Clopidogrel ratiopharm GmbH

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel Indlægsseddel (PIL)

02-10-2019

Produktets egenskaber Produktets egenskaber (SPC)

02-10-2019

Aktiv bestanddel:
clopidogrel
Tilgængelig fra:
Archie Samiel s.r.o.
ATC-kode:
B01AC04
INN (International Name):
clopidogrel
Terapeutisk gruppe:
Antitrombotisk agenter,
Terapeutisk område:
Perifere Kar-Sygdomme, Akut Koronar Syndrom, Myokardieinfarkt, Slagtilfælde
Terapeutiske indikationer:
Clopidogrel er indiceret hos voksne til forebyggelse af atherothrombotic begivenheder i:patienter med myokardieinfarkt (fra få dage, indtil der er mindre end 35 dage), iskæmisk slagtilfælde (fra 7 dage indtil mindre end 6 måneder) eller etableret perifer arteriel sygdom;patienter, der lider af akut koronar syndrom:non-ST-segment-elevation akut koronar syndrom (ustabil angina pectoris eller ikke-Q bølge-myokardieinfarkt), herunder patienter, der gennemgår en stent placering efter perkutan koronar intervention, i kombination med acetylsalicylsyre (ASA);ST-segment-elevation akut myokardieinfarkt, i kombination med ASA i medicinsk behandlede patienter, der er berettiget til trombolytisk terapi.
Produkt oversigt:
Revision: 12
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/001165
Autorisation dato:
2009-07-28
EMEA kode:
EMEA/H/C/001165

Dokumenter på andre sprog

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk

02-10-2019

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - bulgarsk

02-10-2019

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - bulgarsk

28-02-2013

Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk

02-10-2019

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - spansk

02-10-2019

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - spansk

28-02-2013

Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk

02-10-2019

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - tjekkisk

02-10-2019

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - tjekkisk

28-02-2013

Indlægsseddel Indlægsseddel - tysk

02-10-2019

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - tysk

02-10-2019

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - tysk

28-02-2013

Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk

02-10-2019

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - estisk

02-10-2019

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - estisk

28-02-2013

Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk

02-10-2019

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - græsk

02-10-2019

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - græsk

28-02-2013

Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk

02-10-2019

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - engelsk

02-10-2019

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - engelsk

28-02-2013

Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk

02-10-2019

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - fransk

02-10-2019

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - fransk

28-02-2013

Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk

02-10-2019

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - italiensk

02-10-2019

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - italiensk

28-02-2013

Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk

02-10-2019

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - lettisk

02-10-2019

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - lettisk

28-02-2013

Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk

02-10-2019

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - litauisk

02-10-2019

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - litauisk

28-02-2013

Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk

02-10-2019

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - ungarsk

02-10-2019

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - ungarsk

28-02-2013

Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk

02-10-2019

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - maltesisk

02-10-2019

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - maltesisk

28-02-2013

Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk

02-10-2019

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - hollandsk

02-10-2019

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - hollandsk

28-02-2013

Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk

02-10-2019

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - polsk

02-10-2019

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - polsk

28-02-2013

Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk

02-10-2019

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - portugisisk

02-10-2019

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - portugisisk

28-02-2013

Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk

02-10-2019

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - rumænsk

02-10-2019

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - rumænsk

28-02-2013

Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk

02-10-2019

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - slovakisk

02-10-2019

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - slovakisk

28-02-2013

Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk

02-10-2019

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - slovensk

02-10-2019

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - slovensk

28-02-2013

Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk

02-10-2019

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - finsk

02-10-2019

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - finsk

28-02-2013

Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk

02-10-2019

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - svensk

02-10-2019

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - svensk

28-02-2013

Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk

02-10-2019

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - norsk

02-10-2019

Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk

02-10-2019

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - islandsk

02-10-2019

Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk

02-10-2019

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - kroatisk

02-10-2019

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Clopidogrel ratiopharm GmbH 75 mg filmovertrukne tabletter

clopidogrel

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

-

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

-

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere De vil vide.

-

Lægen har ordineret Clopidogrel ratiopharm GmbH til Dem personligt. Lad derfor være

med at give medicinen til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de

samme symptomer, som De har.

-

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis De får bivirkninger, herunder bivirkninger,

som ikke er nævnt her. Se afsnit 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Clopidogrel ratiopharm GmbH

Sådan skal De tage Clopidogrel ratiopharm GmbH

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

VIRKNING OG ANVENDELSE

Clopidogrel ratiopharm GmbH indeholder det aktive indholdsstof clopidogrel, som tilhører en

lægemiddelgruppe, der kaldes blodforyndende medicin. Blodplader (såkaldte trombocytter) er meget

små bestanddele, som klumper sig sammen i forbindelse med, at blodet størkner. Ved at forhindre

denne sammenklumpning nedsætter et blodpropopløsende præparat risikoen for, at der dannes

blodpropper (en proces, der kaldes trombose).

Clopidogrel ratiopharm GmbH tages af voksne for at forebygge dannelse af blodpropper (trombi) i

blodårer (arterier), som er blevet stive ved en proces kaldet aterotrombose, hvilket kan føre til f.eks.

apopleksi, hjerteanfald og død (aterotrombotiske hændelser).

De har fået recept på Clopidogrel ratiopharm GmbH til forebyggelse af blodpropper og nedsættelse af

risikoen for disse alvorlige hændelser, fordi:

-

De lider af åreforkalkning (også kaldet aterosklerose) - og

-

De tidligere har haft et hjerteanfald, apopleksi eller en tilstand kaldet perifer arteriel

sygdom (kredsløbsforstyrrelser i arme eller ben, forårsaget af vaskulær okklusion), eller

-

De har haft en alvorlig form for smerter i brystet, som kaldes hjertekrampe (ustabil angina

pectoris) eller hjerteanfald (myokardieinfarkt). Til behandling af denne tilstand kan Deres

læge have indsat en stent i den blokerede eller forsnævrede arterie for at genoprette en

effektiv blodgennemstrømning. De bør også få acetylsalicylsyre (et stof, som indgår i

mange lægemidler, og som anvendes til at afhjælpe smerter og sænke feber såvel som til

at forebygge dannelse af blodpropper).

2.

DET SKAL DE VIDE, FØR DE BEGYNDER AT TAGE CLOPIDOGREL

RATIOPHARM GMBH

Tag ikke Clopidogrel ratiopharm GmbH

hvis De er allergisk over for clopidogrel eller et af de øvrige indholdsstoffer i Clopidogrel

ratiopharm GmbH (angivet i afsnit 6).

hvis De har en aktiv blødning såsom et mavesår eller en blødning i hjernen.

hvis De lider af alvorlig leversygdom.

Hvis De mener, at ovenstående gælder for Dem, eller hvis De overhovedet er i tvivl, så rådfør Dem

med Deres læge, inden De tager Clopidogrel ratiopharm GmbH.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før De tager Clopidogrel ratiopharm GmbH:

hvis De har risiko for blødninger f.eks. på grund af:

en medicinsk lidelse, der medfører risiko for indre blødninger (såsom et mavesår)

en blødningslidelse, der giver Dem tendens til indre blødning (blødning inde i et af

kroppens væv, organer eller led)

en nylig alvorlig kvæstelse

et nyligt kirurgisk indgreb (gælder også tandoperationer)

et planlagt kirurgisk indgreb (gælder også tandoperationer) inden for de næste 7 dage

hvis De har haft en blodprop i en åre (arterie) i hjernen (iskæmisk apopleksi), inden for de

seneste 7 dage

hvis De lider af en nyre- eller leversygdom

hvis De har haft allergi over for eller en reaktion på et lægemiddel, der anvendes til at

behandle din sygdom.

Mens De er i behandling med Clopidogrel ratiopharm GmbH:

Skal De fortælle Deres læge, at De er i behandling med Clopidogrel ratiopharm GmbH

hvis De skal have foretaget en planlagt operation (også hos tandlægen),.

Skal De også fortælle det til Deres læge med det samme, hvis De udvikler en medicinsk

tilstand (trombocytisk trombocytopenisk purpura eller TTP), der giver feber og blå

mærker under huden, der kan fremstå som små røde prikker, med eller uden uforklarlig

ekstrem træthed, forvirring, gulfarvning af huden eller øjnene (gulsot) (se afsnit 4

’Bivirkninger’)

Kan det tage lidt længere end normalt, før blødningen stopper, hvis De skærer Dem eller

kommer til skade. Dette skyldes medicinens virkemåde, da den forhindrer blodet i at

størkne. Ved mindre sår og skader, som hvis De f.eks. skærer Dem under barbering, er

dette som regel ikke noget problem. Hvis De er bekymret over Deres blødning, skal De

omgående kontakte Deres læge (se afsnit 4 ’Bivirkninger’).

Kan Deres læge bede om blodprøver

Børn og unge

Anvend ikke dette lægemiddel til børn, da det er uden effekt på dem.

Brug af anden medicin sammen med Clopidogrel ratiopharm GmbH:

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis De tager anden medicin eller har gjort det for

nylig.

Visse andre typer lægemidler kan påvirke brugen af Clopidogrel ratiopharm GmbH eller omvendt.

Det er særlig vigtigt, at De fortæller det til Deres læge, hvis De tager

medicin, der kan øge risikoen for blødning, såsom:

blodfortyndende medicin, der tages gennem munden for at nedsætte dannelse af

blodpropper

en type smertestillende medicin (nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler, NSAID’er),

som normalt gives til behandling af smertefulde og/eller betændelseslignende tilstande i

muskler eller led

heparin eller anden medicin til indsprøjtning for at nedsætte dannelse af blodpropper

ticlopidin, der er anden medicin mod blodpropper

selektive serotoningenoptagelseshæmmere (herunder, men ikke begrænset til fluoxetin og

fluvoxamin), der normalt anvendes mod depression

omeprazol eller esomeprazol til behandling af for meget mavesyre

fluconazol eller voriconazol, der anvendes til behandling af svampeinfektioner

efavirenz, der anvendes til behandling af hiv- (humant immundefektvirus) infektion

antiretrovirale lægemidler (hiv-medicin)

carbamazepin, der anvendes mod bestemte former for epilepsi

moclobemid, medicin mod depression.

repaglinid, medicin til behandling af diabetes

paclitaxel, medicin til behandling af kræft.

Hvis De har haft alvorlige smerter i brystet (hjertekrampe (ustabil angina pectoris) eller hjerteanfald),

kan Deres læge ordinere Clopidogrel ratiopharm GmbH i kombination med acetylsalicylsyre, som er

et stof, der indgår i mange typer medicin til smertelindring og febersænkning. Lejlighedsvis brug af

acetylsalicylsyre (højst 1000 mg i løbet af et døgn) skulle generelt ikke give problemer. Under andre

omstændigheder skal langvarig brug overvejes i samråd med Deres læge.

Brug af Clopidogrel ratiopharm GmbH sammen med mad og drikke

Clopidogrel ratiopharm GmbH kan tages med eller uden mad.

Graviditet og amning

Det er bedst ikke at tage denne medicin under graviditet og amning.

Hvis De er gravid eller ammer, har mistanke om, at De er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

De spørge Deres læge eller apotekspersonalet til råds, før De tager Clopidogrel ratiopharm GmbH.

Hvis De bliver gravid, mens De tager Clopidogrel ratiopharm GmbH, skal De omgående kontakte

Deres læge, da det frarådes at tage Clopidogrel ratiopharm GmbH under graviditet.

De må ikke amme, når De tager denne medicin.

Hvis De ammer eller planlægger at amme, skal De tale med Deres læge, før De tager denne medicin.

Spørg Deres læge eller apoteket til råds, inden De tager nogen form for medicin.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Det er usandsynligt, at Clopidogrel ratiopharm GmbH vil påvirke Deres evne til at føre motorkøretøj

eller betjene maskiner.

Clopidogrel ratiopharm GmbH

indeholder hydrogeneret ricinusolie

Dette kan forårsage mavetilfælde eller diarré

3.

SÅDAN SKAL DE TAGE CLOPIDOGREL RATIOPHARM GMBH

Tag/brug altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er De i tvivl, så

spørg lægen eller apotekspersonalet.

Hvis De har haft alvorlige brystsmerter (ustabil angina pectoris eller hjertetilfælde), vil Deres læge

måske indlede behandlingen med at give Dem 300 mg Clopidogrel ratiopharm GmbH på en gang

(4 tabletter på 75 mg). Derefter er den anbefalede dosis 1 Clopidogrel ratiopharm GmbH-tablet på

75 mg dagligt, som indtages gennem munden alene eller i forbindelse med et måltid. Medicinen tages

regelmæssigt og på samme tid hver dag.

De skal fortsætte med at tage Clopidogrel ratiopharm GmbH, så længe Deres læge udskriver det til

Dem.

Hvis De har taget for mange Clopidogrel ratiopharm GmbH

Kontakt Deres læge eller tag på den nærmeste skadestue på grund af den øgede blødningsrisiko.

Hvis De har glemt at tage Clopidogrel ratiopharm GmbH

Hvis De glemmer at tage en dosis Clopidogrel ratiopharm GmbH til sædvanlig tid, men kommer i

tanke om det i løbet af 12 timer, skal De omgående tage tabletten og dernæst tage den næste tablet til

sædvanlig tid. Hvis De glemmer at tage en tablet i over 12 timer, skal De blot tage den næste

enkeltdosis til sædvanlig tid. De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte tablet.

Hvis De holder op med at tage Clopidogrel ratiopharm GmbH

De må ikke ophøre med behandlingen, medmindre Deres læge fortæller Dem, at De skal gøre

det.

Kontakt Deres læge eller apoteket, før De holder op.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

BIVIRKNINGER

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Kontakt Deres læge med det samme, hvis De oplever:

-

feber, tegn på infektion eller alvorlig kraftesløshed (asteni). Dette kan ske på grund af et

sjældent fald i visse blodlegemer

-

tegn på leverproblemer såsom gulfarvning af huden og/eller øjnene (gulsot), uanset om

det sker i forbindelse med blødninger, som viser sig under huden som små røde prikker,

og/eller forvirring (se afsnit 2 ’Advarsler og forsigthedsregler’)

-

hævelser i munden eller hudproblemer såsom udslæt og kløe, blærer på huden. Dette kan

være tegn på en allergisk reaktion.

Den almindeligste bivirkning,

der er set med clopidogrel, er blødning. Blødning kan forekomme i

form af blødninger fra mave eller tarm, blå mærker, hæmatom (usædvanlig blødning eller

blodudtrædning i underhuden), næseblod, blod i urinen. I nogle enkelte tilfælde er der indberettet

blødning i øjne, hoved, lunger eller led.

Hvis De får langvarige blødninger, mens De tager Clopidogrel ratiopharm GmbH.

Hvis De

skærer Dem eller kommer til skade, kan det tage lidt længere end normalt, før blødningen stopper.

Dette skyldes medicinens virkemåde, da den forhindrer blodet i at størkne. Ved mindre sår og skader,

som hvis De f.eks. skærer Dem under barbering, er dette som regel ikke noget problem. Hvis De er

bekymret over Deres blødning, skal De omgående kontakte Deres læge (se afsnit 2 ’Advarsler og

forsigtighedsregler’).

Øvrige bivirkninger er:

Almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10 patienter):

Diaré, mavesmerter fordøjelsesbesvær eller halsbrand.

Ikke almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 100 patienter):

Hovedpine, mavesår, opkastninger, kvalme, forstoppelse, luft i maven eller tarmene, udslæt,

kløe, svimmelhed, prikkende fornemmelse og følelsesløshed.

Sjældne bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 1.000 patienter):

Svimmelhed (fornemmelse af at snurre rundt), forstørrede bryster hos mænd.

Meget sjældne bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10.000 patienter):

Gulsot; alvorlige mavesmerter med eller uden rygsmerter; feber, åndedrætsbesvær ind imellem i

ledsaget af hoste; generelle allergiske reaktioner (f.eks. varmefølelse over hele kroppen med

pludselig almen utilpashed og eventuel besvimelse); hævelse i munden; blærer på huden; allergi

på huden; ømhed i munden (stomatitis); blodtryksfald; forvirring; hallucinationer; ledsmerter;

muskelsmerter; smagsforstyrrelser eller mangel på smagssans.

Ikke kendt (hyppigheden kan ikke vurderes ud fra eksisterende oplysninger):

Overfølsomhedsreaktioner med bryst- eller mavesmerter, vedvarende symptomer på lavt

blodsukker.

I øvrigt kan Deres læge eventuelt finde ændringer i resultaterne af Deres blod- eller urinprøver.

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

OPBEVARING

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevares i den originale blisterpakning for at beskytte mod fugt.

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter Exp. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Brug ikke Clopidogrel ratiopharm GmbH hvis De bemærker synlige tegn på skade på blisterpakningen

eller de filmovertrukne tabletter.

Spørg på apoteket, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

PAKNINGSSTØRRELSER OG YDERLIGERE OPLYSNINGER

Clopidogrel ratiopharm GmbH indeholder:

Aktivt stof: clopidogrel. Hver tablet indeholder 75 mg clopidogrel (som besilat).

Øvrige indholdsstoffer (se pkt. 2 ”Clopidogrel ratiopharm GmbH indeholder hydrogeneret

ricinusolie”):

Tabletkerne:

Makrogol 6000

mikrokrystallinsk cellulose (E460)

crospovidon type A

ricinusolie, hydrogeneret

Filmovertræk:

Makrogol 6000

ethylcellulose (E462)

titandioxid (E171)

Udseende og pakningsstørrelser

Clopidogrel ratiopharm GmbH 75 mg filmovertrukne tabletter er hvide til råhvide, marmorerede,

runde og bikonvekse. De udleveres i papæsker der indeholder 7, 14, 28, 30, 50, 84, 90 og 100 tabletter

i blisterpakninger af aluminium. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Archie Samuel s.r.o.

Slunná 16

61700 Brno

Den Tjekkiske Republik

Fremstiller

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Strasse 3

89143 Blaubeuren

Tyskland

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG

Tel/Tél: +32 3 820 73 73

Lietuva

UAB "Sicor Biotech"

Tel: +370 5 266 0203

България

Актавис ЕАД

Тел: +359 24899585

Luxembourg/Luxemburg

ratiopharm GmbH

Allemagne/Deutschland

Tél/Tel: +49 731 402 02

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251 007 111

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt.

Tel.: +36 1 288 64 00

Danmark

Teva Denmark A/S

Tlf: +45 44 98 55 11

Malta

Teva Pharmaceuticals Ireland

L-Irlanda

Tel: +353 1963 0330

Deutschland

ratiopharm GmbH

Tel: +49 731 402 02

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 800 0228 400

Eesti

Teva Eesti esindus

UAB Sicor Biotech Eesti filiaal

Tel: +372 661 0801

Norge

Teva Norway AS

Tlf: +47 66 77 55 90

Ελλάδα

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 211 880 5000

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH

Tel: +43 1 97 007 0

España

Polska

ratiopharm España, S.A.

Tél: +34 91 567 29 70

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 345 93 00

France

Teva Santé

Tél: +33 1 55 91 78 00

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda

Tel: +351 21 476 75 50

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o

Tel: +385 1 37 20 000

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L

Tel: +40 21 230 65 24

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 1963 0330

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 1 58 90 390

Ísland

ratiopharm Oy

Finnland

Sími: +358 20 180 5900

Slovenská republika

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 57 26 79 11

Italia

Teva Italia S.r.l.

Tel: +39 02 89 17 98 1

Suomi/Finland

ratiopharm Oy

Puh/Tel: +358 20 180 5900

Κύπρος

Teva Ελλάς Α.Ε., Ελλάδα

Τηλ: +30 211 880 5000

Sverige

Teva Sweden AB

Tel: +46 42 12 11 00

Latvija

UAB Sicor Biotech filiāle Latvijā

Tel: +371 67 323 666

United Kingdom

Teva UK Limited

Tel: +44 1977 628500

Denne indlægsseddel blev senest ændret

{MM/ÅÅÅÅ}.

De kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Clopidogrel ratiopharm GmbH 75 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 75 mg af clopidogrel (som besilat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 3,80 mg hydrogeneret ricinusolie.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet.

Hvide til råhvide, marmorerede, runde og bikonvekse filmovertrukne tabletter.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Clopidogrel er indiceret hos voksne til sekundær forebyggelse af aterotrombotiske hændelser hos:

Voksne patienter med myokardieinfarkt (fra få dage, men ikke over 35 dage), iskæmisk

slagtilfælde (fra 7 dage, men ikke over 6 måneder) eller påviste perifere

kredsløbsforstyrrelser.

Voksne patienter med akut koronarsyndrom

akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina eller

myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker) inklusive patienter, som får indsat stent

efter perkutant koronarindgreb, i kombination med acetylsalicylsyre (ASA).

akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet i kombination med ASA hos

medicinsk behandlede patienter, der er egnede til trombolytisk behandling.

For yderligere oplysninger henvises til pkt. 5.1.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Voksne og ældre

Clopidogrel bør gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg.

Hos patienter med akut koronarsyndrom

akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina pectoris eller

myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker): Behandling med clopidogrel bør indledes med

en enkelt initial mætningsdosis på 300 mg, hvorefter behandlingen består af 75 mg en gang

daglig (sammen med acetylsalicylsyre (ASA) 75 mg-325 mg/dag). Da større doser af ASA har

været forbundet med en øget blødningsrisiko, bør dosering af ASA ikke overstige 100 mg. Den

optimale varighed af behandlingen er ikke endeligt fastslået. Kliniske forsøgsdata understøtter

anvendelse i op til 12 måneder, og det største udbytte blev set efter 3 måneder (se pkt. 5.1).

akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet: Behandling med clopidogrel bør bestå af

en daglig dosering på 75 mg, indledt med en mætningsdosis på 300 mg i kombination med ASA

og med eller uden trombolytika. Patienter, der er ældre end 75 år, bør ikke indlede behandlingen

med clopidogrel med en mætningsdosis. Kombinationsterapi bør startes så tidligt som muligt og

fortsættes i mindst 4 uger efter symptomerne viser sig. Fordelene ved

kombinationsbehandlingen med clopidogrel og ASA ud over 4 uger er ikke blevet undersøgt i

denne sammensætning (se pkt. 5.1).

Hvis en dosis glemmes:

Mindre end 12 timer efter planlagt administration: patienten skal straks tage den glemte

dosis og tage den næste dosis som planlagt.

Mere end 12 timer efter planlagt administration: patienten skal tage næste dosis som

planlagt og ikke tage dobbelt dosis.

Pædiatrisk population

Clopidogrel bør ikke anvendes til børn på grund af problemstillinger vedrørende virkning (se

pkt. 5.1).

Nedsat nyrefunktion

Der er kun begrænset erfaring med behandling af patienter med nedsat nyrefunktion (se

pkt. 4.4).

Nedsat leverfunktion

Erfaringen med behandling af patienter med moderate leversygdomme, der kan have

blødningstendens, er begrænset. (se pkt. 4.4)

Administration

Oral anvendelse

Kan indtages med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 2 eller pkt. 6.1.

Stærkt nedsat leverfunktion.

Aktiv patologisk blødning såsom peptisk ulcus eller intrakraniel blødning.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Blødning og hæmatologiske sygdomme

På grund af risikoen for blødninger og hæmatologiske bivirkninger bør det med det samme overvejes

at kontrollere blodstatus og/eller foretage andre passende prøver, hvis der opstår kliniske symptomer,

der tyder på blødninger i løbet af behandlingen (se pkt. 4.8). Ligesom andre antitrombotiske midler

skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til patienter med risiko for tiltagende blødninger pga.

traumer, kirurgi eller andre patologiske tilstande samt til patienter, der samtidigt behandles med ASA,

heparin, glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere, nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler

(NSAID’er)

inklusive cox-2 hæmmere eller selektive serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI’er), eller andre

lægemidler forbundet med risiko for blødning, såsom pentoxifyllin (se pkt. 4.5). Patienterne skal

kontrolleres omhyggeligt for tegn på blødninger, herunder okkulte blødninger, især i behandlingens

første uger og/eller efter invasive hjerteindgreb eller -kirurgi. Samtidig administration af clopidogrel

og orale antikoagulantia kan ikke anbefales, da det kan øge blødningstendensen (se pkt. 4.5).

For patienter, der skal have foretaget elektiv kirurgi, og hvor en midlertidig antitrombotisk effekt ikke

er ønskelig, bør clopidogrel seponeres 7 dage før indgrebet. Før planlagt kirurgi og før ordination af

nye lægemidler bør patienten informere sin læge og tandlæge om, at de tager clopidogrel. Clopidogrel

øger kapillærblødningstiden og bør anvendes med forsigtighed hos patienter med læsioner, der

indebærer øget blødningstendens (specielt gastrointestinalt og intraokulært).

Patienter i behandling med clopidogrel (alene eller i kombination med ASA) bør informeres om, at det

kan tage længere tid end normalt at standse blødninger, samt at de bør kontakte deres læge ved enhver

usædvanlig blødning (sted eller varighed).

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er indberettet i meget sjældne tilfælde hos patienter i

behandling med clopidogrel, enkelte gange efter kort tids brug. Det er karakteriseret ved

trombocytopeni og mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi i forbindelse med enten neurologiske fund,

renal dysfunktion eller feber. TTP er en potentielt dødelig tilstand, der kræver øjeblikkelig behandling,

der omfatter plasmaferese.

Erhvervet hæmofili

Erhvervet hæmofili er indberettet efter brug af clopidogrel. I tilfælde af bekræftet isoleret forlængelse

af aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) med eller uden blødning bør erhvervet hæmofili

overvejes. Patienter med en bekræftet diagnose på erhvervet hæmofili skal varetages og behandles af

specialister, og clopidogrel skal seponeres.

Nyligt iskæmisk apopleksi

På grund af manglende data kan clopidogrel ikke anbefales til akut iskæmisk apopleksi (inden for

7 dage efter iskæmisk stroke).

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetik: Hos patienter med nedsat CYP2C19-metabolisme omdannes en mindre del af den

anbefalede dosis af clopidogrel til den aktive metabolit og har derfor en mindre effekt på

trombocytfunktionen (se pkt. 4.2). Test er tilgængelige til at identificere en patients CYP2C19-

genotype.

Anvendelse af lægemidler, der hæmmer aktiviteten af CYP2C19, kan forventes at resultere i nedsat

niveau af clopidogrels aktive metabolit og dermed nedsat klinisk virkning, da clopidogrel til dels

metaboliseres til dets aktive metabolit af CYP2C19. Den kliniske relevans af denne interaktion er uvis.

Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af stærke eller

intermediate

CYP2C19-hæmmere (se

pkt. 4.5 for en liste over CYP2C19-hæmmere, se også pkt. 5.2).

CYP2C8-substrater

Der skal udvises forsigtighed, når patienter på samme tid behandles med clopidogrel og lægemidler,

der er CYP2C8-substrater (se pkt. 4.5).

Krydsreaktioner mellem thienopyridiner

Patienter bør evalueres for tidligere overfølsomhed over for thienopyridiner (såsom clopidogrel,

ticlopidin, prasugrel), da der er rapporteret om krydsreaktioner mellem thienopyridiner (se pkt. 4.8).

Thienopyridiner kan forårsage lette til alvorlige allergiske reaktioner såsom udslæt og angioødem eller

hæmatologiske krydsreaktioner såsom trombocytopeni og neutropeni. Patienter, der tidligere har

udviklet en allergisk og/eller hæmatologisk reaktion over for en thienopyridin, kan have en øget risiko

for at udvikle den samme eller en anden reaktion over for en anden thienopyridin. Monitorering for

tegn på overfølsomhed tilrådes hos patienter med allergi over for thienopyridiner.

Nedsat nyrefunktion

Der er begrænset erfaring med behandling af patienter med nyresygdom. Derfor skal clopidogrel

anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Der er begrænset erfaring med clopidogrel til patienter med moderat leversygdom, som kan have

blødningstendens. Derfor skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

Hjælpestoffer

Ricinusolie

Clopidogrel ratiopharm GmbH indeholder hydrogeneret ricinusolie, hvilket kan give mavebesvær og

diarré.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Lægemidler, der er forbundet med risiko for blødning:

Der er en øget risiko for blødning på grund af

mulig additiv virkning. Der skal udvises forsigtighed ved samtidig administration af lægemidler, der er

forbundet med risiko for blødning (se pkt. 4.4).

Orale antikoagulantia:

Samtidig administration af clopidogrel og orale antikoagulantia kan ikke

anbefales, da det kan øge blødningstendensen (se pkt. 4.4). Selvom administration af 75 mg

clopidogrel daglig ikke ændrede S-warfarins farmakokinetik eller International Normalised Ratio

(INR) hos patienter i langtidsbehandling med warfarin, øgede samtidig administration af clopidogrel

og warfarin blødningsrisikoen på grund af uafhængig effekt på hæmostasen.

Glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere:

Clopidogrel skal anvendes med forsigtighed til patienter med øget

risiko for blødninger pga. traumer, kirurgi eller andre patologiske tilstande, hvor patienten samtidigt

behandles med glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere (se pkt. 4.4).

Acetylsalicylsyre (ASA):

ASA ændrede ikke på, at clopidogrel hæmmer den trombocytaggregation

som ADP inducerer, men clopidogrel forstærkede virkningen af ASA den trombocytaggregation som

kollagen inducerer. Samtidig indgift af 500 mg ASA to gange daglig på en enkelt dag øgede imidlertid

ikke signifikant den forlængede kapillærblødningstid, som indgift af clopidogrel bevirkede. Der er

mulighed for en farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel og acetylsalicylsyre, som kan

medføre øget blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4).

Imidlertid er clopidogrel og ASA givet samtidig i op til et år (se pkt. 5.1).

Heparin:

I et klinisk studie med raske forsøgspersoner gav clopidogrel ikke anledning til ændring af

heparindosis og det forandrede ikke heparins virkning på koagulationen. Samtidig indgift af heparin

havde ingen virkning på den hæmning af trombocytaggregationen som clopidogrel inducerer. Der er

mulighed for en farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel og heparin, som kan medføre øget

blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4).

Trombolytika:

Sikkerheden ved samtidig administration af clopidogrel, fibrin eller non-

fibrinspecifikke trombolytiske midler og hepariner blev bedømt hos patienter med akut

myokardieinfarkt. Hyppigheden af klinisk signifikant blødning var den samme som den, der ses, når

trombolytiske midler og heparin indgives samtidig med ASA (se pkt. 4.8).

NSAID’er:

I et klinisk studie foretaget på raske forsøgspersoner øgede den samtidige administration af

clopidogrel og naproxen okkult gastrointestinalt blodtab. Imidlertid er det på grund af manglen på

interaktionsstudier med andre NSAID’er ikke umiddelbart klart, om der er øget risiko for

gastrointestinal blødning med alle NSAID-præparater. Derfor bør samtidig administration af

NSAID’er inklusive cox-2 hæmmere og clopidogrel foregå med forsigtighed (se pkt. 4.4).

SSRI’er:

Da SSRI’er påvirker trombocytaktiveringen og øger risikoen for blødning, skal samtidig

administration af SSRI’er og clopidogrel ske med forsigtighed.

Anden samtidig behandling:

Da clopidogrel til dels metaboliseres til dets aktive metabolit af

CYP2C19, kan anvendelse af medicin, der hæmmer aktiviteten af dette enzym, forventes at resultere i

nedsat niveau af clopidogrels aktive metabolit. Den kliniske relevans af denne interaktion er uvis. Som

forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af potente eller moderate CYP2C19-hæmmere (se pkt. 4.4

og 5.2).

Potente og moderate CYP2C19-hæmmere inkluderer for eksempel omeprazol og esomeprazol,

fluvoxamin, fluoxetin, moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidin, carbamazepin og efavirenz.

En signifikant lavere eksponering for clopidogrels aktive metabolit og reduceret trombocythæmning er

påvist hos hiv smittede patienter i behandling med ritonavir- eller cobicistat boostet antiretroviral

terapi (ART). Den kliniske relevans af disse fund er usikker, men der har været spontane

indberetninger fra hiv smittede patienter i behandling med boostet antiretroviral terapi, som har oplevet

re okklusive hændelser efter de obstruktion eller oplevet trombotiske hændelser under

støddosisbehandling med clopidogrel. Eksponeringen for clopidogrel og den gennemsnitlige

trombocythæmning kan blive nedsat ved samtidig anvendelse af ritonavir. Samtidig anvendelse af

clopidogrel og boostet antiretroviral terapi bør derfor frarådes.

Syrepumpehæmmere (PPI):

80 mg omeprazol en gang daglig administreret enten samtidig med clopidogrel eller med 12 timers

mellemrum nedsatte eksponeringen for den aktive metabolit med 45 % (ved initial mætningsdosis) og

40 % (vedligeholdelsesdosis). Denne nedgang var associeret med en 39 % (initial mætningsdosis) og

21 % (vedligeholdelsesdosis) reduktion i trombocythæmning. Esomeprazol forventes at give en

lignende interaktion med clopidogrel.

Der er indrapporteret inkonsistente data fra både observationsstudier og kliniske studier vedrørende de

kliniske konsekvenser af denne farmakokinetiske (PK)/farmakodynamiske (PD) interaktion med

hensyn til alvorlige kardiovaskulære hændelser. Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af

omeprazol eller esomeprazol (se pkt. 4.4).

Der er observeret mindre udtalte reduktioner af eksponeringen for den aktive metabolit med

pantoprazol og lansoprazol.

Plasmakoncentrationerne af den aktive metabolit blev reduceret med 20 % (initial mætningsdosis) og

14 % (vedligeholdelsesdosis) ved samtidig behandling med 80 mg pantoprazol en gang daglig. Dette

var associeret med en reduktion i den gennemsnitlige trombocythæmning på henholdsvis 15 % og 11

%. Disse resultater indikerer, at clopidogrel kan administreres sammen med pantoprazol.

Der foreligger ikke beviser for, at andre lægemidler, der reducerer mavesyren, såsom H

-blokkere eller

antacida, påvirker clopidogrels antitrombotiske aktivitet.

Andre lægemidler: Der er gennemført en række andre kliniske studier med clopidogrel og anden

samtidig medicinering for at undersøge muligheden for farmakodynamisk og farmakokinetisk

interaktion. Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante farmakodynamiske interaktioner, når

clopidogrel blev indgivet samtidig med atenolol, nifedipin eller både atenolol og nifedipin. Herudover

blev clopidogrels farmakodynamiske aktivitet ikke påvirket signifikant af samtidig administration af

phenobarbital eller østrogen.

Hverken digoxins eller theophyllins farmakokinetik blev ændret ved samtidig administration af

clopidogrel. Antacida påvirkede ikke omfanget af absorptionen af clopidogrel.

Data fra CAPRIE-studiet indikerer, at phenytoin og tolbutamid, som metaboliseres af CYP2C9, kan

administreres samtidig med clopidogrel uden risiko.

Lægemidler, der er CYP2C8-substrater: Det er vist, at clopidogrel kan øge eksponeringen for

repaglinid hos raske frivillige.

In vitro

-studier har vist, at den øgede eksponering for repaglinid skyldes

hæmning af CYP2C8 ved glukuronidmetabolitten af clopidogrel. På grund af risiko for øget

plasmakoncentration skal der udvises forsigtighed ved samtidig administration af clopidogrel og

lægemidler, der primært elimineres ved CYP2C8-metabolisme (f.eks. repaglinid, paclitaxel) (se

pkt. 4.4).

Ud over ovenstående oplysninger om specifik lægemiddelinteraktion er der ikke udført

interaktionsstudier med clopidogrel og visse lægemidler, som almindeligvis gives til patienter med

aterotrombotiske sygdomme. Imidlertid fik de patienter, som indgik i kliniske studier med clopidogrel,

en lang række ledsagende lægemidler såsom diuretika, beta-blokkere, ACE-hæmmere, calcium-

antagonister, kolesterolsænkende midler, dilatatorer med effekt på koronarkarrene, antidiabetika

(inklusive insulin), antiepileptika samt GPIIb/IIIa-hæmmere, uden at der blev påvist klinisk

signifikante uønskede interaktioner.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Da der ikke foreligger kliniske data om eksponering for clopidogrel under graviditet, foretrækkes det,

at clopidogrel ikke anvendes under graviditet af sikkerhedsmæssige årsager.

Dyreforsøg indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger, hvad angår graviditet,

embryoets/fostrets udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Amning

Det er ukendt, om clopidogrel udskilles i human mælk. Dyrestudier har vist, at clopidogrel udskilles i

mælk. Som forholdsregel bør amning ophøre under behandling med clopidogrel.

Fertilitet

I dyreforsøg blev det ikke vist, at Clopidogrel ændrer fertiliteten.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Clopidogrel påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af bivirkningsprofilen

Clopidogrel er blevet evalueret sikkerhedsmæssigt hos mere end 42.000 patienter, der har deltaget i

kliniske studier, inklusive over 9.000 patienter, der blev behandlet i mindst 1 år. Samlet set var

clopidogrel 75 mg/dag sammenligneligt med ASA 325 mg/dag i CAPRIE, uden hensyntagen til alder,

køn eller race. De klinisk relevante bivirkninger observeret i CAPRIE-, CURE-, CLARITY- og

COMMIT-undersøgelserne beskrives nedenfor. Ud over erfaringerne fra de kliniske studier, er der

spontant blevet rapporteret bivirkninger.

Blødning er den mest almindeligt indrapporterede bivirkning fra både kliniske studier, såvel som fra

post-marketing erfaring, hvor den mestendels blev indrapporteret i løbet af behandlingens første

måned.

I CAPRIE var den generelle forekomst af blødninger 9,3 % hos patienter behandlet med enten

clopidogrel eller ASA. Forekomsten af svære tilfælde var ens for clopidogrel og for ASA.

I CURE var der ikke overrepræsentation af større blødninger med clopidogrel plus ASA inden for 7

dage efter koronar bypass hos patienter, der indstillede behandlingen mere end 5 dage før indgrebet.

Hos patienter, som fortsatte med behandlingen indtil 5 dage før bypassoperationen, var forekomsten

9,6 % for clopidogrel plus ASA og 6,3 % for placebo plus ASA.

I CLARITY var der en generel stigning i antallet af blødninger i clopidrogrel plus ASA-gruppen

versus placebo plus ASA-gruppen. Forekomsten af større blødninger var ensartet i de to grupper. Dette

var ensartet blandt undergrupperne af patienter defineret ved baseline karakterisktika og typen af

fibrinolytika eller heparinbehandling.

I COMMIT var den generelle forekomst af non-cerebrale større blødninger eller cerebrale blødninger

lav og ensartet i begge grupper.

Oversigt over bivirkninger i tabelform

Bivirkninger der opstod enten under de kliniske studier eller der spontant blev indberettet er beskrevet

i tabellen nedenfor. Hyppighed defineres i henhold til følgende konvention: almindelig (>1/100 til

<1/10), ikke almindelig (>1/1.000 til <1/100), sjælden (>1/10.000 til <1/10.000), meget sjælden

<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Indenfor hver gruppe af

bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste

bivirkninger er anført først.

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden, ikke

kendt*

Blod og

lymfesystem

Trombocytopeni,

leukopeni,

eosinofili

Neutropeni,

inklusiv svær

neutropeni

Trombotisk

trombocytopenisk

purpura (TTP) (se

4.4), aplastisk anæmi,

pancytopeni,

agranulocytose, alvorlig

trombocytopeni,

erhvervet hæmofili A,

granulocytopeni, anæmi

Hjerte

Kounis syndrom

(vasospastisk allergisk

angina / allergisk

myokardieinfarkt) i

forbindelse med en

allergisk reaktion på

grund af clopidogrel*

Immunsystemet

Serumsygdom,

anafylaktiske reaktioner,

krydsallergiske

reaktioner mellem

thienopyridiner (såsom

ticlopidin, prasugrel) (se

pkt. 4.4)*, insulin

autoimmun syndrom,

som kan føre til alvorlig

hypoglykæmi, især hos

patienter med HLA

DRA4 subtype

(hyppigere i den japanske

befolkning)*

Psykiske

forstyrrelser

Hallucinationer,

konfusion

Nervesystemet

Intrakraniel

blødning (nogle

med dødelig

udgang),

hovedpine,

paræstesi,

svimmelhed

Smagsforstyrrelser,

ageusi

Øjne

Øjenblødning

(konjunctival,

okular, retinal)

Øre og labyrint

Vertigo

Vaskulære

sygdomme

Hæmatom

Alvorlig blødning,

blødning i operationssår,

vaskulitis, hypotension

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden, ikke

kendt*

Luftveje, thorax og

mediastinum

Næseblod

Blødning i luftvejene

(hæmoptyse, pulmonær

blødning),

bronkospasmer,

interstitiel pneumoni,

eosinofil pneumoni

Mave-tarm-kanalen

Gastrointestinal

blødning, diarré,

mavesmerter,

dyspepsi

Mavesår og

duodenalt ulcus

gastritis,

opkastning,

kvalme,

forstoppelse,

flatulens

Retroperitoneal

blødning

Gastrointestinal og

retroperitoneal blødning

med dødeligt udfald,

bugspytkirtelbetændelse,

colitis (inklusive ulcerosa

eller lymfocytisk colitis),

stomatitis

Lever og galdeveje

Akut leversvigt, hepatitis,

unormal

leverfunktionstest

Hud og subkutane

væv

Blå mærker

Udslæt, kløe,

hudblødning

(purpura)

Bulløs dermatitis (toksisk

epidermal nekrolyse,

Stevens-Johnsons

syndrom, erythema

multiforme), akut

generaliseret

eksantematøs pustulose

(AGEP), angioødem

lægemiddelinduceret

overfølsomhedssyndrom

medikamentelt udslæt

med eosinofili og

systemiske symptomer

(DRESS), erytematøst

eller eksfoliativt udslæt,

urticaria, eksem, lichen

planus

Det reproduktive

system og mammae

Gynækomasti

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Muskuloskeletal

blødning

(blødudtrædning i led),

artrit, arthralgi,

muskelsmerter.

Nyrer og urinveje

Blod i urinen

Glomerulonefrit, forhøjet

blodkreatinin

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Blødning ved

injektionssteder

Feber

Undersøgelser

Forlænget

blødningstid, fald i

neutrofiltal, fald i

trombocyttal.

* Information relateret til clopidogrel med hyppighed ”ikke kendt”.

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle mistænkte bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Overdosering efter administration af clopidogrel kan føre til forlænget blødningstid og efterfølgende

blødningskomplikationer. Hvis der observeres blødning, bør passende behandling overvejes. Der er

ikke fundet en aktiv farmakologisk antidot til clopidogrel. Ved behov for hurtig behandling af

forlænget kapillærblødningstid kan en trombocytinfusion muligvis modvirke effekten af clopidogrel.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Trombocytfunktionshæmmende midler eksklusive heparin,

ATC-kode: B01AC04.

Virkningsmekanisme

Clopidogrel er et prodrug, hvor en af metabolitterne hæmmer trombocytaggregationen. Clopidogrel

skal metaboliseres af CYP450-enzymer for at danne den aktive metabolit, der hæmmer

trombocytaggregationen.

Clopidogrels aktive metabolit hæmmer selektivt bindingen af adenosindiphosphat (ADP) til dets

trombocytreceptor P2Y

og den efterfølgende ADP-medierede aktivering af GBIIb-IIIa-komplekset,

hvorved trombocytaggregationen hæmmes. Clopidogrel binder sig irreversibelt til trombocytternes

ADP-receptor, hvorfor trombocytaggregationen hæmmes i resten af trombocytternes levetid (ca. 7-10

dage), og normal trombocytfunktion generhverves med den hastighed, hvormed trombocytterne

omsættes. Den trombocytaggregation, der induceres af andre agonister end ADP, hæmmes også ved

blokering af den forstærkning af trombocytaktiveringen, der udløses af frigivet ADP.

Da den aktive metabolit dannes af CYP450-enzymer, hvoraf nogle er polymorfe eller genstand for

hæmning af andre lægemidler, vil ikke alle patienter opnå passende trombocytaggregation.

Farmakodynamisk virkning

Gentagne doser på 75 mg/dag hæmmede i væsentlig grad den trombocytaggregation som ADP

inducerer fra den første dag. Dette øgedes progressivt og nåede steady state mellem dag 3 og dag 7.

Ved steady state var den hæmningsgrad, der blev iagttaget med en dosis på 75 mg/dag, mellem 40 %

og 60 %. Trombocytaggregation og kapillærblødningstid vendte gradvist tilbage til baselineværdierne,

almindeligvis inden for 5 dage efter behandlingens ophør.

Klinisk virkning og sikkerhed

Sikkerheden og effekten af clopidrogrel er blevet evalueret i 4 dobbeltblindede studier, der omfattede

mere end 80.000 patienter i CAPRIE-studiet, hvor clopidogrel sammenlignes med ASA, og CURE,

CLARITY og COMMIT-undersøgelserne, hvor clopidogrel sammenlignes med placebo, og hvor

begge lægemidler gives i kombination med ASA eller anden standardterapi.

Nyligt myokardieinfarkt (MI), nylig apopleksi eller påvist perifer arteriel lidelse

CAPRIE-studiet omfattede 19.185 patienter med aterotrombose manifesteret ved nyligt

myokardieinfarkt (<35 dage), nylig iskæmisk apopleksi (mellem 7 dage og 6 måneder) eller påviste

perifere kredsløbsforstyrrelser (PAD). Patienterne blev randomiseret til clopidogrel 75 mg/dag eller

ASA 325 mg/dag og blev kontrolleret i 1-3 år. I delgruppen med myokardieinfarkt fik de fleste

patienter ASA i de førstfølgende dage efter det akutte myokardieinfarkt.

Clopidogrel reducerede signifikant forekomsten af nye iskæmiske tilfælde (kombineret endepunkt, der

omfattede myokardieinfarkt, iskæmisk apopleksi og vaskulær død) ved sammenligning med ASA. I

intention-to-treat

-analysen blev der observeret 939 tilfælde i clopidogrelgruppen og 1.020 tilfælde i

ASA-gruppen (relativ risikoreduktion (RRR) 8,7 % [95 % CI: 0,2-16,4], p=0,045), hvilket for hver

1000 patienter, der blev behandlet i 2 år, svarer til, at yderligere 10 [CI: 0-20] patienter beskyttes mod

et nyt iskæmisk tilfælde. En analyse med total mortalitet som sekundært endepunkt viste ingen

signifikant forskel mellem clopidogrel (5,8 %) og ASA (6,0 %).

I en delgruppeanalyse af inklusionsgrupperne (myokardieinfarkt, iskæmisk apopleksi og PAD) syntes

udbyttet at være størst (dvs. den opnåede statisk signifikans ved p=0,003) hos patienter, som indgik på

grund af PAD (især de patienter, som tidligere også havde haft et myokardieinfarkt) (RRR = 23,7 %,

CI: 8,9 til 36,2) og mindst (= afveg ikke signifikant fra ASA) hos patienter med apopleksi

(RRR = 7,3 %, CI: -5,7 til 18,7 [p=0,258]). Hos de patienter, som alene indgik i studiet på grund af et

nyligt myokardieinfarkt, lå clopidogrel numerisk lavere, men ikke statistisk forskelligt fra ASA

(RRR = 4,0 %, CI: -22,5 til 11,7 [p=0,639]). Endvidere tydede en analyse af aldersbaserede delgrupper

på, at fordelen ved clopidogrel hos patienter over 75 år var mindre end hos patienter ≤75 år.

Da CAPRIE-studiet imidlertid ikke havde statistisk styrke til at evaluere virkningen i de enkelte

delgrupper, kan det ikke udledes, hvorvidt forskellene i relativ risikoreduktion på tværs af

inklusionskriterierne er reelle eller tilfældige.

Akut koronart syndrom

CURE-studiet omfattede 12.562 patienter med akut koronarsyndrom uden forhøjelse af ST-segmentet

(ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker), som indfandt sig inden

for 24 timer efter starten på den seneste periode med brystsmerter eller symptomer der svarede til

iskæmi. Patienterne skulle have enten EKG-forandringer, som var kompatible med ny iskæmi, eller

forhøjede værdier af hjerteenzymer eller troponin I eller T på mindst 2 x øvre grænse for

normalområdet. Patienterne blev randomiseret til clopidogrel (300 mg initial mætningsdosis efterfulgt

af 75 mg/dag, N=6.259) eller placebo (N=6.303), begge i kombination med ASA (75-325 mg en gang

daglig) samt anden standardbehandling. Patienterne var i behandling i op til 1 år. I CURE blev 823

(6,6 %) patienter samtidig behandlet med GPIIb/IIIa-hæmmere. Heparin blev givet til over 90 % af

patienterne, og den relative blødningsforekomst i clopidogrel- og placebogruppen blev ikke signifikant

påvirket af den ledsagende heparinbehandling.

Antallet af patienter, som oplevede det primære endepunkt [kardiovaskulært dødsfald,

myokardieinfarkt eller apopleksi] var 582 (9,3 %) i clopidogrel-gruppen og 719 (11,4 %) i

placebogruppen, hvilket giver en relativ risikoreduktion på 20 % (95 % CI: 10 %-28 %; p=0,00009)

for clopidogrelgruppen (en relativ risikoreduktion på 17 %, når patienterne fik konservativ behandling,

29 %, når de fik perkutan transluminal koronar angioplasti (PTCA) med eller uden stent, og 10 %, når

de fik koronar bypassoperation (CABG)). Nye kardiovaskulære hændelser (primært endepunkt) blev

forebygget med relative risikoreduktioner på 22 % (CI: 8,6, 33,4) 32 % (CI: 12,8, 46,4), 4 %

(CI: -26,9, 26,7), 6 % (CI: -33,5, 34,3) og 14 % (CI: -31,6, 44,2), i løbet af studiets intervaller på

henholdsvis 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 og 9-12 måneder. Efter 3 måneders behandling blev den observerede

fordel således ikke yderligere forbedret i clopidogrel+ASA-gruppen, hvorimod der stadig forelå en

blødningsrisiko (se pkt. 4.4).

I CURE var anvendelse af clopidogrel forbundet med et aftagende behov for behandling med

trombolytika (RRR = 43,3 %, CI: 24,3 %, 57,5 %) og GPIIb/IIIa-hæmmere (RRR = 18,2 %, CI: 6,5 %,

28,3 %).

Antallet af patienter, som oplevede det primære endepunkt [kardiovaskulært dødsfald,

myokardieinfarkt, apopleksi eller refraktær iskæmi] var 1.035 (16,5 %) i clopidogrelgruppen og 1.187

(18,8 %) i placebogruppen, hvilket giver en relativ risikoreduktion på 14 % (95 % CI: 6 %-21 %;

p=0,00005) for clopidogrelgruppen. Fordelen må hovedsageligt tilskrives den statistisk signifikante

reduktion i forekomsten af myokardieinfarkt [287 (4,6 %) i clopidogrelgruppen og 363 (5,8 %) i

placebogruppen]. Der sås ingen effekt på forekomsten af genindlæggelse som følge af ustabil angina

pectoris.

De resultater, som blev opnået i populationer med forskellige karakteristika (fx ustabil angina pectoris

eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker, høj- eller lavrisikogruppe, diabetes, behov for

revaskularisering, alder, køn, osv.) svarede til den primære analyses resultater. Specielt i en post-hoc

analyse af 2.172 patienter som fik indsat stent (17 % af den totale population i CURE-studiet, Stent-

CURE), viste data, at clopidogrel sammenlignet med placebo medførte en signifikant RRR på 26,2 %,

med hensyn til primære endepunkter (CV død, MI, hjerteanfald) og desuden en signifikant RRR på

23,9 % med hensyn til andet primært endepunkt (CV død, MI, hjerteanfald eller refraktær iskæmi).

Derudover gav sikkerhedsprofilen for denne patientundergruppe ikke anledning til særlig bekymring.

Dermed er resultaterne af denne delkonklusion i overensstemmelse med de overordnede

studieresultater.

De fordele, der blev observeret for clopidogrel, var uafhængige af anden akut og langvarig behandling

af kardiovaskulære sygdomme (med fx heparin/LMWH, GPIIb/IIIa-hæmmere, lipidsænkende

lægemidler, beta-blokkere og ACE-hæmmere). Clopidogrels virkning blev observeret uden relation til

doseringen af ASA (75-325 mg en gang daglig).

Hos patienter med akut myokardieinfarkt (MI) med ST-segment elevation blev sikkerheden ved og

effekten af clopidrogrel vurderet i 2 randomiserede, placebo-kontrollerede, dobbeltblindede

undersøgelser kaldet CLARITY og COMMIT.

CLARITY-studiet inkluderede 3.491 patienter, der var til rådighed inden for 12 timer efter at et MI

med elevation af ST-segmentet var indtrådt, og som det var planlagt at give en trombolytisk

behandling. Patienterne fik clopidogrel (300 mg loading dose efterfulgt af 75 mg daglig, n=1.752)

eller placebo (n=1.739) begge i kombination med ASA (150-325 mg som loading dose, herefter

75-162 mg daglig), et fibrinolytisk middel samt heparin, når det var hensigtsmæssigt. Patienterne blev

fulgt i 30 dage. Det primære endepunkt var forekomsten af en kombination af okkluderede arterier, der

var relateret til infarkt på angiogrammet før patienten blev udskrevet, dødsfald, eller ved gentaget MI

før koronarangiografi. For de patienter der ikke gennemgik angiografi, var det primære endepunkt

død, gentaget myokardieinfarkt ved dag 8 eller ved udskrivelse fra hospitalet. Patientpopulationen

bestod af 19,7 % kvinder og 29,2 % af patienterne var over 65 år. En total på 99,7 % af patienterne fik

fibrinolytika (fibrinspecifik: 68,7 %, non-fibrin specifik: 31,1 %), 89,5 % fik heparin, 78,7 %

betablokkere, 54,7 % ACE-hæmmere og 63 % statiner.

Femten procent (15,0 %) af patienterne i clopidogrel-gruppen og 21,7 % i placebogruppen opnåede det

primære endepunkt, hvilket viste en absolut reduktion på 6,7 % og en odds reduktion på 36 % til

fordel for clopidogrel (95 % CI: 24, 47 %; p<0.001), der hovedsagligt var relateret til en reduktion af

infarkt-relaterede okkluderede arterier. Denne fordel var konsekvent blandt alle præspecificerede

undergrupper, hvor der både blev taget hensyn til patientens alder, køn, hvor infarktet er lokaliseret og

den type fibrinolytika eller hepariner der blev anvendt til behandling.

Det COMMIT-studie, som var designet med 2x2 faktor, inkluderede 45.852 patienter, der var til

rådighed inden for 24 timer efter indtrådte symptomer, som var mistænkt for at være MI og hvor EKG

anomalier (dvs. ST elevation, ST depression eller venstresidig grenblok) understøttede dette.

Patienterne fik clopidogrel (75 mg/dag, n=22.961) eller placebo (n=22.891), i kombination med ASA

(162 mg/dag) i 28 dage eller indtil udskrivelse fra hospitalet. Det primære endepunkt var død uanset

årsag og den første forekomst af re-infarkt, apopleksi eller død. Populationen inkluderede 27,8 %

kvinder, 58,4 % patienter ≥60 år (26 % ≥70 år) og 54,5 % patienter der fik fibrinolytika.

Clopidogrel reducerede signifikant den relative dødsrisiko uanset årsag med 7 % (p=0,029) og den

relative risiko for kombinationen af re-infarkt, slagtilfæde eller død med 9 % (p=0,002), hvilket

repræsenterer en absolut reduktion på henholdsvis 0,5 % og 0,9 %. Denne fordel var konsekvent på

tværs af alder, køn og med eller uden fibrinolytika, og blev observeret allerede omkring 24 timer.

De-eskalering af P2Y

-hæmmere i ACS

Skift fra en mere potent P2Y

-receptorhæmmer til clopidogrel i association med aspirin efter akut

fase i ACS er blevet evalueret i to randomiserede investigator-sponsoreret studier (ISS) - TOPIC og

TROPICAL-ACS - med kliniske outcome data.

Den kliniske fordel af de mere potente P2Y

-hæmmere, ticagrelor og prasugrel, er i deres pivotale

studier relateret til en signifikant reduktion af tilbagevendende iskæmiske hændelser (inklusive akut og

subakut stenttrombose (ST), myokardieinfarkt (MI) og akut revaskularisering). Selv om den

iskæmiske fordel var konsistent i løbet af det første år, blev der observeret større reduktion i iskæmisk

tilbagefald efter ACS i de første dage efter indledelsen af behandlingen. I modsætning hertil viste

post-

hoc

analyser statistisk signifikante stigninger i blødningsrisikoen med de mere potente

-hæmmere, overvejende under vedligeholdelsesfasen efter den første måned efter ACS. TOPIC

og TROPICALACS blev designet til at undersøge, hvordan man kan mindske blødninger samtidig

med at effekten opretholdes.

TOPIC

Timing Of Platelet Inhibition after acute Coronary syndrome

Dette randomiseret, open-label studie inkluderede ACS patienter, som kræver PCI. Patienter behandlet

med aspirin og en mere potent P2Y

-hæmmer, og uden bivirkning ved en måned blev skiftet til fast

dosis aspirin plus clopidogrel (de-eskaleret dobbelt trombocythæmmende behandling (DAPT)), eller

fortsatte deres medicin regime (uændret DAPT).

I alt blev 645 af 646 patienter med STEMI eller NSTEMI eller ustabil angina analyseret (de-eskaleret

DAPT (n = 322); uændret DAPT (n = 323)). Opfølgning ved et år blev udført for 316 patienter

(98,1 %) i de-eskaleret DAPT-gruppen og 318 patienter (98,5 %) i den uændrede DAPT-gruppe.

Median opfølgningen for begge grupper var 359 dage. Karakteristika for den undersøgte kohorte var

ens i de 2 grupper.

Det primære resultat sammensat af kardiovaskulær død, slagtilfælde, akut revaskularisering og BARC

(Bleeding Academic Research Consortium) blødning ≥2 ved 1 år efter ACS, forekom hos 43 patienter

(13,4 %) i de-eskaleret DAPT-gruppen og hos 85 patienter (26,3 %) i den uændrede DAPT-gruppe

(p <0,01). Denne statistisk signifikante forskel skyldtes hovedsagelig færre blødninger, uden forskel

rapporteret i iskæmiske endepunkter (p = 0,36), mens BARC ≥2 blødning forekom mindre hyppigt i

den de-eskalerede DAPT-gruppe (4,0 %) versus 14,9 % i den uændrede DAPT-gruppe (p <0,01).

Blødninger defineret som BARC forekom hos 30 patienter (9,3 %) i de-eskaleret DAPT-gruppen og

hos 76 patienter (23,5 %) i den uændrede DAPT-gruppe (p <0,01).

TROPICAL-ACS

Testing Responsiveness to Platelet Inhibition on Chronic Antiplatelet Treatment

for Acute Coronary Syndromes

Dette randomiseret, open-label studie inkluderede 2.610 biomarker-positive ACS-patienter efter

vellykket PCI. Patienterne blev randomiseret til at modtage enten prasugrel 5 eller 10 mg/d (dag 0-14)

(n = 1309) eller prasugrel 5 eller 10 mg/d (dag 0-7), derefter de-eskaleret til clopidogrel 75 mg/d

(dag 8-14) (n = 1309) i kombination med ASA (<100 mg/dag). På dag 14 blev

blodpladefunktionstestning (PFT) udført. Patienterne, som blev behandlet med prasugrel alene, blev

fortsat behandlet med prasugrel i 11,5 måneder.

De de-eskalerede patienter gennemgik høj trombocytreaktivitet (HPR) test. Hvis HPR ≥46 enheder

blev patienterne eskaleret tilbage til prasugrel 5 eller 10 mg/d i 11,5 måneder; hvis HPR <46 enheder

fortsatte patienterne med clopidogrel 75 mg/d i 11,5 måneder. Derfor havde den guidede de-

eskaleringsarm patienter behandlet med enten prasugrel (40 %) eller clopidogrel (60 %). Alle patienter

blev fortsat behandlet med aspirin og blev fulgt i et år.

Det primære endepunkt (den kombinerede forekomst af CV-død, MI, slagtilfælde og BARC ≥2

blødning efter 12 måneder) blev mødt, hvilket viste non-inferioritet – 95 patienter (7 %) i den guidede

de-eskaleringsgruppe og 118 patienter (9 %) i kontrolgruppen (p non-inferioritet = 0,0004) havde en

hændelse. Den guidede de-eskalering resulterede ikke i en øget kombineret risiko for iskæmiske

hændelser (2,5 % i de-eskaleringsgruppen mod 3,2 % i kontrolgruppen, p non-inferioritet = 0,0115),

heller ikke i det centrale sekundære endepunkt for BARC ≥2 blødning ((5 %) i de-eskaleringsgruppen

versus 6 % i kontrolgruppen (p = 0,23)). Den kumulative forekomst af alle blødningshændelser

(BARC klasse 1 til 5) var 9 % (114 hændelser) i den guidede de-eskaleringsgruppe versus 11 %

(137 hændelser) i kontrolgruppen (p = 0,14).

Pædiatrisk population

I et dosiseskaleringsstudie med 86 nyfødte eller spædbørn op til 24 måneder med risiko for trombose

(PICOLO) blev clopidogrel evalueret ved konsekutive doser på 0,01, 0,1 og 0,2 mg/kg til nyfødte og

spædbærn og ved 0,15 mg/kg alene til nyfødte. En dosis på 0,2 mg/kg opnåede en gennemsnitlig

procentvis hæmning på 49,3% (5 µM ADP-induceret trombocytaggregation), hvilket er

sammenligneligt med voksne, der tager Clopidogrel 75 mg/dag.

I et randomiseret, dobbelblindt, parallelgruppestudie (CLARINET) blev 906 pædiatriske patienter

(nyfødte og spædbørn) med cyanotisk kongenit hjertesygdom palliativt opereret med en systemisk-til-

pulmonalarterie shunt randomiseret til at få clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) eller placebo (=439) med

samtidig standardbehandling indtil tidspunktet for 2. stadie-kirurgi. Den gennemsnitlige tid fra

anlæggelse af palliativ shunt til første administration af studielægemidlet var 20 dage. Ca. 88% af

patienterne fik samtidig ASA (interval 1 til 23 mg/kg/dag). Der var ingen signifikant forskel mellem

grupperne i det primære sammensatte endepunkt død, shunttrombose eller hjerterelateret intervention

før 120-dages-alderen efter en hændelse betragtet som værende af trombotisk art (89 [19,1%] i

clopidogrelgruppen og 90 [20,5%] i placebogruppen) (se pkt. 4.2). Blødning var den hyppigst

rapporterede bivirkning både i clopidogrel- og placebogruppen; der var imidletid ingen signifikant

forskel i blødningsfrekvensen mellem de to grupper. I den forlængede sikkerhedsopfølgning af studiet

fik 26 patienter, der stadig havde shunten indopereret, da de fyldte 1 år, clopidogrel til de var op til 18

måneder gamle. Ingen nye sikkerhedsrisici blev konstateret under denne langtidsopfølgning.

CLARINET- og PICOLO-studierne blev udført ved brug af en opløsning af clopidogrel. I et studie af

den relative biotilgængelighed hos voksne absorberedes opløsningen af clopidogrel i et lignende

omfang og med en lidt højere absorptionsrate af den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit

sammenlignet med den godkendte tablet.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter enkelt og gentagne orale doser på 75 mg/dag bliver clopidogrel hurtigt absorberet. Den

gennemsnitlige peak-plasmakoncentration af uomdannet clopidogrel (ca. 2,2-2,5 ng/ml efter en enkelt

oral dosis på 75 mg) forekom ca. 45 minutter efter dosering. Absorptionen er mindst 50% baseret på

udskillelse af clopidogrels metabolitter i urinen.

Fordeling

Clopidogrel og den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit binder reversibelt

in vitro

til humane

plasmaproteiner (henholdsvis 98 % og 94 %). Bindingen er umættet

in vitro

over et bredt

koncentrationsområde.

Biotransformation

Clopidogrel bliver i udstrakt grad metaboliseret i leveren.

In vitro

in vivo

bliver clopidogrel

metaboliseret via to primære veje: En esterasemedieret, hvorved det hydrolyseres til dets inaktive

carboxylsyrederivat (85 % af de cirkulerende metabolitter), og en medieret af flere cytochrom P450-

isoenzymer. Clopidogrel metaboliseres først til en 2-oxo-clopidogrel-metabolit, der derefter

metaboliseres til den aktive metabolit, et tiolderivat af clopidogrel. Den aktive metabolit dannes

hovedsageligt af CYP2C19 med bidrag fra flere andre CYP-enzymer, inklusive CYP1A2, CYP2B6 og

CYP3A4. Den aktive tiolmetabolit, som er blevet isoleret

in vitro

, binder hurtigt og irreversibelt til

blodpladereceptorerne, hvorved trombocytaggregation hæmmes.

for den aktive metabolit er dobbelt så høj efter en enkelt initial mætningsdosis på 300 mg

clopidogrel, som den er efter fire dage med 75 mg vedligeholdelsesdosis. C

opnås ca. 30-60

minutter efter administration.

Elimination

Efter en oral dosis af

C-mærket clopidogrel hos mennesker blev ca. 50 % udskilt i urinen og ca. 46 %

i fæces i løbet af 120 timer efter dosering. Efter en enkelt dosering på 75 mg har clopidogrel en

halveringstid på ca. 6 timer. Halveringstiden for elimination af den cirkulerende (inaktive)

hovedmetabolit var 8 timer efter en enkelt og efter gentagen administration.

Farmakogenetik

CYP2C19 er involveret i dannelsen af såvel den aktive metabolit, som mellemstadiemetabolitten 2-

oxo-clopidogrel. Farmakokinetikken og den antitrombotiske effekt af den aktive metabolit, målt ved

ex

vivo

trombocytaggregationsundersøgelser, adskiller sig alt efter CYP2C19-genotype.

CYP2C19*1-allelen svarer til en fuldt funktionel metabolisme, mens CYP2C19*2 og CYP2C19*3

allelerne ikke er funktionelle. Allelerne CYP2C19*2 og CYP2C19*3 tegner sig for størstedelenaf

alleler med nedsat funktion hos kaukasiske personer (85 %) og asiater (99 %) med nedsat

metabolisme. Andre alleler, der associeres med manglende eller nedsat metabolisme er mindre hyppige

og inkluderer CYP2C19*4, *5, *6, *7 og *8.

En patient med status som

poor metaboliser

vil besidde to ikke-funktionelle alleller, som beskrevet

ovenfor. Den publicerede forekomst af

poor metaboliser

-genotyper er ca. 2 % for kaukasiske personer,

4 % for negroide og 14 % for kinesiske. Der er test tilgængelige til at bestemme en patients CYP2C19-

genotype.

Et cross-over studie med 40 raske forsøgspersoner, 10 i hver af de fire CYP2C19-

metaboliser

-grupper

(ultrahurtig,

extensive

intermediate

eller

poor

), evaluerede farmakokinetisk og trombocythæmmende

respons ved dosering af 300 mg efterfulgt af 75 mg/dag og 600 mg efterfulgt af 150 mg/dag, hver i alt

5 dage (steady state). Det blev ikke observeret nogen betydende forskelle i eksponering for den aktive

metabolit og gennemsnitlig hæmning af trombocytfunktionen (IPA) mellem ultrahurtige,

extensive

eller

intermediate

metabolisers.

poor metabolisers

var eksponeringen nedsat med 63-71 %

sammenlignet med

extensive

metabolisers.

Ved 300 mg/75 mg dosisregimet var det

trombocythæmmende respons nedsat hos

poor

metabolisers

med en gennemsnitlig IPA (5 µM ADP)

på 24 % (24 timer) og 37 % (dag 5), sammenlignet med IPA på 39 % (24 timer) og 58 % (dag 5) for

extensive

metabolisers

og 37 % (24 timer) og 60 % (dag 5) hos

intermediate

metabolisers

. Når

poor

metabolisers

fik 600 mg/150 mg regimet var eksponeringen for den aktive metabolit større end ved

300 mg/75 regimet. Desuden var IPA på 32 % (24 timer) og 61 % (dag 5), hvilket var større end hos

poor

metabolisers

, der fik 300 mg/75 mg-regimet, og svarede til IPA ved 300 mg/75 mg regimet hos

de andre grupper af CYP2C19-

metabolisers.

Der er ikke etableret et relevant dosisregime for denne

patientpopulation i kliniske outcome-studier.

I overensstemmelse med resultaterne ovenfor blev det vist i en metaanalyse af 6 studier med 335

clopidogrelbehandlede ved steady state, at eksponeringen for den aktive metabolit blev nedsat med 28

% hos

intermediate

metabolisers

og med 72 % hos

poor

metabolisers

. Ved sammenligning med

extensive

metabolisers

blev trombocythæmningen (5 µM ADP) nedsat med forskelle i IPA på

henholdsvis 5,9 % og 21,4 %.

Indflydelsen af CYP2C19-genotype på det kliniske udfald hos patienter i behandling med clopidogrel

er ikke blevet evalueret i prospektive, randomiserede, kontrollerede studier. Der der dog foretaget et

antal retrospektive analyser for at evaluere denne effekt hos patienter i behandling med clopidogrel, for

hvem der foreligger resultater af genotyping: CURE (n=2.721), CHARISMA (n=2.428), CLARITY-

TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1.477) og ACTIVE-A (n=601) såvel som et antal publicerede

kohortestudier.

I TRITON-TIMI 38 og 3 af kohortestudierne (Collet, Sibbing, Giusti) havde den kombinerede gruppe

af patienter med status som enten

intermediate

eller

poor

metabolisers

en højere hyppighed af

kardiovaskulære hændelser (død, myokardieinfarkt og apopleksi) eller stenttrombose sammenlignet

extensive

metabolisers

I CHARISMA og et kohortestudie (Simon) sås kun en øget hyppighed af hændelser hos

poor

metabolisers

i sammenligning med

extensive

metabolisers

I CURE, CLARITY, ACTIVE-A og et af kohortestudierne (Trenk) blev der ikke observeret nogen

øget forekomst af hændelser, baseret på metabolismestatus.

Ingen af disse analyser var tilstrækkeligt store til at kunne detektere forskelle i outcome hos

poor

metabolisers

Særlige patientgrupper

Farmakokinetikken af clopidogrels aktive metabolit er ikke kendt i nedenstående særlige

patientgrupper.

Nedsat nyrefunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig var hæmningen af ADP-induceret

trombocytaggregation lavere (25%) hos forsøgspersoner med alvorlig nyresygdom (kreatininclearance

5-15 ml/min) end der, der blev set hos raske forsøgspersoner. Forlængelsen i blødningtid var imidlertid

sammenlignelig med den, der blev set hos raske forsøgspersoner, som fik 75 mg clopidogrel daglig.

Den kliniske tolerance var endvidere god hos alle patienter.

Nedsat leverfunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig i 10 dage svarede den ADP-inducerede

trombocytaggregation hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion til den, der blev set hos raske

forsøgspersoner. Den gennemsnitlige blødningstid var endvidere ens i de to grupper.

Race

Hyppigheden af CYP2C19-alleler, der resulterer i moderat eller ringe CYP2C19-metabolisme, varierer

afhængigt af race/etnisk tilhørsforhold (se farmakogenetik). I litteraturen er der kun få tilgængelige

data, der tillader en vurdering af det kliniske udbytte af CYP2C19-genotypning i asiatiske

befolkningsgrupper.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I prækliniske forsøg på rotter og bavianer var den hyppigst forekommende effekt leverforandringer.

De optrådte ved doser, der var mindst 25 gange højere end de kliniske doser på 75 mg/dag til

mennesker, og var en konsekvens af effekten på levermetaboliseringsenzymerne. Der blev ikke

observeret nogen effekt på levermetaboliseringsenzymerne hos mennesker, der havde fået clopidogrel

i terapeutiske doser.

Ved meget høje doser clopidogrel blev der hos rotter og bavianer observeret dårlig gastrisk tolerans

(gastritis, gastriske erosioner og/eller opkastning).

Der var ikke tegn på karcinogen virkning, når clopidogrel blev administreret i 78 uger til mus og

104 uger til rotter og givet i doser op til 77 mg/kg/dag (hvilket udgør mindst 25 gange eksponeringen

hos mennesker, der får den kliniske dosis på 75 mg/dag).

Clopidogrel er testet

in vitro

in vivo

i en række genotoksicitetsforsøg og udviste ingen genotoksisk

aktivitet.

Der blev ikke fundet fertilitetspåvirkning hos rotter af begge køn, og clopidogrel udviste ingen

teratogen effekt hos rotter eller kaniner. Når diegivende rotter fik clopidogrel, opstod der en mindre

forsinkelse i ungernes udvikling. Specifikke farmakokinetiske forsøg med radioaktivt mærket

clopidogrel har vist, at udgangsstoffet eller dets metabolitter udskilles i mælk. Følgelig kan en direkte

effekt (let toksicitet) eller en indirekte effekt (mindre velsmagende) ikke udelukkes.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Makrogol 6000

Mikrokrystallinsk cellulose (E460)

Crospovidon type A

Ricinusolie, hydrogeneret

Filmovertræk:

Makrogol 6000

Ethylcellulose (E462)

Titandioxid (E171)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

Opbevares i den originale blisterpakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Blisterkort af aluminium/aluminium der indeholder 7, 14, 28, 30, 50, 84, 90 og 100 filmovertrukne

tabletter pakket i papæsker.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Archie Samuel s.r.o.

Slunná 16

61700 Brno

Den Tjekkiske Republik

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/09/541/001 - Pakning med 14 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

EU/1/09/541/002 - Pakning med 28 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

EU/1/09/541/003 - Pakning med 30 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

EU/1/09/541/004 - Pakning med 50x1 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

EU/1/09/541/005 - Pakning med 84 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

EU/1/09/541/006 - Pakning med 90 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

EU/1/09/541/007 - Pakning med 100 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

EU/1/09/541/008 - Pakning med 7 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 28. juli 2009

Dato for seneste fornyelse: 22. maj 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

.

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2012. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/670864/2012

EMEA/H/C/001165

EPAR - sammendrag for offentligheden

Clopidogrel ratiopharm GmbH

clopidogrel

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for

Clopidogrel ratiopharm GmbH. Det forklarer, hvordan Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler

(CHMP) vurderede lægemidlet og nåede frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en

markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om anvendelsesbetingelserne for Clopidogrel

ratiopharm GmbH.

Hvad er Clopidogrel ratiopharm GmbH?

Clopidogrel ratiopharm GmbH er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof clopidogrel. Det fås som

tabletter (75 mg).

Clopidogrel ratiopharm GmbH er et ‘generisk lægemiddel’. Det betyder, at Clopidogrel Ratiopharm

GmbH er identisk med et referencelægemiddel, der allerede er godkendt i Den Europæiske Union, og

som hedder Plavix. Der kan indhentes yderligere oplysninger om generiske lægemidler i dokumentet

med spørgsmål og svar her

Hvad anvendes Clopidogrel Ratiopharm GmbH til?

Clopidogrel Ratiopharm GmbH anvendes til forebyggelse af aterotrombotiske hændelser hos voksne

(problemer forårsaget af blodpropper og åreforkalkning). Clopidogrel Ratiopharm GmbH kan gives til

følgende patientgrupper:

patienter, som for nylig har haft et myokardieinfarkt (hjertetilfælde). Behandling med Clopidogrel

Ratiopharm GmbH kan påbegyndes få dage efter anfaldet og indtil 35 dage efter,

patienter, der for nyligt har haft et iskæmisk slagtilfælde (et slagtilfælde forårsaget af manglende

blodforsyning til en del af hjernen). Behandlingen med Clopidogrel Ratiopharm GmbH kan

påbegyndes 7 dage efter slagtilfældet og indtil 6 måneder efter,

patienter med perifere kredsløbsforstyrrelser (problemer med blodgennemstrømningen i

arterierne),

patienter, der lider af ”akut koronarsyndrom”, når patienterne skal indtage det i kombination med

aspirin (et andet lægemiddel, som forebygger blodpropper), herunder patienter, der har fået indsat

en stent (et kort rør, der anbringes i arterien for at forhindre den i at tillukkes). Clopidogrel

Ratiopharm GmbH kan anvendes til patienter, som har myokardieinfarkt med ”forhøjelse af ST-

segmentet” (ST-elevation), dvs. en unormal visning på elektrokardiogrammet (EKG), når lægen

vurderer, at patienterne kan have gavn af denne behandling. Det kan også anvendes til patienter,

der ikke har denne unormale visning på EKG’et, hvis de har ustabil angina (en alvorlig form for

brystsmerter) eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Clopidogrel Ratiopharm GmbH?

Standarddosis af Clopidogrel Ratiopharm GmbH er 75 mg en gang dagligt. Ved akut koronarsyndrom

anvendes Clopidogrel Ratiopharm GmbH sammen med aspirin, og behandlingen indledes almindeligvis

med en startdosis på fire 75 mg-tabletter. Dette efterfølges af en standarddosis på 75 mg en gang

dagligt i mindst 4 uger (ved myokardieinfarkt med forhøjelse af ST-segmentet) eller i op til 12

måneder (ved syndrom uden ST-segmentforhøjelse).

Hvordan virker Clopidogrel Ratiopharm GmbH?

Det aktive stof i Clopidogrel Ratiopharm GmbH, clopidogrel, er et blodpladeaggregationshæmmende

middel. Det betyder, at det medvirker til at forebygge dannelse af blodpropper. Når blodet koagulerer,

skyldes det, at de særlige celler i blodet kaldet blodplader klæber sammen (aggregerer). Clopidogrel

forhindrer blodpladerne i at aggregere ved at forhindre et stof, ADP, i at binde sig til en særlig receptor

på overfladen af disse. Dette forhindrer dem i at blive ”klæbrige” og mindsker således risikoen for, at

der dannes blodpropper, og hjælper til med at forhindre et hjerte- eller et slagtilfælde.

Hvordan er Clopidogrel Ratiopharm GmbH blevet undersøgt?

Da Clopidogrel Ratiopharm GmbH er et generisk lægemiddel, har patientundersøgelserne været

begrænset til at påvise, at det er bioækvivalent med referencelægemidlet Plavix. To lægemidler er

bioækvivalente, når de danner den samme mængde af det aktive stof i kroppen.

Hvilken fordel og risiko er der forbundet med Clopidogrel Ratiopharm

GmbH?

Da Clopidogrel Ratiopharm GmbH er et generisk lægemiddel, der er bioækvivalent med

referencelægemidlet, anses benefit/risk-forholdet for at være det samme som for referencelægemidlet.

Hvorfor er Clopidogrel Ratiopharm GmbH blevet godkendt?

CHMP konkluderede, at Clopidogrel Ratiopharm GmbH i overensstemmelse med EU-kravene har vist

sig at være af sammenlignelig kvalitet og at være bioækvivalent med Plavix. Det var derfor CHMP's

opfattelse, at fordelene opvejer de identificerede risici ligesom for Plavix. Udvalget anbefalede

udstedelse af markedsføringstilladelse for Clopidogrel Ratiopharm GmbH.

Clopidogrel ratiopharm GmbH

EMA/670864/2012

Side 2/3

Clopidogrel ratiopharm GmbH

EMA/670864/2012

Side 3/3

Andre oplysninger om Clopidogrel Ratiopharm GmbH:

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Clopidogrel Ratiopharm GmbH den 28. juli 2009.

Den fuldstændige EPAR for Clopidogrel ratiopharm GmbH findes på agenturets websted.

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports

. Hvis du ønsker

yderligere oplysninger om behandling med Clopidogrel ratiopharm GmbH, kan du læse indlægssedlen

(også en del af denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek.

Den fuldstændige EPAR for referencelægemidlet findes også på agenturets websted

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 11-2012.

Lignende produkter

Søg underretninger relateret til dette produkt

Se dokumenthistorik

Del denne information