Olysio

B. INDLÆGSSEDDEL

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Indlægsseddel: Information til patienten

OLYSIO 150 mg hårde kapsler

simeprevir

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst i

afsnit 4, hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkninger bliver værre, eller du får

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se afsnit 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage OLYSIO

Sådan skal du tage OLYSIO

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Det er OLYSIO

OLYSIO indeholder det aktive stof simeprevir. Det virker mod den virus, der forårsager

hepatitis C-infektion, og som kaldes for hepatitis C-virus (HCV).

OLYSIO må ikke anvendes som eneste behandling. OLYSIO skal altid bruges sammen med

andre lægemidler til behandling af kronisk hepatitis C-infektion. Det er derfor vigtigt, at du også

læser de indlægssedler, der følger med disse andre lægemidler, inden du begynder at tage

OLYSIO. Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis du vil vide mere om disse lægemidler.

Anvendelse

OLYSIO anvendes sammen med andre lægemidler til behandling af kronisk (langvarig) hepatitis C-

infektion hos voksne.

Virkning

OLYSIO er med til at bekæmpe hepatitis C-infektion ved at forhindre, at HCV formerer sig. Når

OLYSIO anvendes sammen med andre lægemidler til behandling af kronisk hepatitis C-infektion, er

det med til at fjerne HCV fra kroppen.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage OLYSIO

Tag ikke OLYSIO hvis du er allergisk over for simeprevir eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette

lægemiddel (angivet i afsnit 6). Tal med din læge eller apotekspersonalet, inden du tager OLYSIO,

hvis du er i tvivl om noget.

Advarsler og forsigtighedsregler

Tal med din læge eller apotekspersonalet om alle dine sygdomme, inden du tager OLYSIO. Det

gælder især, hvis:

du har hepatitis C, som ikke er ‘genotype 1’ eller ‘genotype 4’

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

du nogensinde har taget medicin til behandling af hepatitis C

du har andre problemer med leveren end hepatitis C

du har eller har haft en infektion med hepatitis B-virus, da din læge måske vil overvåge dig

tættere

du har eller skal gennemgå en organtransplantation

Tal med din læge eller apotekspersonalet, inden du tager OLYSIO, hvis noget af ovenstående gør sig

gældende for dig, eller hvis du er i tvivl.

Når du tager OLYSIO i kombinationsbehandling, skal du fortælle det til din læge, hvis du får følgende

symptomer, da de kan være tegn på forværrede leverproblemer. Kontakt læge:

hvis du bemærker gulfarvning af huden eller øjnene

hvis din urin er mørkere end normalt

hvis du bemærker, at din mave svulmer op.

Dette er især vigtigt, hvis disse symptomer opstår samtidig med nogen af de følgende symptomer:

hvis du får kvalme, kaster op eller mister appetitten

hvis du lettere bliver forvirret

Behandling med OLYSIO i kombination med sofosbuvir kan resultere i en langsommere

hjertefrekvens (puls) og andre symptomer, når det tages sammen med amiodaron, der er et lægemiddel

til behandling af en uregelmæssig hjerterytme.

Fortæl det til din læge, hvis et eller flere af følgende udsagn gør sig gældende for dig:

du tager aktuelt lægemidlet amiodaron eller har gjort det inden for de seneste få måneder (din

læge vil muligvis overveje andre behandlinger, hvis du har taget dette lægemiddel)

du tager anden medicin til behandling af en uregelmæssig hjerterytme eller forhøjet blodtryk.

Fortæl det straks til din læge, hvis du tager OLYSIO sammen med sofosbuvir og et hvilket som helst

lægemiddel mod hjerteproblemer, og du under behandlingen oplever:

stakåndethed

svimmelhed

hjertebanken

besvimelse.

Følsomhed for sollys

Du vil muligvis blive mere følsom for sollys (fotosensibilitet), når du tager OLYSIO (se afsnit 4 for

mere information om bivirkninger).

Du skal bruge egnet solbeskyttelse (for eksempel en hat, solbriller og solbeskyttelsescreme), mens du

er i behandling med OLYSIO. Du skal især undgå kraftig eller længerevarende eksponering i sollyset

(gælder også solarium).

Kontakt straks din læge, hvis du får en lysfølsomhedsreaktion under behandlingen.

Udslæt

Du kan få udslæt under behandling med OLYSIO. Udslættet kan blive alvorligt.

Kontakt straks din læge, hvis du får udslæt under behandlingen.

Blodprøver

Din læge vil tage nogle blodprøver, inden du starter på din behandling og derefter regelmæssigt under

behandlingen. Disse blodprøver tages, så din læge bedre kan

kontrollere, om behandlingen virker på dig

kontrollere din leverfunktion.

Børn og unge

OLYSIO må ikke anvendes til børn og unge (under 18 år), da det ikke er blevet undersøgt hos denne

aldersgruppe.

Brug af anden medicin sammen med OLYSIO

Fortæl lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig. Det

skyldes, at OLYSIO og andre lægemidler kan påvirke hinanden.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Fortæl det især til din læge eller apotekspersonalet, hvis du tager et eller flere af disse lægemidler:

digoxin, disopyramid, flecainid, mexiletin, propafenon eller quinidin (når det tages gennem

munden) eller amiodaron til behandling af uregelmæssig hjerterytme

clarithromycin, erythromycin (når det tages gennem munden eller gives som en injektion) eller

telithromycin til behandling af bakterieinfektioner

warfarin og andre tilsvarende lægemidler, der kaldes for vitamin K-antagonister, der bruges til

fortynding af blodet. Din læge vil muligvis skulle tage blodprøver oftere for at kontrollere, hvor

godt dit blod kan størkne

carbamazepin, oxcarbazepin, phenobarbital eller phenytoin til forebyggelse af krampeanfald

astemizol eller terfenadin til behandling af allergier

itraconazol, fluconazol, ketoconazol, posaconazol eller voriconazol (når det tages gennem

munden eller gives som en injektion) til behandling af svampeinfektioner

rifabutin, rifampicin eller rifapentin til behandling af infektioner som tuberkulose

amlodipin, bepridil, diltiazem, felodipin, nicardipin, nifedipin, nisoldipin eller verapamil (når

det tages gennem munden) til sænkning af blodtrykket

dexamethason (når det gives som en injektion eller tages gennem munden) til behandling af

astma eller inflammation og autoimmune sygdomme

cisaprid til behandling af problemer med maven

Marietidsel (naturlægemiddel) til behandling af problemer med leveren

Perikon (Hypericum perforatum, naturlægemiddel) til behandling af angst eller depression

ledipasvir til behandling af hepatitis C-infektion

cobicistat til at øge virkningen af nogle lægemidler, der bruges til behandling af HIV-

infektioner

atazanavir, darunavir, delavirdin, efavirenz, etravirin, fosamprenavir, indinavir, lopinavir,

nelfinavir, nevirapin, ritonavir, saquinavir eller tipranavir til behandling af HIV-infektion

atorvastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin eller simvastatin til sænkning af

kolesterolindholdet i blodet

ciclosporin, sirolimus eller tacrolimus til hæmning af immunforsvaret eller forebyggelese af

svigt af transplanterede organer

sildenafil eller tadalafil til behandling af ‘pulmonal arteriel hypertension’

midazolam eller triazolam (når det tages gennem munden) behandling af søvnproblemer eller

angst

Tal med din læge eller apotekspersonalet, inden du tager OLYSIO, hvis noget af ovenstående gør sig

gældende for dig, eller hvis du er i tvivl.

Fortæl det også til din læge, hvis du tager lægemidler til behandling af en uregelmæssig hjerterytme

eller forhøjet blodtryk.

Graviditet, prævention og amning

Graviditet

Hvis du er gravid, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal du spørge

din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Gravide kvinder må ikke tage OLYSIO, medmindre lægen specifikt har ordineret det.

Hvis OLYSIO bruges sammen med ribavirin, skal du læse indlægssedlen for ribavirin angående

information om graviditet. Ribavirin kan påvirke det ufødte barn.

Hvis du er kvinde, må du ikke blive gravid under behandlingen og i flere måneder efter,

behandlingen er stoppet.

Hvis du er mand, må din kvindelige partner ikke blive gravid, så længe du er i behandling

og i flere måneder efter, behandlingen er stoppet.

Kontakt straks din læge, hvis du eller din partner bliver gravid i denne periode.

Prævention

Kvinder skal bruge en sikker præventionsmetode under behandling med OLYSIO.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Hvis OLYSIO bruges sammen med ribavirin, skal du læse indlægssedlen for ribavirin angående

information om kravene til prævention.

Du og din partner skal bruge en sikker præventionsmetode under behandlingen og i flere

måneder efter, behandlingen er stoppet.

Amning

Hvis du ammer, skal du spørge din læge til råds, før du tager OLYSIO. Dette er vigtigt, da det ikke

vides, om simeprevir udskilles i mælk. Lægen vil bede dig om at holde op med at amme eller stoppe

med at tage OLYSIO, mens du ammer.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Kombinationsbehandling med OLYSIO og andre lægemidler, der bruges til behandling af kronisk

hepatitis C-infektion, kan påvirke din evne til at køre motorkøretøj og arbejde med maskiner. Du må

ikke køre motorkøretøj eller arbejde med maskiner, hvis du føler dig svimmel eller har problemer med

dit syn. Læs indlægssedlerne til de andre lægemidler for information om at køre motorkøretøj og

arbejde med maskiner.

OLYSIO indeholder lactose

OLYSIO indeholder lactose (mælkesukker). Fortæl det til lægen, inden du tager dette lægemiddel,

hvis din læge har fortalt dig, at du ikke tåler visse sukkerarter.

3.

Sådan skal du tage OLYSIO

Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så

spørg lægen eller på apoteket.

Du skal tage OLYSIO i kombination med andre lægemidler til behandling af kronisk hepatitis C-

infektion. En behandling med OLYSIO varer enten 12 eller 24 uger; men det kan være nødvendigt for

dig at tage andre lægemidler i længere tid i henhold til din læges anvisninger. Læs indlægssedlerne til

disse lægemidler med information om doseringen af dem samt instruktioner til anvendelsen.

Sådan skal du tage OLYSIO

Den anbefalede dosis af OLYSIO er én kapsel (150 mg) én gang om dagen.

Ugedagene er trykt på blisterpakningen. Det gør det nemmere for dig at huske at tage kapslen

hver dag.

Forsøg at tage OLYSIO på samme tidspunkt hver dag.

Tag altid OLYSIO sammen med mad. Det er ligegyldigt, hvilken type mad det er.

Denne medicin skal tages gennem munden.

Kapslen skal sluges hel.

Sådan tages en kapsel ud

Tryk på den ene kant af lommen, så

kapslen skubbes gennem folien som

vist.

Tryk ikke på kapslen på midten af

lommen. Kapslen kan blive ødelagt

eller gå i stykker.

Hvis kapselskallen har været brudt eller åbnet, kan noget af medicinen være tabt, og du skal så tage en

ny kapsel. Kapslen kan stadig bruges, selvom der er hakker i kapselskallen, eller den er bøjet, så længe

skallen ikke er brudt eller åbnet.

Hvis du har taget for meget OLYSIO

Fortæl det straks til din læge eller apotekspersonalet, hvis du har taget mere OLYSIO, end du skulle.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Hvis du har glemt at tage OLYSIO

Hvis der er mere end 12 timer til din næste dosis, skal du tage den glemte dosis sammen med

mad, så snart du kommer i tanke om det. Fortsæt derefter med at tage OLYSIO på det

sædvanlige tidspunkt.

Hvis der er mindre end 12 timer til din næste dosis, skal du springe den glemte dosis over. Tag

derefter den næste dosis OLYSIO på det sædvanlige tidspunkt.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Kontakt din læge eller apotekspersonalet, hvis du er i tvivl om, hvad du skal gøre.

Hvis du holder op med at tage OLYSIO

Du må ikke holde op med at tage OLYSIO, medmindre din læge har sagt, at du skal. Hvis du gør det,

vil din medicin muligvis ikke virke rigtigt.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Følgende bivirkninger kan optræde, når du tager OLYSIO sammen med sofosbuvir:

Almindelig: Kan ramme op til 1 ud af 10 personer:

hudkløe

hududslæt*

forstoppelse

øget følsomhed for sollys (fotosensibilitet)

for meget bilirubin i blodet (bilirubin er et farvestof, der dannes i leveren)

Hududslæt kan ramme flere end 1 ud af 10 personer (meget almindelig bivirkning), hvis

OLYSIO bruges sammen med sofosbuvir i 24 uger.

Følgende bivirkninger kan opstå, når du tager OLYSIO sammen med peginterferon alfa og

ribavirin:

Meget almindelig: Kan ramme flere end 1 ud af 10 personer:

kvalme

hudkløe

hududslæt

stakåndethed

Almindelig: Kan ramme op til 1 ud af 10 personer:

for meget bilirubin i blodet (bilirubin er et farvestof, der dannes i leveren)*

øget følsomhed for sollys (fotosensibilitet)

forstoppelse

I et kliniske studie med asiatiske patienter fra Kina og Sydkorea blev der indberettet forhøjede

niveauer af bilirubin i blodet hos flere end 1 ud af 10 personer (meget almindelig bivirkning).

Læs indlægssedlerne til de andre lægemidler, som du tager til behandling af din hepatitis C-infektion,

med information om de bivirkninger, der er indberettet for disse lægemidler.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apoteket. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du kan også indberette bivirkninger direkte

til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V. Ved at

indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om sikkerheden af dette

lægemiddel.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen og blisterpakningen efter

EXP. Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringstemperaturen.

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod lys.

Dette lægemiddel kan udgøre en risiko for miljøet. Spørg på apoteket, hvordan du skal

bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide medicinrester i afløbet,

toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

OLYSIO indeholder:

Aktivt stof: simeprevir. Hver kapsel indeholder simeprevir-natrium svarende til 150 mg

(milligram) simeprevir.

Øvrige indholdsstoffer: natriumlaurilsulphat, magnesiumstearat, kolloid vandfri silica,

croscarmellosenatrium, lactosemonohydrat, gelatine, titandioxid (E 171), sort jernoxid (E 172)

og shellac (E 904).

Udseende og pakningsstørrelser

De hårde kapsler er hvide med ‘TMC435 150’ trykt i sort farve.

OLYSIO leveres med trykblisterkort med 7 kapsler. Ugedagene er trykt på blisterkortet.

OLYSIO fås i pakninger med 7 kapsler (1 blister) eller 28 kapsler (4 blistere).

Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Belgien

Fremstiller

Janssen-Cilag SpA, Via C. Janssen, Borgo San Michele, 04100 Latina, Italien

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Janssen-Cilag NV

Antwerpseweg 15-17

B-2340 Beerse

Tel/Tél: +32 14 64 94 11

Lietuva

UAB "JOHNSON & JOHNSON"

Geležinio Vilko g. 18A

LT-08104 Vilnius

Tel: +370 5 278 68 88

България

„Джонсън & Джонсън България” ЕООД

ж.к. Младост 4

Бизнес Парк София, сграда 4

София 1766

Тел.: +359 2 489 94 00

Luxembourg/Luxemburg

Janssen-Cilag NV

Antwerpseweg 15-17

B-2340 Beerse

Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 14 64 94 11

Česká republika

Janssen-Cilag s.r.o.

Karla Engliše 3201/06

CZ-150 00 Praha 5 - Smíchov

Tel: +420 227 012 227

Magyarország

Janssen-Cilag Kft.

Nagyenyed u. 8-14

H-Budapest, 1123

Tel.: +36 1 884 2858

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Danmark

Janssen-Cilag A/S

Bregnerødvej 133

DK-3460 Birkerød

Tlf: +45 4594 8282

Malta

AM MANGION LTD.

Mangion Building, Triq Ġdida fi Triq Valletta

MT-Ħal-Luqa LQA 6000

Tel: +356 2397 6000

Deutschland

Janssen-Cilag GmbH

Johnson & Johnson Platz 1

D-41470 Neuss

Tel: +49 2137 955-955

Nederland

Janssen-Cilag B.V.

Graaf Engelbertlaan 75

NL-4837 DS Breda

Tel: +31 76 711 1111

Eesti

UAB "JOHNSON & JOHNSON" Eesti filiaal

Lõõtsa 2

EE-11415 Tallinn

Tel: +372 617 7410

Norge

Janssen-Cilag AS

Postboks 144

NO-1325 Lysaker

Tlf: +47 24 12 65 00

Ελλάδα

Janssen-Cilag Φαρμακευτική Α.Ε.Β.Ε.

Λεωφόρος Ειρήνης 56

GR-151 21 Πεύκη, Αθήνα

Tηλ: +30 210 80 90 000

Österreich

Janssen-Cilag Pharma GmbH

Vorgartenstraße 206B

A-1020 Wien

Tel: +43 1 610 300

España

Janssen-Cilag, S.A.

Paseo de las Doce Estrellas, 5-7

E-28042 Madrid

Tel: +34 91 722 81 00

Polska

Janssen-Cilag Polska Sp. z o.o.

ul. Iłżecka 24

PL-02-135 Warszawa

Tel.: +48 22 237 60 00

France

Janssen-Cilag

1, rue Camille Desmoulins, TSA 91003

F-92787 Issy Les Moulineaux, Cedex 9

Tél: 0 800 25 50 75 / +33 1 55 00 40 03

Portugal

Janssen-Cilag Farmacêutica, Lda.

Estrada Consiglieri Pedroso, 69 A

Queluz de Baixo

PT-2734-503 Barcarena

Tel: +351 21 43 68 835

Hrvatska

Johnson & Johnson S.E. d.o.o.

Oreškovićeva 6h

10010 Zagreb

Tel: +385 1 6610 700

România

Johnson & Johnson România SRL

Str. Tipografilor nr. 11-15

Clădirea S-Park, Corp B3-B4, Etaj 3

013714 Bucureşti, ROMÂNIA

Tel: +40 21 207 1800

Ireland

Janssen-Cilag Ltd.

50-100 Holmers Farm Way

High Wycombe

Buckinghamshire HP12 4EG

United Kingdom

Tel: +44 1 494 567 444

Slovenija

Johnson & Johnson d.o.o.

Šmartinska cesta 53

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 1 401 18 30

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Ísland

Janssen-Cilag AB

c/o Vistor hf.

Hörgatúni 2

IS-210 Garðabær

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika

Johnson & Johnson s.r.o.

CBC III, Karadžičova 12

SK-821 08 Bratislava

Tel: +421 232 408 400

Italia

Janssen-Cilag SpA

Via M.Buonarroti, 23

I-20093 Cologno Monzese MI

Tel: +39 02 2510 1

Suomi/Finland

Janssen-Cilag Oy

Vaisalantie/Vaisalavägen 2

FI-02130 Espoo/Esbo

Puh/Tel: +358 20 7531 300

Κύπρος

Βαρνάβας Χατζηπαναγής Λτδ,

Λεωφόρος Γιάννου Κρανιδιώτη 226

Λατσιά

CY-2234 Λευκωσία

Τηλ: +357 22 207 700

Sverige

Janssen-Cilag AB

Box 4042

SE-169 04 Solna

Tel: +46 8 626 50 00

Latvija

UAB "JOHNSON & JOHNSON" filiāle Latvijā

Mūkusalas iela 101

Rīga, LV-1004

Tel: +371 678 93561

United Kingdom

Janssen-Cilag Ltd.

50-100 Holmers Farm Way

High Wycombe

Buckinghamshire HP12 4EG - UK

Tel: +44 1 494 567 444

Denne indlægsseddel blev senest ændret {måned ÅÅÅÅ}.

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede

bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

OLYSIO 150 mg hårde kapsler

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver hård kapsel indeholder simeprevirnatrium svarende til 150 mg simeprevir.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på: Hver kapsel indeholder 78,4 mg lactose (som

monohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Hård kapsel (kapsel)

Hvid gelatinekapsel, cirka 22 mm i længden og mærket “TMC435 150” med sort blæk.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

OLYSIO er i kombination med andre lægemidler indiceret til behandling af kronisk hepatitis C (CHC)

hos voksne patienter (se pkt. 4.2, 4.4 og 5.1).

Se pkt. 4.4 og 5.1 vedrørende den genotypespecifikke aktivitet af hepatitis C-virus (HCV).

4.2

Dosering og administration

Behandling med OLYSIO skal iværksættes og superviseres af en læge med erfaring i behandling af

CHC.

Dosering

Den anbefalede dosis af OLYSIO er én kapsel på 150 mg én gang dagligt. Dosen skal tages sammen

med mad.

OLYSIO skal bruges i kombination med andre lægemidler til behandling af CHC (se pkt. 5.1). Hvis

man overvejer OLYSIO-behandling i kombination med peginterferon alfa og ribavirin til HCV-

genotype 1a-patienter, skal patienterne testes for virus med NS3 Q80K-polymorfisme før

behandlingsstart (se pkt. 4.4).

Se også produktresumeet for de lægemidler, der anvendes i kombination med OLYSIO.

Anbefalet samtidigt lægemiddel (samtidige lægemidler) og varighed af kombinationsbehandling med

OLYSIO vises i tabel 1 og 2.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 1:

Anbefalet varighed af kombinationsbehandling med OLYSIO og sofosbuvir med

eller uden ribavirin til patienter med HCV-genotype 1 eller 4

Patientpopulation

Behandlingsvarighed

Patienter uden cirrose

12 ugers OLYSIO + sofosbuvir

Patienter med cirrose

24 ugers OLYSIO + sofosbuvir

eller

12 ugers OLYSIO + sofosbuvir + ribavirin

12 ugers OLYSIO + sofosbuvir (uden ribavirin) kan overvejes

til patienter, der skønnes at have ringe risiko for klinisk

sygdomsprogression, og som har mulighed for genbehandling

efterfølgende (se pkt. 4.4 og 5.1)

Test for forekomst af Q80K-polymorfisme hos patienter med cirrose, der er inficerede med HCV-genotype 1a, kan

overvejes inden initiering af behandling med OLYSIO i kombination med sofosbuvir (se pkt. 4.4).

Den daglige dosis af ribavirin er vægtbaseret (< 75 kg: 1.000 mg; ≥ 75 kg: 1.200 mg) og administreres oralt fordelt på

to doser sammen med mad. Se også produktresuméet for ribavirin.

Tabel 2:

Anbefalet varighed af kombinationsbehandling med OLYSIO og peginterferon alfa

og ribavirin1 hos patienter med HCV-genotype 1 eller 4

Patientpopulation

Behandlingsvarighed

Behandlingsnaive patienter og patienter med tidligere recidiv

med eller uden cirrose, uden

HIV-coinfektion

24 uger

Behandling med OLYSIO skal initieres i kombination med

peginterferon alfa + ribavirin og administreres i 12 uger

efterfulgt af yderligere 12 uger med peginterferon

alfa + ribavirin.

uden cirrose med HIV-

coinfektion

med cirrose med HIV-coinfektion

48 uger

Behandling med OLYSIO skal initieres i kombination med

peginterferon alfa + ribavirin og administreres i 12 uger

efterfulgt af yderligere 36 uger med peginterferon

alfa + ribavirin.

Patienter med tidligere manglende respons (herunder delvist og nul respons)

med eller uden cirrose, med eller

uden HIV-coinfektion

48 uger

Behandling med OLYSIO skal initieres i kombination med

peginterferon alfa + ribavirin og administreres i 12 uger

efterfulgt af yderligere 36 uger med peginterferon

alfa + ribavirin.

Hvis kombinationsbehandling med OLYSIO og peginterferon alfa og ribavirin overvejes til patienter med HCV-

genotype 1a, skal test for NS3 Q80K-polymorfisme gennemføres inden behandlingsstart (se pkt. 4.4).

Efter tidligere behandling med interferon (pegyleret eller ikke-pegyleret) med eller uden ribavirin (se pkt. 5.1).

Anbefalet behandlingsvarighed, hvis patienten ikke er omfattet af regler for behandlingsophør (se tabel 3).

Tabel 3 viser reglerne for behandlingsophør baseret på HCV-RNA-niveauerne i uge 4, 12 og 24 for

patienter, der får OLYSIO, peginterferon alfa og ribavirin.

Seponering af behandlingen hos patienter med utilstrækkeligt virologisk respons

OLYSIO i kombination med sofosbuvir

Der er ingen regler for stop af den virologiske behandling for kombinationen af OLYSIO og

sofosbuvir.

OLYSIO i kombination med peginterferon alfa og ribavirin

Det er usandsynligt, at patienter med utilstrækkeligt virologisk respons under behandlingen vil opnå et

vedvarende virologisk respons (SVR). Det anbefales derfor at seponere behandlingen hos disse

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

patienter. De HCV-RNA-tærskler, der udløser seponering af behandlingen (dvs. reglerne for

behandlingsophør), vises i tabel 3.

Tabel 3:

Regler for seponering hos patienter, der får OLYSIO i kombination med

peginterferon alfa og ribavirin, og som har utilstrækkeligt virologisk respons

under behandling

HCV-RNA

Foranstaltning

Behandlingsuge 4: ≥ 25 IE/ml

Seponér OLYSIO, peginterferon alfa og ribavirin

Behandlingsuge 12: ≥ 25 IE/ml

Seponér peginterferon alfa og ribavirin (behandlingen med

OLYSIO er afsluttet i uge 12)

Behandlingsuge 24: ≥ 25 IE/ml

Seponér peginterferon alfa og ribavirin

Reevaluering af HCV-RNA anbefales, hvis HCV-RNA ≥ 25 IE/ml efter tidligere udetekterbart HCV-RNA for at

bekræfte HCV-RNA-niveauet inden seponering af HCV-behandlingen.

Justering af dosis eller afbrydelse af behandling med OLYSIO

For at forhindre at behandlingen ikke virker, må doseringen af OLYSIO ikke nedsættes eller afbrydes.

Hvis behandling med OLYSIO seponeres på grund af bivirkninger eller utilstrækkeligt virologisk

respons under behandlingen, må behandlingen ikke iværksættes igen.

Justering af dosis eller seponering af lægemidler, der bruges i kombination med OLYSIO til

behandling af CHC

Der henvises til produktresumeet for de respektive præparater, hvis der opstår bivirkninger, der kan

være forbundet med de lægemidler, der anvendes i kombination med OLYSIO til behandling af CHC,

og som kræver dosisjustering eller seponering af et eller flere af disse lægemidler.

Hvis andre lægemidler, der bruges i kombination med OLYSIO til behandling af CHC, seponeres

permanent, uanset årsagen, skal OLYSIO også seponeres. Når ribavirin anvendes som

tillægsbehandling til OLYSIO og sofosbuvir, og ribavirinbehandlingen skal afbrydes, kan behandling

med OLYSIO og sofosbuvir uden ribavirin fortsætte (se pkt. 5.1).

Manglende dosis

Hvis en dosis af OLYSIO glemmes, og patienten kommer i tanke om det inden for 12 timer efter det

sædvanlige doseringstidspunkt, skal patienten snarest muligt tage den manglende dosis sammen med

mad og derefter tage den næste OLYSIO-dosis på det sædvanlige, planlagte tidspunkt.

Hvis en dosis af OLYSIO glemmes i mere end 12 timer efter det sædvanlige doseringstidspunkt, må

patienten ikke tage den manglende dosis, men skal genoptage doseringen af OLYSIO sammen med

mad på det sædvanlige, planlagte tidspunkt.

Specielle populationer

Ældre (over 65 år)

Der foreligger kun begrænsede data vedrørende OLYSIOs sikkerhed og virkning hos patienter over

65 år. Der findes ingen data vedrørende OLYSIOs sikkerhed og virkning hos patienter over 75 år. Det

er ikke nødvendigt at justere dosis af OLYSIO hos ældre patienter (se pkt. 5.2).

Nyreinsufficiens

Det er ikke nødvendigt at justere dosis af OLYSIO hos patienter med let eller moderat

nyreinsufficiens. Der er observeret forhøjet eksponering for simeprevir hos personer med alvorlig

nyreinsufficiens. OLYSIOs sikkerhed og virkning er ikke undersøgt hos HCV-inficerede patienter

med alvorlig nyreinsufficiens (kreatinin-clearance under 30 ml/min) eller med nyresygdom i

terminalstadiet, herunder patienter, der har behov for hæmodialyse. Da eksponeringen for lægemidlet

kan være øget hos HCV-inficerede patienter med svær nyreinsufficens, anbefales det at udvise

forsigtighed ved behandling af disse patienter (se pkt. 5.2).

Der henvises til de respektive produktresumeer for de lægemidler, der anvendes i kombination med

OLYSIO, for så vidt angår deres anvendelse til patienter med nyreinsufficiens.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Leverinsufficiens

Det er ikke nødvendigt at justere dosis af OLYSIO hos patienter med let leverinsufficiens (Child-Pugh

OLYSIO anbefales ikke til patienter med moderat eller svær leverinsufficiens (Child-Pugh B eller C)

(se pkt. 4.4 og 5.2).

Race

Dosisjustering er ikke nødvendig på baggrund af race (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

OLYSIOs sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er endnu ikke klarlagt. Der foreligger ingen

data.

Samtidig infektion med HCV/humant immundefektvirus type 1 (HIV-1)

Dosisjustering af OLYSIO er ikke nødvendig til patienter med samtidig HCV- og HIV-1-infektion (se

pkt. 4.8, 5.1 og 5.2).

OLYSIO i kombination med sofosbuvir: Hos patienter med HCV/HIV 1-coinfektion er

behandlingsvarigheden den samme som for HCV-monoinficerede patienter.

OLYSIO i kombination med peginterferon alfa og ribavirin: Hos HCV/HIV-1-coinficerede patienter

er behandlingsvarigheden den samme som for HCV-monoinficerede patienter; dog skal coinficerede

patienter med cirrose have 36 ugers behandling med peginterferon alfa og ribavirin efter at have

fuldført 12 ugers behandling med OLYSIO, peginterferon alfa og ribavirin (total behandlingsvarighed

48 uger).

For information om relevante interaktioner med antiretrovirale midler, se pkt. 4.4 og 4.5.

Administration

OLYSIO skal tages oralt én gang dagligt sammen med mad (se pkt. 5.2). Kapslen skal sluges hel.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Generelt

Effekten af OLYSIO er ikke undersøgt hos patienter med HCV-genotyperne 2, 3, 5 og 6; derfor bør

OYSIO ikke anvendes til disse patienter (se pkt. 5.1).

OLYSIO må ikke indgives som monoterapi, men skal ordineres i kombination med andre lægemidler

til behandling af CHC.

Læs produktresumeet for de samtidigt ordinerede lægemidler, inden behandlingen med OLYSIO

iværksættes. Advarslerne og forsigtighedsreglerne for disse lægemidler gælder også for deres

anvendelse i kombinationsbehandling med OLYSIO.

Der findes ingen kliniske data vedrørende anvendelse af OLYSIO til genbehandling af patienter, som

ikke har reageret på HCV-behandling, baseret på en NS3-4A-proteasehæmmer (se pkt. 5.1 og 5.3).

Leverdekompensation og leverinsufficiens

Der er efter markedsføring indberettet leverdekompensation og leverinsufficiens, herunder fatale

tilfælde, hos patienter, der blev behandlet med OLYSIO i kombination med peginterferon alfa og

ribavirin og i kombination med sofosbuvir. Selvom det er svært at fastlægge kausaliteten på grund af

den underliggende, fremskredne leversygdom, kan en potentiel risiko ikke udelukkes.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

For patienter, der har høj risiko for leverdekompensation eller leverinsufficiens, skal

leverfunktionstestene derfor monitoreres inden og (efter klinisk behov) under kombinationsbehandling

med OLYSIO.

Leverinsufficiens

OLYSIO anbefales ikke til patienter med moderat eller svær leverinsufficiens (Child-Pugh B eller C)

(se pkt. 4.2, 4.8 og 5.2).

Svær bradykardi og hjerteblok

Der er observeret tilfælde af bradykardi, når OLYSIO blev anvendt i kombination med sofosbuvir og

samtidig amiodaron. Mekanismen er ikke fastlagt.

Tilfælde er potentielt livstruende, og amiodaron bør derfor kun anvendes til patienter, der er i

kombinationsbehandling med OLYSIO og sofosbuvir, når andre alternative behandlinger med

antiarytmika ikke tolereres eller er kontraindicerede.

Hvis samtidig anvendelse af amiodaron anses for at være nødvendig, anbefales det, at patienterne

monitoreres nøje, når kombinationsbehandlingen med OLYSIO og sofosbuvir initieres. Patienter, der

konstateres at have stor risiko for bradyarytmi, bør monitoreres kontinuerligt i 48 timer under

passende kliniske forhold.

På grund af amiodarons lange halveringstid bør der desuden iværksættes passende monitorering af

patienter, der har seponeret amiodaron inden for de seneste få måneder og skal initieres på

kombinationsbehandling med OLYSIO og sofosbuvir.

Alle patienter, der får kombinationsbehandling med OLYSIO og sofosbuvir i kombination med

amiodaron med eller uden andre lægemidler, der sænker hjertefrekvensen, skal desuden advares om

symptomerne på bradykardi og hjerteblok og skal tilrådes straks at søge læge, hvis de får disse

symptomer.

Test for NS3 Q80K-polymorfisme hos patienter inficeret med HCV-genotype 1a inden behandling

OLYSIO i kombination med sofosbuvir

Hos HCV-genotype 1a-inficerede patienter med cirrose kan test for forekomst af NS3 Q80K-

polymorfisme overvejes inden initiering af behandling med OLYSIO i kombination med sofosbuvir

(se pkt. 5.1).

Hos HCV-genotype 1a-inficerede patienter uden cirrose blev effekten af simeprevir i kombination

med sofosbuvir ved den anbefalede 12-ugers behandlingsvarighed ikke påvirket af forekomst af

NS3 Q80K-polymorfismen (se pkt. 5.1).

OLYSIO i kombination med peginterferon alfa og ribavirin

Simeprevirs effekt i kombination med peginterferon alfa og ribavirin er betydeligt nedsat hos

patienter, der er inficerede med hepatitis C genotype 1a med NS3 Q80K-polymorfisme ved baseline,

sammenlignet med patienter med hepatitis C genotype 1a uden Q80K-polymorfisme (se pkt. 5.1). Det

anbefales på det kraftigste at teste for forekomst af Q80K-polymorfisme hos patienter med HCV-

genotype 1a, hvis behandling med OLYSIO i kombination med peginterferon alfa og ribavirin

overvejes. Anden behandling bør overvejes for patienter, der er inficerede med HCV-genotype 1a med

Q80K-polymorfisme, og i tilfælde, hvor det ikke er muligt at teste.

Samtidig administration af andre direkte virkende antivirale midler mod HCV

OLYSIO bør kun indgives samtidig med andre direkte virkende antivirale lægemidler, hvis fordelene

på baggrund af de tilgængelige data anses for at opveje risiciene. Der findes ingen data, der

understøtter samtidig indgivelse af OLYSIO og telaprevir eller boceprevir. Man kan forudse

krydsresistens med disse HCV-proteasehæmmere, og samtidig administration kan ikke anbefales (se

også pkt. 4.5).

OLYSIO i kombination med peginterferon alfa-2b

I kliniske studier fik patienter, randomiseret til simeprevir i kombination med peginterferon alfa-2b og

ribavirin, numerisk lavere SVR12-rater og havde også hyppigere viralt gennembrud og recidiv end de

patienter, der fik simeprevir i kombination med peginterferon alfa-2a og ribavirin (se pkt. 5.1).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Graviditet og kontraception

OLYSIO bør kun anvendes under graviditet og til kvinder i den fertile alder, hvis fordelen opvejer

risikoen. Kvindelige patienter i den fertile alder skal anvende sikker kontraception (se pkt. 4.6).

De kontraindikationer og advarsler vedrørende graviditet og de krav til kontraception, som gælder for

de lægemidler, der indgives samtidigt, gælder også for deres anvendelse ved kombinationsbehandling

med OLYSIO.

Ribavirin kan forårsage fødselsdefekter og/eller dødsfald hos det eksponerede foster. Der skal derfor

udvises særdeles stor forsigtighed for at undgå graviditet hos kvindelige patienter og kvindelige

partnere til mandlige patienter (se pkt. 4.6).

Fotosensibilitet

Der er observeret reaktioner i form af fotosensibilitet efter anvendelse af OLYSIO-

kombinationsbehandling (se pkt. 4.8).

Patienterne skal informeres om risikoen for lysfølsomhedsreaktioner og om vigtigheden af at bruge

relevante foranstaltninger til beskyttelse mod solen under behandling med OLYSIO. Langvarigt

ophold i solen og anvendelse af solarium bør undgås under behandling med OLYSIO. Hvis der opstår

lysfølsomhedsreaktioner, bør seponering af OLYSIO overvejes, og patienten skal monitoreres, indtil

reaktionerne er forsvundet.

Udslæt

Der er observeret udslæt hos patienter, der fik kombinationsbehandling med OLYSIO (se pkt. 4.8).

Patienter med let til moderat udslæt skal monitoreres for eventuel progression af udslættet, herunder

udvikling af symptomer på slimhinder eller systemiske symptomer. I tilfælde af alvorligt udslæt skal

OLYSIO og anden samtidig medicin til behandling af CHC seponeres, og patienten skal monitoreres,

indtil symptomerne er forsvundet.

Laboratorietest under behandling med OLYSIO, peginterferon alfa og ribavirin

HCV-RNA-niveauet skal kontrolleres i uge 4 og 12 og efter klinisk behov (se også retningslinjerne for

behandlingsvarighed og regler for behandlingsophør, pkt. 4.2). Det anbefales at bruge en følsom,

kvantitativ HCV-RNA-analyse til kontrol af HCV-RNA-niveauerne under behandlingen.

Der henvises til produktresumeerne for peginterferon alfa og ribavirin for information om krav til

laboratorietest før, under og efter behandlingen, herunder krav til hæmatologiske og biokemiske test

(inklusive leverenzymer og bilirubin) samt graviditetstest.

Interaktioner med lægemidler

Samtidig administration af OLYSIO og stoffer, der i moderat eller kraftig grad inducerer eller

hæmmer cytokrom P450 3 A (CYP3A4), anbefales ikke, da dette i signifikant grad kan henholdsvis

reducere eller øge eksponeringen af simeprevir.

Pkt. 4.5 indeholder information om interaktioner med andre lægemidler.

Samtidig infektion med hepatitis B-virus (HBV)

Der er rapporteret om tilfælde af reaktivering af hepatitis B-virus (HBV), herunder dødelige tilfælde,

under eller efter behandling med direkte virkende antivirale lægemidler. HBV-screening bør udføres

på alle patienter før behandlingsstart. HBV/HCV co-inficerede patienter har risiko for reaktivering af

HBV og bør derfor monitoreres og behandles i henhold til gældende kliniske vejledninger.

Organtransplanterede patienter

Samtidig administration af OLYSIO og ciclosporin anbefales ikke, da dette giver signifikant højere

eksponering for simeprevir (se pkt. 4.5).

Hjælpestof i OLYSIO-kapslerne

OLYSIO-kapslerne indeholder lactosemonohydrat og bør ikke anvendes til patienter med med arvelig

galactoseintolerans, en særlig form af arvelig lactasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller

glucose/galactosemalabsorption.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Lægemidler, der påvirker eksponeringen af simeprevir

Det primære enzym, der er involveret i biotransformationen af simeprevir, er CYP3A4 (se pkt. 5.2), og

der kan opstå klinisk relevante virkninger fra andre lægemidler på simeprevirs farmakokinetik via

CYP3A4. Samtidig administration af OLYSIO og moderate eller potente CYP3A4-hæmmere kan øge

plasmaeksponeringen af simeprevir markant, mens samtidig administration af moderate eller potente

CYP3A4-induktorer kan reducere plasmaeksponeringen af simeprevir markant og føre til manglende

effekt (se tabel 4). Samtidig administration af OLYSIO og stoffer, der hæmmer eller inducerer

CYP3A4 moderat eller kraftigt, anbefales derfor ikke.

Optagelse af simeprevir i leveren formidles af OATP1B1/3. Hæmmere af OATP1B1/3, for eksempel

eltrombopag og gemfibrozil, kan medføre stigning i plasmakoncentrationen af simeprevir.

Lægemidler, der påvirkes af simeprevir

Simeprevir hæmmer i let grad aktiviteten af CYP1A2 samt den intestinale aktivitet af CYP3A4, men

påvirker ikke aktiviteten af CYP3A4 i leveren. Samtidig administration af OLYSIO og lægemidler,

der primært metaboliseres af CYP3A4, kan medføre forhøjede plasmakoncentrationer af sådanne

lægemidler (se tabel 4). Simeprevir påvirker ikke CYP2C9, CYP2C19 eller CYP2D6 in vivo.

Simeprevir hæmmer OATP1B1/3, P-gp- og BCRP-transportører. Samtidig administration af OLYSIO

og lægemidler, der er substrater for OATP1B1/3-, P-gp- og BCRP-transport, kan medføre forhøjede

plasmakoncentrationer af sådanne lægemidler (se tabel 4).

Patienter i behandling med vitamin K-antagonister:

Da leverfunktionen kan ændre sig under behandling med OLYSIO, anbefales tæt monitorering af INR

(international normalised ratio).

Interaktionstabel

Tabel 4 viser de fastlagte og teoretiske interaktioner mellem simeprevir og udvalgte lægemidler

(ratioerne er fundet ved mindste kvadraters metode med 90% konfidensintervaller [90% CI]; stigning

vises som “↑”, fald som “↓” og ingen ændring som “↔”). Der er udført interaktionsstudier hos raske

voksne med den anbefalede dosis på 150 mg simeprevir én gang dagligt, medmindre andet er angivet.

Tabel 4:

Interaktioner med andre lægemidler og anbefalinger til dosering

Lægemiddel inddelt

efter terapeutisk

område

Virkning på lægemiddelniveauer

ratioer fundet ved mindste kvadraters

metode (90%CI)

Anbefaling ved samtidig

administration

ANALEPTIKA

Koffein

150 mg

Koffein AUC 1,26 (1,21-1,32) ↑

Koffein C

1,12 (1,06-1,19) ↔

Koffein C

ikke undersøgt

Dosisjustering ikke

nødvendig.

ANTIARYTMIKA

Digoxin

0,25 mg

digoxin AUC 1,39 (1,16-1,67) ↑

digoxin C

1,31 (1,14-1,51) ↑

digoxin C

ikke undersøgt

(Hæmning af P-gp-transportør.)

Digoxinkoncentrationen

bør monitoreres og bruges

til titrering af

digoxindosis, så den

ønskede kliniske effekt

opnås.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Amiodaron

Ikke undersøgt. Let stigning i koncentrationen af

amiodaron kan forventes, når amiodaron

indgives oralt.

(Hæmning af intestinalt CYP3A4)

Der kan opstå mindre stigninger i

simeprevirkoncentrationen på grund af

amiodarons hæmning af CYP3A4.

Behandlingsregime,der

ikke indeholder

sofosbuvir:

Der skal udvises

forsigtighed, og

terapeutisk monitorering af

amiodaron og/eller klinisk

monitorering (ekg osv.)

anbefales, hvis det

indgives oralt.

Behandlingsregime,der

indeholder sofosbuvir:

Anvendes kun, hvis der

ikke er andre muligheder.

Nøje monitorering

anbefales, hvis lægemidlet

indgives sammen med

OLYSIO i kombination

med sofosbuvir (se

pkt. 4.4).

Disopyramid

Flecainid

Mexiletin

Propafenon

Quinidin

Ikke undersøgt. Mindre stigninger i

koncentrationerne af disse antiarytmika kan

forventes, hvis disse lægemidler indgives oralt.

(Hæmning af intestinalt CYP3A4.)

Der skal udvises

forsigtighed, og

terapeutisk monitorering af

disse antiarytmika og/eller

klinisk monitorering (ekg

osv.) anbefales, hvis de

indgives oralt.

ANTIKOAGULANTIA

Warfarin og andre

vitamin K-antagonister

Warfarin 10 mg:

S-warfarin AUC 1,04 (1,00-1,07) ↔

S-warfarin C

1,00 (0,94-1,06) ↔

S-warfarin C

ikke undersøgt

Der forventes ingen

ændringer i warfarins

farmakokinetik, men tæt

monitorering af INR

anbefales ved alle vitamin

K-antagonister. Dette

skyldes, at leverfunktionen

potentielt kan ændre sig

under behandling med

OLYSIO.

ANTIKONVULSIVA

Carbamazepin

Oxcarbazepin

Phenobarbital

Phenytoin

Ikke undersøgt. Der forventes et signifikant fald

i plasmakoncentrationen af simeprevir.

(Kraftig induktion af CYP3A4.)

Det anbefales ikke at

administrere OLYSIO

sammen med disse

antikonvulsiva, da det kan

medføre manglende

terapeutisk virkning af

OLYSIO.

ANTIDEPRESSIVA

Escitalopram

10 mg én gang dagligt

escitalopram AUC 1,00 (0,97-1,03) ↔

escitalopram C

1,03 (0,99-1,07) ↔

escitalopram C

1,00 (0,95-1,05) ↔

simeprevir AUC 0,75 (0,68-0,83)

simeprevir C

0,80 (0,71-0,89)

simeprevir C

0,68 (0,59-0,79)

Dosisjustering ikke

nødvendig.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

ANTIHISTAMINER

Astemizol

Terfenadin

Ikke undersøgt. Astemizol og terfenadin kan

give hjertearytmier. Let forhøjede

koncentrationer af disse antihistaminer kan

forventes.

(Hæmning af intestinalt CYP3A4.)

Det anbefales ikke at

administrere OLYSIO

sammen med astemizol og

terfenadin.

ANTIINFEKTIVA

Antibiotika – makrolider (systemisk administration)

Azithromycin

Ikke undersøgt. Baseret på elimineringsvejen for

azithromycin forventes ingen

lægemiddelinteraktioner mellem azithromycin

og simeprevir.

Dosisjustering ikke

nødvendig.

Erythromycin

500 mg tre gange

dagligt

erythromycin AUC 1,90 (1,53-2,36)

erythromycin C

1,59 (1,23-2,05)

erythromycin C

3,08 (2,54-3,73)

simeprevir AUC 7,47 (6,41-8,70)

simeprevir C

4,53 (3,91-5,25)

simeprevir C

12,74 (10,19-15,93)

(Både erythromycin og simeprevir hæmmer

CYP3A4 og P-gp-transportør.)

Det anbefales ikke at

administrere OLYSIO

sammen med systemisk

erythromycin.

Clarithromycin

Telithromycin

Ikke undersøgt. Der forventes forhøjet

plasmakoncentration af simeprevir.

(Kraftig hæmning af CYP3A4.)

Det anbefales ikke at

administrere OLYSIO

sammen med

clarithromycin eller

telithromycin.

Antimykotika (systemisk administration)

Itraconazol

Ketoconazol*

Posaconazol

Ikke undersøgt. Der forventes signifikant

forhøjet plasmakoncentration af simeprevir.

(Kraftig hæmning af CYP3A4.)

Det anbefales ikke at

administrere OLYSIO

sammen med systemisk

itraconazol, ketoconazol

eller posaconazol.

Fluconazol

Voriconazol

Ikke undersøgt. Der forventes signifikant

forhøjet plasmakoncentration af simeprevir.

(Let til moderat hæmning af CYP3A4.)

Det anbefales ikke at

administrere OLYSIO

sammen med systemisk

fluconazol eller

voriconazol.

Antimykobakterielle midler

Bedaquilin

Ikke undersøgt. Der forventes ingen klinisk

relevant lægemiddelinteraktion.

Dosisjustering ikke

nødvendig.

Rifampicin

600 mg én gang

dagligt

rifampicin AUC 1,00 (0,93-1,08) ↔

rifampicin C

0,92 (0,80-1,07) ↔

rifampicin C

ikke undersøgt

25-desacetyl-rifampicin AUC 1,24 (1,13-1,36)

25-desacetyl-rifampicin C

1,08 (0,98-1,19)

25-desacetyl-rifampicin C

ikke undersøgt

simeprevir AUC 0,52 (0,41-0,67)

simeprevir C

1,31 (1,03-1,66)

simeprevir C

0,08 (0,06-0,11)

(Induktion af CYP3A4.)

Det anbefales ikke at

administrere OLYSIO

sammen med rifampicin,

da det kan medføre

manglende terapeutisk

virkning af OLYSIO.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Rifabutin

Rifapentin

Ikke undersøgt. Der forventes signifikant nedsat

plasmakoncentration af simeprevir.

(Induktion af CYP3A4.)

Det anbefales ikke at

administrere OLYSIO

sammen med rifabutin

eller rifapentin, da det kan

medføre manglende

terapeutisk virkning af

OLYSIO.

ANTITUSSIVA

Dextromethorphan

(DXM)

30 mg

DXM AUC 1,08 (0,87-1,35) ↑

DXM C

1,21 (0,93-1,57) ↑

DXM C

ikke undersøgt

dextrorphan AUC 1,09 (1,03-1,15) ↔

dextrorphan C

1,03 (0,93-1,15) ↔

dextrorphan C

ikke undersøgt

Dosisjustering ikke

nødvendig.

CALCIUMANTAGONISTER (oral administration)

Amlodipin

Bepridil

Diltiazem

Felodipin

Nicardipin

Nifedipin

Nisoldipin

Verapamil

Ikke undersøgt. Der kan forventes forhøjede

plasmakoncentrationer af oralt administrerede

calciumantagonister.

(Hæmning af intestinalt CYP3A4 og P-gp-

transportør.)

Koncentration af simeprevir kan øges på grund

af amlodipins svage hæmning af CYP3A4 og

diltiazems og verapamils moderate hæmning af

CYP3A4.

Der skal udvises

forsigtighed, og klinisk

monitorering af

patienterne anbefales, når

disse calciumantagonister

gives oralt.

GLUKOKORTIKOIDER

Dexamethason

(systemisk)

Ikke undersøgt. Der forventes reduceret

plasmakoncentration af simeprevir.

(Moderat induktion af CYP3A4.)

Det anbefales ikke at

administrere OLYSIO

sammen med systemisk

dexamethason, da det kan

medføre manglende

terapeutisk virkning af

OLYSIO.

Budesonid

Fluticason

Methylprednisolon

Prednison

Ikke undersøgt. Der forventes ingen klinisk

relevant lægemiddelinteraktion.

Dosisjustering ikke

nødvendig.

PRÆPARATER MED VIRKNING PÅ FØRDØJELSESKANALEN

Antacida

Aluminium- eller

magnesiumhydroxid

Calciumcarbonat

Ikke undersøgt. Der forventes ingen klinisk

relevant lægemiddel-interaktion.

Dosisjustering ikke

nødvendig.

H

2

-receptor-antagonister

Cimetidin

Nizatidin

Ranitidin

Ikke undersøgt. Der forventes ingen klinisk

relevant lægemiddel-interaktion.

Dosisjustering ikke

nødvendig.

Propulsiva

Cisaprid

Ikke undersøgt. Cisaprid kan forårsage

hjertearytmier. Forhøjet koncentration af

cisaprid er mulig.

(Hæmning af det intestinale CYP3A4.)

Det anbefales ikke at

administrere OLYSIO

sammen med cisaprid.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Protonpumpehæmmere

Omeprazol

40 mg

omeprazol AUC 1,21 (1,00-1,46)

omeprazol C

1,14 (0,93-1,39)

omeprazol C

ikke undersøgt

Dosisjustering ikke

nødvendig.

Dexlansoprazol

Esomeprazol

Lansoprazol

Pantoprazol

Rabeprazol

Ikke undersøgt. Der forventes ingen klinisk

relevant lægemiddel-interaktion.

Dosisjustering ikke

nødvendig.

HCV-PRÆPARATER

Antivirale midler

Daclatasvir

60 mg én gang dagligt

daclatasvir AUC 1,96 (1,84-2,10)

daclatasvir C

1,50 (1,39-1,62)

daclatasvir C

2,68 (2,42-2,98)

simeprevir AUC 1,44 (1,32-1,56)

simeprevir C

1,39 (1,27-1,52)

simeprevir C

1,49 (1,33-1,67)

Dosisjustering af

daclatasvir eller OLYSIO

ikke nødvendig

Ledipasvir

90 mg én gang dagligt

ledipasvir AUC 1,75 (1,56-1,96) ↑

ledipasvir C

1,64 (1,45-1,86) ↑

ledipasvir C

1,74 (1,55-1,97) ↑

simeprevir AUC 3,05 (2,43-3,84) ↑

simeprevir C

2,34 (1,95-2,81) ↑

simeprevir C

4,69 (3,40-6,47) ↑

Det anbefales ikke at

administrere OLYSIO

sammen med ledipasvir-

holdige lægemidler.

Sofosbuvir

400 mg én gang

dagligt

sofosbuvir AUC 3,16 (2,25-4,44)

sofosbuvir C

1,91 (1,26-2,90)

sofosbuvir C

ikke undersøgt

GS-331007 AUC 1,09 (0,87-1,37) ↔

GS-331007 C

0,69 (0,52-0,93)

GS-331007 C

ikke undersøgt

simeprevir AUC 0,94 (0,67-1,33) ↔

simeprevir C

0,96 (0,71-1,30) ↔

simeprevir C

ikke undersøgt

En ikke klinisk relevant

øget eksponering af

sofosbuvir blev observeret

i det farmakokinetiske

delstudie.

NATURLÆGEMIDLER

Marietidsel (Silybum

marianum)

Ikke undersøgt. Der forventes forhøjet

plasmakoncentration af simeprevir.

(Hæmning af CYP3A4.)

Det anbefales ikke at

administrere OLYSIO

sammen med marietidsel.

Perikon (Hypericum

perforatum)

Ikke undersøgt. Der forventes signifikant

reduceret plasmakoncentration af simeprevir.

(Induktion af CYP3A4.)

Det anbefales ikke at

administrere OLYSIO

sammen med præparater,

der indeholder perikon, da

det kan medføre

manglende terapeutisk

virkning af OLYSIO.

PRÆPARATER MOD HIV

Antiretrovirale midler – CCR5-antagonist

Maraviroc

Ikke undersøgt. Der forventes ingen klinisk

relevant lægemiddelinteraktion.

Det er ikke nødvendigt at

justere dosis for hverken

OLYSIO eller maraviroc

ved samtidig

administration.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Antiretrovirale midler – integrasehæmmer

Raltegravir

400 mg to gange

dagligt

raltegravir AUC 1,08 (0,85-1,38)

raltegravir C

1,03 (0,78-1,36) ↔

raltegravir C

1,14 (0,97-1,36)

simeprevir AUC 0,89 (0,81-0,98) ↔

simeprevir C

0,93 (0,85-1,02) ↔

simeprevir C

0,86 (0,75-0,98)

Dosisjustering ikke

nødvendig.

Dolutegravir

Ikke undersøgt. Ingen klinisk relevant

lægemiddelinteraktion forventes.

Dosisjustering ikke

nødvendig.

Antiretrovirale midler – non-nukleosid reverse transkriptasehæmmere (NNRTI’er)

Efavirenz

600 mg én gang

dagligt

efavirenz AUC 0,90 (0,85-0,95) ↔

efavirenz C

0,97 (0,89-1,06) ↔

efavirenz C

0,87 (0,81-0,93) ↔

simeprevir AUC 0,29 (0,26-0,33)

simeprevir C

0,49 (0,44-0,54)

simeprevir C

0,09 (0,08-0,12)

(Induktion af CYP3A4.)

Det anbefales ikke at

administrere OLYSIO

sammen med efavirenz, da

det kan medføre

manglende terapeutisk

virkning af OLYSIO.

Rilpivirin

25 mg én gang dagligt

rilpivirin AUC 1,12 (1,05-1,19) ↔

rilpivirin C

1,04 (0,95-1,13) ↔

rilpivirin C

1,25 (1,16-1,35)

simeprevir AUC 1,06 (0,94-1,19) ↔

simeprevir C

1,10 (0,97-1,26)

simeprevir C

0,96 (0,83-1,11) ↔

Dosisjustering ikke

nødvendig.

Andre NNRTI’er

(delavirdin, etravirin,

nevirapin)

Ikke undersøgt. Der forventes ændret

plasmakoncentration af simeprevir.

(Induktion af CYP3A4 [etravirin eller nevirapin]

eller hæmning [delavirdin])

Det anbefales ikke at

administrere OLYSIO

sammen med delavirdin,

etravirin eller nevirapin.

Antiretrovirale midler – nukleosid eller nukleotid revers transkriptasehæmmere (N(t)RTI’er)

Tenofovirdisoproxilfu

marat

300 mg én gang

dagligt

tenofovir AUC 1,18 (1,13-1,24) ↔

tenofovir C

1,19 (1,10-1,30)

tenofovir C

1,24 (1,15-1,33)

simeprevir AUC 0,86 (0,76-0,98)

simeprevir C

0,85 (0,73-0,99)

simeprevir C

0,93 (0,78-1,11)

Dosisjustering ikke

nødvendig.

Andre NRTI’er

(abacavir, didanosin,

emtricitabin,

lamivudin, stavudin,

zidovudin)

Ikke undersøgt. Der forventes ingen klinisk

relevant lægemiddel-interaktion.

Dosisjustering ikke

nødvendig.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Antiretrovirale midler – proteasehæmmere (PI’er)

Darunavir/ritonavir

800/100 mg én gang

dagligt

darunavir AUC 1,18 (1,11-1,25)

darunavir C

1,04 (0,99-1,10) ↔

darunavir C

1,31 (1,13-1,52)

ritonavir AUC 1,32 (1,25-1,40)

ritonavir C

1,23 (1,14-1,32)

ritonavir C

1,44 (1,30-1,61)

simeprevir AUC 2,59 (2,15-3,11)

simeprevir C

1,79 (1,55-2,06)

simeprevir C

4,58 (3,54-5,92)

darunavir/ritonavir + 50 mg simeprevir sammenlignet

med 150 mg simeprevir alene.

(Kraftig hæmning af CYP3A4.)

Det anbefales ikke at

administrere OLYSIO

sammen med

darunavir/ritonavir.

Ritonavir

100 mg to gange

dagligt

simeprevir AUC 7,18 (5,63-9,15)

simeprevir C

4,70 (3,84-5,76)

simeprevir C

14,35 (10,29-20,01)

(Kraftig hæmning af CYP3A4.)

Det anbefales ikke at

administrere OLYSIO

sammen med ritonavir.

Andre

ritonavir-forstærkede

eller uforstærkede

HIV-PI’er (atazanavir,

(fos)amprenavir,

lopinavir, indinavir,

nelfinavir, saquinavir,

tipranavir)

Ikke undersøgt. Der forventes ændret

plasmakoncentration af simeprevir.

(Induktion eller hæmning af CYP3A4.)

Det anbefales ikke at

administrere OLYSIO

sammen med nogen HIV-

PI’er med eller uden

ritonavir.

Cobicistat-holdige

lægemidler

Ikke undersøgt. Der forventes signifikant

forhøjet plasmakoncentration af simeprevir.

(Kraftig hæmning af CYP3A4.)

Det anbefales ikke at

administrere OLYSIO

sammen med cobicistat-

holdige lægemidler.

HMG-CO-A-REDUKTASEHÆMMERE

Rosuvastatin

10 mg

rosuvastatin AUC 2,81 (2,34-3,37)

rosuvastatin C

3,17 (2,57-3,91)

rosuvastatin C

ikke undersøgt

(Hæmning af OATP1B1/3-, BCRP-transportør.)

Dosis af rosuvastatin skal

titreres omhyggeligt, og

den laveste nødvendige

dosis skal anvendes.

Sikkerheden skal

overvåges ved

administration sammen

med OLYSIO.

Pitavastatin

Pravastatin

Ikke undersøgt. Der forventes forhøjede

plasmakoncentrationer af pitavastatin og

pravastatin.

(Hæmning af OATP1B1/3-transportør.)

Dosis af pitavastatin og

pravastatin skal titreres

omhyggeligt, og den

laveste nødvendige dosis

skal anvendes.

Sikkerheden skal

overvåges ved

administration sammen

med OLYSIO.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Atorvastatin

40 mg

atorvastatin AUC 2,12 (1,72-2,62)

atorvastatin C

1,70 (1,42-2,04)

atorvastatin C

ikke undersøgt

2-OH-atorvastatin AUC 2,29 (2,08-2,52)

2-OH-atorvastatin C

1,98 (1,70-2,31)

2-OH-atorvastatin C

ikke undersøgt

(Hæmning af OATP1B1/3-transportør og/eller

CYP3A4)

Simeprevirkoncentrationen kan øges på grund af

atorvastatins hæmning af OATP1B1.

Dosis af atorvastatin skal

titreres omhyggeligt, og

den laveste nødvendige

dosis skal anvendes.

Sikkerheden skal

overvåges ved samtidig

administration af

OLYSIO.

Simvastatin

40 mg

simvastatin AUC 1,51 (1,32-1,73)

simvastatin C

1,46 (1,17-1,82)

simvastatin C

ikke undersøgt

simvastatinsyre AUC 1,88 (1,63-2,17)

simvastatinsyre C

3,03 (2,49-3,69)

simvastatinsyre C

ikke undersøgt

(Hæmning af OATP1B1-transportør og/eller

CYP3A4.)

Dosis af simvastatin skal

titreres omhyggeligt, og

den laveste nødvendige

dosis skal anvendes.

Sikkerheden skal

overvåges ved samtidig

administration af

OLYSIO.

Lovastatin

Ikke undersøgt. Der forventes forhøjet

plasmakoncentration af lovastatin.

(Hæmning af OATP1B1-transportør og/eller

CYP3A4.)

Dosis af lovastatin skal

titreres omhyggeligt, og

den laveste nødvendige

dosis skal anvendes.

Sikkerheden skal

overvåges ved samtidig

administration af

OLYSIO.

Fluvastatin

Ikke undersøgt. Der forventes ingen klinisk

relevant lægemiddel-interaktion.

Dosisjustering ikke

nødvendig.

HORMONEL ANTIKONCEPTION

Ethinylestradiol og

norethindron

0,035 mg/1 mg én

gang dagligt/

ethinylestradiol AUC 1,12 (1,05-1,20) ↔

ethinylestradiol C

1,18 (1,09-1,27)

ethinylestradiol C

1,00 (0,89-1,13) ↔

norethindron AUC 1,15 (1,08-1,22) ↔

norethindron C

1,06 (0,99-1,14) ↔

norethindron C

1,24 (1,13-1,35)

Dosisjustering ikke

nødvendig.

IMMUNSUPPRESSIVA

Ciclosporin

100 mg

individuelt tilpasset

dosis

ciclosporin AUC 1,19 (1,13-1,26)

ciclosporin C

1,16 (1,07-1,26)

ciclosporin C

ikke undersøgt

simeprevir AUC 5,68 (3,58-9,00)

simeprevir C

4,53 (3,05-6,74)

simeprevir C

ikke undersøgt

(OATP1B1/3, P-gp og CYP3A hæmmes af

ciclosporin)

Det anbefales ikke at

administrere OLYSIO

sammen med ciclosporin

Tacrolimus

2 mg

individuelt tilpasset

dosis

tacrolimus AUC 0,83 (0,59-1,16)

tacrolimus C

0,76 (0,65-0,90)

tacrolimus C

ikke undersøgt

simeprevir AUC 1,90 (1,37-2,63)

simeprevir C

1,85 (1,40-2,46)

simeprevir C

ikke undersøgt

(OATP1B1 hæmmes af tacrolimus)

Dosisjustering ikke

nødvendig for nogen af

lægemidlerne ved samtidig

administration af OLYSIO

og tacrolimus.

Monitorering af

blodkoncentrationen af

tacrolimus anbefales.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Sirolimus

Ikke undersøgt. Der kan forekomme let forhøjet

eller reduceret plasmakoncentration af

sirolimus.

Monitorering af

blodkoncentrationen af

sirolimus anbefales.

NARKOTISKE ANALGETIKA

Methadon

30-150 mg én gang

dagligt; individuelt

tilpasset dosis

R(-) methadon AUC 0,99 (0,91-1,09) ↔

R(-) methadon C

1,03 (0,97-1,09) ↔

R(-) methadon C

1,02 (0,93-1,12) ↔

Dosisjustering ikke

nødvendig.

Buprenorphin

Naloxon

Ikke undersøgt. Der forventes ingen klinisk

relevant lægemiddelinteraktion.

Dosisjustering ikke

nødvendig.

FOSFODIESTERASE 5-HÆMMERE

Sildenafil

Tadalafil

Vardenafil

Ikke undersøgt. Let forhøjede koncentrationer af

PDE-5-hæmmere kan forventes.

(Hæmning af intestinalt CYP3A4.)

Let forhøjet koncentration af simeprevir kan

opstå på grund af sildenafils svage hæmning af

OATP1B1.

Dosisjustering er ikke

nødvendig, når OLYSIO

administreres sammen

med sildenafil, vardenafil

eller tadalafil ved doser til

behandling af erektil

dysfunktion.

Justering af dosis af

PDE-5-hæmmeren kan

være nødvendig, når

OLYSIO administreres

sammen med kronisk

dosering af sildenafil eller

tadalafil til behandling af

pulmonal arteriel

hypertension. Det bør

overvejes at starte med den

laveste dosis af PDE-5-

hæmmeren og øge dosis

efter behov samtidig med

klinisk monitorering efter

behov.

SEDATIVA/ANXIOLYTIKA

Midazolam

Oralt: 0,075 mg/kg

Intravenøst:

0,025 mg/kg

Oralt:

midazolam AUC 1,45 (1,35-1,57)

midazolam C

1,31 (1,19-1,45)

midazolam C

ikke undersøgt

Intravenøst:

midazolam AUC 1,10 (0,95-1,26)

midazolam C

0,78 (0,52-1,17)

midazolam C

ikke undersøgt

(Svag hæmning af det intestinale CYP3A4-

enzym.)

Plasmakoncentrationen af

midazolam blev ikke

påvirket efter intravenøs

administration, da

simeprevir ikke hæmmer

CYP3A4 i leveren.

Der bør udvises

forsigtighed ved oral

administration af dette

lægemiddel med et smalt

terapeutisk indeks sammen

med OLYSIO.

Triazolam (oralt)

Ikke undersøgt. Let forhøjet koncentration af

triazolam kan forventes.

(Hæmning af intestinalt CYP3A4.)

Der bør udvises

forsigtighed ved oral

administration af dette

lægemiddel med et smalt

terapeutisk indeks sammen

med OLYSIO.

STIMULANTIA

Methylphenidat

Ikke undersøgt. Der forventes ingen klinisk

relevant lægemiddel-interaktion.

Dosisjustering ikke

nødvendig.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Pilens retning (↑ = stigning, ↓ = fald, ↔ = ingen ændring) for hver farmakokinetisk parameter er baseret på, at 90%

konfidensintervallet for ratioerne af middelværdierne er inden for (↔), under (↓) eller over (↑) intervallet 0,80-1,25.

Dette interaktionsstudie er blevet gennemført med en højere dosis end den anbefalede dosis af simeprevir for at vurdere

den maksimale virkning på det samtidigt administrerede lægemiddel. Doseringsanbefalingen gælder for den anbefalede

dosis af simeprevir på 150 mg én gang dagligt.

Interaktionen mellem simeprevir og lægemidlet blev undersøgt i et farmakokinetisk fase 2-studie med

20 HCV-inficerede patienter.

Sammenligning baseret på tidligere kontroller. Interaktionen mellem simeprevir og lægemidlet blev undersøgt i et

farmakokinetisk delstudie i et fase 2-studie med 22 HCV-inficerede patienter.

Dosis af simeprevir i dette interaktionsstudie var 50 mg, når det blev administreret i kombination med

darunavir/ritonavir, og sammenlignet med 150 mg i behandlingsgruppen på simeprevir alene.

Individuelt tilpasset dosis efter lægens skøn i henhold til lokal praksis.

Sammenligning baseret på historiske kontroller. Data fra et fase 2-studie med 9 HCV-inficerede levertransplanterede

patienter.

Sammenligning baseret på historiske kontroller. Data fra et fase 2-studie med 11 HCV-inficerede levertransplanterede

patienter.

Interaktionen mellem simeprevir og lægemidlet blev undersøgt i et farmakokinetisk studie med opioidafhængige voksne

i stabil vedligeholdelsesbehandling med methadon.

Ketoconazol: Afventer yderligere ATC-klassificering.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Der findes ingen tilstrækkelige og velkontrollerede studier af anvendelse af simeprevir til gravide

kvinder. Dyrestudier har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). OLYSIO bør kun anvendes under

graviditet eller til kvinder i den fertile alder, hvis fordelen opvejer risikoen. Kvindelige patienter i den

fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen.

Da OLYSIO skal indgives sammen med andre lægemidler til behandling af CHC, gælder de samme

kontraindikationer og advarsler for disse præparater også for deres anvendelse i

kombinationsbehandling med OLYSIO (se pkt. 4.3).

Der er påvist signifikante teratogene og/eller embryoletale virkninger hos alle dyrearter, der blev

eksponeret for ribavirin. Der skal udvises særdeles stor forsigtighed for at undgå graviditet hos

kvindelige patienter og kvindelige partnere til mandlige patienter. Kvindelige, fertile patienter samt

mandlige patienter og deres kvindelige fertile partnere skal bruge en sikker antikonceptionsmetode

under behandlingen med ribavirin, og efter behandlingen med ribavirin er afsluttet i den periode, der

er angivet i produktresumeet for ribavirin.

Amning

Det er ukendt, om simeprevir eller dets metabolitter udskilles i human mælk. Efter administration til

diegivende rotter blev simeprevir påvist i plasma hos diende rotter, hvilket sandsynligvis skyldes

udskillelse af simeprevir i mælken (se pkt. 5.3). En risiko for bivirkninger hos de ammede

nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes. Det skal besluttes, om amning eller behandling med OLYSIO

skal ophøre, idet der tages højde for fordelene ved amning for barnet i forhold til den terapeutiske

fordel for moderen.

Fertilitet

Der foreligger ingen data vedrørende effekten af simeprevir på human fertilitet. Der er ikke observeret

nogen effekter på fertiliteten i dyrestudier (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

OLYSIO påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Kombinationsbehandling med OLYSIO og andre lægemidler til behandling af CHC kan påvirke

patientens evne til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Der henvises til produktresumeerne for

disse samtidigt administrerede lægemidler for information om deres potentielle virkning på evnen til at

føre motorkøretøj og betjene maskiner.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

4.8

Bivirkninger

Resumé af sikkerhedsprofilen

Simeprevirs overordnede sikkerhedsprofil er baseret på data fra 580 HCV-genotype 1-inficerede

patienter, der fik simeprevir i kombination med sofosbuvir med eller uden ribavirin (puljede data fra

det kliniske fase 2-studie HPC2002 og de kliniske fase 3-studier HPC3017 og HPC3018) og

1.486 HCV-genotype 1-inficerede patienter, der fik simeprevir (eller placebo) i kombination med

peginterferon alfa og ribavirin (puljede data fra de kliniske fase 2-studier C205 og C206 og de kliniske

fase 3-studier C208, C216 og HPC3007).

Simeprevirs sikkerhedsprofil er sammenlignelig hos patienter med HCV-genotype 4-infektion og

HCV-genotype 1-infektion, når det enten gives i kombination med sofosbuvir eller i kombination med

peginterferon alfa og ribavirin.

Simeprevir i kombination med sofosbuvir

Sikkerhedsprofilen af simeprevir i kombination med sofosbuvir hos patienter med HCV-genotype 1-

infektion med eller uden cirrose er baseret på puljede data fra fase 2-studiet HPC2002 og fase 3-

studierne HPC3017 og HPC3018 med 472 patienter inkluderet, der fik simeprevir sammen med

sofosbuvir uden ribavirin (155, 286 og 31 patienter fik henholdsvis 8, 12 eller 24 ugers behandling),

og 108 patienter, der fik simeprevir sammen med sofosbuvir og ribavirin (54 patienter fik 12 og 54 fik

24 ugers behandling).

Størstedelen af de indberettede bivirkninger var af sværhedsgrad 1. Bivirkninger af grad 2 og 3 blev

indberettet for henholdsvis 3,5% (n = 10) og 0,3% (n = 1) af patienterne, der fik 12 ugers behandling

med simeprevir sammen med sofosbuvir. Der blev ikke indberettet bivirkninger af grad 4. Hos

patienter, der fik 24 ugers behandling med simeprevir sammen med sofosbuvir, blev der ikke

indberettet bivirkninger af grad 2 eller 3; en enkelt patient (3,2%) havde en bivirkning af grad 4

(forhøjet bilirubin i blodet). Der blev ikke indberettet nogen alvorlige bivirkninger.

De hyppigst indberettede bivirkninger (frekvens ≥ 5% efter 12 eller 24 ugers behandling) var udslæt,

kløe, obstipation og lysfølsomhedsreaktion (se pkt. 4.4).

En enkelt patient i gruppen med 12 ugers behandling (0,3%) og ingen af patienterne i gruppen med 24

ugers behandling seponerede behandlingen som følge af bivirkninger.

Simeprevir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin

Sikkerhedsprofilen for simeprevir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin hos patienter med

HCV-genotype 1-infektion er baseret på de puljede data fra fase 2-studierne og fase 3-studierne C205,

C206, C208, C216 og HPC3007 med 924 patienter, der fik simeprevir 150 mg én gang dagligt i

12 uger, og 540 patienter, der fik placebo sammen med peginterferon alfa og ribavirin.

I de puljede sikkerhedsdata fra fase 3-studierne var størstedelen af de bivirkninger, der blev indberettet

i løbet af de 12 ugers behandling med simeprevir, af sværhedsgrad 1 til 2. Bivirkninger af grad 3 eller

4 blev indberettet for 3,1% af de patienter, der fik simeprevir sammen med peginterferon alfa og

ribavirin, versus 0,5% af de patienter, der fik placebo sammen med peginterferon alfa og ribavirin. Der

blev indberettet alvorlige bivirkninger for 0,3% af de simeprevir-behandlede patienter (2

lysfølsomhedsreaktioner, der nødvendiggjorde hospitalsindlæggelse) og for ingen af de patienter, der

fik placebo sammen med peginterferon alfa og ribavirin.

I løbet af de første 12 ugers behandling var de hyppigst indberettede bivirkninger (forekomst ≥ 5%)

kvalme, udslæt, kløe, dyspnø, stigning i bilirubin i blodet og lysfølsomhedsreaktion (se pkt. 4.4).

0,9% af de patienter, der fik simeprevir sammen med peginterferon alfa og ribavirin, seponerede

simeprevir som følge af bivirkninger.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel over bivirkninger

Bivirkninger af simeprevir i kombination med sofosbuvir eller i kombination med peginterferon alfa

og ribavirin, der er indberettet for voksne patienter med HCV-genotype 1-infektion, vises i tabel 5.

Bivirkningerne er inddelt efter systemorganklasse (SOC) og hyppighed: meget almindelig (≥ 1/10),

almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til

< 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000).

Tabel 5:

Identificerede bivirkninger af simeprevir i kombination med sofosbuvir eller

simeprevir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin

1

Systemorgan

klasse

Frekvens

simeprevir + sofosbuvir

simeprevir +

peginterferon alfa +

ribavirin

N = 781

12 uger

N = 286

24 uger

N = 31

Luftveje, thorax og mediastinum:

meget

almindelig

dyspnø*

Mave-tarm-kanalen:

meget

almindelig

kvalme

almindelig

obstipation

obstipation

obstipation

Lever- og galdeveje:

almindelig

forhøjet blodbilirubin*

forhøjet blodbilirubin*

forhøjet blodbilirubin*

Hud og subkutane væv:

meget

almindelig

udslæt*

udslæt*, kløe*

almindelig

udslæt*, kløe*,

lysfølsomhedsreaktion*

kløe*,

lysfølsomhedsreaktion*

lysfølsomhedsreaktion*

Simeprevir i kombination med sofosbuvir: Puljede studier HPC2002, HPC3017 og HPC3018 (12 uger) og studie

HPC2002 (24 uger); simeprevir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin: Puljede fase 3-studier C208, C216

og HPC3007 (første 12 behandlingsuger).

Se nedenstående afsnit for yderligere oplysninger.

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Udslæt og kløe

De fleste tilfælde af udslæt og kløe hos simeprevir-behandlede patienter var lette eller moderate i

styrke (grad 1 eller 2).

Simeprevir i kombination med sofosbuvir: Der blev indberettet udslæt og kløe hos henholdsvis 8,0%

og 8,4% af de patienter, der fik 12 ugers behandling, sammenlignet med henholdsvis 12,9% og 3,2%

af de patienter, som fik 24 ugers behandling (alle grader). Udslæt af grad 3 blev indberettet for en

enkelt patient (0,3% i gruppen med 12 ugers behandling), hvilket førte til seponering behandlingen;

ingen af patienterne havde udslæt af grad 4; ingen af patienterne havde kløe af grad 3 eller 4; ingen af

patienterne seponerede behandlingen på grund af kløe.

I studie HPC2002 blev der indberettet udslæt (grupperet term) for 10,7% af de patienter, der fik 12

ugers behandling med simeprevir og sofosbuvir uden ribavirin, vs. 20,4% af de patienter, der fik 12

ugers behandling med simeprevir og sofosbuvir med ribavirin.

Simeprevir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin: I løbet af de 12 ugers behandling med

simeprevir blev der indberettet udslæt og kløe hos henholdsvis 21,8% og 21,9% af de

simeprevir-behandlede patienter sammenlignet med henholdsvis 16,6% og 14,6% i placebo-gruppen

(alle grader; puljede fase 3-studier). Der opstod udslæt eller kløe grad 3 hos henholdsvis 0,5% og 0,1%

af de simeprevir-behandlede patienter. Seponering af simeprevir på grund af udslæt eller kløe forekom

hos henholdsvis 0,8% og 0,1% i simeprevir-armen sammenlignet med henholdsvis 0,3% og 0% i

placebo-armen.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Forhøjet bilirubin i blodet

Der er indberettet stigninger i direkte og indirekte bilirubin hos patienter, der blev behandlet med

simeprevir, primært lette eller moderate i sværhedsgrad. Stigningerne i bilirubin var generelt ikke

forbundet med stigninger i levertransaminaser, og bilirubinniveauerne normaliseredes efter afslutning

af behandlingen.

Simeprevir i kombination med sofosbuvir: Forhøjet bilirubin i blodet blev indberettet for 1,0% af de

patienter, der fik 12 ugers behandling, sammenlignet med 3,2% af de patienter, som fik 24 ugers

behandling (alle grader). Forhøjet bilirubin i blodet af grad 2 blev indberettet for en enkelt patient

(0,3%), der fik 12 ugers behandling. Der blev ikke indberettet grad 3-tilfælde. En enkelt patient

(3,2%), som fik 24 ugers behandling, fik grad 4 forhøjet bilirubin i blodet. Ingen af patienterne

seponerede behandlingen på grund af forhøjet bilirubin i blodet.

I studie HPC2002 blev der indberettet forhøjet bilirubin for 0% af de patienter, som fik 12 ugers

behandling med simeprevir og sofosbuvir uden ribavirin, vs. 9,3% af de patienter, der fik 12 ugers

behandling med simeprevir og sofosbuvir med ribavirin.

Simeprevir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin: I løbet af de 12 ugers behandling med

simeprevir blev der indberettet forhøjet blodbilirubin hos 7,4% af de simeprevir-behandlede patienter

sammenlignet med 2,8% i placebo-gruppen (alle grader; puljede fase 3-studier). Hos henholdsvis 2%

og 0,3% af de simeprevir -behandlede patienter blev der indberettet forhøjet blodbilirubin af grad 3

eller 4 (puljede fase 3-studier). Seponering af simeprevir på grund af forhøjet blodbilirubin forekom

sjældent (0,1%; n = 1).

Lysfølsomhedsreaktioner

Simeprevir i kombination med sofosbuvir: Der blev indberettet lysfølsomhedsreaktioner hos 3,1% af

de simeprevir-behandlede patienter, som fik 12 ugers behandling, sammenlignet med 6,5% af de

patienter, der fik 24 ugers behandling (alle grader). De fleste lysfølsomhedsreaktioner var lette i styrke

(grad 1); lysfølsomhedsreaktion af grad 2 blev indberettet hos 2 patienter (0,7%), der fik 12 ugers

behandling. Der blev ikke indberettet lysfølsomhedsreaktioner af grad 3 eller 4, og ingen af

patienterne seponerede behandlingen på grund af lysfølsomhedsreaktioner .

I studie HPC2002 blev der indberettet lysfølsomhedsreaktioner (grupperet term) hos 7,1% af de

patienter, der fik 12 ugers behandling med simeprevir og sofosbuvir uden ribavirin, vs. 5,6% af de

patienter, som fik 12 ugers behandling med simeprevir og sofosbuvir med ribavirin.

Simeprevir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin: I løbet af de 12 ugers behandling med

simeprevir blev der indberettet fotosensibilitet hos 4,7% af de simeprevir-behandlede patienter

sammenlignet med 0,8% i placebo-gruppen (alle grader; puljede fase 3-studier). De fleste

lysfølsomhedsreaktioner hos simeprevir-behandlede patienter var af let eller moderat sværhedsgrad

(grad 1 eller grad 2); 0,3% af de simeprevir-behandlede patienter havde alvorlige reaktioner førende til

hospitalisering (se pkt. 4.4).

Dyspnø

Simeprevir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin: I løbet af de første 12 ugers behandling

med simeprevir blev der indberettet dyspnø hos 11,8% af de simeprevir-behandlede patienter

sammenlignet med 7,6% i placebo-gruppen (alle grader; puljede fase 3-studier). Der blev kun

indberettet tilfælde af grad 1 og 2, og ingen førte til seponering af nogen af studiespræparaterne. Hos

patienter > 45 år blev der indberettet dyspnø hos 16,4% af de simeprevir-behandlede patienter

sammenlignet med hos 9,1% i placebo-gruppen (alle grader; puljede fase 3-studier).

Hjertearytmier

Der er observeret tilfælde af bradykardi, når OLYSIO blev anvendt i kombination med sofosbuvir og

samtidig amiodaron (se pkt. 4.4 og 4.5).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Laboratorieanomalier

Simeprevir i kombination med sofosbuvir

Der er observeret behandlingsrelaterede laboratorieanomalier i amylase og lipase hos patienter, der

blev behandlet med simeprevir i kombination med sofosbuvir (tabel 6). Stigningerne i amylase og

lipase var forbigående og primært lette eller moderate i sværhedsgrad. Stigningerne i amylase og

lipase var ikke forbundet med pancreatitis.

Tabel 6:

Behandlingsrelaterede laboratorieanomalier i amylase og lipase hos patienter, der

fik 12 eller 24 ugers behandling med simeprevir i kombination med sofosbuvir

(12 uger: de puljede studier HPC2002, HPC3017 og HPC3018; 24 uger: studie

HPC2002)

Laboratorieparameter

WHO’s

toksicitetsinterval

1

12 ugers simeprevir +

sofosbuvir

N = 286

n (%)

24 ugers simeprevir +

sofosbuvir

N = 31

n (%)

Kemi

Amylase

Grad 1

≥ 1,1 til ≤ 1,5 x ULN

34 (11,9%)

8 (25,8%)

Grad 2

> 1,5 til ≤ 2,0 x ULN

15 (5,2%)

2 (6,5%)

Grad 3

> 2,0 til ≤ 5,0 x ULN

13 (4,5%)

3 (9,7%)

Lipase

Grad 1

≥ 1,1 til ≤ 1,5 x ULN

13 (4,5%)

1 (3,2%)

Grad 2

> 1,5 til ≤ 3,0 x ULN

22 (7,7%)

3 (9,7%)

Grad 3

> 3,0 til ≤ 5,0 x ULN

1 (0,3%)

1 (3,2%)

Grad 4

> 5,0 x ULN

1 (0,3%)

1 (3,2%)

Sværeste toksicitetsgrader 1 til 4 iht. WHO.

ULN = Øvre normalgrænse.

Simeprevir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin

Der var ingen forskelle i hæmoglobin, neutrofiler eller trombocytter i de 2 behandlingsgrupper.

Behandlingsrelaterede laboratorieanomalier, der blev observeret med en højere incidens hos de

simeprevir-behandlede patienter end hos de patienter, som fik placebo, peginterferon alfa og ribavirin,

er vist i tabel 7.

Tabel 7:

Behandlingsrelaterede laboratorieanomalier , som blev observeret med en højere

incidens hos patienter, der fik simeprevir i kombination med peginterferon alfa og

ribavirin (puljede fase 3-studier C208, C216 og HPC3007; de første 12 ugers

behandling)

Laboratorieparameter

WHO’s toksicitetsinterval

1

simeprevir +

peginterferon alfa + ribavirin

N = 781

n (%)

Kemi

Alkalisk fosfatase

Grad 1

≥ 1,25 til ≤ 2,50 x ULN

26 (3,3%)

Grad 2

> 2,50 til ≤ 5,00 x ULN

1 (0,1%)

Hyperbilirubinæmi

Grad 1

≥ 1,1 til ≤ 1,5 x ULN

208 (26,7%)

Grad 2

> 1,5 til ≤ 2,5 x ULN

143 (18,3%)

Grad 3

> 2,5 til ≤ 5,0 x ULN

32 (4,1%)

Grad 4

> 5,0 x ULN

3 (0,4%)

Sværeste toksicitetsgrader 1 til 4 iht. WHO.

ULN = Øvre normalgrænse.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Andre specielle populationer

Patienter med samtidig HIV-1-infektion

Sikkerhedsprofilen for simeprevir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin er

sammenlignelig mellem patienter med HCV-genotype 1-infektion med og uden samtidig HIV-1-

infektion.

Asiatiske patienter

Sikkerhedsprofilen for OLYSIO 150 mg i kombination med peginterferon alfa og ribavirin i et fase 3-

studie, der blev gennemført med asiatiske patienter i Kina og Sydkorea, er sammenlignelig med

sikkerhedsprofilen for ikke-asiatiske patienter fra en samlet fase 3-population fra globale studier,

bortset fra de højere frekvenser for bivirkningen ‘forhøjet bilirubin i blodet’ (se tabel 8).

Tabel 8:

Bivirkningen ‘forhøjet bilirubin i blodet’, observeret hos asiatiske patienter fra

fase 3-studiet HPC3005 vs. de puljede fase 3-studier C208, C216 og HPC3007.

Patienterne fik simeprevir eller placebo i kombination med peginterferon alfa og

ribavirin (første 12 ugers behandling)

Forhøjet

bilirubin i blodet

Fase 3-studie med asiatiske patienter

Puljede fase 3-studier

simeprevir +

peginterferon alfa

+ ribavirin

N = 152

n (%)

placebo +

peginterferon alfa

+ ribavirin

N = 152

n (%)

simeprevir +

peginterferon alfa

+ ribavirin

N = 781

n (%)

placebo +

peginterferon alfa

+ ribavirin

N = 397

n (%)

Alle grader

67 (44,1%)

28 (18,4%)

58 (7,4%)

11 (2,8%)

Grad 3

10 (6,6%)

2 (1,3%)

16 (2,0%)

2 (0,5%)

Grad 4

0 (0%)

0 (0%)

2 (0,3%)

0 (0%)

Medførte

seponering

1 (0,7%)

0 (0%)

1 (0,1%)

0 (0%)

Under administration af simeprevir sammen med peginterferon alfa og ribavirin var stigningerne i

direkte og indirekte bilirubin generelt ikke forbundet med stigninger i leveraminotransferaser og blev

normaliseret efter afslutning af behandlingen.

Leverinsufficiens

Eksponeringen for simeprevir er signifikant forhøjet hos patienter med alvorlig leverinsufficiens (se

pkt. 5.2). Der blev observeret en tendens til øget forekomst af forhøjet bilirubin i takt med en øget

eksponering for simeprevir i plasma. Denne stigning i bilirubin-koncentrationen var ikke forbundet

med nogen leverrelaterede bivirkninger. Det er dog efter markedsføring indberettet

leverdekompensation og leverinsufficiens, hos patienter der blev behandlet med OLYSIO i

kombinationsbehandling (se pkt 4.4). En højere incidens af anæmi hos patienter med fremskreden

fibrose, der fik simeprevir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin, er rapporteret.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er kun begrænset erfaring med overdosering af simeprevir hos mennesker. Hos raske voksne

personer, der har fået enkelte doser på op til 600 mg eller doser på op til 400 mg én gang dagligt i

5 dage, og hos HCV-inficerede voksne patienter, der har fået 200 mg én gang dagligt i 4 uger, var

bivirkningerne de samme som dem, der blev observeret i kliniske studier med den anbefalede dosis (se

pkt. 4.8).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Der findes ingen specifik antidot ved overdosering af OLYSIO. I tilfælde af overdosering af OLYSIO

anbefales det at benytte sædvanlige understøttende foranstaltninger og observere patientens kliniske

status.

Simeprevir er kraftigt proteinbundet, og det er derfor usandsynligt, at dialyse vil medføre signifikant

fjernelse af simeprevir (se pkt. 5.2).

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antivirale midler til systemisk anvendelse, direkte virkende

antivirale midler, ATC-kode: J05AE14.

Virkningsmekanisme

Simeprevir er en specifik hæmmer af HCV NS3/4A-serinproteasen, som er afgørende for den virale

replikation. I en biokemisk analyse hæmmede simeprevir den proteolytiske aktivitet af rekombinant

genotype 1a og 1b HCV NS3/4A-proteaser med mediane K

-værdier på henholdsvis 0,5 nM og

1,4 nM.

Antiviral aktivitet in vitro

De mediane EC

- og EC

-værdier for simeprevir i forhold til et HCV-genotype 1b-replikon var

henholdsvis 9,4 nM (7,05 ng/ml) og 19 nM (14,25 ng/ml). Kimære replikoner, der bærer NS3-

sekvenser fra HCV-PI-behandlingsnaive patienter med genotype 1a og genotype 1b, viste en median

fold-ændring (FC) i simeprevirs EC

værdier på henholdsvis 1,4 (N = 78) og 0,4 (N = 59)

sammenlignet med reference-genotype 1b-replikonet. Genotype 1a- og 1b-isolater med en Q80K-

polymorfisme ved baseline medførte en median FC for simeprevir-EC

på henholdsvis 11 (N = 33) og

8,4 (N = 2). De mediane FC-værdier for simeprevir i forhold til de undersøgte genotype 2 og

genotype 3-isolater ved baseline var henholdsvis 25 (N = 4) og 1.014 (N = 2). Median FC for

simeprevir i forhold til genotype 4a-, genotype 4d- og genotype 4-andet-isolater ved baseline var

henholdsvis 0,5 (N = 38), 0,4 (N = 24) og 0,8 (N = 29). Tilstedeværelse af 50% human serum

reducerede simeprevirs replikon-aktivitet 2,4 gange. En in vitro-kombination af simeprevir med

interferon, ribavirin, NS5A- eller NS5B-hæmmere medførte additive eller synergistiske effekter.

Antiviral aktivitet in vivo

Data fra korttids-monoterapi med simeprevir fra studie C201 (genotype 1) og C202 (genotype 2, 3, 4,

5 og 6) hos patienter, der fik 200 mg simeprevir én gang dagligt i 7 dage, vises i tabel 9.

Tabel 9:

Antiviral aktivitet af monoterapi med simeprevir 200 mg (studie C201 og C202)

Genotype

Gennemsnitlig (SE) ændring i HCV-RNA på dag 7/8

(log

10

IE/ml)

Genotype 1 (N = 9)

-4,18 (0,158)

Genotype 2 (N = 6)

-2,73 (0,71)

Genotype 3 (N = 8)

-0,04 (0,23)

Genotype 4 (N = 8)

-3,52 (0,43)

Genotype 5 (N = 7)

-2,19 (0,39)

Genotype 6 (N = 8)

-4,35 (0,29)

Resistens

Resistens i cellekultur

Celler, der indeholdt HCV-genotype 1a- og 1b-replikoner, var resistente over for simeprevir. 96% af

simeprevir-udvalgte genotype 1-replikoner bar en eller flere aminosyresubstitutioner ved NS3-

protease-positionerne 43, 80, 155, 156 og/eller 168, hvor substitutioner ved NS3-position D168 var

hyppigst observeret (78%). Resistens over for simeprevir blev desuden undersøgt i analyser af HCV-

genotype 1a- og 1b-replikoner med anvendelse af målrettede mutanter og kimære replikoner, der

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

bærer NS-sekvenser fra kliniske isolater. Aminosyresubstitutioner ved NS3-positionerne 43, 80, 122,

155, 156 og 168 reducerede aktiviteten af simeprevir in vitro. Substitutioner såsom D168V eller A

samt R155K var normalt forbundet med stærkt nedsat følsomhed for simeprevir in vitro (FC i EC

> 50), hvorimod andre substitutioner såsom Q80K eller R, S122R og D168E udviste et lavt

resistensniveau (FC i EC

mellem 2 og 50) in vitro. Andre substitutioner såsom Q80G eller L samt

S122G, N eller T reducerede ikke aktiviteten af simeprevir (FC i EC

≤ 2). Aminosyresubstitutioner

ved NS3-positionerne 80, 122, 155 og/eller 168, der var forbundet med et lavt resistensniveau over for

simeprevir in vitro, når de forekom alene, reducerede aktiviteten af simeprevir mere end 50 gange, når

de forekom i kombination.

Resistens i kliniske studier

I en samlet analyse af patienter, der blev behandlet med 150 mg simeprevir i kombination med

peginterferon alfa og ribavirin, og som ikke opnåede SVR i de kontrollerede, kliniske fase 2- og fase

3-studier (studierne C205, C206, C208, C216, HPC3007), blev der observeret opståede

aminosyresubstitutioner ved NS3-positionerne 80, 122, 155 og/eller 168 hos 180 ud af 197 patienter

(91%). Substitutionerne D168V og R155K alene eller i kombination med andre mutationer på disse

positioner dukkede hyppigst op (tabel 10). De fleste af disse opståede substitutioner er vist at reducere

simeprevirs anti-HCV-aktivitet i analyser af replikoner fra cellekultur.

Der blev observeret mønstre, som er specifikke for HCV-genotype 1-undertyper af

aminoresyresubstitutioner opstået i forbindelse med behandling med simeprevir, hos patienter, der

ikke opnåede SVR. Hos patienter med HCV-genotype 1a opstod R155K hovedsagelig alene eller i

kombination med aminosyresubstitutioner ved NS3-positionerne 80, 122 og/eller 168, mens patienter

med HCV-genotype 1b oftest havde en opstået D168V-substitution (tabel 10). Ved manglende effekt

hos patienter med HCV-genotype 1a med en Q80K-aminosyresubstitution ved baseline blev der

hyppigst observeret en opstået R155K-substitution.

Tabel 10:

Behandlingsrelaterede aminosyresubstitutioner i puljede fase 2- og fase 3-studier:

Patienter, der ikke opnåede SVR med 150 mg simeprevir i kombination med

peginterferon alfa og ribavirin

Opståede

aminosyresubstitutioner

i NS3

Alle HCV-genotyper

N = 197

% (n)

Genotype 1a

N = 116

% (n)

Genotype 1b

N = 81

% (n)

Enhver substitution ved

NS3-position 43, 80, 122,

155, 156 eller168

91,4% (180)

94,8% (110)

86,4% (70)

D168E

15,7% (31)

14,7% (17)

17,3% (14)

D168V

31,0% (61)

10,3% (12)

60,5% (49)

Q80R

7,6% (15)

4,3% (5)

12,3% (10)

R155K

45,2% (89)

76,7% (89)

0% (0)

Q80X+D168X

8,1% (16)

4,3% (5)

13,6% (11)

R155X+ D168X

9,1% (18)

12,9% (15)

3,7% (3)

Q80K

, S122A/G/I/T

S122R, R155Q

, D168A,

D168F

, D168H, D168T,

I170T

Under 10%

Under 10%

Under 10%

Kan omfatte nogle få patienter med HCV-non-genotype 1a/1b.

Alene eller i kombination med andre substitutioner (herunder blandinger).

Substitutioner, der kun blev observeret i kombinationer med andre opståede substitutioner ved en eller flere af NS3-

positionerne 80, 122, 155 og/eller 168.

Patienter med disse kombinationer er også inkluderet i andre rækker med beskrivelse af de individuelle substitutioner. X

repræsenterer flere aminosyrer. Andre dobbelt- eller tripelmutationer blev observeret med lavere frekvenser.

To patienter havde en opstået enkelt substitution I170T.

Bemærk, at substitutioner ved NS3-position 43 og 156, forbundet med nedsat aktivitet af simeprevir in vitro, blev ikke

observeret på tidspunktet for manglende behandlingseffekt.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

I studie HPC3011 med HCV-genotype 4-inficerede patienter havde 28 ud af 32 (88%) patienter, der

ikke opnåede SVR, opståede aminosyresubstitutioner ved NS3-positionerne 80, 122, 155, 156 og/eller

168 (fortrinsvis substitution ved position 168: 24 ud af 32 [75%] patienter), svarende til de opståede

aminosyresubstitutioner, der er observeret i patienter, som er inficerede med genotype 1.

Størstedelen af de HCV-genotype 1-inficerede patienter, der blev behandlet med simeprevir i

kombination med sofosbuvir (med eller uden ribavirin) i 12 eller 24 uger, som ikke opnåede SVR af

virologiske årsager, og for hvem der var sekventeringsdata til rådighed, havde opståede NS3-

aminosyresubstitutioner ved position 168 og/eller opstået R155K: 5 ud af 6 patienter i studie

HPC2002, 1 ud af 3 patienter i studie HPC3017 og 11 ud af 13 patienter i studie HPC3018. De

opståede NS3-aminosyresubstitutioner svarede til dem, der observeres hos patienter, som ikke

opnåede SVR efter behandling med simeprevir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin. Der

blev ikke observeret nogen opståede NS5B-aminosyresubstitutioner relateret til resistens over for

sofosbuvir hos patienter, som ikke opnåede SVR, efter behandling med simeprevir i kombination med

sofosbuvir (med eller uden ribavirin) i 12 eller 24 uger.

Varighed af resistensrelaterede substitutioner

Varigheden af simeprevir-resistente NS3-aminosyresubstitutioner blev undersøgt efter manglende

behandlingseffekt.

I den puljede analyse af patienter, der fik 150 mg simeprevir i kombination med peginterferon alfa og

ribavirin i de kontrollerede fase 2- og fase 3-studier, var behandlingsrelaterede varianter af

simeprevir-resistens ikke længere detekterbarte hos 90 ud af 180 patienter (50%), da studierne var

afsluttet efter en median opfølgningtid på 28 uger (intervallet 0-70 uger). Hos 32 ud af 48 patienter

(67%) med opstået enkelt D168V og hos 34 ud af 66 (52%) patienter med opstået enkelt R155K kunne

de respektive opståede varianter ikke længere påvises, da studierne var afsluttet.

Data fra et 3-årigt opfølgningsstudie med patienter, der ikke opnåede SVR med simeprevir i

kombination med peginterferon alfa og ribavirin i et tidligere fase 2- eller fase 3-studie, viste, at hos

86% (37/43) af disse patienter kunne de opståede mutationer på tidspunktet for svigt i det tidligere

studie ikke længere påvises efter en median opfølgningtid på 180 uger (intervallet 47-230 uger) (studie

HPC3002).

Den langsigtede kliniske betydning af fremkomst eller varighed af substitutioner, der er forbundet med

simeprevir-resistens, kendes ikke.

Effekt af HCV-polymorfismer ved baseline på behandlingsresponset

Der blev udført analyser med henblik på at udforske sammenhængen mellem naturligt forekommende

NS3/4A-aminosyresubstitutioner ved baseline (polymorfismer) og udfaldet af behandlingen.

Baseline-polymorfisme ved NS3-positionerne 43, 80, 122, 155, 156 og/eller 168, forbundet med

nedsat aktivitet af simeprevir in vitro, var generelt ikke almindelige (1,3%) hos patienter med HCV-

genotype 1-infektion (n = 2.007; puljede fase 2- og fase 3-studier med simeprevir i kombination med

peginterferon alfa og ribavirin), bortset fra substitutionen Q80K hos patienter med HCV-genotype 1a,

som blev observeret hos 30% af patienterne med HCV-genotype 1a og hos 0,5% af patienterne med

HCV-genotype 1b. I Europa var prævalensen lavere; 19% (73/377) hos patienter med HCV-

genotype 1a og 0,3% (3/877) hos patienter med HCV-genotype 1b.

Q80K-polymorfisme blev ikke observeret hos patienter med genotype 4-infektion.

Forekomsten af Q80K ved baseline var forbundet med lavere SVR-rater hos patienter med HCV-

genotype 1a, der blev behandlet med simeprevir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin

(tabel 19, 21, 22).

Krydsresistens

Nogle af de behandlingsrelaterede NS3-aminosyresubstitutioner, der blev påvist hos de

simeprevir-behandlede patienter, som ikke opnåede SVR i de kliniske studier (fx R155K), er vist at

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

reducere anti-HCV-aktiviteten af telaprevir, boceprevir og andre NS3/4A-PI’er. Betydningen af

tidligere simeprevireksponering hos patienter, der ikke opnår SVR, for effekten af senere

HCV NS3/4A-PI-baserede behandlingsregimer er ikke klarlagt. Der findes ingen kliniske data

vedrørende effekten af simeprevir hos patienter med tidligere eksponering for NS3/4A-PI’erne

telaprevir eller boceprevir.

Der forventes ingen krydsresistens mellem direkte virkende antivirale midler med forskellige

virkningsmekanismer. De undersøgte simeprevir-resistente varianter forblev følsomme for

repræsentative HCV-nukleosid og -nonnukleosid polymerasehæmmere samt NS5A-hæmmere.

Varianter, der bærer aminosyresubstitutioner, som giver nedsat følsomhed for NS5A-hæmmere

(L31F/V, Y93C/H), nukleosidpolymerase-hæmmere (S282T) og non-nukleosidpolymerase-hæmmere

(C316N, M414I/L, P495A), forblev følsomme for simeprevir in vitro.

Klinisk effekt og sikkerhed

Vedvarende virologisk respons (SVR) var det primære endemål i alle studier og blev defineret som

detekterbart eller ikke-detekterbart HCV-RNA < nedre kvantificeringsgrænse (LLOQ) 12 uger

(SVR12) eller 24 uger (SVR24) efter den planlagte behandlingsafslutning (studierne C206, C208,

C212, C216, HPC2002, HPC3007 og HPC3011) eller efter den faktiske behandlingsafslutning

(studierne HPC2014, HPC3017, HPC3018 og HPC3021) (LLOQ på 25 IE/ml og en detektionsgrænse

på 15 IE/ml, bortset fra studierne HPC2014 og HPC3021, hvor LLOQ og detektionsgrænsen var

15 IE/ml).

Patienterne havde kompenseret leversygdom (herunder cirrose), HCV-RNA på mindst 10.000 IE/ml

og en lever-histopatologi svarende til kronisk HCV (hvis tilgængelig).

Simeprevir i kombination med sofosbuvir

Effekten af simeprevir (150 mg én gang dagligt) som en del af et interferonfrit regime (sofosbuvir,

400 mg én gang dagligt) blev undersøgt hos patienter med HCV-genotype 1- eller 4-infektion, der var

behandlingsnaive eller behandlingserfarne (efter tidligere interferon-baseret behandling) (tabel 11).

Tabel 11:

Studier udført med simeprevir + sofosbuvir: population og resumé af studiedesign

Studie

Population

Antal

inkluderede

patienter

Resumé af studiedesign

HPC3017

(OPTIMIST-1;

fase 3)

Genotype 1, behandlingsnaive eller

behandlingserfarne

uden cirrose

8 eller 12 ugers SMV +

sofosbuvir

HPC3018

(OPTIMIST-2;

fase 3)

Genotype 1, behandlingsnaive eller

behandlingserfarne

kompenseret cirrose

12 ugers SMV + sofosbuvir

HPC2002

(COSMOS;

fase 2)

Genotype 1, behandlingsnaive eller

med nul respons

med kompenseret

cirrose eller uden cirrose

12 eller 24 ugers SMV +

sofosbuvir med eller uden

ribavirin

HPC2014

(OSIRIS; fase

Genotype 4, behandlingsnaive eller

behandlingserfarne

kompenseret cirrose eller uden

cirrose

Patienter uden cirrose: 8 eller

12 ugers SMV + sofosbuvir;

patienter med cirrose:

12 ugers SMV + sofosbuvir

HPC3021

(PLUTO; fase

Genotype 4, behandlingsnaive eller

behandlingserfarne

kompenseret cirrose eller uden

cirrose

12 ugers SMV + sofosbuvir

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

SMV=simeprevir.

Åbent, randomiseret, bortset fra studierne HPC3018 og HPC3021, der havde en enkelt behandlingsarm, og studie

HPC2014, som var delvist randomiseret.

Inkluderer patienter med recidiv og patienter med delvist eller nul respons på tidligere behandling med interferon

(pegyleret eller ikke-pegyleret) med eller uden ribavirin.

På tidligere behandling med peginterferon alfa og ribavirin.

Dosis af ribavirin baseret på legemsvægt og fordelt på to daglige doser i henhold til produktresumeet for ribavirin.

Effekt hos patienter med HCV-genotype 1

OPTIMIST-1 og OPTIMIST-2

I studierne HPC3017 (OPTIMIST-1) og HPC3018 (OPTIMIST-2) fik patienterne simeprevir +

sofosbuvir i 8 uger (kun HPC3017) eller 12 uger (HPC3017 og HPC3018) (se tabel 11). I studie

HPC3017 deltog patienter uden cirrose; i studie HPC3018 deltog patienter med cirrose (tabel 12).

Tabel 12:

Demografiske karakteristika og baseline-karakteristika (studie HPC3017 og

HPC3018)

HPC3017

N = 310

HPC3018

N = 103

Alder (år)

median (interval)

% over 65 år

56 (19-70)

58 (29-69)

Mand

Race

hvid

sort/afroamerikansk

Latinamerikansk

BMI ≥ 30 kg/m

Median HCV-RNA ved baseline (log

IE/ml)

Forekomst af cirrose

ingen cirrose

cirrose

100%

100%

Tidligere behandling

behandlingsnaiv

behandlingserfaren

IL28B-genotype

ikke-CC

HCV-geno-/undertype og forekomst af Q80K-polymorfisme i HCV-genotype 1a ved baseline

HCV-genotype 1a

med Q80K

HCV-genotype 1b

Inkluderer patienter med recidiv og patienter med delvist eller nul respons inden behandling med interferon (pegyleret

eller ikke-pegyleret) med eller uden ribavirin samt interferon-intolerante patienter.

Den samlede SVR12-rate for patienter uden cirrose, der fik 8 ugers behandling med simeprevir +

sofosbuvir, var 83% (128/155); alle patienter, der ikke opnåede SVR12, havde virusrecidiv (17%;

27/155). Tabel 13 viser responsraterne for patienter med eller uden cirrose, som fik 12 ugers

behandling med simeprevir + sofosbuvir.

Tabel 13:

Behandlingsresultat hos HCV-genotype 1-inficerede patienter, der fik 12 ugers

behandling med simeprevir + sofosbuvir (studie HPC3017 og HPC3018)

Behandlingsresultat

Patienter uden cirrose

N = 155

% (n/N)

Patienter med cirrose

N = 103

% (n/N)

SVR12

97% (150/155)

83% (86/103)

Resultat for patienter, der ikke opnåede SVR12

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Manglende effekt under

behandling

0% (0/155)

3% (3/103)

Virusrecidiv

3% (4/154)

13% (13/99)

SVR12-rater for udvalgte undergrupper

Tidligere behandling

behandlingsnaiv

97% (112/115)

88% (44/50)

behandlingserfaren

95% (38/40)

79% (42/53)

HCV-geno-/undertype og forekomst af Q80K-polymorfisme i HCV-genotype 1a ved baseline

Genotype 1a

med Q80K

uden Q80K

97% (112/116)

96% (44/46)

97% (68/70)

83% (60/72)

74% (25/34)

92% (35/38)

Genotype 1b

97% (38/39)

84% (26/31)

Superioritet vs. historisk kontrolrate (historiske SVR-rater for godkendte kombinationsbehandlinger med direkte

virkende antivirale midler plus peginterferon alfa og ribavirin).

Af de 3 patienter, der udviste manglende effekt under behandlingen, havde 2 patienter viralt gennembrud, og en patient

afbrød behandlingen før det planlagte tidspunkt på grund af en bivirkning.

Raterne for virusrecidiv er beregnet med patienter med ikke-detekterbart (eller ubekræftet detekterbart) HCV-RNA ved

behandlingsafslutning (EOT) som nævner.

Inkluderer patienter med recidiv og patienter med delvist eller nul respons inden behandling med interferon (pegyleret

eller ikke-pegyleret) med eller uden ribavirin.

COSMOS

I studie HPC2002 (COSMOS) fik patienter med tidligere nul respons og METAVIR-fibrose-score

F0-F2 og behandlingsnaive patienter og patienter med tidligere nul respons med METAVIR-

fibrosescore F3-F4 og kompenseret leversygdom simeprevir + sofosbuvir med eller uden ribavirin i 12

eller 24 uger (se tabel 11). De 167 inkluderede patienter havde en medianalder på 57 år (27 til 70 år,

heraf 5% over 65 år); 64% var mænd; 81% var hvide, 19% var sorte eller afroamerikanske, og 21%

var latinamerikanske; 37% havde BMI ≥ 30 kg/m

; median HCV-RNA ved baseline var

6,7 log

IE/ml; 75% havde ingen cirrose (METAVIR-fibrose-score F0-3), og 25% havde cirrose

(METAVIR-fibrosescore F4); 78% havde HCV-genotype 1a, hvoraf 45% havde Q80K ved baseline,

og 22% havde HCV-genotype 1b; 86% havde non-CC IL28B-alleler (CT eller TT); 76% var patienter

med tidligere nul respons på peginterferon alfa og ribavirin, og 24% var behandlingsnaive.

Tabel 14 viser responsraterne for patienter uden cirrose (METAVIR-score F0-3), der fik 12 ugers

behandling med simeprevir + sofosbuvir med eller uden ribavirin; forlængelse af behandlingen til 24

uger øgede ikke responsraterne sammenlignet med 12 ugers behandling. Tillæg af ribavirin og

tidligere behandlingsstatus (behandlingsnaive og tidligere nul respons) påvirkede ikke

behandlingsresultatet. Den samlede SVR12-rate var ens hos patienter, der fik simeprevir + sofosbuvir

med eller uden ribavirin. Tabel 15 viser responsraterne for patienter med cirrose (METAVIR-

score F4), der fik 12 eller 24 ugers behandling med simeprevir + sofosbuvir.

Tabel 14:

Behandlingsresultat hos HCV-genotype 1-inficerede patienter uden cirrose, der fik

12 ugers behandling med simeprevir + sofosbuvir med eller uden ribavirin

(studie HPC2002)

Behandlingsresultat

simeprevir + sofosbuvir

N = 21

% (n/N)

simeprevir + sofosbuvir + ribavirin

N = 43

% (n/N)

SVR12

95% (20/21)

95% (41/43)

Resultat for patienter, der ikke opnåede SVR12

Manglende effekt

under behandling

0% (0/21)

0% (0/43)

Virusrecidiv

5% (1/21)

5%(2/43)

Raterne for virusrecidiv er beregnet med patienter med ikke-detekterbart HCV-RNA ved EOT og med mindst én

opfølgende måling af HCV-RNA som nævner.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 15:

Behandlingsresultat hos HCV-genotype 1-inficerede patienter med cirrose, der fik

12 eller 24 ugers behandling med simeprevir + sofosbuvir med eller uden

ribavirin (studie HPC2002)

Behandlingsresulta

t

12 uger

24 uger

simeprevir +

sofosbuvir

N = 7

% (n/N)

simeprevir +

sofosbuvir

+ ribavirin

N = 11

% (n/N)

simeprevir +

sofosbuvir

N = 10

% (n/N)

simeprevir +

sofosbuvir

+ ribavirin

N = 13

% (n/N)

SVR12

86% (6/7)

91% (10/11)

100% (10/10)

92% (12/13)

Resultat for patienter, der ikke opnåede SVR12

Manglende effekt

under behandling

0% (0/7)

0% (0/11)

0% (0/10)

8% (1/13)

Virusrecidiv

14% (1/7)

9% (1/11)

0% (0/10)

0% (0/12)

Den ene patient med manglende effekt under behandlingen afbrød behandlingen før det planlagte tidspunkt på grund

af en bivirkning.

Raterne for virusrecidiv er beregnet med patienter med ikke-detekterbart HCV-RNA ved EOT og med mindst én

opfølgende måling af HCV-RNA som nævner.

Effekten hos voksne med HCV-genotype 4

I studie HPC2014 (OSIRIS) fik patienterne simeprevir + sofosbuvir i 8 uger (patienter uden cirrose)

eller 12 uger (patienter med eller uden cirrose) (se tabel 11). De 63 inkluderede patienter havde en

medianalder på 51 år (24 til 68 år, heraf 2% over 65 år); 54% var mænd; 43% havde BMI ≥ 30 kg/m

median HCV-RNA ved baseline var 6,01 log

IE/ml; 37% havde cirrose; 30% havde HCV-

genotype 4a, og 56% HCV-genotype 4c eller 4d; 79% havde non-CC IL28B-alleler (CT eller TT);

52% var behandlingsnaive, og 48% var behandlingserfarne.

I studie HPC3021 (PLUTO) fik patienterne simeprevir + sofosbuvir i 12 uger (se tabel 11). De

40 inkluderede patienter havde en medianalder på 51 år (29 til 69 år, heraf 5% over 65 år); 73% var

mænd; 18% havde BMI ≥ 30 kg/m

; median HCV-RNA ved baseline var 6,35 log

IE/ml; 18% havde

cirrose; 25% havde HCV-genotype 4a og 73% HCV-genotype 4d; 85% havde non-CC IL28B-alleler

(CT eller TT); 33% var behandlingsnaive, og 68% var behandlingserfarne.

Den samlede SVR12-rate for patienter uden cirrose, der fik 8 ugers behandling med simeprevir +

sofosbuvir, var 75% (15/20); alle patienter, der ikke opnåede SVR12, havde virusrecidiv (25%; 5/20).

Alle patienter med eller uden cirrose, der fik 12 ugers behandling med simeprevir + sofosbuvir,

opnåede SVR12 (tabel 16).

Tabel 16:

Behandlingsresultat hos HCV-genotype 4-inficerede patienter, der fik 12 ugers

behandling med simeprevir + sofosbuvir (studie HPC2014 og HPC3021)

Behandlingsresultat

Studie HPC2014

N = 43

% (n/N)

Studie HPC3021

N = 40

% (n/N)

SVR12

100% (43/43)

100% (40/40)

uden cirrose

med cirrose

100% (20/20)

100% (23/23)

100% (33/33)

100% (7/7)

Simeprevir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin

Effekten af simeprevir i kombination med peginterferon alfa og ribavirin blev undersøgt hos

behandlingsnaive eller behandlingserfarne (efter tidligere interferon-baseret behandling) patienter med

HCV-genotype 1- eller 4-infektion med eller uden samtidig HIV 1-infektion (tabel 17 og 18).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 17:

Studier udført med simeprevir + peginterferon alfa + ribavirin: population og

resumé af studiedesign

Studie

Population

Antal

inkludere

de

patienter

Resumé af studiedesign

C208 - C216

(QUEST-1 og

QUEST-2; fase

Genotype 1, behandlingsnaive

med kompenseret cirrose eller

uden cirrose

12 ugers SMV + peg-IFN-alfa +

RBV efterfulgt af 12 eller 36 ugers

peg-IFN-alfa + RBV

kontrolgruppe: 48 ugers placebo +

peg-IFN-alfa + RBV

HPC3007

(PROMISE;

fase 3)

Genotype 1, med tidligere

recidiv

og med kompenseret

cirrose eller uden cirrose

C206

(ASPIRE; fase

Genotype 1,

behandlingserfarne

kompenseret cirrose eller uden

cirrose

12, 24 eller 48 ugers SMV i

kombination med 48 ugers

peg-IFN-alfa + RBV;

kontrolgruppe: 48 ugers placebo +

peg-IFN-alfa + RBV

C212

(fase 3)

Genotype 1, behandlingsnaive

eller behandlingserfarne

samtidig HCV/HIV 1-

infektion og med kompenseret

cirrose eller uden cirrose

Behandlingsnaive patienter eller

patienter med tidligere recidiv uden

cirrose: 12 ugers SMV +

peg-IFN-alfa + RBV efterfulgt af 12

eller 36 ugers peg-IFN-alfa + RBV

patienter med tidligere manglende

respons (delvist eller nul respons)

uden cirrose og alle behandlingsnaive

og behandlingserfarne patienter med

cirrose: 12 ugers SMV +

peg-IFN-alfa + RBV efterfulgt af

36 ugers peg-IFN-alfa + RBV

HPC3011

(RESTORE;

fase 3)

Genotype 4, behandlingsnaive

eller behandlingserfarne

kompenseret cirrose eller uden

cirrose

Behandlingsnaive patienter eller

patienter med tidligere recidiv:

12 ugers SMV + peg-IFN-alfa +

RBV efterfulgt af 12 eller 36 ugers

peg-IFN-alfa + RBV

patienter med tidligere manglende

respons (delvist eller nul respons):

12 ugers SMV + peg-IFN-alfa +

RBV efterfulgt af 36 ugers

peg-IFN-alfa + RBV

peg-IFN-alfa = peginterferon alfa; RBV = ribavirin (dosis af ribavirin baseret på legemsvægt og fordelt på to daglige doser i

henhold til produktresumeet for ribavirin); SMV = simeprevir.

Dobbeltblindt, randomiseret, placebokontrolleret, bortset fra studierne C212 og HPC3011, der var åbne med en enkelt

behandlingsarm.

Patienter med recidiv efter tidligere interferon-baseret behandling.

Den samlede varighed af behandling med peg-IFN-alfa og RBV var responsafhængig. Den planlagte samlede varighed

af HCV-behandling var 24 uger, hvis følgende protokoldefinerede kriterier for responsafhængig behandling var opfyldt

under behandlingen: HCV-RNA < 25 IE/ml detekterbart eller ikke-detekterbart i uge 4 OG ikke-detekterbart HCV-

RNA i uge 12. Der blev brugt regler for seponering af HCV-behandlingen for at sikre, at behandlingen blev seponeret

rettidigt hos patienter med utilstrækkeligt virologisk respons under behandlingen.

Inkluderer patienter med recidiv og patienter med delvist eller nul respons inden behandling med peginterferon og

ribavirin.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 18:

Studier udført med simeprevir + peginterferon alfa + ribavirin: Demografiske

karakteristika og baselinekarakteristika

Puljet C208

og C216

N = 785

HPC3007

N = 393

C206

N = 462

C212

1

N = 106

HPC3011

N = 107

Alder (år)

median (interval)

% over 65 år

47 (18-73)

52 (20-71)

50 (20-69)

48 (27-67)

49 (27-69)

Mand

Race

Hvid

Sort/afroamerikansk

Asiatisk

Latinamerikansk

BMI ≥ 30 kg/m

HCV-RNA > 800.000 IE/ml

ved baseline

METAVIR-fibrose-score

F0-2

IL28B-genotype

HCV-geno-/subtype og forekomst af Q80K-polymorfisme i HCV-genotype 1a ved baseline

HCV-genotype 1a

med Q80K

HCV-genotype 1b

HCV-genotype 4a - 4d

42% - 24%

Tidligere behandling

behandlingsnaiv

behandlingserfaren

med tidligere recidiv

med tidligere delvist

respons

med tidligere nul

respons

100%

100%

HCV/HIV 1-coinficerede patienter.

Behandlingserfaren med tidligere behandling med peginterferon og ribavirin.

Effekt hos behandlingsnaive patienter med HCV-genotype 1-infektion

Studie C208 (QUEST 1) og studie C216 (QUEST 2)

I studierne C208 (QUEST-1) og C216 (QUEST-2) fik behandlingsnaive patienter simeprevir (150 mg

én gang dagligt) + peginterferon alfa + ribavirin i 12 uger efterfulgt af yderligere 12 eller 36 uger med

peginterferon alfa + ribavirin (se tabel 17 og 18). I studie C208 fik alle patienter peginterferon alfa-2a;

i studie C216 fik 69% af patienterne peginterferon alfa-2a, og 31% fik peginterferon alfa-2b.

Tabel 19 viser responsraterne for HCV-genotype 1-inficerede behandlingsnaive patienter.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 19:

Behandlingsresultat hos behandlingsnaive HCV-genotype 1-inficerede patienter

(puljede data fra studie C208 og C216)

Behandlingsresultat

simeprevir + peginterferon +

ribavirin

N = 521

% (n/N)

placebo + peginterferon +

ribavirin

N = 264

% (n/N)

Samlet SVR12

80% (419/521)

50% (132/264)

Resultat for patienter, der ikke opnåede SVR12

Manglende effekt under behandling

8% (42/521)

33% (87/264)

Virusrecidiv

11% (51/470)

23% (39/172)

SVR12-rater for udvalgte undergrupper

METAVIR-fibrose-score

F0-2

84% (317/378)

55% (106/192)

F3-4

68% (89/130)

36% (26/72)

60% (29/48)

34% (11/32)

IL28B-genotype

95% (144/152)

80% (63/79)

78% (228/292)

41% (61/147)

61% (47/77)

21% (8/38)

HCV-geno-/undertype og forekomst af Q80K-polymorfisme i HCV-genotype 1a

Genotype 1a

75% (191/254)

47% (62/131)

med Q80K

58% (49/84)

52% (23/44)

uden Q80K

84% (138/165)

43% (36/83)

Genotype 1b

85% (228/267)

53% (70/133)

p < 0,001.

Raterne for virusrecidiv er beregnet med patienter med udetekterbart HCV-RNA ved den egentlige EOT som nævner.

Inkluderer 4 simeprevir-behandlede patienter, der fik recidiv efter SVR12.

88% (459/521) af de simeprevir-behandlede patienter var egnede til en samlet behandlingsvarighed på

24 uger. SVR12-raten var 88% hos disse patienter. 79% (404/509) af de simeprevir-behandlede

patienter havde udetekterbart HCV-RNA ved uge 4. SVR12-raten var 90% hos disse patienter.

Andelen af OLYSIO-behandlede patienter med HCV-RNA < 25 IE/ml detekterbart ved uge 4 var 14%

(70/509); 67% opnåede SVR12.

I den puljede analyse af studierne C208 og C216 var 69% (58/84) af de simeprevir-behandlede HCV-

genotype 1a-inficerede patienter med Q80K-polymorfisme ved baseline egnede til i alt 24 ugers

behandling. SVR12-raten var 78% hos disse patienter. 65% (53/81) af de simeprevir-behandlede

HCV-genotype 1a-inficerede patienter med Q80K-polymorfisme havde ikke-detekterbart HCV-RNA i

uge 4; hos disse patienter var SVR12-raten 79%.

SVR12-raterne var statistisk signifikant højere for patienter, der fik simeprevir sammen med

peginterferon alfa-2a eller peginterferon alfa-2b og ribavirin (henholdsvis 88% og 78%),

sammenlignet med patienter, der fik placebo sammen med peginterferon alfa-2a eller peginterferon

alfa-2b og ribavirin (henholdsvis 62% og 42%) (studie C216).

Effekt hos behandlingserfarne patienter med HCV-genotype 1-infektion

I studie HPC3007 (PROMISE) fik patienter, der havde haft recidiv efter tidligere IFN-baseret

behandling, simeprevir (150 mg én gang dagligt) + peginterferon alfa-2a + ribavirin i 12 uger

efterfulgt af yderligere 12 eller 36 ugers behandling med peginterferon alfa-2a + ribavirin (se tabel 17

og 18).

I studie C206 (ASPIRE) fik patienter, der ikke havde opnået effekt af tidligere peg-IFN/RBV-

behandling, 12, 24 eller 48 ugers behandling med simeprevir (100 mg eller 150 mg én gang dagligt) i

kombination med 48 ugers behandling med peginterferon alfa-2a + ribavirin (se tabel 17 og 18).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 20 viser responsraterne hos behandlingserfarne patienter med HCV-genotype 1-infektion.

Tabel 21 viser SVR-raterne for udvalgte undergrupper i studie HPC3007.

Tabel 20:

Behandlingsresultat hos behandlingserfarne

1

HCV-genotype 1-inficerede patietner

(studie HPC3007 og C206)

Behandlingsresultat

Studie HPC3007

Studie C206

simeprevir

% (n/N)

placebo

% (n/N)

150 mg

simeprevir

12 uger

% (n/N)

placebo

% (n/N)

SVR

Med tidligere recidiv

(206/260)

37% (49/133)

77% (20/26)

37% (10/27)

Med tidligere delvist

respons

65% (15/23)

9% (2/23)

Med tidligere nul

respons

53% (9/17)

19% (3/16)

Resultat for patienter, der ikke opnåede SVR

Manglende effekt under behandling

Med tidligere recidiv

3% (8/260)

27% (36/133)

8% (2/26)

22% (6/27)

Med tidligere delvist

respons

22% (5/23)

78% (18/23)

Med tidligere nul

respons

35% (6/17)

75% (12/16)

Virusrecidiv

Med tidligere recidiv

19% (46/249)

48% (45/93)

13% (3/23)

47% (9/19)

Med tidligere delvist

respons

6% (1/17)

50% (2/4)

Med tidligere nul

respons

18% (2/11)

25% (1/4)

Behandlingserfarne med tidligere behandling med peginterferon og ribavirin.

SVR: SVR12 for studie HPC3007 og SVR24 for studie C206.

p < 0,001.

Raterne for virusrecidiv er beregnet med patienter med ikke-detekterbart HCV-RNA ved EOT og med mindst én

opfølgende HCV-RNA-måling som nævner. Studie HPC3007: Inkluderer 5 simeprevir-behandlede patienter, der fik

recidiv efter SVR12.

Tabel 21:

SVR12-raterne for udvalgte undergrupper (studie HPC3007)

Undergruppe

simeprevir + peginterferon +

ribavirin

% (n/N)

placebo + peginterferon +

ribavirin

% (n/N)

METAVIR-fibrose-score

F0-2

82% (137/167)

41% (40/98)

F3-4

73% (61/83)

24% (8/34)

74% (29/39)

26% (5/19)

IL28B-genotype

89% (55/62)

53% (18/34)

78% (131/167)

34% (28/83)

65% (20/31)

19% (3/16)

HCV-geno-/undertype og forekomst af Q80K-polymorfisme i HCV-genotype 1a

Genotype-1a

70% (78/111)

28% (15/54)

med Q80K

47% (14/30)

30% (6/20)

uden Q80K

79% (62/79)

26% (9/34)

Genotype-1b

86% (128/149)

43% (34/79)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

I studie HPC3007 var 93% (241/260) af de simeprevir-behandlede patienter egnede til en samlet

behandlingsvarighed på 24 uger; SVR12-raten var 83% hos disse patienter.

77% (200/259) af de simeprevir-behandlede patienter havde udetekterbart HCV-RNA ved uge 4.

SVR12-raten var 87% hos disse patienter. Andelen af simeprevir-behandlede patienter med HCV-

RNA < 25 IE/ml detekterbart ved uge 4 var 18% (47/259); SVR12-raten var 60% hos disse patienter.

I studie HPC3007 var 80% (24/30) af de simeprevir-behandlede HCV-genotype 1a-inficerede

patienter med Q80K-polymorfisme ved baseline egnede til en samlet behandlingsvarighed på 24 uger;

SVR12-raten var 58% for disse patienter. 45% (13/29) af de simeprevir-behandlede HCV-

genotype 1a-inficerede patienter med Q80K-polymorfisme havde ikke-detekterbart HCV-RNA i uge

4; SVR12-raten var 77% for disse patienter.

Effekt hos patienter coinficerede med HCV-genotype 1 og HIV 1

I studie C212 fik patienter med samtidig HIV 1-infektion, der var behandlingsnaive, eller hvor

tidligere peg-IFN/RBV-behandling havde fejlet, simeprevir (150 mg én gang dagligt) + peginterferon

alfa-2a + ribavirin i 12 uger efterfulgt af yderligere 12 eller 36 ugers behandling med peginterferon

alfa-2a + ribavirin (se tabel 17 og 18). 88% (n = 93) af patienterne var i HIV-behandling, hyppigst

med 2 NRTI’er + raltegravir. De mediane CD4+ tal ved baseline hos patienter, der fik højaktiv

antiretroviral behandling (HAART), var 561 x 10

celler/ml (275-1.407 x 10

celler/ml).

Tabel 22 viser responsraterne hos HCV-genotype 1-inficerede patienter med samtidig HIV 1-

infektion.

Tabel 22:

Behandlingsresultat hos HCV-genotype 1-inficerede patienter med samtidig HIV 1-

infektion (studie C212)

Behandlingsresultat

Behandlingsnaiv

e patienter

N = 53

% (n/N)

Patienter

med tidligere

recidiv

N = 15

% (n/N)

Partienter

med tidligere

delvist

respons

N = 10

% (n/N)

Patienter

med

tidligere nul

respons

N = 28

% (n/N)

SVR12

79% (42/53)

87% (13/15)

70% (7/10)

57% (16/28)

Resultat for patienter, der ikke opnåede SVR12

Manglende effekt under

behandling

9% (5/53)

0% (0/15)

20% (2/10)

39% (11/28)

Virusrecidiv

10% (5/48)

13% (2/15)

0% (0/7)

12% (2/17)

SVR12-rater for udvalgte undergrupper

METAVIR-fibrose-score

F0-2

89% (24/27)

78% (7/9)

50% (1/2)

57% (4/7)

F3-4

57% (4/7)

100% (2/2)

67% (2/3)

60% (6/10)

100% (2/2)

100% (1/1)

100% (1/1)

60% (3/5)

IL28B-genotype

100% (15/15)

100% (7/7)

100% (1/1)

80% (4/5)

70% (19/27)

100% (6/6)

71% (5/7)

53% (10/19)

80% (8/10)

0% (0/2)

50% (1/2)

50% (2/4)

HCV-geno-/undertype og forekomst af Q80K-polymorfisme i HCV-genotype 1a

Genotype 1a

77% (33/43)

83% (10/12)

67% (6/9)

54% (13/24)

med Q80K

86% (12/14)

33% (1/3)

100% (1/1)

50% (6/12)

uden Q80K

72% (21/29)

100% (9/9)

63% (5/8)

58% (7/12)

Genotype 1b

90% (9/10)

100% (3/3)

100% (1/1)

75% (3/4)

p < 0,001 sammenlignet med en tidligere kontrol med peginterferon alfa og ribavirin.

Raterne for virusrecidiv er beregnet med patienter med udetekterbart HCV-RNA ved den egentlige EOT og med mindst

én opfølgende måling af HCV-RNA som nævner. Inkluderer en patient med tidligere nul respons, som fik recidiv efter

SVR12, og som blev vurderet til at have en HCV-re-infektion (baseret på fylogenetiske analyser).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

89% (54/61) af de simeprevir-behandlede, behandlingsnaive patienter og patienter med tidligere

recidiv uden cirrose var egnede til 24 ugers behandling. SVR12-raten var 87% hos disse patienter.

Henholdsvis 71% (37/52), 93% (14/15), 80% (8/10) og 36% (10/28) af de simeprevir-behandlede,

behandlingsnaive patienter, patienter med tidligere recidiv, tidligere delvist respons og tidligere nul

respons havde udetekterbart HCV-RNA ved uge 4. SVR12-raterne var henholdsvis 89%, 93%, 75%

og 90% hos disse patienter.

To patienter havde manglende HIV-virologisk effekt, hvilket defineres som bekræftet HIV-1 RNA

≥ 200 kopier/ml efter tidligere < 50 kopier/ml. Denne manglende effekt opstod 36 og 48 uger efter

afsluttet simeprevir-behandling.

Effekt hos patienter med HCV-genotype 4-infektion

I studie HPC3011 (RESTORE) fik patienter, der var behandlingsnaive, eller hvor tidligere peg-

IFN/RBV-behandling havde fejlet, simeprevir (150 mg én gang dagligt) + peginterferon alfa-2a +

ribavirin i 12 uger efterfulgt af yderligere 12 eller 36 ugers behandling med peginterferon alfa-2a +

ribavirin (se tabel 17 og 18).

Tabel 23 viser responsraterne hos HCV-genotype 4-inficerede patienter.

Tabel 23:

Behandlingsresultat hos HCV-genotype 4-inficerede patienter (studie HPC3011)

Behandlingsresultat

Behandlingsnaiv

e patienter

N = 35

% (n/N)

Patienter

med tidligere

recidiv

N = 22

% (n/N)

Patienter med

tidligere

delvist respons

N = 10

% (n/N)

Patienter med

tidligere nul

respons

N = 40

% (n/N)

SVR12

83% (29/35)

86% (19/22)

60% (6/10)

40% (16/40)

Resultat for patienter, der ikke opnåede SVR12

Manglende effekt under

behandling

9% (3/35)

9% (2/22)

20% (2/10)

45% (18/40)

Virusrecidiv

9% (3/35)

5% (1/22)

20% (2/10)

15% (6/40)

SVR12-rater for udvalgte undergrupper

METAVIR-fibrose-score

F0-2

85% (22/26)

91% (10/11)

100% (5/5)

47% (8/17)

F3-4

78% (7/9)

82% (9/11)

20% (1/5)

35% (7/20)

50% (1/2)

78% (7/9)

20% (1/5)

36% (5/14)

IL28B-genotype

100% (7/7)

100% (1/1)

82% (14/17)

82% (14/17)

60% (3/5)

41% (9/22)

80% (8/10)

100% (4/4)

60% (3/5)

39% (7/18)

Raterne for virusrecidiv er beregnet med patienter med udetekterbart (eller ukonfirmeret detekterbart) HCV-RNA ved

den egentlige EOT som nævner.

89% (51/57) af de simeprevir-behandlede behandlingsnaive patienter og patienter med tidligere

recidiv var egnede til en samlet behandlingsvarighed på 24 uger; hos disse patienter var SVR12-raten

94%.

Henholdsvis 80% (28/35), 90% (18/20), 40% (4/10) og 49% (19/39) af de simeprevir-behandlede

behandlingsnaive patienter og patienter med tidligere recidiv, tidligere delvist respons og tidligere nul

respons havde udetekterbart HCV-RNA ved uge 4. SVR12-raterne var henholdsvis 96%, 94%, 100%

og 68% hos disse patienter.

Raterne for viralt gennembrud var henholdsvis 24% (11/45), 20% (5/25) og 11% (4/36) hos patienter

med genotype 4a, 4d og 4/andre. Den kliniske relevans af denne forskel i viralt gennembrud er ukendt.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Klinisk studie med undersøgelse af QT-intervallet

Effekten af simeprevir 150 mg én gang dagligt og 350 mg én gang dagligt i 7 dage på QT-intervallet

blev undersøgt hos 60 raske studiedeltagere i et randomiseret, dobbeltblindt 4-vejs cross-over-studie

med placebo og positiv kontrol (moxifloxacin 400 mg én gang dagligt). Der blev ikke observeret

nogen betydningsfulde ændringer i QTc-intervallet hverken ved den anbefalede dosis på 150 mg én

gang dagligt eller den supraterapeutiske dosis på 350 mg én gang dagligt.

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier

med simeprevir i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population i alderen 3 år til og med

17 år i behandlingen af kronisk viral hepatitis C (se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk

anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

De farmakokinetiske egenskaber for simeprevir er blevet undersøgt hos raske, voksne studiedeltagere

og hos voksne HCV-inficerede patienter. Plasmaeksponeringen af simeprevir (AUC) hos HCV-

inficerede patienter var cirka 2-3 gange højere end den, der blev observeret hos de raske deltagere.

Plasma-C

maks.

og AUC for simeprevir var sammenlignelige ved administration af simeprevir sammen

med peginterferon alfa og ribavirin og ved administration af simeprevir alene.

Absorption

Simeprevirs gennemsnitlige absolutte biotilgængelighed efter en enkelt oral dosis på 150 mg efter

indtagelse af føde er 62%. De maksimale plasmakoncentrationer (C

) opnås typisk mellem 4 og

6 timer efter dosering.

Eksperimenter in vitro med humane Caco-2-celler indikerede, at simeprevir er substrat for

P-glykoprotein (P-gp).

Virkningen af føde på absorptionen

Sammenlignet med indtagelse uden føde medførte administration af simeprevir sammen med mad til

raske studiedeltagere en stigning i AUC med 61% efter fedtholdig, kalorierig (928 kcal) morgenmad

og med 69% efter morgenmad med normalt kalorieindhold (533 kcal). Absorptionen blev forsinket

med henholdsvis 1 time og 1,5 time.

Simeprevir skal tages sammen med mad (se pkt. 4.2). Typen af mad har ingen betydning for

eksponeringen for simeprevir.

Fordeling

Simeprevir er i omfattende grad bundet til plasmaproteiner (> 99,9%), fortrinsvis til albumin og i

mindre udstrækning til surt alfa-1-glykoprotein. Plasmaproteinbindingen gennemgår ingen ændring af

betydning hos patienter med nyre- eller leverinsufficiens.

Biotransformation

Simeprevir metaboliseres i leveren. Eksperimenter in vitro med humane levermikrosomer har

indikeret, at simeprevir fortrinsvis gennemgår oxidativ metabolisme via CYP3A4-systemet i leveren.

Det kan ikke udelukkes, at CYP2C8 og CYP2C19 er involveret. Moderate og potente CYP3A4-

hæmmere øger plasmaeksponeringen af simeprevir markant, og moderate og potente CYP3A4-

induktorer reducerer plasmaeksponeringen af simeprevir markant. Simeprevir inducerer ikke CYP1A2

eller CYP3A4 in vitro. Simeprevir er ikke en klinisk relevant hæmmer af aktiviteten af cathepsin A-

enzymet.

Eksperimenter in vitro viser, at simeprevir er substrat for lægemiddeltransportørerne P-gp, MRP2,

OATP1B1/3 og OATP2B1. Simeprevir hæmmer optagelsestransportørerne OATP1B1/3 og NTCP

samt effluxtransportørerne P-gp/MDR1, MRP2, BCRP og BSEP. OATP1B1/3 og MRP2 er involveret

i transporten af bilirubin ind og ud af hepatocytter. Simeprevir hæmmer ikke OCT2 in vitro.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Efter en enkelt oral administration af 200 mg

C-simeprevir til raske personer kunne størstedelen af

radioaktiviteten i plasma (op til 98%) tilskrives uomdannet lægemiddel, og en lille del af

radioaktiviteten i plasma var bundet til metabolitter (hvoraf ingen er vigtige metabolitter).

Metabolitter, der blev påvist i fæces, blev dannet gennem oxidering ved den makrocykliske del eller

aromatiske del eller begge dele og ved O-demetylering efterfulgt af oxidation.

Elimination

Simeprevir elimineres gennem biliær udskillelse. Renal clearance spiller en ubetydelig rolle for

elimination. Efter administration af en enkelt oral dosis på 200 mg

C-simeprevir til raske personer

blev gennemsnitligt 91% af den samlede radioaktivitet påvist i fæces. Mindre end 1% af den

administrerede dosis blev påvist i urin. Uomdannet simeprevir i fæces udgjorde gennemsnitligt 31% af

den administrerede dosis.

Den terminale halveringstid efter administration af 200 mg simeprevir var 10 til 13 timer hos raske

personer og 41 timer hos HCV-inficerede patienter.

Linearitet/non-linearitet

Plasma C

og arealet under plasmakoncentration/tids-kurven (AUC) steg mere end

dosisproportionalt efter flere doser på mellem 75 mg og 200 mg én gang dagligt med akkumulering

efter gentagen dosering. Steady state blev nået efter 7 dage med dosering én gang dagligt.

Specielle populationer

Ældre (over 65 år)

Der foreligger kun begrænsede data vedrørende anvendelse af simeprevir til patienter over 65 år.

Alder (18-73 år) havde ingen klinisk relevant virkning på simeprevirs farmakokinetik baseret på en

farmakokinetisk populationsanalyse (n = 21, alder over 65 år) af HCV-inficerede patienter, der blev

behandlet med simeprevir. Justering af simeprevirdosis er ikke nødvendig hos ældre patienter (se

pkt. 4.2).

Nyreinsufficiens

Den renale elimination af simeprevir er ubetydelig. Det forventes derfor ikke, at nyreinsufficiens vil

have en klinisk relevant virkning på eksponeringen af simeprevir.

Sammenlignet med raske personer med normal nyrefunktion (klassificeret iht. til Modification of Diet

in Renal Disease [MDRD] eGFR-formlen; eGFR ≥ 80 ml/min) var det gennemsnitlige AUC for

simeprevir ved steady state 1,62 gange højere (90% konfidensinterval: 0,73-3,6) hos personer med

svær nyreinsufficiens (eGFR under 30 ml/min). Da eksponeringen for lægemidlet kan være forhøjet

hos HCV-inficerede patienter med svær nyreinsufficiens, anbefales forsigtighed ved ordination af

simeprevir til disse patienter (se pkt. 4.2).

Da simeprevir er kraftigt bundet til plasmaproteiner, er det usandsynligt, at det vil blive fjernet i

betydelig grad ved dialyse.

Der henvises til de respektive produktresumeer for de lægemidler, der anvendes i kombination med

simeprevir, for så vidt angår deres anvendelse til patienter med nyreinsufficiens.

Leverinsufficiens

Simeprevir metaboliseres fortrinsvis i leveren.

Plasmaeksponeringen af simeprevir hos HCV-inficerede patienter var cirka 2-3 gange højere end den,

der er observeret hos raske personer.

Sammenlignet med raske personer med normal leverfunktion var den gennemsnitlige AUC for

simeprevir ved steady state 2,4 gange højere hos ikke-HCV-inficerede personer med moderat

leverinsufficiens (Child-Pugh B) og 5,2 gange højere hos ikke-HCV-inficerede personer med svær

leverinsufficiens (Child-Pugh C).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Justering af simeprevirdosis er ikke nødvendig til patienter med let leverinsufficiens. Simeprevirs

sikkerhed og virkning er ikke blevet fastlagt hos HCV-inficerede patienter med moderat eller svær

leverinsufficiens (Child-Pugh B eller C). OLYSIO anbefales ikke til patienter med moderat eller svær

leverinsufficiens (Child-Pugh B eller C) (se pkt. 4.2 og 4.4).

Der henvises til de respektive produktresumeer for de lægemidler, der anvendes i kombination med

simeprevir, for så vidt angår deres anvendelse til patienter med leverinsufficiens.

Køn

Dosisjustering på baggrund af patientens køn er ikke nødvendig. Køn havde ingen klinisk relevant

virkning på simeprevirs farmakokinetik, baseret på en farmakokinetisk populationsanalyse af HCV-

inficerede patienter, der blev behandlet med simeprevir i kombination med peginterferon alfa og

ribavirin.

Legemsvægt

Dosisjustering på baggrund af legemsvægt eller BMI er ikke nødvendig. Disse parametre havde ingen

klinisk relevant virkning på simeprevirs farmakokinetik, baseret på en farmakokinetisk

populationsanalyse af HCV-inficerede patienter, der blev behandlet med simeprevir i kombination

med peginterferon alfa og ribavirin.

Race

Populationsfarmakokinetiske estimater for eksponeringen af simeprevir var sammenlignelige mellem

kaukasiske og sorte/afroamerikanske HCV-inficerede patienter, der blev behandlet med simeprevir i

kombination med peginterferon alfa og ribavirin.

I et fase 3-studie, der blev gennemført i Kina og Sydkorea, var den gennemsnitlige plasmaeksponering

af simeprevir hos asiatiske HCV-inficerede patienter 2,1 gange højere end hos ikke-asiatiske HCV-

inficerede patienter i en samlet fase 3-population fra globale studier.

Dosisjustering på baggrund af patientens race er ikke nødvendig.

Patienter coinficerede med HIV-1

De farmakokinetiske parametre for simeprevir var sammenlignelige hos patienter med HCV-

genotype 1-infektion med og uden samtidig HIV-1-infektion.

Pædiatrisk population

Simeprevirs farmakokinetik er ikke blevet undersøgt hos børn under 18 år.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Hos gnavere udløste simeprevir toksiske virkninger på lever, pancreas og gastrointestinal-systemet.

Dosering af dyr resulterede i lignende (hunde) eller lavere (rotter) eksponering som observeret hos

mennesker ved den anbefalede dosis på 150 mg én gang daglig. Hos hunde var simeprevir forbundet

med reversibel, multifokal, hepatocellulær nekrose med tilhørende stigninger i ALAT, ASAT, alkalisk

fosfatase og/eller bilirubin. Denne effekt blev observeret ved højere systemisk eksponering (11 gange)

end hos mennesker ved den anbefalede dosis på 150 mg én gang dagligt.

Simeprevir in vitro forårsagede let irritation i øjnene. Simeprevir in vitro inducerede en fototoksisk

respons på BALB/c 3T3-fibroblaster efter UVA-eksponering ved både mangel på og forekomst af

proteiner Simeprevir forårsagede ikke hudirritation hos kaniner og vil sandsynligvis ikke forårsage

hudsensibilisering.

Der var ingen negative virkninger af simeprevir på vitale funktioner (hjerte, luftveje og

centralnervesystem) i dyrestudier.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Karcinogenicitet og mutagenicitet

Simeprevir var ikke genotoksisk i en række test in vitro og in vivo. Der er ikke udført

karcinogenicitetsstudier med simeprevir.

Reproduktionstoksicitet

Studier på rotter viste ingen signifikante fund for så vidt angår fertilitet, embryoføtal udvikling eller

præ- og postnatal udvikling ved nogen af de undersøgte doser (svarende til en systemisk eksponering

hos rotter, der var lig med eller lavere end den, der ses hos mennesker ved den anbefalede dosis på

150 mg én gang dagligt). Der blev rapporteret for mange ribben og forsinket ossifikation hos mus ved

eksponeringer, der var 4 gange højere end den observede humane eksponering ved den anbefalede

dosis på 150 mg én gang dagligt.

Hos drægtige rotter var koncentrationerne af simeprevir i placenta, fosterlever og foster lavere end

dem, der blev set i blod. Efter administration til lakterende rotter blev simeprevir påvist i plasma hos

diende rotter, hvilket sandsynligvis skyldes udskillelse af simeprevir til mælk.

Miljørisikovurdering

Simeprevir er klassificeret som PBT-stof (persistent, bioakkumulerbart og toksisk) (se pkt. 6.6).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kapselindhold

Natriumlaurilsulfat

Magnesiumstearat

Kolloid vandfri silica

Croscarmellosenatrium

Lactosemonohydrat

Kapselskal

Gelatine

Titandioxid (E 171)

Sort prægeblæk

Shellac (E 904)

Jernoxid, sort (E 172)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod lys.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Uigennemsigtige blisterpakninger af polyvinylchlorid/polyethylen/polyvinylidenchlorid

(PVC/PE/PVDC) -aluminium med 7 kapsler.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Pakningsstørrelser med 7 eller 28 kapsler.

Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Dette lægemiddel kan udgøre en risiko for miljøet (se pkt. 5.3). Ikke anvendt lægemiddel samt affald

heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/14/924/001

EU/1/14/924/002

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 14. maj 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2017. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/456587/2017

EMEA/H/C/002777

EPAR – sammendrag for offentligheden

Olysio

simeprevir

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Olysio.

Det forklarer, hvordan agenturet vurderede lægemidlet for at kunne anbefale udstedelse af en

markedsføringstilladelse i EU og fastlægge anvendelsesbetingelserne. Det er ikke en praktisk

vejledning i, hvordan Olysio bør anvendes.

Hvis du ønsker praktisk vejledning om anvendelsen af Olysio, kan du læse indlægssedlen eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Hvad er Olysio, og hvad anvendes det til?

Olysio er et lægemiddel mod virus (et antiviralt lægemiddel), der indeholder det aktive stof simeprevir.

Det anvendes til behandling af voksne med kronisk hepatitis C, der er en smitsom sygdom, som

angriber leveren og forårsages af hepatitis C-virus. Olysio anvendes i kombination med andre

lægemidler.

Hvordan anvendes Olysio?

Olysio udleveres kun efter recept, og behandlingen bør iværksættes og overvåges af en læge med

erfaring i behandling af patienter med kronisk hepatitis C.

Olysio leveres som 150 mg kapsler. Den normale dosis er én kapsel én gang dagligt, der tages

sammen med mad, i 12 eller 24 uger. Olysio skal anvendes i kombination med andre lægemidler til

behandling af kronisk hepatitis C, såsom peginterferon alfa og ribavirin eller sofosbuvir.

Der findes forskellige varianter (genotyper) af hepatitis C-virus. Olysio anbefales til patienter med virus

af genotype 1 og 4. Før behandlingen med Olysio påbegyndes, bør patienter med genotype 1a have

taget en blodprøve for at se, om den virus, de er smittet med, indeholder en forandring (mutation)

kaldet Q80K, da Olysio vides at være mindre effektivt hos disse patienter.

De nærmere oplysninger fremgår af indlægssedlen.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Olysio

EMA/456587/2017

Side 2/3

Hvordan virker Olysio?

Det aktive stof i Olysio, simeprevir, blokerer virkningen af enzymet NS3/4A serinprotease i hepatitis C-

virusset. Uden dette enzym kan virusset ikke formere sig. Dette forhindrer hepatitis C-virus i at

formere sig og inficere nye celler.

Hvilke fordele viser undersøgelserne, at der er ved Olysio?

En række undersøgelser viser, at Olysio i kombination med peginterferon alfa og ribavirin eller med

sofosbuvir var effektivt til at eliminere hepatitis C-virusset fra blodet efter 12 eller 24 ugers

behandling.

Tre hovedundersøgelser med 1 178 patienter, som havde hepatitis C-virus af genotype 1, så nærmere

på kombinationen med peginterferon alfa og ribavirin. I to undersøgelser med ikke tidligere

behandlede patienter var omkring 80 % (419 ud af 521) af de patienter, der fik Olysio, hepatitis C-

negative 12 uger efter afslutningen af behandlingen sammenlignet med 50 % (132 ud 264) af dem,

der fik placebo.

I den tredje undersøgelse med patienter, hvis infektion var vendt tilbage efter interferonbaseret

behandling, var omkring 80 % (206 ud af 260) af de patienter, der fik Olysio, hepatitis C-negative 12

uger efter afslutningen af behandlingen sammenlignet med 37 % (49 ud 133) af dem, der fik placebo.

En analyse af disse undersøgelser viste, at Olysio var mindre effektivt hos den undergruppe, der var

smittet med hepatitis C-virus af genotype 1a med Q80K-mutationen. Yderligere undersøgelser med

kombinationen af peginterferon alfa og ribavirin hos patienter med hepatitis C-virus af genotype 4 og

patienter, der desuden var smittet med hiv, gav de lignende resultater som hos patienter med

genotype 1.

En undersøgelse med 167 patienter så nærmere på kombinationen af Olysio og sofosbuvir, og

resultaterne viste, at denne kombination (med eller uden ribavirin) har elimineret infektionen med

hepatitis C af genotype 1 hos over 90 % af patienterne 12 uger efter afslutningen af behandlingen.

Eliminationen nåede op på over 90 %, når behandlingen blev forlænget til 24 uger. I undersøgelsen

deltog patienter med og uden skrumpelever og patienter, hos hvem den tidligere behandling ikke

havde virket.

I to yderligere undersøgelser med 413 patienter, som fik simeprevir i kombination med sofosbuvir, var

eliminationen hos patienterne uden skrumpelever, som fik Olysio sammen med sofosbuvir, 97 % efter

12 uger, mens eliminationen hos patienterne med skrumpelever var 83 % efter 12 uger.

Hvilke risici er der forbundet med Olysio?

De hyppigste bivirkninger ved Olysio (som optræder hos mere end 1 ud af 10 patienter) er kvalme,

udslæt, kløe og vejrtrækningsbesvær. Den fuldstændige liste over bivirkninger og begrænsninger

fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor blev Olysio godkendt?

Det Europæiske Lægemiddelagentur konkluderede, at fordelene ved Olysio opvejer risiciene, og

anbefalede, at det godkendes til anvendelse i EU. Agenturet konkluderede, at betydeligt flere patienter

var uden tegn på infektion, når de fik Olysio som tillægsbehandling til peginterferon alfa og ribavirin,

og at dette gælder både tidligere ubehandlede og tidligere behandlede patienter. Agenturet var

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Olysio

EMA/456587/2017

Side 3/3

desuden af den opfattelse, at de tilgængelige data understøtter anvendelsen af Olysio in kombination

med sofosbuvir. Hvad sikkerheden angår, tåltes Olysio godt, og bivirkningerne kunne behandles.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Olysio?

Virksomheden, der markedsfører Olysio, vil gennemføre en undersøgelse blandt patienter, der tidligere

har haft leverkræft, for at vurdere risikoen for, at leverkræften vender tilbage efter behandling med

direkte virkende antivirale lægemidler som Olysio. Denne undersøgelse gennemføres på baggrund af

data, der indikerer, at patienter, som behandles med disse lægemidler, og som har haft leverkræft,

kan risikere, at deres kræft vender hurtigt tilbage.

Der er desuden anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som

patienter og sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Olysio.

Andre oplysninger om Olysio

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Olysio den 14. maj 2014.

Den fuldstændige EPAR og resuméet af risikostyringsplanen for Olysio findes på agenturets websted

under: ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment reports. Hvis du

ønsker yderligere oplysninger om behandling med Olysio, kan du læse indlægssedlen (også en del af

denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 07-2017.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret