23-05-2018
23-05-2018
23-05-2018
B. INDLÆGSSEDDEL
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Indlægsseddel: Information til patienten
OLYSIO 150 mg hårde kapsler
simeprevir
Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye
oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst i
afsnit 4, hvordan du indberetter bivirkninger.
Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den
indeholder vigtige oplysninger.
Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.
Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.
Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen
til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.
Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkninger bliver værre, eller du får
bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se afsnit 4.
Oversigt over indlægssedlen
Virkning og anvendelse
Det skal du vide, før du begynder at tage OLYSIO
Sådan skal du tage OLYSIO
Bivirkninger
Opbevaring
Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
1.
Virkning og anvendelse
Det er OLYSIO
OLYSIO indeholder det aktive stof simeprevir. Det virker mod den virus, der forårsager
hepatitis C-infektion, og som kaldes for hepatitis C-virus (HCV).
OLYSIO må ikke anvendes som eneste behandling. OLYSIO skal altid bruges sammen med
andre lægemidler til behandling af kronisk hepatitis C-infektion. Det er derfor vigtigt, at du også
læser de indlægssedler, der følger med disse andre lægemidler, inden du begynder at tage
OLYSIO. Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis du vil vide mere om disse lægemidler.
Anvendelse
OLYSIO anvendes sammen med andre lægemidler til behandling af kronisk (langvarig) hepatitis C-
infektion hos voksne.
Virkning
OLYSIO er med til at bekæmpe hepatitis C-infektion ved at forhindre, at HCV formerer sig. Når
OLYSIO anvendes sammen med andre lægemidler til behandling af kronisk hepatitis C-infektion, er
det med til at fjerne HCV fra kroppen.
2.
Det skal du vide, før du begynder at tage OLYSIO
Tag ikke OLYSIO hvis du er allergisk over for simeprevir eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette
lægemiddel (angivet i afsnit 6). Tal med din læge eller apotekspersonalet, inden du tager OLYSIO,
hvis du er i tvivl om noget.
Advarsler og forsigtighedsregler
Tal med din læge eller apotekspersonalet om alle dine sygdomme, inden du tager OLYSIO. Det
gælder især, hvis:
du har hepatitis C, som ikke er ‘genotype 1’ eller ‘genotype 4’
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
du nogensinde har taget medicin til behandling af hepatitis C
du har andre problemer med leveren end hepatitis C
du har eller har haft en infektion med hepatitis B-virus, da din læge måske vil overvåge dig
tættere
du har eller skal gennemgå en organtransplantation
Tal med din læge eller apotekspersonalet, inden du tager OLYSIO, hvis noget af ovenstående gør sig
gældende for dig, eller hvis du er i tvivl.
Når du tager OLYSIO i kombinationsbehandling, skal du fortælle det til din læge, hvis du får følgende
symptomer, da de kan være tegn på forværrede leverproblemer. Kontakt læge:
hvis du bemærker gulfarvning af huden eller øjnene
hvis din urin er mørkere end normalt
hvis du bemærker, at din mave svulmer op.
Dette er især vigtigt, hvis disse symptomer opstår samtidig med nogen af de følgende symptomer:
hvis du får kvalme, kaster op eller mister appetitten
hvis du lettere bliver forvirret
Behandling med OLYSIO i kombination med sofosbuvir kan resultere i en langsommere
hjertefrekvens (puls) og andre symptomer, når det tages sammen med amiodaron, der er et lægemiddel
til behandling af en uregelmæssig hjerterytme.
Fortæl det til din læge, hvis et eller flere af følgende udsagn gør sig gældende for dig:
du tager aktuelt lægemidlet amiodaron eller har gjort det inden for de seneste få måneder (din
læge vil muligvis overveje andre behandlinger, hvis du har taget dette lægemiddel)
du tager anden medicin til behandling af en uregelmæssig hjerterytme eller forhøjet blodtryk.
Fortæl det straks til din læge, hvis du tager OLYSIO sammen med sofosbuvir og et hvilket som helst
lægemiddel mod hjerteproblemer, og du under behandlingen oplever:
stakåndethed
svimmelhed
hjertebanken
besvimelse.
Følsomhed for sollys
Du vil muligvis blive mere følsom for sollys (fotosensibilitet), når du tager OLYSIO (se afsnit 4 for
mere information om bivirkninger).
Du skal bruge egnet solbeskyttelse (for eksempel en hat, solbriller og solbeskyttelsescreme), mens du
er i behandling med OLYSIO. Du skal især undgå kraftig eller længerevarende eksponering i sollyset
(gælder også solarium).
Kontakt straks din læge, hvis du får en lysfølsomhedsreaktion under behandlingen.
Udslæt
Du kan få udslæt under behandling med OLYSIO. Udslættet kan blive alvorligt.
Kontakt straks din læge, hvis du får udslæt under behandlingen.
Blodprøver
Din læge vil tage nogle blodprøver, inden du starter på din behandling og derefter regelmæssigt under
behandlingen. Disse blodprøver tages, så din læge bedre kan
kontrollere, om behandlingen virker på dig
kontrollere din leverfunktion.
Børn og unge
OLYSIO må ikke anvendes til børn og unge (under 18 år), da det ikke er blevet undersøgt hos denne
aldersgruppe.
Brug af anden medicin sammen med OLYSIO
Fortæl lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig. Det
skyldes, at OLYSIO og andre lægemidler kan påvirke hinanden.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Fortæl det især til din læge eller apotekspersonalet, hvis du tager et eller flere af disse lægemidler:
digoxin, disopyramid, flecainid, mexiletin, propafenon eller quinidin (når det tages gennem
munden) eller amiodaron til behandling af uregelmæssig hjerterytme
clarithromycin, erythromycin (når det tages gennem munden eller gives som en injektion) eller
telithromycin til behandling af bakterieinfektioner
warfarin og andre tilsvarende lægemidler, der kaldes for vitamin K-antagonister, der bruges til
fortynding af blodet. Din læge vil muligvis skulle tage blodprøver oftere for at kontrollere, hvor
godt dit blod kan størkne
carbamazepin, oxcarbazepin, phenobarbital eller phenytoin til forebyggelse af krampeanfald
astemizol eller terfenadin til behandling af allergier
itraconazol, fluconazol, ketoconazol, posaconazol eller voriconazol (når det tages gennem
munden eller gives som en injektion) til behandling af svampeinfektioner
rifabutin, rifampicin eller rifapentin til behandling af infektioner som tuberkulose
amlodipin, bepridil, diltiazem, felodipin, nicardipin, nifedipin, nisoldipin eller verapamil (når
det tages gennem munden) til sænkning af blodtrykket
dexamethason (når det gives som en injektion eller tages gennem munden) til behandling af
astma eller inflammation og autoimmune sygdomme
cisaprid til behandling af problemer med maven
Marietidsel (naturlægemiddel) til behandling af problemer med leveren
Perikon (Hypericum perforatum, naturlægemiddel) til behandling af angst eller depression
ledipasvir til behandling af hepatitis C-infektion
cobicistat til at øge virkningen af nogle lægemidler, der bruges til behandling af HIV-
infektioner
atazanavir, darunavir, delavirdin, efavirenz, etravirin, fosamprenavir, indinavir, lopinavir,
nelfinavir, nevirapin, ritonavir, saquinavir eller tipranavir til behandling af HIV-infektion
atorvastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin eller simvastatin til sænkning af
kolesterolindholdet i blodet
ciclosporin, sirolimus eller tacrolimus til hæmning af immunforsvaret eller forebyggelese af
svigt af transplanterede organer
sildenafil eller tadalafil til behandling af ‘pulmonal arteriel hypertension’
midazolam eller triazolam (når det tages gennem munden) behandling af søvnproblemer eller
angst
Tal med din læge eller apotekspersonalet, inden du tager OLYSIO, hvis noget af ovenstående gør sig
gældende for dig, eller hvis du er i tvivl.
Fortæl det også til din læge, hvis du tager lægemidler til behandling af en uregelmæssig hjerterytme
eller forhøjet blodtryk.
Graviditet, prævention og amning
Graviditet
Hvis du er gravid, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal du spørge
din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.
Gravide kvinder må ikke tage OLYSIO, medmindre lægen specifikt har ordineret det.
Hvis OLYSIO bruges sammen med ribavirin, skal du læse indlægssedlen for ribavirin angående
information om graviditet. Ribavirin kan påvirke det ufødte barn.
Hvis du er kvinde, må du ikke blive gravid under behandlingen og i flere måneder efter,
behandlingen er stoppet.
Hvis du er mand, må din kvindelige partner ikke blive gravid, så længe du er i behandling
og i flere måneder efter, behandlingen er stoppet.
Kontakt straks din læge, hvis du eller din partner bliver gravid i denne periode.
Prævention
Kvinder skal bruge en sikker præventionsmetode under behandling med OLYSIO.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Hvis OLYSIO bruges sammen med ribavirin, skal du læse indlægssedlen for ribavirin angående
information om kravene til prævention.
Du og din partner skal bruge en sikker præventionsmetode under behandlingen og i flere
måneder efter, behandlingen er stoppet.
Amning
Hvis du ammer, skal du spørge din læge til råds, før du tager OLYSIO. Dette er vigtigt, da det ikke
vides, om simeprevir udskilles i mælk. Lægen vil bede dig om at holde op med at amme eller stoppe
med at tage OLYSIO, mens du ammer.
Trafik- og arbejdssikkerhed
Kombinationsbehandling med OLYSIO og andre lægemidler, der bruges til behandling af kronisk
hepatitis C-infektion, kan påvirke din evne til at køre motorkøretøj og arbejde med maskiner. Du må
ikke køre motorkøretøj eller arbejde med maskiner, hvis du føler dig svimmel eller har problemer med
dit syn. Læs indlægssedlerne til de andre lægemidler for information om at køre motorkøretøj og
arbejde med maskiner.
OLYSIO indeholder lactose
OLYSIO indeholder lactose (mælkesukker). Fortæl det til lægen, inden du tager dette lægemiddel,
hvis din læge har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.
3.
Sådan skal du tage OLYSIO
Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så
spørg lægen eller på apoteket.
Du skal tage OLYSIO i kombination med andre lægemidler til behandling af kronisk hepatitis C-
infektion. En behandling med OLYSIO varer enten 12 eller 24 uger; men det kan være nødvendigt for
dig at tage andre lægemidler i længere tid i henhold til din læges anvisninger. Læs indlægssedlerne til
disse lægemidler med information om doseringen af dem samt instruktioner til anvendelsen.
Sådan skal du tage OLYSIO
Den anbefalede dosis af OLYSIO er én kapsel (150 mg) én gang om dagen.
Ugedagene er trykt på blisterpakningen. Det gør det nemmere for dig at huske at tage kapslen
hver dag.
Forsøg at tage OLYSIO på samme tidspunkt hver dag.
Tag altid OLYSIO sammen med mad. Det er ligegyldigt, hvilken type mad det er.
Denne medicin skal tages gennem munden.
Kapslen skal sluges hel.
Sådan tages en kapsel ud
Tryk på den ene kant af lommen, så
kapslen skubbes gennem folien som
vist.
Tryk ikke på kapslen på midten af
lommen. Kapslen kan blive ødelagt
eller gå i stykker.
Hvis kapselskallen har været brudt eller åbnet, kan noget af medicinen være tabt, og du skal så tage en
ny kapsel. Kapslen kan stadig bruges, selvom der er hakker i kapselskallen, eller den er bøjet, så længe
skallen ikke er brudt eller åbnet.
Hvis du har taget for meget OLYSIO
Fortæl det straks til din læge eller apotekspersonalet, hvis du har taget mere OLYSIO, end du skulle.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Hvis du har glemt at tage OLYSIO
Hvis der er mere end 12 timer til din næste dosis, skal du tage den glemte dosis sammen med
mad, så snart du kommer i tanke om det. Fortsæt derefter med at tage OLYSIO på det
sædvanlige tidspunkt.
Hvis der er mindre end 12 timer til din næste dosis, skal du springe den glemte dosis over. Tag
derefter den næste dosis OLYSIO på det sædvanlige tidspunkt.
Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.
Kontakt din læge eller apotekspersonalet, hvis du er i tvivl om, hvad du skal gøre.
Hvis du holder op med at tage OLYSIO
Du må ikke holde op med at tage OLYSIO, medmindre din læge har sagt, at du skal. Hvis du gør det,
vil din medicin muligvis ikke virke rigtigt.
Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.
4.
Bivirkninger
Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.
Følgende bivirkninger kan optræde, når du tager OLYSIO sammen med sofosbuvir:
Almindelig: Kan ramme op til 1 ud af 10 personer:
hudkløe
hududslæt*
forstoppelse
øget følsomhed for sollys (fotosensibilitet)
for meget bilirubin i blodet (bilirubin er et farvestof, der dannes i leveren)
Hududslæt kan ramme flere end 1 ud af 10 personer (meget almindelig bivirkning), hvis
OLYSIO bruges sammen med sofosbuvir i 24 uger.
Følgende bivirkninger kan opstå, når du tager OLYSIO sammen med peginterferon alfa og
ribavirin:
Meget almindelig: Kan ramme flere end 1 ud af 10 personer:
kvalme
hudkløe
hududslæt
stakåndethed
Almindelig: Kan ramme op til 1 ud af 10 personer:
for meget bilirubin i blodet (bilirubin er et farvestof, der dannes i leveren)*
øget følsomhed for sollys (fotosensibilitet)
forstoppelse
I et kliniske studie med asiatiske patienter fra Kina og Sydkorea blev der indberettet forhøjede
niveauer af bilirubin i blodet hos flere end 1 ud af 10 personer (meget almindelig bivirkning).
Læs indlægssedlerne til de andre lægemidler, som du tager til behandling af din hepatitis C-infektion,
med information om de bivirkninger, der er indberettet for disse lægemidler.
Indberetning af bivirkninger
Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apoteket. Dette gælder også mulige
bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du kan også indberette bivirkninger direkte
til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V. Ved at
indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af dette
lægemiddel.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
5.
Opbevaring
Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.
Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen og blisterpakningen efter
EXP. Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringstemperaturen.
Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod lys.
Dette lægemiddel kan udgøre en risiko for miljøet. Spørg på apoteket, hvordan du skal
bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide medicinrester i afløbet,
toilettet eller skraldespanden.
6.
Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger
OLYSIO indeholder:
Aktivt stof: simeprevir. Hver kapsel indeholder simeprevir-natrium svarende til 150 mg
(milligram) simeprevir.
Øvrige indholdsstoffer: natriumlaurilsulphat, magnesiumstearat, kolloid vandfri silica,
croscarmellosenatrium, lactosemonohydrat, gelatine, titandioxid (E 171), sort jernoxid (E 172)
og shellac (E 904).
Udseende og pakningsstørrelser
De hårde kapsler er hvide med ‘TMC435 150’ trykt i sort farve.
OLYSIO leveres med trykblisterkort med 7 kapsler. Ugedagene er trykt på blisterkortet.
OLYSIO fås i pakninger med 7 kapsler (1 blister) eller 28 kapsler (4 blistere).
Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført.
Indehaver af markedsføringstilladelsen
Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgien
Fremstiller
Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, Borgo San Michele, 04100 Latina, Italien
Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale
repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:
België/Belgique/Belgien
Janssen-Cilag NV
Antwerpseweg 15-17
B-2340 Beerse
Tel/Tél: +32 14 64 94 11
Lietuva
UAB "JOHNSON & JOHNSON"
Geležinio Vilko g. 18A
LT-08104 Vilnius
Tel: +370 5 278 68 88
България
„Джонсън & Джонсън България” ЕООД
ж.к. Младост 4
Бизнес Парк София, сграда 4
София 1766
Тел.: +359 2 489 94 00
Luxembourg/Luxemburg
Janssen-Cilag NV
Antwerpseweg 15-17
B-2340 Beerse
Belgique/Belgien
Tél/Tel: +32 14 64 94 11
Česká republika
Janssen-Cilag s.r.o.
Karla Engliše 3201/06
CZ-150 00 Praha 5 - Smíchov
Tel: +420 227 012 227
Magyarország
Janssen-Cilag Kft.
Nagyenyed u. 8-14
H-Budapest, 1123
Tel.: +36 1 884 2858
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Danmark
Janssen-Cilag A/S
Bregnerødvej 133
DK-3460 Birkerød
Tlf: +45 4594 8282
Malta
AM MANGION LTD.
Mangion Building, Triq Ġdida fi Triq Valletta
MT-Ħal-Luqa LQA 6000
Tel: +356 2397 6000
Deutschland
Janssen-Cilag GmbH
Johnson & Johnson Platz 1
D-41470 Neuss
Tel: +49 2137 955-955
Nederland
Janssen-Cilag B.V.
Graaf Engelbertlaan 75
NL-4837 DS Breda
Tel: +31 76 711 1111
Eesti
UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal
Lõõtsa 2
EE-11415 Tallinn
Tel: +372 617 7410
Norge
Janssen-Cilag AS
Postboks 144
NO-1325 Lysaker
Tlf: +47 24 12 65 00
Ελλάδα
Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.
Λεωφόρος Ειρήνης 56
GR-151 21 Πεύκη, Αθήνα
Tηλ: +30 210 80 90 000
Österreich
Janssen-Cilag Pharma GmbH
Vorgartenstraße 206B
A-1020 Wien
Tel: +43 1 610 300
España
Janssen-Cilag, S.A.
Paseo de las Doce Estrellas, 5-7
E-28042 Madrid
Tel: +34 91 722 81 00
Polska
Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.
ul. Iłżecka 24
PL-02-135 Warszawa
Tel.: +48 22 237 60 00
France
Janssen-Cilag
1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003
F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9
Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03
Portugal
Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.
Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A
Queluz de Baixo
PT-2734-503 Barcarena
Tel: +351 21 43 68 835
Hrvatska
Johnson & Johnson S.E. d.o.o.
Oreškovićeva 6h
10010 Zagreb
Tel: +385 1 6610 700
România
Johnson & Johnson România SRL
Str. Tipografilor nr. 11-15
Clădirea S-Park, Corp B3-B4, Etaj 3
013714 Bucureşti, ROMÂNIA
Tel: +40 21 207 1800
Ireland
Janssen-Cilag Ltd.
50-100 Holmers Farm Way
High Wycombe
Buckinghamshire HP12 4EG
United Kingdom
Tel: +44 1 494 567 444
Slovenija
Johnson & Johnson d.o.o.
Šmartinska cesta 53
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 1 401 18 30
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Ísland
Janssen-Cilag AB
c/o Vistor hf.
Hörgatúni 2
IS-210 Garðabær
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Johnson & Johnson s.r.o.
CBC III, Karadžičova 12
SK-821 08 Bratislava
Tel: +421 232 408 400
Italia
Janssen-Cilag SpA
Via M.Buonarroti, 23
I-20093 Cologno Monzese MI
Tel: +39 02 2510 1
Suomi/Finland
Janssen-Cilag Oy
Vaisalantie/Vaisalavägen 2
FI-02130 Espoo/Esbo
Puh/Tel: +358 20 7531 300
Κύπρος
Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ,
Λεωφόρος Γιάννου Κρανιδιώτη 226
Λατσιά
CY-2234 Λευκωσία
Τηλ: +357 22 207 700
Sverige
Janssen-Cilag AB
Box 4042
SE-169 04 Solna
Tel: +46 8 626 50 00
Latvija
UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā
Mūkusalas iela 101
Rīga, LV-1004
Tel: +371 678 93561
United Kingdom
Janssen-Cilag Ltd.
50-100 Holmers Farm Way
High Wycombe
Buckinghamshire HP12 4EG - UK
Tel: +44 1 494 567 444
Denne indlægsseddel blev senest ændret {måned ÅÅÅÅ}.
Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs
hjemmeside http://www.ema.europa.eu.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
BILAG I
PRODUKTRESUMÉ
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger
hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede
bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.
1.
LÆGEMIDLETS NAVN
OLYSIO 150 mg hårde kapsler
2.
KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING
Hver hård kapsel indeholder simeprevirnatrium svarende til 150 mg simeprevir.
Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Hver kapsel indeholder 78,4 mg lactose (som
monohydrat).
Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.
3.
LÆGEMIDDELFORM
Hård kapsel (kapsel)
Hvid gelatinekapsel, cirka 22 mm i længden og mærket “TMC435 150” med sort blæk.
4.
KLINISKE OPLYSNINGER
4.1
Terapeutiske indikationer
OLYSIO er i kombination med andre lægemidler indiceret til behandling af kronisk hepatitis C (CHC)
hos voksne patienter (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1).
Se pkt. 4.4 og 5.1 vedrørende den genotypespecifikke aktivitet af hepatitis C-virus (HCV).
4.2
Dosering og administration
Behandling med OLYSIO skal iværksættes og superviseres af en læge med erfaring i behandling af
CHC.
Dosering
Den anbefalede dosis af OLYSIO er én kapsel på 150 mg én gang dagligt. Dosen skal tages sammen
med mad.
OLYSIO skal bruges i kombination med andre lægemidler til behandling af CHC (se pkt. 5.1). Hvis
man overvejer OLYSIO-behandling i kombination med peginterferon alfa og ribavirin til HCV-
genotype 1a-patienter, skal patienterne testes for virus med NS3 Q80K-polymorfisme før
behandlingsstart (se pkt. 4.4).
Se også produktresumeet for de lægemidler, der anvendes i kombination med OLYSIO.
Anbefalet samtidigt lægemiddel (samtidige lægemidler) og varighed af kombinationsbehandling med
OLYSIO vises i tabel 1 og 2.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Tabel 1:
Anbefalet varighed af kombinationsbehandling med OLYSIO og sofosbuvir med
eller uden ribavirin til patienter med HCV-genotype 1 eller 4
Patientpopulation
Behandlingsvarighed
Patienter uden cirrose
12 ugers OLYSIO + sofosbuvir
Patienter med cirrose
24 ugers OLYSIO + sofosbuvir
eller
12 ugers OLYSIO + sofosbuvir + ribavirin
12 ugers OLYSIO + sofosbuvir (uden ribavirin) kan overvejes
til patienter, der skønnes at have ringe risiko for klinisk
sygdomsprogression, og som har mulighed for genbehandling
efterfølgende (se pkt. 4.4 og 5.1)
Test for forekomst af Q80K-polymorfisme hos patienter med cirrose, der er inficerede med HCV-genotype 1a, kan
overvejes inden initiering af behandling med OLYSIO i kombination med sofosbuvir (se pkt. 4.4).
Den daglige dosis af ribavirin er vægtbaseret (< 75 kg: 1.000 mg; ≥ 75 kg: 1.200 mg) og administreres oralt fordelt på
to doser sammen med mad. Se også produktresuméet for ribavirin.
Tabel 2:
Anbefalet varighed af kombinationsbehandling med OLYSIO og peginterferon alfa
og ribavirin1 hos patienter med HCV-genotype 1 eller 4
Patientpopulation
Behandlingsvarighed
Behandlingsnaive patienter og patienter med tidligere recidiv
med eller uden cirrose, uden
HIV-coinfektion
24 uger
Behandling med OLYSIO skal initieres i kombination med
peginterferon alfa + ribavirin og administreres i 12 uger
efterfulgt af yderligere 12 uger med peginterferon
alfa + ribavirin.
uden cirrose med HIV-
coinfektion
med cirrose med HIV-coinfektion
48 uger
Behandling med OLYSIO skal initieres i kombination med
peginterferon alfa + ribavirin og administreres i 12 uger
efterfulgt af yderligere 36 uger med peginterferon
alfa + ribavirin.
Patienter med tidligere manglende respons (herunder delvist og nul respons)
med eller uden cirrose, med eller
uden HIV-coinfektion
48 uger
Behandling med OLYSIO skal initieres i kombination med
peginterferon alfa + ribavirin og administreres i 12 uger
efterfulgt af yderligere 36 uger med peginterferon
alfa + ribavirin.
Hvis kombinationsbehandling med OLYSIO og peginterferon alfa og ribavirin overvejes til patienter med HCV-
genotype 1a, skal test for NS3 Q80K-polymorfisme gennemføres inden behandlingsstart (se pkt. 4.4).
Efter tidligere behandling med interferon (pegyleret eller ikke-pegyleret) med eller uden ribavirin (se pkt. 5.1).
Anbefalet behandlingsvarighed, hvis patienten ikke er omfattet af regler for behandlingsophør (se tabel 3).
Tabel 3 viser reglerne for behandlingsophør baseret på HCV-RNA-niveauerne i uge 4, 12 og 24 for
patienter, der får OLYSIO, peginterferon alfa og ribavirin.
Seponering af behandlingen hos patienter med utilstrækkeligt virologisk respons
OLYSIO i kombination med sofosbuvir
Der er ingen regler for stop af den virologiske behandling for kombinationen af OLYSIO og
sofosbuvir.
OLYSIO i kombination med peginterferon alfa og ribavirin
Det er usandsynligt, at patienter med utilstrækkeligt virologisk respons under behandlingen vil opnå et
vedvarende virologisk respons (SVR). Det anbefales derfor at seponere behandlingen hos disse
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
patienter. De HCV-RNA-tærskler, der udløser seponering af behandlingen (dvs. reglerne for
behandlingsophør), vises i tabel 3.
Tabel 3:
Regler for seponering hos patienter, der får OLYSIO i kombination med
peginterferon alfa og ribavirin, og som har utilstrækkeligt virologisk respons
under behandling
HCV-RNA
Foranstaltning
Behandlingsuge 4: ≥ 25 IE/ml
Seponér OLYSIO, peginterferon alfa og ribavirin
Behandlingsuge 12: ≥ 25 IE/ml
Seponér peginterferon alfa og ribavirin (behandlingen med
OLYSIO er afsluttet i uge 12)
Behandlingsuge 24: ≥ 25 IE/ml
Seponér peginterferon alfa og ribavirin
Reevaluering af HCV-RNA anbefales, hvis HCV-RNA ≥ 25 IE/ml efter tidligere udetekterbart HCV-RNA for at
bekræfte HCV-RNA-niveauet inden seponering af HCV-behandlingen.
Justering af dosis eller afbrydelse af behandling med OLYSIO
For at forhindre at behandlingen ikke virker, må doseringen af OLYSIO ikke nedsættes eller afbrydes.
Hvis behandling med OLYSIO seponeres på grund af bivirkninger eller utilstrækkeligt virologisk
respons under behandlingen, må behandlingen ikke iværksættes igen.
Justering af dosis eller seponering af lægemidler, der bruges i kombination med OLYSIO til
behandling af CHC
Der henvises til produktresumeet for de respektive præparater, hvis der opstår bivirkninger, der kan
være forbundet med de lægemidler, der anvendes i kombination med OLYSIO til behandling af CHC,
og som kræver dosisjustering eller seponering af et eller flere af disse lægemidler.
Hvis andre lægemidler, der bruges i kombination med OLYSIO til behandling af CHC, seponeres
permanent, uanset årsagen, skal OLYSIO også seponeres. Når ribavirin anvendes som
tillægsbehandling til OLYSIO og sofosbuvir, og ribavirinbehandlingen skal afbrydes, kan behandling
med OLYSIO og sofosbuvir uden ribavirin fortsætte (se pkt. 5.1).
Manglende dosis
Hvis en dosis af OLYSIO glemmes, og patienten kommer i tanke om det inden for 12 timer efter det
sædvanlige doseringstidspunkt, skal patienten snarest muligt tage den manglende dosis sammen med
mad og derefter tage den næste OLYSIO-dosis på det sædvanlige, planlagte tidspunkt.
Hvis en dosis af OLYSIO glemmes i mere end 12 timer efter det sædvanlige doseringstidspunkt, må
patienten ikke tage den manglende dosis, men skal genoptage doseringen af OLYSIO sammen med
mad på det sædvanlige, planlagte tidspunkt.
Specielle populationer
Ældre (over 65 år)
Der foreligger kun begrænsede data vedrørende OLYSIOs sikkerhed og virkning hos patienter over
65 år. Der findes ingen data vedrørende OLYSIOs sikkerhed og virkning hos patienter over 75 år. Det
er ikke nødvendigt at justere dosis af OLYSIO hos ældre patienter (se pkt. 5.2).
Nyreinsufficiens
Det er ikke nødvendigt at justere dosis af OLYSIO hos patienter med let eller moderat
nyreinsufficiens. Der er observeret forhøjet eksponering for simeprevir hos personer med alvorlig
nyreinsufficiens. OLYSIOs sikkerhed og virkning er ikke undersøgt hos HCV-inficerede patienter
med alvorlig nyreinsufficiens (kreatinin-clearance under 30 ml/min) eller med nyresygdom i
terminalstadiet, herunder patienter, der har behov for hæmodialyse. Da eksponeringen for lægemidlet
kan være øget hos HCV-inficerede patienter med svær nyreinsufficens, anbefales det at udvise
forsigtighed ved behandling af disse patienter (se pkt. 5.2).
Der henvises til de respektive produktresumeer for de lægemidler, der anvendes i kombination med
OLYSIO, for så vidt angår deres anvendelse til patienter med nyreinsufficiens.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Leverinsufficiens
Det er ikke nødvendigt at justere dosis af OLYSIO hos patienter med let leverinsufficiens (Child-Pugh
OLYSIO anbefales ikke til patienter med moderat eller svær leverinsufficiens (Child-Pugh B eller C)
(se pkt. 4.4 og 5.2).
Race
Dosisjustering er ikke nødvendig på baggrund af race (se pkt. 5.2).
Pædiatrisk population
OLYSIOs sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen
data.
Samtidig infektion med HCV/humant immundefektvirus type 1 (HIV-1)
Dosisjustering af OLYSIO er ikke nødvendig til patienter med samtidig HCV- og HIV-1-infektion (se
pkt. 4.8, 5.1 og 5.2).
OLYSIO i kombination med sofosbuvir: Hos patienter med HCV/HIV 1-coinfektion er
behandlingsvarigheden den samme som for HCV-monoinficerede patienter.
OLYSIO i kombination med peginterferon alfa og ribavirin: Hos HCV/HIV-1-coinficerede patienter
er behandlingsvarigheden den samme som for HCV-monoinficerede patienter; dog skal coinficerede
patienter med cirrose have 36 ugers behandling med peginterferon alfa og ribavirin efter at have
fuldført 12 ugers behandling med OLYSIO, peginterferon alfa og ribavirin (total behandlingsvarighed
48 uger).
For information om relevante interaktioner med antiretrovirale midler, se pkt. 4.4 og 4.5.
Administration
OLYSIO skal tages oralt én gang dagligt sammen med mad (se pkt. 5.2). Kapslen skal sluges hel.
4.3
Kontraindikationer
Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.
4.4
Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen
Generelt
Effekten af OLYSIO er ikke undersøgt hos patienter med HCV-genotyperne 2, 3, 5 og 6; derfor bør
OYSIO ikke anvendes til disse patienter (se pkt. 5.1).
OLYSIO må ikke indgives som monoterapi, men skal ordineres i kombination med andre lægemidler
til behandling af CHC.
Læs produktresumeet for de samtidigt ordinerede lægemidler, inden behandlingen med OLYSIO
iværksættes. Advarslerne og forsigtighedsreglerne for disse lægemidler gælder også for deres
anvendelse i kombinationsbehandling med OLYSIO.
Der findes ingen kliniske data vedrørende anvendelse af OLYSIO til genbehandling af patienter, som
ikke har reageret på HCV-behandling, baseret på en NS3-4A-proteasehæmmer (se pkt. 5.1 og 5.3).
Leverdekompensation og leverinsufficiens
Der er efter markedsføring indberettet leverdekompensation og leverinsufficiens, herunder fatale
tilfælde, hos patienter, der blev behandlet med OLYSIO i kombination med peginterferon alfa og
ribavirin og i kombination med sofosbuvir. Selvom det er svært at fastlægge kausaliteten på grund af
den underliggende, fremskredne leversygdom, kan en potentiel risiko ikke udelukkes.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
For patienter, der har høj risiko for leverdekompensation eller leverinsufficiens, skal
leverfunktionstestene derfor monitoreres inden og (efter klinisk behov) under kombinationsbehandling
med OLYSIO.
Leverinsufficiens
OLYSIO anbefales ikke til patienter med moderat eller svær leverinsufficiens (Child-Pugh B eller C)
(se pkt. 4.2, 4.8 og 5.2).
Svær bradykardi og hjerteblok
Der er observeret tilfælde af bradykardi, når OLYSIO blev anvendt i kombination med sofosbuvir og
samtidig amiodaron. Mekanismen er ikke fastlagt.
Tilfælde er potentielt livstruende, og amiodaron bør derfor kun anvendes til patienter, der er i
kombinationsbehandling med OLYSIO og sofosbuvir, når andre alternative behandlinger med
antiarytmika ikke tolereres eller er kontraindicerede.
Hvis samtidig anvendelse af amiodaron anses for at være nødvendig, anbefales det, at patienterne
monitoreres nøje, når kombinationsbehandlingen med OLYSIO og sofosbuvir initieres. Patienter, der
konstateres at have stor risiko for bradyarytmi, bør monitoreres kontinuerligt i 48 timer under
passende kliniske forhold.
På grund af amiodarons lange halveringstid bør der desuden iværksættes passende monitorering af
patienter, der har seponeret amiodaron inden for de seneste få måneder og skal initieres på
kombinationsbehandling med OLYSIO og sofosbuvir.
Alle patienter, der får kombinationsbehandling med OLYSIO og sofosbuvir i kombination med
amiodaron med eller uden andre lægemidler, der sænker hjertefrekvensen, skal desuden advares om
symptomerne på bradykardi og hjerteblok og skal tilrådes straks at søge læge, hvis de får disse
symptomer.
Test for NS3 Q80K-polymorfisme hos patienter inficeret med HCV-genotype 1a inden behandling
OLYSIO i kombination med sofosbuvir
Hos HCV-genotype 1a-inficerede patienter med cirrose kan test for forekomst af NS3 Q80K-
polymorfisme overvejes inden initiering af behandling med OLYSIO i kombination med sofosbuvir
(se pkt. 5.1).
Hos HCV-genotype 1a-inficerede patienter uden cirrose blev effekten af simeprevir i kombination
med sofosbuvir ved den anbefalede 12-ugers behandlingsvarighed ikke påvirket af forekomst af
NS3 Q80K-polymorfismen (se pkt. 5.1).
OLYSIO i kombination med peginterferon alfa og ribavirin
Simeprevirs effekt i kombination med peginterferon alfa og ribavirin er betydeligt nedsat hos
patienter, der er inficerede med hepatitis C genotype 1a med NS3 Q80K-polymorfisme ved baseline,
sammenlignet med patienter med hepatitis C genotype 1a uden Q80K-polymorfisme (se pkt. 5.1). Det
anbefales på det kraftigste at teste for forekomst af Q80K-polymorfisme hos patienter med HCV-
genotype 1a, hvis behandling med OLYSIO i kombination med peginterferon alfa og ribavirin
overvejes. Anden behandling bør overvejes for patienter, der er inficerede med HCV-genotype 1a med
Q80K-polymorfisme, og i tilfælde, hvor det ikke er muligt at teste.
Samtidig administration af andre direkte virkende antivirale midler mod HCV
OLYSIO bør kun indgives samtidig med andre direkte virkende antivirale lægemidler, hvis fordelene
på baggrund af de tilgængelige data anses for at opveje risiciene. Der findes ingen data, der
understøtter samtidig indgivelse af OLYSIO og telaprevir eller boceprevir. Man kan forudse
krydsresistens med disse HCV-proteasehæmmere, og samtidig administration kan ikke anbefales (se
også pkt. 4.5).
OLYSIO i kombination med peginterferon alfa-2b
I kliniske studier fik patienter, randomiseret til simeprevir i kombination med peginterferon alfa-2b og
ribavirin, numerisk lavere SVR12-rater og havde også hyppigere viralt gennembrud og recidiv end de
patienter, der fik simeprevir i kombination med peginterferon alfa-2a og ribavirin (se pkt. 5.1).
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Graviditet og kontraception
OLYSIO bør kun anvendes under graviditet og til kvinder i den fertile alder, hvis fordelen opvejer
risikoen. Kvindelige patienter i den fertile alder skal anvende sikker kontraception (se pkt. 4.6).
De kontraindikationer og advarsler vedrørende graviditet og de krav til kontraception, som gælder for
de lægemidler, der indgives samtidigt, gælder også for deres anvendelse ved kombinationsbehandling
med OLYSIO.
Ribavirin kan forårsage fødselsdefekter og/eller dødsfald hos det eksponerede foster. Der skal derfor
udvises særdeles stor forsigtighed for at undgå graviditet hos kvindelige patienter og kvindelige
partnere til mandlige patienter (se pkt. 4.6).
Fotosensibilitet
Der er observeret reaktioner i form af fotosensibilitet efter anvendelse af OLYSIO-
kombinationsbehandling (se pkt. 4.8).
Patienterne skal informeres om risikoen for lysfølsomhedsreaktioner og om vigtigheden af at bruge
relevante foranstaltninger til beskyttelse mod solen under behandling med OLYSIO. Langvarigt
ophold i solen og anvendelse af solarium bør undgås under behandling med OLYSIO. Hvis der opstår
lysfølsomhedsreaktioner, bør seponering af OLYSIO overvejes, og patienten skal monitoreres, indtil
reaktionerne er forsvundet.
Udslæt
Der er observeret udslæt hos patienter, der fik kombinationsbehandling med OLYSIO (se pkt. 4.8).
Patienter med let til moderat udslæt skal monitoreres for eventuel progression af udslættet, herunder
udvikling af symptomer på slimhinder eller systemiske symptomer. I tilfælde af alvorligt udslæt skal
OLYSIO og anden samtidig medicin til behandling af CHC seponeres, og patienten skal monitoreres,
indtil symptomerne er forsvundet.
Laboratorietest under behandling med OLYSIO, peginterferon alfa og ribavirin
HCV-RNA-niveauet skal kontrolleres i uge 4 og 12 og efter klinisk behov (se også retningslinjerne for
behandlingsvarighed og regler for behandlingsophør, pkt. 4.2). Det anbefales at bruge en følsom,
kvantitativ HCV-RNA-analyse til kontrol af HCV-RNA-niveauerne under behandlingen.
Der henvises til produktresumeerne for peginterferon alfa og ribavirin for information om krav til
laboratorietest før, under og efter behandlingen, herunder krav til hæmatologiske og biokemiske test
(inklusive leverenzymer og bilirubin) samt graviditetstest.
Interaktioner med lægemidler
Samtidig administration af OLYSIO og stoffer, der i moderat eller kraftig grad inducerer eller
hæmmer cytokrom P450 3 A (CYP3A4), anbefales ikke, da dette i signifikant grad kan henholdsvis
reducere eller øge eksponeringen af simeprevir.
Pkt. 4.5 indeholder information om interaktioner med andre lægemidler.
Samtidig infektion med hepatitis B-virus (HBV)
Der er rapporteret om tilfælde af reaktivering af hepatitis B-virus (HBV), herunder dødelige tilfælde,
under eller efter behandling med direkte virkende antivirale lægemidler. HBV-screening bør udføres
på alle patienter før behandlingsstart. HBV/HCV co-inficerede patienter har risiko for reaktivering af
HBV og bør derfor monitoreres og behandles i henhold til gældende kliniske vejledninger.
Organtransplanterede patienter
Samtidig administration af OLYSIO og ciclosporin anbefales ikke, da dette giver signifikant højere
eksponering for simeprevir (se pkt. 4.5).
Hjælpestof i OLYSIO-kapslerne
OLYSIO-kapslerne indeholder lactosemonohydrat og bør ikke anvendes til patienter med med arvelig
galactoseintolerans, en særlig form af arvelig lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller
glucose/galactosemalabsorption.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
4.5
Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion
Lægemidler, der påvirker eksponeringen af simeprevir
Det primære enzym, der er involveret i biotransformationen af simeprevir, er CYP3A4 (se pkt. 5.2), og
der kan opstå klinisk relevante virkninger fra andre lægemidler på simeprevirs farmakokinetik via
CYP3A4. Samtidig administration af OLYSIO og moderate eller potente CYP3A4-hæmmere kan øge
plasmaeksponeringen af simeprevir markant, mens samtidig administration af moderate eller potente
CYP3A4-induktorer kan reducere plasmaeksponeringen af simeprevir markant og føre til manglende
effekt (se tabel 4). Samtidig administration af OLYSIO og stoffer, der hæmmer eller inducerer
CYP3A4 moderat eller kraftigt, anbefales derfor ikke.
Optagelse af simeprevir i leveren formidles af OATP1B1/3. Hæmmere af OATP1B1/3, for eksempel
eltrombopag og gemfibrozil, kan medføre stigning i plasmakoncentrationen af simeprevir.
Lægemidler, der påvirkes af simeprevir
Simeprevir hæmmer i let grad aktiviteten af CYP1A2 samt den intestinale aktivitet af CYP3A4, men
påvirker ikke aktiviteten af CYP3A4 i leveren. Samtidig administration af OLYSIO og lægemidler,
der primært metaboliseres af CYP3A4, kan medføre forhøjede plasmakoncentrationer af sådanne
lægemidler (se tabel 4). Simeprevir påvirker ikke CYP2C9, CYP2C19 eller CYP2D6 in vivo.
Simeprevir hæmmer OATP1B1/3, P-gp- og BCRP-transportører. Samtidig administration af OLYSIO
og lægemidler, der er substrater for OATP1B1/3-, P-gp- og BCRP-transport, kan medføre forhøjede
plasmakoncentrationer af sådanne lægemidler (se tabel 4).
Patienter i behandling med vitamin K-antagonister:
Da leverfunktionen kan ændre sig under behandling med OLYSIO, anbefales tæt monitorering af INR
(international normalised ratio).
Interaktionstabel
Tabel 4 viser de fastlagte og teoretiske interaktioner mellem simeprevir og udvalgte lægemidler
(ratioerne er fundet ved mindste kvadraters metode med 90% konfidensintervaller [90% CI]; stigning
vises som “↑”, fald som “↓” og ingen ændring som “↔”). Der er udført interaktionsstudier hos raske
voksne med den anbefalede dosis på 150 mg simeprevir én gang dagligt, medmindre andet er angivet.
Tabel 4:
Interaktioner med andre lægemidler og anbefalinger til dosering
Lægemiddel inddelt
efter terapeutisk
område
Virkning på lægemiddelniveauer
ratioer fundet ved mindste kvadraters
metode (90%CI)
Anbefaling ved samtidig
administration
ANALEPTIKA
Koffein
150 mg
Koffein AUC 1,26 (1,21-1,32) ↑
Koffein C
1,12 (1,06-1,19) ↔
Koffein C
ikke undersøgt
Dosisjustering ikke
nødvendig.
ANTIARYTMIKA
Digoxin
0,25 mg
digoxin AUC 1,39 (1,16-1,67) ↑
digoxin C
1,31 (1,14-1,51) ↑
digoxin C
ikke undersøgt
(Hæmning af P-gp-transportør.)
Digoxinkoncentrationen
bør monitoreres og bruges
til titrering af
digoxindosis, så den
ønskede kliniske effekt
opnås.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Amiodaron
Ikke undersøgt. Let stigning i koncentrationen af
amiodaron kan forventes, når amiodaron
indgives oralt.
(Hæmning af intestinalt CYP3A4)
Der kan opstå mindre stigninger i
simeprevirkoncentrationen på grund af
amiodarons hæmning af CYP3A4.
Behandlingsregime,der
ikke indeholder
sofosbuvir:
Der skal udvises
forsigtighed, og
terapeutisk monitorering af
amiodaron og/eller klinisk
monitorering (ekg osv.)
anbefales, hvis det
indgives oralt.
Behandlingsregime,der
indeholder sofosbuvir:
Anvendes kun, hvis der
ikke er andre muligheder.
Nøje monitorering
anbefales, hvis lægemidlet
indgives sammen med
OLYSIO i kombination
med sofosbuvir (se
pkt. 4.4).
Disopyramid
Flecainid
Mexiletin
Propafenon
Quinidin
Ikke undersøgt. Mindre stigninger i
koncentrationerne af disse antiarytmika kan
forventes, hvis disse lægemidler indgives oralt.
(Hæmning af intestinalt CYP3A4.)
Der skal udvises
forsigtighed, og
terapeutisk monitorering af
disse antiarytmika og/eller
klinisk monitorering (ekg
osv.) anbefales, hvis de
indgives oralt.
ANTIKOAGULANTIA
Warfarin og andre
vitamin K-antagonister
Warfarin 10 mg:
S-warfarin AUC 1,04 (1,00-1,07) ↔
S-warfarin C
1,00 (0,94-1,06) ↔
S-warfarin C
ikke undersøgt
Der forventes ingen
ændringer i warfarins
farmakokinetik, men tæt
monitorering af INR
anbefales ved alle vitamin
K-antagonister. Dette
skyldes, at leverfunktionen
potentielt kan ændre sig
under behandling med
OLYSIO.
ANTIKONVULSIVA
Carbamazepin
Oxcarbazepin
Phenobarbital
Phenytoin
Ikke undersøgt. Der forventes et signifikant fald
i plasmakoncentrationen af simeprevir.
(Kraftig induktion af CYP3A4.)
Det anbefales ikke at
administrere OLYSIO
sammen med disse
antikonvulsiva, da det kan
medføre manglende
terapeutisk virkning af
OLYSIO.
ANTIDEPRESSIVA
Escitalopram
10 mg én gang dagligt
escitalopram AUC 1,00 (0,97-1,03) ↔
escitalopram C
1,03 (0,99-1,07) ↔
escitalopram C
1,00 (0,95-1,05) ↔
simeprevir AUC 0,75 (0,68-0,83)
simeprevir C
0,80 (0,71-0,89)
simeprevir C
0,68 (0,59-0,79)
Dosisjustering ikke
nødvendig.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
ANTIHISTAMINER
Astemizol
Terfenadin
Ikke undersøgt. Astemizol og terfenadin kan
give hjertearytmier. Let forhøjede
koncentrationer af disse antihistaminer kan
forventes.
(Hæmning af intestinalt CYP3A4.)
Det anbefales ikke at
administrere OLYSIO
sammen med astemizol og
terfenadin.
ANTIINFEKTIVA
Antibiotika – makrolider (systemisk administration)
Azithromycin
Ikke undersøgt. Baseret på elimineringsvejen for
azithromycin forventes ingen
lægemiddelinteraktioner mellem azithromycin
og simeprevir.
Dosisjustering ikke
nødvendig.
Erythromycin
500 mg tre gange
dagligt
erythromycin AUC 1,90 (1,53-2,36)
erythromycin C
1,59 (1,23-2,05)
erythromycin C
3,08 (2,54-3,73)
simeprevir AUC 7,47 (6,41-8,70)
simeprevir C
4,53 (3,91-5,25)
simeprevir C
12,74 (10,19-15,93)
(Både erythromycin og simeprevir hæmmer
CYP3A4 og P-gp-transportør.)
Det anbefales ikke at
administrere OLYSIO
sammen med systemisk
erythromycin.
Clarithromycin
Telithromycin
Ikke undersøgt. Der forventes forhøjet
plasmakoncentration af simeprevir.
(Kraftig hæmning af CYP3A4.)
Det anbefales ikke at
administrere OLYSIO
sammen med
clarithromycin eller
telithromycin.
Antimykotika (systemisk administration)
Itraconazol
Ketoconazol*
Posaconazol
Ikke undersøgt. Der forventes signifikant
forhøjet plasmakoncentration af simeprevir.
(Kraftig hæmning af CYP3A4.)
Det anbefales ikke at
administrere OLYSIO
sammen med systemisk
itraconazol, ketoconazol
eller posaconazol.
Fluconazol
Voriconazol
Ikke undersøgt. Der forventes signifikant
forhøjet plasmakoncentration af simeprevir.
(Let til moderat hæmning af CYP3A4.)
Det anbefales ikke at
administrere OLYSIO
sammen med systemisk
fluconazol eller
voriconazol.
Antimykobakterielle midler
Bedaquilin
Ikke undersøgt. Der forventes ingen klinisk
relevant lægemiddelinteraktion.
Dosisjustering ikke
nødvendig.
Rifampicin
600 mg én gang
dagligt
rifampicin AUC 1,00 (0,93-1,08) ↔
rifampicin C
0,92 (0,80-1,07) ↔
rifampicin C
ikke undersøgt
25-desacetyl-rifampicin AUC 1,24 (1,13-1,36)
25-desacetyl-rifampicin C
1,08 (0,98-1,19)
25-desacetyl-rifampicin C
ikke undersøgt
simeprevir AUC 0,52 (0,41-0,67)
simeprevir C
1,31 (1,03-1,66)
simeprevir C
0,08 (0,06-0,11)
(Induktion af CYP3A4.)
Det anbefales ikke at
administrere OLYSIO
sammen med rifampicin,
da det kan medføre
manglende terapeutisk
virkning af OLYSIO.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Rifabutin
Rifapentin
Ikke undersøgt. Der forventes signifikant nedsat
plasmakoncentration af simeprevir.
(Induktion af CYP3A4.)
Det anbefales ikke at
administrere OLYSIO
sammen med rifabutin
eller rifapentin, da det kan
medføre manglende
terapeutisk virkning af
OLYSIO.
ANTITUSSIVA
Dextromethorphan
(DXM)
30 mg
DXM AUC 1,08 (0,87-1,35) ↑
DXM C
1,21 (0,93-1,57) ↑
DXM C
ikke undersøgt
dextrorphan AUC 1,09 (1,03-1,15) ↔
dextrorphan C
1,03 (0,93-1,15) ↔
dextrorphan C
ikke undersøgt
Dosisjustering ikke
nødvendig.
CALCIUMANTAGONISTER (oral administration)
Amlodipin
Bepridil
Diltiazem
Felodipin
Nicardipin
Nifedipin
Nisoldipin
Verapamil
Ikke undersøgt. Der kan forventes forhøjede
plasmakoncentrationer af oralt administrerede
calciumantagonister.
(Hæmning af intestinalt CYP3A4 og P-gp-
transportør.)
Koncentration af simeprevir kan øges på grund
af amlodipins svage hæmning af CYP3A4 og
diltiazems og verapamils moderate hæmning af
CYP3A4.
Der skal udvises
forsigtighed, og klinisk
monitorering af
patienterne anbefales, når
disse calciumantagonister
gives oralt.
GLUKOKORTIKOIDER
Dexamethason
(systemisk)
Ikke undersøgt. Der forventes reduceret
plasmakoncentration af simeprevir.
(Moderat induktion af CYP3A4.)
Det anbefales ikke at
administrere OLYSIO
sammen med systemisk
dexamethason, da det kan
medføre manglende
terapeutisk virkning af
OLYSIO.
Budesonid
Fluticason
Methylprednisolon
Prednison
Ikke undersøgt. Der forventes ingen klinisk
relevant lægemiddelinteraktion.
Dosisjustering ikke
nødvendig.
PRÆPARATER MED VIRKNING PÅ FØRDØJELSESKANALEN
Antacida
Aluminium- eller
magnesiumhydroxid
Calciumcarbonat
Ikke undersøgt. Der forventes ingen klinisk
relevant lægemiddel-interaktion.
Dosisjustering ikke
nødvendig.
H
2
-receptor-antagonister
Cimetidin
Nizatidin
Ranitidin
Ikke undersøgt. Der forventes ingen klinisk
relevant lægemiddel-interaktion.
Dosisjustering ikke
nødvendig.
Propulsiva
Cisaprid
Ikke undersøgt. Cisaprid kan forårsage
hjertearytmier. Forhøjet koncentration af
cisaprid er mulig.
(Hæmning af det intestinale CYP3A4.)
Det anbefales ikke at
administrere OLYSIO
sammen med cisaprid.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Protonpumpehæmmere
Omeprazol
40 mg
omeprazol AUC 1,21 (1,00-1,46)
omeprazol C
1,14 (0,93-1,39)
omeprazol C
ikke undersøgt
Dosisjustering ikke
nødvendig.
Dexlansoprazol
Esomeprazol
Lansoprazol
Pantoprazol
Rabeprazol
Ikke undersøgt. Der forventes ingen klinisk
relevant lægemiddel-interaktion.
Dosisjustering ikke
nødvendig.
HCV-PRÆPARATER
Antivirale midler
Daclatasvir
60 mg én gang dagligt
daclatasvir AUC 1,96 (1,84-2,10)
daclatasvir C
1,50 (1,39-1,62)
daclatasvir C
2,68 (2,42-2,98)
simeprevir AUC 1,44 (1,32-1,56)
simeprevir C
1,39 (1,27-1,52)
simeprevir C
1,49 (1,33-1,67)
Dosisjustering af
daclatasvir eller OLYSIO
ikke nødvendig
Ledipasvir
90 mg én gang dagligt
ledipasvir AUC 1,75 (1,56-1,96) ↑
ledipasvir C
1,64 (1,45-1,86) ↑
ledipasvir C
1,74 (1,55-1,97) ↑
simeprevir AUC 3,05 (2,43-3,84) ↑
simeprevir C
2,34 (1,95-2,81) ↑
simeprevir C
4,69 (3,40-6,47) ↑
Det anbefales ikke at
administrere OLYSIO
sammen med ledipasvir-
holdige lægemidler.
Sofosbuvir
400 mg én gang
dagligt
sofosbuvir AUC 3,16 (2,25-4,44)
sofosbuvir C
1,91 (1,26-2,90)
sofosbuvir C
ikke undersøgt
GS-331007 AUC 1,09 (0,87-1,37) ↔
GS-331007 C
0,69 (0,52-0,93)
GS-331007 C
ikke undersøgt
simeprevir AUC 0,94 (0,67-1,33) ↔
simeprevir C
0,96 (0,71-1,30) ↔
simeprevir C
ikke undersøgt
En ikke klinisk relevant
øget eksponering af
sofosbuvir blev observeret
i det farmakokinetiske
delstudie.
NATURLÆGEMIDLER
Marietidsel (Silybum
marianum)
Ikke undersøgt. Der forventes forhøjet
plasmakoncentration af simeprevir.
(Hæmning af CYP3A4.)
Det anbefales ikke at
administrere OLYSIO
sammen med marietidsel.
Perikon (Hypericum
perforatum)
Ikke undersøgt. Der forventes signifikant
reduceret plasmakoncentration af simeprevir.
(Induktion af CYP3A4.)
Det anbefales ikke at
administrere OLYSIO
sammen med præparater,
der indeholder perikon, da
det kan medføre
manglende terapeutisk
virkning af OLYSIO.
PRÆPARATER MOD HIV
Antiretrovirale midler – CCR5-antagonist
Maraviroc
Ikke undersøgt. Der forventes ingen klinisk
relevant lægemiddelinteraktion.
Det er ikke nødvendigt at
justere dosis for hverken
OLYSIO eller maraviroc
ved samtidig
administration.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Antiretrovirale midler – integrasehæmmer
Raltegravir
400 mg to gange
dagligt
raltegravir AUC 1,08 (0,85-1,38)
raltegravir C
1,03 (0,78-1,36) ↔
raltegravir C
1,14 (0,97-1,36)
simeprevir AUC 0,89 (0,81-0,98) ↔
simeprevir C
0,93 (0,85-1,02) ↔
simeprevir C
0,86 (0,75-0,98)
Dosisjustering ikke
nødvendig.
Dolutegravir
Ikke undersøgt. Ingen klinisk relevant
lægemiddelinteraktion forventes.
Dosisjustering ikke
nødvendig.
Antiretrovirale midler – non-nukleosid reverse transkriptasehæmmere (NNRTI’er)
Efavirenz
600 mg én gang
dagligt
efavirenz AUC 0,90 (0,85-0,95) ↔
efavirenz C
0,97 (0,89-1,06) ↔
efavirenz C
0,87 (0,81-0,93) ↔
simeprevir AUC 0,29 (0,26-0,33)
simeprevir C
0,49 (0,44-0,54)
simeprevir C
0,09 (0,08-0,12)
(Induktion af CYP3A4.)
Det anbefales ikke at
administrere OLYSIO
sammen med efavirenz, da
det kan medføre
manglende terapeutisk
virkning af OLYSIO.
Rilpivirin
25 mg én gang dagligt
rilpivirin AUC 1,12 (1,05-1,19) ↔
rilpivirin C
1,04 (0,95-1,13) ↔
rilpivirin C
1,25 (1,16-1,35)
simeprevir AUC 1,06 (0,94-1,19) ↔
simeprevir C
1,10 (0,97-1,26)
simeprevir C
0,96 (0,83-1,11) ↔
Dosisjustering ikke
nødvendig.
Andre NNRTI’er
(delavirdin, etravirin,
nevirapin)
Ikke undersøgt. Der forventes ændret
plasmakoncentration af simeprevir.
(Induktion af CYP3A4 [etravirin eller nevirapin]
eller hæmning [delavirdin])
Det anbefales ikke at
administrere OLYSIO
sammen med delavirdin,
etravirin eller nevirapin.
Antiretrovirale midler – nukleosid eller nukleotid revers transkriptasehæmmere (N(t)RTI’er)
Tenofovirdisoproxilfu
marat
300 mg én gang
dagligt
tenofovir AUC 1,18 (1,13-1,24) ↔
tenofovir C
1,19 (1,10-1,30)
tenofovir C
1,24 (1,15-1,33)
simeprevir AUC 0,86 (0,76-0,98)
simeprevir C
0,85 (0,73-0,99)
simeprevir C
0,93 (0,78-1,11)
Dosisjustering ikke
nødvendig.
Andre NRTI’er
(abacavir, didanosin,
emtricitabin,
lamivudin, stavudin,
zidovudin)
Ikke undersøgt. Der forventes ingen klinisk
relevant lægemiddel-interaktion.
Dosisjustering ikke
nødvendig.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Antiretrovirale midler – proteasehæmmere (PI’er)
Darunavir/ritonavir
800/100 mg én gang
dagligt
darunavir AUC 1,18 (1,11-1,25)
darunavir C
1,04 (0,99-1,10) ↔
darunavir C
1,31 (1,13-1,52)
ritonavir AUC 1,32 (1,25-1,40)
ritonavir C
1,23 (1,14-1,32)
ritonavir C
1,44 (1,30-1,61)
simeprevir AUC 2,59 (2,15-3,11)
simeprevir C
1,79 (1,55-2,06)
simeprevir C
4,58 (3,54-5,92)
darunavir/ritonavir + 50 mg simeprevir sammenlignet
med 150 mg simeprevir alene.
(Kraftig hæmning af CYP3A4.)
Det anbefales ikke at
administrere OLYSIO
sammen med
darunavir/ritonavir.
Ritonavir
100 mg to gange
dagligt
simeprevir AUC 7,18 (5,63-9,15)
simeprevir C
4,70 (3,84-5,76)
simeprevir C
14,35 (10,29-20,01)
(Kraftig hæmning af CYP3A4.)
Det anbefales ikke at
administrere OLYSIO
sammen med ritonavir.
Andre
ritonavir-forstærkede
eller uforstærkede
HIV-PI’er (atazanavir,
(fos)amprenavir,
lopinavir, indinavir,
nelfinavir, saquinavir,
tipranavir)
Ikke undersøgt. Der forventes ændret
plasmakoncentration af simeprevir.
(Induktion eller hæmning af CYP3A4.)
Det anbefales ikke at
administrere OLYSIO
sammen med nogen HIV-
PI’er med eller uden
ritonavir.
Cobicistat-holdige
lægemidler
Ikke undersøgt. Der forventes signifikant
forhøjet plasmakoncentration af simeprevir.
(Kraftig hæmning af CYP3A4.)
Det anbefales ikke at
administrere OLYSIO
sammen med cobicistat-
holdige lægemidler.
HMG-CO-A-REDUKTASEHÆMMERE
Rosuvastatin
10 mg
rosuvastatin AUC 2,81 (2,34-3,37)
rosuvastatin C
3,17 (2,57-3,91)
rosuvastatin C
ikke undersøgt
(Hæmning af OATP1B1/3-, BCRP-transportør.)
Dosis af rosuvastatin skal
titreres omhyggeligt, og
den laveste nødvendige
dosis skal anvendes.
Sikkerheden skal
overvåges ved
administration sammen
med OLYSIO.
Pitavastatin
Pravastatin
Ikke undersøgt. Der forventes forhøjede
plasmakoncentrationer af pitavastatin og
pravastatin.
(Hæmning af OATP1B1/3-transportør.)
Dosis af pitavastatin og
pravastatin skal titreres
omhyggeligt, og den
laveste nødvendige dosis
skal anvendes.
Sikkerheden skal
overvåges ved
administration sammen
med OLYSIO.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Atorvastatin
40 mg
atorvastatin AUC 2,12 (1,72-2,62)
atorvastatin C
1,70 (1,42-2,04)
atorvastatin C
ikke undersøgt
2-OH-atorvastatin AUC 2,29 (2,08-2,52)
2-OH-atorvastatin C
1,98 (1,70-2,31)
2-OH-atorvastatin C
ikke undersøgt
(Hæmning af OATP1B1/3-transportør og/eller
CYP3A4)
Simeprevirkoncentrationen kan øges på grund af
atorvastatins hæmning af OATP1B1.
Dosis af atorvastatin skal
titreres omhyggeligt, og
den laveste nødvendige
dosis skal anvendes.
Sikkerheden skal
overvåges ved samtidig
administration af
OLYSIO.
Simvastatin
40 mg
simvastatin AUC 1,51 (1,32-1,73)
simvastatin C
1,46 (1,17-1,82)
simvastatin C
ikke undersøgt
simvastatinsyre AUC 1,88 (1,63-2,17)
simvastatinsyre C
3,03 (2,49-3,69)
simvastatinsyre C
ikke undersøgt
(Hæmning af OATP1B1-transportør og/eller
CYP3A4.)
Dosis af simvastatin skal
titreres omhyggeligt, og
den laveste nødvendige
dosis skal anvendes.
Sikkerheden skal
overvåges ved samtidig
administration af
OLYSIO.
Lovastatin
Ikke undersøgt. Der forventes forhøjet
plasmakoncentration af lovastatin.
(Hæmning af OATP1B1-transportør og/eller
CYP3A4.)
Dosis af lovastatin skal
titreres omhyggeligt, og
den laveste nødvendige
dosis skal anvendes.
Sikkerheden skal
overvåges ved samtidig
administration af
OLYSIO.
Fluvastatin
Ikke undersøgt. Der forventes ingen klinisk
relevant lægemiddel-interaktion.
Dosisjustering ikke
nødvendig.
HORMONEL ANTIKONCEPTION
Ethinylestradiol og
norethindron
0,035 mg/1 mg én
gang dagligt/
ethinylestradiol AUC 1,12 (1,05-1,20) ↔
ethinylestradiol C
1,18 (1,09-1,27)
ethinylestradiol C
1,00 (0,89-1,13) ↔
norethindron AUC 1,15 (1,08-1,22) ↔
norethindron C
1,06 (0,99-1,14) ↔
norethindron C
1,24 (1,13-1,35)
Dosisjustering ikke
nødvendig.
IMMUNSUPPRESSIVA
Ciclosporin
100 mg
individuelt tilpasset
dosis
ciclosporin AUC 1,19 (1,13-1,26)
ciclosporin C
1,16 (1,07-1,26)
ciclosporin C
ikke undersøgt
simeprevir AUC 5,68 (3,58-9,00)
simeprevir C
4,53 (3,05-6,74)
simeprevir C
ikke undersøgt
(OATP1B1/3, P-gp og CYP3A hæmmes af
ciclosporin)
Det anbefales ikke at
administrere OLYSIO
sammen med ciclosporin
Tacrolimus
2 mg
individuelt tilpasset
dosis
tacrolimus AUC 0,83 (0,59-1,16)
tacrolimus C
0,76 (0,65-0,90)
tacrolimus C
ikke undersøgt
simeprevir AUC 1,90 (1,37-2,63)
simeprevir C
1,85 (1,40-2,46)
simeprevir C
ikke undersøgt
(OATP1B1 hæmmes af tacrolimus)
Dosisjustering ikke
nødvendig for nogen af
lægemidlerne ved samtidig
administration af OLYSIO
og tacrolimus.
Monitorering af
blodkoncentrationen af
tacrolimus anbefales.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Sirolimus
Ikke undersøgt. Der kan forekomme let forhøjet
eller reduceret plasmakoncentration af
sirolimus.
Monitorering af
blodkoncentrationen af
sirolimus anbefales.
NARKOTISKE ANALGETIKA
Methadon
30-150 mg én gang
dagligt; individuelt
tilpasset dosis
R(-) methadon AUC 0,99 (0,91-1,09) ↔
R(-) methadon C
1,03 (0,97-1,09) ↔
R(-) methadon C
1,02 (0,93-1,12) ↔
Dosisjustering ikke
nødvendig.
Buprenorphin
Naloxon
Ikke undersøgt. Der forventes ingen klinisk
relevant lægemiddelinteraktion.
Dosisjustering ikke
nødvendig.
FOSFODIESTERASE 5-HÆMMERE
Sildenafil
Tadalafil
Vardenafil
Ikke undersøgt. Let forhøjede koncentrationer af
PDE-5-hæmmere kan forventes.
(Hæmning af intestinalt CYP3A4.)
Let forhøjet koncentration af simeprevir kan
opstå på grund af sildenafils svage hæmning af
OATP1B1.
Dosisjustering er ikke
nødvendig, når OLYSIO
administreres sammen
med sildenafil, vardenafil
eller tadalafil ved doser til
behandling af erektil
dysfunktion.
Justering af dosis af
PDE-5-hæmmeren kan
være nødvendig, når
OLYSIO administreres
sammen med kronisk
dosering af sildenafil eller
tadalafil til behandling af
pulmonal arteriel
hypertension. Det bør
overvejes at starte med den
laveste dosis af PDE-5-
hæmmeren og øge dosis
efter behov samtidig med
klinisk monitorering efter
behov.
SEDATIVA/ANXIOLYTIKA
Midazolam
Oralt: 0,075 mg/kg
Intravenøst:
0,025 mg/kg
Oralt:
midazolam AUC 1,45 (1,35-1,57)
midazolam C
1,31 (1,19-1,45)
midazolam C
ikke undersøgt
Intravenøst:
midazolam AUC 1,10 (0,95-1,26)
midazolam C
0,78 (0,52-1,17)
midazolam C
ikke undersøgt
(Svag hæmning af det intestinale CYP3A4-
enzym.)
Plasmakoncentrationen af
midazolam blev ikke
påvirket efter intravenøs
administration, da
simeprevir ikke hæmmer
CYP3A4 i leveren.
Der bør udvises
forsigtighed ved oral
administration af dette
lægemiddel med et smalt
terapeutisk indeks sammen
med OLYSIO.
Triazolam (oralt)
Ikke undersøgt. Let forhøjet koncentration af
triazolam kan forventes.
(Hæmning af intestinalt CYP3A4.)
Der bør udvises
forsigtighed ved oral
administration af dette
lægemiddel med et smalt
terapeutisk indeks sammen
med OLYSIO.
STIMULANTIA
Methylphenidat
Ikke undersøgt. Der forventes ingen klinisk
relevant lægemiddel-interaktion.
Dosisjustering ikke
nødvendig.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Pilens retning (↑ = stigning, ↓ = fald, ↔ = ingen ændring) for hver farmakokinetisk parameter er baseret på, at 90%
konfidensintervallet for ratioerne af middelværdierne er inden for (↔), under (↓) eller over (↑) intervallet 0,80-1,25.
Dette interaktionsstudie er blevet gennemført med en højere dosis end den anbefalede dosis af simeprevir for at vurdere
den maksimale virkning på det samtidigt administrerede lægemiddel. Doseringsanbefalingen gælder for den anbefalede
dosis af simeprevir på 150 mg én gang dagligt.
Interaktionen mellem simeprevir og lægemidlet blev undersøgt i et farmakokinetisk fase 2-studie med
20 HCV-inficerede patienter.
Sammenligning baseret på tidligere kontroller. Interaktionen mellem simeprevir og lægemidlet blev undersøgt i et
farmakokinetisk delstudie i et fase 2-studie med 22 HCV-inficerede patienter.
Dosis af simeprevir i dette interaktionsstudie var 50 mg, når det blev administreret i kombination med
darunavir/ritonavir, og sammenlignet med 150 mg i behandlingsgruppen på simeprevir alene.
Individuelt tilpasset dosis efter lægens skøn i henhold til lokal praksis.
Sammenligning baseret på historiske kontroller. Data fra et fase 2-studie med 9 HCV-inficerede levertransplanterede
patienter.
Sammenligning baseret på historiske kontroller. Data fra et fase 2-studie med 11 HCV-inficerede levertransplanterede
patienter.
Interaktionen mellem simeprevir og lægemidlet blev undersøgt i et farmakokinetisk studie med opioidafhængige voksne
i stabil vedligeholdelsesbehandling med methadon.
Ketoconazol: Afventer yderligere ATC-klassificering.
4.6
Fertilitet, graviditet og amning
Graviditet
Der findes ingen tilstrækkelige og velkontrollerede studier af anvendelse af simeprevir til gravide
kvinder. Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). OLYSIO bør kun anvendes under
graviditet eller til kvinder i den fertile alder, hvis fordelen opvejer risikoen. Kvindelige patienter i den
fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen.
Da OLYSIO skal indgives sammen med andre lægemidler til behandling af CHC, gælder de samme
kontraindikationer og advarsler for disse præparater også for deres anvendelse i
kombinationsbehandling med OLYSIO (se pkt. 4.3).
Der er påvist signifikante teratogene og/eller embryoletale virkninger hos alle dyrearter, der blev
eksponeret for ribavirin. Der skal udvises særdeles stor forsigtighed for at undgå graviditet hos
kvindelige patienter og kvindelige partnere til mandlige patienter. Kvindelige, fertile patienter samt
mandlige patienter og deres kvindelige fertile partnere skal bruge en sikker antikonceptionsmetode
under behandlingen med ribavirin, og efter behandlingen med ribavirin er afsluttet i den periode, der
er angivet i produktresumeet for ribavirin.
Amning
Det er ukendt, om simeprevir eller dets metabolitter udskilles i human mælk. Efter administration til
diegivende rotter blev simeprevir påvist i plasma hos diende rotter, hvilket sandsynligvis skyldes
udskillelse af simeprevir i mælken (se pkt. 5.3). En risiko for bivirkninger hos de ammede
nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes. Det skal besluttes, om amning eller behandling med OLYSIO
skal ophøre, idet der tages højde for fordelene ved amning for barnet i forhold til den terapeutiske
fordel for moderen.
Fertilitet
Der foreligger ingen data vedrørende effekten af simeprevir på human fertilitet. Der er ikke observeret
nogen effekter på fertiliteten i dyrestudier (se pkt. 5.3).
4.7
Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner
OLYSIO påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.
Kombinationsbehandling med OLYSIO og andre lægemidler til behandling af CHC kan påvirke
patientens evne til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Der henvises til produktresumeerne for
disse samtidigt administrerede lægemidler for information om deres potentielle virkning på evnen til at
føre motorkøretøj og betjene maskiner.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
4.8
Bivirkninger
Resumé af sikkerhedsprofilen
Simeprevirs overordnede sikkerhedsprofil er baseret på data fra 580 HCV-genotype 1-inficerede
patienter, der fik simeprevir i kombination med sofosbuvir med eller uden ribavirin (puljede data fra
det kliniske fase 2-studie HPC2002 og de kliniske fase 3-studier HPC3017 og HPC3018) og
1.486 HCV-genotype 1-inficerede patienter, der fik simeprevir (eller placebo) i kombination med
peginterferon alfa og ribavirin (puljede data fra de kliniske fase 2-studier C205 og C206 og de kliniske
fase 3-studier C208, C216 og HPC3007).
Simeprevirs sikkerhedsprofil er sammenlignelig hos patienter med HCV-genotype 4-infektion og
HCV-genotype 1-infektion, når det enten gives i kombination med sofosbuvir eller i kombination med
peginterferon alfa og ribavirin.
Simeprevir i kombination med sofosbuvir
Sikkerhedsprofilen af simeprevir i kombination med sofosbuvir hos patienter med HCV-genotype 1-
infektion med eller uden cirrose er baseret på puljede data fra fase 2-studiet HPC2002 og fase 3-
studierne HPC3017 og HPC3018 med 472 patienter inkluderet, der fik simeprevir sammen med
sofosbuvir uden ribavirin (155, 286 og 31 patienter fik henholdsvis 8, 12 eller 24 ugers behandling),
og 108 patienter, der fik simeprevir sammen med sofosbuvir og ribavirin (54 patienter fik 12 og 54 fik
24 ugers behandling).
Størstedelen af de indberettede bivirkninger var af sværhedsgrad 1. Bivirkninger af grad 2 og 3 blev
indberettet for henholdsvis 3,5% (n = 10) og 0,3% (n = 1) af patienterne, der fik 12 ugers behandling
med simeprevir sammen med sofosbuvir. Der blev ikke indberettet bivirkninger af grad 4. Hos
patienter, der fik 24 ugers behandling med simeprevir sammen med sofosbuvir, blev der ikke
indberettet bivirkninger af grad 2 eller 3; en enkelt patient (3,2%) havde en bivirkning af grad 4
(forhøjet bilirubin i blodet). Der blev ikke indberettet nogen alvorlige bivirkninger.
De hyppigst indberettede bivirkninger (frekvens ≥ 5% efter 12 eller 24 ugers behandling) var udslæt,
kløe, obstipation og lysfølsomhedsreaktion (se pkt. 4.4).
En enkelt patient i gruppen med 12 ugers behandling (0,3%) og ingen af patienterne i gruppen med 24
ugers behandling seponerede behandlingen som følge af bivirkninger.
Simeprevir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin
Sikkerhedsprofilen for simeprevir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin hos patienter med
HCV-genotype 1-infektion er baseret på de puljede data fra fase 2-studierne og fase 3-studierne C205,
C206, C208, C216 og HPC3007 med 924 patienter, der fik simeprevir 150 mg én gang dagligt i
12 uger, og 540 patienter, der fik placebo sammen med peginterferon alfa og ribavirin.
I de puljede sikkerhedsdata fra fase 3-studierne var størstedelen af de bivirkninger, der blev indberettet
i løbet af de 12 ugers behandling med simeprevir, af sværhedsgrad 1 til 2. Bivirkninger af grad 3 eller
4 blev indberettet for 3,1% af de patienter, der fik simeprevir sammen med peginterferon alfa og
ribavirin, versus 0,5% af de patienter, der fik placebo sammen med peginterferon alfa og ribavirin. Der
blev indberettet alvorlige bivirkninger for 0,3% af de simeprevir-behandlede patienter (2
lysfølsomhedsreaktioner, der nødvendiggjorde hospitalsindlæggelse) og for ingen af de patienter, der
fik placebo sammen med peginterferon alfa og ribavirin.
I løbet af de første 12 ugers behandling var de hyppigst indberettede bivirkninger (forekomst ≥ 5%)
kvalme, udslæt, kløe, dyspnø, stigning i bilirubin i blodet og lysfølsomhedsreaktion (se pkt. 4.4).
0,9% af de patienter, der fik simeprevir sammen med peginterferon alfa og ribavirin, seponerede
simeprevir som følge af bivirkninger.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Tabel over bivirkninger
Bivirkninger af simeprevir i kombination med sofosbuvir eller i kombination med peginterferon alfa
og ribavirin, der er indberettet for voksne patienter med HCV-genotype 1-infektion, vises i tabel 5.
Bivirkningerne er inddelt efter systemorganklasse (SOC) og hyppighed: meget almindelig (≥ 1/10),
almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til
< 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000).
Tabel 5:
Identificerede bivirkninger af simeprevir i kombination med sofosbuvir eller
simeprevir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin
1
Systemorgan
klasse
Frekvens
simeprevir + sofosbuvir
simeprevir +
peginterferon alfa +
ribavirin
N = 781
12 uger
N = 286
24 uger
N = 31
Luftveje, thorax og mediastinum:
meget
almindelig
dyspnø*
Mave-tarm-kanalen:
meget
almindelig
kvalme
almindelig
obstipation
obstipation
obstipation
Lever- og galdeveje:
almindelig
forhøjet blodbilirubin*
forhøjet blodbilirubin*
forhøjet blodbilirubin*
Hud og subkutane væv:
meget
almindelig
udslæt*
udslæt*, kløe*
almindelig
udslæt*, kløe*,
lysfølsomhedsreaktion*
kløe*,
lysfølsomhedsreaktion*
lysfølsomhedsreaktion*
Simeprevir i kombination med sofosbuvir: Puljede studier HPC2002, HPC3017 og HPC3018 (12 uger) og studie
HPC2002 (24 uger); simeprevir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin: Puljede fase 3-studier C208, C216
og HPC3007 (første 12 behandlingsuger).
Se nedenstående afsnit for yderligere oplysninger.
Beskrivelse af udvalgte bivirkninger
Udslæt og kløe
De fleste tilfælde af udslæt og kløe hos simeprevir-behandlede patienter var lette eller moderate i
styrke (grad 1 eller 2).
Simeprevir i kombination med sofosbuvir: Der blev indberettet udslæt og kløe hos henholdsvis 8,0%
og 8,4% af de patienter, der fik 12 ugers behandling, sammenlignet med henholdsvis 12,9% og 3,2%
af de patienter, som fik 24 ugers behandling (alle grader). Udslæt af grad 3 blev indberettet for en
enkelt patient (0,3% i gruppen med 12 ugers behandling), hvilket førte til seponering behandlingen;
ingen af patienterne havde udslæt af grad 4; ingen af patienterne havde kløe af grad 3 eller 4; ingen af
patienterne seponerede behandlingen på grund af kløe.
I studie HPC2002 blev der indberettet udslæt (grupperet term) for 10,7% af de patienter, der fik 12
ugers behandling med simeprevir og sofosbuvir uden ribavirin, vs. 20,4% af de patienter, der fik 12
ugers behandling med simeprevir og sofosbuvir med ribavirin.
Simeprevir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin: I løbet af de 12 ugers behandling med
simeprevir blev der indberettet udslæt og kløe hos henholdsvis 21,8% og 21,9% af de
simeprevir-behandlede patienter sammenlignet med henholdsvis 16,6% og 14,6% i placebo-gruppen
(alle grader; puljede fase 3-studier). Der opstod udslæt eller kløe grad 3 hos henholdsvis 0,5% og 0,1%
af de simeprevir-behandlede patienter. Seponering af simeprevir på grund af udslæt eller kløe forekom
hos henholdsvis 0,8% og 0,1% i simeprevir-armen sammenlignet med henholdsvis 0,3% og 0% i
placebo-armen.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Forhøjet bilirubin i blodet
Der er indberettet stigninger i direkte og indirekte bilirubin hos patienter, der blev behandlet med
simeprevir, primært lette eller moderate i sværhedsgrad. Stigningerne i bilirubin var generelt ikke
forbundet med stigninger i levertransaminaser, og bilirubinniveauerne normaliseredes efter afslutning
af behandlingen.
Simeprevir i kombination med sofosbuvir: Forhøjet bilirubin i blodet blev indberettet for 1,0% af de
patienter, der fik 12 ugers behandling, sammenlignet med 3,2% af de patienter, som fik 24 ugers
behandling (alle grader). Forhøjet bilirubin i blodet af grad 2 blev indberettet for en enkelt patient
(0,3%), der fik 12 ugers behandling. Der blev ikke indberettet grad 3-tilfælde. En enkelt patient
(3,2%), som fik 24 ugers behandling, fik grad 4 forhøjet bilirubin i blodet. Ingen af patienterne
seponerede behandlingen på grund af forhøjet bilirubin i blodet.
I studie HPC2002 blev der indberettet forhøjet bilirubin for 0% af de patienter, som fik 12 ugers
behandling med simeprevir og sofosbuvir uden ribavirin, vs. 9,3% af de patienter, der fik 12 ugers
behandling med simeprevir og sofosbuvir med ribavirin.
Simeprevir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin: I løbet af de 12 ugers behandling med
simeprevir blev der indberettet forhøjet blodbilirubin hos 7,4% af de simeprevir-behandlede patienter
sammenlignet med 2,8% i placebo-gruppen (alle grader; puljede fase 3-studier). Hos henholdsvis 2%
og 0,3% af de simeprevir -behandlede patienter blev der indberettet forhøjet blodbilirubin af grad 3
eller 4 (puljede fase 3-studier). Seponering af simeprevir på grund af forhøjet blodbilirubin forekom
sjældent (0,1%; n = 1).
Lysfølsomhedsreaktioner
Simeprevir i kombination med sofosbuvir: Der blev indberettet lysfølsomhedsreaktioner hos 3,1% af
de simeprevir-behandlede patienter, som fik 12 ugers behandling, sammenlignet med 6,5% af de
patienter, der fik 24 ugers behandling (alle grader). De fleste lysfølsomhedsreaktioner var lette i styrke
(grad 1); lysfølsomhedsreaktion af grad 2 blev indberettet hos 2 patienter (0,7%), der fik 12 ugers
behandling. Der blev ikke indberettet lysfølsomhedsreaktioner af grad 3 eller 4, og ingen af
patienterne seponerede behandlingen på grund af lysfølsomhedsreaktioner .
I studie HPC2002 blev der indberettet lysfølsomhedsreaktioner (grupperet term) hos 7,1% af de
patienter, der fik 12 ugers behandling med simeprevir og sofosbuvir uden ribavirin, vs. 5,6% af de
patienter, som fik 12 ugers behandling med simeprevir og sofosbuvir med ribavirin.
Simeprevir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin: I løbet af de 12 ugers behandling med
simeprevir blev der indberettet fotosensibilitet hos 4,7% af de simeprevir-behandlede patienter
sammenlignet med 0,8% i placebo-gruppen (alle grader; puljede fase 3-studier). De fleste
lysfølsomhedsreaktioner hos simeprevir-behandlede patienter var af let eller moderat sværhedsgrad
(grad 1 eller grad 2); 0,3% af de simeprevir-behandlede patienter havde alvorlige reaktioner førende til
hospitalisering (se pkt. 4.4).
Dyspnø
Simeprevir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin: I løbet af de første 12 ugers behandling
med simeprevir blev der indberettet dyspnø hos 11,8% af de simeprevir-behandlede patienter
sammenlignet med 7,6% i placebo-gruppen (alle grader; puljede fase 3-studier). Der blev kun
indberettet tilfælde af grad 1 og 2, og ingen førte til seponering af nogen af studiespræparaterne. Hos
patienter > 45 år blev der indberettet dyspnø hos 16,4% af de simeprevir-behandlede patienter
sammenlignet med hos 9,1% i placebo-gruppen (alle grader; puljede fase 3-studier).
Hjertearytmier
Der er observeret tilfælde af bradykardi, når OLYSIO blev anvendt i kombination med sofosbuvir og
samtidig amiodaron (se pkt. 4.4 og 4.5).
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Laboratorieanomalier
Simeprevir i kombination med sofosbuvir
Der er observeret behandlingsrelaterede laboratorieanomalier i amylase og lipase hos patienter, der
blev behandlet med simeprevir i kombination med sofosbuvir (tabel 6). Stigningerne i amylase og
lipase var forbigående og primært lette eller moderate i sværhedsgrad. Stigningerne i amylase og
lipase var ikke forbundet med pancreatitis.
Tabel 6:
Behandlingsrelaterede laboratorieanomalier i amylase og lipase hos patienter, der
fik 12 eller 24 ugers behandling med simeprevir i kombination med sofosbuvir
(12 uger: de puljede studier HPC2002, HPC3017 og HPC3018; 24 uger: studie
HPC2002)
Laboratorieparameter
WHO’s
toksicitetsinterval
1
12 ugers simeprevir +
sofosbuvir
N = 286
n (%)
24 ugers simeprevir +
sofosbuvir
N = 31
n (%)
Kemi
Amylase
Grad 1
≥ 1,1 til ≤ 1,5 x ULN
34 (11,9%)
8 (25,8%)
Grad 2
> 1,5 til ≤ 2,0 x ULN
15 (5,2%)
2 (6,5%)
Grad 3
> 2,0 til ≤ 5,0 x ULN
13 (4,5%)
3 (9,7%)
Lipase
Grad 1
≥ 1,1 til ≤ 1,5 x ULN
13 (4,5%)
1 (3,2%)
Grad 2
> 1,5 til ≤ 3,0 x ULN
22 (7,7%)
3 (9,7%)
Grad 3
> 3,0 til ≤ 5,0 x ULN
1 (0,3%)
1 (3,2%)
Grad 4
> 5,0 x ULN
1 (0,3%)
1 (3,2%)
Sværeste toksicitetsgrader 1 til 4 iht. WHO.
ULN = Øvre normalgrænse.
Simeprevir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin
Der var ingen forskelle i hæmoglobin, neutrofiler eller trombocytter i de 2 behandlingsgrupper.
Behandlingsrelaterede laboratorieanomalier, der blev observeret med en højere incidens hos de
simeprevir-behandlede patienter end hos de patienter, som fik placebo, peginterferon alfa og ribavirin,
er vist i tabel 7.
Tabel 7:
Behandlingsrelaterede laboratorieanomalier , som blev observeret med en højere
incidens hos patienter, der fik simeprevir i kombination med peginterferon alfa og
ribavirin (puljede fase 3-studier C208, C216 og HPC3007; de første 12 ugers
behandling)
Laboratorieparameter
WHO’s toksicitetsinterval
1
simeprevir +
peginterferon alfa + ribavirin
N = 781
n (%)
Kemi
Alkalisk fosfatase
Grad 1
≥ 1,25 til ≤ 2,50 x ULN
26 (3,3%)
Grad 2
> 2,50 til ≤ 5,00 x ULN
1 (0,1%)
Hyperbilirubinæmi
Grad 1
≥ 1,1 til ≤ 1,5 x ULN
208 (26,7%)
Grad 2
> 1,5 til ≤ 2,5 x ULN
143 (18,3%)
Grad 3
> 2,5 til ≤ 5,0 x ULN
32 (4,1%)
Grad 4
> 5,0 x ULN
3 (0,4%)
Sværeste toksicitetsgrader 1 til 4 iht. WHO.
ULN = Øvre normalgrænse.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Andre specielle populationer
Patienter med samtidig HIV-1-infektion
Sikkerhedsprofilen for simeprevir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin er
sammenlignelig mellem patienter med HCV-genotype 1-infektion med og uden samtidig HIV-1-
infektion.
Asiatiske patienter
Sikkerhedsprofilen for OLYSIO 150 mg i kombination med peginterferon alfa og ribavirin i et fase 3-
studie, der blev gennemført med asiatiske patienter i Kina og Sydkorea, er sammenlignelig med
sikkerhedsprofilen for ikke-asiatiske patienter fra en samlet fase 3-population fra globale studier,
bortset fra de højere frekvenser for bivirkningen ‘forhøjet bilirubin i blodet’ (se tabel 8).
Tabel 8:
Bivirkningen ‘forhøjet bilirubin i blodet’, observeret hos asiatiske patienter fra
fase 3-studiet HPC3005 vs. de puljede fase 3-studier C208, C216 og HPC3007.
Patienterne fik simeprevir eller placebo i kombination med peginterferon alfa og
ribavirin (første 12 ugers behandling)
Forhøjet
bilirubin i blodet
Fase 3-studie med asiatiske patienter
Puljede fase 3-studier
simeprevir +
peginterferon alfa
+ ribavirin
N = 152
n (%)
placebo +
peginterferon alfa
+ ribavirin
N = 152
n (%)
simeprevir +
peginterferon alfa
+ ribavirin
N = 781
n (%)
placebo +
peginterferon alfa
+ ribavirin
N = 397
n (%)
Alle grader
67 (44,1%)
28 (18,4%)
58 (7,4%)
11 (2,8%)
Grad 3
10 (6,6%)
2 (1,3%)
16 (2,0%)
2 (0,5%)
Grad 4
0 (0%)
0 (0%)
2 (0,3%)
0 (0%)
Medførte
seponering
1 (0,7%)
0 (0%)
1 (0,1%)
0 (0%)
Under administration af simeprevir sammen med peginterferon alfa og ribavirin var stigningerne i
direkte og indirekte bilirubin generelt ikke forbundet med stigninger i leveraminotransferaser og blev
normaliseret efter afslutning af behandlingen.
Leverinsufficiens
Eksponeringen for simeprevir er signifikant forhøjet hos patienter med alvorlig leverinsufficiens (se
pkt. 5.2). Der blev observeret en tendens til øget forekomst af forhøjet bilirubin i takt med en øget
eksponering for simeprevir i plasma. Denne stigning i bilirubin-koncentrationen var ikke forbundet
med nogen leverrelaterede bivirkninger. Det er dog efter markedsføring indberettet
leverdekompensation og leverinsufficiens, hos patienter der blev behandlet med OLYSIO i
kombinationsbehandling (se pkt 4.4). En højere incidens af anæmi hos patienter med fremskreden
fibrose, der fik simeprevir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin, er rapporteret.
Indberetning af formodede bivirkninger
Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende
overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at
indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.
4.9
Overdosering
Der er kun begrænset erfaring med overdosering af simeprevir hos mennesker. Hos raske voksne
personer, der har fået enkelte doser på op til 600 mg eller doser på op til 400 mg én gang dagligt i
5 dage, og hos HCV-inficerede voksne patienter, der har fået 200 mg én gang dagligt i 4 uger, var
bivirkningerne de samme som dem, der blev observeret i kliniske studier med den anbefalede dosis (se
pkt. 4.8).
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Der findes ingen specifik antidot ved overdosering af OLYSIO. I tilfælde af overdosering af OLYSIO
anbefales det at benytte sædvanlige understøttende foranstaltninger og observere patientens kliniske
status.
Simeprevir er kraftigt proteinbundet, og det er derfor usandsynligt, at dialyse vil medføre signifikant
fjernelse af simeprevir (se pkt. 5.2).
5.
FARMAKOLOGISKE EGENSKABER
5.1
Farmakodynamiske egenskaber
Farmakoterapeutisk klassifikation: Antivirale midler til systemisk anvendelse, direkte virkende
antivirale midler, ATC-kode: J05AE14.
Virkningsmekanisme
Simeprevir er en specifik hæmmer af HCV NS3/4A-serinproteasen, som er afgørende for den virale
replikation. I en biokemisk analyse hæmmede simeprevir den proteolytiske aktivitet af rekombinant
genotype 1a og 1b HCV NS3/4A-proteaser med mediane K
-værdier på henholdsvis 0,5 nM og
1,4 nM.
Antiviral aktivitet in vitro
De mediane EC
- og EC
-værdier for simeprevir i forhold til et HCV-genotype 1b-replikon var
henholdsvis 9,4 nM (7,05 ng/ml) og 19 nM (14,25 ng/ml). Kimære replikoner, der bærer NS3-
sekvenser fra HCV-PI-behandlingsnaive patienter med genotype 1a og genotype 1b, viste en median
fold-ændring (FC) i simeprevirs EC
værdier på henholdsvis 1,4 (N = 78) og 0,4 (N = 59)
sammenlignet med reference-genotype 1b-replikonet. Genotype 1a- og 1b-isolater med en Q80K-
polymorfisme ved baseline medførte en median FC for simeprevir-EC
på henholdsvis 11 (N = 33) og
8,4 (N = 2). De mediane FC-værdier for simeprevir i forhold til de undersøgte genotype 2 og
genotype 3-isolater ved baseline var henholdsvis 25 (N = 4) og 1.014 (N = 2). Median FC for
simeprevir i forhold til genotype 4a-, genotype 4d- og genotype 4-andet-isolater ved baseline var
henholdsvis 0,5 (N = 38), 0,4 (N = 24) og 0,8 (N = 29). Tilstedeværelse af 50% human serum
reducerede simeprevirs replikon-aktivitet 2,4 gange. En in vitro-kombination af simeprevir med
interferon, ribavirin, NS5A- eller NS5B-hæmmere medførte additive eller synergistiske effekter.
Antiviral aktivitet in vivo
Data fra korttids-monoterapi med simeprevir fra studie C201 (genotype 1) og C202 (genotype 2, 3, 4,
5 og 6) hos patienter, der fik 200 mg simeprevir én gang dagligt i 7 dage, vises i tabel 9.
Tabel 9:
Antiviral aktivitet af monoterapi med simeprevir 200 mg (studie C201 og C202)
Genotype
Gennemsnitlig (SE) ændring i HCV-RNA på dag 7/8
(log
10
IE/ml)
Genotype 1 (N = 9)
-4,18 (0,158)
Genotype 2 (N = 6)
-2,73 (0,71)
Genotype 3 (N = 8)
-0,04 (0,23)
Genotype 4 (N = 8)
-3,52 (0,43)
Genotype 5 (N = 7)
-2,19 (0,39)
Genotype 6 (N = 8)
-4,35 (0,29)
Resistens
Resistens i cellekultur
Celler, der indeholdt HCV-genotype 1a- og 1b-replikoner, var resistente over for simeprevir. 96% af
simeprevir-udvalgte genotype 1-replikoner bar en eller flere aminosyresubstitutioner ved NS3-
protease-positionerne 43, 80, 155, 156 og/eller 168, hvor substitutioner ved NS3-position D168 var
hyppigst observeret (78%). Resistens over for simeprevir blev desuden undersøgt i analyser af HCV-
genotype 1a- og 1b-replikoner med anvendelse af målrettede mutanter og kimære replikoner, der
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
bærer NS-sekvenser fra kliniske isolater. Aminosyresubstitutioner ved NS3-positionerne 43, 80, 122,
155, 156 og 168 reducerede aktiviteten af simeprevir in vitro. Substitutioner såsom D168V eller A
samt R155K var normalt forbundet med stærkt nedsat følsomhed for simeprevir in vitro (FC i EC
> 50), hvorimod andre substitutioner såsom Q80K eller R, S122R og D168E udviste et lavt
resistensniveau (FC i EC
mellem 2 og 50) in vitro. Andre substitutioner såsom Q80G eller L samt
S122G, N eller T reducerede ikke aktiviteten af simeprevir (FC i EC
≤ 2). Aminosyresubstitutioner
ved NS3-positionerne 80, 122, 155 og/eller 168, der var forbundet med et lavt resistensniveau over for
simeprevir in vitro, når de forekom alene, reducerede aktiviteten af simeprevir mere end 50 gange, når
de forekom i kombination.
Resistens i kliniske studier
I en samlet analyse af patienter, der blev behandlet med 150 mg simeprevir i kombination med
peginterferon alfa og ribavirin, og som ikke opnåede SVR i de kontrollerede, kliniske fase 2- og fase
3-studier (studierne C205, C206, C208, C216, HPC3007), blev der observeret opståede
aminosyresubstitutioner ved NS3-positionerne 80, 122, 155 og/eller 168 hos 180 ud af 197 patienter
(91%). Substitutionerne D168V og R155K alene eller i kombination med andre mutationer på disse
positioner dukkede hyppigst op (tabel 10). De fleste af disse opståede substitutioner er vist at reducere
simeprevirs anti-HCV-aktivitet i analyser af replikoner fra cellekultur.
Der blev observeret mønstre, som er specifikke for HCV-genotype 1-undertyper af
aminoresyresubstitutioner opstået i forbindelse med behandling med simeprevir, hos patienter, der
ikke opnåede SVR. Hos patienter med HCV-genotype 1a opstod R155K hovedsagelig alene eller i
kombination med aminosyresubstitutioner ved NS3-positionerne 80, 122 og/eller 168, mens patienter
med HCV-genotype 1b oftest havde en opstået D168V-substitution (tabel 10). Ved manglende effekt
hos patienter med HCV-genotype 1a med en Q80K-aminosyresubstitution ved baseline blev der
hyppigst observeret en opstået R155K-substitution.
Tabel 10:
Behandlingsrelaterede aminosyresubstitutioner i puljede fase 2- og fase 3-studier:
Patienter, der ikke opnåede SVR med 150 mg simeprevir i kombination med
peginterferon alfa og ribavirin
Opståede
aminosyresubstitutioner
i NS3
Alle HCV-genotyper
N = 197
% (n)
Genotype 1a
N = 116
% (n)
Genotype 1b
N = 81
% (n)
Enhver substitution ved
NS3-position 43, 80, 122,
155, 156 eller168
91,4% (180)
94,8% (110)
86,4% (70)
D168E
15,7% (31)
14,7% (17)
17,3% (14)
D168V
31,0% (61)
10,3% (12)
60,5% (49)
Q80R
7,6% (15)
4,3% (5)
12,3% (10)
R155K
45,2% (89)
76,7% (89)
0% (0)
Q80X+D168X
8,1% (16)
4,3% (5)
13,6% (11)
R155X+ D168X
9,1% (18)
12,9% (15)
3,7% (3)
Q80K
, S122A/G/I/T
S122R, R155Q
, D168A,
D168F
, D168H, D168T,
I170T
Under 10%
Under 10%
Under 10%
Kan omfatte nogle få patienter med HCV-non-genotype 1a/1b.
Alene eller i kombination med andre substitutioner (herunder blandinger).
Substitutioner, der kun blev observeret i kombinationer med andre opståede substitutioner ved en eller flere af NS3-
positionerne 80, 122, 155 og/eller 168.
Patienter med disse kombinationer er også inkluderet i andre rækker med beskrivelse af de individuelle substitutioner. X
repræsenterer flere aminosyrer. Andre dobbelt- eller tripelmutationer blev observeret med lavere frekvenser.
To patienter havde en opstået enkelt substitution I170T.
Bemærk, at substitutioner ved NS3-position 43 og 156, forbundet med nedsat aktivitet af simeprevir in vitro, blev ikke
observeret på tidspunktet for manglende behandlingseffekt.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
I studie HPC3011 med HCV-genotype 4-inficerede patienter havde 28 ud af 32 (88%) patienter, der
ikke opnåede SVR, opståede aminosyresubstitutioner ved NS3-positionerne 80, 122, 155, 156 og/eller
168 (fortrinsvis substitution ved position 168: 24 ud af 32 [75%] patienter), svarende til de opståede
aminosyresubstitutioner, der er observeret i patienter, som er inficerede med genotype 1.
Størstedelen af de HCV-genotype 1-inficerede patienter, der blev behandlet med simeprevir i
kombination med sofosbuvir (med eller uden ribavirin) i 12 eller 24 uger, som ikke opnåede SVR af
virologiske årsager, og for hvem der var sekventeringsdata til rådighed, havde opståede NS3-
aminosyresubstitutioner ved position 168 og/eller opstået R155K: 5 ud af 6 patienter i studie
HPC2002, 1 ud af 3 patienter i studie HPC3017 og 11 ud af 13 patienter i studie HPC3018. De
opståede NS3-aminosyresubstitutioner svarede til dem, der observeres hos patienter, som ikke
opnåede SVR efter behandling med simeprevir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin. Der
blev ikke observeret nogen opståede NS5B-aminosyresubstitutioner relateret til resistens over for
sofosbuvir hos patienter, som ikke opnåede SVR, efter behandling med simeprevir i kombination med
sofosbuvir (med eller uden ribavirin) i 12 eller 24 uger.
Varighed af resistensrelaterede substitutioner
Varigheden af simeprevir-resistente NS3-aminosyresubstitutioner blev undersøgt efter manglende
behandlingseffekt.
I den puljede analyse af patienter, der fik 150 mg simeprevir i kombination med peginterferon alfa og
ribavirin i de kontrollerede fase 2- og fase 3-studier, var behandlingsrelaterede varianter af
simeprevir-resistens ikke længere detekterbarte hos 90 ud af 180 patienter (50%), da studierne var
afsluttet efter en median opfølgningtid på 28 uger (intervallet 0-70 uger). Hos 32 ud af 48 patienter
(67%) med opstået enkelt D168V og hos 34 ud af 66 (52%) patienter med opstået enkelt R155K kunne
de respektive opståede varianter ikke længere påvises, da studierne var afsluttet.
Data fra et 3-årigt opfølgningsstudie med patienter, der ikke opnåede SVR med simeprevir i
kombination med peginterferon alfa og ribavirin i et tidligere fase 2- eller fase 3-studie, viste, at hos
86% (37/43) af disse patienter kunne de opståede mutationer på tidspunktet for svigt i det tidligere
studie ikke længere påvises efter en median opfølgningtid på 180 uger (intervallet 47-230 uger) (studie
HPC3002).
Den langsigtede kliniske betydning af fremkomst eller varighed af substitutioner, der er forbundet med
simeprevir-resistens, kendes ikke.
Effekt af HCV-polymorfismer ved baseline på behandlingsresponset
Der blev udført analyser med henblik på at udforske sammenhængen mellem naturligt forekommende
NS3/4A-aminosyresubstitutioner ved baseline (polymorfismer) og udfaldet af behandlingen.
Baseline-polymorfisme ved NS3-positionerne 43, 80, 122, 155, 156 og/eller 168, forbundet med
nedsat aktivitet af simeprevir in vitro, var generelt ikke almindelige (1,3%) hos patienter med HCV-
genotype 1-infektion (n = 2.007; puljede fase 2- og fase 3-studier med simeprevir i kombination med
peginterferon alfa og ribavirin), bortset fra substitutionen Q80K hos patienter med HCV-genotype 1a,
som blev observeret hos 30% af patienterne med HCV-genotype 1a og hos 0,5% af patienterne med
HCV-genotype 1b. I Europa var prævalensen lavere; 19% (73/377) hos patienter med HCV-
genotype 1a og 0,3% (3/877) hos patienter med HCV-genotype 1b.
Q80K-polymorfisme blev ikke observeret hos patienter med genotype 4-infektion.
Forekomsten af Q80K ved baseline var forbundet med lavere SVR-rater hos patienter med HCV-
genotype 1a, der blev behandlet med simeprevir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin
(tabel 19, 21, 22).
Krydsresistens
Nogle af de behandlingsrelaterede NS3-aminosyresubstitutioner, der blev påvist hos de
simeprevir-behandlede patienter, som ikke opnåede SVR i de kliniske studier (fx R155K), er vist at
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
reducere anti-HCV-aktiviteten af telaprevir, boceprevir og andre NS3/4A-PI’er. Betydningen af
tidligere simeprevireksponering hos patienter, der ikke opnår SVR, for effekten af senere
HCV NS3/4A-PI-baserede behandlingsregimer er ikke klarlagt. Der findes ingen kliniske data
vedrørende effekten af simeprevir hos patienter med tidligere eksponering for NS3/4A-PI’erne
telaprevir eller boceprevir.
Der forventes ingen krydsresistens mellem direkte virkende antivirale midler med forskellige
virkningsmekanismer. De undersøgte simeprevir-resistente varianter forblev følsomme for
repræsentative HCV-nukleosid og -nonnukleosid polymerasehæmmere samt NS5A-hæmmere.
Varianter, der bærer aminosyresubstitutioner, som giver nedsat følsomhed for NS5A-hæmmere
(L31F/V, Y93C/H), nukleosidpolymerase-hæmmere (S282T) og non-nukleosidpolymerase-hæmmere
(C316N, M414I/L, P495A), forblev følsomme for simeprevir in vitro.
Klinisk effekt og sikkerhed
Vedvarende virologisk respons (SVR) var det primære endemål i alle studier og blev defineret som
detekterbart eller ikke-detekterbart HCV-RNA < nedre kvantificeringsgrænse (LLOQ) 12 uger
(SVR12) eller 24 uger (SVR24) efter den planlagte behandlingsafslutning (studierne C206, C208,
C212, C216, HPC2002, HPC3007 og HPC3011) eller efter den faktiske behandlingsafslutning
(studierne HPC2014, HPC3017, HPC3018 og HPC3021) (LLOQ på 25 IE/ml og en detektionsgrænse
på 15 IE/ml, bortset fra studierne HPC2014 og HPC3021, hvor LLOQ og detektionsgrænsen var
15 IE/ml).
Patienterne havde kompenseret leversygdom (herunder cirrose), HCV-RNA på mindst 10.000 IE/ml
og en lever-histopatologi svarende til kronisk HCV (hvis tilgængelig).
Simeprevir i kombination med sofosbuvir
Effekten af simeprevir (150 mg én gang dagligt) som en del af et interferonfrit regime (sofosbuvir,
400 mg én gang dagligt) blev undersøgt hos patienter med HCV-genotype 1- eller 4-infektion, der var
behandlingsnaive eller behandlingserfarne (efter tidligere interferon-baseret behandling) (tabel 11).
Tabel 11:
Studier udført med simeprevir + sofosbuvir: population og resumé af studiedesign
Studie
Population
Antal
inkluderede
patienter
Resumé af studiedesign
HPC3017
(OPTIMIST-1;
fase 3)
Genotype 1, behandlingsnaive eller
behandlingserfarne
uden cirrose
8 eller 12 ugers SMV +
sofosbuvir
HPC3018
(OPTIMIST-2;
fase 3)
Genotype 1, behandlingsnaive eller
behandlingserfarne
kompenseret cirrose
12 ugers SMV + sofosbuvir
HPC2002
(COSMOS;
fase 2)
Genotype 1, behandlingsnaive eller
med nul respons
med kompenseret
cirrose eller uden cirrose
12 eller 24 ugers SMV +
sofosbuvir med eller uden
ribavirin
HPC2014
(OSIRIS; fase
Genotype 4, behandlingsnaive eller
behandlingserfarne
kompenseret cirrose eller uden
cirrose
Patienter uden cirrose: 8 eller
12 ugers SMV + sofosbuvir;
patienter med cirrose:
12 ugers SMV + sofosbuvir
HPC3021
(PLUTO; fase
Genotype 4, behandlingsnaive eller
behandlingserfarne
kompenseret cirrose eller uden
cirrose
12 ugers SMV + sofosbuvir
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
SMV=simeprevir.
Åbent, randomiseret, bortset fra studierne HPC3018 og HPC3021, der havde en enkelt behandlingsarm, og studie
HPC2014, som var delvist randomiseret.
Inkluderer patienter med recidiv og patienter med delvist eller nul respons på tidligere behandling med interferon
(pegyleret eller ikke-pegyleret) med eller uden ribavirin.
På tidligere behandling med peginterferon alfa og ribavirin.
Dosis af ribavirin baseret på legemsvægt og fordelt på to daglige doser i henhold til produktresumeet for ribavirin.
Effekt hos patienter med HCV-genotype 1
OPTIMIST-1 og OPTIMIST-2
I studierne HPC3017 (OPTIMIST-1) og HPC3018 (OPTIMIST-2) fik patienterne simeprevir +
sofosbuvir i 8 uger (kun HPC3017) eller 12 uger (HPC3017 og HPC3018) (se tabel 11). I studie
HPC3017 deltog patienter uden cirrose; i studie HPC3018 deltog patienter med cirrose (tabel 12).
Tabel 12:
Demografiske karakteristika og baseline-karakteristika (studie HPC3017 og
HPC3018)
HPC3017
N = 310
HPC3018
N = 103
Alder (år)
median (interval)
% over 65 år
56 (19-70)
58 (29-69)
Mand
Race
hvid
sort/afroamerikansk
Latinamerikansk
BMI ≥ 30 kg/m
Median HCV-RNA ved baseline (log
IE/ml)
Forekomst af cirrose
ingen cirrose
cirrose
100%
100%
Tidligere behandling
behandlingsnaiv
behandlingserfaren
IL28B-genotype
ikke-CC
HCV-geno-/undertype og forekomst af Q80K-polymorfisme i HCV-genotype 1a ved baseline
HCV-genotype 1a
med Q80K
HCV-genotype 1b
Inkluderer patienter med recidiv og patienter med delvist eller nul respons inden behandling med interferon (pegyleret
eller ikke-pegyleret) med eller uden ribavirin samt interferon-intolerante patienter.
Den samlede SVR12-rate for patienter uden cirrose, der fik 8 ugers behandling med simeprevir +
sofosbuvir, var 83% (128/155); alle patienter, der ikke opnåede SVR12, havde virusrecidiv (17%;
27/155). Tabel 13 viser responsraterne for patienter med eller uden cirrose, som fik 12 ugers
behandling med simeprevir + sofosbuvir.
Tabel 13:
Behandlingsresultat hos HCV-genotype 1-inficerede patienter, der fik 12 ugers
behandling med simeprevir + sofosbuvir (studie HPC3017 og HPC3018)
Behandlingsresultat
Patienter uden cirrose
N = 155
% (n/N)
Patienter med cirrose
N = 103
% (n/N)
SVR12
97% (150/155)
83% (86/103)
Resultat for patienter, der ikke opnåede SVR12
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Manglende effekt under
behandling
0% (0/155)
3% (3/103)
Virusrecidiv
3% (4/154)
13% (13/99)
SVR12-rater for udvalgte undergrupper
Tidligere behandling
behandlingsnaiv
97% (112/115)
88% (44/50)
behandlingserfaren
95% (38/40)
79% (42/53)
HCV-geno-/undertype og forekomst af Q80K-polymorfisme i HCV-genotype 1a ved baseline
Genotype 1a
med Q80K
uden Q80K
97% (112/116)
96% (44/46)
97% (68/70)
83% (60/72)
74% (25/34)
92% (35/38)
Genotype 1b
97% (38/39)
84% (26/31)
Superioritet vs. historisk kontrolrate (historiske SVR-rater for godkendte kombinationsbehandlinger med direkte
virkende antivirale midler plus peginterferon alfa og ribavirin).
Af de 3 patienter, der udviste manglende effekt under behandlingen, havde 2 patienter viralt gennembrud, og en patient
afbrød behandlingen før det planlagte tidspunkt på grund af en bivirkning.
Raterne for virusrecidiv er beregnet med patienter med ikke-detekterbart (eller ubekræftet detekterbart) HCV-RNA ved
behandlingsafslutning (EOT) som nævner.
Inkluderer patienter med recidiv og patienter med delvist eller nul respons inden behandling med interferon (pegyleret
eller ikke-pegyleret) med eller uden ribavirin.
COSMOS
I studie HPC2002 (COSMOS) fik patienter med tidligere nul respons og METAVIR-fibrose-score
F0-F2 og behandlingsnaive patienter og patienter med tidligere nul respons med METAVIR-
fibrosescore F3-F4 og kompenseret leversygdom simeprevir + sofosbuvir med eller uden ribavirin i 12
eller 24 uger (se tabel 11). De 167 inkluderede patienter havde en medianalder på 57 år (27 til 70 år,
heraf 5% over 65 år); 64% var mænd; 81% var hvide, 19% var sorte eller afroamerikanske, og 21%
var latinamerikanske; 37% havde BMI ≥ 30 kg/m
; median HCV-RNA ved baseline var
6,7 log
IE/ml; 75% havde ingen cirrose (METAVIR-fibrose-score F0-3), og 25% havde cirrose
(METAVIR-fibrosescore F4); 78% havde HCV-genotype 1a, hvoraf 45% havde Q80K ved baseline,
og 22% havde HCV-genotype 1b; 86% havde non-CC IL28B-alleler (CT eller TT); 76% var patienter
med tidligere nul respons på peginterferon alfa og ribavirin, og 24% var behandlingsnaive.
Tabel 14 viser responsraterne for patienter uden cirrose (METAVIR-score F0-3), der fik 12 ugers
behandling med simeprevir + sofosbuvir med eller uden ribavirin; forlængelse af behandlingen til 24
uger øgede ikke responsraterne sammenlignet med 12 ugers behandling. Tillæg af ribavirin og
tidligere behandlingsstatus (behandlingsnaive og tidligere nul respons) påvirkede ikke
behandlingsresultatet. Den samlede SVR12-rate var ens hos patienter, der fik simeprevir + sofosbuvir
med eller uden ribavirin. Tabel 15 viser responsraterne for patienter med cirrose (METAVIR-
score F4), der fik 12 eller 24 ugers behandling med simeprevir + sofosbuvir.
Tabel 14:
Behandlingsresultat hos HCV-genotype 1-inficerede patienter uden cirrose, der fik
12 ugers behandling med simeprevir + sofosbuvir med eller uden ribavirin
(studie HPC2002)
Behandlingsresultat
simeprevir + sofosbuvir
N = 21
% (n/N)
simeprevir + sofosbuvir + ribavirin
N = 43
% (n/N)
SVR12
95% (20/21)
95% (41/43)
Resultat for patienter, der ikke opnåede SVR12
Manglende effekt
under behandling
0% (0/21)
0% (0/43)
Virusrecidiv
5% (1/21)
5%(2/43)
Raterne for virusrecidiv er beregnet med patienter med ikke-detekterbart HCV-RNA ved EOT og med mindst én
opfølgende måling af HCV-RNA som nævner.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Tabel 15:
Behandlingsresultat hos HCV-genotype 1-inficerede patienter med cirrose, der fik
12 eller 24 ugers behandling med simeprevir + sofosbuvir med eller uden
ribavirin (studie HPC2002)
Behandlingsresulta
t
12 uger
24 uger
simeprevir +
sofosbuvir
N = 7
% (n/N)
simeprevir +
sofosbuvir
+ ribavirin
N = 11
% (n/N)
simeprevir +
sofosbuvir
N = 10
% (n/N)
simeprevir +
sofosbuvir
+ ribavirin
N = 13
% (n/N)
SVR12
86% (6/7)
91% (10/11)
100% (10/10)
92% (12/13)
Resultat for patienter, der ikke opnåede SVR12
Manglende effekt
under behandling
0% (0/7)
0% (0/11)
0% (0/10)
8% (1/13)
Virusrecidiv
14% (1/7)
9% (1/11)
0% (0/10)
0% (0/12)
Den ene patient med manglende effekt under behandlingen afbrød behandlingen før det planlagte tidspunkt på grund
af en bivirkning.
Raterne for virusrecidiv er beregnet med patienter med ikke-detekterbart HCV-RNA ved EOT og med mindst én
opfølgende måling af HCV-RNA som nævner.
Effekten hos voksne med HCV-genotype 4
I studie HPC2014 (OSIRIS) fik patienterne simeprevir + sofosbuvir i 8 uger (patienter uden cirrose)
eller 12 uger (patienter med eller uden cirrose) (se tabel 11). De 63 inkluderede patienter havde en
medianalder på 51 år (24 til 68 år, heraf 2% over 65 år); 54% var mænd; 43% havde BMI ≥ 30 kg/m
median HCV-RNA ved baseline var 6,01 log
IE/ml; 37% havde cirrose; 30% havde HCV-
genotype 4a, og 56% HCV-genotype 4c eller 4d; 79% havde non-CC IL28B-alleler (CT eller TT);
52% var behandlingsnaive, og 48% var behandlingserfarne.
I studie HPC3021 (PLUTO) fik patienterne simeprevir + sofosbuvir i 12 uger (se tabel 11). De
40 inkluderede patienter havde en medianalder på 51 år (29 til 69 år, heraf 5% over 65 år); 73% var
mænd; 18% havde BMI ≥ 30 kg/m
; median HCV-RNA ved baseline var 6,35 log
IE/ml; 18% havde
cirrose; 25% havde HCV-genotype 4a og 73% HCV-genotype 4d; 85% havde non-CC IL28B-alleler
(CT eller TT); 33% var behandlingsnaive, og 68% var behandlingserfarne.
Den samlede SVR12-rate for patienter uden cirrose, der fik 8 ugers behandling med simeprevir +
sofosbuvir, var 75% (15/20); alle patienter, der ikke opnåede SVR12, havde virusrecidiv (25%; 5/20).
Alle patienter med eller uden cirrose, der fik 12 ugers behandling med simeprevir + sofosbuvir,
opnåede SVR12 (tabel 16).
Tabel 16:
Behandlingsresultat hos HCV-genotype 4-inficerede patienter, der fik 12 ugers
behandling med simeprevir + sofosbuvir (studie HPC2014 og HPC3021)
Behandlingsresultat
Studie HPC2014
N = 43
% (n/N)
Studie HPC3021
N = 40
% (n/N)
SVR12
100% (43/43)
100% (40/40)
uden cirrose
med cirrose
100% (20/20)
100% (23/23)
100% (33/33)
100% (7/7)
Simeprevir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin
Effekten af simeprevir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin blev undersøgt hos
behandlingsnaive eller behandlingserfarne (efter tidligere interferon-baseret behandling) patienter med
HCV-genotype 1- eller 4-infektion med eller uden samtidig HIV 1-infektion (tabel 17 og 18).
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Tabel 17:
Studier udført med simeprevir + peginterferon alfa + ribavirin: population og
resumé af studiedesign
Studie
Population
Antal
inkludere
de
patienter
Resumé af studiedesign
C208 - C216
(QUEST-1 og
QUEST-2; fase
Genotype 1, behandlingsnaive
med kompenseret cirrose eller
uden cirrose
12 ugers SMV + peg-IFN-alfa +
RBV efterfulgt af 12 eller 36 ugers
peg-IFN-alfa + RBV
kontrolgruppe: 48 ugers placebo +
peg-IFN-alfa + RBV
HPC3007
(PROMISE;
fase 3)
Genotype 1, med tidligere
recidiv
og med kompenseret
cirrose eller uden cirrose
C206
(ASPIRE; fase
Genotype 1,
behandlingserfarne
kompenseret cirrose eller uden
cirrose
12, 24 eller 48 ugers SMV i
kombination med 48 ugers
peg-IFN-alfa + RBV;
kontrolgruppe: 48 ugers placebo +
peg-IFN-alfa + RBV
C212
(fase 3)
Genotype 1, behandlingsnaive
eller behandlingserfarne
samtidig HCV/HIV 1-
infektion og med kompenseret
cirrose eller uden cirrose
Behandlingsnaive patienter eller
patienter med tidligere recidiv uden
cirrose: 12 ugers SMV +
peg-IFN-alfa + RBV efterfulgt af 12
eller 36 ugers peg-IFN-alfa + RBV
patienter med tidligere manglende
respons (delvist eller nul respons)
uden cirrose og alle behandlingsnaive
og behandlingserfarne patienter med
cirrose: 12 ugers SMV +
peg-IFN-alfa + RBV efterfulgt af
36 ugers peg-IFN-alfa + RBV
HPC3011
(RESTORE;
fase 3)
Genotype 4, behandlingsnaive
eller behandlingserfarne
kompenseret cirrose eller uden
cirrose
Behandlingsnaive patienter eller
patienter med tidligere recidiv:
12 ugers SMV + peg-IFN-alfa +
RBV efterfulgt af 12 eller 36 ugers
peg-IFN-alfa + RBV
patienter med tidligere manglende
respons (delvist eller nul respons):
12 ugers SMV + peg-IFN-alfa +
RBV efterfulgt af 36 ugers
peg-IFN-alfa + RBV
peg-IFN-alfa = peginterferon alfa; RBV = ribavirin (dosis af ribavirin baseret på legemsvægt og fordelt på to daglige doser i
henhold til produktresumeet for ribavirin); SMV = simeprevir.
Dobbeltblindt, randomiseret, placebokontrolleret, bortset fra studierne C212 og HPC3011, der var åbne med en enkelt
behandlingsarm.
Patienter med recidiv efter tidligere interferon-baseret behandling.
Den samlede varighed af behandling med peg-IFN-alfa og RBV var responsafhængig. Den planlagte samlede varighed
af HCV-behandling var 24 uger, hvis følgende protokoldefinerede kriterier for responsafhængig behandling var opfyldt
under behandlingen: HCV-RNA < 25 IE/ml detekterbart eller ikke-detekterbart i uge 4 OG ikke-detekterbart HCV-
RNA i uge 12. Der blev brugt regler for seponering af HCV-behandlingen for at sikre, at behandlingen blev seponeret
rettidigt hos patienter med utilstrækkeligt virologisk respons under behandlingen.
Inkluderer patienter med recidiv og patienter med delvist eller nul respons inden behandling med peginterferon og
ribavirin.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Tabel 18:
Studier udført med simeprevir + peginterferon alfa + ribavirin: Demografiske
karakteristika og baselinekarakteristika
Puljet C208
og C216
N = 785
HPC3007
N = 393
C206
N = 462
C212
1
N = 106
HPC3011
N = 107
Alder (år)
median (interval)
% over 65 år
47 (18-73)
52 (20-71)
50 (20-69)
48 (27-67)
49 (27-69)
Mand
Race
Hvid
Sort/afroamerikansk
Asiatisk
Latinamerikansk
BMI ≥ 30 kg/m
HCV-RNA > 800.000 IE/ml
ved baseline
METAVIR-fibrose-score
F0-2
IL28B-genotype
HCV-geno-/subtype og forekomst af Q80K-polymorfisme i HCV-genotype 1a ved baseline
HCV-genotype 1a
med Q80K
HCV-genotype 1b
HCV-genotype 4a - 4d
42% - 24%
Tidligere behandling
behandlingsnaiv
behandlingserfaren
med tidligere recidiv
med tidligere delvist
respons
med tidligere nul
respons
100%
100%
HCV/HIV 1-coinficerede patienter.
Behandlingserfaren med tidligere behandling med peginterferon og ribavirin.
Effekt hos behandlingsnaive patienter med HCV-genotype 1-infektion
Studie C208 (QUEST 1) og studie C216 (QUEST 2)
I studierne C208 (QUEST-1) og C216 (QUEST-2) fik behandlingsnaive patienter simeprevir (150 mg
én gang dagligt) + peginterferon alfa + ribavirin i 12 uger efterfulgt af yderligere 12 eller 36 uger med
peginterferon alfa + ribavirin (se tabel 17 og 18). I studie C208 fik alle patienter peginterferon alfa-2a;
i studie C216 fik 69% af patienterne peginterferon alfa-2a, og 31% fik peginterferon alfa-2b.
Tabel 19 viser responsraterne for HCV-genotype 1-inficerede behandlingsnaive patienter.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Tabel 19:
Behandlingsresultat hos behandlingsnaive HCV-genotype 1-inficerede patienter
(puljede data fra studie C208 og C216)
Behandlingsresultat
simeprevir + peginterferon +
ribavirin
N = 521
% (n/N)
placebo + peginterferon +
ribavirin
N = 264
% (n/N)
Samlet SVR12
80% (419/521)
50% (132/264)
Resultat for patienter, der ikke opnåede SVR12
Manglende effekt under behandling
8% (42/521)
33% (87/264)
Virusrecidiv
11% (51/470)
23% (39/172)
SVR12-rater for udvalgte undergrupper
METAVIR-fibrose-score
F0-2
84% (317/378)
55% (106/192)
F3-4
68% (89/130)
36% (26/72)
60% (29/48)
34% (11/32)
IL28B-genotype
95% (144/152)
80% (63/79)
78% (228/292)
41% (61/147)
61% (47/77)
21% (8/38)
HCV-geno-/undertype og forekomst af Q80K-polymorfisme i HCV-genotype 1a
Genotype 1a
75% (191/254)
47% (62/131)
med Q80K
58% (49/84)
52% (23/44)
uden Q80K
84% (138/165)
43% (36/83)
Genotype 1b
85% (228/267)
53% (70/133)
p < 0,001.
Raterne for virusrecidiv er beregnet med patienter med udetekterbart HCV-RNA ved den egentlige EOT som nævner.
Inkluderer 4 simeprevir-behandlede patienter, der fik recidiv efter SVR12.
88% (459/521) af de simeprevir-behandlede patienter var egnede til en samlet behandlingsvarighed på
24 uger. SVR12-raten var 88% hos disse patienter. 79% (404/509) af de simeprevir-behandlede
patienter havde udetekterbart HCV-RNA ved uge 4. SVR12-raten var 90% hos disse patienter.
Andelen af OLYSIO-behandlede patienter med HCV-RNA < 25 IE/ml detekterbart ved uge 4 var 14%
(70/509); 67% opnåede SVR12.
I den puljede analyse af studierne C208 og C216 var 69% (58/84) af de simeprevir-behandlede HCV-
genotype 1a-inficerede patienter med Q80K-polymorfisme ved baseline egnede til i alt 24 ugers
behandling. SVR12-raten var 78% hos disse patienter. 65% (53/81) af de simeprevir-behandlede
HCV-genotype 1a-inficerede patienter med Q80K-polymorfisme havde ikke-detekterbart HCV-RNA i
uge 4; hos disse patienter var SVR12-raten 79%.
SVR12-raterne var statistisk signifikant højere for patienter, der fik simeprevir sammen med
peginterferon alfa-2a eller peginterferon alfa-2b og ribavirin (henholdsvis 88% og 78%),
sammenlignet med patienter, der fik placebo sammen med peginterferon alfa-2a eller peginterferon
alfa-2b og ribavirin (henholdsvis 62% og 42%) (studie C216).
Effekt hos behandlingserfarne patienter med HCV-genotype 1-infektion
I studie HPC3007 (PROMISE) fik patienter, der havde haft recidiv efter tidligere IFN-baseret
behandling, simeprevir (150 mg én gang dagligt) + peginterferon alfa-2a + ribavirin i 12 uger
efterfulgt af yderligere 12 eller 36 ugers behandling med peginterferon alfa-2a + ribavirin (se tabel 17
og 18).
I studie C206 (ASPIRE) fik patienter, der ikke havde opnået effekt af tidligere peg-IFN/RBV-
behandling, 12, 24 eller 48 ugers behandling med simeprevir (100 mg eller 150 mg én gang dagligt) i
kombination med 48 ugers behandling med peginterferon alfa-2a + ribavirin (se tabel 17 og 18).
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Tabel 20 viser responsraterne hos behandlingserfarne patienter med HCV-genotype 1-infektion.
Tabel 21 viser SVR-raterne for udvalgte undergrupper i studie HPC3007.
Tabel 20:
Behandlingsresultat hos behandlingserfarne
1
HCV-genotype 1-inficerede patietner
(studie HPC3007 og C206)
Behandlingsresultat
Studie HPC3007
Studie C206
simeprevir
% (n/N)
placebo
% (n/N)
150 mg
simeprevir
12 uger
% (n/N)
placebo
% (n/N)
SVR
Med tidligere recidiv
(206/260)
37% (49/133)
77% (20/26)
37% (10/27)
Med tidligere delvist
respons
65% (15/23)
9% (2/23)
Med tidligere nul
respons
53% (9/17)
19% (3/16)
Resultat for patienter, der ikke opnåede SVR
Manglende effekt under behandling
Med tidligere recidiv
3% (8/260)
27% (36/133)
8% (2/26)
22% (6/27)
Med tidligere delvist
respons
22% (5/23)
78% (18/23)
Med tidligere nul
respons
35% (6/17)
75% (12/16)
Virusrecidiv
Med tidligere recidiv
19% (46/249)
48% (45/93)
13% (3/23)
47% (9/19)
Med tidligere delvist
respons
6% (1/17)
50% (2/4)
Med tidligere nul
respons
18% (2/11)
25% (1/4)
Behandlingserfarne med tidligere behandling med peginterferon og ribavirin.
SVR: SVR12 for studie HPC3007 og SVR24 for studie C206.
p < 0,001.
Raterne for virusrecidiv er beregnet med patienter med ikke-detekterbart HCV-RNA ved EOT og med mindst én
opfølgende HCV-RNA-måling som nævner. Studie HPC3007: Inkluderer 5 simeprevir-behandlede patienter, der fik
recidiv efter SVR12.
Tabel 21:
SVR12-raterne for udvalgte undergrupper (studie HPC3007)
Undergruppe
simeprevir + peginterferon +
ribavirin
% (n/N)
placebo + peginterferon +
ribavirin
% (n/N)
METAVIR-fibrose-score
F0-2
82% (137/167)
41% (40/98)
F3-4
73% (61/83)
24% (8/34)
74% (29/39)
26% (5/19)
IL28B-genotype
89% (55/62)
53% (18/34)
78% (131/167)
34% (28/83)
65% (20/31)
19% (3/16)
HCV-geno-/undertype og forekomst af Q80K-polymorfisme i HCV-genotype 1a
Genotype-1a
70% (78/111)
28% (15/54)
med Q80K
47% (14/30)
30% (6/20)
uden Q80K
79% (62/79)
26% (9/34)
Genotype-1b
86% (128/149)
43% (34/79)
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
I studie HPC3007 var 93% (241/260) af de simeprevir-behandlede patienter egnede til en samlet
behandlingsvarighed på 24 uger; SVR12-raten var 83% hos disse patienter.
77% (200/259) af de simeprevir-behandlede patienter havde udetekterbart HCV-RNA ved uge 4.
SVR12-raten var 87% hos disse patienter. Andelen af simeprevir-behandlede patienter med HCV-
RNA < 25 IE/ml detekterbart ved uge 4 var 18% (47/259); SVR12-raten var 60% hos disse patienter.
I studie HPC3007 var 80% (24/30) af de simeprevir-behandlede HCV-genotype 1a-inficerede
patienter med Q80K-polymorfisme ved baseline egnede til en samlet behandlingsvarighed på 24 uger;
SVR12-raten var 58% for disse patienter. 45% (13/29) af de simeprevir-behandlede HCV-
genotype 1a-inficerede patienter med Q80K-polymorfisme havde ikke-detekterbart HCV-RNA i uge
4; SVR12-raten var 77% for disse patienter.
Effekt hos patienter coinficerede med HCV-genotype 1 og HIV 1
I studie C212 fik patienter med samtidig HIV 1-infektion, der var behandlingsnaive, eller hvor
tidligere peg-IFN/RBV-behandling havde fejlet, simeprevir (150 mg én gang dagligt) + peginterferon
alfa-2a + ribavirin i 12 uger efterfulgt af yderligere 12 eller 36 ugers behandling med peginterferon
alfa-2a + ribavirin (se tabel 17 og 18). 88% (n = 93) af patienterne var i HIV-behandling, hyppigst
med 2 NRTI’er + raltegravir. De mediane CD4+ tal ved baseline hos patienter, der fik højaktiv
antiretroviral behandling (HAART), var 561 x 10
celler/ml (275-1.407 x 10
celler/ml).
Tabel 22 viser responsraterne hos HCV-genotype 1-inficerede patienter med samtidig HIV 1-
infektion.
Tabel 22:
Behandlingsresultat hos HCV-genotype 1-inficerede patienter med samtidig HIV 1-
infektion (studie C212)
Behandlingsresultat
Behandlingsnaiv
e patienter
N = 53
% (n/N)
Patienter
med tidligere
recidiv
N = 15
% (n/N)
Partienter
med tidligere
delvist
respons
N = 10
% (n/N)
Patienter
med
tidligere nul
respons
N = 28
% (n/N)
SVR12
79% (42/53)
87% (13/15)
70% (7/10)
57% (16/28)
Resultat for patienter, der ikke opnåede SVR12
Manglende effekt under
behandling
9% (5/53)
0% (0/15)
20% (2/10)
39% (11/28)
Virusrecidiv
10% (5/48)
13% (2/15)
0% (0/7)
12% (2/17)
SVR12-rater for udvalgte undergrupper
METAVIR-fibrose-score
F0-2
89% (24/27)
78% (7/9)
50% (1/2)
57% (4/7)
F3-4
57% (4/7)
100% (2/2)
67% (2/3)
60% (6/10)
100% (2/2)
100% (1/1)
100% (1/1)
60% (3/5)
IL28B-genotype
100% (15/15)
100% (7/7)
100% (1/1)
80% (4/5)
70% (19/27)
100% (6/6)
71% (5/7)
53% (10/19)
80% (8/10)
0% (0/2)
50% (1/2)
50% (2/4)
HCV-geno-/undertype og forekomst af Q80K-polymorfisme i HCV-genotype 1a
Genotype 1a
77% (33/43)
83% (10/12)
67% (6/9)
54% (13/24)
med Q80K
86% (12/14)
33% (1/3)
100% (1/1)
50% (6/12)
uden Q80K
72% (21/29)
100% (9/9)
63% (5/8)
58% (7/12)
Genotype 1b
90% (9/10)
100% (3/3)
100% (1/1)
75% (3/4)
p < 0,001 sammenlignet med en tidligere kontrol med peginterferon alfa og ribavirin.
Raterne for virusrecidiv er beregnet med patienter med udetekterbart HCV-RNA ved den egentlige EOT og med mindst
én opfølgende måling af HCV-RNA som nævner. Inkluderer en patient med tidligere nul respons, som fik recidiv efter
SVR12, og som blev vurderet til at have en HCV-re-infektion (baseret på fylogenetiske analyser).
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
89% (54/61) af de simeprevir-behandlede, behandlingsnaive patienter og patienter med tidligere
recidiv uden cirrose var egnede til 24 ugers behandling. SVR12-raten var 87% hos disse patienter.
Henholdsvis 71% (37/52), 93% (14/15), 80% (8/10) og 36% (10/28) af de simeprevir-behandlede,
behandlingsnaive patienter, patienter med tidligere recidiv, tidligere delvist respons og tidligere nul
respons havde udetekterbart HCV-RNA ved uge 4. SVR12-raterne var henholdsvis 89%, 93%, 75%
og 90% hos disse patienter.
To patienter havde manglende HIV-virologisk effekt, hvilket defineres som bekræftet HIV-1 RNA
≥ 200 kopier/ml efter tidligere < 50 kopier/ml. Denne manglende effekt opstod 36 og 48 uger efter
afsluttet simeprevir-behandling.
Effekt hos patienter med HCV-genotype 4-infektion
I studie HPC3011 (RESTORE) fik patienter, der var behandlingsnaive, eller hvor tidligere peg-
IFN/RBV-behandling havde fejlet, simeprevir (150 mg én gang dagligt) + peginterferon alfa-2a +
ribavirin i 12 uger efterfulgt af yderligere 12 eller 36 ugers behandling med peginterferon alfa-2a +
ribavirin (se tabel 17 og 18).
Tabel 23 viser responsraterne hos HCV-genotype 4-inficerede patienter.
Tabel 23:
Behandlingsresultat hos HCV-genotype 4-inficerede patienter (studie HPC3011)
Behandlingsresultat
Behandlingsnaiv
e patienter
N = 35
% (n/N)
Patienter
med tidligere
recidiv
N = 22
% (n/N)
Patienter med
tidligere
delvist respons
N = 10
% (n/N)
Patienter med
tidligere nul
respons
N = 40
% (n/N)
SVR12
83% (29/35)
86% (19/22)
60% (6/10)
40% (16/40)
Resultat for patienter, der ikke opnåede SVR12
Manglende effekt under
behandling
9% (3/35)
9% (2/22)
20% (2/10)
45% (18/40)
Virusrecidiv
9% (3/35)
5% (1/22)
20% (2/10)
15% (6/40)
SVR12-rater for udvalgte undergrupper
METAVIR-fibrose-score
F0-2
85% (22/26)
91% (10/11)
100% (5/5)
47% (8/17)
F3-4
78% (7/9)
82% (9/11)
20% (1/5)
35% (7/20)
50% (1/2)
78% (7/9)
20% (1/5)
36% (5/14)
IL28B-genotype
100% (7/7)
100% (1/1)
82% (14/17)
82% (14/17)
60% (3/5)
41% (9/22)
80% (8/10)
100% (4/4)
60% (3/5)
39% (7/18)
Raterne for virusrecidiv er beregnet med patienter med udetekterbart (eller ukonfirmeret detekterbart) HCV-RNA ved
den egentlige EOT som nævner.
89% (51/57) af de simeprevir-behandlede behandlingsnaive patienter og patienter med tidligere
recidiv var egnede til en samlet behandlingsvarighed på 24 uger; hos disse patienter var SVR12-raten
94%.
Henholdsvis 80% (28/35), 90% (18/20), 40% (4/10) og 49% (19/39) af de simeprevir-behandlede
behandlingsnaive patienter og patienter med tidligere recidiv, tidligere delvist respons og tidligere nul
respons havde udetekterbart HCV-RNA ved uge 4. SVR12-raterne var henholdsvis 96%, 94%, 100%
og 68% hos disse patienter.
Raterne for viralt gennembrud var henholdsvis 24% (11/45), 20% (5/25) og 11% (4/36) hos patienter
med genotype 4a, 4d og 4/andre. Den kliniske relevans af denne forskel i viralt gennembrud er ukendt.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Klinisk studie med undersøgelse af QT-intervallet
Effekten af simeprevir 150 mg én gang dagligt og 350 mg én gang dagligt i 7 dage på QT-intervallet
blev undersøgt hos 60 raske studiedeltagere i et randomiseret, dobbeltblindt 4-vejs cross-over-studie
med placebo og positiv kontrol (moxifloxacin 400 mg én gang dagligt). Der blev ikke observeret
nogen betydningsfulde ændringer i QTc-intervallet hverken ved den anbefalede dosis på 150 mg én
gang dagligt eller den supraterapeutiske dosis på 350 mg én gang dagligt.
Pædiatrisk population
Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier
med simeprevir i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population i alderen 3 år til og med
17 år i behandlingen af kronisk viral hepatitis C (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk
anvendelse).
5.2
Farmakokinetiske egenskaber
De farmakokinetiske egenskaber for simeprevir er blevet undersøgt hos raske, voksne studiedeltagere
og hos voksne HCV-inficerede patienter. Plasmaeksponeringen af simeprevir (AUC) hos HCV-
inficerede patienter var cirka 2-3 gange højere end den, der blev observeret hos de raske deltagere.
Plasma-C
maks.
og AUC for simeprevir var sammenlignelige ved administration af simeprevir sammen
med peginterferon alfa og ribavirin og ved administration af simeprevir alene.
Absorption
Simeprevirs gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed efter en enkelt oral dosis på 150 mg efter
indtagelse af føde er 62%. De maksimale plasmakoncentrationer (C
) opnås typisk mellem 4 og
6 timer efter dosering.
Eksperimenter in vitro med humane Caco-2-celler indikerede, at simeprevir er substrat for
P-glykoprotein (P-gp).
Virkningen af føde på absorptionen
Sammenlignet med indtagelse uden føde medførte administration af simeprevir sammen med mad til
raske studiedeltagere en stigning i AUC med 61% efter fedtholdig, kalorierig (928 kcal) morgenmad
og med 69% efter morgenmad med normalt kalorieindhold (533 kcal). Absorptionen blev forsinket
med henholdsvis 1 time og 1,5 time.
Simeprevir skal tages sammen med mad (se pkt. 4.2). Typen af mad har ingen betydning for
eksponeringen for simeprevir.
Fordeling
Simeprevir er i omfattende grad bundet til plasmaproteiner (> 99,9%), fortrinsvis til albumin og i
mindre udstrækning til surt alfa-1-glykoprotein. Plasmaproteinbindingen gennemgår ingen ændring af
betydning hos patienter med nyre- eller leverinsufficiens.
Biotransformation
Simeprevir metaboliseres i leveren. Eksperimenter in vitro med humane levermikrosomer har
indikeret, at simeprevir fortrinsvis gennemgår oxidativ metabolisme via CYP3A4-systemet i leveren.
Det kan ikke udelukkes, at CYP2C8 og CYP2C19 er involveret. Moderate og potente CYP3A4-
hæmmere øger plasmaeksponeringen af simeprevir markant, og moderate og potente CYP3A4-
induktorer reducerer plasmaeksponeringen af simeprevir markant. Simeprevir inducerer ikke CYP1A2
eller CYP3A4 in vitro. Simeprevir er ikke en klinisk relevant hæmmer af aktiviteten af cathepsin A-
enzymet.
Eksperimenter in vitro viser, at simeprevir er substrat for lægemiddeltransportørerne P-gp, MRP2,
OATP1B1/3 og OATP2B1. Simeprevir hæmmer optagelsestransportørerne OATP1B1/3 og NTCP
samt effluxtransportørerne P-gp/MDR1, MRP2, BCRP og BSEP. OATP1B1/3 og MRP2 er involveret
i transporten af bilirubin ind og ud af hepatocytter. Simeprevir hæmmer ikke OCT2 in vitro.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Efter en enkelt oral administration af 200 mg
C-simeprevir til raske personer kunne størstedelen af
radioaktiviteten i plasma (op til 98%) tilskrives uomdannet lægemiddel, og en lille del af
radioaktiviteten i plasma var bundet til metabolitter (hvoraf ingen er vigtige metabolitter).
Metabolitter, der blev påvist i fæces, blev dannet gennem oxidering ved den makrocykliske del eller
aromatiske del eller begge dele og ved O-demetylering efterfulgt af oxidation.
Elimination
Simeprevir elimineres gennem biliær udskillelse. Renal clearance spiller en ubetydelig rolle for
elimination. Efter administration af en enkelt oral dosis på 200 mg
C-simeprevir til raske personer
blev gennemsnitligt 91% af den samlede radioaktivitet påvist i fæces. Mindre end 1% af den
administrerede dosis blev påvist i urin. Uomdannet simeprevir i fæces udgjorde gennemsnitligt 31% af
den administrerede dosis.
Den terminale halveringstid efter administration af 200 mg simeprevir var 10 til 13 timer hos raske
personer og 41 timer hos HCV-inficerede patienter.
Linearitet/non-linearitet
Plasma C
og arealet under plasmakoncentration/tids-kurven (AUC) steg mere end
dosisproportionalt efter flere doser på mellem 75 mg og 200 mg én gang dagligt med akkumulering
efter gentagen dosering. Steady state blev nået efter 7 dage med dosering én gang dagligt.
Specielle populationer
Ældre (over 65 år)
Der foreligger kun begrænsede data vedrørende anvendelse af simeprevir til patienter over 65 år.
Alder (18-73 år) havde ingen klinisk relevant virkning på simeprevirs farmakokinetik baseret på en
farmakokinetisk populationsanalyse (n = 21, alder over 65 år) af HCV-inficerede patienter, der blev
behandlet med simeprevir. Justering af simeprevirdosis er ikke nødvendig hos ældre patienter (se
pkt. 4.2).
Nyreinsufficiens
Den renale elimination af simeprevir er ubetydelig. Det forventes derfor ikke, at nyreinsufficiens vil
have en klinisk relevant virkning på eksponeringen af simeprevir.
Sammenlignet med raske personer med normal nyrefunktion (klassificeret iht. til Modification of Diet
in Renal Disease [MDRD] eGFR-formlen; eGFR ≥ 80 ml/min) var det gennemsnitlige AUC for
simeprevir ved steady state 1,62 gange højere (90% konfidensinterval: 0,73-3,6) hos personer med
svær nyreinsufficiens (eGFR under 30 ml/min). Da eksponeringen for lægemidlet kan være forhøjet
hos HCV-inficerede patienter med svær nyreinsufficiens, anbefales forsigtighed ved ordination af
simeprevir til disse patienter (se pkt. 4.2).
Da simeprevir er kraftigt bundet til plasmaproteiner, er det usandsynligt, at det vil blive fjernet i
betydelig grad ved dialyse.
Der henvises til de respektive produktresumeer for de lægemidler, der anvendes i kombination med
simeprevir, for så vidt angår deres anvendelse til patienter med nyreinsufficiens.
Leverinsufficiens
Simeprevir metaboliseres fortrinsvis i leveren.
Plasmaeksponeringen af simeprevir hos HCV-inficerede patienter var cirka 2-3 gange højere end den,
der er observeret hos raske personer.
Sammenlignet med raske personer med normal leverfunktion var den gennemsnitlige AUC for
simeprevir ved steady state 2,4 gange højere hos ikke-HCV-inficerede personer med moderat
leverinsufficiens (Child-Pugh B) og 5,2 gange højere hos ikke-HCV-inficerede personer med svær
leverinsufficiens (Child-Pugh C).
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Justering af simeprevirdosis er ikke nødvendig til patienter med let leverinsufficiens. Simeprevirs
sikkerhed og virkning er ikke blevet fastlagt hos HCV-inficerede patienter med moderat eller svær
leverinsufficiens (Child-Pugh B eller C). OLYSIO anbefales ikke til patienter med moderat eller svær
leverinsufficiens (Child-Pugh B eller C) (se pkt. 4.2 og 4.4).
Der henvises til de respektive produktresumeer for de lægemidler, der anvendes i kombination med
simeprevir, for så vidt angår deres anvendelse til patienter med leverinsufficiens.
Køn
Dosisjustering på baggrund af patientens køn er ikke nødvendig. Køn havde ingen klinisk relevant
virkning på simeprevirs farmakokinetik, baseret på en farmakokinetisk populationsanalyse af HCV-
inficerede patienter, der blev behandlet med simeprevir i kombination med peginterferon alfa og
ribavirin.
Legemsvægt
Dosisjustering på baggrund af legemsvægt eller BMI er ikke nødvendig. Disse parametre havde ingen
klinisk relevant virkning på simeprevirs farmakokinetik, baseret på en farmakokinetisk
populationsanalyse af HCV-inficerede patienter, der blev behandlet med simeprevir i kombination
med peginterferon alfa og ribavirin.
Race
Populationsfarmakokinetiske estimater for eksponeringen af simeprevir var sammenlignelige mellem
kaukasiske og sorte/afroamerikanske HCV-inficerede patienter, der blev behandlet med simeprevir i
kombination med peginterferon alfa og ribavirin.
I et fase 3-studie, der blev gennemført i Kina og Sydkorea, var den gennemsnitlige plasmaeksponering
af simeprevir hos asiatiske HCV-inficerede patienter 2,1 gange højere end hos ikke-asiatiske HCV-
inficerede patienter i en samlet fase 3-population fra globale studier.
Dosisjustering på baggrund af patientens race er ikke nødvendig.
Patienter coinficerede med HIV-1
De farmakokinetiske parametre for simeprevir var sammenlignelige hos patienter med HCV-
genotype 1-infektion med og uden samtidig HIV-1-infektion.
Pædiatrisk population
Simeprevirs farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos børn under 18 år.
5.3
Prækliniske sikkerhedsdata
Hos gnavere udløste simeprevir toksiske virkninger på lever, pancreas og gastrointestinal-systemet.
Dosering af dyr resulterede i lignende (hunde) eller lavere (rotter) eksponering som observeret hos
mennesker ved den anbefalede dosis på 150 mg én gang daglig. Hos hunde var simeprevir forbundet
med reversibel, multifokal, hepatocellulær nekrose med tilhørende stigninger i ALAT, ASAT, alkalisk
fosfatase og/eller bilirubin. Denne effekt blev observeret ved højere systemisk eksponering (11 gange)
end hos mennesker ved den anbefalede dosis på 150 mg én gang dagligt.
Simeprevir in vitro forårsagede let irritation i øjnene. Simeprevir in vitro inducerede en fototoksisk
respons på BALB/c 3T3-fibroblaster efter UVA-eksponering ved både mangel på og forekomst af
proteiner Simeprevir forårsagede ikke hudirritation hos kaniner og vil sandsynligvis ikke forårsage
hudsensibilisering.
Der var ingen negative virkninger af simeprevir på vitale funktioner (hjerte, luftveje og
centralnervesystem) i dyrestudier.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Karcinogenicitet og mutagenicitet
Simeprevir var ikke genotoksisk i en række test in vitro og in vivo. Der er ikke udført
karcinogenicitetsstudier med simeprevir.
Reproduktionstoksicitet
Studier på rotter viste ingen signifikante fund for så vidt angår fertilitet, embryoføtal udvikling eller
præ- og postnatal udvikling ved nogen af de undersøgte doser (svarende til en systemisk eksponering
hos rotter, der var lig med eller lavere end den, der ses hos mennesker ved den anbefalede dosis på
150 mg én gang dagligt). Der blev rapporteret for mange ribben og forsinket ossifikation hos mus ved
eksponeringer, der var 4 gange højere end den observede humane eksponering ved den anbefalede
dosis på 150 mg én gang dagligt.
Hos drægtige rotter var koncentrationerne af simeprevir i placenta, fosterlever og foster lavere end
dem, der blev set i blod. Efter administration til lakterende rotter blev simeprevir påvist i plasma hos
diende rotter, hvilket sandsynligvis skyldes udskillelse af simeprevir til mælk.
Miljørisikovurdering
Simeprevir er klassificeret som PBT-stof (persistent, bioakkumulerbart og toksisk) (se pkt. 6.6).
6.
FARMACEUTISKE OPLYSNINGER
6.1
Hjælpestoffer
Kapselindhold
Natriumlaurilsulfat
Magnesiumstearat
Kolloid vandfri silica
Croscarmellosenatrium
Lactosemonohydrat
Kapselskal
Gelatine
Titandioxid (E 171)
Sort prægeblæk
Shellac (E 904)
Jernoxid, sort (E 172)
6.2
Uforligeligheder
Ikke relevant.
6.3
Opbevaringstid
3 år
6.4
Særlige opbevaringsforhold
Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod lys.
Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.
6.5
Emballagetype og pakningsstørrelser
Uigennemsigtige blisterpakninger af polyvinylchlorid/polyethylen/polyvinylidenchlorid
(PVC/PE/PVDC) -aluminium med 7 kapsler.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Pakningsstørrelser med 7 eller 28 kapsler.
Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført.
6.6
Regler for bortskaffelse
Dette lægemiddel kan udgøre en risiko for miljøet (se pkt. 5.3). Ikke anvendt lægemiddel samt affald
heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.
7.
INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN
Janssen-Cilag International NV
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgien
8.
MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)
EU/1/14/924/001
EU/1/14/924/002
9.
DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF
TILLADELSEN
Dato for første markedsføringstilladelse: 14. maj 2014
10.
DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN
Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs
hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
30 Churchill Place
Canary Wharf
London E14 5EU
United Kingdom
An agency of the European Union
Telephone
+44 (0)20 3660 6000
Facsimile
+44 (0)20 3660 5555
Send a question via our website
www.ema.europa.eu/contact
© European Medicines Agency, 2017. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.
EMA/456587/2017
EMEA/H/C/002777
EPAR – sammendrag for offentligheden
Olysio
simeprevir
Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Olysio.
Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale udstedelse af en
markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk
vejledning i, hvordan Olysio bør anvendes.
Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Olysio, kan du læse indlægssedlen eller
kontakte din læge eller dit apotek.
Hvad er Olysio, og hvad anvendes det til?
Olysio er et lægemiddel mod virus (et antiviralt lægemiddel), der indeholder det aktive stof simeprevir.
Det anvendes til behandling af voksne med kronisk hepatitis C, der er en smitsom sygdom, som
angriber leveren og forårsages af hepatitis C-virus. Olysio anvendes i kombination med andre
lægemidler.
Hvordan anvendes Olysio?
Olysio udleveres kun efter recept, og behandlingen bør iværksættes og overvåges af en læge med
erfaring i behandling af patienter med kronisk hepatitis C.
Olysio leveres som 150 mg kapsler. Den normale dosis er én kapsel én gang dagligt, der tages
sammen med mad, i 12 eller 24 uger. Olysio skal anvendes i kombination med andre lægemidler til
behandling af kronisk hepatitis C, såsom peginterferon alfa og ribavirin eller sofosbuvir.
Der findes forskellige varianter (genotyper) af hepatitis C-virus. Olysio anbefales til patienter med virus
af genotype 1 og 4. Før behandlingen med Olysio påbegyndes, bør patienter med genotype 1a have
taget en blodprøve for at se, om den virus, de er smittet med, indeholder en forandring (mutation)
kaldet Q80K, da Olysio vides at være mindre effektivt hos disse patienter.
De nærmere oplysninger fremgår af indlægssedlen.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Olysio
EMA/456587/2017
Side 2/3
Hvordan virker Olysio?
Det aktive stof i Olysio, simeprevir, blokerer virkningen af enzymet NS3/4A serinprotease i hepatitis C-
virusset. Uden dette enzym kan virusset ikke formere sig. Dette forhindrer hepatitis C-virus i at
formere sig og inficere nye celler.
Hvilke fordele viser undersøgelserne, at der er ved Olysio?
En række undersøgelser viser, at Olysio i kombination med peginterferon alfa og ribavirin eller med
sofosbuvir var effektivt til at eliminere hepatitis C-virusset fra blodet efter 12 eller 24 ugers
behandling.
Tre hovedundersøgelser med 1 178 patienter, som havde hepatitis C-virus af genotype 1, så nærmere
på kombinationen med peginterferon alfa og ribavirin. I to undersøgelser med ikke tidligere
behandlede patienter var omkring 80 % (419 ud af 521) af de patienter, der fik Olysio, hepatitis C-
negative 12 uger efter afslutningen af behandlingen sammenlignet med 50 % (132 ud 264) af dem,
der fik placebo.
I den tredje undersøgelse med patienter, hvis infektion var vendt tilbage efter interferonbaseret
behandling, var omkring 80 % (206 ud af 260) af de patienter, der fik Olysio, hepatitis C-negative 12
uger efter afslutningen af behandlingen sammenlignet med 37 % (49 ud 133) af dem, der fik placebo.
En analyse af disse undersøgelser viste, at Olysio var mindre effektivt hos den undergruppe, der var
smittet med hepatitis C-virus af genotype 1a med Q80K-mutationen. Yderligere undersøgelser med
kombinationen af peginterferon alfa og ribavirin hos patienter med hepatitis C-virus af genotype 4 og
patienter, der desuden var smittet med hiv, gav de lignende resultater som hos patienter med
genotype 1.
En undersøgelse med 167 patienter så nærmere på kombinationen af Olysio og sofosbuvir, og
resultaterne viste, at denne kombination (med eller uden ribavirin) har elimineret infektionen med
hepatitis C af genotype 1 hos over 90 % af patienterne 12 uger efter afslutningen af behandlingen.
Eliminationen nåede op på over 90 %, når behandlingen blev forlænget til 24 uger. I undersøgelsen
deltog patienter med og uden skrumpelever og patienter, hos hvem den tidligere behandling ikke
havde virket.
I to yderligere undersøgelser med 413 patienter, som fik simeprevir i kombination med sofosbuvir, var
eliminationen hos patienterne uden skrumpelever, som fik Olysio sammen med sofosbuvir, 97 % efter
12 uger, mens eliminationen hos patienterne med skrumpelever var 83 % efter 12 uger.
Hvilke risici er der forbundet med Olysio?
De hyppigste bivirkninger ved Olysio (som optræder hos mere end 1 ud af 10 patienter) er kvalme,
udslæt, kløe og vejrtrækningsbesvær. Den fuldstændige liste over bivirkninger og begrænsninger
fremgår af indlægssedlen.
Hvorfor blev Olysio godkendt?
Det Europæiske Lægemiddelagentur konkluderede, at fordelene ved Olysio opvejer risiciene, og
anbefalede, at det godkendes til anvendelse i EU. Agenturet konkluderede, at betydeligt flere patienter
var uden tegn på infektion, når de fik Olysio som tillægsbehandling til peginterferon alfa og ribavirin,
og at dette gælder både tidligere ubehandlede og tidligere behandlede patienter. Agenturet var
Lægemidlet er ikke længere autoriseret
Olysio
EMA/456587/2017
Side 3/3
desuden af den opfattelse, at de tilgængelige data understøtter anvendelsen af Olysio in kombination
med sofosbuvir. Hvad sikkerheden angår, tåltes Olysio godt, og bivirkningerne kunne behandles.
Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv
anvendelse af Olysio?
Virksomheden, der markedsfører Olysio, vil gennemføre en undersøgelse blandt patienter, der tidligere
har haft leverkræft, for at vurdere risikoen for, at leverkræften vender tilbage efter behandling med
direkte virkende antivirale lægemidler som Olysio. Denne undersøgelse gennemføres på baggrund af
data, der indikerer, at patienter, som behandles med disse lægemidler, og som har haft leverkræft,
kan risikere, at deres kræft vender hurtigt tilbage.
Der er desuden anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som
patienter og sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Olysio.
Andre oplysninger om Olysio
Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske
Union for Olysio den 14. maj 2014.
Den fuldstændige EPAR og resuméet af risikostyringsplanen for Olysio findes på agenturets websted
under: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du
ønsker yderligere oplysninger om behandling med Olysio, kan du læse indlægssedlen (også en del af
denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek.
Dette sammendrag blev sidst ajourført i 07-2017.
Lægemidlet er ikke længere autoriseret