Duavive

Европейски съюз - български - EMA (European Medicines Agency)

Купи го сега

Листовка Листовка (PIL)

21-10-2020

Активна съставка:
конюгирани естрогени, bazedoxifene
Предлага се от:
Pfizer Europe MA EEIG
АТС код:
G03CC07
INN (Международно Name):
oestrogens conjugated, bazedoxifene
Терапевтична група:
конюгирани естрогени и bazedoxifene
Терапевтична област:
Postmenopause
Терапевтични показания:
Duavive е показан за:лечение на симптомите на дефицит на естроген при жени в менопауза с матката (не по-малко от 12 месеца от датата на последната менструация), за които лечението с прогестин съдържащи терапия не е подходяща. Опит в лечението на жените на възраст над 65 години е ограничен.
Каталог на резюме:
Revision: 11
Статус Оторизация:
упълномощен
Номер на разрешението:
EMEA/H/C/002314
Дата Оторизация:
2014-12-16
EMEA код:
EMEA/H/C/002314

Документи на други езици

Листовка Листовка - испански

21-10-2020

Данни за продукта Данни за продукта - испански

21-10-2020

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - испански

30-01-2015

Листовка Листовка - чешки

21-10-2020

Данни за продукта Данни за продукта - чешки

21-10-2020

Листовка Листовка - датски

21-10-2020

Данни за продукта Данни за продукта - датски

21-10-2020

Листовка Листовка - немски

21-10-2020

Данни за продукта Данни за продукта - немски

21-10-2020

Листовка Листовка - естонски

21-10-2020

Данни за продукта Данни за продукта - естонски

21-10-2020

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - естонски

30-01-2015

Листовка Листовка - гръцки

21-10-2020

Данни за продукта Данни за продукта - гръцки

21-10-2020

Листовка Листовка - английски

21-10-2020

Данни за продукта Данни за продукта - английски

21-10-2020

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - английски

30-01-2015

Листовка Листовка - френски

21-10-2020

Данни за продукта Данни за продукта - френски

21-10-2020

Листовка Листовка - италиански

21-10-2020

Данни за продукта Данни за продукта - италиански

21-10-2020

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - италиански

30-01-2015

Листовка Листовка - латвийски

21-10-2020

Данни за продукта Данни за продукта - латвийски

21-10-2020

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - латвийски

30-01-2015

Листовка Листовка - литовски

21-10-2020

Данни за продукта Данни за продукта - литовски

21-10-2020

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - литовски

30-01-2015

Листовка Листовка - унгарски

21-10-2020

Данни за продукта Данни за продукта - унгарски

21-10-2020

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - унгарски

30-01-2015

Листовка Листовка - малтийски

21-10-2020

Данни за продукта Данни за продукта - малтийски

21-10-2020

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - малтийски

30-01-2015

Листовка Листовка - нидерландски

21-10-2020

Данни за продукта Данни за продукта - нидерландски

21-10-2020

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - нидерландски

30-01-2015

Листовка Листовка - полски

21-10-2020

Данни за продукта Данни за продукта - полски

21-10-2020

Листовка Листовка - португалски

21-10-2020

Данни за продукта Данни за продукта - португалски

21-10-2020

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - португалски

30-01-2015

Листовка Листовка - румънски

21-10-2020

Данни за продукта Данни за продукта - румънски

21-10-2020

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - румънски

30-01-2015

Листовка Листовка - словашки

21-10-2020

Данни за продукта Данни за продукта - словашки

21-10-2020

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - словашки

30-01-2015

Листовка Листовка - словенски

21-10-2020

Данни за продукта Данни за продукта - словенски

21-10-2020

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - словенски

30-01-2015

Листовка Листовка - фински

21-10-2020

Данни за продукта Данни за продукта - фински

21-10-2020

Листовка Листовка - шведски

21-10-2020

Данни за продукта Данни за продукта - шведски

21-10-2020

Листовка Листовка - норвежки

21-10-2020

Данни за продукта Данни за продукта - норвежки

21-10-2020

Листовка Листовка - исландски

21-10-2020

Данни за продукта Данни за продукта - исландски

21-10-2020

Листовка Листовка - хърватски

21-10-2020

Данни за продукта Данни за продукта - хърватски

21-10-2020

Доклад обществена оценка Доклад обществена оценка - хърватски

30-01-2015

ПРИЛОЖЕНИЕ I

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

DUAVIVE 0,45 mg/20 mg таблетки с изменено освобождаване

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка таблетка с изменено освобождаване съдържа 0,45 mg конюгирани естрогени (conjugated

oestrogens) и базедоксифенов ацетат, еквивалентен на 20 mg базедоксифен (bazedoxifene).

Помощни вещества с известно действие

Всяка таблетка с изменено освобождаване съдържа 96,9 mg захароза (включва 0,7 mg захароза

под формата на захарозен монопалмитат), 62,9 mg лактоза (под формата на монохидрат), 0,2 mg

течен малтитол, 0,0176 mg глюкоза и 0,0088 mg сорбитол

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Таблетка с изменено освобождаване

Розова таблетка с изменено освобождаване с овална форма, с размер 12 mm, с отпечатан надпис

„0.45/20“ от едната страна

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

DUAVIVE е показан за лечение на симптоми на естрогенен дефицит при жени в постменопауза,

с матка (с изминали най-малко 12 месеца от последния мензис), за които лечението със

съдържащи прогестин лекарствени продукти не е подходящо.

Опитът от лечение на жени на възраст над 65 години е ограничен.

4.2

Дозировка и начин на приложение

Дозировка

При започване и продължаване на лечението на симптоми на постменопауза трябва да се

използва най-ниската ефективна доза за най-кратък период от време (вж. точка 4.4).

Препоръчителната доза е 0,45 mg конюгирани естрогени (КE) и 20 mg базедоксифен (БЗА),

приети под формата на една перорална таблетка веднъж дневно.

При пропуснат прием на таблетка, забравената таблетка трябва да се приеме веднага щом

пациентът си спомни. След това лечението трябва да продължи по обичайния начин. Ако е била

пропусната повече от една таблетка, трябва да се вземе само последната забравена таблетка, а

пациентът не трябва да взема двойна доза, за да компенсира пропуснатите таблетки.

Специални популации

Старческа възраст

КЕ/БЗА не е проучван при жени на възраст над 75 години. На базата на наличните данни не е

необходима корекция на дозата въз основа на възрастта (вж. точка 5.2). Опитът от лечение на

жени на възраст над 65 години е ограничен.

Бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на КЕ/БЗА не е оценявана при пациенти с бъбречно увреждане. Поради

това не се препоръчва употребата им при тази популация (вж. точки 4.4 и 5.2).

Чернодробно увреждане

Безопасността и ефикасността на КЕ/БЗА при пациенти с чернодробно увреждане не са

оценени. Употребата им при тази популация е противопоказана (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2).

Педиатрична популация

Няма съответна употреба на КЕ/БЗА в педиатричната популация.

Начин на приложение

Перорално приложение

КЕ/БЗА може да се приеме по всяко време на деня, независимо от храненето (вж. точка 5.2).

Таблетките трябва да се гълтат цели.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните

вещества, изброени в точка 6.1

Установен рак на гърдата, съмнение или анамнеза за рак на гърдата

Установени, минали естроген-зависими злокачествени тумори или съмнение за

такива (напр. рак на ендометриума)

Недиагностицирано генитално кървене

Нелекувана хиперплазия на ендометриума

Настояща или минала анамнеза за венозна тромбоемболия (напр. дълбока венозна

тромбоза, белодробна емболия и тромбоза на ретиналната вена)

Известни тромбофилни нарушения (напр. дефицит на протеин C, протеин S или

антитромбин, вж. точка 4.4)

Настояща или минала анамнеза за артериално тромбоемболично заболяване (напр.

миокарден инфаркт, инсулт)

Остро чернодробно заболяване или анамнеза за чернодробно заболяване, докaто

чернодробните функционални показатели не са нормализират

КЕ/БЗА не трябва да се приема от жени с детероден потенциал или жени, които

кърмят (вж. точки 4.6 и 5.3)

Порфирия

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

За лечение на симптомите на постеменопауза КЕ/БЗА трябва да се започне, само когато тези

симптоми повлияват неблагоприятно качеството на живот. Във всички случаи е необходимо

поне веднъж годишно да се извършва внимателна оценка на рисковете и ползите, като

лечението трябва да продължи, само докато ползите надвишават рисковете.

Жените, приемащи КЕ/БЗА, не трябва да приемат прогестини, допълнителни естрогени или

селективни модулатори на естрогенните рецептори (СМЕР).

DUAVIVE (КЕ/БЗА) не е проучван за лечение на преждевременна менопауза.

Медицински прегледи/проследяване

Преди започване или подновяване на лечението с КЕ/БЗА трябва да се снеме подробна лична и

фамилна анамнеза. Физикалният преглед (включващ тазовите органи и гърдите) трябва да е

съобразен с данните от анамнезата и с противопоказанията и предпазните мерки при употреба.

По време на лечението се препоръчва да се извършват редовно контролни прегледи с честота и

обхват, съобразени с индивидуалните особености на пациентката. Жените трябва да бъдат

посъветвани кои промени в гърдите трябва да съобщават на своя лекар или медицинска сестра

(вж. „Рак на гърдата” по-долу). Трябва да се извършват изследвания, включително подходящи

образни изследвания, например мамография, в съответствие с одобрените към момента

скринингови практики, модифицирани според индивидуалните клинични нужди на пациента.

Състояния, които се нуждаят от проследяване

Ако някои от следните състояния съществуват в момента, съществували са в миналото и/или са

се влошили по време на бременност или при предшестващо хормонално лечение, пациентите

трябва да бъдат внимателно проследявани. Трябва да се има предвид, че тези състояния може

да рецидивират или да се влошат по време на лечението с КЕ/БЗА, по-конкретно:

Лейомиома (фиброиди на матката) или ендометриоза

Рискови фактори за тромбоемболично нарушение (вж. по-долу)

Рискови фактори за естроген-зависими тумори, напр. наследственост от първа

степен за рак на гърдата

Хипертония

Чернодробни нарушения (напр. аденом на черния дроб)

Захарен диабет със или без засягане на съдовете

Холелитиаза

Мигрена или (тежко) главоболие

Системен лупус еритематодес

Анамнеза за хиперплазия на ендометриума (вж. по-долу)

Епилепсия

Астма

Отосклероза

Причини за незабавно спиране на лечението

Лечението трябва да бъде спряно, в случай че се установят противопоказания (напр. венозна

тромбоемболия, инсулт и бременност), както и в следните ситуации:

Жълтеница или влошаване на чернодробната функция

Значимо повишаване на кръвното налягане

Новопоявило се главоболие от мигренозен тип

Хиперплазия и карцином на ендометриума

При жени с интактна матка рискът от хиперплазия и карцином на ендометриума нараства при

самостоятелно прилагане на естрогени за продължителни периоди от време. Съобщеното

нарастване на риска от рак на ендометриума при самостоятелно прилагане на естрогени варира

от 2 до 12 пъти повече в сравнение с риска при лица, които не използват естрогени, в

зависимост от продължителността на лечението и дозата на естрогените. След спиране на

лечението рискът може да остане повишен в продължение на най-малко 10 години. Жените,

приемащи КЕ/БЗА, не трябва да вземат допълнителни естрогени, тъй като това може да повиши

риска от хиперплазия на ендометриума и от карцином на ендометриума.

Добавянето на базедоксифен в КЕ/БЗА намалява риска от хиперплазия на ендометриума, която

може да е предшественик на карцином на ендометриума.

По време на лечението може да възникнe вагинално кървене и зацапване между циклите. Ако

вагиналното кървене или зацапването между циклите възникне известно време след започване

на лечението или продължава след спиране на лечението, причината за него трябва да се

изследва, като това може да включва ендометриална биопсия за изключване на злокачествено

заболяване на ендометриума.

Рак на гърдата

Като цяло доказателствата показват повишаване на риска от рак на гърдата при жени,

провеждащи ХЗТ само с естрогени, което зависи от продължителността на приема на ХЗТ.

Проучването Инициатива за здравето на жената (Women’s Health Initiative -WHI) установява, че

липсва повишаване на риска от рак на гърдата при хистеректомирани жени, които са на лечение

само с естрогени.

Обсервационни проучвания съобщават предимно за малко нарастване на риска от поставяне на

диагнозата рак на гърдата при потребители, прилагащи терапия само с естроген, което е по-

малко от установеното при пациентите, приемащи комбинации от естрогени и прогестагени

(вж. точка 4.8).

Резултатите от обширен метаанализ показват, че след спиране на лечението увеличеният риск

ще намалее с времето и времето, необходимо за връщане до изходното ниво, зависи от

продължителността на предходно използване на ХЗТ. Когато ХЗТ е приемана в продължение

на повече от 5 години, рискът може да се запази в продължение на 10 или повече години.

Ефектът на КЕ/БЗА върху риска от рак на гърдата не е известен.

Рак на яйчника

Ракът на яйчника се наблюдава много по-рядко от рака на гърдата.

Епидемиологичните данни от голям мета-анализ предполагат леко повишен риск при жени,

приемащи хормонозаместваща терапия (ХЗТ) само с естроген, който се проявява в рамките на

5 години от употребата и намалява с течение на времето след спиране на приема.

Някои други проучвания, включително изпитването WHI, предполагат, че употребата на

комбинирана ХЗТ може да е свързана с подобен или малко по-малък риск (вж. точка 4.8).

Ефектът на КЕ/БЗА върху риска от рак на яйчника не е известен.

Венозна тромбоемболия (ВТЕ)

В условията на клинични изпитвания с продължителност до 2 години при жени в

постменопауза, приемащи КЕ/БЗА, се съобщава за случаи на ВТЕ (вж. точка 4.8). В случай на

възникване или съмнение за ВТЕ, лечението с КЕ/БЗА трябва веднага да бъде спряно.

СМЕР (включително базедоксифен) и естрогените поотделно повишават риска от ВТЕ (вж.

точка 4.8).

Хормоналната терапия е свързана с повишаване на риска от развитие на ВТЕ с 1,3-3 пъти.

Появата на такова събитие е по-вероятна през първата година от хормонозаместителната

терапия (ХЗТ), отколкото в по-късен период (вж. точка 4.8).

При пациенти с известни тромбофилни състояния има повишен риск от ВТЕ и хормоналната

терапия може да допринесе още към този риск. КЕ/БЗА е противопоказан при тези пациенти

(вж. точка 4.3).

Общопризнатите рискови фактори за ВТЕ включват употреба на естрогени, напреднала

възраст, голяма хирургична операция, продължително обездвижване, затлъстяване (индекс на

телесна маса > 30 kg/m

), бременност/следродилен период, системен лупус еритематодес (СЛЕ)

и рак. Няма консенсус относно възможната роля на варикозните вени за поява на ВТЕ. Както

при всички пациенти в постоперативен период, трябва да се обмислят превантивни мерки за

предотвратяване на ВТЕ след хирургична операция. Ако след елективна хирургична операция

се очаква продължителнo обездвижване, препоръчва се временно спиране на КЕ/БЗА 4 до 6

седмици преди операцията. Лечението не бива да се започва отново, докато жената не е

напълно раздвижена. Наред с това, приемащите КЕ/БЗА жени трябва да бъдат посъветвани да

се раздвижват периодично по време на пътувания, включващи продължително обездвижване.

На жени без лична анамнеза за ВТЕ, но с роднина от първа степен с анамнеза за тромбоза в

млада възраст, може да се предложи скрининг след внимателно консултиране на пациента

относно ограниченията му (чрез скрининг се идентифицират само част от тромбофилните

нарушения). Хормоналната терапия е противопоказана при установен тромбофилен дефект,

който не е свързан с тромбоза при членове на семейството, или ако дефектът е „тежък“ (напр.

дефицит на антитромбин, на протеин S или на протеин C, или ако е комбинация от дефекти).

При жените, които вече провеждат дългосрочно антикоагулантно лечение, трябва внимателно

да се обмислят ползите и рисковете от прилагането на хормонална терапия.

При възникване на ВТЕ или съмнение за ВТЕ след започване на терапията, лечението с КЕ/БЗА

трябва веднага да бъде спряно. Жените трябва да бъдат инструктирани незабавно да се свържат

със своя лекар, ако забележат потенциални симптоми на тромбоемболия (напр. болезнено

подуване на крак, внезапна болка в гръдния кош, диспнея).

Исхемична болест на сърцето (ИБС)

Липсват данни от рандомизирани контролирани изпитвания относно предпазване от миокарден

инфаркт при жени със или без съществуваща ИБС, които са лекувани със самостоятелно

прилагани естрогени. Данни от рандомизирани контролирани проучвания не установяват

повишаване на риска от ИБС при хистеректомирани жени, лекувани със самостоятелно

приложени естрогени.

Исхемичен инсулт

Терапията със самостоятелно прилагане на естрогени е свързана с повишаване до 1,5 пъти на

риска от исхемичен инсулт. Относителният риск не се променя с възрастта или времето,

изминало след настъпването на менопаузата. Тъй като рискът от инсулт преди започване на

лечението обаче е в силна зависимост от възрастта, общият риск от инсулт при жени на

хормонална терапия нараства с възрастта (вж. точка 4.8).

Ефектът на КЕ/БЗА върху риска от инсулт не е известен.

В случай на възникване или съмнение за инсулт, лечението с КЕ/БЗА трябва веднага да бъде

спряно (вж. точка 4.3).

Други състояния

Естрогените може да причинят задръжка на течности, поради което пациентите с

нарушена сърдечна или бъбречна функция трябва да бъдат внимателно проследявани по

време на лечение с КЕ/БЗА.

Пациентите с терминална бъбречна недостатъчност трябва да бъдат внимателно

проследявани, тъй като се очаква нивото на циркулиращата естрогенна компонента на

КЕ/БЗА да е повишено. Не се препоръчва употребата му при тази популация (вж.

точки 4.2 и 5.2).

Жени с предшестваща хипертриглицеридемия трябва да бъдат проследявани внимателно

по време на лечението с естрогени, тъй като при лечение с естрогени на пациенти с

такова състояние има съобщения за редки случаи на голямо повишаване на плазмените

триглицериди, довело до панкреатит. КE/БЗА не е проучван при жени с нива на

триглицеридите на изходно ниво >300 mg/dl (>3,4 mmol/l). В клинични изпитвания с

продължителност до 2 години КE/БЗА е свързан с повишаване на концентрацията на

серумните триглицериди, в сравнение с изходно ниво, с приблизително 16% на 12-тия

месец и с 20% на 24-тия месец. Затова трябва да се обмисли ежегодно проследяване на

серумните нива на триглицеридите.

КE/БЗА не е проучван при пациенти с нарушена чернодробна функция (вж. точки 4.2 и

5.2) или с анамнеза за холестатична жълтеница. Естрогените може да се метаболизират

недостатъчно при жени с нарушена чернодробна функция. При жени с анамнеза за

холестатична жълтеница, свързана с употреба на естрогени в миналото, или с

бременност, трябва да се действа с повишено внимание, като в случай на рецидив,

лечението с КЕ/БЗА трябва да се спре.

Съобщава се за нарастване с 2 до 4 пъти на риска от заболяване на жлъчния мехур,

налагащо хирургично лечение, при жени в постменопауза, получаващи естрогени (вж.

точка 4.8). Пациентите, лекувани с КЕ/БЗА, трябва да бъдат внимателно проследявани за

признаци на развитие на заболяване на жлъчния мехур.

Естрогените повишават тиреоид-свързващия глобулин (thyroid binding globulin - TBG),

което води до повишаване на общото количество на циркулиращия тиреоиден хормон,

измерен чрез свързания с протеините йод (protein-bound iodine - PBI), на нивата на T4

(чрез колона или радиоимунологичен тест), или на нивата на T3 (чрез

радиоимунологичен тест). Поемането на T3 от смола намалява, което отразява повишения

TBG. Концентрациите на свободен T4 и свободен T3 остават непроменени. Възможно е

повишаване на серумните нива на други свързващи протеини, т.е. кортикоид-свързващия

глобулин (corticoid binding globulin - CBG), свързващия половите хормони глобулин (sex-

hormone-binding globulin - SHBG), което води съответно до повишена циркулация на

кортикостероиди и полови стероиди. Концентрациите на свободни или биологично

активни хормони остават непроменени. Възможно е повишаване на други плазмени

протеини (ангиотензин/ренинов субстрат, алфа-1 антитрипсин, церулоплазмин).

Лечението с естрогени не води до подобряване на когнитивната функция. Съществуват някои

доказателства за повишен риск от вероятна деменция при жени, които започват употребата на

непрекъсната терапия със самостоятелно прилагане на естрогени на възраст над 65 години.

Ефектът на КЕ/БЗА върху риска от деменция не е известен.

Съдържание на помощни вещества

Този лекарствен продукт съдържа лактоза, захароза, глюкоза (в полидекстрозата и течния

малтитол) и сорбитол (в полидекстрозата).

Лактоза, захароза и глюкоза

Пациенти с редки наследствени заболявания на галактозна непоносимост, общ лактазен

дефицит, непоносимост към фруктоза, глюкозо-галактозна малабсорбция или захаразо-

изомалтазна недостатъчност не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Сорбитол

Този лекарствен продукт съдържа сорбитол, който може да окаже влияние върху

бионаличността на други едновременно прилагани лекарствени продукти. Трябва да се вземе

предвид адитивният ефект на всички източници на сорбитол – от други едновременно

прилагани лекарствени продукти и хранителни източници.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Резултатите от клинично проучване за взаимодействията от типа „лекарство-лекарство“,

проведено с КЕ/БЗА, както и от проучвания за взаимодействията при монотерапия с КЕ или

базедоксифен, са представени накратко по-долу.

Конюгирани естрогени

Проучвания in vitro и in vivo показват, че естрогените се метаболизират частично от цитохром

Р450 ензимите, включително CYP3A4. Въпреки това в клинично проучване за лекарствени

взаимодействия многократното прилагане на 200 mg итраконазол – силен инхибитор на

CYP3A4, приложен с единична доза КЕ 0,45 mg/БЗА 20 mg, оказва минимално влияние върху

фармакокинетиката на КЕ (измерена чрез естрон и еквилин) и на базедоксифен.

Метаболизмът на естрогените може да се повиши при едновременно приложение на вещества,

за които е известно, че индуцират лекарствометаболизиращите ензими, като например

антиконвулсанти (напр. фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и антиинфекциозни средства

(напр. рифампицин, рифабутин, невирапин, ефавиренц). Ритонавир и нелфинавир, въпреки че

са познати като мощни инхибитори, действат обратно, като проявяват индуциращи свойства,

когато се прилагат едновременно със стероидни хормони. Билкови препарати, които съдържат

жълт кантарион (Hypericum perforatum), може да индуцират метаболизма на естрогените. От

клинична гледна точка повишеният метаболизъм на естрогените може да доведе до намаляване

на ефекта и промени в профила на маточното кървене.

Базедоксифен

Метаболизмът на базедоксифен може да се повиши при едновременно приложение на

вещества, за които е известно, че индуцират уридиндифосфат глюкуронилтрансферазите

(UGT), като например рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин и фенитоин, което

потенциално да доведе до намалена системна концентрация на базедоксифен. Намаляването на

експозицията на базедоксифен може да бъде свързано с повишен риск от хиперплазия на

ендометриума (вж. точка 4.4).

Базедоксифен не се подлага или се подлага в ниска степен на цитохром P450 (CYP)-медииран

метаболизъм. Базедоксифен не индуцира и не инхибира активността на основните CYP

изоензими и е малко вероятно да взаимодейства с едновременно прилагани лекарствени

продукти чрез CYP-медииран метаболизъм.

Няма значими фармакокинетични взаимодействия между базедоксифен и следните лекарствени

продукти: ибупрофен, аторвастатин и азитромицин или антиациди, съдържащи алуминиев и

магнезиев хидроксид.

4.6

Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

КЕ/БЗА е предназначен за употреба само при жени в постменопауза и е противопоказан при

жени, които са бременни или могат да забременеят (вж. точка 4.3). Няма данни от приложение

на КЕ/БЗА при бременни жени. Ако по време на лечение с КЕ/БЗА пациентката забременее,

приложението му трябва да се спре незабавно.

Резултатите от повечето проведени до момента епидемиологични проучвания, касаещи

случайна фетална експозиция на естрогени, показват липса на тератогенни или фетотоксични

ефекти.

При проучвания при зайци базедоксифен, приложен като монотерапия, показва репродуктивна

токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск за хора не е известен.

Кърмене

КЕ/БЗА е противопоказан в периода на кърмене (вж. точка 4.3). Не е известно дали

базедоксифен се екскретира в кърмата. Измерими количества естрогени са идентифицирани в

кърмата на майки, получаващи КЕ. Установено е, че прилагането на естрогени на жени, които

кърмят, води до намаляване на количеството и качеството на кърмата.

Фертилитет

Не са провеждани проучвания при животни, за да се оценят ефектите на комбинацията КЕ/БЗА

върху репродуктивните функции.

Проучвания при плъхове с базедоксифен показват наличие на нежелани ефекти върху

фертилитета (вж. точка 5.3). Потенциалният риск за хора не е известен.

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

КЕ/БЗА повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини.

В клинични изпитвания с базедоксифен като монотерапия се съобщава за сомнолентност като

нежелана реакция и пациентите би трябвало да бъдат посъветвани относно потенциалния ефект

върху способността за шофиране и работа с машини.

При пациенти, получаващи базедоксифен като монотерапия, в постмаркетинговия период се

съобщава за зрителни симптоми, като нарушение на зрителната острота или замъглено зрениe.

При поява на такива симптоми пациентите трябва да избягват да шофират или да извършват

работа с машини, която изисква точно зрително възприятие, до отзвучаване на симптомите или

докато бъдат посъветвани от лекар, че е безопасно да извършват тези дейности.

4.8

Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила за безопасност

Най-често съобщаваната нежелана реакция е коремна болка, която се появява при повече от

10% от пациентите в клиничните изпитвания.

Рядко могат да настъпят сериозни венозни тромбоемболични събития (под 1 случай на 1 000

пациенти).

Табличен списък на нежеланите реакции

В таблицата по-долу са изброени нежеланите реакции, наблюдавани с КE/БЗА (n = 3 168) в

плацебо-контролирани клинични изпитвания. Нежеланите реакции са разпределени в

категории, както следва: много чести (

1/10), чести (

1/100 до <1/10), нечести

1/1 000 до <1/100) или редки (

1/10 000 до <1/1 000).

Системо-органен

клас

Честота на възникване на нежелани реакции

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Инфекции и

инфестации

Вулвовагинална

кандидоза

Съдови

нарушения

Венозни

тромбоемболични

събития

(включващи

белодробен

емболия, тромбоза

на ретиналната

вена, дълбока

венозна тромбоза

и тромбофлебит).

Стомашно-

чревни

нарушения

Коремна болка

Констипация,

диария, гадене

Хепатобиларни

нарушения

Холецистит

Нарушения на

мускулно-

скелетната

система и

съединителната

тъкан

Мускулни спазми

Изследвания

Повишени

триглицериди в

кръвта

Описание на избрани нежелани реакции

Риск от рак на гърдата

Рискът от рак на гърдата, свързан със самостоятелното прилагане на естрогени, е представен от

няколко изпитвания. Повишаването на риска при участниците, прилагащи терапия само с

естрогени, е по-малко от това, което се наблюдава при хората, които прилагат лечение с

комбинации от естроген и прогестаген. Нивото на риск зависи от продължителността на

употребата (вж. точка 4.4). Представени са оценки на абсолютния риск въз основа на

резултатите от най-голямото рандомизирано плацебо-контролирано изпитване - Инициатива за

здравето на жената (Women Health Initiative - WHI) и най-обширният метаанализ на

проспективни епидемиологични проучвания.

Проучване WHI в САЩ, рамо само на естрогени (oestrogen therapy - ET) – допълнителен риск

от рак на гърдата след употреба в продължение на 5 години

Възрастов

диапазон

(години)

Честота на 1 000 жени в

рамото на плацебо в

продължение на 5

години

Oтносителен риск и

95% ДИ

Допълнителни случаи

на 1 000 потребители на

ET за 5 години (95%

ДИ)

Само КЕ

50-79

0,8 (0,7-1,0)

-4 (-6 – 0)*

*Проучването WHI при жени без матка, което не показва повишаване на риска от рак на

гърдата

ПРИЛОЖЕНИЕ I

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

DUAVIVE 0,45 mg/20 mg таблетки с изменено освобождаване

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка таблетка с изменено освобождаване съдържа 0,45 mg конюгирани естрогени (conjugated

oestrogens) и базедоксифенов ацетат, еквивалентен на 20 mg базедоксифен (bazedoxifene).

Помощни вещества с известно действие

Всяка таблетка с изменено освобождаване съдържа 96,9 mg захароза (включва 0,7 mg захароза

под формата на захарозен монопалмитат), 62,9 mg лактоза (под формата на монохидрат), 0,2 mg

течен малтитол, 0,0176 mg глюкоза и 0,0088 mg сорбитол

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Таблетка с изменено освобождаване

Розова таблетка с изменено освобождаване с овална форма, с размер 12 mm, с отпечатан надпис

„0.45/20“ от едната страна

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

DUAVIVE е показан за лечение на симптоми на естрогенен дефицит при жени в постменопауза,

с матка (с изминали най-малко 12 месеца от последния мензис), за които лечението със

съдържащи прогестин лекарствени продукти не е подходящо.

Опитът от лечение на жени на възраст над 65 години е ограничен.

4.2

Дозировка и начин на приложение

Дозировка

При започване и продължаване на лечението на симптоми на постменопауза трябва да се

използва най-ниската ефективна доза за най-кратък период от време (вж. точка 4.4).

Препоръчителната доза е 0,45 mg конюгирани естрогени (КE) и 20 mg базедоксифен (БЗА),

приети под формата на една перорална таблетка веднъж дневно.

При пропуснат прием на таблетка, забравената таблетка трябва да се приеме веднага щом

пациентът си спомни. След това лечението трябва да продължи по обичайния начин. Ако е била

пропусната повече от една таблетка, трябва да се вземе само последната забравена таблетка, а

пациентът не трябва да взема двойна доза, за да компенсира пропуснатите таблетки.

Специални популации

Старческа възраст

КЕ/БЗА не е проучван при жени на възраст над 75 години. На базата на наличните данни не е

необходима корекция на дозата въз основа на възрастта (вж. точка 5.2). Опитът от лечение на

жени на възраст над 65 години е ограничен.

Бъбречно увреждане

Фармакокинетиката на КЕ/БЗА не е оценявана при пациенти с бъбречно увреждане. Поради

това не се препоръчва употребата им при тази популация (вж. точки 4.4 и 5.2).

Чернодробно увреждане

Безопасността и ефикасността на КЕ/БЗА при пациенти с чернодробно увреждане не са

оценени. Употребата им при тази популация е противопоказана (вж. точки 4.3, 4.4 и 5.2).

Педиатрична популация

Няма съответна употреба на КЕ/БЗА в педиатричната популация.

Начин на приложение

Перорално приложение

КЕ/БЗА може да се приеме по всяко време на деня, независимо от храненето (вж. точка 5.2).

Таблетките трябва да се гълтат цели.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност към активните вещества или към някое от помощните

вещества, изброени в точка 6.1

Установен рак на гърдата, съмнение или анамнеза за рак на гърдата

Установени, минали естроген-зависими злокачествени тумори или съмнение за

такива (напр. рак на ендометриума)

Недиагностицирано генитално кървене

Нелекувана хиперплазия на ендометриума

Настояща или минала анамнеза за венозна тромбоемболия (напр. дълбока венозна

тромбоза, белодробна емболия и тромбоза на ретиналната вена)

Известни тромбофилни нарушения (напр. дефицит на протеин C, протеин S или

антитромбин, вж. точка 4.4)

Настояща или минала анамнеза за артериално тромбоемболично заболяване (напр.

миокарден инфаркт, инсулт)

Остро чернодробно заболяване или анамнеза за чернодробно заболяване, докaто

чернодробните функционални показатели не са нормализират

КЕ/БЗА не трябва да се приема от жени с детероден потенциал или жени, които

кърмят (вж. точки 4.6 и 5.3)

Порфирия

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

За лечение на симптомите на постеменопауза КЕ/БЗА трябва да се започне, само когато тези

симптоми повлияват неблагоприятно качеството на живот. Във всички случаи е необходимо

поне веднъж годишно да се извършва внимателна оценка на рисковете и ползите, като

лечението трябва да продължи, само докато ползите надвишават рисковете.

Жените, приемащи КЕ/БЗА, не трябва да приемат прогестини, допълнителни естрогени или

селективни модулатори на естрогенните рецептори (СМЕР).

DUAVIVE (КЕ/БЗА) не е проучван за лечение на преждевременна менопауза.

Медицински прегледи/проследяване

Преди започване или подновяване на лечението с КЕ/БЗА трябва да се снеме подробна лична и

фамилна анамнеза. Физикалният преглед (включващ тазовите органи и гърдите) трябва да е

съобразен с данните от анамнезата и с противопоказанията и предпазните мерки при употреба.

По време на лечението се препоръчва да се извършват редовно контролни прегледи с честота и

обхват, съобразени с индивидуалните особености на пациентката. Жените трябва да бъдат

посъветвани кои промени в гърдите трябва да съобщават на своя лекар или медицинска сестра

(вж. „Рак на гърдата” по-долу). Трябва да се извършват изследвания, включително подходящи

образни изследвания, например мамография, в съответствие с одобрените към момента

скринингови практики, модифицирани според индивидуалните клинични нужди на пациента.

Състояния, които се нуждаят от проследяване

Ако някои от следните състояния съществуват в момента, съществували са в миналото и/или са

се влошили по време на бременност или при предшестващо хормонално лечение, пациентите

трябва да бъдат внимателно проследявани. Трябва да се има предвид, че тези състояния може

да рецидивират или да се влошат по време на лечението с КЕ/БЗА, по-конкретно:

Лейомиома (фиброиди на матката) или ендометриоза

Рискови фактори за тромбоемболично нарушение (вж. по-долу)

Рискови фактори за естроген-зависими тумори, напр. наследственост от първа

степен за рак на гърдата

Хипертония

Чернодробни нарушения (напр. аденом на черния дроб)

Захарен диабет със или без засягане на съдовете

Холелитиаза

Мигрена или (тежко) главоболие

Системен лупус еритематодес

Анамнеза за хиперплазия на ендометриума (вж. по-долу)

Епилепсия

Астма

Отосклероза

Причини за незабавно спиране на лечението

Лечението трябва да бъде спряно, в случай че се установят противопоказания (напр. венозна

тромбоемболия, инсулт и бременност), както и в следните ситуации:

Жълтеница или влошаване на чернодробната функция

Значимо повишаване на кръвното налягане

Новопоявило се главоболие от мигренозен тип

Хиперплазия и карцином на ендометриума

При жени с интактна матка рискът от хиперплазия и карцином на ендометриума нараства при

самостоятелно прилагане на естрогени за продължителни периоди от време. Съобщеното

нарастване на риска от рак на ендометриума при самостоятелно прилагане на естрогени варира

от 2 до 12 пъти повече в сравнение с риска при лица, които не използват естрогени, в

зависимост от продължителността на лечението и дозата на естрогените. След спиране на

лечението рискът може да остане повишен в продължение на най-малко 10 години. Жените,

приемащи КЕ/БЗА, не трябва да вземат допълнителни естрогени, тъй като това може да повиши

риска от хиперплазия на ендометриума и от карцином на ендометриума.

Добавянето на базедоксифен в КЕ/БЗА намалява риска от хиперплазия на ендометриума, която

може да е предшественик на карцином на ендометриума.

По време на лечението може да възникнe вагинално кървене и зацапване между циклите. Ако

вагиналното кървене или зацапването между циклите възникне известно време след започване

на лечението или продължава след спиране на лечението, причината за него трябва да се

изследва, като това може да включва ендометриална биопсия за изключване на злокачествено

заболяване на ендометриума.

Рак на гърдата

Като цяло доказателствата показват повишаване на риска от рак на гърдата при жени,

провеждащи ХЗТ само с естрогени, което зависи от продължителността на приема на ХЗТ.

Проучването Инициатива за здравето на жената (Women’s Health Initiative -WHI) установява, че

липсва повишаване на риска от рак на гърдата при хистеректомирани жени, които са на лечение

само с естрогени.

Обсервационни проучвания съобщават предимно за малко нарастване на риска от поставяне на

диагнозата рак на гърдата при потребители, прилагащи терапия само с естроген, което е по-

малко от установеното при пациентите, приемащи комбинации от естрогени и прогестагени

(вж. точка 4.8).

Резултатите от обширен метаанализ показват, че след спиране на лечението увеличеният риск

ще намалее с времето и времето, необходимо за връщане до изходното ниво, зависи от

продължителността на предходно използване на ХЗТ. Когато ХЗТ е приемана в продължение

на повече от 5 години, рискът може да се запази в продължение на 10 или повече години.

Ефектът на КЕ/БЗА върху риска от рак на гърдата не е известен.

Рак на яйчника

Ракът на яйчника се наблюдава много по-рядко от рака на гърдата.

Епидемиологичните данни от голям мета-анализ предполагат леко повишен риск при жени,

приемащи хормонозаместваща терапия (ХЗТ) само с естроген, който се проявява в рамките на

5 години от употребата и намалява с течение на времето след спиране на приема.

Някои други проучвания, включително изпитването WHI, предполагат, че употребата на

комбинирана ХЗТ може да е свързана с подобен или малко по-малък риск (вж. точка 4.8).

Ефектът на КЕ/БЗА върху риска от рак на яйчника не е известен.

Венозна тромбоемболия (ВТЕ)

В условията на клинични изпитвания с продължителност до 2 години при жени в

постменопауза, приемащи КЕ/БЗА, се съобщава за случаи на ВТЕ (вж. точка 4.8). В случай на

възникване или съмнение за ВТЕ, лечението с КЕ/БЗА трябва веднага да бъде спряно.

СМЕР (включително базедоксифен) и естрогените поотделно повишават риска от ВТЕ (вж.

точка 4.8).

Хормоналната терапия е свързана с повишаване на риска от развитие на ВТЕ с 1,3-3 пъти.

Появата на такова събитие е по-вероятна през първата година от хормонозаместителната

терапия (ХЗТ), отколкото в по-късен период (вж. точка 4.8).

При пациенти с известни тромбофилни състояния има повишен риск от ВТЕ и хормоналната

терапия може да допринесе още към този риск. КЕ/БЗА е противопоказан при тези пациенти

(вж. точка 4.3).

Общопризнатите рискови фактори за ВТЕ включват употреба на естрогени, напреднала

възраст, голяма хирургична операция, продължително обездвижване, затлъстяване (индекс на

телесна маса > 30 kg/m

), бременност/следродилен период, системен лупус еритематодес (СЛЕ)

и рак. Няма консенсус относно възможната роля на варикозните вени за поява на ВТЕ. Както

при всички пациенти в постоперативен период, трябва да се обмислят превантивни мерки за

предотвратяване на ВТЕ след хирургична операция. Ако след елективна хирургична операция

се очаква продължителнo обездвижване, препоръчва се временно спиране на КЕ/БЗА 4 до 6

седмици преди операцията. Лечението не бива да се започва отново, докато жената не е

напълно раздвижена. Наред с това, приемащите КЕ/БЗА жени трябва да бъдат посъветвани да

се раздвижват периодично по време на пътувания, включващи продължително обездвижване.

На жени без лична анамнеза за ВТЕ, но с роднина от първа степен с анамнеза за тромбоза в

млада възраст, може да се предложи скрининг след внимателно консултиране на пациента

относно ограниченията му (чрез скрининг се идентифицират само част от тромбофилните

нарушения). Хормоналната терапия е противопоказана при установен тромбофилен дефект,

който не е свързан с тромбоза при членове на семейството, или ако дефектът е „тежък“ (напр.

дефицит на антитромбин, на протеин S или на протеин C, или ако е комбинация от дефекти).

При жените, които вече провеждат дългосрочно антикоагулантно лечение, трябва внимателно

да се обмислят ползите и рисковете от прилагането на хормонална терапия.

При възникване на ВТЕ или съмнение за ВТЕ след започване на терапията, лечението с КЕ/БЗА

трябва веднага да бъде спряно. Жените трябва да бъдат инструктирани незабавно да се свържат

със своя лекар, ако забележат потенциални симптоми на тромбоемболия (напр. болезнено

подуване на крак, внезапна болка в гръдния кош, диспнея).

Исхемична болест на сърцето (ИБС)

Липсват данни от рандомизирани контролирани изпитвания относно предпазване от миокарден

инфаркт при жени със или без съществуваща ИБС, които са лекувани със самостоятелно

прилагани естрогени. Данни от рандомизирани контролирани проучвания не установяват

повишаване на риска от ИБС при хистеректомирани жени, лекувани със самостоятелно

приложени естрогени.

Исхемичен инсулт

Терапията със самостоятелно прилагане на естрогени е свързана с повишаване до 1,5 пъти на

риска от исхемичен инсулт. Относителният риск не се променя с възрастта или времето,

изминало след настъпването на менопаузата. Тъй като рискът от инсулт преди започване на

лечението обаче е в силна зависимост от възрастта, общият риск от инсулт при жени на

хормонална терапия нараства с възрастта (вж. точка 4.8).

Ефектът на КЕ/БЗА върху риска от инсулт не е известен.

В случай на възникване или съмнение за инсулт, лечението с КЕ/БЗА трябва веднага да бъде

спряно (вж. точка 4.3).

Други състояния

Естрогените може да причинят задръжка на течности, поради което пациентите с

нарушена сърдечна или бъбречна функция трябва да бъдат внимателно проследявани по

време на лечение с КЕ/БЗА.

Пациентите с терминална бъбречна недостатъчност трябва да бъдат внимателно

проследявани, тъй като се очаква нивото на циркулиращата естрогенна компонента на

КЕ/БЗА да е повишено. Не се препоръчва употребата му при тази популация (вж.

точки 4.2 и 5.2).

Жени с предшестваща хипертриглицеридемия трябва да бъдат проследявани внимателно

по време на лечението с естрогени, тъй като при лечение с естрогени на пациенти с

такова състояние има съобщения за редки случаи на голямо повишаване на плазмените

триглицериди, довело до панкреатит. КE/БЗА не е проучван при жени с нива на

триглицеридите на изходно ниво >300 mg/dl (>3,4 mmol/l). В клинични изпитвания с

продължителност до 2 години КE/БЗА е свързан с повишаване на концентрацията на

серумните триглицериди, в сравнение с изходно ниво, с приблизително 16% на 12-тия

месец и с 20% на 24-тия месец. Затова трябва да се обмисли ежегодно проследяване на

серумните нива на триглицеридите.

КE/БЗА не е проучван при пациенти с нарушена чернодробна функция (вж. точки 4.2 и

5.2) или с анамнеза за холестатична жълтеница. Естрогените може да се метаболизират

недостатъчно при жени с нарушена чернодробна функция. При жени с анамнеза за

холестатична жълтеница, свързана с употреба на естрогени в миналото, или с

бременност, трябва да се действа с повишено внимание, като в случай на рецидив,

лечението с КЕ/БЗА трябва да се спре.

Съобщава се за нарастване с 2 до 4 пъти на риска от заболяване на жлъчния мехур,

налагащо хирургично лечение, при жени в постменопауза, получаващи естрогени (вж.

точка 4.8). Пациентите, лекувани с КЕ/БЗА, трябва да бъдат внимателно проследявани за

признаци на развитие на заболяване на жлъчния мехур.

Естрогените повишават тиреоид-свързващия глобулин (thyroid binding globulin - TBG),

което води до повишаване на общото количество на циркулиращия тиреоиден хормон,

измерен чрез свързания с протеините йод (protein-bound iodine - PBI), на нивата на T4

(чрез колона или радиоимунологичен тест), или на нивата на T3 (чрез

радиоимунологичен тест). Поемането на T3 от смола намалява, което отразява повишения

TBG. Концентрациите на свободен T4 и свободен T3 остават непроменени. Възможно е

повишаване на серумните нива на други свързващи протеини, т.е. кортикоид-свързващия

глобулин (corticoid binding globulin - CBG), свързващия половите хормони глобулин (sex-

hormone-binding globulin - SHBG), което води съответно до повишена циркулация на

кортикостероиди и полови стероиди. Концентрациите на свободни или биологично

активни хормони остават непроменени. Възможно е повишаване на други плазмени

протеини (ангиотензин/ренинов субстрат, алфа-1 антитрипсин, церулоплазмин).

Лечението с естрогени не води до подобряване на когнитивната функция. Съществуват някои

доказателства за повишен риск от вероятна деменция при жени, които започват употребата на

непрекъсната терапия със самостоятелно прилагане на естрогени на възраст над 65 години.

Ефектът на КЕ/БЗА върху риска от деменция не е известен.

Съдържание на помощни вещества

Този лекарствен продукт съдържа лактоза, захароза, глюкоза (в полидекстрозата и течния

малтитол) и сорбитол (в полидекстрозата).

Лактоза, захароза и глюкоза

Пациенти с редки наследствени заболявания на галактозна непоносимост, общ лактазен

дефицит, непоносимост към фруктоза, глюкозо-галактозна малабсорбция или захаразо-

изомалтазна недостатъчност не трябва да приемат този лекарствен продукт.

Сорбитол

Този лекарствен продукт съдържа сорбитол, който може да окаже влияние върху

бионаличността на други едновременно прилагани лекарствени продукти. Трябва да се вземе

предвид адитивният ефект на всички източници на сорбитол – от други едновременно

прилагани лекарствени продукти и хранителни източници.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Резултатите от клинично проучване за взаимодействията от типа „лекарство-лекарство“,

проведено с КЕ/БЗА, както и от проучвания за взаимодействията при монотерапия с КЕ или

базедоксифен, са представени накратко по-долу.

Конюгирани естрогени

Проучвания in vitro и in vivo показват, че естрогените се метаболизират частично от цитохром

Р450 ензимите, включително CYP3A4. Въпреки това в клинично проучване за лекарствени

взаимодействия многократното прилагане на 200 mg итраконазол – силен инхибитор на

CYP3A4, приложен с единична доза КЕ 0,45 mg/БЗА 20 mg, оказва минимално влияние върху

фармакокинетиката на КЕ (измерена чрез естрон и еквилин) и на базедоксифен.

Метаболизмът на естрогените може да се повиши при едновременно приложение на вещества,

за които е известно, че индуцират лекарствометаболизиращите ензими, като например

антиконвулсанти (напр. фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и антиинфекциозни средства

(напр. рифампицин, рифабутин, невирапин, ефавиренц). Ритонавир и нелфинавир, въпреки че

са познати като мощни инхибитори, действат обратно, като проявяват индуциращи свойства,

когато се прилагат едновременно със стероидни хормони. Билкови препарати, които съдържат

жълт кантарион (Hypericum perforatum), може да индуцират метаболизма на естрогените. От

клинична гледна точка повишеният метаболизъм на естрогените може да доведе до намаляване

на ефекта и промени в профила на маточното кървене.

Базедоксифен

Метаболизмът на базедоксифен може да се повиши при едновременно приложение на

вещества, за които е известно, че индуцират уридиндифосфат глюкуронилтрансферазите

(UGT), като например рифампицин, фенобарбитал, карбамазепин и фенитоин, което

потенциално да доведе до намалена системна концентрация на базедоксифен. Намаляването на

експозицията на базедоксифен може да бъде свързано с повишен риск от хиперплазия на

ендометриума (вж. точка 4.4).

Базедоксифен не се подлага или се подлага в ниска степен на цитохром P450 (CYP)-медииран

метаболизъм. Базедоксифен не индуцира и не инхибира активността на основните CYP

изоензими и е малко вероятно да взаимодейства с едновременно прилагани лекарствени

продукти чрез CYP-медииран метаболизъм.

Няма значими фармакокинетични взаимодействия между базедоксифен и следните лекарствени

продукти: ибупрофен, аторвастатин и азитромицин или антиациди, съдържащи алуминиев и

магнезиев хидроксид.

4.6

Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

КЕ/БЗА е предназначен за употреба само при жени в постменопауза и е противопоказан при

жени, които са бременни или могат да забременеят (вж. точка 4.3). Няма данни от приложение

на КЕ/БЗА при бременни жени. Ако по време на лечение с КЕ/БЗА пациентката забременее,

приложението му трябва да се спре незабавно.

Резултатите от повечето проведени до момента епидемиологични проучвания, касаещи

случайна фетална експозиция на естрогени, показват липса на тератогенни или фетотоксични

ефекти.

При проучвания при зайци базедоксифен, приложен като монотерапия, показва репродуктивна

токсичност (вж. точка 5.3). Потенциалният риск за хора не е известен.

Кърмене

КЕ/БЗА е противопоказан в периода на кърмене (вж. точка 4.3). Не е известно дали

базедоксифен се екскретира в кърмата. Измерими количества естрогени са идентифицирани в

кърмата на майки, получаващи КЕ. Установено е, че прилагането на естрогени на жени, които

кърмят, води до намаляване на количеството и качеството на кърмата.

Фертилитет

Не са провеждани проучвания при животни, за да се оценят ефектите на комбинацията КЕ/БЗА

върху репродуктивните функции.

Проучвания при плъхове с базедоксифен показват наличие на нежелани ефекти върху

фертилитета (вж. точка 5.3). Потенциалният риск за хора не е известен.

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

КЕ/БЗА повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини.

В клинични изпитвания с базедоксифен като монотерапия се съобщава за сомнолентност като

нежелана реакция и пациентите би трябвало да бъдат посъветвани относно потенциалния ефект

върху способността за шофиране и работа с машини.

При пациенти, получаващи базедоксифен като монотерапия, в постмаркетинговия период се

съобщава за зрителни симптоми, като нарушение на зрителната острота или замъглено зрениe.

При поява на такива симптоми пациентите трябва да избягват да шофират или да извършват

работа с машини, която изисква точно зрително възприятие, до отзвучаване на симптомите или

докато бъдат посъветвани от лекар, че е безопасно да извършват тези дейности.

4.8

Нежелани лекарствени реакции

Резюме на профила за безопасност

Най-често съобщаваната нежелана реакция е коремна болка, която се появява при повече от

10% от пациентите в клиничните изпитвания.

Рядко могат да настъпят сериозни венозни тромбоемболични събития (под 1 случай на 1 000

пациенти).

Табличен списък на нежеланите реакции

В таблицата по-долу са изброени нежеланите реакции, наблюдавани с КE/БЗА (n = 3 168) в

плацебо-контролирани клинични изпитвания. Нежеланите реакции са разпределени в

категории, както следва: много чести (

1/10), чести (

1/100 до <1/10), нечести

1/1 000 до <1/100) или редки (

1/10 000 до <1/1 000).

Системо-органен

клас

Честота на възникване на нежелани реакции

Много чести

Чести

Нечести

Редки

Инфекции и

инфестации

Вулвовагинална

кандидоза

Съдови

нарушения

Венозни

тромбоемболични

събития

(включващи

белодробен

емболия, тромбоза

на ретиналната

вена, дълбока

венозна тромбоза

и тромбофлебит).

Стомашно-

чревни

нарушения

Коремна болка

Констипация,

диария, гадене

Хепатобиларни

нарушения

Холецистит

Нарушения на

мускулно-

скелетната

система и

съединителната

тъкан

Мускулни спазми

Изследвания

Повишени

триглицериди в

кръвта

Описание на избрани нежелани реакции

Риск от рак на гърдата

Рискът от рак на гърдата, свързан със самостоятелното прилагане на естрогени, е представен от

няколко изпитвания. Повишаването на риска при участниците, прилагащи терапия само с

естрогени, е по-малко от това, което се наблюдава при хората, които прилагат лечение с

комбинации от естроген и прогестаген. Нивото на риск зависи от продължителността на

употребата (вж. точка 4.4). Представени са оценки на абсолютния риск въз основа на

резултатите от най-голямото рандомизирано плацебо-контролирано изпитване - Инициатива за

здравето на жената (Women Health Initiative - WHI) и най-обширният метаанализ на

проспективни епидемиологични проучвания.

Проучване WHI в САЩ, рамо само на естрогени (oestrogen therapy - ET) – допълнителен риск

от рак на гърдата след употреба в продължение на 5 години

Възрастов

диапазон

(години)

Честота на 1 000 жени в

рамото на плацебо в

продължение на 5

години

Oтносителен риск и

95% ДИ

Допълнителни случаи

на 1 000 потребители на

ET за 5 години (95%

ДИ)

Само КЕ

50-79

0,8 (0,7-1,0)

-4 (-6 – 0)*

*Проучването WHI при жени без матка, което не показва повишаване на риска от рак на

гърдата

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2015. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/668089/2014

EMEA/H/C/002314

Резюме на EPAR за обществено ползване

Duavive

conjugated oestrogens / bazedoxifene

Настоящият документ представлява резюме на Европейския публичен оценъчен доклад (EPAR) за

Duavive. В него се разяснява как Агенцията е оценила лекарството, за да препоръча разрешаване

за употреба в ЕС и условията на употреба. Документът не е предназначен да предоставя

практически съвети относно употребата на Duavive.

За практическа информация относно употребата на Duavive пациентите следва да прочетат

листовката или да попитат своя лекар или фармацевт.

Какво представлява Duavive и за какво се използва?

Duavive е лекарство, което се използва за лечението на симптоми (напр. горещи вълни),

причинени от ниски нива в кръвта на женския хормон естроген при жени, които са преминали

менопаузата. Използва се при жени, които все още имат матка и които не могат да бъдат

лекувани със съдържащи прогестоген лекарства (лекарства, извлечени от хормона прогестерон).

Duavive съдържа две активни вещества: конюгирани естрогени (conjugated oestrogens) и

базедоксифен (bazedoxifene).

Как се използва Duavive?

Duavive се отпуска по лекарско предписание. Предлага се под формата на таблетки с изменено

освобождаване (съдържащи 0,45 mg конюгирани естрогени и 20 mg базедоксифен), които

освобождават базедоксифен незабавно, а конюгираните естрогени — през по-дълъг период от

време.

Препоръчителната доза Duavive е една таблетка веднъж дневно. Лечението трябва да е с

възможно най-кратка продължителност, докато ползите са по-големи от рисковете.

Duavive

EMA/668089/2014

Страница 2/3

Как действа Duavive?

Едно от активните вещества в Duavive, конюгирани естрогени, действа като хормонозаместителна

терапия. Заменя естрогеновите хормони, които вече не се произвеждат по естествен път при

жени, преминали менопаузата, и по този начин облекчава симптоми като горещи вълни.

Използваните самостоятелно естрогени обаче могат да причинят хиперплазия (растеж) на

ендометриума (обвивката на матката), което да доведе до ендометриален рак. Затова Duavive

съдържа активното вещество базедоксифен, което блокира ефектите на естрогените върху

утробата и по този начин намалява риска от ендометриален рак.

Двете активни вещества се предлагат на пазара в Европейския съюз (ЕС) отдавна. Конюгираните

ваксини се използват от много години като хормонозаместителна терапия, а базедоксифен е

разрешен за употреба през 2009 г. за лечение на остеопороза (заболяване, което прави костите

чупливи) при жени, преминали менопаузата.

Какви ползи от Duavive са установени в проучванията?

Duavive е сравнен с плацебо (сляпо лечение) в две основни проучвания при 996 жени, преминали

менопаузата, за да се изследват ефектите върху горещите вълни или вулвовагиналната атрофия

(сухота, дразнене и болезненост около гениталната област). Допълнително проучване разглежда

и ефектите от Duavive върху остеопорозата.

В проучването, изследващо ефектите върху горещите вълни, лечението с Duavive (конюгиран

естроген 0,45 mg и базедоксифен 20 mg) в рамките на 12 седмици намалява средния дневен брой

на умерени и тежки горещи вълни със 7,6 в сравнение с 4,9 за плацебо. Лечението с Duavive води

също до по-висок среден спад в дневния резултат за тежест на горещите вълни, отколкото

лечението с плацебо: 0,9 спрямо 0,3. Сходни резултати са наблюдавани с по-висока

концентрация на конюгиран естроген (0,625 mg) плюс базедоксифен 20 mg в сравнение с

плацебо.

Проучването, разглеждащо ефектите на Duavive върху вулвовагиналната атрофия в сравнение с

плацебо, установява подобрение на някои от признаците на вагинална атрофия, но не и на най-

притеснителните симптоми.

Тъй като проучванията на комбинацията с по-висока концентрация не показват в достатъчна

степен, че тази концентрация е по-ефективна от одобрената концентрация на Duavive, фирмата

оттегля заявлението си за нея. Едно от проучванията разглежда също ефектите на Duavive върху

остеопорозата. Тъй като обаче липсва полза от Duavive в сравнение с отделните компоненти,

фирмата оттегля заявлението за Duavive за лечение на остеопороза.

Какви са рисковете, свързани с Duavive?

Най-честите нежелани лекарствени реакции при Duavive (които е възможно да засегнат повече от

1 на 10 души) са абдоминална болка (коремна болка).

Някои жени не трябва да използват Duavive, включително жени, които са имали проблеми с

венозен тромбоемболизъм (кръвни съсиреци във вените), например дълбока венозна тромбоза

(DVT), белодробен емболизъм (кръвен съсирек в белите дробове) и тромбоза на ретиналната вена

(кръвен съсирек в задната част на окото) или са с повишен риск от такива проблеми. Не трябва

да се прилага при жени, които са имали инсулт или инфаркт. Освен това не трябва да се използва

при жени, които имат, вероятно е да имат или са имали рак на гърдата или други ракови

Duavive

EMA/668089/2014

Страница 3/3

заболявания, за които е известно, че зависят от естрогена. Duavive е предназначен само за жени,

преминали менопаузата, затова не трябва да се използва при жени, които могат да забременеят.

За пълния списък на всички нежелани лекарствени реакции и ограничения при Duavive вижте

листовката.

Защо Duavive е разрешен за употреба?

Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба (CHMP) на Агенцията реши, че

ползите от Duavive са по-големи от рисковете, и препоръча Duavive да бъде разрешен за

употреба в ЕС. Показано е, че Duavive подобрява симптомите, причинени от липсата на естроген

в постменопаузални жени, в сравнение с плацебо. Тъй като наблюдаваните лечебни ефекти са

по-малки, отколкото при алтернативните лечения (съдържащи прогестоген лечения), CHMP

заключи, че Duavive трябва да се използва само при жени, които не могат да приемат тези

алтернативни лекарства.

По отношение на безопасността дългосрочният риск от ендометриална хиперплазия не е напълно

изследван и CHMP препоръча да се проведат допълнителни проучвания. CHMP отбеляза също, че

дългосрочната употреба на Duavive е свързана с риск от инсулт и венозен тромбоемболизъм,

което е сходно с риска при самостоятелно приложение на конюгираните естрогени и

базедоксифен.

Какви мерки се предприемат, за да се гарантира безопасната и

ефективна употреба на Duavive?

Разработен е план за управление на риска, за да се гарантира, че Duavive се използва възможно

най-безопасно. Въз основа на този план информацията за безопасността е включена в кратката

характеристика на продукта и в листовката за Duavive, включително подходящи предпазни мерки

за здравните специалисти и пациентите.

Допълнителна информация може да се намери в резюмето на плана за управление на риска

Допълнителна информация за Duavive:

На 16 декември 2014 г. Европейската комисия издава разрешение за употреба на Duavive,

валидно в Европейския съюз.

Пълният текст на EPAR и резюме на плана за управление на риска за Duavive може да се намери

на уебсайта на Агенцията:

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public

assessment reports. За повече информация относно лечението с Duavive, прочетете листовката

(също част от EPAR) или попитайте вашия лекар или фармацевт.

Дата на последно актуализиране на текста 12-2014.

Подобни продукти

Сигнали за търсене, свързани с този продукт

Преглед на историята на документите

Споделете тази информация