FABRAZYME Poudre pour solution

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Achète-le

Ingrédients actifs:
Agalsidase bêta
Disponible depuis:
SANOFI GENZYME, A DIVISION OF SANOFI-AVENTIS CANADA INC
Code ATC:
A16AB04
DCI (Dénomination commune internationale):
AGALSIDASE BETA
Dosage:
35MG
forme pharmaceutique:
Poudre pour solution
Composition:
Agalsidase bêta 35MG
Mode d'administration:
Intraveineuse
Unités en paquet:
7.2ML
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
ENZYMES
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0149901002; AHFS: 44:00.00
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02248966
Date de l'autorisation:
2004-01-23

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

Fabrazyme

®

Agalsidase bêta

(α-galactosidase A humaine recombinante)

Poudre lyophilisée

5 mg et 35 mg

Traitement enzymatique substitutif

Sanofi Genzyme, a division of sanofi-aventis Canada Inc.

800-2700 Boulevard Matheson Est, Tour Ouest

Mississauga ON L4W 4V9

www.genzyme.ca

Date d’approbation :

5 avril 2017

Numéro de contrôle : 203203

Fabrazyme

est une marque commerciale déposée de Genzyme Corporation.

Monographie de Fabrazyme

®

(agalsidase bêta)

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ............. 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................... 3

DESCRIPTION................................................................................................................... 3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ........................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ......................................................................... 4

EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................. 9

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................... 15

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION .......................................................... 16

SURDOSAGE................................................................................................................... 19

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................. 19

STABILITÉ ET CONSERVATION ................................................................................ 23

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT .................................. 23

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .......................................................... 25

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .............................................................. 25

ESSAIS CLINIQUES ....................................................................................................... 27

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ................................................................................. 35

TOXICOLOGIE ............................................................................................................... 36

RÉFÉRENCES ................................................................................................................. 36

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ................................. 38

Monographie de Fabrazyme

®

(agalsidase bêta)

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FABRAZYME

®

Agalsidase bêta

α-galactosidase A humaine recombinante

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Présentation et

teneur

Excipients d’importance clinique

Perfusion

intraveineuse

Poudre lyophilisée

pour reconstitution et

perfusion

intraveineuse

5 mg

35 mg

Il n’y a pas d’excipient d’importance clinique.

Voir la rubrique

PRÉSENTATION,

COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT

pour connaître la

liste complète des ingrédients.

DESCRIPTION

Fabrazyme

(agalsidase bêta) est une enzyme recombinante destinée à se substituer à l’enzyme

humaine

α-galactosidase A.

caractéristiques

(masse

moléculaire,

optimum

isoélectrofocalisation [IEF]) sont en corrélation avec le peu de données disponibles sur l’enzyme

isolée dans le plasma, le placenta, le foie et la rate d’origine humaine. L’α-galactosidase A

catalyse l’hydrolyse du globotriaosylcéramide (GL-3) et d’autres glycosphingolipides neutres,

comme le galabiosylcéramide et les substances du groupe sanguin B, en galactose et en céramide

dihexoside. L’accumulation de glycosphingolipides non dégradés constitue le principal processus

pathologique en cause dans la maladie de Fabry.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Fabrazyme

(agalsidase bêta) est indiqué à titre de traitement enzymatique substitutif au long

cours chez les patients ayant reçu un diagnostic confirmé de maladie de Fabry. Fabrazyme

abaisse les concentrations de globotriaosylcéramide (GL-3) dans l’endothélium vasculaire et

ralentit l’évolution clinique de la maladie de Fabry dont témoignent les manifestations rénales,

cardiaques et vasculaires cérébrales (voir la rubrique

ESSAIS CLINIQUES

Monographie de Fabrazyme

®

(agalsidase bêta)

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Enfants (≥ 8 ans)

:

L’innocuité et l’efficacité de Fabrazyme

ont été démontrées chez des patients atteints de la

maladie de Fabry âgés d’au moins 8 ans. L’innocuité et l’efficacité de Fabrazyme

n’ont pas été

étudiées chez les enfants de moins de 8 ans (voir les rubriques

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Enfants et ESSAIS CLINIQUES

CONTRE-INDICATIONS

L’administration de Fabrazyme

(agalsidase bêta) est contre-indiquée en cas de réaction

anaphylactique manifeste à l’agalsidase bêta ou à l’un de ses excipients.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

De façon générale, durant la période de traitement à double insu de l’étude comparative

avec placebo, 23 des 48 patients (47,9 %) du groupe traité avec Fabrazyme

(agalsidase

bêta), par rapport à 8 des 29 patients (27,6 %) du groupe sous placebo, ont connu un

allongement de l’intervalle QT/QTc (défini comme un intervalle QTc supérieur à 450 ms)

dont la lecture a été centralisée, à tous moments de l’étude, y compris avant la prise du

traitement. Parmi les patients dont l’intervalle QT/QTc était supérieur à 450 ms, 7 des

23 patients (30 %) du groupe Fabrazyme

par rapport à 1 des 8 patients (13 %) du groupe

sous placebo, présentaient une augmentation de l’intervalle QTc supérieure ou égale à

60 ms par rapport à la période avant traitement.

Anaphylaxie et réactions allergiques

Des réactions anaphylactiques potentiellement létales et des réactions allergiques sévères ont été

observées chez les patients pendant la perfusion de Fabrazyme

. Les réactions étaient

notamment l’angiœdème localisé (y compris le gonflement du visage, de la bouche et de la

gorge), le bronchospasme, l’hypotension, l’urticaire généralisé, la dysphagie, l’exanthème, la

dyspnée, les bouffées vasomotrices, la gêne thoracique, le prurit et la congestion nasale. Les

Mises en garde et précautions importantes

Comme c’est le cas avec toute substance protéique intraveineuse, des réactions

d’hypersensibilité de type allergiques ont été observées chez des patients recevant des

perfusions de Fabrazyme

®

, y compris des réactions anaphylactiques ou pseudo-

anaphylactiques [voir Anaphylaxie et réactions allergiques, Réactions à la perfusion et

Immunogénicité et réintroduction].

Monographie de Fabrazyme

®

(agalsidase bêta)

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interventions entreprises étaient notamment la réanimation cardio-respiratoire, l’apport

d’oxygène, les fluides IV, l’hospitalisation et le traitement par inhalation d’agonistes bêta-

adrénergiques, l’administration d’adrénaline et de corticostéroïdes IV.

En cas de réaction anaphylactique ou allergique sévère, cesser immédiatement l’administration

de Fabrazyme

et instaurer le traitement d’urgence nécessaire. En raison du risque de réactions

allergiques sévères, des mesures de soutien médical adéquates doivent pouvoir être rapidement

mises en place lorsqu’on administre Fabrazyme

Les risques et les bénéfices de la reprise de l’administration de Fabrazyme

suite à une réaction

anaphylactique ou allergique sévère doivent être évalués. S’il est décidé d’administrer de

nouveau le produit, il convient de procéder avec des précautions extrêmes et de prévoir des

mesures de soutien médical adéquates pouvant être rapidement mises en place (voir la rubrique

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunogénicité et réintroduction

ESSAIS

CLINIQUES

Réactions à la perfusion

Les patients souffrant de la maladie de Fabry à un stade avancé peuvent présenter une altération

de leur fonction cardiaque, susceptible de les prédisposer à un risque plus élevé de complications

sévères en raison de réactions à la perfusion. Ces patients doivent donc faire l’objet d’une

surveillance étroite pendant l’administration de Fabrazyme

La plupart des patients atteints de la maladie de Fabry ne présentent aucune activité décelable de

l’α-galactosidase A. On s’attend donc à ce que la majorité d’entre eux développent des anticorps

IgG (séroconversion) au fil du traitement. Les patients possédant des anticorps contre

Fabrazyme

courent un risque plus grand de réactions liées à la perfusion (RLP). Il s’est écoulé

en moyenne moins de 3 mois entre la première perfusion de Fabrazyme

et la séroconversion. Le

pourcentage de patients ayant présenté des réactions liées à la perfusion a culminé rapidement

après l’instauration du traitement, parallèlement à la séroconversion (voir les rubriques

MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunogénicité et réintroduction

EFFETS

INDÉSIRABLES

Durant les essais cliniques, les effets indésirables signalés le plus fréquemment chez les patients

traités par Fabrazyme

ont été les réactions liées à la perfusion, qui comprenaient les frissons, la

fièvre (pyrexie, hausse de la température corporelle, hyperthermie), la sensation de changement

de température (sensation de froid ou de chaleur), l’hypertension (hausse de la tension artérielle),

les nausées, les vomissements, les bouffées vasomotrices, la paresthésie (sensation de brûlure), la

fatigue (léthargie, malaise, asthénie), la douleur (dans les extrémités), les céphalées, la douleur

thoracique (malaise dans la poitrine) et le prurit (généralisé). La majorité de ces réactions ont été

jugées d’intensité légère à modérée.

Monographie de Fabrazyme

®

(agalsidase bêta)

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La survenue de réactions au point de perfusion et de complications liées au cathétérisme

(douleur, infiltration du site IV, saignements et infection) ne serait pas surprenante étant donné la

voie d’administration employée.

L’administration d’antipyrétiques est recommandée avant la perfusion à titre de mesure

préventive. Quel que soit le traitement préalable, la réduction de la vitesse de perfusion,

l’interruption momentanée de cette dernière et l’administration d’anti-inflammatoires non

stéroïdiens, d’antipyrétiques, d’antihistaminiques et/ou de corticostéroïdes ont permis de

remédier avec succès aux effets indésirables liés à la perfusion et d’atténuer les symptômes. Des

réactions associées à la perfusion ont été observées chez certains patients qui avaient

préalablement reçu des antipyrétiques, des antihistaminiques et/ou des corticostéroïdes oraux. Si

leur fréquence diminue au fil du traitement, de telles réactions demeurent possibles même après

l’emploi prolongé de Fabrazyme

La vitesse de perfusion intraveineuse initiale ne devrait pas dépasser 0,25 mg/min (15 mg/h).

Elle peut être réduite en cas de réactions liées à la perfusion, puis augmentée graduellement par

paliers de 0,05 à 0,08 mg/min (3 à 5 mg/h) à chaque nouvelle perfusion, une fois la tolérance du

patient bien établie. Pour les patients dont le poids est inférieur à 30 kg, la vitesse de perfusion

maximale doit rester de 0,25 mg/min (15 mg/h). Pour les patients dont le poids est supérieur ou

égal à 30 kg, la durée d’administration ne doit pas être inférieure à 1,5 heures (en fonction de la

tolérance de chaque patient).

Immunogénicité et réintroduction

La plupart des patients développent des anticorps IgG contre Fabrazyme

(voir la rubrique

EFFETS INDÉSIRABLES

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE -

Pharmacocinétique

). Chez les enfants, la séroconversion IgG était associée à un allongement de

la demi-vie du Fabrazyme

, un phénomène rarement observé chez les adultes (voir la rubrique

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Pharmacocinétique

). Une

cause possible de cet allongement pourrait être liée à la capacité qu’ont les anticorps d’agir

comme des « transporteurs » pour leurs antigènes. Environ 4 % des patients traités avec

Fabrazyme

dans le cadre des essais cliniques ont développé des anticorps spécifiques de

Fabrazyme

ou réagissent aux tests cutanés. Les médecins doivent envisager le dépistage des IgE

(voir la rubrique

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Surveillance et analyses de

laboratoire

) en cas de suspicion de réactions allergiques, et évaluer les risques et les bénéfices

de la poursuite du traitement chez les patients porteurs d’IgE anti-Fabrazyme

. Un test cutané

peut être envisagé à la lumière des symptômes que présente le patient.

Les patients ayant obtenu un résultat positif au test cutané de Fabrazyme

ou au test de dépistage

des anticorps IgE spécifiques de Fabrazyme

ont bénéficié d’une réintroduction de Fabrazyme

selon un protocole de réintroduction (voir la rubrique

ESSAIS CLINIQUES

). Deux des six

patients de l’étude ouverte de réintroduction (AGAL-019-01) ont interrompu prématurément le

Monographie de Fabrazyme

®

(agalsidase bêta)

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traitement avec Fabrazyme

en raison de réactions récurrentes à la perfusion. Suite à un retrait

volontaire de l’étude, l’un de ces patients a été mis sous traitement avec une forme de

Fabrazyme

disponible à la vente. Quatre réactions graves à la perfusion sont survenues chez

trois patients, pendant les perfusions de Fabrazyme

: bronchospasme, urticaire, hypotension et

formation d’anticorps spécifiques au Fabrazyme

. D’autres réactions liées aux perfusions ont été

observées chez plusieurs patients pendant l’étude : frissons, hypertension, nausées,

vomissements et prurit. Chez ces patients, la réintroduction doit être conduite sous surveillance

directe par des personnes qualifiées disposant de mesures de soutien médical pouvant être

rapidement mises en place.

On peut réintroduire Fabrazyme

, et ce, avec succès, chez des patients ayant obtenu un résultat

positif au test cutané ou au test de dépistage des anticorps IgE contre Fabrazyme

. La dose

initiale de réintroduction doit alors être faible et administrée à une vitesse moindre, par exemple

la moitié de la dose thérapeutique (0,5 mg/kg) à 1/25

de la vitesse de perfusion initiale standard

recommandée (0,01 mg/min). Une fois la tolérabilité de la perfusion établie, il est possible

d’augmenter la dose jusqu’à atteindre la dose recommandée (1,0 mg/kg) et d’accroître

graduellement la vitesse de perfusion (en la doublant toutes les 30 minutes jusqu’à la vitesse

maximale de 0,25 mg/min), suivant la tolérance du patient.

Lors de la réintroduction de Fabrazyme

, prendre des précautions particulières avec les patients

atteints d’insuffisance cardiaque congestive ou de cardiopathie ischémique sévère qui nécessitent

l’administration de bêta-bloquants, car ces patients n’ont pas participé à l’essai.

Populations particulières

Le Registre de la maladie de Fabry, parrainé par Genzyme Corporation, est une base de données

observationnelle

sur l’évolution naturelle de la maladie et le devenir des patients qui en sont

atteints. Tous les médecins appelés à traiter des patients atteints de la maladie de Fabry peuvent

l’alimenter. Ils sont d’ailleurs encouragés à collaborer, à partager leurs observations, à formuler

des hypothèses aux fins de vérification, et à participer à la collecte de données en vue d’apprécier

et d’orienter les interventions thérapeutiques à venir.

Les principaux objectifs du registre sont les suivants :

Mieux faire comprendre la variabilité, l’évolution naturelle et la progression de la

maladie de Fabry, notamment chez les femmes hétérozygotes.

Aider la communauté médicale intéressée par la maladie de Fabry à formuler des

recommandations quant au suivi des patients et à produire des rapports sur le devenir de

ceux-ci afin d’optimiser les soins.

Caractériser et décrire dans son ensemble la population touchée par la maladie de Fabry.

Évaluer l’innocuité et l’efficacité à long terme de Fabrazyme

Monographie de Fabrazyme

®

(agalsidase bêta)

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Pour obtenir une description plus détaillée du registre de la maladie de Fabry, veuillez consulter

le protocole qui le régit ou communiquer avec l’équipe responsable au 1-800-745-4447 ou

encore visitez le site www.LSDregistry.net.

Femmes enceintes :

Des études de reproduction ont été réalisées chez des rats à des doses quotidiennes pouvant

dépasser jusqu’à 30 fois la dose recommandée chez l’être humain. Selon ces études, rien

n’indique que Fabrazyme

nuit à la fertilité ou cause quelque préjudice que ce soit au fœtus.

Toutefois, comme aucun essai clinique n’a été mené chez des femmes enceintes atteintes de la

maladie de Fabry et qu’il n’existe pas d’autres données cliniques attestant l’innocuité du produit

durant la grossesse, la prudence est de mise si Fabrazyme

doit être administré durant cette

période.

Femmes qui allaitent :

On ne sait pas si Fabrazyme

passe dans le lait maternel. Cela dit, comme aucun essai clinique

n’a été mené chez des femmes atteintes de la maladie de Fabry qui allaitaient et qu’il n’existe pas

d’autres données cliniques attestant l’innocuité du produit dans un tel contexte, l’emploi de

Fabrazyme

durant l’allaitement doit se faire avec circonspection.

Enfants (≥ 8 ans) :

L’innocuité et l’efficacité de Fabrazyme

n’ont pas été étudiées chez les enfants de moins de

8 ans. L’innocuité et l’efficacité de Fabrazyme

ont été évaluées au cours d’une étude ouverte

(AGAL-016-01) portant sur 16 enfants atteints de la maladie de Fabry et âgés de 8 à 16 ans au

moment du premier traitement. Le profil d’innocuité correspondait à celui obtenu chez les

adultes (voir la rubrique

EFFETS INDÉSIRABLES

L’innocuité et l’efficacité de Fabrazyme

ont été démontrées chez les enfants atteints de la

maladie de Fabry et âgés de 8 ans ou plus.

Personnes âgées :

Le nombre de participants aux études cliniques sur Fabrazyme

âgés de 65 ans et plus n’était pas

suffisant pour déterminer si la réponse de ces patients au traitement était différente de celle des

sujets plus jeunes.

Monographie de Fabrazyme

®

(agalsidase bêta)

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Surveillance et analyses de laboratoire

Il n’existe, sur le marché, aucun test de dépistage des anticorps contre Fabrazyme

. On suggère

de surveiller périodiquement les patients pour détecter la formation d’anticorps IgG. Si un tel test

est justifié, communiquez avec le représentant Sanofi Genzyme de votre région ou avec la

société Sanofi Genzyme au 1-800-589-6215.

Effets sur l’aptitude à conduire ou à manipuler des engins lourds

Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer l’aptitude à conduire ou utiliser des engins lourds lors

de la prise de Fabrazyme

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les effets indésirables signalés le plus fréquemment relativement au produit avaient trait à la

perfusion et comprenaient la fièvre (pyrexie, hausse de la température corporelle, hyperthermie),

la sensation de changement de température (sensation de froid ou de chaleur), l’hypertension

(hausse de la pression artérielle), les nausées, les vomissements, les bouffées vasomotrices

(bouffées de chaleur), la paresthésie (sensation de brûlure), la fatigue (léthargie, malaise,

asthénie), la douleur (dans les extrémités), les céphalées, la douleur thoracique (malaise dans la

poitrine) et le prurit (généralisé).

Les effets indésirables graves les plus fréquents ayant nécessité une intervention (interruption ou

abandon de Fabrazyme

[agalsidase bêta]), une hospitalisation ou l’instauration d’un traitement

médicamenteux étaient aussi liées à la perfusion et comprenaient l’urticaire, la fièvre, les

frissons, la tachycardie, l’oppression thoracique et/ou la sensation de constriction du pharynx,

l’hypertension/hypotension (voir la rubrique

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Réactions à la perfusion

). La plupart des patients développent des anticorps IgG contre

Fabrazyme

(voir la rubrique

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Réactions à la

perfusion

). Certains développent des anticorps IgE spécifiques de Fabrazyme

ou réagissent au

test cutané (voir la rubrique

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Immunogénicité et

réintroduction

La réduction de la vitesse de perfusion et l’administration préalable ou concomitante d’anti-

inflammatoires non stéroïdiens, d’antipyrétiques, d’antihistaminiques et de corticostéroïdes

comptent au nombre des pratiques médicales usuelles ayant permis de remédier avec succès aux

effets indésirables associés à Fabrazyme

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Monographie de Fabrazyme

®

(agalsidase bêta)

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Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux

des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en

pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais

cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables

d’un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination

des manifestations indésirables liées aux médicaments et pour l’estimation des taux.

Administré en perfusion, Fabrazyme

(agalsidase bêta) a été généralement bien toléré durant les

essais cliniques.

Les données répertoriées ci-dessous concernent l’exposition de 80 patients âgés de 16 à 61 ans à

une dose de 1,0 mg/kg de Fabrazyme

, administrée toutes les deux semaines, au cours de deux

essais cliniques séparés, contrôlés par placebo et menés à double insu après répartition aléatoire

(AGAL-1-002-98 et AGAL-008-00) pendant des périodes de 1 à 35 mois (15,5 mois en

moyenne). Le Tableau 1 énumère les effets indésirables consécutifs au traitement (quel que soit

le lien), survenus pendant les périodes de traitement à double insu des essais comparatifs avec

placebo. Les effets indésirables signalés sont classés selon la terminologie MedDRA par classes

de système-organe et par terme préférentiel.

Tableau 1

Résumé des effets indésirables survenus chez au moins 5 % des patients traités avec

Fabrazyme

lors des études à double insu contrôlées par placebo après répartition

aléatoire AGAL-1-002-98 et AGAL-008-00

Classe de système-organe MedDRA/

Terme préférentiel

Fabrazyme

n=80 (%)

Placebo

n=60 (%)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie

11 (14)

8 (13)

Affections cardiaques

Tachycardie

4 (5)

2 (3)

Épaississement de la paroi ventriculaire

4 (5)

1 (2)

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Hypoacousie

4 (5)

Acouphène

6 (8)

2 (3)

Affections gastro-intestinales

Inconfort gastrique

5 (6)

1 (2)

Maux de dents

5 (6)

2 (3)

Vomissements

19 (24)

14 (23)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Effet indésirable

8 (10)

3 (5)

Gêne thoracique

4 (5)

1 (2)

Frissons

34 (43)

8 (13)

Fatigue

20 (25)

10 (17)

Sensation de froid

8 (10)

1 (2)

Monographie de Fabrazyme

®

(agalsidase bêta)

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Œdème périphérique

17 (21)

4 (7)

Douleur

13 (16)

8 (13)

Pyrexie

29 (36)

12 (20)

Infections et infestations

Bronchite

6 (8)

3 (5)

Infection fongique

4 (5)

Infection des voies aériennes inférieures

9 (11)

1 (2)

Rhinopharyngite

22 (28)

9 (15)

Pharyngite

5 (6)

1 (2)

Sinusite

7 (9)

2 (3)

Infection des voies aériennes supérieures

15 (19)

6 (10)

Infection virale

4 (5)

Infection virale des voies aériennes

supérieures

5 (6)

1 (2)

Blessure, intoxication et complications liées au protocole

Excoriation

7 (9)

1 (2)

Chute

5 (6)

2 (3)

Hémorragie consécutive à une

intervention requise par le protocole

4 (5)

1 (2)

Douleur lors d’une intervention requise

par le protocole

20 (25)

12 (20)

Investigations

Diminution du taux de bicarbonate

sanguin

7 (9)

4 (7)

Augmentation de la créatininémie

7 (9)

3 (5)

Augmentation de la tension artérielle

8 (10)

2 (3)

Élévation de la température corporelle

5 (6)

1 (2)

Affections musculo-squelettiques et des tissus conjonctifs

Douleur dorsale

13 (16)

6 (10)

Spasmes musculaires

4 (5)

1 (2)

Myalgie

6 (8)

2 (3)

Douleur dans le cou

4 (5)

1 (2)

Douleur dans les extrémités

15 (19)

5 (8)

Affections du système nerveux

Sensation de brûlure

5 (6)

Vertiges

17 (21)

6 (10)

Céphalées

31 (39)

17 (28)

Hypoesthésie

7 (9)

5 (8)

Paresthésie

25 (31)

11 (18)

Affections psychiatriques

Anxiété

6 (8)

3 (5)

Dépression

5 (6)

1 (2)

Insomnie

7 (9)

4 (7)

Affections rénales et urinaires

Protéinurie

4 (5)

2 (3)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Toux

26 (33)

15 (25)

Dyspnée

6 (8)

1 (2)

Congestion nasale

15 (19)

9 (15)

Monographie de Fabrazyme

®

(agalsidase bêta)

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Douleur laryngo-pharyngée

13 (16)

9 (15)

Congestion des voies aériennes

6 (8)

1 (2)

Respiration sifflante

5 (6)

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Dermatite de contact

4 (5)

1 (2)

Prurit

6 (8)

3 (5)

Exanthème

8 (10)

5 (8)

Affections vasculaires

Hypertension

4 (5)

2 (3)

Durant les études cliniques avec Fabrazyme

(AGAL-1-002-98, AGAL-005-99, AGAL-007-99

et AGAL-008-00), les effets indésirables rapportés et considérés par les investigateurs comme

étant liés au médicament et survenus à une fréquence inférieure à 5 % ont été les

suivants : anémie, éosinophilie, leucopénie, insuffisance de la valve aortique, arythmie,

bradycardie/bradycardie sinusale, bloc de branche droit, arrêt cardiaque, valvulopathie, dilatation

auriculaire, dilatation ventriculaire, insuffisance valvulaire, insuffisance de la valve mitrale,

sclérose de la valve mitrale, palpitations, insuffisance de la valve pulmonaire, extrasystoles

supraventriculaires, extrasystoles ventriculaires, œdème auriculaire, gêne dans l’oreille, douleur

de l’oreille, acouphènes, vertiges, diplopie, prurit oculaire, augmentation de la production de

larmes, cécité de nuit, hyperémie oculaire, vision floue, diminution de l’acuité visuelle, troubles

visuels, inconfort abdominal, douleur abdominale, douleur abdominale haute, diarrhée,

dyspepsie, dysphagie, gingivite, hypoesthésie buccale, inconfort gastrique, asthénie, douleur

axillaire, complication liée au cathéter, inconfort, douleur thoracique, œdème du

visage/gonflement du visage, sensation de chaleur et de froid, troubles ambulatoires,

hyperthermie, maladie pseudogrippale, douleur au point de perfusion, réaction au point de

perfusion, thrombose au point de perfusion, malaise, œdème, douleur, soif, allergie saisonnière,

gastro-entérite, infection gingivale, infection, rhinopharyngite, rhinite, infection dentaire,

excoriation, chute, lacérations, nausées suite à une intervention requise par le protocole,

élévation de l’alanine aminotransférase, albuminurie, augmentation du taux de phosphatases

alcalines sanguines, diminution de la pression artérielle, anomalies à l’imagerie cardiaque,

diminution du débit cardiaque, diminution de l’élimination rénale de la créatinine, augmentation

de la cystatine C, diminution de la fraction d’éjection, segment PR raccourci à

l’électrocardiogramme, segment ST anormal à l’électrocardiogramme, onde T anormale à

l’électrocardiogramme, diminution de l’hématocrite, diminution du taux d’hémoglobine,

augmentation de la fréquence cardiaque, augmentation du taux d’enzymes hépatiques,

augmentation de la pression intraoculaire, protéinurie, augmentation de la pression systolique

dans le ventricule droit, test cutané positif, hypocalcémie, arthralgie, douleur dorsale, douleur de

la paroi thoracique, douleur des flancs, douleurs dans l’aine, raideur articulaire, spasmes

musculaires, tension musculaire, douleur des muscles thoraciques, douleur musculo-squelettique,

raideur musculo-squelettique, myalgie, douleur de la mâchoire, douleur de l’épaule, troubles de

l’équilibre, sensation de brûlure, accident vasculaire cérébral (AVC), dyskinésie, hyperesthésie,

hypoesthésie, AVC ischémique, léthargie, migraine, céphalées dues à la sinusite, syncope,

syncope vasovagale, tremblements, agitation, anxiété, état confusionnel, dépression,

Monographie de Fabrazyme

®

(agalsidase bêta)

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hallucinations visuelles, hématurie, protéinurie, insuffisance rénale, atteinte rénale, hyperplasie

bénigne de la prostate, dysménorrhée, dysfonctionnement érectile, bronchospasme, toux,

aggravation de la dyspnée, douleur laryngo-pharyngée, toux productive, œdème pulmonaire,

détresse respiratoire, rhinorrhée, bruits respiratoires, tachypnée, sensation de constriction du

pharynx, congestion des voies aériennes supérieures, respiration sifflante, acné, œdème

angioneurotique, eczéma, érythème, livedo reticularis, prurit généralisé, exanthème, exanthème

érythémateux, exanthème maculopapuleux, exanthème prurigineux, décoloration cutanée,

inconfort cutané, bouffées vasomotrices, hypotension, hypotension orthostatique, pâleur,

refroidissement des extrémités, accès veineux difficile et vasospasme.

De façon générale, durant la période de traitement à double insu de l’étude comparative avec

placebo, 23 des 48 patients (47,9 %) du groupe traité avec Fabrazyme

, par rapport à 8 des

29 patients (27,6 %) du groupe sous placebo, ont connu un allongement de l’intervalle QT/QTc

(défini comme un intervalle QTc supérieur à 450 ms) dont la lecture a été centralisée, à tous

moments de l’étude, y compris avant la prise du traitement. Parmi les patients dont l’intervalle

QT/QTc était supérieur à 450 ms, 7 des 23 patients (30 %) du groupe Fabrazyme

, par rapport à

1 des 8 patients (13 %) du groupe sous placebo, présentaient une augmentation de l’intervalle

QTc supérieure ou égale à 60 ms par rapport à la période avant traitement.

Durant l’étude comparative avec placebo menée à double insu (AGAL-1-002-98), l’étude

complémentaire ouverte (AGAL-005-99), l’étude comparative avec placebo menée à double insu

(AGAL-008-00) et l’étude ouverte conduite au Japon (AGAL-007-99), les effets indésirables

signalés le plus fréquemment ont été les réactions liées à la perfusion, qui comprenaient les

frissons, la fièvre (pyrexie, hausse de la température corporelle, hyperthermie), la sensation de

changement de température (sensation de froid ou de chaleur), l’hypertension (hausse de la

tension artérielle), les nausées, les vomissements, les bouffées vasomotrices, la paresthésie

(sensation de brûlure), la fatigue (léthargie, malaise, asthénie), la douleur (dans les extrémités),

les céphalées, la douleur thoracique (malaise dans la poitrine) et le prurit (généralisé).

La majorité des réactions liées à la perfusion seraient attribuables à la formation d’anticorps IgG

et/ou à l’activation du complément. Dans les études cliniques, 95 des 121 patients adultes (79 %)

et 11 des 16 enfants (69 %) (106 sur 137 patients, 77 % de tous les patients) traités avec

Fabrazyme

ont développé des anticorps IgG contre Fabrazyme

, généralement au cours des

3 premiers mois d’exposition. Parmi les 14 patientes exposées au Fabrazyme

pendant les études

cliniques (2 dans l’étude comparative avec placebo menée à double insu [AGAL-1-002-98] et

dans l’étude complémentaire ouverte [AGAL-005-99], 10 dans l’étude comparative avec placebo

menée à double insu [AGAL-008-00] et 2 dans l’étude chez l’enfant [AGAL-016-01]), six

patientes adultes ont développé des anticorps IgG contre le Fabrazyme

. Rien n’indique que la

séroconversion IgG a eu une influence quelconque sur l’efficacité de Fabrazyme

Aucune réaction anaphylactique n’est survenue. Seul un faible nombre de patients a présenté des

réactions évocatrices d’une hypersensibilité immédiate (type 1). La réduction de la vitesse de

Monographie de Fabrazyme

®

(agalsidase bêta)

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perfusion et l’administration préalable ou concomitante d’anti-inflammatoires non stéroïdiens,

d’antipyrétiques, d’antihistaminiques et de corticostéroïdes comptent au nombre des pratiques

médicales usuelles ayant permis de remédier avec succès aux effets indésirables liés à la

perfusion.

Des tests de dépistage des IgE ont été menés chez 60 des 165 patients traités avec Fabrazyme

pendant les essais cliniques, en raison de la survenue de réactions évocatrices d’une

hypersensibilité de type 1. Un résultat positif au test cutané ou au test de dépistage des anticorps

IgE spécifiques de Fabrazyme

a été obtenu chez 4 % de l’ensemble des patients traités et 12 %

des patients testés (voir les rubriques

ESSAIS CLINIQUES, MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Immunogénicité et réintroduction

, et

POSOLOGIE ET MODE

D’ADMINISTRATION

Le profil d’innocuité de Fabrazyme

a été évalué au cours d’une étude ouverte (AGAL-016-01)

chez des enfants atteints de la maladie de Fabry et âgés de 8 à 16 ans. Quinze des 16 patients

(94 %) ont rencontré un effet indésirable consécutif au traitement et les EI les plus fréquents

étaient les céphalées (56 %), la douleur abdominale (56 %), la pharyngite (56 %), la fièvre

(50 %), les nausées (50 %), les vomissements (44 %), la douleur (38 %), la rhinite (38 %) et la

diarrhée (31 %). Six des 16 patients (38 %) ont été victimes de réactions liées aux perfusions,

dont les plus fréquentes étaient les frissons (19 %), les céphalées (19 %), les nausées (19 %), la

fièvre (13 %) et la sensation de changement de température (sensation de chaleur et/ou de froid)

(13 %). La majorité des réactions liées aux perfusions étaient d’intensité légère à modérée et leur

prise en charge a consisté à adapter la vitesse de perfusion ou à administrer un traitement

médicamenteux. Aucun autre souci d’innocuité n’a été identifié et le profil d’innocuité et

d’efficacité général du traitement avec Fabrazyme

chez l’enfant s’est avéré correspondre aux

observations faites chez l’adulte.

Réactions indésirables après commercialisation du médicament

En plus des réactions indésirables rapportées dans la rubrique Effets indésirables du médicament

observés au cours des essais cliniques, les réactions indésirables suivantes ont été rapportées lors

de l’utilisation de Fabrazyme

, après sa commercialisation : arthralgie, asthénie, érythème,

hyperhidrose, réaction au point de perfusion, augmentation de la production de larmes,

lymphadénopathie, hypoesthésie orale, palpitations, sensation de chaleur et de froid, malaise,

douleur musculo-squelettique, œdème, rhinite, rhinorrhée et diminution de la saturation en

oxygène / hypoxie. Un cas de glomérulonéphrite membraneuse a été rapporté. Une réaction au

point de perfusion a été constatée, de manière non surprenante étant donné la voie

d’administration. Un patient a signalé un épisode de vascularite leucocytoclasique.

Un petit nombre de patients a rencontré des réactions sévères liées à la perfusion, dont certaines

étaient considérées comme potentiellement létales, y compris l’anaphylaxie. Les réactions étaient

notamment des épisodes d’angiœdème localisé (dont œdème auriculaire, gonflement de l’œil,

Monographie de Fabrazyme

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(agalsidase bêta)

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dysphagie, gonflement des lèvres, œdème, œdème pharyngé, gonflement du visage et gonflement

de la langue), urticaire généralisé, bronchospasme et hypotension (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Réactions à la perfusion

Anaphylaxie et réactions allergiques

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

: Les interactions avec d’autres médicaments n’ont pas

été établies. Aucune étude de biotransformation

in vitro

n’a été menée. Comme Fabrazyme

(agalsidase bêta) est une protéine en soi, il est peu probable qu’il interagisse avec des

médicaments sous l’influence du cytochrome P450. Ne pas administrer Fabrazyme

avec de la

chloroquine, de l’amiodarone, du benoquin ou de la gentamicine, en raison d’un risque théorique

d’inhibition de l’activité intra-cellulaire de l’a-galactosidase.

Interactions médicament-aliment

: Les interactions avec les aliments et les boissons sont peu

probables. Les interactions avec les aliments n’ont pas été établies.

Interactions médicament-herbe médicinale

: Les interactions avec les produits à base de

plantes médicinales n’ont pas été établies.

Effets du médicament observés au cours des épreuves de laboratoire

: Les effets du

médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire n’ont pas été établis.

Monographie de Fabrazyme

®

(agalsidase bêta)

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POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Néphropathie : Aucune adaptation de la dose n’est nécessaire chez les patients souffrant

d’insuffisance rénale.

Hépatopathie : Aucune étude n’a été réalisée chez des patients atteints d’insuffisance

hépatique.

Posologie recommandée et réglage posologique

La posologie recommandée de Fabrazyme

(agalsidase bêta) s’établit à 1,0 mg/kg de poids

corporel, en perfusion intraveineuse, toutes les 2 semaines.

La vitesse de perfusion initiale ne devrait pas dépasser 0,25 mg/min (15 mg/h). Elle peut être

réduite en cas de réactions indésirables liées à la perfusion, puis augmentée graduellement par

paliers de 0,05 à 0,08 mg/min (3 à 5 mg/h) à chaque nouvelle perfusion, une fois la tolérance du

patient bien établie. Pour les patients dont le poids est inférieur à 30 kg, la vitesse de perfusion

maximale doit rester de 0,25 mg/min (15 mg/h). Pour les patients dont le poids est supérieur ou

égal à 30 kg, la durée d’administration ne doit pas être inférieure à 1,5 heures (en fonction de la

tolérance de chaque patient).

Un traitement préalable par un antipyrétique et/ou un antihistaminique a été instauré dans le

cadre des essais cliniques pour contrer les réactions isolées ou récurrentes d’intensité légère à

modérée liées à la perfusion. Un antihistaminique, un antipyrétique et/ou un corticostéroïde ont

été préalablement administrés pour traiter les réactions graves isolées ou les réactions récurrentes

d’intensité modérée ou grave liées à la perfusion. Le choix du médicament administré avant le

traitement et la dose de ce dernier doivent être fonction de l’âge et du poids de patient ainsi que

de la gravité de la réaction. L’administration doit se faire au moment opportun, compte tenu du

délai

d’action

médicament

choisi.

diminution

vitesse

perfusion

devrait

également être prise en considération. Si la perfusion se déroule sans incident, on peut envisager

d’en augmenter la vitesse graduellement et de réduire la prémédication.

On peut réintroduire Fabrazyme

, et ce, avec succès, chez des patients ayant obtenu un résultat

positif au test cutané ou au test de dépistage des anticorps IgE contre Fabrazyme

. La dose

initiale de réintroduction doit alors être faible et administrée à une vitesse moindre, par exemple

la moitié de la dose thérapeutique (0,5 mg/kg) à 1/25

de la vitesse de perfusion initiale standard

recommandée (0,01 mg/min). Une fois la tolérabilité de la perfusion établie, il est possible

d’augmenter la dose jusqu’à atteindre la dose recommandée (1,0 mg/kg) et d’accroître

graduellement la vitesse de perfusion (en la doublant toutes les 30 minutes jusqu’à la vitesse

maximale de 0,25 mg/min), suivant la tolérance du patient.

Monographie de Fabrazyme

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(agalsidase bêta)

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Administration

Mode d’emploi

Fabrazyme

ne contient aucun agent de conservation.

Les flacons sont à usage unique. Tout produit inutilisé doit être jeté. L’acheminement de ce

produit ne doit pas se faire par un système de tubes pneumatiques.

Il faut éviter de trop agiter le produit. On ne doit pas utiliser d’aiguilles à filtre durant la

préparation de la perfusion.

L’exposition prolongée de Fabrazyme

à l’interface air/liquide, que ce soit avec le temps ou

pendant l’agitation, peut entraîner la formation de particules de protéines. Des études ont été

réalisées sur la manipulation en conditions de stress et la formation forcée de particules, afin

d’évaluer l’effet d’un filtre en ligne sur le produit pharmaceutique et la dose en présence de ces

particules. Suite à l’ajout de Fabrazyme

dans des poches à perfusion contenant du chlorure de

sodium à 0,9 % et à l’induction de particules, l’utilisation d’un filtre intégré de 0,2 µm liant

faiblement les protéines a permis l’élimination des particules visibles sans perte détectable de

protéine ou d’activité.

Matériel requis

Il est bon de disposer du matériel ci-après au moment de la reconstitution et de l’administration

de Fabrazyme

Fabrazyme

(flacons)

Eau stérile pour injection, USP

Chlorure de sodium à 0,9 % pour injection, USP (solution saline ordinaire)

Ruban

Deux seringues pour la reconstitution et la dilution

Deux aiguilles

Filtre à particules intégré de 0,2 µm liant faiblement les protéines

Nécessaire d’administration avec régulateur de débit ou pompe à perfusion et tubulure

connexe

Nécessaire d’administration intraveineuse

Nécessaire en cas de réaction anaphylactique

Angiocathéter

Gants

Tampons imbibés d’alcool

Planchette

Monographie de Fabrazyme

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(agalsidase bêta)

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Étiquette de médicament

Reconstitution et dilution (suivant une technique aseptique)

Avant la reconstitution, laisser reposer les flacons de Fabrazyme

et le diluant à la

température ambiante une trentaine de minutes. Le nombre de flacons nécessaires est fonction du

poids corporel du patient (en kg) et de la dose recommandée (1,0 mg/kg). Prélever le nombre

approprié de flacons de telle sorte que le nombre total de milligrammes soit égal ou supérieur au

poids corporel du patient en kilogrammes.

Reconstituer la solution contenue dans chaque flacon de 35 mg de Fabrazyme

en y injectant

lentement

7,2 mL d’eau stérile pour injection, USP, le long de la paroi intérieure et non

directement sur le pain lyophilisé. Faire rouler et incliner délicatement le flacon. Ne pas

retourner, faire tourner ni agiter le flacon. Chaque flacon donne une solution claire et incolore à

5,0 mg/mL (dose totale extractible de 35 mg [7,0 mL] par flacon).

Reconstituer la solution contenue dans chaque flacon de 5 mg de Fabrazyme

en y injectant

lentement

1,1 mL d’eau stérile pour injection, USP, le long de la paroi intérieure et non

directement sur le pain lyophilisé. Faire rouler et incliner délicatement le flacon. Ne pas

retourner, faire tourner ni agiter le flacon. Chaque flacon donne une solution claire et incolore à

5,0 mg/mL (dose totale extractible de 5 mg [1,0 mL] par flacon).

Examiner la solution reconstituée à la recherche de particules ou d’une décoloration. Ne pas

utiliser les flacons présentant de telles anomalies et en signaler le numéro de lot au pharmacien

de l’hôpital.

Après la reconstitution, il est recommandé de diluer rapidement les flacons, afin d’éviter la

formation de particules.

Aspirer lentement la solution reconstituée dans chaque flacon et la diluer avec du

chlorure de sodium à 0,9 % pour injection, USP, de manière à obtenir un

volume total établit en

fonction du poids du patient, selon les indications du Tableau 2 ci-dessous

. Pour minimiser

l’interface air/liquide, purger l’air dans la poche à perfusion avant d’ajouter la solution de

Fabrazyme

reconstituée. Veiller à injecter la solution reconstituée directement dans le chlorure

de sodium et non pas dans l’air contenu à l’intérieur du sac pour perfusion. Des volumes de

perfusion atteignant à peine 50 mL ont été utilisés lors d’un essai clinique. Jeter tout flacon de

solution reconstituée non utilisé.

Tableau 2

Poids du patient (kg)

Volume total minimal

35

50

35,1 – 70

70,1 – 100

Monographie de Fabrazyme

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(agalsidase bêta)

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> 100

Retourner délicatement le sac pour perfusion afin de mélanger la solution, en évitant de le

secouer et de l’agiter vigoureusement. Utiliser sans tarder.

Le même cathéter intraveineux ne peut servir à la fois à la perfusion de Fabrazyme

d’autres produits.

La solution diluée devrait être filtrée durant l’administration au moyen d’un filtre intégré

de 0,2 µm liant faiblement les protéines.

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage de Fabrazyme

(agalsidase bêta) n’a été rapporté. Lors des essais

cliniques, les patients ont reçu des doses allant jusqu’à 3,0 mg/kg de poids corporel.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Dans la maladie de Fabry, le déficit en

-galactosidase A, une enzyme lysosomiale, entraîne

l’accumulation progressive de glycosphingolipides, et surtout de GL-3, dans la plupart des tissus

et des liquides de l’organisme. Cet excès de GL-3 est le principal processus morbide qui, en

apparaissant précocement et en se poursuivant pendant des décennies, donne naissance à la

cascade de manifestations à l’origine de la maladie.

L’accumulation de GL-3 dans les parois vasculaires provoque une sténose et une thrombose des

artères et des artérioles. Cette perturbation de l’architecture vasculaire s’étend souvent aux

capillaires, et a été mise en cause dans la survenue de la névrite périphérique, de l’angiokératome

diffus de Fabry, de l’insuffisance rénale, de l’infarctus du myocarde et de l’infarctus cérébral.

Les manifestations cliniques les plus importantes de la maladie de Fabry sont l’insuffisance

rénale, la cardiomyopathie et les accidents vasculaires cérébraux, qui engendrent une morbidité

chronique et la mort prématurée.

Fabrazyme

se veut un traitement enzymatique substitutif, c’est-à-dire une source exogène

d’

-galactosidase A à l’intention des patients atteints de la maladie de Fabry. Cette enzyme

humaine recombinante agit en tant que catalyseur de l’hydrolyse des glycosphingolipides, y

compris le GL-3, dans les lysosomes de plusieurs types de cellule et de tissus.

Monographie de Fabrazyme

®

(agalsidase bêta)

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Pharmacodynamique

L’instauration d’un traitement enzymatique substitutif se justifie par la restauration d’un niveau

d’activité enzymatique suffisant pour hydrolyser le substrat accumulé. Après une perfusion

intraveineuse, Fabrazyme

est rapidement éliminé de la circulation et il pénètre dans les cellules

vasculaires endothéliales et parenchymateuses pour rejoindre les lysosomes, en toute probabilité

par le biais des récepteurs du mannose-6 phosphate, du mannose et de l’asialoglycoprotéine. Au

cours d’une étude contre placebo conduite chez des patients atteints de la maladie de Fabry ayant

reçu une administration intraveineuse de 1 mg/kg de Fabrazyme

toutes les deux semaines

pendant 20 semaines, une réduction du GL-3 a été observée dans l’endothélium capillaire

(microvaisseaux) rénal, cardiaque et cutané par une évaluation histologique, et dans le plasma

par un dosage ELISA.

Pharmacocinétique

Le profil pharmacocinétique plasmatique de Fabrazyme

administré à raison de 0,3, de 1,0 et de

3,0 mg/kg chez des patients adultes atteints de la maladie de Fabry a fait l’objet d’une étude

ouverte de détermination de dose (FB9702-01). L’aire sous la courbe des concentrations

plasmatiques en fonction du temps (ASC

) et la clairance n’ont pas augmenté

proportionnellement à la dose, attestant par le fait même le profil pharmacocinétique non linéaire

de l’enzyme (Tableau 3). Les propriétés pharmacocinétiques plasmatiques de Fabrazyme

été évaluées dans le cadre d’un essai clinique à double insu mené en Europe auprès de patients

adultes atteints de la maladie de Fabry (AGAL-1-002-98). Les patients ont reçu 11 perfusions de

Fabrazyme

à raison d’une perfusion tous les 14 jours. Pour plus de détails, consulter le Tableau

3 ci-dessous.

Les résultats obtenus chez les 15 enfants atteints de la maladie de Fabry (âgés de 8 à 16 ans et

pesant de 27,1 à 64,9 kg) ayant reçu 1,0 mg/kg de Fabrazyme

tous les 14 jours dans le cadre de

l’étude ouverte (AGAL-016-01), montrent que l’exposition au Fabrazyme

était environ 5 fois

supérieure après la séroconversion IgG (

Tableau 3

), mais n’avait aucune influence patente sur

l’élimination plasmatique du GL-3 (voir les

Figures 1, 2

3

) ni sur l’élimination cutanée. Chez

les enfants, la séroconversion IgG était associée à un allongement de la demi-vie et des

concentrations plasmatiques de Fabrazyme

, un phénomène rarement observé chez les adultes.

Une cause possible de cet allongement pourrait être liée à la capacité qu’ont les anticorps d’agir

comme des « transporteurs » pour leurs antigènes. La pharmacocinétique de Fabrazyme

dépendait pas du poids.

Les propriétés pharmacocinétiques de Fabrazyme

ont également été évaluées auprès de

13 patients atteints de la maladie de Fabry qui ont pris part à un essai clinique ouvert au Japon

(AGAL-007-99). Les résultats de ces 2 derniers essais montrent que le profil pharmacocinétique

de Fabrazyme

est sensiblement le même chez les malades de race blanche et ceux d’origine

nipponne.

Monographie de Fabrazyme

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(agalsidase bêta)

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Tableau 3

Résumé des propriétés pharmacocinétiques de Fabrazyme

Dose

Posologie

Durée

moyenne

de

perfusion

(min)

Titre

d’anticorps

sériques

Numéro

de

perfusion

N

ASC

(0-)

µg min/mL

C

max

µg/mL

Demi-

vie

min

CL

mL/min/kg

Vss*

mL/kg

Étude FB9702-01 : Étude ouverte chez des patients adultes atteints de la maladie de Fabry – même cohorte, poids : 56-88 kg

mg/kg

tous les

14 jours

mg/kg

tous les

14 jours

4,74

mg/kg

tous les

14 jours

4168

1401

29,7

14,6

4327

2074

19,8

Étude AGAL-1-002-98 : Étude comparative contre placebo, à double insu, chez des patients adultes atteints de la maladie de Fabry -

même cohorte, poids : 50-81 kg

mg/kg

tous les

14 jours

0-6400

0-51200

1,14

0-25600

Étude AGAL-016-01 : Étude ouverte chez des enfants atteints de la maladie de Fabry – même cohorte, poids : 28-66 kg

mg/kg

tous les

14 jours

1097

0-3200

1007

0-6400

1238

Les données rapportées correspondent à la moyenne

l’écart type, sauf lorsqu’une marge est indiquée.

*Vss = volume de distribution à l’équilibre

N = Nombre de patients

ND = Non Disponible

Monographie de Fabrazyme

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(agalsidase bêta)

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Figure 1

Valeurs du GL-3 plasmatique des patients en fonction du temps

Figure 2

Évolution du GL-3 plasmatique par rapport à la période avant traitement en fonction du

temps

Monographie de Fabrazyme

®

(agalsidase bêta)

Page 22 de 40

Figure 3

Évolution (%) du GL-3 plasmatique par rapport à la période avant traitement en fonction

du temps

Figures 1, 2 et 3

BASELINE

AVANT TRAITEMENT

SEMAINE

Note: Values below quantitation limit

(BQL) are set to 0 for calculations

Remarque : à des fins de calcul, la valeur

0 est attribuée aux données inférieures au

seuil de quantification

STABILITÉ ET CONSERVATION

Conserver Fabrazyme

(agalsidase bêta) au réfrigérateur à une température allant de 2 à 8 °C (36

à 46 °F). NE PAS UTILISER Fabrazyme

passé la date de péremption indiquée sur le flacon.

Utiliser immédiatement la solution de Fabrazyme

reconstituée. Ce produit ne contient aucun

agent de conservation. S’il est impossible de l’utiliser immédiatement, la solution reconstituée et

diluée peut être conservée pendant au maximum 24 heures à une température comprise entre 2 et

8 °C (36 et 46 °F).

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Monographie de Fabrazyme

®

(agalsidase bêta)

Page 23 de 40

Fabrazyme

(agalsidase bêta), poudre lyophilisée pour perfusion intraveineuse, est offert sous

forme de poudre ou de pain lyophilisé stérile et apyrogène, de couleur blanche à blanc cassé.

La composition quantitative du médicament lyophilisé s’établit comme suit :

Flacon de 35 mg : Chaque flacon contient 37 mg (quantité totale) d’agalsidase bêta (pour

une dose extractible de 35 mg/flacon), 222 mg de mannitol, 20,4 mg de phosphate de

sodium monobasique monohydraté et 59,2 mg de phosphate de sodium dibasique

heptahydraté.

Flacon de 5 mg : Chaque flacon contient 5,5 mg (quantité totale) d’agalsidase bêta (pour

une dose extractible de 5 mg/flacon), 33 mg de mannitol, 3,0 mg de phosphate de sodium

monobasique monohydraté et 8,8 mg de phosphate de sodium dibasique heptahydraté.

Fabrazyme

ne contient aucun agent de conservation.

Les flacons de 35 mg de Fabrazyme

sont à usage unique, en verre clair de type 1, et d’une

capacité de 20 mL (cm

). Ils sont munis d’un bouchon de butyle siliconé, d’un opercule

d’aluminium et d’un capuchon à charnière en plastique mauve. Les flacons de 5 mg de

Fabrazyme

sont à usage unique, en verre clair de type 1, et d’une capacité de 5 mL (cm

). Ils

sont munis d’un bouchon de butyle siliconé, d’un opercule d’aluminium et d’un capuchon à

charnière en plastique gris.

Emballages de 1, de 5 et de 10 flacons. Certains emballages peuvent ne pas être commercialisés.

Monographie de Fabrazyme

®

(agalsidase bêta)

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : agalsidase bêta (r-hαGAL)

Nom chimique : α-galactosidase A humaine recombinante

Formule moléculaire et masse moléculaire : C

2029

3080

Poids moléculaire : environ 100 kD

Formule développée :

Séquence des acides aminés de l’α-galactosidase A humaine recombinante

LDNGL ARTPT

MGWLH

WERFM

CNLDC

QEEPD

SCISE

KLFME

MAELM VSEGW

KDAGY EYLCI DDCWM

APQRD

SEGRL

QADPQ

RFPHG IRQLA

NYVHS KGLKL GIYAD

N

CAGFP

GSFGY

YDIDA QTFAD

WGVDL LKFDG CYCDS

LENLA

DGYKH

MSLAL

N

RTGR SIVYS

CEWPL YMWPF QKP

N

TEIRQ

YCNHW

RNFAD

IDDSW KSIKS

ILDWT SFNQE RIVDV

AGPGG

WNDPD

MLVIG

NFGLS WNQQV

TQMAL WAIMA APLFM

SNDLR

HISPQ

AKALL

QDKDV IAINQ

DPLGK QGYQL RQGDN

FEVWE

RPLSG

LAWAV

AMINR QEIGG

PRSYT IAVAS LGKGV

ACNPA

CFITQ

LLPVK

RKLGF YEWTS

RLRSH INPTG TVLLQ

LENTM

QMSLK

Monographie de Fabrazyme

®

(agalsidase bêta)

Page 25 de 40

Propriétés physicochimiques :

L’ α-galactosidase A humaine recombinante est un homodimère sans liaison

covalente, de masse moléculaire d’environ 100 kD, comportant 2 sous-unités de

quelque 51 kD chacune. L’ADN complémentaire (ADNc) pleine longueur de

chaque sous-unité code pour un polypeptide de 429 acides aminés, alors que la

sous-unité mature est un polypeptide de 398 acides aminés. Chaque monomère

compte 3 sites de N-glycosylation sur les asparagines 108, 161 et 184. La masse

théorique du peptide s’élève à 45 349 daltons (excluant la masse des chaînes

d’hydrate de carbone).

Solubilité : soluble dans l’eau

Caractéristiques du produit

Fabrazyme

, poudre lyophilisée pour perfusion intraveineuse, est offert sous forme de poudre ou

de pain lyophilisé stérile et apyrogène, de couleur blanche à blanc cassé. La poudre lyophilisée

est reconstituée avec de l’eau stérile pour injection, USP, aux fins de son administration par voie

intraveineuse.

Inactivation virale

L’innocuité virale de Fabrazyme

est confirmée à la fois par la sélection et la qualification des

fournisseurs, l’analyse des matières premières, les études de caractérisation des banques de

cellules, la validation de la capacité du processus de purification d’éliminer et d’inactiver les

virus, et les essais habituels en cours de fabrication.

Monographie de Fabrazyme

®

(agalsidase bêta)

Page 26 de 40

ESSAIS CLINIQUES

Données démographiques et modalités de l’essai

N

o

de l’essai

Plan de l’essai

Posologie, voie

d’administration et

durée du traitement

Sujets

(n = nombre)

Âge moyen

(tranche)

Sexe

FB9702-01

Essai de phase

I/II

Essai ouvert de

détermination de

dose sans

répartition

aléatoire

Fabrazyme

(α-

galactosidase A

humaine recombinante)

à raison de 0,3, de 1,0

ou de 3,0 mg/kg toutes

les 2 semaines ou

encore de 1,0 ou de

3,0 mg/kg tous les

2 jours

Patients atteints de

la maladie de

Fabry

(n = 15)

34,4 ans (18-45)

15 H

AGAL-1-002-98

Essai de

phase III

Essai comparatif

avec placebo et

groupes

parallèles mené à

double insu

après répartition

aléatoire

Fabrazyme

(α-

galactosidase A

humaine recombinante)

à raison de 1,0 mg/kg

OU placebo toutes les

2 semaines pendant

5 mois (20 semaines),

pour un total de

11 perfusions

Patients atteints de

la maladie de

Fabry

(n = 58)

30,2 ans (16-48)

56 H

AGAL-005-99

Essai

complémentaire

de phase III

Essai

complémentaire

ouvert (qui

faisait suite à

l’essai AGAL-1-

002-98)

Fabrazyme

(α-

galactosidase A

humaine recombinante)

à raison de 1,0 mg/kg

toutes les 2 semaines

pendant 54 mois

Patients atteints de

la maladie de

Fabry

(n = 58)

Groupe traité à

l’aide de

Fabrazyme

seul :

33,0 ans (17-49)

Groupe soumis

au placebo puis à

Fabrazyme

29,3 ans (18-62)

56 H

AGAL-007-99

Essai de

transition de

phase II mené au

Japon

Essai ouvert

Fabrazyme

hαGAL

) à raison de

1 mg/kg toutes les

2 semaines pendant

20 semaines

Patients atteints de

la maladie de

Fabry

(n = 13)

26,0 ans (16-34)

13 H

Monographie de Fabrazyme

®

(agalsidase bêta)

Page 27 de 40

N

o

de l’essai

Plan de l’essai

Posologie, voie

d’administration et

durée du traitement

Sujets

(n = nombre)

Âge moyen

(tranche)

Sexe

AGAL-008-00

Essai à double

insu

Essai comparatif

avec placebo

mené à double

insu après

répartition

aléatoire, portant

sur l’innocuité et

l’efficacité

Fabrazyme

(α-

galactosidase A

humaine recombinante)

à raison de 1 mg/kg OU

placebo toutes les

2 semaines pendant au

plus 35 mois

Patients atteints de

la maladie de

Fabry

(n = 82)

45,9 ans (20-72)

72 H

10 F

AGAL-019-01

Essai

multicentrique

ouvert, portant

sur l’innocuité

Fabrazyme

(α-

galactosidase A

humaine recombinante)

à raison de 0,5 mg/kg.

Après l’administration,

avec succès, de deux

premières perfusions

par paliers, sans

survenue de réactions

liées aux perfusions

modérées, sévères ou

menaçant le pronostic

vital, la dose a été

augmentée à 1 mg/kg

toutes les 2 semaines

jusqu’à la fin de

l’étude, d’une durée

maximale de

52 semaines.

Patients atteints de

la maladie de

Fabry

(n = 6)

44,0 ans (27-67)

AGAL-016-01

Essai

multicentrique

ouvert

Fabrazyme

(α-

galactosidase A

humaine recombinante)

à raison de 1 mg/kg

toutes les 2 semaines

pendant au plus

48 semaines

Enfants atteints de

la maladie de

Fabry

(n = 16)

12,1 ans (8-16)

14 H

Résultats d’étude

L’innocuité et l’efficacité de Fabrazyme

(agalsidase bêta) ont été évaluées dans le cadre de

7 études cliniques ayant réuni au total 184 hommes et femmes.

L’innocuité et l’efficacité de Fabrazyme

ont fait l’objet d’une étude ouverte de détermination de

la dose (FB9702-01) auprès de 15 patients évalués en fonction de 5 schémas posologiques, à

savoir 0,3, 1,0 ou 3,0 mg/kg à intervalles de 2 semaines, ou encore 1,0 ou 3,0 mg/kg à intervalles

Monographie de Fabrazyme

®

(agalsidase bêta)

Page 28 de 40

de 2 jours. L’administration de Fabrazyme

a entraîné une réduction rapide et marquée des

concentrations plasmatiques et tissulaires de GL-3 sur les plans biochimique et histologique,

d’après les résultats obtenus par microscopie classique et électronique aux doses de 0,3, de 1,0 et

de 3,0 mg/kg. Les patients ont fait état d’une diminution de la douleur, d’une augmentation de la

capacité de transpirer et d’une meilleure qualité de vie. La dose de 1,0 mg/kg administrée à

intervalles de 2 semaines s’est révélée la plus sûre et la plus efficace au terme de cette étude de

détermination de la dose.

L’innocuité et l’efficacité de Fabrazyme

ont aussi été évaluées dans le cadre d’une étude

multinationale, multicentrique, à double insu, contrôlée par placebo, avec répartition aléatoire

(AGAL-1-002-98), menée auprès de 58 patients atteints de la maladie de Fabry (56 hommes et

2 femmes), âgés de 16 à 61 ans, soumis pour la première fois à un traitement enzymatique

substitutif. Ces patients ont reçu Fabrazyme

à raison de 1,0 mg/kg ou un placebo, toutes les

2 semaines pendant 5 mois (20 semaines), pour un total de 11 perfusions. Le paramètre

d’efficacité principal, soit l’élimination du GL-3 de l’endothélium vasculaire rénal, a été évalué

au moyen de la microscopie classique et noté selon une échelle d’intensité des inclusions allant

de 0 (normal à quasi-normal) à 3 (inclusions sévères). Les évaluations ont été réalisées à l’insu

par un comité d’experts formé de 3 pathologistes, qui ont examiné en moyenne quelque

195 capillaires par prélèvement biopsique. Pour satisfaire au paramètre d’évaluation principal

(score de 0), il fallait que plus de 50 % des capillaires interstitiels rénaux de chaque prélèvement

obtiennent un score de 0, que moins de 5 % aient un score de 1, de 2 ou de 3, et que le reste ne

montre aucun signe ou seulement des traces (un seul granule infime) de dépôt de GL-3.

20 des 29 patients (69 %) ayant reçu Fabrazyme

ont satisfait au paramètre principal d’efficacité

rénale défini de façon prospective (score de 0) (

p

< 0,0001). En comparaison, aucun des sujets

ayant reçu le placebo n’a satisfait à ce paramètre d’efficacité. Des résultats similaires ont été

obtenus pour l’endothélium capillaire du cœur et de la peau (Figure 4).

Figure 4 :

Monographie de Fabrazyme

®

(agalsidase bêta)

Page 29 de 40

Response Rates for Clearance of GL-3 (Score of Zero) in

Kidney, Skin, and Heart (As Treated Analysis)

100%

Kidney

Skin

Heart

% of Patients with a Score of Zero

at Week 20

Fabrazyme

Placebo

n=20

Fabrazyme

Placebo

Fabrazyme

Placebo

n=29

n=21

P<0.0001

Response rates for Clearance of GL-3

(Score of Zero) in Kidney, Skin, and Heart

(as Treated Analysis) n=29

Taux de réponse d’après l’élimination du

GL-3 (score de 0) dans le rein, la peau et le

cœur (analyse sous traitement) n = 29

% of Patients with a score of Zero at Week

% des patients ayant obtenu un score de 0

après 20 semaines

n=20

p<0.0001

n = 20

n = 0

n = 1

p

< 0,0001

Kidney

Skin

Heart

Rein

Peau

Cœur

En général, les réactions indésirables ont été sensiblement les mêmes d’un groupe de traitement à

l’autre, à l’exception des frissons (52 contre 14 %), de la fièvre (48 contre 17 %) et des douleurs

osseuses (21 contre 0 %), qui ont été plus fréquents dans le groupe Fabrazyme

. Les douleurs

osseuses signalées étaient toutes d’intensité légère ou modérée, sans lien aucun avec le traitement

ni avec la perfusion. Aucun effet indésirable grave lié au traitement n’a été rapporté.

L’innocuité et l’efficacité de Fabrazyme

ont été examinées plus à fond dans le cadre d’un essai

complémentaire, ouvert et multicentrique, contrôlé par placebo (AGAL-005-99), au cours duquel

Fabrazyme

a été administré aux 58 patients initiaux, à raison de 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines

pendant 54 mois supplémentaires. Après 6 mois de traitement, le GL-3 avait été éliminé de

l’endothélium

vasculaire

rein

(score

chez

l’ensemble

patients

avaient

antérieurement reçu un placebo (

p

< 0,001). Six mois après le début de l’étude complémentaire

Monographie de Fabrazyme

®

(agalsidase bêta)

Page 30 de 40

ouverte, 96, 80 et 96 % des patients soumis à une biopsie avaient atteint ou maintenu un score de

0, comme en témoignait l’absence de GL-3 dans l’endothélium vasculaire du rein, du cœur et de

la peau, respectivement. Par ailleurs, une analyse histologique rétrospective portant sur d’autres

types de cellules rénales (> 3 000 évaluations individuelles) a confirmé l’élimination du GL-3

dans les cellules mésangiales, l’endothélium capillaire glomérulaire, les cellules interstitielles et

l’endothélium non capillaire, ainsi qu’une réduction des concentrations de GL-3 dans les types

de cellule présentant la charge de substrat la plus importante (cellules des muscles lisses

vasculaires, épithélium tubulaire et podocytes). 44 des 58 patients sont parvenus au terme des

54 mois de l’étude complémentaire ouverte (AGAL-005-99). Le suivi de 36 de ces 44 patients

comprenait

biopsie

peau,

révélé

élimination

durable

GL-3

dans

l’endothélium capillaire de la peau chez 31 d’entre eux. Des biopsies cardiaques et rénales

pratiquées au cours du suivi chez seulement 8 des 44 patients ont révélé une élimination durable

du GL-3 dans l’endothélium capillaire du rein chez les 8 patients et du cœur chez 6 patients. Les

concentrations plasmatiques moyennes de GL-3 étaient redescendues à des valeurs normales (<

7,03 µg/mL) et sont restées normales après au plus 60 mois de traitement.

Les effets indésirables les plus fréquents observés au cours de l’étude complémentaire ouverte

chez les patients traités par Fabrazyme

durant au plus 60 mois restaient liés à la perfusion. Le

nombre de patients victimes de ce type de réactions a toutefois diminué au fil du temps. Les

effets indésirables graves considérés comme liés à Fabrazyme

étaient aussi liés principalement

à la perfusion (voir la rubrique

EFFETS INDÉSIRABLES

Des améliorations ont également été constatées à l’égard d’autres paramètres d’efficacité. Ainsi,

un soulagement de la douleur étayé par le questionnaire abrégé de McGill a été observé au cours

des 5 premiers mois de l’étude comparative avec placebo et menée à double insu (AGAL-1-002-

98), tant dans le groupe placebo que dans le groupe Fabrazyme

. Ce soulagement a persisté tout

au long du traitement d’au plus 60 mois dans l’étude complémentaire ouverte (AGAL-005-99).

Des améliorations ont également été signalées sur le plan de la qualité de vie (questionnaire

SF-36). La fonction rénale, mesurée d’après la filtration glomérulaire et les concentrations de

créatinine

sérique,

demeurée

stable

normale

chez

majorité

patients

jusqu’à

concurrence de 60 mois. Cela dit, l’effet du traitement par Fabrazyme

sur la fonction rénale a

été limité chez certains patients atteints de néphropathie au stade avancé. Les concentrations

plasmatiques moyennes de GL-3 sont revenues à la normale en moins de 3 mois par suite de

l’instauration du traitement et y sont demeurées pendant au plus 60 mois.

L’innocuité et l’efficacité de Fabrazyme

ont par ailleurs fait l’objet d’une étude ouverte

(AGAL-007-99) auprès de 13 Japonais, à qui on a administré Fabrazyme

à raison de 1 mg/kg

toutes les 2 semaines pendant 20 semaines. Les résultats de cette étude ouverte s’apparentent à

ceux de l’étude à double insu contrôlée par placebo (AGAL-1-002-98).

L’innocuité et l’efficacité clinique de Fabrazyme

ont également été évaluées dans le cadre de

l’étude comparative avec placebo (AGAL-008-00) menée à double insu après répartition

Monographie de Fabrazyme

®

(agalsidase bêta)

Page 31 de 40

aléatoire (dans une proportion de 2 pour 1) chez 82 patients atteints de la maladie de Fabry

(72 hommes et 10 femmes). Ces patients ont reçu 1,0 mg/kg de Fabrazyme

ou un placebo toutes

les 2 semaines pendant tout au plus 35 mois. Le paramètre d’efficacité principal était le temps

écoulé avant une évolution cliniquement significative des manifestations rénales, cardiaques et

vasculaires cérébrales combinées et/ou la mort, et a été évalué d’après un test logarithmique par

rangs comparant les groupes Fabrazyme

et placebo. Parmi les 82 patients admis à l’étude, 13

(42 %) dans le groupe placebo et 14 (27 %) dans le groupe Fabrazyme

ont satisfait au

paramètre clinique prédéfini (évolution des symptômes cliniques).

Une forte tendance en faveur de Fabrazyme

a été observée au sein de la population en intention

de traiter, comme en faisait foi la réduction de 43 % (rapport des risques instantanés

[RRI] = 0,57, intervalle de confiance [IC] = 0,27 – 1,22;

p

= 0,1449) du paramètre d’évaluation

principal (évolution des manifestations rénales, cardiaques ou vasculaires cérébrales de la

maladie, ou encore mort). Cette tendance favorable et constante a été notée pour l’ensemble des

composantes rénales, cardiaques et vasculaires cérébrales du paramètre d’évaluation principal.

Une réduction de 46 % du risque a par ailleurs été constatée au sein de la population traitée selon

le protocole (RRI = 0,54; IC à 95 % = 0,25 – 1,19,

p

= 0,1229).

Pour corriger le déséquilibre enregistré au départ au chapitre de la protéinurie entre les groupes

Fabrazyme

et placebo, une analyse fondée sur le modèle de régression des hasards

proportionnels de Cox utilisant le groupe de traitement et la protéinurie initiale comme

covariables a été effectuée. Cette analyse a révélé une réduction de 53 % du risque au sein de la

population en intention de traiter (risque relatif [RR] = 0,47; IC à 95 % = 0,21 – 1,03,

p

= 0,0577). Pour ce qui est de la population traitée selon le protocole (n = 74), l’administration

de Fabrazyme

s’est traduite par une réduction de 61 % du risque (RR = 0,39; IC à

95 % = 0,16 – 0,93,

p

= 0,0341) (consulter la Figure 5).

Monographie de Fabrazyme

®

(agalsidase bêta)

Page 32 de 40

Figure 5

Probabilité calculée de survenue du paramètre principal corrigée en fonction de la

protéinurie : population traitée selon le protocole

Probability of an Event

Time in Study (Months)

Placebo = 12 Events (N=27)

Fabrazyme = 13 Events (N=47)

Risk Reduction = 61%

(p = 0.0341)

Probability of an Event

Probabilité d’une manifestation

Time in Study (Months)

Durée de l’étude (en mois)

Risk Reduction = 61%

(p = 0.0341)

Réduction du risque = 61 %

p

= 0,0341)

Placebo = 12 Events (N=27)

Placebo = 12 manifestations (N = 27)

Fabrazyme

= 13 Events (N=47)

Fabrazyme

= 13 manifestations (N = 47)

Dans le premier quartile (25 %), le temps écoulé avant la première manifestation clinique s’est

établi à 18,59 mois dans le groupe Fabrazyme

et à 14,74 mois dans le groupe placebo.

Les résultats de cette étude contrôlée par placebo (AGAL-008-00) et menée à double insu

démontrent que l’administration de Fabrazyme

à raison de 1 mg/kg ralentit l’évolution clinique

de la maladie de Fabry dont témoignent les manifestations rénales, cardiaques et vasculaires

cérébrales. Si les bienfaits du traitement ont été attestés chez des patients atteints à des degrés

divers, ils ont été les plus marqués chez les patients dont les troubles rénaux étaient moins

importants au départ.

Monographie de Fabrazyme

®

(agalsidase bêta)

Page 33 de 40

La protéinurie est un facteur de risque indépendant d’évolution de la maladie de Fabry sur les

plans rénal, cardiovasculaire et vasculaire cérébral.

L’innocuité et l’efficacité de Fabrazyme

ont été évaluées au cours d’une étude ouverte,

multicentrique, internationale et non comparative (AGAL-016-01), portant sur l’innocuité et les

caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de l’administration de 1 mg/kg de

Fabrazyme

toutes les 2 semaines pendant au plus 48 semaines, chez 16 enfants (14 garçons et

2 filles) âgés de 8 à 16 ans lors du traitement initial. Avant le traitement, les 14 garçons

présentaient une élévation des taux plasmatiques de GL-3 (c’est-à-dire des taux supérieurs à

7,03 µg/mL), tandis que ces taux étaient normaux chez les 2 patientes. Avant le traitement, les

biopsies cutanées de 12 des 14 patients, mais d’aucune patiente, présentaient des inclusions de

GL-3 dans l’endothélium capillaire. Après 24 et 48 semaines sous traitement, les concentrations

plasmatiques de GL-3 étaient redevenues normales chez les 14 garçons. Après 24 semaines sous

traitement, les 12 garçons qui présentaient des inclusions de GL-3 dans l’endothélium capillaire

avant le traitement ont obtenu un score d’inclusion de 0. Les taux de GL-3 plasmatique des

2 patientes sont restés normaux jusqu’à la 48

semaine de l’étude. Cette étude n’a révélé rien

d’inquiétant quant à l’innocuité chez l’enfant, et le profil d’innocuité et d’efficacité général du

traitement avec Fabrazyme

chez l’enfant s’est avéré correspondre aux observations faites chez

l’adulte.

L’innocuité de Fabrazyme

a été évaluée lors d’une étude ouverte de réintroduction (AGAL-

019-01) chez des patients ayant obtenu un résultat positif au test cutané de Fabrazyme

ou au test

de dépistage des anticorps IgE spécifiques de Fabrazyme

. Dans cette étude, 6 patients adultes

de sexe masculin ayant rencontré des réactions liées aux perfusions multiples ou récurrentes

pendant les précédents essais cliniques avec Fabrazyme

, ont bénéficié d’une réintroduction de

Fabrazyme

par l’administration de perfusions par paliers, pendant au plus 52 semaines de

traitement (voir la rubrique

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunogénicité et

réintroduction

). Les deux administrations initiales de réintroduction de Fabrazyme

étaient

dosées à 0,5 mg/kg par semaine pour une vitesse de 0,01 mg/min pendant les 30 premières

minutes (1/25

de la vitesse de perfusion maximale recommandée). La vitesse de perfusion a

ensuite été doublée toutes les 30 minutes, suivant la tolérance du patient, pendant toute la durée

de la perfusion, jusqu’à atteindre une vitesse maximale de 0,25 mg/min. Si la perfusion était bien

tolérée par le patient, la dose était augmentée à 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines (dose

habituellement recommandée), et la vitesse de perfusion était augmentée par lent titrage à la

hausse (voir la rubrique

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Quatre des six patients traités lors de cette étude ouverte de réintroduction (AGAL-019-01) ont

reçu le traitement à l’étude pendant au moins 26 semaines, et deux patients ont cessé

prématurément de prendre le traitement, en raison de réactions récurrentes aux perfusions (voir la

rubrique

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunogénicité et réintroduction

Suite à un retrait volontaire de l’étude, l’un de ces patients a été mis sous traitement avec une

Monographie de Fabrazyme

®

(agalsidase bêta)

Page 34 de 40

forme de Fabrazyme

disponible à la vente.

Les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive ou de cardiopathie ischémique sévères

qui nécessitent l’administration de bêta-bloquants n’ont pas participé à l’essai.

Douze femmes au total ont pris part aux études cliniques, dont 10 ont reçu Fabrazyme

(2 durant

l’étude à double insu contrôlée par placebo [AGAL-1-002-98] et l’étude complémentaire ouverte

[AGAL-005-99], et 8 durant l’étude à double insu contrôlée par placebo [AGAL-008-00]). Deux

fillettes de 11 ans atteintes de la maladie de Fabry ont également été évaluées lors d’une étude

ouverte chez l’enfant (AGAL-016-01) (voir la rubrique

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Enfants

). Au cours de l’étude comparative avec placebo menée à double insu

après répartition aléatoire (AGAL-008-00), les hommes et les femmes semblaient présenter un

risque similaire de manifestations en vertu du paramètre principal, si on se fie à leur protéinurie

initiale. Malgré des données limitées quant à l’innocuité et à l’efficacité de Fabrazyme

chez les

patientes de ces études cliniques, rien n’indique que la réponse clinique à Fabrazyme

diffère

entre les hommes et les femmes (voir les rubriques

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Réactions à la perfusion

EFFETS INDÉSIRABLES, Effets du médicament observés au

cours des essais cliniques

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Une série d’études ont été menées pour évaluer les effets de Fabrazyme

sur les concentrations

plasmatiques et tissulaires de GL-3 après inactivation de l’

-galactosidase A chez des souris

129/Sv. Une étude d’innocuité portant sur les effets d’une dose unique et de doses multiples a

par ailleurs été menée chez des beagles.

Les études réalisées après inactivation de l’

-galactosidase A chez des souris 129/Sv ont montré

que l’administration intraveineuse de Fabrazyme

aux concentrations qui devront être utilisées

en clinique (1,0 mg/kg) a permis de réduire le taux de GL-3. Une réduction significative du taux

de GL-3 a en effet été observée à toutes les doses évaluées, suivant la durée du traitement et la

dose administrée. Les réductions étaient plus marquées dans le foie, le cœur et la rate. Des doses

cumulatives de Fabrazyme

allant de 0,5 à 0,6 mg/kg ont éliminé complètement le GL-3 du foie

après 1 ou 2 jours, alors que des doses cumulatives de 5 et 6 mg/kg ont été nécessaires pour

obtenir un même résultat au niveau du cœur et de la rate. Aucun effet indésirable n’a été décelé

plan

pharmacodynamique.

études

corroborent

l’hypothèse

selon

laquelle

l’administration intraveineuse de Fabrazyme

a un effet sur l’accumulation et la déplétion de

GL-3 dans les tissus, et confirment les caractères biochimiques en faveur de l’emploi de

Fabrazyme

à titre de traitement substitutif. Ces études montrent aussi que la dose proposée en

clinique (1,0 mg/kg) se situe dans le bon ordre de grandeur pour entraîner une baisse des

concentrations de GL-3.

Monographie de Fabrazyme

®

(agalsidase bêta)

Page 35 de 40

Une étude a été menée pour évaluer les effets sur la fonction cardiaque de l’α-galactosidase A

humaine recombinante administrée sous forme de bolus intraveineux unique chez des beagles.

Les doses étudiées s’établissaient à 0, 3, 9 et 27 mg/kg. Les doses de 3 et de 9 mg/kg n’ont eu

aucun

effet

fonction

cardiaque

chiens.

Cinq

chiens

ayant

reçu

l’α-galactosidase A

humaine

recombinante

dose

27 mg/kg

toutefois

souffert

d’hypotension

passagère.

fréquence

cardiaque,

fréquence

respiratoire

pression

veineuse centrale n’ont pas été affectées de façon significative.

Les autres études pharmacologiques (non cliniques) portant sur l’emploi de Fabrazyme

n’ont

révélé rien d’inquiétant quant à l’innocuité du produit administré à la dose de 1,0 mg/kg par voie

intraveineuse.

TOXICOLOGIE

D’après les données précliniques tirées des études sur l’innocuité pharmacologique et la toxicité

d’une dose unique et de doses répétées, Fabrazyme

ne représenterait aucun danger particulier

pour l’être humain. Selon les études de reproduction menées chez le rat (à des doses pouvant

dépasser jusqu’à 30 fois la dose recommandée chez l’être humain), rien n’indique que

Fabrazyme

(agalsidase bêta) nuit à la fertilité ou cause quelque préjudice que ce soit au fœtus.

RÉFÉRENCES

Banikazemi M, et al. Agalsidase-Beta Therapy for Advanced Fabry Disease: A Randomized

Trial.

Annals of Internal Medicine

2007; 146(2): 77–86.

Beutler E, Kuhl W. Purification and Properties of Human α-galactosidases.

Journal of

Biological Chemistry

1972; 247: 7195-7200.

Bishop D, Sweeley C. Affinity Purification of α-galactosidase A from Human Spleen, Placenta,

and Plasma with Elimination of Pyrogen Contamination.

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Monographie de Fabrazyme

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(agalsidase bêta)

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Monographie de Fabrazyme

®

(agalsidase bêta)

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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Fabrazyme

®

Agalsidase bêta

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie de la

« monographie de produit » publiée par suite de l’homologation

de Fabrazyme

pour la vente au Canada, et s’adresse tout

particulièrement aux consommateurs. Le présent dépliant n’est

qu’un résumé et ne donne donc pas tous les renseignements

pertinents au sujet de Fabrazyme

. Pour toute question au sujet

de ce médicament, communiquez avec votre médecin ou votre

pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

Fabrazyme

sert à traiter les patients chez qui un diagnostic de

maladie de Fabry a été confirmé. Fabrazyme

abaisse les

concentrations de globotriaosylcéramide (GL-3), une substance

lipidique, et ralentit l’évolution de la maladie de Fabry dans les

reins, le cœur et le cerveau.

L’innocuité et l’efficacité de Fabrazyme

n’ont pas été étudiées

chez les enfants de moins de 8 ans.

Les effets de ce médicament :

La maladie de Fabry est un trouble génétique qui se caractérise

par une activité réduite ou nulle de l’α-galactosidase (une enzyme

qui dégrade les lipides complexes [gras]). Si vous souffrez de la

maladie de Fabry, le GL-3 n’est pas éliminé des cellules de votre

organisme et s’accumule dans les parois des vaisseaux sanguins

de vos organes. Fabrazyme

est une forme d’α-galactosidase

humaine produite au moyen de la technologie de l’ADN

recombinant. Fabrazyme

peut contribuer à traiter certains des

symptômes de la maladie de Fabry en se substituant à l’enzyme

déficiente.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce médicament :

Ne prenez pas Fabrazyme

si une réaction allergique à

l’agalsidase bêta ou à l’un ou l’autre des ingrédients entrant dans

sa composition a déjà mis votre vie en jeu.

L’ingrédient médicinal : Agalsidase bêta

Les ingrédients non médicinaux importants :

Mannitol, phosphate de sodium monobasique monohydraté,

phosphate de sodium dibasique heptahydraté

Pour obtenir une liste complète des ingrédients non médicinaux,

consulter la partie 1 de la monographie.

La présentation :

Fabrazyme

est offert sous forme de poudre sèche stérile pour

perfusion intraveineuse.

Chaque flacon de 20 mL de Fabrazyme

contient 35 mg

(capuchon mauve) ou 5 mg (capuchon gris) d’agalsidase.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes :

Comme c’est le cas avec toute substance protéique intraveineuse,

des réactions allergiques sévères ont été observées chez des

patients recevant des perfusions de Fabrazyme

. Les réactions

étaient notamment le gonflement du visage, de la bouche et de la

gorge, la respiration sifflante, l’hypotension, l’urticaire, la

difficulté à avaler, l’exanthème, l’essoufflement, les bouffées

vasomotrices, la gêne thoracique, les démangeaisons et la

congestion nasale. Les interventions réalisées étaient notamment

la réanimation cardio-respiratoire, l’oxygénation, l’administration

de fluides par un cathéter veineux (en intraveineuse),

l’hospitalisation et l’administration d’adrénaline, de bêta-

adrénergiques pour faciliter la respiration, et de stéroïdes. En

raison du risque de réactions allergiques sévères, des mesures de

soutien médical adéquates doivent pouvoir être rapidement mises

en place lorsqu’on administre Fabrazyme

On s’attend que la plupart des patients suivant un traitement

enzymatique substitutif développent des anticorps contre le

médicament utilisé. Si vous développez des anticorps contre

l’agalsidase bêta, vous risquez davantage d’éprouver des effets

secondaires de nature allergique (voir la rubrique

EFFETS

SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

). Ces

anticorps, dont le taux diminuera au fil du temps, ne nuiront

vraisemblablement pas à l’efficacité de Fabrazyme

Si vous faites une réaction allergique après l’administration de

Fabrazyme

, communiquez immédiatement avec votre médecin.

Celui-ci pourra tenter d’atténuer certains des effets secondaires

en diminuant la vitesse de perfusion et/ou en vous administrant

d’autres médicaments (antihistaminiques, ibuprofène,

paracétamol et/ou corticostéroïdes) pour aider à diminuer certains

de ces symptômes. Si aucun autre incident ne survient lors des

perfusions subséquentes, on pourra envisager d’augmenter

graduellement la vitesse de perfusion et de réduire la médication

qui vous est administrée au préalable.

Mises en garde et précautions importantes

Comme c’est le cas avec toute substance de ce type, des

réactions allergiques sévères, y compris potentiellement

mortelles, ont été observées chez des patients recevant

Fabrazyme.

Monographie de Fabrazyme

®

(agalsidase bêta)

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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

En cas de réaction allergique grave ou menaçant votre vie, votre

médecin pourrait interrompre sur-le-champ l’administration de

Fabrazyme

et instaurer un traitement approprié.

Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT d’utiliser

Fabrazyme

si :

vous avez déjà eu une réaction allergique grave ou

menaçant votre existence après avoir reçu Fabrazyme

vous êtes allergique à ce médicament ou à l’un des

composants du produit ou du contenant;

vous êtes enceinte, vous prévoyez le devenir ou vous

allaitez.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aucune étude officielle n’a été menée sur les interactions. Si

vous prenez d’autres médicaments, veuillez en informer votre

médecin, étant donné le risque que ceux-ci entravent le captage

de l’agalsidase bêta. Fabrazyme

ne doit pas être administré avec

certains médicaments, y compris la chloroquine, l’amiodarine, le

benoquin ou la gentamicine, en raison d’un risque théorique

d’interaction avec l’activité du Fabrazyme

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Posologie habituelle :

La posologie recommandée de Fabrazyme

s’établit à 1,0 mg/kg

de poids corporel, en perfusion intraveineuse, toutes les

2 semaines.

Surdose :

Aucun cas de surdosage de Fabrazyme

n’a été rapporté. Lors

des essais cliniques, les patients ont reçu des doses allant jusqu’à

3,0 mg/kg de poids corporel.

Dose oubliée :

Si vous manquez une perfusion de Fabrazyme

, veuillez

communiquer avec votre médecin. On ne doit pas doubler la dose

subséquente pour compenser une dose oubliée ou partiellement

administrée.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

Comme tous les médicaments, Fabrazyme

peut avoir des effets

secondaires. Les patients atteints de la maladie de Fabry à un

stade avancé peuvent souffrir de problèmes cardiaques,

susceptibles de leur faire courir un risque plus élevé de

complications graves en raison de réactions à la perfusion. Ces

patients doivent être surveillés étroitement pendant les perfusions

de Fabrazyme

Au cours d’essais cliniques, les effets secondaires suivants ont

été signalés relativement à Fabrazyme

par plus de 10 % des

patients sur un total de 134 patients traités pendant un minimum

d’une perfusion jusqu’à un maximum de 5 ans : frissons,

sensation de changement de température, écoulement nasal ou

allergies saisonnières, fièvre, maux de tête, tremblements,

nausées, douleur dans les extrémités, enflure des extrémités,

vomissements, hypertension artérielle (haute pression), douleur

musculaire et essoufflement. Ces effets secondaires étaient pour

la plupart d’intensité légère ou modérée.

Environ la moitié des patients traités par la dose de 1 mg/kg

ressentaient au début des effets secondaires liés au médicament le

jour de la perfusion. Après au plus 2 années de traitement, moins

de 37 % des patients avaient des réactions associées à la

perfusion, lesquelles se limitaient, la plupart du temps, à de la

fièvre et des frissons. Les autres symptômes incluaient des

réactions pseudo-allergiques s’accompagnant des manifestations

suivantes, qui étaient d’intensité légère à modérée :

essoufflement, sensation de serrement de la gorge, oppression

thoracique, difficultés à respirer, rougeurs du visage,

démangeaisons, écoulement nasal ou allergies saisonnières,

respiration rapide et/ou sifflante, enflure du visage, des lèvres et

de la gorge, symptômes cardiaques ou vasculaires (y compris

hypertension artérielle [haute pression], hypotension artérielle

[basse pression], accélération du rythme cardiaque et

palpitations), symptômes touchant l’estomac et les intestins

(incluant douleur abdominale, nausées et vomissements), douleur

liée à la perfusion (incluant douleur dans les extrémités et les

muscles) et maux de tête.

Depuis la commercialisation de Fabrazyme

, les effets

secondaires observés ont notamment été : la douleur articulaire,

la faiblesse, les rougeurs cutanées, la sudation excessive,

l’augmentation de la production de larmes, la diminution de

sensation dans la bouche, les palpitations, les sensations de

chaleur ou de froid, la fatigue (le manque d’énergie), la douleur

musculo-squelettique (muscles et os), le gonflement,

l’écoulement nasal et la diminution de l’oxygénation. Étant

donné que Fabrazyme

est administré dans une veine (en

intraveineuse), certains patients ont présenté des réactions au

point d’administration de Fabrazyme

. Un cas de réaction

cutanée causée par l’inflammation des petits vaisseaux sanguins

de la peau a été rapporté.

Un petit nombre de patients a présenté des réactions allergiques,

qui ont été considérées dans certains comme potentiellement

létales. Les signes et symptômes des réactions allergiques

possibles sont notamment le gonflement localisé rapide, souvent

de la bouche et de la gorge, l’urticaire, la difficulté à respirer et

l’hypotension.

Si vous présentez une telle réaction par suite de l’administration

de Fabrazyme

, communiquez immédiatement avec votre

médecin.

Un traitement préalable à l’aide d’antihistaminiques,

d’antipyrétiques et/ou de corticostéroïdes peut contribuer à

remédier aux réactions associées à la perfusion. Une réduction de

la vitesse de perfusion doit aussi être envisagée.

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. En cas d’effet

inattendu ressenti lors de la prise de Fabrazyme

®

, veuillez

communiquer avec votre médecin ou votre pharmacien.

Monographie de Fabrazyme

®

(agalsidase bêta)

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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Fabrazyme

doit être gardé au réfrigérateur (de 2 à 8 °C), hors de

la portée et de la vue des enfants. Ne pas l’utiliser passé la date

d’expiration indiquée sur le flacon.

Comme Fabrazyme

ne contient aucun agent de conservation, la

solution reconstituée doit être utilisée sans tarder.

Le registre de la maladie de Fabry, parrainé par la société

Genzyme, vise à mieux faire comprendre la variabilité et

l’évolution de la maladie de Fabry, et à faciliter le suivi et

l’évaluation de l’innocuité et de l’efficacité de Fabrazyme

. Vous

êtes donc invité à l’enrichir. Pour obtenir des renseignements à ce

sujet, visitez le site www.lsdregistry.net (en anglais) ou

composez le 1-800-745-4447. Si vous êtes intéressé à y

participer, communiquez avec votre médecin, car lui seul peut

vous y inscrire.

SIGNALEMENT DES EFFETS INDÉSIRABLES

SOUPÇONNÉS

Pour surveiller l’innocuité des médicaments, Santé Canada

recueille des renseignements sur les effets inattendus et graves

des médicaments par le biais du Programme Canada Vigilance.

Si vous croyez que vous avez une réaction inattendue ou grave

à ce médicament, vous pouvez en faire mention à Canada

Vigilance :

Par Internet : http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-

mps/medeff/vigilance-fra.php

par téléphone (numéro sans frais) : 1-866-234-2345

par télécopieur (numéro sans frais) :

1-866-678-6789

par courrier (étiquette préaffranchie) :

Programme

Canada Vigilance

Santé Canada

AL 0701C

Ottawa (Ontario) K1A 0K9

REMARQUE :

Pour toute information concernant la prise en

charge de l’effet secondaire, veuillez communiquer avec votre

praticien avant d’informer Canada Vigilance. Le Programme

Canada Vigilance ne formule aucun conseil médical.

REMARQUE : Avant de communiquer avec Santé Canada,

vous devriez consulter votre médecin ou votre pharmacien.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Vous pouvez obtenir ce document et la monographie complète du

produit, préparée pour les professionnels de santé, à l’adresse :

http://www.genzyme.ca

ou en communiquant avec le promoteur, Sanofi Genzyme, a

division of sanofi-aventis Canada Inc., au : 1-877-220-8918

Sanofi Genzyme, a division of sanofi-aventis Canada Inc. a

rédigé ce dépliant

Date de révision : 3 avril 2017

Fabrazyme

est une marque commerciale déposée de Genzyme

Corporation

Monographie de Fabrazyme

®

(agalsidase bêta)

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