MYLAN-RISPERIDONE ODT Comprimé (à désintégration orale)

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Rispéridone
Disponible depuis:
MYLAN PHARMACEUTICALS ULC
Code ATC:
N05AX08
DCI (Dénomination commune internationale):
RISPERIDONE
Dosage:
4MG
forme pharmaceutique:
Comprimé (à désintégration orale)
Composition:
Rispéridone 4MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
ATYPICAL ANTIPSYCHOTICS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0124332005; AHFS: 28:16.08.04
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02413523
Date de l'autorisation:
2013-10-03

Documents dans d'autres langues

Lire le document complet

MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

MYLAN-RISPERIDONE ODT

Comprimés de rispéridone à dissolution orale, USP

à 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg et 4 mg

Antipsychotique

Mylan Pharmaceuticals ULC

85, chemin Advance

Toronto (Ontario)

M8Z 2S6

de contrôle : 222166

Date de révision :

Le 7 décembre, 2018

2

Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ............. 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT....................................................... 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE....................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ......................................................................................................... 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ................................................................................. 5

EFFETS INDÉSIRABLES ....................................................................................................... 18

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ............................................................................. 31

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION................................................................................... 36

SURDOSAGE........................................................................................................................... 40

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE..................................................... 41

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ........................................................................................... 43

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ........................ 43

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES.......................................................... 44

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...................................................................... 45

ESSAIS CLINIQUES ............................................................................................................... 46

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ......................................................................................... 50

TOXICOLOGIE ....................................................................................................................... 52

RÉFÉRENCES ......................................................................................................................... 61

PARTIE III :

RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR

............................... 66

3

Pr

MYLAN-RISPERIDONE ODT

Comprimés de rispéridone à dissolution orale, USP

à 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg et 4 mg

Antipsychotique

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique et

dosage

Ingrédients non médicamenteux

cliniquement importants

Orale

Comprimés à dissolution

orale à 0,5, 1, 2, 3 et 4 mg

lactose monohydratéaspartame

Pour de plus amples renseignements, voir la section

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

ADULTES

Schizophrénie

MYLAN-RISPERIDONE ODT (comprimés de rispéridone à dissolution orale) est indiqué pour

le traitement aigu et le traitement d’entretien de la schizophrénie et des troubles psychotiques

apparentés. Des essais cliniques contrôlés ont démontré que la rispéridone améliorait à la fois les

symptômes positifs et les symptômes négatifs de la schizophrénie.

L’efficacité de la rispéridone a été démontrée dans le maintien de l’amélioration clinique au

cours d’un traitement à long terme (1 an).

Démence grave de type Alzheimer– Prise en charge des symptômes d’agressivité et des

symptômes psychotiques

MYLAN-RISPERIDONE ODT (comprimés de rispéridone à dissolution orale) est indiqué pour

la prise en charge à court terme des symptômes d’agressivité ou des symptômes psychotiques

chez les

patients atteints de démence grave de type Alzheimer qui ne répondent pas aux

approches non pharmacologiques,

en présence d’un risque d’automutilation ou de blessure à

autrui. Le traitement par la rispéridone n’a eu aucun effet sur d’autres troubles comportementaux

observés dans cette population de patients, ni sur le degré d’avancement de la maladie (voir

Monographie de produit, PARTIE II : ESSAIS CLINIQUES).

4

On recommande aux médecins d’évaluer les risques et avantages de l’utilisation de MYLAN-

RISPERIDONE ODT (comprimés de rispéridone à dissolution orale) chez les patients âgés

atteints de démence de type Alzheimer, en tenant compte des prédicteurs de risque d’accident

vasculaire cérébral ou des affections cardiovasculaires existantes chez chaque patient (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, EFFETS INDÉSIRABLES et POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

Trouble bipolaire – Manie

MYLAN-RISPERIDONE ODT (comprimés de rispéridone à dissolution orale) sont indiqué en

monothérapie pour le traitement aigu des épisodes maniaques associés au trouble bipolaire I.

L’efficacité de la rispéridone dans le traitement de la manie aiguë bipolaire a été démontrée par

trois

essais

contrôlés

placebo

d’une

durée,

trois

semaines

chacun.

L’innocuité

l’efficacité de la rispéridone pour un traitement de longue durée, ainsi que comme traitement

préventif dans le trouble bipolaire n’ont pas été évaluées. Les médecins qui décident de prescrire

MYLAN-RISPERIDONE ODT (comprimés de rispéridone à dissolution orale) pour des périodes

prolongées devraient réévaluer périodiquement les risques et les avantages à long terme de ce

médicament pour chaque patient (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Gériatrie (> 65 ans) :

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS – Encadré Mises en garde et précautions

importantes et Populations particulières.

Pédiatrie (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité de risperidone chez les personnes de moins de 18 ans n’ont pas été

établies et son utilisation n’est pas recommandée chez ces patients.

CONTRE-INDICATIONS

MYLAN-RISPERIDONE

ODT (comprimés

rispéridone

dissolution

orale)

contre-

indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des

ingrédients de la formulation de ce dernier ou à un composant de son contenant. Pour obtenir une

liste

complète

ingrédients,

veuillez

consulter :

FORMES

POSOLOGIQUES,

COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

5

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Mortalité accrue chez les patients âgés atteints de démence

Le

risque

de

décès

chez

les

patients

âgés

atteints

de

démence

et

traités

avec

des

antipsychotiques atypiques est plus élevé que chez ceux recevant un placebo. L’analyse de

treize essais contrôlés par placebo portant sur plusieurs antipsychotiques atypiques (durée

modale de 10 semaines) et regroupant ce type de patients a révélé une augmentation

moyenne

du

risque

de

décès

par

un

facteur

de

1,6

chez

les

patients

traités

par

le

médicament. Bien que les causes de décès aient été variées, la plupart des décès semblaient

être d’origine cardiovasculaire (p. ex. insuffisance cardiaque, mort subite) ou infectieuse (p.

ex. pneumonie) (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Populations particulières,

Patients gériatriques atteints de démence).

Généralités

Régulation de la température corporelle

Les médicaments antipsychotiques peuvent perturber la capacité de l’organisme à diminuer la

température centrale du corps. Il est recommandé de faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit

MYLAN-RISPERIDONE ODT (comprimés de rispéridone à dissolution orale) à des patients

sujets à subir des conditions pouvant favoriser l’élévation ou la baisse de la température centrale,

conditions telles que l’exercice intensif, l’exposition à des températures extrêmement chaudes ou

froides, l’administration concomitante de médicaments à action anticholinergique ou l’exposition

à des situations déshydratantes (voir EFFETS INDÉSIRABLES -

Effets indésirables du

médicament déterminés depuis la commercialisation).

Phénylcétonurie

La phénylalanine entre dans la composition de l’aspartame. Les comprimés MYLAN-

RISPERIDONE ODT contiennent de la phénylalanine (3,5 mg, 7,0 mg, 7,0 mg, 10,5 mg,

14,0 mg par comprimé de 0,5, 1, 2, 3 et 4 mg, respectivement).

Intervalle QT

Comme avec les autres antipsychotiques, il faut être prudent lors de la prescription de MYLAN-

RISPERIDONE ODT chez les patients aux antécédents d’arythmie cardiaque, chez les patients

avec un syndrome du QT long congénital, et en association avec des médicaments connus pour

allonger l’espace QT.

Chutes

La somnolence, l’hypotension orthostatique et l’instabilité motrice et sensorielle ont été

observées lors de l’utilisation d’antipsychotiques, dont rispéridone. Ces effets peuvent causer des

chutes et, par conséquent, des fractures ou d’autres blessures liées aux chutes. Le risque de

chutes doit être évalué lors de l’instauration d’un traitement antipsychotique chez les patients

(particulièrement les personnes âgées) atteints de maladies ou d’affections, ou prenant des

6

médicaments pouvant exacerber ces effets. Cette évaluation doit se faire de façon récurrente chez

les patients qui reçoivent un traitement antipsychotique à long terme.

Carcinogenèse et mutagenèse

Carcinogenèse

Des études de carcinogénicité ont été menées sur des souris Swiss albinos et des rats Wistar. La

rispéridone était administrée dans la ration alimentaire à des doses de 0,63 mg/kg, 2,5 mg/kg et

10 mg/kg pendant 18 mois pour les souris et 25 mois pour les rats. Ces doses correspondaient à

2,4, 9,4 et 37,5 fois la dose maximale recommandée chez l’être humain (DMRH) (16 mg/jour)

exprimée en mg/kg. En se basant sur une posologie en mg/m

, ces doses correspondaient à 0,2,

0,75 et 3 fois la DMRH (dans le cas des souris) ou à 0,4, 1,5 et 6 fois la DMRH (dans le cas des

rats). On n’a pas atteint une dose maximale tolérable pour la souris mâle. On a observé une

augmentation statistiquement significative du nombre d’adénomes de l’hypophyse, d’adénomes

du pancréas endocrine ainsi que d’adénocarcinomes de la glande mammaire. Les multiples de la

DMRH exprimée en mg/m

(mg/kg) auxquels ces tumeurs sont survenues sont présentés dans le

Tableau 1.1.

Table 1.1 : Résumé des études de carcinogénicité menées sur des souris et des rats

Il a été montré que les antipsychotiques entraînaient une élévation chronique des taux de

prolactine chez les rongeurs. Les taux sériques de prolactine n’ont pas été mesurés au cours des

études de carcinogénicité de la rispéridone. Cependant, les dosages réalisés lors d’études de

toxicité subchronique ont montré que la rispéridone augmentait de cinq à six fois les taux de

prolactine sérique chez les souris et les rats pour des doses identiques à celles utilisées dans le

cadre des études de carcinogénicité. Des augmentations d’incidence des tumeurs de l’hypophyse,

des glandes endocrines et de la glande mammaire ont été observées chez les rongeurs après

administration chronique d’autres agents antipsychotiques, et une médiation par la prolactine est

présumée. En ce qui concerne le risque chez l’être humain, la pertinence des constatations de

tumeurs endocrines à médiation prolactinique chez les rongeurs est inconnue (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS - Endocrinien/métabolisme).

Mutagenèse

La rispéridone n’a produit aucun effet mutagène lors des tests suivants : test de la réparation de

l’ADN (hépatocytes de rat), test des mutations réverses d’Ames (Salmonella typhimurium et

Type de tumeur

Espèce

Sexe

Multiples de la dose maximale chez l’être

humain exprimée en mg/m

2

(mg/kg)

Niveau le plus bas

entraînant un effet

Niveau le plus élevé

n’entraînant

aucun effet

Adénome de l’hypophyse

souris

femelle

0,75 (9,4)

0,2 (2,4)

Adénome du pancréas

endocrine

mâle

1,5 (9,4)

0,4 (2,4)

Adénocarcinome de la glande

mammaire

souris

femelle

0,2 (2,4)

aucun

femelle

0,4 (2,4)

aucun

mâle

6,0 (37,5)

1,5 (9,4)

Néoplasme de la glande

mammaire, total

mâle

1,5 (9,4)

0,4 (2,4)

7

Escherichia

coli),

test

mutation

génique

dans

cellules

mammifère

(culture

lymphomes de souris), test de récessivité létale liée au sexe (Drosophila melanogaster), test des

aberrations chromosomiques (lymphocytes humains et cellules pulmonaires de hamster chinois)

et test du micronoyau (cellules de moelle osseuse de souris).

Troubles de la reproduction

Dans trois études de reproduction (deux études de segment

I et une étude sur plusieurs

générations)

menées

rats

Wistar,

rispéridone

(0,16

mg/kg)

perturbé

l’accouplement, mais n’a pas eu d’effet sur la fertilité à des doses en mg/m

comprises entre 0,1

et 3 fois la dose maximale recommandée chez l’être humain (DMRH). L’effet semblait être lié

aux femelles car on n’a pas relevé de modification du comportement d’accouplement au cours de

l’étude de segment I durant laquelle seuls les mâles ont été traités. Au cours d’une étude

subchronique chez des chiens beagle recevant de la rispéridone à raison de 0,31 à 5 mg/kg, la

motilité et la concentration des spermatozoïdes étaient réduites aux doses correspondant à 0,6 à

fois

DMRH

exprimée

mg/m

diminution

taux

testostérone

sérique

proportionnelle à la dose a également été observée aux mêmes doses. Le taux de testostérone

sérique et les paramètres concernant les spermatozoïdes se sont partiellement rétablis, mais sont

demeurés moins élevés après l’arrêt du traitement. Aucune dose dépourvue d’effet n’a été

relevée chez le rat ni chez le chien.

Cardiovasculaire

Pendant les essais cliniques, on a observé que la rispéridone provoquait de l’hypotension

orthostatique

tachycardie,

particulier

pendant

période

initiale

d’ajustement

posologique

pendant

premières

semaines

traitement.

rares

syncope,

d’arythmies

cardiaques

bloc

premier

degré

été

signalés.

post-

commercialisation, on a aussi observé des cas d’hypotension cliniquement significative lors de la

coadministration de rispéridone et d’un traitement antihypertenseur. On peut réduire le risque

d’hypotension excessive ou de syncope en limitant la dose initiale à 1-2 mg par jour en une ou

deux prises chez les patients adultes et à 0,25-0,5 mg deux fois par jour chez des populations

spécifiques de patients, puis en augmentant la dose progressivement (voir POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION). En cas d’hypotension, on doit envisager une réduction de la dose.

Les patients ayant des antécédents de troubles cardiaques cliniquement importants ont été exclus

des essais cliniques. Par conséquent, MYLAN-RISPERIDONE ODT doit être utilisé avec

prudence chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire (p. ex. insuffisance cardiaque,

antécédents d’infarctus du myocarde ou de cardiopathie ischémique, maladie cérébrovasculaire,

anomalies de la conduction cardiaque) ou un état comme la déshydratation ou l’hypovolémie. On

doit particulièrement veiller à éviter une hypotension chez les patients ayant des antécédents

d’insuffisance cérébrovasculaire ou de cardiopathie ischémique ainsi que chez les patients

prenant des médicaments visant à abaisser la tension artérielle. Il faut songer à surveiller les

signes vitaux orthostatiques de tous ces patients.

Endocrinien/métabolisme

Hyperglycémie et diabète sucré

Comme

avec

d’autres

antipsychotiques,

d’hyperglycémie,

diabète

sucré

d’exacerbation d’un diabète préexistant, parfois graves et associés à une acidocétose, à un coma

8

hyperosmolaire ou à un décès ont été rapportés lors de l’utilisation de rispéridone (voir EFFETS

INDÉSIRABLES

-

Effets

indésirables

du

médicament

déterminés

depuis

la

commercialisation).

Une acidocétose diabétique est survenue chez des patients traités par des

antipsychotiques

présentaient

d’antécédents

connus

d’hyperglycémie.

surveillance

clinique

appropriée

recommandée

chez

patients

traités

antipsychotiques, conformément aux lignes directrices du traitement antipsychotique utilisé.

L’évaluation de la relation entre l’utilisation d’un antipsychotique atypique et des anomalies du

glucose est compliquée par la possibilité d’un risque de fond plus élevé de diabète sucré chez les

patients atteints de schizophrénie et par l’incidence croissante de diabète sucré dans la population

générale. En présence de ces facteurs de confusion, le rapport entre l’emploi d’antipsychotiques

atypiques et la survenue d’événements indésirables liés à l’hyperglycémie n’est pas entièrement

élucidé. Cependant, des études épidémiologiques semblent indiquer qu’il y a un risque accru

d’événements indésirables liés à une hyperglycémie apparue en cours de traitement chez des

patients traités avec des antipsychotiques atypiques. On ne dispose pas d’estimations précises du

risque

d’événements

indésirables

liés

l’hyperglycémie

chez

patients

recevant

antipsychotiques atypiques.

On doit

surveiller tous les patients recevant des antipsychotiques atypiques, dont MYLAN-

RISPERIDONE ODT, pour déceler des symptômes indicatifs d’une hyperglycémie ou d’un

diabète sucré, y compris polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse. Les patients présentant des

symptômes

d’hyperglycémie

diabète

sucré

cours

d’un

traitement

antipsychotiques atypiques devraient subir des tests de glycémie à jeun. Dans certains cas, la

glycémie est revenue à la normale lorsqu’on a interrompu la prise d’antipsychotiques atypiques;

cependant, quelques patients ont dû continuer à prendre des agents antidiabétiques malgré l’arrêt

du médicament en question. Les patients présentant des facteurs de risque de diabète sucré (p. ex.

obésité,

antécédents

familiaux

diabète)

commencent

traitement

antipsychotiques atypiques devraient subir un test de glycémie à jeun au début du traitement et

périodiquement par la suite au cours du traitement. On doit surveiller de façon régulière les

patients qui commencent un traitement par des antipsychotiques atypiques et chez qui

diagnostic de diabète sucré a été établi, afin de déceler tout changement dans la maîtrise de la

glycémie.

Dyslipidémie

Des altérations non désirées des lipides ont été observées chez les patients traités avec des

antipsychotiques atypiques.

Hyperprolactinémie

Comme on le voit avec d’autres antipsychotiques atypiques exerçant un effet antagoniste sur les

récepteurs dopaminergiques D2, la rispéridone entraîne une élévation du taux de prolactine qui

persiste en cas d’administration chronique.

Schizophrénie : Dans des essais cliniques contrôlés, les taux sériques de prolactine étaient plus

élevés chez les patients traités par la rispéridone que chez ceux traités par l’halopéridol.

Cependant, l’incidence d’événements indésirables, signalés sur demande et possiblement liés à la

prolactine, était faible (< 6 %) chez les patients traités par la rispéridone (

10 mg/jour) et

9

semblable

celle

observée

chez

patients

traités

l’halopéridol

(voir

EFFETS

INDÉSIRABLES, Tableau 1.2).

Trouble bipolaire : Dans le cadre d’essais cliniques contrôlés, on a observé des taux de prolactine

plus élevés chez les patients traités par la

rispéridone que chez les patients recevant de

l’halopéridol. L’incidence d’événements indésirables ayant un lien possible avec la prolactine

chez les patients traités avec 1 à 6 mg/jour de rispéridone était de 2,3 %, incidence plus élevée

que celle rapportée chez les patients ayant reçu un placebo (0,5 %) ou l’halopéridol (0 %) (voir

EFFETS INDÉSIRABLES).

Comme les expériences effectuées sur les cultures de tissus indiquent qu’environ un tiers des

cancers du sein sont dépendants de la prolactine in vitro, on ne doit administrer de rispéridone

aux personnes chez lesquelles un cancer du sein a été antérieurement détecté que si les avantages

escomptés l’emportent sur les risques possibles. La prudence est également de règle quand on

envisage de prescrire de la rispéridone à des patients atteints de tumeurs hypophysaires. Les

manifestations possibles d’une élévation de la prolactinémie sont l’aménorrhée, la galactorrhée,

la gynécomastie, les troubles de la fonction sexuelle, l’absence d’éjaculation, la diminution de la

libido,

l’impuissance,

lactation

puerpérale

ménorragie

(voir

EFFETS

INDÉSIRABLES).

Une hyperprolactinémie prolongée, accompagnée

d’un hypogonadisme,

peut entraîner une baisse de la densité minérale osseuse, aussi bien chez les hommes que chez les

femmes.

Dans des études de carcinogénicité, l’administration de rispéridone a entraîné une augmentation

de l’incidence des néoplasmes mammaires chez le rat et la souris. De plus, des adénomes du

pancréas endocrine chez des rats mâles et des adénomes hypophysaires chez des souris femelles

été

observés

(voir

Monographie

de

produit,

PARTIE

II :

TOXICOLOGIE).

changements, qui ont été attribués à l’élévation de la prolactinémie, ont aussi été observés avec

d’autres antagonistes des récepteurs dopaminergiques. Les différences physiologiques entre le rat

et l’être humain vis-à-vis de la prolactine rendent la portée clinique de ces résultats difficile à

cerner. À ce jour, ni les études cliniques ni les études épidémiologiques n’ont montré une

association entre l’administration prolongée de ces médicaments et la tumorigenèse mammaire.

Gain de poids

Des cas de gain important de poids ont été signalés à la fois dans les essais cliniques et en

postcommercialisation. Il est recommandé de surveiller le gain de poids lors de l’utilisation de

MYLAN-RISPERIDONE ODT (voir EFFETS INDÉSIRABLES -

Effets indésirables du

médicament déterminés depuis la commercialisation).

Schizophrénie :

Dans un regroupement d’essais cliniques de six à huit semaines, contrôlés par

placebo, comparant la rispéridone à un placebo pour le traitement de la schizophrénie, 18 % des

patients traités par la rispéridone et 9 % de ceux traités par le placebo ont répondu à un critère de

gain pondéral

7 % du poids corporel initial. Cette différence a été statistiquement significative.

Dans des cas de traitement prolongé, on a observé des gains de poids (moyenne de 2,3 kg dans

les études de longue durée).

10

Trouble bipolaire :

Dans le cadre d’essais cliniques contrôlés d’une durée de trois semaines,

l’incidence de gain de poids

7 % a été comparable entre les patients ayant reçu un placebo, de

la rispéridone ou de l’halopéridol (2,5 %, 2,6 % et 3,5 %, respectivement). L’incidence de

patients ayant présenté un gain de poids

7 % a été plus élevée au cours d’un traitement de plus

longue durée, se situant à 16,7 % chez les patients qui ont reçu neuf semaines additionnelles de

rispéridone au cours de la prolongation ouverte, et à 15 % et 11 % chez les patients traités

pendant un total de 12 semaines avec la rispéridone et l’halopéridol, respectivement.

Gastro-intestinal

Effet antiémétique

Étant donné son rôle d’antagoniste dopaminergique, MYLAN-RISPERIDONE ODT peut avoir

un effet antiémétique. Cet effet peut dissimuler des signes de toxicité causés par le surdosage

d’autres

médicaments

peut

cacher

symptômes

d’une

maladie

telle

qu’une

tumeur

cérébrale, une obstruction intestinale ou le syndrome de Reye.

Génito-urinaire

Priapisme

Des cas de priapisme ont été attribués à la prise de médicaments exerçant un effet alpha-

bloquant. De tels cas ont été signalés avec la rispéridone dans le cadre du programme de

pharmacovigilance. Comme avec d’autres médicaments psychotropes, cette réaction indésirable

ne semblait pas être liée à la dose ni être en corrélation avec la durée du traitement.

Hématologique

Effet de classe entraînant leucopénie, neutropénie ou agranulocytose

Au cours des essais cliniques ou dans le cadre de la pharmacovigilance, des événements signalés

de leucopénie et de neutropénie ont été liés dans le temps avec la prise d’agents

antipsychotiques, y compris la rispéridone. Des cas de granulocytopénie et d’agranulocytose ont

également été signalés.

Parmi les facteurs de risque possible de survenue de leucopénie et de neutropénie, on compte une

faible numération leucocytaire préexistante et des antécédents de leucopénie et de neutropénie

induites

médicaments.

patients

ayant

antécédents

faible

numération

leucocytaire

cliniquement

importante

leucopénie

neutropénie

d’origine

médicamenteuse

doivent

faire

l’objet

d’une

surveillance

cours

premiers

mois

traitement et l’on doit envisager l’arrêt de MYLAN-RISPERIDONE ODT au premier signe de

baisse cliniquement significative des leucocytes en l’absence d’autres facteurs causatifs.

Les patients présentant une neutropénie cliniquement significative doivent faire l’objet d’une

surveillance étroite à la recherche de fièvre ou d’autres signes ou symptômes d’infection. Toute

apparition de tels signes ou symptômes doitdonner lieu à un traitement rapide. Les patients

atteints d’une neutropénie sévère (numération absolue des neutrophiles

<

1 x 10

/L) devraient

cesser de prendre MYLAN-RISPERIDONE ODT et leur numération leucocytaire doitêtre

surveillée régulièrement jusqu’à la résolution du problème (voir EFFETS INDÉSIRABLES –

Effets indésirables du médicament déterminés depuis la commercialisation).

Thrombo-embolie veineuse

11

Des cas de thromboembolie veineuse (TEV), y compris des embolies pulmonaires fatales, ont été

signalés lors de la prise de médicaments antipsychotiques, dont MYLAN-RISPERIDONE ODT,

dans le cadre de rapports de cas et d’études observationnelles. Lors de la prescription de

rispéridone, il faut identifier tous les facteurs de risque possibles de TEV et mettre en œuvre des

mesures préventives.

Immunitaire

Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques

Post-commercialisation, on a signalé des cas de syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse

avec éosinophilie et symptômes systémiques associés à l’utilisation de la rispéridone.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Bien

pharmacocinétique

rispéridone

chez

patients

atteints

d’insuffisance

hépatique ait été comparable à celle chez de jeunes sujets volontaires, la fraction libre de la

rispéridone a augmenté d’environ 35 % (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE - Populations et états pathologiques particuliers et Tableau 1.9). Ce phénomène

pouvant se traduire par un effet pharmacologique plus prononcé, il est recommandé de réduire la

dose initiale et la dose maximale en présence de toute dysfonction hépatique quel qu’en soit le

degré de sévérité (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Immunitaire

Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques

Post-commercialisation, on a signalé des cas de syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse

avec éosinophilie et symptômes systémiques associés à l’utilisation de la rispéridone.

Neurologique

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Le syndrome malin des neuroleptiques est un ensemble de symptômes potentiellement fatal qui a

été associé à l’administration d’antipsychotiques, y compris la rispéridone.

Le SMN se manifeste par de l’hyperthermie, une rigidité musculaire, une altération de l’état

mental (pouvant comprendre des signes catatoniques) et des signes d’instabilité du système

nerveux autonome (irrégularité de la tension artérielle, tachycardie,

arythmie

cardiaque et

transpiration

profuse).

peut

également

traduire

élévation

créatine

phosphokinase, une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë.

Dans l’établissement du diagnostic, il est important de reconnaître les cas où le tableau clinique

comprend à la fois une maladie grave (p. ex. pneumonie, infection générale, etc.) et des signes et

symptômes extrapyramidaux non traités ou traités de façon inadéquate. D’autres éléments

importants à prendre en considération dans le diagnostic différentiel comprennent la toxicité

anticholinergique centrale, les coups de chaleur, la fièvre médicamenteuse et les maladies

primitives du système nerveux central.

La prise en charge du SMN doit comprendre : 1) l’arrêt immédiat de tous les antipsychotiques, y

compris MYLAN-RISPERIDONE ODT, ainsi que des autres médicaments non essentiels à un

traitement parallèle; 2) un traitement symptomatique intensif et une surveillance médicale

12

étroite; et 3) le traitement de tout problème médical grave concomitant pouvant être traité de

façon

spécifique.

n’y

consensus

concernant

stratégies

traitement

pharmacologique spécifiques du SMN non compliqué.

Si un patient nécessite un traitement antipsychotique après s’être rétabli d’un SMN, le traitement

médicamenteux ne doit être repris qu’après mûre réflexion. Le patient doit alors être surveillé de

près, car des cas de récidives du SMN ont été signalés.

Symptômes extrapyramidaux (SEP) et psychostimulants

La prudence est de mise chez les patients qui reçoivent à la fois des psychostimulants (p. ex.

méthylphénidate) et la rispéridone en concomitance puisque des symptômes extrapyramidaux

peuvent survenir en cas d’ajustement de l’un ou des deux médicaments. L’arrêt graduel de l’un

ou des deux traitements doit être envisagé (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES,

Interactions médicament-médicament).

Dyskinésie tardive (DT)

Le syndrome de dyskinésie tardive, qui consiste en des mouvements dyskinétiques involontaires

parfois

irréversibles,

peut

apparaître

chez

patients

traités

antipsychotiques

classiques. Bien que la DT semble se manifester surtout chez les patients âgés, notamment de

sexe féminin, il est impossible, en début de traitement, de prédire quels patients sont à risque de

DT. D’après certains, l’apparition d’effets secondaires de type parkinsonien laisserait prévoir le

développement d’une dyskinésie tardive. Or, dans les études cliniques, on a observé une

incidence moindre de parkinsonisme d’origine médicamenteuse avec la rispéridone qu’avec

l’halopéridol. Dans l’intervalle posologique optimal en clinique, on a noté une différence

significative entre la rispéridone et l’halopéridol. Il est possible que le risque d’apparition d’une

DT soit moindre avec la rispéridone. Lors d’études cliniques à plus long terme, la rispéridone a

été

associé

incidence

plus

faible

dyskinésie

apparue

pendant

traitement,

comparaison à l’halopéridol.

Le risque de présenter une DT et la probabilité que celle-ci devienne irréversible augmenteraient

avec la durée du traitement et la quantité cumulative totale d’antipsychotiques administrée au

patient. Cependant, le syndrome peut apparaître, bien que plus rarement, après des périodes

relativement brèves de traitement à faible dose. On ignore comment traiter les cas établis de DT.

Le syndrome peut donner lieu à des rémissions partielles ou complètes si l’on interrompt le

traitement antipsychotique. Par contre, le traitement antipsychotique peut lui-même inhiber les

signes et symptômes de la DT, masquant ainsi le processus sous-jacent. Les effets de cette

inhibition des symptômes sur l’évolution à long terme de la DT sont inconnus.

En raison de ces considérations, MYLAN-RISPERIDONE ODT doit être prescrit de façon à

réduire au minimum le risque de DT. Comme tout antipsychotique, MYLAN-RISPERIDONE

ODT doit

être

réservé

patients

semblent

tirer

avantage

substantiel

administration. Chez de tels patients, on doit rechercher la dose efficace la plus faible et le

traitement

plus

bref.

nécessité

continuer

traitement

doit

être

réévaluée

périodiquement.

13

Si des signes et des symptômes de DT apparaissent en cours de traitement avec MYLAN-

RISPERIDONE

ODT,

faut

envisager

l’arrêt

produit,

mais

certains

patients

peuvent

nécessiter

traitement

MYLAN-RISPERIDONE

ODT en

dépit

présence

syndrome.

Symptômes extrapyramidaux (SEP) et psychostimulants

La prudence est de mise chez les patients qui reçoivent à la fois des psychostimulants (p. ex.

méthylphénidate) et la rispéridone en concomitance puisque des symptômes extrapyramidaux

peuvent survenir en cas d’ajustement de l’un ou des deux médicaments. L’arrêt graduel de l’un

ou des deux traitements doit être envisagé (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES,

Interactions médicament-médicament).

Effet potentiel sur les fonctions cognitives et motrices

Étant donné que MYLAN-RISPERIDONE ODT risque de provoquer de la somnolence, on doit

conseiller aux patients de ne pas conduire de véhicule et de ne pas utiliser de machines

dangereuses avant d’être quasiment certains que MYLAN-RISPERIDONE ODT ne produit pas

un tel effet indésirable dans leur cas.

Schizophrénie : Dans les études cliniques contrôlées (voir EFFETS INDÉSIRABLES - Tableau

1.3 et Tableau 1.4), l’incidence de somnolence chez les patients traités par la rispéridone était

cliniquement comparable à celle constatée avec le placebo (3 à 4 % des patients traités par la

rispéridone à des doses < 10 mg en comparaison avec 1 % des patients traités avec un placebo).

Trouble bipolaire : Dans le cadre d’essais cliniques contrôlés portant sur le traitement aigu des

épisodes maniaques (voir EFFETS INDÉSIRABLES - Tableau 1.7), l’incidence de somnolence

a été supérieure chez les patients traités par la rispéridone par rapport à celle chez les patients

ayant reçu un placebo ou de l’halopéridol (12 % des patients ayant pris 1 à 6 mg/jour de

rispéridone par rapport à 4 % des patients sous placebo et 4 % des patients ayant pris de

l’halopéridol).

Crises convulsives

On sait que les médicaments antipsychotiques abaissent le seuil convulsif. Dans des essais

cliniques, quelques patients traités par la rispéridone ont eu des crises convulsives. Il faut donc

être prudent lorsqu’on administre MYLAN-RISPERIDONE ODT à des patients qui ont des

antécédents de convulsions ou d’autres facteurs prédisposants.

Parkinsoniens et patients atteints de démence avec corps de Lewy

Les médecins devraient peser les risques et avantages quand ils prescrivent des antipsychotiques,

y compris MYLAN-RISPERIDONE ODT, aux patients atteints de la maladie de Parkinson ou de

démence avec corps de Lewy, car ces deux groupes de patients pourraient présenter un risque

plus

élevé

syndrome

malin

neuroleptiques,

plus

d’une

sensibilité

accrue

antipsychotiques.

Cette

sensibilité

accrue

peut

manifester

confusion

mentale,

l’obnubilation et une instabilité posturale menant à des chutes fréquentes, ainsi que par des

symptômes extrapyramidaux.

Ophtalmologique

14

Syndrome de l’iris hypotonique peropératoire

On a observé des cas de syndrome de l’iris hypotonique peropératoire pendant une chirurgie de

la cataracte chez des patients traités par des médicaments exerçant un effet antagoniste sur les

récepteurs adrénergiques alpha1a, comme risperidone (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets

indésirables du médicament déterminés depuis la commercialisation).

Cette variante du syndrome de pupille étroite est caractérisée par un iris flasque qui s’enroule en

réaction aux courants d’irrigation peropératoires, un myosis peropératoire progressif malgré une

dilatation

pré-opératoire

l’aide

médicaments

mydriatiques

standard,

prolapsus

potentiel de l’iris vers les incisions de phaco-émulsification. Le syndrome de l’iris hypotonique

peropératoire peut augmenter le risque de complications oculaires pendant et après l’intervention

chirurgicale. L’utilisation actuelle ou antérieure de médicaments exerçant un effet antagoniste

sur les récepteurs adrénergiques alpha1a doit être signalée au chirurgien ophtalmique avant

l’intervention chirurgicale. L’avantage thérapeutique possible de l’arrêt du traitement par un

antagoniste du récepteur alpha1 avant une chirurgie de la cataracte n’a pas encore été établi et

doit être évalué par rapport au risque lié à l’arrêt d’un tel traitement.

Psychiatrique

Suicide

Étant donné que le suicide ou la tentative de suicide est un risque inhérent à la psychose et à la

manie bipolaire, il importe que le traitement médicamenteux soit accompagné d’une surveillance

étroite des patients à risque et d’une prise en charge clinique appropriée.

Rénal

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale,

la pharmacocinétique de la rispéridone était

nettement altérée. Chez des patients atteints d’insuffisance rénale modérée à sévère, la clairance

de la rispéridone et son métabolite actif, la 9-hydroxy-rispéridone, réunies, était diminuée de

60 % par rapport à celle observée chez des jeunes sujets sains (voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE

– Populations

et

états

pathologiques

particuliers

Tableau 1.9). Par conséquent, il est recommandé de recourir à des doses initiales et à des doses

maximales moins élevées de rispéridone en présence de toute dysfonction rénale, quel qu’en soit

le degré de sévérité. Il pourrait aussi s’avérer utile de surveiller la fonction rénale chez ces

patients (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Populations particulières

Femmes enceintes :

Effets tératogènes

L’innocuité de la risperidone en période de grossesse n'est pas établie. Une étude de cohorte,

observationnelle et rétrospective, basée sur une banque de données de déclarations des É.-U. a

comparé le risque de malformations congénitales pour des naissances vivantes parmi des femmes

ayant utilisé ou non des antipsychotiques pendant le premier trimestre de grossesse. Par rapport à

l’absence d’exposition à un antipsychotique, le risque relatif de malformation congénitale avec la

rispéridone, après ajustement en tenant compte des variables de confusion disponibles dans cette

banque de données, était statistiquement significatif (risque relatif = 1,26; IC à 95 % : 1,02-1,56).

Aucun mécanisme biologique pouvant expliquer ces résultats n’a été identifié et les effets

tératogènes n’ont pas été observés dans les études non cliniques. En se basant sur les résultats de

15

cette étude observationnelle unique, une relation causale entre l’exposition in utero à la

rispéridone et les malformations congénitales n’a pas été établie.

Dans des études sur les animaux, la rispéridone n’a pas présenté de toxicité directe sur la

fonction

reproductrice.

Cependant,

raison

l’élévation

prolactinémie

dépression du SNC que produit la rispéridone, le rendement reproductif et la survie des portées

ont subi une influence défavorable chez le rat. La rispéridone n’a pas été tératogène chez le rat ni

chez le lapin.

Il y a passage transplacentaire de la rispéridone chez la progéniture des rates traitées. Aucune

étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez des femmes enceintes. On a toutefois signalé

un cas d’agénésie du corps calleux chez un nourrisson ayant été exposé à la rispéridone in utero.

La relation de cause à effet avec le traitement par la rispéridone n’est pas connue (voir

Monographie de produit, PARTIE II : TOXICOLOGIE – Reproduction et développement).

Effets non tératogènes

Les nouveau-nés ayant été exposés aux antipsychotiques (dont

la rispéridone) au cours du

troisième trimestre de la grossesse peuvent présenter des symptômes extrapyramidaux et/ou de

sevrage après la naissance. Des cas d’agitation, d’hypertonie, d’hypotonie, de tremblements, de

somnolence, de détresse respiratoire et de troubles de l’alimentation ont été signalés chez ces

nouveau-nés. Le degré de gravité de ces complications variait. Dans certains cas, les symptômes

se sont résorbés spontanément, alors que dans d’autres, les nouveau-nés ont dû être transportés à

l’unité des soins intensifs et ont nécessité une hospitalisation prolongée.

MYLAN-RISPERIDONE ODT ne doit pas être administré pendant la grossesse à moins que les

avantages escomptés pour la mère ne l’emportent nettement sur les risques possibles pour le

fœtus.

Femmes

qui

allaitent :

rispéridone

été

retrouvée

dans

lait

chiennes.

concentrations

rispéridone

dans

lait

plasma

étaient

similaires,

tandis

concentration de la 9-hydroxy-rispéridone était plus élevée dans le lait que dans le plasma. Il a

été déterminé que la rispéridone et la 9-hydroxy-rispéridone passent aussi dans le lait maternel

humain. Par conséquent, les femmes qui reçoivent MYLAN-RISPERIDONE ODT ne doivent

pas allaiter.

Pédiatrie (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de la rispéridone chez les personnes de moins

de 18 ans n’ont pas été établies et son utilisation n’est pas recommandée chez ces patients.

On a observé un gain de poids en lien avec l'administration d'antipsychotiques atypiques à des

enfants et à des adolescents. Indépendamment de tout effet particulier lié au médicament, un gain

de poids peut être associé à des altérations d'autres paramètres métaboliques (p. ex., métabolisme

du glucose et des lipides). Un poids et un état métabolique anormaux pendant l'enfance peuvent

avoir des effets indésirables sur la santé cardiovasculaire à l'âge adulte. Le gain de poids et les

effets indésirables touchant d'autres paramètres métaboliques associés aux antipsychotiques

atypiques peuvent être plus fréquents ou plus graves chez les enfants et les adolescents que chez

les adultes.

16

L’innocuité à long terme, y compris les effets cardiométaboliques et les effets sur la croissance,

la maturation et le développement comportemental chez les patients âgés de moins de 18 ans, n’a

pas fait l’objet d’une évaluation systématique.

Gériatrie (> 65 ans) : Les fonctions rénale, hépatique et cardiaque sont généralement diminuées

chez

patients

gériatriques

derniers

sont

davantage

prédisposés

l’hypotension

orthostatique. Par conséquent, chez ces patients, il est recommandé d’utiliser des doses de départ

moins élevées, de ralentir l’augmentation des doses et d’utiliser des doses maximales moins

élevées.

La rispéridone est en grande partie excrétée par les reins. Par conséquent, le risque de toxicité

pourrait être supérieur en présence de dysfonction rénale. Étant donné que les patients âgés sont

plus susceptibles de présenter une diminution de la fonction rénale, il faut faire preuve de

prudence lors du choix de la dose à administrer et de l’ajustement posologique. Il pourrait

également s’avérer utile de surveiller la fonction rénale chez ces patients (voir POSOLOGIE

ET ADMINISTRATION, MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE –

Populations et états pathologiques particuliers et Tableau 1.9).

Chez

patients

atteints

schizophrénie,

doses

supérieures

jour

sont

déconseillées. Chez les patients atteints de démence grave de type Alzheimer qui suivent un

traitement pour l’agressivité ou les symptômes psychotiques, la dose optimale est de 0,5 mg deux

fois par jour (1 mg par jour) et la dose maximale est de 1 mg deux fois par jour (2 mg par jour).

Patients gériatriques atteints de démence

Mortalité globale

Une méta-analyse de 13 essais contrôlés a révélé que le taux de mortalité est plus élevé chez

les patients âgés atteints de démence qui sont traités par des antipsychotiques atypiques

que chez ceux recevant un placebo. Dans six essais contrôlés par placebo sur la rispéridone

et regroupant ce type de patients, l’incidence de décès était de 4,0 % chez les patients

traités par la rispéridone, comparativement au taux de 3,1 % chez les patients sous

placebo.

Utilisation concomitante avec le furosémide

Dans des essais sur la rispéridone contrôlés par placebo et menés chez des patients âgés atteints

de démence, on a observé une incidence plus élevée de mortalité chez les sujets traités par le

furosémide en association avec la rispéridone (7,3 %; âge moyen : 89 ans;

étendue

: 75 à 97 ans)

que chez les sujets traités par la rispéridone seule (3,1 %; âge moyen : 84 ans;

étendue

: 70 à 96

ans), par le furosémide seul (4,1 %; âge moyen : 80 ans;

étendue

: 67 à 90 ans) ou par placebo

sans furosémide (2,9 %; âge moyen :

88 ans;

étendue

71 à 100 ans). La hausse de mortalité

chez les patients traités par le furosémide en association avec la rispéridone a été observée dans

deux des quatre essais cliniques.

Aucun mécanisme physiopathologique n’a été repéré pour expliquer ce phénomène, et on n’a pas

constaté de relation cohérente parmi les facteurs ayant contribué au décès. Néanmoins, on doit

17

faire preuve de prudence et évaluer les risques et avantages de cette association médicamenteuse

avant de la prescrire. Il n’y a eu aucune incidence accrue de mortalité chez les patients prenant

d’autres diurétiques en association avec la rispéridone. Quel que soit le traitement utilisé, la

déshydratation était un facteur de risque général de mortalité et doit donc être soigneusement

évitée chez les patients âgés atteints de démence.

Événements indésirables cérébrovasculaires

(EICV)

chez les patients âgés atteints de

démence

L’analyse des résultats d’essais cliniques réalisés auprès de patients âgés atteints de

démence suggère que l’utilisation de la rispéridone chez ces patients peut être associée à

une augmentation de l’incidence de cas signalés d’EICV, comme l’accident vasculaire

cérébral ou l’ischémie cérébrale transitoire, y compris des cas de décès. Des essais contrôlés

par placebo ont permis de noter une incidence significativement plus élevée d’EICV chez

les patients traités par la rispéridone que chez les patients recevant un placebo (voir

EFFETS INDÉSIRABLES). On ne dispose pas de suffisamment de renseignements pour

déterminer

si

les

EICV

chez

les

patients

âgés

atteints

de

démence

sont

associés

spécifiquement à la rispéridone ou également à d’autres agents antipsychotiques.

Les médecins doivent donc évaluer les risques et avantages de l’utilisation de MYLAN-

RISPERIDONE ODT chez les patients âgés atteints de démence en tenant compte des

prédicteurs

de

risque

d’accident

vasculaire

cérébral

chez

chaque

patient.

On

doit

recommander aux patients ou aux aidants de signaler immédiatement au médecin les signes

et

symptômes

possibles

d’EICV,

comme

l’apparition

subite

d’une

faiblesse

ou

d’un

engourdissement au niveau du visage, des bras ou des jambes, et des problèmes d’élocution

ou

de

vision

(voir

INDICATIONS

ET

UTILISATION

CLINIQUE,

EFFETS

INDÉSIRABLES et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Toutes les options thérapeutiques doivent être envisagées sans tarder, y compris l’arrêt du

traitement. En outre, il faut procéder avec prudence lors de la prescription de MYLAN-

RISPERIDONE ODT aux patients atteints de comorbidités vasculaires telles que l’hypertension

maladie

cardiovasculaire

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS

-

Cardiovasculaire).

Dysphagie

La dysmotilité œsophagienne et l’aspiration ont été associées à l’utilisation des antipsychotiques.

La pneumonie par aspiration est une cause commune de morbidité et de mortalité chez les

patients atteints de démence de type Alzheimer en phase avancée. MYLAN-RISPERIDONE

ODT et d’autres antipsychotiques devraient être utilisés avec prudence chez les patients

susceptibles de présenter une pneumonie par aspiration.

18

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables du médicament déterminés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, les taux d’effets

indésirables observés dans les essais peuvent ne pas refléter les taux observés en

pratique et ne devraient pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais

cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables

d’un médicament tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour déterminer les événements

indésirables liés aux médicaments et pour en estimer les taux.

Schizophrénie et troubles psychotiques apparentés

Événements indésirables associés à l’arrêt du traitement

On estime que 9 % des quelque 1 800 patients qui ont reçu de la rispéridone dans des essais

cliniques contrôlés ont arrêté leur traitement en raison de réactions indésirables. Les événements

plus

fréquents

ayant

entraîné

l’arrêt

traitement

été :

psychiatriques

(4,1 %) :

principalement psychose, agitation, tentative de suicide, somnolence; neurologiques (3,2 %) :

principalement

troubles

extrapyramidaux,

étourdissements;

cardiovasculaires

(1,2 %) :

principalement hypotension. Parmi les autres événements ayant entraîné l’arrêt du traitement,

mentionnons :

tachycardie

palpitations

(0,6 %),

nervosité

(0,4 %),

nausées

(0,3 %)

insomnie (0,3 %).

Événements indésirables souvent observés au cours d’essais cliniques de courte durée

Les réactions indésirables signalées le plus fréquemment au cours des essais cliniques de la

rispéridone

été

suivantes :

insomnie,

agitation,

troubles

extrapyramidaux,

anxiété,

céphalées et rhinites (voir le Tableau 1.3 et le Tableau 1.4). Dans certains cas, il a été difficile de

différencier les événements indésirables des symptômes de la psychose sous-jacente.

Événements indésirables graves

Les réactions indésirables les plus graves qui aient été signalées ont été de rares cas de syncope,

d’arythmie cardiaque, de bloc AV du premier degré et de crises convulsives.

Symptômes extrapyramidaux

Les effets secondaires parkinsoniens qui ont été signalés étaient habituellement bénins, mais liés

à la dose; ils ont régressé après la réduction des doses et/ou l’administration de médicaments

antiparkinsoniens.

Modifications des signes vitaux

Une hypotension artérielle (y compris l’hypotension orthostatique) et une tachycardie (y compris

la tachycardie réflexe) ont été observées après l’administration de rispéridone (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS - Cardiovasculaire).

Modifications de l’ECG

On a évalué les électrocardiogrammes de patients traités par la rispéridone (n = 380), par

l’halopéridol (n = 126) et par placebo (n = 120). Dans le groupe ayant pris la rispéridone, huit

patients ont présenté un léger allongement de l’intervalle QTc, partant d’une valeur initiale de

moins de 450 msec et atteignant 450 à 474 msec pendant le traitement. Des modifications de ce

19

genre n’ont pas été relevées chez des patients recevant le placebo, mais on en a constaté chez

trois sujets recevant de l’halopéridol.

Hyperprolactinémie

La rispéridone a augmenté la prolactinémie. Des manifestations associées se sont produites,

notamment l’aménorrhée, la galactorrhée et des ménorragies.

Dans des essais cliniques contrôlés, les taux sériques de prolactine étaient plus élevés chez les

patients traités par la rispéridone que chez ceux traités par l’halopéridol. Cependant, l’incidence

d’événements indésirables signalés sur demande et possiblement liés à la prolactine était faible

(< 6 %) chez les patients traités par la rispéridone (d 10 mg/jour) et semblable à celle observée

chez les patients traités par l’halopéridol.

Table 1.2 :

Événements indésirables liés à la prolactine chez des hommes et des femmes

interrogés lors des deux études à doses fixes sur la schizophrénie

RISPÉRIDONE (mg/jour)

Placebo

1 à 2

4 à 6

8 à 10

Femmes

Aménorrhée

Galactorrhée

Hommes

Dysfonction éjaculatoire

Dysfonction érectile

Gynécomastie

n = 78

5 (6 %)

1 (1 %)

n = 238

7 (3 %)

6 (2 %)

2 (1 %)

n = 90

4 (4 %)

2 (2 %)

n = 223

6 (3 %)

9 (4 %)

n = 98

6 (6 %)

2 (2 %)

n = 219

9 (4 %)

6 (3 %)

1 (< 1 %)

n = 14

1 (7 %)

n = 74

2 (3 %)

1 (1 %)

1 (1 %)

Remarque : Les événements indésirables ont été obtenus à l’aide du questionnaire UKU. Voir Kleinberg DL, Davis

JM, De Coster R, Van Baelen B, Brecher M. Prolactin levels and adverse events in patients treated with risperidone.

J Clin Psychopharmacol 1999;19(1):57-61.

Gain de poids

Dans

regroupement

d’essais

cliniques

contrôlés

huit

semaines

comparant

rispéridone à un placebo pour le traitement de la schizophrénie, 18 % des patients traités par la

rispéridone et 9 % de ceux traités par le placebo ont répondu à un critère de gain pondéral

du poids corporel initial. Cette différence a été statistiquement significative. Lors de traitements

prolongés, on a observé des gains pondéraux (moyenne : 2,3 kg lors d’études de longue durée).

Autres événements indésirables

Des dysfonctions de l’érection, de l’éjaculation et de l’orgasme, ainsi que des éruptions cutanées

ont également été signalées durant le traitement par la rispéridone. Comme avec d’autres

antipsychotiques,

parfois

signalé

pendant

traitement

rispéridone,

d’intoxication hydrique due à une polydipsie ou à un syndrome de sécrétion inappropriée

d’hormone antidiurétique (SIADH).

Événements indésirables enregistrés au cours des essais nord-américains

Le Tableau 1.3 énumère les événements indésirables dont l’incidence était de 1 % ou plus et qui

ont été au moins aussi fréquents chez les patients traités par la rispéridone à des doses inférieures

ou égales à 10 mg/jour que chez ceux traités par placebo, d’après les résultats regroupés de deux

essais cliniques contrôlés d’une durée de six à huit semaines. Les patients recevaient de la

20

rispéridone à une dose fixe de 2, 6, 10 ou 16 mg/jour dans l’essai de comparaison de doses et à

une dose maximale de 10 mg/jour dans l’essai à doses variables. Le Tableau 1.3 indique le

pourcentage des patients de chacun des deux groupes de doses (

10 mg/jour ou 16 mg/jour) qui

ont spontanément signalé au moins une occurrence d’un des événements, à un moment ou l’autre

de leur traitement. Les patients recevant des doses quotidiennes de 2, 6 ou 10 mg ne se sont pas

différenciés sensiblement les uns des autres à ce point de vue. Les événements indésirables

signalés ont été classifiés à l’aide des termes préconisés par l’Organisation mondiale de la santé.

Tableau 1.3 : Incidence des événements indésirables survenus au cours du traitement lors

d’essais cliniques contrôlés sur la schizophrénie d’une durée de six à huit semaines

1

Appareil ou système organique /

Terme préconisé

RISPÉRIDONE

Placebo

(n = 142)

≤ 10 mg/jour

(n = 324)

16 mg/jour

(n = 77)

Psychiatrique

Insomnie

Agitation

Anxiété

Somnolence

Réaction agressive

26 %

22 %

12 %

23 %

26 %

20 %

19 %

20 %

Système nerveux

Symptômes extrapyramidaux

Céphalées

Étourdissements

17 %

14 %

34 %

12 %

16 %

12 %

Gastro-intestinal

Constipation

Nausées

Dyspepsie

Vomissements

Douleurs abdominales

Augmentation de la salivation

Douleur dentaire

13 %

10 %

Respiratoire

Rhinite

Toux

Sinusite

Pharyngite

Dyspnée

10 %

Organisme entier

Douleur dorsale

Douleur thoracique

Fièvre

Dermatologique

Rash

Peau sèche

Séborrhée

21

Appareil ou système organique /

Terme préconisé

RISPÉRIDONE

Placebo

(n = 142)

≤ 10 mg/jour

(n = 324)

16 mg/jour

(n = 77)

Infections

Voies respiratoires supérieures

Vue

Anomalie visuelle

Musculo-squelettique

Arthralgie

Cardiovasculaire

Tachycardie

Les événements signalés par au moins 1 % des patients traités par la rispéridone à des doses ≤ 10 mg/jour sont inclus et les

pourcentages sont arrondis à l’unité la plus proche. Les pourcentages comparatifs notés avec la rispéridone à 16 mg/jour et le placebo

sont également indiqués. Les événements qui n’étaient pas plus fréquents avec la rispéridone (dans les deux groupes de doses) qu’avec

le placebo ne figurent pas dans ce tableau. Ces événements comprenaient : nervosité, blessures et infection fongique.

Ces symptômes comprennent :

tremblements, dystonie, hypokinésie, hypertonie, hyperkinésie,

crise oculogyre, ataxie, démarche

anormale, contractions musculaires involontaires, hyporéflexie, acathisie et troubles extrapyramidaux. Bien que l’incidence des

« symptômes extrapyramidaux » ne semble pas différer entre le groupe ≤ 10 mg/jour et le groupe placebo, les données concernant

chacun des groupes dans les essais à dose fixe semblent indiquer l’existence d’une relation dose-effet.

Événements indésirables relevés dans l’ensemble des essais internationaux

Le Tableau 1.4 indique l’incidence globale des effets indésirables notés dans l’ensemble des

essais cliniques contrôlés internationaux, dont les essais nord-américains. Certains événements

indésirables ont été signalés plus souvent dans les essais nord-américains que ne le montre le

Tableau 1.3, en raison de différences de méthodologie ou de pratiques de notification.

22

Tableau 1.4 : Effets indésirables signalés à une fréquence ≥ 1 % dans l’ensemble des essais internationaux sur

la schizophrénie

1

Appareil ou système organique

Terme préconisé

RISPÉRIDONE

Placebo

(n = 176)

≤ 10 mg/jour

(n= 1202)

> 10 mg/jour

(n = 535)

Psychiatrique

Insomnie

Agitation

Anxiété

Somnolence

Nervosité

Troubles de la concentration

Réaction d’agressivité

Tentative de suicide

Psychose

13 %

10 %

16 %

16 %

Neurologique

Troubles extrapyramidaux

Céphalées

Étourdissements

Hyperkinésie (dont l’acathisie)

Tremblements

Rigidité

Hypokinésie

Dystonie

Crise oculogyre

Dyskinésie

13 %

10 %

Gastro-intestinal

Constipation

Nausées

Vomissements

Augmentation de la salivation

Dyspepsie

Anorexie

Douleurs abdominales

Respiratoire

Rhinite

Toux

Organes sensoriels

Anomalie visuelle

Cardiovasculaire

Tachycardie

Autres

Fatigue

Les pourcentages des événements signalés par au moins 1 % des patients traités par rispéridone sont arrondis à

l’unité la plus proche.

23

Effets indésirables pendant le traitement de longue durée

Des essais cliniques de longue durée avec la rispéridone ont été menés chez 1 235 patients

schizophrènes chroniques, dont 671 ont pris le médicament pendant au moins un an. Les

événements

indésirables

observés

chez

patients

traités

rispéridone

lors

d’essais

cliniques de longue durée ont été comparables à ceux notés dans les essais de courte durée.

Les événements indésirables ont été recueillis à l’aide de rapports spontanés, par interrogation

ouverte ou en utilisant l’échelle UKU d’effets secondaires. La liste suivante comprend, par ordre

décroissant, les événements qui se sont développés ou se sont aggravés durant le traitement par

rapport aux observations de départ chez au moins 10 % des patients. Psychique :

asthénie,

lassitude ou fatigabilité accrue, difficultés de concentration, somnolence ou sédation, réduction

de la durée du sommeil, augmentation de la durée du sommeil, troubles de la mémoire,

augmentation de l’activité onirique, insomnie. Système nerveux autonome :

étourdissements

orthostatiques, constipation, nausées ou vomissements, polyurie ou polydipsie, palpitations ou

tachycardie,

réduction

salivation,

troubles

l’accommodation,

augmentation

tendance à transpirer, diarrhée, troubles mictionnels. Autres :

gain de poids, perte de poids,

aménorrhée, dysfonction éjaculatoire, dysfonction érectile, diminution de la libido, céphalées de

tension, céphalées, augmentation de la libido, dysfonction orgastique, prurit.

Patients âgés atteints de démence grave

Événements indésirables associés à l’arrêt du traitement

Dans l’étude de rapport dose-effet à doses fixes, 95 patients sur 617 ont abandonné le traitement

à cause d’un événement indésirable. Les événements indésirables le plus souvent signalés ont été

la somnolence, des symptômes extrapyramidaux (SEP) et l’agitation; la somnolence et les SEP

étaient liés à la dose.

Tableau 1.5 :

Événements indésirables ayant provoqué l’abandon du traitement lors

d’essais chez des patients âgés atteints de démence

Événement

indésirable

Placebo

(n = 161)

%

RISPÉRIDONE

0,5 mg/jour

(n = 147)

%

1 mg/jour

(n = 147)

%

2 mg/jour

(n = 162)

%

Somnolence

Symptômes

extrapyramidaux

(SEP)

Agitation

Incidence des événements indésirables

Le Tableau 1.6 présente les événements indésirables observés au cours de l’étude de rapport

dose-effet à doses fixes qui étaient plus fréquents dans les groupes de patients recevant de la

rispéridone que dans le groupe recevant le placebo et/ou qui étaient proportionnels à la dose.

24

Tableau 1.6 : Événements indésirables apparus au cours du traitement lors de l’étude à

doses fixes chez des patients âgés atteints de démence

Appareil ou système

organique/ Terme préconisé

Placebo

(n = 161)

%

RISPÉRIDONE

0,5 mg/jour

(n = 147)

%

1 mg/jour

(n = 147)

%

2 mg/jour

(n = 162)

%

Organisme entier

Œdème périphérique

Psychiatrique

Somnolence

Neurologique

Symptômes

extrapyramidaux

(SEP)

Respiratoire

Rhinite

Dyspnée

Cardiovasculaire

Hypotension

Tachycardie

Les pourcentages des événements sont arrondis à l’unité la plus proche.

D’autres événements indésirables observés dans le cadre de cette étude ont eu une incidence

élevée, mais comparable chez les patients traités par la rispéridone et par placebo; ce sont

notamment les suivants : blessures (28 à 38 %), chutes (13 à 25 %), infections des voies urinaires

(13 à 21 %) et purpura (10 à 17 %).

De plus, lors de six essais de 4 à 12 semaines, à double insu et contrôlées par placebo menés

chez des patients âgés atteints de démence, les effets indésirables médicamenteux suivants ont

été signalés à une incidence ≥ 5 % et au moins deux fois celle observée chez d’autres populations

adultes : infection urinaire, œdème périphérique, léthargie et toux.

Événements indésirables cérébrovasculaires (EICV) chez les patients âgés atteints de démence

Dans six essais sur la démence, contrôlés par placebo, le taux d’incidence regroupée d’EICV

était de 3 % pour les patients âgés prenant de la rispéridone pendant 4 à 12 semaines à des doses

situées dans l’intervalle thérapeutique recommandé, par comparaison avec 1 % pour les patients

même

groupe

d’âge

recevant

placebo.

Cinq

patients

sont

décédés

dans

groupe

rispéridone

(5/1 009)

comparaison

avec

patient

groupe

placebo

(1/712)

(voir

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Trouble bipolaire – Manie

Événements indésirables liés à l’interruption du traitement

Dans le cadre des essais cliniques contrôlés par placebo d’une durée de trois semaines, un total

de 4,2 % des patients ont abandonné les essais en raison d’événements indésirables : 4,1 % dans

25

le groupe placebo, 4,8 % dans le groupe ayant reçu de la rispéridone et 2,8 % dans le groupe

ayant reçu l’halopéridol. L’événement le plus courant qui a entraîné l’abandon a été une réaction

maniaque : 1,0 % pour le groupe placebo et 1,6 % pour le groupe traité par la rispéridone.

Incidence d’événements indésirables

Lors des essais contrôlés par placebo d’une durée de trois semaines, au cours desquels les

patients ont reçu des doses de 1 à 6 mg/jour de rispéridone, les événements indésirables les plus

fréquents liés à l’utilisation de la rispéridone (incidence ≥ 5 % et au moins deux fois celle

observée avec le placebo) ont été, entre autres : trouble extrapyramidal, hyperkinésie, dystonie et

somnolence. Les événements indésirables survenus au cours de ces essais à une incidence ≥ 1 %

et qui se sont présentés davantage chez les patients traités par la rispéridone que chez ceux sous

placebo figurent au Tableau 1.7.

Tableau 1.7 :

Événements indésirables survenus en cours de traitement signalés lors d’essais en double

insu en monothérapie dans le trouble bipolaire (

1% et plus fréquents qu’avec le placebo)

Événements indésirables par appareil ou système

organique

Événement indésirable – terme préconisé

PLACEBO

(n = 409)

n (%)

RISPÉRIDONE

(n = 434)

n (%)

Nombre total de sujets chez lesquels est survenu un

événement indésirable

232 (56,7)

305 (70,3)

Troubles des systèmes nerveux central et périphérique

99 (24,2)

200 (46,1)

Troubles extrapyramidaux

Céphalées

Hyperkinésie

Tremblements

Étourdissements

Dystonie

Hypertonie

Contractions musculaires involontaires

25 (6,1)

30 (7,3)

10 (2,4)

15 (3,7)

20 (4,9)

2 (0,5)

4 (1,0)

1 (0,2)

85 (19,6)

39 (9,0)

37 (8,5)

28 (6,5)

24 (5,5)

22 (5,1)

16 (3,7)

5 (1,2)

Troubles psychiatriques

78 (19,1)

103 (23,7)

Somnolence

Réaction maniaque

15 (3,7)

11 (2,7)

53 (12,2)

13 (3,0)

Troubles gastro-intestinaux

63 (15,4)

82 (18,9)

Nausées

Dyspepsie

Augmentation de la salivation

Sécheresse de la bouche

4 (1,0)

9 (2,2)

2 (0,5)

4 (1,0)

18 (4,1)

16 (3,7)

13 (3,0)

5 (1,2)

Organisme entier – troubles généraux

44 (10,8)

51 (11,8)

Fatigue

Douleur

Fièvre

Asthénie

Œdème

3 (0,7)

6 (1,5)

3 (0,7)

3 (0,7)

1 (0,2)

8 (1,8)

8 (1,8)

6 (1,4)

5 (1,2)

5 (1,2)

26

Tableau 1.7 :

Événements indésirables survenus en cours de traitement signalés lors d’essais en double

insu en monothérapie dans le trouble bipolaire (

1% et plus fréquents qu’avec le placebo)

Événements indésirables par appareil ou système

organique

Événement indésirable – terme préconisé

PLACEBO

(n = 409)

n (%)

RISPÉRIDONE

(n = 434)

n (%)

Troubles de l’appareil respiratoire

30 (7,3)

33 (7,6)

Rhinite

Sinusite

5 (1,2)

1 (0,2)

6 (1,4)

6 (1,4)

Affections de la peau et des annexes cutanées

15 (3,7)

23 (5,3)

Acné

5 (1,2)

Troubles de l’appareil musculosquelettique

14 (3,4)

16 (3,7)

Myalgie

7 (1,7)

8 (1,8)

Troubles cardiovasculaires – généraux

Hypertension

12 (2,9)

8 (2,0)

14 (3,2)

9 (2,1)

Troubles visuels

Vision anormale

6 (1,5)

3 (0,7)

11 (2,5)

8 (1,8)

Troubles de la fréquence et du rythme cardiaques

Tachycardie

5 (1,2)

2 (0,5)

10 (2,3)

6 (1,4)

Troubles de l’appareil reproducteur – femme

Lactation non puerpérale

5 (2,8)

8 (4,4)

5 (2,8)

Troubles de l’appareil biliaire et hépatique

Augmentation de l’ASAT

2 (0,5)

1 (0,2)

6 (1,4)

5 (1,2)

Remarque : L’incidence est basée sur le nombre de sujets et non sur le nombre d’événements.

Remarque : L’incidence des troubles de l’appareil reproducteur chez la femme est basée sur le nombre de femmes (placebo, n = 181; rispéridone,

n = 180).

Suicide

Au cours de la phase à double insu des essais cliniques contrôlés d’une durée de trois semaines,

des événements indésirables liés au suicide sont survenus à une incidence de 0,45 % chez les

patients traités par la rispéridone (2 patients sur 448) par rapport à 0 chez les patients ayant reçu

un placebo (0 patient sur 424). On a signalé un cas de tentative de suicide et un cas de suicide

accompli.

L’incidence des événements indésirables ayant un lien avec le suicide a été de 0,67 % (3 patients

sur 446) au cours des neuf semaines de la phase ouverte de traitement par la rispéridone. On a

signalé deux tentatives de suicide et un suicide accompli.

Hyperprolactinémie

Dans le cadre d’essais cliniques contrôlés, on a observé des taux de prolactine plus élevés chez

les patients traités par la rispéridone que chez ceux ayant reçu un placebo ou l’halopéridol. Des

événements apparentés survenus chez moins de 1 % des patients traités par la rispéridone au

cours des essais cliniques sur le trouble bipolaire, et qui ne sont pas mentionnés au Tableau 1.7,

27

comprennent : absence d’éjaculation, anomalies de la fonction sexuelle, diminution de la libido

et impuissance.

Symptômes extrapyramidaux dans le cadre d’essais cliniques portant sur le trouble bipolaire

Des événements indésirables liés aux symptômes extrapyramidaux (SEP) ont été signalés avec

plus de fréquence dans tous les essais cliniques portant sur le trouble bipolaire que dans ceux

portant sur la schizophrénie, indépendamment des données démographiques de la population à

l’étude, et ceci semble coïncider avec la plus grande susceptibilité aux réactions indésirables

liées aux SEP qu’on a observée dans la pratique clinique chez des patients bipolaires. Dans le

cadre d’un essai mené sur une population en Inde (RIS-IND-2), le poids corporel moyen et

l’indice de masse corporelle (IMC) plus faibles, ainsi qu’une dose moyenne de rispéridone plus

élevée, ont peut-être contribué à une incidence supérieure d’événements indésirables liés aux

SEP (45 %, dose modale moyenne de 5,6 mg/jour, la dose modale moyenne étant la moyenne de

la dose quotidienne administrée le plus fréquemment à chaque patient) par rapport à l’incidence

observée dans les essais menés aux États-Unis (36,6 %, dose modale moyenne de 4,0 mg/jour) et

sur le plan international (31,2 %, dose modale moyenne de 4,2 mg/jour). Dans tous les essais, les

événements indésirables liés aux SEP ont été en général légers, liés à la dose et réversibles

suivant la réduction de la dose et/ou l’administration d’un antiparkinsonien.

Résultats hématologiques et biologiques anormaux

Dans une étude au cours de laquelle les taux de testostérone ont été mesurés, on a observé une

diminution de ces taux en dessous des valeurs physiologiques chez six des 85 patients.

Autres effets indésirables rapportés dans les essais cliniques avec la palipéridone et la

rispéridone

La palipéridone est le métabolite actif de la rispéridone. Par conséquent, les profils d’effets

indésirables associés aux préparations orales et injectables de la palipéridone sont similaires et

s’appliquent également à la rispéridone. En plus des effets indésirables susmentionnés, les effets

indésirables indiqués ci-après, classés en utilisant les termes préférentiels de MedDRA, ont été

observés avec l’utilisation de la palipéridone et/ou de la rispéridone et sont susceptibles de se

produire à la fois avec la préparation orale et la préparation injectable de la rispéridone. Les

effets

indésirables

médicamenteux

suivants

été

signalés

avec

rispéridone

et/ou

palipéridone chez moins de 1 % des patients traités par RISPERDAL® dans la base de données

d’essais cliniques regroupés.

Infections et infestations

Acarodermatite, bronchite, cystite, otite, conjonctivite, infection, infection localisée,

onychomycose, infection des voies respiratoires, amygdalite, infection virale

Affections hématologiques et du système lymphatique

Augmentation du taux d’éosinophiles, diminution du taux d’hématocrite, neutropénie,

diminution de la numération leucocytaire

Affections endocriniennes

Présence de glucose dans l’urine, hyperprolactinémie

28

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie, cholestérolémie augmentée, triglycéridémie augmentée, hyperglycémie, polydypsie,

perte de poids

Affections psychiatriques

Affectivité diminuée, dépression, libido diminuée, cauchemars, trouble du sommeil

Affections du système nerveux

Trouble cérébrovasculaire, convulsions (y compris les crises de grand mal), coordination

anormale, coma diabétique, hypoesthésie, perte de connaissance, paresthésie, hyperactivité

psychomotrice, dyskinésie tardive, aucune réaction aux stimuli

Affections oculaires

Sécheresse oculaire, révulsion oculaire, présence de croutes sur le bord des paupières, glaucome,

larmoiement augmenté, hyperémie oculaire

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Acouphènes, vertige

Affections cardiaques

Bloc auriculoventriculaire, bradycardie, anomalie de la conduction cardiaque,

électrocardiogramme anormal, intervalle QT prolongé à l’électrocardiogramme, arythmie

sinusale

Affections vasculaires

Bouffées vasomotrices

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dysphonie, hyperventilation, pneumonie par aspiration, râles, trouble respiratoire, congestion des

voies respiratoires, respiration sifflante

Affections gastro-intestinales

Chéilite, incontinence fécale, flatulence, gastro-entérite, langue gonflée

Affections hépatobiliaires

Gamma-glutamyltransférase augmentée, enzymes hépatiques augmentées, élévation des taux de

transaminases

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Eczéma, dyschromie cutanée, affection de la peau, lésion cutanée

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Raideur articulaire, faiblesse musculaire, rhabdomyolyse

Affections du rein et des voies urinaires

Dysurie

29

Affections des organes de reproduction et du sein

Aménorrhée, écoulement mammaire, trouble de l’éjaculation, gynécomastie, trouble menstruel

(y compris règles irrégulières, oligoménorrhée), dysfonction sexuelle, pertes vaginales

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Diminution de la température corporelle, frissons, malaise, syndrome de sevrage

médicamenteux, œdème du visage, sensation gênante, sensation de froid dans les membres, soif

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Douleur liée à la procédure

Effets indésirables du médicament déterminés depuis la commercialisation

Les événements indésirables identifiés pour la première fois lors de la surveillance après

commercialisation de la rispéridone sont énumérés au Tableau 1.8. Les effets indésirables

médicamenteux sont présentés par catégories de fréquence estimée à partir des declarations

spontanées selon le système suivant :

Très fréquents

≥ 1/10

Fréquents

≥ 1/100 à < 1/10

Peu fréquents

≥ 1/1 000 à < 1/100

Rares

≥ 1/10 000 à < 1/1 000

Très rares

< 1/10 000, y compris des rapports isolés

Fréquence inconnue

Les données disponibles ne permettent pas

de faire une estimation.

Table 1.8: Effets indésirables médicamenteux (EIM) identifiés lors de la surveillance postcommercialisation de la

rispéridone et/ou de la palipéridone, par catégories de fréquence estimée à partir des déclarations

spontanées avec la rispéridone

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rares

Thrombocytopénie

Affections du système immunitaire

Rares Réaction anaphylactique

Affections endocriniennes

Très rares

Sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rares

Hyperinsulinémie

Très rares

Diabète sucré, acidocétose diabétique, hypoglycémie, intoxication hydrique

Affections psychiatriques

Très rares

Catatonie, Manie

Affections du système nerveux

Très rares

Dysgeusie

Affections oculaires

Très rares Syndrome de l’iris hypotonique (peropératoire)

Affections cardiaques

Très rares

Fibrillation auriculaire

Affections vasculaires

Très rares

Thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rares

Syndrome d’apnée du sommeil

Affections gastro-intestinales

30

Très rares

Pancréatite, iléus

Affections hépatobiliaires

Très rares

Ictère

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rares

Alopécie, angio-œdème

Affections du rein et des voies urinaires

Très rares

Rétention urinaire

Affections gravidiques, puerpérales et périnatales

Très rares

Syndrome de sevrage médicamenteux chez les nouveau-nés

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rares

Priapisme

Troubles généraux

Très rares

Hypothermie

Les événements indésirables signalés depuis la mise sur le marché de la rispéridone et ayant un

lien

temporel

(mais

nécessairement

causal)

avec

traitement

rispéridone,

comprennent les suivants : angio-oedème, manifestations cutanées d'allergie, y compris des cas

de syndrome de Stevens-Johnson, manifestations généralisées d'allergie, y compris un cas de

choc anaphylactique, syndrome malin des neuroleptiques, troubles de la régulation thermique,

apnée,

fibrillation

auriculaire,

adénomes

bénins

l’hypophyse,

occlusion

intestinale,

aggravation de la maladie de Parkinson, événements indésirables cérébrovasculaires, tels que des

accidents vasculaires cérébraux et des ischémies cérébrales transitoires, y compris des cas de

décès.

Des cas d’hyperglycémie et d’exacerbation de diabète préexistant ont été rapportés lors du

traitement

rispéridone

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS

-

Endocrinien/métabolisme).

Comme avec d’autres neuroleptiques, des cas de mort subite, torsades de pointe, tachycardie

ventriculaire, arythmie, arrêt cardiorespiratoire et allongement de l’intervalle QT ont été signalés

lors du traitement par la rispéridone. Beaucoup de ces patients avaient des antécédents de

maladie cardiovasculaire, prenaient des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT en

même temps que la rispéridone, avaient des facteurs de risque d’allongement de l’intervalle QT,

avaient pris un surdosage de rispéridone ou présentaient une obésité morbide. Un allongement de

l’intervalle QT a été très rarement signalé en l’absence de facteurs de confusion.

Des cas de gain important de poids ont été signalés à la fois dans les essais cliniques et en

postcommercialisation

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS

-

Endocrinien/

métabolisme).

Au cours des essais cliniques ou dans le cadre de la pharmacovigilance, des événements signalés

leucopénie

neutropénie

été

liés

dans

temps

avec

prise

d’agents

antipsychotiques, y compris la rispéridone. Des cas de granulocytopénie et d’agranulocytose ont

également été signalés (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS - Hématologique).

31

Dans le cadre de la pharmacovigilance, un syndrome de sevrage médicamenteux chez les

nouveau-nés a été signalé dans de très rares cas.

Les antipsychotiques atypiques, comme la rispéridone, ont été associés à des cas d’apnée du

sommeil, avec ou sans gain de poids concomitant. MYLAN-RISPERIDONE ODT doit être

prescrit avec prudence chez les patients ayant des antécédents ou étant à risque d’apnée du

sommeil.

Des risques de somnambulisme et de troubles de l’alimentation liés au sommeil ont été associés

à l’utilisation d’antipsychotiques atypiques, dont rispéridone.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Médicaments à action centrale et alcool

Étant donné les effets primaires de MYLAN-RISPERIDONE ODT sur le système nerveux

central, la prudence s’impose lorsqu’on l’administre en association avec d’autres médicaments à

action centrale, ou en présence d’alcool.

Lévodopa et agonistes dopaminergiques

MYLAN-RISPERIDONE

peut

contrer

effets

lévodopa

agonistes

dopaminergiques.

Médicaments à effets hypotensifs

En raison de son pouvoir hypotensif, MYLAN-RISPERIDONE ODT peut intensifier les effets

hypotensifs d'autres agents thérapeutiques.

Une hypotension cliniquement significative a été observée en postcommercialisation lors de

l’utilisation concomitante de rispéridone et d’antihypertenseurs.

Médicaments connus pour allonger l’intervalle QT

Il est conseillé d’être prudent lors de la prescription de MYLAN-RISPERIDONE ODT avec des

médicaments connus pour allonger l’intervalle QT.

Interactions médicament-médicament

rispéridone

principalement

métabolisée

l’isoenzyme

façon

moins

importante, par l’isoenzyme 3A4 du CYP. La rispéridone et son métabolite actif, la 9-hydroxy-

rispéridone sont des substrats de la glycoprotéine P (P-gp). Les substances qui modifient

l’activité du CYP2D6, ou les substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs de

l’activité du CYP3A4 et/ou de la P-gp, pourraient influencer la pharmacocinétique de la fraction

antipsychotique active de la rispéridone.

Inhibiteurs puissants du CYP2D6

La co-administration de MYLAN-RISPERIDONE ODT et d’un inhibiteur puissant du CYP2D6

pourrait entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de la rispéridone, mais

aurait un moindre effet sur les concentrations plasmatiques de la fraction antipsychotique active

32

(rispéridone et 9-hydroxy-rispéridone confondues). De fortes doses d’un inhibiteur puissant du

CYP2D6 pourrait entraîner une augmentation des concentrations de la fraction antipsychotique

active de la rispéridone (p. ex. paroxétine, voir ci-dessous). Lors de l’instauration ou de l’arrêt de

la co-administration de paroxétine ou d’un autre inhibiteur puissant du CYP2D6, surtout s’ils

sont administrés à forte dose, avec MYLAN-RISPERIDONE ODT, le médecin doit revoir la

posologie de MYLAN-RISPERIDONE ODT.

Inhibiteurs du CYP3A4 et/ou de la P-gp

La co-administration MYLAN-RISPERIDONE ODT et d’un inhibiteur puissant du CYP3A4

et/ou de la P-gp pourrait entraîner une augmentation importante des concentrations plasmatiques

de la fraction antipsychotique active de la rispéridone. Lors de l’instauration ou de l’arrêt de la

co-administration de l’itraconazole ou d’un autre inhibiteur puissant du CYP3A4 et/ou de la P-gp

avec

MYLAN-RISPERIDONE

ODT,

médecin

doit

revoir

posologie

MYLAN-

RISPERIDONE ODT.

Inducteurs du CYP3A4 et/ou de la P-gp

La co-administration de MYLAN-RISPERIDONE ODT et d’un inducteur puissant du CYP3A4

et/ou de la P-gp pourrait entraîner une baisse des concentrations plasmatiques de la fraction

antipsychotique

active

rispéridone.

Lors

l’instauration

l’arrêt

administration de la carbamazépine ou d’un autre inducteur puissant du CYP3A4 et/ou de la P-

gp avec MYLAN-RISPERIDONE ODT, le médecin doit revoir la posologie de MYLAN-

RISPERIDONE ODT.

Médicaments à forte fixation protéique

Lorsque comprimés de rispéridone est administré en concomitance avec des médicaments à forte

fixation protéique, aucun des deux médicaments fixés aux protéines plasmatiques ne fait l’objet

d’un délogement d’importance clinique.

Lors de l’administration concomitante d’un médicament, il faut consulter la monographie

correspondante pour connaître les voies métaboliques et la possibilité de devoir ajuster la

posologie.

Utilisation concomitante avec le furosémide

Voir

MISES

GARDE

PRÉCAUTIONS

Populations

particulières

pour

renseignements sur la mortalité accrue chez les patients âgés atteints de démence recevant du

furosémide en association avec de la rispéridone.

Effet d’autres médicaments sur le métabolisme de la rispéridone

ISRS et antidépresseurs tricycliques

Fluoxétine :

La fluoxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, entraîne l’augmentation des

concentrations

plasmatiques

rispéridone,

ainsi

ceux

rispéridone

9-hydroxy-

rispéridone réunies mais à un moindre degré. L’interaction pharmacocinétique avec la fluoxétine

a été évaluée dans une étude où l’on mesurait les taux plasmatiques de la rispéridone et de ses

métabolites à l’état d’équilibre avant et après un traitement de trois semaines en concomitance

33

avec la fluoxétine (n = 10). L’ajout de la fluoxétine a augmenté d’environ deux à trois fois la

concentration maximale et l’aire sous la

courbe de la rispéridone, et d’environ 50 % la

concentration maximale et l’aire sous la courbe de la rispéridone et 9-hydroxy-rispéridone

réunies. Lors de l’instauration ou de l’arrêt de la co-administration de la fluoxétine et de

rispéridone, le médecin doit revoir la posologie de MYLAN-RISPERIDONE ODT.

Paroxétine :

La paroxétine, un inhibiteur puissant du CYP2D6, entraîne l’augmentation des

concentrations plasmatiques de rispéridone mais, à des doses pouvant atteindre 20 mg/jour, elle

augmente de façon moins importante les taux plasmatiques de rispéridone et de 9-hydroxy-

rispéridone

confondues.

Cependant,

fortes

doses

paroxétine

pourraient

entraîner

l’augmentation

concentrations

fraction

antipsychotique

active

rispéridone.

L’interaction pharmacocinétique avec la paroxétine a été évaluée dans une étude où l’on

mesurait les taux plasmatiques de rispéridone et de ses métabolites à l’état d’équilibre avant et

après un traitement concomitant de quatre semaines avec la paroxétine (n = 10). Après quatre

semaines de traitement par la paroxétine, les concentrations totales de rispéridone et 9-hydroxy-

rispéridone ont subi une augmentation significative de 45 % par rapport au départ. Lors de

l’instauration ou de l’arrêt d’un traitement concomitant par la paroxétine, le médecin doit

réévaluer la posologie de MYLAN-RISPERIDONE ODT.

Antidépresseurs

tricycliques

:

antidépresseurs

tricycliques

pourraient

entraîner

l’augmentation des concentrations plasmatiques de rispéridone, mais pas les concentrations de la

fraction antipsychotique active. L’amitriptyline n’a aucun effet sur la pharmacocinétique de la

rispéridone et de la fraction antipsychotique active.

Sertraline : À des doses pouvant atteindre 100 mg/jour, la sertraline, un faible inhibiteur du

CYP2D6, et la fluvoxamine, un faible inhibiteur du CYP3A4, ne sont pas associés à des

variations cliniquement significatives des concentrations de la fraction antipsychotique active de

la rispéridone. Cependant, à des doses supérieures à 100 mg/jour, la sertraline ou la fluvoxamine

pourrait entraîner une hausse des concentrations de la fraction antipsychotique active de la

rispéridone.

Agents antibactériens

Érythromycine

L’érythromycine,

inhibiteur

modéré

CYP3A4,

n’a

entraîné

aucun

changement dans la pharmacocinétique de la rispéridone ou de la rispéridone et 9-hydroxy-

rispéridone réunies. Une dose unique de 1 mg de rispéridone a été administrée avec des doses

multiples d’érythromycine (500 mg quatre fois par jour) à des volontaires sains (n = 18).

Rifampicine : La rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4 et un inducteur de la P-gp a

entraîné une baisse des concentrations plasmatiques de la fraction antipsychotique active.

Inhibiteurs de la cholinestérase

Galantamine et donépézil

: La galantamine (n = 15) et le donépézil (n = 24), tous deux des

substrats du CYP2D6 et du CYP3A4, n’ont entraîné aucun effet sur la pharmacocinétique de la

rispéridone ou la rispéridone et 9-hydroxy-rispéridone réunies. Des volontaires sains âgés ont

reçu de la galantamine à raison de 12 mg une fois par jour en concomitance avec de la

rispéridone à raison de 0,5 mg une fois par jour. Des volontaires sains de sexe masculin ont reçu

34

du donépézil à 5 mg une fois par jour en concomitance avec de la rispéridone à 0,5 mg deux fois

par jour.

Antiépileptiques

Carbamazépine

et

autres

inducteurs

enzymatiques

du

CYP3A4

:

montré

carbamazépine, un inducteur puissant du CYP3A4 et un inducteur de la P-gp, réduisait de façon

significative les taux plasmatiques de la rispéridone et de son métabolite actif, la 9-hydroxy-

rispéridone (n = 11).

Topiramate :

Volontaires sains : Une étude portant sur l’interaction entre la rispéridone et le topiramate a été

effectuée auprès de 12 volontaires sains (six hommes, six femmes) âgés de 28 à 40 ans en

administrant une seule dose de rispéridone (2 mg) et des doses multiples de topiramate (portées

graduellement à 200 mg/jour). En la présence du topiramate, l’exposition systémique à la

rispéridone et 9-hydroxy-rispéridone réunies a été réduite de façon à produire une baisse de 11 %

de l’ASC

0-ɷ

moyenne et une baisse statistiquement significative (de 18 %) de la C

moyenne.

En la présence du topiramate, l’exposition systémique à la rispéridone a été significativement

réduite de façon à produire une baisse respective de 29 % et de 23 % de la C

et de l’ASC

0-ɷ

moyennes. La coadministration de topiramate et de rispéridone n’a eu aucun effet sur la

pharmacocinétique de la 9-hydroxy-rispéridone. Les effets d’une dose unique (2 mg/jour) de

rispéridone sur la pharmacocinétique de doses multiples de topiramate n’ont pas été étudiés.

Patients atteints de trouble bipolaire : Une autre étude sur l’interaction médicament-médicament

a été menée auprès de 52 patients (24 hommes, 28 femmes) âgés de 19 à 56 ans et présentant

divers

types

trouble

bipolaire.

Cette

étude

avait

pour

d’évaluer

l’effet

coadministration

rispéridone

topiramate

leurs

propriétés

pharmacocinétiques

respectives à l’état d’équilibre. Chez des sujets admissibles, on a stabilisé la posologie de la

rispéridone entre 1 et 6 mg/jour pendant deux à trois semaines. On a ensuite ajusté des doses de

topiramate de façon à atteindre 100, 250 et 400 mg/jour en plus de la rispéridone pendant une

période maximale de six semaines. Puis on a retiré graduellement la rispéridone du traitement sur

une période de quatre semaines tout en maintenant le traitement par topiramate (maximum de

mg/jour).

observé

réduction

statistiquement

significative

l’exposition

systémique à la rispéridone (baisse de 16 % et de 33 % de l’ASC

, et de 13 % et de 34 % pour la

avec les doses de topiramate de 250 et 400 mg/jour respectivement). La pharmacocinétique

de la rispéridone et de la 9-hydroxy-rispéridone réunies et de la 9-hydroxy-rispéridone a très peu

changé.

L’exposition

systémique

topiramate

légèrement

diminué

présence

rispéridone (de 12,5 % pour la C

moyenne et de 11 % pour l’ASC

moyenne), cette baisse

atteignant le seuil de signification statistique. Aucun changement cliniquement significatif n’a

été relevé dans l’exposition systémique à la rispéridone et 9-hydroxy-rispéridone réunies ou au

topiramate. Les effets de doses plus élevées de topiramate (supérieures à 400 mg/jour) ne sont

pas connus. Par conséquent, si on choisit d’administrer un traitement d’association, il faut

surveiller de près les patients recevant l’association rispéridone-topiramate.

Antifongiques

35

Itraconazole : À une dose de 200 mg/jour, l’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4 et

un inhibiteur de la P-gp, a entraîné une augmentation d’environ 70 % des concentrations

plasmatiques de la fraction antipsychotique active, à des doses de rispéridone de 2 à 8 mg/jour.

Kétoconazole : À une dose de 200 mg/jour, le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4

et un inhibiteur de la P-gp, a entraîné l’augmentation des concentrations plasmatiques de la

rispéridone et la diminution des concentrations plasmatiques de la 9-hydroxy-rispéridone.

Antipsychotiques

Phénothiazines : Les phénothiazines pourraient entraîner l’augmentation des concentrations

plasmatiques de la rispéridone, mais pas celles de la fraction antipsychotique active.

Clozapine : L’administration chronique de la clozapine en concomitance avec la rispéridone

pourrait entraîner la diminution de la clairance de la rispéridone.

Antiviraux

Inhibiteurs de la protéase : Aucune donnée tirée d’études formelles n’est disponible; cependant,

puisque le ritonavir est un inhibiteur puissant du CYP3A4 et un inhibiteur faible du CYP2D6, le

ritonavir et les inhibiteurs de la protéase potentialisés par le ritonavir risquent d’entraîner

l’augmentation des concentrations de la fraction antipsychotique active de la rispéridone.

Bêta-bloquants

Certains bêta-bloquants pourraient entraîner l’augmentation des concentrations plasmatiques de

la rispéridone, mais pas celles de la fraction antipsychotique active.

Inhibiteurs des canaux calciques

Vérapamil : Un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp, le vérapamil entraîne

l’augmentation

concentrations

plasmatiques

rispéridone

celles

fraction

antipsychotique active.

Médicaments gastro-intestinaux

Antagonistes des récepteurs H2 (cimétidine et ranitidine) : La rispéridone a été administrée en

dose unique de 1 mg en concomitance avec des doses multiples de cimétidine (400 mg b.i.d.) ou

de ranitidine (150 mg b.i.d.), deux faibles inhibiteurs du CYP2D6 et du CYP3A4, à de jeunes

volontaires en bonne santé (n = 12). L’effet de l’interaction médicamenteuse de la cimétidine et

de la ranitidine sur la rispéridone et la 9-hydroxy-rispéridone confondues était minime.

Effets de la rispéridone sur le métabolisme d’autres médicaments

Aripiprazole : Un substrat du CYP2D6 et du CYP3A4; la rispéridone en comprimés n’a pas

modifié la pharmacocinétique de la somme de l’aripiprazole et de son métabolite actif, le

déhydro-aripiprazole.

Lithium :

On n’a observé aucun effet de la rispéridone (3 mg deux fois par jour) sur la

pharmacocinétique du lithium (400, 450 ou 560 mg deux fois par jour) (n = 13).

36

Valproate : La rispéridone (4 mg une fois par jour) n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique

du valproate (1 000 mg/jour) (n = 9). Cependant, lors de cet essai clinique, plus d’événements

indésirables

été

signalés

dans

groupe

sujets

recevant

l’association

rispéridone-

valproate que dans le groupe recevant l’association placebo-valproate.

Digoxine : On a étudié l’effet de la rispéridone (à 0,5 mg/jour fractionné en deux prises) sur les

taux plasmatiques de digoxine (à 0,125 mg/jour) à l’état d’équilibre dans le cadre d’une étude

croisée avec inversion de traitement à double insu chez 19 volontaires âgés en bonne santé (âge

médian de 68 ans dans une fourchette de 61 à 75 ans). La rispéridone n’a pas eu d’effet sur la

pharmacocinétique de la digoxine à l’état d’équilibre, et les sujets ont bien toléré l’administration

associée des deux médicaments.

Des études in vitro, dans lesquelles la rispéridone a été administrée en présence de divers

médicaments à forte fixation protéique, ont indiqué que la fixation protéique ne subirait aucune

modification d’importance clinique ni pour la rispéridone ni pour les autres médicaments testés.

Psychostimulants : L’utilisation concomitante de psychostimulants (p. ex. méthylphénidate) et de

rispéridone peut entraîner la survenue de symptômes extrapyramidaux en cas d’ajustement de

l’un

deux

traitements

(voir

MISES

EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS,

Neurologique).

Interactions médicament-aliment

Voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION.

Les aliments n’ont aucun effet sur l’absorption de MYLAN-RISPERIDONE ODT.

Interactions médicament-plante médicinale

Des interactions avec des produits à base de plantes médicinales n’ont pas été établies.

Effets du médicament sur les essais de laboratoire

Des interactions avec des examens de laboratoire n’ont pas été établies.

Interactions médicament-mode de vie

Médicaments à action centrale et alcool

Étant donné les effets primaires de MYLAN-RISPERIDONE ODT sur le système nerveux

central, la prudence s’impose lorsqu’il est administré en association avec d’autres médicaments à

action centrale ou en présence d’alcool.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Se reporter à Populations particulières

pour la posologie recommandée chez les patients

suivants :

Patients gériatriques

Patients prédisposés à l’hypotension

Patients atteints d’insuffisance hépatique

37

Patients atteints d’insuffisance rénale

Posologie recommandée et modification posologique

Adultes

Schizophrénie et troubles psychotiques apparentés

MYLAN-RISPERIDONE ODT peut être administré une ou deux fois par jour, en commençant le

plus souvent par 1 à 2 mg par jour. La dose doit être ajustée progressivement pendant plusieurs

jours selon la réponse clinique jusqu’à une dose cible de 4 à 6 mg par jour. Pour certains patients,

il peut être bénéfique de commencer par une dose initiale encore plus faible et/ou d’augmenter la

dose plus lentement.

S’il y a lieu d’ajuster davantage la posologie, on doit le faire à des intervalles minimaux d’une

semaine puisque, d’habitude, il faut environ une semaine pour que le taux du métabolite actif

atteigne l’état d’équilibre. Quand des ajustements sont nécessaires, il est recommandé de

procéder par petits paliers de 1 mg de plus ou de moins.

Lors des essais cliniques contrôlés, on a observé les effets thérapeutiques optimaux avec des

posologies comprises entre 4 et 8 mg par jour. Toutefois, l’expérience clinique démontre que la

majorité des patients obtiennent un effet thérapeutique satisfaisant à une dose de 6 mg par jour.

Des posologies au-dessus de 10 mg par jour ne se sont pas avérées plus efficaces que les doses

plus

faibles

été

associées

davantage

symptômes

extrapyramidaux

autres

événements indésirables.

L’innocuité de la rispéridone n’a pas été établie pour des doses quotidiennes supérieures à 16 mg

administrées en deux prises. En cas d’administration une fois par jour, l’innocuité n’a pas été

établie pour une dose unique supérieure à 8 mg.

Substitution de rispéridone à d’autres antipsychotiques

Lorsque les conditions médicales le permettent, il est recommandé d’arrêter progressivement le

traitement en cours tout en instaurant le traitement par MYLAN-RISPERIDONE ODT. Dans

tous les cas, la période de chevauchement des deux antipsychotiques doit être limitée à un

minimum. Si le patient reçoit

un antipsychotique à effet retard, on y substitue MYLAN-

RISPERIDONE ODT au moment prévu pour l’injection suivante. On doit réévaluer de façon

périodique la nécessité de poursuivre la médication antiparkinsonienne en cours.

Traitement d’entretien

Il est recommandé que les patients répondant au traitement continuent de prendre MYLAN-

RISPERIDONE ODT à la plus faible dose nécessaire pour maintenir la rémission. On doit

évaluer les patients de façon régulière dans le but de déterminer le besoin de traitement

d’entretien. Bien qu’il n’existe pas de données suffisantes pour affirmer combien de temps un

patient devrait prendre MYLAN-RISPERIDONE ODT, l’efficacité d’un traitement d’entretien a

été bien établie pour beaucoup d’autres antipsychotiques.

Démence grave de type Alzheimer

On recommande aux médecins d’évaluer les risques et avantages de l’utilisation de MYLAN-

RISPERIDONE ODT chez les patients âgés atteints de démence de type Alzheimer en tenant

38

compte

prédicteurs

risque

d’accident

vasculaire

cérébral

affections

cardiovasculaires existantes chez chaque patient (voir INDICATIONS ET UTILISATION

CLINIQUE, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS INDÉSIRABLES).

Si des signes ou symptômes d’événements indésirables cérébrovasculaires surviennent, on

devrait envisager l’interruption du traitement.

La dose initiale recommandée est de 0,25 mg de MYLAN-RISPERIDONE ODT deux fois par

jour. Cette dose doit être ajustée par paliers de 0,25 mg/jour à des intervalles approximatifs de

deux à quatre jours. Pour la plupart des patients, la dose optimale est de 0,5 mg deux fois par jour

(1 mg/jour). Cependant, il peut être bénéfique pour certains patients d’augmenter la dose jusqu’à

un maximum de 1 mg deux fois par jour (2 mg/jour).

raison

l’instabilité

symptômes

traités,

doit

considérer

périodiquement

ajustements

posologiques

(augmentation

diminution

dose)

l’interruption

traitement.

En l’absence d’expérience avec des patients plus jeunes, il n’est pas possible de faire des

recommandations posologiques à leur égard.

Manie bipolaire

MYLAN-RISPERIDONE ODT doit être administré une fois par jour, en commençant par 2 à 3

mg par jour. On doit ajuster la posologie, selon la réponse clinique et la tolérabilité, à intervalles

d’au moins 24 heures et augmenter ou réduire la posologie par paliers de 1 mg par jour. On n’a

pas étudié de doses de rispéridone supérieures à 6 mg chez des patients atteints de trouble

bipolaire.

Dans deux essais cliniques contrôlés, la dose quotidienne la plus utilisée a été de 1 à 4 mg/jour.

Dans chacun des trois essais contrôlés,

la rispéridone s’est avéré efficace dans toute la fourchette

posologique administrée, bien que l’ampleur de l’effet dans le groupe ayant reçu une dose

modale moyenne de 3 à 4 mg/jour ait été supérieure à celle observée dans le groupe ayant reçu

une dose modale moyenne de 5 à 6 mg/jour (la dose modale moyenne correspond à la moyenne

de la dose quotidienne administrée le plus fréquemment dans les trois essais).

L’innocuité et l’efficacité de l’utilisation de la rispéridone à long terme et comme mesure

préventive du trouble bipolaire n’ont pas été évaluées. On recommande aux médecins qui

décident de prescrire MYLAN-RISPERIDONE ODT pour des périodes prolongées de procéder à

une réévaluation périodique des risques et des avantages à long terme du médicament pour

chaque patient.

Populations particulières

Gériatrie

La rispéridone est en grande partie excrétée par les reins. Par conséquent, le risque de toxicité

pourrait être supérieur en présence de dysfonction rénale. Étant donné que les patients âgés sont

plus susceptibles de présenter une diminution de la fonction rénale, il faut faire preuve de

39

prudence lors du choix de la dose à administrer et de l’ajustement posologique. Il pourrait

également s’avérer utile de surveiller la fonction rénale chez ces patients (voir MISES EN

GARDE

ET

PRÉCAUTIONS

-

Populations

particulières,

MODE

D’ACTION

ET

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE

-

Populations

et

états

pathologiques

particuliers

Tableau 1.9).

Chez les patients schizophrènes âgés, il faut augmenter la dose de MYLAN-RISPERIDONE

ODT lentement, en partant d’une dose initiale de 0,25 mg deux fois par jour jusqu’à un

maximum de 3 mg par jour. Comme l’élimination de MYLAN-RISPERIDONE ODT est un peu

plus lente chez ces patients, on doit tenir compte du risque d’accumulation (voir MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE -

Populations et états pathologiques

particuliers et Tableau 1.9).

Patients prédisposés à l’hypotension

La prudence est de règle avec les patients sujets à l’hypotension artérielle, et on doit envisager

des doses initiales plus faibles, soit 0,25 à 0,5 mg deux fois par jour.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

L’utilisation de MYLAN-RISPERIDONE ODT chez les patients atteints d’insuffisance

hépatique commande la prudence.

La concentration plasmatique dela fraction libre de la rispéridone augmente chez les patients

atteints d’insuffisance hépatique, ce qui peut accroître l’effet du médicament. En règle générale,

on doit réduire de moitié la dose initiale et les doses consécutives en présence de dysfonction

hépatique et recourir à un ajustement plus graduel des doses, en suivant la posologie de deux

prises par jour.

Chez

patients

atteints

d’insuffisance

hépatiqueet

schizophrénie

troubles

psychotiques apparentés, la dose initiale devrait être de 0,25 à 0,5 mg deux fois par jour. On peut

ensuite augmenter cette dose au besoin par paliers de 0,5 mg deux fois par jour jusqu’à 1 à 2 mg

deux fois par jour. Au-delà de la posologie à 1,5 mg deux fois par jour, les augmentations de

doses devraient en général s’effectuer à des intervalles d’au moins une semaine (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS - Hépatique/biliaire/pancréatique, MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE

-

Populations

et

états

pathologiques

particuliers

Tableau 1.9).

Patients atteints d’insuffisance rénale

L’utilisation de MYLAN-RISPERIDONE ODT chez les patients atteints d’insuffisance rénale

commande la prudence.

Les patients atteints d’insuffisance rénale sont moins apables d’éliminer la fraction active de

l’antipsychotique que les adultes exempts de dysfonction rénale. En règle générale, on doit

réduire de moitié la dose initiale et les doses consécutives en présence de dysfonction rénale et

recourir à un ajustement plus graduel des doses, en suivant la posologie de deux prises par jour.

La dose initiale recommandée est de 0,5 mg deux fois par jour et l’augmentation des doses doit

se faire par paliers de 0,5 mg deux fois par jour au maximum. Au-delà de la posologie à 1,5 mg

40

deux fois par jour, les augmentations de doses devraient en général s’effectuer à des intervalles

d’au moins une semaine. Chez certains patients, un ajustement posologique plus lent encore

pourrait être approprié sur le plan médical (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS -

Rénal, MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE -

Populations et états

pathologiques particuliers et Tableau 1.9).

Dose oubliée

La dose omise doit être reportée au moment prévu pour la dose suivante. Les doses ne doivent

pas être doublées.

Administration

MYLAN-RISPERIDONE ODT sous forme de comprimés est administré avec ou sans nourriture.

Afin d’éviter l’apparition d’une hypotension orthostatique, la dose de MYLAN-RISPERIDONE

ODT doit être augmentée progressivement.

Les comprimés MYLAN-RISPERIDONE ODT ne doivent pas être divisés en deux.

MYLAN-RISPERIDONE ODT peut être pris pendant ou en dehors des repas. Afin d'éviter

l'apparition d'une hypotension orthostatique, la dose de MYLAN-RISPERIDONE ODT

doit être

augmentée progressivement.

SURDOSAGE

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre

région.

Des cas de surdosage ont été signalés avec la rispéridone, les doses estimées étant comprises

entre 20 et 360 mg. En général, les signes et symptômes observés étaient dus à une manifestation

excessive des effets pharmacologiques connus du médicament, en particulier :

somnolence,

sédation, tachycardie, hypotension artérielle et symptômes extrapyramidaux. Allongement de

l’intervalle QT, élargissement du complexe QRS, convulsions, hyponatrémie et hypokaliémie

ont également été signalés à la suite d’un surdosage. Des torsades de pointes ont été signalées,

associées au double surdosage de rispéridone oral et de paroxétine.

Traitement du surdosage

Comme il n’existe pas d’antidote spécifique pour les comprimés de rispéridone, le traitement à

entreprendre est surtout un traitement symptomatique de soutien. On doit établir et maintenir le

dégagement des voies respiratoires de façon à assurer une oxygénation et

une ventilation

appropriées. On doit envisager l’Administration de charbon activé associé à un laxatif.

surveillance

cardiovasculaire

doit

être

mise

route

immédiatement

avec

électrocardiographie continue afin de détecter les arythmies possibles. L’hypotension et le

collapsus circulatoire doivent être traités par des mesures appropriées telles que l’administration

de solutés intraveineux. L’adrénaline ne doit pas être utilisée, car la stimulation des récepteurs

bêta peut aggraver l’hypotension dans le contexte d’un blocage des récepteurs alpha sous

l’influence des comprimés de rispéridone. En cas de réactions extrapyramidales graves, on doit

41

administrer un agent anticholinergique. Enfin, jusqu’au rétablissement complet, le patient doit

être soumis à une surveillance et à un contrôle médical étroits.

Pour le traitement du surdosage, le médecin doit envisager la possibilité d’effets dus à une

polypharmacie.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

La rispéridone, un dérivé du benzisoxazole, est un antipsychotique atypique qui se fixe avec une

forte affinité sur les récepteurs sérotoninergiques de type 2 (5-HT

), dopaminergiques de type 2

) et

-adrénergiques. La rispéridone se fixe avec une plus faible affinité sur les récepteurs

-adrénergiques

histaminergiques

Enfin,

elle

fixe

récepteurs

dopaminergiques D

et n’a pas d’affinité (lorsque testée à des concentrations > 10

M) pour les

récepteurs

cholinergiques

muscariniques.

raison

manque

liaison

aux récepteurs

muscariniques, la rispéridone ne devrait pas produire d’effets indésirables anticholinergiques.

La liaison aux récepteurs a été également démontrée in vivo chez l’être humain. La tomographie

à émission de positons a permis de démontrer que la rispéridone bloquait les récepteurs 5-HT

et dopaminergiques D

chez trois volontaires sains. Bien qu’elle exerce une puissante action

antagoniste sur les récepteurs D

, ce qui est réputé exercer un effet favorable sur les symptômes

positifs

schizophrénie,

rispéridone

diminue

moins

fortement

l’activité

motrice

provoque moins souvent la catalepsie dans les modèles animaux que les antipsychotiques

classiques.

rispéridone

s’est

aussi

avérée

l’un

antagonistes

plus

puissants

récepteurs 5-HT

(récepteurs humains clonés). On a noté que l’antagonisme des récepteurs 5-

peut inverser des déficits dans plusieurs modèles animaux in vivo ayant une valeur

prédictive de l’activité d’antipsychotiques atypiques (telle que le déficit social provoqué par la

PCP,

libération

dopamine

dans

cortex

préfrontal

déterminée

microdialyse,

l’hyperlocomotion provoquée par les antagonistes des glutamates). Enfin, cet antagonisme

équilibré

récepteurs

sérotoninergiques

dopaminergiques

niveau

central

pourrait

diminuer le potentiel d’effets secondaires extrapyramidaux.

Pharmacocinétique

Absorption : Après administration orale, la rispéridone a été bien absorbée et a présenté une

biodisponibilité

élevée.

Dans

l’intervalle

thérapeutique

elle

produit

concentrations

plasmatiques proportionnelles à la dose, mais qui variaient considérablement d’un sujet à l’autre.

Les pics plasmatiques moyens de la rispéridone et de la 9-hydroxy-rispéridone ont été atteints

environ une heure et trois heures, respectivement, après l’administration du médicament. La

prise d’aliments n’a pas eu de répercussion sur l’absorption et, par conséquent, la rispéridone

peut être administrée à l’heure des repas ou entre les repas.

Distribution :

rispéridone

rapidement

distribuée

dans

l’organisme.

volume

distribution est de 1 à 2 litres/kg. Les concentrations de rispéridone et de 9-hydroxy-rispéridone

atteignent l’état d’équilibre en un à deux jours et en cinq à six jours, respectivement. Dans le

42

plasma, la rispéridone se fixe sur l’albumine et sur l’

-glycoprotéine acide (AGP). Le taux de

liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 88 % pour la rispéridone et de 77 % pour son

métabolite.

Métabolisme : La rispéridone est largement métabolisée dans le foie par le CYP 2D6 de façon à

former la 9-hydroxy-rispéridone, un métabolite actif important qui semble être analogue à la

rispéridone quant à l’activité de fixation sur les récepteurs. (La N-désalkylation représente une

autre voie métabolique de moindre importance.) Par conséquent, l’effet clinique du médicament

provient vraisemblablement des concentrations combinées de rispéridone et de 9-hydroxy-

rispéridone. L’hydroxylation de la rispéridone dépend de la débrisoquine 4-hydroxylase, c.-à-d.

que le métabolisme de la rispéridone est influencé par le polymorphisme génétique du mode

d’hydroxylation de la débrisoquine. Par conséquent, les concentrations de la molécule mère et du

métabolite actif diffèrent considérablement selon l’efficacité de cette voie métabolique chez le

sujet. Cependant, la concentration de rispéridone et 9-hydroxy-rispéridone réunies n’a pas différé

sensiblement

selon

rapidité

lenteur

métabolisme

sujets.

demi-vies

d’élimination étaient similaires chez tous les sujets (environ 20 à 24 heures).

Excrétion : Une semaine après l’administration, 70 % de la dose administrée a été éliminée dans

les urines et 14 % dans les selles. Dans les urines, la rispéridone et la 9-hydroxy-rispéridone

réunies représentent 35 à 45 % de la dose administrée. Le reste est composé de métabolites

inactifs.

Populations et états pathologiques particuliers

Les paramètres pharmacocinétiques observés dans divers sous-groupes de patients sont résumés

au Tableau 1.9.

Tableau 1.9 : Paramètres pharmacocinétiques médians de rispéridone et de la 9-hydroxy-

rispéridone réunies dans divers sous-groupes de patients après l’administration orale d’une

dose unique de 1 mg de rispéridone

Paramètres

Jeunes

patients

Patients

âgés

Patients

atteints

d’insuffisance

hépatique

Patients atteints d’insuffisance

rénale

Insuffisance

modérée

Insuffisance

grave

âge (années)

fourchette

25-35

65-78

35-73

34-68

29-66

, (h)

, (ng/ml)

10,2

13,0

13,3

, (h)

(ng.h/ml)

, (ml/min/1,73 m

rispéridone (% non liée)

orale,

(ml/min)

nombre de sujets

délai d’obtention du pic plasmatique

pic plasmatique

1/2 :

demi-vie d’élimination

43

aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps

rén

clairance rénale

orale

clairance orale

Les résultats obtenus avec une dose de 1 mg de rispéridone ont révélé de modestes différences

pharmacocinétiques chez les sujets âgés, y compris une réduction d’environ 30 % de la clairance

de la fraction active de l’antipsychotique. Chez les patients présentant une dysfonction hépatique,

la fraction non liée de la rispéridone était augmentée d’environ 35 %, en raison de la diminution

des concentrations de l’

-glycoprotéine acide et de l’albumine. Chez les patients présentant une

dysfonction rénale, les différences étaient marquées, la C

et l’ASC de la rispéridone et la 9-

hydroxy-rispéridone réunies étant augmentées d’environ 40 et 160 % respectivement, la demi-

vie étant prolongée d’environ 60 % et la clairance étant diminuée d’environ 60 %.

Concentrations plasmatiques chez les patients atteints de démence grave

Les concentrations plasmatiques de la rispéridone et de son métabolite principal, la 9-hydroxy-

rispéridone, ont été déterminées à l’état d’équilibre. On a fait des prises de sang chez 85 % de

tous les participants aux essais qui recevaient de la rispéridone. Les prises de sang ont été

effectuées avant l’administration de la dose matinale, de sorte que les valeurs indiquées au

Tableau 1.10 représentent les creux plasmatiques.

Tableau 1.10 : Creux plasmatiques médians de la rispéridone et la 9-hydroxy-rispéridone

réunies à l’état d’équilibre chez des patients atteints de démence grave

Posologie (mg/j)

(administration b.i.d.)

Creux plasmatiques médians

(ng/ml)

14,3

24,0

Dans la fourchette posologique de 0,5 à 2 mg par jour (0,25 à 1 mg b.i.d.), le taux plasmatique de

rispéridone et 9-hydroxy-rispéridone réunies a été proportionnel à la dose.

CONSERVATION ET STABILITÉ

Conserver les comprimés MYLAN-RISPERIDONE ODT entre 15ºC et 30ºC, à l’abri de la

lumière et de l’humidité.

Garder MYLAN-RISPERIDONE ODT hors de la vue et de la portée des enfants.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes posologiques et conditionnement

MYLAN-RISPERIDONE ODT se présente sous les formes posologiques suivantes :

44

Comprimés à dissolution orale, 0,5 mg – Comprimé de couleur corail pâle rond, plat avec

rebords biseautés d’un diamètre de 9/32”, portant la gravure « M » sur « RN » sur une face du

comprimé et rien sur l’autre. Offert en flacons de 100 comprimés.

Comprimés à dissolution orale, 1 mg – Comprimé de couleur corail pâle carré de 5/16”, plat avec

rebords biseautés, portant la gravure « M » sur « RS1 » sur une face du comprimé et rien sur

l’autre. Offert en flacons de 100 comprimés.

Comprimés à dissolution orale, 2 mg – Comprimé de couleur corail carré de 5/16”, plat avec

rebords biseautés, portant la gravure « M » sur « RS2 » sur une face du comprimé et rien sur

l’autre. Offert en flacons de 100 comprimés.

Comprimés à dissolution orale, 3 mg – Comprimé de couleur corail rond, plat avec rebords

biseautés d’un diamètre de 3/8”, portant la gravure « M » sur « RS3 » sur une face du comprimé

et rien sur l’autre. Offert en flacons de 100 comprimés.

Comprimés à dissolution orale, 4 mg – Comprimé de couleur corail rond, plat avec rebords

biseautés d’un diamètre de 13/32”, portant la gravure « M » sur « RS4 » sur une face du

comprimé et rien sur l’autre. Offert en flacons de 100 comprimés.

Composition

Les comprimés MYLAN-RISPERIDONE ODT sont disponibles en 5 concentrations renfermant

0,5, 1, 2, 3 ou 4 mg de rispéridone par comprimé.

Toutes les concentrations de comprimés renferment également les ingrédients inactifs suivants :

copolymère méthacrylate amino, aspartame, crospovidone, lactose monohydraté, stéarate de

magnésium, mannitol, saveur de menthe poivrée, oxyde de fer rouge, dioxyde de silice,

laurylsulfate de sodium, stéarylfumarate de sodium, acide stéarique.

45

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre :

rispéridone

Nom chimique :

3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-

6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one

Formule moléculaire et masse moléculaire :

; 410,5 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

La rispéridone est une poudre blanche ou presque

blanche Elle est pratiquement insoluble dans l’eau,

aisément soluble dans le chloroforme et de chlorure

méthylène,

soluble

dans

méthanol

légèrement

soluble

dans

l’éthanol.

Elle

dissout dans les solutions d’acide diluées.

Constante d’ionisation :

= 8,24

= 3,11

Coefficient de partage :

log P = 3,04

Point de fusion :

171°C

46

ESSAIS CLINIQUES

Études de biodisponibilité comparative

Étude de bioéquivalence à dose unique portant sur la comparaison des comprimés de rispéridone

à dissolution orale (1 mg; Mylan Pharmaceuticals ULC) et des comprimés à dissolution orale

Risperdal

M-TAB

(1 mg; Janssen-Ortho Inc.) auprès de 23 volontaires adultes bien portants

des deux sexes.

TABLEAU RÉSUMANT LES DONNÉES DE BIODISPONIBILITÉ COMPARÉE

Rispéridone

(1 x1 mg)

À partir de données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Paramètre

À l’étude*

Référence†

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de

confiance à 90%

ASC

T

(ng*hr/mL)

30,99

47,07 (110,3)

32,46

49,48 (107,8)

95 %

86 % – 106 %

ASC

I

(ng*hr/mL)

32,75

50,24 (116,9)

34,61

55,06 (110,8)

95 %

85 % – 106 %

C

max

(ng/mL)

6,00

6,948 (55,04)

6,17

6,925 (51,45)

97 %

89 % – 107 %

T

½

(h)

4,246 (92,19)

4,622 (88,60)

T

max

(h)

2,060 (39,96)

1,964 (36,90)

*Comprimés de rispéridone à dissolution orale à 1 mg

†Comprimés à dissolution orale Risperdal® M-TAB® à 1mg, Janssen-Ortho Inc., commercialisé au Canada

La moyenne arithmétique (CV en %) est présentée

Schizophrénie

Essais cliniques de courte durée

L’efficacité de la rispéridone pour le traitement des manifestations de la schizophrénie a été

établie par trois essais cliniques bien contrôlés, en double insu et de courte durée (six à huit

semaines), sur des patients psychotiques hospitalisés répondant aux critères diagnostiques du

DSM-III-R pour la schizophrénie.

La symptomatologie psychiatrique a été évaluée selon les échelles d’appréciation suivantes :

PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) :

score total et sous-échelles des symptômes

positifs et négatifs; BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale) :

score total et ensemble indicatif

d’une

psychose

(conceptualisation

désordonnée,

comportement

hallucinatoire,

méfiance

47

contenu idéique insolite); CGI-S (Clinical Global Impression – Severity of Illness); SANS (Scale

for Assessing Negative Symptoms).

Ces essais ont donné les résultats suivants :

Un essai en double insu à doses variables de six semaines (n = 160) a comparé des doses de

rispéridone ajustées jusqu’à un maximum de 10 mg par jour à des doses d’halopéridol ajustées

jusqu’à un maximum de 20 mg par jour ou à un placebo. La dose moyenne de rispéridone a été

de 7,8 mg par jour en fin d’étude. La rispéridone s’est montrée supérieur au placebo dans une

mesure statistiquement significative selon la BPRS (score total et ensemble indicatif d’une

psychose) et d’après la SANS et la CGI-S.

Un essai en double insu à posologie fixe de huit semaines (n = 1 356) a comparé cinq doses de

rispéridone (1, 4, 8, 12 et 16 mg par jour) à l’halopéridol à 10 mg par jour ou à un placebo. Les

doses plus élevées ont donné des résultats généralement supérieurs à ceux de la dose de 1 mg. Au

score total et à la sous-échelle des symptômes négatifs de la PANSS, ainsi qu’au score total de la

BPRS, on a établi un rapport dose-effet en forme de cloche où les réponses thérapeutiques

optimales se situaient aux doses de 4 mg et de 8 mg. À la sous-échelle des symptômes positifs de

la PANSS et dans l’ensemble indicatif d’une psychose de la BPRS, le rapport dose-effet a été

linéaire, c’est-à-dire qu’une augmentation de la dose a entraîné une augmentation de l’efficacité.

Un essai en double insu à posologie fixe de huit semaines (n = 513) a comparé quatre doses de

rispéridone (2, 6, 10 et 16 mg par jour) à l’halopéridol à 20 mg par jour ou à un placebo. La

rispéridone s’est montré supérieur au placebo dans une mesure statistiquement significative pour

l’ensemble des échelles (PANSS : score total et sous-échelles des symptômes positifs et négatifs;

BPRS : score total et ensemble indicatif d’une psychose, et CGI-S), quoique la différence entre

la dose de 2 mg par jour et le placebo n’ait pas atteint un niveau statistiquement significatif dans

tous les cas. Le taux de réponse le plus soutenu pour l’ensemble des mesures a été celui obtenu

avec la dose quotidienne de 6 mg. Aucun avantage supplémentaire n’a été constaté pour les

doses plus élevées.

L’efficacité et l’innocuité de la rispéridone administrée une fois par jour ont été établies par un

essai de quatre semaines contrôlé par placebo. Des patients hospitalisés (n = 246) ayant répondu

aux critères de la schizophrénie selon le DSM-IV ont reçu soit des doses fixes de 4 ou 8 mg par

jour de rispéridone, soit un placebo. Les deux groupes sous rispéridone ont eu une réponse

supérieure à celle du groupe sous placebo selon plusieurs moyens de mesure, dont la « réponse

clinique » (réduction ≥ 20 % du score total de la PANSS), le score total de la PANSS et

l’ensemble indicatif d’une psychose de la BPRS (tiré de la PANSS). En général, les patients

recevant 8 mg par jour de rispéridone ont eu une meilleure réponse que ceux recevant 4 mg par

jour.

Dans toutes les études, on a constaté des manifestations indésirables de type parkinsonien qui,

quoique légères, étaient liées à la dose. La rispéridone a augmenté la prolactinémie. En raison de

son action antiadrénergique sur les récepteurs

, on a également observé une hypotension

orthostatique accompagnée d’une tachycardie compensatrice.

48

Essais cliniques de longue durée

L’efficacité et l’innocuité à long terme de la rispéridone ont été démontrées lors d’un essai

randomisé en double insu à groupes parallèles (n = 365), d’une durée de un à deux ans. Au cours

de cet essai, on a comparé le temps écoulé avant rechute entre un traitement d’entretien utilisant

rispéridone

(1-8

mg/jour,

moyenne

mg/jour)

traitement

d’entretien

utilisant

l’halopéridol

(2,5-20

mg/jour,

moyenne

mg/jour).

essai

regroupait

patients

chroniques qui répondaient aux critères DSM-IV de la schizophrénie ou du trouble schizo-

affectif et qui étaient stabilisés depuis au moins un mois. Une différence statistiquement

significative

été

constatée

entre

groupes

traitement

avec

rispéridone

avec

l’halopéridol en ce qui concerne la distribution du délai de rechute (moyenne de 452 jours contre

391 jours).

Le tableau des événements indésirables observés chez des patients recevant

de la rispéridone

dans le cadre d’essais de longue durée concordait avec celui observé au cours des essais de

courte durée.

Patients âgés atteints de démence grave

Deux essais cliniques bien contrôlés ont permis d’évaluer l’effet de la rispéridone dans le

traitement des troubles comportementaux chez des patients âgés atteints de démence grave. Le

premier a été une étude de rapport dose-effet à doses fixes comparant l’effet de la rispéridone,

aux doses de 0,5 mg, de 1 mg et de 2 mg par jour, à celui d’un placebo (n = 617). Le second a été

une étude à doses variables comparant l’effet de la rispéridone à celui de l’halopéridol et à celui

d’un placebo (n = 344). La durée des études a été de 12 semaines. Dans les deux cas, les patients

devaient répondre aux critères diagnostiques du DSM-IV pour la maladie d’Alzheimer et/ou pour

la démence vasculaire. Pour évaluer l’efficacité symptomatique, on a fait appel à l’échelle

BEHAVE-AD (Behavioural Pathology in Alzheimer’s Disease Rating Scale), au CMAI (Cohen-

Mansfield

Agitation

Inventory)

CGI-C

(Clinical

Global

Impression-Change).

événements indésirables potentiels de type extrapyramidal ont été évalués à l’aide de l’ESRS

(Extrapyramidal Symptom Rating Scale).

Dans l’étude à doses fixes, on avait établi un diagnostic de maladie d’Alzheimer, de démence

vasculaire ou de démence mixte chez 73 %, 16 % et 12 % des patients, respectivement. Au

départ, les scores au MMSE (Mini-Mental State Examination) variaient entre 6 et 7,8 et plus de

95 % des patients atteignaient au moins le niveau 6 du FAST (Functional Assessment Staging).

L’âge médian des patients traités par la rispéridone se situait entre 82 et 84 ans dans une

fourchette globale de 60 à 105 ans. La rispéridone, à raison de 1 et de 2 mg par jour fractionnés

deux

prises,

réduit

façon

significative

l’agressivité

verbale

physique

comportement psychotique. Les différences entre la dose de 0,5 mg et le placebo n’ont pas

atteint un niveau statistiquement significatif. L’incidence des événements indésirables de type

extrapyramidal a été sensiblement plus élevée avec la rispéridone à 2 mg par jour qu’avec le

placebo. Les différences entre la rispéridone à 0,5 mg ou 1 mg par jour et le placebo n’étaient pas

significatives.

Dans l’étude à doses variables, on a établi un diagnostic de maladie d’Alzheimer, de démence

vasculaire ou de démence mixte chez 67 %, 26 % et 7 % des patients, respectivement. Au départ,

les scores au MMSE se situaient entre 7,9 et 8,8. Au FAST, 61 % et 31 % des patients

49

atteignaient le stade 6 et le stade 7, respectivement. L’âge médian des patients traités par la

rispéridone était de 81 ans (dans une fourchette de 68 à 97 ans). La rispéridone, à une dose finale

moyenne de 1,1 mg par jour fractionnée en deux prises, a diminué de façon significative le

comportement agressif, sans toutefois atténuer la psychose. Les scores à l’ESRS, évaluant les

symptômes extrapyramidaux, étaient similaires parmi les patients sous rispéridone et ceux sous

placebo.

La rispéridone n’a eu aucun effet sur les autres comportements évalués au moyen de la

BEHAVE-AD, notamment les troubles de l’activité, l’anxiété et les phobies, et les troubles

affectifs. De plus, le médicament n’a eu aucun effet sur les scores au MMSE ou au FAST.

Trouble bipolaire – Manie

L’efficacité de la rispéridone dans le traitement aigu des épisodes maniaques liés au trouble

bipolaire I a été démontrée dans le cadre de trois essais cliniques en monothérapie contrôlés par

placebo et menés en double insu. Les essais ont inclus des patients déjà hospitalisés répondant

aux critères du DSM-IV pour trouble bipolaire I avec épisodes maniaques (avec ou sans

caractéristiques psychotiques).

Dans les trois essais, on a randomisé les patients dans deux groupes :

placebo (n = 409) ou

rispéridone (n = 434). L’un des essais a également compris un groupe traité par l’halopéridol (n

= 144). Les trois essais ont eu une durée de trois semaines.

Dans le cadre de ces essais, on a étudié des posologies souples variant de 1 à 6 mg/jour. Les

patients ont reçu une dose initiale de 2 à 3 mg de rispéridone au jour 1, et pouvaient ensuite

recevoir une augmentation ou une réduction de 1 mg/jour selon la réponse clinique et la

tolérance. Le principal instrument utilisé pour évaluer les symptômes maniaques a été l’échelle

Young Mania Rating Scale (YMRS) et le principal paramètre a été la variation du score YMRS

total à la semaine 3 par rapport au départ (dernière observation reportée - LOCF).

Les trois essais ont démontré que, dans une fourchette posologique souple de 1 à 6

mg/jour, la rispéridone a été supérieur au placebo à un degré statistiquement significatif

dans la réduction des symptômes maniaques tels que mesurés par le paramètre principal, à

savoir la variation moyenne du score YMRS total par rapport au départ (LOCF) au cours

de trois semaines (p < 0,001).

Les résultats d’efficacité secondaires correspondaient bien en général au résultat mesuré

par le paramètre primaire. Le pourcentage de patients ayant éprouvé une réduction

50 %

du score YMRS total entre le départ et le point de mesure (3 semaines, LOCF) a été

significativement plus important dans le groupe rispéridone que dans le groupe placebo

dans les trois essais.

50

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

La rispéridone représente une nouvelle génération de neuroleptiques qui sont de puissants

antagonistes à la fois de la sérotonine de type 2 (récepteurs 5-HT

) et de la dopamine (récepteurs

Lors des essais in vitro de fixation aux récepteurs, la rispéridone a manifesté une grande affinité

pour

récepteurs

suivants

nM) :

5-HT

(0,16),

1-adrénergiques

(0,81),

dopaminergiques D

(1,4), histaminergiques H

(2,1) et

2-adrénergiques (7,5). La rispéridone

n’a eu aucun effet sur les sites récepteurs cholinergiques muscariniques (K

> 10 000 nM).

L’affinité pour les récepteurs dopaminergiques D

dans le cerveau du rat n’a accusé que peu de

variation régionale et a été comparable à l’affinité pour des clones de récepteurs D

humains.

Antagonisme sérotoninergique

Chez le rat, la rispéridone a inhibé, en fonction de la dose, les effets sur le comportement induits

par la tryptamine, la mescaline, le 5-HTP et la DOM (2,5-diméthoxy-4-méthylamphétamine)

: 0,014 à 0,049 mg/kg s.c.). Les doses élevées de rispéridone ont bloqué complètement les

effets des agonistes de la sérotonine sur le comportement.

Lors des études de discrimination, la rispéridone s’est révélée un antagoniste puissant et sélectif

du LSD et de la DOM (0,024 à 0,028 mg/kg s.c.) et était dépourvue d’activité agoniste partielle

sur les récepteurs 5-HT

et de risque d’intoxication et de dépendance de type LSD. Chez le rat,

de faibles doses de rispéridone (0,01 à 0,16 mg/kg i.p.) ont augmenté le sommeil profond à ondes

lentes et réduit le sommeil paradoxal.

L’antagonisme des récepteurs 5-HT

périphériques s’est traduit, à très faibles doses, par la

neutralisation de la cyanose induite par la tryptamine chez le rat (DE

0,0011 mg/kg s.c.) et du

bronchospasme induit par la sérotonine chez le cobaye (DE

: 0,0027 mg/kg i.p.).

Antagonisme dopaminergique D

2

rispéridone

inhibé,

fonction

dose,

effets

comportementaux

induits

l’apomorphine et par l’amphétamine, à savoir le comportement de verticalisation produit par

l’apomorphine

chez

souris

0,062

mg/kg

i.p.),

l’hyperactivité

déclenchée

l’amphétamine chez le rat (0,02 à 0,04 mg/kg), les stéréotypies induites par l'apomorphine chez

le rat (DE50:3,2mg/kg i.p.) et le comportement rotatoire provoqué par l'apomorphine chez la

souris unilatéralement lésée par la 6-hydroxy-dopamine (dose comprise entre 0,1 et 1 mg/kg). La

rispéridone a réduit également la locomotion spontanée (DE

: 0,22 mg/kg s.c.) et les réflexes

conditionnés d’évitement (DE

: 0,48 mg/kg i.p.) chez le rat, et a déclenché une catalepsie aux

doses allant de 0,59 à 3 mg/kg s.c.

La rispéridone a augmenté la concentration des métabolites de la dopamine (DOPAC et HVA),

en fonction de la dose, dans diverses régions du cerveau.

Comme d’autres neuroleptiques, la rispéridone a également produit des effets liés au blocage des

récepteurs dopaminergiques D

périphériques. La rispéridone a été un antagoniste puissant des

vomissements provoqués par l’apomorphine chez le chien (de 0,005 à 0,007 mg/kg) après

51

administration i.v., s.c. ou p.o. Après administration orale, le début de l’action était rapide et

l’effet durait 24 heures. In vitro, la rispéridone a inversé l’inhibition, par la dopamine, de la

libération de prolactine dans des cultures primaires de cellules antéhypophysaires de rat. In vivo,

rispéridone a augmenté, en fonction de la dose, les concentrations sériques de prolactine chez des

rongeurs, après administration unique ou répétée.

Double antagonisme sérotoninergique 5-HT

2

et dopaminergique D

2

Le double antagonisme 5-HT

et D

distingue la rispéridone des antagonistes spécifiques de la

dopamine D

. La rispéridone a réduit plus graduellement l’activité locomotrice spontanée de

même que celle stimulée par l’amphétamine. La liaison aux récepteurs D

et le degré de

potentialisation du renouvellement de la dopamine ont varié suivant la région du cerveau. Les

doses faibles de rispéridone ont complètement inhibé les mouvements saccadés de la tête

provoqués par le 5-HTP et les effets des agonistes hallucinogènes de la sérotonine, la DOM et le

LSD,

stimuli

discrimination.

effets

désinhibiteurs

chez

traité

l’amphétamine

été

observés

plage

posologique

beaucoup

plus

étendue.

rispéridone

pour

effet

d’accroître

temps

d’interaction

sociale.

provocation

séquentielle par tryptamine et apomorphine a été plus facilement maîtrisée.

Interaction avec les récepteurs histaminergiques H

1

et les récepteurs

-adrénergiques

Le blocage des récepteurs histaminergiques H

périphériques par la rispéridone a été mis en

évidence par la protection contre la létalité induite chez le rat par le composé 48/80 (DE

: 0,014

mg/kg s.c.), bien que son antagonisme très puissant des récepteurs 5-HT

ait pu aussi contribuer

à cette activité. La rispéridone a neutralisé le bronchospasme induit par l’histamine chez le

cobaye (DE

: 0,037 mg/kg i.p.).

La rispéridone a aussi bloqué les récepteurs

-adrénergiques, comme l’indiquait la protection

contre la létalité provoquée par la noradrénaline chez le rat (DE

0,074 mg/kg s.c.)

l’induction d’une ptose palpébrale (DE

: 0,19 mg/kg s.c.).

Le blocage des récepteurs

-adrénergiques centraux s’est produit à 2,4 mg/kg au cours de

l’épreuve à la xylazine. La suppression de l’effet antidiarrhéique de la clonidine à 0,67 mg/kg

indiquait un blocage des récepteurs

-adrénergiques périphériques.

Le blocage des récepteurs

-adrénergiques du système vasculaire est considéré comme la cause

prédominante

effets

cardiovasculaires

rispéridone,

tels

l’hypotension

tachycardie réflexe observées chez le chien. Ces effets ont diminué ou ont disparu durant le

traitement prolongé, indiquant l’apparition d’une tachyphylaxie.

Chez des chiens bâtards anesthésiés, la rispéridone a produit une vasodilatation, en fonction de la

dose, accompagnée d’un accroissement de la contractilité cardiaque, du débit aortique et du débit

cardiaque. La dose efficace minimale (0,005 mg/kg) était similaire à la dose antiémétique.

Chez des chiens Labrador conscients, une dose orale unique de 0,08 mg/kg (11 fois la dose

antiémétique orale) a réduit les tensions systolique et diastolique sans toutefois modifier la

fréquence cardiaque. Après une dose orale unique de 0,31 mg/kg (44 fois la dose antiémétique

52

orale), l’effet hypotenseur est devenu plus prononcé, la fréquence cardiaque

augmenté,

l’intervalle QT

s’est allongé, mais les intervalles PQ et QRS sont restés pratiquement inchangés.

Interactions médicamenteuses

Après l’administration répétée de doses orales atteignant 10 mg/kg/jour, la rispéridone n’a

présenté aucune interaction in vivo avec les enzymes hépatiques qui interviennent généralement

dans

métabolisme

médicaments

(cytochrome

P-450,

glucuronosyl-transférase

cytochrome c-réductase).

Pharmacologie du métabolite 9-hydroxy-rispéridone

La rispéridone se transforme surtout en 9-hydroxy-rispéridone. Ce métabolite et ses deux

énantiomères se sont révélés comparables à la rispéridone en ce qui concerne la puissance, le

début et la durée d’action, l’activité par voie orale et le profil pharmacologique.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Tableau 2.1 : Valeurs DL

50

de la rispéridone, 14 jours après l’administration

Voie d’administration

Espèce

Nombre et sexe des

animaux

en mg/kg (limites)

ORALE

Souris

Chien

90 M

90 F

60 M

60 F

32 M&F

82 (73-92)

63 (56-71)

113 (82-157)

57 (39-83)

18 (14-24)

> 10

INTRAVEINEUSE

Souris

Chien

60 M

70 F

70 M

70 F

20 M

20 F

30 (26-33)

27 (23-31)

34 (31-38)

35 (32-39)

14 (11-18)

18 (14-24)

SOUS-CUTANÉE

60 M

60 F

172 (132-225)

98 (59-162)

toxicité

s’est

manifestée

symptômes

suivants :

ptose

palpébrale,

prostration,

catalepsie, sédation, hypothermie et hypotonie à toutes les doses; convulsions cloniques et perte

du réflexe de redressement aux doses quasi létales et létales.

On a parfois observé des signes de trouble gastro-intestinal. L’autopsie a révélé parfois des

lésions gastriques et des hémorragies chez des rongeurs. Tous les animaux survivants se sont

rétablis durant la période d’observation de 14 jours.

La toxicité orale aiguë de la 9-hydroxy-rispéridone chez le rat a été similaire à celle de la

substance mère.

53

Toxicité subaiguë

Essai de toxicité orale chez le rat Wistar (trois mois)

On a administré de la rispéridone à raison d’environ 0; 0,63; 2,5 ou 10 mg/100 g d’aliments par

jour à des groupes de 20 rats mâles et 20 rats femelles Wistar. On n’a observé ni mortalité, ni

effet sur le comportement ou l’aspect physique qui soient imputables au médicament. On a noté

une augmentation du gain de poids corporel chez les femelles (groupes à doses faible et

moyenne), une diminution temporaire et transitoire du gain de poids corporel chez les mâles

(groupe à dose moyenne) et une diminution persistante du gain de poids corporel chez les

animaux traités à la dose élevée.

Les dosages sériques ont permis d’observer les changements suivants : diminution de l’aspartate-

aminotransférase chez les mâles traités à la dose élevée et chez les femelles traitées à une dose

moyenne ou élevée; augmentation de la cholinestérase chez les mâles traités à la dose élevée.

Chez les femelles, le poids des surrénales a diminué. Chez les mâles traités à la dose élevée, le

poids des surrénales a augmenté et celui des reins a diminué. Parmi les principales observations

histologiques à l’autopsie, mentionnons une stimulation des glandes mammaires (mâles traités à

dose

moyenne

élevée

toutes

femelles

traitées),

réduction

développement

glandulaire de l’utérus, avec réduction de la kératinisation et de l’épaisseur de l’épithélium du

vagin, et infiltration de la prostate par des cellules inflammatoires (doses moyenne et élevée).

Essai de toxicité orale chez le rat Wistar (trois mois + un mois de rétablissement)

On a administré par gavage de la rispéridone à raison de 0 (véhicule); 0,16; 0,63; 2,5 ou 10

mg/kg de poids corporel par jour à des groupes de 10 rats mâles et 10 rats femelles Wistar. Aux

groupes témoin et à dose élevée s’ajoutaient 5 mâles et 5 femelles, auxquels on a accordé un

mois de rétablissement. On n’a noté aucune mortalité qui soit imputable au médicament. Les

résultats étaient qualitativement similaires à ceux obtenus durant l’essai de trois mois dans lequel

la rispéridone était ajoutée aux aliments.

Les analyses de laboratoire ont révélé les changements suivants :

légère augmentation de

l’hématocrite, de l’hémoglobine et des globules rouges (dans les limites de la normale); légère

augmentation, à la limite supérieure de la normale, de l’azote uréique du sang chez les mâles et

les femelles traités à 2,5 ou 10 mg/kg de poids corporel; légère diminution du glucose (femelles

traitées à 10 mg/kg de poids corporel), des protéines totales (mâles et femelles traités à 10 mg/kg

de poids corporel), du calcium, de l’albumine et des triglycérides (essentiellement dans les

limites de la normale) chez les mâles traités à 10 mg/kg de poids corporel. L’analyse des urines a

révélé une légère diminution de la densité et de la créatinine chez les mâles et les femelles traités

à 2,5 ou 10 mg/kg de poids corporel; une légère augmentation du pH (mâles et femelles traités à

10 mg/kg de poids corporel) et du volume urinaire (mâles et femelles traités à 2,5 ou 10 mg/kg

de poids corporel), et la présence d’un nombre accru de bactéries (mâles et femelles traités à 10

mg/kg de poids corporel).

Les examens macroscopique et histopathologique ont révélé des changements liés à la prolactine

similaires à ceux observés au cours de l’essai de trois mois : stimulation des glandes mammaires,

changements au niveau de la prostate, de l’utérus et du vagin.

54

Après la période de rétablissement (un mois), la plupart des changements s’étaient corrigés. La

stimulation des glandes mammaires était cependant toujours présente chez les animaux traités à

la dose élevée.

Essai de toxicité orale chez le chien beagle (trois mois)

On a administré par voie orale, dans des capsules de gélatine, de la rispéridone à raison de 0 (pas

de traitement), 0,31; 1,25 ou 5 mg/kg de poids corporel par jour à des groupes de quatre mâles et

quatre femelles beagle. Tous les animaux ont survécu à l’essai de trois mois. On a observé divers

signes cliniques défavorables :

myosis, selles molles, congestion de la conjonctive et sédation

liés à la dose. On a noté une diminution transitoire du gain de poids corporel durant la première

moitié de l’essai chez les chiens traités à la dose élevée.

Les analyses hématologiques et sériques ont donné les résultats suivants :

diminution, en

fonction de la dose, de l’hématocrite, de l’hémoglobine et des globules rouges (dans les limites

de la normale) chez les chiens traités à la dose moyenne ou élevée; augmentation modérée, en

fonction de la dose, de l’haptoglobine (dans les limites de la normale) à toutes les doses;

augmentation du cholestérol et des phospholipides aux doses moyenne et élevée.

Le poids des testicules et celui de la prostate ont diminué en fonction de la dose. Les examens

macroscopique

histopathologique

donné

résultats

suivants :

présence

accrue

globules rouges dans la pulpe rouge de la rate pour le groupe traité à dose élevée; réduction du

développement glandulaire de l’utérus et diminution de l’épaisseur de l’épithélium du vagin chez

toutes les femelles recevant le médicament; aspect immature de la prostate et spermatogenèse

incomplète chez les mâles traités à la dose moyenne ou élevée.

Essai de toxicité orale chez le chien beagle (trois mois + deux mois de rétablissement)

On a administré par voie orale, dans des capsules, de la rispéridone à raison de 0 (pas de

traitement); 0,31; 1,25 ou 5 mg/kg de poids corporel par jour à des groupes de six chiens beagle

mâles. On a sacrifié quatre chiens de chaque groupe au bout de trois mois et les deux derniers au

bout de cinq mois. Il n’y a eu aucune mortalité imputable au médicament. Les résultats étaient

similaires à ceux du premier essai de trois mois. On a noté une sédation liée à la dose et une

diminution initiale du poids corporel à toutes les doses.

Cette étude a porté sur des mâles pour déterminer les effets de la rispéridone sur les organes

génitaux mâles et la réversibilité de ces effets.

Les paramètres relatifs aux globules rouges ont diminué en fonction de la dose, mais de façon

réversible. Les concentrations d’haptoglobine, de cholestérol et de phospholipides ont augmenté

en fonction de la dose, également de façon réversible.

À la fin de la période de traitement, seulement deux chiens du groupe à dose faible éjaculaient. À

la fin de la période de rétablissement, les deux chiens du groupe traité à dose faible étaient

normaux, un des deux chiens du groupe traité à dose moyenne éjaculait du sperme normal et un

des deux chiens du groupe traité à dose élevée éjaculait du sperme de mauvaise qualité

(concentration et mobilité réduites des spermatozoïdes). À la fin de la période de traitement, on a

observé une diminution, liée à la dose, de la concentration de testostérone. À la fin de la période

55

de rétablissement, la concentration était toujours basse chez les deux chiens traités à la dose

élevée.

On a noté une baisse, en fonction de la dose, du poids de la prostate et des testicules,

accompagnée d’immaturité. À la fin de la période de rétablissement, le poids de la prostate

demeurait légèrement inférieur à celui des animaux témoins. Des augmentations, liées à la dose,

du poids du foie et de la rate ont été réversibles.

Toxicité chronique

Essai de toxicité orale chez le rat Wistar (12 mois)

On a administré de la rispéridone à raison d’environ 0; 0,63; 2,5 ou 10 mg/100 g d’aliments par

jour à des groupes de 20 rats mâles et 20 rats femelles Wistar. Les doses exprimées en mg/kg

étaient plus faibles. On n’a noté aucune mortalité imputable au médicament. Les mâles et les

femelles traités à la dose élevée accusaient un gain de poids diminué. À 2,5 mg/kg, les dosages

sériques ont révélé une légère diminution de la concentration de potassium et d’azote uréique

dans le sang et une légère augmentation de la cholinestérase (dans les limites de la normale) chez

les mâles, ainsi qu’une diminution de la concentration d’alanine-aminotransférase chez les

femelles.

En plus des changements sériques observés à 2,5 mg/kg, l’administration de 10 mg/kg s’est

traduite par un ralentissement marqué du gain de poids corporel, une réduction minime du

nombre de globules blancs et de thrombocytes, une diminution du glucose et de la créatinine

urinaire et une augmentation du volume urinaire (dans les limites de la normale) chez les mâles,

et par une diminution du glucose, des protéines totales et de l’albumine chez les femelles. La

plupart des changements étaient légers.

Les examens histopathologiques ont montré des changements dans la prostate et les glandes

mammaires des mâles traités à la dose moyenne ou élevée, et dans l’utérus, les ovaires et les

glandes mammaires de toutes les femelles traitées. On a noté une hyperplasie diffuse de

l’hypophyse chez les mâles traités à la dose moyenne ou élevée et une augmentation de la zone

fasciculée des surrénales chez les mâles traités à la dose élevée.

Essai de toxicité orale chez le chien beagle (12 mois)

On a administré par voie orale, dans des capsules de gélatine, de la rispéridone à raison de 0 (pas

de traitement); 0,31; 1,25 ou 5 mg/kg de poids corporel par jour à des groupes de quatre mâles et

quatre femelles beagle. Tous les animaux ont survécu à l’essai de 12 mois. À la dose faible, les

principaux effets étaient liés à l’action pharmacologique attendue de la rispéridone, c’est-à-dire

la sédation et une interaction avec le système endocrinien (changements au niveau des organes

génitaux des mâles et des femelles). Les doses moyenne et élevée ont produit une toxicité faible

à modérée, similaire à celle décrite pour les essais de trois mois.

analyses

laboratoire

révélé

légère

anémie

durant

trois

premiers

mois

(diminution de l’hématocrite, de l’hémoglobine et des globules rouges), une augmentation

modérée, en fonction de la dose, de l’haptoglobine, du cholestérol et des phospholipides et une

légère diminution du potassium (groupe traité à dose élevée).

56

On a noté un changement dans le poids de certains organes, en particulier une augmentation du

poids de la rate et de l’hypophyse et une diminution du poids des testicules et de la prostate. Les

examens histopathologiques ont révélé des changements au niveau des organes génitaux des

mâles et des femelles, à savoir des altérations au niveau de la prostate (fibrose et cellules basales

claires), des changements dégénératifs au niveau des testicules

chez

quelques mâles, une

diminution du développement glandulaire de l’utérus et l’absence de corps jaunes chez des

femelles. En outre, on a remarqué une augmentation du nombre de globules rouges dans la rate.

Reproduction et développement

Essai sur la fertilité et le potentiel reproductif général chez le rat Wistar

On a réparti 192 rats Wistar en groupes de 24 mles et de 24 femelles. On a administré par voie

orale, dans les aliments, de la rispéridone à raison d’environ 0; 0,31; 1,25 ou 5 mg/kg de poids

corporel par jour aux mâles pendant un minimum de 60 jours avant l’accouplement et durant la

période d’accouplement. Les femelles ont reçu de la rispéridone pendant un minimum de 14

jours avant l’accouplement (avec des mâles recevant une dose équivalente), puis pendant la

première partie de la gestation, jusqu’au huitième jour. On n’a noté aucune mortalité imputable

au médicament ou à la dose.

L’administration de rispéridone aux mâles et aux femelles a provoqué, à toutes les doses, une

diminution et un retard des accouplements, en fonction de la dose, reflétés par des indices de

copulation plus bas, se traduisant par un taux de gestation plus faible chez les groupes traités par

la rispéridone. Toutefois, lorsqu’il y avait eu copulation, les taux de gestation étaient normaux.

Essai sur la fertilité chez le rat Wistar mâle

On a réparti 192 rats Wistar en groupes de 24 mâles et de 24 femelles. On a administré par

gavage de la rispéridone à raison de 0 (véhicule); 0,16; 0,63 ou 2,5 mg/kg de poids corporel par

jour aux mâles pendant 60 jours avant l’accouplement et durant la période d’accouplement avec

des femelles non traitées. On n’a noté aucune mortalité imputable au médicament.

Les indices de fertilité, de gestation et de copulation et l’intervalle cohabitation-accouplement

étaient comparables entre les groupes. Les portées aussi étaient comparables et on n’a remarqué

aucun effet tératogène. Ces résultats ne montrent aucun effet indésirable sur la fertilité des mâles.

Essai sur la fertilité chez le rat Wistar femelle

On a réparti 144 rats Wistar en groupes de 12 mâles et de 24 femelles. On a administré par

gavage de la rispéridone à raison de 0 (véhicule); 0,16; 0,63 ou 2,5 mg/kg de poids corporel par

jour aux femelles pendant 14 jours avant l’accouplement (avec des mâles non traités) et jusqu’au

huitième jour de la gestation. Tous les animaux ont survécu à l’essai. On a noté une sédation liée

à la dose chez les femelles des groupes traités aux doses moyenne et élevée.

L’intervalle cohabitation-accouplement était légèrement accru dans les groupes traités aux doses

faible et moyenne. Il était nettement prolongé dans le groupe traité à dose élevée. Toutefois, le

nombre des corps jaunes n’était pas modifié, ce qui indique un taux d’ovulation normal une fois

l’ovulation amorcée.

57

Les indices de fertilité, de copulation et de gestation étaient comparables entre les groupes. On

n’a observé aucun effet défavorable sur les portées. On n’a constaté aucun effet tératogène.

Essai d’embryotoxicité et de tératogenèse chez le rat Sprague-Dawley

Deux essais de segment II ont porté sur le rat Sprague-Dawley. On a administré, par gavage, de

la rispéridone à raison de 0 (véhicule); 0,63; 2,5 ou 10 mg/kg de poids corporel par jour à des

groupes de 24 femelles, du 6

au 16

jour de la gestation. On n’a noté aucune mortalité imputable

au médicament.

Dans l’un des essais, le poids des jeunes rats nés des femelles du groupe traité à dose élevée a

légèrement diminué. La rispéridone n’a fait preuve d’aucun pouvoir tératogène aux doses

étudiées.

Essai d’embryotoxicité et de tératogenèse chez le rat Wistar

On a administré, par gavage, de la rispéridone à raison de 0 (véhicule); 0,63; 2,5 ou 10 mg/kg de

poids corporel par jour à des groupes de 36 femelles Wistar, du 8

au 18

jour de la gestation. On

a laissé 12 femelles mettre bas naturellement dans chaque groupe et on a procédé à une

évaluation de la deuxième génération. On a sacrifié les autres femelles à la fin de la gestation

après une césarienne. Il n’y a eu aucune mortalité imputable au médicament. On a noté une

sédation liée à la dose à toutes les posologies.

Dans les groupes traités aux doses faible et moyenne, on n’a noté aucun effet défavorable sur les

portées. Dans le groupe traité à dose élevée, on a noté une toxicité maternelle (diminution du

gain de poids) ainsi qu’une diminution du poids et à un léger retard de l’ossification (réduction

du nombre de métatarsiens visibles) chez les jeunes rats de la portée. Durant la période de

lactation, le poids des jeunes rats était légèrement plus élevé et les taux de survie étaient

normaux. La rispéridone n’a pas été tératogène aux doses étudiées.

Dans la deuxième génération non traitée, le développement physique et le développement

comportemental étaient comparables dans les divers groupes et on n’a observé aucun effet

néfaste sur la fertilité, ni sur d’autres paramètres de la reproduction.

Il y a passage transplacentaire de la rispéridone chez la progéniture des rates traitées. Aucune

étude adéquate et bien contrôlée n’a été menée chez des femmes enceintes. On a toutefois signalé

un cas d’agénésie du corps calleux chez un nourrisson ayant été exposé à la rispéridone in utero.

La relation de cause à effet avec le traitement par rispéridone n’est pas connue (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS – Populations particulières).

Essai d’embryotoxicité et de tératogenèse chez le lapin New Zealand White

On a administré par gavage de la rispéridone à raison de 0 (véhicule); 0,31; 1,25 ou 5 mg/kg par

jour à des groupes de 15 lapines New Zealand White, du 6

au 18

jour de la gestation. La

toxicité maternelle s’est manifestée, dans le groupe traité à dose élevée, par la mort de trois

lapines et par une réduction du gain de poids corporel. On n’a observé ni embryotoxicité, ni

effets tératogènes aux doses étudiées.

Essai périnatal et postnatal chez le rat Wistar

58

On a administré par voie orale, dans les aliments, de la rispéridone à raison d’environ 0; 0,31;

1,25 ou 5 mg/100 g d’aliments par jour à des groupes de 24 rates Wistar, à partir du 16

jour de

la gestation jusqu’à la fin de la troisième semaine de lactation. On n’a noté aucune mortalité

imputable au médicament. Le poids corporel et la consommation d’aliments ont diminué en

fonction de la dose et à toutes les doses durant la lactation. La durée de la gestation a été normale

dans tous les groupes.

Il y a eu un faible taux de survie des jeunes rats dans le groupe traité à dose élevée (32 %

seulement). Au quatrième jour de la lactation, le poids corporel des jeunes rats du groupe traité à

dose élevée était significativement inférieur à celui des témoins.

Essai périnatal et postnatal chez le rat Wistar (avec évaluation de la deuxième génération)

On a administré, par gavage, de la rispéridone à raison de 0 (véhicule); 0,16; 0,63 ou 2,5 mg/kg

de poids corporel par jour à des groupes de 24 rates Wistar, à partir du 18

jour de la gestation

jusqu’à la fin de la troisième semaine de lactation. On a laissé toutes les rates mettre bas

naturellement. On n’a noté aucune mortalité imputable au médicament. Des effets maternels

défavorables se sont manifestés par une augmentation faible, mais significative, de la durée de la

gestation et par une diminution de la consommation d’aliments et du gain de poids durant la

lactation chez les lapines traitées à la dose élevée.

On a noté un nombre accru de mort-nés dans le groupe traité à dose élevée et une diminution de

la survie à toutes les doses, probablement à cause d’une baisse de l’allaitement.

Au niveau de la deuxième génération non traitée (F

), on a accouplé 10 femelles par groupe avec

des mâles du même groupe. Les jeunes rats sont nés par césarienne. On n’a noté aucun effet

indésirable sur la fertilité, ni sur les autres paramètres de la reproduction. L’observation des

jeunes rats de la génération F

n’a révélé aucune anomalie.

Étude de reproduction sur deux générations

On a réparti 192 rats Wistar en groupes de 24 mâles et 24 femelles. On a administré par voie

orale, dans les aliments, de la rispéridone à raison d’environ 0; 0,16; 0,63 ou 2,5 mg/100 g

d’aliments par jour aux mâles pendant 60 jours avant l’accouplement et pendant la période de

l’accouplement, et aux femelles pendant 14 jours avant l’accouplement (avec des mâles recevant

une dose équivalente), durant la gestation et durant la lactation jusqu’au sevrage de la première

génération. Les animaux de la deuxième génération n’ont reçu aucun médicament. On n’a noté

aucune mortalité imputable au médicament.

L’intervalle cohabitation-accouplement a augmenté avec la dose. Par contre, la durée de la

gestation était comparable entre les différents groupes. Les indices de gestation et de copulation

étaient significativement moindres chez les rats traités à la dose élevée, mais toutes les femelles

accouplées sont devenues gravides. Durant la gestation, le gain de poids corporel était plus faible

chez les femelles traitées aux doses moyenne et élevée. L’administration du médicament durant

la lactation s’est traduite par une diminution du poids corporel chez les mères traitées à la dose

élevée. On n’a noté aucun effet tératogène, quelle que soit la dose.

59

Les paramètres concernant les portées, y compris le nombre des jeunes rats, leur poids à la

naissance, leur gain de poids et le taux de survie, étaient comparables chez les témoins et chez

les rats traités aux doses faible et moyenne. Chez les rats traités à la dose élevée, le poids à la

naissance et le taux de survie étaient légèrement réduits. La baisse du taux de survie était liée à

une diminution de l’allaitement des jeunes rats. Après le sevrage, le développement physique et

le développement comportemental des jeunes rats étaient normaux.

Chez les rats non traités de la deuxième génération, on n’a noté aucun effet défavorable sur la

fertilité, ni sur les autres paramètres de la reproduction.

Études de toxicité juvénile chez le rat et le chien

Lors d’une étude de toxicité chez de jeunes rats traités avec de la rispéridone par voie orale (0;

0,04; 0,16; 0,63 ou 2,5/1,25 mg/kg/jour), on a observé chez les ratons une mortalité accrue et un

retard dans le développement physique. Dans une étude de 40 semaines portant sur de jeunes

chiens traités avec de la rispéridone par voie orale (0; 0,31; 0,125 ou 5 mg/kg/jour), la maturation

sexuelle a été retardée. D’après l’ASC, la croissance des os longs n’a pas été affectée chez le

chien à des doses atteignant 3,6 fois l’exposition orale maximale chez l’adolescent humain (1,5

mg/jour), tandis que des effets sur les os longs et la maturation sexuelle ont été observés à 15 fois

l’exposition orale maximale chez l’adolescent humain.

Mutagénicité

La rispéridone n’a produit aucun effet mutagène lors des tests suivants : test de la réparation de

l’ADN (hépatocytes de rat), test des mutations réverses d’Ames (Salmonella typhimurium et

Escherichia

coli),

test

mutation

génique

dans

cellules

mammifère

(culture

lymphomes de souris), test de récessivité létale liée au sexe (Drosophila melanogaster), test des

aberrations chromosomiques (lymphocytes humains et cellules pulmonaires de hamster chinois)

et test du micronoyau (cellules de moelle osseuse de souris).

Carcinogénicité

Essai de carcinogénicité chez la souris Swiss albinos (18 mois)

On a administré par voie orale, dans les aliments, de la rispéridone à raison d’environ 0; 0,63; 2,5

ou 10 mg/kg de poids corporel par jour à des groupes de 50 souris mâles et 50 souris femelles. Il

y a eu une légère augmentation de la mortalité chez les femelles traitées aux doses moyenne et

élevée. À toutes les doses, le gain de poids corporel a augmenté chez les femelles.

Les changements hématologiques (diminution des paramètres relatifs aux globules rouges et

augmentation des thrombocytes) et les changements biochimiques sériques (diminution du

glucose et augmentation de la cholinestérase et, chez les femelles seulement, augmentation du

cholestérol, des phospholipides, de l’haptoglobine, des protéines totales, du calcium et de

l’albumine) étaient similaires à ceux observés dans les essais de toxicité chronique chez le rat.

Il y a eu des changements dans le poids de certains organes, en particulier une augmentation du

poids du foie, de la rate et du cœur. Le poids des gonades était réduit chez les deux sexes, et celui

des surrénales chez les femelles seulement.

60

examens

macroscopique

histopathologique

révélé

fréquence

accrue

changements non néoplasiques liés à la prolactine, touchant les glandes sexuelles annexes

(glande coagulante, vésicule séminale), le pancréas et l’hypophyse chez les mâles traités aux

doses moyenne et élevée. Chez les femelles, à toutes les doses, on a constaté une augmentation

(glandes mammaires, hypophyse) ou une diminution (organes génitaux) des effets liés à la

prolactine.

Changements néoplasiques : il y a eu une tendance à l’apparition d’adénocarcinomes mammaires

et d’adénomes hypophysaires chez les femelles. En ce qui concerne les néoplasies non liées à la

prolactine, il y a eu une tendance à l’apparition de tumeurs du poumon chez les femelles

(incidence dans les limites de celle des témoins historiques).

Essai de carcinogénicité chez le rat Wistar (25 mois)

On a administré par voie orale, dans les aliments, de la rispéridone à raison d’environ 0; 0,63; 2,5

ou 10 mg/100 g d’aliments par jour à quatre groupes de 50 rats mâles et 50 rats femelles Wistar.

Il y a eu une augmentation de la mortalité chez les mâles traités aux doses moyenne et élevée et

chez les femelles traitées à la dose élevée. Chez les mâles à toutes les doses, et chez les femelles

aux doses moyenne et élevée, la toxicité s’est manifestée par une diminution du gain de poids

corporel, une détérioration de l’état général (mâles) et par certains changements des paramètres

hématologiques et biochimiques. Il y a eu des changements dans le poids de certains organes, en

particulier une augmentation du poids des surrénales et une diminution du poids des gonades.

On a observé des changements macroscopiques dans les glandes mammaires, l’hypophyse, les

testicules

l’utérus.

examens

histopathologiques

révélé,

toutes

doses,

changements

néoplasiques

liés

prolactine

dans

glandes

mammaires,

dans

l’hypophyse et dans les organes génitaux des mâles et des femelles. On a remarqué en outre une

atteinte rénale.

changements

néoplasiques

comprenaient

augmentation,

liée

dose,

adénocarcinomes mammaires chez les mâles et chez les femelles, et une augmentation des

adénomes

endocriniens

pancréas

chez

mâles.

remarqué

diminution

néoplasies des organes génitaux femelles (vagin, col, utérus).

61

RÉFÉRENCES

Études précliniques

Janssen PAJ, Niemegeers CJE, Awouters F, Schellekens KHL, Megens AAHP, Meert

TF. Pharmacology of risperidone (R64766), a new antipsychotic with serotonin-S

dopamine-D

antagonistic properties. J Pharmacol Exp Ther 1988; 244:685-693.

Leysen JE, Gommeren W, Eens A, de Chaffoy de Courcelles D, Stoof JC, Janssen PAJ.

Biochemical profile of risperidone, a new antipsychotic. J Pharmacol Exp Ther 1988;

247:661-670.

Martin P, Waters N, Schmidt CJ, Carlsson A, Carlsson ML. Rodent data and general

hypothesis: antipsychotic action exerted through 5-HT

receptor antagonism is

dependent on increased serotonergic tone. J Neural Transm 1998; 105(4-5):365-396.

Meert TF, de Haes P, Janssen PAJ. Risperidone (R64766), a potent and complete LSD

antagonist in drug discrimination by rats. Psychopharmacology 1989; 97:206-212.

Megens AAHP, Awouters FHL, Niemegeers CJE. Differential effects of the new

antipsychotic risperidone on large and small motor movements in rats: a comparison with

haloperidol. Psychopharmacology 1988; 95:493-496.

Megens AAHP, Awouters FHL, Niemegeers CJE. Interaction of haloperidol and

risperidone (R64766) with amphetamine-induced motility changes in rats. Drug Dev Res

1989; 17:23-33.

7.

Moghaddan B, Bunney BS. Acute effects of typical and atypical antipsychotic drugs on

the release of dopamine from prefrontal cortex, nucleus accumbens, and striatum of the

rat: An in vivo microdialysis study. J Neurochem 1990; 54(5):1755-1760.

Études cliniques

Schizophrénie et troubles psychotiques apparentés

Berman I, Merson A, Rachov-Pavlov J, Allan E, Davidson M, Losonczy MF.

Risperidone in elderly schizophrenic patients. Am J Geriatr Psychiatry 1996;

4:173-179.

Bersani G, Bressa GM, Meco G, Marini S, Pozzi F. Combined serotonin-5-HT

dopamine-D

antagonism in schizophrenia: Clinical, extrapyramidal and neuroendocrine

response in a preliminary study with risperidone (R64766). Hum Psychopharmacol 1990;

5:225-231.

62

10. Castelão JF, Ferreira L, Gelders YG, Heylen SLE. The efficacy of the D

and 5-HT

antagonist risperidone (R64766) in the treatment of chronic psychosis. Schiz Res 1989;

2:411-415.

11. Chouinard G, Jones B, Remington G, Bloom D, Addington D, MacEwan GW, Labelle A,

Beauclair L, Arnott W. A Canadian multicenter placebo-controlled study of fixed doses

of risperidone and haloperidol in the treatment of chronic schizophrenic patients. J Clin

Psychopharmacol 1993; 13:25-40.

12. Claus A, Bollen J, De Cuyper H, Eneman M, Malfroid M, Peuskens J, Heylen S.

Risperidone versus haloperidol in the treatment of chronic schizophrenic inpatients: A

multicentre double-blind comparative study. Acta Psychiatr Scand 1992; 85:295-305.

13. Conley R, Mahmoud R. A Randomized Double-Blind Study of Risperidone and

Olanzapine in the Treatment of Schizophrenia or Schizoaffective Disorder. Am J

Psychiatry May 2001:158(5):765-774.

14. Csernansky J, Mahmoud R. et al. A Comparison of Risperidone vs. Haloperidol for the

Prevention of Relapse in Patients with Schizophrenia. N Engl J Med January 2002;

346(1):16-22.

15. Desseilles M, Antoine H, Pietquin M, Burton P, Gelders Y, Heylen S. La rispéridone

chez les patients psychotiques: Une étude en ouvert portant sur la détermination de la

dose. Psychiatr & Psychobiolog 1990; 5:319-324.

16. Gelders YG, Heylen SLE, Vanden Bussche G, Reyntjens AJM, Janssen PAJ. Pilot

clinical investigation of risperidone in the treatment of psychotic patients.

Pharmacopsychiatry 1990; 23:206-211.

17. Gianfrancesco F, Grogg AL, Mahmoud R, Wang R, Nasrallah H. Differential effects of

risperidone, olanzapine, clozapine, and conventional antipsychotics on type II diabetes:

findings from a large health plan database. J Clin Psychiatry 2002; 63:920-930.

18. Kleinberg DL, Davis JM, De Coster R, Van Baelen B, Brecher M. Prolactin levels and

adverse events in patients treated with risperidone. J Clin Psychopharmacol 1999; 19(1):

57-61.

19. Luchins DJ, Klass D, Hanrahan P, Malan R, Harris J. Alteration in the recommended

dosing schedule for risperidone. Am J Psychiatry 1998; 155:365-366.

20. Marder SR, Meibach RC. Risperidone in the Treatment of Schizophrenia. Am J

Psychiatry 1994; 151(6):825-835.

21. Marder SR, Davis JM, Chouinard G. The effects of risperidone on the five dimensions of

schizophrenia derived by factor analysis: Combined results of the North American Trials.

J Clin Psychiatry 1997; 58 (12):538-546.

63

22. Marder SR. Risperidone: Clinical Development: North American Results. Clin

Neuropharm 1992; 15 (Suppl 1):92A-93A.

23. Madhusoodanan S, Brenner R, Araujo L, Abaza A. Efficacy of risperidone treatment for

psychoses associated with schizophrenia, schizoaffective disorder, bipolar disorder, or

senile dementia in 11 geriatric patients: A case series. J Clin Psychiatry 1995; 56:514-

518.

24. Mesotten F, Suy E, Pietquin M, Burton P, Heylen S, Gelders Y. Therapeutic effect and

safety of increasing doses of risperidone (R64766) in psychotic patients.

Psychopharmacology 1989; 99:445-449.

25. Möller HJ, Pelzer E, Kissling W, Riehl T, Wernicke T. Efficacy and tolerability of a new

antipsychotic compound (risperidone): Results of a pilot study. Pharmacopsychiatry

1991; 24:185-189.

26. Möller HJ, Gagiano CA, Addington DE, Von Knorring L, Torres-Plank JF, Gaussares C.

Long-term treatment of chronic schizophrenia with risperidone: an open-label,

multicenter study of 386 patients. Int Clin Psychopharmacol 1998; 13(3):99-106.

27. Newcomer JW, Haupt DW, Fucetola R et al. Abnormalities in glucose regulation during

antipsychotic treatment of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 2002; 59:337-345.

28. Nyberg S, Farde L, Eriksson L, Halldin C, Eriksson B. 5-HT

and D

dopamine receptor

occupancy in the living human brain. Psychopharmacology 1993; 110:265-272.

29. Peuskens J. Risperidone in the treatment of patients with chronic schizophrenia: a

multinational, multicentre, double-blind, parallel-group study versus haloperidol. Br J

Psychiatry 1995; 166:712-726.

30. Roose K, Gelders Y, Heylen S. Risperidone (R64766) in psychotic patients: A first

clinical therapeutic exploration. Acta Psychiat Belg 1988; 88:233-241.

31. Sernyak MJ, Leslie DL, Alarcon RD et al. Association of diabetes mellitus with use of

atypical neuroleptics in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 2002;

159(4):561-566.

32. Umbricht D, Kane JM. Risperidone: Efficacy and safety. Schizophr Bull 1995; 21:593-

606.

Patients âgés atteints de démence grave

33. Ballard C, Grace J, McKeith J, Holmes C. Neuroleptic sensitivity in dementia with Lewy

bodies and Alzheimer’s disease. The Lancet 1998; 351:1032-1033.

64

34. De Deyn PP, Rabheru K, Rasmussen A, Bocksberger JP, Dautzenberg PLJ, Eriksson S,

and Lawlor BA. A randomized trial of risperidone, placebo, and haloperidol for

behavioral symptoms of dementia. Neurology 1999;53:946-955

35. Goldberg RJ, Goldberg J. Antipsychotics for dementia-related behavioral disturbances in

elderly institutionalized patients. Clin Geriatr 1996; 4:58-68.

36. Jeanblanc W, Davis YB. Risperidone for treating dementia-associated aggression. Am J

Psychiatry 1995; 152:1239.

37. Katz IR, Jeste DV, Mintzer JE, Clyde C, Napolitano J, Brecher M. Comparison of

risperidone and placebo for psychosis and behavioural disturbances associated with

dementia: a randomized, double-blind trial. J Clin Psychiatry 1999; 60:107-115.

38. Kopala LC. Clinical experience in developing treatment regimens with the novel

antipsychotic risperidone. Int Clin Psychopharmacol 1997; 12 (Suppl 4): S11-S18.

39. Reisberg B. Functional assessment staging (FAST). Psychopharmacol Bull 1988; 24:653-

659.

40. Reisberg B. Behavioral symptoms in Alzheimer’s disease: Phenomenology and

treatment. J Clin Psychiatry 1987; 48 (Suppl 5):9-15.

41. Stoppe G, Brandt CA, Staedt JH. Behavioural problems associated with dementia. Drugs

& Aging 1999; 14:41-54.

Manie bipolaire

42. Goodnick PJ. Risperidone treatment of refractory acute mania. J Clin Psychiatry 1995;

56(9):431-432.

43. Segal J, Berk M, Brook S. Risperidone compared with both lithium and haloperidol in

mania: double-blind randomized controlled trial. Clin Neuropharmacol 1998; 21: 176-

180.

44. Khanna S, Vieta E, Lyons B, Grossman F, Eerdekens M, Kramer M. Risperidone in the

treatment of acute mania. Br J Psychiatry 2005; 187:229-234.

45. Hirschfeld R, Keck P, Kramer M, Karcher K, Canuso C, Eerdekens M, Grossman, F.

Rapid antimanic effect of risperidone monotherapy: a 3-week multicentre, double-blind,

placebo-controlled trial. Am J Psychiatry 2004; 161:1057-1065.

46. Smulevich A, Khanna S, Eerdekens M, Karcher K, Kramer M, Grossman F. Acute and

continuation risperidone monotherapy in bipolar mania: a 3-week placebo-controlled trial

followed by a 9-week double-blind trial of risperidone and haloperidol. European

Neuropsychopharmacology 2005; 15:75-84.

65

47. Vieta E, Goikolea JM, Corbella B, Benabarre A, et al. Risperidone safety and efficacy in

the treatment of bipolar and schizoaffective disorders: Results from a 6-month,

multicentre, open study. J Clin Psychiatry 2001; 62:818-825.

Général

48. Janssen-Ortho Inc., Product Monograph, Risperdal, N

de contrôle : 205384, Date de

révision : Le 12, octobre 2017.

49. Janssen Inc., Product Monograph,

Risperdal

No de contrôle : 217309, Date de

révision : Le 10 septembre 2018.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

PARTIE III :

RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

MYLAN-RISPERIDONE ODT

Comprimés de rispéridone à dissolution orale, USP

0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie

d’une « monographie de produit » publiée à la suite de

l’approbation

vente

Canada

MYLAN-

RISPERIDONE ODT et s’adresse tout particulièrement

consommateurs.

présent

dépliant

n’est

qu’un

résumé et

donne donc pas tous

renseignements

pertinents

sujet

MYLAN-RISPERIDONE

ODT.

Pour

toute

question

sujet

médicament,

communiquez avec votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous êtes un intervenant qui aide quelqu’un à prendre

MYLAN-RISPERIDONE ODT, veuillez lire la présente

notice avant de lui donner sa première dose.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

MYLAN-RISPERIDONE ODT fait partie d’un groupe de

médicaments appelés antipsychotiques.

Schizophrénie

MYLAN-RISPERIDONE

sert

traiter

symptômes

schizophrénie

troubles

psychotiques

apparentés,

comme

hallucinations

(entendre ou voir des choses qui n’existent pas), les idées

délirantes, la méfiance excessive et le repliement affectif.

Les personnes atteintes de schizophrénie peuvent aussi se

sentir déprimées, anxieuses ou tendues.

Démence grave liée à la maladie d’Alzheimer MYLAN-

RISPERIDONE ODT peut également être utilisé comme

traitement de courte durée chez les personnes atteintes de

démence liée à la maladie d’Alzheimer, particulièrement

pour

contrôler

comportements

agressifs

symptômes

psychotiques

(comme

être

convaincu

choses qui ne sont pas vraies ou voir, ressentir ou entendre

des choses qui n’existent pas) lorsqu’il y a un risque que la

personne se blesse ou en blesse une autre.

Manie aiguë associée au trouble bipolaire

MYLAN-RISPERIDONE ODT peut être utilisé pour le

traitement aigu des épisodes maniaques associés au trouble

bipolaire. Parmi les signes et les symptômes de la manie

bipolaire,

compte :

sentiment

d’invincibilité

toute-puissance,

estime

exagérée,

pensées

accélérées, fuites des idées, réaction excessive à ce que

l’on

entend

l’on

voit,

fausse

interprétation

événements, activité excessive, parler très rapidement, trop

fort

plus

que d’habitude, besoin réduit de sommeil et

mauvais jugement.

Le médecin a prescrit MYLAN-RISPERIDONE ODT pour

atténuer les symptômes qui vous posent des problèmes à

vous

patient

vous

soignez.

MYLAN-

RISPERIDONE ODT ne peut pas guérir la maladie, mais il

peut en maîtriser les symptômes et réduire le risque de

rechute pendant le traitement.

Les effets de ce médicament :

Les médicaments antipsychotiques agissent sur les substances

chimiques

permettent

cellules

nerveuses

communiquer

entre

elles

(des

substances

appelées

neurotransmetteurs). Ces substances sont la dopamine et la

sérotonine.

ignore

comment

rispéridone

fonctionne

exactement, mais il semble rétablir l’équilibre de la dopamine

et de la sérotonine.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

prendre

donner)

MYLAN-

RISPERIDONE

s’il

déjà

réaction

allergique à la rispéridone ou à l’un des ingrédients non

médicinaux du produit.

réaction

allergique

peut

manifester

démangeaisons, une éruption cutanée, une enflure du visage,

des lèvres ou de la langue, ou par de l’essoufflement. En cas

d’apparition

d’un

de

ces

symptômes,

communiquez

immédiatement avec le médecin.

L’innocuité

l’efficacité

risperidone

n’ont

été

établies chez les personnes de moins de 18 ans.

L’ingrédient médicinal est :

La rispéridone

Les ingrédients non médicinaux sont :

Les comprimés MYLAN-RISPERIDONE ODT : tous les

comprimés contiennent les ingrédients non médicinaux

suivants : copolymère méthacrylate amino, aspartame,

crospovidone, lactose monohydraté, stéarate de magnésium,

mannitol, saveur de menthe poivrée, oxyde de fer rouge,

dioxyde de silice, laurylsulfate de sodium, stéarylfumarate de

sodium, acide stéarique.

Phénylcétonurie : MYLAN-RISPERIDONE ODT contient de

l’aspartame, qui peut ne pas être indiqué pour les personnes

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

67

qui doivent éviter la phénylalanine (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Les formes posologiques sont :

Les comprimés MYLAN-RISPERIDONE ODT sont

disponibles en 5 concentrations renfermant 0,5, 1, 2, 3 ou 4

mg de rispéridone par comprimé.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Risque accru de décès chez les personnes âgées

atteintes de démence.

médicaments

comme

MYLAN-RISPERIDONE

ODT peuvent

augmenter le risque de décès chez les

personnes âgées atteintes de démence.

AVANT de commencer un traitement par MYLAN-

RISPERIDONE ODT, informez votre médecin si vous

(ou le patient que vous soignez) :

avez des réactions allergiques graves à d’autres

médicaments, y compris la palipéridone

avez déjà eu un accident vasculaire cérébral (AVC),

une attaque cérébrale silencieuse, un taux élevé de

cholestérol ou une tension artérielle élevée. Les

médicaments comme MYLAN-RISPERIDONE

ODT peuvent augmenter le risque de décès chez les

personnes âgées atteintes de démence

avez un syndrome malin des neuroleptiques (un

trouble qui entraîne une fièvre élevée et une raideur

dans les muscles)

avez une dyskinésie tardive (un trouble qui cause

des mouvements incontrôlés et répétés de la langue,

du visage et d’autres parties du corps)

avez un diabète ou êtes à risque de développer un

diabète ou une hyperglycémie (taux de sucre élevé

dans le sang) ou avez des antécédents familiaux de

diabète

êtes enceinte, pensez être enceinte ou avez

l’intention de devenir enceinte

allaitez ou avez l’intention d’allaiter

avez ou avez eu une érection prolongée et/ou

douloureuse

avez eu des pertes de connaissance ou des crises

convulsives

avez eu des troubles des reins ou du foie

avez des antécédents de :

problèmes cardiaques et/ou vasculaires

problèmes liés au battement de votre œeur

êtes traité pour une tension artérielle élevée

prenez des médicaments qui affectent la façon dont

votre œeur bat

avez une prédisposition à l’hypotension (tension

artérielle basse), avez ou avez eu une maladie

cardiaque ou un traitement pour une maladie

cardiaque qui vous rend plus à risque d’avoir une

tension artérielle basse ou de vous sentir étourdi ou

de vous évanouir lorsque vous vous levez après

avoir été assis ou allongé

êtes à risque de développer des caillots de sang. Les

facteurs de risque comprennent :

antécédents familiaux de caillots de sang

être âgé de plus 65 ans

tabagisme

embonpoint

avoir eu une chirurgie majeure récente (p. ex. le

remplacement d’une hanche ou du genou)

ne pas être capable de bouger en raison d’un vol

aérien ou pour d’autres raisons

prendre des contraceptifs oraux (« la pilule »)

avez eu un faible nombre de globules blancs dans le

sang; si vous présentez une fièvre ou une infection

lors du traitement par MYLAN-RISPERIDONE

ODT, vous devez en informer votre médecin

immédiatement

avez un taux élevé de cholestérol ou de corps gras

(triglycérides) dans votre sang

êtes atteint, avez été atteint ou présentez un risque :

d’apnée du sommeil (un trouble du sommeil

caractérisé par des interruptions de la respiration

durant le sommeil)

de somnambulisme

de trouble de l’alimentation lié au sommeil

avez la maladie de Parkinson

prenez ou prévoyez de prendre un ou plusieurs

autres médicaments (sur ordonnance, en vente libre

ou produits de santé naturels)

consommez de l’alcool ou des drogues illicites

ne pouvez pas consommer de la phénylalanine, car

les comprimés MYLAN-RISPERIDONE ODT

contiennent de l’aspartame, une source de

phénylalanine

avez ou avez eu un cancer du sein

avez une tumeur de l’hypophyse

avez la maladie d’Alzheimer

avez la démence à corps de Lewy

avez soif et ne vous sentez pas bien

faites beaucoup d’exercice. Ce genre de médicament

peut perturber la capacité du corps à s’ajuster à la

chaleur. Vous devez éviter l’échauffement excessif

ou la déshydratation (par un exercice intense par

exemple, ou par l’exposition à une chaleur extrême)

quand vous prenez MYLAN-RISPERIDONE ODT.

prévoyez avoir une intervention chirurgicale à l’œil.

Durant l’intervention pour traiter une opacité du

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

68

cristallin (connue sous le nom de chirurgie de la

cataracte) :

la pupille (le cercle noir au milieu de votre œil)

peut ne pas se dilater autant qu’elle le devrait

l’iris (la partie colorée de l’œil) peut devenir

flasque durant l’intervention chirurgicale. Cela

peut entraîner des lésions à l’œil.

Dites à votre ophtalmologiste que vous prenez ce

médicament.

Patients âgés atteints de démence

Des études menées auprès de patients âgés atteints

de démence ont démontré que la prise de

rispéridone, seul ou avec du furosémide (un

diurétique), est associée à un taux plus élevé de

décès (voir l’encadré « Mises en garde et

précautions importantes »).

Si vous prenez du furosémide, dites-le à votre

médecin. Ce médicament peut être utilisé pour

traiter :

la tension artérielle élevée

certains problèmes cardiaques

une enflure de certaines parties due corps dû à

une accumulation excessive de liquide

Chez des patients âgés atteints de démence, on a

observé :

un changement soudain de l’état mental

une faiblesse ou un engourdissement soudain du

visage, des bras ou des jambes, particulièrement

d’un seul côté du corps

des troubles de l’élocution

des problèmes de vision

Si vous avez l’un de ces symptômes, même brièvement,

obtenez immédiatement de l’aide médicale.

Si vous prenez un médicament pour l’hypertension

tension

artérielle

basse

peut

être

résultat

d’une

utilisation concomitante de MYLAN-RISPERIDONE ODT

et de médicaments destinés à traiter l’hypertension. Si vous

avez besoin à la fois MYLAN-RISPERIDONE ODT et d’un

traitement pour abaisser la tension artérielle,

consultez votre

médecin.

Effets sur le nouveau-né

Si vous avez pris MYLAN-RISPERIDONE ODT à tout

moment pendant votre grossesse ou si vous l’avez pris avant

de devenir enceinte, les symptômes suivants pourraient se

produire chez le nouveau-né :

tremblements

raideur musculaire et/ou faiblesse,

somnolence excessive

agitation

difficulté à respirer

difficulté à téter

Obtenez immédiatement de l’aide médicale si

votre nouveau-né présente l’un de ces symptômes.

Dans certains cas, les nourrissons nés de mères qui ont pris de

rispéridone

durant

grossesse

manifesté

symptômes sévères ayant nécessité leur hospitalisation.

Autres précautions

Conduite ou utilisation de machines : Ne conduisez

pasetn’utilisez pas machines tant que vous ne connaissez pas

les effets de MYLAN-RISPERIDONE ODT sur vous. Le

traitement par MYLAN-RISPERIDONE ODT peut entraîner

de la somnolence ou une vision trouble chez certaines

personnes.

Chutes : Une sensation de fatigue, une chute de la tension

artérielle lors du passage de la position assise ou couchée à

la position debout, et des problèmes de vision et

d’élocution ont été observés avec l’utilisation

d’antipsychotiques. Ces effets peuvent causer des chutes

et, par conséquent, des fractures ou d’autres blessures liées

aux chutes. Certains médicaments et certaines maladies ou

affections peuvent empirer ces effets.

Gain de poids : Un gain de poids a été observé chez des

patients qui prennent des antipsychotiques. Votre médecin

devra vérifier votre poids corporel pendant votre traitement

par MYLAN-RISPERIDONE ODT.

Tests sanguins : Votre médecin devra vous faire passer des

tests sanguins avant que vous ne commenciez à recevoir

MYLAN-RISPERIDONE ODT. Il contrôlera votre taux de

sucre dans le sang, et pour ceux ayant certains facteurs de

risque, le taux de globules blancs dans le sang. Votre médecin

devra continuer à surveiller votre sang tout au long de votre

traitement par MYLAN-RISPERIDONE ODT.

Il est important que le médecin ait tous ces renseignements

avant de prescrire le traitement et d’établir la posologie. Lisez

cette liste attentivement et ne manquez pas d’en discuter avec

le médecin.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Informez tous vos médecins, dentistes et pharmaciens du

traitement par MYLAN-RISPERIDONE ODT.

Avisez-les en cas de prise actuelle ou envisagée d’autres

médicaments,

compris

d’autres

médicaments

ordonnance ou en vente libre et les produits de santé naturels.

Ils vous renseigneront sur les médicaments que vous pouvez

prendre avec MYLAN-RISPERIDONE ODT.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

69

MYLAN-RISPERIDONE

ODT peut

intensifier

l’effet

l’alcool et d’autres médicaments qui réduisent la capacité de

réaction

tranquillisants,

analgésiques

narcotiques,

certains antihistaminiques, certains antidépresseurs). Il est

donc recommandé de NE PAS boire d’alcool pendant que

vous prenez MYLAN-RISPERIDONE ODT et de ne prendre

ces autres médicaments que lorsqu’ils ont été prescrits par le

médecin.

Lorsqu’ils

sont

pris

même

temps

MYLAN-

RISPERIDONE

ODT,

certains

médicaments

pourraient

entraîner

l’augmentation

diminution

taux

rispéridone dans votre sang. Ainsi, informez votre médecin si

vous commencez à prendre et/ou arrêtez de prendre un des

médicaments

ci-dessous

puisque

votre

médecin

pourrait

devoir changer la dose :

Les agonistes de la dopamine (tels que la lévodopa, un

médicament utilisé pour traiter la maladie de Parkinson).

Prendre ces médicaments peut diminuer les effets de

MYLAN-RISPERIDONE ODT. De plus, MYLAN-

RISPERIDONE ODT peut modifier les effets des

médicaments utilisés pour traiter la maladie de

Parkinson.

Les phénothiazines et certains médicaments pour le cœur

(p. ex. antihypertenseurs, antiarythmiques ou

bêtabloquants), car ils peuvent interagir avec MYLAN-

RISPERIDONE ODT et faire diminuer la tension

artérielle de manière excessive.

MYLAN-RISPERIDONE

ODT doit

être

utilisé

avec

prudence chez les patients qui prennent des médicaments

pouvant

modifier

l’activité

électrique

cœur

(allongement de l’intervalle QT),

par exemple, mais pas

seulement,

médicaments

contre

paludisme,

troubles du rythme cardiaque ou les allergies, les autres

antipsychotiques, les antidépresseurs, les diurétiques et

les autres médicaments ayant un impact sur les sels de

l’organisme (sodium, potassium, magnésium).

La carbamazépine et le topiramate (médicaments utilisés

pour

traiter

crises

convulsives)

peuvent

modifier l’effet de MYLAN-RISPERIDONE ODT

PROZAC

(fluoxétine),

PAXIL

(paroxétine)

(antidépresseurs) et CLOZARIL

(clozapine), car ils

peuvent

augmenter

taux

sanguin

MYLAN-

RISPERIDONE ODT

LASIX

(furosémide) :

études

menées

auprès

patients âgés atteints de démence ont démontré que la

prise de rispéridone en même temps que du furosémide,

un médicament parfois utilisé pour traiter l’hypertension,

certains problèmes cardiaques, ou pour faire diminuer

l’enflure de différentes parties du corps causée par une

augmentation excessive de liquide, est associée à une

élévation du taux de décès (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS).

L’itraconazole et le kétoconazole, des médicaments pour

le traitement des infections fongiques.

Certains

médicaments

utilisés

dans

traitement

VIH/sida, comme NORVIR® (ritonavir).

Le vérapamil, un médicament pour traiter l’hypertension

artérielle et/ou les anomalies du rythme cardiaque.

La sertraline et la fluvoxamine, des médicaments utilisés

pour

traiter

dépression

d’autres

troubles

psychiatriques.

La rifampicine, un médicament utilisé dans le traitement

de certaines infections.

prudence

mise

lorsque

MYLAN-

RISPERIDONE ODT est utilisé avec des médicaments

qui augmentent l’activité du système

nerveux central

(psychostimulants comme le méthylphénidate).

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Dose habituelle :

Il est très important de prendre (ou de donner) MYLAN-

RISPERIDONE ODT exactement comme le médecin l’a

prescrit.

Le médecin a déterminé la dose qui convient le mieux à

vos besoins (ou à ceux du patient que vous soignez). Il

pourra l’augmenter ou la diminuer en fonction de la

réponse au traitement.

Vous

pouvez

prendre

donner)

MYLAN-

RISPERIDONE ODT à l’heure des repas ou entre les

repas.

fois

dose

régulière

déterminée,

vous

pourrez prendre (ou donner) la dose quotidienne totale en

une seule prise par jour ou divisée en deux prises, une le

matin et l’autre le soir.

Essayez

prendre

donner)

MYLAN-

RISPERIDONE ODT à la même heure tous les jours.

Les comprimés MYLAN-RISPERIDONE ODT doivent

être avalés avec de l’eau ou un autre liquide.

Il est important que vous continuiez à prendre (ou à

donner) MYLAN-RISPERIDONE ODT même après que

les symptômes seront atténués ou auront disparu. Ne

changez pas la dose et n’arrêtez pas de prendre (ou de

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

70

donner)

MYLAN-RISPERIDONE

ODT avant

d’avoir

consulté le médecin.

Avant

prendre

donner

MYLAN-RISPERIDONE

ODT, lire les « Instructions d'utilisation de MYLAN-

rispéridone

ODT »

pour

l'ouverture

plaquette

thermoformée et la manipulation de la tablette

NE DONNEZ MYLAN-RISPERIDONE ODT à personne

d’autre. Ce traitement a été prescrit pour vous (ou pour le

patient que vous soignez).

Mode d’emploi concernant les comprimés MYLAN-

RISPERIDONE ODT (à dissolution orale)

Ne pas briser ou diviser les comprimés.

Poser immédiatement le comprimé sur la langue.

Il commencera à se dissoudre en quelques

secondes et pourra alors être avalé. On peut le

prendre avec de l’eau si on le désire.

Surdosage :

En case de surdosage, communiquez immédiatement avec

un professionnel de la santé, l’urgence d’un centre

hospitalier ou le centre antipoison de votre région, même en

l'absence de symptômes.

En cas de surdosage, l’un ou plus d’un signes suivants

peuvent apparaître :

sensation de sédation

somnolence ou envie de dormir

mouvements inhabituels du visage, du corps, des

bras ou des jambes (tels que tremblement excessif

ou raideur musculaire excessive)

rythme cardiaque rapide

battements du cœur irréguliers ou autres symptômes

de battements du cœur irréguliers, tels que sensation

de tête légère ou évanouissement

conduction électrique anormale du cœur

(allongement de l’intervalle QT). Les symptômes

peuvent inclure une sensation de tête légère ou un

évanouissement

tension artérielle basse qui peut inclure des

étourdissements ou une sensation de tête légère lors

du passage à la position debout

faibles taux de sodium dans le sang. Les symptômes

peuvent inclure un mal de tête ou une confusion

faibles taux de potassium dans le sang. Les

symptômes peuvent inclure des crampes musculaires

ou une sensation de faiblesse

crises convulsives.

Dose oubliée :

Si vous oubliez une dose, essayez de ne pas en oubliez

d’autres. IL NE FAUT PAS PRENDRE (OU DONNER)

DEUX DOSES À LA FOIS.

PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE

LES EFFETS SECONDAIRES

Lorsque vous recevez MYLAN-RISPERIDONE ODT, vous

pourriez

ressentir

effets

secondaires

sont

mentionnés ci-dessous. Si c’est le cas, communiquez avec

votre professionnel de la santé.

effets

secondaires

très

fréquents

comprennent

suivants

difficulté

s’endormir

rester

endormi,

tremblements,

réduction

l’activité

fonction

motrice, telle qu’une raideur musculaire légère, salivation

augmentée et/ou excessive, envie de dormir ou baisse de la

vigilance et mal de tête.

Les effets secondaires fréquents comprennent les suivants :

pneumonie, infectionsde l’œil, infectionsde l’oreille, infection

urinaire, symptômes rappelant ceux de la grippe, trouble du

sommeil, dépression, anxiété, irritabilité, étourdissements,

mouvements incontrôlables du visage ou du corps, rigidité

musculaire, lenteur des mouvements et raideur ou spasmes

musculaires, tremblements, sensation de fourmillement, de

picotements ou d’engourdissement de la peau, vision trouble,

accélération de la fréquence cardiaque, tension artérielle

élevée, douleur abdominale, nausées/vomissements,

constipation, diarrhée, indigestion, bouche sèche, spasmes

musculaires, pertes d’urine, enflure du corps, des bras ou des

jambes, faiblesse et fatigue.

Risperidone peut augmenter le taux d’une hormone appelée «

prolactine ». Cela est déterminé à l’aide d’un test

sanguin. Les symptômes comprennent :

chez les hommes :

une augmentation du volume des seins,

de la difficulté à obtenir ou à maintenir une

érection, voire un autre dysfonctionnement

sexuel;

chez les femmes :

une gêne au niveau des seins,

un écoulement mammaire de lait (même chez

les femmes n’étant pas enceintes),

une absence momentanée de règles ou d’autres

troubles menstruels.

Si votre taux de prolactine est élevé et que vous êtes atteint

d’une affection appelée hypogonadisme, vous pourriez

présenter un risque accru de fractures osseuses attribuables

à l’ostéoporose. Ce phénomène peut survenir aussi bien

chez les hommes que chez les femmes.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

71

Les effets indésirables peu fréquents comprennent les

suivants : anémie, élévation du taux de cholestérol dans le

sang, perte de poids, perte d’appétit entraînant un état de

malnutrition et un faible poids corporel, manie, besoin

constant de bouger certaines parties du corps, difficulté à se

concentrer, cauchemars, démangeaisons, bouffées de chaleur,

une sensation de fourmillement, de picotements ou

d’engourdissement de la peau, faiblesse musculaire, soif,

infection des voies respiratoires, infection de la vessie,

infection cutanée, infection fongique des ongles, râles

crépitants, respiration sifflante, trouble des voies

respiratoires, frissons, pertes vaginales, enflure ou raideur

des articulations, tintements d’oreilles, tête qui tourne

(vertige), détachement de votre environnement, difficulté

avec la voix, changement du goût, miction difficile ou

douloureuse, incontinence fécale, flatulence, infection de

l’estomac ou des intestins, tension artérielle basse,

irrégularité des battements du cœur, changements dans la

température corporelle, augmentation des taux de

transaminases hépatiques dans le sang.

Des cas de glucose sanguin élevé, de diabète sucré et

d’aggravation du diabète ont été rapportés. Consultez votre

médecin si vous ressentez des symptômes tels qu’une soif ou

un besoin d’uriner excessif.

MYLAN-RISPERIDONE ODT peut provoquer une sensation

de tête légère ou des étourdissements soudains (symptômes

d’hypotension orthostatique). Il faut éviter de se lever

rapidement après avoir été longtemps en position assise ou

couchée, surtout au début du traitement par MYLAN-

RISPERIDONE ODT.

Dans de rares cas, les symptômes suivants peuvent se

produire : sucre dans l’urine, élévation du taux de

triglycérides (un lipide) dans le sang, lèvres gercées,

révulsion oculaire, glaucome (pression accrue dans le globe

oculaire), présence de croûtes sur le bord des paupières,

langue gonflée, sensation de froid dans les bras et les jambes

et faible glucose sanguin.

Une occlusion intestinale causée par un transit intestinal

inadéquat peut se produire, quoique très rarement.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : LEUR

FRÉQUENCE ET MESURES À PRENDRE

Symptômes/effets

Téléphonez à

votre médecin

ou pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament et

obtenez

immédiatemen

t des soins

médicaux

d’urgence

graves

seulement

Tous

Fréquents

Éruption cutanée seule

Dystonie :

mouvements de torsion

incontrôlables pouvant

altérer la posture ou

toucher le visage, y

compris les yeux, la

bouche, la langue ou la

mâchoire

Peu fréquents

Crise convulsive (c.-à-

d.perte de conscience

avec tremblements

incontrôlables)

Diminution du

nombre de globules

blancs dans le sang :

infections, fatigue,

fièvre, courbatures,

douleurs et symptômes

rappelant ceux de la

grippe

Dyskinésie tardive :

contractions

musculaires

involontaires ou

mouvements anormaux

du visage ou de la

langue ou d’autres

parties du corps

Réaction allergique

sévère : fièvre,

démangeaisons, éruption

cutanée, urticaire, enflure

de la bouche, du visage,

des lèvres,

de la gorge ou de la

langue, difficulté à avaler

ou à respirer,

essoufflement et parfois,

chute de la tension

artérielle (donc une «

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

72

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : LEUR

FRÉQUENCE ET MESURES À PRENDRE

Symptômes/effets

Téléphonez à

votre médecin

ou pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament et

obtenez

immédiatemen

t des soins

médicaux

d’urgence

graves

seulement

Tous

reaction anaphylactique »)

Accidents vasculaires

cérébraux et ischémies

cérébrales transitoires

: Changement soudain

de l’état mental ou

apparition soudaine

d’une faiblesse ou d’un

engourdissement au

niveau du visage, des

bras ou des jambes

(surtout d’un côté du

corps), empâtement de

la parole ou problèmes

de vision, même si cela

ne dure que brièvement

Dysphagie :

difficulté à avaler pouvant

mener à ce que de la

nourriture ou des liquides

aillent dans les poumons

Rares

Rhabdomyolyse :

urine très foncée (de la

couleur du thé),

sensibilité ou douleur

musculaire

Caillots de sang :

enflure, douleur et

rougeur à un bras ou à

une jambe, qui peut être

chaud au toucher. Vous

pourriez éprouver

soudainement des

douleurs à la poitrine,

de la difficulté à

respirer ou des

palpitations cardiaques

État de confusion,

conscience réduite,

forte fièvre ou raideur

musculaire prononcée

Inflammation du

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : LEUR

FRÉQUENCE ET MESURES À PRENDRE

Symptômes/effets

Téléphonez à

votre médecin

ou pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament et

obtenez

immédiatemen

t des soins

médicaux

d’urgence

graves

seulement

Tous

pancréas : douleurs

abdominales sévères,

fièvre, nausées,

vomissements

Jaunisse : coloration

jaune de la peau et des

yeux, urine foncée

Très rares

Complications mettant

la vie en danger dues à

un diabète non maîtrisé,

par exemple :

essoufflement,

confusion et perte de

connaissance

Changements marqués

de la température

corporelle

(habituellement lorsque

plusieurs facteurs se

présentent en même

temps dont l’exposition

à des températures

extrêmes de chaleur ou

de froid)

Priapisme :

érection du

pénis prolongée (plus

de 4 heures) et

douloureuse

Réactions allergiques

graves, même si vous avez

précédemment toléré la

rispéridone orale ou la

palipéridone orale; les

symptômes d’allergies

comprennent : éruption

cutanée, enflure de la

gorge, démangeaisons ou

difficulté à respirer. Ces

symptômes peuvent

indiquer une réaction

allergique grave.

Catatonie : être

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

73

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : LEUR

FRÉQUENCE ET MESURES À PRENDRE

Symptômes/effets

Téléphonez à

votre médecin

ou pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament et

obtenez

immédiatemen

t des soins

médicaux

d’urgence

graves

seulement

Tous

incapable de bouger

ou de réagir tout en

étant éveillé

Si vous présentez un symptôme ou un effet secondaire

incommodant qui n’est pas mentionné ici, ou que celui-ci

s’aggrave au point de perturber vos activités quotidiennes,

consultez votre professionnel de la santé.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Gardez MYLAN-RISPERIDONE ODT dans son emballage

d’origine.

Conservez les comprimés MYLAN-RISPERIDONE ODT à

entre 15ºC et 30ºC à l’abri de la lumière et de l’humidité.

Gardez MYLAN-RISPERIDONE ODT hors de la vue et de

la portée des enfants.

La date de péremption de MYLAN-RISPERIDONE ODT est

imprimée sur l’emballage. Passé cette date, n’utilisez pas le

médicament.

DÉCLARATION DES EFFETS SECONDAIRESVous

pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnées d’être

associé avec l’utilisation d’un produit de santé par:

Visitant le site Web des déclarations des effets

indésirables

(www.canada.ca/fr/santecanada/services/medicaments

-produits-sante/medeffet-canada/declaration-effets-

indesirables) pour vous informer sur comment faire

une déclaration en ligne, par courrier, ou par

télécopieur ; ou

Téléphonant sans frais 1-844-596-9526.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si

vous avez besoin de renseignements sur le traitement des

effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne

donne pas de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut se procurer ce document à www.mylan.ca. On peut

obtenir la monographie de produit, rédigée pour les

professionnels de la santé, en communiquant avec le

promoteur, Mylan Pharmaceuticals ULC au :

1-800-575-1379

Ce dépliant a été préparé par Mylan Pharmaceuticals ULC,

Etobicoke, Ontario, M8Z 2S6.

PROZAC

est une marque déposée de Eli Lilly and

Company.

PAXIL

est une marque déposée de GlaxoSmithKline Inc.

CLOZARIL

est une marque déposée de Novartis

Pharmaceuticals Inc.

Date de révision : Le 7 décembre, 2018

Mylan Pharmaceuticals ULC

Etobicoke, ON M8Z 2S6

1-844-596-9526

www.mylan.ca

Produits similaires

Rechercher des alertes liées à ce produit

Afficher l'historique des documents

Partagez cette information