus (HIV)-positive patients. J Clin Pharmacol 1998;38(12):1122-8.

10. Jung D, Griffy K, Dorr A. Effect of food on high-dose oral ganciclovir disposition in HIV-

positive subjects. J Clin Pharmacol 1999;39(2):161-5.

11. Jung D, Dorr A. Single dose pharmacokinetics of valganciclovir in HIV- and CMV-

seropositive subjects. J Clin Pharmacol 1999;39(8):800-4.

12. Lalezari JP, Friedberg DN, Bissett J, Giordano MF, Hardy WD, Drew WL et al. High dose

oral ganciclovir treatment for cytomegalovirus retinitis. J Clin Virol 2002;24(1-2):67-77.

Page 49 sur 53

13. Lalezari J, Lindley J, Walmsley S, Kuppermann B, Fisher M, Friedberg D et al. A safety

study of oral valganciclovir maintenance treatment of cytomegalovirus retinitis. J Acquir

Immune Defic Syndr 2002;30(4):392-400.

14. Martin DF, Sierra Madero J, Walmsley S, Wolitz RA, Macey K, Georgiou P et al., for the

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cytomegalovirus retinitis. N Engl J Med 2002;346:1119-26.

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19. Walter E, Kissel T, Amidon GL. The intestinal peptide carrier: A potential transport system

for small peptide derived drugs. Adv Drug Deliv Rev 1996;20:33-58.

20. Monographie de produit pour

VALCYTE®, Hoffman La-Roche Ltd., Mississauga, Ontario,

en date du 21 juillet 2014; numéro de contrôle 174614.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 50 sur 53

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

MYLAN-VALGANCICLOVIR

Comprimés de valganciclovir, USP

450 mg

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie d’une

«monographie de produit» publiée à la suite de l’approbation de la

vente au Canada de MYLAN-VALGANCICLOVIR et s’adresse

tout particulièrement aux consommateurs. Le présent dépliant

n’est qu’un résumé et ne donne donc pas tous les renseignements

pertinents au sujet de la MYLAN-VALGANCICLOVIR. Pour

toute question au sujet de ce médicament, communiquez avec

votre médecin ou votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Raison d’utiliser ce médicament

MYLAN-VALGANCICLOVIR est un médicament

vendu sur ordonnance, qui appartient à la famille des

antiviraux.

MYLAN-VALGANCICLOVIR est utilisé pour traiter la

rétinite à cytomégalovirus (CMV) chez les adultes qui

ont le sida (syndrome d’immunodéficience acquise).

MYLAN-VALGANCICLOVIR est aussi utilisé pour

prévenir une maladie à CMV chez les adultes qui ont

subi une transplantation d’organe solide et courent un

risque de contracter une telle maladie.

Effets de ce médicament

MYLAN-VALGANCICLOVIR agit en ralentissant la

croissance du CMV, le virus responsable de la rétinite à

CMV et d’autres maladies touchant différentes régions

corporelles. Dans la plupart des cas de rétinite à CMV,

MYLAN-VALGANCICLOVIR freine la progression de

la rétinite (propagation du virus dans les cellules saines),

prévenant ainsi les lésions oculaires résultant de la

rétinite à CMV.

MYLAN-VALGANCICLOVIR ne guérit pas la rétinite

causée par le CMV et, chez certaines personnes, il est

possible que la rétinite progresse durant et après le

traitement par MYLAN-VALGANCICLOVIR. C’est

pourquoi vous devez suivre les conseils de votre médecin

et vous faire examiner la vue régulièrement.

Chez la plupart des personnes ayant subi une

transplantation d’organe solide, MYLAN-

VALGANCICLOVIR prévient la survenue d’une

maladie à CMV jusqu’à 6 mois après la transplantation.

MYLAN-VALGANCICLOVIR est un promédicament

du ganciclovir, c’est-à-dire qu’il se transforme en

ganciclovir après son absorption dans l’organisme. Le

ganciclovir est la substance active du médicament qui

ralentit la prolifération du CMV.

Circonstances où il est déconseillé de prendre ce médicament

Ne prenez pas MYLAN-VALGANCICLOVIR si vous avez déjà

eu une réaction grave au valganciclovir, au ganciclovir (MYLAN-

VALGANCICLOVIR, gélules de ganciclovir ou perfusion i.v.

CYTOVENE

). Ne prenez pas MYLAN-VALGANCICLOVIR si

vous avez eu des réactions de sensibilité à l’acyclovir, au

ganciclovir et au valacyclovir, car une réaction semblable pourrait

se produire avec MYLAN-VALGANCICLOVIR. Ne prenez pas

MYLAN-VALGANCICLOVIR si vous avez eu une réaction à

l'un des ingrédients non médicinaux (voir « Ingrédients non

médicinaux »).

Ingrédient médicinal

L’ingrédient médicinal de MYLAN-VALGANCICLOVIR est le

chlorhydrate de valganciclovir.

Ingrédients non médicinaux

Les comprimés MYLAN-VALGANCICLOVIR contiennent les

ingrédients non médicinaux ou inactifs suivants : crospovidone,

cellulose microcristalline, eau purifiée et acide stéarique. La

pellicule entourant les comprimés est faite de colorant Opadry

rose, qui contient de l’hydroxypropylméthylcellulose, de l’oxyde

de fer rouge, du polyéthylèneglycol (Macrogol 400), du

polysorbate 80, et de l’oxyde de titane.

Présentation

MYLAN-VALGANCICLOVIR est offert en comprimés

pelliculés roses contenant 450 mg de valganciclovir (sous forme

de chlorhydrate de valganciclovir).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT de

prendre MYLAN-VALGANCICLOVIR dans les cas suivants:

Si vous avez déjà eu une mauvaise réaction à MYLAN-

VALGANCICLOVIR (valganciclovir) ou à l’un des

ingrédients inactifs du produit, qui figurent ci-dessus.

Si vous avez déjà eu une mauvaise réaction au

ganciclovir, à l’acyclovir ou au valacyclovir;

Si vous êtes allergique à d’autres médicaments, à certains

aliments ou colorants.

Si vous prenez TOUT AUTRE médicament (sur

ordonnance ou en vente libre), y compris des remèdes à

base de plantes et des produits naturels.

Si vous souffrez d’une autre maladie ou avez déjà eu une

maladie du foie ou des reins.

Si vous avez des séances d’hémodialyse, car un

ajustement posologique est nécessaire.

Si vous avez des troubles sanguins.

Si vous êtes enceinte, projetez une grossesse ou allaitez

votre enfant. MYLAN-VALGANCICLOVIR peut causer

des malformations congénitales et ne doit pas être utilisé

pendant la grossesse. S’il y a une probabilité que vous

(ou votre partenaire) puissiez devenir enceinte, il est très

important que vous preniez des mesures contraceptives

efficaces durant le traitement et pendant au moins 90

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 51 sur 53

jours après la fin du traitement. Les femmes doivent

employer un préservatif (diaphragme) et une autre forme

de contraception (contraceptifs oraux ou stérilet) et les

hommes doivent porter un condom. Les femmes

séropositives ne doivent pas allaiter leur enfant parce que

l’infection à VIH peut être transmise au bébé par le lait

maternel.

Ces renseignements vous aideront, vous et votre médecin, à

décider si MYLAN-VALGANCICLOVIR vous conviendrait. Ils

vous expliquent également les précautions à prendre au cours du

traitement. Pendant votre traitement par MYLAN-

VALGANCICLOVIR, ne prenez aucun autre médicament sans

d’abord en parler à votre médecin ou à votre pharmacien.

INTERACTIONS AVEC CE MÉDICAMENT

Mentionnez à votre médecin ou à votre pharmacien tous les autres

médicaments que vous prenez, y compris les médicaments sans

ordonnance, les remèdes à base de plantes et les produits naturels.

MYLAN-VALGANCICLOVIR peut modifier l’effet des autres

médicaments.

Si vous prenez les médicaments suivants en même temps que

MYLAN-VALGANCICLOVIR, il faudra peut-être en changer la

dose :

- Videx

(didanosine, ddI)

- Retrovir

(zidovudine, ZDV, AZT)

- Benuryl

(probénécide)

Si vous prenez l’association imipénem-cilastatine, dites-le à votre

médecin. Des convulsions sont apparues chez des patients qui

prenaient cette association et le ganciclovir. Vous pouvez discuter

de différentes options avec votre médecin.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Considérations posologiques

Votre médecin vous a prescrit MYLAN-

VALGANCICLOVIR après avoir étudié soigneusement

votre cas. Ce médicament ne convient peut-être pas aux

autres, même si leurs problèmes ressemblent aux vôtres.

Ne donnez MYLAN-VALGANCICLOVIR à personne

d’autre.

Pour retirer le maximum de bienfaits de votre traitement,

prenez MYLAN-VALGANCICLOVIR comme votre

médecin vous l’a prescrit. Ne sautez pas de doses, et ne

prenez pas de doses plus élevées que la dose prescrite.

Prenez les comprimés avec de la nourriture.

Les comprimés MYLAN-VALGANCICLOVIR ne

doivent être ni cassés ni broyés. Évitez le contact direct

des comprimés MYLAN-VALGANCICLOVIR cassés

ou broyés avec la peau, les muqueuses ou les yeux. Si un

tel contact se produisait, nettoyez la peau à fond avec du

savon et de l’eau stérile ou de l’eau claire si vous n’avez

pas d’eau stérile.

Posologie habituelle

Traitement de la rétinite à CMV chez les personnes qui ont le sida

La dose habituelle pour les adultes pour contrôler une

rétinite à CMV évolutive (traitement d’induction) est de

deux comprimés à 450 mg deux fois par jour pendant 21

jours.

La dose habituelle pour les adultes pour tenir la rétinite à

CMV en échec (traitement d’entretien) est de deux

comprimés à 450 mg une fois par jour.

Prévention de la maladie à CMV après une greffe d’organe solide

La dose habituelle pour prévenir la survenue d’une

maladie à CMV chez les adultes ayant subi une

transplantation d’organe solide est de deux comprimés à

450 mg une fois par jour; le traitement doit être amorcé

dans les 10 jours suivant la transplantation et se

poursuivre jusqu’à 100 jours après la chirurgie.

Surdosage

En case de surdosage, communiquez immédiatement avec un

professionnel de la santé, l’urgence d’un centre hospitalier ou

le centre antipoison de votre région, même en l'absence de

symptômes.

Dose oubliée

Si vous avez sauté une dose de MYLAN-

VALGANCICLOVIR, prenez-la le plus tôt possible et

reprenez votre horaire habituel. Si vous vous rappelez

que vous avez oublié une dose presque au moment de la

prise suivante, ne doublez pas la dose.

Évitez de vous trouver à court de médicament. La

quantité de virus dans votre sang peut augmenter si vous

arrêtez de prendre le médicament, même pendant une

brève période.

Il serait bon de demander d’avance à votre médecin ou à

votre pharmacien que faire si vous sautez une dose.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

Tous les médicaments ont des effets secondaires. Si vous ne vous

sentez pas bien pendant que vous prenez MYLAN-

VALGANCICLOVIR, parlez-en à votre médecin ou à votre

pharmacien le plus tôt possible

.

Troubles sanguins. MYLAN-VALGANCICLOVIR peut causer

de graves problèmes sanguins, par exemple une réduction du

nombre de globules blancs (granulopénie, neutropénie ou

leucopénie), une baisse du nombre de globules rouges (anémie) et

une baisse du nombre de plaquettes (thrombopénie). MYLAN-

VALGANCICLOVIR peut également causer une élévation de la

créatinine dans le sang, une hausse de la quantité de potassium

dans le sang, ou des anomalies de la fonction hépatique. Votre

médecin devrait vous recommander de passer des tests sanguins à

intervalles réguliers.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 52 sur 53

Troubles rénaux. MYLAN-VALGANCICLOVIR peut

provoquer une hausse de la créatinine sérique (mesure de la

fonction rénale). Une élévation de la créatinine sérique peut

indiquer une anomalie de la fonction rénale. Votre médecin

voudra peut-être vous faire des prises de sang régulièrement pour

surveiller votre taux de créatinine sérique.

Effets secondaires fréquents. MYLAN-VALGANCICLOVIR

peut avoir d’autres effets secondaires. Dans les études, les effets

secondaires les plus fréquents signalés avec l’emploi de MYLAN-

VALGANCICLOVIR (même si ces effets n’étaient pas

nécessairement liés à l’usage de MYLAN-VALGANCICLOVIR)

étaient : diarrhée, nausées, vomissements, fièvre, maux de tête,

tremblements, rejet de transplantation, enflure des jambes,

constipation, maux de dos, insomnie et tension artérielle élevée

(haute pression).

Autres effets secondaires. On a également rapporté la survenue

de convulsions, d’une sédation, d’étourdissements, d’ataxie

(trouble de la coordination des mouvements) et de confusion

durant un traitement par MYLAN-VALGANCICLOVIR. Ces

effets secondaires, s’ils se produisent, peuvent réduire votre

capacité de conduire une automobile ou de faire fonctionner des

machines.

On ne dispose d’aucune information à l’appui découlant des essais

cliniques chez l’humain, mais les études effectuées chez les

animaux indiquent que MYLAN-VALGANCICLOVIR peut

causer le cancer et l’infertilité.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES, LEUR FRÉQUENCE

ET MESURES À PRENDRE.

Effet/Symptôme

Parlez-en avec

votre médecin ou

votre pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et sollicitez

sans tarder

des soins

d’urgence

Seulement

dans les

cas graves

Dans

tous

Fréquent

Troubles sanguins

-Réduction du

nombre de globule

blanc

Les symptômes

d’infection des

gencives, de la

gorge, des voies

respiratoires

supérieures et de la

peau incluent :

frissons, fièvre

(plus de 100

F ou

C), douleurs à

la bouche, toux,

rougeur, douleur ou

enflure de toute

région du corps, ou

douleur ou

sensation de

EFFETS SECONDAIRES GRAVES, LEUR FRÉQUENCE

ET MESURES À PRENDRE.

Effet/Symptôme

Parlez-en avec

votre médecin ou

votre pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et sollicitez

sans tarder

des soins

d’urgence

Seulement

dans les

cas graves

Dans

tous

brûlure lorsque

vous urinez.

-Réduction du

nombre de

globules rouges

Symptômes :

fatigue et faiblesse.

-Réduction du

nombre de

plaquettes

Symptômes :

hausse des

ecchymoses et des

saignements

fréquent

Troubles rénaux

-Hausse de la

créatinine sérique

Symptômes : débit

urinaire réduit,

douleur au bas du

dos ou au côté, ou

enflure des pieds

ou du bas des

jambes.

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Consultez

votre médecin ou votre pharmacien en cas d’effets secondaires

inattendus pendant votre traitement par MYLAN-

VALGANCICLOVIR.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conserver dans un contenant hermétiquement fermé. Entreposer à

25 °C, excursion permises entre 15 °C et 30 °C.

Signalement des effets secondaires

Vous pouvez contribuer à l’amélioration de l’utilisation

sécuritaire des produits de santé pour les Canadiens en

signalant tout effet secondaire grave ou imprévu à Santé

Canada. Votre déclaration peut nous permettre

d’identifier des nouveaux effets secondaires et de changer

les renseignements liés à l'innocuité des produits.

3 façons de signaler :

Faire une déclaration en ligne au MedEffet;

Téléphoner au numéro sans frais 1-866-234-2345; ou

Envoyer un formulaire de déclaration des effets

secondaires du consommateur par télécopieur ou par

la poste :

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Page 53 sur 53

- Numéro de télécopieur sans frais 1-866-678-

6789

- Adresse postale :

Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice de l’adresse : 0701E

Ottawa (Ontario)

K1A 0K9

Des étiquettes d’adresse prépayées et le formulaire sont

disponibles au MedEffet.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si

vous avez besoin de renseignements sur le traitement des

effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne

donne pas de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut se procurer ce document à www.mylan.ca. On peut

obtenir la monographie de produit, rédigée pour les professionnels

de la santé, en communiquant avec le promoteur, Mylan

Pharmaceuticals ULC au :

1-800-575-1379

Ce dépliant a été préparé par Mylan Pharmaceuticals ULC,

Etobicoke, Ontario, M8Z 2S6.

Date de préparation : 17 février 2015

Mylan Pharmaceuticals ULC

Etobicoke, ON M8Z 2S6

1-800-575-1379

www.mylan.ca

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