AURO-LEVOFLOXACIN Comprimé

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Achète-le

Ingrédients actifs:
Lévofloxacine (Hémihydrate de lévofloxacine)
Disponible depuis:
AURO PHARMA INC
Code ATC:
J01MA12
DCI (Dénomination commune internationale):
LEVOFLOXACIN
Dosage:
750MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Lévofloxacine (Hémihydrate de lévofloxacine) 750MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
50
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
QUINOLONES
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0131663005; AHFS: 08:12.18
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02430614
Date de l'autorisation:
2014-09-02

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Table of Contents

Pristine PM - French

.......................................................................................................................................

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA

SANTÉ

...............................................................................................................................................

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

...................................................................

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR

...........................................

Page 1 sur 75

MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

AURO-LEVOFLOXACIN

Comprimés de lévofloxacine

250 mg, 500 mg et 750 mg de lévofloxacine sous forme de lévofloxacine hémihydratée

Agent antibactérien

Auro Pharma Inc.

Date de révision :

3700, avenue Steeles Ouest, Suite 402

Le 17 septembre 2019

Woodbridge, ON L4L 8K8

CANADA

Numéro de contrôle de la présentation : 231578

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ..............3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT .......................................................3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ......................................................................3

CONTRE-INDICATIONS ......................................................................................................5

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ................................................................................6

EFFETS INDÉSIRABLES .................................................................................................... 14

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................................... 18

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................. 20

SURDOSAGE ....................................................................................................................... 23

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................... 23

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ......................................................................................... 26

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ......................... 27

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ......................................................... 28

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ..................................................................... 28

ESSAIS CLINIQUES ............................................................................................................ 29

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ....................................................................................... 45

MICROBIOLOGIE ............................................................................................................... 51

TOXICOLOGIE .................................................................................................................... 57

RÉFÉRENCES ...................................................................................................................... 65

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT. .............................. 68

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Pr

AURO-LEVOFLOXACIN

Comprimés de lévofloxacine

250 mg, 500 mg et 750 mg de lévofloxacine sous forme de lévofloxacine hémihydratée

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie d’administration

Forme posologique et

concentration

Tous les ingrédients non médicamenteux

Orale

Comprimés à 250 mg,

500 mg et 750 mg

Croscarmellose sodique, cellulose

microcristalline, hypromellose et stéarate de

magnésium.

Ingrédients d'enrobage :

Blanc Opadry 13B58802 (750 mg) :

Contient : Hypromellose, dioxyde de titane,

macrogol et Polysorbate 80.

Orange Opadry 13B53926 (500 mg) :

Contient : Hypromellose, dioxyde de titane,

macrogol, Polysorbate 80, oxyde de fer jaune et

oxyde de fer rouge.

Rose Opadry 13B84503 (250 mg) :

Contient : Hypromellose, dioxyde de titane,

macrogol, Polysorbate 80 et oxyde de fer rouge.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

AURO-LEVOFLOXACIN (comprimés de lévofloxacine) est indiqué chez l’adulte dans le

traitement

des infections bactériennes suivantes, causées par des souches sensibles des micro-

organismes

cités.

Infections des voies respiratoires supérieures

Sinusite aiguë (légère à modérée) causée par Streptococcus pneumoniæ, Hæmophilus influenzæ ou

Moraxella (Branhamella) catarrhalis.

« Réserver l’emploi d’AURO-LEVOFLOXACIN aux cas pour lesquels il n’existe aucune autre

option thérapeutique et dont le tableau clinique correspond au diagnostic de sinusite

bactérienne aiguë.

1

»

Canadian clinical practice guidelines for acute and chronic rhinosinusitis. Desrosiers et al. Allergy, Asthma and Clinical

Immunology, 2011, 7:2Immunology, 2011, 7:2

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Infections des voies respiratoires inférieures

Exacerbations aiguës de bronchite chronique d’origine bactérienne (légères à modérées) causées

par Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniæ, Hæmophilus influenzæ, Hæmophilus

parainfluenzæ ou Moraxella (Branhamella) catarrhalis.

Pneumonie extrahospitalière (légère, modérée ou grave) causée par Staphylococcus aureus,

Streptococcus pneumoniæ (y compris les souches pénicillino-résistantes), Hæmophilus influenzæ,

Hæmophilus parainfluenzæ, Klebsiella pneumoniæ, Moraxella (Branhamella) catarrhalis,

Chlamydia pneumoniæ, Legionella pneumophila ou Mycoplasma pneumoniæ (voir

POSOLOGIE

ET ADMINISTRATION et Monographie de produit, Partie II : ESSAIS CLINIQUES).

Pneumonie nosocomiale causée par : Staphylococcus aureus méthicillino-sensible, Pseudomonas

æruginosa, Serratia marcescens, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniæ, Hæmophilus influenzæ

ou Streptococcus pneumoniæ. Un traitement adjuvant devrait être entrepris selon le tableau

clinique. Dans les cas où l’on a documenté ou l’on soupçonne la présence de Pseudomonas

æruginosa, il est recommandé d’administrer un traitement d’association comportant une bêta-

lactamine qui agit contre Pseudomonas.

AURO-LEVOFLOXACIN n’est pas indiqué pour le traitement de la bronchite aiguë.

AURO-LEVOFLOXACIN ne doit pas être prescrit aux patients présentant une exacerbation

bactérienne aiguë d’une MPOC simple/non compliquée (c.-à-d. aux patients atteints de maladie

pulmonaire obstructive chronique sans facteurs de risque sous-jacents).

2

Infections de la peau et des annexes cutanées

Infections non compliquées de la peau et des annexes cutanées (légères à modérées) causées par

Staphylococcus aureus ou Streptococcus pyogenes.

Infections compliquées de la peau et des annexes cutanées (légères à modérées), à l’exclusion

brûlures, causées par Enterococcus fæcalis, Staphylococcus aureus méthicillino-sensible,

Streptococcus pyogenes, Proteus mirabilis ou Streptococcus agalactiæ.

Infections urinaires

Infections compliquées des voies urinaires (légères à modérées) causées par Enterococcus

(Streptococcus) fæcalis, Enterobacter cloacæ, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniæ, Proteus

mirabilis ou Pseudomonas æruginosa (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et

Monographie de produit, Partie II : ESSAIS CLINIQUES).

Infections non compliquées des voies urinaires (légères à modérées) causées par Escherichia coli,

Klebsiella pneumoniæ ou Staphylococcus saprophyticus.

Canadian Thoracic Society recommendations for management of chronic obstructive pulmonary disease –

2008 update – highlights for primary care. O’Donnell et al. Can Respir J 2008; 15 (Suppl A): 1A-8A.

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Pyélonéphrite aiguë (légère à modérée) causée par Escherichia coli (voir

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION et Monographie de produit, Partie II : ESSAIS CLINIQUES).

Prostatite bactérienne chronique causée par Escherichia coli, Enterococcus fæcalis ou

Staphylococcus epidermidis.

Il faut procéder aux cultures et aux antibiogrammes appropriés avant de mettre en route le

traitement

afin d’isoler et identifier les germes en cause et de déterminer leur sensibilité à la

lévofloxacine. On

pourra amorcer le traitement par la lévofloxacine avant de connaître les

résultats de ces tests, quitte à

ajuster l’antibiothérapie quand on recevra les résultats.

Dans les cas de cystite bactérienne aiguë non compliquée, limiter l’utilisation d’AURO-

LEVOFLOXACIN aux circonstances où aucune autre option thérapeutique n’est disponible.

Une culture d’urine doit être obtenue avant le traitement pour s’assurer de la sensibilité de la

lévofloxacine.

Comme avec d’autres médicaments de cette classe, certaines souches de Pseudomonas æruginosa

peuvent acquérir une résistance assez rapidement durant un traitement par la

lévofloxacine. Des

cultures et des antibiogrammes périodiques au cours du traitement

renseigneront non seulement sur

l’effet thérapeutique de l’antibiotique mais aussi sur l’apparition possible d’une résistance

bactérienne.

Afin de réduire le développement de bactéries résistantes aux antibiotiques et de maintenir

l'efficacité de d’AURO-LEVOFLOXACIN et d'autres antibactériens, les comprimés AURO-

LEVOFLOXACIN devraient être utilisés uniquement pour traiter ou prévenir des infections dont

on a démontré ou on soupçonne fortement une origine bactérienne. Lorsque des cultures ou des

antibiogrammes ont été réalisés, leurs résultats devraient guider le choix ou l'adaptation du

traitement antibactérien. En l’absence de telles données, les données épidémiologiques locales et le

profil de sensibilité aux antibiotiques peuvent aider à sélectionner le bon traitement empirique.

Gériatrie (

65 ans) :

L’absorption du médicament ne semble pas être influencée par l’âge. Il n’y a pas lieu d’ajuster la

posologie en fonction de l’âge uniquement (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Populations particulières et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE,

Populations et états pathologiques particuliers).

Emploi en pédiatrie (< 18 ans) :

L’innocuité et l’efficacité du médicament chez les personnes de moins de 18 ans n’ont pas été

établies (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières).

CONTRE-INDICATIONS

AURO-LEVOFLOXACIN (comprimés de lévofloxacine) est contre-indiqué chez les personnes qui

ont des antécédents d’hypersensibilité

à la lévofloxacine, aux quinolones ou à l’un des constituants

du produit. Pour une liste complète,

voir la section FORMES POSOLOGIQUES,

COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT de la monographie de produit.

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La lévofloxacine est également contre-indiquée chez les personnes qui ont des antécédents de

tendinite ou de rupture de tendon associés à l’emploi d’un antibiotique de la famille des quinolones.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

La lévofloxacine a été associé chez certains patients à l’allongement de l’intervalle QT

l’électrocardiogramme (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Cardiovasculaire).

Des réactions d’hypersensibilité et/ou anaphylactiques graves ont été signalées chez

des sujets qui recevaient des quinolones, y compris la lévofloxacine (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Immunitaire)

Des crises convulsives peuvent être associées au traitement par des quinolones.

AURO-LEVOFLOXACIN doit être utilisée avec prudence en présence d’un trouble

du SNC, confirmé

ou soupçonné, prédisposant aux convulsions ou susceptible

d’abaisser le seuil

épileptogène (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Neurologique)

Les fluoroquinolones, y compris AURO-LEVOFLOXACIN, peuvent exacerber la

faiblesse

musculaire chez les personnes atteintes de myasthénie grave. Il faut éviter

d’administrer

AURO-LEVOFLOXACIN aux patients ayant des antécédents connus

de myasthénie grave (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Musculosquelettique)

Les fluoroquinolones, y compris AURO-LEVOFLOXACIN, ont été associées à des

effets indésirables invalidants et potentiellement persistants, qui, à ce jour,

comprennent, entre autres : tendinite, rupture tendineuse, neuropathie périphérique et

effets neuropsychiatriques.

Généralités

L’administration de lévofloxacine a augmenté l’incidence et la

gravité des ostéochondroses chez le

rat et le chien immatures. D’autres quinolones produisent

des érosions semblables au niveau des

articulations portantes et d’autres signes d’arthropathie

chez des animaux immatures de diverses

espèces. Par conséquent, la lévofloxacine ne doit pas être prescrite avant la puberté (voir

Monographie de produit, Partie II : TOXICOLOGIE).

Bien que la lévofloxacine soit soluble, il faut maintenir une hydratation suffisante chez les

sujets

traités par AURO-LEVOFLOXACIN pour prévenir la formation d’une urine trop concentrée. De

rares cas de cristallurie ont été notés chez des sujets recevant d’autres quinolones à fortes doses en

présence d’urine alcaline. Même si aucun cas de cristallurie n’a été signalé durant les

essais

cliniques sur la lévofloxacine, il faut conseiller aux patients de boire beaucoup de

liquides.

Durant un traitement de longue durée par la lévofloxacine ou tout autre antibiotique, il est

recommandé d’évaluer périodiquement les fonctions organiques, notamment les fonctions rénale,

hépatique et hématopoïétique (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

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L’administration d’AURO-LEVOFLOXACIN avec d’autres médicaments peut entrainer des

interactions médicament-médicament (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES,

Interactions médicament-médicament).

Maladies transmises sexuellement

La lévofloxacine n’est pas indiquée dans le traitement de la syphilis ni de la gonorrhée. La

lévofloxacine n’est pas efficace dans le traitement de la syphilis. Les antibiotiques administrés à

fortes doses pendant de courtes durées pour traiter la gonorrhée peuvent masquer ou retarder les

symptômes de la syphilis durant la phase d’incubation. Toutes les personnes qui ont contracté

gonorrhée devraient subir un examen sérologique de dépistage de la syphilis lors du diagnostic. Les

patients traités par des antibiotiques qui ont peu ou pas d’activité contre

Treponema pallidum

doivent subir un autre dépistage sérologique de la syphilis après trois mois.

Cardiovasculaire

Allongement de l’intervalle QT

Certaines quinolones, y compris la lévofloxacine, ont été associées à l’allongement de l’intervalle

QT à l’électrocardiogramme et à des cas peu fréquents d’arythmies cardiaques. Dans le cadre de la

pharmacovigilance, des cas très rares de torsades de pointes ont été signalés chez

des patients traités

par la lévofloxacine, généralement en présence de troubles médicaux

concurrents ou de

médicaments pris en concomitance. On peut réduire le risque d’arythmies cardiaques en évitant

d’utiliser d’autres médicaments concomitants qui allongent l’intervalle QT, y compris les

antibiotiques macrolides, les antipsychotiques, les antidépresseurs tricycliques, les

antiarythmiques

de classe IA (p. ex. quinidine, procaïnamide) ou de classe III (p. ex. amiodarone,

sotalol) et le

cisapride. Il convient par ailleurs d’éviter l’utilisation de la lévofloxacine en présence de facteurs de

risque de torsades de pointes, comme l’hypokaliémie, une bradycardie marquée, une

cardiomyopathie, et chez les patients présentant une ischémie myocardique ou un

allongement

congénital de l’intervalle QT (voir Monographie de Produit, Partie II : PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE,

Pharmacologie humaine, Études mesurant les effets sur l’intervalle QT et

l’intervalle QT corrigé

[QTc]).

Anévrisme aortique et dissection aortique

Les études épidémiologiques signalent un risque accru d’anévrisme et de dissection aortiques après

la prise de fluoroquinolones, surtout au sein de la population plus âgée.

Par conséquent, on ne devrait administrer les fluoroquinolones qu’après avoir soigneusement

évalué les bienfaits par rapport aux risques et après avoir envisagé d’autres options thérapeutiques

chez les patients présentant des antécédents familiaux positifs d’anévrisme, ou chez des patients

ayant reçu un diagnostic d’anévrisme aortique et/ou de dissection aortique préexistante, ou en

présent d’autres facteurs de risque d’anévrisme et de dissection aortiques (p. ex., syndrome de

Marfan, syndrome vasculaire d’Ehlers-Danlos, artérite de Takayasu, artérite giganto-cellulaire

(maladie de Horton), maladie de Behcet, hypertension, athérosclérose).

On doit aviser les patients de consulter sans tarder un médecin de l’urgence s’ils ressentent une

importante douleur soudaine au niveau de l’abdomen, de la poitrine ou du dos.

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Système endocrinien et métabolisme

Déséquilibre de la glycémie

Des troubles de la glycémie, y compris une hyperglycémie et une hypoglycémie symptomatiques,

ont été signalés avec l’emploi de fluoroquinolones, incluant la lévofloxacine, habituellement chez

des patients diabétiques recevant en concomitance un antidiabétique oral (p. ex. Le glyburide) ou de

l’insuline. Chez ces patients, une surveillance étroite de la glycémie est recommandée. DES CAS

GRAVES D’HYPOGLYCÉMIE ENTRAÎNANT UN COMA, ET PARFOIS LA MORT, ONT ÉTÉ

SIGNALÉS. Si une réaction hypoglycémique se produit, interrompre immédiatement

l’administration d’AURO-LEVOFLOXACIN et administrer un traitement approprié.

Des perturbations glycémiques, notamment une hyperglycémie et une hypoglycémie

symptomatiques, ont été rapportées lors de la prise de quinolones, y compris la lévofloxacine.

Chez

des patients traités par la lévofloxacine, certains de ces cas ont été graves. Les

perturbations

glycémiques se sont produites en général chez des sujets diabétiques qui prenaient

des quinolones en

même temps qu’un traitement par un agent hypoglycémiant oral (p. ex.

glyburide/glibenclamide)

et/ou par l’insuline. Une surveillance étroite de la glycémie est recommandée chez ces malades. En

cas de réaction hypoglycémique chez un sujet traité par la

lévofloxacine, retirer immédiatement la

lévofloxacine et instaurer le traitement approprié. Des cas graves d’hypoglycémie et

d’hyperglycémie sont également survenus chez des patients

n’ayant pas d’antécédents de diabète

(voir EFFETS INDÉSIRABLES et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, interactions

médicament-médicament, antidiabétiques).

Des cas de coma hypoglycémique ont été observés chez des patients atteints de diabète sous la

lévofloxacine. Des cas de décès ont été rapportés. Tous les cas de coma hypoglycémique étaient

associés à de multiples facteurs de confusion; une relation temporelle avec l’emploi de la

lévofloxacine a été établie (dans la plupart des cas, le début de l’altération du niveau de

conscience est survenu dans les 3 jours). La prudence est de mise lorsqu’on utilise AURO-

LEVOFLOXACIN

chez des patients atteints de diabète qui prennent en concomitance un agent

hypoglycémiant oral et/ou de l’insuline, en particulier chez les personnes âgées et les patients

atteints d’insuffisance rénale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal et

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament,

Antidiabétique).

Gastro-intestinal

Diarrhées associées à Clostridium difficile

Des diarrhées associées à Clostridium difficile (DACD) ont été signalées lors de l’utilisation de

nombreux antibactériens, y compris la lévofloxacine. Ces diarrhées peuvent varier d’une

diarrhée légère à une colite mortelle. Il est donc important d’envisager le diagnostic de DACD

chez les patients qui présentent une diarrhée ou des symptômes de colite, de colite

pseudomembraneuse, de mégacôlon toxique ou de perforation du côlon à la suite de

l’administration d’un agent antibactérien quel qu’il soit. Des cas de DACD ont été signalés

jusqu’à plus de deux mois après l’administration des antibactériens.

Les traitements par agents antibactériens peuvent altérer la flore physiologique du côlon et

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permettre la prolifération de Clostridium difficile. Ce germe produit des toxines A et B qui

contribuent au développement des diarrhées qui lui sont associées. Les DACD peuvent être à

l’origine d’une morbidité et d’une mortalité significatives. Elles peuvent être réfractaires au

traitement antimicrobien.

Si le diagnostic de DACD est suspecté ou confirmé, il faut instaurer des mesures thérapeutiques

appropriées. Dans les cas bénins, l’arrêt des agents antibactériens non dirigés contre Clostridium

difficile suffit habituellement. Pour les cas de gravité moyenne à sévère, il faut envisager l’apport

liquides et d’électrolytes, une supplémentation protéinique et l’administration d’un agent

antibactérien cliniquement efficace contre Clostridium difficile. Étant donné qu’une intervention

chirurgicale peut être nécessaire pour des cas sévères spécifiques, une évaluation chirurgicale

devrait être instituée selon l’état clinique (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Hépatique

On a rapporté de très rares cas d’hépatotoxicité sévère (incluant l’hépatite aiguë et des cas

mortels)

en période de postcommercialisation chez les patients traités par la lévofloxacine. On

n’a observé

aucun cas d’hépatotoxicité grave associée au médicament au cours des études

cliniques portant sur

plus de 7 000 patients. Les cas d’hépatotoxicité grave sont généralement survenus dans les 14 jours

suivant l’instauration du traitement, et dans les six jours pour la

plupart. La majorité d’entre eux

n’étaient pas associés à une hypersensibilité. La majorité des cas

d’hépatotoxicité mortelle sont

survenus chez des patients de 65 ans ou plus et la plupart d’entre

eux n’ont pas été associés à une

hypersensibilité. Si des signes et des symptômes d’hépatite

apparaissent chez un patient, le

traitement par la lévofloxacine doit être immédiatement

interrompu (voir EFFETS

INDÉSIRABLES, Effets indésirables du médicament déterminés à la

suite de la surveillance

après commercialisation).

Immunitaire

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité ou anaphylactiques graves et parfois mortelles ont été signalées

chez des sujets qui recevaient des quinolones, y compris la lévofloxacine. Ces réactions

surviennent

souvent après la première dose. Certaines réactions se sont accompagnées de

collapsus

cardiovasculaire, d’hypotension ou de choc, de convulsions, de perte de connaissance,

fourmillements, d’œdème de Quincke (œdème/enflure touchant la langue, le larynx, la gorge ou le

visage),

d’obstruction des voies aériennes (y compris bronchospasmes, essoufflement et détresse

respiratoire aiguë), de dyspnée, d’urticaire, de démangeaisons et d’autres réactions cutanées graves.

L’administration de lévofloxacine doit être suspendue dès les premiers signes d’éruption cutanée

de tout autre signe d’hypersensibilité. Une réaction d’hypersensibilité aiguë grave peut

nécessiter

l’administration d’adrénaline et d’autres mesures de réanimation (oxygène, solutés i.v.,

antihistaminiques, corticostéroïdes, amines pressives et rétablissement de la perméabilité des voies

aériennes, selon l’état clinique) (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Des réactions graves et parfois mortelles, certaines attribuables à une hypersensibilité et d’autres

cause incertaine, ont été signalées chez de rares sujets traités par des quinolones, dont la

lévofloxacine. Ces réactions peuvent être graves et se produisent habituellement après

l’administration de doses multiples. Elles peuvent se manifester par un ou plusieurs des

symptômes

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cliniques suivants : fièvre, éruption ou réactions cutanées sévères (p. ex. syndrome de Lyell,

syndrome de Stevens-Johnson), vascularite, arthralgie, myalgie, maladie sérique,

pneumonite

allergique, néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë, hépatite (y compris

hépatite aiguë), ictère,

nécrose ou insuffisance hépatique aiguë, anémie (dont hémolytique ou aplasique), thrombopénie

(incluant purpura thrombocytopénique thrombotique), leucopénie,

agranulocytose, pancytopénie et

autres anomalies hématologiques. Dès les premiers signes d’éruption cutanée ou tout autre signe

d’hypersensibilité, il faut cesser l’administration de la

lévofloxacine et assurer des soins de soutien

(voir EFFETS INDÉSIRABLES).

Musculosquelettique

Tendinite

On a signalé des ruptures tendineuses de l’épaule, de la main et des tendons d’Achille

nécessitant une réparation chirurgicale ou entraînant une incapacité prolongée chez des

patients qui recevaient des quinolones, y compris la lévofloxacine. En cas de douleur,

d’inflammation ou de rupture tendineuse, il faut mettre fin au traitement par AURO-

LEVOFLOXACIN et

demander au patient de se reposer et de ne pas faire d’effort jusqu’à ce que le

diagnostic de

tendinite ou de rupture d’un tendon ait été écarté de manière certaine. Le risque de

développer une tendinite ou une rupture de tendon liée à la prise d’une fluoroquinolone est encore

accru chez les

patients âgés (plus de 60 ans habituellement), chez les patients prenant des

corticostéroïdes et chez les patients ayant subi une greffe de rein, de cœur ou de poumon. Parmi

d’autres facteurs

pouvant accroître de manière indépendante le risque de rupture d’un tendon, en plus

de l’âge et de l’utilisation de corticostéroïdes, on compte l’activité physique intense, l’insuffisance

rénale et

des antécédents de troubles de tendons, telle la polyarthrite rhumatoïde. Des cas de tendinite

et de rupture tendineuse ont également été signalés chez des patients qui prenaient des

fluoroquinolones et qui ne présentaient pas les facteurs de risque mentionnés ci-dessus. La

rupture

d’un tendon peut se produire durant le traitement ou à l’issue de celui-ci; on a signalé des cas

plusieurs mois après la fin du traitement. En cas de douleur, de gonflement, d’inflammation

ou de

rupture d’un tendon, il faut mettre fin au traitement par AURO-LEVOFLOXACIN. Il faut conseiller

au patient de se reposer dès l’apparition du premier signe de tendinite ou de rupture tendineuse et

communiquer avec son fournisseur de soins de santé pour discuter du passage à un antimicrobien qui

ne soit pas une quinolone (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

La lévofloxacine ne devrait pas être utilisée chez des patients ayant des antécédents d’affection

de trouble tendineux en rapport avec un traitement antérieur par une quinolone (voir

CONTRE-

INDICATIONS).

Myasthénie grave

Les fluoroquinolones ont une activité de blocage neuromusculaire et peuvent exacerber la

faiblesse

musculaire chez les personnes atteintes de myasthénie grave. Les événements

indésirables graves

survenus après la commercialisation, y compris des décès et des cas

nécessitant une assistance

respiratoire, ont été associés à l’administration des fluoroquinolones

(dont la lévofloxacine) aux

personnes ayant une myasthénie grave. Il faut éviter d’administrer AURO-LEVOFLOXACIN aux

patients ayant des antécédents connus de myasthénie grave (voir EFFETS

INDÉSIRABLES,

Effets indésirables du médicament déterminés à la suite de la surveillance

après

commercialisation).

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Neurologique

Effets sur le SNC et effets psychiatriques

Des convulsions, des psychoses toxiques et une augmentation de la pression intracrânienne (y

compris un syndrome d’hypertension intracrânienne bénigne) ont été signalées chez des sujets

recevant des quinolones, y compris la lévofloxacine. Les quinolones, dont la lévofloxacine,

peuvent

aussi stimuler le système nerveux central, ce qui peut provoquer les réactions suivantes :

tremblements, instabilité psychomotrice, anxiété, sensation de tête légère, étourdissements,

confusion, hallucinations, paranoïa, dépression, cauchemars, insomnie et, rarement, pensées ou

gestes suicidaires. Ces réactions peuvent se manifester après la première dose. Si elles surviennent

chez des patients traités par la lévofloxacine, il faut retirer le médicament et prendre les mesures qui

s’imposent. La lévofloxacine, comme toutes les quinolones, doit être utilisée avec prudence en

présence d’un trouble du SNC, confirmé ou soupçonné, prédisposant aux crises

convulsives ou

susceptible d’abaisser le seuil épileptogène (p. ex. artériosclérose cérébrale grave,

épilepsie) ou

d’autres facteurs de risque pouvant avoir ces mêmes effets (p. ex. abus d’alcool,

certains

médicaments comme les AINS et la théophylline, dysfonction rénale). La lévofloxacine

doit être

prescrite avec circonspection dans les cas de trouble psychiatrique instable (voir

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES et EFFETS INDÉSIRABLES).

Neuropathie périphérique

De rares cas de polyneuropathie axonale sensitive ou sensitivomotrice atteignant les petits et/ou

grands axones et entraînant des paresthésies, des hypoesthésies, des dysesthésies ou de la

faiblesse

ont été rapportés chez des patients recevant des quinolones, y compris la lévofloxacine.

symptômes peuvent survenir peu après l’instauration du traitement et peuvent être irréversibles.

traitement par la lévofloxacine devrait être interrompu immédiatement si le patient éprouve

symptômes de neuropathie, y compris douleur, sensation de brûlure, fourmillement,

engourdissement et/ou faiblesse, ou d’autres altérations de la sensation, y compris la perception

toucher léger, de la douleur, de la température, de la position du corps et des vibrations, afin

prévenir le développement d’une affection irréversible.

Effets sur le système nerveux central

Effets indésirables psychiatriques

Les fluoroquinolones, y compris la lévofloxacine, ont été associées à une augmentation du risque

d’effets indésirables psychiatriques tels que : psychoses toxiques, hallucinations ou paranoïa,

dépression ou idées suicidaires; anxiété, agitation ou nervosité; confusion, délire, désorientation ou

perturbations de l’attention; insomnie ou cauchemars; troubles de la mémoire. Des cas de tentative

de suicide et de suicide réussi ont été signalés, notamment chez des patients ayant des antécédents

médicaux de dépression ou présentant un facteur de risque sous-jacent de dépression. Ces réactions

peuvent se manifester après la première dose. Si une réaction de ce type survient pendant la prise

d’AURO-LEVOFLOXACIN, interrompre le traitement et prendre les mesures appropriées.

Effets indésirables sur le système nerveux central

Les fluoroquinolones, y compris la lévofloxacine, ont été associées à une augmentation du risque

de crise épileptique (convulsions), d’hypertension intracrânienne (comprenant le syndrome

d’hypertension intracrânienne bénigne), de tremblements et de sensation de tête légère. Comme les

Page 12 sur 75

autres fluoroquinolones, AURO-LEVOFLOXACIN doit être employé avec prudence chez les

patients qui ont un trouble du système nerveux central (SNC) connu ou présumé (p. ex.

artériosclérose cérébrale grave, épilepsie), ou encore d’autres facteurs de risque (p. ex. certains

médicaments, dysfonctionnement rénal), susceptibles de les prédisposer à des crises épileptiques

ou d’abaisser le seuil épileptogène, Si une réaction de ce type survient pendant la prise d’AURO-

LEVOFLOXACIN, interrompre le traitement immédiatement et prendre les mesures appropriées.

Ophtalmologie

Troubles de la vision

Consultez un oculiste si un trouble de la vision survient pendant la prise d’AURO-

LEVOFLOXACIN.

Rénal

L’innocuité et l’efficacité de la lévofloxacine chez les insuffisants rénaux (clairance de la

créatinine

80 ml/min) n’ont pas été étudiées. La lévofloxacine étant excrétée essentiellement

par les reins, le

risque de réactions toxiques à ce médicament pourrait être plus élevé en présence

d’une dysfonction

rénale. Les effets potentiels de la lévofloxacine associés aux taux

sériques/tissulaires accrus qui sont

possibles chez les insuffisants rénaux, comme l’effet sur l’intervalle QTc, n’ont pas été étudiés. Il

faudra peut-être ajuster le schéma posologique pour éviter l’accumulation de lévofloxacine résultant

d’une réduction de la clairance du médicament. Il

convient de procéder à une surveillance clinique

étroite et aux examens de laboratoire appropriés avant et durant le traitement en raison de la

possibilité d’une élimination réduite de la

lévofloxacine. Chez les patients âgés qui sont plus

susceptibles d’avoir une fonction rénale

réduite, il faut sélectionner la dose avec prudence et il

pourrait être utile de surveiller la fonction

rénale. Chez les insuffisants rénaux, administrer la

lévofloxacine avec prudence (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie

recommandée et ajustements posologiques,

Dysfonction rénale et Monographie de Produit, Partie

II : PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Facteurs influençant la

pharmacocinétique,

Populations particulières, Insuffisance rénale).

Peau

Phototoxicité

Des réactions phototoxiques d’intensité moyenne à grave ont été observées chez des patients qui

s’étaient exposés directement au soleil ou à la lumière ultraviolette (UV) pendant qu’ils prenaient

des quinolones. Une exposition excessive au soleil ou à la lumière UV devrait être évitée. Toutefois

des effets phototoxiques ont été observés chez moins de 0,1 % des sujets au cours des essais

cliniques sur la lévofloxacine. La survenue de réactions phototoxiques (p. ex. éruption

cutanée)

impose l’arrêt du traitement.

Sensibilité/Résistance

Apparition de bactéries résistantes aux médicaments

La prescription d’AURO-LEVOFLOXACIN en l'absence d'une infection bactérienne fortement

soupçonnée ou confirmée se soldera vraisemblablement par une absence de bienfaits pour le patient

et accroîtra le risque d’installation d’une résistance bactérienne au médicament.

Page 13 sur 75

Populations particulières

L’innocuité et l’efficacité des comprimés de lévofloxacine, n’ont pas été établies chez les

enfants, les

adolescents (de moins de 18 ans), les femmes enceintes ou les femmes qui allaitent.

Femmes enceintes : Comme aucune étude suffisante et rigoureusement contrôlée n’a porté sur

l’utilisation de la lévofloxacine chez la femme enceinte, on ne prescrira ce médicament pendant la

grossesse que si les bienfaits escomptés justifient les risques possibles pour le fœtus (voir

Monographie de Produit, Partie II : TOXICOLOGIE).

Femmes qui allaitent : On n’a pas mesuré la concentration de lévofloxacine dans le lait humain.

Selon les données concernant l’ofloxacine, on peut présumer que la lévofloxacine passe dans le lait

maternel. Vu le risque d’effets indésirables graves chez le nourrisson, il faut soit arrêter

l’allaitement soit cesser l’administration de lévofloxacine, en tenant compte de l’importance

médicament pour la mère (voir Monographie de Produit, Partie II : TOXICOLOGIE).

Pédiatrie (< 18 ans) : La lévofloxacine n’est pas indiquée pour la prise en charge des patients de

moins de 18 ans. Les quinolones, dont la lévofloxacine, sont à l’origine d’arthropathies chez les

jeunes animaux de plusieurs espèces (voir Monographie de Produit, Partie II : TOXICOLOGIE).

Dans une étude prospective de

surveillance à long terme, l’incidence d’affections

musculosquelettiques définies dans le

protocole a été plus élevée chez les enfants traités par la

lévofloxacine pendant 10 jours environ

que chez ceux traités par des antibiotiques autres que des

fluoroquinolones pendant

approximativement 10 jours également (voir EFFETS

INDÉSIRABLES).

Gériatrie (

65 ans) : Les propriétés pharmacocinétiques de la lévofloxacine chez les personnes

âgées et les adultes plus jeunes ne sont pas significativement différentes lorsqu’on tient compte

la clairance de la créatinine. Toutefois, la lévofloxacine étant largement excrétée par les reins,

risque de réactions toxiques pourrait être plus élevé chez les patients présentant une fonction

rénale

réduite. Étant donné que les patients âgés sont plus susceptibles de présenter une fonction

rénale

réduite, il convient de sélectionner la dose avec prudence. Il pourrait aussi être utile de

surveiller la

fonction rénale.

Il est possible que les personnes âgées soient plus sensibles aux effets sur l’intervalle QT

associés

aux médicaments (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire).

Les personnes âgées courent un risque plus élevé d’avoir des troubles de tendons graves, dont

rupture de tendon, lors du traitement par des fluoroquinolones comme AURO-LEVOFLOXACIN.

risque est encore plus important chez les patients qui reçoivent un traitement concomitant par

des corticostéroïdes (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Musculosquelettique).

Des cas graves et parfois mortels d’hépatotoxicité ont été signalés après la commercialisation

chez

des patients traités par la lévofloxacine. La majorité des cas d’hépatotoxicité mortelle sont

survenus

chez des patients de 65 ans ou plus et la plupart d’entre eux n’ont pas été associés à une

hypersensibilité (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique).

Effets sur la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser des machines

Des effets indésirables neurologiques comme des étourdissements et une sensation de tête légère

Page 14 sur 75

peuvent survenir. Par conséquent, les patients doivent savoir comment ils réagissent à la

lévofloxacine avant de conduire un véhicule, d’utiliser des machines ou de participer à d’autres

activités nécessitant une vivacité mentale et de la coordination.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Au cours des essais cliniques nord-américains de phase III regroupant 7 537 sujets, l’incidence

d’événements indésirables survenus pendant le traitement par la lévofloxacine oral et injectable a

été

comparable à celle observée avec les agents de comparaison. La majorité des événements

indésirables ont été considérés légers à modérés; on a jugé qu’ils étaient graves chez 5,6 % des

sujets. Parmi les patients qui recevaient des doses multiples de lévofloxacine, 4,2 % ont

abandonné

le traitement à cause d’événements indésirables. L’incidence des effets indésirables

liés au

médicament a été de 6,7 %.

Dans les études cliniques, les effets indésirables médicamenteux le plus fréquemment signalés,

survenus chez > 3 % de la population étudiée, ont consisté en : nausées, céphalées, diarrhée,

insomnie, étourdissements et constipation.

Des effets indésirables graves et autrement importants sont discutés plus en détail dans d’autres

sections (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Effets indésirables déterminés au cours des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions très particulières, les taux d’effets

indésirables observés dans les essais peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique

et ne devraient pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques

portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un

médicament tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour déterminer les événements

indésirables liés aux médicaments et pour en estimer les taux.

Les données rapportées ci-dessous résultent de l’exposition à la lévofloxacine de 7 537 patients

répartis dans 29 études cliniques regroupées de phase III. La population étudiée avait un âge

moyen

de 49,6 ans (74,2 % des patients avaient moins de 65 ans), 50,1 % étaient des hommes, 71,0 %

étaient caucasiens, 18,8 % étaient noirs. Les patients étaient traités avec la lévofloxacine

pour une

large variété de maladies infectieuses (voir INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE). La

durée de traitement était habituellement de 3 à 14 jours, le nombre moyen de

jours de traitement

était de 9,6 et le nombre moyen de doses était de 10,2. Les patients recevaient de

la lévofloxacine à

la dose de 750 mg une fois par jour ou de 250 mg une fois par jour, ou encore à la dose de 500 mg

une ou deux fois par jour. L’incidence globale, le type et la répartition des effets indésirables ont été

similaires chez tous les patients traités par la lévofloxacine, que ce soit

aux doses quotidiennes de

750 mg, 250 mg ou 500 mg ou à la dose biquotidienne de 500 mg.

Le tableau 1.1 ci-dessous rapporte les effets indésirables (identifiés comme vraisemblablement

liés

au traitement) qui surviennent chez

1 % des patients traités par la lévofloxacine.

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Tableau 1.1 : Effets indésirables courants (

1 %) rapportés dans les essais cliniques avec la

lévofloxacine

Classe de systèmes-organes

Effet indésirable

% (N=7537)

Infections et infestations

moniliose

Affections psychiatriques

insomnie

Affections du système nerveux

maux de tête

étourdissements

Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales

dyspnée

Affections gastro-intestinales

nausée

diarrhée

constipation

douleur abdominale

vomissements

dyspepsie

Affections de la peau et du tissu

sous-cutané

éruption cutanée

prurit

Affections des organes de

reproduction et du sein

vaginite

Troubles généraux et anomalies au

site d’administration

œdème

réaction au point d’injection

douleur thoracique

N=7274

N=3758 (femmes)

Effets indésirables moins courants déterminés au cours des essais cliniques (< 1 %)

Le tableau 1.2 ci-dessous rapporte les effets indésirables moins fréquents, qui surviennent chez

0,1 % à < 1 % des patients traités par la lévofloxacine.

Tableau 1.2 : Effets indésirables moins courants (de 0,1 à 1 %) rapportés dans les essais

cliniques avec la lévofloxacine

Classe de systèmes-organes

Effet indésirable

Affections hématologiques et du

système lymphatiques

anémie, thrombopénie, granulocytopénie

Affections cardiaques

arrêt cardiaque, palpitations, tachycardie ventriculaire,

arythmie ventriculaire

Affections gastro-intestinales

gastrite, stomatite, pancréatite, œsophagite, gastro-entérite,

glossite, colite pseudomembraneuse/C. difficile

Affections hépatobiliaires

anomalies de la fonction hépatique, élévation du taux des

enzymes hépatiques, élévation du taux des phosphatases

alcalines

Affections du système

immunitaire

réaction allergique

Infections et infestations

candidose génitale

Troubles du métabolisme et de la

nutrition

hyperglycémie, hypoglycémie, hyperkaliémie

Page 16 sur 75

Classe de systèmes-organes

Effet indésirable

Affections musculosquelettiques

et du tissu conjonctif

tendinites, arthralgies, myalgies, douleurs osseuses

Affections du système nerveux

tremblements, convulsions, paresthésies, vertiges, hypertonie,

hyperkinésie, anomalies de la marche, somnolence

, syncopes

Affections psychiatriques

anxiété, agitation, confusion, dépression, hallucinations,

cauchemars

, troubles du sommeil

, anorexie, activité onirique

anormale

Affections du rein et des voies

urinaires

anomalies de la fonction rénale, insuffisance rénale aiguë

Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales

épistaxis

Affections de la peau et du tissu

sous-cutané

urticaire

Affections vasculaires

phlébite

N = 7274

Les effets indésirables rares (< 0,1 %) observés au cours des études de phase III comprennent la

dyspnée et l’éruption maculopapulaire.

Dans les essais cliniques où des doses multiples ont été administrées, des anomalies

ophtalmologiques, entre autres des cataractes et des opacités ponctuées multiples du cristallin,

été notées chez des patients traités par d’autres quinolones. Le lien entre les médicaments et

anomalies n’a pas été établi à l’heure actuelle.

La présence de cristaux et de cylindres urinaires a été signalée avec d’autres quinolones.

Observations hématologiques et biologiques anormales

Anomalies des paramètres de laboratoire observées chez > 2 % des patients recevant des doses

multiples de lévofloxacine : baisse de la glycémie (2,1 %).

On ne sait pas si cette anomalie a été causée par le médicament ou par la maladie sous-jacente.

Données chez l’enfant

Au sein d’un groupe de 1 534 patients pédiatriques (âgés de 6 mois à 16 ans) traités par la

lévofloxacine pour des infections respiratoires, les enfants âgés de 6 mois à 5 ans ont reçu 10 mg/kg

de lévofloxacine deux fois par jour pendant 10 jours environ et les enfants de plus de

5 ans ont reçu

10 mg/kg pendant 10 jours environ jusqu’à un maximum de 500 mg une fois par

jour. Le profil des

effets indésirables a été similaire à celui observé chez les adultes. Les vomissements et les diarrhées

ont été signalés plus fréquemment chez les enfants que chez les

adultes. Cependant, la fréquence des

vomissements et des diarrhées a été similaire dans le groupe

d’enfants traités par la lévofloxacine et

le groupe comparatif d’enfants traités par un antibiotique

autre qu’une fluoroquinolone.

Un sous-groupe comprenant 1 340 de ces enfants traités par la lévofloxacine pendant 10 jours

environ a été inclus dans une étude prospective de surveillance à long terme pour établir

l’incidence

de pathologies musculosquelettiques définies dans le protocole (arthralgies, arthrites,

tendinopathies,

anomalies de la marche) sur des périodes de 60 jours et d’un an suivant

l’administration de la

Page 17 sur 75

première dose de lévofloxacine.

Durant la période de 60 jours suivant la première dose, l’incidence des affections

musculosquelettiques définies dans le protocole a été plus élevée chez les enfants traités par la

lévofloxacine que dans le groupe-témoin d’enfants traités par un antibiotique autre qu’une

fluoroquinolone (2,1 % p/r à 0,9 % respectivement [p = 0,038]). Pour 22 des 28 enfants concernés

(soit 78 %), les troubles signalés ont été identifiés comme des arthralgies. La même observation a

été

faite sur la période d’un an qui a suivi, avec une incidence plus importante des affections

musculosquelettiques définies par le protocole chez les enfants traités par la lévofloxacine que

chez

ceux traités par un antibiotique comparateur autre qu’une fluoroquinolone (3,4 % p/r à 1,8 %

respectivement [p = 0,025]). La majorité des atteintes chez les enfants sous la lévofloxacine ont

été

légères et se sont résolues en moins de sept jours. Elles ont été modérées chez huit enfants et

légères

chez 35 (76 %).

Effets indésirables du médicament déterminés à la suite de la surveillance après

commercialisation

Les effets indésirables identifiés depuis l’homologation de la lévofloxacine sont

énumérés au tableau

1.3. Étant donné que ces effets indésirables ont été signalés

spontanément par une population de

patients d’une taille imprécise, il n’est pas toujours possible d’obtenir une estimation fiable de leur

fréquence ou d’établir un lien causal avec

l’exposition au médicament.

Tableau 1.3 : Déclarations d’effets indésirables médicamenteux après commercialisation

Classe de systèmes-organes

Effet indésirable

Affections hématologiques et

lymphatiques

pancytopénie, anémie aplasique, leucopénie, anémie hémolytique,

éosinophilie, thrombopénie incluant le purpura

thrombocytopénique thrombotique, agranulocytose

Affections cardiaques

cas isolés de torsades de pointes, allongement de l’intervalle QT à

l’électrocardiogramme, tachycardie

Affections oculaires

uvéite, perturbations de la vision (dont diplopie), diminution de

l’acuité visuelle, vision trouble, scotome

Affections de l’oreille et du

labyrinthe

hypoacousie, acouphènes

Troubles généraux et

anomalies au site

d’administration

défaillance multiviscérale, pyrexie, érythème

Affections hépatobiliaires

insuffisance hépatique (cas mortels inclus), hépatite, ictère, nécrose

hépatique

Affections du système

immunitaire

réactions d’hypersensibilité, parfois mortelles, incluant réactions

anaphylactiques/anaphylactoïdes, choc anaphylactique, œdème

angioneurotique, maladie sérique

Investigations

allongement du temps de prothrombine, augmentation du Rapport

International Normalisé (INR), augmentation des enzymes

musculaires (CPK)

Affections

musculosquelettiques et du

tissu conjonctif

rupture tendineuse, lésions musculaires (y compris rupture),

rhabdomyolyse, myosite, myalgie

Page 18 sur 75

Classe de systèmes-organes

Effet indésirable

Affections du système

nerveux

anosmie, agueusie, parosmie, dysgueusie, neuropathie périphérique

(peut être irréversible), cas isolés d’encéphalopathie, anomalies à

l’EEG, dysphonie, myasthénie grave aggravée, amnésie, syndrome

d’hypertension intracrânienne bénigne

Affections psychiatriques

psychose, paranoïa, cas isolés de tentative de suicide et d’idées

suicidaires

Affections du rein et des

voies urinaires

néphrite interstitielle, syndrome néphrotique, glomérulonéphrite

Affections respiratoires,

thoraciques et médiastinales

cas isolés de pneumonie allergique, pneumonie interstitielle,

œdème laryngé, apnée

Affections de la peau et du

tissu sous-cutané

éruptions bulleuses incluant le syndrome de Stevens-Johnson, la

nécrolyse épidermique toxique, l’érythème multiforme, les

réactions de photosensibilité/phototoxicité, la vascularite

leucocytoclasique

Affections vasculaires

vasodilatation, vascularite, coagulation intravasculaire disséminée

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

La lévofloxacine est peu métabolisée chez l’être humain et elle est éliminée principalement sous

forme inchangée dans l’urine. Le cytochrome P450 n’est pas impliqué dans le métabolisme de la

lévofloxacine et, par conséquent, ce dernier n’est pas affecté par la lévofloxacine. Il est peu

probable

que la lévofloxacine exerce un effet sur la pharmacocinétique des médicaments métabolisés par ces

isoenzymes. Une perturbation de la glycémie a été signalée chez certains

patients traités en

concomitance par la lévofloxacine et un agent antidiabétique. Une surveillance

étroite de la

glycémie est donc recommandée en cas de coadministration de ces agents et de la

lévofloxacine.

Comme avec toutes les autres quinolones, le fer et les antiacides réduisent

fortement la

biodisponibilité de la lévofloxacine.

Interactions médicament-médicament

Tableau 1.4 : Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Nom propre

Réf

Effet

Commentaire clinique

Antiacides,

sucralfate,

cations

métalliques,

multivitamines

Comprimés : comme la lévofloxacine est un agent

chélateur pour les cations multivalents, la prise de

comprimés de lévofloxacine avec des antiacides

contenant du calcium, du magnésium ou de

l’aluminium, ou avec du sucralfate, des cations

métalliques (p. ex. fer), des préparations

multivitaminiques contenant du zinc ou des

produits contenant l’un de ces composants, peut

entraver l’absorption de la lévofloxacine par le

tractus gastro-intestinal, donnant lieu à une baisse

des taux systémiques à des niveaux nettement

inférieurs au taux désiré.

Ces substances doivent être

prises au moins deux heures

avant ou deux heures après la

prise de comprimés de

lévofloxacine.

Antidiabétiques

Des perturbations glycémiques, notamment une

hyperglycémie et une hypoglycémie, ont été

On recommande donc de

surveiller attentivement la

Page 19 sur 75

Nom propre

Réf

Effet

Commentaire clinique

signalées chez des patients traités à la fois par la

lévofloxacine et un médicament antidiabétique.

Certains de ces cas ont été graves, incluant des cas

de coma hypoglycémique.

glycémie lorsque la

lévofloxacine et ces

médicaments sont

coadministrés.

Cyclosporine

On n’a décelé aucun effet significatif de la

lévofloxacine sur le pic plasmatique, l’ASC ou les

autres paramètres pharmacocinétiques de la

cyclosporine au cours d’une étude clinique portant

sur des volontaires en bonne santé. Toutefois, la

coadministration de cyclosporine et de certaines

autres quinolones a donné lieu à une hausse de la

concentration sérique de cyclosporine dans la

population de patients. La C

et la k

ont été

légèrement réduites et les valeurs de T

et de t

légèrement augmentées en présence de

cyclosporine, comparativement aux valeurs

obtenues en l’absence de médicament concomitant,

selon d’autres études. Les différences ne sont

toutefois pas cliniquement significatives.

L’administration concomitante

de lévofloxacine et de

cyclosporine ne nécessite

aucun ajustement posologique.

Digoxine

Lors d’une étude clinique chez des volontaires en

bonne santé, la lévofloxacine n’a pas eu d’effet

significatif sur la concentration plasmatique

maximale, l’ASC ou les autres paramètres

pharmacocinétiques de la digoxine. L’absorption et

le devenir de la lévofloxacine ont été semblables

en la présence et en l’absence de digoxine.

L’administration concomitante

de lévofloxacine et de

digoxine ne nécessite aucun

ajustement posologique. Les

concentrations de digoxine

doivent être surveillées de près

chez les patients recevant un

traitement concomitant par la

digoxine.

Anti-

inflammatoires

non stéroïdiens

(AINS)

Bien que cela n’ait pas été observé lors d’essais

cliniques sur la lévofloxacine, certaines quinolones

auraient une activité proconvulsivante qui se

trouverait exacerbée par la coadministration

d’AINS.

L’administration concomitante

d’un anti-inflammatoire non

stéroïdien et d’une quinolone, y

compris la lévofloxacine, peut

accroître le risque de

stimulation du SNC et de crises

convulsives (voir MISES EN

GARDE ET

PRÉCAUTIONS,

Neurologique et

Monographie

de Produit, Partie II a

PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE, Pharmacologie

animale).

Probénécide et

cimétidine

On n’a observé aucun effet significatif du

probénécide ou de la cimétidine sur la vitesse ou le

degré d’absorption de la lévofloxacine dans une

étude effectuée chez des volontaires sains.

Comparativement à la lévofloxacine seule,

l’association lévofloxacine-probénécide ou

lévofloxacine-cimétidine a augmenté l’ASC et la

demi-vie de la lévofloxacine de 27 à 38 % et de

30 % respectivement et a réduit le rapport

clairance/biodisponibilité (CL/F) ainsi que la

clairance rénale (Cl

) de 21 à 35 %.

Aucun ajustement posologique

n’est requis pour la

lévofloxacine quand elle est

administrée en concomitance

avec du probénécide ou de la

cimétidine, mais un ajustement

de la dose de lévofloxacine

peut être nécessaire en

fonction de la fonction rénale

du patient.

Théophylline

EC/T

Au cours d’une étude clinique regroupant 14

volontaires en bonne santé, on n’a décelé aucun

effet important de la lévofloxacine sur la

Il convient donc de surveiller

de près le taux de théophylline

et d’en modifier la dose, s’il y

Page 20 sur 75

Nom propre

Réf

Effet

Commentaire clinique

concentration plasmatique, l’ASC ou les autres

paramètres pharmacocinétiques de la théophylline.

Parallèlement, la théophylline n’a exercé aucun effet

apparent sur l’absorption et le devenir de la

lévofloxacine. Toutefois, l’administration

concomitante d’autres quinolones et de théophylline

a prolongé l’élimination et a augmenté le taux

sérique de théophylline augmentant ainsi le risque

de réactions indésirables liées à la théophylline.

a lieu, si ce médicament est

administré conjointement avec

la lévofloxacine. Des réactions

indésirables, y compris des

convulsions, peuvent survenir,

avec ou sans élévation du taux

sérique de théophylline (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS,

Neurologique).

Warfarine

Certaines quinolones, y compris la lévofloxacine,

peuvent potentialiser les effets de la warfarine

(anticoagulant oral) et de ses dérivés.

Le temps de prothrombine, le

rapport international normalisé

(INR) et les autres paramètres

de coagulation doivent être

contrôlés attentivement

lorsque ces produits sont

administrés en concomitance,

et tout particulièrement chez

les patients âgés.

Zidovudine

L’absorption et la pharmacocinétique de la

lévofloxacine chez des sujets infectés par le VIH

ont été semblables avec ou sans zidovudine.

L’effet de la lévofloxacine sur la

pharmacocinétique de la zidovudine n’a pas été

évalué.

L’administration concomitante

de lévofloxacine et de

zidovudine ne semble

nécessiter aucun ajustement

posologique.

Légende : C = Étude de cas; EC = Essai clinique; T = Théorique

Interactions médicament-aliment

On peut prendre AURO-LEVOFLOXACIN avec ou sans aliments.

Interactions médicament-herbe médicinale

Des interactions avec des produits à base d’herbe médicinale n’ont pas été déterminées.

Effets du médicament sur les essais de laboratoire

Certaines quinolones, dont la lévofloxacine, peuvent produire des faux-positifs aux tests

urinaires

de dépistage d’opiacés pratiqués à l’aide de trousses de dosage immunologique

disponibles dans le

commerce. Il peut s’avérer nécessaire de confirmer ces résultats par des méthodes plus spécifiques.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Le schéma posologique de AURO-LEVOFLOXACIN, en comprimés, pour les patients ayant

fonction rénale normale (Cl

> 80 ml/min) est décrit au tableau posologique suivant. Dans

le cas

des patients présentant une fonction rénale anormale (Cl

80 ml/min), se reporter à la

sous-section Dysfonction rénale.

Page 21 sur 75

Posologie recommandée et modification posologique

Fonction rénale normale

Infection*

Dose

Fréquence

Durée**

Exacerbation aiguë de bronchite

chronique d’origine bactérienne

500 mg

q24h

7 jours

750 mg

q24h

5 jours

Pneumonie extrahospitalière

500 mg

q24h

7-14 jours (10-14 jours pour

les infections graves)

750 mg**

q24h

5 jours

Sinusite

500 mg

q24h

10-14 jours

750 mg***

q24h

5 jours

Pneumonie nosocomiale

750 mg

q24h

7-14 jours

Infections de la peau et des annexes

cutanées non compliquées

500 mg

q24h

7-10 jours

Infections de la peau et des annexes

cutanées

750 mg

q24h

7-14 jours

Prostatite bactérienne chronique

500 mg

q24h

28 jours

Infections urinaires compliquées

250 mg

q24h

10 jours

750 mg

q24h

5 jours

Pyélonéphrite aiguë

250 mg

q24h

10 jours

750 mg

q24h

5 jours

Infections urinaires non

compliquées

250 mg

q24h

3 jours

CAUSÉE PAR LES MICRO-ORGANISMES DÉSIGNÉS (voir INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE).

L’efficacité de ce choix de schéma posologique a été documentée seulement en ce qui a trait aux infections causées par les

micro-organismes qui suivent : Streptococcus pneumoniæ pénicillino-sensible, Hæmophilus influenzæ, Hæmophilus

parainfluenzæ, Mycoplasma pneumoniæ, Chlamydia pneumoniæ et Legionella pneumophila.

Le schéma posologique de 750 mg/j pendant 5 jours a été démontré non inférieur au schéma de 500 mg/j pendant 10 jours.

On n’a pas fait de comparaison entre le schéma de 750 mg/j pendant 5 jours et celui de 500 mg/j pendant 11 à 14 jours.

L’efficacité de ce choix de schéma posologique a été documentée pour les infections causées par Escherichia coli, Klebsiella

pneumoniæ et Proteus mirabilis. L’efficacité de ce schéma posologique n’a pas été démontrée pour les infections causées par

Enterococcus fæcalis, Enterobacter cloacæ ou Pseudomonas æruginosa.

Dysfonction rénale

Comme les paramètres pharmacocinétiques de la lévofloxacine changent en présence d’une

dysfonction rénale, il est recommandé d’ajuster la posologie chez ces patients de la manière

indiquée ci-dessous (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal; MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations et états pathologiques

particuliers,

Insuffisance rénale et Monographie de Produit, Partie II : PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE, Facteurs influençant la

pharmacocinétique, Populations particulières,

Insuffisance rénale).

Les ajustements posologiques recommandés en présence d'une insuffisance rénale reposent sur les

données recueillies à partir d’une étude clinique sur l’innocuité et la pharmacocinétique chez

insuffisants rénaux traités avec une dose orale unique de 500 mg de lévofloxacine. On ne

dispose

d’aucune expérience clinique parmi cette population de patients pour la dose de 250 mg ou de

750 mg. La modélisation pharmacocinétique a été utilisée pour déterminer un schéma

posologique

recommandé qui fournirait des expositions au médicament qui soient équivalentes à

celles pour

lesquelles l’efficacité clinique a été démontrée. Les effets possibles de la

lévofloxacine en présence

Page 22 sur 75

de taux sériques/tissulaires accrus chez les insuffisants rénaux, comme

l’effet sur l’intervalle QTc,

n’ont pas été étudiés.

Fonction rénale

Dose initiale

Dose subséquente

Sinusite aiguë / exacerbation aiguë de bronchite chronique d’origine bactérienne / pneumonie

extrahospitalière / infections de la peau et des annexes cutanées non compliquées / prostatite bactérienne

chronique.

ClCr 50 à 80 ml/min

Aucun ajustement posologique requis

20 à 49 ml/min

500 mg

250 mg q24h

ClCr 10 à 19 ml/min

500 mg

250 mg q48h

Hémodialyse

500 mg

250 mg q48h

DPCA

500 mg

250 mg q48h

Infections urinaires compliquées / pyélonéphrite aiguë

20 mL/min

Aucun ajustement posologique requis

ClCr 10 à 19 ml/min

250 mg

250 mg q48h

Infections de la peau et des annexes cutanées compliquées / pneumonie nosocomiale / pneumonie

extrahospitalière / exacerbation aiguë de bronchite chronique d’origine bactérienne / sinusite aiguë /

infections urinaires compliquées / pyélonéphrite aiguë

ClCr 50 à 80 ml/min

Aucun ajustement posologique requis

ClCr 20 à 49 ml/min

750 mg

750 mg q48h

10 à 19 ml/min

750 mg

500 mg q48h

Hémodialyse

750 mg

500 mg q48h

DPCA

750 mg

500 mg q48h

Infections urinaires non compliquées Aucun ajustement posologique requis

= clairance de la créatinine

DPCA = dialyse péritonéale continue ambulatoire

Quand on connaît seulement le taux sérique de créatinine, on peut utiliser la formule suivante

pour calculer approximativement la clairance de la créatinine.

Hommes :

Clairance de la créatinine (ml/min) = poids (kg) x (140 - âge)

x 1,2

créatinine sérique (µmol/litre)

Femmes :

0,85 x la valeur calculée pour les hommes.

Le taux de créatinine sérique devrait représenter une fonction rénale stable.

Dose oubliée

Il ne faut pas prendre une dose supérieure à celle prescrite d’AURO-LEVOFLOXACIN, même

après

avoir oublié une dose.

Administration

AURO-LEVOFLOXACIN peut se prendre à jeun ou avec des aliments. Prendre les comprimés au

moins deux heures avant ou deux heures après la prise d’antiacides contenant du calcium, du

magnésium ou de l’aluminium, ou la prise de sucralfate, de cations métalliques comme le fer, de

préparations multivitaminiques contenant du zinc ou d’autres produits contenant l’un de ces

composants.

Page 23 sur 75

SURDOSAGE

En cas de surdosage aigu, l’administration de charbon activé pourrait aider à éliminer le

médicament non absorbé. Des mesures générales de soutien sont recommandées. Il faut garder le

patient en observation, comprenant une surveillance par ECG (voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacodynamie, Études mesurant les effets sur

l’intervalle

QT et l’intervalle QT corrigé [QTc]), et le maintenir bien hydraté. Un traitement

symptomatique

est indiqué. L’hémodialyse et la dialyse péritonéale n’éliminent pas efficacement la

lévofloxacine.

La lévofloxacine possède un faible potentiel de toxicité aiguë. Après avoir reçu une dose unique

élevée de la lévofloxacine, des souris, des rats, des chiens et des singes ont présenté les signes

cliniques suivants : ataxie, ptosis, diminution de l’activité locomotrice, dyspnée, prostration,

tremblements et convulsions. Chez des rongeurs, une mortalité significative s’est produite à des

posologies dépassant 1500 mg/kg par voie orale.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

La lévofloxacine est un antibactérien de synthèse à large spectre qui s’administre par voie orale

La lévofloxacine est l’isomère lévogyre du racémate ofloxacine, un antibactérien de la famille

quinolones. L’activité antibactérienne de l’ofloxacine réside principalement dans l’isomère

lévogyre. La lévofloxacine et d’autres quinolones agissent en inhibant la topoisomérase II

bactérienne (ADN-gyrase) et la topoisomérase IV bactériennes. Les topo-isomérases sont

essentielles à la régulation de la topologie de l’ADN et sont vitales pour la réplication, la

transcription, la réparation et la recombinaison de l’ADN.

La structure chimique et le mode d’action des fluoroquinolones, dont la lévofloxacine, sont

différents de ceux des autres classes d’antibiotiques telles que les bêtalactamines, les

aminoglycosides et les macrolides. Par conséquent, les micro-organismes résistant à ces classes

d’antibiotiques peuvent être sensibles aux fluoroquinolones. Par exemple, la production de

bêtalactamases et la modification des protéines liant la pénicilline n’ont aucune influence sur

l’activité de la lévofloxacine. Inversement, les micro-organismes résistant aux fluoroquinolones

peuvent être sensibles à d’autres classes d’antibiotiques.

Pharmacodynamie

Études mesurant les effets sur l’intervalle QT et l’intervalle QT corrigé (QTc)

Deux études ont été menées pour évaluer spécifiquement l’effet de la lévofloxacine sur l’intervalle

QT et l’intervalle QT corrigé (QTc) chez des volontaires adultes en bonne santé. Dans une étude

sur l’augmentation de la dose (n = 48), dans laquelle on a mesuré l’effet sur l’intervalle QTc

Pour traiter une surdose présumée, communiquez immédiatement sans tarder avec le centre

antipoison de votre région.

Page 24 sur 75

moyen, après des doses uniques de 500, 1000 et 1500 mg de lévofloxacine, entre l’intervalle QTc

de référence (calculé comme la moyenne des QTc mesurés 24, 20 et 16 heures et immédiatement

avant le traitement) et l’intervalle QTc moyen après administration de la dose (calculé d’après des

mesures prises toutes les demi-heures pendant deux heures et 4, 8, 12 et 24 heures après le

traitement), l’effet sur l’intervalle QTc moyen (Bazett) a été de - 1,84, 1,55 et 6,40 msec,

respectivement. Dans une étude qui comparait l’effet de trois antimicrobiens (n = 48), dans

laquelle on mesurait la différence entre l’intervalle QTc de référence (calculé comme la moyenne

des QTc mesurés 24, 20 et 16 heures et immédiatement avant le traitement) et l’intervalle QTc

moyen après administration de la dose (calculé d’après des mesures prises toutes les demi-heures

pendant quatre heures et 8, 12 et 24 heures après le traitement), l’effet sur l’intervalle QTc moyen

correspondait à une augmentation de 3,58 msec après la dose de 1000 mg de lévofloxacine.

L’augmentation moyenne du QTc par rapport au départ à la C

dans ces deux essais était de 7,82

msec et de 5,82 msec après une dose unique de 1000 mg. Dans ces essais, aucun effet sur les

intervalles QT par rapport au placebo n’était visible aux doses étudiées. La pertinence clinique des

résultats de ces études n’est pas connue (voir Monographie de Produit, Partie II :

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacologie humaine, Études mesurant les effets sur

l’intervalle QT et l’intervalle QT corrigé (QTc)).

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques moyens (± ÉT) de la lévofloxacine, en dose unique ou à

l’état

d’équilibre, après administration orale (PO) ou intraveineuse (IV) sont résumés au tableau

1.5.

Tableau 1.5 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± ÉT)

hommes en bonne santé 18-53 ans;

perfusion de 60 minutes pour les doses de 250 mg et de 500 mg, perfusion de 90 minutes pour la dose de 750 mg;

hommes en bonne santé 32-46 ans;

hommes en bonne santé 19-51 ans;

incluant 500 mg q48 h pour 8 sujets ayant une insuffisance rénale modérée (ClCr 20-50 ml/min) et une infection des voies respiratoires ou une infection cutanée;

hommes en bonne santé 22-75 ans;

femmes en bonne santé 18-80 ans;

jeunes hommes et femmes en bonne santé 18-36 ans;

hommes et femmes âgés en bonne santé 66-80 ans;

valeurs à doses normalisées (à 500 mg), estimées par modélisation pharmacocinétique des populations;

ASC0-

à moins d’indication contraire;

hommes et femmes 34-54 ans;

ASC0-24 h;

Biodisponibilité absolue; F = 0,99 ± 0,08 pour un comprimé de 500 mg et F = 0,99 ± 0,06 pour un comprimé de 750 mg;

ND = Non déterminé

Schéma posologique

N

C

max

(

g/ml)

T

max

(h)

ASC

j

(µgh/ml)

CL/F

(ml/min)

Vd/F

(L)

t

½

(h)

Cl

r

(ml/min)

Dose unique

2,8 ± 0,4

1,6 ± 1,0

27,2 ± 3,9

156 ± 20

7,3 ± 0,9

142 ± 21

mg PO

500 mg PO

a†

5,1 ± 0,8

1,3 ± 0,6

47,9 ± 6,8

178 ± 28

6,3 ± 0,6

103 ± 30

mg IV

6,2 ± 1,0

1,0 ± 0,1

48,3 ± 5,4

175 ± 20

90 ± 11

6,4 ± 0,7

112 ± 25

mg PO

7,1 ± 1,4

1,9 ± 0,7

82,2 ± 14,3

157 ± 28

90 ± 14

7,7 ± 1,3

118 ± 28

mg IV

7,99 ± 1,2

74,4 ± 8,0

170 ± 19

97,0 ± 14,8

7,5 ± 1,9

Dose multiple

5,7 ± 1,4

1,1 ± 0,4

47,5 ± 6,7

175 ± 25

102 ± 22

7,6 ± 1,6

116 ± 31

mg q24h PO

mg q24h IV

6,4 ± 0,8

54,6 ± 11,1

158 ± 29

91 ± 12

7,0 ± 0,8

99 ± 28

500 mg ou 250 mg q24 h IV, patients présentant des

8,7 ± 4,0

72,5 ± 51,2

154 ± 72

111 ± 58

infections bactériennes

mg q24h PO

8,6 ± 1,9

1,4 ± 0,5

90,7 ± 17,6

143 ± 29

100 ± 16

8,8 ± 1,5

116 ± 28

mg q24h IV

7,92 ± 0,91

72,5 ± 0,8

172 ± 2

111 ± 12

8,1 ± 2,1

500 mg PO dose unique, effets du sexe et de l’âge :

5,5 ± 1,1

1,2 ± 0,4

54,4 ± 18,9

166 ± 44

89 ± 13

7,5 ± 2,1

126 ± 38

sexe masculin

sexe féminin

7,0 ± 1,6

1,7 ± 0,5

67,7 ± 24,2

136 ± 44

62 ± 16

6,1 ± 0,8

106 ± 40

jeunes

5,5 ± 1,0

1,5 ± 0,6

47,5 ± 9,8

182 ± 35

83 ± 18

6,0 ± 0,9

140 ± 33

personnes âgées

7,0 ± 1,6

1,4 ± 0,5

74,7 ± 23,3

121 ± 33

67 ± 19

7,6 ± 2,0

91 ± 29

500 mg PO dose unique, insuffisants rénaux :

7,5 ± 1,8

1,5 ± 0,5

95,6 ± 11,8

88 ± 10

9,1 ± 0,9

57 ± 8

50-80 ml/min

20-49 ml/min

7,1 ± 3,1

2,1 ± 1,3

182,1 ± 62,6

51 ± 19

27 ± 10

26 ± 13

< 20 ml/min

8,2 ± 2,6

1,1 ± 1,0

263,5 ± 72,5

33 ± 8

35 ± 5

13 ± 3

hémodialyse

5,7 ± 1,0

2,8 ± 2,2

76 ± 42

DPCA

6,9 ± 2,3

1,4 ± 1,1

51 ± 24

750

mg IV dose unique et dose multiple, insuffisants

13,3 ± 3,6

128 ± 37

104 ± 25

62,7 ± 15,1

7,5 ± 1,5

rénaux :

Dose unique - Cl

50 à 80 ml/min

Dose multiple q24h - Cl

50 à 80 ml/min

14,3 ± 3,2

145 ± 36

103 ± 20

64,2 ± 16,9

7,8 ± 2,0

Page 25 sur 75

Absorption :

Orale

La lévofloxacine est absorbée rapidement et presque complètement après

administration orale. En

règle générale, les pics plasmatiques sont atteints une à deux heures

après l’ingestion. La

biodisponibilité absolue d’un comprimé de 500 mg et d’un comprimé de

750 mg est d’environ

99 % dans les deux cas, ce qui démontre une absorption complète par voie

orale. La

pharmacocinétique de la lévofloxacine est linéaire et prévisible après l’administration

orale de

doses uniques et de doses multiples. À la posologie de 500 mg ou de 750 mg une fois par jour,

l’état d’équilibre est obtenu dans les 48 heures. Après de multiples doses orales une fois

par jour,

le pic plasmatique a été d’environ 5,7

g/ml et le creux plasmatique de 0,5

g/ml

pour la dose de

500 mg et de 8,6

g/ml et 1,1

g/ml respectivement pour la dose de 750 mg.

L’ingestion de nourriture n’a pas influencé de façon cliniquement significative le degré

d’absorption de la lévofloxacine. La prise concomitante d’aliments prolonge légèrement le délai

d’obtention du pic plasmatique (d’environ une heure) et réduit légèrement sa concentration

d’approximativement 14 %. Par conséquent, la lévofloxacine peut s’administrer sans tenir

compte

des aliments.

Distribution :

Le volume de distribution moyen de la lévofloxacine varie généralement de 74 à 112 litres après

des doses uniques et des doses multiples de 500 mg ou de 750 mg, ce qui indique une

distribution largement répandue dans les tissus de l’organisme. La lévofloxacine atteint son pic

dans les tissus de la peau (11,7

g/g pour une dose de 750 mg) et dans le liquide des phlyctènes

(4,33

g/g pour une dose de 500 mg) environ trois à quatre heures après

l’administration. Le

rapport entre l’ASC d’un échantillon de tissu de la peau et l’ASC plasmatique est d’environ 2 et

le rapport entre l’ASC du liquide des phlyctènes et l’ASC plasmatique est d’environ 1 après

l’administration orale de doses multiples respectives de 750 mg et de 500 mg une fois par jour à

des sujets en bonne santé. La lévofloxacine pénètre

également dans le tissu pulmonaire. En

général, les concentrations pulmonaires étaient deux à

cinq fois plus élevées que les taux

plasmatiques, variant d’environ 2,4 à 11,3

g/g au cours des 24 heures suivant l’administration

d’une dose orale unique de 500 mg.

La lévofloxacine est liée aux protéines sériques dans une proportion de 24 à 38 % pour toutes les

espèces étudiées. La liaison de la lévofloxacine aux protéines sériques est indépendante de la

concentration du médicament.

Métabolisme :

La lévofloxacine est stéréochimiquement stable dans le plasma et l’urine et n’est pas

biotransformée en son énantiomère, la D-ofloxacine. La lévofloxacine est peu métabolisée chez

l’être humain et est éliminée principalement sous forme inchangée (87 %) dans l’urine dans un

délai de 48 heures.

Élimination :

La lévofloxacine s’élimine principalement dans l’urine sous forme inchangée chez l’être humain.

La demi-vie d’élimination plasmatique terminale moyenne de la lévofloxacine varie d’environ six

à huit heures après l’administration orale de doses uniques ou multiples.

Page 26 sur 75

Populations et états pathologiques particuliers

Pédiatrie : La pharmacocinétique de la lévofloxacine chez les patients pédiatriques n’a pas été

étudiée.

Gériatrie : La pharmacocinétique de la lévofloxacine ne varie pas de façon significative entre

jeunes sujets et les sujets âgés quand on tient compte des différences de clairance de la

créatinine.

L’absorption du médicament ne semble pas être influencée par l’âge. Il n’y a pas lieu

d’ajuster la

posologie en fonction de l’âge uniquement.

Sexe : Quand on tient compte des différences de clairance de la créatinine, la pharmacocinétique

de la lévofloxacine ne varie pas de façon significative entre les hommes et les femmes. Il n’est

nécessaire d’ajuster la posologie en fonction du sexe seulement.

Race : La clairance corporelle totale apparente et le volume de distribution apparent n’ont pas été

affectés par l’appartenance raciale lors d’une analyse de covariance effectuée sur des données

provenant de 72 sujets.

Insuffisance hépatique : Aucune étude pharmacocinétique chez les sujets présentant une

dysfonction hépatique n’a été effectuée. En raison du métabolisme limité de la

lévofloxacine, une

dysfonction hépatique ne devrait pas en modifier la pharmacocinétique.

Insuffisance rénale : Les paramètres pharmacocinétiques de la lévofloxacine suivant

l’administration de doses orales et intraveineuses chez des insuffisants rénaux (clairance de la

créatinine

80 ml/min) sont présentés au tableau 1.5. La clairance de la lévofloxacine est réduite

la demi-vie d’élimination plasmatique est prolongée dans cette population de patients. Il faudra

peut-être réduire la posologie chez ces sujets pour éviter l’accumulation de lévofloxacine.

Une réduction de la dose est recommandée selon le degré d’insuffisance rénale. Les

recommandations posologiques reposent sur la modélisation pharmacocinétique des données

recueillies dans le cadre d’une étude clinique sur l’innocuité et la pharmacocinétique chez des

insuffisants rénaux traités avec une dose orale unique de 500 mg de lévofloxacine (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie

recommandée et modification posologique, Dysfonction rénale).

Ni l’hémodialyse ni la dialyse péritonéale continue ambulatoire (DPCA) ne sont efficaces pour

évacuer la lévofloxacine de l’organisme, ce qui indique qu’il n’est pas nécessaire d’administrer

doses supplémentaires de lévofloxacine après une hémodialyse ou une DPCA.

Infection bactérienne : La pharmacocinétique de la lévofloxacine en présence d’une infection

bactérienne extrahospitalière est semblable à celle qui est observée en l’absence d’infection.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver à la température ambiante (entre 15 °C et 30 °C).

Page 27 sur 75

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes

Posologiques

Comprimés

Dose

250 mg

500 mg

750 mg

Description

Comprimés de couleur rose

terracotta, en forme de

capsule, biconvexes,

pelliculés, ils portent

l’inscription gravée ‘250’

d'un côté et ‘L’ de l'autre

Comprimés de couleur

pêche, en forme de capsule,

biconvexes, pelliculés, ils

portent l’inscription gravée

‘500’ d'un côté et ‘L’ de

l'autre.

Comprimés de couleur

blanche, en forme de capsule,

biconvexes, pelliculés, ils

portent l’inscription gravée

‘750’ d'un côté et ‘L’ de

l'autre.

Composition

Ingrédients non

médicinaux :

Croscarmellose sodique,

cellulose microcristalline,

hypromellose et stéarate de

magnésium.

Ingrédients d'enrobage :

Rose Opadry 13B84503

(250 mg) :

Contient : Hypromellose,

dioxyde de titane, macrogol,

Polysorbate 80 et oxyde de

fer rouge

Ingrédients non

médicinaux :

Croscarmellose sodique,

cellulose microcristalline,

hypromellose et stéarate de

magnésium.

Ingrédients d'enrobage :

Orange Opadry 13B53926

(500 mg) :

Contient : Hypromellose,

dioxyde de titane, macrogol,

Polysorbate 80, oxyde de fer

jaune et oxyde de fer rouge.

Ingrédients non

médicinaux :

Croscarmellose sodique,

cellulose microcristalline,

hypromellose et stéarate de

magnésium.

Ingrédients d'enrobage :

Blanc Opadry 13B58802

(750 mg) :

Contient : Hypromellose,

dioxyde de titane, macrogol

et Polysorbate 80.

Conditionnement

En flacons de PEHD de 50,

100 et 1000 comprimés

En flacons de PEHD de 50,

100 et 1000 comprimés

En flacons de PEHD de 50

et de 100 comprimés

Page 28 sur 75

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom commun :

Lévofloxacine hémihydratée

Nom chimique :

Acide (S)-9-fluoro-2,3-dihydro-3-méthyl-10-(4-méthyl-1-

pipérazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-

carboxylique semi-hydraté

Formule moléculaire :

. ½ H

Masse moléculaire :

370,38 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : La lévofloxacine est une poudre cristalline jaune pâle à brillant dont

le point de fusion est de 226 à 227°C. Ses valeurs de pK

a

sont de 5,33 pour la pK

et de 8,07 pour la

. La molécule existe sous forme d’ion dipolaire (zwitterion) aux conditions de pH existant dans

l’intestin grêle.

La lévofloxacine est considérée modérément soluble dans l'eau. Il est fortement soluble dans l'acide

acétique glacial et dans le chloroforme, modérément soluble dans le méthanol, très légèrement

soluble dans l'éthanol et pratiquement insoluble dans l'éther.

La lévofloxacine a la capacité de former des complexes stables avec plusieurs ions métalliques.

Ce potentiel chélateur in vitro se réalise dans l’ordre suivant : AI

>Cu

>Zn

>Mg

>Ca

Page 29 sur 75

ESSAIS CLINIQUES

Une étude à double insu, croisée avec permutation, à dose unique par voie orale et à répartition

aléatoire, comportant deux traitements, deux séquences et deux périodes, a été menée auprès de 26

volontaires adultes, masculins, sains et à jeun dans le but de comparer la biodisponibilité des

comprimés Auro-Levofloxacin à 750 mg (À l’étude) d’Aurobindo Pharma Limitée., Inde, fabriqués

pour Auro Pharma Inc. (Canada), à celle des comprimés Levaquin

(lévofloxacine) à 750 mg

(Référence) de Janssen Inc. (Canada).

Résumé des données de biodisponibilité comparée

Lévofloxacine

(1 x 750 mg)

À partir de données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (% CV)

Paramètre

À l’étude

*

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques

(%)

Intervalle de confiance

à 90 %

ASC

0-t

(h.ng/mL)

78,4

78,9 (14,3)

75,3

76,6 (17,3)

104,2

100,4-108,2

ASC

I

(h.ng/mL)

82,5

83,1 (14,7)

79,1

80,6 (17,8)

104,4

100,4-108,5

C

max

(ng/mL)

7,5 (22,5)

7,7 (20,3)

97,8

91,1-105,0

T

max

§

(hr)

(0,5-3,0)

(0,5-3,0)

T

½

$

(hr)

8,2 (17,5)

7,8 (12,1)

Comprimés

AURO

-LEVOFLOXACIN (lévofloxacine) à 750 mg, Auro Pharma Inc.

Comprimés LEVAQUIN

(lévofloxacine) à 750 mg, de Janssen Inc., Canada, achetés au Canada.

Représenté sous forme de médiane (étendue) seulement.

Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %).

Page 30 sur 75

Sinusite aiguë

Données démographiques et plans d’essai

Tableau 2.1 - Résumé des données démographiques de la population à l’étude pour les essais

cliniques sur la sinusite aiguë

N

o

de l’étude

Plan d’essai

Posologie, voie

d’administration et

durée

Sujets à

l’étude

a

(n = nombre)

a

Âge moyen

(fourchette)

Sexe

masculin/féminin

CAPSS-232

Prospectif,

multicentrique,

randomisé,

double insu

Lévofloxacine orale à

750 mg 1 q.d. x 5 jours

n = 389

41,7

(18 à 86)

152/237

Lévofloxacine orale à

500 mg q.d. x 10 jours

n = 391

42,2

(18 à 85)

173/218

M92-040

Randomisé,

ouvert, témoin

actif

Lévofloxacine orale à

500 mg q.d. x 10 à

14 jours

n= 306

39,2

(18 à 85)

115/191

Amoxicilline orale à

500 mg / clavulanate à

125 mg t.i.d. x 10 à 14

jours

n = 309

38,6

(18 à 84)

110/199

N93-006

Ouvert, non

comparatif

Lévofloxacine orale

à500 mg q.d. x 10 à

14 jours

n= 329

41,6

(18 à 89)

137/192

Sujets inclus et randomisés dans le groupe recevant le traitement

780 patients adultes externes atteints de sinusite maxillaire aiguë diagnostiquée cliniquement et confirmée

radiologiquement (sujets retenus au départ)

Résultats des études

Schéma thérapeutique de 5 jours

Tableau 2.2 - Résultats de l’étude CAPSS-232 sur la sinusite aiguë

La vérification de l’efficacité du traitement se faisait les jours 17 à 22 après la première dose du médicament

actif à l’étude (7 à 12 jours après l’administration de la dernière dose dans le groupe recevant 500 mg, et 12 à

jours après l’administration de la dernière dose dans le groupe recevant 750 mg) dans la population

microbiologiquement et cliniquement évaluable (sous-groupe de 462 patients chez lesquels les échantillons ont

été prélevés par ponction du sinus)

Le succès clinique a été défini comme résolution complète (guérison) ou partielle (amélioration) des signes et

symptômes de sinusite bactérienne aiguë présents avant le traitement, et ce au point où l’on jugeait que

l’antibiothérapie n’était plus nécessaire

IC bilatéral à 95 % (avec correction de continuité) de part et d’autre de la différence des taux de réponse

Population microbiologiquement évaluable

Critères de jugement

Lévofloxacine

n/N (%)

Témoin n/N (%)

Intervalle de

confiance à 95 %

c

Taux de succès clinique

81/90 (90,0)

(guérison : 45,6 %

amélioration :

44,4 %)

89/95 (93,7)

(guérison : 55,8 %

amélioration :

37,9 %)

(-4.8, 12.1)

Taux d’éradication

microbiologique

140/152 (92.1)

133/149 (89.3)

(-9.7, 4.1)

Page 31 sur 75

Tableau 2.3 - Taux de succès clinique

a

pour la population microbiologiquement évaluable

b

(CAPSS-232)

Agent pathogène

Lévofloxacine à 750 mg x 5 jours

n/N (%)

Témoin

n/N (%)

Streptococcus pneumoniæ

25/27 (92,6)

26/27 (96,3)

Hæmophilus influenzæ

19/21 (90,5)

25/27 (92,6)

Moraxella catarrhalis

10/11 (90,9)

13/13 (100,0)

Le taux d’éradication des trois agents pathogènes était égal au taux de succès clinique étant donné que le succès

microbiologique était assimilé au succès clinique

Sous-groupe de 462 patients chez lesquels les échantillons ont été prélevés par ponction du sinus

Schéma thérapeutique de 10 à 14 jours

Tableau 2.4 - Succès clinique

a

dans le cadre des études de base sur la sinusite aiguë – Sujets

cliniquement évaluables

guérison et amélioration

Tableau 2.5 - Éradication microbiologique dans le cadre des études de base sur la sinusite aiguë –

Sujets microbiologiquement évaluables

N

o

de l’étude

Lévofloxacine

n/N (%)

Témoin

n/N (%)

Intervalle de confiance à

95 %

M92-040

N93-006

127/138 (92,0)

Tableau 2.6 - Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population

microbiologiquement évaluée (N93-006)

Agent pathogène

Lévofloxacine

n/N (%)

Hæmophilus influenzæ

35/36 (97,2)

Streptococcus pneumoniæ

32/32 (100,0)

Staphylococcus aureus

31/33 (93,9)

Moraxella (Branhamella) catarrhalis

14/15 (93,3)

N

o

de l’étude

Lévofloxacine

n/N (%)

Témoin

n/N (%)

Intervalle de confiance à

95 %

M92-040

236/267 (88,4)

234/268 (87,3)

(-6,8 à 4,6)

N93-006

265/300 (88,3)

Page 32 sur 75

Pneumonie extrahospitalière

Données démographiques et plans d’essai

Tableau 2.7 - Résumé des données démographiques de la population à l’étude pour les essais

cliniques sur la pneumonie extrahospitalière

Sujets inclus et randomisés dans le groupe recevant le traitement

528 patients adultes, externes et hospitalisés, atteints de pneumonie extrahospitalière légère à grave, diagnostiquée

cliniquement et confirmée radiologiquement

Résultats des études

Schéma thérapeutique de 5 jours

Tableau 2.8 - Résultats de l’étude CAPSS-150 sur la pneumonie extrahospitalière

7 à 14 jours après la dernière dose du médicament actif à l’étude pour la population évaluable cliniquement

Les taux de succès comprennent la guérison et l’amélioration

IC bilatéraux à 95 % (avec correction de continuité) autour de la différence des taux de réponse

7 à 14 jours après la dernière dose du médicament actif à l’étude pour la population microbiologiquement

évaluable

Dans la population cliniquement évaluable (31 à 38 jours après l’inclusion dans l’étude), la

pneumonie

a été observée encore chez sept patients sur 151 dans le groupe recevant 750 mg de

lévofloxacine et

chez deux patients des 147 dans le groupe recevant 500 mg de lévofloxacine.

Étant donné le petit

nombre de patients ayant été suivis, la signification statistique des résultats

ne peut pas être déterminée.

N

o

de l’étude

Plan d’essai

Posologie, voie

d’administration et durée

Sujets à

l’étude

a

(n = nombre)

Âge moyen

(fourchette)

Sexe

masculin/féminin

CAPSS-150

Prospectif,

multicentrique,

randomisé,

double insu

Lévofloxacine orale ou IV

à 750 mg q.d. x 5 jours

n = 256

53,1

(18 à 86)

148/108

Lévofloxacine orale ou IV

à 500 mg q.d. x 10 jours

n = 272

55,3

(18 à 89)

162/110

K90-071

Ouvert,

randomisé avec

témoin actif

Lévofloxacine orale à 488 mg

ou IV à 500 mg die x 7 à

14 jours

n = 295

49,0

(18 à 87)

162/133

Céfuroxime axétil oral à

500 mg b.i.d. ou ceftriaxone

sodique IV à 1 ou 2 g die ou

fractionné en doses égales

b.i.d. x 7 à 14 jours

n = 295

50,3

(18 à 96)

163/132

M92-075

Ouvert et non

comparatif

Lévofloxacine orale ou IV

à 500 mg q.d. x 7 à 14

jours

n = 264

51,9

(18 à 93)

146/118

Critères de jugement

Lévofloxacine à 750 mg die x 5 jours

n/N (%)

Témoin

n/N (%)

Intervalle de

confiance à 95 %

c

Taux de succès clinique

183/198 (92,4)

175/192 (91,1)

(-7,0 à 4,4)

Taux d’éradication

microbiologique

96/103 (93,2)

85/92 (92,4)

(-8,6 à 7,0)

Page 33 sur 75

Tableau 2.9 - Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population

microbiologiquement évaluable (traitement de 5 jours)

Agent pathogène

Lévofloxacine à 750 mg

n/N (%)

S. pneumoniæ pénicillino-sensible

19/22 (86,4)

Haemophilus influenzae

12/13 (92,3)

Haemophilus parainfluenzae

12/12 (100,0)

Mycoplasma pneumoniae

32/34 (94,1)

Chlamydia pneumoniae

20/22 (90,9)

Legionella pneumophila

12/12 (100,0)

Schéma thérapeutique de 7 à 14 jours

Dans trois études cliniques nord-américaines, sur les 655 patients traités par la lévofloxacine

pour

une pneumonie extrahospitalière, 45 cas cliniquement et microbiologiquement évaluables

ont été

définis comme étant graves selon les critères de l’étude et ont répondu aux critères de

l’American

Thoracic Society identifiant la pneumonie extrahospitalière grave (American

Thoracic Society,

1993). Le taux de succès clinique (guérison et amélioration) chez ces 45 sujets

a été de 98 %. Les

données sur le traitement de la pneumonie grave due aux légionelles se limitent à un seul patient.

Les données sur le traitement de la pneumonie extrahospitalière causée par des S. pneumoniæ

pénicillino-résistants sont limitées à 12 patients évaluables tirés d’une base de données d’études

cliniques regroupées. Quatre de ces cas étaient considérés comme graves. Le succès clinique a

été

obtenu chez les 12 patients (voir MICROBIOLOGIE).

Les tableaux suivants présentent les résultats des deux essais de base sur la pneumonie

extrahospitalière (schéma thérapeutique de 7 à 14 jours).

Tableau 2.10 - Succès clinique

a

dans le cadre des études de base sur la pneumonie

extrahospitalière – Sujets cliniquement évaluables

guérison et amélioration

Tableau 2.11 -Éradication microbiologique dans le cadre des études de base sur la

pneumonie extrahospitalière – Sujets microbiologiquement évaluables

N

o

de l’étude

Lévofloxacine

n/N (%)

Témoin

n/N (%)

Intervalle de confiance à

95 %

K90-071

126/128 (98,4)

126/144 (87,5)

(-17,1 à -4,7)

M92-075

155/163 (95,1)

No de l’étude

Lévofloxacine

n/N (%)

Témoin

n/N (%)

Intervalle de confiance à

95 %

K90-071

218/226 (96,5)

208/230 (90,4)

(-10,7 à -1,3)

M92-075

222/234 (94,9)

Page 34 sur 75

Tableau 2.12 - Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population

microbiologiquement évaluable (K90-071)

Agent pathogène

Lévofloxacine

n/N (%)

Témoin

n/N (%)

Chlamydia pneumoniæ

46/47 (97,9)

49/53 (92,5)

Streptococcus pneumoniæ

39/39 (100,0)

39/40 (97,5)

Hæmophilus influenzæ

30/30 (100,0)

19/24 (79,2)

Mycoplasma pneumoniæ

19/19 (100,0)

22/22 (100,0)

Staphylococcus aureus

10/10 (100,0)

9/9 (100,0)

Hæmophilus parainfluenzæ

7/8 (87,5)

15/21 (71,4)

Moraxella (Branhamella) catarrhalis

7/7 (100,0)

6/7 (85,7)

Legionella pneumophila

5/5 (100,0)

3/4 (75,0)

Klebsiella pneumonia

3/3 (100,0)

8/8 (100,0)

Tableau 2.13 - Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population

microbiologiquement évaluable (M92-075)

Agent pathogène

Lévofloxacine

n/N (%)

Chlamydia pneumoniae

71/75 (94,7)

Streptococcus pneumoniae

43/44 (97,7)

Haemophilus influenzae

38/39 (97,4)

Staphylococcus aureus

10/12 (83,3)

Moraxella (Branhamella) catarrhalis

11/11 (100,0)

Mycoplasma pneumoniae

10/10 (100,0)

Haemophilus parainfluenzae

8/9 (88,9)

Klebsiella pneumonia

7/7 (100,0)

Legionella pneumophila

4/5 (80,0)

Exacerbation aiguë de bronchite chronique d’origine bactérienne

Données démographiques et plans d’essai

Tableau 2.14 - Résumé des données démographiques de la population à l’étude pour les

essais cliniques sur l’exacerbation aiguë de bronchite chronique d’origine bactérienne

N

o

de

l’étude

Plan d’essai

Posologie, voie

d’administration et durée

Sujets à

l’étude

a

(n = nombre)

Âge moyen

(fourchette)

Sexe

masculin/

féminin

CAPSS-197

Multicentrique,

randomisé, en

insu, de non-

infériorité

Lévofloxacine orale à

750 mg q.d. x 5 jours

n = 187

(18 à 91)

93/94

Amoxicilline orale à 875 mg

/ clavulanate à 125 mg b.i.d.

x 10 jours

n = 182

(20 à 85)

88/94

K90-070

Ouvert,

randomisé,

témoin actif

Lévofloxacine orale à

488 mg q.d. x 5 à 7 jours

n = 187

59,8

(21 à 89)

107/80

Cefaclor oral à 250 mg

t.i.d. x 7 à 10 jours

n = 186

61,2

(19 à 89)

108/78

Page 35 sur 75

N

o

de

l’étude

Plan d’essai

Posologie, voie

d’administration et durée

Sujets à

l’étude

a

(n = nombre)

Âge moyen

(fourchette)

Sexe

masculin/

féminin

Ouvert,

randomisé,

témoin

actif

Lévofloxacine orale à

500 mg q.d. x 5 à 7 jours

n = 248

51,7

(18 à 97)

124/124

M92-024

Céfuroxime axétil oral à

250 mg b.i.d. x 10 jours

n = 244

53,1

(18 à 87)

140/104

Sujets inclus et randomisés dans le groupe recevant le traitement

Sujets retenus au départ. Les sujets à l’étude ont tous présenté un VEMS

< 50 % de la valeur prévue ou un VEMS

se situant entre 50 et 65 %

de la valeur prévue, avec

exacerbations au cours des 12 mois précédant l’étude et/ou une comorbidité significative.

Environ la moitié

(48,2 %) des participants étaient des fumeurs avec une consommation moyenne de 42,4 paquets-années

Résultats des études

Schéma thérapeutique de 5 jours

Tableau 2.15 -Résultats de l’étude CAPSS-197 sur l’exacerbation aiguë de bronchite

chronique d’origine bactérienne

Critères de jugement

Lévofloxacine à 750 mg

q.d. x 5 jours; n/N (%)

Témoin

n/N (%)

Différence

c

Intervalle de

confiance à 95%

d

Taux de réponse

Succès

b :

Succès

b :

(-7,8 à 12,9)

clinique

95/120 (79,2)

103/126 (81,7)

Échec :

Échec :

25/120 (20,8)

23/126 (18,3)

Taux d’éradication

microbiologique

70/86 (81,4)

71/89 (79,8)

-1,6

(-13,9 à 10,7)

17 à 26 jours après la première dose du médicament à l’étude chez les sujets cliniquement évaluables.

Les taux de succès comprennent les catégories de réponse clinique guérison et amélioration.

Différence obtenue entre les taux de succès

IC à 95 % bilatéraux (avec correction de continuité) pour la différence (amoxicilline/clavulanate moins

lévofloxacine) entre les taux de succès clinique

Population microbiologiquement évaluable

Tableau 2.16 -Taux d’éradication microbiologique chez des sujets microbiologiquement

évaluables

Agent pathogène

Lévofloxacine

n/N (%)

Témoin

n/N (%)

Staphylococcus aureus

4/5 (80,0)

3/5 (60,0)

Streptococcus pneumoniæ

16/18 (88,9)

10/13 (76,9)

Hæmophilus influenzæ

25/30 (83,3)

20/20 (100,0)

Hæmophilus parainfluenzæ

18/20 (90,0)

15/18 (83,3)

Moraxella catarrhalis

10/12 (83,3)

16/19 (84,2)

Page 36 sur 75

Schéma thérapeutique de 7 jours

Tableau 2.17 - Succès clinique

a

dans le cadre d’études de base sur l’exacerbation aiguë de

bronchite chronique d’origine bactérienne – Sujets cliniquement

N

o

de l’étude

Lévofloxacine

n/N (%)

Témoin

n/N (%)

Intervalle de confiance à 95 %

K90-070

141/154 (91,6)

142/155 (91,6)

(-6,5 à 6,6)

M92-024

210/222 (94,6)

212/229 (92,6)

(-6,8 à 2,7)

guérison et amélioration

Tableau 2.18 - Éradication microbiologique dans le cadre d’études de base sur l’exacerbation

aiguë de bronchite chronique d’origine bactérienne – Sujets microbiologiquement évaluables

N

o

de l’étude

Lévofloxacine

n/N (%)

Témoin

n/N (%)

Intervalle de confiance à 95 %

K90-070

97/103 (94,2)

77/89 (86,5)

(-16,6 à 1,3)

M92-024

129/134 (96,3)

137/147 (93,2)

(-8,6 à 2,5)

Tableau 2.19 - Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population

microbiologiquement évaluable (K90-070)

Agent pathogène

Lévofloxacine

n/N (%)

Témoin

n/N (%)

Hæmophilus influenzæ

21/21 (100,0)

17/24 (70,8)

Moraxella (Branhamella) catarrhalis

18/19 (94,7)

8/8 (100,0)

Hæmophilus parainfluenzæ

14/15 (93,3)

7/7 (100,0)

Pseudomonas æruginosa

8/10 (80,0)

11/14 (78,6)

Streptococcus pneumoniæ

9/10 (90,0)

6/7 (85,7)

Staphylococcus aureus

8/9 (88,9)

2/3 (66,7)

Tableau 2.20 - Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la

population microbiologiquement évaluable (M92-024)

Agent pathogène

Lévofloxacine

n/N (%)

Témoin

n/N (%)

Hæmophilus influenzæ

42/44 (95,5)

29/31 (93,5)

Hæmophilus parainfluenzæ

27/27 (100,0)

30/32 (93,8)

Moraxella (Branhamella) catarrhalis

25/25 (100,0)

29/32 (90,6)

Streptococcus pneumoniæ

14/16 (87,5)

10/10 (100,0)

Staphylococcus aureus

10/10 (100,0)

34/35 (97,1)

Pseudomonas æruginosa

9/10 (90,0)

8/9 (88,9)

Page 37 sur 75

Pneumonie nosocomiale

Données démographiques et plans d’essai

Tableau 2.21 - Résumé des données démographiques de la population à l’étude pour les

essais cliniques sur la pneumonie nosocomiale

N

o

de l’étude

Plan d’essai

Posologie, voie d’administration

et durée

Sujets à

l’étude

a

(n = nombre)

Âge moyen

(fourchette)

Sexe

masculin/

féminin

CAPSS-117

Multicentrique,

randomisé,

ouvert, témoin

actif

Lévofloxacine IV à 750 mg

q.d. pendant

24 heures avec

passage à lévofloxacine orale à

750 mg die à la discrétion de

l’investigateur

(7 à 15 jours au total)

n = 220

55,8

(19 à 93)

161/59

Imipénem/cilastatine IV à

0,5 - 1 g q6-8h pendant

3 jours

avec passage à ciprofloxacine

orale à 750 mg q12h à la

discrétion de l’investigateur

(7 à 15 jours au total)

n = 218

55,5

(18 à 93)

154/64

Sujets inclus et randomisés dans le groupe recevant le traitement

Tableau 2.22 - Résultats de l’étude CAPSS-117 sur la pneumonie nosocomiale

Critères de jugement

Lévofloxacine n/N

(%)

Témoin

n/N (%)

Intervalle de confiance

à 95 %

Taux de succès clinique

70/118 (59,3)

70/112 (62,5)

(-9,9 à 16,2)

Taux d’éradication microbiologique

62/93 (66,7)

57/94 (60,6)

(-20,3 à 8,3)

Le succès comprend la guérison et l’amélioration; population cliniquement évaluable

Taux globaux d’éradication microbiologique par sujet pour la population microbiologiquement évaluable

Tableau 2.23 -Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la

population microbiologiquement évaluable (CAPSS-117)

Agent pathogène

Lévofloxacine

n/N (%)

Témoin

n/N (%)

Staphylococcus aureus

14/21 (66,7)

13/19 (68,4)

Pseudomonas æruginosa

10/17 (58,8)

5/17 (29,4)

Hæmophilus influenzæ

13/16 (81,3)

14/15 (93,3)

Escherichia coli

10/12 (83,3)

7/11 (63,6)

Klebsiella pneumoniæ

9/11 (81,8)

6/7 (85,7)

Serratia marcescens

9/11 (81,8)

2/7 (28,6)

Streptococcus pneumoniæ

3/4 (75,0)

5/7 (71,4)

Page 38 sur 75

Infections non compliquées de la peau et des annexes cutanées

Données démographiques et plans d’essai

Tableau 2.24 - Résumé des données démographiques de la population à l’étude pour les essais

cliniques sur les infections non compliquées de la peau et des annexes cutanées

N

o

de l’étude

Plan d’essai

Posologie, voie

d’administration et durée

Sujets à l’étude

a

(n = nombre)

Âge moyen

(fourchette)

Sexe

masculin/

féminin

K90-075

Randomisé,

ouvert,

témoin actif

Lévofloxacine orale à

488 mg q.d. x 7 à 10 jours

n = 231

42,8

(15 à 85)

124/107

HCl de ciprofloxacine

oral500 mg b.i.d. x 7 à 10

jours

n = 238

45,2

(18 à 88)

118/120

L91-031

Randomisé,

en double

insu, témoin

actif

Lévofloxacine orale à

500 mg q.d. x 7 jours

n = 136

43,0

(16 à 79)

67/69

HCl de ciprofloxacine oral

mg b.i.d. x 10 jours

n = 136

44,3

(15 à 81)

78/58

Sujets inclus et randomisés dans le groupe recevant le traitement.

Résultats de l’étude

Tableau 2.25 - Succès clinique

a

dans le cadre d’études de base sur les infections non

compliquées de la peau et des annexes cutanées – Sujets cliniquement évaluables

N

o

de l’étude

Lévofloxacine

n/N (%)

Témoin

n/N (%)

Intervalle de confiance à 95%

K90-075

178/182 (97,8)

182/193 (94,3)

(-7,7 à 0,7)

L91-031

124/129 (96,1)

116/124 (93,5)

(-8,4 à 3,3)

guérison et amélioration.

Tableau 2.26 - Éradication microbiologique dans le cadre d’études de base sur les infections

non compliquées de la peau et des annexes cutanées – Sujets microbiologiquement

évaluables

N

o

de l’étude

Lévofloxacine

n/N (%)

Témoin

n/N (%)

Intervalle de confiance à 95 %

K90-075

153/157 (97,5)

135/152 (88,8)

(-14,5 à -2,7)

L91-031

93/100 (93,0)

87/97 (89,7)

(-11,7 à 5,1)

Page 39 sur 75

Tableau 2.27 - Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population

microbiologiquement évaluable (K90-075)

Agent pathogène

Lévofloxacine

n/N (%)

Témoin

n/N (%)

Staphylococcus aureus

87/87 (100,0)

76/87 (87,4)

Streptococcus pyogenes

14/14 (100,0)

18/20 (90,0)

Pseudomonas æruginosa

7/8 (87,5)

10/10 (100,0)

Tableau 2.28 - Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population

microbiologiquement évaluable (L91-031)

Agent pathogène

Lévofloxacine

n/N (%)

Témoin

n/N (%)

Staphylococcus aureus

66/70 (94,3)

70/75 (93,3)

Streptococcus pyogenes

17/18 (94,4)

12/13 (92,3)

Pseudomonas æruginosa

5/5 (100,0)

5/5 (100,0)

Infections compliquées de la peau et des annexes cutanées

Données démographiques et plans d’essai

Tableau 2.29 - Résumé des données démographiques de la population à l’étude pour les

essais cliniques sur les infections compliquées de la peau et des annexes cutanées

N

o

de l’étude

Plan d’essai

Posologie, voie

d’administration et durée

Sujets à

l’étude

a

(n = nombre)

Âge moyen

(fourchette)

Sexe

masculin/

féminin

LOFBIV-SSS-040

Multicentrique,

randomisé

ouvert, témoin

actif

Lévofloxacine orale ou IV à

750 mg q.d. x 7 à 14 jours

n = 200

51,9

(18 à 90)

126/74

Ticarcilline/clavulanate IV à

3,1 g toutes les 4 à 6 h, seuls

ou suivis

d’amoxicilline/clavulanate à

875 mg b.i.d. (7 à 14 jours

au total)

n = 199

49,8

(18 à 90)

117/82

Sujets inclus et randomisés dans le groupe recevant le traitement

Tableau 2.30 - Résultats de l’étude LOFBIV-SSS-040 sur les infections compliquées de la peau

et des annexes

cutanées

Critères de jugement

Lévofloxacine

n/N (%)

Témoin

n/N (%)

Intervalle de confiance à

95 %

Taux de succès clinique

116/138 (84,1)

106/132 (80,3)

(-13,3 à 5,8)

Taux d’éradication microbiologique

82/98 (83,7)

70/98 (71,4)

(-24,3 à -0,2)

Le succès comprend la guérison et l’amélioration; population cliniquement évaluable

Taux globaux d’éradication microbiologique par sujet pour la population microbiologiquement évaluable

Page 40 sur 75

Tableau 2.31 -Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la population

microbiologiquement évaluable (LOFBIV-SSS-040)

Agent pathogène

Lévofloxacine

n/N (%)

Témoin

n/N (%)

Staphylococcus aureus

50/56 (89,3)

35/49 (71,4)

Strepcotoccus fæcalis

8/10 (80,0)

6/11 (54,5)

Strepcotoccus pyogenes

5/6 (83,3)

6/7 (85,7)

Proteus mirabilis

9/10 (90,0)

7/12 (58,3)

Streptococcus agalactiæ

9/12 (75,0)

9/13 (69,2)

Pseudomonas æruginosa

4/7 (57,1)

5/6 (83,3)

Infections urinaires compliquées et pyélonéphrite aiguë

Données démographiques et plans d’essai

Tableau 2.32 - Résumé des données démographiques de la population à l’étude pour les essais

cliniques sur les infections urinaires compliquées (IUc) et la pyélonéphrite aiguë (PA)

N

o

de

l’étude

Plan d’essai

Posologie, voie

d’administration et durée

Sujets à

l’étude

a

(n = nombre)

Âge moyen

(fourchette)

Sexe

masculin/féminin

CAPSS-

Multicentrique,

randomisé,

double insu

Lévofloxacine IV à 750 mg

et/ou lévofloxacine orale à

750 m g q.d. x 5 jours

n = 537

54,0

(18 à 94)

207/330

Ciprofloxacine IV à 400 mg

et/ou ciprofloxacine orale à

500 mg b.i.d. x 10 jours

n = 556

54,4

(18 à 93)

220/336

L91-058

Randomisé,

double insu,

témoin actif

Lévofloxacine orale à 250 mg

q.d. x 10 jours

n = 285

51,7

(18 à 95)

117/168

Ciprofloxacine orale à 500 mg

b.i.d. x 10 jours

n = 282

49,7

(18 à 93)

112/170

L91-059

Randomisé,

ouvert, témoin

actif

Lévofloxacine orale à 250 mg

q.d. x 7 à 10 jours

n = 326

62,5

(19 à 92)

124/202

HCl de loméfloxacine oral à

400 mg q.d. x 14 jours

n = 324

59,9

(18 à 91)

105/219

Sujets inclus et randomisés dans le groupe recevant le traitement

Population retenue au départ. Les patients présentant une PA compliquée par une maladie rénale sous-jacente ou

par certaines situations, telles que : obstruction complète, chirurgie, greffe d’organe, infection concomitante ou

malformation congénitale, ont été exclus de l’étude

Résultats de l’étude

Schéma thérapeutique de 5 jours

Tableau 2.33 - Succès clinique

a

contre les infections urinaires compliquées (IUc) et la

pyélonéphrite aiguë (PA) – Sujets microbiologiquement évaluables

N

o

de l’étude

Lévofloxacine

n/N (%)

Témoin

n/N (%)

Intervalle de confiance à 95 %

b

CAPSS-349

229/265 (86,4)

213/241 (88,4)

(-3,8 à 7,7)

Le succès clinique comprend les sujets qui étaient guéris ou améliorés lors de la visite après le traitement

IC à 95 % bilatéraux de part et d’autre de la différence (témoin moins lévofloxacine)

Page 41 sur 75

Tableau 2.34 - Résultats de l’étude CAPSS-349 sur les infections urinaires compliquées

(IUc) et la pyélonéphrite aiguë (PA)

Lors de la visite après le traitement (10 à 14 jours après l’administration de la dernière dose active de

lévofloxacine et 5 à 9 jours après l’administration de la dernière dose active de ciprofloxacine)

La population ITTm comprenait des sujets qui présentaient un diagnostic clinique de PA ou d’IUc et une culture

urinaire positive (

CFU/ml) avec un maximum de 2 agents pathogènes lors de l’inclusion

Le groupe représenté par la population ITTm comprenait un petit nombre de sujets traités par voie intraveineuse

(lévofloxacine : 8; témoin : 9), munis d’un cathéter (lévofloxacine : 4; témoin : 5) ou présentant une bactériémie

(lévofloxacine : 13; témoin : 12)

La population microbiologiquement évaluable comprenait des sujets ayant un diagnostic confirmé d’IUc ou de

PA selon les critères d’inclusion précisés dans le protocole et présentant dans l’urine un pathogène connu à

croissance suffisante (

CFU/ml) qui satisfaisait aux autres critères d’évaluation microbiologique

Le groupe représenté par la population microbiologiquement évaluable comprenait un petit nombre de sujets

traités par voie intraveineuse (lévofloxacine : 4; témoin : 3), munis d’un cathéter (lévofloxacine : 3; témoin : 3)

ou présentant une bactériémie (lévofloxacine : 10; témoin : 8)

Différence obtenue entre les taux d’éradication (témoin moins lévofloxacine)

IC à 95 % de part et d’autre de la différence (témoin moins lévofloxacine) entre les taux d’éradication

microbiologique

Critère de

jugement principal

Diagnostic

Lévofloxacine à

750 mg die x 5

jours

Témoin

Différence

f

Intervalle de

confiance à

95 %

g

Éradication

microbiologique

Population en intention de traiter modifiée (ITTm)

b

,c

Globale (IUc + PA)

240/317 (75,7)

229/302 (75,8)

(-6,6 à 6,9)

162/223 (72,6)

151/204 (74,0)

(-7,0 à 9,8)

78/94 (83,0)

78/98 (79,6)

-3,4

(-14,4 à 7,6)

Population microbiologiquement évaluable

d,e

Globale (IUc + PA)

228/265 (86,0)

215/241 (89,2)

(-2,5 à 8,9)

154/185 (83,2)

144/165 (87,3)

(-3,4 à11,4)

74/80 (92,5)

71/76 (93,4)

(-7,1 à 8,9)

Page 42 sur 75

Tableau 2.35 -Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène lors de la visite

après le traitement

Tableau 2.36 -Taux de rechute lors de la visite après traitement

a

Lévofloxacine à 750 mg x 5 jours

n/N (%)

Témoin

n/N (%)

Population ITTm

Globale (IUc ou PA)

13/207 (6,3)

11/204 (5,4)

8/136 (5,9)

10/139 (7,2)

5/71 (7,0)

1/65 (1,5)

Population microbiologiquement évaluable

Globale (IUc ou PA)

12/199 (6,0)

11/195 (5,6)

7/131 (5,3)

10/135 (7,4)

5/68 (7,4)

1/60 (1,7)

33 à 40 jours après l’administration de la dernière dose active de lévofloxacine et 28 à 35 jours après

l’administration de la dernière dose active de ciprofloxacine.

Schéma thérapeutique de 10 jours

Tableau 2.37 - Succès clinique

a

dans le cadre d’études de base sur les infections urinaires

compliquées et la pyélonéphrite aiguë – Sujets microbiologiquement évaluables

Agent

pathogène

Lévofloxacine à 750 mg x 5 jours

n/N (%)

Témoin

n/N (%)

Population ITTm

Globale

PA

IUc

Globale

PA

IUc

Escherichia coli

165/206

(80,1)

67/81

(82,7)

98/125

(78,4)

158/216

(73,1)

70/89

(78,7)

88/127

(69,3)

Klebsiella

21/29

19/26

26/29

22/25

pneumoniæ

(72,4)

(73,1)

(89,7)

(88,0)

Proteus mirabilis

13/13

10/10

(100,0)

(100,0)

(85,7)

(85,7)

Escherichia coli

7/12

8/12

avec bactériémie

(58,3)

(66,7)

Population microbiologiquement évaluable

Globale

PA

IUc

Globale

PA

IUc

Escherichia coli

155/172

63/69

92/103

148/168

63/67

85/101

(90,1)

(91,3)

(89,3)

(88,1)

(94,0)

(84,2)

Klebsiella

20/23

18/21

24/26

21/23

pneumoniæ

(87,0)

(85,7)

(92,3)

(91,3)

Proteus mirabilis

12/12

(100,0)

(100,0)

(100,0)

(100,0)

Escherichia coli

avec bactériémie

(66,7)

(87,5)

N

o

de l’étude

Lévofloxacine

n/N (%)

Témoin

n/N (%)

Intervalle de confiance à

95%

L91-058

163/177 (92,1)

155/171 (90,6)

(-7,6 à 4,7)

L91-059

195/209 (93,3)

183/204 (89,7)

(-9,2 à 2,0)

guérison et amélioration

Page 43 sur 75

Tableau 2.38 - Éradication microbiologique dans le cadre d’études de base sur les infections

urinaires

compliquées et la pyélonéphrite aiguë – Sujets microbiologiquement évaluables

N

o

de l’étude

Lévofloxacine

n/N (%)

Témoin

n/N (%)

Intervalle de confiance à

95 %

L91-058

164/177 (92,7)

159/171 (93,0)

(-5,4 à 6,0)

L91-059

198/209 (94,7)

189/204 (92,6)

(-7,0 à 2,8)

Tableau 2.39 -Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la

population

microbiologiquement évaluable (L91-058)

Agent pathogène

Lévofloxacine

n/N (%)

Témoin

n/N (%)

Escherichia coli

88/92 (95,7)

96/99 (97,0)

Klebsiella pneumoniæ

31/32 (96,9)

22/23 (95,7)

Streptococcus fæcalis

8/9 (88,9)

6/11 (54,5)

Proteus mirabilis

13/14 (92,9)

5/5 (100,0)

Pseudomonas æruginosa

7/12 (58,3)

7/7 (100,0)

Enterobacter cloacæ

9/9 (100,0)

4/4 (100,0)

Tableau 2.40 -Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la

population

microbiologiquement évaluable (L91-059)

Agent pathogène

Lévofloxacine

n/N (%)

Témoin

n/N (%)

Escherichia coli

118/119 (99,2)

116/118 (98,3)

Klebsiella pneumoniæ

29/31 (93,5)

23/25 (92,0)

Proteus mirabilis

11/11 (100,0)

9/9 (100,0)

Streptococcus fæcalis

4/8 (50,0)

6/8 (75,0)

Pseudomonas æruginosa

8/9 (88,9)

4/6 (66,7)

Enterobacter cloacæ

6/7 (85,7)

4/6 (66,7)

Infections urinaires non compliquées

Données démographiques et plans d’essai

Tableau 2.41 - Résumé des données démographiques de la population à l’étude pour les

essais cliniques sur les infections urinaires non compliquées

N

o

de l’étude

Plan d’essai

Posologie, voie

d’administration et

durée

Sujets à

l’étude

a

(n = nombre)

Âge moyen

(fourchette)

Sexe

masculin/

féminin

LOFBO-

UTI-060

Multicentrique,

randomisé,

témoin actif,

double insu

Lévofloxacine orale à

250 mg q.d. x 3 jours

n = 298

31,3

(18 à 57)

0/298

Ofloxacine orale à

200 mg b.i.d. x 3 jours

n = 296

32,0

(18 à 71)

0/296

Sujets inclus et randomisés dans le groupe recevant le traitement

Page 44 sur 75

Résultats de l’étude

Tableau 2.42 -Résultats de l’étude LOFBO-UTI-060 sur les infections urinaires non

compliquées

Critères de jugement

Lévofloxacine

n/N (%)

Témoin

n/N (%)

Intervalle de confiance

à 95 %

Taux de succès clinique

154/157 (98,1)

160/165 (97,0)

(-4,8 à 2,6)

Taux d’éradication microbiologique

151/157 (96,2)

153/165 (92,7)

(-8,7 à 1,8)

Le succès comprend la guérison et l’amélioration; population microbiologiquement évaluable

Taux globaux d’éradication microbiologique par sujet pour la population

microbiologiquement

évaluable

Tableau 2.43 -Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la

population microbiologiquement évaluable (LOFBO-UTI-060)

Agent pathogène

Lévofloxacine

n/N (%)

Témoin

n/N (%)

Escherichia coli

125/127 (98,4)

131/138 (94,9)

Klebsiella pneumoniæ

10/11 (90,9)

8/8 (100,0)

Staphylococcus saprophyticus

8/8 (100,0)

3/3 (100,0)

Staphylococcus aureus

5/5 (100,0)

3/3 (100,0)

Prostatite bactérienne chronique

Données démographiques et plans d’essai

Tableau 2.44 - Résumé des données démographiques de la population à l’étude pour les

essais cliniques sur la prostatite bactérienne chronique

N

o

de l’étude

Plan d’essai

Posologie, voie

d’administration et durée

Sujets à

l’étude

a

(n = nombre)

Âge moyen

(fourchette)

Sexe

masculin/

féminin

CAPSS-101

Multicentrique,

randomisée,

témoin actif,

double insu

Lévofloxacine orale à

500 mg q.d. x 28 jours

n = 197

50,9

(18 à 81)

197/0

Ciprofloxacine orale à

500 mg b.i.d. x 28 jours

n = 180

51,5

(19 à 83)

180/0

Sujets inclus et randomisés dans le groupe recevant le traitement

Résultats de l’étude

Tableau 2.45 -Résultats de l’étude CAPSS-101 sur la prostatite bactérienne chronique

Critères de jugement

Lévofloxacine

n/N (%)

Témoin

n/N (%)

Intervalle de

confiance à 95%

Taux de succès clinique

122/170 (71,8)

107/151 (70,9)

(-11,15 à 9,34)

Taux d’éradication microbiologique

102/136 (75,0)

96/125 (76,8)

(-8,98 à 12,58)

Le succès comprend la guérison et l’amélioration; population ITTm

Taux globaux d’éradication microbiologique par sujet pour la population microbiologiquement évaluable

Page 45 sur 75

Tableau 2.46 - Taux d’éradication microbiologique selon l’agent pathogène pour la

population microbiologiquement évaluable (CAPSS-101)

Agent pathogène

Lévofloxacine

n/N (%)

Témoin

n/N (%)

Escherichia coli

14/15 (93,3)

9/11 (81,8)

Enterococcus fæcalis

39/54 (72,2)

34/45 (75,6)

Staphylococcus epidermidis

20/24 (83,3)

26/29 (89,7)

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie animale

Pharmacodynamie

Le tableau suivant résume les principales observations issues des études de pharmacologie

animale sur la lévofloxacine :

Tableau 2.47 - Résumé des principaux effets pharmacologiques non cliniques de la

lévofloxacine

Appareil ou

système

Espèce

Principales observations

Système nerveux

central

souris

lapin

chat

600 mg/kg PO : réduction de l’activité locomotrice spontanée, dépression du

SNC, diminution du réflexe du pavillon de l’oreille, diminution des

contorsions en réponse à l’acide acétique, incidence accrue de convulsions

induites par la strychnine, le pentétrazole et la caféine;

200 mg/kg IV :

convulsions après une injection rapide, réduction de l’activité motrice

spontanée, du tonus musculaire et de la température corporelle, accroissement

de la fréquence respiratoire et prolongement du temps de sommeil induit par

l’hexobarbital

200 mg/kg IV : inhibition du réflexe conditionné d’évitement

200 mg/kg IP : augmentation de l’activité motrice spontanée, altération de la

posture, augmentation de l’instabilité psychomotrice

200 mg/kg PO : baisse de la température corporelle

6 mg/kg IV : réduction du réflexe spinal

30 mg/kg IV : allongement de la phase d’éveil à l’EEG, décharges

épileptiques

Système nerveux

autonome

chat

20 mg/kg IV : réduction de la réponse contractile de la membrane nictitante à

la stimulation pré et post-ganglionnaire; suppression de la réponse dépressive

à l’acétylcholine

Système

cardiopulmonaire

chien

6 mg/kg en bolus IV : baisse de la tension artérielle, de la pression

ventriculaire gauche et de/ la profondeur de la respiration;

10 mg/kg en

perfusion IV : aucun effet sur la TA;

20 mg/kg en perfusion IV : baisse de la

TA, réduction du débit cardiaque et du débit systolique; hausse du taux sérique

d’histamine

Page 46 sur 75

Appareil ou

système

Espèce

Principales observations

Système gastro-

intestinal

souris

mg/kg IV

: inhibition des mouvements gastriques propulsifs

200 mg/kg PO : réduction du volume de suc gastrique, de l’acidité totale et

du débit de la sécrétion de pepsine; hausse du pH du suc gastrique;

600 mg/kg : diminution de la vidange gastrique; 200 mg/kg, IV : diminution du

volume de suc gastrique, du débit de la sécrétion d’acide et de pepsine et de la

vidange gastrique; hausse du pH gastrique

Appareil urinaire

200 mg/kg PO : diminution du volume urinaire et de l’élimination des

électrolytes; 200 mg/kg IV : réduction du volume urinaire

Inflammation

600 mg/kg PO : inhibition de l’œdème des pattes induit par la carragénine

Muscles lisses

isolés

Artères mésentériques, rénales, fémorales et basilaires du chien : inhibition des

contractions provoquées par la noradrénaline

10 x 10

M; artère thoracique

du lapin : inhibition compétitive des contractions induites par la phényléphrine

Chez la souris, l’effet stimulateur des quinolones sur le SNC est intensifié par l’administration

concomitante d’anti-inflammatoires non stéroïdiens.

Les études in vitro et in vivo sur les animaux indiquent que la lévofloxacine n’est ni inducteur ni

inhibiteur enzymatique à l’intérieur de la gamme de concentrations plasmatiques thérapeutiques

chez l’être humain; par conséquent, on ne s’attend à aucune interaction enzymatique, liée au

métabolisme de médicaments, avec d’autres médicaments ou substances.

Pharmacologie humaine

Pharmacodynamie

Études mesurant les effets sur l'intervalle QT et l'intervalle QT corrigé (QTc)

Deux études contrôlées par placebo à double insu ont été menées pour évaluer l'effet de la

lévofloxacine sur l'intervalle QT

chez des hommes et des femmes âgés de 18 à 84 ans en bonne

santé. Dans les deux cas, il s'agissait d'études à dose unique comportant quatre traitements avec

permutation. Une étude évaluait la relation dose-effet, l'autre était une étude comparative qui

visait

à mesurer les effets de doses de lévofloxacine et de deux autres fluoroquinolones. Dans cette étude

comparative, les sujets recevaient deux fois la dose recommandée de ces antibiotiques

pour le

traitement de sujets, par ailleurs en bonne santé, atteints de pneumonie extrahospitalière.

Dans les

deux essais, aucun effet sur l'intervalle QT par rapport au placebo n’a été observé aux

doses de

lévofloxacine étudiées (haut de la figure A et de la figure B).

Étude d'augmentation de la dose (Figure A) : Dans cet essai, le changement moyen de

l'intervalle QTc moyen (calculé d'après des mesures prises toutes les demi-heures pendant deux

heures et 4, 8, 12 et 24 heures après le traitement) par rapport à l'intervalle QTc

de départ (calculé

comme la moyenne des intervalles QTc

mesurés 24, 20, 16 heures avant et immédiatement avant

le traitement) était une baisse de 1,84 msec après le traitement avec 500 mg de lévofloxacine, une

augmentation de 1,55 msec après le traitement avec 1000 mg et une augmentation de 6,40 msec

après le traitement avec 1500 mg. Le changement de l'intervalle QTc à la C

(calculé à

l'aide de

la formule de Bazett) après le traitement avec 500 mg de lévofloxacine n'était pas significatif par

Page 47 sur 75

rapport à celui mesuré après le traitement par placebo. Dans cet essai, le

changement moyen de

l'intervalle QTc

(Bazett) à la C

par rapport à l'intervalle QTc de départ

(calculé comme la

moyenne des intervalles QTc mesurés 24, 20, 16 heures avant et

immédiatement avant le

traitement) était de - 3,20 msec après le traitement avec 500 mg de

lévofloxacine, de 7,82 msec

après le traitement avec 1000 mg de lévofloxacine et de 10,58 msec

après le traitement avec

1500 mg de lévofloxacine.

Étude comparative contrôlée par placebo (Figure B; montrant uniquement les données de

la lévofloxacine et du placebo) : Dans cette étude, le changement moyen de l'intervalle QTc

moyen (calculé d'après des mesures prises toutes les demi-heures pendant quatre heures et 8, 12

et 24 heures après le traitement) par rapport à l'intervalle QTc

de départ (calculé comme la

moyenne des intervalles QTc

mesurés 24, 20, 16 heures avant et immédiatement avant le

traitement) était de 3,58 msec après le traitement avec 1000 mg de lévofloxacine. Dans cette

étude, le changement de l'intervalle QTc (Bazett) à la C

par rapport à l'intervalle QTc de

départ (calculé comme la moyenne des intervalles QTc mesurés 24, 20, 16 heures avant et

immédiatement avant le traitement) était de 5,32 msec après le traitement avec 1000 mg de

lévofloxacine.

Pharmacocinétique

Absorption

Oral

La lévofloxacine est absorbée rapidement et presque complètement après administration orale.

pic plasmatique est généralement obtenu une ou deux heures après l’ingestion. La

biodisponibilité

absolue d’un comprimé de 500 mg et d'un comprimé de 750 mg est d’environ

99 % dans les deux

cas, ce qui démontre une absorption complète par voie orale. La

pharmacocinétique de la

Page 48 sur 75

lévofloxacine est linéaire et prévisible après l’administration orale de

doses uniques et de doses

multiples. Après la prise de doses uniques de 250 à 1000 mg par des sujets sains, la concentration

plasmatique augmente proportionnellement à la dose de la manière

suivante (moyenne ± ÉT) :

Dose orale (mg)

n

Pic plasmatique

(

g/ml)

Aire sous la courbe

(ASC

0-

, µg·h/ml)

2,8 ± 0,4

27,2 ± 3,9

5,1 ± 0,8

47,9 ± 6,8

7,1 ± 1,4

82,2 ± 14,3

1000

8,9 ± 1,9

111,0 ± 20,8

L’état d’équilibre est atteint en 48 heures après l’administration orale de 500 mg ou de 750 mg une

fois par jour. Après l’administration répétée de doses orales une fois par jour, le pic

plasmatique a été

d’environ 5,7 µg /ml et le creux plasmatique de 0,5 µg /ml pour la dose de 500 mg et d’environ

8,6 µg /ml et 1,1 µg /ml respectivement pour la dose de 750 mg.

La prise de nourriture en même temps que la lévofloxacine augmente le délai d’obtention du pic

plasmatique d’environ une heure et réduit légèrement la concentration maximale de l’ordre

de 14 %.

Distribution

Le volume de distribution moyen de la lévofloxacine varie habituellement entre 74 et 112 litres

après

l’administration de doses uniques ou multiples de 500 mg ou de 750 mg, ce qui indique

distribution largement répandue dans les tissus de l’organisme. La lévofloxacine atteint sa

concentration maximale dans les tissus cutanés (11,7 µg/g pour une dose de 750 mg) et dans le

liquide des phlyctènes (4,33 µg/g pour une dose de 500 mg) environ trois à quatre heures après

l’administration. Le rapport entre l’ASC d’un échantillon de tissu cutané et l’ASC de la

concentration plasmatique est d’environ 2 et le rapport entre l’ASC de la concentration dans le

liquide des phlyctènes et l’ASC de la concentration plasmatique est d’environ 1, après

l’administration orale de doses multiples respectives de 750 mg et de 500 mg une fois par jour à

sujets en bonne santé. La lévofloxacine diffuse également dans le tissu pulmonaire. En

général, les

concentrations pulmonaires étaient deux à cinq fois plus élevées que les taux

plasmatiques, variant

d’environ 2,4 à 11,3 µg/g au cours des 24 heures suivant l’administration d’une dose orale unique de

500 mg. La lévofloxacine pénètre aussi dans les

tissus osseux corticaux et spongieux de la tête

fémorale et de la partie distale du fémur. Des pics

de concentration dans ces tissus allant de 2,4 à

15 µg/g ont été obtenus en général deux à trois

heures après une dose orale unique de 500 mg.

In vitro, dans une gamme clinique pertinente (1 à 10 µg/ml) de concentrations de

lévofloxacine

sériques/plasmatiques, la lévofloxacine est liée aux protéines sériques dans une

proportion d’environ

24 à 38 % pour toutes les espèces étudiées, selon la méthode de dialyse à

l’état d’équilibre. La

lévofloxacine est liée principalement (environ 21 à 30 %) à l’albumine

sérique chez l’être humain.

La liaison de la lévofloxacine aux protéines sériques est

indépendante de la concentration du

médicament.

Métabolisme

La lévofloxacine est stéréochimiquement stable dans le plasma et l’urine et n’est pas biotransformée

en son énantiomère, la D-ofloxacine. La lévofloxacine est peu métabolisée chez

l’être humain et est

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éliminée principalement sous forme inchangée dans l’urine. Après administration orale, on a

retrouvé environ 87 % de la dose administrée intacte dans l’urine dans les 48 heures, tandis que

moins de 4 % de la dose a été récupérée dans les fèces après 72 heures.

Moins de 5 % de la dose a

été décelée dans l’urine sous forme de dérivés déméthylé et N-oxyde, les seuls métabolites qui ont

été identifiés chez l’être humain. Ces métabolites ont peu d’activité

pharmacologique pertinente.

Élimination

La lévofloxacine est éliminée principalement sous forme inchangée dans l’urine chez l’être

humain.

La demi-vie d’élimination plasmatique terminale moyenne varie d’environ six à huit

heures après

des doses uniques ou multiples administrées par voie orale ou intraveineuse. La

clairance corporelle

totale moyenne apparente varie d’environ 144 à 226 ml/min et la clairance

rénale de 96 à 142

ml/min. Une clairance rénale dépassant le taux de filtration glomérulaire

permet de présumer que la

lévofloxacine subit une sécrétion tubulaire en plus d’une filtration

glomérulaire. L’administration

concomitante de cimétidine ou de probénécide entraîne une réduction d’environ 24 % et 35 % de la

clairance rénale de la lévofloxacine, ce qui indique qu’une

sécrétion de la lévofloxacine s’effectue

dans le tube contourné proximal. Aucun cristal de

lévofloxacine n’a été décelé dans les échantillons

d’urine fraîchement prélevés de sujets recevant

de la lévofloxacine.

Facteurs influençant la pharmacocinétique

Populations particulières

Personnes âgées

La pharmacocinétique de la lévofloxacine ne varie pas significativement entre les sujets jeunes et

âgés si on tient compte des différences de clairance de la créatinine. Après l’administration d’une

dose orale de 500 mg de lévofloxacine à des sujets âgés en bonne santé (66 à 80 ans), la demi-vie

d’élimination plasmatique terminale moyenne de la lévofloxacine a été d’environ 7,6 heures,

comparativement à environ six heures chez des adultes plus jeunes. La différence était attribuable à

la variation de l’état de la fonction rénale des sujets et n’a pas été jugée cliniquement significative.

L’absorption du médicament ne semble pas être influencée par l’âge. Il n’est pas nécessaire d’ajuster

la posologie de lévofloxacine uniquement d’après l’âge.

Enfants

La pharmacocinétique de la lévofloxacine chez les enfants n’a pas été évaluée.

Sexe

Le sexe n’influence pas significativement la pharmacocinétique de la lévofloxacine lorsque les

différences au niveau de la clairance de la créatinine sont prises en considération. Après

l’administration d’une dose orale de 500 mg de lévofloxacine à des hommes en bonne santé, la

demi-

vie d’élimination plasmatique terminale moyenne a été d’environ 7,5 heures,

comparativement à

environ 6,1 heures chez les sujets de sexe féminin. Cette différence était

attribuable aux différences

au niveau de la fonction rénale entre les hommes et les femmes et

n’a pas été jugée cliniquement

significative. Le sexe ne semble pas influencer l’absorption du médicament. Il n’y a donc pas lieu de

modifier la posologie d’après le sexe seulement.

Page 50 sur 75

Race

On a vérifié si la race influe sur la pharmacocinétique de la lévofloxacine à l’aide d’une analyse

covariance portant sur 72 sujets : 48 Blancs et 24 non Blancs. La clairance corporelle totale

apparente et le volume de distribution apparent n’ont pas été influencés par la race.

Insuffisance rénale

La clairance de la lévofloxacine est réduite et la demi-vie d’élimination plasmatique est

prolongée

chez les insuffisants rénaux (clairance de la créatinine

80 ml/min). Il faudra peut-être réduire la

posologie chez ces sujets pour éviter l’accumulation de lévofloxacine. Ni l’hémodialyse ni la dialyse

péritonéale continue ambulatoire (DPCA) n’est efficace pour évacuer

la lévofloxacine de

l’organisme, ce qui indique qu’il n’est pas nécessaire d’administrer des doses supplémentaires de

lévofloxacine après une hémodialyse ou une DPCA (voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Rénal et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Rapport plasmatique

Comparaison entre les ASC

à l’état d’équilibre prévues chez des insuffisants rénaux et chez des

sujets ayant une fonction rénale normale :

Clairance de la

créatinine

50 à 80 ml/min

recevant 500 mg q24h

Clairance de la créatinine

20 à 49 ml/min recevant

250 mg q24h

Clairance de la créatinine

< 20 ml/min recevant

250 mg q48h

ASC par rapport à celle de sujets

ayant une fonction rénale normale

et recevant 500 mg q24h

172 %

183 %

139 %

ASC par rapport à celle de sujets

ayant une fonction rénale normale

et recevant 500 mg q12h

89 %

94 %

71 %

Les valeurs ont été extrapolées à partir de la courbe de la concentration plasmatique moyenne de lévofloxacine en

fonction du temps chez des sujets ayant une fonction rénale normale (n = 23) et des sujets ayant une dysfonction

rénale (n = 3 pour Cl

50 à 80 ml/min, n = 8 pour Cl

20 à 49 ml/min et n = 6 pour Cl

< 20 ml/min).

Concentrations urinaires

Les concentrations moyennes ± ÉT (µg/ml) de lévofloxacine dans l’urine après l’administration

d’une dose orale de 500 mg chez des insuffisants rénaux sont résumées ci-dessous

Intervalle de prélèvement

50 à 80 ml/min

20 à 49 ml/min

n = 8

< 20 ml/min

n = 6

0 - 6 h

185 ± 61,7

98,1 ± 48,1

66,5 ± 27,3

6 - 12 h

91,6 ± 24,4

75,2 ± 22,1

39,0 ± 23,1

12 - 24 h

156 ± 183

58,6 ± 31,1

29,5 ± 20,7

24 - 36 h

49,7 ± 16,2

44,1 ± 10,6

< 25

36 - 48 h

< 25

< 25

< 25

limite de la détermination quantitative = 25 µg/ml

n = nombre de sujets

Page 51 sur 75

Concentrations urinaires de lévofloxacine (µg/ml) à l’état d’équilibre prévues chez des insuffisants

rénaux avec le schéma posologique ajusté tel que recommandé dans le traitement des infections

urinaires compliquées et de la pyélonéphrite aiguë

Intervalle de

prélèvement

50 à 80 ml/min

recevant 250 mg q24h

20 à 49 ml/min

recevant 250 mg q24h

< 20 ml/min

recevant 250

mg q48h

0 - 6 h

6 - 12 h

12 - 24 h

24 - 36 h

36 - 48 h

Les valeurs ont été extrapolées à partir du profil pharmacocinétique moyen de sujets présentant une dysfonction

rénale (n = 12 pour Cl

50 à 80 ml/min, n = 8 pour Cl

20 à 49 ml/min et n = 6 pour Cl

< 20 ml/min).

Insuffisance hépatique

Aucune étude pharmacocinétique chez les sujets présentant une dysfonction hépatique n’a été

effectuée. En raison du métabolisme limité de la lévofloxacine, une dysfonction hépatique ne

devrait pas en modifier la pharmacocinétique.

Infection bactérienne

La pharmacocinétique de la lévofloxacine en présence d’une infection bactérienne extrahospitalière

grave est semblable à celle qui est observée en l’absence d’infection.

Infection à VIH

La pharmacocinétique de la lévofloxacine chez les sujets séropositifs au VIH (nombre de

cellules

CD4 variant de 17 à 772) est semblable à celle qui a été observée chez les sujets bien

portants.

Interactions médicamenteuses

On a étudié le risque d’interactions pharmacocinétiques entre la lévofloxacine et la théophylline,

warfarine, la cyclosporine, la digoxine, le probénécide, la cimétidine, le sucralfate, la

zidovudine et

les antiacides (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

MICROBIOLOGIE

La lévofloxacine est l’isomère lévogyre du racémate ofloxacine, un antibactérien de la famille

quinolones. L’activité antibactérienne de l’ofloxacine réside principalement dans l’isomère

lévogyre. La lévofloxacine et les autres quinolones agissent en inhibant la topoisomérase Il

(ADN-

gyrase) et la topoisomérase IV des bactéries, enzymes essentielles à la réplication, à la

transcription, à la réparation et à la recombinaison de l’ADN. À cet égard, l’isomère lévogyre

produit plus de liaisons hydrogène et, de ce fait, des complexes plus stables avec l’ADN-gyrase

que l’isomère dextrogyre. Sur le plan microbiologique, cela se traduit par une activité

antibactérienne entre 25 et 40 fois plus élevée pour le L-isomère, la lévofloxacine, que pour le

isomère. Les quinolones inhibent rapidement et spécifiquement la synthèse de l’ADN bactérien.

La lévofloxacine exerce une activité in vitro contre un large spectre de germes aérobies et

anaérobies gram-positifs et gram-négatifs. La lévofloxacine est souvent bactéricide à des

Page 52 sur 75

concentrations égales ou supérieures aux concentrations minimales inhibitrices (CMI). L’activité

in vitro de la lévofloxacine contre des isolats cliniques est résumée au tableau 2.48.

Tableau 2.48 - Activité in vitro de la lévofloxacine contre des isolats cliniques

Micro-organisme

(Nombre

d’isolats)

CMI (

µµ

g/ml)

50 %

90 %

Marge

Acinetobacter baumannii

(57)

0,120

16,000

0,060 - >16,000

Acinetobacter calcoaceticus

(48)

0,250

0,250

0,030 - 64,000

Chlamydia pneumoniae

(10)

0,250

0,250

0,125 - 0,500

Citrobacter diversus

(20)

0,030

0,030

0,015 - 0,060

Citrobacter freundii

(50)

0,060

1,000

0,015 - 8,000

Enterobacter spp.

(200)

0,060

0,500

0,008 - >16,000

Enterobacter aerogenes

(44)

0,250

0,500

0,060 - 2,000

Enterobacter agglomerans

(13)

0,250

0,250

0,060 -0,500

Enterobacter cloacae

(97)

0,250

0,500

0,025 - 16,000

Enterococcus spp.

(162)

1,000

>16,000

0,500 - >16,000

Enterococcus (Streptococcus) faecalis

(122)

1,000

16,000

0,250 - 64,000

Escherichia coli

(817)

0,030

0,060

0,008 - >16,000

Haemophilus influenzae

(94)

0,015

0,015

0,008 - 0,030

Haemophilus parainfluenzae

(127)

0,250

0,250

0,015 - 1,000

Haemophilus parahemolyticus

(12)

0,250

0,250

0,008 - 0,250

Klebsiella spp.

(345)

0,060

1,000

0,015 - 16,000

Klebsiella oxytoca

(43)

0,250

0,250

0,030 - 2,000

Klebsiella pneumoniae

(225)

0,250

0,500

0,060 - 18,000

Legionella pneumophila

(10)

0,030

0,0079 - 0,030

Moraxella (Branhamella) catarrhalis

(110)

0,250

0,250

0,0150 - 1,000

Morganella morganii

(43)

0,060

1,000

0,0150 - >16,000

Mycoplasma pneumoniae

(60)

0,250

0,500

0,250 - 0,500

Neisseria gonorrhoeae

(47)

0,008

0,016

0,008 - 0,060

Neisseria meningitides

(13)

0,250

0,250

0,250 - 0,500

Proteus and Providencia spp.

(36)

0,060

1,000

0,015 - >16,000

Proteus mirabilis

(123)

0,060

0,120

0,015 - 4,000

Proteus vulgaris

(14)

0,250

0,250

0,250 - 0,500

Pseudomonas aeruginosa*

(378)

1,000

8,000

0,030 - >16,000

Pseudomonas maltophilia

(17)

0,500

2,000

0,250 - 4,000

Salmonella spp.

(10)

0,060

0,060

0,060 - 0,250

Serratia spp.

(65)

0,120

0,500

0,030 - >16,000

Serratia marcescens

(42)

0,250

1,000

0,125 - 4,000

Staphylococcus aureus

(565)

0,250

0,500

0,125 - 32,000

Staphylococcus aureus,

methicillin-resistant (MRSA)**

(25)

0,250

0,500

0,120 - 1,000

Staphylococcus aureus,

methicillin-susceptible (MSSA)

(25)

0,250

0,500

0,120 - 0,500

Staphylococcus aureus,

oxacillin-resistant

(62)

8,000

>16,000

0,120 - >16,000

Staphylococcus aureus,

oxacillin-susceptible

(367)

0,120

0,500

0,030 - 16,000

Page 53 sur 75

Micro-organisme

(Nombre

d’isolats)

CMI (

µµ

g/ml)

50 %

90 %

Marge

Staphylococcus epidermidis

(47)

0,250

8,000

0,250 - 32,000

Staphylococcus epidermidis,

methicillin-resistant (MRSE)

(14)

0,250

0,250

0,120 -0,500

Staphylococcus epidermidis,

methicillin-susceptible (MSSE)

(12)

0,250

1,000

0,250 - 1,000

Staphylococcus saprophyticus

(16)

0,500

1,000

0,250 - 2,000

Stenotrophomonas maltophilia

(43)

2,000

16,000

0,250 - 16,000

Streptococcus (Viridans group)

0,750

1,000

0,250 - 1,000

Streptococcus (Group C)

(28)

0,500

1,000

0,250 - 2,000

Streptococcus (Group G)

(34)

0,500

1,000

0,250 - 2,000

Streptococcus agalactiae

(96)

1,000

2,000

0,500 - 2,000

Streptococcus milleri

(35)

0,500

1,000

0,250 - 4,000

Streptococcus pneumoniae

(99)

1,000

1,000

0,500 - 2,000

Streptococcus pneumoniae,

penicillin-susceptible (MIC

0,06µg/mL)

(2699)

0,500

1,000

0,004 - >8,000

Streptococcus pneumoniae,

penicillin-resistant (MIC

2,0µg/mL)‡

(538)

0,500

1,000

0,004 - 2,000

Streptococcus pneumoniae,

clarithromycin-susceptible (MIC

0,25µg/mL)

(502)

0,500

1,000

0,250 - >16,000

Streptococcus pneumoniae,

clarithromycin-resistant (MIC

1,0µg/mL)

(136)

1,000

2,000

0,12 - 16,000

Streptococcus pneumoniae,

erythromycin-resistant (MIC

1,0µg/mL)

(27)

1,000

1,000

0,500 - 16,000

Streptococcus pyogenes

(87)

0,500

1,000

0,250 - 2,000

Streptococcus sanguis

(19)

1,000

2,000

0,250 - 2,000

Comme avec d’autres médicaments de cette classe, certaines souches de Pseudomonas æruginosa peuvent

acquérir assez rapidement une résistance à la lévofloxacine

††

Les données obtenues pour des isolats issues d’études cliniques sur les infections compliquées de la peau et des

annexes cutanées, et de la littérature, indiquent que la valeur de la CMI a augmenté pour le SAMR (voir sous

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE les micro-organismes approuvés).

Selon la classification du NCCLS.

La lévofloxacine n’est pas active contre Treponema pallidum (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS : Maladies transmises sexuellement).

Résistance

La résistance à la lévofloxacine due à une mutation spontanée in vitro est rare (10

à 10

). Bien

qu’une résistance croisée ait été observée entre la lévofloxacine et d’autres fluoroquinolones, il

possible que certaines bactéries résistant à d’autres quinolones, dont l’ofloxacine, soient

sensibles

à la lévofloxacine.

Antibiogrammes

Des tests de sensibilité à la lévofloxacine devraient être effectués car c’est le moyen le plus sûr de

prédire son activité.

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Méthodes de dilution

Des méthodes quantitatives sont utilisées pour déterminer les concentrations minimales

inhibitrices (CMI) antimicrobiennes. Ces valeurs renseignent sur la sensibilité des bactéries aux

antibiotiques. Les CMI doivent être déterminées à l’aide d’un procédé standardisé. Les procédés

standardisés reposent sur une méthode de dilution

‡1

(milieu liquide ou gélosé), ou méthode

équivalente utilisant des concentrations étalonnées d’un inoculum et de concentrations

étalonnées

de poudre de lévofloxacine. Les résultats doivent être interprétés selon les critères

suivants :

Pour les germes aérobies autres que Hæmophilus influenzæ, Hæmophilus parainfluenzæ et

Streptococcus pneumoniæ :

CMI (µg/ml)

Interprétation

Sensible (S)

Intermédiaire (I)

Résistant (R)

Pour Hæmophilus influenzæ et Hæmophilus parainfluenzæ

CMI (µg/ml)

Interprétation

Sensible (S)

Ces normes d’interprétation ne s’appliquent qu’aux études de sensibilité pour Hæmophilus influenzæ

et Hæmophilus parainfluenzæ par la méthode de microdilution en milieu liquide utilisant un milieu-

test Hæmophilus

‡1

L’absence actuelle de données relatives aux souches résistantes empêche de définir des catégories

autres que « sensibles ». Les souches pour lesquelles on obtient des CMI évoquant

une catégorie

« non sensible » doivent être soumises à un laboratoire de référence pour des tests

plus poussés.

Pour Streptococcus pneumoniæ

CMI (µg/ml)

Interprétation

Sensible (S)

Intermédiaire (I)

Résistant (R)

Ces normes d’interprétation ne s’appliquent qu’aux études de sensibilité par la méthode de microdilution en milieu

liquide, utilisant le milieu de Mueller-Hinton ajusté en cations avec 2 à 5 % de sang de cheval lysé.

Un résultat « sensible » indique que l’agent pathogène est susceptible d’être inhibé si

l’antibiotique

atteint les concentrations normalement obtenues dans le sang. Une activité « intermédiaire » signifie

que le résultat doit être jugé équivoque, et si le germe n’est pas complètement sensible à des

médicaments de rechange cliniquement appropriés, il y a lieu de

refaire le test. Cette catégorie

implique une applicabilité clinique possible dans des endroits de

l’organisme où le médicament est

concentré par des processus physiologiques, ou lorsqu’il est

possible d’administrer une forte dose du

médicament. Cette catégorie fournit également une zone

tampon qui empêche des facteurs

techniques mineurs non contrôlés de donner lieu à des erreurs

d’interprétation importantes. Un

Page 55 sur 75

résultat « résistant » implique que l’agent pathogène ne sera

probablement pas inhibé si

l’antibiotique atteint les concentrations sanguines normalement

obtenues; on choisira alors une autre

antibiothérapie.

Les méthodes standardisées de détermination de la sensibilité bactérienne nécessitent

l’utilisation de

souches-tests pour contrôler les aspects techniques des procédés de laboratoire.

La poudre standard

de lévofloxacine devrait donner les CMI suivantes :

Micro-organisme

CMI (

g/ml)

Enterococcus fæcalis

ATCC 29212

0,25 à 2

Escherichia coli

ATCC 25922

0,008 à 0,06

Escherichia coli

ATCC 35218

0,015 à 0,06

Pseudomonas æruginosa

ATCC 27853

0,5 à 4

Staphylococcus aureus

ATCC 29213

0,06 à 0,5

Hæmophilus influenzæ

ATCC 49247

0,008 à 0,03

Streptococcus pneumoniæ

ATCC 49619

0,5 à 2

Cet intervalle de référence s’applique uniquement à H. influenzæ ATCC 49247 soumis à une technique de

microdilution en milieu liquide à l’aide du milieu-test Hæmophilus (MTH)

‡1

Cet intervalle de référence s’applique uniquement à S. pneumoniæ ATCC 49619 soumis à une technique de

microdilution en milieu liquide à l’aide du milieu Mueller-Hinton ajusté en cations avec 2 à 5 % de sang de cheval

lysé

Méthodes de diffusion

Les méthodes quantitatives qui reposent sur la mesure du diamètre de la zone d’inhibition

fournissent également une estimation reproductible de la sensibilité des bactéries aux

antimicrobiens. Une de ces techniques standardisées nécessite l’emploi de concentrations

étalonnées de l’inoculum. Des disques de papier imprégnés de 5 µg de lévofloxacine sont

utilisés

pour vérifier la sensibilité des micro-organismes à la lévofloxacine. Les résultats de

l’antibiogramme standard utilisant un seul disque de 5 µg de lévofloxacine doivent être

interprétés

selon les normes suivantes :

Pour les germes aérobies autres que Hæmophilus influenzæ, Hæmophilus parainfluenzæ,

Streptococcus pneumoniæ et Neisseria gonorrhoeæ :

Diamètre de la zone (mm)

Interprétation

Sensible (S)

14 à 16

Intermédiaire (I)

Résistant (R)

Pour Hæmophilus influenzæ et Hæmophilus parainfluenzæ

Diamètre de la zone (mm)

Interprétation

Sensible (S)

Ces normes d’interprétation ne s’appliquent qu’aux études de sensibilité en présence de Hæmophilus influenzæ et

de Hæmophilus parainfluenzæ par la méthode des disques utilisant le milieu-test Hæmophilus

(MTH)

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L’absence actuelle de données relatives aux souches résistantes empêche de définir des catégories

autres que « sensibles ». Les souches pour lesquelles on obtient une zone d’inhibition

évoquant une

catégorie « non sensible » doivent être soumises à un laboratoire de référence pour des tests plus

poussés.

Pour Streptococcus pneumoniæ

Diamètre de la zone (mm)

Interprétation

Sensible (S)

14 à 16

Intermédiaire (I)

Résistant (R)

Ces normes concernant le diamètre des zones d’inhibition pour Streptococcus pneumoniæ s’appliquent uniquement

aux études de sensibilité à l’aide de la gélose de Mueller-Hinton enrichie de 5 % de sang de mouton et incubée à 5 % de

Le principe d’interprétation des résultats de la méthode des disques est le même que celui des

techniques de dilution citées plus haut. Une corrélation doit être établie entre le diamètre de la

zone

d’inhibition et la CMI pour la lévofloxacine.

Comme les techniques de dilution standardisées, les méthodes à disques nécessitent l’utilisation

souches témoins pour contrôler les aspects techniques des procédés de laboratoire. Pour la

méthode

des disques, le disque imprégné de 5 µg de lévofloxacine devrait donner, dans les souches témoins,

des zones d’inhibition ayant les diamètres suivants :

Micro-organisme

Diamètre de la zone (mm)

Escherichia coli

ATCC 25922

29 à 37

Pseudomonas æruginosa

ATCC 27853

19 à 26

Staphylococcus aureus

ATCC 25923

25 à 30

Hæmophilus influenzæ

ATCC 49247

32 à 40

Streptococcus pneumoniæ

ATCC 49619

20 à 25

Cet intervalle de référence s’applique uniquement à Hæmophilus influenzæ ATCC 49247 soumis à la

méthode des disques utilisant le milieu-test Hæmophilus (MTH)

Cet intervalle de référence ne s’applique qu’à S. pneumoniæ ATCC 49619 soumis à la méthode des

disques utilisant la gélose de Mueller-Hinton enrichie de 5 % de sang de mouton et incubée à 5 % de

RÉFÉRENCES

National Committee for Clinical Laboratory Standards: Methods for Dilution Antimicrobial

Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically, Fourth Edition, 1997.

National Committee for Clinical Laboratory Standards: Performance Standards for

Antimicrobial Disk Susceptibility Tests, Sixth Edition, 1997.

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TOXICOLOGIE

Le potentiel toxique de la lévofloxacine a été évalué au cours d’études de toxicité aiguë, de

toxicité subchronique, de carcinogénicité, de mutagénicité, de reproduction et de tératologie et

d’études de toxicité spéciales.

Toxicité aiguë

Tableau 2.49 - Sommaire des études de toxicité aiguë :

SOUCHE/ESPÈCE

NOMBRE

D’ANIMAUX

PAR

GROUPE

VOIE

DL

50

mg/kg

PRINCIPAUX SIGNES DE TOXICITÉ

Souris

M-10

F-10

1881

1803

de l’activité locomotrice, ptosis, dépression respiratoire,

tremblements, convulsions

Souris

M-10

1943

de l’activité locomotrice, ptosis, prostration,

tremblements, convulsions

M-10

F-10

1478

1507

salivation, ptosis,

de l’activité locomotrice,

tremblements, convulsions, dépression respiratoire

M-10

1754

Singe

> 250

selles molles,

transitoire du nombre de plaquettes et

du poids corporel à 250 mg/kg;

transitoire du taux de

bilirubine,

du poids corporel et vomissements à

500 m g /kg

Souris

M-10

F-10

de l’activité locomotrice, ptosis, posture anormale,

tachypnée, convulsions, dyspnée

Souris

symptômes précédant la mort : tachypnée, collapsus,

dyspnée, convulsions, arrêt respiratoire. Chez les

survivants :

de l’activité locomotrice et collapsus

M-10

F-10

de l’activité locomotrice, prostration suivie de

dépression respiratoire, tachypnée, dyspnée,

convulsions,

tremblements, salivation

Chien

salivation, dyspnée, convulsions toniques et cloniques,

mort par arrêt respiratoire à 200 mg/kg, larmoiement,

vomissements, léthargie et tremblements.

du nombre

d’hématies, du nombre de leucocytes, des taux d’ALT et

de PAL et

du taux de P au jour 2; normalisation des

valeurs au jour 8

Singe

> 200

200 mg/kg : ptosis, vomissements,

de l’activité

locomotrice, prostration et anorexie, urine cétonique,

protéinurie,

du glucose. 100 mg/kg : ptosis et

vomissements

Les signes de toxicité aiguë avec les métabolites (déméthylé et N-oxyde) ont été semblables à

ceux de la lévofloxacine et sont survenus à des doses significativement plus élevées que les

doses thérapeutiques.

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Toxicité subchronique

Tableau 2.50 - Résumé des études de toxicité subchronique

Espèce

Âge/groupe/nombre

Sexe/groupe

Voie

d’administration

Posologie

Durée

Résultats

4-6 semaines

4 groupes

et 10

/groupe

0, 50, 200, 800

4 semaines

Létalité : Aucune mortalité liée au traitement. Observations

cliniques : Salivation, tachetures du poil, pâleur transitoire et

hypothermie à 800 mg/kg.

transitoire de la CA chez

traités

du gain pondéral durant la semaine 1 chez

à 800 mg/kg.

Anatomie pathologique :

des leucocytes due à une

lymphocytes à 800 mg/kg.

des neutrophiles chez

traitées et

à 50 et 200 mg/kg chez

des taux de K

, de Cl

et d’urée et

des taux de P et d’ALT (surtout à 800 mg/kg). Rapport M:E

plus élevé à 800 mg/kg. Micro :

relative du poids du cœur à

800 mg/kg et

du poids du cæcum à 200 et 800 mg/kg. Légère

vacuolisation et hypertrophie minime des hépatocytes à

800 mg/kg et arthropathie (mineure) à 800

mg/kg. NOAEL =

mg/kg/jour. IT = 2,8.

4-5 semaines

4 groupes

et 20

/groupe

0, 20, 80, 320

26 semaines

Létalité : Aucune mortalité liée au traitement. Observations

cliniques : Salivation,

des crottes volumineuses et tachetures

du poil surtout à 320 mg/kg.

de la CA à 80 et 320 mg/kg,

du taux de conversion alimentaire chez

à 320 mg/kg.

Anatomie pathologique :

des neutrophiles chez tous les rats

traités,

du taux de glucose (

traités),

des taux de

triglycérides (320 mg/kg rats),

-globuline (rats traités),

d’

-globuline (

traitées), de Cl

(320 mg/kg rats et 80 mg/kg

) et de protéines totales (80 et 320 mg/kg

du pH

urinaire à 80 et 320 mg/kg. Micro :

du poids du c

æcum liée à

la dose, cæcum allongé et/ou distendu et cellules caliciformes

de la muqueuse cæcale engorgées. Modification de la flore

intestinale et

de l’absorption intestinale des nutriments

probablement responsable de la plupart des changements. Pas

d’arthropathie. NOAEL = 20 mg/kg/jour. IT = 2,8.

6 semaines

5 groupes

et 10

/groupe

mélangé à la ration

0, 100, 200, 400,

13 semaines

Létalité : Aucune mortalité. Observations cliniques :

du PC

à 400 et 800 mg/kg. Anatomie pathologique :

des taux de

protéines totales (

200 mg/kg), de globuline et de

triglycérides

(à 800 mg/kg chez

seulement).

du taux de PAL à

800 mg/kg (

). Micro :

du poids absolu du foie à

400 mg/kg (

du poids et distension du cæcum (

100 mg/kg). Pas d’arthropathie.

NOAEL = 100

mg/kg/jour. IT = 14.

4 semaines

3 groupes,

/groupe

0, 20, 100

10 jours

Rien de particulier à signaler

4 semaines

4 groupes,

/groupe

0, 10, 40, 160

2 semaines

Létalité: Aucune mortalité. Observations cliniques : Rien de

particulier. Anatomie pathologique et micro

: Cristallurie,

du poids du cæcum et légère

des taux d’AST et d’ALT à

160 mg/kg. Pas d’arthropathie. NOAEL = 40

mg/kg/jour. IT =

5,6.

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Espèce

Âge/groupe/nombre

Sexe/groupe

Voie

d’administration

Posologie

Durée

Résultats

5 semaines

4 groupes

et 10

/groupe

0, 20, 60, 180

4 semaines

Létalité : Aucune mortalité. Observations cliniques :

transitoire de l’activité spontanée, blépharoptose (

du gain

pondéral et de la CA et tuméfaction au point d’injection à

180 mg/kg. Anatomie pathologique :

des taux de protéines

totales et d’albumine, du rapport A/G, de l’activité

cholinestérase, du taux de protéines urinaires et du nombre

d’hématies.

des leucocytes, des réticulocytes et du

fibrinogène à 180 mg/kg. Cristallurie. Micro :

du poids du

thymus, du foie, du cœur, des ovaires et du cerveau à cause

d’une

du gain pondéral.

du poids du cæcum à 60 et

180 mg/kg. Arthropathie à 60 et 180 mg/kg. NOAEL =

20 mg/kg/jour. IT = 2,8.

6 semaines

4 groupes

et 10

/groupe

0, 10, 30, 90

13 semaines

Létalité : Aucune mortalité. Observations cliniques : Légère

de la CA à 30 et 90 mg/kg (

). Anatomie pathologique :

Légère

des taux de protéines totales, de phospholipides et de

cholestérol à 90 mg/kg (

) due à une

de la CA. Légère

rapport A/G et du taux d’albumine à 30 et 90 mg/kg (

Cristallurie à 30 et 90 mg/kg (

) et à 90 mg/kg (

). Micro :

du poids du cæcum, arthropathie bénigne à 90 mg/kg. NOAEL

= 30 mg/kg/jour.

IT = 4,2.

Chien

4-5 mois

5 groupes

/groupe

0, 2, 4, 15, 60

2 semaines

Létalité : Aucune mortalité. Observations cliniques : Effets

de type histaminique à 15 et 60 mg/kg,

du gain pondéral et de

la CA à 60 mg/kg. Anatomie pathologique:

du taux

plasmatique de fibrinogène et de la densité de l’urine;

du taux

de fer sérique. Micro :

du poids absolu du foie à 60 mg/kg et

du poids absolu et relatif des testicules à 4, 15 et 60 mg/kg;

formation de thrombus dans les vaisseaux injectés à 60 mg/kg,

arthropathie et retard de la maturation des testicules à

4 mg/kg. NOAEL = 2 mg/kg/jour. IT = 0,28.

Chien 18

mois

3 groupes

/groupe

0, 10, 30

2 semaines

Létalité : Aucune mortalité. Observations cliniques : Effets

de type histaminique et

de l’activité à 10 et 30 mg/kg.

Disparition des signes 30 min après l’administration sauf la

baisse d’activité. Anatomie pathologique : Rien de part

iculier.

Micro : Rien de particulier.

NOAEL pour arthropathie = 30 mg/kg/jour. IT = 4,2.

Chien

7-8 mois

4 groupes

et 3

/groupe

perfusion

0, 3, 10, 30

4 semaines

Létalité : Aucune mortalité. Observations cliniques : Effets

de type histaminique de façon proportionnelle à la dose.

Anatomie pathologique

: Rien de particulier. Micro

:

Arthropathie à

10 mg/kg/jour.

NOAEL = 3 mg/kg/jour. IT = 0,42.

Singe

2-4 ans

4 groupes

et 3

/groupe

0, 10, 30, 100

4 semaines

Létalité : Aucune mortalité. Observations cliniques et

anatomie pathologique : Salivation et diarrhée à 100 mg/kg.

Présence occasionnelle de ce qui semble être du sang dans

l’urine chez certains animaux. Légère perte de poids,

hypertrophie des surrénales chez un singe et faible pH urinaire

chez deux singes à 100 mg/kg/jour. Micro : Rien de

particulier.

NOAEL = 30

mg/kg/jour. IT = 4,2.

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Espèce

Âge/groupe/nombre

Sexe/groupe

Voie

d’administration

Posologie

Durée

Résultats

Singe

2-4 ans

4 groupes

et 4

/groupe

0, 10, 25, 62,5

26 semaines

Létalité : Aucune mortalité. Observations cliniques :

de la

CA chez un mâle à la forte posologie durant la première moitié

de l’étude. Anatomie pathologique et micro : Rien de

particulier.

NOAEL = 62,5 mg/kg/jour. IT = 8,75.

Singe

2-4 ans

4 groupes

et 3

/groupe

0, 10, 25, 63

4 semaines

Létalité : Aucune mortalité. Observations cliniques : Selles

molles et légère

de la CE à 25 et 63 mg/kg; ptosis, inactivité

occasionnelle et

de la CA (

) à 63 mg/kg. Anatomie

pathologique : Rien de particulier. Micro :

Rien de particulier.

NOAEL = 10 mg/kg/jour. IT = 1,4.

Posologie = mg/kg/jour; Micro = observations macroscopiques et microscopiques; NOAEL = niveau sans effet nocif

observé; IT = indice thérapeutique : rapport entre la dose toxique et la dose thérapeutique projetée chez l’être humain

(calculé d’après la dose journalière maximum de 500 mg et un poids de 70 kg);

ALT = alanine-aminotransférase; PAL = phosphatase alcaline; AST = aspartate-aminotransférase; A/G = rapport

albumine/globuline; CA = consommation alimentaire; CE = consommation d’eau; PC = poids corporel; M:E =

myéloïdes:érythroïdes;

= potassium; Cl

= chlore; P = phosphore; Fe = fer.

Carcinogénicité

La lévofloxacine n’a pas affiché de potentiel carcinogène ou tumorigène après l’administration

10, 30 ou 100 mg/kg/jour dans la ration de rats pendant deux ans dans une étude de

carcinogénicité.

La dose la plus élevée correspondait à 1,4 ou 6,7 fois la dose maximale

recommandée chez l’être

humain (750 mg) d’après la surface corporelle ou le poids corporel

respectivement. La concentration

plasmatique moyenne de lévofloxacine au cours de l’étude de

deux ans chez le rat (à

100 mg/kg/jour) équivalait à 34 % de la concentration à l’état d’équilibre

chez l’être humain après

l’administration de 500 mg deux fois par jour. Dans un modèle de

carcinogenèse multiviscérale à

deux stades chez le rat, la lévofloxacine, mélangée à la ration à

raison d’environ 668 mg/kg/jour

pendant 16 semaines, n’a pas favorisé le développement de

lésions prénéoplasiques ou néoplasiques

après un prétraitement à l’aide de plusieurs produits

carcinogènes à large spectre.

Mutagénicité

La lévofloxacine ne s’est pas révélée mutagène au cours des tests suivants : tests d’Ames de

mutation bactérienne (S. typhimurium et E. coli), mutation directe CHO/HGPRT, formation de

micronoyaux chez la souris, mutation létale dominante chez la souris, synthèse non programmée

d’ADN chez le rat et échange de chromatides-sœurs chez la souris (SCE). Les résultats ont été

positifs dans le test d’aberrations chromosomiques (lignée cellulaire CHL) et le test SCE (lignée

cellulaire CHL/IU) in vitro.

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Reproduction et tératologie

Tableau 2.51 - Segment I : Études de fertilité et de capacité reproductrice

Étude

a

Toxicité parentale

Embryotoxicité/fœtotoxicité

Tératogénicité

Voie orale, gavage, rat

0, 10, 60,

360 mg/kg/jour

24/sexe/groupe

Salivation (à 60 mg/kg surtout

chez

et à 360 mg/kg chez

) et selles molles à 360 mg/kg;

de la CE à 360 mg/kg chez

60 mg/kg chez

du poids

du placenta à 360 mg/kg. Aucun

effet sur la capacité

d’accouplement.

Aucun effet sur la survie intra-

utérine ni sur le

développement fœtal.

Aucune

Voie intraveineuse, rat

0, 10, 30, 100 mg/kg/

jour 24/sexe/groupe

Queue enflée, selles molles et

incontinence urinaire à

100 mg/kg chez

. Chez

du gain pondéral et de la CA

(semaine 1 seulement) à

100 mg/kg. Chez

du gain

pondéral à

30 mg/kg et légère

de la CA à toutes les doses;

hypertrophie du cæcum à

30 mg/kg. Aucun effet sur la

performance reproductrice.

NOAEL = 10 mg/kg/jour (

30 mg/kg/jour (

Aucun effet sur la survie intra-

utérine ni sur le

développement fœtal. Légère

du nombre de résorptions non

liée à la dose.

NOAEL = 100 mg/kg/jour

pour l’exposition intra-utérine

chez les fœtus (rat).

Aucune

CE = consommation d’eau; PC = poids corporel; CA = consommation alimentaire

Dans les deux études, les mâles (âgés de 8 semaines) ont reçu de la lévofloxacine tous les jours pendant 9

semaines avant l’accouplement, durant toute la période d’accouplement et jusqu’au moment de l’autopsie. Les

femelles (âgées de 11-12 semaines) ont été traitées tous les jours pendant 2 semaines avant l’accouplement, durant

toute la période d’accouplement et les 7 jours suivant la copulation.

NOAEL = niveau sans effet

nocif observé

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Tableau 2.52 -Segment Il : Études de tératogénicité

Étude

a

Toxicité maternelle

Embryotoxicité/fœtotoxicité

Tératogénicité

Voie orale, gavage, rat

0, 10, 90, 810 mg/kg/jour

/groupe

Salivation, horripilation,

alopécie,

poil en mauvais état,

selles molles, hyperurésie

et/ou larmoiement à 90 et

810 mg/kg.

du gain

pondéral à 810 mg/kg,

de la

CA à

90 mg/kg,

de la CE

à 810 mg/kg, hypertrophie du

cæcum à

90 mg/kg.

NOAEL = 10 mg/kg/jour.

Aucun effet sur la survie, le

délai de sevrage, la maturation

sexuelle, le développement ou la

capacité de reproduction chez la

génération F

du PC moyen

des ratons à la naissance (

) aux jours 63-77 après la

parturition (

) à 810 mg/kg.

de la mortalité fœtale et

poids des fœtus à 810 mg/kg. La

toxicité maternelle à 810 mg/kg

a entraîné le retard de

l’ossification du sternum, des

métatarses, des phalanges

proximales et des vertèbres

caudales.

Aucune

Voie intraveineuse, rat

0, 10, 40, 160 mg/kg/jour

/groupe

de la CA à 40 mg/kg (jours

7-12 seulement) et à

160 mg/kg. Queue enflée

(point d’injection) et

de la

CE à 160 mg/kg.

NOAEL = 10 mg/kg/jour

(mères).

La toxicité chez les mères a

causé un retard de l’ossification

du sternum et des vertèbres

caudales. Aucun autre effet.

NOAEL = 40 mg/kg/jour

(fœtus),

160 mg/kg/jour

(ratons).

Aucune

Voie orale, gavage, lapin

0, 5, 16, 50 mg/kg/jour

/groupe

de la CA et du gain

pondéral à 50 mg/kg,

transitoire de la CA à

16 mg/kg,

du nombre de

résidus placentaires à

50 mg/kg; 4 mères ont avorté.

NOAEL = 5 mg/kg/jour

(mères).

Aucun effet indésirable.

NOAEL = 50 mg/kg/jour

(fœtus).

Aucune

Voie intraveineuse, lapin

0, 6,25, 12,5, 25 mg/kg/jour

/groupe

transitoire du PC et de la

CA à 25 mg

/kg au début de la

gestation (jours 6-9).

NOAEL = 12,5 mg/kg/jour

(toxicité maternelle).

Aucun effet indésirable.

NOAEL = 25 mg/kg/jour

(toxicité sur le développement).

Aucune

PC = poids corporel; CE = consommation d’eau; CA = consommation alimentaire; inj : injection.

Dans les deux études, les rates ont été traitées du jour 7 au jour 17 de la gestation.

NOAEL = niveau sans effet nocif observé

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Tableau 2.53 - Segment III : Études périnatales et postnatales

Étude

Toxicité maternelle

Embryotoxicité/fœtotoxicité

Parturition/croissance

et survie néonatales

Voie orale, gavage, rat

0, 10, 60, 360 mg/kg/jour

/groupe

Traités tous les jours du

jour 17 de la gestation

au jour 21 de la période

de lactation

Salivation, diarrhée et selles

molles à 360 mg/kg, salivation

chez certains animaux à

60 mg/kg,

de la CA à

60 mg/kg durant la gestation

et la lactation (jours 14-18),

de la CA durant la gestation et

de la CA durant la lactation

à 360 mg/kg,

de la CE 2

jours durant la gestation et

de la CE durant la lactation à

360 mg/kg.

NOAEL = 10 mg/kg/jour

(mères).

Aucun effet sur la génération

ni sur la génération F

NOAEL = 360 mg/kg/jour

(ratons).

Aucun effet

NOAEL = niveau sans effet nocif observé

Études spéciales

Potentiel arthropathique

La lévofloxacine et d’autres quinolones ont causé de l’arthropathie chez des animaux immatures de la

plupart des espèces étudiées (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Chez les

jeunes rats,

l’administration orale de 300 mg/kg/jour de lévofloxacine pendant sept jours a

occasionné la

formation de vésicules et de cavités dans le cartilage articulaire. Chez les jeunes

chiens (quatre

mois), l’administration orale de 10 mg/kg/jour de lévofloxacine durant une

période de sept jours a

provoqué la formation de vésicules et de cavités, de même qu’une

augmentation du liquide synovial

dans les diarthroses. Chez les jeunes chiens immatures (13 mois), la formation de vésicules et de

cavités dans les articulations arthrosées a été observée chez

le tiers des chiens après l’administration

orale de 40 mg/kg/jour de lévofloxacine pendant sept

jours.

Au cours d’études à long terme portant sur l’administration de doses multiples à des rats, on a

observé une arthropathie après l’administration orale de 800 mg/kg/jour pendant quatre

semaines,

après l’administration intraveineuse de 60 mg/kg/jour pendant quatre semaines et de

90 mg/kg/jour

pendant 13 semaines. Des lésions arthropathiques ont été notées chez des chiens

âgés de quatre mois

à la suite de l’administration intraveineuse de 4 mg/kg/jour pendant deux

semaines et chez des chiens

de sept à huit mois après l’administration intraveineuse de 10 mg/kg/jour pendant quatre semaines.

Aucune arthropathie n’a été observée après

l’administration intraveineuse jusqu’à concurrence de

30 mg/kg/jour pendant deux semaines à de

jeunes chiens adultes (âgés de 18 mois).

Des chiens beagle âgés de trois mois, qui ont reçu oralement jusqu’à 40 mg/kg/jour de

lévofloxacine

pendant huit à neuf jours consécutifs, suivis d’une période de convalescence de

18 jours, ont présenté

des signes cliniques musculosquelettiques avant la dernière administration

médicamenteuse, à des

doses

2,5 mg/kg (soit environ 0,2 fois la dose pédiatrique d’après les

comparaisons d’ASC). Des

synovites et des lésions du cartilage articulaire ont été observées aux

doses de 10 et 40 mg/kg (soit

respectivement la dose thérapeutique présumée chez l’être humain

et le triple de cette dose). Tous les

signes cliniques musculosquelettiques ont disparu avant la

cinquième semaine de convalescence; les

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synovites ont disparu avant la fin de la période de

convalescence de 18 semaines; par contre, les

érosions articulaires cartilagineuses et les

chondropathies ont persisté.

Phototoxicité

Dans une étude sur la tuméfaction de l’oreille de souris, la lévofloxacine a exercé des effets

phototoxiques de gravité semblable à ceux de l’ofloxacine mais moins marqués que ceux de

certaines autres quinolones étudiées. L’administration orale d’une dose unique de 800 mg/kg de

lévofloxacine suivie d’une exposition aux rayons UVA a provoqué une rougeur et une

tuméfaction

des oreilles.

Cristallurie

Une cristallurie a été observée au cours de certaines études chez le rat où l’on a administré des doses

de 20, 60, 120 ou 180 mg/kg de lévofloxacine par voie intraveineuse. Les cristaux ne se forment pas

dans la vessie, n’étant présents qu’après la miction, et ne sont associés à aucun effet

néphrotoxique.

Effets cardiaques

La lévofloxacine montre une interaction faible avec le canal HERG humain. La CI

pour l'inhibition

du canal potassique HERG humain par la lévofloxacine est de 915

M. Aux doses thérapeutiques de

250, 500 et 750 mg de lévofloxacine, la concentration plasmatique maximale

libre allait de 6

pour une seule dose orale de lévofloxacine de 250 mg à 12

M et 15

M pour des doses respectives

de 500 mg et 750 mg de lévofloxacine.

Des études sur les fibres de Purkinje chez le lapin et des études sur le myocarde ventriculaire

droit du

cobaye n'ont révélé aucun effet détectable sur la durée du potentiel d'action avec la

lévofloxacine à

des concentrations allant jusqu'à 100

Le potentiel d'induction de torsades de pointes par la lévofloxacine a été examiné dans un modèle

canin de bloc auriculoventriculaire chronique de haut degré. L'administration de

lévofloxacine à 6 et

60 mg/kg par voie orale n'a induit aucune arythmie ventriculaire. La durée

du potentiel d'action

monophasique (MAP

) n'a pas été affectée significativement par la

lévofloxacine à 0,3 et 3,0 mg/kg

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RÉFÉRENCES

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TEVA-LEVOFLOXACIN, (comprimés, 250 mg, 500 mg et 750 mg), Numéro de contrôle de

la présentation : 226600, Monographie de produit, Teva Canada Limited, Date de révision : le

17 juillet 2019.

Page 68 sur 75

PARTIE III

: RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR

AURO-LEVOFLOXACIN

Comprimés de lévofloxacine

250 mg, 500 mg et 750 mg de lévofloxacine sous forme de lévofloxacine hémihydratée

Lisez attentivement ce qui suit avant de commencer à prendre AURO-LEVOFLOXACIN (Amoxicilline : acide clavulanique)

chaque fois que votre ordonnance est renouvelée. Ce feuillet est un résumé et il ne contient donc pas tous les renseignements

pertinents au sujet de ce produit. Discutez avec votre professionnel de la santé de votre maladie et de votre traitement et

demandez-lui si de nouveaux renseignements sur AURO-LEVOFLOXACIN sont disponibles.

Mises en garde et précautions importantes

Parlez-en avec votre médecin si vous :

Présentez de graves réactions allergiques à la lévofloxacine ou aux antibiotiques semblables comme la

ciprofloxacine, la moxifloxacine et autres.

Avez des crises convulsives. Si vous avez des problèmes au niveau du cerveau, y compris l’épilepsie, dites-le à votre

médecin. Celui-ci déterminera si vous pouvez prendre ce médicament.

Avez des problèmes musculaires (p. ex. faiblesse, problèmes articulaires). Ne prenez de lévofloxacine si vous avez

ou avez déjà eu une myasthénie grave.

Avez des antécédents d’inflammation du tendon (fibre qui relie les os aux muscles du corps), et de rupture d’un

tendon. Ce risque est plus important chez les personnes de plus de 60 ans, chez les patients prenant des

corticostéroïdes et chez ceux ayant subi une greffe de rein, de cœur ou de poumon.

Avez des antécédents de syndrome d’allongement de l’intervalle QT (prolongation des battements du cœur sur

électrocardiogramme.

Pourquoi utilise-t-on AURO-LEVOFLOXACIN?

AURO-LEVOFLOXACIN est utilisé pour traiter les infections bactériennes :

de la peau;

des reins;

des voies urinaires (vessie ou prostate);

des sinus;

des poumons.

Comment AURO-LEVOFLOXACIN agit-il?

AURO-LEVOFLOXACIN fait partie d’une famille d’antibiotiques appelés quinolones qui :

entravent la croissance des bactéries;

détruisent les bactéries;

réduisent l’infection.

Certaines infections sont causées par des virus, comme dans le cas du rhume. AURO-LEVOFLOXACIN ne tue pas les

virus.

Quels sont les ingrédients d’AURO-LEVOFLOXACIN :

Ingrédient médicinal : le lévofloxacine.

Ingrédients non médicinaux : croscarmellose sodique, cellulose microcristalline, hypromellose et stéarate de magnésium.

Ingrédients de l’enrobage :

Rose Opadry 13B84503 (250 mg) contient :

Hypromellose, dioxyde de titane, macrogol, polysorbate 80 et oxyde de fer rouge.

Orange Opadry 13B53926 (500 mg) contient :

Hypromellose, dioxyde de titane, macrogol, polysorbate 80 et oxyde de fer jaune et oxyde de fer rouge.

Blanc Opadry 13B58802 (750 mg) contient :

Hypromellose, dioxyde de titane, macrogol, polysorbate 80.

Page 69 sur 75

Sous quelles formes se présente AURO-LEVOFLOXACIN?

AURO-LEVOFLOXACIN est offert sous forme de :

Comprimés à 250 mg – Comprimés rose terra cotta en forme de capsules biconvexes enrobés par film, portant la

gravure « 250 » sur une face et « L » sur l’autre.

Comprimés à 500 mg - Comprimés de couleur pêche en forme de capsules biconvexes enrobés par film, portant la

gravure « 500 » sur une face et « L » sur l’autre.

Comprimés à 750 mg - Comprimés blancs en forme de capsules biconvexes enrobés par film, portant la gravure

« 750 » sur une face et « L » sur l’autre.

AURO-LEVOFLOXACIN ne doit pas être utilisé si :

Vous êtes allergique à ce médicament ou à d’autres antibiotiques de la famille des quinolones (comme la

ciprofloxacine, la moxifloxacine).

Vous avez des antécédents de tendinite (inflammation ou rupture d’un tendon), causant de la douleur et une

sensibilité au toucher à proximité d’une articulation de l’épaule, du coude, du poignet, du genou, du talon, etc.

Pour essayer d’éviter les effets secondaires et pour assurer une utilisation appropriée du médicament, discutez avec

votre professionnel de la santé avant de prendre AURO-LEVOFLOXACIN. Informez-le de toutes vos maladies ou

problèmes de santé, notamment si :

vous avez des problèmes rénaux.

vous avez de l'épilepsie

vous avez des antécédents de convulsions (convulsions).

vous avez eu des problèmes de rythme cardiaque ou de fréquence cardiaque, ou encore de faibles taux de potassium.

vous êtes diabétique et vous prenez des médicaments antidiabétiques (AURO-LEVOFLOXACIN

peut altérer les taux

de sucre sanguin).

vous avez une affection qui entraîne de la faiblesse musculaire (myasthénie grave).

vous avez des symptômes de faiblesse musculaire, y compris de la difficulté à respirer (p. ex. essoufflement).

vous avez des antécédents de troubles des tendons associés à l’emploi d’antibiotiques.

vous êtes enceinte ou planifiez une grossesse.

vous allaitez ou prévoyez allaiter. Discutez avec votre médecin de la façon de nourrir votre bébé pendant que vous

prenez AURO-LEVOFLOXACIN.

Have an aortic aneurysm which is an abnormal bulge in a large blood vessel called the aorta.

Have or if anyone in your family has a condition called aneurysm disease which is an abnormal bulge in

any large blood vessel in the body.

Have an aortic dissection which is a tear in the wall of the aorta.

Have any of the following conditions: Marfan syndrome, vascular Ehlers-Danlos syndrome, Takayasu

arteritis, giant cell arteritis or Behcet's disease.

Have high blood pressure.

Have atherosclerosis, which is a hardening of your blood vessels

Autres mises en garde que vous devriez connaître :

Variations de la glycémie

Les médicaments tels qu’AURO-LEVOFLOXACIN peuvent entraîner des hausses ou des baisses de la glycémie chez les

diabétiques. De graves cas d’hypoglycémie (taux de sucre trop bas dans le sang) ayant entraîné le coma ou la mort ont été

observés avec des médicaments tels qu’AURO-LEVOFLOXACIN. Si vous êtes diabétique, mesurez souvent votre glycémie

pendant la prise d’AURO-LEVOFLOXACIN

Si vous êtes diabétique, vous pourriez présenter une réaction hypoglycémique (faible taux de sucre dans le sang) dont les

symptômes courants comprennent :

Étourdissement

Faim excessive

Manque de coordination

Mal de tête

Page 70 sur 75

Fatigue

Évanouissement

ou une réaction hyperglycémique (taux de sucre élevé) dont les symptômes courants comprennent :

Soif excessive

Miction excessive

Les quinolones, y compris AURO-LEVOFLOXACIN, ont été associées avec une hypertrophie ou « gonflement » d’un

gros vaisseau sanguin (anévrisme aortique ou anévrisme périphérique de gros vaisseau) et dissection aortique (une

déchirure de la paroi aortique)

Le risque de présenter de tels problèmes est plus élevé si vous :

êtes plus âgé

avez ou si quelqu’un dans votre famille a déjà eu un anévrisme

avez un anévrisme aortique ou une dissection aortique

présentez une des affections suivantes : syndrome de Marfan syndrome, syndrome vasculaire d’Ehlers-Danlos,

artérite de Takayasu ou artérite giganto-cellulaire ou maladie de Behcet

souffrez d’hypertension ou d’athérosclérose

Si vous ressentez une importante douleur soudaine au niveau de l’abdomen, de la poitrine ou du dos, une sensation

de pulsation dans votre abdomen, des vertiges ou des évanouissements, sollicitez une aide médicale sans tarder.

Quels sont les effets secondaires possibles (liés à l’utilisation d’AURO-LEVOFLOXACIN?

Effets secondaires contraignants

Sensation de tête légère

Insomnie (difficulté à dormir)

Cauchemars

Vous devez appeler votre médecin si l’un ou l’autre de ces symptômes se manifeste.

Réaction allergique :

Si vous présentez un des symptômes suivants :

Urticaire

Démangeaisons

Éruption cutanée

Difficulté à respirer ou à avaler

Enflure du visage, de la langue ou de la gorge

Autres symptômes d’une réaction allergique

vous devriez cesser de prendre ce médicament et appeler votre médecin.

Opérer de la machinerie lourde :

Vous devriez savoir qu’AURO-LEVOFLOXACIN peut causer des étourdissements. Assurez-vous de savoir comment vous

réagissez si vous :

conduisez un véhicule

opérez toutes sortes de machines sur votre lieu de travail

effectuez un travail qui exige une vigilance mentale ou de la coordination.

Exposition au soleil

Vous devez éviter de vous exposer au soleil ou aux rayons ultraviolets artificiels lorsque vous prenez AURO-

LEVOFLOXACIN. Utilisez un écran solaire et portez des vêtements protecteurs si vous êtes au soleil.

Informez votre professionnel de la santé de tous les produits de santé que vous ou votre enfant prenez, y compris :

médicaments, vitamines, minéraux, suppléments naturels, produits de médecine douce, etc.

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Les produits ci-dessous pourraient interagir avec AURO-LEVOFLOXACIN :

les antiacides, multivitamines, ou produits contenant des métaux (comme aluminium, calcium, fer, magnésium ou

zinc). Voir Comment prendre AURO-LEVOFLOXACIN.

les médicaments utilisés pour traiter les ulcères (comme le sucralfate). Voir Comment prendre AURO-

LEVOFLOXACIN.

les médicaments utilisés pour traiter les brûlures d’estomac ou la goutte (comme le probénécide, la cimétidine, etc.)

les médicaments utilisés pour traiter l’asthme ou la maladie pulmonaire d’obstruction chronique (MPOC) (comme la

théophylline).

les médicaments utilisés pour traiter l’arthrite (anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) comme l’ibuprofène, le

naproxène)

les médicaments utilisés pour réduire la glycémie (comme la metformine, la gliclazide, l’insuline, etc.)

les médicaments utilisés pour traiter toute maladie cardiaque.

les médicaments utilisés pour éclaircir le sang (comme la warfarine, etc.) et prévenir la formation de caillots – ceux-

ci peuvent prédisposer à l’apparition de troubles hémorragiques.

Ce médicament peut interférer avec certaines épreuves de laboratoires (comme le dépistage d’opioïdes dans l’urine),

et donner de faux résultats.

Comment prendre AURO-LEVOFLOXACIN :

Vous devez avaler le comprimé entier, avec ou sans nourriture.

Essayez de prendre le comprimé au même moment à tous les jours et buvez beaucoup pendant la prise de ce médicament,

sauf sur indication contraire de votre médecin.

Ne partagez pas votre médicament avec quiconque.

Les médicaments antibactériens comme AURO-LEVOFLOXACIN traitent uniquement les infections bactériennes. Ils ne

peuvent traiter les infections virales. Bien que vous puissiez vous sentir mieux dès le début du traitement, vous devez utiliser

AURO-LEVOFLOXACIN exactement comme il vous a été prescrit. Le mauvais usage et la surutilisation d’AURO-

LEVOFLOXACIN pourrait entraîner la prolifération des bactéries qui ne seraient pas tuées par AURO-LEVOFLOXACIN

(résistance), ce qui signifie qu’AURO-LEVOFLOXACIN pourrait ne pas fonctionner pour vous à l’avenir.

Parlez à votre pharmacien des autres produits que vous prenez. Certains médicaments peuvent affecter la façon don votre

organisme absorbe AURO-LEVOFLOXACIN. Prenez AURO-LEVOFLOXACIN au moins 2 heures avant ou 2 heures après

la prise de ces médicaments. Voici quelques exemples : vitamines/minéraux (y compris les suppléments de fer et de zinc); et

produits contenant du magnésium, de l’aluminium, ou du calcium (comme les antiacides et les suppléments de calcium).

Dose habituelle pour adultes :

Vous devriez prendre ce médicament par voie orale (par la bouche) tel que prescrit par votre médecin.

La posologie et la durée du traitement dépend de votre fonction rénale, de votre état de santé et de votre réponse au

traitement. Le traitement peut durer 3, 5, 7, 10, 14 ou 28 jours selon votre affection.

Avisez votre médecin si votre état ne s’améliore pas.

Surdose :

Si vous croyez avoir pris une trop grande quantité d’AURO-LEVOFLOXACIN, communiquez sans tarder avec votre

professionnel de la santé, le service des urgences d’un centre hospitalier or le centre antipoison régional, même en

l’absence de symptômes.

Les symptômes de surdose peuvent inclure : d’importants étourdissements.

Page 72 sur 75

Oubli d’une dose :

Si vous oubliez une dose, prenez-la dès que vous constatez votre oubli. S’il est presque l’heure de votre prochaine dose, ne

prenez pas plus que la dose oubliée et poursuivez le traitement selon votre schéma habituel. Vous ne devez pas prendre une

double dose pour compenser.

Quels sont les effets secondaires qui pourraient être associés à AURO-LEVOFLOXACIN?

Ceux-ci ne constituent pas tous les effets secondaires possibles que vous pourriez ressentir lorsque vous prenez AURO-

LEVOFLOXACIN. Si vous présentez des effets secondaires qui ne figurent pas sur cette liste, contactez votre professionnel

de la santé.

Effets secondaires graves et mesures à prendre

Symptôme / effet

Parlez-en à votre

professionnel de la santé

Cessez de prendre

le médicament et

obtenez des soins

médicaux

immédiatement

Cas graves

seulement

Tous

les cas

TRÈS FRÉQUENT

Nausée

Mal de tête

Diarrhée (des selles molles à aqueuses)

Insomnie (manque de sommeil)

Étourdissements (somnolence, sensation ébrieuse)

Constipation (difficulté à aller à la selle)

COMMON

Douleur ou inconfort abdominal ou à l’estomac

Vomissement

Dyspepsie (inconfort ou douleur dans le haut de l’abdomen)

Dyspnée (essoufflement)

Moniliase (infection à levure de la bouche et la gorge)

Éruption cutanée

Prurit (démangeaisons)

Démangeaisons et pertes vaginales

Œdème (enflure causée par un excès de fluides dans l’organisme).

Douleur thoracique

RARE

Crampes ou douleur à l’estomac (grave)

Agitation (mouvements sans objet)

Ampoules

Confusion

Diarrhée (aqueuse et grave) qui peut également être sanglante

Avoir la sensation que les autres entendent vos pensées et

contrôlent votre comportement

Fièvre

Douleur, inflammation, ou enflure des mollets, des épaules ou des

mains, y compris rupture ou enflure des tendons (tendinite)

Rougeur et enflure de la peau

Voir, entendre ou ressentir des choses qui n’existent pas

Sensation de brûlure de la peau

Graves changements mentaux ou de comportement

Neuropathie

(problèmes du système nerveux comme douleur, brûlure,

picotements, engourdissement ou faiblesse)

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Effets secondaires graves et mesures à prendre

Symptôme / effet

Parlez-en à votre

professionnel de la santé

Cessez de prendre

le médicament et

obtenez des soins

médicaux

immédiatement

Cas graves

seulement

Tous

les cas

Éruption cutanée, démangeaisons, ou rougeurs – sensibilité au

soleil (photosensibilité), pouvant avoir l’apparence d’éruptions

cutanées ou de grave coup de soleil

Tremblements

Comportement inhabituel

Maux de tête graves/persistants

Changements de la vision

Tremblements, crises convulsives

Importants étourdissements, évanouissement

Battements de cœur rapides/irréguliers

Modifications de l’état mental :

Anxiété

Confusion

Dépression

Agitation

Agité ou nerveux

Idées ou gestes suicidaires

Hallucinations

Incapacité à penser clairement ou à porter attention

Perte de mémoire

Paranoïa ou perte de contact avec la réalité

Troubles neurologiques :

Crises convulsives (convulsions)

Tremblements

Hausse de la pression intracrânienne :

Vision brouillée ou double

Maux de tête

Nausées

Hypoglycémie (taux de sucre sanguin bas) :

Changement de l’humeur

Changement visuel

Confusion

Étourdissements

Fréquence cardiaque élevée

Sensation d’évanouissement

Maux de tête

Faim

Tremblements

Sudation

Faiblesse

Signes de troubles hépatiques (comme nausée/vomissement

persistant, douleur abdominale / maux d’estomac, fatigue

inhabituelle, jaunissement des yeux/de la peau, urine foncée)

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Effets secondaires graves et mesures à prendre

Symptôme / effet

Parlez-en à votre

professionnel de la santé

Cessez de prendre

le médicament et

obtenez des soins

médicaux

immédiatement

Cas graves

seulement

Tous

les cas

Anévrisme aortique (gonflement anormal d’un gros vaisseau

sanguin appelé aorte) / dissection aortique (déchirure de la paroi

de l’aorte) : étourdissements, perte de conscience, sensation de

pulsation dans l’abdomen, importante douleur soudaine au niveau

de l’abdomen, de la poitrine et le dos.

Si vous remarquez des effets secondaires non mentionnés dans ce feuillet ou qui s’aggravent suffisamment pour vous

empêcher de vaquer à vos occupations quotidiennes, parlez-en avec votre professionnel de la santé.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez signaler tout effet secondaire soupçonné d’être associé à l’emploi des produits de santé à Santé Canada :

en visitant la page web sur la Déclaration des effets indésirables (https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-canada/declaration-effets-indesirables.html) pour

l’information relative à la déclaration en ligne, par la poste ou par télécopieur; ou

en composant le numéro sans frais 1-866-234-2345

REMARQUE : Si vous avez besoin de renseignements concernant la prise en charge des effets secondaires,

communiquez avec votre professionnel de la santé. Le Programme Canada Vigilance ne fournit pas de conseils

médicaux.

Conservation :

Conservez à température ambiante (15 °C à 30 °C).

Gardez hors de la vue et de la portée des enfants.

Ne pas utiliser après la date de péremption. Tous les médicaments périmés devraient généralement être retournés à votre

pharmacien.

Si vous voulez de plus amples renseignements à propos d’AURO-LEVOFLOXACIN :

Consultez votre professionnel de la santé.

Vous trouverez ce document destiné aux patients et la monographie complète du produit rédigée pour les

professionnels de la santé en visitant le site de Santé Canada (https://health-products.canada.ca/dpd-

bdpp/switchlocale.do?lang=fr&url=t.search.recherche); le site Web du fabriquant (http://www.auropharma.ca) ou en

appelant au 1-855-648-6681.

Ce feuillet a été préparé par :

Auro Pharma Inc.

3700, avenue Steeles Ouest, Suite 402

Woodbridge, Ontario L4L 8K8

Canada

Date de révision : Le 17 septembre 2019

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