APO-CARVEDILOL Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Carvédilol
Disponible depuis:
APOTEX INC
Code ATC:
C07AG02
DCI (Dénomination commune internationale):
CARVEDILOL
Dosage:
6.25MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Carvédilol 6.25MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
BETA-ADRENERGIC BLOCKING AGENTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0122683004; AHFS: 24:24.00
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02247934
Date de l'autorisation:
2003-08-05

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

APO-CARVEDILOL

Comprimés de carvédilol

USP

3,125 mg, 6,25 mg, 12,5 mg et 25 mg

Traitement contre l’insuffisance cardiaque congestive

APOTEX INC.

DATE DE RÉVISION :

150 Signet Drive

19 décembre 2017

Toronto (Ontario)

M9L 1T9

N° de contrôle de la présentation : 210555

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ...........................3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ..........................................................3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE.............................................................................3

CONTRE-INDICATIONS ...........................................................................................................4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS....................................................................................4

EFFETS INDÉSIRABLES..........................................................................................................9

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.................................................................................16

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION......................................................................................18

SURDOSE ...............................................................................................................................20

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..........................................................21

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ.............................................................................................24

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ......................24

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES.....................................................................25

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES...........................................................................25

ESSAIS CLINIQUES.................................................................................................................26

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE.............................................................................................28

TOXICOLOGIE .........................................................................................................................29

RÉFÉRENCES ........................................................................................................................30

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LES CONSOMMATEURS..........................................32

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

APO-CARVEDILOL

Comprimés de carvédilol

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme

pharmaceutique et

concentration

Ingrédients

non médicinaux

Orale

Comprimés : 3,125 mg,

6,25 mg, 12,5 mg et

25 mg

cellulose microcristalline, croscarmellose

sodique, dioxyde de titane,

hydroxyéthylcellulose, monohydrate de

lactose, polyéthylèneglycol et stéarate de

magnésium.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

APO-CARVEDILOL (carvédilol) est indiqué dans le traitement de l’insuffisance cardiaque légère,

modérée ou grave, d’origine ischémique ou non, afin d’augmenter la survie et réduire aussi le

risque combiné de mortalité toutes causes confondues et d’hospitalisation pour raisons

cardiovasculaires ou non.

En général, APO-CARVEDILOL est utilisé en association avec des diurétiques et un IECA, avec

ou sans digitale.

APO-CARVEDILOL devrait être prescrit par un médecin ayant de l’expérience dans le traitement

de l’insuffisance cardiaque.

Les bêtabloquants peuvent aggraver l’insuffisance cardiaque (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS). Comme APO-CARVEDILOL est doté de propriétés bêtabloquantes, il faut user

de prudence au début du traitement et lorsqu’on augmente la dose chez les patients atteints

d’insuffisance cardiaque, car on a observé des cas d’aggravation de l’insuffisance cardiaque à

cette étape du traitement. Afin de minimiser le risque d’aggravation de l’insuffisance cardiaque, il

est impératif de respecter la posologie recommandée d’APO-CARVEDILOL chez les patients

atteints d’insuffisance cardiaque (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

CONTRE-INDICATIONS

APO-CARVEDILOL (carvédilol) est contre-indiqué en cas de :

insuffisance cardiaque décompensée nécessitant un traitement inotrope intraveineux par

des sympathicomimétiques;

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asthme ou bronchospasme (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS);

bloc auriculoventriculaire du 2

ou 3

degré ou dysfonction du nœud sinusal (sauf en

présence d’un stimulateur cardiaque permanent);

choc cardiogénique;

hypotension grave (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS);

bradycardie grave (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS);

valvulopathie cardiaque obstructive primaire;

insuffisance hépatique cliniquement manifeste (jaunisse, ascite, angiomes stellaires,

varices œsophagiennes, etc.);

atteinte des fonctions mentales (p. ex. maladie d’Alzheimer grave, alcoolisme,

consommation abusive de drogues), à moins d’une supervision étroite par un aidant

approprié;

hypersensibilité au carvédilol ou à tout ingrédient des comprimés APO-CARVEDILOL.

Pour connaître la liste complète, voir FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION

ET CONDITIONNEMENT.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Les mises en garde et précautions sont énoncées ci-dessous par ordre alphabétique.

Généralités

Arrêt brutal du traitement

L’arrêt brutal du traitement, chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque qui reçoivent du

carvédilol à long terme, peut causer une détérioration de leur état. Il faut donc interrompre le

traitement par APO-CARVEDILOL de façon graduelle si possible.

Les patients souffrant de maladie cardiaque ischémique doivent être avisés de ne pas

interrompre brusquement un traitement par des bêtabloquants. On a rapporté des exacerbations

graves d’angine, ainsi que des cas d’infarctus du myocarde et d’arythmies ventriculaires chez des

patients angineux, après l’arrêt brutal de bêtabloquants.

Les deux dernières complications mentionnées peuvent être précédées ou non d’exacerbation

d’angine. Par conséquent, lors d’une interruption d’APO-CARVEDILOL chez des patients

angineux, la posologie devrait être diminuée progressivement sur une période d’environ

2 semaines, le patient étant suivi de près. Il faut conserver la même fréquence d’administration.

En cas d’urgence, il faut cesser le carvédilol graduellement et sous surveillance étroite. En cas

d’aggravation marquée de l’angine ou d’insuffisance cardiaque aiguë, on recommande de

reprendre le traitement rapidement, au moins temporairement.

Syndrome oculomucocutané

On a rapporté diverses éruptions cutanées et de la sécheresse des conjonctives attribuables à

l’administration de bêtabloquants. Un syndrome grave (le syndrome oculomucocutané), dont les

symptômes comprennent une conjonctivite sèche, des éruptions psoriasiformes, des otites et des

sérosites sclérosantes, s’est produit pendant un traitement prolongé par un bêtabloquant (le

practolol). On n’a observé ce syndrome ni avec le carvédilol ni avec aucun autre médicament de

la même classe. Néanmoins, les médecins doivent être à l’affût de l’apparition possible de telles

réactions et doivent mettre fin au traitement si elles se produisent.

Troubles cardiovasculaires

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Insuffisance cardiaque

Il peut se produire une aggravation de l’insuffisance cardiaque au début du traitement ou lors de

l’augmentation de la dose d’APO-CARVEDILOL. La stimulation sympathique est une composante

vitale du maintien de la circulation sanguine dans l’insuffisance cardiaque congestive. L’inhibition

de cette stimulation par un bêtabloquant peut réduire encore plus la contractilité myocardique.

L’insuffisance cardiaque devrait être maitrisée depuis au moins 4 semaines avant d’instaurer un

traitement par APO-CARVEDILOL. Dans les essais cliniques portant sur l’insuffisance cardiaque

légère ou modérée, les patients devaient recevoir une dose stable de diurétiques et d’IECA (si

tolérés) avant de commencer le traitement par le carvédilol. Malgré ces mesures visant à

s’assurer de la stabilité de l’état des patients, l’insuffisance cardiaque s’est aggravée chez un

petit nombre d’entre eux. Au début du traitement (posologies de 3,125 mg à 6,25 mg 2 f.p.j. sur

une période allant de 2 à 4 semaines) une aggravation de l’insuffisance cardiaque congestive

s’est produite chez 6,0 % des patients. Durant la phase d’augmentation de la dose (posologies

de 12,5 mg à 50 mg 2 f.p.j sur une période allant de 2 à 6 semaines), on a rapporté une

aggravation de l’insuffisance cardiaque chez 5,1 % des patients sous carvédilol et chez 4,1 %

des patients sous placebo.

Au cours d’un essai contrôlé par placebo mené chez des patients présentant une insuffisance

cardiaque grave (essai COPERNICUS), des cas d’aggravation de l’insuffisance cardiaque sont

survenus durant la phase d’augmentation de la dose, mais la fréquence rapportée durant les

3 premiers mois était similaire pour le carvédilol (15,4 %) et pour le placebo (14,8 %). Lorsque le

traitement se poursuivait pendant plus de 3 mois, on rapportait moins d’aggravation de

l’insuffisance cardiaque chez les patients sous carvédilol que chez les patients sous placebo.

L’aggravation de l’insuffisance cardiaque observée durant un traitement prolongé est plus

susceptible d’être liée à la maladie sous-jacente du patient qu’au traitement par le carvédilol.

L’administration d’APO-CARVEDILOL à des patients atteints d’insuffisance cardiaque stable doit

se faire sous stricte surveillance. Si des symptômes apparaissent, il faut augmenter les

diurétiques et ne pas modifier la dose de carvédilol (ne pas l’augmenter, ni même la diminuer)

jusqu’au retour à la stabilité clinique (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Toutefois, il peut

être nécessaire de cesser le traitement par APO-CARVEDILOL. De tels épisodes ne rendent pas

impensable une augmentation réussie de la posologie du carvédilol ou une réponse favorable au

médicament ultérieurement.

Hypotension

L’hypotension et l’hypotension posturale se produisaient à fréquence plus élevée chez les

patients en insuffisance cardiaque congestive traités par le carvédilol que chez les patients traités

par placebo (voir RÉACTIONS INDÉSIRABLES). Le risque de survenue de ces événements était

plus élevé au début du traitement et au cours des 30 premiers jours, ce qui correspond à la

période d’augmentation de la dose. Il est donc impératif de suivre les recommandations

posologiques (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Maladie vasculaire périphérique

Les bêtabloquants peuvent précipiter ou aggraver les symptômes d’insuffisance artérielle chez

les patients atteints de maladie artérielle périphérique. Il faut user de prudence chez de tels

patients.

Valvulopathie primaire avec régurgitation

Il faut user de prudence en utilisant APO-CARVEDILOL chez des patients atteints de

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valvulopathie primaire avec régurgitation, car l’expérience clinique chez de tels patients est

limitée.

Angor de Prinzmetal

Les bêtabloquants peuvent provoquer des douleurs thoraciques chez les patients atteints d’angor

de Prinzmetal. Il n’existe pas d’expérience clinique avec le carvédilol chez ces patients. Il faut

user de prudence si l’on administre APO-CARVEDILOL à des patients chez qui l’on soupçonne

un angor de Prinzmetal.

Bradycardie sinusale

Une bradycardie sinusale grave peut se produire lors de l’utilisation du carvédilol. En pareil cas, il

faut mettre fin au traitement.

Au cours des essais cliniques, les patients dont la fréquence cardiaque au repos était inférieure à

68 battements/minute avant de recevoir le carvédilol n’ont pas été étudiés.

Endocrinologie et métabolisme

Diabète

APO-CARVEDILOL doit être administré avec prudence aux patients sujets à l’hypoglycémie

spontanée ou atteints de diabète (surtout de diabète instable) qui reçoivent de l’insuline ou des

hypoglycémiants oraux. Les bêtabloquants peuvent augmenter l’hypoglycémie chez les patients

à risque. De plus, les patients diabétiques sous insuline ou hypoglycémiants oraux peuvent

présenter une tendance accrue à l’hypoglycémie lorsqu’ils prennent ces médicaments. Il peut

également être nécessaire d’ajuster la posologie des hypoglycémiants oraux ou de l’insuline. Les

signes précurseurs d’hypoglycémie aiguë, particulièrement la tachycardie, peuvent être masqués

ou atténués. On recommande donc une surveillance régulière de la glycémie lorsque le

traitement par le carvédilol est amorcé, modifié ou interrompu.

Hyperthyroïdie

Les effets nocifs possibles d’un traitement prolongé par le carvédilol chez les patients atteints de

thyrotoxicose n’ont pas été évalués. De façon générale, les bêtabloquants peuvent masquer les

signes cliniques de l’hyperthyroïdie persistante et de ses complications, et donner une fausse

impression d’amélioration. Par conséquent, un arrêt brutal du carvédilol pourrait être suivi d’une

exacerbation des symptômes d’hyperthyroïdie, notamment d’une crise thyréotoxique.

Phéochromocytome

Les effets du carvédilol n’ont pas été étudiés chez les patients atteints de phéochromocytome.

Étant donné que des cas d’hypertension paradoxale ont été rapportés chez quelques patients

atteints de cette tumeur et traités par des bêtabloquants, les médecins doivent user de prudence

quand ils administrent du carvédilol à de tels patients.

Troubles hépatiques

De rares cas de lésion hépatocellulaire, confirmée par la réintroduction du médicament, se sont

produits avec le traitement par le carvédilol.

Lors de traitements à court ou à long terme, les lésions hépatiques étaient réversibles et ne

causaient qu’une symptomatologie clinique minime. Aucun décès lié à des anomalies de la

fonction hépatique n’a été rapporté en lien avec l’utilisation du carvédilol.

Au premier signe ou symptôme de dysfonction hépatique (p. ex. prurit, urine foncée, anorexie

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persistante, jaunisse, sensibilité au quadrant supérieur droit ou symptômes pseudo-grippaux

inexpliqués), il faut effectuer des examens de laboratoire. Si les résultats des examens du

patient révèlent une lésion hépatique ou une jaunisse, il faut mettre fin au traitement par APO-

CARVEDILOL et ne pas le recommencer.

Insuffisance hépatique

Puisque le carvédilol subit une biotransformation de premier passage au niveau du foie, le

ralentissement du métabolisme hépatique pourrait conduire à une plus grande biodisponibilité

d’APO-CARVEDILOL chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Il faut user de

prudence dans l’établissement du schéma posologique chez ces patients (voir CONTRE-

INDICATIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Les médecins doivent être conscients

du risque d’augmentation des manifestations de vasodilatation (étourdissements, hypotension

posturale, hypotension, syncope) ou d’effet bêtabloquant (bradycardie, bloc AV) chez les patients

qui présentent une insuffisance hépatique légère et sont sous APO-CARVEDILOL (voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Système immunitaire

Réaction allergique

Le traitement des réactions allergiques peut être plus difficile chez les patients sous

bêtabloquants. En effet, la réaction peut être plus grave, en raison des effets pharmacologiques

des bêtabloquants et des problèmes liés aux changements liquidiens. L’adrénaline doit être

administrée avec prudence puisqu’elle peut ne pas avoir ses effets habituels dans le traitement

de l’anaphylaxie.

D’un côté, des doses plus élevées d’adrénaline peuvent être nécessaires pour renverser le

bronchospasme mais, d’un autre côté, ces doses peuvent être associées à une stimulation alpha-

adrénergique excessive entraînant une hypertension, une bradycardie réflexe, un bloc cardiaque

et une aggravation possible du bronchospasme. Les solutions de rechange aux fortes doses

d’adrénaline comprennent un traitement de soutien vigoureux (p. ex. l’administration de liquides)

et l’utilisation de bêta-agonistes tels que le salbutamol ou l’isoprotérénol par voie parentérale

pour renverser le bronchospasme, ainsi que de la noradrénaline par voie parentérale pour

renverser l’hypotension.

Ophtalmologie

Utilisation de lentilles cornéennes

Les porteurs de lentilles cornéennes doivent garder à l’esprit la possibilité d’une réduction de la

production de larmes.

Fixation à l’uvée

Des études chez l’animal ont montré que le carvédilol se fixe à la mélanine de l’uvée.

La portée de

cette constatation chez l’humain est inconnue, mais on recommande un examen ophtalmologique

périodique chez les patients sous carvédilol.

Considérations périopératoires

Les effets inotropes négatifs et vasodilatateurs du carvédilol et des anesthésiques généraux étant

synergiques, il en résulte un risque d’hypotension prononcée pendant l’anesthésie.

Si un

traitement par APO-CARVEDILOL doit se poursuivre en phase périopératoire, il faut user de prudence en

cas d’utilisation d’agents anesthésiques dépresseurs de la fonction myocardique.

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Fonction rénale

Rarement, l’utilisation d’APO-CARVEDILOL chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque

congestive a provoqué une insuffisance rénale aiguë et une détérioration de la fonction rénale,

probablement à cause de facteurs prérénaux. Les patients à risque semblent être ceux qui

présentent une pression artérielle basse (TA systolique < 100 mm Hg), une maladie cardiaque

ischémique accompagnée de maladie vasculaire diffuse, et/ou une insuffisance rénale sous-

jacente. La fonction rénale revenait à la normale après l’arrêt du traitement par le carvédilol.

Chez ces patients à risque, on recommande que la fonction rénale soit surveillée durant

l’augmentation de la dose d’APO-CARVEDILOL et qu’on mette fin au traitement ou que la dose

soit réduite en cas d’aggravation de la fonction rénale (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Troubles respiratoires

Bronchospasme (p. ex. bronchite chronique et emphysème)

Les patients atteints d’une maladie bronchospasmodique ne devraient pas, en général, recevoir

de bêtabloquants (voir CONTRE-INDICATIONS).

Au cours des essais cliniques menés chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque

congestive, les patients présentant des maladies bronchospasmodiques étaient recrutés si leur

maladie ne nécessitait aucun traitement oral ou inhalé. Chez de tels patients, on recommande

d’utiliser le carvédilol avec prudence. Les recommandations posologiques doivent être suivies de

près, et la dose doit être réduite si on observe quelque signe de bronchospasme que ce soit

durant l’augmentation de la dose.

Populations particulières

Personnes âgées : Les études de pharmacocinétique indiquent que les valeurs de l’ASC et de la

sont augmentées chez les patients âgés. La concentration plasmatique de carvédilol était

environ 38 % plus élevée que chez les sujets jeunes. Par conséquent, il faut être particulièrement

prudent lors de l’augmentation de la dose (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Femmes qui allaitent : Le carvédilol et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel.

Par conséquent, l’allaitement n’est pas recommandé durant l’administration d’APO-

CARVEDILOL.

Enfants : L’innocuité et l’efficacité du médicament chez les enfants n’ont pas été établies.

Femmes enceintes : Aucune étude clinique n’a porté spécifiquement sur l’utilisation du

carvédilol durant la grossesse. Les bêtabloquants réduisent l’irrigation sanguine du placenta, ce

qui peut entraîner la mortalité fœtale intra-utérine, des avortements et des accouchements

prématurés. De plus, des effets indésirables (particulièrement l’hypoglycémie et la bradycardie)

peuvent se produire chez le fœtus et le nouveau-né. Il existe un risque accru de complications

cardiaques et pulmonaires chez le nouveau-né dans la phase postnatale.

Les études de reproduction chez l’animal n’ont révélé aucun potentiel tératogène du carvédilol.

On n’a observé de toxicité embryonnaire qu’après de fortes doses chez le lapin. La pertinence

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de ces constatations chez l’humain est incertaine.

APO-CARVEDILOL ne devrait être utilisé durant la grossesse que si les bienfaits potentiels

l’emportent sur les risques pour le fœtus.

EFFETS INDÉSIRABLES

APERÇU

Insuffisance cardiaque légère ou modérée – Essais contrôlés

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, durant la phase à double insu des essais

cliniques menés aux États-Unis chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque légère ou

modérée traités par le carvédilol (voir le tableau 1), comprenaient les étourdissements (32,4 %),

la fatigue (23,9 %), la dyspnée (21,3 %), les infections des voies respiratoires supérieures

(18,3 %), l’insuffisance cardiaque (15,3 %) et les douleurs thoraciques (14,4 %).

Au cours de la phase à double insu de six essais cliniques contrôlés par placebo réalisés aux

États-Unis, des réactions indésirables évaluées comme graves ont été rapportées chez 22,4 %

des patients sous carvédilol et chez 31,8% des patients sous placebo. Les réactions les plus

graves rapportées pour le carvédilol comprenaient l’insuffisance cardiaque (5,6 %), la syncope

(1,8 %), la bradycardie (1,6 %), l’hypotension (1,3 %), l’infarctus du myocarde (0,9 %),

l’insuffisance rénale aiguë (0,8 %) et le bloc AV (0,7 %).

Parmi les 1 202 patients randomisés pour recevoir un traitement dans ces essais cliniques, 5,4 %

de ceux qui recevaient le carvédilol se sont retirés de l’étude en raison d’effets indésirables, par

comparaison avec 8,0 % des patients sous placebo. La bradycardie, la fatigue, l’hypotension, les

étourdissements et la dyspnée constituaient les réactions indésirables ayant le plus souvent

conduit à un retrait de l’étude de patients recevant du carvédilol (voir le tableau 1).

Six décès sont survenus chez les 1 319 patients recrutés durant la phase de sélection (de 3 à

4 semaines), et 11 décès chez 1 313 patients sous carvédilol (de 2 à 4 semaines). Il s’est produit

8 décès (3/765 avec le carvédilol et 5/437 avec le placebo) durant la phase d’augmentation de la

dose (de 2 à 6 semaines) et 47 décès (20/765 avec le carvédilol et 27/437 avec le placebo)

durant la phase d’entretien (jusqu’à 12 mois) des études.

Les retraits motivés par une aggravation de l’insuffisance cardiaque dans les essais cliniques

contrôlés par placebo aux États-Unis s’établissent comme suit : durant le traitement 1,4 % des

patients (18/1 313 durant 24 semaines); durant l’augmentation de la dose (de 2 à 6 semaines)

0,9 % (7/765) des patients sous carvédilol et 0 % (0/437) des patients sous placebo; durant la

phase d’entretien (jusqu’à 12 mois) 0,7 % (5/765) des patients sous carvédilol et 2,3 % (10/437)

des patients sous placebo.

Des cas de détérioration de la fonction rénale, dont des cas d’insuffisance rénale aiguë (voir le

tableau 1) ont été observés chez certains patients (9,5 % sous carvédilol, 7,6 % sous placebo).

Les patients les plus à risque comprenaient ceux qui présentaient, avant le traitement, une

insuffisance rénale, de l’hypotension, une cardiomyopathie ischémique, une insuffisance rénale

causée par les IECA, une maladie vasculaire diffuse ou des signes de sténose de l’artère rénale.

Insuffisance cardiaque grave – Essais contrôlés

Les réactions indésirables les plus fréquemment signalées lors d’un essai clinique mené chez

des patients atteints

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d’insuffisance cardiaque grave traités par du carvédilol comprenaient des étourdissements

(24,1 %), de l’hypotension (13,9 %) et

des infections des voies respiratoires supérieures (13,6 %) (voir le tableau 2). La durée moyenne

d’exposition au médicament durant l’étude était de 10,4

mois pour les patients sous carvédilol et sous placebo.

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux

d’effets indésirables

observés dans ces essais peuvent ne pas refléter les taux observés en

pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais

cliniques portant sur un autre

médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés

d’essais cliniques s’avèrent utiles

pour déterminer les événements indésirables liés aux médicaments et calculer les taux

approximatifs.

Insuffisance cardiaque légère ou modérée – Essais contrôlés

Au cours de 6 essais contrôlés menés aux États-Unis, 1 313 patients ont reçu du carvédilol

durant une période allant de

2 à 4 semaines. Parmi ces patients, 1 202 ont été randomisés pour recevoir un traitement à

double insu

par le carvédilol (n = 765) ou par placebo (n = 437). Parmi les patients traités par le carvédilol,

92,5 %

ont rapporté au moins une réaction indésirable.

Des réactions indésirables évaluées comme étant de forte intensité ont été rapportées

chez 24,3 % des patients sous carvédilol durant la phase à double insu de ces essais cliniques.

Les réactions indésirables de forte intensité les plus fréquemment rapportées

comprenaient l’insuffisance cardiaque (2,9 %), la fatigue (2,2 %), les étourdissements (2,0 %),

la dyspnée (1,8 %) et la syncope (1,7 %).

Le tableau 1 présente les événements indésirables rapportés chez les patients en insuffisance

cardiaque légère ou modérée

inscrits aux essais cliniques contrôlés par placebo menés aux États-Unis. Le tableau montre les

événements indésirables qui se sont produits

plus fréquemment chez les patients sous carvédilol que chez les patients sous placebo, et dont

la fréquence dépassait 1 %, toutes causes confondues. La durée médiane d’exposition au

médicament durant l’étude était de 6,3 mois

pour les patients sous carvédilol et pour ceux sous placebo.

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TABLEAU 1

Événements indésirables (en % de fréquence et % de retrait) étant survenus plus fréquemment chez des

patients atteints d’insuffisance cardiaque légère ou modérée sous carvédilol que chez ceux sous placebo,

dans des essais cliniques sur l’insuffisance cardiaque menés aux États-Unis

(fréquence > 1 %, toutes causes confondues : taux de retrait motivé par des événements indésirables)

EFFETS INDÉSIRABLES

Retraits

Carvédilol

(n = 765)

Fréquence en

Placebo

(n = 437)

Fréquence en

Carvédilol

(n = 765)

Retraits en %

Placebo

(n = 437)

Retraits en %

Système nerveux autonome

Augmentation de la transpiration

Organisme entier

Fatigue

23,9

22,4

Douleur thoracique

14,4

14,2

Douleur

Lésions

Concentration accrue de médicament

Œdème généralisé

Œdème déclive

Fièvre

Œdème des jambes

Œdème périphérique

Allergie

Mort subite

Malaise

Hypovolémie

Appareil cardiovasculaire

Bradycardie

Hypotension

Syncope

Hypertension

Bloc auriculoventriculaire

Angine de poitrine aggravée

Surcharge liquidienne

Hypotension orthostatique

Système nerveux central

Étourdissements

32,4

19,2

Céphalée

Paresthésie

Hypoesthésie

Vertige

Confusion

Somnolence

Appareil digestif

Diarrhée

11,8

Nausées

Douleurs abdominales

Vomissements

Méléna

Périodontie

Hématologie

Thrombopénie

Diminution de la prothrombine

Purpura

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EFFETS INDÉSIRABLES

Retraits

Carvédilol

(n = 765)

Fréquence en

Placebo

(n = 437)

Fréquence en

Carvédilol

(n = 765)

Retraits en %

Placebo

(n = 437)

Retraits en %

Métabolisme

Hyperglycémie

12,2

Gain pondéral

Goutte

Augmentation de l'urée sanguine

Augmentation de l’azote non

protéique

Hypocholestérolémie

Déshydratation

Hypervolémie

Hyperuricémie

Hypoglycémie

Augmentation de la SGPT

Hyponatrémie

Élévation du taux de phosphatases

alcalines

Augmentation de l’ASAT

Glycosurie

Appareil locomoteur

Dorsalgie

Arthralgie

Myalgie

Mécanismes de résistance

Infection des voies respiratoires

supérieures

18,3

17,6

Infection

Appareil reproducteur masculin

Impuissance

Appareil respiratoire

Sinusite

Bronchite

Pharyngite

Reins et voies urinaires

Infection des voies urinaires

Hématurie

Fonction rénale anormale

Albuminurie

Insuffisance rénale aiguë

Vision

Vision anormale

En plus des événements indiqués au tableau 1, les événements suivants se sont produits chez

plus de 1 % des patients sous carvédilol, mais leur fréquence était la même ou plus élevée que

chez les patients sous placebo : asthénie, insuffisance cardiaque, flatulences, anorexie,

dyspepsie, palpitations, tachycardie ventriculaire, fibrillation auriculaire, extrasystoles,

bilirubinémie, hyperkaliémie, arthrite, angine de poitrine, insomnie, dépression, amnésie, anémie,

infection virale, dyspnée, toux, troubles respiratoires, pneumonie, rhinite, éruption cutanée, prurit

et crampes aux jambes.

Les réactions indésirables en lien avec des paramètres de laboratoire rapportées chez plus de

1 % des patients sont résumées au tableau 1. Les réactions indésirables en lien avec des

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paramètres de laboratoire rapportées chez ≤ 1 % des patients, mais chez plus de 0,1 % des

patients comprenaient : augmentation du taux des enzymes hépatiques (motif d’interruption du

traitement chez 0,4 % des patients en insuffisance cardiaque congestive; voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS – Insuffisance hépatique), hypokaliémie, hypertriglycéridémie, anémie,

leucopénie.

Insuffisance cardiaque grave – Essai contrôlé

Au cours d’un essai clinique sur l’insuffisance cardiaque grave comparant le carvédilol à dose

quotidienne de 50 mg (n = 1 156) au placebo (n = 1 133), on a interrompu le traitement chez

9,4 % des patients sous carvédilol en raison de réactions indésirables, par comparaison avec

11,2 % des patients sous placebo.

Le tableau 2 montre les événements indésirables rapportés chez les patients atteints

d’insuffisance cardiaque grave inscrits à un essai clinique multinational contrôlé par placebo. Le

tableau montre les événements indésirables qui sont survenus plus fréquemment chez les

patients sous carvédilol que chez les patients sous placebo, et dont la fréquence dépassait 1 %,

toutes causes confondues.

TABLEAU 2

Événements indésirables (en % de fréquence et % de retrait) étant survenus plus fréquemment chez des

patients atteints d’insuffisance cardiaque grave sous carvédilol que chez ceux sous placebo [fréquence

> 1 %, toutes causes confondues])

EFFETS INDÉSIRABLES

Retraits

Carvédilol

(n = 1 156)

Fréquence en

Placebo

(n = 1 133)

Fréquence en

Carvédilol

(n = 1 156)

Retraits en %

Placebo

(n = 1 133)

Retraits en %

Organisme entier

Asthénie

10,9

Infection

Dorsalgie

Appareil cardiovasculaire

Hypotension

13,9

Bradycardie

10,3

Syncope

Angine de poitrine

Hypertension

Hypotension orthostatique

Bradycardie sinusale

Palpitations

Appareil digestif

Diarrhée

Nausées

Troubles gastro-intestinaux

Hématologie

Anémie

Métabolisme et nutrition

Gain pondéral

11,7

10,7

Œdème périphérique

Œdème généralisé

Hyperglycémie

Goutte

Hyperkaliémie

Augmentation de la créatinine

Diabète

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EFFETS INDÉSIRABLES

Retraits

Carvédilol

(n = 1 156)

Fréquence en

Placebo

(n = 1 133)

Fréquence en

Carvédilol

(n = 1 156)

Retraits en %

Placebo

(n = 1 133)

Retraits en %

Perte de poids

Augmentation de la GGT

Système nerveux

Étourdissements

24,1

16,8

Céphalée

Paresthésie

Appareil respiratoire

Infection des voies respiratoires

supérieures

13,6

12,6

Dyspnée

11,2

11,0

Bronchite

Augmentation de la toux

Trouble pulmonaire

Sinusite

Organes des sens

Vision trouble

Appareil génito-urinaire

Insuffisance rénale

En plus des événements indiqués au tableau 2, par comparaison avec le placebo, les patients

sous carvédilol présentaient moins souvent les événements indésirables suivants, reliés à

l’appareil cardiovasculaire et présents chez au moins 2 % des patients : mort subite, fibrillation

auriculaire, douleur thoracique, insuffisance cardiaque congestive, insuffisance cardiaque, trouble

vasculaire périphérique, angor instable et tachycardie ventriculaire. Les autres événements

indésirables présents chez plus de 2 % des patients mais moins fréquemment chez ceux sous

carvédilol comprenaient : douleurs abdominales, douleurs aux extrémités, hypokaliémie, œdème

pulmonaire, pneumonie, fonction rénale anormale et infection des voies urinaires.

Effets indésirables peu courants (< 1 %) du médicament observés au cours des essais

cliniques

Hypertension et insuffisance cardiaque – Essais cliniques ouverts et contrôlés

Les événements indésirables suivants ont été rapportés comme possiblement ou probablement

liés au médicament

dans des essais mondiaux ouverts ou contrôlés portant sur APO-CARVEDILOL chez des

patients atteints d’hypertension ou d’insuffisance cardiaque congestive;

leur fréquence se situait entre 0,1 % et 1 %.

Appareil cardiovasculaire : ischémie périphérique, tachycardie.

Système nerveux central et périphérique : hypokinésie.

Troubles d’ordre général : douleur thoracique rétrosternale, œdème.

Troubles psychiatriques : trouble du sommeil, dépression aggravée, troubles de la

concentration, pensées anormales, paronirie, labilité émotionnelle.

Appareil respiratoire : asthme.

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Appareil reproducteur masculin : diminution de la libido.

Peau et annexes : prurit, éruption érythémateuse, éruption maculopapulaire, éruption

psoriasiforme, photosensibilité.

Organes des sens : acouphène.

Appareil urinaire : fréquence de miction.

Système nerveux autonome : sécheresse buccale, augmentation de la transpiration.

Métabolisme et nutrition : diabète.

Les événements indésirables suivants ont été rapportés comme possiblement ou probablement

reliés au médicament dans des essais mondiaux ouverts ou contrôlés portant sur le carvédilol

chez des patients hypertendus ou souffrant d’insuffisance cardiaque congestive; leur fréquence

était ≤ 0,1 %, mais ils sont potentiellement importants : bloc AV complet, bloc de branche,

ischémie myocardique, trouble cérébrovasculaire, convulsions, migraine, névralgie, parésie,

réaction anaphylactoïde, alopécie, dermite exfoliative, amnésie, hémorragie gastro-intestinale,

bronchospasme, œdème pulmonaire, diminution de l’audition, alcalose respiratoire, diminution

des taux d’HDL, pancytopénie et lymphocytes atypiques.

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

De rares cas d’anémie aplasique et de réactions cutanées graves (syndrome de Stevens-

Johnson, nécrolyse épidermique toxique et érythème polymorphe) ont été signalés, mais

uniquement lorsque le carvédilol était administré en concomitance avec d’autres médicaments

également associés à de telles réactions. Des cas d’incontinence urinaire à l’effort chez les

femmes (s’étant résorbée après l’arrêt du médicament) et de pneumopathie interstitielle ont été

rarement signalés.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Inducteurs et inhibiteurs du cytochrome P450 : Étant donné qu’APO-CARVEDILOL

(carvédilol) subit une importante biotransformation par oxydation, on doit user de prudence

auprès des patients qui prennent des inhibiteurs ou des inducteurs du cytochrome P450, lesquels

pourraient modifier les concentrations plasmatiques du médicament. Un traitement préalable par

la rifampicine (600 mg/jour pendant 12 jours) diminuait l’ASC et la C

du carvédilol d’environ

70 % après une dose orale unique du médicament. L’administration concomitante de carvédilol et

de cimétidine (1 000 mg/jour) entraînait une diminution de 30 % de l’ASC médiane du carvédilol.

Malgré la réduction de la clairance orale, le pic plasmatique de carvédilol était inchangé,

apparemment à cause d’une diminution de la vitesse d’absorption.

Les interactions entre le carvédilol et les puissants inhibiteurs du CYP2D6 (comme la quinidine,

la fluoxétine, la paroxétine et la propafénone) n’ont fait l’objet d’aucune étude, mais on pourrait

s’attendre à ce que ces médicaments augmentent les concentrations sanguines de l’énantiomère

R(+) du carvédilol. L’analyse rétrospective des effets secondaires lors des essais cliniques a

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démontré que la fréquence d’étourdissements lors des augmentations posologiques était plus

élevée chez les personnes présentant un métabolisme médiocre de la 2D6, apparemment en

raison des effets vasodilatateurs des concentrations supérieures de l’énantiomère alpha-bloquant

R(+) (voir MODE D’ACTION et PHARMACOLOGIE CLINIQUE – Populations et situations

particulières – Polymorphisme génétique).

Interactions médicament-médicament

Agents antihypertenseurs : Lorsqu’il est administré en concomitance avec d’autres

médicaments ayant des effets antihypertenseurs ou qui comptent l’hypotension parmi leur profil

d’effets indésirables possibles, APO-CARVEDILOL peut avoir des effets additifs causant une

baisse excessive de la pression artérielle.

Médicaments provoquant une déplétion en catécholamines Les patients qui prennent à la

fois un bêtabloquant et un médicament provoquant une déplétion en catécholamines (p. ex. la

réserpine et les inhibiteurs de la monoamine-oxydase) doivent être surveillés de près afin de

déceler des signes d’hypotension et/ou

d’une bradycardie marquée.

Antiarythmiques et inhibiteurs calciques : Des cas isolés de troubles de la conduction

(compromettant rarement l’équilibre hémodynamique) ont été observés lorsque le carvédilol était

administré en concomitance avec des antiarythmiques ou des inhibiteurs calciques, tels que le

diltiazem et le vérapamil, pouvant ralentir la conduction cardiaque. Tout comme avec les autres

bêtabloquants, si le carvédilol doit être administré par voie orale avec un antiarythmique

ralentissant la conduction ou avec un inhibiteur calcique du type du vérapamil et du diltiazem, on

recommande une surveillance de l’ECG et de la pression artérielle.

Digoxine : Après administration concomitante de carvédilol et de digoxine, le pic plasmatique de

la digoxine augmentait d’environ 30 % et le creux plasmatique à l’équilibre de la digoxine

augmentait d’environ 15 %. La digoxine et le carvédilol ralentissent tous deux la conduction AV.

Par conséquent, il faut accroître la surveillance des taux sériques de la digoxine lors du début, de

l’ajustement ou de l’interruption d’un traitement par APO-CARVEDILOL.

Clonidine : L’administration concomitante de clonidine et de bêtabloquants peut potentialiser les

effets hypotenseurs et bradycardisants. Si l’on met fin à un traitement associant un bêtabloquant

et la clonidine, le bêtabloquant doit être interrompu en premier. On pourra alors interrompre la

clonidine en en réduisant graduellement la dose plusieurs jours plus tard.

Cyclosporine : De modestes augmentations du creux plasmatique moyen de la cyclosporine ont

été observées après instauration d’un traitement par le carvédilol chez 21 patients ayant reçu une

greffe de rein qui présentaient un rejet vasculaire chronique. Chez environ 30 % des patients, il a

fallu réduire la dose de cyclosporine afin de maintenir les concentrations de ce médicament dans

l’intervalle thérapeutique, alors que les autres patients n’ont eu besoin d’aucun ajustement. En

moyenne, la réduction de la dose de cyclosporine était de 20 % chez les patients du groupe visé.

On recommande, à cause de l’importance de la variation individuelle dans l’ajustement

nécessaire de la dose après l’ajout du carvédilol, de surveiller de près les concentrations de

cyclosporine afin d’ajuster la dose en conséquence.

Nitroglycérine : L’administration concomitante de carvédilol et de nitroglycérine n’a pas été

étudiée. En raison de son activité bêtabloquante, le carvédilol pourrait atténuer la tachycardie

réflexe produite par la nitroglycérine. Lorsque le carvédilol est utilisé avec la nitroglycérine chez

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des patients angineux, des réductions plus importantes de la pression artérielle peuvent se

produire.

Insuline ou hypoglycémiants oraux : Les médicaments ayant des propriétés bêtabloquantes

peuvent augmenter les effets hypoglycémiants de l’insuline et des hypoglycémiants oraux. Par

conséquent, on recommande une surveillance régulière de la glycémie chez les patients prenant

de l’insuline ou des hypoglycémiants oraux.

Antidépresseurs tricycliques : Les effets de l’administration concomitante de carvédilol et

d’antidépresseurs tricycliques n’ont pas été étudiés. Comme on a observé, avec d’autres

médicaments de cette classe, une fréquence accrue des tremblements lors de l’administration

concomitante d’antidépresseurs tricycliques, on ne peut exclure la possibilité d’une interaction

médicamenteuse.

Warfarine : Le carvédilol (12,5 mg 2 f.p.j. durant 7 jours) n’avait aucun effet sur l’augmentation

du temps de prothrombine induite par la warfarine, à l’équilibre, et n’affectait pas la

pharmacocinétique des deux énantiomères de la warfarine, après administration concomitante de

warfarine chez des volontaires sains.

Interactions médicament-aliment

Jus de pamplemousse : Après administration simultanée d’une dose unique de 25 mg de

carvédilol et de 300 ml de jus de pamplemousse (inhibiteur du CYP3A4 et du CYP1A2), l’ASC du

carvédilol augmentait d’environ 16 %, par rapport à sa valeur lorsque le carvédilol était administré

avec 300 ml d’eau.

Interactions médicament-herbe médicinale

Les interactions avec les produits à base d’herbes médicinales n’ont pas été établies.

Effets du médicament sur les épreuves de laboratoire

Les interactions entre le médicament et les tests de laboratoire n’ont pas été établies.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

LA POSOLOGIE DOIT ÊTRE INDIVIDUALISÉE ET LES PATIENTS, SURVEILLÉS DE PRÈS AU

DÉPART ET DURANT L’AUGMENTATION DE LA DOSE, PAR UN MÉDECIN AYANT DE

L’EXPÉRIENCE DANS LE TRAITEMENT DE L’INSUFFISANCE CARDIAQUE.

TOUS LES PATIENTS CHEZ QUI ON ENVISAGE UN TRAITEMENT PAR APO-CARVEDILOL

(CARVÉDILOL) DOIVENT ÊTRE CLINIQUEMENT STABLES DEPUIS 4 SEMAINES AVANT LE

DÉBUT DU TRAITEMENT AVEC APO-CARVEDILOL.

AVANT DE COMMENCER UN TRAITEMENT AVEC APO-CARVEDILOL, LES PATIENTS

DEVRAIENT RECEVOIR DES DOSES STABLES DE DIURÉTIQUES ET D’INHIBITEURS DE

L’ENZYME DE CONVERSION DE L’ANGIOTENSINE, AVEC OU SANS DIGITALE. DANS LES

ESSAIS CLINIQUES, LES PATIENTS RECEVAIENT CE SCHÉMA THÉRAPEUTIQUE, SAUF

EN CAS D’INTOLÉRANCE AUX IECA.

Dose recommandée et ajustement posologique

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La posologie de départ recommandée pour APO-CARVEDILOL est de 3,125 mg 2 f.p.j. durant

2 semaines. Si cette dose est bien tolérée, elle peut être augmentée par intervalles successifs

d’au moins 2 semaines, à 6,25, 12,5 et 25 mg 2 f.p.j. La dose d’entretien devrait être la plus forte

dose tolérée par les patients. La dose maximale recommandée est de 25 mg 2 f.p.j. La dose

d’APO-CARVEDILOL ne doit pas être augmentée avant la stabilisation de tous les symptômes

d’aggravation d’insuffisance cardiaque ou de vasodilatation.

Il faut aviser les patients que le début du traitement et, à un degré moindre, l’augmentation de la

dose, peuvent être associés à des symptômes transitoires d’étourdissements ou de sensation

ébrieuse, et rarement de syncope, dans les 2 heures suivant la prise du médicament. Durant

cette période, ils devraient éviter de conduire et d’accomplir des tâches dangereuses, au cours

desquelles ces symptômes pourraient causer des blessures. De plus, APO-CARVEDILOL

devrait être pris avec des aliments afin de ralentir la vitesse d’absorption du médicament et de

réduire ainsi la fréquence d’effets orthostatiques, particulièrement dans la phase d’augmentation

de la dose. Les symptômes d’hypotension nécessitent rarement un traitement, mais il peut être

utile de séparer la prise d’APO-CARVEDILOL de celle de l’IECA ou de réduire temporairement la

dose de l’IECA.

Les risques et bienfaits du traitement par le carvédilol dans l’insuffisance cardiaque stable chez

les patients dont la fréquence cardiaque est inférieure à 68 battements par minute doivent être

évalués soigneusement avant d’instaurer un traitement par ce médicament puisqu’il n’a pas été

étudié chez de tels patients (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Avant chaque augmentation de la dose, il faut revoir le patient pour dépister d’éventuels

symptômes d’aggravation de l’insuffisance cardiaque, de vasodilatation (étourdissements,

sensation ébrieuse, hypotension symptomatique) ou de bradycardie, afin de vérifier sa tolérance

à APO-CARVEDILOL. L’aggravation temporaire de l’insuffisance cardiaque peut être traitée par

une augmentation de la dose des diurétiques, par une diminution de la dose d’APO-

CARVEDILOL ou, au besoin, par l’interruption du traitement par APO-CARVEDILOL. Les

symptômes de vasodilatation tels que des étourdissements, une sensation ébrieuse ou une

baisse de la pression artérielle peuvent répondre à une diminution de la dose des diurétiques. Si

ces changements ne soulagent pas les symptômes, la dose d’APO-CARVEDILOL doit être

diminuée. Si on a réduit la dose d’APO-CARVEDILOL, on ne doit pas l’augmenter à nouveau

avant que tous les symptômes d’aggravation de l’insuffisance cardiaque ou de la vasodilatation

soient stabilisés depuis 2 semaines. Les difficultés initiales d’ajustement de la dose n’empêchent

pas de nouvelles tentatives d’instaurer un traitement ou d’augmenter la dose d’APO-

CARVEDILOL; il faut toutefois user de prudence dans de telles circonstances. En cas de

bradycardie chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive (pouls inférieur à

55 battements/minute), il faut réduire la dose d’APO-CARVEDILOL, voire mettre fin au traitement.

Personnes âgées

La fréquence et le type d’effets indésirables chez les patients ≥ 65 ans et chez les plus jeunes

sont similaires. Toutefois, la concentration plasmatique de carvédilol est plus élevée chez les

personnes âgées que chez les jeunes patients (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Par conséquent, après le début du traitement par APO-CARVEDILOL à une posologie identique,

quel que soit l’âge, on recommande d’user d’une grande prudence au moment d’augmenter la

dose chez les patients âgés. La dose quotidienne finale atteinte à la fin de la période

d’augmentation de la dose pourra être plus basse que chez les patients plus jeunes.

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Insuffisance hépatique

APO-CARVEDILOL est contre-indiqué chez les patients présentant une atteinte hépatique

cliniquement manifeste (voir CONTRE-INDICATIONS). Chez les patients à l’atteinte hépatique

plus légère, il existe un risque d’accentuation des manifestations de vasodilatation et d’effet

bêtabloquant (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique et

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Par conséquent, après le début du traitement par

APO-CARVEDILOL à une posologie identique chez des patients présentant une insuffisance

hépatique et chez les autres patients, on recommande d’user d’une grande prudence au moment

d’augmenter la dose chez les patients atteins d’insuffisance hépatique. La dose quotidienne

finale atteinte à la fin de la période d’augmentation de la dose pourra être plus basse que chez

les autres patients.

Insuffisance rénale

On a rapporté des cas d’insuffisance rénale aiguë réversible chez certains patients traités par

APO-CARVEDILOL, surtout chez ceux qui présentaient une insuffisance rénale sous-jacente

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). Par conséquent, après le début du traitement par

APO-CARVEDILOL à une posologie identique chez des patients présentant une insuffisance

rénale et chez les autres patients, on recommande d’user d’une grande prudence au moment

d’augmenter la dose chez les patients atteins d’insuffisance rénale. La fonction rénale (urée

sanguine, créatinine) doit être vérifiée à une fréquence appropriée chez de tels patients. En cas

de détérioration de la fonction rénale, il peut être nécessaire de réduire la dose d’APO-

CARVEDILOL, voire de mettre fin au traitement.

Interruption du traitement

La dose d’APO-CARVEDILOL doit être réduite graduellement sur environ 2 semaines, si

possible, et le patient doit être observé attentivement (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Arrêt brutal du traitement).

SURDOSE

Pour la prise en charge d’une surdose soupçonnée du médicament, communiquez

immédiatement avec le centre antipoison de votre région.

Des cas de surdose de carvédilol seul ou en association avec d’autres médicaments ont été

rapportés. La quantité ingérée dépassait parfois 1 000 mg. Les signes cliniques rapportés

comprenaient l’hypotension et la bradycardie. Un traitement d’appoint classique a été administré,

et les patients se sont remis.

En cas de surdose accidentelle ou intentionnelle de carvédilol, une hypotension grave, une

bradycardie excessive, une insuffisance cardiaque, un choc cardiogénique et un arrêt cardiaque

peuvent se produire en raison des effets pharmacologiques du médicament. Une détresse

respiratoire, un bronchospasme, des vomissements, une perturbation de l’état de conscience et

des convulsions généralisées peuvent également se produire.

Les patients ayant pris une surdose de carvédilol devraient être allongés, les jambes surélevées.

Peu après l’ingestion, un lavage gastrique ou l’induction pharmacologique de vomissements

peuvent permettre d’évacuer le médicament. Le carvédilol n’est pas dialysable. En plus de

prendre ces mesures générales, les signes vitaux du patient doivent être surveillés dans un

contexte de soins intensifs avec surveillance continue, au besoin.

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Les traitements d’appoint suivants peuvent également être utilisés :

En cas d’hypotension excessive, on peut administrer des vasopresseurs, de la norépinephrine ou

de la noradrénaline, en surveillant de manière continue l’appareil circulatoire. De la digitale, des

diurétiques et, au besoin, de la dopamine ou de la dobutamine doivent être administrés en cas

d’insuffisance cardiaque. En cas de bradycardie excessive, il faut administrer de l’atropine par

voie intraveineuse à raison de 0,5 à 2 mg. De plus, on a démontré que l’administration de 1 à

10 mg de glucagon par voie intraveineuse en 30 secondes, suivie d’une perfusion de 2 à

2,5 mg/h, était efficace lorsqu’une surdose grave de bêtabloquants entraîne une hypotension

et/ou une bradycardie. En cas de bradycardie réfractaire au traitement, un stimulateur cardiaque

pourra être nécessaire.

En cas de bronchospasme, il faut administrer des bêta-sympathomimétiques (en aérosol ou par

voie intraveineuse) ou de l’aminophylline par voie intraveineuse.

En cas de convulsions, on recommande l’injection lente de diazépam ou de clonazépam.

REMARQUE : En cas d’intoxication grave avec symptômes de choc, le traitement doit se

poursuivre suffisamment longtemps pour tenir compte de la demi-vie d’élimination de 7 à

10 heures du carvédilol.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

APO-CARVEDILOL (carvédilol) est un médicament agissant sur l’appareil cardiovasculaire, qui

sert au traitement de l’insuffisance cardiaque congestive; il associe des effets bêtabloquants et

vasodilatateurs dans un même mélange racémique. Ses propriétés bêtabloquantes non

sélectives proviennent de son énantiomère S(-), alors que ses propriétés d’inhibition des

récepteurs alpha

-adrénergiques se retrouvent, à puissance égale, dans l’énantiomère R(+) et

l’énantiomère S(-). Le carvédilol ne possède pas d’activité sympathicomimétique intrinsèque. Son

action sur les récepteurs bêta est 10 fois plus puissante que son action sur les récepteurs alpha

Le carvédilol réduit la résistance vasculaire périphérique par vasodilatation, ce qui produit une

chute de la pression artérielle générale après administration sur une très courte période,

principalement entraînée par l’antagonisme des récepteurs alpha

. Son effet bêtabloquant

prévient toute tachycardie réflexe, avec pour résultat final une fréquence cardiaque inchangée ou

diminuée. Le carvédilol réduit la libération de rénine par son effet bêtabloquant.

Le mécanisme des effets bénéfiques du carvédilol dans l’insuffisance cardiaque congestive n’est

établi.

Pharmacodynamie

Au cours de deux études ayant comparé les effets hémodynamiques à court terme du carvédilol

aux valeurs de départ chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive, on a

constaté une réduction importante de la pression artérielle générale, de la pression de l’artère

pulmonaire, de la pression capillaire pulmonaire bloquée et de la fréquence cardiaque. Les effets

initiaux sur le débit cardiaque, sur le débit systolique et sur la résistance vasculaire générale

étaient minimes et variables.

Sur le plan des effets hémodynamiques à long terme (12 à 14 semaines), le carvédilol réduisait

considérablement la pression artérielle générale, la pression dans l’artère pulmonaire, la pression

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dans l’oreillette droite, la résistance vasculaire générale et la fréquence cardiaque, lorsque le

débit systolique était augmenté.

Pharmacocinétique

Tableau 3 : Résumé des paramètres pharmacocinétiques moyens du carvédilol chez des

volontaires jeunes en bonne santé ayant reçu une dose unique du médicament

(ng/ml)

(0-t)

(ngh/ml)

Clairance^

(ml/min)

Volume de

distribution

à l’équilibre^ (l)

De 60 à 75

De 7 à 10

De 220 à

De 497 à

* Dose orale de 25 mg

^ Administration intraveineuse

Absorption : Le carvédilol est rapidement absorbé après son administration orale, son pic

plasmatique étant atteint en une heure chez les sujets à jeun. Malgré une bonne absorption, sa

biodisponibilité absolue n’est que de 25 % à 35 % en raison d’un effet de premier passage

hépatique important.

La concentration plasmatique atteinte est proportionnelle à la dose orale administrée. Lorsque le

carvédilol est administré avec de la nourriture, sa vitesse d’absorption est ralentie, comme

l’illustre l’allongement du délai d’apparition du pic plasmatique (2,3 heures environ après

l’administration de la dose), mais sa biodisponibilité n’est pas affectée considérablement.

Distribution : Le carvédilol se lie fortement aux protéines plasmatiques (à plus de 98 %), et

surtout à l’albumine. La liaison aux protéines plasmatiques est indépendante de la concentration

dans l’intervalle de doses thérapeutiques. Le carvédilol, composé basique lipophile, présente un

volume de distribution à l’équilibre d’environ 115 l.

Métabolisme : Après administration orale, la demi-vie terminale d’élimination apparente du

carvédilol va de 7 à 10 heures. La clairance plasmatique va de 500 à 700 ml/min. Le carvédilol

subit une importante biotransformation, et moins de 2 % de la dose excrétée reste inchangée

dans l’urine. Le carvédilol est métabolisé principalement par glucuronidation et oxydation de son

noyau aromatique, par le cytochrome P450 (principalement par les isozymes 2D6 et 2C9). Les

métabolites du carvédilol sont excrétés surtout dans les selles par la bile.

Élimination : L’élimination est surtout biliaire. La principale voie d’excrétion est constituée par les

selles.

Une petite quantité est éliminée par les reins sous forme de métabolites divers. L’effet de premier

passage hépatique sur le carvédilol est stéréosélectif : la concentration plasmatique de

l’énantiomère R(+) est 2 ou 3 fois plus élevée que celle de l’énantiomère S(-) après

administration orale chez des sujets sains. La demi-vie d’élimination terminale apparente de

l’énantiomère R(+) va de 5 à 9 heures, tandis que celle de l’énantiomère S(-) va de 7 à

11 heures.

Il existe au moins 5 métabolites pharmacologiquement actifs du carvédilol : les dérivés

desméthylé, 4’-hydroxyphénylé, 5’-hydroxyphénylé, 1-hydroxycarbazolylé et 8-

hydroxycarbazolylé. Chacun de ces métabolites est doté de deux énantiomères. La capacité

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relative de chaque métabolite de bloquer les récepteurs alpha et bêta est variable. La

concentration plasmatique de ces métabolites est de 10 à 50 fois plus faible que celle de la

molécule mère. Par conséquent, même dans le cas des métabolites dont l’activité est égale ou

supérieure à celle du carvédilol lui-même, leur concentration est si faible que leurs effets

demeurent inférieurs ou, au plus, égaux à ceux de la molécule mère.

Populations particulières et états pathologiques

Personnes âgées : L’ASC chez les personnes âgées (de 65 à 76 ans) était en moyenne 38 %

plus élevée que chez les sujets jeunes (de 18 à 43 ans). De plus, chez les sujets âgés, l’ASC de

l’énantiomère S(-) était 50 % supérieure, et celle de l’énantiomère R(+), 23 % supérieure à celle

des sujets jeunes. Les changements dans les valeurs de C

du carvédilol et de ses

énantiomères étaient moins marqués : la C

était entre 8 % et 17 % plus élevée chez les

personnes âgées, sans changement apparent dans le T

. Bien que la demi-vie d’élimination

terminale du carvédilol ne semble pas varier avec l’âge, la chute initiale de la concentration

plasmatique semblait plus lente chez les personnes âgées que chez les jeunes, ce qui laisse

supposer qu’il y a une diminution progressive de la clairance générale du carvédilol avec l’âge

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Insuffisance hépatique : Chez les patients atteints de cirrhose, la biodisponibilité absolue du

carvédilol était 4 fois plus élevée que chez les patients en bonne santé. En effet, les médianes de

la C

et de l’ASC du carvédilol étaient 4 à 7 fois plus élevées chez les patients atteints d’une

maladie du foie après administration orale du médicament (voir CONTRE-INDICATIONS et

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Insuffisance rénale : Bien que le carvédilol soit métabolisé principalement par le foie, on a

rapporté une augmentation des concentrations plasmatiques de carvédilol chez des patients

présentant une insuffisance rénale. D’après les données sur l’ASC, on a observé des

concentrations plasmatiques de carvédilol environ 40 % à 50 % plus élevées chez des patients

hypertendus présentant une insuffisance rénale modérée ou grave, par comparaison avec un

groupe témoin de patients hypertendus ayant une fonction rénale normale. Toutefois, l’étendue

des valeurs de l’ASC était similaire dans les deux groupes. Les variations dans les données sur

la C

étaient moins marquées : la C

était environ 12 % à 26 % plus élevée chez les patients

présentant une insuffisance rénale.

La pharmacocinétique du carvédilol n’est pas affectée par l’hémodialyse.

Patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive : Les concentrations plasmatiques à

l’équilibre du carvédilol et de ses énantiomères augmentaient proportionnellement dans la plage

de doses de 6,25 à 50 mg 2 f.p.j. chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive.

Comparés aux sujets sains, les patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive de classe IV

présentaient une élévation de l’ASC moyenne et de la C

du carvédilol et ses énantiomères de

50 % à 100 %. La demi-vie d’élimination terminale apparente du carvédilol était similaire à celle

observée chez les sujets sains.

Polymorphisme génétique : Le carvédilol est soumis à un polymorphisme génétique; les

personnes qui métabolisent mal la débrisoquine (qui ont une déficience en CYP2D6) présentent

des concentrations plasmatiques 2 ou 3 fois plus élevées de l’énantiomère R(+) que celles qui

métabolisent bien le médicament. En revanche, les concentrations plasmatiques de

l’énantiomère S(-) n’augmentent que de 20 % à 25 % chez les personnes qui ont une déficience

en CYP2D6, ce qui montre que le métabolisme de cet énantiomère est moins affecté par le

CYP2D6 que celui de l’énantiomère R(+). La pharmacocinétique des énantiomères du carvédilol

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ne semble pas être modifiée chez les personnes ayant une déficience en CYP2C19 (c.-à-d. qui

métabolisent mal la S-méphénitoïne).

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conservez à température ambiante, entre 15 °C et 30 °C. Conservez à l’abri de la lumière et de

l’humidité, dans un contenant hermétique et résistant à la lumière.

Garder le médicament hors de la portée et de la vue des enfants.

FORMES PHARMACEUTIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

APO-CARVEDILOL à 3,125 mg : Chaque comprimé pelliculé blanc, ovale, portant l’inscription

« APO » sur un côté et « C3 » sur l’autre, contient 3,125 mg de carvédilol. Offert en bouteilles de

100 comprimés et en conditionnement unitaire de 100 (10x10) comprimés.

APO-CARVEDILOL à 6,25 mg : Chaque comprimé pelliculé blanc, ovale, portant l’inscription

« APO » sur un côté et « 6.25 » sur l’autre, contient 6,25 mg de carvédilol. Offert en bouteilles de

100 comprimés et en conditionnement unitaire de 100 (10x10) comprimés.

APO-CARVEDILOL à 12,5 mg : Chaque comprimé pelliculé blanc, ovale, portant l’inscription

« APO » sur un côté et « 12.5 » sur l’autre, contient 12,5 mg de carvédilol. Offert en bouteilles de

100 comprimés et en conditionnement unitaire de 100 (10x10) comprimés.

APO-CARVEDILOL à 25 mg : Chaque comprimé pelliculé blanc, ovale, portant l’inscription

« APO » sur un côté et « C25 » sur l’autre, contient 25 mg de carvédilol. Offert en bouteilles de

100 comprimés et en conditionnement unitaire de 100 (10x10) comprimés.

En plus de carvédilol, chaque comprimé contient les ingrédients non médicinaux suivants :

cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, dioxyde de titane, hydroxyéthylcellulose,

monohydrate de lactose, polyéthylèneglycol et stéarate de magnésium.

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre :

carvédilol

Nom chimique :

(±)-1-(carbazol-4-yloxy)-3-{[2-(méthoxyphénoxy)éthyl]amino}-2-

propanol

Formule moléculaire :

Formule développée :

Masse moléculaire :

406,49 g/mol

Description :

Poudre cristalline blanche à blanc cassé (jaunâtre pâle).

Propriétés physiques et chimiques : Mélange racémique, point de fusion entre 115,0 °C et

116,50 °C, insoluble dans l’eau, soluble dans le chloroforme, l’éthanol, l’acétone, l’éther, le

diméthylformamide et le méthanol. Le pKa varie entre 7,7 et 7,9 (à 25 °C).

* asymetric carbon

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ESSAIS CLINIQUES

Biodisponibilité comparative

Une étude de biodisponibilité comparative a été menée auprès de volontaires sains. La vitesse et

le degré d’absorption du carvédilol ont été mesurés et comparés après l’administration orale

d’une dose de 1 comprimé de 25 mg d’Apo-Carvedilol ou de Coreg. Les résultats des données

d’observation sont résumés dans le tableau suivant :

Résumé des études de biodisponibilité comparative

Carvédilol (dose : 1 x 25 mg)

Données d’observation – sujets nourris

Paramètre

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV en %)

Rapport des

moyennes

géométriques (%)**

Apo-Carvedilol

Coreg

h/ml)

h/ml)

(ng/ml)

(h)*

(h)*

362 (46)

370 (47)

65,0

73,5 (55)

2,62 (52,9)

9,99 (34)

344 (51)

359 (50)

70,2

82,3 (61)

1,84 (60,1)

10,0 (43)

107,5

109,3

92,6

Moyennes arithmétiques (CV en %).

** Basé sur la moyenne des moindres carrés.

† Coreg

, fabriqué par Hoffmann-La Roche Ltée et commercialisé par SmithKline Beecham, a été acheté

au Canada.

Au cours d’un programme multicentrique mené aux États-Unis, 1 197 patients atteints

d’insuffisance cardiaque congestive symptomatique stable (classes II à IV de la NYHA) ont reçu

une faible dose de carvédilol (3,125 ou 6,25 mg, 2 f.p.j.) durant 2 à 4 semaines, afin de

déterminer la tolérabilité du produit. De ces patients, 1 094 ont été randomisés, à double insu,

pour recevoir du carvédilol (n = 696) ou un placebo (n = 398), puis distribués par strates dans

quatre études en fonction de leur tolérance de départ à l’exercice, avec pour objectif prédéfini

d’évaluer la mortalité totale. La durée moyenne du traitement par le carvédilol était de 6,5 mois

dans ce programme. Les patients inscrits étaient atteints d’insuffisance cardiaque congestive

symptomatique causée par une cardiomyopathie ischémique ou non, et leur fraction d’éjection

était ≤ 35 %. Tous les patients recevaient un traitement classique, c’est-à-dire des diurétiques et

des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA), selon leur tolérance, avec ou

sans digoxine.

Page 26 de 34

L’analyse en intention de traiter a révélé une mortalité totale, dans ce programme, de 3,2 % dans

le groupe sous carvédilol et de 7,8 % dans le groupe sous placebo. On observait donc une

réduction relative du risque de 65 % (intervalle de confiance à 95 % : 39 à 80 %, p = 0,001). Le

traitement par le carvédilol était associé à une réduction significative du risque relatif de mort par

progression de l’insuffisance cardiaque (81 %, p = 0,001) et du risque relatif de mort subite

(56 %, p = 0,033). La fréquence des hospitalisations pour raisons cardiovasculaires était de 13 %

dans le groupe sous carvédilol et de 21 % dans le groupe sous placebo, ce qui correspond à une

réduction relative du risque de 36 % (intervalle de confiance à 95 % : 14 % à 53 %, p = 0,004).

On a observé une amélioration du bien-être des patients sous carvédilol dans le programme

multicentrique des États-Unis, comme l’indique un changement dans la classification de la NYHA

entre le départ et la fin des quatre études américaines de phase Ill contrôlées par placebo. La

différence d’ensemble de distribution entre les groupes, répartie en fonction du protocole et de la

classification de départ, était significative (p < 0,001) et elle a aussi été confirmée par l’évaluation

globale des patients et des médecins au cours des essais de phase Ill aux États-Unis : 78 % des

patients du groupe sous carvédilol jugeaient que leur état s’était amélioré, par comparaison à

63 % des patients du groupe sous placebo (les valeurs p se situaient entre 0,001 et 0,032 dans

les quatre études). Toutefois, la tolérance à l’exercice ne s’était pas améliorée.

Au cours d’une étude multicentrique de grande envergure sur le carvédilol, réalisée en Australie

et en Nouvelle-Zélande, 443 patients atteints d’insuffisance cardiaque congestive symptomatique

stable de classe I à Ill de la NYHA ont reçu une faible dose de carvédilol (3,125 mg ou 6,25 mg,

2 f.p.j.) durant 2 à 4 semaines, afin de déterminer la tolérabilité du médicament. Parmi ces

patients, 415 ont été randomisés, à double insu, pour recevoir du carvédilol (n = 207) ou un

placebo (n = 208). La durée moyenne du traitement par le carvédilol était de 16,1 mois dans cette

étude. Les patients inscrits étaient atteints d’insuffisance cardiaque congestive symptomatique

causée par une cardiomyopathie ischémique ou non, et leur fraction d’éjection était ≤ 45 %. Tous

les patients recevaient un traitement classique, c’est-à-dire des diurétiques et des IECA, selon

leur tolérance, avec ou sans digoxine.

L’analyse en intention de traiter a révélé une mortalité totale, dans l’essai réalisé en Australie et

en Nouvelle-Zélande, de 10,1 % dans le groupe sous carvédilol et de 13,9 % dans le groupe

sous placebo. On observait donc une réduction relative non significative du risque de 29 %

(intervalle de confiance entre -24 % et 59 %, p = 0,231).

La fréquence des hospitalisations pour

raisons cardiovasculaires était de 31 % dans le groupe sous carvédilol et de 40 % dans le groupe sous

placebo, ce qui correspond à une réduction relative du risque de 28 % (intervalle de confiance à

95 % : 1% à 48%, p = 0,044).

L’évaluation du bien-être des patients, selon la classe de la NYHA ou selon l’échelle d’activités

spécifiques (Specific Activity Scale), tout comme la tolérance à l’exercice, ne différait pas entre le

groupe sous carvédilol et le groupe sous placebo.

Au cours de l’essai COPERNICUS, 2 289 patients atteints d’insuffisance cardiaque grave ont été

randomisés pour recevoir un traitement par placebo ou par le carvédilol pendant une période

allant jusqu’à 29 mois. Les patients présentaient des symptômes au repos ou à l’activité minime,

et leur fraction d’éjection du ventricule gauche était < 25 % (moyenne de 20 %), malgré un

traitement comportant des diurétiques (99 %), un IECA (89 %) et de la digitale (66 % à l’échelle

mondiale, 85 % au Canada) depuis plus de 2 mois. Les patients dont l’insuffisance cardiaque

n’était pas associée à une dysfonction ventriculaire gauche étaient exclus de l’étude, tout comme

les patients suivants : patients ayant subi une transplantation cardiaque ou une cardioplastie, un

Page 27 de 34

angor instable, un infarctus du myocarde, des arythmies causant une instabilité cardiaque ou

recevant un traitement depuis moins d’un mois par un antagoniste des récepteurs alpha-

adrénergiques (sauf en cas de prostatisme), un inhibiteur calcique ou un antiarythmique de

classe I.

L’étude était suivie par un comité de surveillance de la sécurité des données, qui a décrété un

arrêt précoce de l’étude après avoir observé, à la suite d’un suivi médian de 10,4 mois, une réduction de la

mortalité totale (paramètre d’évaluation principal), de 19,7 % par année-patient sous placebo à 12,8 % par

année-patient sous carvédilol (réduction relative du risque de 35 %; rapport des risques instantanés

hazard ratio

] de 0,65, IC à 95 % : 0,52 à 0,81; valeur p, ajustée aux fins de l’analyse intermédiaire, de

0,0014). Le tableau 4 et la figure 1 résument ces résultats.

Tableau 4

Résultats de COPERNICUS

Paramètre

d’évaluation

Placebo

N = 1 133

Carvédilol

N = 1 156

Hazard ratio

(IC à 95 %)

RÉDUCTION

en %

Valeur p

NOMINALE

Mortalité

0,65

(0,52 - 0,81)

0,00013

Mortalité +

toute

hospitalisation

0,76

(0,67-0,87)

0,00004

Mortalité +

hospitalisation

pour cause CV

0,73

(0,63 - 0,84)

0,00002

Mortalité +

hospitalisation

en raison d’une

0,69

(0,59 - 0,81)

0,000004

FIGURE 1 : ANALYSE DE SURVIE POUR L’ESSAI COPERNICUS (INTENTION DE TRAITER)

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Page 28 de 34

L’activité bêtabloquante du carvédilol a été démontrée dans des études chez l’animal et chez

l’humain, où l’on a constaté qu’il diminue 1) la tachycardie induite par l’exercice et/ou

l’isoprotérénol; 2) la tachycardie orthostatique réflexe. L’effet bêtabloquant significatif apparaît

généralement dans l’heure suivant l’administration d’une dose orale (à jeun). Le carvédilol n’est

pas cardiosélectif et ne possède aucune activité sympathicomimétique intrinsèque; il possède

une certaine activité de stabilisation de la membrane.

L’activité de blocage des récepteurs alpha

-adrénergiques du carvédilol a été démontrée dans

des études chez l’animal et chez l’humain, où l’on a constaté 1) qu’il atténue les effets

vasopresseurs de la phényléphrine, mais non ceux de l’angiotensine II; 2) qu’il cause une

vasodilatation; et 3) qu’il réduit la résistance vasculaire périphérique. Ces effets apparaissent

généralement dans les 30 minutes suivant l’administration d’une dose orale (à jeun).

Au cours d’études in vivo chez l’animal et d’études in vitro sur des tissus humains, on a montré

que le carvédilol avait une activité antioxydante. Certains métabolites sont dix fois plus puissants

que le carvédilol à cet égard, mais leur concentration sérique est dix fois moindre que celle du

carvédilol. La portion carbazole de la molécule est responsable de cette activité antioxydante, de

puissance égale chez les deux énantiomères; les activités bêtabloquante et vasodilatatrice

résident sur d’autres parties de la molécule, et les deux énantiomères du carvédilol ont la même

puissance antioxydante. La portée clinique de cet effet antioxydant n’a toutefois pas été établie.

TOXICOLOGIE

en mg/kg après 14 jours d’observation (n = 10 pour tous les groupes) :

Espèce

Sexe

Administrati

on orale

Administration i.p.

(intervalle)

Administration i.v.

(intervalle)

Souris

> 8 000

363 (273 - 445)

36 (31 - 40)

Souris

> 8 000

568 (419 - 787)

27 (21 - 33)

> 8 000

769 (697 - 837)

25 (24 - 26)

> 8 000

1 244 (1 004 - 1 430)

27 (24 - 26)

La mort survenait presque toujours un ou deux jours après l’administration de la dose. Aucun

signe clinique général n’a été observé chez les animaux traités par voie orale. Les animaux

traités par voie parentérale (à l’exception de ceux traités par voie intrapéritonéale) montraient une

apathie transitoire et une ptose.

Toxicité à long terme

On a administré du carvédilol pendant 12 mois à des groupes de 5 chiens/sexe/groupe à dose

quotidienne de 0, 10, 30, 100 et 300 mg/kg par voie orale en deux doses. On a également

administré du carvédilol dans la nourriture pendant 12 mois à des groupes de

30 rats/sexe/groupe à une dose quotidienne de 30, 100 ou 300 mg/kg et, dans une autre étude,

durant 18 mois à des groupes de 30 rats/sexe/groupe à une dose quotidienne de 10, 31, 89 ou

261 mg/kg. Après administration orale, aucun effet toxique n’a été constaté à 10 mg/kg chez le

chien et à 30 mg/kg chez le rat. Ces doses sans effet sont 14 et 42 fois plus élevées qu’une dose

thérapeutique relativement élevée chez l’humain (dose quotidienne de référence : 50 mg pour un

patient de 70 kg).

Études de tératologie

Les études de tératologie ne montrent aucune évidence d’effet tératogène du carvédilol. Au cours

Page 29 de 34

d’une étude de fertilité, de fortes doses ont provoqué une réduction de la fertilité et une

diminution de la capacité reproductrice générale de la génération F

, ainsi qu’un retard de

développement physique dans la génération F

. Ces effets indésirables, considérés comme non

spécifiques, sont attribués aux doses toxiques reçues par la génération des parents (F

Études du pouvoir mutagène

Aucun pouvoir mutagène du carvédilol n’a été mis en évidence dans plusieurs systèmes de tests

in vitro et in vivo.

Études du pouvoir cancérogène

Des études de cancérogénicité de deux ans ont été menées chez la souris et le rat. Au cours de

l’étude chez la souris, des groupes de 50 souris/sexe/groupe ont reçu des doses quotidiennes de

20, 65 ou 200 mg/kg dans leur nourriture. Un groupe de 100 souris/sexe/groupe servait de

témoin non traité. Dans l’étude chez le rat, des groupes de 50 rats/sexe/groupe ont reçu 0, 200,

400, 800 ou 1 600 ppm de carvédilol dans leur nourriture. Ces concentrations correspondaient à

des doses quotidiennes de départ allant jusqu’à 21,7; 43; 86,7; et 169,5 mg/kg. Étant donné que

la concentration du carvédilol dans les aliments n’a pas changé au cours de l’étude et que le

poids des animaux a augmenté, à la fin de l’étude, les doses quotidiennes réelles avaient

diminué jusqu’à 9,5; 18,8; 38,1; et 74,7 mg/kg.

Les résultats des examens histopathologiques provenant de ces études de cancérogénicité ont

mis en évidence que le carvédilol ne possède aucun pouvoir tumorigène ni cancérogène.

Page 30 de 34

RÉFÉRENCES

de Mey C, Breithaupt K, Schloos J, Neugebauer G, Palm D, Belz GG. Dose-effect and

pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships of the beta-1-adrenergic receptor blocking

properties of various doses of carvedilol in healthy humans. Clin Pharmacol Ther l994; 55(3):

329-37.

Harder S, Merz PG, Rietbrock N. Lack of pharmacokinetic interaction between carvedilol and

digitoxin, phenprocoumon or glibenclamide. Cardiovasc Drugs Ther 1993; 7(Suppl 2): 447.

Nichols AJ, Gallai M, Ruffolo RR Jr. Studies on the mechanism of arterial vasodilation

produced by the novel antihypertensive agent, carvedilol. Fundam Clin Pharmacol 1991; 5/1:

25-38.

Packer M. How should physicians view heart failure? The philosophical and physiological

evolution of three conceptual models of the disease. Am J Cardiol 1991; 71: 3C-11C.

Packer M, Bristow M, Cohen J, Colucci W, Fowler MB, Gilbert E and Shusterman N. The

effect of Carvedilol on survival and hospitalization for cardiovascular complications in patients

with chronic heart failure. N Engl J Med 1996; 334:1349-55.

Packer M, Coats AJS, Fowler MB et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart

failure. N Engl J Med 2001; 344: 1651-8.

Schocken DD, Arrieta MI, Leaverton PE. Prevalence and mortality rate of congestive heart

failure in the United States. J Am Coll Cardiol 1992; 20: 301-6.

Sponer G, Bartsch W, Strein K. Pharmacological profile of beta-adrenoceptor blockers with

vasodilating properties, especially Carvedilol - Rationale for clinical use. Clin Invest 1992;

70(2): S20-S26.

van Zwieten PA. Pharmacodynamic profile of carvedilol. Cardiology 1993; 82(Suppl 3): 19-

10. Yue TL, Cheng HY, Lysko PG et al. Carvedilol, a new vasodilator and beta-adrenoceptor

antagonist, is an antioxidant and free radical scavenger. J Pharm Experimental Ther 1992;

263: 92-8.

11. Monographie de produit : COREG

(comprimés de carvédilol) – GlaxoSmithKline Inc.,

20 mars 2006; numéro de contrôle : 103117.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 31 de 34

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LES

CONSOMMATEURS

Pr

APO-CARVEDILOL

(comprimés de carvédilol)

USP

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière

partie d’une « monographie de produit » publiée à la

suite de l’approbation pour la vente au Canada d’APO-

CARVEDILOL et s’adresse tout particulièrement aux

consommateurs. Ce dépliant n’est qu’un résumé et ne

fournit pas tous les renseignements sur APO-

CARVEDILOL. Pour toute question au sujet de ce

médicament, communiquez avec votre médecin ou votre

pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Pourquoi APO-CARVEDILOL est-il utilisé?

APO-CARVEDILOL est utilisé pour le traitement de

l’insuffisance cardiaque.

APO-CARVEDILOL vous a été prescrit par votre

médecin, afin de vous aider à prendre en charge

vos symptômes d’insuffisance cardiaque.

Comment APO-CARVEDILOL agit-il?

APO-CARVEDILOL aide le cœur à fonctionner de façon

plus efficace, en bloquant l’effet de certaines hormones

sur le cœur et les vaisseaux sanguins, tout en réduisant

la résistance contre laquelle le cœur pompe le sang.

Contre-indications :

N’utilisez pas APO-CARVEDILOL si vous êtes

allergique à ce médicament ou à un de ses

composants (voir Ingrédients non médicinaux).

Vous ne devez pas prendre APO-CARVEDILOL si

vous avez l’un des problèmes de santé suivants :

insuffisance cardiaque grave, qui nécessite

un traitement par certains médicaments

(souvent administrés à l’hôpital);

asthme, respiration sifflante, bronchite ou

autres problèmes respiratoires;

certains types de battements cardiaques

anormaux (c.-à-d. bloc AV du deuxième ou

du troisième degré, ou maladie du sinus), à

moins qu’ils soient traités à l’aide d’un

stimulateur cardiaque;

choc causé par un cœur affaibli;

tension artérielle très basse;

battements cardiaques très lents;

certains problèmes liés aux valves

cardiaques (c.-à-d. valvulopathie cardiaque

obstructive primaire);

maladie du foie;

incapacité à prendre des décisions (par

exemple, si vous êtes atteint de démence, ou

si avez des problèmes liés à la

consommation d’alcool ou de drogues), à

moins d’être surveillé étroitement par un

aidant approprié.

Ingrédient médicinal :

Carvédilol

Ingrédients non médicinaux :

cellulose microcristalline, croscarmellose sodique,

dioxyde de titane, hydroxyéthylcellulose, monohydrate

de lactose, polyéthylèneglycol et stéarate de

magnésium.

Formes pharmaceutiques :

Comprimés de 3,125 mg; 6,25 mg; 12,5 mg; et 25 mg.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Si vous ne vous sentez pas bien durant le traitement par

APO-CARVEDILOL, avisez votre médecin

immédiatement. Vous devez être très prudent lorsque

vous commencez le traitement par APO-CARVEDILOL

ou lorsque vous changez la dose de ce médicament.

AVANT et pendant l’utilisation d’APO-CARVEDILOL,

avisez votre médecin ou votre pharmacien :

si vous avez des troubles médicaux, y compris

des antécédents de problèmes cardiaques,

rénaux et hépatiques, de l’asthme ou des

difficultés respiratoires;

si vous êtes enceinte ou pensez l’être, ou si

vous allaitez. Vous ne devez pas prendre APO-

CARVEDILOL si vous êtes enceinte ou si vous

prévoyez le devenir, sauf avis contraire de

votre médecin;

si vous changez la quantité de tout autre

médicament que vous prenez;

si vous êtes atteint de diabète, de troubles

thyroïdiens, si vous présentez le phénomène

de Raynaud (froideur/spasmes dans les mains

ou les pieds avec changements de couleur), ou

si vous avez des crampes dans la jambe

lorsque vous faites de l’exercice :

si vous êtes diabétique, vous pourriez

être moins conscient des symptômes

d’hypoglycémie (faible taux de sucre

dans le sang). Vous devez surveiller

étroitement votre taux de sucre dans le

sang pendant que vous prenez APO-

CARVEDILOL. Informez votre médecin

si vous constatez des changements

importants;

si vous avez certains types de troubles

thyroïdiens, l’arrêt soudain d’APO-

CARVEDILOL peut entraîner une

aggravation des symptômes;

si vous présentez le phénomène de

Raynaud, vous pourriez constater plus

souvent une froideur/des spasmes dans

les mains ou les pieds;

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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si vous êtes atteint de psoriasis (plaques

rouges et écailleuses sur la peau). Le psoriasis

peut se manifester, ou encore s’aggraver si

vous en êtes déjà atteint.

Si vous voyez un médecin autre que votre cardiologue

pour une autre affection, dites-lui que vous prenez APO-

CARVEDILOL.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

APO-CARVEDILOL ne doit pas être pris avec

de l’alcool.

Des effets inattendus peuvent se produire si

APO-CARVEDILOL est pris avec certains

médicaments (prescrits ou pas), surtout les

suivants : antihypertenseurs, digoxine, insuline,

hypoglycémiants, médicament pour l’estomac,

antidépresseurs tricycliques, clonidine et

rifampicine. Vous devez discuter avec votre

médecin des possibilités.

BON USAGE DU MÉDICAMENT

Il est très important de prendre APO-

CARVEDILOL exactement comme votre

médecin vous l’a prescrit. Le médecin

décidera combien de comprimés vous devrez

prendre chaque jour, quand vous devrez les

prendre et pendant combien de temps. Le

médecin devra peut-être augmenter ou

diminuer la dose.

Vous devez avaler les comprimés entiers avec

de l’eau. Vous ne devez pas mâcher ni briser

les comprimés.

Prenez les comprimés à la même heure

chaque jour. Vous devez prendre APO-

CARVEDILOL avec de la nourriture.

N’arrêtez pas de prendre APO-CARVEDILOL sans avoir

consulté d’abord votre médecin.

Attention : Ce médicament est destiné à la personne

nommée par le médecin. Ne le donnez pas à une

autre personne.

Surdose :

Si vous avez dépassé la dose recommandée en

prenant trop de comprimés, communiquez avec votre

médecin ou rendez-vous au service des urgences de

l’hôpital le plus proche immédiatement. Montrez au

médecin votre bouteille de comprimés et tout autre

médicament que vous prenez.

Dose oubliée :

Si vous oubliez de prendre un comprimé, prenez-le dès

que vous vous en apercevez. Si possible, prenez votre

prochaine dose à l’heure habituelle, mais ne prenez pas

deux doses à 6 heures d’intervalle.

Si vous oubliez plus de deux doses d’APO-

CARVEDILOL, communiquez avec votre médecin pour

obtenir des directives. Ne recommencez pas à prendre

APO-CARVEDILOL jusqu’à ce que vous ayez parlé

avec votre médecin.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À

PRENDRE

Certaines personnes peuvent avoir des effets

indésirables lorsqu’elles prennent APO-

CARVEDILOL. Les étourdissements, les maux

de tête et la fatigue sont les effets indésirables

les plus courants; ils apparaissent souvent

lorsqu’on commence à prendre APO-

CARVEDILOL ou lorsqu’on change la dose

d’APO-CARVEDILOL. Ces symptômes

disparaissent généralement avec l’usage

continu. S’ils ne disparaissent pas, ou s’ils

semblent s’aggraver, informez-en votre

médecin.

Si vous êtes étourdi ou fatigué lorsque vous

prenez les comprimés, ne conduisez pas ou ne

faites pas fonctionner de machines.

Voici d’autres effets secondaires possibles :

maux d’estomac (p. ex. diarrhée, constipation,

nausées et vomissements); réactions

allergiques (p. ex. éruptions cutanées, peau

chaude ou démangeaisons); douleur au côté,

miction plus fréquente ou moins fréquente;

problèmes respiratoires (p. ex. respiration

sifflante, essoufflement et congestion nasale);

humeur dépressive; trouble du sommeil;

sécheresse buccale; ralentissement de la

fréquence cardiaque; étourdissements en

position debout; évanouissement; froideur et

douleur dans les mains et les pieds; enflure

générale des parties du corps; gain de poids;

impuissance; vision trouble; et crampes

pendant l’exercice.

Si vous présentez un inconfort inhabituel

(surtout des étourdissements inhabituels, une

enflure de la cheville, de la fatigue ou un

essoufflement lorsque vous commencez à

prendre APO-CARVEDILOL ou lorsque votre

dose augmente), informez-en le médecin dès

que possible.

Si vous portez des lentilles cornéennes, vous

risquez d’avoir une sécheresse oculaire

lorsque vous prenez les comprimés.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Page 33 de 34

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE

ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme/effet

Consultez votre

médecin ou

votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et obtenez

immédiateme

nt des soins

médicaux

Seulemen

t dans les

cas

graves

Dan

s

tous

les

cas

Très

fréquent

Étourdissements

et/ou

maux de tête

Fréquen

t

Hypotension

ou pression

artérielle basse

(les symptômes

de pression

artérielle

basse

comprennent

étourdissements,

une sensation de

tête légère

et/ou une

sensation

d’évanouissemen

Fréquen

t

Rétention

liquidienne ou

enflure

Fréquen

t

Battements

cardiaques

anormalement

irréguliers

Fréquen

t

Difficulté

à respirer

(comme

une respiration

sifflante

ou de

l’essoufflement)

breath)

Peu

fréquent

Vision

anormale

Peu

fréquent

Évanouissement

Peu

fréquent

Sensation d’avoir

battements

cardiaques

irréguliers

beat

Rare

Problèmes

rénaux,

y compris

miction plus

fréquente ou

moins fréquente

que la normale

Très

rare

Réactions

allergiques

(essoufflement

soudain,

constriction

au niveau de la

poitrine

enflure des

paupières, du

visage ou

des lèvres,

éruptions

cutanées

avec des bosses

ou urticaire)

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conservez les comprimés à la température

ambiante (entre 15 °C et 30 °C) dans un

endroit sec. Ne les exposez pas à une forte

humidité ni à la lumière.

Assurez-vous que le contenant est

hermétiquement fermé.

N’utilisez pas le médicament s’il est périmé.

Garder le médicament hors de la portée et de

la vue des enfants.

Signalement des effets secondaires

Pour déclarer les effets secondaires soupçonnés

associés à l’utilisation des produits de santé à

Santé Canada :

Consultez la page Web « Déclaration des

effets indésirables ou des incidents liés aux

matériels médicaux »

(https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-

sante/medeffet-canada/declaration-effets-

indesirables.html) pour obtenir de

l’information sur la façon de déclarer les

effets indésirables en ligne, par courrier ou

par télécopieur; ou

composez le numéro sans frais 1-866-234-

2345.

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements

relatifs à la prise en charge des effets secondaires,

veuillez communiquer avec votre professionnel de la

santé. Le programme Canada Vigilance ne fournit

pas de conseils médicaux.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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RENSEIGNEMENTS SUPPLÉMENTAIRES

Si vous souhaitez obtenir de plus amples

renseignements sur APO-CARVEDILOL :

communiquez avec votre professionnel de la

santé;

vous pouvez obtenir la monographie de

produit complète préparée à l’intention des

professionnels de la santé, qui contient les

renseignements sur le médicament à

l’intention des patients, en visitant le site Web

de Santé Canada ou le site Web du fabricant

(http://www.apotex.ca/produits

, ou en en

composant le 1-800-667-4708.

Le présent dépliant a été préparé par Apotex Inc.,

Toronto (Ontario) M9L 1T9.

Dernière révision : le 19 décembre 2017

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