Agenerase

Europeiska unionen - svenska - EMA (European Medicines Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

21-06-2011

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

21-06-2011

Aktiva substanser:
amprenavir
Tillgänglig från:
Glaxo Group Ltd.
ATC-kod:
J05AE05
INN (International namn):
amprenavir
Terapeutisk grupp:
Antivirala medel för systemiskt bruk,
Terapiområde:
HIV-infektioner
Terapeutiska indikationer:
Ageneras, i kombination med andra antiretrovirala medel, är indicerat för behandling av proteasinhibitor (PI) erfarna HIV-1-infekterade vuxna och barn över 4 år. Ageneraskapslar ska normalt ges med lågdos ritonavir som en farmakokinetisk förstärkare av amprenavir (se avsnitt 4. 2 och 4. Valet av amprenavir bör baseras på individuell testning av virusresistens och behandlingshistorik hos patienter (se avsnitt 5. Förmån av Agenerase förstärkt med ritonavir har inte visats i PI långhuset patienter (se avsnitt 5.
Produktsammanfattning:
Revision: 18
Bemyndigande status:
kallas
Godkännandenummer:
EMEA/H/C/000264
Tillstånd datum:
2000-10-20
EMEA-kod:
EMEA/H/C/000264

Dokument på andra språk

Bipacksedel Bipacksedel - bulgariska

21-06-2011

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - bulgariska

21-06-2011

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - bulgariska

21-06-2011

Bipacksedel Bipacksedel - spanska

21-06-2011

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - spanska

21-06-2011

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - spanska

21-06-2011

Bipacksedel Bipacksedel - tjeckiska

21-06-2011

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tjeckiska

21-06-2011

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tjeckiska

21-06-2011

Bipacksedel Bipacksedel - danska

21-06-2011

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - danska

21-06-2011

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - danska

21-06-2011

Bipacksedel Bipacksedel - tyska

21-06-2011

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tyska

21-06-2011

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tyska

21-06-2011

Bipacksedel Bipacksedel - estniska

21-06-2011

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - estniska

21-06-2011

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - estniska

21-06-2011

Bipacksedel Bipacksedel - grekiska

21-06-2011

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - grekiska

21-06-2011

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - grekiska

21-06-2011

Bipacksedel Bipacksedel - engelska

21-06-2011

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - engelska

21-06-2011

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - engelska

21-06-2011

Bipacksedel Bipacksedel - franska

21-06-2011

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - franska

21-06-2011

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - franska

21-06-2011

Bipacksedel Bipacksedel - italienska

21-06-2011

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - italienska

21-06-2011

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - italienska

21-06-2011

Bipacksedel Bipacksedel - lettiska

21-06-2011

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - lettiska

21-06-2011

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - lettiska

21-06-2011

Bipacksedel Bipacksedel - litauiska

21-06-2011

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - litauiska

21-06-2011

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - litauiska

21-06-2011

Bipacksedel Bipacksedel - ungerska

21-06-2011

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - ungerska

21-06-2011

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - ungerska

21-06-2011

Bipacksedel Bipacksedel - maltesiska

21-06-2011

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - maltesiska

21-06-2011

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - maltesiska

21-06-2011

Bipacksedel Bipacksedel - nederländska

21-06-2011

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - nederländska

21-06-2011

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - nederländska

21-06-2011

Bipacksedel Bipacksedel - polska

21-06-2011

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - polska

21-06-2011

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - polska

21-06-2011

Bipacksedel Bipacksedel - portugisiska

21-06-2011

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - portugisiska

21-06-2011

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - portugisiska

21-06-2011

Bipacksedel Bipacksedel - rumänska

21-06-2011

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - rumänska

21-06-2011

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - rumänska

21-06-2011

Bipacksedel Bipacksedel - slovakiska

21-06-2011

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovakiska

21-06-2011

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovakiska

21-06-2011

Bipacksedel Bipacksedel - slovenska

21-06-2011

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovenska

21-06-2011

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovenska

21-06-2011

Bipacksedel Bipacksedel - finska

21-06-2011

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - finska

21-06-2011

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - finska

21-06-2011

Läs hela dokumentet

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

B. BIPACKSEDEL

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

BIPACKSEDEL: INFORMATION TILL ANVÄNDAREN

Agenerase 50 mg mjuka kapslar

Amprenavir

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel.

Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de

uppvisar symtom som liknar dina.

Om några biverkningar blir värre eller om du märker några biverkningar som inte nämns i

denna information, kontakta läkare eller apotek.

I denna bipacksedel finner du information om:

Vad Agenerase är och vad det används för

Innan du tar Agenerase

Hur du tar Agenerase

Eventuella biverkningar

Hur Agenerase ska förvaras

Övriga upplysningar

1.

VAD AGENERASE ÄR OCH VAD DET ANVÄNDS DET FÖR

Agenerase tillhör en grupp antivirala medel som kallas proteashämmare. Dessa mediciner används för

att behandla infektioner förorsakade av humant immunbristvirus (HIV).

Agenerase används till HIV-1 infekterade vuxna och barn äldre än 4 år som tidigare behandlats med

proteashämmare. Agenerase förskrivs för användning i kombination med andra antiretrovirala

läkemedel. Din doktor kommer i normala fall säga till att Agenerase kapslar skall tas tillsammans med

låga doser av ritonavir för att förstärka effekten. Valet av Agenerase baseras på resistenstester som din

doktor kan ha gjort och på din tidigare behandling.

Fördelen med amprenavir förstärkt med ritonavir har inte visats på patienter som inte tidigare

behandlats med proteashämmare.

2.

INNAN DU TAR AGENERASE

Använd inte Agenerase

om du är allergisk (överkänslig) för amprenavir eller för något av övriga ämnen i Agenerase.

om du har en allvarlig leversjukdom (se ’Var särskilt försiktig med Agenerase’).

om du tar något av följande läkemedel

astemizol eller terfenadin (används ofta för att behandla allergisymtom – dessa mediciner

kan eventuellt fås utan recept)

pimozid (används för att behandla schizofreni)

cisaprid (används för att lindra vissa magproblem)

ergotderivat (används för att behandla huvudvärk)

rifampicin (används för att behandla tuberkulos)

amiodarone, kinidin (används för att behandla onormal hjärtrytm)

flekainid och propafenon (hjärtmediciner)

triazolam och peroralt (tas via munnen) midazolam används för att hjälpa dig sova

och/eller lindra ångest

bepridil (används för behandling av högt blodtryck)

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

om du tar något preparat som innehåller johannesört

(Hypericum perforatum)

då detta kan

leda till att effekten av Agenerase uteblir (se ’Användning avv andra mediciner’).

Tala om för din läkare om du har någon av ovanstående åkommor eller tar något av läkemedlen som

nämns ovan.

Var särskilt försiktig med Agenerase

Du kommer att behöva ta Agenerase varje dag. Agenerase hjälper till att hålla sjukdomen under

kontroll, men botar inte hivinfektionen. Trots pågående behandling kan andra infektioner eller

komplikationer till hivinfektionen uppkomma. Du bör därför ha regelbunden kontakt med din läkare.

Sluta inte att ta din medicin utan att först ha talat med din läkare.

Om din doktor rekommenderat dig att ta Agenerase kapslar tillsammans med låga doser ritonavir, för

att förstärka dess effekt, bör du läsa bipacksedeln för ritonavir noggrant innan du påbörjar

behandlingen.

För närvarande saknas stöd för att kunna rekommendera användning av Agenerase hos barn yngre än

4 år. Det finns inte heller tillräckligt med information för att rekommendera användning av Agenerase

kapslar tillsammans med ritonavir till barn 4 till 12 år gamla, eller till patienter som väger mindre än

50 kg.

Agenerase kan interagera med (påverka) andra mediciner som du tar, varför det är viktigt att du läser

avsnittet ”Användning av andra mediciner” innan du börjar ta denna medicin.

Du bör informera din läkare om alla medicinska tillstånd som du har eller har haft.

Tala om för din doktor om du har eller har haft någon leversjukdom. Patienter med kronisk

hepatit B eller C som behandlas med antiretrovirala medel löper en ökad risk att få allvarliga

leverbiverkningar inklusive sådana med dödlig utgång. Blodprov kan därför behöva tas för

övervakning av leverfunktionen.

Användning av Agenerase tillsammans med ritonavir har inte undersökts på patienter med

leversjukdom. Om du har en allvarlig leversjukdom får du inte använda denna kombination.

Agenerase kapslar (utan den förstärkande effekten av ritonavir) har undersökts på patienter med

nedsatt leverfunktion. Om du har en leversjukdom och din doktor beslutar att använda Agenerse

kapslar utan förstärkning (d v s utan ritonavir), kan dosen av Agenerase behöva justeras.

Det finns rapporter om ökad blödningstendens hos patienter med hemofili (blödarsjuka) som tar

proteashämmare. Orsaken till detta är inte känd. Du kan behöva ytterligare faktor VIII-preparat

för att kontrollera blödningsrisken.

Omfördelning, ansamling eller förlust av kroppsfett kan inträffa hos patienter som får

antiretroviral kombinationsbehandling. Kontakta din läkare om du märker någon förändring av

kroppsfettet.

Hos vissa patienter med framskriden hivinfektion (AIDS) och som tidigare haft opportunistiska

infektioner, kan tecken och symtom på inflammation från tidigare infektioner inträffa kort tid

efter att behandlingen mot hiv påbörjats. Dessa symtom beror troligtvis på en förbättring i

kroppens immunsvar, vilken gör det möjligt för kroppen att bekämpa infektioner som kanske

har funnits utan några tydliga symtom. Informera din läkare omedelbart om du märker några

symtom på infektion.

Om du har något annat hälsoproblem, diskutera detta med din läkare.

Benproblem

Vissa patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling kan utveckla en bensjukdom som heter

osteonekros (benvävnad dör beroende på förlorad blodtillförsel till benet). Några av de många

riskfaktorerna för att utveckla sjukdomen är: långvarig antiretroviral kombinationsbehandling,

användning av kortikosteroider, alkoholkonsumtion, svår nedsättning av immunförsvaret och högre

kroppsmasseindex. Tecken på osteonekros är stelhet i lederna och smärta (särskilt i höft, knä och

axlar) och svårighet att röra sig. Tala om för din läkare om du upplever några av dessa symtom.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Behandling med Agenerase har inte visats minska smittorisken varför du fortfarande kan smitta vid

sexuella kontakter eller via ditt blod. Du ska därför fortsätta vidta lämpliga försiktighetsåtgärder för att

förhindra detta.

Användning av andra mediciner

Innan du inleder behandling med Agenerase tala om för läkare eller apotek om du tar eller nyligen har

tagit andra läkemedel, även receptfria sådana. Detta är

mycket viktigt

eftersom användning av vissa

typer av mediciner samtidigt med Agenerase kan förstärka eller försvaga dessa läkemedels effekter.

Detta kan i vissa fall ge upphov till allvarliga komplikationer.

Det finns vissa läkemedel som du

inte får ta

med Agenerase (se ’Ta inte Agenerase’ för ytterligare

information).

Agenerase kan interagera med vissa andra mediciner. Användning av följande mediciner samtidigt

med Agenerase bör endast ske på uttalad läkarordination:

bedövningsmedel (t ex lidokain), antibiotika

(t ex rifabutin, klaritromycin, dapson och erytromycin), antimykotika dvs svampmedel (t ex

ketokonazol och itrakonazol), malarialäkemedel (t ex halofantrin), läkemedel mot epilepsi (t ex

karbamazepin, fenytoin och fenobarbital), kalciumantagonister (t ex amlodipin, diltiazem,felodipin,

isradipin, nicardipin, nifedipin, nimodipin nisoldipin och verapamil), kolesterolsänkande medel (t ex

atorvastatin, lovastatin, och simvastatin), läkemedel vid erektionsproblem (t ex sildenafil och

vardenafil), icke-nukleosidanaloga omvänt transkriptashämmare (t ex delavirdin, efavirenz och

nevirapin), opioider (t ex metadon), hormoner som östrogener och progesteroner (t ex hormonella

antikonceptionsmedel såsom p-piller), vissa glukokortikoider (t ex flutikasonpropionat och

budesonid), tricykliska antidepressiva läkemedel (t ex desipramin och nortriptylin), lungnande medel

(t ex midazolam som ges som injektion), paroxetin och andra substanser (t ex klozapin och loratadin).

Om du samtidigt med Agenerase tar någon medicin som kan ge allvarliga biverkningar, såsom

karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, lidokain, cyklosporin, tacrolimus, rapamycin, tricykliska

antidepressiva, och warfarin, kan din läkare vilja ta ytterligare blodprover för att kunna minimera

risken för allvarliga komplikationer.

Om du tar p-piller rekommenderas att medan du behandlas med Agenerase använder någon annan

metod (t ex kondom) som skydd för oönskad graviditet. Samtidig behandling med Agenerase och p-

piller kan medföra att du får en nedsatt effekt av Agenerase.

Intag av Agenerase med mat och dryck:

Agenerase kapslar skall sväljas hela tillsammans med vatten eller annan dryck. De kan tas med eller

utan mat.

Graviditet och amning

Informera din läkare om du är gravid eller planerar att snart bli gravid. Det är inte fastställt om det är

säkert att använda Agenerase under graviditet. Rådfråga läkare eller apotek innan du tar något

läkemedel.

Amning rekommenderas inte medan du tar Agenerase. Det rekommenderas att hivpositiva kvinnor

inte ammar sina barn för att undvika överföring av HIV.

Körförmåga och användning av maskiner

Inga studier har utförts med Agenerase rörande förmågan att köra bil eller sköta maskiner. Om

Agenerase gör dig yr, använd då inga verktyg eller maskiner.

Viktig information om något innehållsämne i Agenerase

Kapslarna innehåller glycerol som i höga doser kan ge biverkningar. Glycerol kan ge upphov till

huvudvärk, orolig mage och diarré.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Dessa kapslar innehåller sorbitol. Om din läkare har sagt att du inte tål vissa sockerarter. kontakta din

läkare innan du tar denna medicin.

Eftersom Agenerase kapslar innehåller vitamin E, bör ytterligare tillskott av vitamin E undvikas.

3.

HUR DU TAR AGENERASE

Ta alltid Agenerase enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotek om du är osäker.

Om du behöver ta ett antacidum för att lindra besvär från magen eller om du tar ett läkemedel som

innehåller ett antacidum (t ex didanosin) bör du ta det minst en timme innan eller minst en timme efter

intaget av Agenerase. Annars kan effekten av Agenerase minskas.

Agenerase kapslar sväljs hela med vatten eller annan dryck. Kapslarna kan tas med eller utan

mat.

Vuxna och ungdomar (från 12 år som väger över 50 kg):

den vanliga dosen Agenerase kapslar

är 600 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen, i

kombination med andra antiretrovirala läkemedel. Om din doktor anser att det är olämpligt att

du tar ritonavir behöver dosen av Agenerase ökas (1200 mg två gånger dagligen).

Barn (4 –12 år) och patienter som väger under 50 kg:

dosen beräknas av läkaren och baseras på

din kroppsvikt. Den normala dosen Agenerase kapslar är 20 mg per kg kroppsvikt två gånger

dagligen. Du bör inte ta mer än 2400 mg per dygn.

I vissa fall, när andra läkemedel ges samtidigt, kan läkaren behöva anpassa dosen Agenerase.

För att full effekt av Agenerase ska kunna erhållas är det mycket viktigt att du tar

hela

dygnsdosen

som din läkare har ordinerat.

En oral lösning av Agenerase finns för barn eller vuxna som inte kan svälja kapslar.

Om du tar mera Agenerase än vad du borde

Om du tagit för stor dos Agenerase, bör du omedelbart kontakta din läkare eller farmacevt på apoteket

för ytterligare råd.

Om du har glömt att ta Agenerase

Om du glömmer att ta en dos Agenerase, ta den så snart som möjligt. Fortsätt sedan att ta medicinen

enligt föreskrift. Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Om du slutar att ta Agenerase:

får inte

sluta ta Agenerase utan att fråga din läkare.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare eller apotek

.

4.

EVENTUELLA BIVERKNINGAR

Liksom alla läkemedel kan Agenerase orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.

Vid behandling av hivinfektion är det inte alltid möjligt att skilja sjukdomssymtom från

läkemedelsbiverkningar. De senare kan vara orsakade av Agenerase eller av andra mediciner som tas

samtidigt för hivsjukdomen. Av denna anledning är det mycket viktigt att du informerar din läkare om

alla förändringar i ditt hälsotillstånd.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Mycket vanliga biverkningar

(dessa kan drabba mer än 10 av 100 patienter som behandlas)

Huvudvärk, trötthetskänsla

Diarré, sjukdomskänsla, kräkningar, gasbildning/uppkördhet

Hudutslag (röda, upphöjda och kliande) – Ibland kan hudutslagen vara allvarliga och du

kanske måste sluta ta denna medicin.

Ökning av blodkolesterol (en typ av blodfett). Din läkare kommer att kontrollera dina

blodfettvärden före och under behandlingen med Agenerase

Vanliga biverkningar

(dessa kan drabba 1 till 10 patienter av 100 behandlade)

Ökning av triglycerider (en typ av blodfett), förändring av kroppsformen på grund av

omfördelning av fettvävnad.

Nedstämdhet, depression, sömnsvårigheter, minskad aptit

Stickningar eller domningskänsla på läpparna och i munnen, okontrollerade rörelser

Smärta, obehag eller överskott av syra i magsäcken, lös avföring

Ökning av enzymer som kallas transaminaser och produceras i levern, ökning av ett enzym

som kallas amylas och produceras i bukspottkörteln

Mindre vanliga biverkningar

(dessa kan drabba mindre än 1 av 100 patienter som behandlas)

Ökning av blodsocker. Din läkare kommer att kontrollera dina blodsockervärden före och

under behandlingen med Agenerase.

Ökning i blodet av en subtans som kallas bilirubin

Svullnad av ansiktet, läpparna och tungan (angioödem)

Sällsynta biverkningar

(dessa kan drabba 1 av 1000 behandlade patienter)

En allvarlig eller livshotande hudreaktion (Stevens Johnson syndrom)

Andra möjliga effekter

Från patienter med hemofili (blödarsjuka) typ A och B finns det rapporter om ökad blödningsrisk

under behandling med proteashämmare. Skulle detta drabba dig, kontakta omedelbart din läkare.

Det finns rapporter om smärta, ömhet eller svaghet i muskler, särskilt i samband med antiretroviral

behandling som innehåller proteashämmare och nukleosidanaloger. I sällsynta fall har dessa

muskelproblem varit allvarliga (rabdomyolys).

Antiretroviral kombinationsbehandling kan ge upphov till en ändring av kroppsformen på grund av

förändrad fettfördelning. Exempel på sådana förändringar är förlust av fett från ben, armar och ansikte,

ökad fettinlagring i buken och andra inre organ, bröstförstoring och fettansamlingar i nacke/axlar

(’buffalo hump’). Orsaken till och långtidsffekterna av dessa tillstånd är för närvarande ej kända.

Antiretroviral kombinationsbehandling kan också orsaka förhöjning av mjölksyra och socker i blodet,

hyperlipidemi (ökad mängd fetter i blodet) och insulinresistens.

Om några biverkningar blir värre eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna

information, kontakta läkare eller apotek.

5.

HUR AGENERASE SKA FÖRVARAS

Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.

Förvaras vid högst 30

C. Tillslut förpackningen väl. Fuktkänsligt.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Används före utgångsdatum som anges på kartongen.

Medicinen ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga på apoteket hur man gör med

mediciner som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

ÖVRIGA UPPLYSNINGAR

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är amprenavir.

Varje kapsel Agenerase innehåller 50 mg amprenavir.

Övriga innehållsämnen är d-alfa tokoferyl polyetylenglykol 1000 succinat (TPGS), makrogol 400

(polyetylenglykol 400) och propylenglykol. Kapselhöljet innehåller gelatin, glycerol, d-sorbitol och

”sorbitanlösning”, titandioxid och röd färg för kapseltryck.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Agenerase 50 mg mjuka kapslar tillhandahålls i plastburkar som innehåller 480 mjuka kapslar. Dessa

kapslar är avlånga ogenomskinliga, krämfärgade och märkta med koden GX CC1.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare:

Tillverkare

Innehavare av godkännande för

försäljning

Glaxo Wellcome Operations

Priory Street

Ware

Hertfordshire SG12 ODJ

Storbritannien

Glaxo Group Ltd

Glaxo Wellcome House

Berkeley Avenue

Greenford

Middlesex UB6 ONN

Storbritannien

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Ytterligare upplysningar om detta läkemedel kan erhållas hos den nationella representanten för

innehavaren av godkännandet för försäljning.

België/Belgique/Belgien

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

Luxembourg/Luxemburg

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

България

ГлаксоСмитКлайн ЕООД

Teл.: + 359 2 953 10 34

Magyarország

GlaxoSmithKline Kft.

Tel.: + 36 1 225 5300

Česká republika

GlaxoSmithKline s.r.o.

Tel: + 420 222 001 111

gsk.czmail@gsk.com

Malta

GlaxoSmithKline Malta

Tel: + 356 21 238131

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S

Tlf: + 45 36 35 91 00

info@glaxosmithkline.dk

Nederland

GlaxoSmithKline BV

Tel: + 31 (0)30 6938100

nlinfo@gsk.com

Deutschland

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

Tel.: + 49 (0)89 36044 8701

produkt.info@gsk.com

Norge

GlaxoSmithKline AS

Tlf: + 47 22 70 20 00

firmapost@gsk.no

Eesti

GlaxoSmithKline Eesti OÜ

Tel: + 372 6676 900

estonia@gsk.com

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH

Tel: + 43 (0)1 97075 0

at.info@gsk.com

Ελλάδα

GlaxoSmithKline A.E.B.E.

Τηλ: + 30 210 68 82 100

Polska

GSK Commercial Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 576 9000

España

GlaxoSmithKline, S.A.

Tel: + 34 902 202 700

es-ci@gsk.com

Portugal

GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda.

Tel: + 351 21 412 95 00

FI.PT@gsk.com

France

Laboratoire GlaxoSmithKline

Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44

diam@gsk.com

România

GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.

Tel: + 4021 3028 208

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 386 (0)1 280 25 00

medical.x.si@gsk.com

Ísland

GlaxoSmithKline ehf.

Sími: + 354 530 3700

Slovenská republika

GlaxoSm

ithKline Slovakia

s. r. o.

Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11

recepcia.sk@gsk.com

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Italia

GlaxoSmithKline S.p.A.

Tel: + 39 (0)45 9218 111

Suomi/Finland

GlaxoSmithKline Oy

Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Finland.tuoteinfo@gsk.com

Κύπρος

GlaxoSmithKline Cyprus Ltd

Τηλ: + 357 22 89 95 01

Sverige

GlaxoSmithKline AB

Tel: + 46 (0)8 638 93 00

info.produkt@gsk.com

Latvija

GlaxoSmithKline Latvia SIA

Tel: + 371 67312687

lv-epasts@gsk.com

United Kingdom

GlaxoSmithKline UK

Tel: + 44 (0)800 221441

customercontactuk@gsk.com

Lietuva

GlaxoSmithKline Lietuva UAB

Tel: + 370 5 264 90 00

info.lt@gsk.com

Denna bipacksedel godkändes senast

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

BIPACKSEDEL: INFORMATION TILL ANVÄNDAREN

Agenerase 150 mg mjuka kapslar

Amprenavir

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel.

Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor, vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de

uppvisar symtom som liknar dina.

Om några biverkningar blir värre eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna

information, kontakta läkare eller apotek.

I denna bipacksedel finner du information om:

Vad Agenerase är och vad det används för

Innan du använder Agenerase

Hur du tar Agenerase

Eventuella biverkningar

Hur Agenerase ska förvaras

Övriga upplysningar

1.

VAD AGENERASE ÄR OCH VAD DET ANVÄNDS FÖR

Agenerase tillhör en grupp antivirala medel som kallas proteashämmare. Dessa mediciner används för

att behandla infektioner förorsakade av humant immunbristvirus (HIV).

Agenerase används till HIV-1 infekterade vuxna och barn äldre än 4 år som tidigare behandlats med

proteashämmare. Agenerase förskrivs för användning i kombination med andra antiretrovirala

läkemedel. Din doktor kommer i normala fall säga till att Agenerase kapslar skall tas tillsammans med

låga doser av ritonavir för att förstärka effekten. Valet av Agenerase baseras på resistenstester som din

doktor kan ha gjort och på din tidigare behandling.

Fördelen med amprenavir förstärkt med ritonavir har inte visats på patienter som inte tidigare

behandlats med proteashämmare.

2.

INNAN DU TAR AGENERASE

Använd inte Agenerase

om du är allergisk (överkänslig) för amprenavir eller för något av övriga ämnen i Agenerase.

om du har en allvarlig leversjukdom (se ’Var särskilt försiktig med Agenerase’).

om du tar något av följande läkemedel

astemizol eller terfenadin (används ofta för att behandla allergisymtom – dessa mediciner

kan eventuellt fås utan recept)

pimozid (används för att behandla schizofreni)

cisaprid (används för att lindra vissa magproblem)

ergotderivat (används för att behandla huvudvärk)

rifampicin (används för att behandla tuberkulos)

amiodarone, kinidin (används för att behandla onormal hjärtrytm)

flekainid och propafenon (hjärtmediciner)

triazolam och peroralt (tas via munnen) midazolam används för att hjälpa dig sova

och/eller lindra ångest

bepridil (används för behandling av högt blodtryck)

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

om du tar något preparat som innehåller johannesört

(Hypericum perforatum)

då detta kan

leda till att effekten av Agenerase uteblir (se ’Användning avv andra mediciner’).

Tala om för din läkare om du har någon av ovanstående åkommor eller tar något av läkemedlen som

nämns ovan.

Var särskilt försiktig med Agenerase

Du kommer att behöva ta Agenerase varje dag. Agenerase hjälper till att hålla sjukdomen under

kontroll, men botar inte hivinfektionen. Trots pågående behandling kan andra infektioner eller

komplikationer till hivinfektionen uppkomma. Du bör därför ha regelbunden kontakt med din läkare.

Sluta inte att ta din medicin utan att först ha talat med din läkare.

Om din doktor rekommenderat dig att ta Agenerase kapslar tillsammans med låga doser ritonavir, för

att förstärka dess effekt, bör du läsa bipacksedeln för ritonavir noggrant innan du påbörjar

behandlingen.

För närvarande saknas stöd för att kunna rekommendera användning av Agenerase hos barn yngre än

4 år. Det finns inte heller tillräckligt med information för att rekommendera användning av Agenerase

kapslar tillsammans med ritonavir till barn 4 till 12 år gamla, eller till patienter som väger mindre än

50 kg.

Agenerase kan interagera med (påverka) andra mediciner som du tar, varför det är viktigt att du läser

avsnittet ”Användning av andra mediciner” innan du börjar ta denna medicin.

Du bör informera din läkare om alla medicinska tillstånd som du har eller har haft.

Tala om för din doktor om du har eller har haft någon leversjukdom. Patienter med kronisk

hepatit B eller C som behandlas med antiretrovirala medel löper en ökad risk att få allvarliga

leverbiverkningar inklusive sådana med dödlig utgång. Blodprov kan därför behöva tas för

övervakning av leverfunktionen.

Användning av Agenerase tillsammans med ritonavir har inte undersökts på patienter med

leversjukdom. Om du har en allvarlig leversjukdom får du inte använda denna kombination.

Agenerase kapslar (utan den förstärkande effekten av ritonavir) har undersökts på patienter med

nedsatt leverfunktion. Om du har en leversjukdom och din doktor beslutar att använda Agenerse

kapslar utan förstärkning (d v s utan ritonavir), kan dosen av Agenerase behöva justeras.

Det finns rapporter om ökad blödningstendens hos patienter med hemofili (blödarsjuka) som tar

proteashämmare. Orsaken till detta är inte känd. Du kan behöva ytterligare faktor VIII-preparat

för att kontrollera blödningsrisken.

Omfördelning, ansamling eller förlust av kroppsfett kan inträffa hos patienter som får

antiretroviral kombinationsbehandling. Kontakta din läkare om du märker någon förändring av

kroppsfettet.

Hos vissa patienter med framskriden hivinfektion (AIDS) och som tidigare haft opportunistiska

infektioner, kan tecken och symtom på inflammation från tidigare infektioner inträffa kort tid

efter att behandlingen mot hiv påbörjats. Dessa symtom beror troligtvis på en förbättring i

kroppens immunsvar, vilken gör det möjligt för kroppen att bekämpa infektioner som kanske

har funnits utan några tydliga symtom. Informera din läkare omedelbart om du märker några

symtom på infektion.

Om du har något annat hälsoproblem, diskutera detta med din läkare.

Benproblem

Vissa patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling kan utveckla en bensjukdom som heter

osteonekros (benvävnad dör beroende på förlorad blodtillförsel till benet). Några av de många

riskfaktorerna för att utveckla sjukdomen är: långvarig antiretroviral kombinationsbehandling,

användning av kortikosteroider, alkoholkonsumtion, svår nedsättning av immunförsvaret och högre

kroppsmasseindex. Tecken på osteonekros är stelhet i lederna och smärta (särskilt i höft, knä och

axlar) och svårighet att röra sig. Tala om för din läkare om du upplever några av dessa symtom.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Behandling med Agenerase har inte visats minska smittorisken varför du fortfarande kan smitta vid

sexuella kontakter eller via ditt blod. Du ska därför fortsätta vidta lämpliga försiktighetsåtgärder för att

förhindra detta.

Användning av andra läkemedel

Innan du inleder behandling med Agenerase tala om för läkare eller apotek om du tar eller nyligen har

tagit andra läkemedel, även receptfria sådana. Detta är

mycket viktigt

eftersom användning av vissa

typer av mediciner samtidigt med Agenerase kan förstärka eller försvaga dessa läkemedels effekter.

Detta kan i vissa fall ge upphov till allvarliga komplikationer.

Det finns vissa läkemedel som du

inte får ta

med Agenerase (se ’Ta inte Agenerase’ för ytterligare

information).

Agenerase kan interagera med vissa andra mediciner. Användning av följande mediciner samtidigt

med Agenerase bör endast ske på uttalad läkarordination:

bedövningsmedel (t ex lidokain), antibiotika

(t ex rifabutin, klaritromycin, dapson och erytromycin), antimykotika dvs svampmedel (t ex

ketokonazol och itrakonazol), malarialäkemedel (t ex halofantrin), läkemedel mot epilepsi (t ex

karbamazepin, fenytoin och fenobarbital), kalciumantagonister (t ex amlodipin diltiazem, felodipin,

isradipin, nicardipin, nifedipin och nimodipin, nisoldipin och verapamil), kolesterolsänkande medel

(t ex atorvastatin, lovastatin, och simvastatin), läkemedel vid erektionsproblem (t ex sildenafil och

vardenafil), icke-nukleosidanaloga omvänt transkriptashämmare (t ex delavirdin, efavirenz, nevirapin

och delavirdin), opioider (t ex metadon), hormoner som östrogener och progesteroner (t ex hormonella

antikonceptionsmedel såsom p-piller), vissa glukokortikoider (t ex flutikasonpropionat och budesonid)

tricykliska antidepressiva läkemedel (t ex desipramin och nortriptylin), lungnande medel (t ex

midazolam som ges som injektion), paroxetin och andra substanser (t ex klozapin och loratadin).

Om du samtidigt med Agenerase tar någon medicin som kan ge allvarliga biverkningar, såsom

karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, lidokain, cyklosporin, tacrolimus, rapamycin, tricykliska

antidepressiva,och warfarin, kan din läkare vilja ta ytterligare blodprover för att kunna minimera

risken för allvarliga komplikationer.

Om du tar p-piller rekommenderas att medan du behandlas med Agenerase använder någon annan

metod (t ex kondom) som skydd för oönskad graviditet.

Samtidig behandling med Agenerase och p-piller kan medföra att du får en nedsatt effekt av

Agenerase.

Intag av Agenerase med mat och dryck:

Agenerase kapslar skall sväljas hela tillsammans med vatten eller annan dryck. De kan tas med eller

utan mat.

Graviditet och amning

Informera din läkare om du är gravid eller planerar att snart bli gravid. Det är inte fastställt om det är

säkert att använda Agenerase under graviditet. Rådfråga läkare eller apotek innan du tar något

läkemedel.

Amning rekommenderas inte medan du tar Agenerase. Det rekommenderas att hivpositiva kvinnor

inte ammar sina barn för att undvika överföring av HIV.

Körförmåga och användning av maskiner

Inga studier har utförts med Agenerase rörande förmågan att köra bil eller sköta maskiner. Om

Agenerase gör dig yr, använd då inga verktyg eller maskiner.

Viktig information om något innehållsämne i Agenerase

Kapslarna innehåller glycerol som i höga doser kan ge biverkningar. Glycerol kan ge upphov till

huvudvärk, orolig mage och diarré.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Dessa kapslar innehåller sorbitol. Om din läkare har sagt att du inte tål vissa sockerarter. kontakta din

läkare innan du tar denna medicin.

Eftersom Agenerase kapslar innehåller vitamin E, bör ytterligare tillskott av vitamin E undvikas.

3.

HUR DU TAR AGENERASE

Ta alltid Agenerase enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotek om du är osäker.

Om du behöver ta ett antacidum för att lindra besvär från magen eller om du tar ett läkemedel som

innehåller ett antacidum (t ex didanosin) bör du ta det minst en timme innan eller minst en timme efter

intaget av Agenerase. Annars kan effekten av Agenerase minskas.

Agenerase kapslar sväljs hela med vatten eller annan dryck. Kapslarna kan tas med eller utan

mat.

Vuxna och ungdomar (från 12 år som väger över 50 kg):

den vanliga dosen Agenerase kapslar

är är 600 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen, i

kombination med andra antiretrovirala läkemedel. Om din doktor anser att det är olämpligt att

du tar ritonavir behöver dosen av Agenerase ökas (1200 mg två gånger dagligen).

Barn (4 –12 år) och patienter som väger under 50 kg:

dosen beräknas av läkaren och baseras på

din kroppsvikt. Den normala dosen Agenerase kapslar är 20 mg per kg kroppsvikt två gånger

dagligen. Du bör inte ta mer än 2400 mg per dygn.

I vissa fall, när andra läkemedel ges samtidigt, kan läkaren behöva anpassa dosen Agenerase.

För att full effekt av Agenerase ska kunna erhållas är det mycket viktigt att du tar

hela

dygnsdosen

som din läkare har ordinerat.

En oral lösning av Agenerase finns för barn eller vuxna som inte kan svälja kapslar.

Om du tar mera Agenerase än vad du borde

Om du tagit för stor dos Agenerase, bör du omedelbart kontakta din läkare eller farmacevt på apoteket

för ytterligare råd.

Om du har glömt att ta Agenerase

Om du glömmer att ta en dos Agenerase, ta den så snart som möjligt. Fortsätt sedan att ta medicinen

enligt föreskrift. Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Om du slutar att ta Agenerase:

får inte

sluta ta Agenerase utan att fråga din läkare.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare eller apotek

.

4.

EVENTUELLA BIVERKNINGAR

Liksom alla läkemedel kan Agenerase orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.

Vid behandling av hivinfektion är det inte alltid möjligt att skilja sjukdomssymtom från

läkemedelsbiverkningar. De senare kan vara orsakade av Agenerase eller av andra mediciner som tas

samtidigt för hivsjukdomen. Av denna anledning är det mycket viktigt att du informerar din läkare om

alla förändringar i ditt hälsotillstånd.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Mycket vanliga biverkningar

(dessa kan drabba mer än 10 av 100 patienter som behandlas)

Huvudvärk, trötthetskänsla

Diarré, sjukdomskänsla, kräkningar, gasbildning/uppkördhet

Hudutslag (röda, upphöjda och kliande) – Ibland kan hudutslagen vara allvarliga och du

kanske måste sluta ta denna medicin.

Ökning av blodkolesterol (en typ av blodfett). Din läkare kommer att kontrollera dina

blodfettvärden före och under behandlingen med Agenerase.

Vanliga biverkningar

(dessa kan drabba 1 till 10 patienter av 100 behandlade)

Ökning av triglycerider (en typ av blodfett), förändring av kroppsformen på grund av

omfördelning av fettvävnad.

Nedstämdhet, depression, sömnsvårigheter, minskad aptit

Stickningar eller domningskänsla på läpparna och i munnen, okontrollerade rörelser

Smärta, obehag eller överskott av syra i magsäcken, lös avföring

Ökning av enzymer som kallas transaminaser och produceras i levern, ökning av ett enzym

som kallas amylas och produceras i bukspottkörteln

Mindre vanliga biverkningar

(dessa kan drabba mindre än 1 av 100 patienter som behandlas)

Ökning av blodsocker. Din läkare kommer att kontrollera dina blodsockervärden före och

under behandlingen med Agenerase.

Ökning i blodet av en subtans som kallas bilirubin

Svullnad av ansiktet, läpparna och tungan (angioödem)

Sällsynta biverkningar

(dessa kan drabba 1 av 1000 behandlade patienter)

En allvarlig eller livshotande hudreaktion (Stevens Johnson syndrom)

Andra möjliga effekter

Från patienter med hemofili (blödarsjuka) typ A och B finns det rapporter om ökad blödningsrisk

under behandling med proteashämmare. Skulle detta drabba dig, kontakta omedelbart din läkare.

Det finns rapporter om smärta, ömhet eller svaghet i muskler, särskilt i samband med antiretroviral

behandling som innehåller proteashämmare och nukleosidanaloger. I sällsynta fall har dessa

muskelproblem varit allvarliga (rabdomyolys).

Antiretroviral kombinationsbehandling kan ge upphov till en ändring av kroppsformen på grund av

förändrad fettfördelning. Exempel på sådana förändringar är förlust av fett från ben, armar och ansikte,

ökad fettinlagring i buken och andra inre organ, bröstförstoring och fettansamlingar i nacke/axlar

(’buffalo hump’). Orsaken till och långtidsffekterna av dessa tillstånd är för närvarande ej kända.

Antiretroviral kombinationsbehandling kan också orsaka förhöjning av mjölksyra och socker i blodet,

hyperlipidemi (ökad mängd fetter i blodet) och insulinresistens.

Om några biverkningar blir värre eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna

information, kontakta läkare eller apotek.

5.

HUR AGENERASE SKA FÖRVARAS

Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.

Förvaras vid högst 3

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Tillslut förpackningen väl. Fuktkänsligt.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen.

Medicinen ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga på apoteket hur man gör med

mediciner som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

ÖVRIGA UPPLYSNINGAR

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är amprenavir.

Varje kapsel Agenerase innehåller 150 mg amprenavir

Övriga innehållsämnen är är d-alfa tokoferyl polyetylenglykol 1000 succinat (TPGS), makrogol 400

(polyetylenglykol 400) och propylenglykol. Kapselskalet innehåller gelatin, glycerol, d-sorbitol och

”sorbitanlösning”, titandioxid och röd färg för kapseltryck.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Agenerase 150 mg mjuka kapslar tillhandahålls i plastburkar som innehåller 240 mjuka kapslar. Dessa

kapslar är avlånga ogenomskinliga, krämfärgade och märkta med koden GX CC2.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare:

Tillverkare

Innehavare av godkännande för

försäljning

Glaxo Wellcome Operations

Priory Street

Ware

Hertfordshire SG12 ODJ

Storbritannien

Glaxo Group Ltd

Glaxo Wellcome House

Berkeley Avenue

Greenford

Middlesex UB6 ONN

Storbritannien

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Ytterligare upplysningar om detta läkemedel kan erhållas hos den nationella representanten för

innehavaren av godkännandet för försäljning.

België/Belgique/Belgien

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

Luxembourg/Luxemburg

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

България

ГлаксоСмитКлайн ЕООД

Teл.: + 359 2 953 10 34

Magyarország

GlaxoSmithKline Kft.

Tel.: + 36 1 225 5300

Česká republika

GlaxoSmithKline s.r.o.

Tel: + 420 222 001 111

gsk.czmail@gsk.com

Malta

GlaxoSmithKline Malta

Tel: + 356 21 238131

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S

Tlf: + 45 36 35 91 00

info@glaxosmithkline.dk

Nederland

GlaxoSmithKline BV

Tel: + 31 (0)30 6938100

nlinfo@gsk.com

Deutschland

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

Tel.: + 49 (0)89 36044 8701

produkt.info@gsk.com

Norge

GlaxoSmithKline AS

Tlf: + 47 22 70 20 00

firmapost@gsk.no

Eesti

GlaxoSmithKline Eesti OÜ

Tel: + 372 6676 900

estonia@gsk.com

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH

Tel: + 43 (0)1 97075 0

at.info@gsk.com

Ελλάδα

GlaxoSmithKline A.E.B.E.

Τηλ: + 30 210 68 82 100

Polska

GSK Commercial Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 576 9000

España

GlaxoSmithKline, S.A.

Tel: + 34 902 202 700

es-ci@gsk.com

Portugal

GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda.

Tel: + 351 21 412 95 00

FI.PT@gsk.com

France

Laboratoire GlaxoSmithKline

Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44

diam@gsk.com

România

GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.

Tel: + 4021 3028 208

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 386 (0)1 280 25 00

medical.x.si@gsk.com

Ísland

GlaxoSmithKline ehf.

Sími: + 354 530 3700

Slovenská republika

GlaxoSm

ithKline Slovakia

s. r. o.

Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11

recepcia.sk@gsk.com

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Italia

GlaxoSmithKline S.p.A.

Tel: + 39 (0)45 9218 111

Suomi/Finland

GlaxoSmithKline Oy

Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Finland.tuoteinfo@gsk.com

Κύπρος

GlaxoSmithKline Cyprus Ltd

Τηλ: + 357 22 89 95 01

Sverige

GlaxoSmithKline AB

Tel: + 46 (0)8 638 93 00

info.produkt@gsk.com

Latvija

GlaxoSmithKline Latvia SIA

Tel: + 371 67312687

lv-epasts@gsk.com

United Kingdom

GlaxoSmithKline UK

Tel: + 44 (0)800 221441

customercontactuk@gsk.com

Lietuva

GlaxoSmithKline Lietuva UAB

Tel: + 370 5 264 90 00

info.lt@gsk.com

Denna bipacksedel godkändes senast

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

BIPACKSEDEL

: INFORMATION TILL ANVÄNDAREN

Agenerase 150 mg mjuka kapslar

Amprenavir

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel.

Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor, vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de

uppvisar symtom som liknar dina.

Om några biverkningar blir värre eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna

information, kontakta läkare eller apotek.

I denna bipacksedel finner du information om:

Vad Agenerase är och vad det används det för

Innan du tar Agenerase

Hur du tar Agenerase

Eventuella biverkningar

Hur Agenerase ska förvaras

Övriga upplysningar

1.

VAD AGENERASE ÄR OCH VAD DET ANVÄNDS FÖR

Agenerase tillhör en grupp antivirala medel som kallas proteashämmare. Dessa mediciner används för

att behandla infektioner förorsakade av humant immunbristvirus (HIV).

Agenerase används till HIV-1 infekterade vuxna och barn äldre än 4 år som tidigare behandlats med

proteashämmare. Agenerase förskrivs för användning i kombination med andra antiretrovirala

läkemedel. Din doktor kommer i normala fall säga till att Agenerase kapslar skall tas tillsammans med

låga doser av ritonavir för att förstärka effekten. Valet av Agenerase baseras på resistenstester som din

doktor kan ha gjort och på din tidigare behandling.

Fördelen med amprenavir förstärkt med ritonavir har inte visats på patienter som inte tidigare

behandlats med proteashämmare.

2.

INNAN DU TAR AGENERASE

Använd inte Agenerase

om du är allergisk (överkänslig) för amprenavir eller för något av övriga ämnen i Agenerase.

om du har en allvarlig leversjukdom (se ’Var särskilt försiktig med Agenerase’).

om du tar något av följande läkemedel

astemizol eller terfenadin (används ofta för att behandla allergisymtom – dessa mediciner

kan eventuellt fås utan recept)

pimozid (används för att behandla schizofreni)

cisaprid (används för att lindra vissa magproblem)

ergotderivat (används för att behandla huvudvärk)

rifampicin (används för att behandla tuberkulos)

amiodarone, kinidin (används för att behandla onormal hjärtrytm)

flekainid och propafenon (hjärtmediciner)

triazolam och peroralt (tas via munnen) midazolam används för att hjälpa dig sova

och/eller lindra ångest

bepridil (används för behandling av högt blodtryck)

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

om du tar något preparat som innehåller johannesört

(Hypericum perforatum)

då detta kan

leda till att effekten av Agenerase uteblir (se ’Användning avv andra mediciner’).

Tala om för din läkare om du har någon av ovanstående åkommor eller tar något av läkemedlen som

nämns ovan.

Var särskilt försiktig med Agenerase

Du kommer att behöva ta Agenerase varje dag. Agenerase hjälper till att hålla sjukdomen under

kontroll, men botar inte hivinfektionen. Trots pågående behandling kan andra infektioner eller

komplikationer till hivinfektionen uppkomma. Du bör därför ha regelbunden kontakt med din läkare.

Sluta inte att ta din medicin utan att först ha talat med din läkare.

Om din doktor rekommenderat dig att ta Agenerase kapslar tillsammans med låga doser ritonavir, för

att förstärka dess effekt, bör du läsa bipacksedeln för ritonavir noggrant innan du påbörjar

behandlingen.

För närvarande saknas stöd för att kunna rekommendera användning av Agenerase hos barn yngre än

4 år. Det finns inte heller tillräckligt med information för att rekommendera användning av Agenerase

kapslar tillsammans med ritonavir till barn 4 till 12 år gamla, eller till patienter som väger mindre än

50 kg.

Agenerase kan interagera med (påverka) andra mediciner som du tar, varför det är viktigt att du läser

avsnittet ”Användning av andra mediciner” innan du börjar ta denna medicin.

Du bör informera din läkare om alla medicinska tillstånd som du har eller har haft.

Tala om för din doktor om du har eller har haft någon leversjukdom. Patienter med kronisk

hepatit B eller C som behandlas med antiretrovirala medel löper en ökad risk att få allvarliga

leverbiverkningar inklusive sådana med dödlig utgång. Blodprov kan därför behöva tas för

övervakning av leverfunktionen.

Användning av Agenerase tillsammans med ritonavir har inte undersökts på patienter med

leversjukdom. Om du har en allvarlig leversjukdom får du inte använda denna kombination.

Agenerase kapslar (utan den förstärkande effekten av ritonavir) har undersökts på patienter med

nedsatt leverfunktion. Om du har en leversjukdom och din doktor beslutar att använda Agenerse

kapslar utan förstärkning (d v s utan ritonavir), kan dosen av Agenerase behöva justeras.

Det finns rapporter om ökad blödningstendens hos patienter med hemofili (blödarsjuka) som tar

proteashämmare. Orsaken till detta är inte känd. Du kan behöva ytterligare faktor VIII-preparat

för att kontrollera blödningsrisken.

Omfördelning, ansamling eller förlust av kroppsfett kan inträffa hos patienter som får

antiretroviral kombinationsbehandling. Kontakta din läkare om du märker någon förändring av

kroppsfettet.

Hos vissa patienter med framskriden hivinfektion (AIDS) och som tidigare haft opportunistiska

infektioner, kan tecken och symtom på inflammation från tidigare infektioner inträffa kort tid

efter att behandlingen mot hiv påbörjats. Dessa symtom beror troligtvis på en förbättring i

kroppens immunsvar, vilken gör det möjligt för kroppen att bekämpa infektioner som kanske

har funnits utan några tydliga symtom. Informera din läkare omedelbart om du märker några

symtom på infektion.

Om du har något annat hälsoproblem, diskutera detta med din läkare.

Benproblem

Vissa patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling kan utveckla en bensjukdom som heter

osteonekros (benvävnad dör beroende på förlorad blodtillförsel till benet). Några av de många

riskfaktorerna för att utveckla sjukdomen är: långvarig antiretroviral kombinationsbehandling,

användning av kortikosteroider, alkoholkonsumtion, svår nedsättning av immunförsvaret och högre

kroppsmasseindex. Tecken på osteonekros är stelhet i lederna och smärta (särskilt i höft, knä och

axlar) och svårighet att röra sig. Tala om för din läkare om du upplever några av dessa symtom.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Behandling med Agenerase har inte visats minska smittorisken varför du fortfarande kan smitta vid

sexuella kontakter eller via ditt blod. Du ska därför fortsätta vidta lämpliga försiktighetsåtgärder för att

förhindra detta.

Användning av andra mediciner

Innan du inleder behandling med Agenerase tala om för läkare eller apotek om du tar eller nyligen har

tagit andra läkemedel, även receptfria sådana. Detta är

mycket viktigt

eftersom användning av vissa

typer av mediciner samtidigt med Agenerase kan förstärka eller försvaga dessa läkemedels effekter.

Detta kan i vissa fall ge upphov till allvarliga komplikationer.

Det finns vissa läkemedel som du

inte får ta

med Agenerase (se ’Ta inte Agenerase’ för ytterligare

information).

Agenerase kan interagera med vissa andra mediciner. Användning av följande mediciner samtidigt

med Agenerase bör endast ske på uttalad läkarordination:

bedövningsmedel (t ex lidokain), antibiotika

(t ex rifabutin, klaritromycin, dapson och erytromycin), antimykotika dvs svampmedel (t ex

ketokonazol och itrakonazol), malarialäkemedel (t ex halofantrin), läkemedel mot epilepsi (t ex

karbamazepin, fenytoin och fenobarbital), kalciumantagonister (t ex amlodipin, diltiazem,felodipin,

isradipin, nicardipin, nifedipin, nimodipin nisoldipin och verapamil), kolesterolsänkande medel (t ex

atorvastatin, lovastatin, och simvastatin), läkemedel vid erektionsproblem (t ex sildenafil och

vardenafil), icke-nukleosidanaloga omvänt transkriptashämmare (t ex delavirdin, efavirenz och

nevirapin), opioider (t ex metadon), hormoner som östrogener och progesteroner (t ex hormonella

antikonceptionsmedel såsom p-piller), vissa glukokortikoider (t ex flutikasonpropionat och

budesonid), tricykliska antidepressiva läkemedel (t ex desipramin och nortriptylin), lungnande medel

(t ex midazolam som ges som injektion), paroxetin och andra substanser (t ex klozapin och loratadin).

Om du samtidigt med Agenerase tar någon medicin som kan ge allvarliga biverkningar, såsom

karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, lidokain, cyklosporin, tacrolimus, rapamycin, tricykliska

antidepressiva, och warfarin, kan din läkare vilja ta ytterligare blodprover för att kunna minimera

risken för allvarliga komplikationer.

Om du tar p-piller rekommenderas att medan du behandlas med Agenerase använder någon annan

metod (t ex kondom) som skydd för oönskad graviditet. Samtidig behandling med Agenerase och p-

piller kan medföra att du får en nedsatt effekt av Agenerase.

Intag av Agenerase med mat och dryck:

Agenerase kapslar skall sväljas hela tillsammans med vatten eller annan dryck. De kan tas med eller

utan mat.

Graviditet och amning

Informera din läkare om du är gravid eller planerar att snart bli gravid. Det är inte fastställt om det är

säkert att använda Agenerase under graviditet. Rådfråga läkare eller apotek innan du tar något

läkemedel.

Amning rekommenderas inte medan du tar Agenerase. Det rekommenderas att hivpositiva kvinnor

inte ammar sina barn för att undvika överföring av HIV.

Körförmåga och användning av maskiner

Inga studier har utförts med Agenerase rörande förmågan att köra bil eller sköta maskiner. Om

Agenerase gör dig yr, använd då inga verktyg eller maskiner.

Viktig information om något innehållsämne i Agenerase

Kapslarna innehåller glycerol som i höga doser kan ge biverkningar. Glycerol kan ge upphov till

huvudvärk, orolig mage och diarré.

Dessa kapslar innehåller sorbitol. Om din läkare har sagt att du inte tål vissa sockerarter, kontakta din

läkare innan du tar denna medicin.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Eftersom Agenerase kapslar innehåller vitamin E, bör ytterligare tillskott av vitamin E undvikas.

3.

HUR DU TAR AGENERASE

Ta alltid Agenerase enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotek om du är osäker.

Om du behöver ta ett antacidum för att lindra besvär från magen eller om du tar ett läkemedel som

innehåller ett antacidum (t ex didanosin) bör du ta det minst en timme innan eller minst en timme efter

intaget av Agenerase. Annars kan effekten av Agenerase minskas.

Agenerase kapslar sväljs hela med vatten eller annan dryck. Kapslarna kan tas med eller utan

mat.

Vuxna och ungdomar (från 12 år som väger över 50 kg):

den vanliga dosen Agenerase kapslar

är är 600 mg två gånger dagligen tillsammans med ritonavir 100 mg två gånger dagligen, i

kombination med andra antiretrovirala läkemedel. Om din doktor anser att det är olämpligt att

du tar ritonavir behöver dosen av Agenerase ökas (1200 mg två gånger dagligen).

Barn (4 –12 år) och patienter som väger under 50 kg:

dosen beräknas av läkaren och baseras på

din kroppsvikt. Den normala dosen Agenerase kapslar är 20 mg per kg kroppsvikt två gånger

dagligen. Du bör inte ta mer än 2400 mg per dygn.

I vissa fall, när andra läkemedel ges samtidigt, kan läkaren behöva anpassa dosen Agenerase.

För att full effekt av Agenerase ska kunna erhållas är det mycket viktigt att du tar

hela

dygnsdosen

som din läkare har ordinerat.

En oral lösning av Agenerase finns för barn eller vuxna som inte kan svälja kapslar.

Om du använder mera Agenerase än vad du borde

Om du tagit för stor dos Agenerase, bör du omedelbart kontakta din läkare eller farmaveut på apoteket

för ytterligare råd.

Om du har glömt att ta Agenerase

Om du glömmer att ta en dos Agenerase, ta den så snart som möjligt. Fortsätt sedan att ta medicinen

enligt föreskrift. Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Om du slutar att ta Agenerase:

får inte

sluta ta Agenerase utan att fråga din läkare.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare eller apotek

.

4.

EVENTUELLA BIVERKNINGAR

Liksom alla läkemedel kan Agenerase orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.

Vid behandling av hivinfektion är det inte alltid möjligt att skilja sjukdomssymtom från

läkemedelsbiverkningar. De senare kan vara orsakade av Agenerase eller av andra mediciner som tas

samtidigt för hivsjukdomen. Av denna anledning är det mycket viktigt att du informerar din läkare om

alla förändringar i ditt hälsotillstånd.

Mycket vanliga biverkningar

(dessa kan drabba mer än 10 av 100 patienter som behandlas)

Huvudvärk, trötthetskänsla

Diarré, sjukdomskänsla, kräkningar, gasbildning/uppkördhet

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Hudutslag (röda, upphöjda och kliande) – Ibland kan hudutslagen vara allvarliga och du

kanske måste sluta ta denna medicin.

Ökning av blodkolesterol (en typ av blodfett). Din läkare kommer att kontrollera dina

blodfettvärden före och under behandlingen med Agenerase.

Vanliga biverkningar

(dessa kan drabba 1 till 10 patienter av 100 behandlade)

Ökning av triglycerider (en typ av blodfett), förändring av kroppsformen på grund av

omfördelning av fettvävnad.

Nedstämdhet, depression, sömnsvårigheter, minskad aptit

Stickningar eller domningskänsla på läpparna och i munnen, okontrollerade rörelser

Smärta, obehag eller överskott av syra i magsäcken, lös avföring

Ökning av enzymer som kallas transaminaser och produceras i levern, ökning av ett enzym

som kallas amylas och produceras i bukspottkörteln

Mindre vanliga biverkningar

(dessa kan drabba mindre än 1 av 100 patienter som behandlas)

Ökning av blodsocker. Din läkare kommer att kontrollera dina blodsockervärden före och

under behandlingen med Agenerase.

Ökning i blodet av en subtans som kallas bilirubin

Svullnad av ansiktet, läpparna och tungan (angioödem)

Sällsynta biverkningar

(dessa kan drabba 1 av 1000 behandlade patienter)

En allvarlig eller livshotande hudreaktion (Stevens Johnson syndrom)

Andra möjliga effekter

Från patienter med hemofili (blödarsjuka) typ A och B finns det rapporter om ökad blödningsrisk

under behandling med proteashämmare. Skulle detta drabba dig, kontakta omedelbart din läkare.

Det finns rapporter om smärta, ömhet eller svaghet i muskler, särskilt i samband med antiretroviral

behandling som innehåller proteashämmare och nukleosidanaloger. I sällsynta fall har dessa

muskelproblem varit allvarliga (rabdomyolys).

Antiretroviral kombinationsbehandling kan ge upphov till en ändring av kroppsformen på grund av

förändrad fettfördelning. Exempel på sådana förändringar är förlust av fett från ben, armar och ansikte,

ökad fettinlagring i buken och andra inre organ, bröstförstoring och fettansamlingar i nacke/axlar

(’buffalo hump’). Orsaken till och långtidsffekterna av dessa tillstånd är för närvarande ej kända.

Antiretroviral kombinationsbehandling kan också orsaka förhöjning av mjölksyra och socker i blodet,

hyperlipidemi (ökad mängd fetter i blodet) och insulinresistens.

Om några biverkningar blir värre eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna

information, kontakta läkare eller apotek.

5.

HUR AGENERASE SKA FÖRVARAS

Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.

Förvaras vid högst 30

C. Tillslut förpackningen väl. Fuktkänsligt.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Medicinen ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga på apoteket hur man gör med

mediciner som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

ÖVRIGA UPPLYSNINGAR

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är amprenavir.

Varje kapsel Agenerase innehåller 150 mg amprenavir

Övriga innehållsämnen är d-alfa tokoferyl polyetylenglykol 1000 succinat (TPGS), makrogol 400

(polyetylenglykol 400) och propylenglykol. Kapselskalet innehåller gelatin, glycerol, d-sorbitol och

”sorbitanlösning”, titandioxid och röd färg för kapseltryck.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Agenerase 150 mg mjuka kapslar tillhandahålls i en förpackning med två plastburkar som vardera

innehåller 240 kapslar. Dessa kapslar är avlånga ogenomskinliga, krämfärgade och märkta med koden

GX CC2.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare:

Tillverkare

Innehavare av godkännande för

försäljning

Glaxo Wellcome Operations

Priory Street

Ware

Hertfordshire SG12 ODJ

Storbritannien

Glaxo Group Ltd

Glaxo Wellcome House

Berkeley Avenue

Greenford

Middlesex UB6 ONN

Storbritannien

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Ytterligare upplysningar om detta läkemedel kan erhållas hos den nationella representanten för

innehavaren av godkännandet för försäljning.

België/Belgique/Belgien

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

Luxembourg/Luxemburg

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

България

ГлаксоСмитКлайн ЕООД

Teл.: + 359 2 953 10 34

Magyarország

GlaxoSmithKline Kft.

Tel.: + 36 1 225 5300

Česká republika

GlaxoSmithKline s.r.o.

Tel: + 420 222 001 111

gsk.czmail@gsk.com

Malta

GlaxoSmithKline Malta

Tel: + 356 21 238131

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S

Tlf: + 45 36 35 91 00

info@glaxosmithkline.dk

Nederland

GlaxoSmithKline BV

Tel: + 31 (0)30 6938100

nlinfo@gsk.com

Deutschland

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

Tel.: + 49 (0)89 36044 8701

produkt.info@gsk.com

Norge

GlaxoSmithKline AS

Tlf: + 47 22 70 20 00

firmapost@gsk.no

Eesti

GlaxoSmithKline Eesti OÜ

Tel: + 372 6676 900

estonia@gsk.com

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH

Tel: + 43 (0)1 97075 0

at.info@gsk.com

Ελλάδα

GlaxoSmithKline A.E.B.E.

Τηλ: + 30 210 68 82 100

Polska

GSK Commercial Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 576 9000

España

GlaxoSmithKline, S.A.

Tel: + 34 902 202 700

es-ci@gsk.com

Portugal

GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda.

Tel: + 351 21 412 95 00

FI.PT@gsk.com

France

Laboratoire GlaxoSmithKline

Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44

diam@gsk.com

România

GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.

Tel: + 4021 3028 208

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 386 (0)1 280 25 00

medical.x.si@gsk.com

Ísland

GlaxoSmithKline ehf.

Sími: + 354 530 3700

Slovenská republika

GlaxoSm

ithKline Slovakia

s. r. o.

Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11

recepcia.sk@gsk.com

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Italia

GlaxoSmithKline S.p.A.

Tel: + 39 (0)45 9218 111

Suomi/Finland

GlaxoSmithKline Oy

Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Finland.tuoteinfo@gsk.com

Κύπρος

GlaxoSmithKline Cyprus Ltd

Τηλ: + 357 22 89 95 01

Sverige

GlaxoSmithKline AB

Tel: + 46 (0)8 638 93 00

info.produkt@gsk.com

Latvija

GlaxoSmithKline Latvia SIA

Tel: + 371 67312687

lv-epasts@gsk.com

United Kingdom

GlaxoSmithKline UK

Tel: + 44 (0)800 221441

customercontactuk@gsk.com

Lietuva

GlaxoSmithKline Lietuva UAB

Tel: + 370 5 264 90 00

info.lt@gsk.com

Denna bipacksedel godkändes senast

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

BIPACKSEDEL: INFORMATION TILL ANVÄNDAREN

Agenerase 15 mg/ml oral lösning

Amprenavir

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar använda detta läkemedel.

Spara denna bipacksedel, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om de

uppvisar symtom som liknar dina.

I denna bipacksedel finner du information om:

Vad Agenerase är och vad det används det för

Innan du tar Agenerase

Hur du tar Agenerase

Eventuella biverkningar

Hur Agenerase ska förvaras

Övriga upplysningar

1.

VAD AGENERASE ÄR OCH VAD DET ANVÄNDS FÖR

Agenerase tillhör en grupp antivirala medel som kallas proteashämmare. Dessa mediciner används för

att behandla infektioner förorsakade av humant immunbristvirus (HIV).

Agenerase används till HIV-1 infekterade vuxna och barn äldre än 4 år som tidigare behandlats med

proteashämmare. Agenerase förskrivs för användning i kombination med andra antiretrovirala

läkemedel. Valet av Agenerase baseras på resistenstester som din doktor kan ha gjort och på din

tidigare behandling.

Fördelen med Agenerase oral lösning förstärkt med ritonavir har inte visats varken för dem som inte

tidigare behandlats med proteashämmare eller för dem som har behandlats med erfarenhet av

proteashämmare.

Du bör övergå till Agenerase kapslar så snart det är möjligt att svälja dem.

2.

INNAN DU TAR AGENERASE

Använd inte Agenerase

om du är allergisk (överkänslig) för amprenavir eller för n-ågot av övriga ämnen i

Agenerase.

om du tar något av följande läkemedel

astemizol eller terfenadin (används ofta för att behandla allergisymtom – dessa

mediciner kan eventuellt fås utan recept)

pimozid (används för att behandla schizofreni)

cisaprid (används för att lindra vissa magproblem)

ergotderivat (används för att behandla huvudvärk)

rifampicin (används för att behandla tuberkulos)

amiodarone, kinidin (används för att behandla onormal hjärtrytm)

triazolam och peroralt (tas via munnen) midazolam används för att hjälpa dig sova och /

eller lindra ångest

bepridil (används för behandling av högt blodtryck)

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

om du tar något preparat som innehåller johannesört

(Hypericum perforatum)

då detta kan

leda till att effekten av Agenerase uteblir.

På grund av den potentiella risken för biverkningar från den stora mängden propylenglykol i lösningen

är det inte tillåtet att ge Agenerase oral lösning till barn yngre än 4 år, gravida kvinnor, patienter med

nedsatt leverfunktion eller kraftigt nedsatt njurfunktion eller till patienter behandlade med disulfiram

eller metronidazol eller med preparat som innehåller alkohol (t.ex. ritonavir oral lösning) eller som

innehåller ytterligare propylenglykol (se även Var särskilt försiktig med Agenerase).

Tala om för din läkare om du har någon av ovanstående åkommor eller tar något av läkemedlen som

nämns ovan.

Var särskilt försiktig med Agenerase

Du kommer att behöva ta Agenerase varje dag. Agenerase hjälper till att hålla sjukdomen under

kontroll, men botar inte hivinfektionen. Trots pågående behandling kan andra infektioner eller

komplikationer till hivinfektionen uppkomma. Du bör därför ha regelbunden kontakt med din läkare.

Sluta inte att ta din medicin utan att först ha talat med din läkare.

Doseringsrekommendationer kan inte ges för användning av låga doser ritonavir (används normalt för

att förstärka effekten av Ampenavirkapslar) tillsammans med Agenerase oral lösning. Därför måste

denna kombination undvikas.

Agenerase kan interagera med (påverka) andra mediciner som du tar, varför det är viktigt att du läser

nästa avsnitt ”Intag av andra mediciner” innan du börjar ta denna medicin.

Agenerase oral lösning bör användas med försiktighet om du har, nedsatt lever- eller njurfunktion eller

en genetiskt orsakad lägre förmåga att bryta ned alkohol (t.ex. asiatiskt ursprung) på grund av risken

för biverkningar relaterade till innehållet av propylenglykol i lösningen.

Av samma skäl får du, medan du tar Agenerase oral lösning, inte ta disulfiram eller andra medicinska

produkter som minskar nedbrytningen av alkohol (t.ex. metronidazol) eller preparat som innehåller

alkohol (t.ex. ritonavir oral lösning) eller ytterligare propylenglykol (se även ”Använd inte

Agenerase”).

Din läkare kanske vill följa din behandling särskilt med avseende på möjliga biverkningar relaterade

till innehållet av propylenglykol i Agenerase oral lösning, speciellt om du har någon njur- eller

leversjukdom. Det kan även bli nödvändigt att överväga ett avbrytande av behandlingen med

Agenerase oral lösning.

Du bör sluta ta Agenerase oral lösning och övergå till Agenerase kapslar

så snart

du kan svälja dessa.

Du bör informera din läkare om alla medicinska tillstånd som du har eller har haft.

Om du har haft någon leversjukdom, bör du diskutera detta med din läkare.

Agenerase oral lösning skall inte användas om du har någon leversjukdom.

Tala om för din doktor om du har eller har haft någon leversjukdom. Patienter med kronisk

hepatit B eller C som behandlas med antiretrovirala medel löper en ökad risk att få allvarliga

leverbiverkningar inklusive sådana med dödlig utgång. Blodprov kan därför behöva tas för

övervakning av leverfunktionen.

Det finns rapporter om ökad blödningstendens hos patienter med hemofili (blödarsjuka) som tar

proteashämmare. Orsaken till detta är inte känd. Du kan behöva ytterligare faktor VIII-preparat

för att kontrollera blödningsrisken.

Omfördelning, ansamling eller förlust av kroppsfett kan inträffa hos patienter som får

antiretroviral kombinationsbehandling. Kontakta din läkare om du märker någon förändring av

kroppsfettet.

Hos vissa pat

ienter

med framskriden hivinfektion (AIDS) och som tidigare haft opportunistiska

infektioner, kan tecken och symtom på inflammation från tidigare infektioner inträffa kort tid

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

efter att behandlingen mot hiv påbörjats. Dessa symtom beror troligtvis på en förbättring i

kroppens immunsvar, vilken gör det möjligt för kroppen att bekämpa infektioner som kanske

har funnits utan några tydliga symtom. Informera din läkare omedelbart om du märker några

symtom på infektion.

Om du har något annat hälsoproblem, diskutera detta med din läkare.

Benproblem

Vissa patienter som får antiretroviral kombinationsbehandling kan utveckla en bensjukdom som heter

osteonekros (benvävnad dör beroende på förlorad blodtillförsel till benet). Några av de många

riskfaktorerna för att utveckla sjukdomen är: långvarig antiretroviral kombinationsbehandling,

användning av kortikosteroider, alkoholkonsumtion, svår nedsättning av immunförsvaret och högre

kroppsmasseindex. Tecken på osteonekros är stelhet i lederna och smärta (särskilt i höft, knä och

axlar) och svårighet att röra sig. Tala om för din läkare om du upplever några av dessa symtom.

Behandling med Agenerase har inte visats minska smittorisken varför du fortfarande kan smitta vid

sexuella kontakter eller via ditt blod. Du ska därför fortsätta vidta lämpliga försiktighetsåtgärder för att

förhindra detta.

Användning av andra läkemedel

Innan du inleder behandling med Agenerase tala om för läkare eller apotek om du tar eller nyligen har

tagit andra läkemedel, även receptfria sådana. Detta är

mycket viktigt

eftersom användning av vissa

typer av mediciner samtidigt med Agenerase kan förstärka eller försvaga dessa läkemedels effekter.

Detta kan i vissa fall ge upphov till allvarliga komplikationer.

Det finns vissa läkemedel som du

inte får ta

med Agenerase (se ’Ta inte Agenerase’ för ytterligare

information).

Agenerase kan interagera med vissa andra mediciner. Användning av följande mediciner samtidigt

med Agenerase bör endast ske på uttalad läkarordination: bedövningsmedel (t ex lidokain), antibiotika

(t ex rifabutin, klaritromycin, dapson och erytromycin), antimykotika dvs svampmedel (t ex

ketokonazol och itrakonazol), malarialäkemedel (t ex halofantrin), läkemedel mot epilepsi (t ex

karbamazepin, fenytoin och fenobarbital), kalciumantagonister (t ex amlodipin diltiazem, felodipin,

isradipin, nicardipin, nifedipin och nimodipin, nisoldipin och verapamil), kolesterolsänkande medel

(t ex atorvastatin, lovastatin, och simvastatin), läkemedel vid erektionsproblem (t ex sildenafil och

vardenafil), icke-nukleosidanaloga omvänt transkriptashämmare (t ex delavirdin. efavirenz, nevirapin,

och delavirdin), opioider (t ex metadon), hormoner som östrogener och progesteroner (t ex hormonella

antikonceptionsmedel såsom p-piller), vissa glukokortikoider (t ex flutikasonpropionat och budesonid)

tricykliska antidepressiva läkemedel (t ex desipramin och nortriptylin), lungnande medel (t ex

midazolam som ges som injektion), paroxetin och andra substanser (t ex klozapin och loratadin).

Om du samtidigt med Agenerase tar någon medicin som kan ge allvarliga biverkningar, såsom

karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, lidokain, cyklosporin, tacrolimus, rapamycin, tricykliska

antidepressiva och warfarin, kan din läkare vilja ta ytterligare blodprover för att kunna minimera

risken för allvarliga komplikationer.

På grund av innehållet av propylenglykol i den orala lösningen bör du, medan du tar Agenerase oral

lösning, inte ta disulfiram eller andra mediciner som reducerar nedbrytningen av alkohol (t.ex.

metronidazol) eller preparat som innehåller alkohol (t.ex. ritonavir oral lösning) eller innehåller

ytterligare propylenglykol (se avsnittet ”Använd inte Agenerase”).

Om du tar p-piller rekommenderas att du medan du behandlas med Agenerase använder någon annan

metod (t ex kondom) som skydd för oönskad graviditet.

Samtidig behandling med Agenerase och p-piller kan medföra att du får en nedsatt effekt av

Agenerase.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Intag av Agenerase med mat och dryck:

Agenerase oral lösning kan tas med eller utan mat.

Graviditet och amning

Informera din läkare om du är gravid eller planerar att snart bli gravid. Det är inte fastställt om det är

säkert att använda Agenerase under graviditet. Rådfråga läkare eller apotek innan du tar något

läkemedel.

Amning rekommenderas inte medan du tar Agenerase. Det rekommenderas att hivpositiva kvinnor

inte ammar sina barn för att undvika överföring av HIV.

Körförmåga och användning av maskiner

Inga studier har utfösts med Agenerase rörande förmågan att köra bil eller sköta maskiner. Om

Agenerase gör dig yr, använd då inga verktyg eller maskiner.

Viktig information om något innehållsämne i Agenerase

Den orala lösningen innehåller propylenglykol som i höga doser kan ge biverkningar. Propylenglykol

kan ge en mängd olika effekter inklusive kramper, nedsatt medvetandegrad, hjärtklappning och

nedbrytning av röda blodkroppar (se även ’Använd inte Agenerase’,

Försiktighetsåtgärder och

speciella varningar vid användning).

Detta läkemedel innehåller 4 mg natrium per ml. Bör beaktas av patienter som står på natriumdiet.

Detta läkemedel innehåller också 1 mg kalium per ml. Bör beaktas av patienter med nedsatt

njurfunktion eller som står på kaliumdiet.

Eftersom Agenerase oral lösning innehåller vitamin E, bör ytterligare tillskott av vitamin E undvikas.

3.

HUR DU TAR AGENERASE?

Dosering och anvisningar för korrekt användning

Ta alltid Agenerase enligt läkarens anvisningar. Rådfråga läkare eller apotek om du är osäker.

Om du behöver ta ett antacidum för att lindra besvär från magen eller om du tar ett läkemedel som

innehåller ett antacidum (t ex didanosin) bör du ta det minst en timme innan eller minst en timme efter

intaget av Agenerase. Annars kan effekten av Agenerase minskas.

Barn (lägst 4 år) som inte kan svälja kapslar:

Dosen, som beror av din vikt, kommer att

beräknas av din läkare. Den vanliga dosen Agenerase oral lösning är 17 mg (1,1 ml) för varje kg

av din kroppsvikt tre gånger dagligen. Du bör inte ta mer än 2800 mg per dygn.

I vissa fall när andra läkemedel ges samtidigt kan läkaren behöva anpassa dosen Agenerase.

För att full effekt av Agenerase ska kunna erhållas är det mycket viktigt att du tar

hela

dygnsdosen

som din läkare har ordinerat.

Ett dosmått (20 ml) tillhandahålls i förpackningen för att underlätta uppmätandet av den korrekta

mängden oral lösning för varje dos.

Om du använder mera Agenerase än vad du borde

Om du tagit för stor dos Agenerase, bör du omedelbart kontakta din läkare eller farmaceut på apoteket

för ytterligare råd.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Om du har glömt att ta Agenerase

Om du glömmer att ta en dos Agenerase, ta den så snart som möjligt. Fortsätt sedan att ta medicinen

enligt föreskrift. Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

Om du slutar att ta Agenerase:

får inte

sluta ta Agenerase utan att fråga din läkare.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare eller apotek

.

4.

EVENTUELLA BIVERKNINGAR

Liksom alla läkemedel kan Agenerase orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få dem.

Vid behandling av hivinfektion är det inte alltid möjligt att skilja sjukdomssymtom från

läkemedelsbiverkningar. De senare kan vara orsakade av Agenerase eller av andra mediciner som tas

samtidigt för hivsjukdomen. Av denna anledning är det mycket viktigt att du informerar din läkare om

alla förändringar i ditt hälsotillstånd.

Mycket vanliga biverkningar

(dessa kan drabba mer än 10 av 100 patienter som behandlas)

Huvudvärk, trötthetskänsla

Diarré, sjukdomskänsla, kräkningar, gasbildning/uppkördhet

Hudutslag (röda, upphöjda och kliande) – Ibland kan hudutslagen vara allvarliga och du

kanske måste sluta ta denna medicin.

Ökning av blodkolesterol (en typ av blodfett) Din läkare kommer att kontrollera dina

blodfettvärden före och under behandlingen med Agenerase

Vanliga biverkningar

(dessa kan drabba 1 till 10 patienter av 100 behandlade)

Ökning av triglycerider (en typ av blodfett), förändring av kroppsformen på grund av

omfördelning av fettvävnad.

Nedstämdhet, depression, sömnsvårigheter, minskad aptit

Stickningar eller domningskänsla på läpparna och i munnen, okontrollerade rörelser

Smärta, obehag eller överskott av syra i magsäcken, lös avföring

Ökning av enzymer som kallas transaminaser och produceras i levern, ökning av ett enzym

som kallas amylas och produceras i bukspottkörteln

Mindre vanliga biverkningar

(dessa kan drabba mindre än 1 av 100 patienter som behandlas)

Ökning av blodsocker. Din läkare kommer att kontrollera dina blodsockervärden före och

under behandlingen med Agenerase

Ökning i blodet av en subtans som kallas bilirubin

Svullnad av ansiktet, läpparna och tungan (angioödem)

Sällsynta biverkningar

(dessa kan drabba 1 av 1000 behandlade patienter)

En allvarlig eller livshotande hudreaktion (Stevens Johnson syndrom)

Andra möjliga effekter

Från patienter med hemofili (blödarsjuka) typ A och B finns det rapporter om ökad blödningsrisk

under behandling med proteashämmare. Skulle detta drabba dig, kontakta omedelbart din läkare.

Det finns rapporter om smärta, ömhet eller svaghet i muskler, särskilt i samband med antiretroviral

behandling som innehåller proteashämmare och nukleosidanaloger. I sällsynta fall har dessa

muskelproblem varit allvarliga (rabdomyolys).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Antiretroviral kombinationsbehandling kan ge upphov till en ändring av kroppsformen på grund av

förändrad fettfördelning. Exempel på sådana förändringar är förlust av fett från ben, armar och ansikte,

ökad fettinlagring i buken och andra inre organ, bröstförstoring och fettansamlingar i nacke/axlar

(’buffalo hump’). Orsaken till och långtidsffekterna av dessa tillstånd är för närvarande ej kända.

Antiretroviral kombinationsbehandling kan också orsaka förhöjning av mjölksyra och socker i blodet,

hyperlipidemi (ökad mängd fetter i blodet) och insulinresistens.

Ökningar av leverenzymer och blodfetter har rapporterats hos patienter som tar Agenerase. Din läkare

kommer regelbundet ta blodprover för att upptäcka eventuella onormala värden. Man kommer också

att undersöka om sockernivåerna i blodet ökar, eftersom proteashämmare har visats åstadkomma detta

hos enstaka patienter.

Om några biverkningar blir värre eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna

information, kontakta läkare eller apotek.

5.

HUR AGENERASE SKA FÖRVARAS

Förvaras utom syn- och räckhåll för barn.

Förvaras vid högst 25

Används före utgångsdatum som anges på flaskan och kartongen.

Öppnad flaska är hållbar i 14 dagar.

Medicinen ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga på apoteket hur man gör med

mediciner som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

ÖVRIGA UPPLYSNINGAR

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är amprenavir.

Den orala lösningen innehåller 15 mg/ml amprenavir

Övriga innehållsämnen är propylenglykol, makrogol 400 (polyetylenglykol 400), d-alfa tokoferyl

polyetylenglykol 1000 succinat (TPGS), acesulfamkalium, sackarinnatrium, natriumklorid, syntetiskt

smakämne (druva/tuggummi), naturligt smakämne (pepparmint), mentol, citronsyra (vattenfri),

natriumcitrat, renat vatten.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Agenerase oral lösning tillhandahålls i plastflaskor som innehåller 240 ml oral lösning. Den är en klar

gulaktig lösning med druv- tuggummi- och pepparmintsmak.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare:

Tillverkare

Innehavare av försäljningstillstånd

Glaxo Wellcome GmbH & Co. KG

Industriestrasse 32-36

23843 Bad Oldesloe

Tyskland

Glaxo Group Ltd

Glaxo Wellcome House

Berkeley Avenue

Greenford

Middlesex UB6 ONN

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Storbritannien

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Ytterligare upplysningar om detta läkemedel kan erhållas hos den nationella representanten för

innehavaren av godkännandet för försäljning.

België/Belgique/Belgien

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

Luxembourg/Luxemburg

GlaxoSmithKline s.a./n.v.

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11

България

ГлаксоСмитКлайн ЕООД

Teл.: + 359 2 953 10 34

Magyarország

GlaxoSmithKline Kft.

Tel.: + 36 1 225 5300

Česká republika

GlaxoSmithKline s.r.o.

Tel: + 420 222 001 111

gsk.czmail@gsk.com

Malta

GlaxoSmithKline Malta

Tel: + 356 21 238131

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S

Tlf: + 45 36 35 91 00

info@glaxosmithkline.dk

Nederland

GlaxoSmithKline BV

Tel: + 31 (0)30 6938100

nlinfo@gsk.com

Deutschland

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

Tel.: + 49 (0)89 36044 8701

produkt.info@gsk.com

Norge

GlaxoSmithKline AS

Tlf: + 47 22 70 20 00

firmapost@gsk.no

Eesti

GlaxoSmithKline Eesti OÜ

Tel: + 372 6676 900

estonia@gsk.com

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH

Tel: + 43 (0)1 97075 0

at.info@gsk.com

Ελλάδα

GlaxoSmithKline A.E.B.E.

Τηλ: + 30 210 68 82 100

Polska

GSK Commercial Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 576 9000

España

GlaxoSmithKline, S.A.

Tel: + 34 902 202 700

es-ci@gsk.com

Portugal

GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda.

Tel: + 351 21 412 95 00

FI.PT@gsk.com

France

Laboratoire GlaxoSmithKline

Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44

diam@gsk.com

România

GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.

Tel: + 4021 3028 208

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenija

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 386 (0)1 280 25 00

medical.x.si@gsk.com

Ísland

GlaxoSmithKline ehf.

Sím

+ 354 530 3700

Slovenská republika

GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.

Tel: + 421 (0)2 49 10 33 11

recepcia.sk@gsk.com

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Italia

GlaxoSmithKline S.p.A.

Tel: + 39 (0)45 9218 111

Suomi/Finland

GlaxoSmithKline Oy

Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Finland.tuoteinfo@gsk.com

Κύπρος

GlaxoSmithKline Cyprus Ltd

Τηλ: + 357 22 89 95 01

Sverige

GlaxoSmithKline AB

Tel: + 46 (0)8 638 93 00

info.produkt@gsk.com

Latvija

GlaxoSmithKline Latvia SIA

Tel: + 371 67312687

lv-epasts@gsk.com

United Kingdom

GlaxoSmithKline UK

Tel: + 44 (0)800 221441

customercontactuk@gsk.com

Lietuva

GlaxoSmithKline Lietuva UAB

Tel: + 370 5 264 90 00

info.lt@gsk.com

Denna bipacksedel godkändes senast

Läs hela dokumentet

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

BILAGA I

PRODUKTRESUMÉ

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Agenerase 50 mg mjuka kapslar

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje kapsel innehåller 50 mg amprenavir.

Hjälpämnen:

d-sorbitol (E420)

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt

6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Mjuka kapslar

Avlånga, ogenomskinliga, krämfärgade och märkta med ’GX CC1’

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Agenerase är i kombination med andra antiretrovirala läkemedel indicerat för behandling av HIV-1-

infekterade vuxna och barn från fyra års ålder, med tidigare terapierfarenhet av proteashämmare (PI).

Ageneras kapslar skall normalt tas tillsammans med låga doser ritonavir som en farmkokinetisk

förstärkare av amprenavir (se avsnitt 4.2 och 4.5). Valet av amprenavir bör baseras på resultatet från

en viral resistenstestning och på patientens tidigare erhållna behandlingar (se avsnitt 5.1).

Fördelen med Agenerase förstärkt med ritonavir har inte visats på PI-naiva patienter (se avsnitt 5.1).

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandlingen bör initieras av en läkare med erfarenhet av att behandla hivinfektioner.

Det är viktigt att varje patient är medveten om betydelsen av att i alla avseenden hålla sig till den

rekommenderade doseringen.

Agenerase administreras peroralt och kan tas oberoende av föda.

Agenerase finns också som en oral lösning för barn eller vuxna som inte kan svälja kapslar. Den orala

lösningen av amprenavir har 14 % lägre biotillgänglighet än kapslarna; därför är Agenerase kapslar

och Agenerase oral lösning inte direkt utbytbara på milligram till milligrambasis (se avsnitt

5.2).

Vuxna och ungdomar från 12 år (vikt över 50 kg): den rekommenderade dosen Agenerase kapslar är

600 mg två gånger dagligen tillsammans med 100 mg ritonavir två gånger dagligen i kombination med

andra antiretrovirala läkemedel.

Om Agenerase kapslar används utan den förstärkande effekten av ritonavir skall högre doser av

Agenerase (1200 mg två gånger dagligen) användas.

Barn (4 till 12 år) och personer med en vikt under 50 kg: den rekommenderade dosen Agenerase

kapslar är 20 mg/kg kroppsvikt två gånger dagligen i kombination med andra antiretrovirala medel.

Den totala dygnsdosen amprenavir får inte överstiga 2400 mg (se avsnitt 5.1).

Hos barn har farmakokinetik, effekt och säkerhet av Agenerase i kombination med låga doser ritonavir

eller andra PIs ännu inte utvärderats. Därför bör sådana kombinationer undvikas i denna åldersgrupp.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Barn yngre än 4 år: Agenerase rekommenderas inte till barn under 4 år beroende på brist på data

avseende säkerhet och effekt (se avsnitt 5.2).

Äldre: amprenavirs farmakokinetik, effektivitet och säkerhet har inte studerats hos patienter över 65 år

(se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion:

någon dosjustering anses inte nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion

(se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion: Amprenavir metaboliseras huvudsakligen via levern. Agenerase kapslar bör

användas med försiktighet hos patienter med nedsatt leverfunktion. Klinisk effektivitet och säkerhet

har inte fastställts för denna patientgrupp. För personer med nedsatt leverfunktion finns

farmakokinetiska data tillgängliga för användning av Ageneras kapslar utan den förstärkande effekten

av ritonavir. Baserat på farmakokinetiska data bör dosen Agenerase reduceras till 450 mg två gånger

dagligen hos vuxna patienter med måttligt nedsatt leverfunktion och till 300 mg två gånger dagligen

hos vuxna patienter med kraftigt nedsatt leverfunktion. Till barn med nedsatt leverfunktion kan inte

någon dosrekommendation ges (se avsnitt 5.2).

Användning av amprenavir i kombination med ritonavir har inte studerats på patienter med nedsatt

leverfunktion. Dosrekommendationer kan inte ges med avseende på denna kombination. Samtidig

administrering skall ske med försiktighet till patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion och är

kontraindicerat till patienter med gravt nedsatt leverfunktion.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansenr eller mot något hjälpämne.

Agenerase får inte administreras samtidigt med läkemedel som har ett smalt terapeutiskt fönster och

som dessutom är substrat för cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Samtidig administrering med sådant

läkemedel kan ge upphov till kompetitiv hämning av dessa medels metabolism och leda till risk för

allvarliga och/eller livshotande biverkningar såsom hjärtarrytmier (t.ex.amiodaron, bepridil, kinidin,

terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid), andningsdepression och/eller förlängd sedation (t. ex.

peroralt triazolam och peroralt midazolam (för försiktighet med parenteralt administrerat midazolam,

se avsnitt 4.5) eller perifer vasospasm eller ischemi samt ischemi i andra vävnader inklusive cerebral

eller myokardiell ischemi (t.ex. ergotderivat).

Agenerase i kombination med ritonavir är kontraindicerat till patienter med gravt nedsatt

leverfunktion.

Kombination av rifampicin och Agenerase tillsammans med lågdos ritonavir är kontraindicerad (se

avsnitt 4.5).

Agenerase med ritonavir får inte administreras samtidigt med läkemedel som har ett smalt terapeutiskt

fönster och som i hög grad är beroende av CYP2D6-metabolism, t ex flekainid och propafenon (se

avsnitt 4.5).

Naturläkemedel som innehåller johannesört

(Hypericum perforatum)

får inte användas under

behandling med amprenavir på grund av risken för sänkta plasmakoncentrationer och minskad klinisk

effekt av amprenavir (se avsnitt 4.5).

4.4

Varningar och försiktighet

Patienterna bör informeras om att varken Agenerase eller någon annan idag tillgänglig antiretroviral

behandling botar HIV och att opportunistiska infektioner och andra komplikationer till hivinfektionen

kan uppträda trots behandlingen. Idag tillgängliga antiretrovirala behandlingar, inklusive Agenerase,

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

har inte visats kunna eliminera risken för överföring av HIV genom sexuella kontakter eller via

blodsmitta. Lämpliga försiktighetsåtgärder skall även fortsättningsvis vidtagas.

Baserat på aktuella farmakodynamiska data bör amprenavir användas i kombination med åtminstone

två andra antiretrovirala medel. När amprenavir ges som monoterapi uppkommer snabbt resistenta

virus (se avsnitt 5.1).

Agenerase kapslar skall normalt ges i kombination med låga doser av ritonavir och i kombination med

andra antiretrovirala medel (se avsnitt 4.2).

Leversjukdom:

Säkerhet och effekt av amprenavir har inte fastställts hos patienter med signifikant

underliggande leversjukdom. Användning av Ageneras kapslar i kombination med ritonavir är

kontraindicerat till patienter med gravt nedsatt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3). Patienter med

kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral kombinationsterapi löper en ökad risk för

allvarliga leverbiverkningar inklusive sådana med dödlig utgång. Vid samtidig antiviral behandling av

hepatit B eller C, hänvisas också till aktuell produktinformation för dessa läkemedel.

Patienter med nedsatt leverfunktion före behandling, inklusive kronisk aktiv hepatit, har en ökad

frekvens av leverfunktionsavvikelser under antiretroviral kombinationsterapi och skall kontrolleras

enligt klinisk praxis. Om det hos dessa patienter finns tecken på försämring av leversjukdomen, skall

uppehåll eller avbrytande av behandlingen övervägas.

Läkemedelsinteraktioner

Samtidig användning av Agenerase tillsammans med ritonavir och flutikason eller andra

glukokortikoider som metaboliseras via CYP3A4 rekommenderas inte såvida inte nyttan av

behandlingen uppväger riskerna för systemeffekter av kortikosteroider inklusive Cushing's syndrom

och binjurebarksuppression (se avsnitt 4.5).

HMG-CoA reduktasinhibitorerna lovastatin och simvastatin är i hög grad beroende av CYP3A4 för sin

metabolism, därför rekommenderas inte samtidig användning av Agenerase och simvastatin eller

lovastatin på grund av en ökad risk för myopati, inklusive rabdomyolys. Försiktighet måste också

iakttas om Ageneras används samtidigt som atorvastatin, som metaboliseras i något mindre grad av

CYP3A4. I detta fall bör en reducerad dos av atorvastatin övervägas. Om behandling med en HMG-

CoA reduktasinhibitor är indikerad rekommenderas pravastatin eller fluvastatin (se avsnitt 4.5).

För vissa medicinska produkter som kan ge upphov till allvarliga eller livshotande oönskade effekter

såsom karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, tricykliska antidepressiva och warfarin

(effektmonitorering rekommenderas) finns metoder för att följa koncentrationen i blodet. Om detta

görs bör risken för säkerhetsproblem vid en samtidig användning kunna minimeras.

Samtidig användning av Agenerase och halofantrin eller lidokain (systemiskt) rekommenderas ej (se

avsnitt 4.5).

Antiepileptika (karbamazepin, fenobarbital, fenytoin) skall användas med försiktighet. Effekten av

Agenerase kan reduceras p.g.a. sänkt plasmakoncentration av amprenavir hos patienter som tar dessa

läkemedel samtidigt (se avsnitt 4.5).

Monitorering av koncentrationen av immunsuppressiva läkemedel (ciklosporin, takrolimus,

rapamycin) rekommenderas när Agenerase administreras samtidigt (se avsnitt 4.5).

Försiktighet skall iakttas när Agenerase används samtidigt som PDE5-inhibitorer (t ex sildenafil och

vardenafil) (se avsnitt 4.5).

Försiktighet rekommenderas när Agenerase används tillsammans med delavirdin (se avsnitt 4.5).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

En minskning av rifabutindosen med minst 50 % rekommenderas vid samtidig administrering med

Agenerase. När även ritonavir ges samtidigt kan ytterligare dosminskning bli nödvändig (se avsnitt

4.5).

Effekten av hormonell antikonception kan modifieras till följd av metabolisk interaktion med

amprenavir, men det finns ännu otillräckligt med data för att kunna förutsäga på vilket sätt. Därför

rekommenderas fertila kvinnor att använda någon annan tillförlitlig metod för antikonception (se

avsnitt 4.5).

Samtidig tillförsel av amprenavir och metadon ger sänkta metadonkoncentrationer. Patienten skall

därför följas upp med avseende på opiatabstinenssymtom vid samtidig behandling med amprenavir

och metadon, i synnerhet om ritonavir i lågdos också ges. För närvarande kan inga rekommendationer

ges vad gäller dosjustering av amprenavir vid samtidig behandling med metadon.

Agenerase innehåller vitamin E (36 IE / 50 mg kapsel) varför ytterligare vitamin E tillägg inte

rekommenderas.

Agenerade kapslar innehåller också sorbitol (E420). Patienter med följande sällsynta tillstånd bör inte

ta detta läkemedel: fruktosintolerans.

På grund av den potentiella risken för toxicitet orsakad av det höga innehållet av propylenglykol i

Agenerase oral lösning, är denna beredningsform kontraindicerad till barn yngre än 4 år. Till övriga

patienter bör lösningen användas med försiktighet. För ytterligare information hänvisas till

produktresumén för Agenerase oral lösning.

Utslag/hudreaktioner

Flertalet patienter med lätta till måttliga utslag kan fortsätta att ta Agenerase. Lämpliga antihistaminer

(t.ex. cetirizin) kan minska klåda och påskynda läkningen av utslaget. Agenerase bör utsättas

permanent om utslaget är förenat med systemiska eller allergiska symtom eller involverar

slemhinnorna (se avsnitt 4.8).

Hyperglykemi

Debuterande diabetes mellitus, hyperglykemi eller exacerbationer av befintlig diabetes mellitus har

rapporterats hos patienter som erhåller antiretroviral terapi inkluderande PIs. Hos vissa av dessa

patienter var hyperglykemin uttalad och i några fall också förenad med ketoacidos. Många av

patienterna hade andra sjukdomar varav några krävde behandling med läkemedel som har

sammankopplats med utveckling av diabetes mellitus eller hyperglykemi. Kontroll av blodglukos bör

göras innan behandlingen med Agenerase påbörjas och med jämna mellanrum under behandlingen.

Lipodystrofi

Antiviral kombinationsbehandling har associerats med omfördelning av kroppsfett (lipodystrofi) hos

hivpatienter. Konsekvenserna på lång sikt av dessa förändringar är för närvarande inte kända. Kunskap

om mekanismen är ofullständig. Hypoteser finns om ett samband mellan visceral lipomatos och

proteashämmare samt lipoartrofi och nukleosidanaloger (NRTIs). En högre risk för lipodystrofi har

associerats med individuella faktorer som hög ålder samt med läkemedelsrelaterade faktorer som

längre behandlingstid med antiretrovirala medel och associerade metaboliska störningar. Klinisk

bedömning bör innefatta utvärdering av fysiska tecken på omfördelning av fett.

Lipidstegringar

Behandling med amprenavir har resulterat i stegringar av triglycerid- och kolesterolkoncentrationer.

Kontroll av triglycerider och kolesterol bör göras innan behandlingen med Agenerase påbörjas och

med jämna mellanrum under behandlingen, se avsnitt 4.8.

Lipidrubbningar ska behandlas på ett lämpligt sätt kliniskt.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Hemofilipatienter

Hos patienter med hemofili A eller B som behandlats med proteashämmare har tecken på ökad

blödningstendens såsom spontana hematom i huden och hemartros rapporterats. Hos vissa patienter

gavs ytterligare doser av faktor VIII. I mer än hälften av fallen kunde behandlingen med

proteashämmare fortgå eller återinsättas om den hade avbrutits. Ett orsakssamband har misstänkts,

men verkningsmekanismen har inte kunnat förklaras. Patienter med hemofili bör därför informeras om

att det kan föreligga en ökad risk för blödning.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hivinfekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral

kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande

opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symptom.

Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande

av antiretroviral kombinationsterapi. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller

fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis carinii pneumoni. Varje symptom på

inflammation skall utredas och behandling påbörjas vid behov.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning,

alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindexa), så har fall av osteonekros

rapporteras, främst hos patienter med framskriden HIV-sjukdom och/eller långvarig exponering för

antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk,

stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har gjorts med amprenavir som den enda proteashämmaren. När amprenavir och

ritonavir ges tillsammans kan profilen av den metabola läkemedelsinteraktionen för ritonavir vara

predominant eftersom ritonavir är en mer potent CYP3A4 inhibitor. Ritonavir hämmar också CYP2D6

och inducerar CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 och glukuronosyltransferas. Därför måste hela

produktinformationen för ritonavir läsas innan behandling med Agenerase och ritonavir inleds.

Amprenavir och ritonavir metaboliseras primärt i levern av CYP3A4. Därför kan medicinska

produkter som antingen delar denna metabolismväg eller modifierar CYP3A4-aktiviteten förändra

amprenavirs farmakokinetik. På motsvarande sätt kan amprenavir och ritonavir också förändra

farmakokinetiken för andra medicinska produkter som delar denna metabolismväg.

Kombinationer som är kontra

indicerade (se avsnitt 4.3)

CYP3A4-substrat med smalt terapeutiskt fönster

Agenerase får inte ges samtidigt som läkemedel med smalt terapeutiskt fönster och innehåller aktiva

substanser som är substrat till cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Samtidig administrering kan leda till

kompetitiv hämning av metabolismen av dessa aktiva substanser, så att plasmanivåerna ökar och

allvarliga och/eller livshotande biverkningar kan uppstå, så som hjärtarytmi (t.ex. amiodaron,

astemizol, bepridil, cisaprid, pimozid, kinidin, terfenadin) eller perifer vasospasm eller ischemi (t.ex.

ergotamin, dihydroergotamin).

CYP2D6-substrat med smalt terapeutiskt fönster:

Agenerase med ritonavir får inte ges tillsammans med läkemedel som innehåller aktiva substanser som

i hög grad är beroende av CYP2D6 metabolism och för vilka förhöjda plasmakoncentrationer är

förknippade med allvarliga och/eller livshotande biverkningar. Bland dessa aktiva substanser finns

flekainid och propafenon.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Rifampicin

Rifampicin är en stark CYP3A4-inducerare och har visats orsaka en minskning av AUC för

amprenavir med 82 %, vilket kan leda till virologisk svikt och resistensutveckling. I försök att

kompensera den minskade exponeringen genom att öka dosen av andra proteashämmare med ritonavir

har en hög frekvens av leverpåverkan observerats. Kombinationen av rifampicin och Agenerase

tillsammans med lågdos ritonavir är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Preparat som innehåller extrakt från johannesört

(Hypericum perforatum)

Samtidigt intag av örtpreparat som innehåller johannesört

(Hypericum perforatum)

kan sänka

serumnivåerna av amprenavir, på grund av induktion av läkemedelsmetaboliserande enzymer.

Örtpreparat som innehåller johannesört ska därför inte användas samtidigt med Agenerase. För

patienter som redan tar johannesört bör koncentrationerna av amprenavir i serum kontrolleras och om

möjligt även virusnivåerna, och därefter bör intaget av johannesört avbrytas. Nivåerna av amprenavir

kan stiga då intaget av johannesört avbryts. Den inducerande effekten kan bestå under minst 2 veckor

efter avslutat intag av johannesört.

Andra kombinationer

Notera att följande interaktionsdata har erhållits hos vuxna.

Antiretrovirala läkemedel

Proteashämmare (PIs)

Indinavir

AUC, C

och C

för indinavir minskade med 38 %, 27 % respektive 22 % när läkemedlet

gavs tillsammans med amprenavir. Den kliniska betydelsen av dessa förändringar är okänd. AUC, C

och C

för amprenavir ökade med 33 %, 25 % respektive 18 %. Ingen dosjustering är nödvändig för

något av preparaten när indinavir administreras i kombination med amprenavir.

Saquinavir

: AUC, C

och C

för saquinavir minskade med 19 % och 48 % respektive ökade med

21 % när läkemedlet gavs tillsammans med amprenavir. Den kliniska betydelsen av dessa förändringar

är okänd. AUC, C

och C

för amprenavir minskade med 32 %, 14 % respektive 37 %. Ingen

dosjustering är nödvändig för något av preparaten när saquinavir administreras i kombination med

amprenavir.

Nelfinavir

: AUC, C

och C

för nelfinavir ökade med 15 %, 14 % respektive 12 % när läkemedlet

gavs tillsammans med amprenavir. C

för amprenavir minskade med 14 % medan AUC och C

ökade med 9 % respektive 189 %. Ingen dosjustering är nödvändig för något av preparaten när

nelfinavir administreras i kombination med amprenavir (se även efavirenz nedan).

Ritonavir: AUC och C

för amprenavir ökade med 64% respektive 508% och C

minskade med

30% när ritonavir (100 mg två gånger dagligen) gavs tillsammans med amprenavir kapslar (600 mg

två gånger dagligen) jämfört med värden som uppnåtts efter dosering två gånger dagligen med 1200

mg amprenavir kapslar. I kliniska prövningar har amprenavir i dosen 600 mg två gånger dagligen i

kombination med ritonavir 100 mg två gånger dagligen använts och säkerhet och effekt av denna

dosering har bekräftats.

Lopinavir/ritonavir (Kaletra):

i en öppen farmakokinetikstudie, på icke fastande personer, minskade

AUC, C

och C

för lopinavir med 38%, 28% respektive 52% när amprenavir (750 mg två gånger

dagligen) gavs i kombination med Kaletra (400 mg lopinavir + 100 mg ritonavir två gånger dagligen).

I samma studie ökade AUC, C

och C

för amprenavir med 72%, 12% respektive 483% vid

jämförelse med värden efter standarddosering med amprenavir (1200 mg två gånger dagligen).

-värdet för amprenavir i plasma som uppnåddes vid kombination av amprenavir (600 mg två

gånger dagligen) med Kaletra (400 mg lopinavir + 100 mg ritonavir två gånger dagligen) är ungefär

40-50% lägre än när amprenavir (600 mg två gånger dagligen) ges i kombination med ritonavir 100

mg två gånger dagligen. Tillägg av ytterligare ritonavir till en amprenavir plus Kaletra behandling

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

ökar C

-värdena för lopinavir, men inte C

-värdena för amprenavir. Doseringsrekommendationer

kan inte ges för samtidig behandling med amprenavir och Kaletra, men noggrann övervakning

rekommenderas eftersom säkerhet och effekt av kombinationen inte är känd.

Nukleosidanaloga omvänt transkriptashämmare (NRTIs)

Zidovudin

: AUC och C

för zidovudin ökade med 31 % respektive 40 % när läkemedlet gavs

tillsammans med amprenavir. AUC och C

för amprenavir var oförändrade. Ingen dosjustering för

något av preparaten är nödvändig när zidovudin ges i kombination med amprenavir.

Lamivudin

: AUC och C

för lamivudin respektive amprenavir var oförändrade när de båda

läkemedlen gavs tillsammans. Ingen dosjustering är nödvändig för något av preparaten när lamivudin

administreras i kombination med amprenavir.

Abacavir: AUC, C

och C

för abacavir var oförändrade när läkemedlet gavs tillsammans med

amprenavir. AUC, C

och C

för amprenavir ökade med 29 %, 27 % respektive 47 %. Ingen

dosjustering är nödvändig för något av preparaten när abacavir administreras i kombination med

amprenavir.

Didanosin: ingen farmakokinetikstudie har utförts där Agenerase har kombinerats med didanosin. På

grund av att didanosin innehåller antacida rekommenderas dock att dosintagen för Agenerase och

didanosin är åtskilda med minst 1 timme (se Antacida nedan).

Icke-nukleosida omvänt transkriptashämmare (NNRTIs)

Efavirenz

: efavirenz har visats minska C

, AUC och C

min,ss

för amprenavir med ca 40 % hos vuxna.

När amprenavir kombineras med ritonavir är effekten av efavirenz kompenserad av den

farmakokinetiska boostereffekten av ritonavir. Därför behövs ingen dosjustering om efavirenz ges i

kombination med amprenavir (600 mg 2 gånger dagligen) och ritonavir (100 mg 2 gånger dagligen).

Vidare, om efavirenz ges i kombination med amprenavir och nelfinavir är ingen dosjustering

nödvändig för något av preparaten.

Behandling med efavirenz i kombination med amprenavir och saquinavir rekommenderas inte

eftersom detta leder till lägre serumkoncentrationer för båda proteashämmarna.

Ingen dosrekommendation kan ges till barn för kombinationer där amprenavir ges samtidigt med andra

proteashämmare och efavirenz. Sådana kombinationer bör undvikas hos patienter med nedsatt

leverfunktion.

Nevirapin

: Effekten av nevirapin på andra proteashämmare och begränsad tillgång på data tyder på att

nevirapin kan minska serumkoncentrationen av amprenavir.

Delavirdin: AUC, C

och C

för delavirdin sänktes med 61 %, 47 % respektive 88 % när det

kombinerades med amprenavir. AUC, C

och C

för amprenavir ökade med 130 %, 40 %

respektive 125 %.

Dosrekommendation för samtidig administrering av amprenavir och delavirdin kan inte ges. Om dessa

läkemedel ges samtidigt skall försiktighet iakttas eftersom delavirdin kan bli mindre effektiv på grund

av minskade och potentiellt subterapeutiska plasmakoncentrationer.

Ingen dosrekommendation kan ges för

samtidig administrering av amprenavir och låga doser ritonavir

tillsammans med delavirdin. Om dessa läkemedel används samtidigt skall försiktighet iakttas och

noggrann klinisk och virologisk monitorering skall ske, eftersom det är svårt att förutse vilken effekt

kombinationen av amprenavir och ritonavir har på delavirdin.

Antibiotika/antimykotika

Rifabutin

: samtidig administrering av amprenavir och rifabutin resulterade i en ökning av AUC för

rifabutin med 193 % och en ökning av biverkningar relaterade till rifabutin. Ökningen av

plasmakoncentrationerna för rifabutin bedöms vara förorsakad av den hämning av rifabutins

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

metabolism via CYP3A4 som amprenavir åstadkommer. När det är kliniskt nödvändigt att ge rifabutin

samtidigt med Agenerase rekommenderas en dosreduktion av rifabutin till minst hälften av den

rekommenderade dosen. Det föreligger dock inga kliniska data till stöd för detta. När ritonavir ges

samtidigt kan koncentrationen av rifabutin öka kraftigt.

Klaritromycin

: AUC och C

för klaritromycin var oförändrade och C

minskade med 10 % när

läkemedlet gavs samtidigt med amprenavir. AUC, C

och C

för amprenavir ökade med 18 %,

39 % respektive 15 %. Ingen dosjustering behövs för något av preparaten när klaritromycin ges

tillsammans med amprenavir. När ritonavir ges samtidigt kan koncentationen av klaritromycin öka.

Erytromycin

: ingen farmakokinetikstudie har utförts med Agenerase i kombination med erytromycin,

men det bedöms att plasmanivåerna för båda läkemedlen kan öka om de ges samtidigt.

Ketokonazol/Itrakonazol: AUC och C

för ketokonazol ökade med 44 % respektive 19 % vid

samtidig administrering med enbart amprenavir. AUC och C

för amprenavir ökade med 31 %

respektive minskade med 16 %. Koncentrationerna av itrakonazol förväntas öka på samma sätt som

för ketokonazol. Dosjustering behövs inte för något av preparaten när ketokonazol eller itrakonazol

ges tillsammans med amprenavir. Samtidig administrering av fosamprenavir 700 mg med ritonavir

100 mg två gånger dagligen och ketokonazol 200 mg en gång dagligen ökade C

för ketokonazol

med 25% och ökade AUC(0-

) till nivåer 2,69 gånger de som observeras vid administrering av

ketokonazol 200 mg en gång dagligen utan samtidig behandling med fosamprenavir med ritonavir.

, AUC och C

för amprenavir var oförändrade. Vid samtidig användning av Agenerase med

ritonavir rekommenderas inte höga doser (>200 mg/dag) av ketokonazol eller itrakonazol.

Andra möjliga interaktioner

Andra läkemedel, som listas nedan, inkluderande exempel på substrat för hämmare och inducerare av

CYP3A4, kan ge upphov till interaktioner när de ges tillsammans med Agenerase. Den kliniska

betydelsen av dessa möjliga interaktioner har inte undersökts och är därför inte känd. När dessa

läkemedel administreras tillsammans med Agenerase bör patienterna därför följas med avseende på

toxiska reaktioner relaterade till dessa läkemedel.

Antacida

: baserat på data för andra proteashämmare rekommenderas att intag av antacida inte sker

samtidigt med Agenerase då dess absorption därmed skulle kunna försämras. Det rekommenderas att

antacida och Agenerase administreras med minst en timmes mellanrum.

Medel mot epilepsi

: Samtidig användning av enzyminducerande medel mot epilepsi (fenytoin,

fenobarbital, karbamazepin) och amprenavir kan leda till minskad plasmakoncentration av amprenavir.

Dessa kombinationer skall användas med försiktighet och terapeutisk monitorering av

serumkoncentrationen rekommenderas (se avsnitt 4.4).

Kalciumantagonister

: amprenavir kan leda till ökade serumkoncentrationer av kalciumantagonister

som amlodipin, diltiazem, felodipin, isradipin, nikardipin, nifedipin , nimodipin, nisoldipin och

verapamil vilket möjligen kan resultera i ökad effekt och ökad risk för biverkningar av dessa

läkemedel.

Medel vid erektil dysfunktion

:

baserat på data för andra proteashämmare bör försiktighet iakttas när

PDE5- inhibitorer (t ex sildenafil och vardenafil) förskrivs till patienter som behandlas med

Agenerase. Samtidig administrering med Agenerase kan leda till väsentligt förhöjda

plasmakoncentrationer av PDE5-inhibitorn och därmed relaterade biverkningar inkluderande

hypotension, synförändringar och priapism (se avsnitt 4.4).

Flutikasonpropionat (interaktion med ritonavir):

I en klinisk studie där ritonavir 100 mg kapslar två

gånger dagligen administrerades samtidigt med 50

g intranasalt flutikasonpropionat (4 gånger

dagligen) under sju dagar till friska försökspersoner, ökade plasmanivåerna för flutikasonpropionat

signifikant, medan nivåerna på det egna kortisolet sänktes med ungefär 86% (90% konfidensintervall

82 − 89%). Större effekter kan förväntas då flutikasonpropionat inhaleras. Systemeffekter av

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

kortikosteroider, inklusive Cushing's syndrom och binjurebarksuppression har rapporterats hos

patienter som fått ritonavir samtidigt med inhalerat eller intranasalt administrerat flutikasonpropionat;

detta kan också inträffa med andra kortikosteroider som metaboliseras via cytokrom P450 3A t.ex.

budesonid. Därför rekommenderas inte samtidig administrering av Agenerase tillsammans med

ritonavir och dessa glukokortikoider, såvida inte nyttan överväger riskerna för systemeffekter av

kortikosteroiderna (se avsnitt 4.4). En dosreducering av glukokortikoiden skall övervägas med

noggrann övervakning av lokal- och systemeffekter eller byte till en glukokortikoid, vilken inte är ett

substrat för CYP3A4 (t.ex. beklometason). Dessutom, om utsättning av glukokortikoider skall ske, kan

det behöva ske successivt under en längre period. Hur plasmanivån av ritonavir påverkas av en hög

systemisk flutikasonexponering är ännu inte känt.

HMG-CoA reduktasinhibitorer:

HMG-CoA reduktasinhibitorer såsom lovastatin och simvastatin, som

i hög grad är beroende av CYP3A4 för sin metabolism, förväntas ge markant högre

plasmakoncentrationer när de ges tillsammans med Agenerase. Eftersom ökade koncentrationer av

HMG-CoA reduktasinhibitorer kan orsaka myopati, inklusive rabdomyolys, rekommenderas att dessa

läkemedel inte ges i kombination med Agenerase. Atorvastatin är mindre beroende av CYP3A4 för sin

metabolism. Vid användning tillsammans med Agenerase skall lägsta möjliga dos atorvastatin ges.

Metabolismen av pravastatin och fluvastatin är inte beroende av CYP3A4 och interaktioner förväntas

inte med proteashämmare. Om behandling med en HMG-CoA reduktasinhibitor är indikerad

rekommenderas pravastatin eller fluvastatin.

Immunosuppressiva medel:

Frekvent monitorering av koncentrationerna av immunosuppressiva medel

rekommenderas tills nivåerna har stabiliserats, eftersom plasmakoncentrationen för ciklosporin,

rapamycin och takrolimus kan öka vid samtidig användning med amprenavir (se avsnitt 4.4).

Midazolam

: Midazolam metaboliseras i stor utsträckning av CYP3A4. Administrering tillsammans

med Agenerase med eller utan ritonavir kan orsaka kraftig ökning av koncentrationen av denna

benzodiazepin. Interaktionsstudier med administrering av Agenerase tillsammans med

benzodiazepiner har inte utförts. Baserat på data från andra CYP3A4-hämmare förväntas

plasmakoncentrationerna av midazolam vara signifikant högre när midazolam ges peroralt. Agenerase

skall därför inte ges tillsammans med peroralt administrerat midazolam (se avsnitt 4.3), och

försiktighet bör iakttas då Agenerase och parenteralt midazolam administreras tillsammans. Data från

samtidig användning av parenteralt midazolam med andra proteashämmare antyder en möjlig ökning

på 3-4 gånger av plasmanivåerna av midazolam. Om Ageneras med eller utan ritonavir administreras

tillsammans med parenteralt midazolam skall detta göras inom intensivvården eller motsvarande där

noggrann klinisk monitorering och lämplig medicinsk övervakning garanteras om andningsdepression

och/eller förlängd sedation inträffar. Dosjustering av midazolam skall övervägas, speciellt om mer än

en singeldos av midazolam administreras.

Metadon och opiatderivat

: samtidig administrering av metadon och amprenavir resulterade i minskat

och AUC för den aktiva metadonenantiomeren (R) med 25 % respektive 13 %, medan C

, AUC

och C

för den inaktiva metadonenantiomeren (S) minskade med 48 %, 40 % respektive 23 %.

Patienten skall därför följas upp med avseende på opiatabstinenssymtom vid samtidig behandling med

amprenavir och metadon, i synnerhet om ritonavir i lågdos också ges.

Vid jämförelse med en icke-matchad historisk kontrollgrupp medförde samtidig tillförsel av metadon

och amprenavir en sänkning av AUC, C

och C

för amprenavir i serum på 30 %, 27 % respektive

25 %.Med tanke på den begränsade tillförlitligheten av icke-matchade historiska kontroller kan för

närvarande inga rekommendationer ges beträffande dosjustering av amprenavir vid samtidig

behandling med metadon.

Orala antikoagulantia:

Utökad kontroll av International Normalised Ratio rekommenderas, då

Agenerase ges tillsammans med warfarin eller andra orala antikoagulantia, beroende på en möjlig

minskning eller ökning av den antitrombotiska effekten (se avsnitt 4.4).

Steroider

:

östrogener och progesteroner kan interagera med amprenavir. Den information som för

närvarande finns tillgänglig är dock inte tillräcklig för att avgöra på vilket sätt. Samtidigt intag av

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

0,035 mg etinylestradiol plus 1,0 mg noretisteron resulterade i en minskning av amprenavir AUC och

med 22 % respektive 20 %, medan C

förblev oförändrat. C

för etinylestradiol ökade med 32

%, medan AUC och C

för noretisteron ökade med 18 % respektive 45 %. Till kvinnor i fertil ålder

rekommenderas andra metoder för graviditetsprevention än p-piller. När ritonavir ges samtidigt kan

inte effekten på koncentrationen av hormonella antikonceptionsmedel förutses, därför rekommenderas

också alternativa metoder för antikonception.

Tricykliska antidepressiva:

noggrann monitorering av effekt och biverkningar av tricykliska

antidepressiva rekommenderas när de (t ex desipramin och nortriptylin) ges tillsammans med

Agenerase (se avsnitt 4.4).

Paroxetin

: paroxetins plasmakoncentrationer kan minskas signifikant när det ges tillsammans med

amprenavir och ritonavir. Mekanismen för denna interaktion är okänd. Baserat på en tidigare

jämförelse påverkades inte amprenavirs farmakokinetiska parametrar av paroxetin. Om paroxetin ska

administreras samtidigt med Agenerase och ritonavir rekommenderas därför en dostitrering av

paroxetin, baserad på en klinisk bedömning av det antidepressiva svaret. Dessutom bör patienter med

stabil paroxetindos som påbörjar behandling med Agenerase och ritonavir kontrolleras avseende

antidepressivt svar.

Andra substanser

:

amprenavir kan öka plasmakoncentrationerna av andra läkemedel. Detta gäller

exempelvis klozapin, cimetidin, dapson och loratadin.

Vissa substanser (t ex lidokain (systemiskt administrerat) och halofantrin) kan orsaka allvarliga

biverkningar om de ges tillsammans med Agenerase. Samtidig användning rekommenderas inte (se

avsnitt 4.4).

4.6

Graviditet och amning

Graviditet:

Det finns inte tillräckligt med data från använding av amprenavir under graviditet. Studier

på djur har visat på reproduktivitetstoxicitet

(se avsnitt

5.3) Den potentiella risken för människa är inte

känd.

Behandling med detta läkemedel under graviditet bör endast ske efter noggrant övervägande av den

möjliga nyttan jämfört med de möjliga riskerna för fostret.

Amning:

amprenavir-relaterad substans återfanns i mjölk hos lakterande råttor men det är inte känt om

amprenavir utsöndras i human bröstmjölk. En reproduktionsstudie på dräktiga råttor som erhöll

läkemedlet från tiden för uterusimplantation fram till och med laktationsperioden, visade en

långsammare ökning av kroppsvikten hos avkomman under digivningsperioden. I denna studie var den

systemiska exponeringen hos moderdjuren i samma nivå som den man ser hos människa vid

rekommenderad dosering. Den efterföljande utvecklingen hos avkomman, inkluderande dess fertilitet

och reproduktionsförmåga, visade inte någon påverkan till följd av moderdjurens intag av amprenavir.

Därför rekommenderas att mödrar som erhåller Agenerase avstår från att amma. Dessutom

rekommenderas att hivinfekterade kvinnor inte ammar sina barn för att undvika överföring av HIV.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts rörande förmågan att köra bil eller sköta maskiner (se avsnitt 4.8).

4.8

Biverkningar

Säkerheten vid behandling med Agenerase har studerats i kontrollerade kliniska studier på vuxna och

barn från 4 års ålder. I dessa studier har läkemedlet kombinerats med andra antiretrovirala substanser.

Biverkningar som anses relaterade till användningen av amprenavir är symtom från magtarmkanalen,

hudutslag och oral/perioral parestesi. Flertalet oönskade effekter som uppträtt under behandling med

Agenerase har varit av lindrig till måttlig svårighetsgrad, uppträtt tidigt under behandlingen och sällan

lett till att behandlingen behövts avbrytas. För många av dessa oönskade händelser är det svårt att

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

avgöra om de är relaterade till Agenerase, till något annat läkemedel som används samtidigt för

hivinfektionen eller till hivsjukdomen i sig.

Den biverkningsprofil som ses hos barn är likartad den man ser hos vuxna.

Biverkningar är listade nedan enligt MedDRA-databasens klassificering av organsystem och efter

frekvens. Följande frekvensintervall används:

Mycket vanliga

≥1/10

Vanliga

≥1/100 och <1/10

Mindre vanliga

≥1/1000 och <1/100

Sällsynta

≥1/10 000 och <1/1000

Frekvensintervallen för nedanstående biverkningar har baserats på data från kliniska prövningar och

efter marknadsgodkännande.

De flesta av biverkningarna nedan kommer från två kliniska prövningar (PROAB3001, PROAB3006)

med PI-naiva patienter som fick Agenerase 1200 mg två gånger dagligen. Biverkningar (grad 2-4) som

av prövarna rapporterades ha samband med prövningsläkemedlet och som inträffade hos >1% av

patienterna är medtagna liksom onormala laboratorievärden (grad 3-4) som uppkommit under

behandlingen. Notera att bakgrundsvärden i jämförelsegrupperna inte tagits med i beräkningen.

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga:

Hyperkolesterolemi

Vanliga:

Förhöjda triglycerider, förhöjt amylas, onormal fettfördelning

Mindre vanliga:

Hyperglykemi

Förhöjda triglycerider, förhöjt amylas och hyperglykemi (grad 3-4) rapporterades huvudsakligen hos

patienter med onormala ingångsvärden.

Förhöjningen av kolesterol var av grad 3-4.

Antiretroviral kombinationsbehandling har associerats med omfördelning av kroppsfett (lipodystrofi)

hos hivpatienter, inkluderande minskning av perifert och facialt subkutant fett, ökning av

intraabdominellt och visceralt fett, brösthypertrofi och dorsocervikal fettackumulering (“buffalo

hump”).

Symtom på onormal omfördelning av kroppsfett var ovanligt med amprenavir i PROAB3001. Bara ett

fall (”buffalo hump”) rapporterades bland 113 (<1%) antiretroviralt naiva personer som behandlades

med amprenavir i kombination med lamivudin/zidovudin under i medeltal 36 veckor. I studien

PROAB3006 rapporterades sju fall (3%) bland 245 NRTI-erfarna personer som behandlades med

amprenavir och 27 (11%) av 241 personer som behandlades med indinavir, i kombination med olika

NRTIs under i medeltal 56 veckor (p<0,001).

Antiretroviral kombinationsbehandling har associerats med metabola störningar såsom

hypertriglyceridemi, hyperkolesterolemi, insulinresistens, hyperglykemi och hyperlaktatemi (se avsnitt

4.4).

Psykiska störningar

Vanliga:

Förändrat stämningsläge, depressiva besvär

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga:

Huvudvärk

Vanliga:

Oral/perioral parestesi, tremor, sömnstörningar

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Magtarmkanalen

Mycket vanliga:

Diarré, illamående, flatulens, kräkningar

Vanliga:

Buksmärtor, bukbesvär, dyspeptiska besvär, lös avföring

Lever och gallvägar

Vanliga:

Förhöjda transaminaser

Mindre vanliga:

Hyperbilirubinemi

Förhöjda transaminaser och hyperbilirubinemi (grad 3-4) rapporerades framför allt hos patienter med

onormala ingångsvärden. Nästan alla personer med onormala leverfunktionsvärden var samtidigt

infekterade med hepatit B eller C virus.

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga:

Utslag

Mindre vanliga:

Angioödem

Sällsynta:

Stevens-Johnsons syndrom

Hudtslagen var oftast milda till måttliga, erytematösa eller makulopapulösa huderuptioner, med eller

utan klåda. Vanligtvis uppträdde de under den andra behandlingsveckan och läkte spontant inom två

veckor under fortsatt behandling med amprenavir. En högre frekvens av hudutslag rapporterades hos

patienter som behandlades med amprenavir i kombination med efavirenz. Allvarliga eller livshotande

hudreaktioner har också inträffat hos patienter som behandlats amprenavir (se avsnitt 4.4).

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Förhöjda värden av CK, myalgi, myosit och sällsynta fall av rabdomyolys har rapporterats under

behandling med proteashämmare, särskilt i kombination med nukleosidanaloger.

Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden HIV-

sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av

detta är okänd (se avsnitt 4.4).

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga:

Trötthet

Hos hivinfekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral

kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande

opportunistiska infektioner uppstå (se avsnitt 4.4).

Hos PI-erfarna patienter som fick Agenerase kapslar 600 mg två gånger dagligen och låga doser

ritonavir, 100 mg två gånger dagligen, var arten och frekvensen av biverkningar (grad 2-4) och

avvikelser i laboratorievärden (grad 3/4) samma som de som observerats med enbart Agenerase, med

undantag av förhöjda värden av trigycerider och förhöjda CPK-nivåer vilket var mycket vanligt hos

patienter som fick Agenerase och låga doser ritonavir.

4.9

Överdosering

Det finns begränsade data rörande överdosering med Agenerase. Om överdosering inträffar ska

patienten övervakas avseende tecken på toxicitet (se avsnitt 4.8) och symtomatisk terapi ges vid

behov. Eftersom amprenavir har en hög proteinbindning, är det osannolikt att man kan reducera

plasmahalterna genom dialys.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp; proteashämmare, ATC kod: J05A E05

Verkningsmekanism

Amprenavir är en kompetitiv hämmare av HIV-1-proteas. Amprenavir binds till den aktiva strukturen

(active site) i HIV-1-proteas och förhindrar bildning av virala gag och gag-pol polyproteinprekursorer.

Detta resulterar i bildande av omogna, icke-smittsamma viruspartiklar. Den antivirala aktiviteten

in

vitro

beror på spårnivåer av amprenavir.

Antiviral aktivitet

in vitro

Den antivirala aktiviteten

av amprenavir

in vitro

utvärderades mot HIV-1 IIIB hos både akut och

kroniskt infekterade cellinjer av lymfoblaster (MT-4, CEM-CCRF, H9) och perifera blodlymfocyter.

Koncentrationen av amprenavir för 50 %-ig hämning (IC

) varierade från 0,012 till 0,08

M hos akut

infekterade celler och var 0,41

M hos kroniskt infekterade celler (1

M = 0,50 mikrogram/ml).

Förhållandet mellan

in vitro

anti-HIV-1-aktivitet för amprenavir

och hämning av HIV-1-replikation

hos människa har inte fastställts.

Resistens

In vitro

HIV-1-isolat med minskad känslighet för amprenavir har selekterats under ”

in vitro

serial passage

experiments”

.

Minskad känslighet för amprenavir har associerats med virus som utvecklat I50V- eller

I84V- eller V32I+I47V- eller I54M-mutationer.

In vivo

a) ART-naiva eller PI-naiva patienter

(Observera att Agenerase inte är godkänt för behandling av ART-naiva eller PI-naiva patienter)

Olika behandlingsregimer har utvärderats i utvecklingsprogrammen för amprenavir/fosamprenavir

med och utan samtidig administrering av ritonavir. Analys av prover från patienter med virologisk

svikt från dessa behandlingsregimer definierade fyra huvudsakliga resistensvägar: V32I+I47V, I50V,

I54L/M och I84V. Ytterligare observerade mutationer som kan bidra till resistens är: L10V/F/R, I13V,

K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V och I93L.

När ART-naiva patienter behandlades med de nuvarande godkända doseringarna av

fosamprenavir/ritonavir observerades de beskrivna mutationerna mindre ofta, såsom är fallet för andra

ritonavir-boostrade PI-regimer. Av de 434 ART-naiva patienter som behandlades med fosamprenavir

700 mg/ritonavir 100 mg två gånger dagligen i studien ESS100732 utvecklade 16 patienter virologisk

svikt vid vecka 48, 14 isolat blev genotypade. Tre av de 14 isolaten hade proteasresistensmutationer.

En resistensmutation observerades i vart och ett av de 3 isolaten: K20K/R, I54I/L respektive I93I/L.

Genotypanalys av isolaten från 13 av 14 pediatriska patienter med virologisk svikt bland de 59

PI-naiva patienterna som inkluderats, visade resistensmönster liknande dem som sågs hos vuxna.

b) PI-erfarna patienter

Amprenavir

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

I studierna med tidigare PI-behandlade patienter, PRO30017 (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg

två gånger dagligen, i delstudierna A och B med 80 respektive 37 patienter), utvecklades följande

mutationer hos patienter med virologisk svikt: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q,

M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V,

I85V, L90M och I93L/M.

Fosamprenavir

I studierna med tidigare PI-behandlade patienter, APV30003 och uppföljningsstudie APV3005

(fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg två gånger dagligen: n=107), utvecklades följande

mutationer hos patienter som utvecklat virologisk svikt under de 96 veckorna: L10F/I, L24I, V32I,

L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V, och L90M.

I pediatriska studierna APV20003 och APV29005 behandlades 67 PI-erfarna patienter med

fosamprenavir/ritonavir och av de 22 genotypade isolaten som uppvisat virologisk svikt fann man nio

patienter med proteasmutationer som uppkommit av behandlingen. Mutationsprofilerna var liknande

dem som beskrivs för PI-erfarna vuxna som behandlats med fosamprenavir/ritonavir.

Analyser baserade på genotypisk resistenstestning

System för tolkning av genotyp kan användas för att uppskatta aktiviteten av amprenavir / ritonavir

eller fosamprenavir / ritonavir hos individer med PI-resistenta isolat. Den nuvarande (juli 2006) ANRS

AC-11 algoritmen för fosamprenavir / ritonavir definierar resistans som närvaro av mutationerna

V32I+I47A/V, eller I50V, eller minst fyra mutationer bland följande: L10F/I/V, L33F, M36I,

I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V och L90M och är associerad med ökad fenotypisk

resistens mot fosamprenavir med ritonavir liksom reducerad sannolikhet för virologiskt svar

(resistens). För att kunna dra slutsatser beträffande relevansen av specifika mutationer eller

mutationsmönster krävs ytterligare data. Rekommendationen är att alltid konsultera aktuella

tolkningssystem för utvärdering av resultat från resistenstester.

Analyser baserade på fenotypisk resistenstestning

Kliniskt validerade system för tolkning av fenotyp kan användas tillsammans med genotypdata för att

uppskatta aktiviteten av amprenavir/ritonavir eller fosamprenavir/ritonavir hos patienter med PI-

resistenta isolat. Diagnostikföretag för resistenstestning har utvecklat kliniska fenotypiska gränsvärden

för FPV/RTV som kan användas för att tolka resultat av resistenstester.

Korsresistens

HIV-1-isolat med minskad känslighet för amprenavir har selekterats under ”

in vitro

serial passage

experiments”

.

Reducerad känslighet för amprenavir var associerat med virus som hade utvecklat

mutationerna I50V eller I84V eller V32I+I47V eller I54M. Vart och ett av dessa fyra genetiska

mönster, associerade med minskad känslighet för amprenavir, leder till viss korsresistens mot

ritonavir. Känslighet för indinavir, nelfinavir och saquinavir kvarstår dock i allmänhet. Det finns för

närvarande data på korsresistens mellan amprenavir och andra proteashämmare för alla de 4

resistensmönstren för fosamprenavir, endera ensamma eller i kombination med andra mutationer.

Baserat på data från 25 antiviralt naiva patienter som inte svarade på behandling som innehöll

fosamprenavir (en av dem visade vid baseline resistens mot lopinavir och saquinavir och en annan mot

tipranavir) framkallar resistensmönstren som är associerade med amprenavir en begränsad

korsresistens mot atazanavir/ritonavir (tre av 25 isolat), darunavir/ritonavir (fyra av 25 isolat),

indinavir/ritonavir (en av 25 isolat), lopinavir/ritonavir (tre av 24 isolat), saquinavir (tre av 24 isolat)

och tipranavir/ritonavir (fyra av 24 isolat). Omvänt bibehåller amprenavir aktivitet mot några isolat

med resistens mot andra PIs, och denna bibehållna aktivitet torde bero på antal och typ av

proteasresistensmutationerna som finns i isolaten.

Antalet nyckelmutationer som medför resistens mot proteashämmare ökar markant ju längre tid en

sviktande PI-innehållande behandlingsregim fortgår. Ett tidigt avbrytande av en sviktande behandling

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

rekommenderas för att begränsa antalet mutationer. Dessa kan vara förödande för nästkommande

behandling.

Det är osannolikt med korsresistens mellan amprenavir och hämmare av omvänt transkriptas (RT)

uppträder, eftersom målenzymerna är olika.

Agenerase rekommenderas inte som monoterapi, eftersom snabb resistensutveckling då förväntas.

Klinisk erfarenhet:

PI-erfarna vuxna, boostrad Agenerase kapslar

Agenerase har visats vara effektivt i kombination med ritonavir 100 mg två gånger dagligen baserat på

studie PRO30017, en randomiserad öppen studie, i vilken PI-erfarna vuxna med behandlingssvikt

(virustal

1000 kopior/ml) antingen fick Agenerase (600 mg två gånger dagligen) i kombination med

ritonavir (100 mg två gånger dagligen) och nukleosidanaloger (NRTI) eller en standardbehandling

”standard of care” (SOC) PI, huvudsakligen boostrad med lågdos RTV.

Etthundrasextiotre (163) patienter med virus känsliga för Agenerase, behandlade med åtminstone en

annan PI och åtminstone en NRTI inkluderades i PRO30017 substudie A. Den primära analysen

utvärderade likvärdigheten av APV/r mot SOC PI-gruppen med hänsyn till den genomsnittliga

tidsrelaterade förändringen från utgångsvärdet (AAUCMB) av virustal i plasma (HIV-1 RNA) i vecka

16 med en likvärdighetsmarginal

på 0,4 log

kopior/ml.

Resultat vecka 16

Amprenavir / ritonavir

(n = 80)

SOC PI (n = 83):

Indinavir / RTV (29%)

Lopinavir / RTV (36%)

Saquinavir / RTV(20%)

Behandlingsskillnad

Karakteristika vid

studiestart

Median HIV-1 RNA

(log

kopior/ml)

(range)

4,11 (2,51–5,97)

4,10 (2,34–6,07)

Median CD4

(celler/ml) (range)

265 (8–837)

322 (36–955)

Tidigare antal PI

[n (%)]

27 (34)

18 (23)

35 (44)

25 (30)

29 (35)

29 (35)

Antal primära PI

mutatationer,

medelvärde

1,0 (range 0-2)

1,0 (range 0-2)

Tidigare antal NRTI

[n (%)]

49 (61)

40 (48)

Resultat

Plasma HIV-1 RNA

AAUCMB

(log

kopior/ml)

medelvärde

1,315

1,343

0,043

0,250, 0,335)

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Plasma HIV-1 RNA

under 400 kopior /ml

21, 9)

Intent To Treat (Exponerade) Population: Observerad analys

Medelvärde stratifierad skillnad

95% konfidensintervall

Primära mutationer definierades enligt IAS USA vid tidunkten för originalanalysen

2002 D30N, M46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/S, I84V, L90M.

Barn som tidigare genomgått omfattande behandling, ej boostrad Agenerase

Ej boostrad Agenerase har visats vara effektivt baserat på två kliniska studier som omfattade 288

hivinfekterade barn mellan 2-18 år, varav 152 var PI-erfarna. I studierna utvärderades Agenerase oral

lösning och kapslar i doserna 15 mg/kg tre gånger dagligen, 20 mg/kg tre gånger dagligen, 20 mg/kg

två gånger dagligen och 22,5 mg/kg två gånger dagligen, majoriteten fick dock 20 mg/kg två gånger

dagligen. De som var minst 13 år och vägde minst 50 kg fick 1200 mg Agenerase två gånger dagligen.

Låg dos ritonavir gavs inte samtidigt och majoriteten av de PI-erfarna individerna hade tidigare

behandlats med åtminstone en (78%) eller två (42%) av de NRTIs som gavs tillsammans med

Agenerase. Vecka 48 hade ca 25% av patienterna HIV-1 RNA<10 000 kopior/ml i plasma och 9%

<400 kopior/ml med en medianändring från baslinjevärdet av CD4+-celler på 26 celler/mm

(n=74).

Baserat på dessa data skall den förväntade fördelen av ej boostrad Agenerase noggrant övervägas när

behandlingen av PI-erfarna barn skall optimeras.

Effektdata av boostrad Agenerase hos barn saknas.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption:

amprenavir absorberas snabbt och väl efter peroral administrering. På grund av att det

saknas en godtagbar intravenös beredning för användning hos människa är den exakta

biotillgängligheten inte känd. Cirka 90 % av en oralt given dos radioaktivt märkt amprenavir kunde

återfinnas i urinen eller avföringen primärt som amprenavirmetaboliter. Efter peroral administrering är

den genomsnittliga tiden till maximal serumkoncentration (t

) av amprenavir 1-2 timmar för

kapslarna och cirka 0,5-1 timme för den orala lösningen. En andra toppkoncentration i serum kan ses

efter 10-12 timmar och kan vara tecken på antingen fördröjd absorption eller recirkulation i det

enterohepatiska kretsloppet.

Vid terapeutiska doser (1200 mg två gånger dagligen) är den genomsnittliga maximala

koncentrationen vid ”steady-state” (C

max,ss

) för amprenavir givet i kapslar 5,36 mikrog/ml (0,92-9,81)

och minimum ”steady-state” koncentration C

min,ss

är 0,28 mikrog/ml (0,12-0,51). Det genomsnittliga

AUC över ett dosintervall på 12 timmar är 18,46 mikrog

tim/ml (3,02-32,95). Kapslarna med 50 mg

respektive 150 mg amprenavir har visats vara bioekvivalenta vid samma totaldos. Biotillgängligheten

för den orala lösningen är lägre än för kapslarna med AUC och C

ca 14 % respektive 19 % lägre (se

avsnitt 4.2 ).

AUC och C

för amprenavir ökade med 64% respektive 508% och C

minskade med 30% när

ritonavir (100 mg två gånger dagligen) gavs tillsammans med amprenavir (600 mg två gånger

dagligen) jämfört med värden som uppnåtts efter dosering två gånger dagligen med 1200 mg

amprenavir.

Administrering av amprenavir tillsammans med föda resulterade visserligen i en reduktion av AUC på

25 % men hade ingen effekt på serumkoncentrationen av amprenavir 12 timmar efter dosintaget (C

Fastän födan påverkar såväl graden som hastigheten av absorptionen, påverkades inte

dalkoncentrationen (C

min,ss

) vid “steady-state”.

Distribution:

den skenbara distributionsvolymen är ca 430 l (6 l/kg vid en antagen kroppsvikt av 70

vilket antyder en stor distributionsvolym med fri penetration av amprenavir in i vävnader utanför

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

den systemiska cirkulationen. Koncentrationen amprenavir i cerebrospinalvätska är mindre än 1 % av

koncentrationen i plasma.

Från

in vitro

-studier har man beräknat proteinbindningsgraden för amprenavir till ca 90 %.

Amprenavir är huvudsakligen bundet till ’alfa

acid glycoprotein’ (AAG) men också till albumin.

Minskande koncentrationer av AAG har påvisats under antiretroviral behandling. Därvid minskar den

totala koncentrationen av aktivt läkemedel i plasma. Sannolikt förändras dock inte mängden obundet

amprenavir, vilket är den aktiva delen.

Emedan de absoluta koncentrationerna av fritt aktivt läkemedel

förblir konstanta fluktuerar under ett doseringsintervall vid ”steady-state” andelen fritt aktivt

läkemedel direkt med de totala koncentrationerna av aktivt läkemedel från C

max,ss

till C

min,ss

. Detta

resulterar i en fluktuerande skenbar distributionsvolym för ”totalt aktivt läkemedel” men

distributionsvolymen för fritt aktivt läkemedel varierar inte.

Kliniskt betydelsefulla interaktioner till följd av bortträngning från bindningsställen med läkemedel

som huvudsakligen binds till AAG, observeras i regel inte. Interaktioner mellan amprenavir och andra

läkemedel på grund av bortträngning från proteinbindningsställen är därför ytterst osannolika.

Metabolism:

amprenavir metaboliseras huvudsakligen av levern med mindre än 3 % utsöndrat

oförändrat i urinen. Den huvudsakliga metabolismvägen är via cytokrom P450 CYP3A4 enzymet.

Amprenavir är substrat till och hämmar CYP3A4. Därför måste medicinska produkter som inducerar,

hämmar eller utgör substrat till CYP3A4 användas med försiktighet när de tas samtidigt med

Agenerase (se avsnitt 4.3, 4.4 och 4.5).

Elimination:

halveringstiden i plasma för amprenavir varierar mellan 7,1 och 10,6 timmar.

Halveringstiden i plasma för amprenavir ökar när Agenerase kapslar ges tillsammans med ritonavir.

Vid upprepad peroral dosering (1200 mg två gånger dagligen) sker ingen nämnvärd ackumulering av

aktivt läkemedel. Den huvudsakliga vägen för elimination av amprenavir är via levermetabolism med

mindre än 3 % utsöndrat oförändrat i urinen. Ca 14 % av den administrerade dosen utsöndras i urinen

som metaboliter och oförändrat amprenavir och ca 75 % i feces.

Speciella patientgrupper:

Barn:

hos barn (4 år och äldre) har liknande farmakokinetiska data för amprenavir noterats som hos

vuxna. Doserna Agenerase 20 mg/kg två gånger dagligen och 15 mg/kg tre gånger dagligen gav

upphov till liknande plasmakoncentrationer som dem som erhålls hos vuxna med doseringen 1200 mg

två gånger dagligen. Den orala lösningen av amprenavir har 14 % lägre biotillgänglighet än kapslarna.

Agenerase kapslar och Agenerase oral lösning är därför inte direkt utbytbara på milligram till

milligrambasis.

Äldre:

amprenavirs farmakokinetik har inte studerats hos patienter äldre än 65 år.

Nedsatt njurfunktion:

patienter med nedsatt njurfunktion har inte studerats särskilt. Mindre än 3 % av

given dos amprenavir utsöndras oförändrad i urinen. Effekten av nedsatt njurfunktion på amprenavirs

elimination bör därför vara minimal varför någon initial dosjustering inte bedöms nödvändig.

Njurclearance för ritonavir är också försumbar, effekten av nedsatt njurfunktion bör därför vara

minimal på amprenavirs och ritonavirs elimination.

Nedsatt leverfunktion:

hos patienter med måttlig till svår nedsättning av leverfunktionen är

amprenavirs farmakokinetik signifikant förändrad. AUC ökade nästan trefaldigt hos patienter med

måttlig nedsättning och fyrfaldigt hos patienter med kraftig nedsättning av leverfunktionen. Clearance

minskade också på ett sätt som motsvarade ökningen av AUC. Hos dessa patienter bör dosen därför

reduceras (se avsnitt 4.2).Denna dosering ger plasmanivåer av amprenavir jämförbara med de som

uppnås hos friska personer som får en dos av 1200 mg två gånger dagligen utan samtidigt intag av

ritonavir.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

I långtidsstudier av karcinogenicitet med amprenavir förekom benigna hepatocellulära adenom vid

hög dosering, (500 mg/kg/dag till möss respektive 750 mg/kg/dag till råttor av hankön). Exponeringen

vid dessa dosnivåer motsvarar 2 x (möss) eller 3,8 x (råtta) den kliniska exponeringen vid behandling

med enbart 1200 mg amprenavir 2 gånger/dag. Förändrade hepatocellulära foci sågs hos möss av

hankön vid doser om 275 och 500 mg/kg/dag (åtminstone 2 gånger högre än den kliniska

exponeringen).

En högre incidens av hepatocellulära karcinom sågs hos mushannar i alla grupper som behandlades

med amprenavir. Denna ökning var emellertid inte statistiskt signifikant med lämpliga test och ansågs

inte vara relaterad till administreringen av amprenavir. Den bakomliggande mekanismen av de

hepatocellulära adenom och karcinom som sågs i dessa studier har inte klarlagts och betydelsen av de

observerade effekterna för människa är inte känd. Det finns emellertid vissa belägg från

exponeringsdata på människa, både från kliniska prövningar och från användning efter godkännande,

som tyder på att dessa fynd är av klinisk signifikans.

Amprenavir var inte mutagent eller gentoxiskt i olika

in vitro

eller

in vivo

gentoxicitetstester,

inkluderande ”bacterial reverse mutation”(Ames test), muslymfomtest, mikrokärntest på råtta och ett

test på kromosomaberration utfört på humana lymfocyter.

I toxikologiska studier utförda på vuxna djur var de kliniskt betydelsefulla fynden huvudsakligen

begränsade till störningar av lever- och magtarmfunktionen. Levertoxiciteten bestod av ökningar av

leverenzymer, ökad levervikt samt mikroskopiska fynd inkluderande hepatocytnekros. Denna

levertoxicitet kan man upptäcka vid kliniskt bruk genom att regelbundet mäta ASAT, ALAT och

alkaliska fosfataser. Levertoxicitet av betydelse har dock inte observerats hos patienter som behandlats

med Agenerase i kliniska studier vare sig under eller efter avslutad behandling.

Amprenavir påverkade inte fertiliteten.

Ingen lokal toxicitet eller sensibiliserande potential kunde påvisas i djurstudier, förutom viss lokal

irritation vid administrering i ögat på kanin.

Toxicitetsstudier på unga djur behandlade från fyra dagars ålder visade en hög mortalitet hos både

djuren i kontrollgruppen och hos dem som erhöll amprenavir. Dessa resultat antyder att unga djur

saknar fullt utvecklade metabolismvägar som gör det möjligt för dem att utsöndra amprenavir eller

andra kritiska komponenter i beredningen (t.ex. propylenglykol, PEG 400). Risken för anafylaktiska

reaktioner till följd av PEG 400 kan heller inte uteslutas. Effekt och säkerhet av amprenavir hos barn

yngre än 4 år har ännu inte visats i kliniska studier.

Inga större effekter noterades på den embryo-fetala utvecklingen när läkemedlet administrerades till

dräktiga möss, kaniner och råttor. Vid systemiska plasmaexponeringar betydligt under (kanin) eller

obetydligt över (råtta) dem som kan förväntas hos människa vid terapeutiska doser, sågs dock ett antal

mindre förändringar såsom tymusförlängning och mindre skelettförändringar vilka tyder på en

fördröjning av utvecklingen. En dosberoende ökning av placentavikten upptäcktes hos kanin och råtta

vilket kan peka på effekter på placentafunktionen. Fertila kvinnor som tar Agenerase rekommenderas

därför att tillämpa effektiva metoder för graviditetsprevention (t.ex. barriärmetoder).

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Kapselskalet

: gelatin, glycerol, d-sorbitol (E420) och ”sorbitanlösning”, titandioxid, röd färg för

kapseltryck

Kapselinnehåll:

d-alfa tokoferyl polyetylenglykol 1000 succinat (TPGS), makrogol 400 (PEG 400),

propylenglykol

6.2

Inkompatibiliteter

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Ej relevant

6.3

Hållbarhet

3 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30

Förpackningen förvaras väl tillsluten

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Vit plastburk (HDPE) innehållande 480 kapslar.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Glaxo Group Ltd

Glaxo Wellcome House

Berkeley Avenue

Greenford

Middlesex UB6 0NN

Storbritannien

8.

NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL

EU/1/00/148/001

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 20 oktober 2000

Datum för förnyat godkännande: 17 november 2005

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på EMEAs hemsida

http://www.emea.europa.eu

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Agenerase 150 mg mjuka kapslar

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje kapsel innehåller 150 mg amprenavir.

Hjälpämnen:

d-sorbitol (E420)

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt

6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Mjuka kapslar

Avlånga, ogenomskinliga, krämfärgade och märkta med ’GX CC2’

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Agenerase är i kombination med andra antiretrovirala läkemedel indicerat för behandling av HIV-1-

infekterade vuxna och barn från fyra års ålder, med tidigare terapierfarenhet av proteashämmare (PI).

Ageneras kapslar skall normalt tas tillsammans med låga doser ritonavir som en farmkokinetisk

förstärkare av amrpenavir (se avsnitt 4.2 och 4.5). Valet av amprenavir bör baseras på resultatet från

en viral resistenstestning och på patientens tidigare erhållna behandlingar (se avsnitt 5.1).

Fördelen med Agenerase förstärkt med ritonavir har inte visats på PI-naiva patienter (se avsnitt 5.1).

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandlingen bör initieras av en läkare med erfarenhet av att behandla hivinfektioner.

Det är viktigt att varje patient är medveten om betydelsen av att i alla avseenden hålla sig till den

rekommenderade doseringen.

Agenerase administreras peroralt och kan tas oberoende av föda.

Agenerase finns också som en oral lösning för barn eller vuxna som inte kan svälja kapslar. Den orala

lösningen av amprenavir har 14 % lägre biotillgänglighet än kapslarna; därför är Agenerase kapslar

och Agenerase oral lösning inte direkt utbytbara på milligram till milligram basis (se avsnitt 5.2).

Vuxna och ungdomar från 12 år (vikt över 50 kg): den rekommenderade dosen Agenerase kapslar är

600 mg två gånger dagligen tillsammans med 100 mg ritonavir två gånger dagligen i kombination

med andra antiretrovirala läkemedel.

Om Agenerase kapslar används utan den förstärkande effekten av ritonavir skall högre doser av

Agenerase (1200 mg två gånger dagligen) användas.

Barn (4 till 12 år) och personer med en vikt under 50 kg: den rekommenderade dosen Agenerase

kapslar är 20 mg/kg kroppsvikt två gånger dagligen i kombination med andra antiretrovirala medel.

Den totala dygnsdosen amprenavir får inte överstiga 2400 mg.

Hos barn har farmakokinetik, effekt och säkerhet av Agenerase och låga doser ritonavir eller andra

proteashämmare ännu inte utvärderats. Därför bör sådana kombinationer undvikas i denna

åldersgrupp.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Barn yngre än 4 år: Agenerase rekommenderas inte till barn under 4 år beroende på brist

på data avseende säkerhet och effekt (se avsnitt 5.2).

Äldre: amprenavirs farmakokinetik, effektivitet och säkerhet har inte studerats hos patienter över 65 år

(se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion:

någon dosjustering anses inte nödvändig hos patienter med nedsatt njurfunktion

(se avsnitt 5.2).

Nedsatt leverfunktion: amprenavir metaboliseras huvudsakligen via levern. Agenerase bör användas

med försiktighet hos patienter med nedsatt leverfunktion. Klinisk effektivitet och säkerhet har inte

fastställts för denna patientgrupp. För personer med nedsatt leverfunktion finns farmakokinetiska data

tillgängliga för användning av Ageneras kapslar utan den förstärkande effekten av ritonavir. Baserat

på farmakokinetiska data bör dosen Agenerase reduceras till 450 mg två gånger dagligen hos vuxna

patienter med måttligt nedsatt leverfunktion och till 300 mg två gånger dagligen hos vuxna patienter

med kraftigt nedsatt leverfunktion. Till barn med nedsatt leverfunktion kan inte någon

dosrekommendation ges (se avsnitt 5.2).

Användning av amprenavir i kombination med ritonavir har inte studerats på patienter med nedsatt

leverfunktion. Dosrekommendationer kan inte ges med avseende på denna kombination. Samtidig

administrering skall ske med försiktighet till patienter med lätt till måttligt nedsatt leverfunktion och är

kontraindicerat till patienter med gravt nedsatt leverfunktion.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller något av hjälpämnena.

Agenerase får inte administreras samtidigt med läkemedel som har ett smalt terapeutiskt fönster och

som dessutom är substrat för cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Samtidig administrering med sådant

läkemedel kan ge upphov till kompetitiv hämning av dessa medels metabolism och leda till risk för

allvarliga och/eller livshotande biverkningar såsom hjärtarrytmier (t ex amiodaron, bepridil, kinidin

terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid), andningsdepression och/eller förlängd sedation (t. ex.

peroralt triazolam och peroralt midazolam (för försiktighet med parenteralt administrerat midazolam,

se avsnitt 4.5) eller perifer vasospasm eller ischemi samt ischemi i andra vävnader inklusive cerebral

eller myokardiell ischemi (t.ex. ergotderivat).

Agenerase i kombination med ritonavir är kontraindicerat till patienter med gravt nedsatt

leverfunktion.

Kombination av rifampicin och Agenerase tillsammans med lågdos ritonavir är kontraindicerad (se

avsnitt 4.5).

Agenerase med ritonavir får inte administreras samtidigt med läkemedel som har ett smalt terapeutiskt

fönster och som i hög grad är beroende av CYP2D6-metabolism, t ex flekainid och propafenon (se

avsnitt 4.5).

Naturläkemedel som innehåller johannesört

(Hypericum perforatum)

får inte användas under

behandling med amprenavir på grund av risken för sänkta plasmakoncentrationer och minskad klinisk

effekt av amprenavir (se avsnitt 4.5).

4.4

Varningar och försiktighet

Patienterna bör informeras om att varken Agenerase eller någon annan idag tillgänglig antiretroviral

behandling botar HIV och att opportunistiska infektioner och andra komplikationer till hivinfektionen

kan uppträda trots behandlingen. Idag tillgängliga antiretrovirala behandlingar, inklusive Agenerase,

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

har inte visats kunna eliminera risken för överföring av HIV genom sexuella kontakter eller via

blodsmitta. Lämpliga försiktighetsåtgärder skall även fortsättningsvis vidtagas.

Baserat på aktuella farmakodynamiska data bör amprenavir användas i kombination med åtminstone

två andra antiretrovirala medel. När amprenavir ges som monoterapi uppkommer snabbt resistenta

virus (se avsnitt 5.1).

Agenerase kapslar skall normalt ges i kombination med låga doser av ritonavir och i kombination med

andra antiretrovirala medel (se avsnitt 4.2).

Leversjukdom:

Säkerhet och effekt av amprenavir har inte fastställts hos patienter med signifikant

underliggande leversjukdom. Användning av Ageneras kapslar i kombination med ritonavir är

kontraindicerat till patienter med gravt nedsatt nedsatt leverfunktion (se avsnitt 4.3). Patienter med

kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral kombinationsterapi löper en ökad risk för

allvarliga leverbiverkningar inklusive sådana med dödlig utgång. Vid samtidig antiviral behandling av

hepatit B eller C, hänvisas också till aktuell produktinformation för dessa läkemedel.

Patienter med nedsatt leverfunktion före behandling, inklusive kronisk aktiv hepatit, har en ökad

frekvens av leverfunktionsavvikelser under antiretroviral kombinationsterapi och skall kontrolleras

enligt klinisk praxis. Om det hos dessa patienter finns tecken på försämring av leversjukdomen, skall

uppehåll eller avbrytande av behandlingen övervägas.

Läkemedelsinteraktioner

HMG-CoA reduktasinhibitorerna lovastatin och simvastatin är i hög grad beroende av CYP3A4 för sin

metabolism, därför rekommenderas inte samtidig användning av Agenerase och simvastatin eller

lovastatin på grund av en ökad risk för myopati, inklusive rabdomyolys. Försiktighet måste också

iakttas om Ageneras används samtidigt som atorvastatin, som metaboliseras i något mindre grad av

CYP3A4. I detta fall bör en reducerad dos av atorvastatin övervägas. Om behandling med en HMG-

CoA reduktasinhibitor är indikerad rekommenderas pravastatin eller fluvastatin (se avsnitt 4.5).

Samtidig användning av Agenerase tillsammans med ritonavir och flutikason eller andra

glukokortikoider som metaboliseras via CYP3A4 rekommenderas inte såvida inte nyttan av

behandlingen uppväger riskerna för systemeffekter av kortikosteroider inklusive Cushing's syndrom

och binjurebarksuppression (se avsnitt 4.5).

För vissa medicinska produkter som kan ge upphov till allvarliga eller livshotande oönskade effekter

såsom karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, tricykliska antidepressiva,och warfarin

(effektmonitorering rekommenderas) finns metoder för att följa koncentrationen i blodet. Om detta

görs bör risken för säkerhetsproblem vid en samtidig användning kunna minimeras.

Samtidig användning av Agenerase och halofantrin eller lidokain (systemiskt) rekommenderas ej (se

avsnitt 4.5).

Antiepileptika (karbamazepin, fenobarbital, fenytoin) skall användas med försiktighet. Effekten av

Agenerase kan reduceras p.g.a. sänkt plasmakoncentration av amprenavir hos patienter som tar dessa

läkemedel samtidigt (se avsnitt 4.5).

Monitorering av koncentrationen av immunsuppressiva läkemedel (ciklosporin, takrolimus,

rapamycin) rekommenderas när Agenerase administreras samtidigt (se avsnitt 4.5).

Försiktighet skall iakttas när Agenerase används samtidigt som PDE5-inhibitorer (t ex sildenafil och

vardenafil) (se avsnitt 4.5).

Försiktighet rekommenderas när Agenerase används tillsammans med delavirdin (se avsnitt 4.5).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

En minskning av rifabutindosen med minst 50 % rekommenderas vid samtidig administrering med

Agenerase. När även ritonavir ges samtidigt kan ytterligare dosminskning bli nödvändig (se avsnitt

4.5).

Effekten av hormonell antikonception kan modifieras till följd av metabolisk interaktion med

amprenavir, men det finns ännu otillräckligt med data för att kunna förutsäga på vilket sätt. Därför

rekommenderas fertila kvinnor att använda någon annan metod för antikonception (se avsnitt 4.5).

Samtidig tillförsel av amprenavir och metadon ger sänkta metadonkoncentrationer. Patienten skall

därför följas upp med avseende på opiatabstinenssymtom vid samtidig behandling med amprenavir

och metadon, i synnerhet om ritonavir i lågdos också ges. För närvarande kan inga rekommendationer

ges vad gäller dosjustering av amprenavir vid samtidig behandling med metadon.

Agenerase innehåller vitamin E (109 IE / 150 mg kapsel) varför ytterligare vitamin E tillägg inte

rekommenderas.

Agenerade kapslar innehåller också sorbitol (E420). Patienter med följande sällsynta tillstånd bör inte

ta detta läkemedel: fruktosintolerans.

På grund av den potentiella risken för toxicitet orsakad av det höga innehållet av propylenglykol i

Agenerase oral lösning, är denna beredningsform kontraindicerad till barn yngre än 4 år. Till övriga

patienter bör lösningen användas med försiktighet. För ytterligare information hänvisas till

produktresumén för Agenerase oral lösning.

Utslag/hudreaktioner

Flertalet patienter med lätta till måttliga utslag kan fortsätta att ta Agenerase. Lämpliga antihistaminer

(t.ex. cetirizin) kan minska klåda och påskynda läkningen av utslaget. Agenerase bör utsättas

permanent om utslaget är förenat med systemiska eller allergiska symtom eller involverar

slemhinnorna (se avsnitt 4.8).

Hyperglykemi

Debuterande diabetes mellitus, hyperglykemi eller exacerbationer av befintlig diabetes mellitus har

rapporterats hos patienter som erhåller antiretroviral terapi inkluderande PIS. Hos vissa av dessa

patienter var hyperglykemin uttalad och i några fall också förenad med ketoacidos. Många av

patienterna hade andra sjukdomar varav några krävde behandling med läkemedel som har

sammankopplats med utveckling av diabetes mellitus eller hyperglykemi. Kontroll av blodglukos bör

göras innan behandlingen med Agenerase påbörjas och med jämna mellanrum under behandlingen.

Lipodystrofi

Antiviral kombinationsbehandling har associerats med omfördelning av kroppsfett (lipodystrofi) hos

hivpatienter. Konsekvenserna på lång sikt av dessa förändringar är för närvarande inte kända. Kunskap

om mekanismen är ofullständig. Hypoteser finns om ett samband mellan visceral lipomatos och

proteashämmare samt lipoartrofi och nukleosidanaloger (NRTI). En högre risk för lipodystrofi har

associerats med individuella faktorer som hög ålder samt med läkemedelsrelaterade faktorer som

längre behandlingstid med antiretrovirala medel och associerade metaboliska störningar. Klinisk

bedömning bör innefatta utvärdering av fysiska tecken på omfördelning av fett.

Lipidstegringar

Behandling med amprenavir har resulterat i stegringar av triglycerid- och kolesterolkoncentrationer.

Kontroll av triglycerider och kolesterol bör göras innan behandlingen med Agenerase påbörjas och

med jämna mellanrum under behandlingen, se avsnitt 4.8.

Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt .

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Hemofilipatienter

Hos patienter med hemofili A eller B som behandlats med proteashämmare har tecken på ökad

blödningstendens såsom spontana hematom i huden och hemartros rapporterats. Hos vissa patienter

gavs ytterligare doser av faktor VIII. I mer än hälften av fallen kunde behandlingen med

proteashämmare fortgå eller återinsättas om den hade avbrutits. Ett orsakssamband har misstänkts,

men verkningsmekanismen har inte kunnat förklaras. Patienter med hemofili bör därför informeras om

att det kan föreligga en ökad risk för blödning.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hivinfekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral

kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande

opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symptom.

Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande

av antiretroviral kombinationsterapi. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller

fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis carinii pneumoni. Varje symptom på

inflammation skall utredas och behandling påbörjas vid behov.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning,

alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindexa), så har fall av osteonekros

rapporteras, främst hos patienter med framskriden HIV-sjukdom och/eller långvarig exponering för

antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk,

stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Interaktionsstudier har gjorts med amprenavir som den enda proteashämmaren. När amprenavir och

ritonavir ges tillsammans kan profilen av den metabola läkemedelsinteraktionen för ritonavir vara

predominant eftersom ritonavir är en mer potent CYP3A4 inhibitor. Ritonavir hämmar också CYP2D6

och inducerar CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 och glukuronosyltransferas. Därför måste hela

produktinformationen för ritonavir läsas innan behandling med Agenerase och ritonavir inleds.

Amprenavir och ritonavir metaboliseras primärt i levern av CYP3A4. Därför kan medicinska

produkter som antingen delar denna metabolismväg eller modifierar CYP3A4-aktiviteten förändra

amprenavirs farmakokinetik. På motsvarande sätt kan amprenavir och ritonavir också förändra

farmakokinetiken för andra medicinska produkter som delar denna metabolismväg.

Kombinationer som är kontra

indicerade (se avsnitt 4.3)

CYP3A4-substrat med smalt terapeutiskt fönster

Agenerase får inte ges samtidigt som läkemedel med smalt terapeutiskt fönster och innehåller aktiva

substanser som är substrat till cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Samtidig administrering kan leda till

kompetitiv hämning av metabolismen av dessa aktiva substanser, så att plasmanivåerna ökar och

allvarliga och/eller livshotande biverkningar kan uppstå, så som hjärtarytmi (t.ex. amiodaron,

astemizol, bepridil, cisaprid, pimozid, kinidin, terfenadin) eller perifer vasospasm eller ischemi (t.ex.

ergotamin, dihydroergotamin) (se avsnitt 4.3).

CYP2D6-substrat med smalt terapeutiskt fönster:

Agenerase med ritonavir får inte ges tillsammans med läkemedel som innehåller aktiva substanser som

i hög grad är beroende av CYP2D6 metabolism och för vilka förhöjda plasmakoncentrationer är

förknippade med allvarliga och/eller livshotande biverkningar. Bland dessa aktiva substanser finns

flekainid och propafenon (se avsnitt 4.3).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Rifampicin

Rifampicin är en stark CYP3A4-inducerare och har visats orsaka en minskning av AUC för

amprenavir med 82 %, vilket kan leda till virologisk svikt och resistensutveckling. I försök att

kompensera den minskade exponeringen genom att öka dosen av andra proteashämmare med ritonavir

har en hög frekvens av leverpåverkan observerats. Kombinationen av rifampicin och Agenerase

tillsammans med lågdos ritonavir är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Preparat som innehåller extrakt från johannesört

(Hypericum perforatum)

Samtidigt intag av örtpreparat som innehåller johannesört

(Hypericum perforatum)

kan sänka

serumnivåerna av amprenavir, på grund av induktion av läkemedelsmetaboliserande enzymer.

Örtpreparat som innehåller johannesört ska därför inte användas samtidigt med Agenerase. För

patienter som redan tar johannesört bör koncentrationerna av amprenavir i serum kontrolleras och om

möjligt även virusnivåerna, och därefter bör intaget av johannesört avbrytas. Nivåerna av amprenavir

kan stiga då intaget av johannesört avbryts. Den inducerande effekten kan bestå under minst 2 veckor

efter avslutat intag av johannesört (se avsnitt 4.3).

Andra kombinationer

Notera att följande interaktionsdata har erhållits hos vuxna.

Antiretrovirala läkemedel

Proteashämmare (PIs)

Indinavir

:

AUC, C

och C

för indinavir minskade med 38 %, 27 % respektive 22 % när läkemedlet

gavs tillsammans med amprenavir. Den kliniska betydelsen av dessa förändringar är okänd. AUC, C

och C

för amprenavir ökade med 33 %, 25 % respektive 18 %. Ingen dosjustering är nödvändig för

något av preparaten när indinavir administreras i kombination med amprenavir.

Saquinavir

:

AUC, C

och C

för saquinavir minskade med 19 % och 48 % respektive ökade med

21 % när läkemedlet gavs tillsammans med amprenavir. Den kliniska betydelsen av dessa förändringar

är okänd. AUC, C

och C

för amprenavir minskade med 32 %, 14 % respektive 37 %. Ingen

dosjustering är nödvändig för något av preparaten när saquinavir administreras i kombination med

amprenavir.

Nelfinavir

:

AUC, C

och C

för nelfinavir ökade med 15 %, 14 % respektive 12 % när läkemedlet

gavs tillsammans med amprenavir. C

för amprenavir minskade med 14 % medan AUC och C

ökade med 9 % respektive 189 %. Ingen dosjustering är nödvändig för något av preparaten när

nelfinavir administreras i kombination med amprenavir (se även efavirenz nedan).

Ritonavir: AUC och C

för amprenavir ökade med 64% respektive 508% och C

minskade med

30% när ritonavir (100 mg två gånger dagligen) gavs tillsammans med amprenavir kapslar (600 mg

två gånger dagligen) jämfört med värden som uppnåtts efter dosering två gånger dagligen med 1200

mg amprenavir kapslar I kliniska prövningar har amprenavir i dosen 600 mg två gånger dagligen i

kombination med ritonavir 100 mg två gånger dagligen använts och säkerhet och effektivitet av denna

dosering har fastställts.

Lopinavir/ritonavir (Kaletra):

i en öppen, farmakokinetikstudie, på icke fastande personer, minskade

AUC, C

och C

för lopinavir med 38%, 28% respektive 52% när amprenavir (750 mg två gånger

dagligen) gavs i kombination med Kaletra (400 mg lopinavir + 100 mg ritonavir två gånger dagligen).

I samma studie ökade AUC, C

och C

för amprenavir med 72%, 12% respektive 483% vid

jämförelse med värden efter standarddosering med amprenavir (1200 mg två gånger dagligen).

-värdet för amprenavir i plasma som uppnåddes vid kombination av amprenavir (600 mg två

gånger dagligen) med Kaletra (400 mg lopinavir + 100 mg ritonavir två gånger dagligen) är ungefär

40-50% lägre än när amprenavir (600 mg två gånger dagligen) ges i kombination med ritonavir 100

mg två gånger dagligen. Tillägg av ytterligare ritonavir till en amprenavir plus Kaletra behandling

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

ökar C

-värdena för lopinavir, men inte C

-värdena för amprenavir. Doseringsrekommendationer

kan inte ges för samtidig behandling med amprenavir och Kaletra, men noggrann övervakning

rekommenderas eftersom säkerhet och effekt av kombinationen inte är känd.

Nukleosidanaloga omvänt transkriptashämmare (NRTIs)

Zidovudin

: AUC och C

för zidovudin ökade med 31 % respektive 40 % när läkemedlet gavs

tillsammans med amprenavir. AUC och C

för amprenavir var oförändrade. Ingen dosjustering för

något av preparaten är nödvändig när zidovudin ges i kombination med amprenavir.

Lamivudin

: AUC och C

för lamivudin respektive amprenavir var oförändrade när de båda

läkemedlen gavs tillsammans. Ingen dosjustering är nödvändig för något av preparaten när lamivudin

administreras i kombination med amprenavir.

Abacavir: AUC, C

och C

för abacavir var oförändrade när läkemedlet gavs tillsammans med

amprenavir. AUC, C

och C

för amprenavir ökade med 29 %, 27 % respektive 47 %. Ingen

dosjustering är nödvändig för något av preparaten när abacavir administreras i kombination med

amprenavir.

Didanosin: ingen farmakokinetikstudie har utförts där Agenerase har kombinerats med didanosin. På

grund av att didanosin innehåller antacida rekommenderas dock att dosintagen för Agenerase och

didanosin är åtskilda med minst 1 timme (se Antacida nedan).

Icke-nukleosida omvänt transkriptashämmare (NNRTIs)

Efavirenz

: efavirenz har visats minska C

, AUC och C

min,ss

för amprenavir med ca 40 % hos vuxna.

När amprenavir kombineras med ritonavir är effekten av efavirenz kompenserad av den

farmakokinetiska boostereffekten av ritonavir. Därför behövs ingen dosjustering om efavirenz ges i

kombination med amprenavir (600 mg 2 gånger dagligen) och ritonavir (100 mg 2 gånger dagligen).

Vidare, om efavirenz ges i kombination med amprenavir och nelfinavir är ingen dosjustering

nödvändig för något av preparaten.

Behandling med efavirenz i kombination med amprenavir och saquinavir rekommenderas inte

eftersom detta leder till lägre serumkoncentrationer för båda proteashämmarna.

Ingen dosrekommendation kan ges till barn för kombinationer där amprenavir ges samtidigt med andra

proteashämmare och efavirenz. Sådana kombinationer bör undvikas hos patienter med nedsatt

leverfunktion.

Nevirapin

: Effekten av nevirapin på andra PIs och begränsad tillgång på data tyder på att nevirapin

kan minska serumkoncentrationen av amprenavir.

Delavirdin: AUC, C

och C

för delavirdin sänktes med 61 %, 47 % respektive 88 % när det

kombinerades med amprenavir. AUC, C

och C

för amprenavir ökade med 130 %, 40 %

respektive 125 %.

Dosrekommendation för samtidig administrering av amprenavir och delavirdin kan inte ges. Om dessa

läkemedel ges samtidigt skall försiktighet iakttas eftersom delavirdin kan bli mindre effektiv på grund

av minskade och potentiellt subterapeutiska plasmakoncentrationer.

Ingen dosrekommendation kan ges för

samtidig administrering av amprenavir och låga doser ritonavir

tillsammans med delavirdin. Om dessa läkemedel används samtidigt skall försiktighet iakttas och

noggrann klinisk och virologisk monitorering skall ske, eftersom det är svårt att förutse vilken effekt

kombinationen av amprenavir och ritonavir har på delavirdin.

Antibiotika/antimykotika

Rifabutin

: samtidig administrering av amprenavir och rifabutin resulterade i en ökning av AUC för

rifabutin med 193 % och en ökning av biverkningar relaterade till rifabutin. Ökningen av

plasmakoncentrationerna för rifabutin bedöms vara förorsakad av den hämning av rifabutins

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

metabolism via CYP3A4 som amprenavir åstadkommer. När det är kliniskt nödvändigt att ge rifabutin

samtidigt med Agenerase rekommenderas en dosreduktion av rifabutin till minst hälften av den

rekommenderade dosen. Det föreligger dock inga kliniska data till stöd för detta. När ritonavir ges

samtidigt kan koncentrationen av rifabutin öka kraftigt.

Klaritromycin

: AUC och C

för klaritromycin var oförändrade och C

minskade med 10 % när

läkemedlet gavs samtidigt med amprenavir. AUC, C

och C

för amprenavir ökade med 18 %,

39 % respektive 15 %. Ingen dosjustering behövs för något av preparaten när klaritromycin ges

tillsammans med amprenavir. När ritonavir ges samtidigt kan koncentrationen av klaritromycin öka.

Erytromycin

: ingen farmakokinetikstudie har utförts med Agenerase i kombination med erytromycin,

men det bedöms att plasmanivåerna för båda läkemedlen kan öka om de ges samtidigt.

Ketokonazol/Itrakonazol: AUC och C

för ketokonazol ökade med 44 % respektive 19 % vid

samtidig administrering med enbart amprenavir. AUC och C

för amprenavir ökade med 31 %

respektive minskade med 16 %. Koncentrationerna av itrakonazol förväntas öka på samma sätt som

för ketokonazol. Dosjustering behövs inte för något av preparaten när ketokonazol eller itrakonazol

ges tillsammans med amprenavir. Samtidig administrering av fosamprenavir 700 mg med ritonavir

100 mg två gånger dagligen och ketokonazol 200 mg en gång dagligen ökade C

för ketokonazol

med 25% och ökade AUC(0-

) till nivåer 2,69 gånger de som observeras vid administrering av

ketokonazol 200 mg en gång dagligen utan samtidig behandling med fosamprenavir med ritonavir.

, AUC och C

för amprenavir var oförändrade. Vid samtidig användning av Agenerase med

ritonavir rekommenderas inte höga doser (>200 mg/dag) av ketokonazol eller itrakonazol.

Andra möjliga interaktioner

Andra läkemedel, som listas nedan, inkluderande exempel på substrat för hämmare och inducerare av

CYP3A4, kan ge upphov till interaktioner när de ges tillsammans med Agenerase. Den kliniska

betydelsen av dessa möjliga interaktioner har inte undersökts och är därför inte känd. När dessa

läkemedel administreras tillsammans med Agenerase bör patienterna därför följas med avseende på

toxiska reaktioner relaterade till dessa läkemedel.

Antacida

: baserat på data för andra proteashämmare rekommenderas att intag av antacida inte sker

samtidigt med Agenerase då dess absorption därmed skulle kunna försämras. Det rekommenderas att

antacida och Agenerase administreras med minst en timmes mellanrum.

Medel mot epilepsi

: Samtidig användning av enzyminducerande medel mot epilepsi (fenytoin,

fenobarbital, karbamazepin) och amprenavir kan leda till minskad plasmakoncentration av amprenavir.

Dessa kombinationer skall användas med försiktighet och terapeutisk monitorering av

serumkoncentrationen rekommenderas (se avsnitt 4.4).

Kalciumantagonister

: amprenavir kan leda till ökade serumkoncentrationer av kalciumantagonister

som amlodipin,, diltiazem, felodipin, isradipin, nikardipin, nifedipin, nimodipin, ,nisoldipin och

verapamil vilket möjligen kan resultera i ökad effekt och ökad risk för biverkningar av dessa

läkemedel.

Medel vid erektil dysfunktion

:

baserat på data för andra proteashämmare bör försiktighet iakttas när

PDE5- inhibitorer (t ex sildenafil och vardenafil) förskrivs till patienter som behandlas med

Agenerase. Samtidig administrering med Agenerase kan leda till väsentligt förhöjda

plasmakoncentrationer av PDE5- inhibitorer och därmed relaterade biverkningar inkluderande

hypotension, synförändringar och priapism (se avsnitt 4.4)..

Flutikasonpropionat (interaktion med ritonavir):

I en klinisk studie där ritonavir 100 mg kapslar två

gånger dagligen administrerades samtidigt med 50

g intranasalt flutikasonpropionat (4 gånger

dagligen) under sju dagar till friska försökspersoner, ökade plasmanivåerna för flutikasonpropionat

signifikant, medan nivåerna på det egna kortisolet sänktes med ungefär 86% (90% konfidensintervall

82 − 89%). Större effekter kan förväntas då flutikasonpropionat inhaleras. Systemeffekter av

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

kortikosteroider, inklusive Cushing's syndrom och binjurebarksuppression har rapporterats hos

patienter som fått ritonavir samtidigt med inhalerat eller intranasalt administrerat flutikasonpropionat;

detta kan också inträffa med andra kortikosteroider som metaboliseras via cytokrom P450 3A t.ex.

budesonid. Därför rekommenderas inte samtidig administrering av Agenerase tillsammans med

ritonavir och dessa glukokortikoider, såvida inte nyttan överväger riskerna för systemeffekter av

kortikosteroiderna (se avsnitt 4.4). En dosreducering av glukokortikoiden skall övervägas med

noggrann övervakning av lokal- och systemeffekter eller byte till en glukokortikoid, vilken inte är ett

substrat för CYP3A4 (t.ex. beklometason). Dessutom, om utsättning av glukokortikoider skall ske, kan

det behöva ske successivt under en längre period. Hur plasmanivån av ritonavir påverkas av en hög

systemisk flutikasonexponering är ännu inte känt.

HMG-CoA reduktasinhibitorer:

HMG-CoA reduktasinhibitorer såsom lovastatin och simvastatin som

i hög grad är beroende av CYP3A4 för sin metabolism, förväntas ge markant högre

plasmakoncentrationer när de ges tillsammans med Agenerase. Eftersom ökade koncentrationer av

HMG-CoA reduktasinhibitorer kan orsaka myopati, inklusive rabdomyolys rekommenderas att dessa

läkemedel inte ges i kombination med Agenerase. Atorvastatin är mindre beroende av CYP3A4 för sin

metabolism. Vid användning tillsammans med Agenerase skall lägsta möjliga dos atorvastatin ges.

Metabolismen av pravastatin och fluvastatin är inte beroende av CYP3A4 och interaktioner förväntas

inte med PIs. Om behandling med en HMG-CoA reduktasinhibitor är indikerad rekommenderas

pravastatin eller fluvastatin.

Immunosuppressiva medel:

Frekvent monitorering av koncentrationerna av immunosuppressiva medel

rekommenderas tills nivåerna har stabiliserats, eftersom plasmakoncentrationen för ciklosporin,

rapamycin och takrolimus kan öka vid samtidig användning med amprenavir.

Midazolam

: Midazolam metaboliseras i stor utsträckning av CYP3A4. Administrering tillsammans

med Agenerase med eller utan ritonavir kan orsaka kraftig ökning av koncentrationen av denna

benzodiazepin. Interaktionsstudier med administrering av Agenerase tillsammans med

benzodiazepiner har inte utförts. Baserat på data från andra CYP3A4-hämmare förväntas

plasmakoncentrationerna av midazolam vara signifikant högre när midazolam ges peroralt. Agenerase

skall därför inte ges tillsammans med peroralt administrerat midazolam (se avsnitt 4.3), och

försiktighet bör iakttas då Agenerase och parenteralt midazolam administreras tillsammans. Data från

samtidig användning av parenteralt midazolam med andra proteashämmare antyder en möjlig ökning

på 3-4 gånger av plasmanivåerna av midazolam. Om Ageneras med eller utan ritonavir administreras

tillsammans med parenteralt midazolam skall detta göras inom intensivvården eller motsvarande där

noggrann klinisk monitorering och lämplig medicinsk övervakning garanteras om andningsdepression

och/eller förlängd sedation inträffar. Dosjustering av midazolam skall övervägas, speciellt om mer än

en singeldos av midazolam administreras.

Metadon och opiatderivat

: samtidig administrering av metadon och amprenavir resulterade i minskat

och AUC för den aktiva metadonenantiomeren (R) med 25 % respektive 13 %, medan C

, AUC

och C

för den inaktiva metadonenantiomeren (S) minskade med 48 %, 40 % respektive 23 %.

Patienten skall därför följas upp med avseende på opiatabstinenssymtom vid samtidig behandling med

amprenavir och metadon, i synnerhet om ritonavir i lågdos också ges.

Vid jämförelse med en icke-matchad historisk kontrollgrupp medförde samtidig tillförsel av metadon

och amprenavir en sänkning av AUC, C

och C

för amprenavir i serum på 30 %, 27 % respektive

25 %.

Med tanke på den begränsade tillförlitligheten av icke-matchade historiska kontroller kan för

närvarande inga rekommendationer ges beträffande dosjustering av amprenavir vid samtidig

behandling med metadon.

Orala antikoagulantia:

Utökad kontroll av International Normalised Ratio rekommenderas, då

Agenerase ges tillsammans med warfarin eller andra orala antikoagulantia, beroende på en möjlig

minskning eller ökning av den antitrombotiska effekten (se avsnitt 4.4).

Steroider

:

östrogener och progesteroner kan interagera med amprenavir. Den information som för

närvarande finns tillgänglig är dock inte tillräcklig för att avgöra på vilket sätt. Samtidigt intag av

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

0,035 mg etinylestradiol plus 1,0 mg noretisteron resulterade i en minskning av amprenavir AUC och

med 22 % respektive 20 % medan C

förblev oförändrat. C

för etinylestradiol ökade med 32

% medan AUC och C

för noretisteron ökade med 18 % respektive 45 %. Till kvinnor i fertil ålder

rekommenderas andra metoder för graviditetsprevention än p-piller. När ritonavir ges samtidigt kan

inte effekten på koncentrationen av hormonella antikonceptionsmedel förutses, därför rekommenderas

också alternativa metoder för antikonception.

Tricykliska antidepressiva

:

noggrann monitorering av effekt och biverkningar av tricykliska

antidepressiva rekommenderas när de (t ex desipramin och nortriptylin) ges tillsammans med

Agenerase (se avsnitt 4.4).

Paroxetin

paroxetins plasmakoncentrationer kan minskas signifikant när

det ges tillsammans med amprenavir och ritonavir. Mekanismen för denna interaktion är okänd.

Baserat på en tidigare jämförelse påverkades inte amprenavirs farmakokinetiska parametrar av

paroxetin. Om paroxetin ska administreras samtidigt med Agenerase och ritonavir rekommenderas

därför en dostitrering av paroxetin, baserad på en klinisk bedömning av det antidepressiva svaret.

Dessutom bör patienter med stabil paroxetindos som påbörjar behandling med Agenerase och ritonavir

kontrolleras avseende antidepressivt svar.

Andra substanser

: amprenavir kan öka plasmakoncentrationerna av andra läkemedel. Detta gäller

exempelvis klozapin, karbamazepin, cimetidin, dapson och loratadin.

Vissa substanser (t ex lidokain (systemiskt administrerat) och halofantrin) kan orsaka allvarliga

biverkningar om de ges tillsammans med Agenerase. Samtidig användning rekommenderas inte (se

avsnitt 4.4).

4.6

Graviditet och amning

Graviditet:

Det finns inte tillräckligt med data från använding av amprenavir under graviditet. Studier

på djur har visat på reproduktivitetstoxicitet

(se avsnitt

5.3). Den potentiella risken för människa är

inte känd.

Behandling med detta läkemedel under graviditet bör endast ske efter noggrant övervägande av den

möjliga nyttan jämfört med de möjliga riskerna för fostret

Amning:

amprenavir-relaterad substans återfanns i mjölk hos lakterande råttor men det är inte känt om

amprenavir utsöndras i human bröstmjölk. En reproduktionsstudie på dräktiga råttor som erhöll

läkemedlet från tiden för uterusimplantation fram till och med laktationsperioden, visade en

långsammare ökning av kroppsvikten hos avkomman under digivningsperioden. I denna studie var den

systemiska exponeringen hos moderdjuren i samma nivå som den man ser hos människa vid

rekommenderad dosering. Den efterföljande utvecklingen hos avkomman, inkluderande dess fertilitet

och reproduktionsförmåga, visade inte någon påverkan till följd av moderdjurens intag av amprenavir.

Därför rekommenderas att mödrar som erhåller Agenerase avstår från att amma. Dessutom

rekommenderas att hivinfekterade kvinnor inte ammar sina barn för att undvika överföring av HIV.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts rörande förmågan att köra bil eller sköta maskiner (se avsnitt 4.8).

4.8

Biverkningar

Säkerheten vid behandling med Agenerase har studerats i kontrollerade kliniska studier på vuxna och

barn från 4 års ålder. I dessa studier har läkemedlet kombinerats med andra antiretrovirala substanser.

Biverkningar som anses relaterade till användningen av amprenavir är symtom från magtarmkanalen,

hudutslag och oral/perioral parestesi. Flertalet oönskade effekter som uppträtt under behandling med

Agenerase har varit av lindrig till måttlig svårighetsgrad, uppträtt tidigt under behandlingen och sällan

lett till att behandlingen behövts avbrytas. För många av dessa oönskade händelser är det svårt att

avgöra om de är relaterade till Agenerase, till något annat läkemedel som används samtidigt för

hivinfektionen eller till hivsjukdomen i sig.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Den biverkningsprofil som ses hos barn är likartad den man ser hos vuxna.

Biverkningar är listade nedan enligt MedDRA-databasens klassificering av organsystem och efter

frekvens. Följande frekvensintervall används:

Mycket vanliga

≥1/10

Vanliga

≥1/100 och <1/10

Mindre vanliga

≥1/1000 och <1/100

Sällsynta

≥1/10 000 och <1/1000

Frekvensintervallen för nedanstående biverkningar har baserats på data från kliniska prövningar och

efter marknadsgodkännande.

De flesta av biverkningarna nedan kommer från två kliniska prövningar (PROAB3001, PROAB3006)

med PI-naiva patienter som fick Agenerase 1200 mg två gånger dagligen. Biverkningar (grad 2-4) som

av prövarna rapporterades ha samband med prövningsläkemedlet och som inträffade hos >1% av

patienterna är medtagna liksom onormala laboratorievärden (grad 3-4) som uppkommit under

behandlingen. Notera att bakgrundsvärden i jämförelsegrupperna inte tagits med i beräkningen.

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga:

Hyperkolesterolemi

Vanliga:

Förhöjda triglycerider, förhöjt amylas, onormal fettfördelning

Mindre vanliga:

Hyperglykemi

Förhöjda triglycerider, förhöjt amylas och hyperglykemi (grad 3-4) rapporterades huvudsakligen hos

patienter med onormala ingångsvärden.

Förhöjningen av kolesterol var av grad 3-4.

Antiretroviral kombinationsbehandling har associerats med omfördelning av kroppsfett (lipodystrofi)

hos hivpatienter, inkluderande minskning av perifert och facialt subkutant fett, ökning av

intraabdominellt och visceralt fett, brösthypertrofi och dorsocervikal fettackumulering (“buffalo

hump”).

Symtom på onormal omfördelning av kroppsfett var ovanligt med amprenavir i PROAB3001. Bara ett

fall (”buffalo hump”) rapporterades bland 113 (<1%) antiretroviralt naiva personer som behandlades

med amprenavir i kombination med lamivudin/zidovudin under i medeltal 36 veckor. I studien

PROAB3006 rapporterades sju fall (3%) bland 245 NRTI-erfarna personer som behandlades med

amprenavir och 27 (11%) av 241 personer som behandlades med indinavir, i kombination med olika

NRTIs under i medeltal 56 veckor (p<0,001).

Antiretroviral kombinationsbehandling har associerats med metabola störningar såsom

hypertriglyceridemi, hyperkolesterolemi, insulinresistens, hyperglykemi och hyperlaktatemi (se avsnitt

4.4).

Psykiska störningar

Vanliga:

Förändrat stämningsläge, depressiva besvär

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga:

Huvudvärk

Vanliga:

Oral/perioral parestesi, tremor, sömnstörningar

Magtarmkanalen

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Mycket vanliga:

Diarré, illamående, flatulens, kräkningar

Vanliga:

Buksmärtor, bukbesvär, dyspeptiska besvär, lös avföring

Lever och gallvägar

Vanliga:

Förhöjda transaminaser

Mindre vanliga:

Hyperbilirubinemi

Förhöjda transaminaser och hyperbilirubinemi (grad 3-4) rapporerades framför allt hos patienter med

onormala ingångsvärden. Nästan alla personer med onormala leverfunktionsvärden var samtidigt

infekterade med hepatit B eller C virus.

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga:

Utslag

Mindre vanliga:

Angioödem

Sällsynta:

Stevens-Johnsons syndrom

Hudtslagen var oftast milda till måttliga, erytematösa eller makulopapulösa huderuptioner, med eller

utan klåda. Vanligtvis uppträdde de under den andra behandlingsveckan och läkte spontant inom två

veckor under fortsatt behandling med amprenavir. En högre frekvens av hudutslag rapporterades hos

patienter som behandlades med amprenavir i kombination med efavirenz. Allvarliga eller livshotande

hudreaktioner har också inträffat hos patienter som behandlats amprenavir (se avsnitt 4.4).

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Förhöjda värden av CK, myalgi, myosit och sällsynta fall av rabdomyolys har rapporterats under

behandling med proteashämmare, särskilt i kombination med nukleosidanaloger.

Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden HIV-

sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av

detta är okänd (se avsnitt 4.4).

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga:

Trötthet

Hos hivinfekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral

kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande

opportunistiska infektioner uppstå (se avsnitt 4.4).

Hos PI-erfarna patienter som fick Agenerase kapslar 600 mg två gånger dagligen och låga doser

ritonavir, 100 mg två gånger dagligen, var arten och frekvensen av biverkningar (grad 2-4) och

avvikelser i laboratorievärden (grad 3/4) samma som de som observerats med enbart Agenerase, med

undantag av förhöjda värden av trigycerider och förhöjda CPK-nivåer vilket var mycket vanligt hos

patienter som fick Agenerase och låga doser ritonavir.

4.9

Överdosering

Det finns begränsade data rörande överdosering med Agenerase. Om överdosering inträffar ska

patienten övervakas avseende tecken på toxicitet (se avsnitt 4.8) och symtomatisk terapi ges vid

behov. Eftersom amprenavir har en hög proteinbindning, är det osannolikt att man kan reducera

plasmahalterna genom dialys.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp; proteashämmare, ATC kod: J05A E05

Verkningsmekanism

Amprenavir är en kompetitiv hämmare av HIV-1-proteas. Amprenavir binds till den aktiva strukturen

(active site) i HIV-1-proteas och förhindrar bildning av virala gag och gag-pol

polyproteinprekursorer. Detta resulterar i bildande av omogna, icke-smittsamma viruspartiklar. Den

antivirala aktiviteten

in vitro

beror på spårnivåer av amprenavir.

Antiviral aktivitet

in vitro

Den antivirala aktiviteten

av amprenavir

in vitro

utvärderades mot HIV-1 IIIB hos både akut och

kroniskt infekterade cellinjer av lymfoblaster (MT-4, CEM-CCRF, H9) och perifera blodlymfocyter.

Koncentrationen av amprenavir för 50 %-ig hämning (IC

) varierade från 0,012 till 0,08

M hos akut

infekterade celler och var 0,41

M hos kroniskt infekterade celler (1

M = 0,50 mikrogram/ml).

Förhållandet mellan

in vitro

anti-HIV-1-aktivitet för amprenavir och hämning av HIV-1-replikation

hos människa har inte fastställts.

Resistens

In vitro

HIV-1-isolat med minskad känslighet för amprenavir har selekterats under ”

in vitro

serial passage

experiments”

.

Minskad känslighet för amprenavir har associerats med virus som utvecklat I50V- eller

I84V- eller V32I+I47V- eller I54M-mutationer.

In vivo

a) ART-naiva eller PI-naiva patienter

(Observera att Agenerase inte är godkänt för behandling av ART-naiva eller PI-naiva patienter)

Olika behandlingsregimer har utvärderats i utvecklingsprogrammen för amprenavir/fosamprenavir

med och utan samtidig administrering av ritonavir. Analys av prover från patienter med virologisk

svikt från dessa behandlingsregimer definierade fyra huvudsakliga resistensvägar: V32I+I47V, I50V,

I54L/M och I84V. Ytterligare observerade mutationer som kan bidra till resistens är: L10V/F/R, I13V,

K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V och I93L.

När ART-naiva patienter behandlades med de nuvarande godkända doseringarna av

fosamprenavir/ritonavir observerades de beskrivna mutationerna mindre ofta, såsom är fallet för andra

ritonavir-boostrade PI-regimer. Av de 434 ART-naiva patienter som behandlades med fosamprenavir

700 mg/ritonavir 100 mg två gånger dagligen i studien ESS100732 utvecklade 16 patienter virologisk

svikt vid vecka 48, 14 isolat blev genotypade. Tre av de 14 isolaten hade proteasresistensmutationer.

En resistensmutation observerades i vart och ett av de 3 isolaten: K20K/R, I54I/L respektive I93I/L.

Genotypanalys av isolaten från 13 av 14 pediatriska patienter med virologisk svikt bland de 59

PI-naiva patienterna som inkluderats, visade resistensmönster liknande dem som sågs hos vuxna.

b) PI-erfarna patienter

Amprenavir

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

I studierna med tidigare PI-behandlade patienter, PRO30017 (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg

två gånger dagligen, i delstudierna A och B med 80 respektive 37 patienter), utvecklades följande

mutationer hos patienter med virologisk svikt: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q,

M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V,

I85V, L90M och I93L/M.

Fosamprenavir

I studierna med tidigare PI-behandlade patienter, APV30003 och uppföljningsstudie APV3005

(fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg två gånger dagligen: n=107, utvecklades följande

mutationer hos patienter som utvecklat virologisk svikt under de 96 veckorna: L10F/I, L24I, V32I,

L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V, och L90M.

I pediatriska studierna APV20003 och APV29005 behandlades 67 PI-erfarna patienter med

fosamprenavir/ritonavir och av de 22 genotypade isolaten som uppvisat virologisk svikt fann man nio

patienter med proteasmutationer som uppkommit av behandlingen. Mutationsprofilerna var liknande

dem som beskrivs för PI-erfarna vuxna som behandlats med fosamprenavir/ritonavir.

Analyser baserade på genotypisk resistenstestning

System för tolkning av genotyp kan användas för att uppskatta aktiviteten av amprenavir / ritonavir

eller fosamprenavir / ritonavir hos individer med PI-resistenta isolat. Den nuvarande (juli 2006) ANRS

AC-11 algoritmen för fosamprenavir / ritonavir definierar resistans som närvaro av mutationerna

V32I+I47A/V, eller I50V, eller minst fyra mutationer bland följande: L10F/I/V, L33F, M36I,

I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V och L90M och är associerad med ökad fenotypisk

resistens mot fosamprenavir med ritonavir liksom reducerad sannolikhet för virologiskt svar

(resistens). För att kunna dra slutsatser beträffande relevansen av specifika mutationer eller

mutationsmönster krävs ytterligare data. Rekommendationen är att alltid konsultera aktuella

tolkningssystem för utvärdering av resultat från resistenstester.

Analyser baserade på fenotypisk resistenstestning

Kliniskt validerade system för tolkning av fenotyp kan användas tillsammans med genotypdata för att

uppskatta aktiviteten av amprenavir/ritonavir eller fosamprenavir/ritonavir hos patienter med PI-

resistenta isolat. Diagnostikföretag för resistenstestning har utvecklat kliniska fenotypiska gränsvärden

för FPV/RTV som kan användas för att tolka resultat av resistenstester.

Korsresistens

HIV-1-isolat med minskad känslighet för amprenavir har selekterats under ”

in vitro

serial passage

experiments”

.

Reducerad känslighet för amprenavir var associerat med virus som hade utvecklat

mutationerna I50V eller I84V eller V32I+I47V eller I54M. Vart och ett av dessa fyra genetiska

mönster, associerade med minskad känslighet för amprenavir, leder till viss korsresistens mot

ritonavir. Känslighet för indinavir, nelfinavir och saquinavir kvarstår dock i allmänhet. Det finns för

närvarande data på korsresistens mellan amprenavir och andra proteashämmare för alla de 4

resistensmönstren för fosamprenavir, endera ensamma eller i kombination med andra mutationer.

Baserat på data från 25 antiviralt naiva patienter som inte svarade på behandling som innehöll

fosamprenavir (en av dem visade vid baseline resistens mot lopinavir och saquinavir och en annan mot

tipranavir) framkallar resistensmönstren som är associerade med amprenavir en begränsad

korsresistens mot atazanavir/ritonavir (tre av 25 isolat), darunavir/ritonavir (fyra av 25 isolat),

indinavir/ritonavir (en av 25 isolat), lopinavir/ritonavir (tre av 24 isolat), saquinavir (tre av 24 isolat)

och tipranavir/ritonavir (fyra av 24 isolat Omvänt bibehåller amprenavir aktivitet mot några isolat med

resistens mot andra PIs, och denna bibehållna aktivitet torde bero på antal och typ av

proteasresistensmutationer som finns i isolaten.

Antalet nyckelmutationer som medför resistens mot proteashämmare ökar markant ju längre tid en

sviktande PI-innehållande behandlingsregim fortgår. Ett tidigt avbrytande av en sviktande behandling

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

rekommenderas för att begränsa antalet mutationer. Dessa kan vara förödande för nästkommande

behandling.

Det är osannolikt med korsresistens mellan amprenavir och hämmare av omvänt transkriptas (RT)

uppträder, eftersom målenzymerna är olika.

Agenerase rekommenderas inte som monoterapi, eftersom snabb resistensutveckling då förväntas.

Klinisk erfarenhet:

PI-erfarna vuxna, boostrad Agenerase kapslar

Agenerase har visats vara effektivt i kombination med ritonavir 100 mg två gånger dagligen baserat på

studie PRO30017, en randomiserad öppen studie, i vilken PI-erfarna vuxna med behandlingssvikt

(virustal

1000 kopior/ml) antingen fick Agenerase (600 mg två gånger dagligen) i kombination med

ritonavir (100 mg två gånger dagligen) och nukleosidanaloger (NRTI) eller en standardbehandling

”standard of care” (SOC) PI, huvudsakligen boostrad med lågdos RTV.

Etthundrasextiotre (163) patienter med virus känsliga för Agenerase, behandlade med åtminstone en

annan PI och åtminstone en NRTI inkluderades i PRO30017 substudie A. Den primära analysen

utvärderade likvärdigheten av APV/r mot SOC PI-gruppen med hänsyn till den genomsnittliga

tidsrelaterade förändringen från utgångsvärdet (AAUCMB) av virustal i plasma (HIV-1 RNA) i vecka

16 med en likvärdighetsmarginal

på 0,4 log

kopior/ml.

Resultat vecka 16

Amprenavir / ritonavir

(n = 80)

SOC PI (n = 83):

Indinavir / RTV (29%)

Lopinavir / RTV (36%)

Saquinavir / RTV(20%)

Behandlingsskillnad

Karakteristika vid

studiestart

Median HIV-1 RNA

(log

kopior/ml)

(range)

4,11 (2,51–5,97)

4,10 (2,34–6,07)

Median CD4

(celler/ml) (range)

265 (8–837)

322 (36–955)

Tidigare antal PI

[n (%)]

27 (34)

18 (23)

35 (44)

25 (30)

29 (35)

29 (35)

Antal primära PI

mutatationer,

medelvärde

1,0 (range 0-2)

1,0 (range 0-2)

Tidigare antal NRTI

[n (%)]

49 (61)

40 (48)

Resultat

Plasma HIV-1 RNA

AAUCMB

(log

kopior/ml)

medelvärde

1,315

1,343

0,043

0,250, 0,335)

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Plasma HIV-1 RNA

under 400 kopior /ml

21, 9)

Intent To Treat (Exponerade) Population: Observerad analys

Medelvärde stratifierad skillnad

95% konfidensintervall

Primära mutationer definierades enligt IAS USA vid tidunkten för originalanalysen

2002 D30N, M46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/S, I84V, L90M.

Barn som tidigare genomgått omfattande behandling, ej boostrad Agenerase

Ej boostrad Agenerase har visats vara effektivt baserat på två kliniska studier som omfattade 288

hivinfekterade barn mellam 2-18 år, varav 152 var PI-erfarna. I studierna utvärderades Agenerase oral

lösning och kapslar i doserna 15 mg/kg tre gånger dagligen, 20 mg/kg tre gånger dagligen, 20 mg/kg

två gånger dagligen och 22,5 mg/kg två gånger dagligen, majoriteten fick dock 20 mg/kg två gånger

dagligen. De som var minst 13 år och vägde minst 50 kg fick 1200 mg Agenerase två gånger dagligen.

Låg dos ritonavir gavs inte samtidigt och majoriteten av de PI-erfarna individerna hade tidigare

behandlats med åtminstone en (78%) eller två (42%) av de NRTIs som gavs tillsammans med

Agenerase. Vecka 48 hade ca 25% av patienterna HIV-1 RNA<10 000 kopior/ml i plasma och 9%

<400 kopior/ml med en medianändring från baslinjevärdet av CD4+-celler på 26 celler/mm

(n=74).

Baserat på dessa data skall den förväntade fördelen av ej boostrad Agenerase noggrant övervägas när

behandlingen av PI-erfarna barn skall optimeras.

Effektdata av boostrad Agenerase hos barn saknas.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption:

amprenavir absorberas snabbt och väl efter peroral administrering. På grund av att det

saknas en godtagbar intravenös beredning för användning hos människa är den exakta

biotillgängligheten inte känd. Cirka 90 % av en oralt given dos radioaktivt märkt amprenavir kunde

återfinnas i urinen eller avföringen primärt som metaboliserat amprenavir. Efter peroral administrering

är den genomsnittliga tiden till maximal serumkoncentration (t

) av amprenavir 1-2 timmar för

kapslarna och cirka 0,5-1 timme för den orala lösningen. En andra toppkoncentration i serum kan ses

efter 10-12 timmar och kan vara tecken på antingen fördröjd absorption eller recirkulation i det

enterohepatiska kretsloppet.

Vid terapeutiska doser (1200 mg två gånger dagligen) är den genomsnittliga maximala

koncentrationen vid ”steady-state” (C

max,ss

) för amprenavir givet i kapslar 5,36 mikrog/ml (0,92-9,81)

och minimum ”steady-state” koncentration C

min,ss

är 0,28 mikrog/ml (0,12-0,51). Det genomsnittliga

AUC över ett dosintervall på 12 timmar är 18,46 mikrog

tim/ml (3,02-32,95). Kapslarna med 50 mg

respektive 150 mg amprenavir har visats vara bioekvivalenta vid samma totaldos. Biotillgängligheten

för den orala lösningen är lägre än för kapslarna med AUC och C

ca 14 % respektive 19 % lägre (se

avsnitt 4.2).

AUC och C

för amprenavir ökade med 64% respektive 508% och C

minskade med 30% när

ritonavir (100 mg två gånger dagligen) gavs tillsammans med amprenavir (600 mg två gånger

dagligen) jämfört med värden som uppnåtts efter dosering två gånger dagligen med 1200 mg

amprenavir.

Administrering av amprenavir tillsammans med föda resulterade visserligen i en reduktion av AUC på

25 % men hade ingen effekt på serumkoncentrationen av amprenavir 12 timmar efter dosintaget (C

Fastän födan påverkar såväl graden som hastigheten av absorptionen, påverkades inte

dalkoncentrationen (C

min,ss

) vid “steady-state”.

Distribution:

den skenbara distributionsvolymen är ca 430 l (6 l/kg vid en antagen kroppsvikt av 70

vilket antyder en stor distributionsvolym med fri penetration av amprenavir in i vävnader utanför

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

den systemiska cirkulationen. Koncentrationen amprenavir i cerebrospinalvätska är mindre än 1 % av

koncentrationen i plasma.

Från

in vitro

-studier har man beräknat proteinbindningsgraden för amprenavir till ca 90 %.

Amprenavir är huvudsakligen bundet till ’alfa

acid glycoprotein’ (AAG) men också till albumin.

Minskande koncentrationer av AAG har påvisats under antiretroviral behandling. Därvid minskar den

totala koncentrationen av aktivt läkemedel i plasma. Sannolikt förändras dock inte mängden obundet

amprenavir, vilket är den aktiva delen.

Emedan de absoluta koncentrationerna av fritt aktivt läkemedel

förblir konstanta fluktuerar under ett doseringsintervall vid ”steady-state” andelen fritt aktivt

läkemedel direkt med de totala koncentrationerna av aktivt läkemedel från C

max,ss

till C

min,ss

. Detta

resulterar i en fluktuerande skenbar distributionsvolym för ”totalt aktivt läkemedel” men

distributionsvolymen för fritt aktivt läkemedel varierar inte.

Kliniskt betydelsefulla interaktioner till följd av bortträngning från bindningsställen med läkemedel

som huvudsakligen binds till AAG, observeras i regel inte. Interaktioner mellan amprenavir och andra

läkemedel på grund av bortträngning från proteinbindningsställen är därför ytterst osannolika.

Metabolism:

amprenavir metaboliseras huvudsakligen av levern med mindre än 3 % utsöndrat

oförändrat i urinen. Den huvudsakliga metabolismvägen är via cytokrom P450 CYP3A4 enzymet.

Amprenavir är substrat till och hämmar CYP3A4. Därför måste medicinska produkter som inducerar,

hämmar eller utgör substrat till CYP3A4 användas med försiktighet när de tas samtidigt med

Agenerase (se avsnitt 4.3, 4.4 och 4.5).

Elimination:

halveringstiden i plasma för amprenavir varierar mellan 7,1 och 10,6 timmar.

Halveringstiden i plasma för amprenavir ökar när Agenerase kapslar ges tillsammans med ritonavir.

Vid upprepad peroral dosering (1200 mg två gånger dagligen) sker ingen nämnvärd ackumulering av

aktivt läkemedel. Den huvudsakliga vägen för elimination av amprenavir är via levermetabolism med

mindre än 3 % utsöndrat oförändrat i urinen. Ca 14 % av den administrerade dosen utsöndras i urinen

som metaboliter och oförändrat amprenavir och ca 75 % i feces.

Speciella patientgrupper:

Barn:

hos barn (4 år och äldre) har liknande farmakokinetiska data för amprenavir noterats som hos

vuxna. Doserna Agenerase 20 mg/kg två gånger dagligen och 15 mg/kg tre gånger dagligen gav

upphov till liknande plasmakoncentrationer som dem som erhålls hos vuxna med doseringen 1200 mg

två gånger dagligen. Den orala lösningen av amprenavir har 14 % lägre biotillgänglighet än kapslarna.

Agenerase kapslar och Agenerase oral lösning är därför inte direkt utbytbara på milligram till

milligrambasis.

Äldre:

amprenavirs farmakokinetik har inte studerats hos patienter äldre än 65 år.

Nedsatt njurfunktion:

patienter med nedsatt njurfunktion har inte studerats särskilt. Mindre än 3 % av

given dos amprenavir utsöndras oförändrad i urinen. Effekten av nedsatt njurfunktion på amprenavirs

elimination bör därför vara minimal varför någon initial dosjustering inte bedöms nödvändig.

Njurclearance för ritonavir är också försumbar, effekten av nedsatt njurfunktion bör därför vara

minimal på amprenavirs och ritonavirs elimination.

Nedsatt leverfunktion:

hos patienter med måttlig till svår nedsättning av leverfunktionen är

amprenavirs farmakokinetik signifikant förändrad. AUC ökade nästan trefaldigt hos patienter med

måttlig nedsättning och fyrfaldigt hos patienter med kraftig nedsättning av leverfunktionen. Clearance

minskade också på ett sätt som motsvarade ökningen av AUC. Hos dessa patienter bör dosen därför

reduceras (se avsnitt 4.2). Denna dosering ger plasmanivåer av amprenavir jämförbara med de som

uppnås hos friska personer som får en dos av 1200 mg två gånger dagligen utan samtidigt intag av

ritonavir.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

I långtidsstudier av karcinogenicitet med amprenavir förekom benigna hepatocellulära adenom vid

hög dosering, (500 mg/kg/dag till möss respektive 750 mg/kg/dag till råttor av hankön). Exponeringen

vid dessa dosnivåer motsvarar 2 x (möss) eller 3,8 x (råtta) den kliniska exponeringen vid behandling

med enbart 1200 mg amprenavir 2 gånger/dag. Förändrade hepatocellulära foci sågs hos möss av

hankön vid doser om 275 och 500 mg/kg/dag (åtminstone 2 gånger högre än den kliniska

exponeringen).

En högre incidens av hepatocellulära karcinom sågs hos mushannar i alla grupper som behandlades

med amprenavir. Denna ökning var emellertid inte statistiskt signifikant med lämpliga test och ansågs

inte vara relaterad till administreringen av amprenavir. Den bakomliggande mekanismen av de

hepatocellulära adenom och karcinom som sågs i dessa studier har inte klarlagts och betydelsen av de

observerade effekterna för människa är inte känd. Det finns emellertid vissa belägg från

exponeringdata på människa, både från kliniska prövningar och från användning efter godkännande,

som tyder på att dessa fynd är av klinisk signifikans.

Amprenavir var inte mutagent eller gentoxiskt i olika

in vitro

eller

in vivo

gentoxicitetstester,

inkluderande ”bacterial reverse mutation”(Ames test), muslymfomtest, mikrokärntest på råtta och ett

test på kromosomaberration utfört på humana lymfocyter.

I toxikologiska studier utförda på vuxna djur var de kliniskt betydelsefulla fynden huvudsakligen

begränsade till störningar av lever- och magtarmfunktionen. Levertoxiciteten bestod av ökningar av

leverenzymer, ökad levervikt samt mikroskopiska fynd inkluderande hepatocytnekros. Denna

levertoxicitet kan man upptäcka vid kliniskt bruk genom att regelbundet mäta ASAT, ALAT och

alkaliska fosfataser. Levertoxicitet av betydelse har man dock inte observerat hos patienter som

behandlats med Agenerase i kliniska studier vare sig under eller efter avslutad behandling.

Amprenavir påverkade inte fertiliteten.

Ingen lokal toxicitet eller sensibiliserande potential kunde påvisas i djurstudier, förutom viss lokal

irritation vid administrering i ögat på kanin.

Toxicitetsstudier på unga djur behandlade från fyra dagars ålder visade en hög mortalitet hos både

djuren i kontrollgruppen och hos dem som erhöll amprenavir. Dessa resultat antyder att unga djur

saknar fullt utvecklade metabolismvägar som gör det möjligt för dem att utsöndra amprenavir eller

andra kritiska komponenter i beredningen (t.ex. propylenglykol, PEG 400). Risken för anafylaktiska

reaktioner till följd av PEG 400 kan heller inte uteslutas. Effekt och säkerhet av amprenavir hos barn

yngre än 4 år har ännu inte visats i kliniska studier.

Inga större effekter noterades på den embryo-fetala utvecklingen när läkemedlet administrerades till

dräktiga möss, kaniner och råttor. Vid systemiska plasmaexponeringar betydligt under (kanin) eller

obetydligt över (råtta) dem som kan förväntas hos människa vid terapeutiska doser, sågs dock ett antal

mindre förändringar såsom tymusförlängning och mindre skelettförändringar vilka tyder på en

fördröjning av utvecklingen. En dosberoende ökning av placentavikten upptäcktes hos kanin och råtta

vilket kan peka på effekter på placentafunktionen. Fertila kvinnor som tar Agenerase rekommenderas

därför att tillämpa effektiva metoder för graviditetsprevention (t.ex. barriärmetoder).

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Kapselskalet:

gelatin, glycerol, d-sorbitol (E420) och ”sorbitanlösning”, titandioxid, röd färg för

kapseltryck

Kapselinnehåll:

d-alfa tokoferyl polyetylenglykol 1000 succinat (TPGS), makrogol 400,

propylenglykol

6.2

Inkompatibiliteter

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Ej relevant

6.3

Hållbarhet

3 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 30

Förpackningen förvaras väl tillsluten

6.5

Förpackningstyp och innehåll

En eller två vita plastburkar av HDPE som var och en innehåller 240 x 150 mg kapslar.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Glaxo Group Ltd

Glaxo Wellcome House

Berkeley Avenue

Greenford

Middlesex UB6 0NN

Storbritannien

8.

NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL

EU/1/00/148/002

EU/1/00/148/003

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 20 oktober 2000

Datum för förnyat godkännande: 17 november 2005

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på EMEAs hemsida

http://www.emea.europa.eu

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Agenerase 15 mg/ml oral lösning

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Agenerase oral lösning innehåller 15 mg/ml amprenavir.

Hjälpämnen:

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt

6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Oral lösning

Den orala lösningen är klar, gulaktig och har en smak av druva, tuggummi och pepparmint.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Agenerase oral lösning är i kombination med andra antiretrovirala läkemedel indicerat för behandling

av HIV-1-infekterade vuxna och barn från fyra års ålder med tidigare erfarenhet av proteashämmare.

Valet av amprenavir bör baseras på resultatet från en viral resistenstestning och på patientens tidigare

erhållna behandlingar (se avsnitt 5.1).

Fördelen med Agenerase oral lösning boostrad med ritonavir har inte påvisats varken hos PI-naiva

eller PI-erfarna patienter.

4.2

Dosering och administreringssätt

Behandlingen bör initieras av en läkare med erfarenhet av att behandla hivinfektioner.

Det är viktigt att varje patient är medveten om betydelsen av att i alla avseenden hålla sig till den

rekommenderade doseringen.

Agenerase administreras peroralt och kan tas oberoende av föda.

Agenerase finns också som kapslar. Den orala lösningen av amprenavir har 14 % lägre

biotillgänglighet än kapslarna; därför är Agenerase kapslar och Agenerase oral lösning inte direkt

utbytbara på milligram till milligram basis (se avsnitt 5.2).

Patienterna bör avsluta intaget av Agenerase oral lösning och i stället ta Agenerase kapslar så snart de

kan svälja kapslarna (se avsnitt 4.4).

Patienter från 4 års ålder som inte kan svälja kapslarna: Den rekommenderade dosen Agenerase oral

lösning är 17 mg (1,1 ml)/kg tre gånger dagligen i kombination med andra antiretrovirala läkemedel,

utan att överskrida den totala dygnsdosen av 2800 mg

Hos barn har farmakokinetiska interaktioner mellan amprenavir och låga doser ritonavir eller andra

proteashämmare (PIs) ännu inte utvärderats.Dessutom kan inga doseringsrekommendationer ges för

samtidig användning av Agenerase oral lösning och låga doser ritonavir. Användning av denna

kombination måste därför undvikas i denna patientgrupp.).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Barn yngre än 4 år: Agenerase oral lösning är kontraindicerad till barn yngre än 4 år (se avsnitt 4.3 och

5.3).

Äldre: amprenavirs farmakokinetik, effektivitet och säkerhet har inte studerats hos patienter över 65 år

(se avsnitt 5.2).

Nedsatt njurfunktion:

trots att dosjustering för amprenavir

inte anses nödvändig

,

är Agenerase oral

lösningen kontraindicerad till patienter med nedsatt njurfunktion. (se avsnitt 4.3).

Nedsatt leverfunktion: Agenerase oral lösning är kontraindicerad vid nedsatt leverfunktion eller

leversvikt (se avsnitt 4.3) (samt produktresumén för Agenerase kapslar).

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller något hjälpämne.

På grund av den potentiella risken för toxiska effekter från den stora mängden propylenglykol

(hjälpsubstans i lösningen) är Agenerase oral lösning kontraindicerad till barn yngre än 4 år, till

gravida, till patienter med nedsatt leverfunktion eller leversvikt och till patienter med njursvikt.

Agenerase oral lösning är också kontraindicerad vid samtidig behandling med disulfiram eller andra

medicinska produkter som hämmar alkoholmetabolismen (t.ex. metronidazol) och preparat som

innehåller alkohol (t.ex. ritonavir oral lösning) eller ytterligare propylenglykol (se avsnitt 4.4 och ,

5.1).

Agenerase får inte administreras samtidigt med läkemedel som har ett smalt terapeutiskt fönster och

som dessutom är substrat för cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Samtidig administrering med sådant

läkemedel kan ge upphov till kompetitiv hämning av dessa medels metabolism och leda till risk för

allvarliga och/eller livshotande biverkningar såsom hjärtarrytmier (t ex amiodaron, bepridil, kinidin,

terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid), andningsdepression och/eller förlängd sedation (t. ex.

peroralt triazolam och peroralt midazolam (för försiktighet med parenteralt administrerat midazolam,

se avsnitt 4.5) eller perifer vasospasm eller ischemi samt ischemi i andra vävnader inklusive cerebral

eller myokardiell ischemi (t.ex. ergotderivat).

Kombination av rifampicin och Agenerase tillsammans med lågdos ritonavir är kontraindicerad (se

avsnitt 4.5).

Naturläkemedel som innehåller johannesört

(Hypericum perforatum)

får inte användas under

behandling med amprenavir på grund av risken för sänkta plasmakoncentrationer och minskad klinisk

effekt av amprenavir (se avsnitt 4.5).

4.4

Varningar och försiktighet

Patienterna bör informeras om att varken Agenerase eller någon annan idag tillgänglig antiretroviral

behandling botar HIV och att opportunistiska infektioner och andra komplikationer till hivinfektionen

kan uppträda trots behandlingen. Idag tillgängliga antiretrovirala behandlingar, inklusive Agenerase,

har inte visats kunna eliminera risken för överföring av HIV genom sexuella kontakter eller via

blodsmitta. Lämpliga försiktighetsåtgärder skall även fortsättningsvis vidtagas.

Baserat på aktuella farmakodynamiska data bör amprenavir användas i kombination med åtminstone

två andra antiretrovirala medel. När amprenavir ges som monoterapi uppkommer snabbt resistenta

virus (se avsnitt 5.1).

Leversjukdom:

Den huvudsakliga metabolismvägen för amprenavir och propylenglykol (hjälpsubstans

i lösningen) är via levern. Agenerase oral lösning är kontraindicerad till patienter med nedsatt

leverfunktion eller leversvikt (se avsnitt 4.3).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Patienter som tar den orala lösningen av Agenerase, speciellt de med nedsatt njurfunktion eller de med

minskad förmåga att metabolisera propylenglykol (t.ex. personer av asiatiskt ursprung), bör följas med

tanke på möjliga biverkningar relaterade till det höga innehållet av propylenglykol (550 mg/ml) såsom

krampanfall, stupor, tackykardi, hyperosmolaritet, laktacidos, njurtoxicitet, och hemolys. Beträffande

patienter med njursvikt, nedsatt leverfunktion eller leversvikt, barn och gravida, se avsnitt 4.3.

Samtidig administrering av Agenerase oral lösning och disulfiram eller andra medicinska produkter

som reducerar alkoholmetabolismen (t.ex. metronidazol) eller preparat som innehåller alkohol (t.ex.

ritonavir oral lösning) eller ytterligare propylenglykol är kontraindicerat (se avsnitt 4.3 och 4.5).

Läkemedelsinteraktioner

Samtidig användning av Agenerase tillsammans med ritonavir och flutikason eller andra

glukokortikoider som metaboliseras via CYP3A4 rekommenderas inte såvida inte nyttan av

behandlingen uppväger riskerna för systemeffekter av kortikosteroider inklusive Cushing's syndrom

och binjurebarksuppression (se avsnitt 4.5).

HMG-CoA reduktasinhibitorerna lovastatin och simvastatin är i hög grad beroende av CYP3A4 för sin

metabolism, därför rekommenderas inte samtidig användning av Agenerase och simvastatin eller

lovastatin på grund av en ökad risk för myopati, inklusive rabdomyolys. Försiktighet måste också

iakttas om Ageneras används samtidigt som atorvastatin, som metaboliseras i något mindre grad av

CYP3A4. I detta fall bör en reducerad dos av atorvastatin övervägas. Om behandling med en HMG-

CoA reduktasinhibitor är indikerad rekommenderas pravastatin eller fluvastatin (se avsnitt 4.5).

För vissa medicinska produkter som kan ge upphov till allvarliga eller livshotande oönskade effekter

såsom karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, tricykliska antidepressiva, kinidin och warfarin

(effektmonitorering rekommenderas) finns metoder för att följa koncentrationen i blodet. Om detta

görs bör risken för säkerhetsproblem vid en samtidig användning kunna minimeras.

Samtidig användning av Agenerase och halofantrin eller lidokain (systemiskt) rekommenderas ej (se

avsnitt 4.5).

Antiepileptika (karbamazepin, fenobarbital, fenytoin) skall användas med försiktighet. Effekten av

Agenerase kan reduceras p.g.a. sänkt plasmakoncentration av amprenavir hos patienter som tar dessa

läkemedel samtidigt (se avsnitt 4.5).

Monitorering av koncentrationen av immunsuppressiva läkemedel (ciklosporin, takrolimus,

rapamycin) rekommenderas när Agenerase administreras samtidigt (se avsnitt 4.5).

Försiktighet skall iakttas när Agenerase används samtidigt som PDE5-inhibitorer (t ex sildenafil och

vardenafil) (se avsnitt 4.5).

Försiktighet rekommenderas när Agenerase används tillsammans med delavirdin (se avsnitt 4.5).

En minskning av rifabutindosen med minst 50 % rekommenderas vid samtidig administrering med

Agenerase (se avsnitt 4.5).

Effekten av hormonell antikonception kan modifieras till följd av metabolisk interaktion med

amprenavir, men det finns ännu otillräckligt med data för att kunna förutsäga på vilket sätt. Därför

rekommenderas fertila kvinnor att använda någon annan metod för antikonception (se avsnitt 4.5).

Samtidig tillförsel av amprenavir och metadon ger sänkta metadonkoncentrationer. Patienten skall

därför följas upp med avseende på opiatabstinenssymtom vid samtidig behandling med amprenavir

och metadon, i synnerhet om ritonavir i lågdos också ges. För närvarande kan inga rekommendationer

ges vad gäller dosjustering av amprenavir vid samtidig behandling med metadon.

Agenerase oral lösning innehåller vitamin E (46 IE/ml) varför ytterligare vitamin E tillägg inte

rekommenderas.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Agenerase oral lösning innehåller 1 mg kalium per ml. Detta bör tas i beaktande då läkemedlet

föreskrivs till patienter med nedsatt njurfunktion eller till patienter som ordinerats en kontrollerad

kaliumdiet.

Agenerase oral lösning innehåller även 4 mg natrium per ml. Detta bör tas i beaktande då läkemedlet

föreskrivs till patienter som ordinerats en kontrollerad natriumdiet.

Utslag/hudreaktioner

Flertalet patienter med lätta till måttliga utslag kan fortsätta att ta Agenerase. Lämpliga antihistaminer

(t.ex. cetirizin) kan minska klåda och påskynda läkningen av utslaget. Agenerase bör utsättas

permanent om utslaget är förenat med systemiska eller allergiska symtom eller involverar

slemhinnorna (se avsnitt 4.8).

Hyperglykemi

Debuterande diabetes mellitus, hyperglykemi eller exacerbationer av befintlig diabetes mellitus har

rapporterats hos patienter som erhåller antiretroviral terapi inkluderande PIs . Hos vissa av dessa

patienter var hyperglykemin uttalad och i några fall också förenad med ketoacidos. Många av

patienterna hade andra sjukdomar varav några krävde behandling med läkemedel som har

sammankopplats med utveckling av diabetes mellitus eller hyperglykemi. Kontroll av blodglukos bör

göras innan behandlingen med Agenerase påbörjas och med jämna mellanrum under behandlingen.

Lipodystrofi

Antiviral kombinationsbehandling har associerats med omfördelning av kroppsfett (lipodystrofi) hos

hivpatienter. Konsekvenserna på lång sikt av dessa förändringar är för närvarande inte kända. Kunskap

om mekanismen är ofullständig. Hypoteser finns om ett samband mellan visceral lipomatos och

proteashämmare samt lipoartrofi och nukleosidanaloger (NRTIs). En högre risk för lipodystrofi har

associerats med individuella faktorer som hög ålder samt med läkemedelsrelaterade faktorer som

längre behandlingstid med antiretrovirala medel och associerade metaboliska störningar. Klinisk

bedömning bör innefatta utvärdering av fysiska tecken på omfördelning av fett.

Lipidstegringar

Behandling med amprenavir har resulterat i stegringar av triglycerid- och kolesterolkoncentrationer.

Kontroll av triglycerider och kolesterol bör göras innan behandlingen med Agenerase påbörjas och

med jämna mellanrum under behandlingen, se avsnitt 4.8.

Lipidrubbningar ska behandlas på ett kliniskt lämpligt sätt (se avnitt 4.8).

Hemofilipatienter

Hos patienter med hemofili A eller B som behandlats med proteashämmare har tecken på ökad

blödningstendens såsom spontana hematom i huden och hemartros rapporterats. Hos vissa patienter

gavs ytterligare doser av faktor VIII. I mer än hälften av fallen kunde behandlingen med

proteashämmare fortgå eller återinsättas om den hade avbrutits. Ett orsakssamband har misstänkts,

men verkningsmekanismen har inte kunnat förklaras. Patienter med hemofili bör därför informeras om

att det kan föreligga en ökad risk för blödning.

Osteonekros

Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive kortikosteroid-användning,

alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindexa), så har fall av osteonekros

rapporteras, främst hos patienter med framskriden HIV-sjukdom och/eller långvarig exponering för

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienter ska rådas att söka läkare ifall de får ledvärk,

stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos hivinfekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral

kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion på asymtomatiska eller kvarvarande

opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska tillstånd eller förvärrande av symptom.

Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första veckorna eller månaderna efter insättande

av antiretroviral kombinationsterapi. Relevanta exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller

fokala mykobakteriella infektioner och Pneumocystis carinii pneumoni. Varje symptom på

inflammation skall utredas och behandling påbörjas vid behov.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Amprenavir metaboliseras primärt i levern av CYP3A4. Därför kan medicinska produkter som

antingen delar denna metabolismväg eller modifierar CYP3A4-aktiviteten förändra amprenavirs

farmakokinetik. På motsvarande sätt kan amprenavir också förändra farmakokinetiken för andra

medicinska produkter som delar denna metabolismväg.

Kombinationer som är kontra

indicerade (se avsnitt 4.3)

CYP3A4-substrat med smalt terapeutiskt fönster

Agenerase får inte ges samtidigt som läkemedel med smalt terapeutiskt fönster och innehåller aktiva

substanser som är substrat till cytokrom P450 3A4 (CYP3A4). Samtidig administrering kan leda till

kompetitiv hämning av metabolismen av dessa aktiva substanser, så att plasmanivåerna ökar och

allvarliga och/eller livshotande biverkningar kan uppstå, så som hjärtarytmi (t.ex. amiodaron,

astemizol, bepridil, cisaprid, pimozid, kinidin, terfenadin) eller perifer vasospasm eller ischemi (t.ex.

ergotamin, dihydroergotamin) (se avsnitt 4.3).

CYP2D6-substrat med smalt terapeutiskt fönster:

Agenerase med ritonavir får inte ges tillsammans med läkemedel som innehåller aktiva substanser som

i hög grad är beroende av CYP2D6 metabolism och för vilka förhöjda plasmakoncentrationer är

förknippade med allvarliga och/eller livshotande biverkningar. Bland dessa aktiva substanser finns

flekainid och propafenon (se avsnitt 4.3).

Rifampicin

Rifampicin är en stark CYP3A4-inducerare och har visats orsaka en minskning av AUC för

amprenavir med 82 %, vilket kan leda till virologisk svikt och resistensutveckling. I försök att

kompensera den minskade exponeringen genom att öka dosen av andra proteashämmare med ritonavir

har en hög frekvens av leverpåverkan observerats. Kombinationen av rifampicin och Agenerase

tillsammans med lågdos ritonavir är kontraindicerad (se avsnitt 4.3).

Preparat som innehåller extrakt från johannesört

(Hypericum perforatum)

Samtidigt intag av örtpreparat som innehåller johannesört

(Hypericum perforatum)

kan sänka

serumnivåerna av amprenavir, på grund av induktion av läkemedelsmetaboliserande enzymer.

Örtpreparat som innehåller johannesört ska därför inte användas samtidigt med Agenerase. För

patienter som redan tar johannesört bör koncentrationerna av amprenavir i serum kontrolleras och om

möjligt även virusnivåerna, och därefter bör intaget av johannesört avbrytas. Nivåerna av amprenavir

kan stiga då intaget av johannesört avbryts. Den inducerande effekten kan bestå under minst 2 veckor

efter avslutat intag av johannesört (se avsnitt 4.3).

Andra kombinationer

Notera att följande interaktionsdata har erhållits hos vuxna.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Antiretrovirala läkemedel

Proteashämmare (PIs)

Indinavir

:

AUC, C

och C

för indinavir minskade med 38 %, 27 % respektive 22 % när läkemedlet

gavs tillsammans med amprenavir. Den kliniska betydelsen av dessa förändringar är okänd. AUC, C

och C

för amprenavir ökade med 33 %, 25 % respektive 18 %. Ingen dosjustering är nödvändig för

något av preparaten när indinavir administreras i kombination med amprenavir.

Saquinavir

:

AUC, C

och C

för saquinavir minskade med 19 % och 48 % respektive ökade med

21 % när läkemedlet gavs tillsammans med amprenavir. Den kliniska betydelsen av dessa förändringar

är okänd. AUC, C

och C

för amprenavir minskade med 32 %, 14 % respektive 37 %. Ingen

dosjustering är nödvändig för något av preparaten när saquinavir administreras i kombination med

amprenavir.

Nelfinavir

:

AUC, C

och C

för nelfinavir ökade med 15 %, 14 % respektive 12 % när läkemedlet

gavs tillsammans med amprenavir. C

för amprenavir minskade med 14 % medan AUC och C

ökade med 9 % respektive 189 %. Ingen dosjustering är nödvändig för något av preparaten när

nelfinavir administreras i kombination med amprenavir (se även efavirenz nedan).

Ritonavir

: AUC och C

för amprenavir ökade med 64% respektive 508% och C

minskade med

30% när ritonavir (100 mg två gånger dagligen) gavs tillsammans med amprenavir kapslar (600 mg

två gånger dagligen) jämfört med värden som uppnåtts efter dosering två gånger dagligen med 1200

mg amprenavir kapslar I kliniska prövningar har amprenavir i dosen 600 mg två gånger dagligen i

kombination med ritonavir 100 mg två gånger dagligen använts och säkerhet och effektivitet av denna

dosering har fastställts. Agenerase oral lösning och ritonavir oral lösning bör inte ges samtidigt (se

avsnitt 4.3).

Lopinavir/ritonavir (Kaletra):

i en öppen, farmakokinetikstudie, på icke fastande personer, minskade

AUC, C

och C

för lopinavir med 38%, 28% respektive 52% när amprenavir (750 mg två gånger

dagligen) gavs i kombination med Kaletra (400 mg lopinavir + 100 mg ritonavir två gånger dagligen).

I samma studie ökade AUC, C

och C

för amprenavir med 72%, 12% respektive 483% vid

jämförelse med värden efter standarddosering med amprenavir (1200 mg två gånger dagligen).

-värdet för amprenavir i plasma som uppnåddes vid kombination av amprenavir (600 mg två

gånger dagligen) med Kaletra (400 mg lopinavir + 100 mg ritonavir två gånger dagligen) är ungefär

40-50% lägre än när amprenavir (600 mg två gånger dagligen) ges i kombination med ritonavir 100

mg två gånger dagligen. Tillägg av ytterligare ritonavir till en amprenavir plus Kaletra behandling

ökar C

-värdena för lopinavir, men inte C

-värdena för amprenavir. Doseringsrekommendationer

kan inte ges för samtidig behandling med amprenavir och Kaletra, men noggrann övervakning

rekommenderas eftersom säkerhet och effekt av kombinationen inte är känd.

Nukleosidanaloga omvänt transkriptashämmare (NRTIs)

Zidovudin

: AUC och C

för zidovudin ökade med 31 % respektive 40 % när läkemedlet gavs

tillsammans med amprenavir. AUC och C

för amprenavir var oförändrade. Ingen dosjustering för

något av preparaten är nödvändig när zidovudin ges i kombination med amprenavir.

Lamivudin

: AUC och C

för lamivudin respektive amprenavir var oförändrade när de båda

läkemedlen gavs tillsammans. Ingen dosjustering är nödvändig för något av preparaten när lamivudin

administreras i kombination med amprenavir.

Abacavir: AUC, C

och C

för abacavir var oförändrade när läkemedlet gavs tillsammans med

amprenavir. AUC, C

och C

för amprenavir ökade med 29 %, 27 % respektive 47 %. Ingen

dosjustering är nödvändig för något av preparaten när abacavir administreras i kombination med

amprenavir.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Didanosin: ingen farmakokinetikstudie har utförts där Agenerase har kombinerats med didanosin. På

grund av att didanosin innehåller antacida rekommenderas dock att dosintagen för Agenerase och

didanosin är åtskilda med minst 1 timme (se Antacida nedan).

Icke-nukleosida omvänt transkriptashämmare (NNRTsI)

Efavirenz

: efavirenz har visats minska C

, AUC och C

min,ss

för amprenavir med ca 40 % hos vuxna.

När amprenavir kombineras med ritonavir är effekten av efavirenz kompenserad av den

farmakokinetiska boostereffekten av ritonavir. Därför behövs ingen dosjustering om efavirenz ges i

kombination med amprenavir (600 mg 2 gånger dagligen) och ritonavir (100 mg 2 gånger dagligen).

Vidare, om efavirenz ges i kombination med amprenavir och nelfinavir är ingen dosjustering

nödvändig för något av preparaten.

Behandling med efavirenz i kombination med amprenavir och saquinavir rekommenderas inte

eftersom detta leder till lägre serumkoncentrationer för båda proteashämmarna.

Ingen dosrekommendation kan ges till barn för kombinationer där amprenavir ges samtidigt med andra

proteashämmare och efavirenz.

Nevirapin

: Effekten av nevirapin på andra PIs och begränsad tillgång på data tyder på att nevirapin

kan minska serumkoncentrationen av amprenavir.

Delavirdin

: AUC, C

och C

för delavirdin sänktes med 61 %, 47 % respektive 88 % när det

kombinerades med amprenavir. AUC, C

och C

för amprenavir ökade med 130 %, 40 %

respektive 125 %.

Dosrekommendation för samtidig administrering av amprenavir och delavirdin kan inte ges. Om dessa

läkemedel ges samtidigt skall försiktighet iakttas eftersom delavirdin kan bli mindre effektiv på grund

av minskade och potentiellt subterapeutiska plasmakoncentrationer.

Antibiotika/antimykotika

Rifabutin: samtidig administrering av amprenavir och rifabutin resulterade i en ökning av AUC för

rifabutin med 193 % och en ökning av biverkningar relaterade till rifabutin. Ökningen av

plasmakoncentrationerna för rifabutin bedöms vara förorsakad av den hämning av rifabutins

metabolism via CYP3A4 som amprenavir åstadkommer. När det är kliniskt nödvändigt att ge rifabutin

samtidigt med Agenerase rekommenderas en dosreduktion av rifabutin till minst hälften av den

rekommenderade dosen. Det föreligger dock inga kliniska data till stöd för detta.

Klaritromycin

: AUC och C

för klaritromycin var oförändrade och C

minskat med 10 % när

läkemedlet gavs samtidigt med amprenavir. AUC, C

och C

för amprenavir ökade med 18 %,

39 % respektive 15 %. Ingen dosjustering behövs för något av preparaten när klaritromycin ges

tillsammans med amprenavir.

Erytromycin

: ingen farmakokinetikstudie har utförts med Agenerase i kombination med erytromycin,

men det bedöms att plasmanivåerna för båda läkemedlen kan öka om de ges samtidigt.

Ketokonazol /Itrakonazol

: AUC och C

för ketokonazol ökade med 44 % respektive 19 % vid

samtidig administrering med amprenavir. AUC och C

för amprenavir ökade med 31 % respektive

minskade med 16 %. Koncentrationerna av itrakonazol förväntas öka på samma sätt som för

ketokonazol. Ingen dosjustering behövs för något av preparaten när ketokonazol eller itrakonazol ges

tillsammans med amprenavir.

Metronidazol

: Agenerase oral lösning är kontraindicerad till patienter som behandlas med

metronidazole (se avsnitt 4.3).

Andra möjliga interaktioner

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Andra läkemedel, som listas nedan, inkluderande exempel på substrat för hämmare och inducerare av

CYP3A4, kan ge upphov till interaktioner när de ges tillsammans med Agenerase. Den kliniska

betydelsen av dessa möjliga interaktioner har inte undersökts och är därför inte känd. När dessa

läkemedel administreras tillsammans med Agenerase bör patienterna därför följas med avseende på

toxiska reaktioner relaterade till dessa läkemedel.

Alkohol och hämmare av alkoholmetabolismen

: Agenerase oral lösning innehåller propylenglykol

(550 mg/ml) som primärt metaboliseras via alkoholdehydrogenas. Samtidigt intag av disulfiram eller

andra medicinska produkter som hämmar alkoholmetabolismen (t.ex. metronidazol) eller preparat som

innehåller alkohol (t.ex. ritonavir oral lösning) eller propylenglykol, är därför kontraindicerat (se

avsnitt 4.3 och 4.4).

Antacida

: baserat på data för andra proteashämmare rekommenderas att intag av antacida inte sker

samtidigt med Agenerase då dess absorption därmed skulle kunna försämras. Det rekommenderas att

antacida och Agenerase administreras med minst en timmes mellanrum.

Medel mot epilepsi

: Samtidig användning av enzyminducerande medel mot epilepsi (fenytoin,

fenobarbital, karbamazepin) och amprenavir kan leda till minskad plasmakoncentration av amprenavir.

Dessa kombinationer skall användas med försiktighet och terapeutisk monitorering av

serumkoncentrationen rekommenderas (se avsnitt 4.4).

Kalciumantagonister

: amprenavir kan leda till ökade serumkoncentrationer av kalciumantagonister

såsom amlodipin, diltiazem, felodipin, isradipin, nikardipin, nifedipin, nimodipin, nisoldipin och

verapamil vilket möjligen kan resultera i ökad effekt och ökad risk för biverkningar av dessa

läkemedel.

Medel vid erektil dysfunktion

:

baserat på data för andra proteashämmare bör försiktighet iakttas när

PDE5- inhibitorer (t ex sildenafil och vardenafil) förskrivs till patienter som behandlas med

Agenerase. Samtidig administrering med Agenerase kan leda till väsentligt förhöjda

plasmakoncentrationer av PDE5- inhibitorer och därmed relaterade biverkningar inkluderande

hypotension, synförändringar och priapism (se avsnitt 4.4).

Flutikasonpropionat (interaktion med ritonavir):

I en klinisk studie där ritonavir 100 mg kapslar två

gånger dagligen administrerades samtidigt med 50

g intranasalt flutikasonpropionat (4 gånger

dagligen) under sju dagar till friska försökspersoner, ökade plasmanivåerna för flutikasonpropionat

signifikant, medan nivåerna på det egna kortisolet sänktes med ungefär 86% (90% konfidensintervall

82 − 89%). Större effekter kan förväntas då flutikasonpropionat inhaleras. Systemeffekter av

kortikosteroider, inklusive Cushing's syndrom och binjurebarksuppression har rapporterats hos

patienter som fått ritonavir samtidigt med inhalerat eller intranasalt administrerat flutikasonpropionat;

detta kan också inträffa med andra kortikosteroider som metaboliseras via cytokrom P450 3A t.ex.

budesonid. Därför rekommenderas inte samtidig administrering av Agenerase tillsammans med

ritonavir och dessa glukokortikoider, såvida inte nyttan överväger riskerna för systemeffekter av

kortikosteroiderna (se avsnitt 4.4). En dosreducering av glukokortikoiden skall övervägas med

noggrann övervakning av lokal- och systemeffekter eller byte till en glukokortikoid, vilken inte är ett

substrat för CYP3A4 (t.ex. beklometason). Dessutom, om utsättning av glukokortikoider skall ske, kan

det behöva ske successivt under en längre period. Hur plasmanivån av ritonavir påverkas av en hög

systemisk flutikasonexponering är ännu inte känt.

HMG-CoA reduktasinhibitorer:

HMG-CoA reduktasinhibitorer såsom lovastatin och simvastatin, som

i hög grad är beroende av CYP3A4 för sin metabolism, förväntas ge markant högre

plasmakoncentrationer när de ges tillsammans med Agenerase. Eftersom ökade koncentrationer av

HMG-CoA reduktasinhibitorer kan orsaka myopati, inklusive rabdomyolys rekommenderas att dessa

läkemedel inte ges i kombination med Agenerase. Atorvastatin är mindre beroende av CYP3A4 för sin

metabolism. Vid användning tillsammans med Agenerase skall lägsta möjliga dos atorvastatin ges.

Metabolismen av pravastatin och fluvastatin är inte beroende av CYP3A4 och interaktioner förväntas

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

inte med PIs. Om behandling med en HMG-CoA reduktasinhibitor är indikerad rekommenderas

pravastatin eller fluvastatin

Immunosuppressiva medel:

Frekvent monitorering av koncentrationerna av immunosuppressiva medel

rekommenderas tills nivåerna har stabiliserats, eftersom plasmakoncentrationen för ciklosporin,

rapamycin och takrolimus kan öka vid samtidig användning med amprenavir (se avsnitt 4.3).

Midazolam

: Midazolam metaboliseras i stor utsträckning av CYP3A4. Administrering tillsammans

med Agenerase med eller utan ritonavir kan orsaka kraftig ökning av koncentrationen av denna

benzodiazepin. Interaktionsstudier med administrering av Agenerase tillsammans med

benzodiazepiner har inte utförts. Baserat på data från andra CYP3A4-hämmare förväntas

plasmakoncentrationerna av midazolam vara signifikant högre när midazolam ges peroralt. Agenerase

skall därför inte ges tillsammans med peroralt administrerat midazolam (se avsnitt 4.3), och

försiktighet bör iakttas då Agenerase och parenteralt midazolam administreras tillsammans. Data från

samtidig användning av parenteralt midazolam med andra proteashämmare antyder en möjlig ökning

på 3-4 gånger av plasmanivåerna av midazolam. Om Ageneras med eller utan ritonavir administreras

tillsammans med parenteralt midazolam skall detta göras inom intensivvården eller motsvarande där

noggrann klinisk monitorering och lämplig medicinsk övervakning garanteras om andningsdepression

och/eller förlängd sedation inträffar. Dosjustering av midazolam skall övervägas, speciellt om mer än

en singeldos av midazolam administreras.

Metadon och opiatderivat

: samtidig administrering av metadon och amprenavir resulterade i minskat

och AUC för den aktiva metadonenantiomeren (R) med 25 % respektive 13 %, medan C

, AUC

och C

för den inaktiva metadonenantiomeren (S) minskade med 48 %, 40 % respektive 23 %.

Patienten skall därför följas upp med avseende på opiatabstinenssymtom vid samtidig behandling med

amprenavir och metadon, i synnerhet om ritonavir i lågdos också ges.

Vid jämförelse med en icke-matchad historisk kontrollgrupp medförde samtidig tillförsel av metadon

och amprenavir en sänkning av AUC, C

och C

för amprenavir i serum på 30 %, 27 % respektive

25 %.

Med tanke på den begränsade tillförlitligheten av icke-matchade historiska kontroller kan för

närvarande inga rekommendationer ges beträffande dosjustering av amprenavir vid samtidig

behandling med metadon.

Orala antikoagulantia:

Utökad kontroll av International Normalised Ratio rekommenderas, då

Agenerase ges tillsammans med warfarin eller andra orala antikoagulantia, beroende på en möjlig

minskning eller ökning av den antitrombotiska effekten (se avsnitt 4.4).

Steroider

:

östrogener och progesteroner kan interagera med amprenavir. Den information som för

närvarande finns tillgänglig är dock inte tillräcklig för att avgöra på vilket sätt. Samtidigt intag av

0,035 mg etinylestradiol plus 1,0 mg noretisteron resulterade i en minskning av amprenavir AUC och

med 22 % respektive 20 % medan C

förblev oförändrat. C

för etinylestradiol ökade med 32

% medan AUC och C

för noretisteron ökade med 18 % respektive 45 %. Till kvinnor i fertil ålder

rekommenderas andra metoder för graviditetsprevention än p-piller.

Tricykliska antidepressiva

:

noggrann monitorering av effekt och biverkningar av tricykliska

antidepressiva rekommenderas när de (t ex desipramin och nortriptylin) ges tillsammans med

Agenerase (se avsnitt 4.4).

Paroxetin

: paroxetins plasmakoncentrationer kan minskas signifikant när det ges tillsammans med

amprenavir och ritonavir. Mekanismen för denna interaktion är okänd. Baserat på en tidigare

jämförelse påverkades inte amprenavirs farmakokinetiska parametrar av paroxetin. Om paroxetin ska

administreras samtidigt med Agenerase och ritonavir rekommenderas därför en dostitrering av

paroxetin, baserad på en klinisk bedömning av det antidepressiva svaret. Dessutom bör patienter med

stabil paroxetindos som påbörjar behandling med Agenerase och ritonavir kontrolleras avseende

antidepressivt svar.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Andra substanser:

amprenavir kan öka plasmakoncentrationerna av andra läkemedel. Detta gäller

exempelvis klozapin, karbamazepin, cimetidin, dapson och loratadin.

Vissa substanser (t ex lidokain (systemiskt administrerat) och halofantrin) kan orsaka allvarliga

biverkningar om de ges tillsammans med Agenerase. Samtidig användning rekommenderas inte (se

avsnitt 4.4).

4.6

Graviditet och amning

Graviditet: :

Det finns inte tillräckligt med data från använding av amprenavir under graviditet.

Studier på djur har visat på reproduktivitetstoxicitet

(se avsnitt

5.3) Den potentiella riken för människa

är inte känd. Agenerase oral lösning bör inte användas under graviditet på grund av den potentiella

risken för toxiska effekter på fostret från innehållet av propylenglykol (se avsnitt 4.3).

Amning:

amprenavir-relaterad substans återfanns i mjölk hos lakterande råttor men det är inte känt om

amprenavir utsöndras i human bröstmjölk. En reproduktionsstudie på dräktiga råttor som erhöll

läkemedlet från tidpunkten för uterusimplantation fram till och med laktationsperioden, visade en

långsammare ökning av kroppsvikten hos avkomman under digivningsperioden. I denna studie var den

systemiska exponeringen hos moderdjuren i samma nivå som den man ser hos människa vid

rekommenderad dosering. Den efterföljande utvecklingen hos avkomman visade inte någon påverkan

på fertilitet och reproduktionsförmåga till följd av moderdjurens intag av amprenavir.

Därför rekommenderas att mödrar som erhåller Agenerase avstår från att amma. Dessutom

rekommenderas att hivinfekterade kvinnor inte ammar sina barn för att undvika överföring av HIV.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier har utförts rörande förmågan att köra bil eller sköta maskiner (se avsnitt 4.8).

4.8

Biverkningar

Säkerheten vid behandling med Agenerase har studerats i kontrollerade kliniska studier på vuxna och

barn från 4 års ålder. I dessa studier har läkemedlet kombinerats med andra antiretrovirala substanser.

Biverkningar som anses relaterade till användningen av amprenavir är symtom från magtarmkanalen,

hudutslag och oral/perioral parestesi. Flertalet oönskade effekter som uppträtt under behandling med

Agenerase har varit av lindrig till måttlig svårighetsgrad, uppträtt tidigt under behandlingen och sällan

lett till att behandlingen behövts avbrytas. För många av dessa oönskade händelser är det svårt att

avgöra om de är relaterade till Agenerase, till något annat läkemedel som används samtidigt för

hivinfektionen eller till hivsjukdomen i sig.

Den biverkningsprofil som ses hos barn är likartad den man ser hos vuxna.

Biverkningar är listade nedan enligt MedDRA-databasens klassificering av organsystem och efter

frekvens. Följande frekvensintervall används:

Mycket vanliga

≥1/10

Vanliga

≥1/100 och <1/10

Mindre vanliga

≥1/1000 och <1/100

Sällsynta

≥1/10 000 och <1/1000

Frekvensintervallen för nedanstående biverkningar har baserats på data från kliniska prövningar och

efter marknadsgodkännande.

De flesta av biverkningarna nedan kommer från två kliniska prövningar (PROAB3001, PROAB3006)

med PI-naiva patienter som fick Agenerase 1200 mg två gånger dagligen. Biverkningar (grad 2-4) som

av prövarna rapporterades ha samband med prövningsläkemedlet och som inträffade hos >1% av

patienterna är medtagna liksom onormala laboratorievärden (grad 3-4) som uppkommit under

behandlingen. Notera att bakgrundsvärden i jämförelsegrupperna inte tagits med i beräkningen.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Metabolism och nutrition

Mycket vanliga:

Hyperkolesterolemi

Vanliga:

Förhöjda triglycerider, förhöjt amylas, onormal fettfördelning

Mindre vanliga:

Hyperglykemi

Förhöjda triglycerider, förhöjt amylas och hyperglykemi (grad 3-4) rapporterades huvudsakligen hos

patienter med onormala ingångsvärden.

Förhöjningen av kolesterol var av grad 3-4.

Antiretroviral kombinationsbehandling har associerats med omfördelning av kroppsfett (lipodystrofi)

hos hivpatienter, inkluderande minskning av perifert och facialt subkutant fett, ökning av

intraabdominellt och visceralt fett, brösthypertrofi och dorsocervikal fettackumulering (“buffalo

hump”).

Symtom på onormal omfördelning av kroppsfett var ovanligt med amprenavir i PROAB3001. Bara ett

fall (”buffalo hump”) rapporterades bland 113 (<1%) antiretroviralt naiva personer som behandlades

med amprenavir i kombination med lamivudin/zidovudin under i medeltal 36 veckor. I studien

PROAB3006 rapporterades sju fall (3%) bland 245 NRTI-erfarna personer som behandlades med

amprenavir och 27 (11%) av 241 personer som behandlades med indinavir, i kombination med olika

NRTIs under i medeltal 56 veckor (p<0,001).

Antiretroviral kombinationsbehandling har associerats med metabola störningar såsom

hypertriglyceridemi, hyperkolesterolemi, insulinresistens, hyperglykemi och hyperlaktatemi (se avsnitt

4.4).

Psykiska störningar

Vanliga:

Förändrat stämningsläge, depressiva besvär

Centrala och perifera nervsystemet

Mycket vanliga:

Huvudvärk

Vanliga:

Oral/perioral parestesi, tremor, sömnstörningar

Magtarmkanalen

Mycket vanliga:

Diarré, illamående, flatulens, kräkningar

Vanliga:

Buksmärtor, bukbesvär, dyspeptiska besvär, lös avföring

Lever och gallvägar

Vanliga:

Förhöjda transaminaser

Mindre vanliga:

Hyperbilirubinemi

Förhöjda transaminaser och hyperbilirubinemi (grad 3-4) rapporerades framför allt hos patienter med

onormala ingångsvärden. Nästan alla personer med onormala leverfunktionsvärden var samtidigt

infekterade med hepatit B eller C virus.

Hud och subkutan vävnad

Mycket vanliga:

Utslag

Mindre vanliga:

Angioödem

Sällsynta:

Stevens-Johnsons syndrom

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Hudtslagen var oftast milda till måttliga, erytematösa eller makulopapulösa huderuptioner, med eller

utan klåda. Vanligtvis uppträdde de under den andra behandlingsveckan och läkte spontant inom två

veckor under fortsatt behandling med amprenavir. En högre frekvens av hudutslag rapporterades hos

patienter som behandlades med amprenavir i kombination med efavirenz. Allvarliga eller livshotande

hudreaktioner har också inträffat hos patienter som behandlats amprenavir (se avsnitt 4.4).

Muskuloskeletala systemet och bindväv

Förhöjda värden av CK, myalgi, myosit och sällsynta fall av rabdomyolys har rapporterats under

behandling med proteashämmare, särskilt i kombination med nukleosidanaloger.

Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden HIV-

sjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Frekvensen av

detta är okänd (se avsnitt 4.4).

Allmänna symtom och/eller symtom vid administreringsstället

Mycket vanliga:

Trötthet

Hos hivinfekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral

kombinationsterapi, kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande

opportunistiska infektioner uppstå (se avsnitt 4.4).

Den begränsade erfarenheten som finns av Agenerase oral lösning pekar på en likartad säkerhetsprofil

som för Agenerase kapslar.

Hos PI-erfarna patienter som fick Agenerase kapslar 600 mg två gånger dagligen och låga doser

ritonavir, 100 mg två gånger dagligen, var arten och frekvensen av biverkningar (grad 2-4) och

avvikelser i laboratorievärden (grad 3/4) samma som de som observerats med enbart Agenerase, med

undantag av förhöjda värden av trigycerider och förhöjda CPK-nivåer vilket var mycket vanligt hos

patienter som fick Agenerase och låga doser ritonavir.

4.9

Överdosering

Det finns begränsade data rörande överdosering med Agenerase. Om överdosering inträffar ska

patienten övervakas avseende tecken på toxicitet (se avsnitt 4.8) och symtomatisk terapi ges vid

behov. Agenerase oral lösning innehåller stora mängder propylenglykol (se avsnitt 4.4). I fall av

överdosering rekommenderas att man noga övervakar och korrigerar avvikelser i syra/bas status

Propylenglykol kan elimineras via hemodialys. Eftersom amprenavir har en hög proteinbindning, är

det dock osannolikt att dialys har effekt då man önskar reducera plasmahalterna av amprenavir.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp; proteashämmare, ATC kod: J05A E05

Verkningsmekanism

Amprenavir är en kompetitiv hämmare av HIV-1-proteas. Amprenavir binds till den aktiva strukturen

(active site) i HIV-1-proteas och förhindrar bildning av virala gag- och gag-pol-

polyproteinprekursorer. Detta resulterar i bildande av omogna icke-smittsamma viruspartiklar. Den

antivirala aktiviteten

in vitro

beror på spårnivåer av amprenavir.

Antiviral aktivitet

in vitro

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Den antivirala aktiviteten

av amprenavir

in vitro

utvärderades mot HIV-1 IIIB hos både akut och

kroniskt infekterade cellinjer av lymfoblaster (MT-4, CEM-CCRF, H9) och perifera blodlymfocyter.

Koncentrationen av amprenavir för 50 %-ig hämning (IC

) varierade från 0,012 till 0,08

M hos akut

infekterade celler och var 0,41

M hos kroniskt infekterade celler (1

M = 0,50 mikrogram/ml).

Förhållandet mellan anti-HIV-1-aktivitet för amprenavir

in vitro

och hämning av HIV-1-replikation

hos människa har inte fastställts.

Resistens

In vitro

HIV-1-isolat med minskad känslighet för amprenavir har selekterats under ”

in vitro

serial passage

experiments”

.

Minskad känslighet för amprenavir har associerats med virus som utvecklat I50V- eller

I84V- eller V32I+I47V- eller I54M-mutationer.

In vivo

a) ART-naiva eller PI-naiva patienter

(Observera att Agenerase inte är godkänt för behandling av ART-naiva eller PI-naiva patienter)

Olika behandlingsregimer har utvärderats i utvecklingsprogrammen för amprenavir/fosamprenavir

med och utan samtidig administrering av ritonavir. Analys av prover från patienter med virologisk

svikt från dessa behandlingsregimer definierade fyra huvudsakliga resistensvägar: V32I+I47V, I50V,

I54L/M och I84V. Ytterligare observerade mutationer som kan bidra till resistens är: L10V/F/R, I13V,

K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V och I93L.

När ART-naiva patienter behandlades med de nuvarande godkända doseringarna av

fosamprenavir/ritonavir observerades de beskrivna mutationerna mindre ofta, såsom är fallet för andra

ritonavir-boostrade PI-regimer. Av de 434 ART-naiva patienter som behandlades med fosamprenavir

700 mg/ritonavir 100 mg två gånger dagligen i studien ESS100732 utvecklade 16 patienter virologisk

svikt vid vecka 48, 14 isolat blev genotypade. Tre av de 14 isolaten hade proteasresistensmutationer.

En resistensmutation observerades i vart och ett av de 3 isolaten: K20K/R, I54I/L respektive I93I/L.

Genotypanalys av isolaten från 13 av 14 pediatriska patienter med virologisk svikt bland de 59

PI-naiva patienterna som inkluderats, visade resistensmönster liknande dem som sågs hos vuxna.

b) PI-erfarna patienter

Amprenavir

I studierna med tidigare PI-behandlade patienter, PRO30017 (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg

två gånger dagligen, i delstudierna A och B med 80 respektive 37 patienter), utvecklades följande

mutationer hos patienter med virologisk svikt: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q,

M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V,

I85V, L90M och I93L/M.

Fosamprenavir

I studierna med tidigare PI-behandlade patienter, APV30003 och uppföljningsstudie APV3005

(fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg två gånger dagligen: n=107, utvecklades följande

mutationer hos patienter med virologisk svikt under de 96 veckorna: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I,

M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V och L90M.

I pediatriska studierna APV20003 och APV29005 behandlades 67 PI-erfarna patienter med

fosamprenavir/ritonavir och av de 22 genotypade isolaten som uppvisat virologisk svikt fann man nio

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

patienter med proteasmutationer som uppkommit av behandlingen. Mutationsprofilerna var likande

dem som beskrivs för PI-erfarna vuxna som behandlats med fosamprenavir/ritonavir.

Analyser baserade på genotypisk resistenstestning

System för tolkning av genotyp kan användas för att uppskatta aktiviteten av amprenavir / ritonavir

eller fosamprenavir / ritonavir hos individer med PI-resistenta isolat. Den nuvarande (juli 2006) ANRS

AC-11 algoritmen för fosamprenavir / ritonavir definierar resistans som närvaro av mutationerna

V32I+I47A/V, eller I50V, eller minst fyra mutationer bland följande: L10F/I/V, L33F, M36I,

I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V och L90M och är associerad med ökad fenotypisk

resistens mot fosamprenavir med ritonavir liksom reducerad sannolikhet för virologiskt svar

(resistens). För att kunna dra slutsatser beträffande relevansen av specifika mutationer eller

mutationsmönster krävs tillgång till ytterligare data. Rekommendationen är att alltid konsultera

aktuella tolkningssystem för utvärdering av resultat från resistenstester.

Analyser baserade på fenotypisk resistenstestning

Kliniskt validerade system för tolkning av fenotyp kan användas tillsammans med genotypdata för att

uppskatta aktiviteten av amprenavir/ritonavir eller fosamprenavir/ritonavir hos patienter med PI-

resistenta isolat. Diagnostikföretag för resistenstestning har utvecklat kliniska fenotypiska gränsvärden

för FPV/RTV som kan användas för att tolka resultat av resistenstester.

Korsresistens

HIV-1-isolat med minskad känslighet för amprenavir har selekterats under ”

in vitro

serial passage

experiments”

.

Reducerad känslighet för amprenavir var associerat med virus som hade utvecklat

mutationerna I50V eller I84V eller V32I+I47V eller I54M. Vart och ett av dessa fyra genetiska

mönster, associerade med minskad känslighet för amprenavir, leder till viss korsresistens mot

ritonavir. Känslighet för indinavir, nelfinavir och saquinavir kvarstår dock i allmänhet. Det finns för

närvarande data på korsresistens mellan amprenavir och andra proteashämmare för alla de 4

resistensmönstren för fosamprenavir, endera ensamma eller i kombination med andra mutationer.

Baserat på data från 25 antiviralt naiva patienter som inte svarade på behandling som innehöll

fosamprenavir (en av dem visade vid baseline resistens mot lopinavir och saquinavir och en annan mot

tipranavir) framkallar resistensmönstren som är associerade med amprenavir en begränsad

korsresistens mot atazanavir/ritonavir (tre av 25 isolat), darunavir/ritonavir (fyra av 25 isolat),

indinavir/ritonavir (en av 25 isolat), lopinavir/ritonavir (tre av 24 isolat), saquinavir (tre av 24 isolat)

och tipranavir/ritonavir (fyra av 24 isolat). Omvänt bibehåller amprenavir aktivitet mot några isolat

med resistens mot andra PIs, och denna bibehållna aktivitet torde bero på antal och typ av

proteasresistensmutationer som finns i isolaten.

Antalet nyckelmutationer som medför resistens mot proteashämmare ökar markant ju längre tid en

sviktande PI-innehållande behandlingsregim fortgår. Ett tidigt avbrytande av en sviktande behandling

rekommenderas för att begränsa antalet mutationer. Dessa kan vara förödande för nästkommande

behandling.

Det är osannolikt med korsresistens mellan amprenavir och hämmare av omvänt transkriptas (RT)

uppträder, eftersom målenzymerna är olika.

Agenerase rekommenderas inte som monoterapi, eftersom snabb resistensutveckling då förväntas.

Klinisk erfarenhet:

PI-erfarna vuxna, boostrad Agenerase kapslar

Agenerase har visats vara effektivt i kombination med ritonavir 100 mg två gånger dagligen baserat på

studie PRO30017, en randomiserad öppen studie, i vilken PI-erfarna vuxna med behandlingssvikt

(virustal

1000 kopior/ml) antingen fick Agenerase (600 mg två gånger dagligen) i kombination med

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

ritonavir (100 mg två gånger dagligen) och nukleosidanaloger (NRTI) eller en standardbehandling

”standard of care” (SOC) PI, huvudsakligen boostrad med lågdos RTV.

Etthundrasextiotre (163) patienter med virus känsliga för Agenerase, behandlade med åtminstone en

annan PI och åtminstone en NRTI inkluderades i PRO30017 substudie A. Den primära analysen

utvärderade likvärdigheten av APV/r mot SOC PI-gruppen med hänsyn till den genomsnittliga

tidsrelaterade förändringen från utgångsvärdet (AAUCMB) av virustal i plasma (HIV-1 RNA) i vecka

16 med en likvärdighetsmarginal

på 0,4 log

kopior/ml.

Resultat vecka 16

Amprenavir / ritonavir

(n = 80)

SOC PI (n = 83):

Indinavir / RTV (29%)

Lopinavir / RTV (36%)

Saquinavir / RTV(20%)

Behandlingsskillnad

Karakteristika vid

studiestart

Median HIV-1 RNA

(log

kopior/ml)

(range)

4,11 (2,51–5,97)

4,10 (2,34–6,07)

Median CD4

(celler/ml) (range)

265 (8–837)

322 (36–955)

Tidigare antal PI

[n (%)]

27 (34)

18 (23)

35 (44)

25 (30)

29 (35)

29 (35)

Antal primära PI

mutatationer,

medelvärde

1,0 (range 0-2)

1,0 (range 0-2)

Tidigare antal NRTI

[n (%)]

49 (61)

40 (48)

Resultat

Plasma HIV-1 RNA

AAUCMB

(log

kopior/ml)

medelvärde

1,315

1,343

0,043

0,250, 0,335)

Plasma HIV-1 RNA

under 400 kopior /ml

21, 9)

Intent To Treat (Exponerade) Population: Observerad analys

Medelvärde stratifierad skillnad

95% konfidensintervall

Primära mutationer definierades enligt IAS USA vid tidunkten för originalanalysen

2002 D30N, M46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/S, I84V, L90M.

Barn som tidigare genomgått omfattande behandling, ej boostrad Agenerase

Ej boostrad Agenerase har visats vara effektivt baserat på två kliniska studier som omfattade 288

hivinfekterade barn mellen 2-18 år, varav 152 var PI-erfarna. I studierna utvärderades Agenerase oral

lösning och kapslar i doserna 15 mg/kg tre gånger dagligen, 20 mg/kg tre gånger dagligen, 20 mg/kg

två gånger dagligen och 22,5 mg/kg två gånger dagligen, majoriteten fick dock 20 mg/kg två gånger

dagligen. De som var minst 13 år och vägde minst 50 kg fick 1200 mg Agenerase två gånger dagligen.

Låg dos ritonavir gavs inte samtidigt och majoriteten av de PI-erfarna individerna hade tidigare

behandlats med åtminstone en (78%) eller två (42%) av de NRTIs som gavs tillsammans med

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Agenerase. Vecka 48 hade ca 25% av patienterna HIV-1 RNA<10 000 kopior/ml i plasma och 9%

<400 kopior/ml med en medianändring från baslinjevärdet av CD4+-celler på 26 celler/mm

(n=74).

Baserat på dessa data skall den förväntade fördelen av ej boostrad Agenerase noggrant övervägas när

behandlingen av PI-erfarna barn skall optimeras.

Effektdata av boostrad Agenerase hos barn saknas.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption:

amprenavir absorberas snabbt och väl efter peroral administrering. På grund av att det

saknas en godtagbar intravenös beredning för användning hos människa är den exakta

biotillgängligheten inte känd. Cirka 90 % av en oralt given dos radioaktivt märkt amprenavir kunde

återfinnas i urinen eller avföringen primärt som metaboliserat amprenavir. Efter peroral administrering

är den genomsnittliga tiden till maximal serumkoncentration (t

) av amprenavir 1-2 timmar för

kapslarna och cirka 0,5-1 timme för den orala lösningen. En andra toppkoncentration i serum kan ses

efter 10-12 timmar och kan vara tecken på antingen fördröjd absorption eller recirkulation i det

enterohepatiska kretsloppet.

Vid terapeutiska doser (1200 mg två gånger dagligen) är den genomsnittliga maximala

koncentrationen vid ”steady-state” (C

max,ss

) för amprenavir givet i kapslar 5,36 mikrog/ml (0,92-9,81)

och minimum ”steady-state” koncentration C

min,ss

är 0,28 mikrog/ml (0,12-0,51). Det genomsnittliga

AUC över ett dosintervall på 12 timmar är 18,46 mikrog

tim/ml (3,02-32,95). Kapslarna med 50

respektive 150 mg amprenavir har visats vara bioekvivalenta vid samma totaldos. Biotillgängligheten

för den orala lösningen är lägre än för kapslarna med AUC och C

ca 14 % respektive 19 % lägre (se

avsnitt 4.2).

Administrering av amprenavir tillsammans med föda resulterade visserligen i en reduktion av AUC på

25 % men hade ingen effekt på serumkoncentrationen av amprenavir 12 timmar efter dosintaget (C

Fastän födan påverkar såväl graden som hastigheten av absorptionen, påverkades inte

dalkoncentrationen (C

min,ss

) vid “steady-state”.

Distribution:

den skenbara distributionsvolymen är ca 430 l (6 l/kg vid en antagen kroppsvikt av

70 kg)

vilket antyder en stor distributionsvolym med fri penetration av amprenavir in i vävnader

utanför den systemiska cirkulationen. Koncentrationen amprenavir i cerebrospinalvätska är mindre än

1 % av koncentrationen i plasma.

Från

in vitro

-studier har man beräknat proteinbindningsgraden för amprenavir till ca 90 %.

Amprenavir är huvudsakligen bundet till ’alfa

acid glycoprotein’ (AAG) men också till albumin.

Minskande koncentrationer av AAG har påvisats under antiretroviral behandling. Därvid minskar den

totala koncentrationen av aktivt läkemedel i plasma. Sannolikt förändras dock inte mängden obundet

amprenavir, vilket är den aktiva delen.

Emedan de absoluta koncentrationerna av fritt aktivt läkemedel

förblir konstanta fluktuerar under ett doseringsintervall vid ”steady-state” andelen fritt aktivt

läkemedel direkt med de totala koncentrationerna av aktivt läkemedel från C

max,ss

till C

min,ss

. Detta

resulterar i en fluktuerande skenbar distributionsvolym för ”totalt aktivt läkemedel” men

distributionsvolymen för fritt aktivt läkemedel varierar inte.

Kliniskt betydelsefulla interaktioner till följd av bortträngning från bindningsställen med läkemedel

som huvudsakligen binds till AAG, observeras i regel inte. Interaktioner mellan amprenavir och andra

läkemedel på grund av bortträngning från proteinbindningsställen är därför ytterst osannolika.

Metabolism:

amprenavir metaboliseras huvudsakligen av levern med mindre än 3 % utsöndrat

oförändrat i urinen. Den huvudsakliga metabolismvägen är via cytokrom P450 CYP3A4 enzymet.

Amprenavir är substrat till och hämmar CYP3A4. Därför måste medicinska produkter som inducerar,

hämmar eller utgör substrat till CYP3A4 användas med försiktighet när de tas samtidigt med

Agenerase (se avsnitt 4.3, 4.4 och 4.5).

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Elimination:

halveringstiden i plasma för amprenavir varierar mellan 7,1 och 10,6 timmar. Vid

upprepad peroral dosering (1200 mg två gånger dagligen) sker ingen nämnvärd ackumulering av aktivt

läkemedel. Den huvudsakliga vägen för elimination av amprenavir är via levermetabolism med mindre

än 3 % utsöndrat oförändrat i urinen. Ca 14 % av den administrerade dosen utsöndras i urinen som

metaboliter och oförändrat amprenavir och ca 75 % i feces.

Speciella patientgrupper:

Barn:

hos barn (4 år och äldre) har liknande farmakokinetiska data för amprenavir noterats som hos

vuxna. Doserna Agenerase 20 mg/kg två gånger dagligen och 15 mg/kg tre gånger dagligen gav

upphov till liknande plasmakoncentrationer som dem som erhålls hos vuxna med doseringen 1200 mg

två gånger dagligen. Den orala lösningen av amprenavir har 14 % lägre biotillgänglighet än kapslarna.

Agenerase kapslar och Agenerase oral lösning är därför inte direkt utbytbara på milligram till

milligrambasis.

Äldre:

Amprenavirs farmakokinetik har inte studerats hos patienter äldre än 65 år.

Nedsatt njurfunktion:

patienter med nedsatt njurfunktion har inte studerats särskilt. Mindre än 3 % av

given dos amprenavir utsöndras oförändrad i urinen. Effekten av nedsatt njurfunktion på amprenavirs

elimination bör därför vara minimal varför någon initial dosjustering inte bedöms nödvändig.

Nedsatt leverfunktion:

hos patienter med måttlig till svår nedsättning av leverfunktionen är

amprenavirs farmakokinetik signifikant förändrad. AUC ökade nästan trefaldigt hos patienter med

måttlig nedsättning och fyrfaldigt hos patienter med kraftig nedsättning av leverfunktionen. Clearance

minskade också på ett sätt som motsvarade ökningen av AUC. Agenerase oral lösning bör inte ges till

patienter med nedsatt leverfunktion eller leversvikt (se avsnitt 4.3).

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

I långtidsstudier av karcinogenicitet med amprenavir förekom benigna hepatocellulära adenom vid

hög dosering, (500 mg/kg/dag till möss respektive 750 mg/kg/dag till råttor av hankön). Exponeringen

vid dessa dosnivåer motsvarar 2 x (möss) eller 3,8 x (råtta) den kliniska exponeringen vid behandling

med enbart 1200 mg amprenavirbehandling 2 gånger/dag. Förändrade hepatocellulära foci sågs hos

möss av hankön vid doser om 275 och 500 mg/kg/dag (åtminstone 2 gånger så högre än den kliniska

exponeringen).

En högre incidens av hepatocellulära karcinom sågs hos mushannar i alla grupper som behandlades

med amprenavir. Denna ökning var emellertid inte statistiskt signifikant med lämpliga test och ansågs

inte vara relaterad till administreringen av amprenavir. Den bakomliggande mekanismen av de

hepatocellulära adenom och kacinom som sågs i dessa studier har inte klarlagts och betydelsen av de

observerade effekterna för människa är inte känd. Det finns emellertid vissa belägg från

exponeringsdata på människa, både från kliniska prövningar och från användning efter godkännande,

som tyder på att dessa fynd är av klinisk signifikans.

Amprenavir var inte mutagent eller gentoxiskt i olika

in vitro

eller

in vivo

gentoxicitetstester,

inkluderande ”bacterial reverse mutation”(Ames test), muslymfomtest, mikrokärntest på råtta och ett

test på kromosomaberration utfört på humana lymfocyter.

I toxikologiska studier utförda på vuxna djur var de kliniskt betydelsefulla fynden huvudsakligen

begränsade till störningar av lever- och magtarmfunktionen. Levertoxiciteten bestod av ökningar av

leverenzymer, ökad levervikt samt mikroskopiska fynd inkluderande hepatocytnekros. Denna

levertoxicitet kan man upptäcka vid kliniskt bruk genom att regelbundet mäta ASAT, ALAT och

alkaliska fosfataser. Levertoxicitet av betydelse har man dock inte observerat hos patienter som

behandlats med Agenerase i kliniska studier vare sig under eller efter avslutad behandling.

Amprenavir påverkade inte fertiliteten.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Ingen lokal toxicitet eller sensibiliserande potential kunde påvisas i djurstudier, förutom viss lokal

irritation vid administrering i ögat på kanin.

Toxicitetsstudier på unga djur behandlade från fyra dagars ålder visade en hög mortalitet hos både

djuren i kontrollgruppen och hos dem som erhöll amprenavir. Dessa resultat antyder att unga djur

saknar fullt utvecklade metabolismvägar som gör det möjligt för dem att utsöndra amprenavir eller

andra kritiska komponenter i beredningen (t.ex. propylenglykol, PEG 400). Risken för anafylaktiska

reaktioner till följd av PEG 400 kan heller inte uteslutas. Effekt och säkerhet av amprenavir hos barn

yngre än 4 år har ännu inte visats i kliniska studier.

Inga större effekter noterades på den embryo-fetala utvecklingen när läkemedlet administrerades till

dräktiga möss, kaniner och råttor. Vid systemiska plasmaexponeringar betydligt under (kanin) eller

obetydligt över (råtta) dem som kan förväntas hos människa vid terapeutiska doser, sågs dock ett antal

mindre förändringar såsom tymusförlängning och mindre skelettförändringar vilka tyder på en

fördröjning av utvecklingen. En dosberoende ökning av placentavikten upptäcktes hos kanin och råtta

vilket kan peka på effekter på placentafunktionen. Fertila kvinnor som tar agenerase rekommenderas

därför att tillämpa effektiva metoder för graviditetsprevention (t.ex. Barriärmetoder).

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Propylenglykol, makrogol 400 (PEG 400), d-alfa tokoferyl polyetylenglykol 1000 succinat,

acesulfamkalium, sackarinnatrium, natriumklorid, syntetiska smakämnen (druva/tuggummi), naturlig

pepparmintsmak, mentol, citronsyra (vattenfri), natriumcitratdihydrat, renat vatten.

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant

6.3

Hållbarhet

3 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras vid högst 25

Öppnad förpackning hållbar 14 dagar

6.5

Förpackningstyp och innehåll

Vit plastflaska av High Density Polyethylene (HDPE) innehållande 240 ml oral lösning. Ett dosmått

(20 ml) är bipackat.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall skall kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Glaxo Group Ltd

Glaxo Wellcome House

Berkeley Avenue

Greenford

Middlesex UB6 0NN

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Storbritannien

8.

NUMMER I GEMENSKAPSREGISTRET ÖVER LÄKEMEDEL

EU/1/00/148/004

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för första godkännande: 20 oktober 2000

Datum för förnyat godkännande: 17 november 2005

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Information om detta läkemedel finns tillgänglig på EMEAs hemsida

http://www.emea.europa.eu

Läs hela dokumentet

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

European Medicines Agency

7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK

Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16

E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu

European Medicines Agency, 2009. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Dok.ref.: EMEA/756630/2009

EMEA/H/C/264

Agenerase

amprenavir

Sammanfattning av EPAR för allmänheten

Detta är en sammanfattning av det offentliga europeiska utredningsprotokollet (EPAR). Det

förklarar hur Kommittén för humanläkemedel (CHMP) bedömt de studier som gjorts och hur den

kommit fram till sina rekommendationer om hur läkemedlet ska användas.

Vill du ha mer information om sjukdomen eller behandlingen kan du läsa bipacksedeln (ingår

också i EPAR) eller kontakta din läkare eller ditt apotek. Läs de vetenskapliga slutsatserna (ingår

också i EPAR) om du vill ha mer information om vad CHMP bygger sina rekommendationer på.

Vad är Agenerase?

Agenerase är ett läkemedel som innehåller den aktiva substansen amprenavir. Det finns som

krämfärgade kapslar (50 och 150 mg) och som oral lösning (15 mg/ml).

Vad används Agenerase för?

Agenerase används i kombination med andra antivirala läkemedel (läkemedel mot virusinfektioner)

för att behandla patienter över fyra års ålder som infekterats med humant immunbristvirus av typ 1

(HIV-1), ett virus som orsakar aids (Acquired Immune Deficiency Syndrome, förvärvat

immunbristsyndrom). Agenerase ska endast ges till patienter som redan har behandlats med samma

typ av läkemedel som Agenerase (proteashämmare). Läkare ska först kontrollera vilka antivirala

läkemedel som patienten har tagit tidigare och bedöma sannolikheten för att viruset kommer att

reagera på läkemedlet innan de skriver ut Agenerase.

Läkemedlet är

receptbelagt.

Hur används Agenerase?

Behandling med Agenerase ska inledas av läkare med erfarenhet av att behandla hivinfektioner. Hos

vuxna ska Agenerase-kapslar normalt tas tillsammans med låga doser ritonavir (ett annat antiviralt

läkemedel). Den orala lösningen är avsedd för patienter som inte kan svälja kapslarna. Den kan dock

inte ges tillsammans med ritonavir. Den rekommenderade dosen Agenerase för patienter över 12 år är

600 mg två gånger dagligen som tas tillsammans med 100 mg ritonavir två gånger dagligen och i

kombination med andra antivirala läkemedel. Om Agenerase används utan ritonavir ska högre doser

av Agenerase (1 200 mg två gånger dagligen) tas. För barn från fyra till 12 år och patienter som väger

under 50 kg beror den rekommenderade dosen Agenerase på kroppsvikten. Barn bör inte få Agenerase

i kombination med ritonavir. Dosen Agenerase bör minskas hos patienter med leverproblem och

läkemedlet får endast ges utan ritonavir till patienter med allvarliga leverproblem. Eftersom den orala

lösningen av amprenavir inte tas upp lika lätt som kapslarna är de båda formuleringarna inte utbytbara

milligram per milligram. Mer information finns i bipacksedeln.

Hur verkar Agenerase?

Den aktiva substansen i Agenerase, amprenavir, är en proteashämmare. Den blockerar ett enzym som

kallas proteas och som medverkar till hivvirusets förökning. När enzymet blockeras kan viruset inte

föröka sig normalt, vilket gör att infektionen sprids långsammare. Ritonavir är en annan

proteashämmare som används som förstärkare. Den sänker nedbrytningstakten för amprenavir, vilket

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

höjer halten amprenavir i blodet. Därigenom kan samma effekt uppnås med en lägre dos amprenavir. I

kombination med andra antivirala läkemedel minskar Agenerase mängden hiv i blodet och håller den

på en låg nivå. Agenerase botar inte hivinfektion eller aids, men det kan fördröja skador på

immunsystemet och utveckling av infektioner och sjukdomar som har samband med aids.

Hur har Agenerases effekt undersökts?

Effekten av Agenerase med låg dos ritonavir har jämförts med effekten av andra proteashämmare hos

206 vuxna som tidigare fått proteashämmare. Av dessa hade 43 hivinfektion som var resistent mot

fyra andra proteashämmare. Agenerase har även undersökts hos 268 barn med hivinfektion i åldrarna

sex månader till 18 år. Samtliga dessa barn hade tidigare fått behandling för hivinfektion och 135 av

dem hade behandlats med proteashämmare. Agenerase utan ritonavir har också jämförts med placebo

(overksam behandling) och med invirase (en annan proteashämmare) hos 736 vuxna med hivinfektion

som inte behandlats med proteashämmare tidigare. De viktigaste måtten på effekt var andelen

patienter med ej detekterbara nivåer av hiv i blodet (virusbelastning) och förändringen av

virusbelastningen efter behandling.

Vilken nytta har Agenerase visat vid studierna?

Hos vuxna som behandlats med proteashämmare tidigare var Agenerase med ritonavir som förstärkare

lika effektivt som andra proteashämmare när det gällde att minska virusbelastningen efter 16 veckors

behandling: ungefär två tredjedelar av patienterna i båda grupperna hade en virusbelastning under 400

kopior/ml. Av de patienter som hade en hiv-infektion som var resistent mot fyra andra

proteashämmare hade virushalten efter fyra veckor sjunkit mer för patienter som tog Agenerase med

ritonavir än den hade gjort för dem som fortsatte att ta sina tidigare proteashämmare: Agenerase

minskade virusbelastningen hos barn och ungdomar, även om mycket få av dem som tidigare fått

proteashämmare svarade på behandlingen och mycket få av barnen var yngre än fyra år. I studien av

vuxna som inte behandlats med proteashämmare tidigare var Agenerase när det togs utan ritonavir

effektivare än placebo men mindre effektivt än indinavir.

Vilka är riskerna med Agenerase?

De vanligaste biverkningarna (uppträder hos fler än 1 av 10 patienter) är hyperkolesterolemi (höga

kolesterolnivåer i blodet), huvudvärk, diarré, flatulens (gasbildning), illamående, kräkningar,

hudutslag och utmattning (trötthet). Förteckningen över samtliga biverkningar som rapporterats för

Agenerase finns i bipacksedeln.

Agenerase ska inte ges till personer som kan vara överkänsliga (allergiska) mot amprenavir eller något

annat innehållsämne. Agenerase får inte ges till patienter som tar johannesört (ett naturläkemedel som

används mot depression) eller läkemedel som bryts ned på samma sätt som Agenerase och som är

skadliga vid höga nivåer i blodet. En fullständig förteckning över dessa läkemedel finns i

bipacksedeln.

Agenerase som förstärks med ritonavir får heller inte ges till patienter med allvarliga leverproblem,

eller till patienter som tar rifampicin (används för att behandla tuberkulos) eller läkemedel som bryts

ner på samma sätt som ritonavir, t.ex. flekainid och propafenon (används för att korrigera

oregelbundna hjärtslag).

Som med andra läkemedel mot hiv kan patienter som tar Agenerase löpa risk att få lipodystrofi

(omfördelning av kroppsfett), osteonekros (benvävnadsdöd) eller immunreaktiveringssyndrom

(symtom på en infektion som orsakas av att immunsystemet återhämtar sig). Patienter som har

problem med levern kan ha en förhöjd risk för leverskada när de tar Agenerase.

Varför har Agenerase godkänts?

Kommittén för humanläkemedel (CHMP) fann att fördelarna med Agenerase är större än riskerna,

men noterade att fördelarna då Ageneras togs tillsammans med ritonavir inte hade påvisats hos

patienter som inte behandlats med proteashämmare tidigare. Kommittén rekommenderade att

Agenerase skulle godkännas för försäljning.

Agenerase godkändes ursprungligen enligt förfarandet för undantagsfall eftersom det av vetenskapliga

skäl endast fanns begränsad information att tillgå vid tidpunkten för godkännandet. Eftersom företaget

har lämnat den kompletterande information som begärdes upphörde villkoret ”i undantagsfall” att

gälla den 10 mars 2004.

Läkemedlet är inte längre godkänt för försäljning

Mer information om Agenerase:

Den 20 oktober 2000 beviljade Europeiska kommissionen Glaxo Group Limited ett godkännande för

försäljning av Agenerase som gäller i hela Europeiska unionen. Fem år därefter förlängdes

godkännandet för försäljning i ytterligare fem år.

Det offentliga europeiska utredningsprotokollet (EPAR) finns i sin helhet här

Denna sammanfattning aktualiserades senast 12-2009.

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen