GIOTRIF Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Afatinib (Dimaléate d'Afatinib)
Disponible depuis:
BOEHRINGER INGELHEIM (CANADA) LTD LTEE
Code ATC:
L01EB03
DCI (Dénomination commune internationale):
AFATINIB
Dosage:
40MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Afatinib (Dimaléate d'Afatinib) 40MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
14/28
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
ANTINEOPLASTIC AGENTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0154930003; AHFS: 10:00.00
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02415682
Date de l'autorisation:
2013-11-01

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Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

GIOTRIF

®

Comprimés d'afatinib

20, 30 et 40 mg d'afatinib (sous forme de dimaléate d'afatinib)

Inhibiteur de tyrosine-kinase

Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée

5180 South Service Road

Burlington, Ontario

L7L 5H4

www.boehringer-ingelheim.ca

Date de révision :

6 juin 2019

Numéro de contrôle de la présentation : 225731

Giotrif

est une marque déposée utilisée sous licence de Boehringer Ingelheim International

GmbH

BICL 0281-09

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .............3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ................................................3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ............................................................................3

CONTRE-INDICATIONS ..................................................................................................4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..........................................................................4

MANIFESTATIONS INDÉSIRABLES ...........................................................................12

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................21

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................22

SURDOSAGE....................................................................................................................24

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..............................................24

STABILITÉ ET CONSERVATION .................................................................................26

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .........................................26

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .................26

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .........................................................28

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...............................................................28

ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................29

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ..................................................................................37

TOXICOLOGIE ................................................................................................................41

REFERENCES ..................................................................................................................44

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS AUX CONSOMMATEURS .........................................46

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

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Pr

GIOTRIF

®

Comprimés pelliculés d'afatinib

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d'administration

Forme posologique et

teneurs

Ingrédients non médicinaux d’importance

clinique

Orale

Comprimés pelliculés

de 20, 30 et 40 mg

d'afatinib (sous forme

de dimaléate

d'afatinib)

silice colloïdale anhydre, crospovidone,

lactose monohydraté, stéarate de magnésium,

cellulose microcristalline

Pour la liste complète, voir la section

Formes

posologiques, composition et

conditionnement.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

GIOTRIF (afatinib) est indiqué comme monothérapie chez les patients présentant un

adénocarcinome du poumon métastatique (y compris un épanchement pleural diagnostiqué à la

cytologie) porteurs de mutation(s) activatrice(s) du récepteur du facteur de croissance

épidermique (EGFR) et n’ayant jamais reçu d’inhibiteur de la tyrosine-kinase de l’EGFR.

Un test validé est nécessaire pour établir le statut mutationnel de l’EGFR.

L’efficacité clinique a été fondée sur la survie sans progression et le taux de réponse

objective. Il n’y avait aucune différence en termes de survie globale (SG) entre les deux

groupes; toutefois, l’analyse du sous-groupe de la SG a démontré un bienfait en termes de

SG chez les patients dont la tumeur est porteuse d’une délétion de l’exon 19 (Del19),

mais aucun bienfait n’a été observé au niveau de la SG chez les patients présentant la

mutation ponctuelle L858R.

L'innocuité et l'efficacité de GIOTRIF n'ont pas été établies chez les patients dont la

tumeur est porteuse de mutations de l’EGFR autres que Del19 et la mutation ponctuelle

de l’exon 21 L858R (voir

ESSAIS CLINIQUES

GIOTRIF (afatinib) est indiqué en monothérapie chez les patients atteints d’un cancer du

poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique d’histologie

épidermoïde ayant évolué après une chimiothérapie à base de platine (voir

ESSAIS

CLINIQUES

Une surveillance étroite et une prise en charge proactive de la diarrhée sont essentielles à la

réussite du traitement par GIOTRIF (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

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Personnes âgées (≥65 ans) :

Dans les essais cliniques, plus de manifestations indésirables de

grade 3 ou plus selon les CTCAE (

Common Terminology Criteria for Adverse Events

) ont été

signalées par les patients de 65 ans ou plus que par ceux de moins de 65 ans (voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS

Populations particulières

Enfants (<18 ans) :

L'innocuité et l'efficacité de GIOTRIF n'ont pas été étudiées chez les

enfants. Le traitement des enfants et des adolescents par GIOTRIF n'est pas recommandé.

CONTRE-INDICATIONS

GIOTRIF est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'afatinib

ou à l'un des ingrédients du produit. (Voir

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT

pour connaître la liste complète des ingrédients.)

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

GIOTRIF devrait être administré sous la surveillance d'un professionnel de la santé

compétent expérimenté dans le traitement et la prise en charge des patients atteints de

cancer.

Le statut mutationnel positif de l’EGFR doit être confirmé avant le début de la

monothérapie par GIOTRIF chez les patients présentant un adénocarcinome du poumon

(voir

Généralités

ci-dessous).

Les manifestations indésirables suivantes sont d'importance clinique et/ou peuvent mettre la vie

en danger :

Diarrhée, qui peut entraîner une insuffisance rénale aiguë et un déséquilibre

électrolytique grave (voir la section

Troubles gastro-intestinau

x ci-dessous,

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Perforation gastro-intestinale, y compris des cas mortels (voir la section

Troubles

gastro-intestinau

x ci-dessous)

Graves toxicités cutanées (voir la section

Troubles cutanés

ci-dessous).

Maladie pulmonaire interstitielle (MPI) ou événements à type de MPI, y compris des cas

mortels (voir la section

Troubles respiratoires

ci-dessous).

Hépatotoxicité, y compris des cas peu fréquents d'insuffisance hépatique parfois mortels

(voir la section

Hépatotoxicité

ci-dessous).

Monographie de

Pr

GIOTRIF

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Généralités

Évaluation du statut mutationnel de l’EGFR

Le statut mutationnel de l’EGFR doit être confirmé avant le début du traitement par GIOTRIF.

Pour l'évaluation du statut mutationnel de l’EGFR, une méthode robuste et bien validée est

nécessaire afin d'éviter les déterminations faussement négatives ou faussement positives.

Les données cliniques à l'appui de l'efficacité de GIOTRIF chez les patients n’ayant jamais reçu

d’inhibiteur de la tyrosine-kinase (ITK) de l’EGFR porteurs de mutations peu fréquentes de

l’EGFR, y compris de la mutation T790M, sont limitées. Bien que des réponses individuelles

aient été observées chez certains patients ayant des mutations peu fréquentes, les preuves de

l'activité chez les patients dont la tumeur est porteuse de mutations T790M

de novo

semblent être

plus limitées dans l'étude pivot LUX-Lung 3 (voir

Essais cliniques

GIOTRIF contient du lactose. Les patients atteints de troubles héréditaires rares comme une

intolérance au galactose, une déficience en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-

galactose ne devraient pas prendre ce médicament.

Des manifestations indésirables oculaires, y compris une vision trouble et la kératite, ont été

signalées chez des patients traités par GIOTRIF et pourraient influencer la capacité des patients

de conduire ou de faire fonctionner des machines.

Carcinogenèse et mutagenèse

Aucune étude du pouvoir cancérogène n’a été réalisée avec GIOTRIF. GIOTRIF n'a présenté

aucun pouvoir mutagène ou génotoxique significatif

in vitro

in vivo

dans des conditions

biologiques (voir

TOXICOLOGIE, Génotoxicité

Système cardiovasculaire

Fonction ventriculaire gauche

L'afatinib inhibe HER2 et un dysfonctionnement ventriculaire gauche a été associé à l'inhibition

de HER2. Dans l'essai pivot, la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) a été mesurée au

départ et durant l'étude chez tous les patients du groupe recevant GIOTRIF; toutefois, la

surveillance régulière de la FEVG n'était pas obligatoire pour les patients du groupe recevant la

chimiothérapie. Au total, 52 patients (25 %) du groupe recevant GIOTRIF ont connu une baisse

de 10 – 20 % de la FEVG par rapport au départ; chez 12 patients (5,9 %), la baisse de la FEVG

était supérieure à 20 % et chez 3 d'entre eux, la FEVG avait chuté sous la limite inférieure de la

normale de l'établissement où se déroulait l'étude.

GIOTRIF n'a pas été étudié chez des patients ayant une FEVG anormale ou des antécédents

cardiaques importants. Chez les patients ayant des facteurs de risque cardiaque et ceux qui

souffrent de maladies pouvant influencer la fonction ventriculaire gauche, il faut envisager une

surveillance cardiaque, y compris une évaluation de la FEVG au départ et durant le traitement

par GIOTRIF.

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

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Chez les patients qui présentent des signes/symptômes cardiaques significatifs durant le

traitement ou une fraction d'éjection sous la limite inférieure de la normale de l'établissement, il

convient d'envisager une consultation en cardiologie ainsi que l'interruption ou l'arrêt du

traitement par GIOTRIF.

Troubles gastro-intestinaux

Diarrhée

Des cas de diarrhée, y compris de diarrhée grave, ont été signalés durant le traitement par

GIOTRIF (voir

MANIFESTATIONS INDÉSIRABLES

). La diarrhée a entraîné une

déshydratation, une hypokaliémie significative du point de vue clinique et/ou une atteinte rénale

et, dans de rares cas, une issue fatale (voir

MANIFESTATIONS INDÉSIRABLES

). Dans les

essais pivots, entre 74,7 % et 96,1 % des patients du groupe recevant GIOTRIF ont souffert de

diarrhée pendant l'étude et, dans 9,9 % à 14,8 % des cas, de diarrhée de grade 3 selon les

CTCAE. La diarrhée est généralement survenue durant les 2 premières semaines du traitement.

Les cas de diarrhée de grade 3 se sont produits surtout durant les 6 premières semaines de

traitement. Une diarrhée grave s'est produite chez 4,6 % à 6,6 % des patients. La diarrhée a mené

à une réduction de la dose et à l'abandon définitif du traitement par GIOTRIF chez 14,8 % à

19,7 % et 1,3 % à 4,1 % des patients, respectivement. La majorité des patients souffrant de

diarrhée (52,0 % à 92,7 %) ont été traités par des antipéristaltiques. Une surveillance étroite et

une prise en charge proactive de la diarrhée sont essentielles à la réussite du traitement par

GIOTRIF. Une intervention rapide et appropriée peut prévenir l'apparition d'une diarrhée plus

grave. Dans le protocole de l'essai LUX-Lung 3, il était recommandé que du lopéramide soit mis

à la disposition du patient au début du traitement par GIOTRIF et à sa portée en permanence. Les

recommandations au sujet de la prise en charge de la diarrhée étaient les suivantes :

En cas de diarrhée (grade 1 des CTCAE), 2 comprimés de 2 mg de lopéramide doivent

être pris immédiatement, suivis de 1 comprimé de 2 mg de lopéramide lors de chaque

selle molle, jusqu'à un maximum quotidien de 10 comprimés, c.-à-d., 20 mg de

lopéramide.

Les patients doivent être avisés d'éviter les produits contenant du lactose ou tout aliment

qui aggrave la diarrhée.

L'hydratation orale est essentielle quelle que soit la gravité; dans les cas de diarrhée de

grade 2 et de grade 3 selon les CTCAE, il faut assurer une réhydratation appropriée

(1,5 L/m

/jour plus l'équivalent de la perte liquidienne réelle) et le remplacement des

électrolytes.

En présence d’une diarrhée de grade 3 ou d’une diarrhée de grade 2 selon les CTCAE qui

dure 48 heures ou plus malgré un traitement antidiarrhéique adéquat, l'administration de

GIOTRIF doit être suspendue jusqu'au retour à un grade de 1 ou moins selon les CTCAE.

Après le rétablissement, le traitement par GIOTRIF peut reprendre à une dose réduite

conformément au schéma de réduction de la dose.

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GIOTRIF

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Si la diarrhée ne revient pas à un grade de 1 ou moins selon les CTCAE dans les 14 jours

malgré les meilleurs soins de soutien et l'interruption du traitement par GIOTRIF, le

patient ne doit plus recevoir GIOTRIF.

Une étroite surveillance et une prise en charge proactive de la diarrhée, y compris une

hydratation adéquate et l'administration d'antidiarrhéiques (p. ex., lopéramide), sont essentielles à

la réussite du traitement par GIOTRIF. Les patients devraient pouvoir avoir accès facilement aux

antidiarrhéiques afin que le traitement puisse être entrepris aux premiers signes de diarrhée et, au

besoin, la dose devrait être augmentée jusqu'à la plus forte dose approuvée recommandée.

L'administration des antidiarrhéiques devrait se poursuivre jusqu'à ce que la production de selles

molles cesse pendant 12 heures. Les patients souffrant de diarrhée grave auront besoin d'une

pause dans l'administration de GIOTRIF et d'une réduction de la dose ou d'un arrêt du traitement

par GIOTRIF (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

). Il faut également recommander

aux patients de boire une quantité adéquate de liquides pour remplacer les pertes dues à la

diarrhée. Les patients qui souffrent de déshydratation peuvent devoir être hospitalisés et recevoir

des électrolytes et des liquides par voie intraveineuse.

Avant d'entreprendre le traitement par GIOTRIF, les prescripteurs devraient s'assurer que les

patients sont bien informés du risque de diarrhée et en mesure de prendre en charge cet effet

secondaire de manière proactive. Les patients doivent avoir les coordonnées d'un médecin

expérimenté dans le traitement du cancer et demander des conseils pour la prise en charge de la

diarrhée.

Les patients qui présentaient des troubles gastro-intestinaux importants ou survenus récemment

et dont la diarrhée était un symptôme majeur, par exemple maladie de Crohn, malabsorption ou

grave diarrhée de toute cause ont été exclus de l'essai clinique. GIOTRIF n’est pas recommandé

dans cette population de patients.

Perforations gastro-intestinales

Des cas de perforation gastro-intestinale, y compris des cas mortels, ont été signalés durant le

traitement par GIOTRIF chez 0,2 % des patients ayant participé aux essais cliniques à répartition

aléatoire et contrôlés. Dans la majorité des cas, la perforation gastro-intestinale était associée à

d’autres facteurs de risque connus, y compris la prise de médicaments concomitants tels que

corticostéroïdes, AINS ou agents anti-angiogéniques, des antécédents sous-jacents d’ulcères

gastro-intestinaux, une diverticulose sous-jacente, l’âge ou la présence de métastases intestinales

aux sites de perforation. Cependant, dans les cas signalés, les patients ne présentaient pas tous

des facteurs de risque prédisposants. La perforation gastro-intestinale a été mortelle dans le tiers

de tous les cas signalés (dans les essais cliniques et après la commercialisation du médicament).

Le traitement par GIOTRIF doit donc être interrompu définitivement chez les patients qui

présentent une perforation gastro-intestinale.

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GIOTRIF

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Troubles hépatiques/biliaires/pancréatiques

Hépatotoxicité

Des cas d'insuffisance hépatique, y compris des cas mortels, ont été signalés durant le traitement

par GIOTRIF chez moins de 1 % des patients. Chez les patients recevant GIOTRIF à 40 mg, les

fréquences des hausses de grade 2 de l'alanine aminotransférase (ALAT), de l'aspartate

aminotransférase (ASAT), de la phosphatase alcaline et de la bilirubine totale variaient de 1,7 %

à 7,2 %, de 1,7 % à 4,6 %, de 3,2 % à 6,4 % et de 0 % à 1,4 % respectivement. Les valeurs

correspondantes pour les cas de grade 3 et plus étaient respectivement de 0,9 % à 2,8 %, de

1,1 % à 2,0 %, de 1,9 % à 4,0 % et de 0 % à 2,2 %.

L’évaluation périodique de la fonction hépatique devrait être effectuée chez tous les patients.

Une interruption de l'administration de GIOTRIF peut être nécessaire chez les patients qui

présentent une détérioration de la fonction hépatique (voir

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION

). Chez les patients qui présentent une grave atteinte hépatique durant le

traitement par GIOTRIF, ce dernier devrait être arrêté.

Troubles immunitaires

Risque de manifestations indésirables allergiques d'origine immunitaire

L'afatinib se fixe aux protéines plasmatiques et à l'hémoglobine par une liaison covalente (voir

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

). La présence de protéines modifiées de manière

covalente dans le sang peut constituer un risque possible de manifestation indésirable allergique

d'origine immunitaire.

Troubles oculaires

Kératite

Les patients présentant des symptômes tels que l’apparition ou l’aggravation d'une inflammation

oculaire aiguë, le larmoiement, la sensibilité à la lumière, la vision trouble, la douleur oculaire

et/ou la rougeur oculaire devraient être dirigés promptement vers un ophtalmologiste. Dans les

essais pivots, le taux global de kératite variait de 0,3 % à 2,2 %. Une kératite de grade 3 a été

signalée chez 1 patient (0,4 %). Si un diagnostic de kératite ulcéreuse est confirmé, le traitement

par GIOTRIF devrait être interrompu ou arrêté. Si une kératite est diagnostiquée, les bienfaits et

les risques de la poursuite du traitement devraient être soigneusement examinés. GIOTRIF

devrait être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de kératite, de kératite

ulcéreuse ou de sécheresse oculaire grave. Le port de lentilles cornéennes est également un

facteur de risque de kératite et d'ulcération (voir

MANIFESTATIONS INDÉSIRABLES

Troubles respiratoires

Maladie pulmonaire interstitielle (MPI)

Des cas de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) ou des événements à type de MPI (tels que

l'infiltration pulmonaire, la pneumonite, le syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et

l'alvéolite allergique), y compris des cas mortels, ont été signalés chez les patients recevant

GIOTRIF pour un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC). Des événements à type de

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Pr

GIOTRIF

®

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MPI associés au médicament ont été signalés chez 0,7 % des patients traités par GIOTRIF dans

le cadre de tous les essais cliniques (y compris chez 0,5 % des patients présentant des réactions

indésirables à type de MPI de grade ≥3 selon les CTCAE. Dans le cadre des essais LUX-Lung 3

et 8, la fréquence des événements à type de MPI liés au traitement était de 1,3 %. Les

événements à type de MPI ont été mortels chez 0,4 % à 0,8 % des patients, respectivement (voir

MANIFESTATIONS INDÉSIRABLES

Dans tous les cas d'apparition soudaine et/ou d'aggravation inexpliquée de symptômes

pulmonaires (dyspnée, toux, fièvre), une évaluation rigoureuse des patients en cause devrait être

effectuée pour exclure la MPI. L'administration de GIOTRIF devrait être interrompue pendant

l'examen de ces symptômes. Si une MPI est diagnostiquée, il faut mettre fin définitivement à

l'administration de GIOTRIF et entreprendre le traitement approprié au besoin.

Les patients ayant des antécédents de MPI ont été exclus des essais cliniques. GIOTRIF n’est pas

recommandé dans cette population de patients.

Troubles cutanés

Manifestations indésirables cutanées

Des réactions cutanées de grade 3 caractérisées par des lésions bulleuses, vésiculeuses et

exfoliatives se sont produites chez 6 (0,15 %) des 3865 patients qui ont reçu GIOTRIF au cours

des essais cliniques. Dans les essais LUX-Lung 3 et 8, la fréquence globale des réactions

cutanées consistant en éruptions, en érythèmes et en éruptions acnéiformes variait de 70 % à

90 %, et la fréquence des réactions cutanées de grade 3, de 6,6 % à 16,2 %. Un syndrome

d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP) a été observé chez 1,5 % à 6,6 % des patients. Un

syndrome d'EPP de grade 3 selon les CTCAE a été signalé chez 0 % à 1,3 % des patients.

En général, l'éruption se manifeste sous la forme d'une éruption érythémateuse et acnéiforme

légère ou modérée, qui peut apparaître ou s'aggraver dans les zones exposées au soleil. Des

atteintes cutanées bulleuses, vésiculeuses et exfoliatives ont été signalées, entre autres de rares

cas évoquant un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique.

Les études

in vitro

ont montré que GIOTRIF était doté d'un potentiel phototoxique et, chez le rat,

l'afatinib s'est accumulé dans la rétine et dans la peau (voir

TOXICOLOGIE

Les patients doivent être avisés d'éviter de s'exposer au soleil ou de se munir d'une protection

suffisante contre le soleil. Un traitement précoce des réactions dermatologiques peut faciliter la

poursuite du traitement par GIOTRIF. Les patients qui présentent des réactions cutanées

prolongées ou graves ont besoin d'une pause dans l'administration du médicament, d'une

réduction de la dose, d'un arrêt du traitement (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

d'une intervention thérapeutique additionnelle et d'être dirigés vers un spécialiste expérimenté

dans la prise en charge de ces effets dermatologiques. Le traitement par GIOTRIF devrait être

interrompu si le patient présente une atteinte bulleuse, vésiculeuse ou exfoliative grave.

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Pr

GIOTRIF

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Périonyxis

Au cours des études pivots, un périonyxis a été signalé chez 11,0 % à 56,8 % des patients. Un

périonyxis de grade 3 a été signalé chez 0,5 % à 11,4 % des patients. Le périonyxis a entraîné

une réduction de la dose chez 0,8 % à 13,1 % des patients et l'abandon du traitement chez 0,3 %

à 0,9 % des patients.

La fréquence et la gravité du périonyxis peuvent être réduites par des mesures préventives et une

hygiène de la peau. Les patients doivent être avisés d'éviter les traumatismes aux ongles ou aux

extrémités des doigts ainsi que les produits chimiques pouvant être nocifs, tels que les savons, les

détergents et les produits pour les ongles. Les patients doivent être avisés de garder les mains

propres et sèches. Si un léger périonyxis apparaît, des antibiotiques/antiseptiques et/ou des

stéroïdes topiques pourraient être bénéfiques. Dans les cas modérés à graves, des antibiotiques

et/ou des stéroïdes topiques ou à action générale ainsi que l'application périodique de nitrate

d'argent pourraient être bénéfiques.

Interactions médicamenteuses

Interactions avec la glycoprotéine P (Pgp)

Si de puissants inhibiteurs de la Pgp sont administrés avant GIOTRIF, ils pourraient entraîner

une augmentation de l'exposition à l'afatinib et doivent par conséquent être utilisés avec

prudence. S'il est nécessaire de prendre des inhibiteurs de la Pgp, ces derniers devraient être

administrés en même temps que GIOTRIF ou après. Le traitement concomitant par de puissants

inducteurs de la Pgp peut entraîner une baisse de l'exposition à l'afatinib (voir

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE, Interactions médicament-médicament

Populations particulières

Femmes enceintes :

De par son mode d’action, l'afatinib pourrait nuire au fœtus (voir

TOXICOLOGIE

L'administration de l'afatinib à des lapines gravides à des doses de 5 mg/kg/jour ou plus

entraînant des expositions d'au moins 0,2 fois celle prévue chez l'humain selon l'ASC a été

associée à des pertes post-implantatoires accrues et, chez les animaux présentant des signes de

toxicité maternelle, l'avortement aux stades tardifs de la gestation. Une baisse du poids fœtal

ainsi que des variations viscérales et dermiques ont été observées.

Aucune étude n’a été menée auprès de femmes enceintes traitées par GIOTRIF. GIOTRIF ne

doit pas être utilisé chez les femmes enceintes. On doit recommander aux femmes aptes à

procréer d'éviter de devenir enceintes pendant qu'elles reçoivent un traitement par GIOTRIF. Des

méthodes de contraception adéquates doivent être utilisées durant le traitement et pendant au

moins 2 semaines après la dernière dose. Si la patiente devient enceinte durant le traitement par

GIOTRIF, elle doit être informée du risque pour le fœtus.

Monographie de

Pr

GIOTRIF

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Fertilité :

Aucune étude n'a été réalisée sur la fertilité humaine avec GIOTRIF. Les études

toxicologiques non cliniques ont révélé des effets sur les organes de la reproduction. Dans une

étude portant spécifiquement sur la fertilité chez le rat, on a observé une augmentation de la

fréquence des faibles numérations ou de l'absence de spermatozoïdes à 6 mg/kg ou plus, bien que

la fertilité globale n’ait pas été affectée. Chez les femelles, une légère baisse du nombre de corps

jaunes a été observée à la dose maximale de 8 mg/kg.

Allaitement :

Les données non cliniques chez des rates en lactation montrent que l'afatinib est

excrété dans le lait des mères. Les concentrations moyennes dans le lait 1 heure et 6 heures après

l'administration étaient environ 80 et 150 fois plus élevées que les concentrations respectives

dans le plasma (Voir

TOXICOLOGIE

). Ces observations indiquent qu'il est probable que

l'afatinib soit excrété dans le lait chez l’humain. Lorsqu'elles prennent GIOTRIF, les mères

doivent être avisées de ne pas allaiter pendant au moins 2 semaines après la dernière dose.

Enfants (<18 ans) :

L'innocuité et l'efficacité de GIOTRIF n'ont pas été étudiées chez les

enfants. Le traitement des enfants et des adolescents par GIOTRIF n'est pas recommandé.

Personnes âgées (≥65 ans) :

Les patients âgés pourraient être plus susceptibles de souffrir d'un

grade plus élevé de certaines manifestations indésirables associées à l'inhibition de l’EGFR, en

particulier la diarrhée. Chez les patients traités par GIOTRIF à 40 mg (n=497) en monothérapie,

des manifestations indésirables de grade 3 et 4 selon les CTCAE ont été signalées chez 38,8 %

des patients de moins de 65 ans et chez 53,9 % de ceux de 65 ans et plus. Une diarrhée de grade

3 a été signalée chez 8,2 % des patients de moins de 65 ans et par 14,4 % de ceux de 65 ans et

plus. Les patients âgés doivent faire l’objet d’une étroite surveillance en cas d’effets toxiques du

médicament.

Sexe féminin, faible poids corporel et atteinte rénale sous-jacente :

Une plus forte exposition

à l'afatinib a été observée chez les patients de sexe féminin, chez les patients ayant un poids

corporel plus faible et chez ceux qui présentaient une atteinte rénale sous-jacente. Il pourrait

s'ensuivre un risque plus élevé de manifestations indésirables dues à l'effet du médicament sur

l’EGFR, telles que la diarrhée, les éruptions cutanées et la stomatite. Une surveillance plus

étroite est recommandée chez les patients présentant ces facteurs de risque.

Atteinte rénale :

Il a été démontré que l’exposition à l’afatinib est accrue chez les patients

présentant une atteinte rénale modérée ou grave. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose

d’instauration chez les patients qui présentent une atteinte rénale légère ou modérée. Chez les

patients présentant une atteinte rénale grave (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe*] de

15 à 29 mL/min/1,73 m

), il faut administrer GIOTRIF à la dose d’instauration de 30 mg une fois

par jour. Le traitement par GIOTRIF chez les patients présentant un DFGe inférieur à 15 mL/min

ou sous dialyse n’a pas fait l’objet d’étude et n’est pas recommandé.

*Utiliser la formule

Modification of Diet in Renal Disease

[MDRD] pour estimer le DFGe.

Atteinte hépatique :

Aucune étude n'a été effectuée chez des patients présentant une atteinte

hépatique grave (classe C de Child Pugh). Le traitement par GIOTRIF n'est pas recommandé

chez ces patients.

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GIOTRIF

®

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Surveillance et tests de laboratoire

Évaluation du statut mutationnel de l’EGFR :

Le statut mutationnel positif de l’EGFR doit

être confirmé avant le début du traitement par GIOTRIF chez les patients présentant un

adénocarcinome du poumon. Une méthode robuste et bien validée est nécessaire pour

l'évaluation du statut mutationnel de l’EGFR afin d'éviter les déterminations faussement

négatives ou faussement positives.

Biochimie clinique :

Des tests de la fonction hépatique devraient être effectués au départ et

périodiquement durant le traitement par GIOTRIF. Une étroite surveillance des résultats des tests

de la fonction hépatique doit être envisagée chez les patients présentant une atteinte hépatique

(voir

Troubles hépatiques/biliaires/pancréatiques

La fonction rénale et les électrolytes sériques, entre autres le potassium, devraient être surveillés,

en particulier chez les patients à risque élevé de déshydratation (voir

Troubles gastro-

intestinau

Évaluation de la fonction ventriculaire gauche :

Chez les patients ayant des facteurs de risque

cardiaque et ceux qui ont des maladies pouvant influencer la fonction ventriculaire gauche, il

faut envisager une surveillance cardiaque, y compris une évaluation de la FEVG au départ et

durant le traitement par GIOTRIF.

MANIFESTATIONS INDÉSIRABLES

Aperçu des manifestations indésirables du médicament

L'évaluation de l'innocuité de GIOTRIF est fondée sur des données provenant de 3 865 patients,

y compris 2 135 patients atteints d’un CPNPC traités par GIOTRIF en monothérapie à une dose

égale ou supérieure à la dose recommandée. Les différents types de manifestations indésirables

(MI) du médicament étaient généralement associés au mode d'action inhibitrice de l'afatinib sur

l’EGFR. Les MI les plus fréquentes étaient la diarrhée et les manifestations indésirables cutanées

ainsi que la stomatite et le périonyxis. Les manifestations indésirables à type de pneumopathie

interstitielle ont été signalées chez 0,7 % de tous les patients traités par GIOTRIF et chez 1,3 % à

2,8 % des patients traités par GIOTRIF dans le cadre des essais cliniques pivots LUX-Lung 3 et

8. Dans l'ensemble, une réduction de la dose a entraîné une baisse de la fréquence des

manifestations indésirables courantes. Il y a eu des réductions de dose dues aux MI du

médicament chez 27 % à 57 % des patients traités par GIOTRIF à 40 mg une fois par jour. Les

abandons de traitement en raison d'une diarrhée ou d'une éruption cutanée se sont produits à une

fréquence variant de 1,3 % à 4,1 % et de 0 % à 2,6 % respectivement. Des atteintes cutanées

bulleuses, vésiculeuses et exfoliatives ont été signalées, entre autres de rares cas évoquant un

syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique.

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

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Manifestations indésirables du médicament signalées au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux

des manifestations indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux

observés en pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des

essais cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les

manifestations indésirables d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques sont utiles

pour la détermination des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour

l’approximation des taux.

Essai pivot de phase III (LUX-Lung 3)

Dans l'étude pivot LUX-Lung 3, 229 patients qui n'avaient jamais été traités par un inhibiteur de

l’EGFR (patients jamais traités par un ITK de l’EGFR) ont reçu GIOTRIF à la dose initiale de

40 mg une fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou l'intolérance au médicament.

Dans le groupe témoin, 111 patients au total ont reçu jusqu'à 6 cycles de pemetrexed/cisplatine.

La durée médiane des traitements a été de 336 et de 105 jours dans les groupes sous GIOTRIF et

sous chimiothérapie, respectivement.

Les manifestations indésirables signalées chez au moins 10 % des patients traités par GIOTRIF

sont énumérées au

Tableau 1

ci-dessous. La fréquence de la diarrhée et de l'éruption cutanée

était plus élevée chez les patients traités par GIOTRIF que chez ceux qui ont reçu le

pemetrexed/cisplatine.

Dans l'ensemble, des MI graves ont été signalées chez 28,8 % des patients. Les MI graves les

plus fréquentes (≥1 %) étaient la diarrhée (6,6 %), les vomissements (4,8 %), la dyspnée (1,7 %),

la fatigue (1,7 %), la déshydratation (1,3 %), la pneumonie (1,3 %) et la stomatite (1,3 %). Les

manifestations indésirables mortelles liées à GIOTRIF comprenaient un cas de dyspnée, un de

SDRA (MPI), un de septicémie et un décès (sans autre précision).

Dans les essais cliniques sur GIOTRIF, les patients ayant une fraction d'éjection ventriculaire

gauche (FEVG) anormale, c.-à-d., en deçà de la limite inférieure de la normale de

l'établissement, ont été exclus. Dans l'essai LUX-Lung 3, la FEVG a été évaluée chez tous les

patients lors de la sélection et toutes les 9 semaines par la suite dans le groupe sous GIOTRIF et

au besoin dans le groupe recevant le pemetrexed/cisplatine. Un plus grand nombre de patients

traités par GIOTRIF (2,2 %; n=5) ont souffert de dysfonctionnement ventriculaire (défini comme

un dysfonctionnement diastolique, un dysfonctionnement ventriculaire gauche ou une dilatation

ventriculaire; tous de grade <3) comparativement aux patients recevant la chimiothérapie (0,9 %;

n=1).

Selon les données groupées de 2 135 patients atteints d’un CPNPC et traités par GIOTRIF en

monothérapie, des cas d'insuffisance cardiaque (insuffisance ventriculaire gauche aiguë,

insuffisance cardiaque et dysfonctionnement diastolique) considérés comme attribuables au

médicament par l'investigateur ont été signalés peu fréquemment (<1 %).

Il y a eu des réductions de la dose dues aux MI chez 57 % des patients traités par GIOTRIF. De

façon générale, la réduction de la dose semble avoir entraîné une plus faible fréquence des

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

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manifestations indésirables courantes (p. ex., après la première réduction de la dose, la fréquence

de la diarrhée, sans égard au lien de causalité, est passée de 96 % à 52 %).

Les MI entraînant le plus fréquemment (>1 %) une réduction de la dose chez les patients traités

par GIOTRIF comprenaient la diarrhée (19,7 %), l'éruption cutanée (19,2 %), le périonyxis

(13,1 %), la stomatite (10 %), la baisse de l'appétit (3,1 %), les vomissements (3,1 %), le

syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (1,7 %), la hausse de l'ALAT (1,3 %), la hausse

de l'ASAT (1,3 %), la baisse du débit de filtration glomérulaire (DFG) (1,3 %), les nausées

(1,3 %) et le prurit (1,3 %).

Les MI ont motivé l’abandon du traitement par GIOTRIF chez 14 % des patients et chez 15 %

des patients du groupe pemetrexed/cisplatine.

Les MI du médicament ont motivé l’abandon du traitement par GIOTRIF chez 8 % des patients

et chez 11,7 % des patients du groupe pemetrexed/cisplatine. Les MI liées à GIOTRIF qui ont le

plus fréquemment (≥0,5 %) motivé l’abandon du traitement durant l'étude pivot ont été la

diarrhée (1,3 %), la dyspnée (0,9 %), la pneumopathie interstitielle (0,9 %), l'épanchement

pleural (0,9 %), la pneumonie (0,9 %) et le périonyxis (0,9 %).

Tableau 1 : Manifestations indésirables signalées chez ≥10 % des patients traités par GIOTRIF

dans l'essai LUX-Lung 3

GIOTRIF

n=229

Pemetrexed/Cisplatine

n=111

Manifestations indésirables

a

Tous grades

(%)

Grade 3

(%)

Grade 4

(%)

Tous

grades

(%)

Grade 3

(%)

Grade 4

(%)

Troubles gastro-intestinaux

Diarrhée

Stomatite

<1

Nausées

Vomissements

Constipation

Chéilite

Troubles de la peau et du tissu

sous-cutané

Éruption cutanée

Dermatite acnéiforme

Prurit

Sécheresse de la peau

Alopécie

Infections et infestations

Périonyxis

Rhinopharyngite

Cystite

Infection des voies respiratoires

supérieures

Troubles du métabolisme et de la

nutrition

Diminution de l’appétit

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

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GIOTRIF

n=229

Pemetrexed/Cisplatine

n=111

Manifestations indésirables

a

Tous grades

(%)

Grade 3

(%)

Grade 4

(%)

Tous

grades

(%)

Grade 3

(%)

Grade 4

(%)

Hypokaliémie

Troubles respiratoires,

thoraciques et médiastinaux

Épistaxis

Toux

Rhinorrhée

Examens

Perte de poids

Hausse du taux d'alanine

aminotransférase

Troubles psychiatriques

Insomnie

Troubles du système nerveux

Céphalées

Étourdissements

Troubles généraux et réactions au

point d’administration

Pyrexie

Troubles musculo-squelettiques et

des tissus conjonctifs

Dorsalgie

Troubles oculaires

Conjonctivite

Les grades sont basés sur les CTCAE du NCI v 3.0

Comprend stomatite, stomatite aphteuse, inflammation des muqueuses, ulcération de la bouche, érosion de la muqueuse

buccale, érosion des muqueuses, ulcération des muqueuses.

Comprend le groupe des termes préconisés pour les éruptions cutanées.

Comprend acné, acné pustuleuse, dermatite acnéiforme.

Comprend prurit, prurit généralisé.

Comprend peau sèche, peau gercée.

Comprend périonyxis, infection des ongles, infection du lit de l'ongle.

Comprend cystite, infection des voies urinaires.

Comprend hypokaliémie, baisse du potassium sanguin.

Comprend rhinorrhée, inflammation nasale.

Comprend pyrexie, hausse de la température corporelle.

Comprend conjonctivite, irritation conjonctivale, hyperémie conjonctivale.

Tableau 2 :

Manifestations indésirables révélées par des résultats anormaux des analyses de

laboratoire par SO signalées chez ≥10 % des patients traités par GIOTRIF dans

l'essai LUX-Lung 3

GIOTRIF

n=229

Pemetrexed/Cisplatine

n=111

Manifestation indésirable

Tous

grades (%)

Grades 3-4

(%)

Tous

grades

(%)

Grades 3-4

(%)

Hausse du taux d'alanine aminotransférase

Hypokaliémie

Comprend hypokaliémie, baisse du potassium sanguin.

SO = système organique.

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

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Manifestations indésirables considérées comme liées à GIOTRIF par l'investigateur et

signalées chez 1 à 10 % des patients dans l'essai LUX-Lung 3 (tous grades)

Infections et infestations :

Cystite (4 %), rhinite (2 %), cellulite (1 %), zona (1 %), infections

des voies respiratoires supérieures (1 %).

Troubles hématologiques et du système lymphatique :

Anémie (3 %), leucopénie (2 %).

Troubles gastro-intestinaux :

Dyspepsie (4 %), sécheresse buccale (4 %), douleur abdominale

(3 %), constipation (3 %), ballonnement abdominal (2 %), douleur abdominale haute (2 %),

gastrite (2 %), reflux gastro-œsophagien pathologique (2 %), dysphagie (1 %), malaise

abdominal (1 %), hémorragie gingivale (1 %), proctalgie (1 %), ulcération de la langue (1 %).

Troubles hépatobiliaires :

Fonction hépatique anormale (2 %).

Troubles du système nerveux :

Dysgueusie (7 %), céphalées (5 %), étourdissements (4 %),

hypoesthésie (2 %).

Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs :

Spasmes musculaires (3 %),

dorsalgie (2 %), myalgie (2 %), arthralgie (1 %), douleur thoracique musculosquelettique (1 %).

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané :

Alopécie (10 %), syndrome d'érythrodysesthésie

palmo-plantaire (7 %), trouble unguéal (6,1 %), hypertrichose (3 %), douleur cutanée (3 %),

hyperpigmentation de la peau (1 %).

Troubles rénaux et urinaires :

Atteinte/insuffisance rénale (4 %), protéinurie (1 %).

Troubles oculaires :

Conjonctivite (8 %), sécheresse oculaire (5 %), kératite (2 %), blépharite

(2 %), larmoiement accru (2 %), cataracte (1 %), écoulement oculaire (1 %), vision trouble

(1 %).

Examens :

Hausse de l'alanine aminotransférase (7 %), hausse de l'aspartate aminotransférase

(5 %), hausse de la phosphatase alcaline sanguine (2 %), baisse de l'hémoglobine (1 %).

Troubles généraux et réactions au point d’administration :

Pyrexie (5 %), asthénie (4%),

œdème périphérique (3 %), œdème (2 %), xérosis (2 %), douleur thoracique (1 %).

Troubles psychiatriques :

Insomnie (5 %).

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Hypokaliémie (6 %), déshydratation (2 %).

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

Rhinorrhée (10 %), toux (3 %),

sécheresse nasale (3 %), dyspnée (2 %), douleur oropharyngée (2 %), hémoptysie (1 %),

pneumopathie interstitielle (1 %).

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

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Troubles vasculaires :

Hypertension (2 %).

Blessure, empoisonnement et complications dues à des interventions :

Plaie (1 %).

Les MI liées à l'afatinib d'importance clinique survenues à une fréquence <1 %

comprennent :

Troubles hématologiques et du système lymphatique : Lymphopénie, neutropénie

Troubles cardiaques : Insuffisance mitrale

Troubles gastro-intestinaux : Pancréatite aiguë

Troubles généraux et réactions au point d’administration : Décès

Infections et infestations : Septicémie

Examens : Hausse de l'amylase sanguine, hausse de la créatine phosphokinase sanguine, baisse

du nombre de neutrophiles

Troubles du métabolisme et de la nutrition : Hypocalcémie, hyponatrémie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : Embolie pulmonaire

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané : Hyperkératose

Essai pivot de Phase III (LUX-Lung 8)

Dans l’essai pivot LUX-Lung 8 (1200.125), 392 patients atteints d’un CPNPC épidermoïde ont

été traités par GIOTRIF à une dose initiale de 40 mg par jour et 395 patients ont été traités par de

l’erlotinib à 150 mg une fois par jour. Tous les patients devaient 1) avoir déjà reçu au moins

4 cycles de chimiothérapie à base de platine, 2) s’être rétablis des toxicités causées par le

traitement antérieur, 3) présenter un statut ECOG de 0 ou 1, et 4) présenter un fonctionnement

organique adéquat, y compris une fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) normale. Les

patients ont poursuivi le traitement jusqu’à la progression de la maladie ou à l’intolérance au

traitement. La durée moyenne du traitement a été plus longue dans le groupe de traitement par

l’afatinib (120,8 jours) comparativement au groupe de traitement par l’erlotinib (97,2 jours).

Les manifestations indésirables signalées chez au moins 10 % des patients traités par GIOTRIF

sont énumérées au

Tableau 3

ci-dessous. L’incidence de diarrhée, de stomatite et de périonyxis

était considérablement plus élevée chez les patients traités par GIOTRIF comparativement à ceux

traités par l’erlotinib.

Dans l’ensemble, des manifestations indésirables graves ont été signalées chez 44,1 % des

patients dans les deux groupes de traitement. Les manifestations indésirables les plus fréquentes

avec GIOTRIF étaient la pneumonie (6,6 %), la progression d’un néoplasme malin (5,9 %), la

diarrhée (4,6 %), la déshydratation (3,1 %) et la dyspnée (3,1 %). Les cas de déshydratation

étaient généralement associés à la diarrhée. Des manifestations indésirables mortelles ont été

signalées chez 19,6 % des patients du groupe GIOTRIF et 18,0 % des patients du groupe de

l’erlotinib. Les manifestations indésirables mortelles étaient principalement dues à la progression

de la maladie (p. ex., progression d’un néoplasme malin) et/ou des signes et symptômes de

progression de la maladie (p. ex., dyspnée). Les manifestations indésirables mortelles ont été

classifiées comme étant attribuables au médicament chez 6 patients (1,5 %) du groupe GIOTRIF

et chez 5 patients (1,3 %) du groupe de l’erlotinib. Dans le groupe de traitement par GIOTRIF,

2 décès associés au médicament ont été identifiés en fonction du terme préconisé pneumopathie

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

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interstitielle et 1 décès a été attribué à chacun des termes préconisés suivants : pneumonie,

insuffisance respiratoire, insuffisance rénale aiguë et détérioration de la santé physique en

général. Dans le groupe de traitement par l’erlotinib, les 5 décès associés au médicament ont été

attribués à la péritonite, à la MPI, à la pneumonie, à la pneumonite et à une occlusion intestinale.

Les manifestations indésirables graves signalées le plus fréquemment dans le groupe de

l’erlotinib étaient la dyspnée (7,6 %), la pneumonie (4,1 %), la progression d’un néoplasme

malin (4,1 %) et l’insuffisance respiratoire (3,0 %).

Dans l’ensemble, 26,5 % des patients du groupe de traitement par GIOTRIF ont présenté des

manifestations indésirables ayant entraîné une réduction de la dose. Les manifestations

indésirables de ce genre les plus fréquentes étaient la diarrhée (14,8 %), l’éruption cutanée/l’acné

(5,9 %) et la stomatite (3,1 %). Dans le groupe de traitement par l’erlotinib, 14,2 % des patients

ont présenté des manifestations indésirables ayant entraîné une réduction de la dose. Les

manifestations indésirables de ce genre les plus fréquentes était l’éruption cutanée/l’acné+

(9,4 %) et la diarrhée (3,5 %).

Des manifestations indésirables ayant entraîné l’abandon du traitement ont été signalées chez

20,2 % des patients du groupe GIOTRIF. Les manifestations indésirables ayant entraîné le plus

fréquemment l’abandon du traitement étaient la diarrhée (4,1 %) et l’éruption cutanée/l’acné

(2,6 %). Des manifestations indésirables associées au médicament et ayant entraîné l’abandon

ont été signalées chez 10,5 % des patients.

Dans le groupe de l’erlotinib, des manifestations indésirables ayant entraîné l’abandon du

traitement ont été signalées chez 17,0 % des patients. Les manifestations indésirables ayant

entraîné le plus fréquemment l’abandon du traitement étaient la diarrhée (1,5 %) et l’éruption

cutanée/l’acné (2,0 %). Des manifestations indésirables associées au médicament et ayant

entraîné l’abandon ont été signalées chez 4,8 % des patients.

Tableau 3 :

Manifestations indésirables signalées chez ≥10 % des patients traités par

GIOTRIF dans l'essai LUX-Lung 8

Afatinib

n=392

Erlotinib

n=395

Manifestations indésirables

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Total ayant présenté des MI

Troubles gastro-intestinaux

Diarrhée

Stomatite

Nausées

Vomissements

Constipation

Troubles de la peau et du tissu

sous-cutané

Éruption cutanée/acné

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

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Afatinib

n=392

Erlotinib

n=395

Manifestations indésirables

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Tous grades

Grade 3

Grade 4

Éruption cutanée

Acné

Prurit

Sécheresse de la peau

Troubles généraux et réactions

au point d'administration

Fatigue

Troubles du métabolisme et de la

nutrition

Diminution de l’appétit

Troubles respiratoires,

thoraciques et médiastinaux

Dyspnée

Toux

Hémoptysie

Infections et infestations

Périonyxis

Épreuves

Perte pondéral

Troubles hématologiques et

lymphathiques

Anémie

Anomalies aux épreuves de laboratoire

Tableau 4 :

Anomalies aux épreuves de laboratoire survenues chez ≥10 % des patients du

groupe GIOTRIF et à une incidence ≥2 % plus élevée que dans le groupe de

l’erlotinib dans le cadre de l’essai Lux-Lung 8

Anomalie aux épreuves de laboratoire

GIOTRIF

n=392

Erlotinib

n=395

Tous grades

Grades 3-4

Tous grades

Grades 3-4

Augmentation du taux de phosphate

alcaline

Diminution de la numération des

globules blancs

Diminution du taux de potassium

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

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Manifestations indésirables considérées comme liées à GIOTRIF par l'investigateur et

déclarées chez 1 à 10 % des patients dans l'essai LUX-Lung 8 (tous grades)

Troubles hématologiques et du système lymphatique

: Anémie (3 %)

Troubles oculaires :

Conjonctivite (2 %), sécheresse oculaire (2 %)

Troubles gastro-intestinaux :

Vomissements (8 %), ulcération buccale (4 %), douleur

abdominale supérieure (2 %), douleur abdominale (2 %), douleur buccale (2 %), constipation

(2 %), dyspepsie (1 %), sécheresse buccale (1 %)

Troubles généraux et réactions au point d’administration :

Fatigue (8 %), asthénie (6 %)

Infections et infestations :

Folliculite (2 %), infection fongique (1 %), rhinite (1 %)

Examens :

Perte pondérale (3 %),

augmentation du taux d’alanine aminotransférase (1 %),

augmentation du taux sanguin de créatinine (1 %), diminution du taux sanguin de magnésium

(1 %)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

: Déshydratation (4 %), hypokaliémie ( (2 %)

Troubles musculosquelettiques et des tissus conjonctifs :

Spasme

musculaire (1 %)

Troubles du système nerveux :

Dysgueusie (2 %)

Troubles rénaux et urinaires :

Insuffisance rénale aiguë (1 %)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

Épistaxis (2 %), dyspnée (2 %), toux

(1 %), rhinorrhée (1 %)

Troubles de la peau et du tissu sous-cutané :

Dermatite acnéiforme (10 %), peau sèche (9 %),

prurit (8 %), acné (4 %), exfoliation cutanée (3 %), fissures cutanées (3 %), toxicité cutanée

(2 %), dermatite (2 %), syndrome d'érythrodysesthésie palmo-plantaire (2 %), alopécie (1 %),

érythème (1 %), xérodermie (1 %)

Les MI liées à l'afatinib d'importance clinique survenues à une fréquence <1 %

comprennent :

Troubles gastro-intestinaux : Perforation gastro-intestinale

Manifestations indésirables signalées après la commercialisation du médicament

Syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique et perforation gastro-

intestinale

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

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INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Les réactions catalysées par les enzymes du CYP450 jouent un rôle négligeable dans le

métabolisme et l'élimination de l'afatinib. De plus, l'afatinib n'est pas un inhibiteur des enzymes

du CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 et 3A4). Par conséquent, les interactions

médicament-médicament de l'afatinib avec des composés qui sont des substrats des enzymes du

CYP450 et/ou qui modulent leur activité sont considérées comme peu probables. Par contraste,

l'afatinib est un substrat et un inhibiteur de la glycoprotéine P (Pgp). Les médicaments qui

altèrent la fonction de la Pgp peuvent avoir des effets sur l'exposition générale à l'afatinib, tandis

que l'afatinib, à son tour, peut augmenter l'exposition générale aux médicaments administrés en

concomitance s'il s'agit de substrats de la Pgp.

Interactions médicament–médicament

Interactions avec la glycoprotéine P (Pgp)

Selon les données des études

in vitro

, l'afatinib est un substrat et un inhibiteur de la Pgp. Selon

les données cliniques, l'administration concomitante d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants de la

Pgp peut altérer l'exposition à l'afatinib. Les résultats d'un essai sur les interactions

médicamenteuses ont montré que l'exposition à l'afatinib et les concentrations plasmatiques de ce

dernier étaient augmentées lorsque GIOTRIF était administré après le ritonavir, un puissant

inhibiteur de la Pgp. Dans un autre essai où le ritonavir a été administré en même temps que

GIOTRIF ou après, l'exposition à l'afatinib et les concentrations plasmatiques de ce dernier n'ont

pas augmenté de façon significative. S'ils sont administrés avant GIOTRIF, les inhibiteurs

puissants de la Pgp (entre autres le ritonavir, la cyclosporine A, le kétoconazole, l'itraconazole,

l'érythromycine, le vérapamil, la quinidine, le tacrolimus, le nelfinavir, le saquinavir et

l'amiodarone) peuvent augmenter l'exposition à l'afatinib (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Interactions médicament-

médicament

Les puissants inducteurs de la Pgp (entre autres la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne,

le phénobarbital ou le millepertuis) peuvent réduire l'exposition à l'afatinib (voir

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Interactions

médicament-médicament

Interactions médicament–aliment

L'administration concomitante d'un repas riche en lipides avec GIOTRIF a entraîné une baisse

significative d'environ 50 % de l'exposition à l'afatinib selon la mesure de la C

et de 39 %

selon l'ASC

0-∞

. GIOTRIF devrait être administré sans nourriture (voir

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION

Pharmacocinétique

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

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Interactions médicament–mode de vie

Les antécédents de tabagisme et la consommation d’alcool n'ont pas eu d'effet sur la

pharmacocinétique de l'afatinib.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologigues

Le traitement par GIOTRIF devrait se poursuivre jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à

ce qu'il ne soit plus toléré par le patient (voir le

Tableau 5

Patients présentant une atteinte rénale

Il a été démontré que l’exposition à l’afatinib est accrue chez les patients présentant une atteinte

rénale modérée ou grave. Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose d’instauration chez les patients

qui présentent une atteinte rénale légère ou modérée. Chez les patients présentant une atteinte

rénale grave (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe*] de 15 à 29 mL/min/1,73 m

), il faut

administrer GIOTRIF à la dose d’instauration de 30 mg une fois par jour. Le traitement par

GIOTRIF chez les patients présentant un DFGe inférieur à 15 mL/min ou sous dialyse n’a pas

fait l’objet d’étude et n’est pas recommandé.

*Utiliser la formule

Modification of Diet in Renal Disease

[MDRD] pour estimer le DFGe.

Patients présentant une atteinte hépatique

L'ajustement posologique de la dose d’instauration n'est pas recommandé chez les patients

présentant une atteinte hépatique légère ou modérée. Le traitement par GIOTRIF n'est pas

recommandé chez les patients présentant une atteinte hépatique grave (classe C de Child-Pugh).

Enfants

Le traitement des enfants et des adolescents par GIOTRIF n'est pas recommandé.

Utilisation d'inhibiteurs de la glycoprotéine P (Pgp)

L'utilisation concomitante de puissants inhibiteurs ou inducteurs de la Pgp avec GIOTRIF

devrait être évitée. S'il est nécessaire de prendre des inhibiteurs de la Pgp, ceux-ci devraient être

administrés en même temps que GIOTRIF ou après. Les patients devraient faire l'objet d'une

étroite surveillance des toxicités liées à GIOTRIF qui pourraient justifier un ajustement

posologique (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES

Dose recommandée et ajustement posologique

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Interactions médicament-médicament

Dose recommandée et ajustement posologique

La dose initiale recommandée de GIOTRIF est de 40 mg une fois par jour par voie orale.

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

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GIOTRIF doit être pris à jeun au moins 1 heure avant ou 3 heures après la prise de nourriture

(voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Pharmacocinétique

). Les comprimés

doivent être avalés entiers avec de l’eau.

Les patients aux prises avec des vomissements ne doivent PAS prendre de dose additionnelle de

GIOTRIF en remplacement de toute perte éventuelle. Il faut prendre la dose suivante selon

l’horaire prévu.

Ajustement de la dose en raison de manifestations indésirables

Les manifestations indésirables symptomatiques du médicament (p. ex., diarrhée

grave/persistante ou manifestation indésirable cutanée) peuvent être pris en charge avec succès

par l'interruption du traitement et des réductions de la dose de GIOTRIF comme il est indiqué au

Tableau 5

(voir

MANIFESTATIONS INDÉSIRABLES

; pour plus d'information sur la prise

en charge de manifestations indésirables particulières, voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS

Tableau 5 :

Information sur les ajustements posologiques en raison de manifestations

indésirables

Manifestation indésirable liée au médicament

selon les CTCAE

a

Posologie recommandée de GIOTRIF

Grade 1 ou grade 2

Pas d'interruption

Pas d'ajustement

posologique

Grade 2 prolongé ou intolérable

Interruption pendant

un maximum de

14 jours jusqu'à un

grade 0/1

Reprendre à dose réduite

par tranches de 10 mg

Tout grade ≥3

Interruption pendant

un maximum de

14 jours jusqu'à un

grade 0/1

Reprendre à dose réduite

par tranches de 10 mg

CTCAE du NCI v 3.0

En cas de diarrhée, prendre un antidiarrhéique (p. ex. lopéramide) immédiatement et continuer dans le cas de diarrhées

persistantes jusqu'à ce que la production de selles cesse pendant 12 heures.

Diarrhée de ≥48 heures, éruption cutanée de ≥7 jours, nausées et/ou vomissements malgré un traitement antiémétique de

≥7 jours, insuffisance rénale (selon la créatininémie, une protéinurie nouvellement apparue, ou une nouvelle baisse du taux de

filtration glomérulaire de plus de 50 %) ou un autre EI de grade 2 selon les CTCAE mal toléré de ≥7 jours.

Si le patient n'est pas revenu à un grade ≤1 des CTCAE dans les 14 jours ou s'il ne peut tolérer 20 mg/jour, le traitement par

GIOTRIF devrait être arrêté de manière définitive.

Pour la maladie pulmonaire interstitielle (MPI), voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Troubles respiratoires, Maladie pulmonaire interstitielle

Omission de dose

Si le patient oublie de prendre une dose de GIOTRIF, il doit la prendre le même jour, dès qu’il se

rend compte de son oubli. Toutefois, si la prochaine dose doit être prise dans les 8 heures

suivantes, la dose oubliée doit être sautée.

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

Page 24 de 49

SURDOSAGE

Symptômes

La dose maximale de GIOTRIF étudiée chez un nombre limité de patients dans les essais de

phase I était de 160 mg une fois par jour pendant 3 jours et de 100 mg une fois par jour pendant

2 semaines. Les manifestations indésirables observées à cette dose étaient principalement

dermatologiques (éruptions) et gastro-intestinales (en particulier des cas de diarrhée). Une

surdose de 360 mg de GIOTRIF ingérée par 2 adolescents en santé (en concomitance avec

d'autres médicaments) a été associée aux manifestations indésirables du médicament suivantes :

nausées, vomissements, asthénie, étourdissements, céphalée, douleur abdominale et hausse de

l'amylase (<1,5 fois la LSN). Les deux adolescents se sont rétablis par la suite.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique à une surdose de GIOTRIF.

Si l'on soupçonne un surdosage,

l'administration de GIOTRIF devrait être suspendue et des soins de soutien, instaurés. S'il y a

lieu, l'élimination de l'afatinib peut être obtenue par vomissement ou lavage gastrique.

Pour le traitement d’un surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre

région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

L'afatinib se lie de manière covalente aux domaines kinase de l’EGFR (ErbB1), de HER2

(ErbB2) et de HER4 (ErbB4) et inhibe irréversiblement l'autophosphorylation de la tyrosine-

kinase, ce qui entraîne une régulation à la baisse de la signalisation par les membres de la famille

ErbB.

Pharmacodynamique

Effets sur l'intervalle QT

L'effet possible de l'administration continue de GIOTRIF à 50 mg sur l'intervalle QT a été évalué

dans le cadre d'une étude réalisée dans ce but auprès de 60 patients cancéreux. La durée médiane

du traitement a été de 56,5 jours et 49 patients étaient évaluables pour la mesure de l'intervalle

QT. L'analyse primaire de l'intervalle QT (c.-à-d., la variation moyenne de l'intervalle QT

apparié dans le temps et corrigé pour la fréquence cardiaque selon la formule de Fridericia

[QTcF] entre le départ et le jour 14 du 1

traitement entre 1 et 24 heures après l'administration de

GIOTRIF) a révélé une baisse de 0,3 ms (IC bilatéral à 90 % : -2,8 - 2,3).

Pharmacocinétique

Absorption et distribution :

Après l’administration de GIOTRIF par voie orale, les

concentrations maximales (C

) d'afatinib sont atteintes entre 2 et 5 heures plus tard.

L'augmentation des valeurs moyennes de C

et d'ASC

0-∞

a été légèrement plus que

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

Page 25 de 49

proportionnelle à la dose dans l'intervalle allant de 20 mg à 50 mg de GIOTRIF. L'exposition

générale à l'afatinib est réduite de 50 % (C

) et de 39 % (ASC

0-∞

) lorsque le médicament est

administré en même temps qu'un repas riche en lipides comparativement à l'administration à

jeun. Selon les données pharmacocinétiques de population dérivées des essais cliniques sur

divers types de tumeurs, une baisse moyenne de 26 % de l'ASC

τ,ss

a été observée lorsque des

aliments étaient consommés durant la période allant de 3 heures avant à 1 heure après la prise de

GIOTRIF.

In vitro

, environ 95 % de l'afatinib se lie aux protéines plasmatiques humaines. Le volume de

distribution était de 1 940 L pour un traitement d'une seule dose et de 2 770 L à l'état d’équilibre.

La biodisponibilité absolue de GIOTRIF est inconnue.

Métabolisme et excrétion :

Les réactions métaboliques catalysées par des enzymes jouent un rôle négligeable pour l'afatinib

in vivo

. Les principaux métabolites de l'afatinib dans la circulation existent sous forme liée de

manière covalente à des protéines.

Après l’administration d'une solution de 15 mg d'afatinib par voie orale, 85,4 % de la dose a été

récupérée dans les fèces et 4,3 %, dans l'urine. Le composé d'origine, l'afatinib, représentait 88 %

de la dose récupérée. La demi-vie terminale apparente est de 37 heures. Les concentrations

plasmatiques à l'état d'équilibre de l'afatinib sont atteintes dans les 8 jours de multiples

administrations, entraînant une accumulation de 2,77 fois (ASC) et de 2,11 fois (C

Atteinte hépatique

L'afatinib est principalement éliminé par excrétion biliaire/fécale. Chez des volontaires

présentant une atteinte hépatique légère (classe A de Child Pugh) ou modérée (classe B de Child

Pugh), l'exposition était semblable à celle observée chez des sujets ne présentant pas une atteinte

hépatique. Une atteinte hépatique légère ou modérée selon les résultats anormaux des tests de la

fonction hépatique ne présentait pas de corrélation avec aucun changement important de

l'exposition à l'afatinib.

Atteinte rénale

Moins de 5 % d'une dose unique d'afatinib est excrétée par les reins. L’exposition à l’afatinib

chez des sujets présentant une atteinte rénale a été comparée à celle de volontaires en santé

suivant l’administration d’une dose unique de 40 mg de GIOTRIF. Chez les sujets présentant une

atteinte rénale modérée (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] de 30 à 59 mL/min selon

la formule MDRD), l’exposition était de 101 % (C

) et de 122 % (ASC

0-tz

) comparativement

aux témoins en santé. Chez les sujets présentant une atteinte rénale grave (débit de filtration

glomérulaire estimé [DFGe] de 15 à 29 mL/min selon la formule MDRD), l’exposition était de

122 % (C

) et de 150 % (ASC

0-tz

) comparativement aux témoins en santé. Selon cet essai et

l’analyse des données pharmacocinétiques de population dérivées d’essais cliniques sur divers

types de tumeurs, on peut en conclure qu’il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose d’instauration

chez les patients qui présentent une atteinte rénale légère (DFGe de 60 à 89 mL/min) ou modérée

(DFGe de 30 à 59 mL/min) (voir

Populations particulières

Posologie et administration

Chez les patients présentant une atteinte rénale grave (DFGe de 15 à 29 mL/min), il faut

administrer GIOTRIF à la dose d’instauration de 30 mg une fois par jour (voir

Populations

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

Page 26 de 49

particulières

Posologie et administration

). GIOTRIF n’a pas fait l’objet d’étude chez des

patients présentant un DFGe inférieur à 15 mL/min ou sous dialyse.

Poids corporel, sexe, âge et race

Selon l'analyse des données de pharmacocinétique de population, le poids corporel, le sexe, l'âge

et la race n'ont pas d'effet d'importance clinique sur l'exposition à l'afatinib.

STABILITÉ ET CONSERVATION

Conserver à 15 – 30

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

N'ouvrir qu'un sachet à la fois et attendre que tous les comprimés de la plaquette alvéolée aient

été pris avant d'ouvrir le sachet suivant.

Conserver la plaquette alvéolée dans son emballage original afin de protéger le produit de

l'humidité et de la lumière.

Conserver en lieu sûr, hors de la portée des enfants.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

GIOTRIF est offert en plaquette alvéolée avec ligne de perforation de 7 comprimés pelliculés.

Une plaquette alvéolée est emballée avec un déshydratant dans un sachet d'aluminium laminé.

Un, deux ou quatre sachets sont emballés dans une boîte contenant 1 x 7, 2 x 7 ou 4 x 7

comprimés pelliculés par boîte, respectivement.

Les comprimés pelliculés GIOTRIF sont offerts en trois teneurs différentes de 40 mg, de 30 mg

et de 20 mg d'afatinib (sous forme de base libre) correspondant à 59,12 mg, à 44,34 mg et à

29,56 mg de dimaléate d'afatinib, respectivement.

Les comprimés de 20 mg sont blancs à jaunâtres, ronds, biconvexes, biseautés et gravés

de l'inscription « T20 » sur une face et « BI » sur l'autre.

Les comprimés de 30 mg sont bleu foncé, ronds, biconvexes, biseautés et gravés de

l'inscription « T30 » sur une face et « BI » sur l'autre.

Les comprimés de 40 mg sont bleu pâle, ronds, biconvexes, biseautés et gravés de

l'inscription « T40 » sur une face et « BI » sur l'autre.

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

Page 27 de 49

Excipients

Noyau du comprimé :

silice colloïdale anhydre, crospovidone, lactose monohydraté, stéarate de

magnésium, cellulose microcristalline.

Enrobage :

hypromellose 2910, macrogol 400, polysorbate 80, talc, dioxyde de titane,

colorant contenant du carmin d'indigo et de l'hydroxyde d'aluminium (seulement

sur les comprimés de 40 mg et de 30 mg).

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune :

DCI : Afatinib

DCI modifié : Dimaléate d'afatinib

Nom chimique :

DCI modifié :

Dimaléate de (2E)-N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino]-7-

{[(3S)-oxolan-3-yl]oxy}quinoxazolin-6-y]-4

(diméthylamino)but-2-énamide

Chemical abstract 9CI :

2-buténamide, N-[4-[(3-chloro-4-fluorophényl)amino]-7-

[[(3S)-tétrahydro-3-furanyl]oxy]-6-quinazolinyl]-4-

(diméthyl-amino)-, (2E)-, (2Z)-2-butènedioate (1:2)

Code ATC :

L01XE13

Formule moléculaire et masse moléculaire : C

ClFN

ClFN

718,1 g/mol (sel)

485,9 g/mol (base libre)

Formule développée :

COOH

COOH

COOH

COOH

Aspect physique :

Poudre blanche à jaune brunâtre.

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

Page 29 de 49

Solubilité dans l'eau :

Hautement soluble dans l’eau et dans les tampons aqueux

jusqu'à un pH de 6 (>50 mg/mL). Entre un pH de 6 et de 7,

la solubilité diminue nettement, mais dépasse toujours

1 mg/mL. À un pH supérieur à 7, la solubilité diminue

encore jusqu'à la faible solubilité de la base libre

(0,04 mg/mL à un pH >8).

Coefficient de distribution :

log P = 4,7 (à un pH > 9)

log D = 3,8 (à un pH de 7,4)

La base libre du BIBW 2992 MA2 a deux groupes ionisables en raison de la présence des

groupes diméthylamine et quinazoline.

pKa1 = 8,2 ± 0,1

pKa2 = 5,0 ± 0,1

ESSAIS CLINIQUES

L'efficacité et l'innocuité de GIOTRIF en monothérapie dans le traitement de patients atteints

d'un adénocarcinome pulmonaire porteur de mutations activatrices de l’EGFR et qui n'ont jamais

été traités par un inhibiteur de la tyrosine-kinase de l’EGFR ont été évaluées dans le cadre d’un

essai contrôlé à répartition aléatoire (LUX-Lung 3) et d’un essai de phase II à un seul groupe

(LUX-Lung 2).

Essai LUX-Lung 3 (1200.32)

L'efficacité et l’innocuité de GIOTRIF en traitement de première intention de patients atteints

d'un adénocarcinome pulmonaire métastatique (y compris un épanchement pleural diagnostiqué à

la cytologie) porteur de mutations de l’EGFR ont été évaluées dans le cadre d'un essai

international, multicentrique, à répartition aléatoire et en mode ouvert (LUX-Lung 3). Les

patients, qui n'avaient jamais reçu de traitement à action générale pour leur maladie avancée ou

métastatique, ont été soumis au dépistage de 29 mutations différentes de l’EGFR effectué dans

un laboratoire central par une méthode fondée sur la réaction en chaîne de la polymérase (PCR)

(TheraScreen

: EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd).

Les patients (N=345) ont été répartis au hasard (2:1) pour recevoir une fois par jour 40 mg de

GIOTRIF par voie orale (N=230) jusqu'à la progression de la maladie ou l’intolérance au

traitement, ou du pemetrexed (500 mg/m

) et du cisplatine (75 mg/m

) administrés tous les

21 jours (N=115) pour un maximum de 6 cycles. La répartition aléatoire a été stratifiée en

fonction du statut mutationnel de l’EGFR (L858R; Del 19; autre) et de la race (asiatique; non

asiatique). La durée médiane des traitements a été de 336 et de 105 jours dans les groupes sous

GIOTRIF et sous chimiothérapie, respectivement.

Parmi les patients répartis au hasard, 65 % étaient des femmes, l'âge médian était de 61 ans,

26 % étaient de race blanche et 72 %, asiatique, l'indice fonctionnel ECOG initial était de 0

(39 %) ou de 1 (61 %) et 11 % et 89 % avaient une maladie de stade IV, respectivement. Au

total, 89 % des patients présentaient les deux mutations courantes de l’EGFR (Del19 et L858R)

et 11 % avaient d'autres mutations moins fréquentes. Les patients présentant des métastases

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

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cérébrales évolutives (c.-à-d., stables depuis <4 semaines et/ou symptomatiques et/ou nécessitant

un traitement par un anticonvulsivant ou des stéroïdes et/ou maladie leptoméningée) ont été

exclus de l'étude.

Une amélioration statistiquement significative de la SSP, établie par un examen indépendant

(principal paramètre d'évaluation de l'efficacité), a été démontrée chez les patients sous

GIOTRIF comparativement à ceux du groupe témoin sous chimiothérapie.

Figure 1 :

Courbe de Kaplan-Meier de la SSP par groupe de traitement dans l'étude LUX

Lung 3 (ensemble de la population, examen indépendant)

Tableau 6 : Résultats de l'évaluation de l'efficacité sous GIOTRIF comparativement au

pemetrexed/cisplatine (LUX-Lung 3) selon la première analyse (examen

indépendant).

Ensemble de la population à

l’étude

Afatinib

(N=230)

Pemetrexed/

cisplatine

(N=115)

RRI/RRA

1

(IC à 95 %)

Valeur de

p

4

Survie sans progression (SSP)

3

Mois (médiane)

IC à 95 %

11,1

(9,6 à 13,6)

(5,4 à 8,2)

RRI : 0,58

(0,43-0,78)

0,0004

Taux de réponse objective (RC

+ RP)

1

IC à 95 %

56,1 %

(49,4 à 62,6)

22,6 %

(15,3 à 31,3)

TRO = 4,66

(2,77-7,83)

<0,0001

Survie globale (SG)

Médiane

Afatinib 40

5,32

11,14

19,12

Pe500+Cis75

3,06

6,90

10,84

Rapport des risques instantanés (IC à 95 %) : 0,58 (0,43 à 0,78)

Valeur de p du test de Mantel-Haenzel (IC à 95 %) : 0,0004

Probabilité estimative de SSP

46,5 %

22,0 %

Durée de la survie sans progression (mois)

Nombre à risque

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

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Ensemble de la population à

l’étude

Afatinib

(N=230)

Pemetrexed/

cisplatine

(N=115)

RRI/RRA

1

(IC à 95 %)

Valeur de

p

4

Mois (médiane)

3

IC à 95 %

28,1

(24,6 à 33,0)

28,2

(20,7 à 33,2)

RRI : 0,91

(0,66-1,25)

0,55

Durée de la réponse

Mois (médiane)

3

IC à 95 %

11,1

(8,5 à 12,6)

(4,1 à 8,3)

RRI = rapport des risques instantanés; RRA = rapport des risques approchés;

RC = réponse complète; RP = réponse partielle

Réponse complète : n = 1 sous GIOTRIF; n = 0 sous chimiothérapie

Actualisation de l'analyse de la SG de janvier 2013 basée sur 175 événements.

Survie globale

Le suivi médian pour la survie globale (SG) dans le cadre de cet essai était de 40,8 mois. La SG

médiane était de 28,2 mois dans le groupe de l’afatinib et de 28,2 mois dans le groupe de la

chimiothérapie (RRI : 0,88;

p

=0,3850).

Figure 2 :

Probabilité de survie globale / ensemble de patients randomisés

Des analyses de sous-groupes ont été effectuées en fonction du facteur de stratification du statut

mutationnel de l’EGFR (Del19

vs

L858R

vs

autres) et de la catégorie de mutation (fréquente

[Del 19 ou L858R]

vs

peu fréquente [autre]).

L’effet du traitement par l’afatinib sur la survie globale était plus marqué dans le sous-groupe de

patients présentant des mutations de l’EGFR fréquentes que dans la population totale

comparativement à la chimiothérapie. Chez les patients présentant des mutations de l’EGFR

fréquentes, la SG médiane était de 31,6 mois dans le groupe de l’afatinib et de 28,2 mois dans

Durée de la survie sans progression (mois)

Probabilité estimative de SG

Médiane

Afatinib 40

16,36

28,16

Pe500+Cis75

14,55

28,22

42,28

Rapport des risques instantanés (IC à 95 %) : 0,88 (0,66 à 1,17)

Valeur de p du test de Mantel-Haenzel (IC à 95 %) : 0,3850

Nombre à risque

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

Page 32 de 49

celui de la chimiothérapie (RRI : 0,78; IC à 95 % : 0,579, 1,057;

p

=0,1090). Parmi le sous-

groupe de patients présentant des mutations de l’EGFR fréquentes, on a observé une

amélioration significative de la survie globale chez les patients présentant la mutation Del19

lorsque l’afatinib était utilisé comme traitement de première intention comparativement à la

chimiothérapie (RRI : 0,54;

p

=0,0015; IC à 95 % : 0,36, 0,79).

Il n’y avait aucune différence significative en termes de SG chez les patients présentant une

mutation de l’EGFR de la catégorie L858R (RRI : 1,30; IC à 95 % : 0,80, 2,11;

p

=0,2919).

Les résultats des analyses de sous-groupes de la SSP et de la SG sont présentés à la

Figure 3

Figure 3 :

Graphique en forêt de la SSP et de la SG pour les catégories de mutations de l’EGFR

fréquentes (Del19, L858R) et peu fréquentes (autre)

SSP médiane (mois)

Catégorie de mutation de l’EGFR

GIOTRIF

Pem/Cis

Del19/L858R (fréquentes; n=308)

0,47

13,6

Del19 (n=170)

0,28

13,7

L858R (n=138)

0,73

10,8

Autres (peu fréquentes; n=37

1,89

SG médiane (mois)

Catégorie de mutation de l’EGFR

GIOTRIF

Pem/Cis

Del19/L858R (fréquentes; n=307)

0,78

31,6

28,2

Del19 (n=169)

0,54

33,3

21,1

L858R (n=138)

1,30

27,6

40,3

Autres (peu fréquentes; n=38)

2,42

15,4

40,8

Maîtrise des symptômes et qualité de vie liée à la santé

Les paramètres d'évaluation préétablis de qualité de vie liée à la santé étaient la toux, la dyspnée

et la douleur. Durant le traitement, le taux de participation au questionnaire s'est établi entre

78 % et 99 %. Comparativement à la chimiothérapie, GIOTRIF a significativement retardé le

temps écoulé avant l’aggravation de la toux (médiane non atteinte c. 8 mois pour GIOTRIF c.

chimiothérapie; RRI : 0,60; IC à 95 % : 0,41 à 0,87) et de la dyspnée (médiane de 10,3 mois c.

2,9 mois; RRI : 0,68, IC à 95 % : (0,50 à 0,93). Aucune différence significative n'a été signalée

pour la douleur (médiane de 4,2 mois c. 3,1 mois; RRI : 0,83, IC à 95 % : 0,62 à 1,10). Le temps

écoulé avant l’aggravation était plus court dans le groupe sous GIOTRIF pour la diarrhée (RRI :

Favorise GIOTRIF

Favorise GIOTRIF

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

Page 33 de 49

7,736) et l'irritation buccale (RRI : 2,47). Aucune différence n'a été observée entre les traitements

en ce qui a trait au temps écoulé avant la détérioration de l'état de santé général (RRI : 1,01).

Essai LUX-Lung 2 (1200.22)

L'étude LUX-Lung 2 était un essai de phase II à un seul groupe en mode ouvert visant à

examiner l'efficacité et l’innocuité de GIOTRIF en monothérapie chez des patients n'ayant

jamais reçu d'ITK de l’EGFR atteints d'un adénocarcinome pulmonaire localement avancé ou

métastatique (stade IIIb ou IV) porteur de mutations activatrices de l’EGFR. Au total,

129 patients ont été recrutés pour un traitement de première intention (N=61) ou de deuxième

intention (N=68) (c.-à-d., après l'échec d'une chimiothérapie antérieure).

Dans le traitement de première intention, le TRO confirmé a été estimé à 66 % par un examen

indépendant, comparativement à 57 % chez les patients traités en deuxième intention.

Analyse de l’efficacité de GIOTRIF chez des patients n’ayant jamais reçu d’ITK de l’EGFR et

ayant des tumeurs présentant des mutations peu courantes de l’EGFR (LUX-Lung 2, -3 et -6)

Une analyse des données d’un total de 75 patients n’ayant jamais reçu d’ITK, souffrant

d’adénocarcinomes du poumon au stade avancé (stade IIIb-IV) présentant des mutations peu

courantes de l’EGFR, définies par toutes les mutations autres que les mutations Del 19 et L858R,

a été effectuée dans trois essais cliniques sur GIOTRIF avec génotypage tumoral prospectif

(essais de phase 3 LUX-Lung 3 et -6, et l’essai de phase 2 LUX-Lung 2 comportant un seul

groupe). Les patients avaient reçu GIOTRIF à 40 mg (dans les trois essais) ou à 50 mg (LUX-

Lung 2), par voie orale, une fois par jour.

Chez les patients avec tumeurs présentant soit les mutations G719X (N=18), L861Q (N=16) ou

la mutation de substitution S7681 (N=8), le TRO confirmé était de 72,2 %, 56,3 % et 75,0 %,

respectivement, et la durée médiane de la réponse était de 13,2 mois, 12,9 mois et 26,3 mois,

respectivement.

GIOTRIF chez des patients atteints d’un CPNPC métastatique d’histologie épidermoïde

ayant déjà reçu un traitement

Essai LUX-Lung 8 (1200.125)

L’efficacité et l’innocuité de GIOTRIF en traitement de deuxième intention chez des patients

atteints de CPNPC d’histologie épidermoïde avancé ont été examinées dans le cadre de l’essai

mondial, à répartition aléatoire et en mode ouvert de phase III LUX-Lung 8. Les patients qui

avaient reçu au moins quatre cycles de traitement à base de platine en première intention ont par

la suite été répartis au hasard dans un rapport de 1:1 pour recevoir une fois par jour 40 mg de

GIOTRIF ou 150 mg d’erlotinib jusqu’à la progression de la maladie. L’augmentation de la

dose de GIOTRIF

à 50 mg était autorisée après le premier cycle (28 jours) de traitement s’il n’y

avait que peu ou pas de manifestations indésirables liées au médicament (c’est-à-dire, absence

de diarrhée, d’éruption cutanée, de stomatite et/ou d’autres effets liés au médicament de grade

supérieur à 1 selon les CTCAE), si le protocole d'administration du médicament avait été

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

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respecté et s’il n’y avait eu aucune réduction antérieure de la dose. La répartition aléatoire a été

stratifiée selon la race (sujets d’Asie de l’Est

vs

sujets ne provenant pas d’Asie de l’Est). Le

paramètre d’évaluation principal était la SSP (analysée après au moins 372 manifestations

déclarées à l’issue d’un examen indépendant) en utilisant RECIST v.1.1; la SG était le

paramètre d’évaluation secondaire clé (analysée après la survenue des premiers 632 décès). Les

autres paramètres d’évaluation secondaires comprenaient le taux de réponse objective et la

qualité de vie liée à la santé.

Au total, 795 patients ont été répartis au hasard. L’âge médian des patients admis à l’essai était

de 64,0 ans; 83,8 % des patients étaient de sexe masculin et 72,8 % étaient de race blanche et

21,6 % provenaient de l’Asie de l’Est. Parmi les 91,6 % patients classifiés comme étant « autres

fumeurs ou ex-fumeurs », 19,6 % étaient fumeurs. Au moment de la sélection, 32,7 % des

patients obtenaient un score à l’échelle ECOG de 0 et 66,8 % avaient un score de 1.

Presque tous les patients (99,4 %) présentaient une maladie de stade IIIb (12,1 %) ou IV

(87,3 %) au moment de la sélection. Dans l’ensemble, 3,5 % des patients présentaient une sous-

classification histologique mixte et 0,5 % avaient une sous-classification histologique non

différenciable. Les autres patients (96,0 %) présentaient une sous-classification histologique

épidermoïde uniquement.

Cette étude a permis de démontrer que le traitement de deuxième intention par GIOTRIF a

entraîné une amélioration significative sur le plan statistique de la survie sans progression (SSP)

et de la survie globale (SG) chez les patients atteints d’un CPNPC épidermoïde comparativement

à l’erlotinib. Lors de la première analyse de la SSP, la SSP médiane était de 2,43 mois dans le

groupe sous GIOTRIF et de 1,94 mois dans le groupe recevant l’erlotinib (RRI : 0,82; IC à

95 % : 0,676 à 0,998;

p

=0,0427). L’analyse finale de la SSP portant sur tous les patients répartis

au hasard a confirmé les résultats antérieurs (voir le Tableau 8). Les résultats de l’analyse

primaire de la SG ont démontré une réduction significative du risque de décès chez les patients

traités par GIOTRIF comparativement à ceux du groupe de l’erlotinib (RRI : 0,81; IC à 95 % :

0,69, 0,95,

p

=0,0077).

Tableau 8 :

Résultats relatifs à l’efficacité de GIOTRIF par rapport à l’erlotinib dans le cadre

de l’essai LUX-Lung 8

GIOTRIF

(n=335)

Erlotinib

(n=334)

RRI/RRA

(IC à 95 %)

Valeur de p

1

SSP

Mois (médiane)

2,43

(1,91, 2,92)

1,94

(1,87, 2,17)

RRI : 0,822

(0,68, 1,00)

0,0427

SG

Mois (médiane)

7,92

(7,19, 8,74)

6,77

(5,85, 7,79)

RRI : 0,81

(0,69, 0,95)

0,0077

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

Page 35 de 49

Taux de réponse objective

(RC + RP)*

5,5 %

(3,49, 8,24)

2,8 %

(1,39, 4,90)

RRA : 2,06

(0,98, 4,32)

0,0551

* RC = réponse complète; RP = réponse partielle; SSP = survie sans progression; SG = survie globale; RRI = rapport des risques

instantanés; RRA = rapport des risques approchés

1 La valeur de

p

de la SSP/SG est fondée sur un test de Mantel-Haenszel stratifié; la valeur de

p

du taux de réponse objective est

fondée sur une régression logistique.

Figure 4 :

Probabilité de survie sans progression (revue indépendante) /ensemble des

patients randomisés

Durée de la survie sans progression (mois)

Probabilité estimative de SSP

Nombre à risque

Médiane

Afatinib 40

1,77

2,43

5,55

Erlotinib

1,81

1,94

4,63

Rapport des risques instantanés (IC à 95 %) : 0,82 (0,68 à 1,00)

Valeur de p du test de Mantel-Haenzel (IC à 95 %) : 0,0427

Remarque : ‘+’ indique les patients censurés

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

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Figure 5 :

Courbes de Kaplan-Meier de la survie globale/ensemble des patients randomisés

Les paramètres d’évaluation prédéterminés pour la qualité de vie liée à la santé comprenaient les

symptômes de toux, de dyspnée et de douleur, ainsi que l’état de santé en général/qualité de vie

liée à la santé tels que mesurés à l’aide des questionnaires EORTC QLQ-C30 et QLQ-LC13. Les

traitements par l’afatinib et l’erlotinib ont été comparés en termes de proportion de patients

présentant un changement de son état, de délai avant la détérioration et le changement des scores

au fil du temps. Durant le traitement, le taux de participation aux questionnaires s'est établi entre

69 % et 99 %. Un nombre significativement plus élevé de patients dans le groupe GIOTRIF a

signalé une amélioration de l’état de santé en général/qualité de vie comparativement aux

patients traités par l’erlotinib (35,7 %

vs

28,3 %,

p

=0,0406). Une proportion plus élevée de

patients sous GIOTRIF ont connu une atténuation de la toux (43,4 %

vs

35,2 %,

p

=0,0294) et de

la dyspnée (51,3 %

vs

44,1 %,

p

=0,0605), tandis qu’aucune différence n’a été observée dans le

cas de la douleur (40,2 %

vs

39,2 %,

p

=0,7752). GIOTRIF a significativement prolongé

l’aggravation de la dyspnée (RRI : 0,79;

p

=0,0078). GIOTRIF a significativement retardé le délai

avant l’aggravation de la dyspnée comparativement à l’erlotinib : 2,63 mois

vs

1,91 mois,

respectivement. Le délai médian avant l’aggravation de la toux était de 4,53 mois avec l’afatinib

et de 3,65 mois avec l’erlotinib (RRI : 0,89,

p

=0,2562); aucune différence n’a été observée en ce

qui a trait au délai avant l’aggravation de la douleur (RRI : 0,99,

p

=0,8690). Le délai avant

l’aggravation de la diarrhée et de l’ulcération buccale était significativement plus court dans le

groupe de l’afatinib (RRI : 1,81 et 1,59, respectivement). Un nombre plus élevé de patients ont

signalé une dysphagie dans le groupe de l’afatinib comparativement à l’erlotinib (RRI : 1,12). Au

fil du temps, les scores moyens de la toux, de la dyspnée et de la douleur ainsi que du

fonctionnement physique, lié au rôle, cognitif et émotionnel se sont nettement améliorés sous

GIOTRIF comparativement à l’erlotinib. Les scores moyens au fil du temps était

significativement pires pour la diarrhée, l’ulcération buccale et la dysphagie dans le groupe de

Nombre à risque

Médiane

Afatinib 40

3,84

7,92

16,46

Erlotinib

3,45

6,77

13,11

Rapport des risques instantanés (IC à 95 %) : 0,81 (0,69 à 0,95)

Valeur de p du test de Mantel-Haenzel (IC à 95 %) : 0,0077

Probabilité estimative de SG

Durée de la survie globale (mois)

Remarque : ‘+’ indique les patients censurés

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

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l’afatinib comparativement à l’erlotinib. Aucune différence n’a été observée entre l’afatinib et

l’erlotinib en ce qui a trait aux changements du score de l’état global/qualité de vie au fil du

temps.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Les caractéristiques pharmacocinétiques fondamentales de l'afatinib étaient comparables chez les

volontaires en santé et les patients atteints de cancer, et aucune différence n'a été observée dans

la pharmacocinétique de l'afatinib entre les patients ayant divers types de tumeurs solides de

stade avancé. Étant donné que la biodisponibilité absolue de l'afatinib est inconnue, le volume de

distribution et les valeurs de clairance doivent être interprétés avec prudence.

Absorption et distribution

Les concentrations plasmatiques maximales (C

) de l'afatinib ont été atteintes 2 à 5 heures

après l'administration. Par la suite, les concentrations plasmatiques d'afatinib diminuent de façon

bi-exponentielle, ce qui suggère une cinétique d'élimination à deux compartiments.

La liaison moyenne de l'afatinib-[

C] à des protéines

in vitro

dans des échantillons de plasma est

de 95,0 % et non saturable jusqu'à 500 nM. L'afatinib se distribue également dans les cellules

sanguines. La liaison de l'afatinib à l'albumine sérique humaine (45 g/L) est modérée (79,6 %).

La liaison de l'afatinib à 150 nM à la glycoprotéine alpha-1-acide (AGP) augmente avec la

concentration de protéines, passant de 11,6 % à 0,1 g/L d'AGP à 90,6 % à 10 g/L d'AGP. Le

volume de distribution était élevé après un traitement par une seule dose (1 940 L) et à l'état

d’équilibre (2 770 L).

L'afatinib se lie de manière covalente à l'albumine sérique et à l'hémoglobine humaines.

Métabolisme et élimination

L'afatinib est peu métabolisé. Le métabolisme de l'afatinib dépend de réactions d'addition de

Michael qui entraînent la formation d'adduits avec des protéines ou de petites molécules

nucléophiles. Les réactions catalysées par les enzymes du CYP450 jouent un rôle négligeable

dans le métabolisme de l'afatinib chez l'humain.

Selon un essai avec de l'afatinib marqué au [

C], la principale voie d'excrétion de l'afatinib passe

par les fèces (85,4 %); seulement 4,3 % du produit radiomarqué au [

C] a été excrété par les

reins. Le composé d'origine représente 88 % de la radioactivité excrétée; au total 89,5 % de la

radioactivité a été récupérée.

La demi-vie terminale de l'afatinib était de 21,4 heures après une dose unique et de 37,2 heures à

l'état d’équilibre. Les moyennes géométriques globales de la clairance étaient comparables après

un traitement par une seule dose (1 050 mL/min) et à l'état d’équilibre (898 mL/min).

Proportionnalité à la dose, accumulation et variabilité

La pharmacocinétique de l'afatinib n'est pas linéaire, l'augmentation de l’exposition étant un peu

plus que proportionnelle à la dose (C

et ASC

0-∞

) entre 20 et 50 mg.

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

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Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteintes dans les 8 premiers jours de

traitement par GIOTRIF. Les moyennes géométriques globales du ratio d'accumulation aux

doses de 10 à 100 mg étaient de 2,77 selon l'ASC

0-∞

et de 2,11 selon la C

. Les concentrations

plasmatiques minimales d'afatinib sont demeurées stables pendant la période de traitement

observée (jusqu'à 6 mois et plus).

Une variabilité inter-individuelle modérée à élevée des concentrations plasmatiques en fonction

du temps a été observée à toutes les doses. Dans le groupe recevant la dose de 40 mg, le

coefficient de variation géométrique allait de 50,8 % à 221 %. La variabilité intra-individuelle

des concentrations plasmatiques minimales d'afatinib allait de 22,2 % à 67,5 %.

Facteurs intrinsèques

L'influence de facteurs intrinsèques sur les caractéristiques pharmacocinétiques de l'afatinib a été

examinée dans des analyses de pharmacocinétique de population au moyen des quelques données

obtenues de plusieurs études de phase II et III. Les résultats de l'analyse pharmacocinétique

groupée de la population traitée par GIOTRIF en monothérapie, qui comportait 927 patients

atteints de cancer, dont 764 avaient un CPNPC, sont résumés ci-dessous.

Les effets de l'âge, de la race, du sexe et du poids corporel sur l'exposition à l'afatinib ont été

considérés comme dénués d’importance clinique.

Clairance de la créatinine (ClCr) :

L'exposition à l'afatinib augmente en concomitance avec

une baisse de la clairance de la créatinine (ClCr). Comparativement à des patients ayant une ClCr

de 90 à 120 mL/min (pas d'insuffisance rénale), l'exposition (ASC

τ,ss)

à l'afatinib augmente de

20 % et de 40 % chez les patients dont la ClCr est de 90 à 60 mL/min (légère insuffisance rénale)

ou de 59 à 30 mL/min (insuffisance rénale modérée), respectivement. Les concentrations

plasmatiques maximales de l'afatinib à l'état d'équilibre (C

max.ss

) augmentent également lorsque la

clairance de la créatinine (ClCr) diminue. Comparativement à des patients ayant une ClCr de 90

à 120 mL/min (pas d'insuffisance rénale), la C

max.ss

de l'afatinib augmente de 15 % et de 30 %

chez les patients dont la ClCr est de 90 à 60 mL/min (légère insuffisance rénale) ou de 59 à

30 mL/min (insuffisance rénale modérée), respectivement.

L'ampleur de l'effet individuel de l’indice fonctionnel ECOG, du taux de lactate déshydrogénase,

du taux de phosphatase alcaline et des protéines totales n'ont pas été considérés comme

cliniquement importants.

Facteurs extrinsèques

L'état nutritionnel avait un effet statistiquement significatif sur l'exposition à l'afatinib et sur son

absorption. L'administration de GIOTRIF après un déjeuner riche en lipides et en calories a

réduit la C

de 50 % et l'ASC

0-∞

de 39 %. Le délai médian avant l'atteinte de la C

était

significativement plus long en présence d'aliments (6,90 h) qu'à jeun (3,02 h).

Populations particulières

L'exposition à une dose unique d'afatinib (50 mg) était semblable chez des volontaires en santé

sans insuffisance hépatique et chez ceux qui souffraient d'insuffisance hépatique légère (classe A

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

Page 39 de 49

de Child Pugh) ou modérée (classe B de Child Pugh). Ces résultats concordent avec les analyses

pharmacocinétiques de population, où aucun effet sur l'exposition à l'afatinib n'a été détecté chez

des patients dont les résultats d'analyses de laboratoire clinique indiquaient la présence d'une

insuffisance hépatique (ALAT, ASAT, bilirubine).

Évaluation de la relation entre l'exposition et la réponse

Aucune tendance claire n'a été observée entre les concentrations plasmatiques minimales

d'afatinib et la réponse objective. La gravité de la diarrhée et des éruptions cutanées (mesurée par

les grades maximums des CTCAE) augmentait avec les concentrations plasmatiques minimales

d'afatinib.

Interactions médicament–médicament

Transporteurs de médicament :

Glycoprotéine P (Pgp) et protéine de résistance au cancer du sein (BCRP)

Effet de l'afatinib sur les substrats de la Pgp et la BCRP

Selon les données d'études

in vitro

, l'afatinib est un substrat et un inhibiteur modéré de la Pgp,

ainsi qu'un substrat et un inhibiteur du transporteur BCRP.

Effet des inhibiteurs de la BCRP et des inhibiteurs et des inducteurs de la Pgp sur l'afatinib

Deux essais ont été réalisés pour examiner l'effet du ritonavir, un substrat et un inhibiteur de la

Pgp ainsi qu'un inhibiteur de la BCRP, sur la biodisponibilité de l'afatinib.

Dans le premier essai, le ritonavir (200 mg deux fois par jour pendant 3 jours) a été administré

1 heure avant une dose unique de 20 mg de GIOTRIF, ce qui a entraîné une augmentation de

l'exposition à l'afatinib de 38,5 % selon la C

et de 47,6 % selon l'ASC

0-∞

. Le temps nécessaire à

l'atteinte de la concentration plasmatique maximale (T

) d'afatinib n'a pas été modifié par le

ritonavir; de même, les phases de distribution et d'élimination de l'afatinib n'ont pas été altérées.

Dans le deuxième essai, le ritonavir (200 mg deux fois par jour pendant 3 jours) a été administré

en même temps que GIOTRIF à 40 mg ou 6 heures après. L'exposition à l'afatinib n'a pas été

substantiellement touchée par l’un ou l’autre de ces schémas posologiques.

L'effet de l'induction de la Pgp sur la pharmacocinétique de l'afatinib a été étudié avec la

rifampicine, un puissant inducteur de la Pgp. Dans cet essai, un traitement préalable par la

rifampicine (600 mg une fois par jour pendant 7 jours) a entraîné une baisse de l'exposition à

l'afatinib (une dose, 40 mg) de 21,6 % selon la C

et de 33,8 % selon l'ASC

0-∞

L'effet de l'afatinib sur les substrats de la BCRP n'a pas été étudié

in vivo

Systèmes de transport pour le captage des médicaments

Les données obtenues

in vitro

sur les interactions médicamenteuses indiquent que l'afatinib est

peu susceptible d'être un substrat ou un inhibiteur des transporteurs OATP1B1, OATP1B3,

OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 et OCT3.

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

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Enzymes responsables du métabolisme des médicaments :

Enzymes du cytochrome P450 (CYP)

Effet des inducteurs et des inhibiteurs des enzymes du CYP sur l'afatinib

Les données obtenues

in vitro

indiquent que les interactions médicamenteuses avec l'afatinib

faisant intervenir l'inhibition ou l'induction d'enzymes du CYP par des médicaments administrés

en concomitance sont peu probables. Chez l’humain, il a été observé que les réactions

métaboliques catalysées par des enzymes jouaient un rôle négligeable dans le métabolisme de

l'afatinib. Environ 2 % de la dose d'afatinib est métabolisée par la FMO3. La N-déméthylation

dépendante du CYP3A4 était trop faible pour être détectable quantitativement.

Effet de l'afatinib sur les enzymes du CYP

L'afatinib n'est ni un inhibiteur ni un inducteur des enzymes du CYP. Par conséquent, il est peu

probable que GIOTRIF influence le métabolisme de médicaments dépendant des enzymes du

CYP administrés en concomitance.

UDP-glucuronosyltransférase 1A1 (UGT1A1)

Les données obtenues

in vitro

indiquent que des interactions médicamenteuses avec l'afatinib

dues à l'inhibition de l'UGT1A1 sont peu probables.

Pharmacocinétique non clinique

Des études par autoradiographie quantitative du corps entier réalisées chez le rat après

l'administration d'une dose par voie orale ont montré que la radioactivité due à l'afatinib-[

était rapidement et adéquatement distribuée dans la plupart des tissus sauf le SNC. La

distribution de la radioactivité chez le rat pigmenté ressemblait à celle observée chez le rat

albinos, sauf dans la rétine où la concentration de radioactivité était très élevée et presque

constante jusqu'à 96 heures après l'administration. Dans une étude de la distribution tissulaire

chez le rat mâle lors d'administrations répétées, les concentrations minimales dans le sang, le

plasma et les tissus augmentaient avec le temps. Les facteurs d'accumulation se situaient entre

6,7 (cerveau) et 23,8 (peau). L'exposition du SNC était faible après une seule dose orale, mais

une accumulation a été observée dans le cerveau après l'administration répétée d'afatinib.

PHARMACODYNAMIQUE

La signalisation aberrante par ErbB déclenchée par les mutations et/ou l'amplification de

l’EGFR, l'amplification de HER2 et/ou la surexpression du ligand ou du récepteur de ErbB

contribue au phénotype malin chez un sous-groupe de patients atteints de différents types de

cancer.

Dans des modèles précliniques où la voie de ErbB est déréglée, l'afatinib agissant seul bloque

efficacement la signalisation par le EGFR et le récepteur HER2, entraînant ainsi l'inhibition de la

croissance ou la régression tumorale dans des modèles de xénogreffe de cancer du poumon, du

sein et de la tête et du cou. L'afatinib bloque efficacement la phosphorylation du domaine kinase

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

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de l’EGFR de type sauvage ou de l’EGFR ayant la mutation activatrice L858R dans des essais

in

vitro

de l'activité kinase. L'afatinib inhibe la prolifération de lignées cellulaires de CPNPC en

culture qui surexpriment l’EGFR de type sauvage ou porteuses de la mutation activatrice L858R.

L'afatinib inhibe également la prolifération de lignées cellulaires porteuses de la mutation de

résistance T790M (EGFR L858R/T790M). Toutefois, les valeurs de CI

dans les essais de

l'activité kinase

in vitro

étaient 35 fois plus élevées lorsque la mutation T790M était présente

(voir le

Tableau 9

ci-dessous).

Tableau 9 :

Examen de l'activité kinase

in vitro

: Activité inhibitrice de l'afatinib sur

l’EGFR de type sauvage et des EGFR mutants

Composé

Kinase

[nM]

Afatinib

EGFR de type sauvage

1,05 ± 0,08

Afatinib

EGFR L858R

0,30 ± 0,18

Afatinib

EGFR L858R/T790M

10,5 ± 0,70

Les résultats des essais

in vitro

de l'activité kinase concordent avec ceux des essais cellulaires. La

concentration efficace d'afatinib nécessaire pour l'inhibition à 50 % de la prolifération (CE

) de

cellules de CPNPC exprimant la mutation L858R était de 0,39 nM (H3255) comparativement à

une CE

>107 nM dans des cellules exprimant le double mutant L858R/T790M de l’EGFR

(H1975).

L’acquisition d’une mutation T790M secondaire est un mécanisme majeur de résistance acquise

à l’afatinib, et le dosage génique de l’allèle renfermant la mutation T790M est en corrélation

avec le degré de résistance

in vitro

. La mutation T790M est présente dans environ 50 % des

tumeurs au moment de la progression de la maladie sous afanitib. Par conséquent, les inhibiteurs

de la tyrosine-kinase ciblant la mutation T790M de l’EGFR peuvent être considérés comme une

option thérapeutique subséquente.

Fonction cardiovasculaire : L'afatinib inhibe les courants dépendant du canal hERG (

human

ether-à-go-go-related gene

) dans des cellules de mammifères (HEK 293) à une CI

de 2,4

(concentrations mesurées). L'afatinib n'altère pas la durée du potentiel d'action (DPA) dans des

muscles papillaires isolés de cobaye, et l'afatinib administré par voie intraveineuse jusqu'à la

dose de 20 mg/kg à des porcs domestiques anesthésiés n'a pas produit d'effet notable sur les

intervalles QT, QRS et PR de l'ECG.

La contractilité ventriculaire gauche (+VG dp/dt-max) diminue chez le porc domestique après

des augmentations progressives de l'afatinib à 6,65 et à 20 mg/kg en perfusion intraveineuse. La

baisse maximale de la contractilité était de 20 % à la plus forte dose. Des concentrations

moyennes d'afatinib de 1 200 et de 7 110 nmol/L ont été observées à la fin de la perfusion des

doses de 6,65 et de 20 mg/kg, respectivement.

TOXICOLOGIE

Toxicité chronique

Dans des études d'administration de doses répétées pendant une période allant jusqu'à

26 semaines chez le rat ou 52 semaines chez le porc miniature, les principaux organes cibles de

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

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la toxicité étaient la peau (changements dermiques, atrophie épithéliale et folliculite chez le rat),

le tube digestif (diarrhée, érosions de l'estomac, atrophie épithéliale chez le rat et le porc

miniature) et les reins (nécrose papillaire chez le rat). Une atrophie épithéliale des voies

respiratoires supérieures, de la prostate, des vésicules séminales, de l'utérus, du vagin et de la

cornée a été observée dans l'une ou l'autre des espèces ou les deux, et résultait probablement de

l'activité pharmacodynamique de l'afatinib. L'exposition générale totale (ASC) à la dose sans

effet nocif observable (DSENO) chez les animaux était systématiquement plus faible que celle

observée chez les patients (voir le

Tableau 10

). Le médicament s'est accumulé chez le rat et plus

chez les mâles que chez les femelles.

Tableau 10 :

Dose sans effet nocif observable (DSENO) d'afatinib dans les études

d'administration de doses répétées chez le rat et le porc miniature, et

comparaison de l'exposition générale à la DSENO à l'exposition humaine

Espèce, durée du

traitement

DSENO

(mg/kg/jour)

Rapport de l'ASC moyenne chez l'animal sur l'ASC

humaine*

Rat, 4 semaines

0,41 (mâles); 0,29 (femelles)

Rat, 13 semaines

0,14 (mâles); 0,067 (femelles)

Rat, 26 semaines

0,16 (mâles); 0,052 (femelles)

Porc miniature,

4 semaines

0,058 (mâles); 0,049 (femelles)

Porc miniature,

13 semaines

0,013 (mâles); 0,0081 (femelles)

Porc miniature,

52 semaines

0,014 (mâles); 0,010 (femelles)

*Pour les données animales, l'ASC à la fin de la période de traitement a été utilisée. Pour les humains, les données à l'état

d'équilibre dérivées des études pharmacocinétiques de la population traitée par 40 mg/jour d'afatinib ont été utilisées (C

moyenne = 102 nmol/L, ASC moyenne = 1 893 nmol*h/L). Les différences entre les espèces animales et humaine au chapitre de

la liaison aux protéines n'ont pas été prises en compte.

Toxicité pour la reproduction

L'effet de l'afatinib sur le développement embryo-fœtal a été évalué chez le rat et le lapin. Les

effets notables comprenaient des avortements à la dose toxique pour la mère (lapin), des

altérations squelettiques consistant en des ossifications incomplètes et/ou en l'absence

d'ossification de certains éléments (rat), un poids fœtal réduit ainsi que des variations

principalement viscérales et dermiques (lapin). Les expositions générales totales (ASC) dans ces

études étaient inférieures à l'exposition attendue chez l'humain, tant chez le rat (0,4 fois) que

chez le lapin (0,22 fois).

De l'afatinib radiomarqué administré par voie orale à des rats le jour 11 de la lactation a été

excrété dans le lait des femelles. Les concentrations moyennes dans le lait 1 heure et 6 heures

après l'administration étaient environ 80 et 150 fois plus élevées que les concentrations

respectives dans le plasma.

Une étude menée chez des rats mâles et femelles par voie orale jusqu'à la dose maximale tolérée

n'a révélé aucun effet notable sur la fertilité. L'exposition générale totale (ASC

0-24h

) qui a pu être

atteinte chez les rats mâles et femelles se situait dans l'intervalle des valeurs observées chez les

patients ou lui était inférieure (1,0 fois et 0,43 fois, respectivement).

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

Page 43 de 49

Le développement prénatal et postnatal a été étudié chez le rat jusqu'aux doses maximales

tolérées. Les effets étaient limités à une réduction du poids à la naissance et de la prise de poids

corporel des petits; toutefois, les étapes du développement, la maturation sexuelle et la

performance dans les évaluations comportementales n'ont pas été affectées. L'exposition générale

totale (ASC

0-24h

) maximale qui a pu être atteinte chez les rats femelles était inférieure à celle

observée chez les patients (0,19 fois).

Fertilité

Les études toxicologiques non cliniques ont révélé des effets sur les organes de la reproduction.

Dans une étude portant spécifiquement sur la fertilité chez le rat, on a observé une augmentation

de la fréquence des faibles numérations ou de l'absence de spermatozoïdes à 6 mg/kg ou plus,

bien que la fertilité globale n’ait pas été affectée. Chez les femelles, une légère baisse du nombre

de corps jaunes a été observée à la dose maximale de 8 mg/kg.

Phototoxicité

Les études ont révélé que l'afatinib absorbait la lumière dans le spectre de la lumière solaire

naturelle et ont mis en évidence un potentiel phototoxique dans l'essai d'absorption du rouge

neutre par les cellules 3T3 (3T3 NRU)

in vitro

Génotoxicité

Une réponse minime à l'afatinib a été observée dans une seule souche test d'un essai du pouvoir

mutagène (Ames). Toutefois, aucun potentiel mutagène ou génotoxique n'a pu être mis en

évidence dans un test d'aberrations chromosomiques

in vitro

à des concentrations non

cytotoxiques ainsi que dans le test du micronoyau de moelle osseuse

in vivo

, le test des comètes

in vivo

et une étude des mutations

in vivo

de 4 semaines par voie orale dans la souris Muta

Mouse.

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

Page 44 de 49

RÉFÉRENCES

Common terminology criteria for adverse events v3.0 (CTCAE) (publish date: December

12, 2003). http://ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf ; Cancer Therapy Evaluation

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Sharma SV, Bell DW, Settleman J, Haber DA. Epidermal growth factor receptor mutations

in lung cancer.

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phase III study of afatinib or cisplatin/pemetrexed in patients with advanced lung

adenocarcinoma with EGFR mutations.

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Afatinib versus cisplatin plus gemcitabine for first-line

treatment of Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring EGFR

mutations (LUX-Lung 6): an open-label, randomised phase 3 trial.

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Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for

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Monographie de

Pr

GIOTRIF

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Sharma SV, Bell DW, Settleman J

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lung cancer.

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small cell lung cancer.

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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

Page 46 de 49

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS AUX

CONSOMMATEURS

Pr

GIOTRIF

Afatinib, comprimés

Ce dépliant forme la troisième partie d’une « Monographie de

produit » en trois parties publiée à l’approbation de GIOTRIF

pour la vente au Canada, et est destiné spécifiquement aux

consommateurs. Ce dépliant sert de résumé et, par

conséquent, ne contient pas tous les renseignements

disponibles au sujet de GIOTRIF. Veuillez communiquer avec

votre médecin ou votre pharmacien si vous avez des questions

concernant ce médicament.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

À quoi sert ce médicament :

GIOTRIF est utilisé pour traiter les personnes atteintes de certains

types de cancer du poumon non à petites cellules qui se sont

disséminés dans d’autres parties du corps.

Ces types comprennent :

adénocarcinome avec mutation du gène EGFR (récepteur du

facteur de croissance épidermique);

cancer épidermoïde.

Comment agit ce médicament :

GIOTRIF agit en bloquant de façon permanente l’activité d’un

groupe de protéines qui jouent un rôle dans la croissance et la

propagation des cellules cancéreuses. Des études ont démontré

que GIOTRIF peut ralentir la progression de la tumeur et, dans

certains cas, prolonger la survie du patient.

Quand ne devrait-on pas utiliser ce médicament :

Si vous êtes allergique (hypersensible) à l'afatinib ou à l’un des

autres ingrédients de GIOTRIF.

Ingrédient médicinal :

Afatinib (sous forme de dimaléate d'afatinib)

Ingrédients non médicinaux :

Silice colloïdale anhydre, crospovidone, hypromellose, laque

d’aluminium carmin d’indigo (seulement pour les comprimés de

40 mg et de 30 mg), lactose monohydraté, macrogol, stéarate de

magnésium, cellulose microcristalline, polysorbate, talc et dioxyde

de titane.

Présentation :

GIOTRIF est offert en 3 teneurs différentes :

Les comprimés de 20 mg sont blancs à jaunâtres, ronds,

biconvexes et biseautés;

Les comprimés de 30 mg sont bleu foncé, ronds, biconvexes

et biseautés;

Les comprimés de 40 mg sont bleu pâle, ronds, biconvexes et

biseautés.

Sur une face de ces comprimés est gravé le code « T20 », « T30 »

ou « T40 ». L’autre face comporte le symbole de la compagnie

Boehringer Ingelheim, « BI ».

GIOTRIF est présenté en emballages de 1, 2 ou 4 sachets. Chaque

sachet contient une plaquette alvéolée de 7 comprimés. Chaque

plaquette alvéolée est emballée avec un déshydratant dans un

sachet d'aluminium.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

La prise de GIOTRIF se fait sous la supervision d’un

médecin ayant de l’expérience avec les médicaments contre le

cancer.

Votre médecin pourrait évaluer le statut mutationnel de

votre tumeur.

GIOTRIF peut causer des réactions graves, voire la mort.

Ces réactions peuvent comprendre :

Diarrhée;

Perforation gastro-intestinale (un trou dans la paroi de

l’estomac, de l’intestin grêle ou du gros intestin);

Éruption cutanée;

Difficulté à respirer, toux et fièvre;

Troubles du foie.

AVANT d’utiliser GIOTRIF, vous devriez informer votre

médecin ou votre pharmacien si :

vous êtes atteint d'une maladie du foie ou des reins;

vous avez une intolérance au lactose ou aux produits laitiers;

vous avez des antécédents d'inflammation pulmonaire

(maladie pulmonaire interstitielle);

vous avez des antécédents de sécheresse ou d'inflammation

grave au niveau des yeux (kératite) ou utilisez des lentilles

cornéennes;

vous avez des problèmes de cœur;

vous avez d'autres problèmes médicaux;

vous êtes enceinte ou prévoyez le devenir étant donné que

GIOTRIF pourrait être nocif pour l’enfant à naître;

vous allaitez. GIOTRIF peut passer dans le lait maternel et

être nocif pour votre bébé;

vous êtes une femme et avez un faible poids corporel (moins

de 50 kg).

Vous ne devez pas devenir enceinte pendant que vous prenez

GIOTRIF. Les femmes aptes à procréer doivent utiliser une

méthode de contraception durant le traitement et pendant au moins

2 semaines après la fin du traitement par GIOTRIF. Consultez

votre médecin concernant les méthodes de contraception qui

pourraient vous convenir.

Si vous devenez enceinte, avisez votre médecin immédiatement.

Évitez de vous exposer au soleil pendant la période où vous

prenez GIOTRIF. Des éruptions cutanées ou de l'acné peuvent

apparaître ou s'aggraver dans les zones exposées au soleil. Vous

pourriez avoir plus facilement des coups de soleil, et ces derniers

pourraient être plus graves. Pour vous aider à vous protéger de ces

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

Page 47 de 49

problèmes de peau, portez des vêtements qui protègent votre peau,

y compris votre tête, votre visage, vos mains, vos bras et vos

jambes, et utilisez un écran solaire.

La prudence s’impose lorsque vous conduisez étant donné que

certains effets secondaires peuvent affecter votre capacité à

conduire.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Mentionnez à votre médecin tous les médicaments que vous

prenez, y compris les médicaments sur ordonnance et en vente

libre, les vitamines et les suppléments à base de plantes

médicinales. GIOTRIF peut causer des interactions avec d’autres

médicaments. Cela pourrait entraîner des effets secondaires

graves.

Il est important de connaître les médicaments que vous prenez.

Gardez une liste de vos médicaments et montrez-la à votre

médecin et/ou votre pharmacien chaque fois que vous obtenez un

nouveau médicament.

Avisez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l’un des

produits suivants :

Antifongiques (p. ex., kétoconazole, itraconazole);

Antibiotiques (p. ex., érythromycine);

Médicaments pour traiter la tuberculose (p. ex., rifampicine);

Médicaments pour traiter le VIH-sida et les infections virales

(p. ex., nelfinavir, saquinavir);

Inhibiteurs calciques (p. ex., vérapamil);

Antiarythmiques (p. ex., quinidine, amiodarone);

Anticonvulsivants (p. ex., carbamazépine, phénytoïne,

phénobarbital);

Médicaments utilisés pour traiter le cancer;

Immunosuppresseurs (p. ex., tacrolimus);

Statines utilisées pour réduire le taux de cholestérol;

Millepertuis.

UTILISATION ADÉQUATE DU MÉDICAMENT

Dose habituelle :

La dose habituelle est un comprimé de 40 mg par voie orale une

fois par jour.

Si vous avez des problèmes graves avec vos reins, la dose initiale

habituelle est de 30 mg par jour.

Prenez le comprimé une fois par jour à peu près à la même

heure chaque jour.

Prenez GIOTRIF à jeun au moins 1 heure avant ou 3 heures

après la prise de nourriture.

Ne divisez pas et n’écrasez pas le comprimé.

Avalez le comprimé entier avec un verre d’eau.

Prenez toujours GIOTRIF en suivant exactement les directives de

votre médecin. Si vous n’êtes pas certain de ce qu'il faut faire,

consultez votre médecin ou votre pharmacien.

Surdosage :

Si vous pensez avoir pris une dose trop élevée de GIOTRIF,

communiquez immédiatement avec votre professionnel de la

santé, le service des urgences d’un hôpital ou le centre

antipoison de votre région, et ce, même en l’absence de

symptômes.

Omission de dose :

Si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que vous

vous rendez compte de votre oubli. S’il reste moins de 8 heures

avant votre prochaine dose, omettez cette dose et prenez votre

prochaine dose à l’heure prévue. Ne prenez pas deux doses de

GIOTRIF en même temps.

Dose perdue :

Si vous vomissez après avoir pris GIOTRIF, NE prenez PAS une

autre dose pour remplacer la dose perdue. Prenez simplement

votre prochaine dose à l’heure prévue.

Ne prenez pas GIOTRIF pour traiter une affection pour laquelle le

médicament n’a pas été prescrit. Ne donnez GIOTRIF à personne

d’autre, même si cette personne souffre de la même maladie que

vous.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

Comme c’est le cas avec tous les médicaments, GIOTRIF peut

comporter des effets secondaires.

Effets secondaires très fréquents (plus de 1 patient sur 10) :

Diarrhée;

Inflammation de la muqueuse de la bouche (stomatite);

Infection du lit de l'ongle (périonyxis);

Perte d'appétit;

Saignement de nez;

Éruption cutanée;

Éruptions cutanées ressemblant à de l'acné;

Démangeaisons/irritation de la peau;

Sécheresse de la peau.

Effets secondaires fréquents (moins de 1 patient sur 10) :

Inflammation de la vessie, entraînant une sensation de brûlure

lorsque vous urinez et un besoin urgent et fréquent d'uriner

(cystite);

Perte excessive d'eau corporelle (déshydratation);

Faible taux de potassium sanguin;

Perturbation ou perte du goût;

Inflammation ou infection de la membrane tapissant les

paupières (conjonctivite);

Sécheresse des yeux;

Écoulement nasal;

Indigestion, douleur gastrique;

Inflammation des lèvres;

Rougeur, enflure et douleur sur la paume des mains et/ou la

plante des pieds (syndrome d'érythrodysesthésie

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

Page 48 de 49

palmoplantaire);

Spasme musculaire;

Reins fonctionnant mal ou plus du tout;

Fièvre ou température élevée;

Perte de poids;

Augmentation des enzymes du foie;

Inflammation de la cornée;

Inflammation ou cicatrisation des poumons (maladie

pulmonaire interstitielle);

Troubles des ongles.

Veuillez consulter un médecin sans délai si les signes et

symptômes suivants se manifestent :

Diarrhée :

Consultez votre médecin avant de prendre GIOTRIF pour savoir

quelle est la meilleure façon de maîtriser et d’atténuer les

symptômes de diarrhée.

Votre médecin devrait vous prescrire un médicament pour traiter

la diarrhée avant le début de votre traitement par GIOTRIF. Vous

ne devez pas changer de médicament sans d’abord en discuter

avec votre médecin. Vous devriez toujours avoir ce médicament à

portée de la main.

Si vous souffrez de diarrhée, appelez votre médecin dès que

possible.

La diarrhée doit être traitée dès son apparition. Prenez le

médicament pour traiter la diarrhée conformément aux directives

de votre médecin. Buvez beaucoup de liquide. Si vous ne buvez

pas assez, vous pourriez souffrir de déshydratation et cela pourrait

nuire à vos reins. Appelez votre médecin immédiatement si votre

diarrhée s'aggrave.

Pour aider à maîtriser votre diarrhée, vous devriez modifier votre

alimentation pour y inclure des bananes, du riz, de la compote de

pommes et des rôties et augmenter votre consommation de

liquides clairs. Votre consommation quotidienne de liquide devrait

dépasser deux litres par jour (environ 8 verres de 250 mL) pour

éviter la déshydratation. Certains de ces liquides devraient

contenir du sucre ou du sel pour éviter que les taux sanguins de

sucre ou de sel soient faibles. Il faut éviter les boissons contenant

de la caféine. Fixez un rendez-vous de suivi avec votre médecin.

Vous devriez éviter les aliments qui contiennent du lactose, ou qui

sont gras, épicés, frits et difficiles à digérer.

Réactions cutanées :

Il est important de consulter un médecin pour une éruption cutanée

aussitôt que vous la remarquez. Prenez les médicaments pour

combattre vos éruptions cutanées en suivant exactement les

directives de votre médecin. Consultez un médecin

immédiatement si votre éruption cutanée s’aggrave (par exemple,

peau qui pèle ou formation de cloques).

Maladie pulmonaire interstitielle :

Avisez votre médecin immédiatement si vous constatez une

apparition ou une aggravation de symptômes pulmonaires, ou

toute combinaison des symptômes suivants : difficulté à respirer

ou essoufflement, toux et fièvre.

Problèmes de foie :

Avisez votre médecin immédiatement si vous présentez un des

symptômes de problème de foie suivants au cours du traitement :

votre peau ou le blanc de vos yeux devient jaune;

vous vous sentez fatigué;

votre urine devient foncée ou brune (couleur thé);

vous avez des nausées ou des vomissements;

vous avez une diminution de l’appétit;

vous ressentez de la douleur à la partie droite de votre

estomac;

vous saignez ou avez des ecchymoses (bleus) plus facilement

que la normale.

Problèmes avec vos yeux :

Avisez votre médecin immédiatement si vous présentez un des

symptômes suivants au cours du traitement :

douleur, enflure ou rougeur au niveau des yeux;

vision trouble ou autres changements de la vision.

Périonyxis :

Il s’agit de l’apparition d’une région douloureuse, rouge et enflée

autour de l'ongle, souvent au cuticule ou à l’endroit où se trouve

une envie (« reculon ») ou une autre lésion. Ce problème peut être

causé par une bactérie, une levure ou un champignon. Des

changements de l’ongle peuvent se produire. Par exemple, l'ongle

peut avoir l'air détaché, de forme anormale ou d’une couleur

inhabituelle. Votre médecin vous prescrira le médicament

approprié pour traiter vos ongles. Vous devriez prendre bien soin

de votre peau. Il faut éviter de causer des lésions à vos ongles ou

au bout de vos doigts. Vous devriez également éviter l’utilisation

de produits chimiques forts tels que savon, détergent et produits

pour les ongles. Gardez vos mains propres et sèches.

Stomatite :

Il s’agit d’une inflammation d’une région quelconque de la

bouche, y compris de l'intérieur des joues, des gencives, de la

langue, des lèvres et du palais. Votre médecin pourra vous

conseiller sur la meilleure façon de traiter ce problème.

GIOTRIF peut affecter le fonctionnement de votre cœur et causer

des résultats anormaux aux tests de sang. Votre professionnel de la

santé surveillera votre cœur et vous fera passer des tests de sang.

Ces tests seront effectués avant le début du traitement par

GIOTRIF et périodiquement par la suite pendant le traitement. Le

médecin en interprétera les résultats.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Monographie de

Pr

GIOTRIF

®

Page 49 de 49

EFFETS SECONDAIRES GRAVES, INCIDENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Parlez-en avec

votre médecin

ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et appelez

votre

médecin ou

votre

pharmacien

Si

grave

seule-

ment

Dans

tous

les

cas

Très

fréquent

Diarrhée

Éruption

cutanée

Inflammation

de la muqueuse

de la bouche

Infection du lit

de l'ongle

Fréquent

Résultats

anormaux aux

analyses de

laboratoire

Production

d'urine faible

ou nulle

Inflammation

de la cornée

(douleur dans

les yeux et

détérioration ou

perte de la

vision)

Inflammation

des poumons

(difficulté

soudaine à

respirer

accompagnée

de toux ou de

fièvre)

Peu fréquent

Perforation

gastro-

intestinale

(douleur

abdominale

intense, fièvre,

nausées et

vomissements)

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. Si vous

éprouvez des effets inattendus pendant votre traitement par

GIOTRIF, communiquez avec votre médecin ou votre

pharmacien.

ENTREPOSAGE

Garder à une température entre 15 et 30

N'ouvrir qu'un sachet à la fois et attendre que tous les comprimés

de la plaquette alvéolée aient été pris avant d'ouvrir le sachet

suivant.

Ranger la plaquette alvéolée dans son emballage original afin de la

protéger de l'humidité et de la lumière.

Conserver en lieu sûr, hors de la portée des enfants.

Ne pas prendre GIOTRIF après la date d’expiration indiquée sur la

plaquette alvéolée.

Ne pas oublier de retourner tous les comprimés GIOTRIF

inutilisés à votre pharmacien.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer à Santé Canada les effets secondaires

soupçonnés associés à l’utilisation des produits de santé :

En consultant la page Web sur la déclaration des effets

secondaires (https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-

canada.html) pour savoir comment déclarer un effet

indésirable en ligne, par courrier ou par télécopieur; ou

En composant le numéro sans frais 1-866-234-2345.

REMARQUE : Si vous désirez obtenir des renseignements sur

la prise en charge des effets secondaires, veuillez

communiquer avec votre professionnel de la santé. Le

Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils

médicaux.

POUR OBTENIR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Pour en savoir plus sur GIOTRIF :

Communiquez avec votre professionnel de la santé.

Lisez la monographie intégrale, rédigée à l’intention des

professionnels de la santé. Celle-ci renferme également les

Renseignements aux consommateurs. Vous pouvez les obtenir

sur le site Web de Santé Canada

(https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-

sante/medicaments/base-donnees-produits-

pharmaceutiques.html), sur le site Web du fabricant

(https://www.boehringer-ingelheim.ca

) ou en communiquant

avec le fabricant, Boehringer Ingelheim (Canada) Ltée, au

1-800-263-5103, poste 84633.

Le présent feuillet a été rédigé par Boehringer Ingelheim (Canada)

Ltée. Ces renseignements étaient à jour à la date de révision

indiquée ci-dessous. Toutefois, le fabricant peut disposer de

renseignements plus récents.

Dernière révision : 6 juin 2019

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