Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
irbesartan, hydrochlorothiazid
Tilgængelig fra:
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG
ATC-kode:
C09DA04
INN (International Name):
irbesartan / hydrochlorothiazide
Terapeutisk gruppe:
Agenter, der virker på renin-angiotensinsystemet
Terapeutisk område:
Forhøjet blodtryk
Terapeutiske indikationer:
Behandling af essentiel hypertension. Dette fastdosis kombination er indiceret hos voksne patienter, hvis blodtryk ikke er tilstrækkeligt kontrolleret på irbesartan eller hydrochlorthiazid alene (se afsnit 5.
Produkt oversigt:
Revision: 8
Autorisation status:
Trukket tilbage
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000784
Autorisation dato:
2007-01-19
EMEA kode:
EMEA/H/C/000784

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk

B. INDLÆGSSEDDEL

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg tabletter

irbesartan/hydrochlorthiazid

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge medicinen.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er mere, du vil vide

Lægen har ordineret Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS til dig personligt. Lad derfor være

med at give det til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har samme symptomer,

som du har.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som

ikke er nævnt her.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at bruge Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Sådan skal du bruge Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Bivirkninger

Opbevaring

Yderligere oplysninger

1.

VIRKNING OG ANVENDELSE

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS indeholder en kombination af to aktive lægemidler, irbesartan og

hydrochlorthiazid.

Irbesartan tilhører en medicingruppe der kaldes angiotensin-II receptorantagonister. Angiotensin-II er

et stof, der produceres i kroppen, og som binder sig til receptorer i blodårerne og får dem til at trække

sig sammen. Det medfører, at blodtrykket øges. Irbesartan forebygger at angiotensin-II binder sig til

disse receptorer. Derved afslappes blodårerne, og blodtrykket falder.

Hydrochlorthiazid tilhører en medicingruppe, der kaldes thiaziddiuretika. Thiaziddiuretika øger

urinudskillelse og sænker derved blodtrykket.

Når de to aktive stoffer i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS gives samtidigt, er deres effekt på

blodtrykket større, end hvis de blev givet hver for sig.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bruges til at behandle forhøjet blodtryk

, når behandling

med irbesartan eller hydrochlorthiazid hver for sig ikke har givet tilstrækkelig kontrol over

blodtrykket.

2.

DET SKAL DU VIDE, FØR DU BEGYNDER AT BRUGE IRBESARTAN

HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS

Brug ikke Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS:

hvis du er

overfølsom

(allergisk) over for irbesartan eller et af de andre indholdsstoffer i

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

hvis du er

overfølsom

(allergisk) over for hydrochlorthiazid eller over for sulfonamidholdig

medicin

hvis du er

længere end 3. måned henne i din graviditet

. (Du bør heller ikke tage Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS i begyndelsen af graviditeten – se afsnittet om graviditet)

hvis du har

alvorlige lever-

eller

nyreproblemer

(spørg lægen, hvis du er i tvivl)

hvis du har

problemer med urinproduktionen

hvis din læge har konstateret, at du har

konstant forhøjet calcium eller lavt kalium i blodet

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS må ikke gives til børn og unge (under 18 år).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Vær ekstra forsigtig med at bruge Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS:

Kontakt lægen

hvis du oplever følgende:

hvis du får

hyppig opkastning eller diarré

hvis du lider af

nyreproblemer

eller er

nyretransplanteret

hvis du lider af

hjerteproblemer

hvis du lider af

leverproblemer

hvis du lider af

sukkersyge

hvis du lider af

erytematøs lupus

(også kaldet lupus eller systemisk lupus erythematosus)

hvis du lider af

primær aldosteronisme

(tilstand med høj produktion af hormonet aldosteron,

som gør, at der ophobes natriumsalt i kroppen, og blodtrykket derfor stiger).

Du skal fortælle det til din læge, hvis du tror du er gravid eller planlægger at blive gravid.

Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS frarådes tidligt i graviditeten, og du må ikke tage Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS, hvis du er længere end 3 måneder henne i din graviditet, da det kan skade

dit barn alvorligt, hvis det bruges i denne periode (se afsnittet om graviditet).

Du skal også oplyse lægen om det:

hvis du er på en

saltfattig diæt

hvis du har symptomer som

voldsom tørst, mundtørhed, følelse af svaghed, sløvhed,

muskelsmerter eller -kramper, kvalme, opkastning

eller en

voldsom hjertebanken

, som kan

være tegn på for kraftig effekt af hydrochlorthiazid (der er indeholdt i Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS)

hvis du oplever øget

følsomhed af huden for sol

med solskoldningssymptomer (såsom rødme,

kløe, hævelse, blæredannelse), som forekommer hurtigere end normalt

hvis du skal

opereres

eller

bedøves

Indholdet af hydrochlorthiazid i medicinen kan give et positivt analysesvar ved dopingtest.

Brug af anden medicin

Fortæl det altid til lægen eller apoteket, hvis du bruger anden medicin eller har brugt det for nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept.

Vanddrivende stoffer som hydrochlorthiazider, der findes i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, kan

påvirke anden medicin. Tag ikke medicin, der indeholder lithium, samtidig med at du tager Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS uden grundig vejledning fra lægen.

Det kan være nødvendigt at tage blodprøver, hvis du tager:

kaliumtilskud

salterstatninger, der indeholder kalium

kalium-besparende medicin eller andre vanddrivende midler

visse afføringsmidler

medicin til behandling af urinsyregigt

terapeutisk vitamin D-tilskud

medicin til kontrol af hjerterytmen

medicin for sukkersyge (tabletter eller insulin)

Det er også vigtigt at fortælle lægen, hvis du tager anden medicin for at nedsætte blodtrykket,

steroider, kræftmedicin, smertestillende medicin eller gigtmedicin.

Brug af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS sammen med mad og drikke

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan tages med og uden mad.

Hvis du drikker alkohol, mens du er i behandling med dette produkt, kan du opleve, at du bliver mere

svimmel, især når du rejser dig op fra siddende stilling. Dette skyldes stoffet hydrochlorthiazid, som

findes i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Graviditet og amning

Graviditet

Spørg din læge eller apotek til råds, før du bruger nogen form for medicin. Du skal fortælle det til din

læge, hvis du tror du er gravid eller planlægger at blive gravid

. Din læge vil normalt anbefale, at du

stopper med at tage Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, inden du bliver gravid, eller så snart du ved,

at du er gravid. Lægen vil anbefale, at du tager en anden medicin i stedet for Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bør ikke tages i begyndelsen af

graviditeten, og må ikke tages, hvis du er længere end 3 måneder henne i din graviditet, da det kan

skade dit barn alvorligt, hvis det bruges efter tredje måned af graviditeten.

Amning

Fortæl det til lægen, hvis du ammer eller skal begynde at amme. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

frarådes til ammende mødre, og lægen vil sædvanligvis vælge en anden behandling til dig, hvis du

ønsker at amme dit barn, især hvis dit barn er nyfødt eller født for tidligt.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Det er ikke undersøgt om evnen til at køre bil eller betjene maskiner påvirkes.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS påvirker sandsynligvis ikke din evne til at køre bil eller betjene

maskiner. Men man kan opleve svimmelhed eller træthed, når man behandles for forhøjet blodtryk.

Hvis du oplever svimmelhed eller træthed, bør du tale med lægen, inden du kører bil eller betjener

maskiner.

Vigtig information om nogle af de øvrige indholdsstoffer i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS indeholder lactose.

Hvis lægen har fortalt dig, at du er

intolerant over for bestemte sukkerarter, bør du kontakte lægen inden du bruger denne medicin.

3.

SÅDAN SKAL DU BRUGE IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS

Tag altid Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl så spørg

lægen eller på apoteket.

Dosis:

Den sædvanlige dosis af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS er en eller to tabletter dagligt. Lægen vil

sandsynligvis starte behandling med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, hvis den tidligere

behandling ikke sænkede dit blodtryk tilstrækkeligt. Lægen vil forklare, hvordan du skifter fra den

tidligere behandling til behandling med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.

Sådan tages medicinen

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS skal tages

gennem munden

. Tabletterne skal synkes med en

tilstrækkelig mængde væske (for eksempel 1 glas vand). Du kan tage Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS med eller uden mad. Prøv at tage medicinen på ca. samme tidspunkt hver dag. Det er vigtigt, at

du fortsætter med at tage Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, indtil lægen siger, du kan stoppe.

Den maksimale blodtrykssænkende effekt nås 6-8 uger efter behandlingen er påbegyndt.

Hvis du har taget for meget Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Hvis du ved et uheld har taget for mange tabletter, skal du omgående kontakte lægen.

Børn må ikke bruge Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS må ikke gives til børn under 18 år. Du skal straks kontakte

lægen, hvis et barn får indtaget én eller flere tabletter.

Hvis du har glemt at tage Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Hvis du har glemt at tage en dosis, skal du blot tage den næste til sædvanlig tid. Tag ikke dobbeltdosis

som erstatning for den glemte dosis.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Spørg lægen eller på apoteket hvis der er noget, du er i tvivl om eller føler dig usikker på.

4.

BIVIRKNINGER

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får

bivirkninger.

Nogle af bivirkningerne kan dog være alvorlige og kan kræve medicinsk behandling.

Der er indberettet sjældne tilfælde af allergiske hudreaktioner (udslæt, nældefeber) samt opsvulmet

ansigt, læber og/eller tunge hos patienter, der har modtaget behandling med irbesartan.

Hvis du får et

eller flere af disse symptomer eller får åndenød,

skal du holde op med at tage Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS og straks søge lægehjælp.

Følgende bivirkninger er indberettet i medicinske forsøg med patienter, som fik Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS:

Almindelige bivirkninger

(forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 100 patienter)

kvalme/opkastning

unormal vandladning

træthed

svimmelhed (også når man rejser sig fra liggende eller siddende stilling)

blodprøver, der viser en forhøjet mængde af et enzym, der måler muskel- og hjertefunktionen

(kreatinkinase) eller stigning i stoffer, som måler nyrefunktionen (carbamid, kreatinin).

Hvis nogen af disse bivirkninger medfører problemer for dig,

kontakt da lægen.

Ikke almindelige bivirkninger

(forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 1.000 patienter)

diarré

lavt blodtryk

besvimelse

hjertebanken

rødmen

hævelse

problemer med seksuel formåen

blodprøver kan vise nedsat mængde af kalium og natrium i blodet.

Hvis nogen af disse bivirkninger medfører problemer for dig, kontakt da lægen.

Bivirkninger indberettet efter markedsføring af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Hyppigheden af disse bivirkninger kendes ikke. Disse bivirkninger er: hovedpine, ringen for ørerne,

hoste, smagsforstyrrelser, forstoppelse, led- og muskelsmerter, leversygdom og nedsat nyrefunktion,

øget mængde af kalium i blodet og allergiske reaktioner såsom udslæt, nældefeber,opsvulmet ansigt,

læber, mund, tunge og hals.

Som ved al behandling med kombination af 2 aktive stoffer, kan det ikke udelukkes, at der

forekommer bivirkninger, som er forårsaget af hvert af de enkelte stoffer.

Bivirkninger forbundet med irbesartan alene

Foruden de ovennævnte bivirkninger er der også indberettet brystsmerter.

Bivirkninger forbundet med hydrochlorthiazid alene

Appetitmangel; maveirritation; mavekramper; forstoppelse; gulsot (hvor hud og/eller det hvide i øjne

bliver gulfarvet); bugspytkirtelbetændelse, med stærke smerter i øvre maveregion, ofte forbundet med

kvalme og opkastning; søvnproblemer; depression; sløret syn; mangel på hvide blodceller, som kan

resultere i hyppige infektioner; feber; nedsat antal blodplader (blod

celler, som er nødvendige for, at

blodet kan størkne); nedsat antal af røde blodceller (blodmangel), som karakteriseres ved træthed,

hovedpine, forpustethed ved motion, svimmelhed og bleghed; nyresygdom; lungeproblemer, inklusive

lungebetændelse eller ophobning af væske i lungerne; øget følsomhed af huden for sol; årebetændelse;

hudsygdom som karakteriseres ved afskalning af huden over hele kroppen; kutan lupus erythematosus,

som ses i form af udslæt i ansigt, hals og hovedbund; allergiske reaktioner; svækkelse og

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

muskelkramper; ændring i puls; nedsat blodtryk efter ændringer i kropsstilling; hævelse af spytkirtler;

højt sukkerindhold i blodet; sukker i urinen; øgning i bestemte typer af fedt i blod; høj mængde

urinsyre i blodet, som kan lede til urinsyregigt.

De bivirkninger, der er forbundet med hydrochlorthiazid, kan blive forstærket ved højere doser.

Tal med lægen eller apoteket,

hvis en bivirkning er generende eller bliver værre

, eller du får

bivirkninger, som ikke er nævnt her.

5.

OPBEVARING

Opbevares utilgængeligt for børn.

Brug ikke Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS efter den udløbsdato, der står på pakningen.

Udløbsdatoen (EXP) er den sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares over 30°C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

Spørg på apoteket, hvordan du skal aflevere medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

YDERLIGERE OPLYSNINGER

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS indeholder:

Aktive stoffer: irbesartan og hydrochlorthiazid. Hver tablet af Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS 150 mg/12,5 mg tabletter indeholder 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

Øvrige indholdsstoffer: mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium, lactosemonohydrat,

magnesiumstearat, kolloid silica, prægelatineret majsstivelse, rød og gul jernoxid (E172).

Udseende og pakningsstørrelser

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg tabletter er ferskenfarvet, bikonvekse,

ovalformede med et hjerte præget på den ene side og nummeret 2775 på den anden side.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg tabletter leveres i blisterpakninger á 14, 28, 56

eller 98 tabletter. Der fås også enkeltdosisblisterpakninger med 56 x 1 tablet til hospitalsbrug.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH - Storbritannien

Fremstiller

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

1, rue de la Vierge

Ambarès & Lagrave

F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrig

SANOFI SYNTHELABO LIMITED

Edgefield Avenue - Fawdon

Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Storbritannien

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

CHINOIN PRIVATE CO. LTD.

Lévai u.5.

2112 Veresegyház - Ungarn

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

30-36 Avenue Gustave Eiffel

37100 Tours - Frankrig

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hvis du vil have yderligere oplysninger om Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, skal du henvende

dig til den lokale repræsentant:

Belgique/België/Belgien

RISTOL

YERS

QUIBB

ELGIUM

S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Luxembourg/Luxemburg

RISTOL

YERS

QUIBB

ELGIUM

S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

България

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Teл.: + 359 800 12 400

Magyarország

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel.: + 36 1 301 9700

Česká republika

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: + 420 221 016 111

Malta

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 39 06 50 39 61

Danmark

RISTOL

YERS

QUIBB

Tlf: + 45 45 93 05 06

Nederland

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 31 34 857 42 22

Deutschland

RISTOL

YERS

QUIBB

&

Tel: + 49 89 121 42-0

Norge

RISTOL

YERS

QUIBB

ORWAY

Tlf: + 47 67 55 53 50

Eesti

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 372 6827 400

Österreich

RISTOL

YERS

QUIBB

ESMB

Tel: + 43 1 60 14 30

Ελλάδα

RISTOL

YERS

QUIBB

A.E.

Τηλ: + 30 210 6074300

Polska

RISTOL

YERS

QUIBB

OLSKA

Tel.: + 48 22 5796666

España

RISTOL

YERS

QUIBB

S.A.

Tel: + 34 91 456 53 00

Portugal

RISTOL

YERS

QUIBB

ARMACÊUTICA

ORTUGUESA

, S.A.

Tel: + 351 21 440 70 00

France

RISTOL

YERS

QUIBB

Tél: + 33 (0)810 410 500

România

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 40 (0)21 272 16 00

Ireland

RISTOL

YERS

QUIBB

HARMACEUTICALS

Tel: + 353 (1 800) 749 749

Slovenija

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: + 386 1 236 47 00

Ísland

ISTOR HF

Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: + 421 2 59298411

Italia

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 39 06 50 39 61

Suomi/Finland

RISTOL

YERS

QUIBB

INLAND

Puh/Tel: + 358 9 251 21 230

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Κύπρος

ΚΗΣ

ΑΝΑΓΙΩΤΟΥ

&

ΙΟΣ

Ε.Π.Ε.

Τηλ: + 357 22 677038

Sverige

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 46 8 704 71 00

Latvija

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 371 67 50 21 85

United Kingdom

RISTOL

YERS

QUIBB

HARMACEUTICALS

Tel: + 44 (0800) 731 1736

Lietuva

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 370 5 2790 762

Denne indlægsseddel blev senest godkendt den

Du kan finde yderligere information om Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS på Det europæiske

Lægemiddelagenturs (EMEAs) hjemmeside http://www.emea.europa.eu/

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg tabletter

irbesartan/hydrochlorthiazid

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge medicinen.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er mere, du vil vide

Lægen har ordineret Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS til dig personligt. Lad derfor være

med at give det til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har samme symptomer,

som du har.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som

ikke er nævnt her.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at bruge Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Sådan skal du bruge Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Bivirkninger

Opbevaring

Yderligere oplysninger

1.

VIRKNING OG ANVENDELSE

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS indeholder en kombination af to aktive lægemidler, irbesartan og

hydrochlorthiazid.

Irbesartan tilhører en medicingruppe der kaldes angiotensin-II receptorantagonister. Angiotensin-II er

et stof, der produceres i kroppen, og som binder sig til receptorer i blodårerne og får dem til at trække

sig sammen. Det medfører, at blodtrykket øges. Irbesartan forebygger at angiotensin-II binder sig til

disse receptorer. Derved afslappes blodårerne, og blodtrykket falder.

Hydrochlorthiazid tilhører en medicingruppe, der kaldes thiaziddiuretika. Thiaziddiuretika øger

urinudskillelse og sænker derved blodtrykket.

Når de to aktive stoffer i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS gives samtidigt, er deres effekt på

blodtrykket større, end hvis de blev givet hver for sig.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bruges til at behandle forhøjet blodtryk

, når behandling

med irbesartan eller hydrochlorthiazid hver for sig ikke har givet tilstrækkelig kontrol over

blodtrykket.

2.

DET SKAL DU VIDE, FØR DU BEGYNDER AT BRUGE IRBESARTAN

HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS

Brug ikke Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS:

hvis du er

overfølsom

(allergisk) over for irbesartan eller et af de andre indholdsstoffer i

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

hvis du er

overfølsom

(allergisk) over for hydrochlorthiazid eller over for sulfonamidholdig

medicin

hvis du er

længere end 3. måned henne i din graviditet

. (Du bør heller ikke tage Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS i begyndelsen af graviditeten – se afsnittet om graviditet)

hvis du har

alvorlige lever-

eller

nyreproblemer

(spørg lægen, hvis du er i tvivl)

hvis du har

problemer med urinproduktionen

hvis din læge har konstateret, at du har

konstant forhøjet calcium eller lavt kalium i blodet

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS må ikke gives til børn og unge (under 18 år).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Vær ekstra forsigtig med at bruge Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS:

Kontakt lægen

hvis du oplever følgende:

hvis du får

hyppig opkastning eller diarré

hvis du lider af

nyreproblemer

eller er

nyretransplanteret

hvis du lider af

hjerteproblemer

hvis du lider af

leverproblemer

hvis du lider af

sukkersyge

hvis du lider af

erytematøs lupus

(også kaldet lupus eller systemisk lupus erythematosus)

hvis du lider af

primær aldosteronisme

(tilstand med høj produktion af hormonet aldosteron,

som gør, at der ophobes natriumsalt i kroppen, og blodtrykket derfor stiger).

Du skal fortælle det til din læge, hvis du tror du er gravid eller planlægger at blive gravid.

Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS frarådes tidligt i graviditeten, og du må ikke tage Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS, hvis du er længere end 3 måneder henne i din graviditet, da det kan skade

dit barn alvorligt, hvis det bruges i denne periode (se afsnittet om graviditet).

Du skal også oplyse lægen om det:

hvis du er på en

saltfattig diæt

hvis du har symptomer som

voldsom tørst, mundtørhed, følelse af svaghed, sløvhed,

muskelsmerter eller -kramper, kvalme, opkastning

eller en

voldsom hjertebanken

, som kan

være tegn på for kraftig effekt af hydrochlorthiazid (der er indeholdt i Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS)

hvis du oplever øget

følsomhed af huden for sol

med solskoldningssymptomer (såsom rødme,

kløe, hævelse, blæredannelse), som forekommer hurtigere end normalt

hvis du skal

opereres

eller

bedøves

Indholdet af hydrochlorthiazid i medicinen kan give et positivt analysesvar ved dopingtest.

Brug af anden medicin

Fortæl det altid til lægen eller apoteket, hvis du bruger anden medicin eller har brugt det for nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept.

Vanddrivende stoffer som hydrochlorthiazider, der findes i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, kan

påvirke anden medicin. Tag ikke medicin, der indeholder lithium, samtidig med at du tager Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS uden grundig vejledning fra lægen.

Det kan være nødvendigt at tage blodprøver, hvis du tager:

kaliumtilskud

salterstatninger, der indeholder kalium

kalium-besparende medicin eller andre vanddrivende midler

visse afføringsmidler

medicin til behandling af urinsyregigt

terapeutisk vitamin D-tilskud

medicin til kontrol af hjerterytmen

medicin for sukkersyge (tabletter eller insulin)

Det er også vigtigt at fortælle lægen, hvis du tager anden medicin for at nedsætte blodtrykket,

steroider, kræftmedicin, smertestillende medicin eller gigtmedicin.

Brug af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS sammen med mad og drikke

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan tages med og uden mad.

Hvis du drikker alkohol, mens du er i behandling med dette produkt, kan du opleve, at du bliver mere

svimmel, især når du rejser dig op fra siddende stilling. Dette skyldes stoffet hydrochlorthiazid, som

findes i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Graviditet og amning

Graviditet

Spørg din læge eller apotek til råds, før du bruger nogen form for medicin. Du skal fortælle det til din

læge, hvis du tror du er gravid eller planlægger at blive gravid

. Din læge vil normalt anbefale, at du

stopper med at tage Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, inden du bliver gravid, eller så snart du ved,

at du er gravid. Lægen vil anbefale, at du tager en anden medicin i stedet for Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bør ikke tages i begyndelsen af

graviditeten, og må ikke tages, hvis du er længere end 3 måneder henne i din graviditet, da det kan

skade dit barn alvorligt, hvis det bruges efter tredje måned af graviditeten.

Amning

Fortæl det til lægen, hvis du ammer eller skal begynde at amme. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

frarådes til ammende mødre, og lægen vil sædvanligvis vælge en anden behandling til dig, hvis du

ønsker at amme dit barn, især hvis dit barn er nyfødt eller født for tidligt.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Det er ikke undersøgt om evnen til at køre bil eller betjene maskiner påvirkes.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS påvirker sandsynligvis ikke din evne til at køre bil eller betjene

maskiner. Men man kan opleve svimmelhed eller træthed, når man behandles for forhøjet blodtryk.

Hvis du oplever svimmelhed eller træthed, bør du tale med lægen, inden du kører bil eller betjener

maskiner.

Vigtig information om nogle af de øvrige indholdsstoffer i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS indeholder lactose.

Hvis lægen har fortalt dig, at du er

intolerant over for bestemte sukkerarter, bør du kontakte lægen inden du bruger denne medicin.

3.

SÅDAN SKAL DU BRUGE IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS

Tag altid Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl så spørg

lægen eller på apoteket.

Dosis:

Den sædvanlige dosis af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS er en tablet dagligt. Lægen vil

sandsynligvis starte behandling med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, hvis den tidligere

behandling ikke sænkede dit blodtryk tilstrækkeligt. Lægen vil forklare, hvordan du skifter fra den

tidligere behandling til behandling med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.

Sådan tages medicinen

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS skal tages

gennem munden

. Tabletterne skal synkes med en

tilstrækkelig mængde væske (for eksempel 1 glas vand). Du kan tage Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS med eller uden mad. Prøv at tage medicinen på ca. samme tidspunkt hver dag. Det er vigtigt, at

du fortsætter med at tage Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, indtil lægen siger, du kan stoppe.

Den maksimale blodtrykssænkende effekt nås 6-8 uger efter behandlingen er påbegyndt.

Hvis du har taget for meget Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Hvis du ved et uheld har taget for mange tabletter, skal du omgående kontakte lægen.

Børn må ikke bruge Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS må ikke gives til børn under 18 år. Du skal straks kontakte

lægen, hvis et barn får indtaget én eller flere tabletter.

Hvis du har glemt at tage Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Hvis du har glemt at tage en dosis, skal du blot tage den næste til sædvanlig tid. Tag ikke dobbeltdosis

som erstatning for den glemte dosis.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Spørg lægen eller på apoteket hvis der er noget, du er i tvivl om eller føler dig usikker på.

4.

BIVIRKNINGER

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får

bivirkninger.

Nogle af bivirkningerne kan dog være alvorlige og kan kræve medicinsk behandling.

Der er indberettet sjældne tilfælde af allergiske hudreaktioner (udslæt, nældefeber) samt opsvulmet

ansigt, læber og/eller tunge hos patienter, der har modtaget behandling med irbesartan.

Hvis du får et

eller flere af disse symptomer eller får åndenød,

skal du holde op med at tage Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS og straks søge lægehjælp.

Følgende bivirkninger er indberettet i medicinske forsøg med patienter, som fik Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS:

Almindelige bivirkninger

(forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 100 patienter)

kvalme/opkastning

unormal vandladning

træthed

svimmelhed (også når man rejser sig fra liggende eller siddende stilling)

blodprøver, der viser en forhøjet mængde af et enzym, der måler muskel- og hjertefunktionen

(kreatinkinase) eller stigning i stoffer, som måler nyrefunktionen (carbamid, kreatinin).

Hvis nogen af disse bivirkninger medfører problemer for dig,

kontakt da lægen.

Ikke almindelige bivirkninger

(forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 1.000 patienter)

diarré

lavt blodtryk

besvimelse

hjertebanken

rødmen

hævelse

problemer med seksuel formåen

blodprøver kan vise nedsat mængde af kalium og natrium i blodet.

Hvis nogen af disse bivirkninger medfører problemer for dig, kontakt da lægen.

Bivirkninger indberettet efter markedsføring af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Hyppigheden af disse bivirkninger kendes ikke. Disse bivirkninger er: hovedpine, ringen for ørerne,

hoste, smagsforstyrrelser, forstoppelse, led- og muskelsmerter, leversygdom og nedsat nyrefunktion,

øget mængde af kalium i blodet og allergiske reaktioner såsom udslæt, nældefeber,opsvulmet ansigt,

læber, mund, tunge og hals.

Som ved al behandling med kombination af 2 aktive stoffer, kan det ikke udelukkes, at der

forekommer bivirkninger, som er forårsaget af hvert af de enkelte stoffer.

Bivirkninger forbundet med irbesartan alene

Foruden de ovennævnte bivirkninger er der også indberettet brystsmerter.

Bivirkninger forbundet med hydrochlorthiazid alene

Appetitmangel; maveirritation; mavekramper; forstoppelse; gulsot (hvor hud og/eller det hvide i øjne

bliver gulfarvet); bugspytkirtelbetændelse, med stærke smerter i øvre maveregion, ofte forbundet med

kvalme og opkastning; søvnproblemer; depression; sløret syn; mangel på hvide blodceller, som kan

resultere i hyppige infektioner; feber; nedsat antal blodplader (blod

celler, som er nødvendige for, at

blodet kan størkne); nedsat antal af røde blodceller (blodmangel), som karakteriseres ved træthed,

hovedpine, forpustethed ved motion, svimmelhed og bleghed; nyresygdom; lungeproblemer, inklusive

lungebetændelse eller ophobning af væske i lungerne; øget følsomhed af huden for sol; årebetændelse;

hudsygdom som karakteriseres ved afskalning af huden over hele kroppen; kutan lupus erythematosus,

som ses i form af udslæt i ansigt, hals og hovedbund; allergiske reaktioner; svækkelse og

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

muskelkramper; ændring i puls; nedsat blodtryk efter ændringer i kropsstilling; hævelse af spytkirtler;

højt sukkerindhold i blodet; sukker i urinen; øgning i bestemte typer af fedt i blod; høj mængde

urinsyre i blodet, som kan lede til urinsyregigt.

De bivirkninger, der er forbundet med hydrochlorthiazid, kan blive forstærket ved højere doser.

Tal med lægen eller apoteket,

hvis en bivirkning er generende eller bliver værre

, eller du får

bivirkninger, som ikke er nævnt her.

5.

OPBEVARING

Opbevares utilgængeligt for børn.

Brug ikke Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS efter den udløbsdato, der står på pakningen.

Udløbsdatoen (EXP) er den sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares over 30°C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

Spørg på apoteket, hvordan du skal aflevere medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

YDERLIGERE OPLYSNINGER

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS indeholder:

Aktive stoffer: irbesartan og hydrochlorthiazid. Hver tablet af Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS 300 mg/12,5 mg tabletter indeholder 300 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

Øvrige indholdsstoffer: mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium, lactosemonohydrat,

magnesiumstearat, kolloid silica, prægelatineret majsstivelse, rød og gul jernoxid (E172).

Udseende og pakningsstørrelser

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg tabletter er ferskenfarvet, bikonvekse,

ovalformede med et hjerte præget på den ene side og nummeret 2776 på den anden side.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg tabletter leveres i blisterpakninger á 14, 28, 56

eller 98 tabletter. Der fås også enkeltdosisblisterpakninger med 56 x 1 tablet til hospitalsbrug.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH - Storbritannien

Fremstiller

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

1, rue de la Vierge

Ambarès & Lagrave

F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrig

SANOFI SYNTHELABO LIMITED

Edgefield Avenue - Fawdon

Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Storbritannien

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

CHINOIN PRIVATE CO. LTD.

Lévai u.5.

2112 Veresegyház - Ungarn

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

30-36 Avenue Gustave Eiffel

37100 Tours - Frankrig

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hvis du vil have yderligere oplysninger om Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, skal du henvende

dig til den lokale repræsentant:

Belgique/België/Belgien

RISTOL

YERS

QUIBB

ELGIUM

S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Luxembourg/Luxemburg

RISTOL

YERS

QUIBB

ELGIUM

S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

България

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Teл.: + 359 800 12 400

Magyarország

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel.: + 36 1 301 9700

Česká republika

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: + 420 221 016 111

Malta

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 39 06 50 39 61

Danmark

RISTOL

YERS

QUIBB

Tlf: + 45 45 93 05 06

Nederland

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 31 34 857 42 22

Deutschland

RISTOL

YERS

QUIBB

&

Tel: + 49 89 121 42-0

Norge

RISTOL

YERS

QUIBB

ORWAY

Tlf: + 47 67 55 53 50

Eesti

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 372 6827 400

Österreich

RISTOL

YERS

QUIBB

ESMB

Tel: + 43 1 60 14 30

Ελλάδα

RISTOL

YERS

QUIBB

A.E.

Τηλ: + 30 210 6074300

Polska

RISTOL

YERS

QUIBB

OLSKA

Tel.: + 48 22 5796666

España

RISTOL

YERS

QUIBB

S.A.

Tel: + 34 91 456 53 00

Portugal

RISTOL

YERS

QUIBB

ARMACÊUTICA

ORTUGUESA

, S.A.

Tel: + 351 21 440 70 00

France

RISTOL

YERS

QUIBB

Tél: + 33 (0)810 410 500

România

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 40 (0)21 272 16 00

Ireland

RISTOL

YERS

QUIBB

HARMACEUTICALS

Tel: + 353 (1 800) 749 749

Slovenija

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: + 386 1 236 47 00

Ísland

ISTOR HF

Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: + 421 2 59298411

Italia

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 39 06 50 39 61

Suomi/Finland

RISTOL

YERS

QUIBB

INLAND

Puh/Tel: + 358 9 251 21 230

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Κύπρος

ΚΗΣ

ΑΝΑΓΙΩΤΟΥ

&

ΙΟΣ

Ε.Π.Ε.

Τηλ: + 357 22 677038

Sverige

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 46 8 704 71 00

Latvija

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 371 67 50 21 85

United Kingdom

RISTOL

YERS

QUIBB

HARMACEUTICALS

Tel: + 44 (0800) 731 1736

Lietuva

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 370 5 2790 762

Denne indlægsseddel blev senest godkendt den

Du kan finde yderligere information om Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS på Det europæiske

Lægemiddelagenturs (EMEAs) hjemmeside http://www.emea.europa.eu/

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

irbesartan/hydrochlorthiazid

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge medicinen.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er mere, du vil vide

Lægen har ordineret Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS til dig personligt. Lad derfor være

med at give det til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har samme symptomer,

som du har.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som

ikke er nævnt her.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at bruge Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Sådan skal du bruge Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Bivirkninger

Opbevaring

Yderligere oplysninger

1.

VIRKNING OG ANVENDELSE

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS indeholder en kombination af to aktive lægemidler, irbesartan og

hydrochlorthiazid.

Irbesartan tilhører en medicingruppe der kaldes angiotensin-II receptorantagonister. Angiotensin-II er

et stof, der produceres i kroppen, og som binder sig til receptorer i blodårerne og får dem til at trække

sig sammen. Dette medfører, at blodtrykket øges. Irbesartan forebygger at angiotensin-II binder sig til

disse receptorer. Derved afslappes blodårerne, og blodtrykket falder.

Hydrochlorthiazid tilhører en medicingruppe, der kaldes thiaziddiuretika. Thiaziddiuretika øger

urinudskillelse og sænker derved blodtrykket.

Når de to aktive stoffer i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS gives samtidigt, er deres effekt på

blodtrykket større, end hvis de blev givet hver for sig.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bruges til at behandle forhøjet blodtryk

, når behandling

med irbesartan eller hydrochlorthiazid hver for sig ikke har givet tilstrækkelig kontrol over

blodtrykket.

2.

DET SKAL DU VIDE, FØR DU BEGYNDER AT BRUGE IRBESARTAN

HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS

Brug ikke Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS:

hvis du er

overfølsom

(allergisk) over for irbesartan eller et af de andre indholdsstoffer i

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

hvis du er

overfølsom

(allergisk) over for hydrochlorthiazid eller over for sulfonamidholdig

medicin

hvis du er

længere end 3. måned henne i din graviditet

. (Du bør heller ikke tage Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS i begyndelsen af graviditeten – se afsnittet om graviditet)

hvis du har

alvorlige lever- eller nyreproblemer

(spørg lægen, hvis du er i tvivl)

hvis du har

problemer med urinproduktionen

hvis din læge har konstateret, at du har

konstant forhøjet calcium eller lavt kalium i blodet

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS må ikke gives til børn og unge (under 18 år).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Vær ekstra forsigtig med at bruge Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS:

Kontakt lægen

hvis du oplever følgende:

hvis du får

hyppig opkastning eller diarré

hvis du lider af

nyreproblemer

eller er

nyretransplanteret

hvis du lider af

hjerteproblemer

hvis du lider af

leverproblemer

hvis du lider af

sukkersyge

hvis du lider af

erytematøs lupus

(også kaldet lupus eller systemisk lupus erythematosus)

hvis du lider af

primær aldosteronisme

(tilstand med høj produktion af hormonet aldosteron,

som gør, at der ophobes natriumsalt i kroppen, og blodtrykket derfor stiger).

Du skal fortælle det til din læge, hvis du tror du er gravid eller planlægger at blive gravid

. Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS frarådes tidligt i graviditeten, og du må ikke tage Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS, hvis du er længere end 3 måneder henne i din graviditet, da det kan skade

dit barn alvorligt, hvis det bruges i denne periode (se afsnittet om graviditet).

Du skal også oplyse lægen om det:

hvis du er på en

saltfattig diæt

hvis du har symptomer som

voldsom tørst, mundtørhed, følelse af svaghed, sløvhed,

muskelsmerter eller -kramper, kvalme, opkastning

eller en

voldsom hjertebanken

, som kan

være tegn på for kraftig effekt af hydrochlorthiazid (der er indeholdt i Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS)

hvis du oplever

øget følsomhed af huden for sol

med solskoldningssymptomer (såsom rødme,

kløe, hævelse, blæredannelse), som forekommer hurtigere end normalt

hvis du skal

opereres

eller

bedøves

Indholdet af hydrochlorthiazid i medicinen kan give et positivt analysesvar ved dopingtest.

Brug af anden medicin

Fortæl det altid til lægen eller apoteket, hvis du bruger anden medicin eller har brugt det for nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept.

Vanddrivende stoffer som hydrochlorthiazider, der findes i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, kan

påvirke anden medicin. Tag ikke medicin, der indeholder lithium, samtidig med at du tager Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS uden grundig vejledning fra lægen.

Det kan være nødvendigt at tage blodprøver, hvis du tager:

kaliumtilskud

salterstatninger, der indeholder kalium

kalium-besparende medicin eller andre vanddrivende midler

visse afføringsmidler

medicin til behandling af urinsyregigt

terapeutisk vitamin D-tilskud

medicin til kontrol af hjerterytmen

medicin for sukkersyge (tabletter eller insulin)

Det er også vigtigt at fortælle lægen, hvis du tager anden medicin for at nedsætte blodtrykket,

steroider, kræftmedicin, smertestillende medicin eller gigtmedicin.

Brug af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS sammen med mad og drikke

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan tages med og uden mad.

Hvis du drikker alkohol, mens du er i behandling med dette produkt, kan du opleve, at du bliver mere

svimmel, især når du rejser dig op fra siddende stilling. Dette skyldes stoffet hydrochlorthiazid, som

findes i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Graviditet og amning

Graviditet

Spørg din læge eller apotek til råds, før du bruger nogen form for medicin. Du skal fortælle det til din

læge, hvis du tror du er gravid eller planlægger at blive gravid

. Din læge vil normalt anbefale, at du

stopper med at tage Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, inden du bliver gravid, eller så snart du ved,

at du er gravid. Lægen vil anbefale, at du tager en anden medicin i stedet for Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bør ikke tages i begyndelsen af

graviditeten, og må ikke tages, hvis du er længere end 3 måneder henne i din graviditet, da det kan

skade dit barn alvorligt, hvis det bruges efter tredje måned af graviditeten.

Amning

Fortæl det til lægen, hvis du ammer eller skal begynde at amme. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

frarådes til ammende mødre, og lægen vil sædvanligvis vælge en anden behandling til dig, hvis du

ønsker at amme dit barn, især hvis dit barn er nyfødt eller født for tidligt.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Det er ikke undersøgt om evnen til at køre bil eller betjene maskiner påvirkes.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS påvirker sandsynligvis ikke din evne til at køre bil eller betjene

maskiner. Men man kan opleve svimmelhed eller træthed, når man behandles for forhøjet blodtryk.

Hvis du oplever svimmelhed eller træthed, bør du tale med lægen, inden du kører bil eller betjener

maskiner.

Vigtig information om nogle af de øvrige indholdsstoffer i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS indeholder lactose.

Hvis lægen har fortalt dig, at du er

intolerant over for bestemte sukkerarter, bør du kontakte lægen inden du bruger denne medicin.

3.

SÅDAN SKAL DU BRUGE IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS

Tag altid Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl så spørg

lægen eller på apoteket.

Dosis:

Den sædvanlige dosis af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS er en eller to tabletter dagligt. Lægen vil

sandsynligvis starte behandling med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, hvis den tidligere

behandling ikke sænkede dit blodtryk tilstrækkeligt. Lægen vil forklare, hvordan du skifter fra den

tidligere behandling til behandling med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.

Sådan tages medicinen

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS skal tages

gennem munden.

Tabletterne skal synkes med en

tilstrækkelig mængde væske (for eksempel 1 glas vand). Du kan tage Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS med eller uden mad. Prøv at tage medicinen på ca. samme tidspunkt hver dag. Det er vigtigt, at

du fortsætter med at tage Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, indtil lægen siger, du kan stoppe.

Den maksimale blodtrykssænkende effekt nås 6-8 uger efter behandlingen er påbegyndt.

Hvis du har taget for meget Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Hvis du ved et uheld har taget for mange tabletter, skal du omgående kontakte lægen.

Børn må ikke bruge Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS må ikke gives til børn under 18 år. Du skal straks kontakte

lægen, hvis et barn får indtaget én eller flere tabletter.

Hvis du har glemt at tage Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Hvis du har glemt at tage en dosis, skal du blot tage den næste til sædvanlig tid. Tag ikke dobbeltdosis

som erstatning for den glemte dosis.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Spørg lægen eller på apoteket hvis der er noget, du er i tvivl om eller føler dig usikker på.

4.

BIVIRKNINGER

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får

bivirkninger.

Nogle af bivirkningerne kan dog være alvorlige og kan kræve medicinsk behandling.

Der er indberettet sjældne tilfælde af allergiske hudreaktioner (udslæt, nældefeber) samt opsvulmet

ansigt, læber og/eller tunge hos patienter, der har modtaget behandling med irbesartan.

Hvis du får et

eller flere af disse symptomer eller får åndenød,

skal du holde op med at tage Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS og straks søge lægehjælp.

Følgende bivirkninger er indberettet i medicinske forsøg med patienter, som fik Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS:

Almindelige bivirkninger

(forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 100 patienter)

kvalme/opkastning

unormal vandladning

træthed

svimmelhed (også når man rejser sig fra liggende eller siddende stilling)

blodprøver, der viser en forhøjet mængde af et enzym, der måler muskel- og hjertefunktionen

(kreatinkinase) eller stigning i stoffer, som måler nyrefunktionen (carbamid, kreatinin).

Hvis nogen af disse bivirkninger medfører problemer for dig, kontakt da lægen.

Ikke almindelige bivirkninger

(forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 1.000 patienter)

diarré

lavt blodtryk

besvimelse

hjertebanken

rødmen

hævelse

problemer med seksuel formåen

blodprøver kan vise nedsat mængde af kalium og natrium i blodet.

Hvis nogen af disse bivirkninger medfører problemer for dig,

kontakt da lægen.

Bivirkninger indberettet efter markedsføring af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Hyppigheden af disse bivirkninger kendes ikke. Disse bivirkninger er: hovedpine, ringen for ørerne,

hoste, smagsforstyrrelser, forstoppelse, led- og muskelsmerter, leversygdom og nedsat nyrefunktion,

øget mængde af kalium i blodet og allergiske reaktioner såsom udslæt, nældefeber,opsvulmet ansigt,

læber, mund, tunge og hals.

Som ved al behandling med kombination af 2 aktive stoffer, kan det ikke udelukkes, at der

forekommer bivirkninger, som er forårsaget af hvert af de enkelte stoffer.

Bivirkninger forbundet med irbesartan alene

Foruden de ovennævnte bivirkninger er der også indberettet brystsmerter.

Bivirkninger forbundet med hydrochlorthiazid alene

Appetitmangel; maveirritation; mavekramper; forstoppelse; gulsot (hvor hud og/eller det hvide i øjne

bliver gulfarvet); bugspytkirtelbetændelse, med stærke smerter i øvre maveregion, ofte forbundet med

kvalme og opkastning; søvnproblemer; depression; sløret syn; mangel på hvide blodceller, som kan

resultere i hyppige infektioner; feber; nedsat antal blodplader (blodceller, som er nødvendige for, at

blodet kan størkne); nedsat antal af røde blodceller (b

lodmangel), som karakteriseres ved træthed,

hovedpine, forpustethed ved motion, svimmelhed og bleghed; nyresygdom; lungeproblemer, inklusive

lungebetændelse eller ophobning af væske i lungerne; øget følsomhed af huden for sol; årebetændelse;

hudsygdom som karakteriseres ved afskalning af huden over hele kroppen; kutan lupus erythematosus,

som ses i form af udslæt i ansigt, hals og hovedbund; allergiske reaktioner; svækkelse og

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

muskelkramper; ændring i puls; nedsat blodtryk efter ændringer i kropsstilling; hævelse af spytkirtler;

højt sukkerindhold i blodet; sukker i urinen; øgning i bestemte typer af fedt i blod; høj mængde

urinsyre i blodet, som kan lede til urinsyregigt.

De bivirkninger, der er forbundet med hydrochlorthiazid, kan blive forstærket ved højere doser.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning er generende eller bliver værre, eller du får

bivirkninger, som ikke er nævnt her.

5.

OPBEVARING

Opbevares utilgængeligt for børn.

Brug ikke Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS efter den udløbsdato, der står på pakningen.

Udløbsdatoen (EXP) er den sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares over 30°C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

Spørg på apoteket, hvordan du skal aflevere medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

YDERLIGERE OPLYSNINGER

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS indeholder:

De aktive stoffer er irbesartan og hydrochlorthiazid. Hver tablet af Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg tabletter indeholder 150 mg irbesartan og 12,5 mg

hydrochlorthiazid.

Øvrige indholdsstoffer: lactosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium,

hypromellose, silicondioxid, magnesiumstearat, titandioxid, macrogol 3000, rød og gul

jernoxid, carnaubavoks.

Udseende og pakningsstørrelser

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter er ferskenfarvet,

bikonvekse, ovalformede med et hjerte præget på den ene side og nummeret 2875 på den anden side.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter leveres i

blisterpakninger á 14, 28, 56, 84 eller 98 filmovertrukne tabletter. Der fås også

enkeltdosisblisterpakninger med 56 x 1 tablet til hospitalsbrug.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH - Storbritannien

Fremstiller

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

1, rue de la Vierge

Ambarès & Lagrave

F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrig

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

SANOFI SYNTHELABO LIMITED

Edgefield Avenue - Fawdon

Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Storbritannien

CHINOIN PRIVATE CO. LTD.

Lévai u.5.

2112 Veresegyház - Ungarn

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

30-36 Avenue Gustave Eiffel

37100 Tours - Frankrig

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hvis du vil have yderligere oplysninger om Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, skal du henvende

dig til den lokale repræsentant:

Belgique/België/Belgien

RISTOL

YERS

QUIBB

ELGIUM

S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Luxembourg/Luxemburg

RISTOL

YERS

QUIBB

ELGIUM

S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

България

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Teл.: + 359 800 12 400

Magyarország

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel.: + 36 1 301 9700

Česká republika

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: + 420 221 016 111

Malta

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 39 06 50 39 61

Danmark

RISTOL

YERS

QUIBB

Tlf: + 45 45 93 05 06

Nederland

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 31 34 857 42 22

Deutschland

RISTOL

YERS

QUIBB

&

Tel: + 49 89 121 42-0

Norge

RISTOL

YERS

QUIBB

ORWAY

Tlf: + 47 67 55 53 50

Eesti

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 372 6827 400

Österreich

RISTOL

YERS

QUIBB

ESMB

Tel: + 43 1 60 14 30

Ελλάδα

RISTOL

YERS

QUIBB

A.E.

Τηλ: + 30 210 6074300

Polska

RISTOL

YERS

QUIBB

OLSKA

Tel.: + 48 22 5796666

España

RISTOL

YERS

QUIBB

S.A.

Tel: + 34 91 456 53 00

Portugal

RISTOL

YERS

QUIBB

ARMACÊUTICA

ORTUGUESA

, S.A.

Tel: + 351 21 440 70 00

France

RISTOL

YERS

QUIBB

Tél: + 33 (0)810 410 500

România

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 40 (0)21 272 16 00

Ireland

RISTOL

YERS

QUIBB

HARMACEUTICALS

Tel: + 353 (1 800) 749 749

Slovenija

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: + 386 1 236 47 00

Ísland

ISTOR HF

Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: + 421 2 59298411

Italia

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 39 06 50 39 61

Suomi/Finland

RISTOL

YERS

QUIBB

INLAND

Puh/Tel: + 358 9 251 21 230

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Κύπρος

ΚΗΣ

ΑΝΑΓΙΩΤΟΥ

&

ΙΟΣ

Ε.Π.Ε.

Τηλ: + 357 22 677038

Sverige

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 46 8 704 71 00

Latvija

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 371 67 50 21 85

United Kingdom

RISTOL

YERS

QUIBB

HARMACEUTICALS

Tel: + 44 (0800) 731 1736

Lietuva

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 370 5 2790 762

Denne indlægsseddel blev senest godkendt den

Du kan finde yderligere information om Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS på Det europæiske

Lægemiddelagenturs (EMEAs) hjemmeside http://www.emea.europa.eu/

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter

irbesartan/hydrochlorthiazid

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge medicinen.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er mere, du vil vide

Lægen har ordineret Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS til dig personligt. Lad derfor være

med at give det til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har samme symptomer,

som du har.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som

ikke er nævnt her.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at bruge Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Sådan skal du bruge Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Bivirkninger

Opbevaring

Yderligere oplysninger

1.

VIRKNING OG ANVENDELSE

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS indeholder en kombination af to aktive lægemidler, irbesartan og

hydrochlorthiazid.

Irbesartan tilhører en medicingruppe der kaldes angiotensin-II receptorantagonister. Angiotensin-II er

et stof, der produceres i kroppen, og som binder sig til receptorer i blodårerne og får dem til at trække

sig sammen. Dette medfører, at blodtrykket øges. Irbesartan forebygger at angiotensin-II binder sig til

disse receptorer. Derved afslappes blodårerne, og blodtrykket falder.

Hydrochlorthiazid tilhører en medicingruppe, der kaldes thiaziddiuretika. Thiaziddiuretika øger

urinudskillelse og sænker derved blodtrykket.

Når de to aktive stoffer i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS gives samtidigt, er deres effekt på

blodtrykket større, end hvis de blev givet hver for sig.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bruges til at behandle forhøjet blodtryk

, når behandling

med irbesartan eller hydrochlorthiazid hver for sig ikke har givet tilstrækkelig kontrol over

blodtrykket.

2.

DET SKAL DU VIDE, FØR DU BEGYNDER AT BRUGE IRBESARTAN

HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS

Brug ikke Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS:

hvis du er

overfølsom

(allergisk) over for irbesartan eller et af de andre indholdsstoffer i

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

hvis du er

overfølsom

(allergisk) over for hydrochlorthiazid eller over for sulfonamidholdig

medicin

hvis du er

længere end 3. måned henne i din graviditet

. (Du bør heller ikke tage Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS i begyndelsen af graviditeten – se afsnittet om graviditet)

hvis du har

alvorlige lever- eller nyreproblemer

(spørg lægen, hvis du er i tvivl)

hvis du har

problemer med urinproduktionen

hvis din læge har konstateret, at du har

konstant forhøjet calcium eller lavt kalium i blodet

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS må ikke gives til børn og unge (under 18 år).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Vær ekstra forsigtig med at bruge Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS:

Kontakt lægen

hvis du oplever følgende:

hvis du får

hyppig opkastning eller diarré

hvis du lider af

nyreproblemer

eller er

nyretransplanteret

hvis du lider af

hjerteproblemer

hvis du lider af

leverproblemer

hvis du lider af

sukkersyge

hvis du lider af

erytematøs lupus

(også kaldet lupus eller systemisk lupus erythematosus)

hvis du lider af

primær aldosteronisme

(tilstand med høj produktion af hormonet aldosteron,

som gør, at der ophobes natriumsalt i kroppen, og blodtrykket derfor stiger).

Du skal fortælle det til din læge, hvis du tror du er gravid eller planlægger at blive gravid

. Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS frarådes tidligt i graviditeten, og du må ikke tage Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS, hvis du er længere end 3 måneder henne i din graviditet, da det kan skade

dit barn alvorligt, hvis det bruges i denne periode (se afsnittet om graviditet).

Du skal også oplyse lægen om det:

hvis du er på en

saltfattig diæt

hvis du har symptomer som

voldsom tørst, mundtørhed, følelse af svaghed, sløvhed,

muskelsmerter eller -kramper, kvalme, opkastning

eller en

voldsom hjertebanken

, som kan

være tegn på for kraftig effekt af hydrochlorthiazid (der er indeholdt i Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS)

hvis du oplever

øget følsomhed af huden for sol

med solskoldningssymptomer (såsom rødme,

kløe, hævelse, blæredannelse), som forekommer hurtigere end normalt

hvis du skal

opereres

eller

bedøves

Indholdet af hydrochlorthiazid i medicinen kan give et positivt analysesvar ved dopingtest.

Brug af anden medicin

Fortæl det altid til lægen eller apoteket, hvis du bruger anden medicin eller har brugt det for nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept.

Vanddrivende stoffer som hydrochlorthiazider, der findes i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, kan

påvirke anden medicin. Tag ikke medicin, der indeholder lithium, samtidig med at du tager Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS uden grundig vejledning fra lægen.

Det kan være nødvendigt at tage blodprøver, hvis du tager:

kaliumtilskud

salterstatninger, der indeholder kalium

kalium-besparende medicin eller andre vanddrivende midler

visse afføringsmidler

medicin til behandling af urinsyregigt

terapeutisk vitamin D-tilskud

medicin til kontrol af hjerterytmen

medicin for sukkersyge (tabletter eller insulin)

Det er også vigtigt at fortælle lægen, hvis du tager anden medicin for at nedsætte blodtrykket,

steroider, kræftmedicin, smertestillende medicin eller gigtmedicin.

Brug af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS sammen med mad og drikke

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan tages med og uden mad.

Hvis du drikker alkohol, mens du er i behandling med dette produkt, kan du opleve, at du bliver mere

svimmel, især når du rejser dig op fra siddende stilling. Dette skyldes stoffet hydrochlorthiazid, som

findes i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Graviditet og amning

Graviditet

Spørg din læge eller apotek til råds, før du bruger nogen form for medicin. Du skal fortælle det til din

læge, hvis du tror du er gravid eller planlægger at blive gravid

. Din læge vil normalt anbefale, at du

stopper med at tage Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, inden du bliver gravid, eller så snart du ved,

at du er gravid. Lægen vil anbefale, at du tager en anden medicin i stedet for Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bør ikke tages i begyndelsen af

graviditeten, og må ikke tages, hvis du er længere end 3 måneder henne i din graviditet, da det kan

skade dit barn alvorligt, hvis det bruges efter tredje måned af graviditeten.

Amning

Fortæl det til lægen, hvis du ammer eller skal begynde at amme. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

frarådes til ammende mødre, og lægen vil sædvanligvis vælge en anden behandling til dig, hvis du

ønsker at amme dit barn, især hvis dit barn er nyfødt eller født for tidligt.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Det er ikke undersøgt om evnen til at køre bil eller betjene maskiner påvirkes.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS påvirker sandsynligvis ikke din evne til at køre bil eller betjene

maskiner. Men man kan opleve svimmelhed eller træthed, når man behandles for forhøjet blodtryk.

Hvis du oplever svimmelhed eller træthed, bør du tale med lægen, inden du kører bil eller betjener

maskiner.

Vigtig information om nogle af de øvrige indholdsstoffer i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS indeholder lactose.

Hvis lægen har fortalt dig, at du er

intolerant over for bestemte sukkerarter, bør du kontakte lægen inden du bruger denne medicin.

3.

SÅDAN SKAL DU BRUGE IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS

Tag altid Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl så spørg

lægen eller på apoteket.

Dosis:

Den sædvanlige dosis af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS er en tablet dagligt. Lægen vil

sandsynligvis starte behandling med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, hvis den tidligere

behandling ikke sænkede dit blodtryk tilstrækkeligt. Lægen vil forklare, hvordan du skifter fra den

tidligere behandling til behandling med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.

Sådan tages medicinen

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS skal tages

gennem munden.

Tabletterne skal synkes med en

tilstrækkelig mængde væske (for eksempel 1 glas vand). Du kan tage Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS med eller uden mad. Prøv at tage medicinen på ca. samme tidspunkt hver dag. Det er vigtigt, at

du fortsætter med at tage Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, indtil lægen siger, du kan stoppe.

Den maksimale blodtrykssænkende effekt nås 6-8 uger efter behandlingen er påbegyndt.

Hvis du har taget for meget Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Hvis du ved et uheld har taget for mange tabletter, skal du omgående kontakte lægen.

Børn må ikke bruge Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS må ikke gives til børn under 18 år. Du skal straks kontakte

lægen, hvis et barn får indtaget én eller flere tabletter.

Hvis du har glemt at tage Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Hvis du har glemt at tage en dosis, skal du blot tage den næste til sædvanlig tid. Tag ikke dobbeltdosis

som erstatning for den glemte dosis.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Spørg lægen eller på apoteket hvis der er noget, du er i tvivl om eller føler dig usikker på.

4.

BIVIRKNINGER

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får

bivirkninger.

Nogle af bivirkningerne kan dog være alvorlige og kan kræve medicinsk behandling.

Der er indberettet sjældne tilfælde af allergiske hudreaktioner (udslæt, nældefeber) samt opsvulmet

ansigt, læber og/eller tunge hos patienter, der har modtaget behandling med irbesartan.

Hvis du får et

eller flere af disse symptomer eller får åndenød,

skal du holde op med at tage Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS og straks søge lægehjælp.

Følgende bivirkninger er indberettet i medicinske forsøg med patienter, som fik Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS:

Almindelige bivirkninger

(forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 100 patienter)

kvalme/opkastning

unormal vandladning

træthed

svimmelhed (også når man rejser sig fra liggende eller siddende stilling)

blodprøver, der viser en forhøjet mængde af et enzym, der måler muskel- og hjertefunktionen

(kreatinkinase) eller stigning i stoffer, som måler nyrefunktionen (carbamid, kreatinin).

Hvis nogen af disse bivirkninger medfører problemer for dig, kontakt da lægen.

Ikke almindelige bivirkninger

(forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 1.000 patienter)

diarré

lavt blodtryk

besvimelse

hjertebanken

rødmen

hævelse

problemer med seksuel formåen

blodprøver kan vise nedsat mængde af kalium og natrium i blodet.

Hvis nogen af disse bivirkninger medfører problemer for dig,

kontakt da lægen.

Bivirkninger indberettet efter markedsføring af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Hyppigheden af disse bivirkninger kendes ikke. Disse bivirkninger er: hovedpine, ringen for ørerne,

hoste, smagsforstyrrelser, forstoppelse, led- og muskelsmerter, leversygdom og nedsat nyrefunktion,

øget mængde af kalium i blodet og allergiske reaktioner såsom udslæt, nældefeber,opsvulmet ansigt,

læber, mund, tunge og hals.

Som ved al behandling med kombination af 2 aktive stoffer, kan det ikke udelukkes, at der

forekommer bivirkninger, som er forårsaget af hvert af de enkelte stoffer.

Bivirkninger forbundet med irbesartan alene

Foruden de ovennævnte bivirkninger er der også indberettet brystsmerter.

Bivirkninger forbundet med hydrochlorthiazid alene

Appetitmangel; maveirritation; mavekramper; forstoppelse; gulsot (hvor hud og/eller det hvide i øjne

bliver gulfarvet); bugspytkirtelbetændelse, med stærke smerter i øvre maveregion, ofte forbundet med

kvalme og opkastning; søvnproblemer; depression; sløret syn; mangel på hvide blodceller, som kan

resultere i hyppige infektioner; feber; nedsat antal blodplader (blodceller, som er nødvendige for, at

blodet kan størkne); nedsat antal af røde blodceller (b

lodmangel), som karakteriseres ved træthed,

hovedpine, forpustethed ved motion, svimmelhed og bleghed; nyresygdom; lungeproblemer, inklusive

lungebetændelse eller ophobning af væske i lungerne; øget følsomhed af huden for sol; årebetændelse;

hudsygdom som karakteriseres ved afskalning af huden over hele kroppen; kutan lupus erythematosus,

som ses i form af udslæt i ansigt, hals og hovedbund; allergiske reaktioner; svækkelse og

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

muskelkramper; ændring i puls; nedsat blodtryk efter ændringer i kropsstilling; hævelse af spytkirtler;

højt sukkerindhold i blodet; sukker i urinen; øgning i bestemte typer af fedt i blod; høj mængde

urinsyre i blodet, som kan lede til urinsyregigt.

De bivirkninger, der er forbundet med hydrochlorthiazid, kan blive forstærket ved højere doser.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning er generende eller bliver værre, eller du får

bivirkninger, som ikke er nævnt her.

5.

OPBEVARING

Opbevares utilgængeligt for børn.

Brug ikke Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS efter den udløbsdato, der står på pakningen.

Udløbsdatoen (EXP) er den sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares over 30°C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

Spørg på apoteket, hvordan du skal aflevere medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

YDERLIGERE OPLYSNINGER

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS indeholder:

De aktive stoffer er irbesartan og hydrochlorthiazid. Hver tablet af Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg tabletter indeholder 300 mg irbesartan og 12,5 mg

hydrochlorthiazid.

Øvrige indholdsstoffer: lactosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium,

hypromellose, silicondioxid, magnesiumstearat, titandioxid, macrogol 3000, rød og gul

jernoxid, carnaubavoks.

Udseende og pakningsstørrelser

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter er ferskenfarvet,

bikonvekse, ovalformede med et hjerte præget på den ene side og nummeret 2876 på den anden side.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter leveres i

blisterpakninger á 14, 28, 56, 84 eller 98 filmovertrukne tabletter. Der fås også

enkeltdosisblisterpakninger med 56 x 1 tablet til hospitalsbrug.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH - Storbritannien

Fremstiller

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

1, rue de la Vierge

Ambarès & Lagrave

F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrig

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

SANOFI SYNTHELABO LIMITED

Edgefield Avenue - Fawdon

Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Storbritannien

CHINOIN PRIVATE CO. LTD.

Lévai u.5.

2112 Veresegyház - Ungarn

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

30-36 Avenue Gustave Eiffel

37100 Tours - Frankrig

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hvis du vil have yderligere oplysninger om Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, skal du henvende

dig til den lokale repræsentant:

Belgique/België/Belgien

RISTOL

YERS

QUIBB

ELGIUM

S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Luxembourg/Luxemburg

RISTOL

YERS

QUIBB

ELGIUM

S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

България

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Teл.: + 359 800 12 400

Magyarország

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel.: + 36 1 301 9700

Česká republika

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: + 420 221 016 111

Malta

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 39 06 50 39 61

Danmark

RISTOL

YERS

QUIBB

Tlf: + 45 45 93 05 06

Nederland

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 31 34 857 42 22

Deutschland

RISTOL

YERS

QUIBB

&

Tel: + 49 89 121 42-0

Norge

RISTOL

YERS

QUIBB

ORWAY

Tlf: + 47 67 55 53 50

Eesti

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 372 6827 400

Österreich

RISTOL

YERS

QUIBB

ESMB

Tel: + 43 1 60 14 30

Ελλάδα

RISTOL

YERS

QUIBB

A.E.

Τηλ: + 30 210 6074300

Polska

RISTOL

YERS

QUIBB

OLSKA

Tel.: + 48 22 5796666

España

RISTOL

YERS

QUIBB

S.A.

Tel: + 34 91 456 53 00

Portugal

RISTOL

YERS

QUIBB

ARMACÊUTICA

ORTUGUESA

, S.A.

Tel: + 351 21 440 70 00

France

RISTOL

YERS

QUIBB

Tél: + 33 (0)810 410 500

România

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 40 (0)21 272 16 00

Ireland

RISTOL

YERS

QUIBB

HARMACEUTICALS

Tel: + 353 (1 800) 749 749

Slovenija

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: + 386 1 236 47 00

Ísland

ISTOR HF

Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: + 421 2 59298411

Italia

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 39 06 50 39 61

Suomi/Finland

RISTOL

YERS

QUIBB

INLAND

Puh/Tel: + 358 9 251 21 230

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Κύπρος

ΚΗΣ

ΑΝΑΓΙΩΤΟΥ

&

ΙΟΣ

Ε.Π.Ε.

Τηλ: + 357 22 677038

Sverige

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 46 8 704 71 00

Latvija

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 371 67 50 21 85

United Kingdom

RISTOL

YERS

QUIBB

HARMACEUTICALS

Tel: + 44 (0800) 731 1736

Lietuva

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 370 5 2790 762

Denne indlægsseddel blev senest godkendt den

Du kan finde yderligere information om Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS på Det europæiske

Lægemiddelagenturs (EMEAs) hjemmeside http://www.emea.europa.eu/

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/25 mg filmovertrukne tabletter

irbesartan/hydrochlorthiazid

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at bruge medicinen.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller på apoteket, hvis der er mere, du vil vide

Lægen har ordineret Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS til dig personligt. Lad derfor være

med at give det til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har samme symptomer,

som du har.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger, som

ikke er nævnt her.

Oversigt over indlægssedlen:

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at bruge Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Sådan skal du bruge Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Bivirkninger

Opbevaring

Yderligere oplysninger

1.

VIRKNING OG ANVENDELSE

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS indeholder en kombination af to aktive lægemidler, irbesartan og

hydrochlorthiazid.

Irbesartan tilhører en medicingruppe der kaldes angiotensin-II receptorantagonister. Angiotensin-II er

et stof, der produceres i kroppen, og som binder sig til receptorer i blodårerne og får dem til at trække

sig sammen. Dette medfører, at blodtrykket øges. Irbesartan forebygger at angiotensin-II binder sig til

disse receptorer. Derved afslappes blodårerne, og blodtrykket falder.

Hydrochlorthiazid tilhører en medicingruppe, der kaldes thiaziddiuretika. Thiaziddiuretika øger

urinudskillelse og sænker derved blodtrykket.

Når de to aktive stoffer i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS gives samtidigt, er deres effekt på

blodtrykket større, end hvis de blev givet hver for sig.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bruges til at behandle forhøjet blodtryk

, når behandling

med irbesartan eller hydrochlorthiazid hver for sig ikke har givet tilstrækkelig kontrol over

blodtrykket.

2.

DET SKAL DU VIDE, FØR DU BEGYNDER AT BRUGE IRBESARTAN

HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS

Brug ikke Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS:

hvis du er

overfølsom

(allergisk) over for irbesartan eller et af de andre indholdsstoffer i

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

hvis du er

overfølsom

(allergisk) over for hydrochlorthiazid eller over for sulfonamidholdig

medicin

hvis du er

længere end 3. måned henne i din graviditet

. (Du bør heller ikke tage Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS i begyndelsen af graviditeten – se afsnittet om graviditet)

hvis du har

alvorlige lever- eller nyreproblemer

(spørg lægen, hvis du er i tvivl)

hvis du har

problemer med urinproduktionen

hvis din læge har konstateret, at du har

konstant forhøjet calcium eller lavt kalium i blodet

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS må ikke gives til børn og unge (under 18 år).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Vær ekstra forsigtig med at bruge Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS:

Kontakt lægen

hvis du oplever følgende:

hvis du får

hyppig opkastning eller diarré

hvis du lider af

nyreproblemer

eller er

nyretransplanteret

hvis du lider af

hjerteproblemer

hvis du lider af

leverproblemer

hvis du lider af

sukkersyge

hvis du lider af

erytematøs lupus

(også kaldet lupus eller systemisk lupus erythematosus)

hvis du lider af

primær aldosteronisme

(tilstand med høj produktion af hormonet aldosteron,

som gør, at der ophobes natriumsalt i kroppen, og blodtrykket derfor stiger).

Du skal fortælle det til din læge, hvis du tror du er gravid eller planlægger at blive gravid

. Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS frarådes tidligt i graviditeten, og du må ikke tage Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS, hvis du er længere end 3 måneder henne i din graviditet, da det kan skade

dit barn alvorligt, hvis det bruges i denne periode (se afsnittet om graviditet).

Du skal også oplyse lægen om det:

hvis du er på en

saltfattig diæt

hvis du har symptomer som

voldsom tørst, mundtørhed, følelse af svaghed, sløvhed,

muskelsmerter eller -kramper, kvalme, opkastning

eller en

voldsom hjertebanken

, som kan

være tegn på for kraftig effekt af hydrochlorthiazid (der er indeholdt i Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS)

hvis du oplever

øget følsomhed af huden for sol

med solskoldningssymptomer (såsom rødme,

kløe, hævelse, blæredannelse), som forekommer hurtigere end normalt

hvis du skal

opereres

eller

bedøves

Indholdet af hydrochlorthiazid i medicinen kan give et positivt analysesvar ved dopingtest.

Brug af anden medicin

Fortæl det altid til lægen eller apoteket, hvis du bruger anden medicin eller har brugt det for nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept.

Vanddrivende stoffer som hydrochlorthiazider, der findes i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, kan

påvirke anden medicin. Tag ikke medicin, der indeholder lithium, samtidig med at du tager Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS uden grundig vejledning fra lægen.

Det kan være nødvendigt at tage blodprøver, hvis du tager:

kaliumtilskud

salterstatninger, der indeholder kalium

kalium-besparende medicin eller andre vanddrivende midler

visse afføringsmidler

medicin til behandling af urinsyregigt

terapeutisk vitamin D-tilskud

medicin til kontrol af hjerterytmen

medicin for sukkersyge (tabletter eller insulin)

Det er også vigtigt at fortælle lægen, hvis du tager anden medicin for at nedsætte blodtrykket,

steroider, kræftmedicin, smertestillende medicin eller gigtmedicin.

Brug af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS sammen med mad og drikke

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan tages med og uden mad.

Hvis du drikker alkohol, mens du er i behandling med dette produkt, kan du opleve, at du bliver mere

svimmel, især når du rejser dig op fra siddende stilling. Dette skyldes stoffet hydrochlorthiazid, som

findes i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Graviditet og amning

Graviditet

Spørg din læge eller apotek til råds, før du bruger nogen form for medicin. Du skal fortælle det til din

læge, hvis du tror du er gravid eller planlægger at blive gravid

. Din læge vil normalt anbefale, at du

stopper med at tage Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, inden du bliver gravid, eller så snart du ved,

at du er gravid. Lægen vil anbefale, at du tager en anden medicin i stedet for Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bør ikke tages i begyndelsen af

graviditeten, og må ikke tages, hvis du er længere end 3 måneder henne i din graviditet, da det kan

skade dit barn alvorligt, hvis det bruges efter tredje måned af graviditeten.

Amning

Fortæl det til lægen, hvis du ammer eller skal begynde at amme. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

frarådes til ammende mødre, og lægen vil sædvanligvis vælge en anden behandling til dig, hvis du

ønsker at amme dit barn, især hvis dit barn er nyfødt eller født for tidligt.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Det er ikke undersøgt om evnen til at køre bil eller betjene maskiner påvirkes.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS påvirker sandsynligvis ikke din evne til at køre bil eller betjene

maskiner. Men man kan opleve svimmelhed eller træthed, når man behandles for forhøjet blodtryk.

Hvis du oplever svimmelhed eller træthed, bør du tale med lægen, inden du kører bil eller betjener

maskiner.

Vigtig information om nogle af de øvrige indholdsstoffer i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS indeholder lactose.

Hvis lægen har fortalt dig, at du er

intolerant over for bestemte sukkerarter, bør du kontakte lægen inden du bruger denne medicin.

3.

SÅDAN SKAL DU BRUGE IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS

Tag altid Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl så spørg

lægen eller på apoteket.

Dosis:

Den sædvanlige dosis af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS er en tablet dagligt. Lægen vil

sandsynligvis starte behandling med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, hvis den tidligere

behandling ikke sænkede dit blodtryk tilstrækkeligt. Lægen vil forklare, hvordan du skifter fra den

tidligere behandling til behandling med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.

Sådan tages medicinen

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS skal tages

gennem munden.

Tabletterne skal synkes med en

tilstrækkelig mængde væske (for eksempel 1 glas vand). Du kan tage Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS med eller uden mad. Prøv at tage medicinen på ca. samme tidspunkt hver dag. Det er vigtigt, at

du fortsætter med at tage Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, indtil lægen siger, du kan stoppe.

Den maksimale blodtrykssænkende effekt nås 6-8 uger efter behandlingen er påbegyndt.

Hvis du har taget for meget Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Hvis du ved et uheld har taget for mange tabletter, skal du omgående kontakte lægen.

Børn må ikke bruge Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS må ikke gives til børn under 18 år. Du skal straks kontakte

lægen, hvis et barn får indtaget én eller flere tabletter.

Hvis du har glemt at tage Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Hvis du har glemt at tage en dosis, skal du blot tage den næste til sædvanlig tid. Tag ikke dobbeltdosis

som erstatning for den glemte dosis.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Spørg lægen eller på apoteket hvis der er noget, du er i tvivl om eller føler dig usikker på.

4.

BIVIRKNINGER

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får

bivirkninger.

Nogle af bivirkningerne kan dog være alvorlige og kan kræve medicinsk behandling.

Der er indberettet sjældne tilfælde af allergiske hudreaktioner (udslæt, nældefeber) samt opsvulmet

ansigt, læber og/eller tunge hos patienter, der har modtaget behandling med irbesartan.

Hvis du får et

eller flere af disse symptomer eller får åndenød,

skal du holde op med at tage Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS og straks søge lægehjælp.

Følgende bivirkninger er indberettet i medicinske forsøg med patienter, som fik Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS:

Almindelige bivirkninger

(forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 100 patienter)

kvalme/opkastning

unormal vandladning

træthed

svimmelhed (også når man rejser sig fra liggende eller siddende stilling)

blodprøver, der viser en forhøjet mængde af et enzym, der måler muskel- og hjertefunktionen

(kreatinkinase) eller stigning i stoffer, som måler nyrefunktionen (carbamid, kreatinin).

Hvis nogen af disse bivirkninger medfører problemer for dig, kontakt da lægen.

Ikke almindelige bivirkninger

(forekommer hos mellem 1 og 10 ud af 1.000 patienter)

diarré

lavt blodtryk

besvimelse

hjertebanken

rødmen

hævelse

problemer med seksuel formåen

blodprøver kan vise nedsat mængde af kalium og natrium i blodet.

Hvis nogen af disse bivirkninger medfører problemer for dig,

kontakt da lægen.

Bivirkninger indberettet efter markedsføring af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Hyppigheden af disse bivirkninger kendes ikke. Disse bivirkninger er: hovedpine, ringen for ørerne,

hoste, smagsforstyrrelser, forstoppelse, led- og muskelsmerter, leversygdom og nedsat nyrefunktion,

øget mængde af kalium i blodet og allergiske reaktioner såsom udslæt, nældefeber,opsvulmet ansigt,

læber, mund, tunge og hals.

Som ved al behandling med kombination af 2 aktive stoffer, kan det ikke udelukkes, at der

forekommer bivirkninger, som er forårsaget af hvert af de enkelte stoffer.

Bivirkninger forbundet med irbesartan alene

Foruden de ovennævnte bivirkninger er der også indberettet brystsmerter.

Bivirkninger forbundet med hydrochlorthiazid alene

Appetitmangel; maveirritation; mavekramper; forstoppelse; gulsot (hvor hud og/eller det hvide i øjne

bliver gulfarvet); bugspytkirtelbetændelse, med stærke smerter i øvre maveregion, ofte forbundet med

kvalme og opkastning; søvnproblemer; depression; sløret syn; mangel på hvide blodceller, som kan

resultere i hyppige infektioner; feber; nedsat antal blodplader (blodceller, som er nødvendige for, at

blodet kan størkne); nedsat antal af røde blodceller (b

lodmangel), som karakteriseres ved træthed,

hovedpine, forpustethed ved motion, svimmelhed og bleghed; nyresygdom; lungeproblemer, inklusive

lungebetændelse eller ophobning af væske i lungerne; øget følsomhed af huden for sol; årebetændelse;

hudsygdom som karakteriseres ved afskalning af huden over hele kroppen; kutan lupus erythematosus,

som ses i form af udslæt i ansigt, hals og hovedbund; allergiske reaktioner; svækkelse og

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

muskelkramper; ændring i puls; nedsat blodtryk efter ændringer i kropsstilling; hævelse af spytkirtler;

højt sukkerindhold i blodet; sukker i urinen; øgning i bestemte typer af fedt i blod; høj mængde

urinsyre i blodet, som kan lede til urinsyregigt.

De bivirkninger, der er forbundet med hydrochlorthiazid, kan blive forstærket ved højere doser.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning er generende eller bliver værre, eller du får

bivirkninger, som ikke er nævnt her.

5.

OPBEVARING

Opbevares utilgængeligt for børn.

Brug ikke Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS efter den udløbsdato, der står på pakningen.

Udløbsdatoen (EXP) er den sidste dag i den nævnte måned.

Må ikke opbevares over 30°C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

Spørg på apoteket, hvordan du skal aflevere medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

YDERLIGERE OPLYSNINGER

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS indeholder:

De aktive stoffer er irbesartan og hydrochlorthiazid. Hver tablet af Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/25 mg tabletter indeholder 300 mg irbesartan og 25 mg

hydrochlorthiazid.

Øvrige indholdsstoffer: lactosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellosenatrium,

hypromellose, silicondioxid, magnesiumstearat, titandioxid, macrogol 3350, rød, gul og sort

jernoxid, prægelatiniseret majsstivelse, carnaubavoks.

Udseende og pakningsstørrelser

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/25 mg filmovertrukne tabletter er lyserød, bikonvekse,

ovalformede med et hjerte præget på den ene side og nummeret 2788 på den anden side.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/25 mg filmovertrukne tabletter leveres i blisterpakninger

á 14, 28, 56, 84 eller 98 filmovertrukne tabletter. Der fås også enkeltdosisblisterpakninger med

56 x 1 tablet til hospitalsbrug.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH - Storbritannien

Fremstiller

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

1, rue de la Vierge

Ambarès & Lagrave

F-33565 Carbon Blanc Cedex - Frankrig

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

SANOFI SYNTHELABO LIMITED

Edgefield Avenue - Fawdon

Newcastle Upon Tyne, Tyne & Wear NE3 3TT - Storbritannien

CHINOIN PRIVATE CO. LTD.

Lévai u.5.

2112 Veresegyház - Ungarn

SANOFI WINTHROP INDUSTRIE

30-36 Avenue Gustave Eiffel

37100 Tours - Frankrig

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hvis du vil have yderligere oplysninger om Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, skal du henvende

dig til den lokale repræsentant:

Belgique/België/Belgien

RISTOL

YERS

QUIBB

ELGIUM

S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Luxembourg/Luxemburg

RISTOL

YERS

QUIBB

ELGIUM

S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

България

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Teл.: + 359 800 12 400

Magyarország

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel.: + 36 1 301 9700

Česká republika

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: + 420 221 016 111

Malta

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 39 06 50 39 61

Danmark

RISTOL

YERS

QUIBB

Tlf: + 45 45 93 05 06

Nederland

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 31 34 857 42 22

Deutschland

RISTOL

YERS

QUIBB

&

Tel: + 49 89 121 42-0

Norge

RISTOL

YERS

QUIBB

ORWAY

Tlf: + 47 67 55 53 50

Eesti

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 372 6827 400

Österreich

RISTOL

YERS

QUIBB

ESMB

Tel: + 43 1 60 14 30

Ελλάδα

RISTOL

YERS

QUIBB

A.E.

Τηλ: + 30 210 6074300

Polska

RISTOL

YERS

QUIBB

OLSKA

Tel.: + 48 22 5796666

España

RISTOL

YERS

QUIBB

S.A.

Tel: + 34 91 456 53 00

Portugal

RISTOL

YERS

QUIBB

ARMACÊUTICA

ORTUGUESA

, S.A.

Tel: + 351 21 440 70 00

France

RISTOL

YERS

QUIBB

Tél: + 33 (0)810 410 500

România

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 40 (0)21 272 16 00

Ireland

RISTOL

YERS

QUIBB

HARMACEUTICALS

Tel: + 353 (1 800) 749 749

Slovenija

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: + 386 1 236 47 00

Ísland

ISTOR HF

Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika

RISTOL

YERS

QUIBB SPOL

Tel: + 421 2 59298411

Italia

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 39 06 50 39 61

Suomi/Finland

RISTOL

YERS

QUIBB

INLAND

Puh/Tel: + 358 9 251 21 230

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Κύπρος

ΚΗΣ

ΑΝΑΓΙΩΤΟΥ

&

ΙΟΣ

Ε.Π.Ε.

Τηλ: + 357 22 677038

Sverige

RISTOL

YERS

QUIBB

Tel: + 46 8 704 71 00

Latvija

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 371 67 50 21 85

United Kingdom

RISTOL

YERS

QUIBB

HARMACEUTICALS

Tel: + 44 (0800) 731 1736

Lietuva

RISTOL

YERS

QUIBB

YÓGYSZERKERESKEDELMI

Tel: + 370 5 2790 762

Denne indlægsseddel blev senest godkendt den

Du kan finde yderligere information om Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS på Det europæiske

Lægemiddelagenturs (EMEAs) hjemmeside http://www.emea.europa.eu/

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

BILAG I

PRODUKTRESUME

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

Hjælpestof:

Hver tablet indeholder 26,65 mg lactose (som lactosemonohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tablet.

Ferskenfarvet, bikonveks, oval, med et hjerte præget på den ene side, og nummeret 2775 præget på

den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af essentiel hypertension.

Denne faste dosiskombination er indiceret til voksne patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres

adækvat med irbesartan eller hydrochlorthiazid alene (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan administreres 1 gang dagligt med eller uden samtidig

fødeindtagelse.

Dosistitrering af de enkelte komponenter (dvs. irbesartan og hydrochlorthiazid) kan anbefales.

Når en direkte ændring fra monoterapi til de faste kombinationer påtænkes, bør følgende retningslinjer

overvejes:

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg kan gives til patienter, hvis blodtryk ikke

kan reguleres tilstrækkeligt med hydrochlorthiazid eller irbesartan 150 mg alene;

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg kan gives til patienter, der er

utilstrækkeligt regulerede med irbesartan 300 mg eller med Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS 150 mg/12,5 mg.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/25 mg kan gives til patienter, der er

utilstrækkeligt regulerede med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg.

Højere doser end 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorthiazid, 1 gang dagligt, frarådes.

Om nødvendigt kan Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kombineres med andre antihypertensiva (se

pkt. 4.5).

Nyrefunktionsnedsættelse:

På grund af hydrochlorthiazid-komponenten anbefales Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS ikke til patienter med alvorlig nyreinsufficiens (kreatininclearance

<

30 ml/min). Loop-diuretika er at foretrække frem for thiazider til denne patientgruppe.

Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med nedsat nyrefunktion, hvis den renale kreatinin-

clearance er

>

30 ml/min (se pkt. 4.3 og 4.4).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Leverfunktionsnedsættelse: Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS er ikke indiceret til patienter med

svært nedsat leverfunktion. Thiazider skal anvendes med forsigtighed til patienter med

leverfunktionsnedsættelse. Dosisjustering af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS til patienter med

mild eller moderat leverfunktionsnedsættelse er ikke nødvendig (se pkt. 4.3).

Ældre patienter:

Dosisjustering af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS til ældre patienter er ikke

nødvendig.

Børn: Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS frarådes til behandling af børn og unge pga. manglende

viden om sikkerhed og virkning.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne (se

pkt. 6.1) eller over for andre sulfonamidderivater (hydrochlorthiazid er et sulfonamidderivat).

Graviditet i 2. eller 3. trimester (se pkt. 4.4 og 4.6).

Alvorlig nyrefunktionsnedsættelse (kreatininclearance < 30 ml/min),

Refraktær hypokaliæmi, hypercalcæmi,

Alvorlig leverfunktionsnedsættelse, biliær cirrhose og cholestase.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hypotension - patienter med hypovolæmi:

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS er kun sjældent blevet

associeret med symptomatisk hypotension hos hypertensive patienter uden andre risikofaktorer for

hypotension. Symptomatisk hypotension kan forventes at optræde hos patienter med hypovolæmi

og/eller hyponatriæmi forårsaget af kraftig diuretisk behandling, nedsat saltindtag gennem kosten,

diarré eller opkastning. Sådanne tilstande skal korrigeres inden initiering af behandling med Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS.

Renal arteriestenose - Renovaskulær hypertension:

Der er øget risiko for alvorlig hypotension og

nyreinsufficiens, hvis patienter med bilateral nyrearteriestenose, eller stenose af arterien til den eneste

fungerende nyre, behandles med angiotensin-konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-II

receptor-antagonister. Selvom dette ikke er dokumenteret for Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS,

kan der forventes en tilsvarende effekt.

Nyrefunktionsnedsættelse og nyretransplantation:

Når Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS anvendes

til patienter med nedsat nyrefunktion, anbefales periodisk monitorering af serum-kalium, serum-

kreatinin og serum-urinsyre-niveauer. Der er ingen erfaring med administration af Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS til nyligt nyretransplanterede patienter. Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS må ikke anvendes til patienter med alvorlig nyrefunktionsnedsættelse (kreatininclearance

< 30 ml/min) (se pkt. 4.3). Der kan forekomme thiaziddiuretika-associeret azotæmi hos patienter med

nedsat nyrefunktion. Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med nedsat nyrefunktion,

hvis kreatininclearance er ≥ 30 ml/min. Dog skal denne faste dosis-kombination gives med

forsigtighed til patienter med mild til moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ≥ 30 ml/min,

men < 60 ml/min).

Nedsat leverfunktion:

Thiazider skal anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion

eller progressiv leversygdom, da mindre ændringer af væske- og elektrolytbalancen kan fremskynde

hepatisk koma. Der er ingen klinisk erfaring med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS hos patienter

med nedsat leverfunktion.

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati:

Som ved behandling med andre

vasodilatorer skal der udvises ekstra forsigtighed hos patienter, der lider af aorta- eller mitralstenose

eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Primær aldosteronisme: Patienter med primær aldosteronisme responderer generelt ikke på

antihypertensive stoffer, der virker gennem hæmning af renin-angiotensinsystemet. Derfor frarådes

brug af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.

Metabolisk og endokrin virkning:

Thiazidbehandling kan svække glukosetolerancen. Hos

diabetespatienter kan være nødvendig at justere dosis af insulin og af orale hypoglykæmiske

lægemidler. Latent diabetes mellitus kan blive manifest under thiazidbehandling.

Thiazidbehandling er associeret med forhøjede kolesterol- og triglycerid-niveauer. Der er dog

rapporteret minimal eller ingen effekt ved en dosis på 12,5 mg, som findes i Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS.

Der kan forekomme hyperurikæmi, eller regulær urinsyregigt kan blive fremskyndet, hos visse

patienter i thiazidbehandling.

Elektrolytforstyrrelser:

Som for alle patienter i diuretisk behandling, skal der med passende

mellemrum foretages periodisk kontrol af serum-elektrolytter.

Thiazider, inklusive hydrochlorthiazid, kan medføre væske- eller elektrolytforstyrrelser (hypokaliæmi,

hyponatriæmi og hypokloræmisk alkalose). Advarselstegn på væske- eller elektrolytforstyrrelser kan

være mundtørhed, tørst, svækkelse, sløvhed, døsighed, rastløshed, muskelsmerter eller kramper,

muskulær træthed, hypotension, oliguri, takykardi og gastrointestinale forstyrrelser, såsom kvalme og

opkastning.

Selvom thiaziddiuretika kan udvikle hypokaliæmi, kan samtidig behandling med irbesartan reducere

diuretika-induceret hypokaliæmi. Risikoen for hypokaliæmi er størst hos patienter med levercirrhose,

patienter med hyppig vandladning, patienter der indtager utilstrækkelig mængde elektrolytter oralt, og

hos patienter i samtidig behandling med kortikosteroider eller ACTH. Omvendt kan der opstå

hyperkaliæmi på grund af irbesartankomponenten i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Det er især

tilfældet ved nyrefunktionsnedsættelse og/eller hjertesygdom og diabetes mellitus. Adækvat

monitorering af serum-kalium anbefales hos patienter i risikogruppen. Kaliumbesparende diuretika,

kaliumtilskud eller kaliumholdige saltsubstitutioner skal derfor gives med forsigtighed sammen med

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS (se pkt. 4.5).

Der er ingen tegn på, at irbesartan reducerer eller forebygger diuretika-induceret hyponatriæmi.

Kloridmangel er generelt beskeden og kræver normalt ingen behandling.

Thiazider kan sænke urin-calciumudskillelsen og forårsage intermitterende og let forhøjelse af serum-

calcium uden kendte forstyrrelser af calciummetabolismen. Markant hypercalcæmi kan være tegn på

skjult hyperparathyreoidisme. Thiazidbehandling skal seponeres, før parathyreoideafunktionen

undersøges.

Der er ved behandling med thiazider påvist øget urinudskillelse af magnesium, som kan medføre

hypomagnesiæmi.

Lithium:

Kombination af lithium og Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS frarådes (se pkt. 4.5).

Doping-test: Indholdet af hydrochlorthiazid i dette lægemiddel kan medføre et positivt fund ved en

doping-test.

Generelt:

Hos patienter, hvis vaskulære tonus og nyrefunktion hovedsageligt afhænger af renin-

angiotensin-aldosteronsystemets aktivitet (fx patienter med alvorlig hjerteinsufficiens eller

underliggende nyresygdom, inklusive nyrearteriestenose), er behandling med angiotensin-

konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-II receptorantagonister, der påvirker dette system,

blevet forbundet med akut hypotension, azotæmi, oliguri og i sjældne tilfælde akut nyresvigt. Ved

behandling med et antihypertensivt stof kan en voldsom sænkning af blodtrykket hos patienter med

iskæmisk kardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom medføre myokardieinfarkt eller

slagtilfælde.

Der kan forekomme overfølsomhedsreaktioner over for hydrochlorthiazid hos patienter med eller uden

allergisk eller bronkial astma-anamnese. Sandsynligheden er dog større hos patienter med allergisk

eller bronkial astma-anamnese.

Der er rapporteret exacerbation eller provokation af systemisk lupus erythematosus ved brug af

thiaziddiuretika.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Der er rapporteret fotosensitivitetsreaktioner med thiazid-diuretika (se pkt. 4.8). Det anbefales at

stoppe behandlingen, hvis fotosensitivitetsreaktioner opstår under behandlingen. Hvis det er

nødvendigt at genoptage diuretika-behandlingen, anbefales det at beskytte udsatte områder mod sol og

kunstige UVA-stråler.

Graviditet:

Behandling med Angiotensin II-Receptor-Antagonister (AIIRAer) bør ikke påbegyndes

under graviditet. Patienter, der planlægger at blive gravide, bør ændre til anden antihypertensiv

behandling hvor sikkerhedsprofilen for anvendelse under graviditet er veletableret, medmindre fortsat

behandling med AIIRA skønnes nødvendig. Ved konstateret graviditet, bør behandling med AIIRA

seponeres øjeblikkeligt, og hvis det skønnes hensigtsmæssigt bør anden behandling iværksættes (se

pkt. 4.3 og 4.6).

Lactose:

Dette lægemiddel indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige problemer med

galactoseintolerans, Lapp-lactase eller glucose-galactosemalabsorption bør ikke anvende dette

lægemiddel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre antihypertensive stoffer:

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMSs antihypertensive virkning kan

øges ved samtidig administration af andre antihypertensive stoffer. Irbesartan og hydrochlorthiazid (i

doser på op til 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorthiazid) er administreret samtidig med andre

antihypertensive stoffer, inklusive calcium-blokkere og beta-adrenerge blokkere, uden problemer.

Forudgående behandling med store doser diuretika kan resultere i hypovolæmi og risiko for

hypotension, når der påbegyndes behandling med irbesartan med eller uden thiaziddiuretika (se

pkt. 4.4).

Lithium

: Der er blevet rapporteret reversibel øgning af serum-lithiumkoncentrationer og toksicitet ved

samtidig administration af lithium og angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Med irbesartan er

en lignende effekt hidtil kun rapporteret i meget sjældne tilfælde. Derudover reducerer thiazider

nyreclearance af lithium og dermed øges risikoen for lithiumtoksicitet ved behandling med Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS. Derfor frarådes kombination af lithium og Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS (se pkt. 4.4). Såfremt samtidig administration skønnes nødvendig, anbefales det at kontrollere

serum-lithiumværdier omhyggeligt.

Lægemidler der påvirker kalium

: Den kalium-depleterende virkning af hydrochlorthiazid dæmpes af

irbesartans kalium-besparende effekt. En sådan indvirkning af hydrochlorthiazid på serum-kalium kan

dog forventes at blive forstærket af andre stoffer associeret med kaliumtab og hypokaliæmi (fx andre

kalium-diuretika, laxantia, amphotericin, carbenoxolon, penicillin G natrium). Baseret på erfaringer

med andre præparater, som dæmper renin-angiotensinsystemet, har det omvendt vist sig, at samtidig

brug af kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige salterstatninger eller andre

præparater, der kan øge serum-kalium, fx heparinnatrium, kan øge serum-kalium. For risikopatienter

anbefales tilstrækkelig monitorering af serum-kalium (se pkt. 4.4).

Lægemidler der påvirkes af serum-kaliumforstyrrelser:

Det anbefales at måle serum-kalium periodisk,

når Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS administreres sammen med lægemidler, der påvirkes af

serum-kaliumforstyrrelser (fx digitalisglykosider, antiarytmika).

Nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler:

Når angiotensin II-antagonister administreres samtidig

med nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (fx selektive COX-2-hæmmere, acetylsalicylsyre

(> 3 g/dag) og non-selektive NSAID) kan den antihypertensive virkning svækkes.

Som det er tilfældet med ACE-hæmmere, kan samtidig anvendelse af angiotensin II-antagonister og

NSAID medføre øget risiko for forværring af nyrefunktionen, herunder muligt akut nyresvigt samt

øgning af serum-kalium. Det gælder især hos patienter, som i forvejen har dårlig nyrefunktion. Der

skal udvises forsigtighed, når denne kombination anvendes, især hos ældre. Patienterne skal være

tilstrækkeligt hydrerede. Det bør overvejesat monitorere nyrefunktionen efter samtidig behandling er

initieret og periodisk derefter.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Yderligere information om irbesartaninteraktioner: Irbesartans farmakokinetik er i kliniske forsøg ikke

blevet påvirket af hydrochlorthiazid. Irbesartan metaboliseres hovedsageligt af CYP2C9 og i mindre

udstrækning ved glucuronidering. Der er ikke observeret signifikante farmakokinetiske eller

farmakodynamiske interaktioner ved samtidig administration af irbesartan og warfarin, et lægemiddel,

som metaboliseres af CYP2C9. Effekten af CYP2C9-induktorer, som fx rifampicin på irbesartans

farmakokinetik er ikke evalueret. Digoxins farmakokinetik blev ikke ændret ved samtidig

administration af irbesartan.

Yderligere information om hydrochlorthiazids interaktioner:

Ved samtidig administration kan følgende

stoffer give anledning til interaktioner med thiaziddiuretika:

Alkohol:

Der kan forekomme forstærket ortostatisk hypotension;

Antidiabetiske lægemidler (orale stoffer og insuliner):

Det kan være nødvendigt at dosisjustere den

antidiabetiske behandling (se pkt. 4.4);

Colestyramin og colestipolresiner:

Absorption af hydrochlorthiazid nedsættes ved tilstedeværelse af

anione resiner;

Kortikosteroider, ACTH:

Elektrolytdepletion, specielt hypokaliæmi, kan forstærkes;

Digitalis glykosider:

Thiazidinduceret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi øger forekomsten af

digitalisinducerede kardielle arytmier (se pkt. 4.4);

Non-steroide antiinflammatoriske lægemidler:

Administration af et non-steroidt antiinflammatorisk

lægemiddel kan reducere den diuretiske, natriuretiske og antihypertensive virkning af thiaziddiuretika

hos nogle patienter;

Aminer der sænker blodtrykket

(fx noradrenalin

:

Virkningen af aminer, der sænker blodtrykket kan

nedsættes, men ikke tilstrækkeligt til at udelukke deres anvendelse;

Nondepolariserende skelet/muskel-relaxanter

(fx tubocurarin

:

Virkningen af nondepolariserende

skelet/muskel-relaxanter kan forstærkes af hydrochlorthiazid;

Lægemidler mod urinsyregigt:

Det kan være nødvendigt at justere dosis af lægemidlet mod

urinsyregigt, da hydrochlorthiazid kan øge niveauet af urinsyre i serum. Det kan være nødvendigt, at

øge dosis af probenecid eller sulfinpyrazon. Samtidig administration af thiaziddiuretika kan øge

hyppigheden af overfølsomhedsreaktioner over for allupurinol;

Calciumsalte:

Thiaziddiuretika kan øge serum-calciumniveauet på grund af nedsat udskillelse. Hvis

der gives calciumsupplement eller calciumbesparende lægemiddel (fx D-vitamin), skal serum-calcium

niveauet måles, og calcium-dosis justeres herefter;

Andre interaktioner:

Den hyperglykæmiske effekt af beta-blokkere og diazoxid kan forstærkes af

thiazider. Antikolinerge stoffer (fx atropin, beperiden) kan øge biotilgængeligheden af thiaziddiuretika

ved at nedsætte den gastrointestinale bevægelighed og ventrikeltømningshastigheden. Thiazider kan

øge risikoen for bivirkninger forårsaget af amantidin. Thiazider kan reducere nyreudskillelsen af

cytotoksiske stoffer (fx cyklofosfamid, methotrexat) og forstærke deres myelosuppresive effekt.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet:

AIIRAer bør ikke anvendes under graviditetens første trimester (se pkt. 4.4). Anvendelsen af AIIRA er

kontraindiceret under graviditetens anden og tredje trimester (se pkt. 4.3 og 4.4).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Epidemiologiske data vedrørende risikoen for teratogenicitet efter anvendelse af ACE-hæmmere under

graviditetens første trimester er ikke entydige. Imidlertid kan en lille øget risiko ikke udelukkes. Der

findes ingen kontrollerede epidemiologiske data vedrørende risikoen med Angiotensin II-Receptor-

Antagonister (AIIRAer), men lignende risici kan findes for denne lægemiddelgruppe. Patienter, der

planlægger at blive gravide, bør ændre til anden antihypertensiv behandling hvor sikkerhedsprofilen

for anvendelse under graviditet er veletableret, medmindre fortsat behandling med AIIRAer skønnes

nødvendig. Ved konstateret graviditet, bør behandling med AIIRAer seponeres øjeblikkeligt, og hvis

det skønnes hensigtsmæssigt bør anden behandling iværksættes.

Det er kendt, at eksponering for behandling med AIIRA under anden og tredje trimester kan inducere

human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnios, hæmning af kraniets knogledannelse) og

neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkalæmi) (se pkt. 5.3).

Hvis der er givet angiotensin II-receptor-antagonister under graviditetens anden trimester, anbefales

ultralydskontrol af nyrefunktionen og kraniet.

Spædbørn, hvis mødre har taget angiotensin II-receptor-antagonister skal observeres omhyggeligt for

hypotension (se pkt. 4.3 og 4.4).

Thiazider passerer placentabarrieren og findes i navlesnorsblod. De kan forårsage nedsat

placentaperfusion, elektrolytforstyrrelser hos fostret og muligvis også andre reaktioner, der er

forekommet hos voksne. Der er rapporteret tilfælde af neonatal trombocytopeni eller føtal/neonatal

gulsot ved maternel thiazidbehandling. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS indeholder

hydroclorthiazid og kan derfor ikke anbefales under graviditetens første trimester. Forud for planlagt

graviditet skal der skiftes til anden passende behandling.

Amning:

Da der ikke foreligger oplysninger om anvendelse af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS under

amning, frarådes brugen af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, og andre behandlinger med en mere

veletableret sikkerhedsprofil for anvendelse under amning foretrækkes. Dette gælder især ved amning

af nyfødte eller for tidligt fødte børn.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner. På baggrund af de farmakodynamiske egenskaber er det dog usandsynligt, at Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS vil påvirke denne evne. Ved bilkørsel eller betjening af maskiner, skal der

tages hensyn til, at der kan opstå svimmelhed eller træthed under behandling.

4.8

Bivirkninger

Kombination af irbesartan/hydrochlorthiazid:

Tabel 1 viser hyppigheden af bivirkninger rapporteret efter markedsføring og bivirkninger observeret i

placebokontrollerede studier, hvor 898 hypertensive patienter blev behandlet med forskellige doser

(interval: 37,5 mg/6,25 mg til 300 mg/25 mg irbesartan/hydrochlorthiazid).

Hyppigheden af uønskede hændelser anført nedenfor defineres i henhold til følgende konventioner:

Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100);

sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000).

Tabel 1:

Bivirkninger fra placebokontrollerede studier, og bivirkninger rapporteret efter

markedsføring*

Almindelig:

Øget serum carbamid, kreatinin og

kreatinkinase

Undersøgelser:

Ikke almindelig:

Fald i serum kalium og natrium

Hjerte:

Ikke

almindelige:

Synkope, hypotension, takykardi, ødem

Nervesystemet:

Almindelig:

Svimmelhed

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Ikke almindelig:

Ortostatisk svimmelhed

Ikke kendt:

Hovedpine

Øre og labyrint:

Ikke kendt:

Tinnitus

Luftveje, thorax og mediastinum:

Ikke kendt:

Hoste

Almindelig:

Kvalme/opkastning

Ikke almindelig:

Diarré

Mave-tarm-kanalen:

Ikke kendt:

Dyspepsi, smagsforstyrrelse

Almindelig:

Abnorm vandladning

Nyrer og urinveje:

Ikke kendt:

Nedsat nyrefunktion inklusive isolerede

tilfælde af nyresvigt hos risikopatienter

(se pkt. 4.4)

Ikke almindelig:

Hævelse af ekstremiteter

Knogler, led, muskler og

bindevæv:

Ikke kendt:

Artralgi, myalgi

Metabolisme og ernæring:

Ikke kendt:

Hyperkalæmi

Vaskulære sygdomme:

Ikke almindelig:

Rødme

Almene symptomer og reaktioner

på administrationsstedet:

Almindelig:

Træthed

Immunsystemet:

Ikke kendt:

Sjældne tilfælde af

overfølsomhedsreaktioner som fx

angioødem, udslæt og urticaria

Lever og galdeveje:

Ikke kendt:

Hepatitis, abnorm leverfunktion

Det reproduktive system og

mammae:

Ikke almindelig:

Seksuel dysfunktion, ændret libido

*Hyppigheden af bivirkninger rapporteret efter markedsføring er angivet som “ikke kendt”.

Yderligere information om de individuelle stoffer: Udover ovenfor nævnte bivirkninger for

kombinationspræparatet, kan andre tidligere rapporterede bivirkninger i forbindelse med ét af de

individuelle stoffer være potentielle bivirkninger ved Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Tabel 2

og 3 viser

bivirkningerne af de individuelle stoffer i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Tabel 2:

Bivirkninger rapporteret ved anvendelse af

irbesartan

alene

Almene symptomer og reaktioner

på administrationsstedet:

Ikke almindelig:

Brystsmerter

Tabel 3:

Bivirkninger (uden hensyn til forbindelse med lægemidlet) rapporteret ved anvendelse

hydrochlorthiazid

alene

Undersøgelser:

Ikke kendt:

Elektrolytforstyrrelser (inklusive

hypokaliæmi og hyponatriæmi, se

pkt. 4.4), hyperurikæmi, glukosuri,

hyperglykæmi, stigning i kolesterol og

triglycerider

Hjerte:

Ikke kendt:

Hjertearytmi

Blod og lymfesystem:

Ikke kendt:

Aplastisk anæmi,

knoglemarvsdepression,

neutropeni/agranulocytose, hæmolytisk

anæmi, leukopeni, trombocytopeni

Nervesystem:

Ikke kendt:

Svimmelhed, paræstesier, uklarhed,

rastløshed

Øjne:

Ikke kendt:

Forbigående sløret syn, xanthopsia

Luftveje, thorax og mediastinum:

Ikke kendt:

Åndenød (inklusive pneumoni og

pulmonalt ødem)

Mave-tarm-kanalen:

Ikke kendt:

pancreatitis, anorexia, diarrhoea,

constipation, gastric irritation,

sialadenitis, loss of appetite

Nyrer og urinveje:

Ikke kendt:

Interstitiel nefritis, nyreinsufficiens

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hud og subkutane væv:

Ikke kendt:

Anafylaktiske reaktioner, toksisk

epidermal nekrolyse, nekrotiserende

angitis (vasculitis, kutan vasculitis),

kutan lupus erythematosus-lignende

reaktioner, reaktivering af kutan lupus

erythematosus,

fotosensitivitetsreaktioner, udslæt,

urticaria

Knogler, led, muskler og

bindevæv:

Ikke kendt:

Svækkelse, muskelspasmer

Vaskulære sygdomme:

Ikke kendt:

Postural hypotension

Almene symptomer og reaktioner

på administrationsstedet:

Ikke kendt:

Feber

Lever og galdeveje:

Ikke kendt:

Gulsot (intrahepatisk kolestatisk gulsot)

Psykiske forstyrrelser:

Ikke kendt:

Depression, søvnforstyrrelser

De dosisafhængige bivirkninger med hydrochlorthiazid (specielt elektrolytforstyrrelser) kan øges ved

anvendelse af højere dosis af hydrochlorthiazid.

4.9

Overdosering

Der foreligger ikke specifikke oplysninger om behandling af overdosering med Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS. Patienten skal monitoreres tæt, og behandlingen skal være symptomatisk

og understøttende. Behandlingen afhænger af, hvor længe det er siden, stoffet blev indtaget og graden

af symptomer. Foreslåede tiltag omfatter induktion af opkastning og/eller gastrisk udskylning. Aktivt

kul kan være nyttig til behandling af overdosering. Serum-elektrolytter og kreatinin monitoreres tæt.

Ved hypotension lægges patienten i rygleje og salt- og væsketilskud administreres straks.

Hypotension og takykardi forventes at være de mest sandsynlige symptomer på irbesartan-

overdosering. Bradykardi kan dog ligeledes forekomme.

På grund af voldsom diurese medfører overdosis af hydrochlorthiazid elektrolyt-depletion

(hypokaliæmi, hypochloræmi, hyponatriæmi) og dehydrering. De mest almindelige tegn og

symptomer på overdosering er kvalme og somnolens. Hypokaliæmi kan medføre muskelkramper

og/eller medvirke til kardiel arytmi, som er forbundet med samtidig anvendelse af digitalisglykosider

eller visse antiarytmiske lægemidler.

Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse. Det er ikke fastlagt i hvor stor udstrækning hydrochlorthiazid

fjernes ved hæmodialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: angiotensin-II antagonister, kombinationer.

ATC-kode: C09DA04.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS er en kombination af en angiotensin-II receptorantagonist,

irbesartan, og et thiaziddiuretikum, hydrochlorthiazid. Kombinationen af disse stoffer medfører en

større reduktion af blodtrykket, end der opnås med hver komponent alene.

Irbesartan er en potent, oral aktiv, selektiv angiotensin-II receptor (AT

undergruppe) antagonist.

Stoffet antages at blokere alle virkninger af angiotensin-II, som bliver medieret af AT

receptoren,

uafhængigt af angiotensin-II-syntesens kilde eller rute. Den selektive antagonisme mod

angiotensin-II (AT

) receptorerne resulterer i enforhøjelse af plasma-renin- og angiotensin-II-

niveauerne og i nedsat aldosteron i plasma. Serum-kalium påvirkes ikke nævneværdigt, når irbesartan

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

administreres alene ved de anbefalede doser til patienter, udenudvikling af elektrolytforstyrrelser (se

pkt. 4.4 og 4.5). Irbesartan hæmmer ikke ACE (kininase-II), et enzym, som producerer angiotensin-II

og også nedbryder bradykinin til inaktive metabolitter. Irbesartan kræver ingen metabolisk aktivering

for at blive aktivt.

Hydrochlorthiazid er et thiaziddiuretikum. Mekanismen for thiaziddiuretikas antihypertensive virkning

er ikke afklaret. Thiazider påvirker den renale tubulære mekanisme for elektrolyt-reabsorption og øger

udskillelsen af natrium og chlorid i omtrent ækvivalente mængder. Den diuretiske virkning af

hydrochlorthiazid reducerer plasmavolumen, øger plasma-reninaktiviteten, øger aldosteron-

udskillelsen med heraf følgende øget urinært kalium- og bikarbonat-tab og nedsat serum-kalium.

Samtidig administration af irbesartan ændrer det kalium-tab, der er forbundet med disse diuretika,

formodentligt ved at blokere renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Ved behandling med

hydrochlorthiazid starter diuresen inden for 2 timer og topper efter ca. 4 timer, mens virkningen varer

ved i ca. 6-12 timer.

Kombinationen af hydrochlorthiazid og irbesartan giver en dosisrelateret additiv reduktion af

blodtrykket over hele det terapeutiske dosisinterval for de enkelte lægemidler. Tillæg af 12,5 mg

hydrochlorthiazid til 300 mg irbesartan, 1 gang dagligt hos patienter, der ikke er adækvat behandlede

med 300 mg irbesartan alene, medførte yderligere placebo-korrigeret diastolisk blodtryksreduktion ved

laveste måling (24 timer efter dosis) på 6,1 mmHg. Kombinationen af 300 mg irbesartan og 12,5 mg

hydrochlorthiazid medførte en total placebo-korrigeret systolisk/diastolisk reduktion på op til

13,6/11,5 mmHg.

Begrænsede kliniske data (7 patienter ud af 22) tyder på, at patienter, som ikke er tilstrækkelig

regulerede med 300 mg/12,5 mg-kombinationen, kan respondere ved dosisøgning til 300/25 mg. Der

er hos disse patienter observeret en øgning i blodtryksreduktionen for såvel systolisk blodtryk (SBP)

som diastolisk blodtryk (DBP) (henholdsvis 13,3 mmHg og 8,3 mmHg).

Dosering 1 gang dagligt med 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid gav en

systolisk/diastolisk gennemsnitlig placebojusteret blodtryksreduktion ved laveste måling (24 timer

efter dosis) på 12,9/6,9 mmHg hos patienter med let til moderat hypertension. Den maksimale effekt

blev opnået efter 3-6 timer. Ved ambulant blodtrykskontrol medførte kombinationen af 150 mg

irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid, 1 gang dagligt, en vedvarende reduktion af blodtrykket over

en 24 timers periode med en gennemsnitlig 24 timers placebo-korrigeret systolisk/diastolisk reduktion

på 15,8/10,0 mmHg. Forholdet mellem den laveste og den maksimale effekt af Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg var 100%, når blodtrykket blev monitoreret ambulant.

Forholdet mellem den laveste og den maksimale effekt var henholdsvis 68% og 76% for Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS 150 mg /12,5 mg og Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg

/12,5 mg, når effekten blev målt med blodtryksmanchet ved kontrolbesøg. Disse 24-timers resultater

blev observeret uden at, der opstod overdreven reduktion af blodtrykket på det maksimale niveau. De

er sammenlignelige med den sikre og effektive reduktion af blodtrykket, som opnås med dosering

1 gang dagligt.

Hos patienter, der ikke var tilstrækkeligt kontrolleret med 25 mg hydrochlorthiazid alene, gav et tillæg

af irbesartan en yderligere placebo-korrigeret systolisk/diastolisk gennemsnitlig reduktion på

11,1/7,2 mmHg.

Den blodtryksnedsættende effekt af irbesartan i kombination med hydrochlorthiazid viser sig efter

første dosis og varer ved i 1-2 uger, med maksimal effekt efter 6-8 uger. I langsigtede

opfølgningsstudier blev virkningen af irbesartan/hydrochlorthiazid opretholdt i mere end 1 år. Der er

hverken observeret rebound-hypertension for irbesartan eller hydrochlorthiazid. Dette er dog ikke

undersøgt specifikt for Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.

Effekten af en kombinationsbehandling med irbesartan og hydrochlorthiazid på morbiditet og

mortalitet er ikke undersøgt. Epidemiologiske undersøgelser har vist, at langtidsbehandling med

hydrochlorthiazid reducerer risikoen for kardiovaskulær mortalitet og morbiditet.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Virkningen af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS afhænger ikke af alder eller køn. Som med andre

lægemidler, der påvirker renin-angiotensinsystemer, har sorte, hypertensive patienter betydelig mindre

respons på enkeltstofbehandling med irbesartan. Når irbesartan administreres samtidig med en lille

dosis hydrochlorthiazid (fx 12,5 mg dagligt), nærmer det antihypertensive respons hos sorte patienter

sig det, der ses hos hvide.

Et randomiseret, dobbeltblindt, aktivt kontrolleret, parallelt multicenterforsøg af 8 ugers varighed har

evalueret effekten og sikkerheden af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS som inital behandling ved

svær hypertension (defineret som SeDBT ≥ 110 mmHg). Ialt 697 patienter randomiseredes i forholdet

2:1 til irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg eller irbesartan 150 mg, og med systematisk

titrering (inden evaluering af respons på den lavere dosis) efter 1 uge til henholdsvis

irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg eller irbesartan 300 mg.

58% af de inkluderede patienter var mænd. Gennemsnitsalderen var 52,5 år; 13% var ≥ 65 år, og kun

2% var ≥ 75 år. 12% af patienterne var diabetikere, 34% var hyperlipidæmiske, og den hyppigste

kardiovaskulære tilstand var stabil angina pectoris hos 3,5% af patienterne.

Det primære formål med forsøget var at sammenligne andelen af patienter hvis SeDBT var

kontrolleret (SeDBT < 90 mmHg) ved Uge 5. 47,2% af patienterne i kombinationsbehandling nåede et

dal-SeDBT < 90 mmHg sammenlignet med 33,2% af patienterne behandlet med irbesartan

(p = 0,0005). Det gennemsnitlige blodtryk ved baseline var ca. 172/113 mmHg i begge

behandlingsgrupper. Faldet i SeSBT/SeDBT ved 5 uger var henholdsvis 30,8/24,0 mmHg og

21,1/19,3 mmHg for irbesartan/hydrochlorothiazid og irbesartan (p < 0,0001).

Typen og forekomsten af de bivirkninger, der er indberettet hos patienter, som har modtaget

behandling med kombinationen, svarede til bivirkningsprofilen for patienter i enkeltstofbehandling.

Der blev under den 8-uger lange behandlingsperiode ikke indberettet tilfælde af syncope i nogen af

behandlingsgrupperne. Henholdsvis 0,6% og 0% af patienterne oplevede hypotension og henholdsvis

2,8% og 3,1% oplevede svimmelhed i ved kombinationsbehandling og enkeltstofbehandling.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Samtidig administration af hydrochlorthiazid og irbesartan har ingen effekt på de 2 lægemidlers

farmakokinetik.

Irbesartan og hydrochlorthiazid er oralt aktive stoffer, som ikke kræver biotransformation for at være

aktive. Ved oral administration af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS er den absolutte orale

biotilgængelighed 60-80% for irbesartan og 50-80% for hydrochlorthiazid. Fødeindtagelse påvirker

ikke biotilgængeligheden af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Den maksimale

plasmakoncentration optræder i løbet af 1,5-2 timer efter oral administration af irbesartan og

1-2,5 timer efter administration af hydrochlorthiazid.

Irbesartans plasma-proteinbindingen er ca. 96%, med en ubetydelig binding til cellulære

blodkomponenter. Fordelingsvolumen er 53-93 liter for irbesartan. Hydrochlorthiazid er 68%

proteinbundet i plasma, og dets tilsyneladende fordelingsvolumen er 0,83-1,14 l/kg.

Irbesartan udviser lineær og dosisproportionel farmakokinetik i et dosisinterval på 10-600 mg. Der

blev observeret en mindre end proportional øgning af peroral absorption ved doser over 600 mg

(2 gange den maksimale anbefalede dosis). Årsagen til dette er ukendt. Total body- og nyreclearance

er henholdsvis 157-176 og 3-3,5 ml/min. Den terminale halveringstid for irbesartan er 11-15 timer.

Steady-state plasmakoncentration nås i løbet af 3 dage efter påbegyndelse af behandling 1 gang

dagligt. Der er set begrænset akkumulering af irbesartan (< 20%) i plasma efter gentagne doseringer, 1

gang dagligt. Der er i en undersøgelse med kvindelige, hypertensive patienter observeret noget højere

plasmakoncentrationer af irbesartan. Der var dog ingen forskel i halveringstid og akkumulering.

Dosisjustering er ikke nødvendig hos kvindelige patienter. Irbesartan AUC- og C

-værdier var også

noget større hos ældre patienter (≥ 65 år) end hos yngre patienter (18-40 år). Den terminale

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

halveringstid ændredes dog ikke signifikant. Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter.

Den gennemsnitlige plasmahalveringstid for hydrochlorthiazid angives at være på 5-15 timer.

Efter oral eller intravenøs administration af

C irbesartan, kan 80-85% af den cirkulerende

radioaktivitet i plasma tilskrives uomdannet irbesartan. Irbesartan omdannes i leveren ved konjugering

som glucuronid og ved oxidation. Den vigtigste cirkulerende metabolit er glucuronidet af irbesartan

(ca. 6%).

In vitro-

undersøgelser viser, at irbesartan primært oxideres af cytokrom P450-enzymet

CYP2C9. Isoenzym CYP3A4 har kun ubetydelig effekt. Irbesartan og dets metabolitter udskilles

gennem både galde og nyrer. Efter enten peroral eller intravenøs administration af

C irbesartan,

genfindes ca. 20% radioaktivitet i urinen og resten i afføringen. Mindre end 2% af dosis udskilles

uomdannet i urinen som irbesartan. Hydrochlorthiazid metaboliseres ikke, men udskilles hurtigt via

nyrerne. Mindst 61% af den orale dosis udskilles uomdannet inden for 24 timer. Hydrochlorthiazid

passerer placentabarrieren, men ikke blod/hjernebarrieren, og det udskilles i modermælk.

Nedsat nyrefunktion:

Irbesartans farmakokinetiske parametre ændres ikke væsentligt hos patienter

med nedsat nyrefunktion eller i hæmodialyse. Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse.

Halveringstiden for hydrochlorthiazid forlænges til 21 timer hos patienter med kreatininclearance

< 20 ml/min.

Nedsat leverfunktion:

Irbesartans farmakokinetiske parametre ændres ikke væsentligt hos patienter

med mild/moderat cirrhose.

Der er ikke foretaget undersøgelser af patienter med alvorligt nedsat leverfunktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Irbesartan/hydrochlorthiazid:

Potentiel toksicitet for irbesartan/hydrochlorthiazid-kombinationen efter

oral administration blev undersøgt hos rotter og makakaber i studier af op til 6 måneders varighed. Der

blev ikke observeret toksikologiske fund med relevans for human terapeutisk anvendelse.

Følgende ændringer, observeret hos rotter og makakaber, der fik en kombination af

irbesartan/hydrochlorthiazid på 10/10 og 90/90 mg/kg/dag, blev også set ved anvendelse af de

individuelle stoffer og/eller var sekundære til blodtryksnedsættelse (der blev ikke observeret

signifikante toksikologiske interaktioner):

nyreforandringer karakteriseret ved let øgning af serum-urea og kreatinin samt

hyperplasi/hypertrofi af det juxtaglomerulære apparat, hvilket er en direkte konsekvens af

interaktion mellem irbesartan og renin-angiotensin-systemet;

let fald i erytrocytparametre (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit);

i et 6 måneders toksicitetsstudie med irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochlorthiazid 90 mg/kg/dag,

og irbesartan/hydrochlorthiazid 10/10 mg/kg/dag blev der observeret misfarvning, sår og fokal

nekrose af ventrikelslimhinden hos rotter. Disse læsioner blev ikke observeret hos makakaber;

et fald i serum-kalium på grund af hydrochlorthiazid og delvis forebyggelse, når

hydrochlorthiazid blev givet i kombination med irbesartan.

De fleste af de nævnte virkninger synes at være forårsaget af irbesartans farmakologiske aktivitet

(blokering af angiotensin-II-induceret hæmning af reninudskillelse, med stimulation af de

reninproducerende celler). De optræder også med angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Disse

fund synes ikke at have relevans ved anvendelse af terapeutiske doser af irbesartan/hydrochlorthiazid

til mennesker.

Der er ikke set tegn på teratogen effekt hos rotter, der fik kombination af irbesartan og

hydrochlorthiazid i doser, som forårsager maternel toksicitet. Effekten af irbesartan/hydrochlorthiazid

på fertilitet er ikke evalueret i dyrestudier, da der ikke har været tegn på skadelig effekt på fertiliteten

hos dyr eller mennesker med de individuelle stoffer. Derimod har en anden angiotensin-II antagonist

påvirket fertilitetsparametre i dyrestudier, når denne blev givet alene. Disse fund er også observeret

ved lavere doser af denne anden angiotensin-II antagonist, når den blev givet i kombination med

hydrochlorthiazid.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Der var ingen tegn på mutagenicitet eller clastogenicitet med irbesartan/hydrochlorthiazid-

kombinationen. Det karcinogene potentiale af irbesartan og hydrochlorthiazid i kombination er ikke

evalueret i dyrestudier.

Irbesartan:

Der var ikke tegn på abnorm systemisk eller målorgan-toksicitet ved klinisk relevante

doser. I prækliniske sikkerhedsstudier medførte store doser irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag hos rotter og

≥ 100 mg/kg/dag hos makakaber) en reduktion i røde blodlegemeparametre (erytrocytter, hæmoglobin,

hæmatokrit). Ved meget store doser (≥ 500 mg/kg/dag) inducerede irbesartan degenerative

forandringer i nyrerne (fx interstitiel nefritis, tubulær udvidelse, basofile tubuli, øgede

plasmakoncentrationer af carbamid og kreatinin) hos rotter og makakaber. Effekten anses for at være

sekundær til den hypotensive effekt af lægemidlet, som medfører nedsat renal perfusion. Derudover

inducerede irbesartan hyperplasi/hypertrofi af de juxtaglomerulære celler (hos rotter ved

≥ 90 mg/kg/dag, hos makakaber ved ≥ 10 mg/kg/dag). Alle disse ændringer ansås for at være

forårsaget af irbesartans farmakologiske virkning. Ved terapeutiske doser af irbesartan til mennesker,

synes hyperplasi/hypertrofi af de renale juxtaglomerulære celler ikke at have nogen relevans.

Der var ingen tegn på mutagenicitet, clastogenicitet eller karcinogenecitet.

I dyrestudier med irbesartan sås forbigående toksisk effekt (øget nyrebækkenkavitation, hydroureter

eller subkutant ødem) hos rottefostre. Denne toksiske effekt forsvandt efter fødslen. Hos kaniner sås

abort eller tidlig resorption ved doser, som forårsagede signifikant maternel toksicitet, inklusive

mortalitet. Der blev ikke observeret teratogen effekt hos hverken rotter eller kaniner.

Hydrochlorthiazid:

Selvom der er fundet modstridende resultater vedrørende genotoksisk eller

karcinogen effekt, har det, på trods af et stort humant materiale, ikke været muligt at påvise en

sammenhæng mellem anvendelse af hydrochlorthiazid og en stigning i antallet af neoplasmer.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mikrokrystallinsk cellulose

Croscarmellosenatrium

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat

Kolloid silica

Prægelatineret majsstivelse

Rød og gul jernoxid (E172).

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares over 30°C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Kartoner med 14 tabletter; 1 blisterkort med 14 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere

Kartoner med 28 tabletter; 2 blisterkort med 14 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere

Kartoner med 56 tabletter; 4 blisterkort med 14 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere

Kartoner med 98 tabletter; 7 blisterkort med 14 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Kartoner med 56 x 1 tablet; 7 blisterkort med 8 x 1 tablet i PVC/PVDC/perforerede aluminiumblistere

med enkeltdosis.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH - Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/06/369/001-005

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 19. januar 2007

Dato for seneste genregistrering:

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs

(EMEAs) hjemmeside http://www.emea.europa.eu/

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver tablet indeholder 300 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

Hjælpestof:

Hver tablet indeholder 65,8 mg lactose (som lactosemonohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Tablet.

Ferskenfarvet, bikonveks, oval, med et hjerte præget på den ene side, og nummeret 2776 præget på

den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af essentiel hypertension.

Denne faste dosiskombination er indiceret til voksne patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres

adækvat med irbesartan eller hydrochlorthiazid alene (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan administreres 1 gang dagligt med eller uden samtidig

fødeindtagelse.

Dosistitrering af de enkelte komponenter (dvs. irbesartan og hydrochlorthiazid) kan anbefales.

Når en direkte ændring fra monoterapi til de faste kombinationer påtænkes, bør følgende retningslinjer

overvejes:

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg kan gives til patienter, hvis blodtryk ikke

kan reguleres tilstrækkeligt med hydrochlorthiazid eller irbesartan 150 mg alene;

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg kan gives til patienter, der er

utilstrækkeligt regulerede med irbesartan 300 mg eller med Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS 150 mg/12,5 mg.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/25 mg kan gives til patienter, der er

utilstrækkeligt regulerede med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg.

Højere doser end 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorthiazid, 1 gang dagligt, frarådes.

Om nødvendigt kan Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kombineres med andre antihypertensiva (se

pkt. 4.5).

Nyrefunktionsnedsættelse:

På grund af hydrochlorthiazid-komponenten anbefales Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS ikke til patienter med alvorlig nyreinsufficiens (kreatininclearance

<

30 ml/min). Loop-diuretika er at foretrække frem for thiazider til denne patientgruppe.

Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med nedsat nyrefunktion, hvis den renale kreatinin-

clearance er

>

30 ml/min (se pkt. 4.3 og 4.4).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Leverfunktionsnedsættelse: Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS er ikke indiceret til patienter med

svært nedsat leverfunktion. Thiazider skal anvendes med forsigtighed til patienter med

leverfunktionsnedsættelse. Dosisjustering af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS til patienter med

mild eller moderat leverfunktionsnedsættelse er ikke nødvendig (se pkt. 4.3).

Ældre patienter:

Dosisjustering af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS til ældre patienter er ikke

nødvendig.

Børn: Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS frarådes til behandling af børn og unge pga. manglende

viden om sikkerhed og virkning.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne (se

pkt. 6.1) eller over for andre sulfonamidderivater (hydrochlorthiazid er et sulfonamidderivat).

Graviditet i 2. eller 3. trimester (se pkt. 4.4 og 4.6).

Alvorlig nyrefunktionsnedsættelse (kreatininclearance < 30 ml/min),

Refraktær hypokaliæmi, hypercalcæmi,

Alvorlig leverfunktionsnedsættelse, biliær cirrhose og cholestase.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hypotension - patienter med hypovolæmi:

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS er kun sjældent blevet

associeret med symptomatisk hypotension hos hypertensive patienter uden andre risikofaktorer for

hypotension. Symptomatisk hypotension kan forventes at optræde hos patienter med hypovolæmi

og/eller hyponatriæmi forårsaget af kraftig diuretisk behandling, nedsat saltindtag gennem kosten,

diarré eller opkastning. Sådanne tilstande skal korrigeres inden initiering af behandling med Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS.

Renal arteriestenose - Renovaskulær hypertension:

Der er øget risiko for alvorlig hypotension og

nyreinsufficiens, hvis patienter med bilateral nyrearteriestenose, eller stenose af arterien til den eneste

fungerende nyre, behandles med angiotensin-konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-II

receptor-antagonister. Selvom dette ikke er dokumenteret for Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS,

kan der forventes en tilsvarende effekt.

Nyrefunktionsnedsættelse og nyretransplantation:

Når Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS anvendes

til patienter med nedsat nyrefunktion, anbefales periodisk monitorering af serum-kalium, serum-

kreatinin og serum-urinsyre-niveauer. Der er ingen erfaring med administration af Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS til nyligt nyretransplanterede patienter. Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS må ikke anvendes til patienter med alvorlig nyrefunktionsnedsættelse (kreatininclearance

< 30 ml/min) (se pkt. 4.3). Der kan forekomme thiaziddiuretika-associeret azotæmi hos patienter med

nedsat nyrefunktion. Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med nedsat nyrefunktion,

hvis kreatininclearance er ≥ 30 ml/min. Dog skal denne faste dosis-kombination gives med

forsigtighed til patienter med mild til moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ≥ 30 ml/min,

men < 60 ml/min).

Nedsat leverfunktion:

Thiazider skal anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion

eller progressiv leversygdom, da mindre ændringer af væske- og elektrolytbalancen kan fremskynde

hepatisk koma. Der er ingen klinisk erfaring med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS hos patienter

med nedsat leverfunktion.

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati:

Som ved behandling med andre

vasodilatorer skal der udvises ekstra forsigtighed hos patienter, der lider af aorta- eller mitralstenose

eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Primær aldosteronisme: Patienter med primær aldosteronisme responderer generelt ikke på

antihypertensive stoffer, der virker gennem hæmning af renin-angiotensinsystemet. Derfor frarådes

brug af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.

Metabolisk og endokrin virkning:

Thiazidbehandling kan svække glukosetolerancen. Hos

diabetespatienter kan være nødvendig at justere dosis af insulin og af orale hypoglykæmiske

lægemidler. Latent diabetes mellitus kan blive manifest under thiazidbehandling.

Thiazidbehandling er associeret med forhøjede kolesterol- og triglycerid-niveauer. Der er dog

rapporteret minimal eller ingen effekt ved en dosis på 12,5 mg, som findes i Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS.

Der kan forekomme hyperurikæmi, eller regulær urinsyregigt kan blive fremskyndet, hos visse

patienter i thiazidbehandling.

Elektrolytforstyrrelser:

Som for alle patienter i diuretisk behandling, skal der med passende

mellemrum foretages periodisk kontrol af serum-elektrolytter.

Thiazider, inklusive hydrochlorthiazid, kan medføre væske- eller elektrolytforstyrrelser (hypokaliæmi,

hyponatriæmi og hypokloræmisk alkalose). Advarselstegn på væske- eller elektrolytforstyrrelser kan

være mundtørhed, tørst, svækkelse, sløvhed, døsighed, rastløshed, muskelsmerter eller kramper,

muskulær træthed, hypotension, oliguri, takykardi og gastrointestinale forstyrrelser, såsom kvalme og

opkastning.

Selvom thiaziddiuretika kan udvikle hypokaliæmi, kan samtidig behandling med irbesartan reducere

diuretika-induceret hypokaliæmi. Risikoen for hypokaliæmi er størst hos patienter med levercirrhose,

patienter med hyppig vandladning, patienter der indtager utilstrækkelig mængde elektrolytter oralt, og

hos patienter i samtidig behandling med kortikosteroider eller ACTH. Omvendt kan der opstå

hyperkaliæmi på grund af irbesartankomponenten i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Det er især

tilfældet ved nyrefunktionsnedsættelse og/eller hjertesygdom og diabetes mellitus. Adækvat

monitorering af serum-kalium anbefales hos patienter i risikogruppen. Kaliumbesparende diuretika,

kaliumtilskud eller kaliumholdige saltsubstitutioner skal derfor gives med forsigtighed sammen med

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS (se pkt. 4.5).

Der er ingen tegn på, at irbesartan reducerer eller forebygger diuretika-induceret hyponatriæmi.

Kloridmangel er generelt beskeden og kræver normalt ingen behandling.

Thiazider kan sænke urin-calciumudskillelsen og forårsage intermitterende og let forhøjelse af serum-

calcium uden kendte forstyrrelser af calciummetabolismen. Markant hypercalcæmi kan være tegn på

skjult hyperparathyreoidisme. Thiazidbehandling skal seponeres, før parathyreoideafunktionen

undersøges.

Der er ved behandling med thiazider påvist øget urinudskillelse af magnesium, som kan medføre

hypomagnesiæmi.

Lithium:

Kombination af lithium og Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS frarådes (se pkt. 4.5).

Doping-test: Indholdet af hydrochlorthiazid i dette lægemiddel kan medføre et positivt fund ved en

doping-test.

Generelt:

Hos patienter, hvis vaskulære tonus og nyrefunktion hovedsageligt afhænger af renin-

angiotensin-aldosteronsystemets aktivitet (fx patienter med alvorlig hjerteinsufficiens eller

underliggende nyresygdom, inklusive nyrearteriestenose), er behandling med angiotensin-

konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-II receptorantagonister, der påvirker dette system,

blevet forbundet med akut hypotension, azotæmi, oliguri og i sjældne tilfælde akut nyresvigt. Ved

behandling med et antihypertensivt stof kan en voldsom sænkning af blodtrykket hos patienter med

iskæmisk kardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom medføre myokardieinfarkt eller

slagtilfælde.

Der kan forekomme overfølsomhedsreaktioner over for hydrochlorthiazid hos patienter med eller uden

allergisk eller bronkial astma-anamnese. Sandsynligheden er dog større hos patienter med allergisk

eller bronkial astma-anamnese.

Der er rapporteret exacerbation eller provokation af systemisk lupus erythematosus ved brug af

thiaziddiuretika.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Der er rapporteret fotosensitivitetsreaktioner med thiazid-diuretika (se pkt. 4.8). Det anbefales at

stoppe behandlingen, hvis fotosensitivitetsreaktioner opstår under behandlingen. Hvis det er

nødvendigt at genoptage diuretika-behandlingen, anbefales det at beskytte udsatte områder mod sol og

kunstige UVA-stråler.

Graviditet:

Behandling med Angiotensin II-Receptor-Antagonister (AIIRAer) bør ikke påbegyndes

under graviditet. Patienter, der planlægger at blive gravide, bør ændre til anden antihypertensiv

behandling hvor sikkerhedsprofilen for anvendelse under graviditet er veletableret, medmindre fortsat

behandling med AIIRA skønnes nødvendig. Ved konstateret graviditet, bør behandling med AIIRA

seponeres øjeblikkeligt, og hvis det skønnes hensigtsmæssigt bør anden behandling iværksættes (se

pkt. 4.3 og 4.6).

Lactose:

Dette lægemiddel indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige problemer med

galactoseintolerans, Lapp-lactase eller glucose-galactosemalabsorption bør ikke anvende dette

lægemiddel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre antihypertensive stoffer:

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMSs antihypertensive virkning kan

øges ved samtidig administration af andre antihypertensive stoffer. Irbesartan og hydrochlorthiazid (i

doser på op til 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorthiazid) er administreret samtidig med andre

antihypertensive stoffer, inklusive calcium-blokkere og beta-adrenerge blokkere, uden problemer.

Forudgående behandling med store doser diuretika kan resultere i hypovolæmi og risiko for

hypotension, når der påbegyndes behandling med irbesartan med eller uden thiaziddiuretika (se

pkt. 4.4).

Lithium

: Der er blevet rapporteret reversibel øgning af serum-lithiumkoncentrationer og toksicitet ved

samtidig administration af lithium og angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Med irbesartan er

en lignende effekt hidtil kun rapporteret i meget sjældne tilfælde. Derudover reducerer thiazider

nyreclearance af lithium og dermed øges risikoen for lithiumtoksicitet ved behandling med Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS. Derfor frarådes kombination af lithium og Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS (se pkt. 4.4). Såfremt samtidig administration skønnes nødvendig, anbefales det at kontrollere

serum-lithiumværdier omhyggeligt.

Lægemidler der påvirker kalium

: Den kalium-depleterende virkning af hydrochlorthiazid dæmpes af

irbesartans kalium-besparende effekt. En sådan indvirkning af hydrochlorthiazid på serum-kalium kan

dog forventes at blive forstærket af andre stoffer associeret med kaliumtab og hypokaliæmi (fx andre

kalium-diuretika, laxantia, amphotericin, carbenoxolon, penicillin G natrium). Baseret på erfaringer

med andre præparater, som dæmper renin-angiotensinsystemet, har det omvendt vist sig, at samtidig

brug af kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige salterstatninger eller andre

præparater, der kan øge serum-kalium, fx heparinnatrium, kan øge serum-kalium. For risikopatienter

anbefales tilstrækkelig monitorering af serum-kalium (se pkt. 4.4).

Lægemidler der påvirkes af serum-kaliumforstyrrelser:

Det anbefales at måle serum-kalium periodisk,

når Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS administreres sammen med lægemidler, der påvirkes af

serum-kaliumforstyrrelser (fx digitalisglykosider, antiarytmika).

Nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler:

Når angiotensin II-antagonister administreres samtidig

med nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (fx selektive COX-2-hæmmere, acetylsalicylsyre

(> 3 g/dag) og non-selektive NSAID) kan den antihypertensive virkning svækkes.

Som det er tilfældet med ACE-hæmmere, kan samtidig anvendelse af angiotensin II-antagonister og

NSAID medføre øget risiko for forværring af nyrefunktionen, herunder muligt akut nyresvigt samt

øgning af serum-kalium. Det gælder især hos patienter, som i forvejen har dårlig nyrefunktion. Der

skal udvises forsigtighed, når denne kombination anvendes, især hos ældre. Patienterne skal være

tilstrækkeligt hydrerede. Det bør overvejesat monitorere nyrefunktionen efter samtidig behandling er

initieret og periodisk derefter.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Yderligere information om irbesartaninteraktioner: Irbesartans farmakokinetik er i kliniske forsøg ikke

blevet påvirket af hydrochlorthiazid. Irbesartan metaboliseres hovedsageligt af CYP2C9 og i mindre

udstrækning ved glucuronidering. Der er ikke observeret signifikante farmakokinetiske eller

farmakodynamiske interaktioner ved samtidig administration af irbesartan og warfarin, et lægemiddel,

som metaboliseres af CYP2C9. Effekten af CYP2C9-induktorer, som fx rifampicin på irbesartans

farmakokinetik er ikke evalueret. Digoxins farmakokinetik blev ikke ændret ved samtidig

administration af irbesartan.

Yderligere information om hydrochlorthiazids interaktioner:

Ved samtidig administration kan følgende

stoffer give anledning til interaktioner med thiaziddiuretika:

Alkohol:

Der kan forekomme forstærket ortostatisk hypotension;

Antidiabetiske lægemidler (orale stoffer og insuliner):

Det kan være nødvendigt at dosisjustere den

antidiabetiske behandling (se pkt. 4.4);

Colestyramin og colestipolresiner:

Absorption af hydrochlorthiazid nedsættes ved tilstedeværelse af

anione resiner;

Kortikosteroider, ACTH:

Elektrolytdepletion, specielt hypokaliæmi, kan forstærkes;

Digitalis glykosider:

Thiazidinduceret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi øger forekomsten af

digitalisinducerede kardielle arytmier (se pkt. 4.4);

Non-steroide antiinflammatoriske lægemidler:

Administration af et non-steroidt antiinflammatorisk

lægemiddel kan reducere den diuretiske, natriuretiske og antihypertensive virkning af thiaziddiuretika

hos nogle patienter;

Aminer der sænker blodtrykket

(fx noradrenalin

:

Virkningen af aminer, der sænker blodtrykket kan

nedsættes, men ikke tilstrækkeligt til at udelukke deres anvendelse;

Nondepolariserende skelet/muskel-relaxanter

(fx tubocurarin

:

Virkningen af nondepolariserende

skelet/muskel-relaxanter kan forstærkes af hydrochlorthiazid;

Lægemidler mod urinsyregigt:

Det kan være nødvendigt at justere dosis af lægemidlet mod

urinsyregigt, da hydrochlorthiazid kan øge niveauet af urinsyre i serum. Det kan være nødvendigt, at

øge dosis af probenecid eller sulfinpyrazon. Samtidig administration af thiaziddiuretika kan øge

hyppigheden af overfølsomhedsreaktioner over for allupurinol;

Calciumsalte:

Thiaziddiuretika kan øge serum-calciumniveauet på grund af nedsat udskillelse. Hvis

der gives calciumsupplement eller calciumbesparende lægemiddel (fx D-vitamin), skal serum-calcium

niveauet måles, og calcium-dosis justeres herefter;

Andre interaktioner:

Den hyperglykæmiske effekt af beta-blokkere og diazoxid kan forstærkes af

thiazider. Antikolinerge stoffer (fx atropin, beperiden) kan øge biotilgængeligheden af thiaziddiuretika

ved at nedsætte den gastrointestinale bevægelighed og ventrikeltømningshastigheden. Thiazider kan

øge risikoen for bivirkninger forårsaget af amantidin. Thiazider kan reducere nyreudskillelsen af

cytotoksiske stoffer (fx cyklofosfamid, methotrexat) og forstærke deres myelosuppresive effekt.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet:

AIIRAer bør ikke anvendes under graviditetens første trimester (se pkt. 4.4). Anvendelsen af AIIRA er

kontraindiceret under graviditetens anden og tredje trimester (se pkt. 4.3 og 4.4).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Epidemiologiske data vedrørende risikoen for teratogenicitet efter anvendelse af ACE-hæmmere under

graviditetens første trimester er ikke entydige. Imidlertid kan en lille øget risiko ikke udelukkes. Der

findes ingen kontrollerede epidemiologiske data vedrørende risikoen med Angiotensin II-Receptor-

Antagonister (AIIRAer), men lignende risici kan findes for denne lægemiddelgruppe. Patienter, der

planlægger at blive gravide, bør ændre til anden antihypertensiv behandling hvor sikkerhedsprofilen

for anvendelse under graviditet er veletableret, medmindre fortsat behandling med AIIRAer skønnes

nødvendig. Ved konstateret graviditet, bør behandling med AIIRAer seponeres øjeblikkeligt, og hvis

det skønnes hensigtsmæssigt bør anden behandling iværksættes.

Det er kendt, at eksponering for behandling med AIIRA under anden og tredje trimester kan inducere

human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnios, hæmning af kraniets knogledannelse) og

neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkalæmi) (se pkt. 5.3).

Hvis der er givet angiotensin II-receptor-antagonister under graviditetens anden trimester, anbefales

ultralydskontrol af nyrefunktionen og kraniet.

Spædbørn, hvis mødre har taget angiotensin II-receptor-antagonister skal observeres omhyggeligt for

hypotension (se pkt. 4.3 og 4.4).

Thiazider passerer placentabarrieren og findes i navlesnorsblod. De kan forårsage nedsat

placentaperfusion, elektrolytforstyrrelser hos fostret og muligvis også andre reaktioner, der er

forekommet hos voksne. Der er rapporteret tilfælde af neonatal trombocytopeni eller føtal/neonatal

gulsot ved maternel thiazidbehandling. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS indeholder

hydroclorthiazid og kan derfor ikke anbefales under graviditetens første trimester. Forud for planlagt

graviditet skal der skiftes til anden passende behandling.

Amning:

Da der ikke foreligger oplysninger om anvendelse af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS under

amning, frarådes brugen af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, og andre behandlinger med en mere

veletableret sikkerhedsprofil for anvendelse under amning foretrækkes. Dette gælder især ved amning

af nyfødte eller for tidligt fødte børn.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner. På baggrund af de farmakodynamiske egenskaber er det dog usandsynligt, at Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS vil påvirke denne evne. Ved bilkørsel eller betjening af maskiner, skal der

tages hensyn til, at der kan opstå svimmelhed eller træthed under behandling.

4.8

Bivirkninger

Kombination af irbesartan/hydrochlorthiazid:

Tabel 1 viser hyppigheden af bivirkninger rapporteret efter markedsføring og bivirkninger observeret i

placebokontrollerede studier, hvor 898 hypertensive patienter blev behandlet med forskellige doser

(interval: 37,5 mg/6,25 mg til 300 mg/25 mg irbesartan/hydrochlorthiazid).

Hyppigheden af uønskede hændelser anført nedenfor defineres i henhold til følgende konventioner:

Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100);

sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000).

Tabel 1:

Bivirkninger fra placebokontrollerede studier, og bivirkninger rapporteret efter

markedsføring*

Almindelig:

Øget serum carbamid, kreatinin og

kreatinkinase

Undersøgelser:

Ikke almindelig:

Fald i serum kalium og natrium

Hjerte:

Ikke

almindelige:

Synkope, hypotension, takykardi, ødem

Nervesystemet:

Almindelig:

Svimmelhed

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Ikke almindelig:

Ortostatisk svimmelhed

Ikke kendt:

Hovedpine

Øre og labyrint:

Ikke kendt:

Tinnitus

Luftveje, thorax og mediastinum:

Ikke kendt:

Hoste

Almindelig:

Kvalme/opkastning

Ikke almindelig:

Diarré

Mave-tarm-kanalen:

Ikke kendt:

Dyspepsi, smagsforstyrrelse

Almindelig:

Abnorm vandladning

Nyrer og urinveje:

Ikke kendt:

Nedsat nyrefunktion inklusive isolerede

tilfælde af nyresvigt hos risikopatienter

(se pkt. 4.4)

Ikke almindelig:

Hævelse af ekstremiteter

Knogler, led, muskler og

bindevæv:

Ikke kendt:

Artralgi, myalgi

Metabolisme og ernæring:

Ikke kendt:

Hyperkalæmi

Vaskulære sygdomme:

Ikke almindelig:

Rødme

Almene symptomer og reaktioner

på administrationsstedet:

Almindelig:

Træthed

Immunsystemet:

Ikke kendt:

Sjældne tilfælde af

overfølsomhedsreaktioner som fx

angioødem, udslæt og urticaria

Lever og galdeveje:

Ikke kendt:

Hepatitis, abnorm leverfunktion

Det reproduktive system og

mammae:

Ikke almindelig:

Seksuel dysfunktion, ændret libido

*Hyppigheden af bivirkninger rapporteret efter markedsføring er angivet som “ikke kendt”.

Yderligere information om de individuelle stoffer: Udover ovenfor nævnte bivirkninger for

kombinationspræparatet, kan andre tidligere rapporterede bivirkninger i forbindelse med ét af de

individuelle stoffer være potentielle bivirkninger ved Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Tabel 2

og 3 viser

bivirkningerne af de individuelle stoffer i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS

Tabel 2:

Bivirkninger rapporteret ved anvendelse af

irbesartan

alene

Almene symptomer og reaktioner

på administrationsstedet:

Ikke almindelig:

Brystsmerter

Tabel 3:

Bivirkninger (uden hensyn til forbindelse med lægemidlet) rapporteret ved anvendelse

hydrochlorthiazid

alene

Undersøgelser:

Ikke kendt:

Elektrolytforstyrrelser (inklusive

hypokaliæmi og hyponatriæmi, se

pkt. 4.4), hyperurikæmi, glukosuri,

hyperglykæmi, stigning i kolesterol og

triglycerider

Hjerte:

Ikke kendt:

Hjertearytmi

Blod og lymfesystem:

Ikke kendt:

Aplastisk anæmi,

knoglemarvsdepression,

neutropeni/agranulocytose, hæmolytisk

anæmi, leukopeni, trombocytopeni

Nervesystem:

Ikke kendt:

Svimmelhed, paræstesier, uklarhed,

rastløshed

Øjne:

Ikke kendt:

Forbigående sløret syn, xanthopsia

Luftveje, thorax og mediastinum:

Ikke kendt:

Åndenød (inklusive pneumoni og

pulmonalt ødem)

Mave-tarm-kanalen:

Ikke kendt:

pancreatitis, anorexia, diarrhoea,

constipation, gastric irritation,

sialadenitis, loss of appetite

Nyrer og urinveje:

Ikke kendt:

Interstitiel nefritis, nyreinsufficiens

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hud og subkutane væv:

Ikke kendt:

Anafylaktiske reaktioner, toksisk

epidermal nekrolyse, nekrotiserende

angitis (vasculitis, kutan vasculitis),

kutan lupus erythematosus-lignende

reaktioner, reaktivering af kutan lupus

erythematosus,

fotosensitivitetsreaktioner, udslæt,

urticaria

Knogler, led, muskler og

bindevæv:

Ikke kendt:

Svækkelse, muskelspasmer

Vaskulære sygdomme:

Ikke kendt:

Postural hypotension

Almene symptomer og reaktioner

på administrationsstedet:

Ikke kendt:

Feber

Lever og galdeveje:

Ikke kendt:

Gulsot (intrahepatisk kolestatisk gulsot)

Psykiske forstyrrelser:

Ikke kendt:

Depression, søvnforstyrrelser

De dosisafhængige bivirkninger med hydrochlorthiazid (specielt elektrolytforstyrrelser) kan øges ved

anvendelse af højere dosis af hydrochlorthiazid.

4.9

Overdosering

Der foreligger ikke specifikke oplysninger om behandling af overdosering med Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS. Patienten skal monitoreres tæt, og behandlingen skal være symptomatisk

og understøttende. Behandlingen afhænger af, hvor længe det er siden, stoffet blev indtaget og graden

af symptomer. Foreslåede tiltag omfatter induktion af opkastning og/eller gastrisk udskylning. Aktivt

kul kan være nyttig til behandling af overdosering. Serum-elektrolytter og kreatinin monitoreres tæt.

Ved hypotension lægges patienten i rygleje og salt- og væsketilskud administreres straks.

Hypotension og takykardi forventes at være de mest sandsynlige symptomer på irbesartan-

overdosering. Bradykardi kan dog ligeledes forekomme.

På grund af voldsom diurese medfører overdosis af hydrochlorthiazid elektrolyt-depletion

(hypokaliæmi, hypochloræmi, hyponatriæmi) og dehydrering. De mest almindelige tegn og

symptomer på overdosering er kvalme og somnolens. Hypokaliæmi kan medføre muskelkramper

og/eller medvirke til kardiel arytmi, som er forbundet med samtidig anvendelse af digitalisglykosider

eller visse antiarytmiske lægemidler.

Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse. Det er ikke fastlagt i hvor stor udstrækning hydrochlorthiazid

fjernes ved hæmodialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: angiotensin-II antagonister, kombinationer.

ATC-kode: C09DA04.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS er en kombination af en angiotensin-II receptorantagonist,

irbesartan, og et thiaziddiuretikum, hydrochlorthiazid. Kombinationen af disse stoffer medfører en

større reduktion af blodtrykket, end der opnås med hver komponent alene.

Irbesartan er en potent, oral aktiv, selektiv angiotensin-II receptor (AT

undergruppe) antagonist.

Stoffet antages at blokere alle virkninger af angiotensin-II, som bliver medieret af AT

receptoren,

uafhængigt af angiotensin-II-syntesens kilde eller rute. Den selektive antagonisme mod

angiotensin-II (AT

) receptorerne resulterer i enforhøjelse af plasma-renin- og angiotensin-II-

niveauerne og i nedsat aldosteron i plasma. Serum-kalium påvirkes ikke nævneværdigt, når irbesartan

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

administreres alene ved de anbefalede doser til patienter, udenudvikling af elektrolytforstyrrelser (se

pkt. 4.4 og 4.5). Irbesartan hæmmer ikke ACE (kininase-II), et enzym, som producerer angiotensin-II

og også nedbryder bradykinin til inaktive metabolitter. Irbesartan kræver ingen metabolisk aktivering

for at blive aktivt.

Hydrochlorthiazid er et thiaziddiuretikum. Mekanismen for thiaziddiuretikas antihypertensive virkning

er ikke afklaret. Thiazider påvirker den renale tubulære mekanisme for elektrolyt-reabsorption og øger

udskillelsen af natrium og chlorid i omtrent ækvivalente mængder. Den diuretiske virkning af

hydrochlorthiazid reducerer plasmavolumen, øger plasma-reninaktiviteten, øger aldosteron-

udskillelsen med heraf følgende øget urinært kalium- og bikarbonat-tab og nedsat serum-kalium.

Samtidig administration af irbesartan ændrer det kalium-tab, der er forbundet med disse diuretika,

formodentligt ved at blokere renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Ved behandling med

hydrochlorthiazid starter diuresen inden for 2 timer og topper efter ca. 4 timer, mens virkningen varer

ved i ca. 6-12 timer.

Kombinationen af hydrochlorthiazid og irbesartan giver en dosisrelateret additiv reduktion af

blodtrykket over hele det terapeutiske dosisinterval for de enkelte lægemidler. Tillæg af 12,5 mg

hydrochlorthiazid til 300 mg irbesartan, 1 gang dagligt hos patienter, der ikke er adækvat behandlede

med 300 mg irbesartan alene, medførte yderligere placebo-korrigeret diastolisk blodtryksreduktion ved

laveste måling (24 timer efter dosis) på 6,1 mmHg. Kombinationen af 300 mg irbesartan og 12,5 mg

hydrochlorthiazid medførte en total placebo-korrigeret systolisk/diastolisk reduktion på op til

13,6/11,5 mmHg.

Begrænsede kliniske data (7 patienter ud af 22) tyder på, at patienter, som ikke er tilstrækkelig

regulerede med 300 mg/12,5 mg-kombinationen, kan respondere ved dosisøgning til 300/25 mg. Der

er hos disse patienter observeret en øgning i blodtryksreduktionen for såvel systolisk blodtryk (SBP)

som diastolisk blodtryk (DBP) (henholdsvis 13,3 mmHg og 8,3 mmHg).

Dosering 1 gang dagligt med 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid gav en

systolisk/diastolisk gennemsnitlig placebojusteret blodtryksreduktion ved laveste måling (24 timer

efter dosis) på 12,9/6,9 mmHg hos patienter med let til moderat hypertension. Den maksimale effekt

blev opnået efter 3-6 timer. Ved ambulant blodtrykskontrol medførte kombinationen af 150 mg

irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid, 1 gang dagligt, en vedvarende reduktion af blodtrykket over

en 24 timers periode med en gennemsnitlig 24 timers placebo-korrigeret systolisk/diastolisk reduktion

på 15,8/10,0 mmHg. Forholdet mellem den laveste og den maksimale effekt af Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg var 100%, når blodtrykket blev monitoreret ambulant.

Forholdet mellem den laveste og den maksimale effekt var henholdsvis 68% og 76% for Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS 150 mg /12,5 mg og Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg

/12,5 mg, når effekten blev målt med blodtryksmanchet ved kontrolbesøg. Disse 24-timers resultater

blev observeret uden at, der opstod overdreven reduktion af blodtrykket på det maksimale niveau. De

er sammenlignelige med den sikre og effektive reduktion af blodtrykket, som opnås med dosering

1 gang dagligt.

Hos patienter, der ikke var tilstrækkeligt kontrolleret med 25 mg hydrochlorthiazid alene, gav et tillæg

af irbesartan en yderligere placebo-korrigeret systolisk/diastolisk gennemsnitlig reduktion på

11,1/7,2 mmHg.

Den blodtryksnedsættende effekt af irbesartan i kombination med hydrochlorthiazid viser sig efter

første dosis og varer ved i 1-2 uger, med maksimal effekt efter 6-8 uger. I langsigtede

opfølgningsstudier blev virkningen af irbesartan/hydrochlorthiazid opretholdt i mere end 1 år. Der er

hverken observeret rebound-hypertension for irbesartan eller hydrochlorthiazid. Dette er dog ikke

undersøgt specifikt for Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.

Effekten af en kombinationsbehandling med irbesartan og hydrochlorthiazid på morbiditet og

mortalitet er ikke undersøgt. Epidemiologiske undersøgelser har vist, at langtidsbehandling med

hydrochlorthiazid reducerer risikoen for kardiovaskulær mortalitet og morbiditet.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Virkningen af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS afhænger ikke af alder eller køn. Som med andre

lægemidler, der påvirker renin-angiotensinsystemer, har sorte, hypertensive patienter betydelig mindre

respons på enkeltstofbehandling med irbesartan. Når irbesartan administreres samtidig med en lille

dosis hydrochlorthiazid (fx 12,5 mg dagligt), nærmer det antihypertensive respons hos sorte patienter

sig det, der ses hos hvide.

Et randomiseret, dobbeltblindt, aktivt kontrolleret, parallelt multicenterforsøg af 8 ugers varighed har

evalueret effekten og sikkerheden af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS som inital behandling ved

svær hypertension (defineret som SeDBT ≥ 110 mmHg). Ialt 697 patienter randomiseredes i forholdet

2:1 til irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg eller irbesartan 150 mg, og med systematisk

titrering (inden evaluering af respons på den lavere dosis) efter 1 uge til henholdsvis

irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg eller irbesartan 300 mg.

58% af de inkluderede patienter var mænd. Gennemsnitsalderen var 52,5 år; 13% var ≥ 65 år, og kun

2% var ≥ 75 år. 12% af patienterne var diabetikere, 34% var hyperlipidæmiske, og den hyppigste

kardiovaskulære tilstand var stabil angina pectoris hos 3,5% af patienterne.

Det primære formål med forsøget var at sammenligne andelen af patienter hvis SeDBT var

kontrolleret (SeDBT < 90 mmHg) ved Uge 5. 47,2% af patienterne i kombinationsbehandling nåede et

dal-SeDBT < 90 mmHg sammenlignet med 33,2% af patienterne behandlet med irbesartan

(p = 0,0005). Det gennemsnitlige blodtryk ved baseline var ca. 172/113 mmHg i begge

behandlingsgrupper. Faldet i SeSBT/SeDBT ved 5 uger var henholdsvis 30,8/24,0 mmHg og

21,1/19,3 mmHg for irbesartan/hydrochlorothiazid og irbesartan (p < 0,0001).

Typen og forekomsten af de bivirkninger, der er indberettet hos patienter, som har modtaget

behandling med kombinationen, svarede til bivirkningsprofilen for patienter i enkeltstofbehandling.

Der blev under den 8-uger lange behandlingsperiode ikke indberettet tilfælde af syncope i nogen af

behandlingsgrupperne. Henholdsvis 0,6% og 0% af patienterne oplevede hypotension og henholdsvis

2,8% og 3,1% oplevede svimmelhed i ved kombinationsbehandling og enkeltstofbehandling.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Samtidig administration af hydrochlorthiazid og irbesartan har ingen effekt på de 2 lægemidlers

farmakokinetik.

Irbesartan og hydrochlorthiazid er oralt aktive stoffer, som ikke kræver biotransformation for at være

aktive. Ved oral administration af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS er den absolutte orale

biotilgængelighed 60-80% for irbesartan og 50-80% for hydrochlorthiazid. Fødeindtagelse påvirker

ikke biotilgængeligheden af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Den maksimale

plasmakoncentration optræder i løbet af 1,5-2 timer efter oral administration af irbesartan og

1-2,5 timer efter administration af hydrochlorthiazid.

Irbesartans plasma-proteinbindingen er ca. 96%, med en ubetydelig binding til cellulære

blodkomponenter. Fordelingsvolumen er 53-93 liter for irbesartan. Hydrochlorthiazid er 68%

proteinbundet i plasma, og dets tilsyneladende fordelingsvolumen er 0,83-1,14 l/kg.

Irbesartan udviser lineær og dosisproportionel farmakokinetik i et dosisinterval på 10-600 mg. Der

blev observeret en mindre end proportional øgning af peroral absorption ved doser over 600 mg

(2 gange den maksimale anbefalede dosis). Årsagen til dette er ukendt. Total body- og nyreclearance

er henholdsvis 157-176 og 3-3,5 ml/min. Den terminale halveringstid for irbesartan er 11-15 timer.

Steady-state plasmakoncentration nås i løbet af 3 dage efter påbegyndelse af behandling 1 gang

dagligt. Der er set begrænset akkumulering af irbesartan (< 20%) i plasma efter gentagne doseringer, 1

gang dagligt. Der er i en undersøgelse med kvindelige, hypertensive patienter observeret noget højere

plasmakoncentrationer af irbesartan. Der var dog ingen forskel i halveringstid og akkumulering.

Dosisjustering er ikke nødvendig hos kvindelige patienter. Irbesartan AUC- og C

-værdier var også

noget større hos ældre patienter (≥ 65 år) end hos yngre patienter (18-40 år). Den terminale

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

halveringstid ændredes dog ikke signifikant. Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter.

Den gennemsnitlige plasmahalveringstid for hydrochlorthiazid angives at være på 5-15 timer.

Efter oral eller intravenøs administration af

C irbesartan, kan 80-85% af den cirkulerende

radioaktivitet i plasma tilskrives uomdannet irbesartan. Irbesartan omdannes i leveren ved konjugering

som glucuronid og ved oxidation. Den vigtigste cirkulerende metabolit er glucuronidet af irbesartan

(ca. 6%).

In vitro-

undersøgelser viser, at irbesartan primært oxideres af cytokrom P450-enzymet

CYP2C9. Isoenzym CYP3A4 har kun ubetydelig effekt. Irbesartan og dets metabolitter udskilles

gennem både galde og nyrer. Efter enten peroral eller intravenøs administration af

C irbesartan,

genfindes ca. 20% radioaktivitet i urinen og resten i afføringen. Mindre end 2% af dosis udskilles

uomdannet i urinen som irbesartan. Hydrochlorthiazid metaboliseres ikke, men udskilles hurtigt via

nyrerne. Mindst 61% af den orale dosis udskilles uomdannet inden for 24 timer. Hydrochlorthiazid

passerer placentabarrieren, men ikke blod/hjernebarrieren, og det udskilles i modermælk.

Nedsat nyrefunktion:

Irbesartans farmakokinetiske parametre ændres ikke væsentligt hos patienter

med nedsat nyrefunktion eller i hæmodialyse. Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse.

Halveringstiden for hydrochlorthiazid forlænges til 21 timer hos patienter med kreatininclearance

< 20 ml/min.

Nedsat leverfunktion:

Irbesartans farmakokinetiske parametre ændres ikke væsentligt hos patienter

med mild/moderat cirrhose.

Der er ikke foretaget undersøgelser af patienter med alvorligt nedsat leverfunktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Irbesartan/hydrochlorthiazid:

Potentiel toksicitet for irbesartan/hydrochlorthiazid-kombinationen efter

oral administration blev undersøgt hos rotter og makakaber i studier af op til 6 måneders varighed. Der

blev ikke observeret toksikologiske fund med relevans for human terapeutisk anvendelse.

Følgende ændringer, observeret hos rotter og makakaber, der fik en kombination af

irbesartan/hydrochlorthiazid på 10/10 og 90/90 mg/kg/dag, blev også set ved anvendelse af de

individuelle stoffer og/eller var sekundære til blodtryksnedsættelse (der blev ikke observeret

signifikante toksikologiske interaktioner):

nyreforandringer karakteriseret ved let øgning af serum-urea og kreatinin samt

hyperplasi/hypertrofi af det juxtaglomerulære apparat, hvilket er en direkte konsekvens af

interaktion mellem irbesartan og renin-angiotensin-systemet;

let fald i erytrocytparametre (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit);

i et 6 måneders toksicitetsstudie med irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochlorthiazid 90 mg/kg/dag,

og irbesartan/hydrochlorthiazid 10/10 mg/kg/dag blev der observeret misfarvning, sår og fokal

nekrose af ventrikelslimhinden hos rotter. Disse læsioner blev ikke observeret hos makakaber;

et fald i serum-kalium på grund af hydrochlorthiazid og delvis forebyggelse, når

hydrochlorthiazid blev givet i kombination med irbesartan.

De fleste af de nævnte virkninger synes at være forårsaget af irbesartans farmakologiske aktivitet

(blokering af angiotensin-II-induceret hæmning af reninudskillelse, med stimulation af de

reninproducerende celler). De optræder også med angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Disse

fund synes ikke at have relevans ved anvendelse af terapeutiske doser af irbesartan/hydrochlorthiazid

til mennesker.

Der er ikke set tegn på teratogen effekt hos rotter, der fik kombination af irbesartan og

hydrochlorthiazid i doser, som forårsager maternel toksicitet. Effekten af irbesartan/hydrochlorthiazid

på fertilitet er ikke evalueret i dyrestudier, da der ikke har været tegn på skadelig effekt på fertiliteten

hos dyr eller mennesker med de individuelle stoffer. Derimod har en anden angiotensin-II antagonist

påvirket fertilitetsparametre i dyrestudier, når denne blev givet alene. Disse fund er også observeret

ved lavere doser af denne anden angiotensin-II antagonist, når den blev givet i kombination med

hydrochlorthiazid.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Der var ingen tegn på mutagenicitet eller clastogenicitet med irbesartan/hydrochlorthiazid-

kombinationen. Det karcinogene potentiale af irbesartan og hydrochlorthiazid i kombination er ikke

evalueret i dyrestudier.

Irbesartan:

Der var ikke tegn på abnorm systemisk eller målorgan-toksicitet ved klinisk relevante

doser. I prækliniske sikkerhedsstudier medførte store doser irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag hos rotter og

≥ 100 mg/kg/dag hos makakaber) en reduktion i røde blodlegemeparametre (erytrocytter, hæmoglobin,

hæmatokrit). Ved meget store doser (≥ 500 mg/kg/dag) inducerede irbesartan degenerative

forandringer i nyrerne (fx interstitiel nefritis, tubulær udvidelse, basofile tubuli, øgede

plasmakoncentrationer af carbamid og kreatinin) hos rotter og makakaber. Effekten anses for at være

sekundær til den hypotensive effekt af lægemidlet, som medfører nedsat renal perfusion. Derudover

inducerede irbesartan hyperplasi/hypertrofi af de juxtaglomerulære celler (hos rotter ved

≥ 90 mg/kg/dag, hos makakaber ved ≥ 10 mg/kg/dag). Alle disse ændringer ansås for at være

forårsaget af irbesartans farmakologiske virkning. Ved terapeutiske doser af irbesartan til mennesker,

synes hyperplasi/hypertrofi af de renale juxtaglomerulære celler ikke at have nogen relevans.

Der var ingen tegn på mutagenicitet, clastogenicitet eller karcinogenecitet.

I dyrestudier med irbesartan sås forbigående toksisk effekt (øget nyrebækkenkavitation, hydroureter

eller subkutant ødem) hos rottefostre. Denne toksiske effekt forsvandt efter fødslen. Hos kaniner sås

abort eller tidlig resorption ved doser, som forårsagede signifikant maternel toksicitet, inklusive

mortalitet. Der blev ikke observeret teratogen effekt hos hverken rotter eller kaniner.

Hydrochlorthiazid:

Selvom der er fundet modstridende resultater vedrørende genotoksisk eller

karcinogen effekt, har det, på trods af et stort humant materiale, ikke været muligt at påvise en

sammenhæng mellem anvendelse af hydrochlorthiazid og en stigning i antallet af neoplasmer.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Mikrokrystallinsk cellulose

Croscarmellosenatrium

Lactosemonohydrat

Magnesiumstearat

Kolloid silica

Prægelatineret majsstivelse

Rød og gul jernoxid (E172).

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares over 30°C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Kartoner med 14 tabletter; 1 blisterkort med 14 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere

Kartoner med 28 tabletter; 2 blisterkort med 14 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere

Kartoner med 56 tabletter; 4 blisterkort med 14 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere

Kartoner med 98 tabletter; 7 blisterkort med 14 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Kartoner med 56 x 1 tablet; 7 blisterkort med 8 x 1 tablet i PVC/PVDC/perforerede aluminiumblistere

med enkeltdosis.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH - Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/06/369/006-010

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 19. januar 2007

Dato for seneste genregistrering:

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs

(EMEAs) hjemmeside http://www.emea.europa.eu/

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

Hjælpestof:

Hver filmovertrukken tablet indeholder 38,5 mg lactose (som lactosemonohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet.

Ferskenfarvet, bikonveks, oval, med et hjerte præget på den ene side, og nummeret 2875 præget på

den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af essentiel hypertension.

Denne faste dosiskombination er indiceret til voksne patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres

adækvat med irbesartan eller hydrochlorthiazid alene (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan administreres 1 gang dagligt med eller uden samtidig

fødeindtagelse.

Dosistitrering af de enkelte komponenter (dvs. irbesartan og hydrochlorthiazid) kan anbefales.

Når en direkte ændring fra monoterapi til de faste kombinationer påtænkes, bør følgende retningslinjer

overvejes:

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg kan gives til patienter, hvis blodtryk ikke

kan reguleres tilstrækkeligt med hydrochlorthiazid eller irbesartan 150 mg alene;

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg kan gives til patienter, der er

utilstrækkeligt regulerede med irbesartan 300 mg eller med Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS 150 mg/12,5 mg.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/25 mg kan gives til patienter, der er

utilstrækkeligt regulerede med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg /12,5 mg.

Højere doser end 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorthiazid, 1 gang dagligt frarådes.

Om nødvendigt kan Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kombineres med andre antihypertensiva (se

pkt. 4.5).

Nyrefunktionsnedsættelse:

På grund af hydrochlorthiazid-komponenten anbefales Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS ikke til patienter med alvorlig nyreinsufficiens (kreatininclearance

< 30 ml/min). Loop-diuretika er at foretrække frem for thiazider til denne patientgruppe.

Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med nedsat nyrefunktion, hvis den renale kreatinin-

clearance er

>

30 ml/min (se pkt. 4.3 og 4.4).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Leverfunktionsnedsættelse: Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS er ikke indiceret til patienter med

svært nedsat leverfunktion. Thiazider skal anvendes med forsigtighed til patienter med

leverfunktionsnedsættelse. Dosisjustering af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS til patienter med

mild eller moderat leverfunktionsnedsættelse er ikke nødvendig (se pkt. 4.3).

Ældre patienter:

Dosisjustering af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS til ældre patienter er ikke

nødvendig.

Børn: Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS frarådes til behandling af børn og unge pga. manglende

viden om sikkerhed og virkning.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne (se

pkt. 6.1) eller over for andre sulfonamidderivater (hydrochlorthiazid er et sulfonamidderivat)

Graviditet i 2. eller 3. trimester (se pkt. 4.4 og 4.6)

Alvorlig nyrefunktionsnedsættelse (kreatininclearance < 30 ml/min)

Refraktær hypokaliæmi, hypercalcæmi

Alvorlig leverfunktionsnedsættelse, biliær cirrhose og cholestase

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hypotension - patienter med hypovolæmi:

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS er kun sjældent blevet

associeret med symptomatisk hypotension hos hypertensive patienter uden andre risikofaktorer for

hypotension. Symptomatisk hypotension kan forventes at optræde hos patienter med hypovolæmi

og/eller hyponatriæmi forårsaget af kraftig diuretisk behandling, nedsat saltindtag gennem kosten,

diarré eller opkastning. Sådanne tilstande skal korrigeres inden påbegyndelse af behandling med

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.

Renal arteriestenose - Renovaskulær hypertension:

Der er øget risiko for alvorlig hypotension og

nyreinsufficiens, hvis patienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose af arterien til den eneste

fungerende nyre behandles med angiotensin-konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-II

receptor-antagonister. Selvom dette ikke er dokumenteret for Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS,

kan der forventes en tilsvarende effekt.

Nyrefunktionsnedsættelse og nyretransplantation:

Når Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS anvendes

til patienter med nedsat nyrefunktion, anbefales periodisk monitorering af serum-kalium, serum-

kreatinin og serum-urinsyre-niveauer. Der er ingen erfaring med administration af Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS til nyligt nyretransplanterede patienter. Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS må ikke anvendes til patienter med alvorlig nyrefunktionsnedsættelse (kreatininclearance

< 30 ml/min) (se pkt. 4.3). Der kan forekomme thiaziddiuretika-associeret azotæmi hos patienter med

nedsat nyrefunktion. Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med nedsat nyrefunktion,

hvis kreatininclearanceer ≥ 30 ml/min. Dog skal denne faste dosis-kombination gives med forsigtighed

til patienter med mildt til moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ≥ 30 ml/min, men

< 60 ml/min).

Nedsat leverfunktion:

Thiazider skal anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion

eller progressiv leversygdom, da mindre ændringer af væske- og elektrolytbalancen kan fremskynde

hepatisk koma. Der er ingen klinisk erfaring med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS hos patienter

med nedsat leverfunktion.

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati:

Som ved behandling med andre

vasodilatorer skal der udvises ekstra forsigtighed hos patienter, der lider af aorta- eller mitralstenose

eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Primær aldosteronisme: Patienter med primær aldosteronisme responderer generelt ikke på

antihypertensive stoffer, der virker gennem hæmning af renin-angiotensinsystemet. Derfor frarådes

brug af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.

Metabolisk og endokrin virkning:

Thiazidbehandling kan svække glukosetolerancen. Hos

diabetespatienter kan være nødvendig at justere dosis af insulin og af orale hypoglykæmiske

lægemidler. Latent diabetes mellitus kan blive manifest under thiazidbehandling.

Thiazidbehandling er associeret med forhøjede kolesterol- og triglycerid-niveauer, Der er dog

rapporteret minimal eller ingen effekt ved en dosis på 12,5 mg som findes i Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS.

Der kan forekomme hyperurikæmi, eller regulær urinsyregigt kan blive fremskyndet, hos visse

patienter i thiazidbehandling.

Elektrolytforstyrrelser:

Som for alle patienter i diuretisk behandling, skal der med passende

mellemrum foretages periodisk kontrol af serum-elektrolytter.

Thiazider, inklusive hydrochlorthiazid, kan medføre væske- eller elektrolytforstyrrelser (hypokaliæmi,

hyponatriæmi og hypokloræmisk alkalose). Advarselstegn på væske- eller elektrolytforstyrrelser kan

være mundtørhed, tørst, svækkelse, sløvhed, døsighed, rastløshed, muskelsmerter eller kramper,

muskulær træthed, hypotension, oliguri, takykardi og gastrointestinale forstyrrelser, såsom kvalme og

opkastning.

Selvom thiaziddiuretika kan udvikle hypokaliæmi, kan samtidig behandling med irbesartan reducere

diuretika-induceret hypokaliæmi. Risikoen for hypokaliæmi er størst hos patienter med levercirrhose,

patienter med hyppig vandladning, patienter der indtager utilstrækkelig mængde elektrolytter oralt, og

hos patienter i samtidig behandling med kortikosteroider eller ACTH. Omvendt kan der opstå

hyperkaliæmi på grund af irbesartankomponenten i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Det er især

tilfældet ved nyrefunktionsnedsættelse og/eller hjertesygdom og diabetes mellitus. Adækvat

monitorering af serum-kalium anbefales hos patienter i risikogruppen. Kaliumbesparende diuretika,

kaliumtilskud eller kaliumholdige saltsubstitutioner skal derfor gives med forsigtighed sammen med

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS (se pkt. 4.5).

Der er ingen tegn på, at irbesartan reducerer eller forebygger diuretika-induceret hyponatriæmi.

Kloridmangel er generelt beskeden og kræver normalt ingen behandling.

Thiazider kan sænke urin-calciumudskillelsen og forårsage intermitterende og let forhøjelse af serum-

calcium uden kendte forstyrrelser af calciummetabolismen. Markant hypercalcæmi kan være tegn på

skjult hyperparathyreoidisme. Thiazidbehandling skal seponeres, før parathyreoideafunktionen

undersøges.

Der er ved behandling med thiazider påvist øget urinudskillelse af magnesium, som kan medføre

hypomagnesiæmi.

Lithium:

Kombination af lithium og Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS frarådes (se pkt. 4.5).

Doping-test: Indholdet af hydrochlorthiazid i dette lægemiddel kan medføre et positivt fund ved en

Doping-test.

Generelt:

Hos patienter, hvis vaskulære tonus og nyrefunktion hovedsageligt afhænger af renin-

angiotensin-aldosteronsystemets aktivitet (fx patienter med alvorlig hjerteinsufficiens eller

underliggende nyresygdom, inklusive nyrearteriestenose), er behandling med angiotensin-

konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-II receptorantagonister, der påvirker dette system,

blevet forbundet med akut hypotension, azotæmi, oliguri og i sjældne tilfælde akut nyresvigt. Ved

behandling med et antihypertensivt stof kan en voldsom sænkning af blodtrykket hos patienter med

iskæmisk kardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom medføre myokardieinfarkt eller

slagtilfælde.

Der kan forekomme overfølsomhedsreaktioner over for hydrochlorthiazid hos patienter med eller uden

allergisk eller bronkial astma-anamnese. Sandsynligheden er dog større hos patienter med allergisk

eller bronkial astma-anamnese.

Der er rapporteret exacerbation eller provokation af systemisk lupus erythematosus ved brug af

thiaziddiuretika.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Der er rapporteret fotosensitivitetsreaktioner med thiazid-diuretika (se pkt. 4.8). Det anbefales at

stoppe behandlingen, hvis fotosensitivitetsreaktioner opstår under behandlingen. Hvis det er

nødvendigt at genoptage diuretika-behandlingen, anbefales det at beskytte udsatte områder mod for sol

og kunstige UVA-stråler.

Graviditet:

Behandling med Angiotensin II-Receptor-Antagonister (AIIRAer) bør ikke påbegyndes

under graviditet. Patienter, der planlægger at blive gravide, bør ændre til anden antihypertensiv

behandling hvor sikkerhedsprofilen for anvendelse under graviditet er veletableret, medmindre fortsat

behandling med AIIRA skønnes nødvendig. Ved konstateret graviditet, bør behandling med AIIRA

seponeres øjeblikkeligt, og hvis det skønnes hensigtsmæssigt bør anden behandling iværksættes (se

pkt. 4.3 og 4.6).

Lactose:

Dette lægemiddel indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige problemer med

galactoseintolerans, Lapp-lactase eller glucose-galactosemalabsorption bør ikke anvende dette

lægemiddel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre antihypertensive stoffer:

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMSs antihypertensive virkning kan

øges ved samtidig administration af andre antihypertensive stoffer. Irbesartan og hydrochlorthiazid (i

doser på op til 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorthiazid) er administreret samtidig med andre

antihypertensive stoffer, inklusive calcium-blokkere og beta-adrenerge blokkere, uden problemer.

Forudgående behandling med store doser diuretika kan resultere i hypovolæmi og risiko for

hypotension, når der påbegyndes behandling med irbesartan med eller uden thiaziddiuretika (se

pkt. 4.4).

Lithium:

Der er blevet rapporteret reversibel øgning af serum-lithiumkoncentrationer og toksicitet ved

samtidig administration af lithium og angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Med irbesartan er

en lignende effekt hidtil kun rapporteret i meget sjældne tilfælde. Derudover reducerer thiazider

nyreclearance af lithium og dermed øges risikoen for lithium toksicitet ved behandling med Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS. Derfor frarådes kombination af lithium og Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS (se pkt. 4.4). Såfremt samtidig administration skønnes nødvendig, anbefales det at kontrollere

serum-lithiumværdier omhyggeligt.

Lægemidler, der påvirker kalium:

Den kalium-depleterende virkning af hydrochlorthiazid dæmpes af

irbesartans kalium-besparende effekt. En sådan indvirkning af hydrochlorthiazid på serum-kalium kan

dog forventes at blive forstærket af andre stoffer associeret med kaliumtab og hypokaliæmi (fx andre

kalium-diuretika, laxantia, amphotericin, carbenoxolon, penicillin G natrium). Baseret på erfaringer

med andre præparater, som dæmper renin-angiotensinsystemet, har det omvendt vist sig, at samtidig

brug af kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige salterstatninger eller andre

præparater, der kan øge serum-kalium, fx heparinnatrium, kan øge serum-kalium. For risikopatienter

anbefales tilstrækkelig monitorering af serum-kalium (se pkt. 4.4).

Lægemidler, der påvirkes af serum-kaliumforstyrrelser:

Det anbefales at måle serum-kalium periodisk,

når Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS administreres sammen med lægemidler, der påvirkes af

serum-kaliumforstyrrelser (fx digitalis glykosider, antiarytmika).

Nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler:

Når angiotensin II-antagonister administreres samtidig

med nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (fx selektive COX-2-hæmmere, acetylsalicylsyre

(> 3 g/dag) og non-selektive NSAID) kan den antihypertensive virkning svækkes.

Som det er tilfældet med ACE-hæmmere, kan samtidig anvendelse af angiotensin II-antagonister og

NSAID medføre øget risiko for forværring af nyrefunktionen, herunder muligt akut nyresvigt samt

øgning af serum-kalium. Det gælder især hos patienter som i forvejen har dårlig nyrefunktion. Der skal

udvises forsigtighed, når denne kombination anvendes, især hos ældre. Patienterne skal være

tilstrækkeligt hydrerede. Det bør overvejes at monitorere nyrefunktionen efter samtidig behandling er

initieret og periodisk derefter.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Yderligere information om irbesartaninteraktioner: Irbesartans farmakokinetik er i kliniske forsøg ikke

blevet påvirket af hydrochlorthiazid. Irbesartan metaboliseres hovedsageligt af CYP2C9 og i mindre

udstrækning ved glucuronidering. Der er ikke observeret signifikante farmakokinetiske eller

farmakodynamiske interaktioner ved samtidig administration af irbesartan og warfarin, et lægemiddel

som metaboliseres af CYP2C9. Effekten af CYP2C9-induktorer, som fx rifampicin på irbesartans

farmakokinetik er ikke evalueret. Digoxins farmakokinetik blev ikke ændret ved samtidig

administration af irbesartan.

Yderligere information om hydrochlorthiazids interaktioner:

Ved samtidig administration kan følgende

stoffer give anledning til interaktioner med thiaziddiuretika:

Alkohol:

Der kan forekomme forstærket ortostatisk hypotension;

Antidiabetiske lægemidler (orale stoffer og insuliner):

Det kan være nødvendigt at dosisjustere den

antidiabetiske behandling (se pkt. 4.4);

Colestyramin og colestipolresiner:

Absorption af hydrochlorthiazid nedsættes ved tilstedeværelse af

anione resiner;

Kortikosteroider, ACTH:

Elektrolytdepletion, specielt hypokaliæmi, kan forstærkes;

Digitalis glykosider:

Thiazidinduceret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi øger forekomsten af

digitalisinducerede kardielle arytmier (se pkt. 4.4);

Non-steroide antiinflammatoriske lægemidler:

Administration af et non-steroidt antiinflammatorisk

lægemiddel kan reducere den diuretiske, natriuretiske og antihypertensive virkning af thiaziddiuretika

hos nogle patienter;

Aminer der sænker blodtrykket

(fx noradrenalin

:

Virkningen af aminer, der sænker blodtrykket kan

nedsættes, men ikke tilstrækkeligt til at udelukke deres anvendelse;

Nondepolariserende skelet/muskel-relaxanter

(fx tubocurarin

:

Virkningen af nondepolariserende

skelet/muskel-relaxanter kan forstærkes af hydrochlorthiazid;

Lægemidlerr mod urinsyregigt:

Det kan være nødvendigt at justere dosis af lægemidler mod

urinsyregigt, da hydrochlorthiazid kan øge niveauet af urinsyre i serum. Det kan være nødvendigt, at

øge dosis af probenecid eller sulfinpyrazon. Samtidig administration af thiaziddiuretika kan øge

hyppigheden af overfølsomhedsreaktioner over for allupurinol;

Calciumsalte:

Thiaziddiuretika kan øge serum-calcium niveauet på grund af nedsat udskillelse. Hvis

der gives calciumsupplement eller calciumsparende lægemiddel (fx D-vitamin), skal serum-calcium

niveauet måles, og calcium-dosis justeres herefter;

Andre interaktioner:

Den hyperglykæmiske effekt af beta-blokkere og diazoxid forstærkes af

thiazider. Antikolinerge stoffer (fx atropin, beperiden) kan øge biotilgængeligheden af thiaziddiuretika

ved at nedsætte den gastrointestinale bevægelighed og ventrikeltømningshastigheden. Thiazider kan

øge risikoen for bivirkninger forårsaget af amantidin. Thiazider kan reducere nyreudskillelsen af

cytotoksiske stoffer (f.x cyklofosfamid, methotrexat) og forstærke deres myelosuppresive effekt.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet:

AIIRAer bør ikke anvendes under graviditetens første trimester (se pkt. 4.4). Anvendelsen af AIIRA er

kontraindiceret under graviditetens anden og tredje trimester (se pkt. 4.3 og 4.4).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Epidemiologiske data vedrørende risikoen for teratogenicitet efter anvendelse af ACE-hæmmere under

graviditetens første trimester er ikke entydige. Imidlertid kan en lille øget risiko ikke udelukkes. Der

findes ingen kontrollerede epidemiologiske data vedrørende risikoen med Angiotensin II-Receptor-

Antagonister (AIIRAer), men lignende risici kan findes for denne lægemiddelgruppe. Patienter, der

planlægger at blive gravide, bør ændre til anden antihypertensiv behandling hvor sikkerhedsprofilen

for anvendelse under graviditet er veletableret, medmindre fortsat behandling med AIIRAer skønnes

nødvendig. Ved konstateret graviditet, bør behandling med AIIRAer seponeres øjeblikkeligt, og hvis

det skønnes hensigtsmæssigt bør anden behandling iværksættes.

Det er kendt, at eksponering for behandling med AIIRA under anden og tredje trimester kan inducere

human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnios, hæmning af kraniets knogledannelse) og

neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkalæmi) (se pkt. 5.3).

Hvis der er givet AIIRAer under graviditetens anden trimester, anbefales ultralydskontrol af

nyrefunktionen og kraniet.

Spædbørn, hvis mødre har taget AIIRAer skal observeres omhyggeligt for hypotension (se pkt. 4.3

og 4.4).

Thiazider passerer placentabarrieren og findes i navlesnorsblod. De kan forårsage nedsat

placentaperfusion, elektrolytforstyrrelser hos fostret og muligvis også andre reaktioner, der er

forekommet hos voksne. Der er rapporteret tilfælde af neonatal trombocytopeni eller føtal/neonatal

gulsot ved maternel thiazidbehandling. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS indeholder

hydrochlorthiazid og kan derfor ikke anbefales under graviditetens første trimester. Forud for planlagt

graviditet skal der skiftes til anden passende behandling.

Amning:

Da der ikke foreligger oplysninger om anvendelse af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS under

amning, frarådes brugen af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, og andre behandlinger med en mere

veletableret sikkerhedsprofil for anvendelse under amning foretrækkes. Dette gælder især ved amning

af nyfødte eller for tidligt fødte børn.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner. På baggrund af de farmakodynamiske egenskaber er det dog usandsynligt, at Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS vil påvirke denne evne. Ved bilkørsel eller betjening af maskiner, skal der

tages hensyn til, at der kan opstå svimmelhed eller træthed under behandling.

4.8

Bivirkninger

Kombination af irbesartan/hydrochlorthiazid:

Tabel 1 viser hyppigheden af bivirkninger rapporteret efter markedsføring og bivirkninger observeret i

placebokontrollerede studier, hvor 898 hypertensive patienter blev behandlet med forskellige doser

(interval: 37,5 mg/6,25 mg til 300 mg/25 mg irbesartan/hydrochlorthiazid).

Hyppigheden af uønskede hændelser anført nedenfor defineres i henhold til følgende konventioner:

Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100);

sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De

alvorligste bivirkninger skal anføres først.

Tabel 1:

Bivirkninger fra placebokontrollerede studier, og bivirkninger rapporteret efter

markedsføring*

Almindelig:

Øget serum carbamid, kreatinin og

kreatinkinase

Undersøgelser:

Ikke almindelig:

Fald i serum kalium og natrium

Hjerte:

Ikke almindelige:

Synkope, hypotension, takykardi, ødem

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Almindelig:

Svimmelhed

Ikke almindelig:

Ortostatisk svimmelhed

Nervesystemet:

Ikke kendt:

Hovedpine

Øre og labyrint:

Ikke kendt:

Tinnitus

Luftveje, thorax og

mediastinum:

Ikke kendt:

Hoste

Almindelig:

Kvalme/opkastning

Ikke almindelig:

Diarré

Mave-tarm-kanalen:

Ikke kendt:

Dyspepsi, smagsforstyrrelse

Almindelig:

Abnorm vandladning

Nyrer og urinveje:

Ikke kendt:

Nedsat nyrefunktion inklusive isolerede

tilfælde af nyresvigt hos risikopatienter

(se pkt. 4.4)

Ikke almindelig:

Hævelse af ekstremiteter

Knogler, led, muskler og

bindevæv:

Ikke kendt:

artralgi, myalgi

Metabolisme og ernæring:

Ikke kendt:

Hyperkalæmi

Vaskulære sygdomme:

Ikke almindelig:

Rødme

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet:

Almindelig:

Træthed

Immunsystemet:

Ikke kendt:

Sjældne tilfælde af

overfølsomhedsreaktioner som fx

angioødem, udslæt og urticaria

Lever og galdeveje:

Ikke kendt:

Hepatitis, abnorm leverfunktion

Det

reproduktive

system

og

mammae:

Ikke almindelig:

Seksuel dysfunktion, ændret libido

*Hyppigheden af bivirkninger rapporteret efter markedsføring er angivet som “ikke kendt”.

Yderligere information om de individuelle stoffer:

Udover ovenfor nævnte bivirkninger for

kombinationspræparatet, kan andre tidligere rapporterede bivirkninger i forbindelse med ét af de

individuelle stoffer være potentielle bivirkninger ved Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Tabel 2

og 3 viser bivirkningerne af de individuelle stoffer i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.

Tabel 2:

Bivirkninger rapporteret ved anvendelse af

irbesartan

alene

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet:

Ikke almindelig:

Brystsmerter

Tabel 3:

Bivirkninger (uden hensyn til forbindelse med lægemidlet) rapporteret ved anvendelse

hydrochlorthiazid

alene

Undersøgelser:

Ikke kendt:

Elektrolytforstyrrelser (inklusive

hypokaliæmi og hyponatriæmi, se pkt. 4.4),

hyperurikæmi, glukosuri, hyperglykæmi,

stigning i kolesterol og triglycerider

Hjerte:

Ikke kendt:

Hjertearytmi

Blod og lymfesystem:

Ikke kendt:

Aplastisk anæmi, knoglemarvsdepression,

neutropeni/agranulocytose, hæmolytisk

anæmi, leukopeni, trombocytopeni

Nervesystem:

Ikke kendt:

Svimmelhed, paræstesier, uklarhed,

rastløshed

Øjne:

Ikke kendt:

Forbigående sløret syn, xanthopsia

Luftveje, thorax og

mediastinum:

Ikke kendt:

Åndenød (inklusive pneumoni og pulmonalt

ødem)

Mave-tarm-kanalen:

Ikke kendt:

pancreatitis, anorexia, diarrhoea,

constipation, gastric irritation, sialadenitis,

loss of appetite

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Nyrer og urinveje:

Ikke kendt:

Interstitiel nefritis, nyreinsufficiens

Hud og subkutane væv:

Ikke kendt:

Anafylaktiske reaktioner, toksisk epidermal

nekrolyse, nekrotiserende angitis (vasculitis,

kutan vasculitis), kutan lupus

erythematosus-lignende reaktioner,

reaktivering af kutan lupus erythematosus,

fotosensitivitetsreaktioner, udslæt, urticaria

Knogler, led, muskler og

bindevæv:

Ikke kendt:

Svækkelse, muskelspasmer

Vaskulære sygdomme:

Ikke kendt:

Postural hypotension

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet:

Ikke kendt:

Feber

Lever og galdeveje:

Ikke kendt:

Gulsot (intrahepatisk kolestatisk gulsot)

Psykiske forstyrrelser:

Ikke kendt:

Depression, søvnforstyrrelser

De dosisafhængige bivirkninger med hydrochlorthiazid (specielt elektrolytforstyrrelser) kan øges ved

anvendelse af højere dosis af hydrochlorthiazid.

4.9

Overdosering

Der foreligger ikke specifikke oplysninger om behandling af overdosering med Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS. Patienten skal monitoreres tæt, og behandlingen skal være symptomatisk

og understøttende. Behandlingen afhænger af, hvor længe det er siden, stoffet blev indtaget og graden

af symptomer. Foreslåede tiltag omfatter induktion af opkastning og/eller gastrisk udskylning. Aktivt

kul kan være nyttig til behandling af overdosering. Serum-elektrolytter og kreatinin monitoreres tæt.

Ved hypotension lægges patienten i rygleje og salt- og væsketilskud administreres straks.

Hypotension og takykardi forventes at være de mest sandsynlige symptomer på irbesartan-

overdosering. Bradykardi kan dog ligeledes forekomme.

På grund af voldsom diurese medfører overdosis af hydrochlorthiazid elektrolyt-depletion

(hypokaliæmi, hypochloræmi, hyponatriæmi) og dehydrering. De mest almindelige tegn og

symptomer på overdosering er kvalme og somnolens. Hypokaliæmi kan medføre muskelkramper

og/eller medvirke til kardiel arytmi, som er forbundet med samtidig anvendelse af digitalisglykosider

eller visse antiarytmiske lægemidler.

Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse. Det er ikke fastlagt i hvor stor udstrækning hydrochlorthiazid

fjernes ved hæmodialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: angiotensin-II antagonister, kombinationer.

ATC-kode: C09DA04.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS er en kombination af en angiotensin-II receptorantagonist,

irbesartan, og et thiaziddiuretikum, hydrochlorthiazid. Kombinationen af disse stoffer medfører en

større reduktion af blodtrykket end der opnås med hver komponent alene.

Irbesartan er en potent, oral aktiv, selektiv angiotensin-II receptor (AT

undergruppe) antagonist.

Stoffet antages at blokere alle virkninger af angiotensin-II, som bliver medieret af AT

receptoren,

uafhængigt af angiotensin-II-syntesens kilde eller rute. Den selektive antagonisme mod

angiotensin-II (AT

) receptorerne resulterer i en forhøjelse af plasma-renin- og angiotensin-II-

niveauerne og i nedsat aldosteron i plasma. Serum-kalium påvirkes ikke nævneværdigt, når irbesartan

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

administreres alene ved de anbefalede doser til patienter, uden udvikling af elektrolytforstyrrelser (se

pkt. 4.4 og 4.5). Irbesartan hæmmer ikke ACE (kininase-II), et enzym som producerer angiotensin-II

og også nedbryder bradykinin til inaktive metabolitter. Irbesartan kræver ingen metabolisk aktivering

for at blive aktivt.

Hydrochlorthiazid er et thiaziddiuretikum. Mekanismen for thiaziddiuretikas antihypertensive virkning

er ikke afklaret. Thiazider påvirker den renale tubulære mekanisme for elektrolyt-reabsorption og øger

udskillelsen af natrium og chlorid i omtrent ækvivalente mængder. Den diuretiske virkning af

hydrochlorthiazid reducerer plasmavolumen, øger plasma-reninaktiviteten, øger aldosteron-

udskillelsen med heraf følgende øget urinært kalium- og bikarbonat-tab og nedsat serum-kalium.

Samtidig administration af irbesartan ændrer det kalium-tab, der er forbundet med disse diuretika,

formodentligt ved at blokere renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Ved behandling med

hydrochlorthiazid starter diuresen inden for 2 timer og topper efter ca. 4 timer, mens virkningen varer

ved i ca. 6-12 timer.

Kombinationen af hydrochlorthiazid og irbesartan giver en dosisrelateret additiv reduktion af

blodtrykket over hele det terapeutiske dosisinterval for de enkelte lægemidler. Tillæg af 12,5 mg

hydrochlorthiazid til 300 mg irbesartan 1 gang dagligt hos patienter, der ikke er adækvat behandlede

med 300 mg irbesartan alene, medførte yderligere placebo-korrigeret diastolisk blodtryksreduktion ved

laveste måling (24 timer efter dosis) på 6,1 mmHg. Kombinationen af 300 mg irbesartan og 12,5 mg

hydrochlorthiazid medførte en total placebo-korrigeret systolisk/diastolisk reduktion på op til

13,6/11,5 mmHg.

Begrænsede kliniske data (7 patienter ud af 22) tyder på, at patienter, som ikke er tilstrækkeligt

regulerede med 300 mg/12,5 mg-kombinationen, kan respondere ved dosisøgning til 300/25 mg. Der

er hos disse patienter observeret en øgning i blodtryksreduktionen for såvel systolisk blodtryk (SBP)

som diastolisk blodtryk (DBP) (henholdsvis 13,3 mmHg og 8,3 mmHg).

Dosering 1 gang dagligt med 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid gav en

systolisk/diastolisk gennemsnitlig placebojusteret blodtryksreduktion ved laveste måling (24 timer

efter dosis) på 12,9/6,9 mmHg hos patienter med let til moderat hypertension. Den maksimale effekt

blev opnået efter 3-6 timer. Ved ambulant blodtrykskontrol medførte kombinationen af 150 mg

irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid, 1 gang dagligt, en vedvarende reduktion af blodtrykket over

en 24 timers periode med en gennemsnitlig 24 timers placebo-korrigeret systolisk/diastolisk reduktion

på 15,8/10,0 mmHg. Forholdet mellem den laveste og den maksimale effekt af Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS 150 mg /12,5 mg var 100%, når blodtrykket blev monitoreret ambulant.

Forholdet mellem den laveste og den maksimale effekt var henholdsvis 68% og 76% for Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS 150 mg /12,5 mg og Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg

/12,5 mg, når effekten blev målt med blodtryksmanchet ved kontrolbesøg. Disse 24-timers resultater

blev observeret uden at der opstod overdreven reduktion af blodtrykket på det maksimale niveau. De

er sammenlignelige med den sikre og effektive reduktion af blodtrykket, som opnås med dosering

1 gang dagligt.

Hos patienter, der ikke var tilstrækkeligt kontrolleret med 25 mg hydrochlorthiazid alene, gav et tillæg

af irbesartan en yderligere placebo-korrigeret systolisk/diastolisk gennemsnitlig reduktion på

11,1/7,2 mmHg.

Den blodtryksnedsættende effekt af irbesartan i kombination med hydrochlorthiazid viser sig efter

første dosis og varer ved i 1-2 uger, med maksimal effekt efter 6-8 uger. I langsigtede

opfølgningsstudier blev virkningen af irbesartan/hydrochlorthiazid opretholdt i mere end 1 år. Der er

hverken observeret rebound-hypertension for irbesartan eller hydrochlorthiazid. Dette er dog ikke

undersøgt specifikt for Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.

Effekten af en kombinationsbehandling med irbesartan og hydrochlorthiazid på morbiditet og

mortalitet er ikke undersøgt. Epidemiologiske undersøgelser har vist, at langtidsbehandling med

hydrochlorthiazid reducerer risikoen for kardiovaskulær mortalitet og morbiditet.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Virkningen af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS afhænger ikke af alder eller køn. Som med andre

lægemidler, der påvirker renin-angiotensinsystemer, har sorte, hypertensive patienter betydelig mindre

respons på enkeltstofbehandling med irbesartan. Når irbesartan administreres samtidig med en lille

dosis hydrochlorthiazid (fx 12,5 mg dagligt), nærmer det antihypertensive respons hos sorte patienter

sig det, der ses hos hvide.

Et randomiseret, dobbeltblindt, aktivt kontrolleret, parallelt multicenterforsøg af 8 ugers varighed har

evalueret effekten og sikkerheden af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS som inital behandling ved

svær hypertension (defineret som SeDBT ≥ 110 mmHg). Ialt 697 patienter randomiseredes i forholdet

2:1 til irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg eller irbesartan 150 mg, og med systematisk

titrering (inden evaluering af respons på den lavere dosis) efter 1 uge til henholdsvis

irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg eller irbesartan 300 mg.

58% af de inkluderede patienter var mænd. Gennemsnitsalderen var 52,5 år; 13% var ≥ 65 år, og kun

2% var ≥ 75 år. 12% af patienterne var diabetikere, 34% var hyperlipidæmiske, og den hyppigste

kardiovaskulære tilstand var stabil angina pectoris hos 3,5% af patienterne.

Det primære formål med forsøget var at sammenligne andelen af patienter hvis SeDBT var

kontrolleret (SeDBT < 90 mmHg) ved Uge 5. 47,2% af patienterne i kombinationsbehandling nåede et

dal-SeDBT < 90 mmHg sammenlignet med 33,2% af patienterne behandlet med irbesartan

(p = 0,0005). Det gennemsnitlige blodtryk ved baseline var ca. 172/113 mmHg i begge

behandlingsgrupper. Faldet i SeSBT/SeDBT ved 5 uger var henholdsvis 30,8/24,0 mmHg og

21,1/19,3 mmHg for irbesartan/hydrochlorothiazid og irbesartan (p < 0,0001).

Typen og forekomsten af de bivirkninger, der er indberettet hos patienter, som har modtaget

behandling med kombinationen, svarede til bivirkningsprofilen for patienter i enkeltstofbehandling.

Der blev under den 8-uger lange behandlingsperiode ikke indberettet tilfælde af syncope i nogen af

behandlingsgrupperne. Henholdsvis 0,6% og 0% af patienterne oplevede hypotension og henholdsvis

2,8% og 3,1% oplevede svimmelhed i ved kombinationsbehandling og enkeltstofbehandling.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Samtidig administration af hydrochlorthiazid og irbesartan har ingen effekt på de 2 lægemidlers

farmakokinetik.

Irbesartan og hydrochlorthiazid er oralt aktive stoffer, som ikke kræver biotransformation for at være

aktive. Ved oral administration af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS er den absolutte orale

biotilgængelighed 60-80% for irbesartan og 50-80% for hydrochlorthiazid. Fødeindtagelse påvirker

ikke biotilgængeligheden af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Den maksimale

plasmakoncentration optræder i løbet af 1,5-2 timer efter oral administration af irbesartan og

1-2,5 timer efter administration af hydrochlorthiazid.

Irbesartans plasma-proteinbindingen er ca. 96%, med en ubetydelig binding til cellulære

blodkomponenter. Fordelingsvolumen er 53-93 liter for irbesartan. Hydrochlorthiazid er 68%

proteinbundet i plasma, og dets tilsyneladende fordelingsvolumen er 0,83-1,14 l/kg.

Irbesartan udviser lineær og dosisproportionel farmakokinetik i et dosisinterval på 10-600 mg. Der

blev observeret en mindre end proportional øgning af peroral absorption ved doser over 600 mg

(2 gange den maksimale anbefalede dosis). Årsagen til dette er ukendt. Total body- og nyreclearance

er henholdsvis 157-176 og 3-3,5 ml/min. Den terminale halveringstid for irbesartan er 11-15 timer.

Steady-state plasmakoncentration nås i løbet af 3 dage efter påbegyndelse af behandling 1 gang

dagligt. Der er set begrænset akkumulering af irbesartan (< 20%) i plasma efter gentagne doseringer, 1

gang dagligt. Der er i en undersøgelse med kvindelige, hypertensive patienter observeret noget højere

plasmakoncentrationer af irbesartan. Der var dog ingen forskel i halveringstid og akkumulering.

Dosisjustering er ikke nødvendig hos kvindelige patienter. Irbesartan AUC- og C

-værdier var også

noget større hos ældre patienter (≥ 65 år) end hos yngre patienter (18-40 år). Den terminale

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

halveringstid ændredes dog ikke signifikant. Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter.

Den gennemsnitlige plasmahalveringstid for hydrochlorthiazid angives at være på 5-15 timer.

Efter oral eller intravenøs administration af

C irbesartan, kan 80-85% af den cirkulerende

radioaktivitet i plasma tilskrives uomdannet irbesartan. Irbesartan omdannes i leveren ved konjugering

som glucuronid og ved oxidation. Den vigtigste cirkulerende metabolit er glucuronidet af irbesartan

(ca. 6%).

In-vitro

undersøgelser viser at irbesartan primært oxideres af cytokrom P450-enzymet

CYP2C9. Isoenzym CYP3A4 har kun ubetydelig effekt. Irbesartan og dets metabolitter udskilles

gennem både galde og nyrer. Efter enten peroral eller intravenøs administration af

C irbesartan,

genfindes ca. 20% radioaktivitet i urinen og resten i afføringen. Mindre end 2% af dosis udskilles

uomdannet i urinen som irbesartan. Hydrochlorthiazid metaboliseres ikke, men udskilles hurtigt via

nyrerne. Mindst 61% af den orale dosis udskilles uomdannet inden for 24 timer. Hydrochlorthiazid

passerer placentabarrieren, men ikke blod/hjernebarrieren, og det udskilles i modermælk.

Nedsat nyrefunktion:

Irbesartans farmakokinetiske parametre ændres ikke væsentligt hos patienter

med nedsat nyrefunktion eller i hæmodialyse. Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse.

Halveringstiden for hydrochlorthiazid forlænges til 21 timer hos patienter med kreatininclearance

< 20 ml/min.

Nedsat leverfunktion:

Irbesartans farmakokinetiske parametre ændres ikke væsentligt hos patienter

med mild/moderat cirrhose.

Der er ikke foretaget undersøgelser af patienter med alvorligt nedsat leverfunktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Irbesartan/hydrochlorthiazid:

Potentiel toksicitet for irbesartan/hydrochlorthiazid-kombinationen efter

oral administration blev undersøgt hos rotter og makakaber i studier af op til 6 måneders varighed. Der

blev ikke observeret toksikologiske fund med relevans for human terapeutisk anvendelse.

Følgende ændringer, observeret hos rotter og makakaber, der fik en kombination af

irbesartan/hydrochlorthiazid på 10/10 og 90/90 mg/kg/dag, blev også set ved anvendelse af de

individuelle stoffer og/eller var sekundære til blodtryksnedsættelse (der blev ikke observeret

signifikante toksikologiske interaktioner):

nyreforandringer karakteriseret ved let øgning af serum-urea og kreatinin samt

hyperplasi/hypertrofi af det juxtaglomerulære apparat, hvilket er en direkte konsekvens af

interaktion mellem irbesartan og renin angiotensin systemet;

let fald i erytrocytparametre (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit);

i et 6 måneders toksicitetsstudie med irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochlorthiazid 90 mg/kg/dag,

og irbesartan/hydrochlorthiazid 10/10 mg/kg/dag blev der observeret misfarvning, sår og fokal

nekrose af ventrikelslimhinden hos rotter. Disse læsioner blev ikke observeret hos makakaber;

et fald i serum-kalium på grund af hydrochlorthiazid og delvis forebyggelse, når

hydrochlorthiazid blev givet i kombination med irbesartan.

De fleste af de nævnte virkninger synes at være forårsaget af irbesartans farmakologiske aktivitet

(blokering af angiotensin-II-induceret hæmning af reninudskillelse, med stimulation af de

reninproducerende celler). De optræder også med angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Disse

fund synes ikke at have relevans ved anvendelse af terapeutiske doser af irbesartan/hydrochlorthiazid

til mennesker.

Der er ikke set tegn på teratogen effekt hos rotter, der fik kombination af irbesartan og

hydrochlorthiazid i doser, som forårsager maternel toksicitet. Effekten af irbesartan/hydrochlorthiazid

på fertilitet er ikke evalueret i dyrestudier, da der ikke har været tegn på skadelig effekt på fertiliteten

hos dyr eller mennesker med de individuelle stoffer. Derimod har en anden angiotensin-II antagonist

påvirket fertilitetsparametre i dyrestudier, når denne blev givet alene. Disse fund er også observeret

ved lavere doser af denne anden angiotensin-II antagonist, når den blev givet i kombination med

hydrochlorthiazid.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Der var ingen tegn på mutagenicitet eller clastogenicitet med irbesartan/hydrochlorthiazid-

kombinationen. Det karcinogene potentiale af irbesartan og hydrochlorthiazid i kombination er ikke

evalueret i dyrestudier.

Irbesartan:

Der var ikke tegn på abnorm systemisk eller målorgan-toksicitet ved klinisk relevante

doser. I prækliniske sikkerhedsstudier medførte store doser irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag hos rotter og

≥ 100 mg/kg/dag hos makakaber) en reduktion i røde blodlegemeparametre (erytrocytter, hæmoglobin,

hæmatokrit). Ved meget store doser (≥ 500 mg/kg/dag) inducerede irbesartan degenerative

forandringer i nyrerne (fx interstitiel nefritis, tubulær udvidelse, basofile tubuli, øgede

plasmakoncentrationer af carbamid og kreatinin) hos rotter og makakaber. Effekten anses for at være

sekundær til den hypotensive effekt af lægemidlet, som medfører nedsat renal perfusion. Derudover

inducerede irbesartan hyperplasi/hypertrofi af de juxtaglomerulære celler (hos rotter ved

≥ 90 mg/kg/dag, hos makakaber ved ≥ 10 mg/kg/dag). Alle disse ændringer ansås for at være

forårsaget af irbesartans farmakologiske virkning. Ved terapeutiske doser af irbesartan til mennesker,

synes hyperplasi/hypertrofi af de renale juxtaglomerulære celler ikke at have nogen relevans.

Der var ingen tegn på mutagenicitet, clastogenicitet eller karcinogenecitet.

I dyrestudier med irbesartan sås forbigående toksisk effekt (øget nyrebækkenkavitation, hydroureter

eller subkutant ødem) hos rottefostre. Denne toksiske effekt forsvandt efter fødslen. Hos kaniner sås

abort eller tidlig resorption ved doser, som forårsagede signifikant maternel toksicitet, inklusive

mortalitet. Der blev ikke observeret teratogen effekt hos hverken rotter eller kaniner.

Hydrochlorthiazid:

Selvom der er fundet modstridende resultater vedrørende genotoksisk eller

karcinogen effekt, har det, på trods af et stort humant materiale, ikke været muligt at påvise en

sammenhæng mellem anvendelse af hydrochlorthiazid og en stigning i antallet af neoplasmer.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Lactosemonohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose

Croscarmellosenatrium

Hypromellose

Silikondioxid

Magnesiumstearat

Filmovertræk:

Lactosemonohydrat

Hypromellose

Titandioxid

Macrogol 3000

Rød og gul jernoxid

Carnaubavoks.

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares over 30°C.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Kartoner med 14 tabletter; 1 blisterkort med 14 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere

Kartoner med 28 tabletter; 2 blisterkort med 14 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere

Kartoner med 56 tabletter; 4 blisterkort med 14 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere

Kartoner med 84 tabletter; 6 blisterkort med 14 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere

Kartoner med 98 tabletter; 7 blisterkort med 14 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere

Kartoner med 56 x 1 tablet; 7 blisterkort med 8 x 1 tablet i PVC/PVDC/perforerede aluminiumblistere

med enkeltdosis.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH - Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/06/369/011-016

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 19. januar 2007

Dato for seneste genregistrering:

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs

(EMEAs) hjemmeside http://www.emea.europa.eu/

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg filmovertrukne tabletter.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 300 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid.

Hjælpestof:

Hver filmovertrukken tablet indeholder 89,5 mg lactose (som lactosemonohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet.

Ferskenfarvet, bikonveks, oval, med et hjerte præget på den ene side, og nummeret 2876 præget på

den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af essentiel hypertension.

Denne faste dosiskombination er indiceret til voksne patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres

adækvat med irbesartan eller hydrochlorthiazid alene (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan administreres 1 gang dagligt med eller uden samtidig

fødeindtagelse.

Dosistitrering af de enkelte komponenter (dvs. irbesartan og hydrochlorthiazid) kan anbefales.

Når en direkte ændring fra monoterapi til de faste kombinationer påtænkes, bør følgende retningslinjer

overvejes:

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg kan gives til patienter, hvis blodtryk ikke

kan reguleres tilstrækkeligt med hydrochlorthiazid eller irbesartan 150 mg alene;

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg kan gives til patienter, der er

utilstrækkeligt regulerede med irbesartan 300 mg eller med Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS 150 mg/12,5 mg.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/25 mg kan gives til patienter, der er

utilstrækkeligt regulerede med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg /12,5 mg.

Højere doser end 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorthiazid, 1 gang dagligt frarådes.

Om nødvendigt kan Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kombineres med andre antihypertensiva (se

pkt. 4.5).

Nyrefunktionsnedsættelse:

På grund af hydrochlorthiazid-komponenten anbefales Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS ikke til patienter med alvorlig nyreinsufficiens (kreatininclearance

< 30 ml/min). Loop-diuretika er at foretrække frem for thiazider til denne patientgruppe.

Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med nedsat nyrefunktion, hvis den renale kreatinin-

clearance er

>

30 ml/min (se pkt. 4.3 og 4.4).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Leverfunktionsnedsættelse: Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS er ikke indiceret til patienter med

svært nedsat leverfunktion. Thiazider skal anvendes med forsigtighed til patienter med

leverfunktionsnedsættelse. Dosisjustering af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS til patienter med

mild eller moderat leverfunktionsnedsættelse er ikke nødvendig (se pkt. 4.3).

Ældre patienter:

Dosisjustering af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS til ældre patienter er ikke

nødvendig.

Børn: Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS frarådes til behandling af børn og unge pga. manglende

viden om sikkerhed og virkning.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne (se

pkt. 6.1) eller over for andre sulfonamidderivater (hydrochlorthiazid er et sulfonamidderivat)

Graviditet i 2. eller 3. trimester (se pkt. 4.4 og 4.6)

Alvorlig nyrefunktionsnedsættelse (kreatininclearance < 30 ml/min)

Refraktær hypokaliæmi, hypercalcæmi

Alvorlig leverfunktionsnedsættelse, biliær cirrhose og cholestase

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hypotension - patienter med hypovolæmi:

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS er kun sjældent blevet

associeret med symptomatisk hypotension hos hypertensive patienter uden andre risikofaktorer for

hypotension. Symptomatisk hypotension kan forventes at optræde hos patienter med hypovolæmi

og/eller hyponatriæmi forårsaget af kraftig diuretisk behandling, nedsat saltindtag gennem kosten,

diarré eller opkastning. Sådanne tilstande skal korrigeres inden påbegyndelse af behandling med

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.

Renal arteriestenose - Renovaskulær hypertension:

Der er øget risiko for alvorlig hypotension og

nyreinsufficiens, hvis patienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose af arterien til den eneste

fungerende nyre behandles med angiotensin-konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-II

receptor-antagonister. Selvom dette ikke er dokumenteret for Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS,

kan der forventes en tilsvarende effekt.

Nyrefunktionsnedsættelse og nyretransplantation:

Når Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS anvendes

til patienter med nedsat nyrefunktion, anbefales periodisk monitorering af serum-kalium, serum-

kreatinin og serum-urinsyre-niveauer. Der er ingen erfaring med administration af Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS til nyligt nyretransplanterede patienter. Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS må ikke anvendes til patienter med alvorlig nyrefunktionsnedsættelse (kreatininclearance

< 30 ml/min) (se pkt. 4.3). Der kan forekomme thiaziddiuretika-associeret azotæmi hos patienter med

nedsat nyrefunktion. Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med nedsat nyrefunktion,

hvis kreatininclearanceer ≥ 30 ml/min. Dog skal denne faste dosis-kombination gives med forsigtighed

til patienter med mildt til moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ≥ 30 ml/min, men

< 60 ml/min).

Nedsat leverfunktion:

Thiazider skal anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion

eller progressiv leversygdom, da mindre ændringer af væske- og elektrolytbalancen kan fremskynde

hepatisk koma. Der er ingen klinisk erfaring med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS hos patienter

med nedsat leverfunktion.

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati:

Som ved behandling med andre

vasodilatorer skal der udvises ekstra forsigtighed hos patienter, der lider af aorta- eller mitralstenose

eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Primær aldosteronisme: Patienter med primær aldosteronisme responderer generelt ikke på

antihypertensive stoffer, der virker gennem hæmning af renin-angiotensinsystemet. Derfor frarådes

brug af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.

Metabolisk og endokrin virkning:

Thiazidbehandling kan svække glukosetolerancen. Hos

diabetespatienter kan være nødvendig at justere dosis af insulin og af orale hypoglykæmiske

lægemidler. Latent diabetes mellitus kan blive manifest under thiazidbehandling.

Thiazidbehandling er associeret med forhøjede kolesterol- og triglycerid-niveauer, Der er dog

rapporteret minimal eller ingen effekt ved en dosis på 12,5 mg som findes i Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS.

Der kan forekomme hyperurikæmi, eller regulær urinsyregigt kan blive fremskyndet, hos visse

patienter i thiazidbehandling.

Elektrolytforstyrrelser:

Som for alle patienter i diuretisk behandling, skal der med passende

mellemrum foretages periodisk kontrol af serum-elektrolytter.

Thiazider, inklusive hydrochlorthiazid, kan medføre væske- eller elektrolytforstyrrelser (hypokaliæmi,

hyponatriæmi og hypokloræmisk alkalose). Advarselstegn på væske- eller elektrolytforstyrrelser kan

være mundtørhed, tørst, svækkelse, sløvhed, døsighed, rastløshed, muskelsmerter eller kramper,

muskulær træthed, hypotension, oliguri, takykardi og gastrointestinale forstyrrelser, såsom kvalme og

opkastning.

Selvom thiaziddiuretika kan udvikle hypokaliæmi, kan samtidig behandling med irbesartan reducere

diuretika-induceret hypokaliæmi. Risikoen for hypokaliæmi er størst hos patienter med levercirrhose,

patienter med hyppig vandladning, patienter der indtager utilstrækkelig mængde elektrolytter oralt, og

hos patienter i samtidig behandling med kortikosteroider eller ACTH. Omvendt kan der opstå

hyperkaliæmi på grund af irbesartankomponenten i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Det er især

tilfældet ved nyrefunktionsnedsættelse og/eller hjertesygdom og diabetes mellitus. Adækvat

monitorering af serum-kalium anbefales hos patienter i risikogruppen. Kaliumbesparende diuretika,

kaliumtilskud eller kaliumholdige saltsubstitutioner skal derfor gives med forsigtighed sammen med

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS (se pkt. 4.5).

Der er ingen tegn på, at irbesartan reducerer eller forebygger diuretika-induceret hyponatriæmi.

Kloridmangel er generelt beskeden og kræver normalt ingen behandling.

Thiazider kan sænke urin-calciumudskillelsen og forårsage intermitterende og let forhøjelse af serum-

calcium uden kendte forstyrrelser af calciummetabolismen. Markant hypercalcæmi kan være tegn på

skjult hyperparathyreoidisme. Thiazidbehandling skal seponeres, før parathyreoideafunktionen

undersøges.

Der er ved behandling med thiazider påvist øget urinudskillelse af magnesium, som kan medføre

hypomagnesiæmi.

Lithium:

Kombination af lithium og Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS frarådes (se pkt. 4.5).

Doping-test: Indholdet af hydrochlorthiazid i dette lægemiddel kan medføre et positivt fund ved en

Doping-test.

Generelt:

Hos patienter, hvis vaskulære tonus og nyrefunktion hovedsageligt afhænger af renin-

angiotensin-aldosteronsystemets aktivitet (fx patienter med alvorlig hjerteinsufficiens eller

underliggende nyresygdom, inklusive nyrearteriestenose), er behandling med angiotensin-

konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-II receptorantagonister, der påvirker dette system,

blevet forbundet med akut hypotension, azotæmi, oliguri og i sjældne tilfælde akut nyresvigt. Ved

behandling med et antihypertensivt stof kan en voldsom sænkning af blodtrykket hos patienter med

iskæmisk kardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom medføre myokardieinfarkt eller

slagtilfælde.

Der kan forekomme overfølsomhedsreaktioner over for hydrochlorthiazid hos patienter med eller uden

allergisk eller bronkial astma-anamnese. Sandsynligheden er dog større hos patienter med allergisk

eller bronkial astma-anamnese.

Der er rapporteret exacerbation eller provokation af systemisk lupus erythematosus ved brug af

thiaziddiuretika.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Der er rapporteret fotosensitivitetsreaktioner med thiazid-diuretika (se pkt. 4.8). Det anbefales at

stoppe behandlingen, hvis fotosensitivitetsreaktioner opstår under behandlingen. Hvis det er

nødvendigt at genoptage diuretika-behandlingen, anbefales det at beskytte udsatte områder mod for sol

og kunstige UVA-stråler.

Graviditet:

Behandling med Angiotensin II-Receptor-Antagonister (AIIRAer) bør ikke påbegyndes

under graviditet. Patienter, der planlægger at blive gravide, bør ændre til anden antihypertensiv

behandling hvor sikkerhedsprofilen for anvendelse under graviditet er veletableret, medmindre fortsat

behandling med AIIRA skønnes nødvendig. Ved konstateret graviditet, bør behandling med AIIRA

seponeres øjeblikkeligt, og hvis det skønnes hensigtsmæssigt bør anden behandling iværksættes (se

pkt. 4.3 og 4.6).

Lactose:

Dette lægemiddel indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige problemer med

galactoseintolerans, Lapp-lactase eller glucose-galactosemalabsorption bør ikke anvende dette

lægemiddel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre antihypertensive stoffer:

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMSs antihypertensive virkning kan

øges ved samtidig administration af andre antihypertensive stoffer. Irbesartan og hydrochlorthiazid (i

doser på op til 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorthiazid) er administreret samtidig med andre

antihypertensive stoffer, inklusive calcium-blokkere og beta-adrenerge blokkere, uden problemer.

Forudgående behandling med store doser diuretika kan resultere i hypovolæmi og risiko for

hypotension, når der påbegyndes behandling med irbesartan med eller uden thiaziddiuretika (se

pkt. 4.4).

Lithium:

Der er blevet rapporteret reversibel øgning af serum-lithiumkoncentrationer og toksicitet ved

samtidig administration af lithium og angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Med irbesartan er

en lignende effekt hidtil kun rapporteret i meget sjældne tilfælde. Derudover reducerer thiazider

nyreclearance af lithium og dermed øges risikoen for lithium toksicitet ved behandling med Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS. Derfor frarådes kombination af lithium og Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS (se pkt. 4.4). Såfremt samtidig administration skønnes nødvendig, anbefales det at kontrollere

serum-lithiumværdier omhyggeligt.

Lægemidler, der påvirker kalium:

Den kalium-depleterende virkning af hydrochlorthiazid dæmpes af

irbesartans kalium-besparende effekt. En sådan indvirkning af hydrochlorthiazid på serum-kalium kan

dog forventes at blive forstærket af andre stoffer associeret med kaliumtab og hypokaliæmi (fx andre

kalium-diuretika, laxantia, amphotericin, carbenoxolon, penicillin G natrium). Baseret på erfaringer

med andre præparater, som dæmper renin-angiotensinsystemet, har det omvendt vist sig, at samtidig

brug af kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige salterstatninger eller andre

præparater, der kan øge serum-kalium, fx heparinnatrium, kan øge serum-kalium. For risikopatienter

anbefales tilstrækkelig monitorering af serum-kalium (se pkt. 4.4).

Lægemidler, der påvirkes af serum-kaliumforstyrrelser:

Det anbefales at måle serum-kalium periodisk,

når Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS administreres sammen med lægemidler, der påvirkes af

serum-kaliumforstyrrelser (fx digitalis glykosider, antiarytmika).

Nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler:

Når angiotensin II-antagonister administreres samtidig

med nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (fx selektive COX-2-hæmmere, acetylsalicylsyre

(> 3 g/dag) og non-selektive NSAID) kan den antihypertensive virkning svækkes.

Som det er tilfældet med ACE-hæmmere, kan samtidig anvendelse af angiotensin II-antagonister og

NSAID medføre øget risiko for forværring af nyrefunktionen, herunder muligt akut nyresvigt samt

øgning af serum-kalium. Det gælder især hos patienter som i forvejen har dårlig nyrefunktion. Der skal

udvises forsigtighed, når denne kombination anvendes, især hos ældre. Patienterne skal være

tilstrækkeligt hydrerede. Det bør overvejes at monitorere nyrefunktionen efter samtidig behandling er

initieret og periodisk derefter.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Yderligere information om irbesartaninteraktioner: Irbesartans farmakokinetik er i kliniske forsøg ikke

blevet påvirket af hydrochlorthiazid. Irbesartan metaboliseres hovedsageligt af CYP2C9 og i mindre

udstrækning ved glucuronidering. Der er ikke observeret signifikante farmakokinetiske eller

farmakodynamiske interaktioner ved samtidig administration af irbesartan og warfarin, et lægemiddel

som metaboliseres af CYP2C9. Effekten af CYP2C9-induktorer, som fx rifampicin på irbesartans

farmakokinetik er ikke evalueret. Digoxins farmakokinetik blev ikke ændret ved samtidig

administration af irbesartan.

Yderligere information om hydrochlorthiazids interaktioner:

Ved samtidig administration kan følgende

stoffer give anledning til interaktioner med thiaziddiuretika:

Alkohol:

Der kan forekomme forstærket ortostatisk hypotension;

Antidiabetiske lægemidler (orale stoffer og insuliner):

Det kan være nødvendigt at dosisjustere den

antidiabetiske behandling (se pkt. 4.4);

Colestyramin og colestipolresiner:

Absorption af hydrochlorthiazid nedsættes ved tilstedeværelse af

anione resiner;

Kortikosteroider, ACTH:

Elektrolytdepletion, specielt hypokaliæmi, kan forstærkes;

Digitalis glykosider:

Thiazidinduceret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi øger forekomsten af

digitalisinducerede kardielle arytmier (se pkt. 4.4);

Non-steroide antiinflammatoriske lægemidler:

Administration af et non-steroidt antiinflammatorisk

lægemiddel kan reducere den diuretiske, natriuretiske og antihypertensive virkning af thiaziddiuretika

hos nogle patienter;

Aminer der sænker blodtrykket

(fx noradrenalin

:

Virkningen af aminer, der sænker blodtrykket kan

nedsættes, men ikke tilstrækkeligt til at udelukke deres anvendelse;

Nondepolariserende skelet/muskel-relaxanter

(fx tubocurarin

:

Virkningen af nondepolariserende

skelet/muskel-relaxanter kan forstærkes af hydrochlorthiazid;

Lægemidlerr mod urinsyregigt:

Det kan være nødvendigt at justere dosis af lægemidler mod

urinsyregigt, da hydrochlorthiazid kan øge niveauet af urinsyre i serum. Det kan være nødvendigt, at

øge dosis af probenecid eller sulfinpyrazon. Samtidig administration af thiaziddiuretika kan øge

hyppigheden af overfølsomhedsreaktioner over for allupurinol;

Calciumsalte:

Thiaziddiuretika kan øge serum-calcium niveauet på grund af nedsat udskillelse. Hvis

der gives calciumsupplement eller calciumsparende lægemiddel (fx D-vitamin), skal serum-calcium

niveauet måles, og calcium-dosis justeres herefter;

Andre interaktioner:

Den hyperglykæmiske effekt af beta-blokkere og diazoxid forstærkes af

thiazider. Antikolinerge stoffer (fx atropin, beperiden) kan øge biotilgængeligheden af thiaziddiuretika

ved at nedsætte den gastrointestinale bevægelighed og ventrikeltømningshastigheden. Thiazider kan

øge risikoen for bivirkninger forårsaget af amantidin. Thiazider kan reducere nyreudskillelsen af

cytotoksiske stoffer (f.x cyklofosfamid, methotrexat) og forstærke deres myelosuppresive effekt.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet:

AIIRAer bør ikke anvendes under graviditetens første trimester (se pkt. 4.4). Anvendelsen af AIIRA er

kontraindiceret under graviditetens anden og tredje trimester (se pkt. 4.3 og 4.4).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Epidemiologiske data vedrørende risikoen for teratogenicitet efter anvendelse af ACE-hæmmere under

graviditetens første trimester er ikke entydige. Imidlertid kan en lille øget risiko ikke udelukkes. Der

findes ingen kontrollerede epidemiologiske data vedrørende risikoen med Angiotensin II-Receptor-

Antagonister (AIIRAer), men lignende risici kan findes for denne lægemiddelgruppe. Patienter, der

planlægger at blive gravide, bør ændre til anden antihypertensiv behandling hvor sikkerhedsprofilen

for anvendelse under graviditet er veletableret, medmindre fortsat behandling med AIIRAer skønnes

nødvendig. Ved konstateret graviditet, bør behandling med AIIRAer seponeres øjeblikkeligt, og hvis

det skønnes hensigtsmæssigt bør anden behandling iværksættes.

Det er kendt, at eksponering for behandling med AIIRA under anden og tredje trimester kan inducere

human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnios, hæmning af kraniets knogledannelse) og

neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkalæmi) (se pkt. 5.3).

Hvis der er givet AIIRAer under graviditetens anden trimester, anbefales ultralydskontrol af

nyrefunktionen og kraniet.

Spædbørn, hvis mødre har taget AIIRAer skal observeres omhyggeligt for hypotension (se pkt. 4.3

og 4.4).

Thiazider passerer placentabarrieren og findes i navlesnorsblod. De kan forårsage nedsat

placentaperfusion, elektrolytforstyrrelser hos fostret og muligvis også andre reaktioner, der er

forekommet hos voksne. Der er rapporteret tilfælde af neonatal trombocytopeni eller føtal/neonatal

gulsot ved maternel thiazidbehandling. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS indeholder

hydrochlorthiazid og kan derfor ikke anbefales under graviditetens første trimester. Forud for planlagt

graviditet skal der skiftes til anden passende behandling.

Amning:

Da der ikke foreligger oplysninger om anvendelse af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS under

amning, frarådes brugen af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, og andre behandlinger med en mere

veletableret sikkerhedsprofil for anvendelse under amning foretrækkes. Dette gælder især ved amning

af nyfødte eller for tidligt fødte børn.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner. På baggrund af de farmakodynamiske egenskaber er det dog usandsynligt, at Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS vil påvirke denne evne. Ved bilkørsel eller betjening af maskiner, skal der

tages hensyn til, at der kan opstå svimmelhed eller træthed under behandling.

4.8

Bivirkninger

Kombination af irbesartan/hydrochlorthiazid:

Tabel 1 viser hyppigheden af bivirkninger rapporteret efter markedsføring og bivirkninger observeret i

placebokontrollerede studier, hvor 898 hypertensive patienter blev behandlet med forskellige doser

(interval: 37,5 mg/6,25 mg til 300 mg/25 mg irbesartan/hydrochlorthiazid).

Hyppigheden af uønskede hændelser anført nedenfor defineres i henhold til følgende konventioner:

Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100);

sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De

alvorligste bivirkninger skal anføres først.

Tabel 1:

Bivirkninger fra placebokontrollerede studier, og bivirkninger rapporteret efter

markedsføring*

Almindelig:

Øget serum carbamid, kreatinin og

kreatinkinase

Undersøgelser:

Ikke almindelig:

Fald i serum kalium og natrium

Hjerte:

Ikke almindelige:

Synkope, hypotension, takykardi, ødem

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Almindelig:

Svimmelhed

Ikke almindelig:

Ortostatisk svimmelhed

Nervesystemet:

Ikke kendt:

Hovedpine

Øre og labyrint:

Ikke kendt:

Tinnitus

Luftveje, thorax og

mediastinum:

Ikke kendt:

Hoste

Almindelig:

Kvalme/opkastning

Ikke almindelig:

Diarré

Mave-tarm-kanalen:

Ikke kendt:

Dyspepsi, smagsforstyrrelse

Almindelig:

Abnorm vandladning

Nyrer og urinveje:

Ikke kendt:

Nedsat nyrefunktion inklusive isolerede

tilfælde af nyresvigt hos risikopatienter

(se pkt. 4.4)

Ikke almindelig:

Hævelse af ekstremiteter

Knogler, led, muskler og

bindevæv:

Ikke kendt:

artralgi, myalgi

Metabolisme og ernæring:

Ikke kendt:

Hyperkalæmi

Vaskulære sygdomme:

Ikke almindelig:

Rødme

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet:

Almindelig:

Træthed

Immunsystemet:

Ikke kendt:

Sjældne tilfælde af

overfølsomhedsreaktioner som fx

angioødem, udslæt og urticaria

Lever og galdeveje:

Ikke kendt:

Hepatitis, abnorm leverfunktion

Det

reproduktive

system

og

mammae:

Ikke almindelig:

Seksuel dysfunktion, ændret libido

*Hyppigheden af bivirkninger rapporteret efter markedsføring er angivet som “ikke kendt”.

Yderligere information om de individuelle stoffer:

Udover ovenfor nævnte bivirkninger for

kombinationspræparatet, kan andre tidligere rapporterede bivirkninger i forbindelse med ét af de

individuelle stoffer være potentielle bivirkninger ved Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Tabel 2

og 3 viser bivirkningerne af de individuelle stoffer i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.

Tabel 2:

Bivirkninger rapporteret ved anvendelse af

irbesartan

alene

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet:

Ikke almindelig:

Brystsmerter

Tabel 3:

Bivirkninger (uden hensyn til forbindelse med lægemidlet) rapporteret ved anvendelse

hydrochlorthiazid

alene

Undersøgelser:

Ikke kendt:

Elektrolytforstyrrelser (inklusive

hypokaliæmi og hyponatriæmi, se pkt. 4.4),

hyperurikæmi, glukosuri, hyperglykæmi,

stigning i kolesterol og triglycerider

Hjerte:

Ikke kendt:

Hjertearytmi

Blod og lymfesystem:

Ikke kendt:

Aplastisk anæmi, knoglemarvsdepression,

neutropeni/agranulocytose, hæmolytisk

anæmi, leukopeni, trombocytopeni

Nervesystem:

Ikke kendt:

Svimmelhed, paræstesier, uklarhed,

rastløshed

Øjne:

Ikke kendt:

Forbigående sløret syn, xanthopsia

Luftveje, thorax og

mediastinum:

Ikke kendt:

Åndenød (inklusive pneumoni og pulmonalt

ødem)

Mave-tarm-kanalen:

Ikke kendt:

pancreatitis, anorexia, diarrhoea,

constipation, gastric irritation, sialadenitis,

loss of appetite

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Nyrer og urinveje:

Ikke kendt:

Interstitiel nefritis, nyreinsufficiens

Hud og subkutane væv:

Ikke kendt:

Anafylaktiske reaktioner, toksisk epidermal

nekrolyse, nekrotiserende angitis (vasculitis,

kutan vasculitis), kutan lupus

erythematosus-lignende reaktioner,

reaktivering af kutan lupus erythematosus,

fotosensitivitetsreaktioner, udslæt, urticaria

Knogler, led, muskler og

bindevæv:

Ikke kendt:

Svækkelse, muskelspasmer

Vaskulære sygdomme:

Ikke kendt:

Postural hypotension

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet:

Ikke kendt:

Feber

Lever og galdeveje:

Ikke kendt:

Gulsot (intrahepatisk kolestatisk gulsot)

Psykiske forstyrrelser:

Ikke kendt:

Depression, søvnforstyrrelser

De dosisafhængige bivirkninger med hydrochlorthiazid (specielt elektrolytforstyrrelser) kan øges ved

anvendelse af højere dosis af hydrochlorthiazid.

4.9

Overdosering

Der foreligger ikke specifikke oplysninger om behandling af overdosering med Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS. Patienten skal monitoreres tæt, og behandlingen skal være symptomatisk

og understøttende. Behandlingen afhænger af, hvor længe det er siden, stoffet blev indtaget og graden

af symptomer. Foreslåede tiltag omfatter induktion af opkastning og/eller gastrisk udskylning. Aktivt

kul kan være nyttig til behandling af overdosering. Serum-elektrolytter og kreatinin monitoreres tæt.

Ved hypotension lægges patienten i rygleje og salt- og væsketilskud administreres straks.

Hypotension og takykardi forventes at være de mest sandsynlige symptomer på irbesartan-

overdosering. Bradykardi kan dog ligeledes forekomme.

På grund af voldsom diurese medfører overdosis af hydrochlorthiazid elektrolyt-depletion

(hypokaliæmi, hypochloræmi, hyponatriæmi) og dehydrering. De mest almindelige tegn og

symptomer på overdosering er kvalme og somnolens. Hypokaliæmi kan medføre muskelkramper

og/eller medvirke til kardiel arytmi, som er forbundet med samtidig anvendelse af digitalisglykosider

eller visse antiarytmiske lægemidler.

Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse. Det er ikke fastlagt i hvor stor udstrækning hydrochlorthiazid

fjernes ved hæmodialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: angiotensin-II antagonister, kombinationer.

ATC-kode: C09DA04.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS er en kombination af en angiotensin-II receptorantagonist,

irbesartan, og et thiaziddiuretikum, hydrochlorthiazid. Kombinationen af disse stoffer medfører en

større reduktion af blodtrykket end der opnås med hver komponent alene.

Irbesartan er en potent, oral aktiv, selektiv angiotensin-II receptor (AT

undergruppe) antagonist.

Stoffet antages at blokere alle virkninger af angiotensin-II, som bliver medieret af AT

receptoren,

uafhængigt af angiotensin-II-syntesens kilde eller rute. Den selektive antagonisme mod

angiotensin-II (AT

) receptorerne resulterer i en forhøjelse af plasma-renin- og angiotensin-II-

niveauerne og i nedsat aldosteron i plasma. Serum-kalium påvirkes ikke nævneværdigt, når irbesartan

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

administreres alene ved de anbefalede doser til patienter, uden udvikling af elektrolytforstyrrelser (se

pkt. 4.4 og 4.5). Irbesartan hæmmer ikke ACE (kininase-II), et enzym som producerer angiotensin-II

og også nedbryder bradykinin til inaktive metabolitter. Irbesartan kræver ingen metabolisk aktivering

for at blive aktivt.

Hydrochlorthiazid er et thiaziddiuretikum. Mekanismen for thiaziddiuretikas antihypertensive virkning

er ikke afklaret. Thiazider påvirker den renale tubulære mekanisme for elektrolyt-reabsorption og øger

udskillelsen af natrium og chlorid i omtrent ækvivalente mængder. Den diuretiske virkning af

hydrochlorthiazid reducerer plasmavolumen, øger plasma-reninaktiviteten, øger aldosteron-

udskillelsen med heraf følgende øget urinært kalium- og bikarbonat-tab og nedsat serum-kalium.

Samtidig administration af irbesartan ændrer det kalium-tab, der er forbundet med disse diuretika,

formodentligt ved at blokere renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Ved behandling med

hydrochlorthiazid starter diuresen inden for 2 timer og topper efter ca. 4 timer, mens virkningen varer

ved i ca. 6-12 timer.

Kombinationen af hydrochlorthiazid og irbesartan giver en dosisrelateret additiv reduktion af

blodtrykket over hele det terapeutiske dosisinterval for de enkelte lægemidler. Tillæg af 12,5 mg

hydrochlorthiazid til 300 mg irbesartan 1 gang dagligt hos patienter, der ikke er adækvat behandlede

med 300 mg irbesartan alene, medførte yderligere placebo-korrigeret diastolisk blodtryksreduktion ved

laveste måling (24 timer efter dosis) på 6,1 mmHg. Kombinationen af 300 mg irbesartan og 12,5 mg

hydrochlorthiazid medførte en total placebo-korrigeret systolisk/diastolisk reduktion på op til

13,6/11,5 mmHg.

Begrænsede kliniske data (7 patienter ud af 22) tyder på, at patienter, som ikke er tilstrækkeligt

regulerede med 300 mg/12,5 mg-kombinationen, kan respondere ved dosisøgning til 300/25 mg. Der

er hos disse patienter observeret en øgning i blodtryksreduktionen for såvel systolisk blodtryk (SBP)

som diastolisk blodtryk (DBP) (henholdsvis 13,3 mmHg og 8,3 mmHg).

Dosering 1 gang dagligt med 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid gav en

systolisk/diastolisk gennemsnitlig placebojusteret blodtryksreduktion ved laveste måling (24 timer

efter dosis) på 12,9/6,9 mmHg hos patienter med let til moderat hypertension. Den maksimale effekt

blev opnået efter 3-6 timer. Ved ambulant blodtrykskontrol medførte kombinationen af 150 mg

irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid, 1 gang dagligt, en vedvarende reduktion af blodtrykket over

en 24 timers periode med en gennemsnitlig 24 timers placebo-korrigeret systolisk/diastolisk reduktion

på 15,8/10,0 mmHg. Forholdet mellem den laveste og den maksimale effekt af Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS 150 mg /12,5 mg var 100%, når blodtrykket blev monitoreret ambulant.

Forholdet mellem den laveste og den maksimale effekt var henholdsvis 68% og 76% for Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS 150 mg /12,5 mg og Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg

/12,5 mg, når effekten blev målt med blodtryksmanchet ved kontrolbesøg. Disse 24-timers resultater

blev observeret uden at der opstod overdreven reduktion af blodtrykket på det maksimale niveau. De

er sammenlignelige med den sikre og effektive reduktion af blodtrykket, som opnås med dosering

1 gang dagligt.

Hos patienter, der ikke var tilstrækkeligt kontrolleret med 25 mg hydrochlorthiazid alene, gav et tillæg

af irbesartan en yderligere placebo-korrigeret systolisk/diastolisk gennemsnitlig reduktion på

11,1/7,2 mmHg.

Den blodtryksnedsættende effekt af irbesartan i kombination med hydrochlorthiazid viser sig efter

første dosis og varer ved i 1-2 uger, med maksimal effekt efter 6-8 uger. I langsigtede

opfølgningsstudier blev virkningen af irbesartan/hydrochlorthiazid opretholdt i mere end 1 år. Der er

hverken observeret rebound-hypertension for irbesartan eller hydrochlorthiazid. Dette er dog ikke

undersøgt specifikt for Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.

Effekten af en kombinationsbehandling med irbesartan og hydrochlorthiazid på morbiditet og

mortalitet er ikke undersøgt. Epidemiologiske undersøgelser har vist, at langtidsbehandling med

hydrochlorthiazid reducerer risikoen for kardiovaskulær mortalitet og morbiditet.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Virkningen af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS afhænger ikke af alder eller køn. Som med andre

lægemidler, der påvirker renin-angiotensinsystemer, har sorte, hypertensive patienter betydelig mindre

respons på enkeltstofbehandling med irbesartan. Når irbesartan administreres samtidig med en lille

dosis hydrochlorthiazid (fx 12,5 mg dagligt), nærmer det antihypertensive respons hos sorte patienter

sig det, der ses hos hvide.

Et randomiseret, dobbeltblindt, aktivt kontrolleret, parallelt multicenterforsøg af 8 ugers varighed har

evalueret effekten og sikkerheden af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS som inital behandling ved

svær hypertension (defineret som SeDBT ≥ 110 mmHg). Ialt 697 patienter randomiseredes i forholdet

2:1 til irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg eller irbesartan 150 mg, og med systematisk

titrering (inden evaluering af respons på den lavere dosis) efter 1 uge til henholdsvis

irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg eller irbesartan 300 mg.

58% af de inkluderede patienter var mænd. Gennemsnitsalderen var 52,5 år; 13% var ≥ 65 år, og kun

2% var ≥ 75 år. 12% af patienterne var diabetikere, 34% var hyperlipidæmiske, og den hyppigste

kardiovaskulære tilstand var stabil angina pectoris hos 3,5% af patienterne.

Det primære formål med forsøget var at sammenligne andelen af patienter hvis SeDBT var

kontrolleret (SeDBT < 90 mmHg) ved Uge 5. 47,2% af patienterne i kombinationsbehandling nåede et

dal-SeDBT < 90 mmHg sammenlignet med 33,2% af patienterne behandlet med irbesartan

(p = 0,0005). Det gennemsnitlige blodtryk ved baseline var ca. 172/113 mmHg i begge

behandlingsgrupper. Faldet i SeSBT/SeDBT ved 5 uger var henholdsvis 30,8/24,0 mmHg og

21,1/19,3 mmHg for irbesartan/hydrochlorothiazid og irbesartan (p < 0,0001).

Typen og forekomsten af de bivirkninger, der er indberettet hos patienter, som har modtaget

behandling med kombinationen, svarede til bivirkningsprofilen for patienter i enkeltstofbehandling.

Der blev under den 8-uger lange behandlingsperiode ikke indberettet tilfælde af syncope i nogen af

behandlingsgrupperne. Henholdsvis 0,6% og 0% af patienterne oplevede hypotension og henholdsvis

2,8% og 3,1% oplevede svimmelhed i ved kombinationsbehandling og enkeltstofbehandling.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Samtidig administration af hydrochlorthiazid og irbesartan har ingen effekt på de 2 lægemidlers

farmakokinetik.

Irbesartan og hydrochlorthiazid er oralt aktive stoffer, som ikke kræver biotransformation for at være

aktive. Ved oral administration af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS er den absolutte orale

biotilgængelighed 60-80% for irbesartan og 50-80% for hydrochlorthiazid. Fødeindtagelse påvirker

ikke biotilgængeligheden af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Den maksimale

plasmakoncentration optræder i løbet af 1,5-2 timer efter oral administration af irbesartan og

1-2,5 timer efter administration af hydrochlorthiazid.

Irbesartans plasma-proteinbindingen er ca. 96%, med en ubetydelig binding til cellulære

blodkomponenter. Fordelingsvolumen er 53-93 liter for irbesartan. Hydrochlorthiazid er 68%

proteinbundet i plasma, og dets tilsyneladende fordelingsvolumen er 0,83-1,14 l/kg.

Irbesartan udviser lineær og dosisproportionel farmakokinetik i et dosisinterval på 10-600 mg. Der

blev observeret en mindre end proportional øgning af peroral absorption ved doser over 600 mg

(2 gange den maksimale anbefalede dosis). Årsagen til dette er ukendt. Total body- og nyreclearance

er henholdsvis 157-176 og 3-3,5 ml/min. Den terminale halveringstid for irbesartan er 11-15 timer.

Steady-state plasmakoncentration nås i løbet af 3 dage efter påbegyndelse af behandling 1 gang

dagligt. Der er set begrænset akkumulering af irbesartan (< 20%) i plasma efter gentagne doseringer, 1

gang dagligt. Der er i en undersøgelse med kvindelige, hypertensive patienter observeret noget højere

plasmakoncentrationer af irbesartan. Der var dog ingen forskel i halveringstid og akkumulering.

Dosisjustering er ikke nødvendig hos kvindelige patienter. Irbesartan AUC- og C

-værdier var også

noget større hos ældre patienter (≥ 65 år) end hos yngre patienter (18-40 år). Den terminale

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

halveringstid ændredes dog ikke signifikant. Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter.

Den gennemsnitlige plasmahalveringstid for hydrochlorthiazid angives at være på 5-15 timer.

Efter oral eller intravenøs administration af

C irbesartan, kan 80-85% af den cirkulerende

radioaktivitet i plasma tilskrives uomdannet irbesartan. Irbesartan omdannes i leveren ved konjugering

som glucuronid og ved oxidation. Den vigtigste cirkulerende metabolit er glucuronidet af irbesartan

(ca. 6%).

In-vitro

undersøgelser viser at irbesartan primært oxideres af cytokrom P450-enzymet

CYP2C9. Isoenzym CYP3A4 har kun ubetydelig effekt. Irbesartan og dets metabolitter udskilles

gennem både galde og nyrer. Efter enten peroral eller intravenøs administration af

C irbesartan,

genfindes ca. 20% radioaktivitet i urinen og resten i afføringen. Mindre end 2% af dosis udskilles

uomdannet i urinen som irbesartan. Hydrochlorthiazid metaboliseres ikke, men udskilles hurtigt via

nyrerne. Mindst 61% af den orale dosis udskilles uomdannet inden for 24 timer. Hydrochlorthiazid

passerer placentabarrieren, men ikke blod/hjernebarrieren, og det udskilles i modermælk.

Nedsat nyrefunktion:

Irbesartans farmakokinetiske parametre ændres ikke væsentligt hos patienter

med nedsat nyrefunktion eller i hæmodialyse. Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse.

Halveringstiden for hydrochlorthiazid forlænges til 21 timer hos patienter med kreatininclearance

< 20 ml/min.

Nedsat leverfunktion:

Irbesartans farmakokinetiske parametre ændres ikke væsentligt hos patienter

med mild/moderat cirrhose.

Der er ikke foretaget undersøgelser af patienter med alvorligt nedsat leverfunktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Irbesartan/hydrochlorthiazid:

Potentiel toksicitet for irbesartan/hydrochlorthiazid-kombinationen efter

oral administration blev undersøgt hos rotter og makakaber i studier af op til 6 måneders varighed. Der

blev ikke observeret toksikologiske fund med relevans for human terapeutisk anvendelse.

Følgende ændringer, observeret hos rotter og makakaber, der fik en kombination af

irbesartan/hydrochlorthiazid på 10/10 og 90/90 mg/kg/dag, blev også set ved anvendelse af de

individuelle stoffer og/eller var sekundære til blodtryksnedsættelse (der blev ikke observeret

signifikante toksikologiske interaktioner):

nyreforandringer karakteriseret ved let øgning af serum-urea og kreatinin samt

hyperplasi/hypertrofi af det juxtaglomerulære apparat, hvilket er en direkte konsekvens af

interaktion mellem irbesartan og renin angiotensin systemet;

let fald i erytrocytparametre (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit);

i et 6 måneders toksicitetsstudie med irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochlorthiazid 90 mg/kg/dag,

og irbesartan/hydrochlorthiazid 10/10 mg/kg/dag blev der observeret misfarvning, sår og fokal

nekrose af ventrikelslimhinden hos rotter. Disse læsioner blev ikke observeret hos makakaber;

et fald i serum-kalium på grund af hydrochlorthiazid og delvis forebyggelse, når

hydrochlorthiazid blev givet i kombination med irbesartan.

De fleste af de nævnte virkninger synes at være forårsaget af irbesartans farmakologiske aktivitet

(blokering af angiotensin-II-induceret hæmning af reninudskillelse, med stimulation af de

reninproducerende celler). De optræder også med angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Disse

fund synes ikke at have relevans ved anvendelse af terapeutiske doser af irbesartan/hydrochlorthiazid

til mennesker.

Der er ikke set tegn på teratogen effekt hos rotter, der fik kombination af irbesartan og

hydrochlorthiazid i doser, som forårsager maternel toksicitet. Effekten af irbesartan/hydrochlorthiazid

på fertilitet er ikke evalueret i dyrestudier, da der ikke har været tegn på skadelig effekt på fertiliteten

hos dyr eller mennesker med de individuelle stoffer. Derimod har en anden angiotensin-II antagonist

påvirket fertilitetsparametre i dyrestudier, når denne blev givet alene. Disse fund er også observeret

ved lavere doser af denne anden angiotensin-II antagonist, når den blev givet i kombination med

hydrochlorthiazid.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Der var ingen tegn på mutagenicitet eller clastogenicitet med irbesartan/hydrochlorthiazid-

kombinationen. Det karcinogene potentiale af irbesartan og hydrochlorthiazid i kombination er ikke

evalueret i dyrestudier.

Irbesartan:

Der var ikke tegn på abnorm systemisk eller målorgan-toksicitet ved klinisk relevante

doser. I prækliniske sikkerhedsstudier medførte store doser irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag hos rotter og

≥ 100 mg/kg/dag hos makakaber) en reduktion i røde blodlegemeparametre (erytrocytter, hæmoglobin,

hæmatokrit). Ved meget store doser (≥ 500 mg/kg/dag) inducerede irbesartan degenerative

forandringer i nyrerne (fx interstitiel nefritis, tubulær udvidelse, basofile tubuli, øgede

plasmakoncentrationer af carbamid og kreatinin) hos rotter og makakaber. Effekten anses for at være

sekundær til den hypotensive effekt af lægemidlet, som medfører nedsat renal perfusion. Derudover

inducerede irbesartan hyperplasi/hypertrofi af de juxtaglomerulære celler (hos rotter ved

≥ 90 mg/kg/dag, hos makakaber ved ≥ 10 mg/kg/dag). Alle disse ændringer ansås for at være

forårsaget af irbesartans farmakologiske virkning. Ved terapeutiske doser af irbesartan til mennesker,

synes hyperplasi/hypertrofi af de renale juxtaglomerulære celler ikke at have nogen relevans.

Der var ingen tegn på mutagenicitet, clastogenicitet eller karcinogenecitet.

I dyrestudier med irbesartan sås forbigående toksisk effekt (øget nyrebækkenkavitation, hydroureter

eller subkutant ødem) hos rottefostre. Denne toksiske effekt forsvandt efter fødslen. Hos kaniner sås

abort eller tidlig resorption ved doser, som forårsagede signifikant maternel toksicitet, inklusive

mortalitet. Der blev ikke observeret teratogen effekt hos hverken rotter eller kaniner.

Hydrochlorthiazid:

Selvom der er fundet modstridende resultater vedrørende genotoksisk eller

karcinogen effekt, har det, på trods af et stort humant materiale, ikke været muligt at påvise en

sammenhæng mellem anvendelse af hydrochlorthiazid og en stigning i antallet af neoplasmer.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Lactosemonohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose

Croscarmellosenatrium

Hypromellose

Silikondioxid

Magnesiumstearat

Filmovertræk:

Lactosemonohydrat

Hypromellose

Titandioxid

Macrogol 3000

Rød og gul jernoxid

Carnaubavoks.

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares over 30°C.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Kartoner med 14 tabletter; 1 blisterkort med 14 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere

Kartoner med 28 tabletter; 2 blisterkort med 14 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere

Kartoner med 56 tabletter; 4 blisterkort med 14 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere

Kartoner med 84 tabletter; 6 blisterkort med 14 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere

Kartoner med 98 tabletter; 7 blisterkort med 14 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere

Kartoner med 56 x 1 tablet; 7 blisterkort med 8 x 1 tablet i PVC/PVDC/perforerede aluminiumblistere

med enkeltdosis.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH - Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/06/369/017-022

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 19. januar 2007

Dato for seneste genregistrering:

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs

(EMEAs) hjemmeside http://www.emea.europa.eu/

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/25 mg filmovertrukne tabletter.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 300 mg irbesartan og 25 mg hydrochlorthiazid.

Hjælpestof:

Hver filmovertrukken tablet indeholder 53,3 mg lactose (som lactosemonohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet.

Lyserød, bikonveks, oval, med et hjerte præget på den ene side, og nummeret 2788 præget på den

anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Behandling af essentiel hypertension.

Denne faste dosiskombination er indiceret til voksne patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres

adækvat med irbesartan eller hydrochlorthiazid alene (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan administreres 1 gang dagligt med eller uden samtidig

fødeindtagelse.

Dosistitrering af de enkelte komponenter (dvs. irbesartan og hydrochlorthiazid) kan anbefales.

Når en direkte ændring fra monoterapi til de faste kombinationer påtænkes, bør følgende retningslinjer

overvejes:

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 150 mg/12,5 mg kan gives til patienter, hvis blodtryk ikke

kan reguleres tilstrækkeligt med hydrochlorthiazid eller irbesartan 150 mg alene;

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/12,5 mg kan gives til patienter, der er

utilstrækkeligt regulerede med irbesartan 300 mg eller med Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS 150 mg/12,5 mg.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg/25 mg kan gives til patienter, der er

utilstrækkeligt regulerede med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg /12,5 mg.

Højere doser end 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorthiazid, 1 gang dagligt frarådes.

Om nødvendigt kan Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kombineres med andre antihypertensiva (se

pkt. 4.5).

Nyrefunktionsnedsættelse:

På grund af hydrochlorthiazid-komponenten anbefales Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS ikke til patienter med alvorlig nyreinsufficiens (kreatininclearance

< 30 ml/min). Loop-diuretika er at foretrække frem for thiazider til denne patientgruppe.

Dosisjustering er ikke nødvendig til patienter med nedsat nyrefunktion, hvis den renale kreatinin-

clearance er

>

30 ml/min (se pkt. 4.3 og 4.4).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Leverfunktionsnedsættelse: Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS er ikke indiceret til patienter med

svært nedsat leverfunktion. Thiazider skal anvendes med forsigtighed til patienter med

leverfunktionsnedsættelse. Dosisjustering af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS til patienter med

mild eller moderat leverfunktionsnedsættelse er ikke nødvendig (se pkt. 4.3).

Ældre patienter:

Dosisjustering af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS til ældre patienter er ikke

nødvendig.

Børn: Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS frarådes til behandling af børn og unge pga. manglende

viden om sikkerhed og virkning.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne (se

pkt. 6.1) eller over for andre sulfonamidderivater (hydrochlorthiazid er et sulfonamidderivat)

Graviditet i 2. eller 3. trimester (se pkt. 4.4 og 4.6)

Alvorlig nyrefunktionsnedsættelse (kreatininclearance < 30 ml/min)

Refraktær hypokaliæmi, hypercalcæmi

Alvorlig leverfunktionsnedsættelse, biliær cirrhose og cholestase

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Hypotension - patienter med hypovolæmi:

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS er kun sjældent blevet

associeret med symptomatisk hypotension hos hypertensive patienter uden andre risikofaktorer for

hypotension. Symptomatisk hypotension kan forventes at optræde hos patienter med hypovolæmi

og/eller hyponatriæmi forårsaget af kraftig diuretisk behandling, nedsat saltindtag gennem kosten,

diarré eller opkastning. Sådanne tilstande skal korrigeres inden påbegyndelse af behandling med

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.

Renal arteriestenose - Renovaskulær hypertension:

Der er øget risiko for alvorlig hypotension og

nyreinsufficiens, hvis patienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose af arterien til den eneste

fungerende nyre behandles med angiotensin-konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-II

receptor-antagonister. Selvom dette ikke er dokumenteret for Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS,

kan der forventes en tilsvarende effekt.

Nyrefunktionsnedsættelse og nyretransplantation:

Når Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS anvendes

til patienter med nedsat nyrefunktion, anbefales periodisk monitorering af serum-kalium, serum-

kreatinin og serum-urinsyre-niveauer. Der er ingen erfaring med administration af Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS til nyligt nyretransplanterede patienter. Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS må ikke anvendes til patienter med alvorlig nyrefunktionsnedsættelse (kreatininclearance

< 30 ml/min) (se pkt. 4.3). Der kan forekomme thiaziddiuretika-associeret azotæmi hos patienter med

nedsat nyrefunktion. Det er ikke nødvendigt at justere dosis hos patienter med nedsat nyrefunktion,

hvis kreatininclearanceer ≥ 30 ml/min. Dog skal denne faste dosis-kombination gives med forsigtighed

til patienter med mildt til moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance ≥ 30 ml/min, men

< 60 ml/min).

Nedsat leverfunktion:

Thiazider skal anvendes med forsigtighed til patienter med nedsat leverfunktion

eller progressiv leversygdom, da mindre ændringer af væske- og elektrolytbalancen kan fremskynde

hepatisk koma. Der er ingen klinisk erfaring med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS hos patienter

med nedsat leverfunktion.

Aorta- og mitralklapstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati:

Som ved behandling med andre

vasodilatorer skal der udvises ekstra forsigtighed hos patienter, der lider af aorta- eller mitralstenose

eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Primær aldosteronisme: Patienter med primær aldosteronisme responderer generelt ikke på

antihypertensive stoffer, der virker gennem hæmning af renin-angiotensinsystemet. Derfor frarådes

brug af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.

Metabolisk og endokrin virkning:

Thiazidbehandling kan svække glukosetolerancen. Hos

diabetespatienter kan være nødvendig at justere dosis af insulin og af orale hypoglykæmiske

lægemidler. Latent diabetes mellitus kan blive manifest under thiazidbehandling.

Thiazidbehandling er associeret med forhøjede kolesterol- og triglycerid-niveauer, Der er dog

rapporteret minimal eller ingen effekt ved en dosis på 12,5 mg som findes i Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS.

Der kan forekomme hyperurikæmi, eller regulær urinsyregigt kan blive fremskyndet, hos visse

patienter i thiazidbehandling.

Elektrolytforstyrrelser:

Som for alle patienter i diuretisk behandling, skal der med passende

mellemrum foretages periodisk kontrol af serum-elektrolytter.

Thiazider, inklusive hydrochlorthiazid, kan medføre væske- eller elektrolytforstyrrelser (hypokaliæmi,

hyponatriæmi og hypokloræmisk alkalose). Advarselstegn på væske- eller elektrolytforstyrrelser kan

være mundtørhed, tørst, svækkelse, sløvhed, døsighed, rastløshed, muskelsmerter eller kramper,

muskulær træthed, hypotension, oliguri, takykardi og gastrointestinale forstyrrelser, såsom kvalme og

opkastning.

Selvom thiaziddiuretika kan udvikle hypokaliæmi, kan samtidig behandling med irbesartan reducere

diuretika-induceret hypokaliæmi. Risikoen for hypokaliæmi er størst hos patienter med levercirrhose,

patienter med hyppig vandladning, patienter der indtager utilstrækkelig mængde elektrolytter oralt, og

hos patienter i samtidig behandling med kortikosteroider eller ACTH. Omvendt kan der opstå

hyperkaliæmi på grund af irbesartankomponenten i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Det er især

tilfældet ved nyrefunktionsnedsættelse og/eller hjertesygdom og diabetes mellitus. Adækvat

monitorering af serum-kalium anbefales hos patienter i risikogruppen. Kaliumbesparende diuretika,

kaliumtilskud eller kaliumholdige saltsubstitutioner skal derfor gives med forsigtighed sammen med

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS (se pkt. 4.5).

Der er ingen tegn på, at irbesartan reducerer eller forebygger diuretika-induceret hyponatriæmi.

Kloridmangel er generelt beskeden og kræver normalt ingen behandling.

Thiazider kan sænke urin-calciumudskillelsen og forårsage intermitterende og let forhøjelse af serum-

calcium uden kendte forstyrrelser af calciummetabolismen. Markant hypercalcæmi kan være tegn på

skjult hyperparathyreoidisme. Thiazidbehandling skal seponeres, før parathyreoideafunktionen

undersøges.

Der er ved behandling med thiazider påvist øget urinudskillelse af magnesium, som kan medføre

hypomagnesiæmi.

Lithium:

Kombination af lithium og Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS frarådes (se pkt. 4.5).

Doping-test: Indholdet af hydrochlorthiazid i dette lægemiddel kan medføre et positivt fund ved en

Doping-test.

Generelt:

Hos patienter, hvis vaskulære tonus og nyrefunktion hovedsageligt afhænger af renin-

angiotensin-aldosteronsystemets aktivitet (fx patienter med alvorlig hjerteinsufficiens eller

underliggende nyresygdom, inklusive nyrearteriestenose), er behandling med angiotensin-

konverterende enzymhæmmere eller angiotensin-II receptorantagonister, der påvirker dette system,

blevet forbundet med akut hypotension, azotæmi, oliguri og i sjældne tilfælde akut nyresvigt. Ved

behandling med et antihypertensivt stof kan en voldsom sænkning af blodtrykket hos patienter med

iskæmisk kardiopati eller iskæmisk kardiovaskulær sygdom medføre myokardieinfarkt eller

slagtilfælde.

Der kan forekomme overfølsomhedsreaktioner over for hydrochlorthiazid hos patienter med eller uden

allergisk eller bronkial astma-anamnese. Sandsynligheden er dog større hos patienter med allergisk

eller bronkial astma-anamnese.

Der er rapporteret exacerbation eller provokation af systemisk lupus erythematosus ved brug af

thiaziddiuretika.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Der er rapporteret fotosensitivitetsreaktioner med thiazid-diuretika (se pkt. 4.8). Det anbefales at

stoppe behandlingen, hvis fotosensitivitetsreaktioner opstår under behandlingen. Hvis det er

nødvendigt at genoptage diuretika-behandlingen, anbefales det at beskytte udsatte områder mod for sol

og kunstige UVA-stråler.

Graviditet:

Behandling med Angiotensin II-Receptor-Antagonister (AIIRAer) bør ikke påbegyndes

under graviditet. Patienter, der planlægger at blive gravide, bør ændre til anden antihypertensiv

behandling hvor sikkerhedsprofilen for anvendelse under graviditet er veletableret, medmindre fortsat

behandling med AIIRA skønnes nødvendig. Ved konstateret graviditet, bør behandling med AIIRA

seponeres øjeblikkeligt, og hvis det skønnes hensigtsmæssigt bør anden behandling iværksættes (se

pkt. 4.3 og 4.6).

Lactose:

Dette lægemiddel indeholder lactose. Patienter med sjældne arvelige problemer med

galactoseintolerans, Lapp-lactase eller glucose-galactosemalabsorption bør ikke anvende dette

lægemiddel.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Andre antihypertensive stoffer:

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMSs antihypertensive virkning kan

øges ved samtidig administration af andre antihypertensive stoffer. Irbesartan og hydrochlorthiazid (i

doser på op til 300 mg irbesartan/25 mg hydrochlorthiazid) er administreret samtidig med andre

antihypertensive stoffer, inklusive calcium-blokkere og beta-adrenerge blokkere, uden problemer.

Forudgående behandling med store doser diuretika kan resultere i hypovolæmi og risiko for

hypotension, når der påbegyndes behandling med irbesartan med eller uden thiaziddiuretika (se

pkt. 4.4).

Lithium:

Der er blevet rapporteret reversibel øgning af serum-lithiumkoncentrationer og toksicitet ved

samtidig administration af lithium og angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Med irbesartan er

en lignende effekt hidtil kun rapporteret i meget sjældne tilfælde. Derudover reducerer thiazider

nyreclearance af lithium og dermed øges risikoen for lithium toksicitet ved behandling med Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS. Derfor frarådes kombination af lithium og Irbesartan Hydrochlorothiazide

BMS (se pkt. 4.4). Såfremt samtidig administration skønnes nødvendig, anbefales det at kontrollere

serum-lithiumværdier omhyggeligt.

Lægemidler, der påvirker kalium:

Den kalium-depleterende virkning af hydrochlorthiazid dæmpes af

irbesartans kalium-besparende effekt. En sådan indvirkning af hydrochlorthiazid på serum-kalium kan

dog forventes at blive forstærket af andre stoffer associeret med kaliumtab og hypokaliæmi (fx andre

kalium-diuretika, laxantia, amphotericin, carbenoxolon, penicillin G natrium). Baseret på erfaringer

med andre præparater, som dæmper renin-angiotensinsystemet, har det omvendt vist sig, at samtidig

brug af kaliumbesparende diuretika, kaliumtilskud, kaliumholdige salterstatninger eller andre

præparater, der kan øge serum-kalium, fx heparinnatrium, kan øge serum-kalium. For risikopatienter

anbefales tilstrækkelig monitorering af serum-kalium (se pkt. 4.4).

Lægemidler, der påvirkes af serum-kaliumforstyrrelser:

Det anbefales at måle serum-kalium periodisk,

når Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS administreres sammen med lægemidler, der påvirkes af

serum-kaliumforstyrrelser (fx digitalis glykosider, antiarytmika).

Nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler:

Når angiotensin II-antagonister administreres samtidig

med nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler (fx selektive COX-2-hæmmere, acetylsalicylsyre

(> 3 g/dag) og non-selektive NSAID) kan den antihypertensive virkning svækkes.

Som det er tilfældet med ACE-hæmmere, kan samtidig anvendelse af angiotensin II-antagonister og

NSAID medføre øget risiko for forværring af nyrefunktionen, herunder muligt akut nyresvigt samt

øgning af serum-kalium. Det gælder især hos patienter som i forvejen har dårlig nyrefunktion. Der skal

udvises forsigtighed, når denne kombination anvendes, især hos ældre. Patienterne skal være

tilstrækkeligt hydrerede. Det bør overvejes at monitorere nyrefunktionen efter samtidig behandling er

initieret og periodisk derefter.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Yderligere information om irbesartaninteraktioner: Irbesartans farmakokinetik er i kliniske forsøg ikke

blevet påvirket af hydrochlorthiazid. Irbesartan metaboliseres hovedsageligt af CYP2C9 og i mindre

udstrækning ved glucuronidering. Der er ikke observeret signifikante farmakokinetiske eller

farmakodynamiske interaktioner ved samtidig administration af irbesartan og warfarin, et lægemiddel

som metaboliseres af CYP2C9. Effekten af CYP2C9-induktorer, som fx rifampicin på irbesartans

farmakokinetik er ikke evalueret. Digoxins farmakokinetik blev ikke ændret ved samtidig

administration af irbesartan.

Yderligere information om hydrochlorthiazids interaktioner:

Ved samtidig administration kan følgende

stoffer give anledning til interaktioner med thiaziddiuretika:

Alkohol:

Der kan forekomme forstærket ortostatisk hypotension;

Antidiabetiske lægemidler (orale stoffer og insuliner):

Det kan være nødvendigt at dosisjustere den

antidiabetiske behandling (se pkt. 4.4);

Colestyramin og colestipolresiner:

Absorption af hydrochlorthiazid nedsættes ved tilstedeværelse af

anione resiner;

Kortikosteroider, ACTH:

Elektrolytdepletion, specielt hypokaliæmi, kan forstærkes;

Digitalis glykosider:

Thiazidinduceret hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi øger forekomsten af

digitalisinducerede kardielle arytmier (se pkt. 4.4);

Non-steroide antiinflammatoriske lægemidler:

Administration af et non-steroidt antiinflammatorisk

lægemiddel kan reducere den diuretiske, natriuretiske og antihypertensive virkning af thiaziddiuretika

hos nogle patienter;

Aminer der sænker blodtrykket

(fx noradrenalin

:

Virkningen af aminer, der sænker blodtrykket kan

nedsættes, men ikke tilstrækkeligt til at udelukke deres anvendelse;

Nondepolariserende skelet/muskel-relaxanter

(fx tubocurarin

:

Virkningen af nondepolariserende

skelet/muskel-relaxanter kan forstærkes af hydrochlorthiazid;

Lægemidlerr mod urinsyregigt:

Det kan være nødvendigt at justere dosis af lægemidler mod

urinsyregigt, da hydrochlorthiazid kan øge niveauet af urinsyre i serum. Det kan være nødvendigt, at

øge dosis af probenecid eller sulfinpyrazon. Samtidig administration af thiaziddiuretika kan øge

hyppigheden af overfølsomhedsreaktioner over for allupurinol;

Calciumsalte:

Thiaziddiuretika kan øge serum-calcium niveauet på grund af nedsat udskillelse. Hvis

der gives calciumsupplement eller calciumsparende lægemiddel (fx D-vitamin), skal serum-calcium

niveauet måles, og calcium-dosis justeres herefter;

Andre interaktioner:

Den hyperglykæmiske effekt af beta-blokkere og diazoxid forstærkes af

thiazider. Antikolinerge stoffer (fx atropin, beperiden) kan øge biotilgængeligheden af thiaziddiuretika

ved at nedsætte den gastrointestinale bevægelighed og ventrikeltømningshastigheden. Thiazider kan

øge risikoen for bivirkninger forårsaget af amantidin. Thiazider kan reducere nyreudskillelsen af

cytotoksiske stoffer (f.x cyklofosfamid, methotrexat) og forstærke deres myelosuppresive effekt.

4.6

Graviditet og amning

Graviditet:

AIIRAer bør ikke anvendes under graviditetens første trimester (se pkt. 4.4). Anvendelsen af AIIRA er

kontraindiceret under graviditetens anden og tredje trimester (se pkt. 4.3 og 4.4).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Epidemiologiske data vedrørende risikoen for teratogenicitet efter anvendelse af ACE-hæmmere under

graviditetens første trimester er ikke entydige. Imidlertid kan en lille øget risiko ikke udelukkes. Der

findes ingen kontrollerede epidemiologiske data vedrørende risikoen med Angiotensin II-Receptor-

Antagonister (AIIRAer), men lignende risici kan findes for denne lægemiddelgruppe. Patienter, der

planlægger at blive gravide, bør ændre til anden antihypertensiv behandling hvor sikkerhedsprofilen

for anvendelse under graviditet er veletableret, medmindre fortsat behandling med AIIRAer skønnes

nødvendig. Ved konstateret graviditet, bør behandling med AIIRAer seponeres øjeblikkeligt, og hvis

det skønnes hensigtsmæssigt bør anden behandling iværksættes.

Det er kendt, at eksponering for behandling med AIIRA under anden og tredje trimester kan inducere

human føtotoksicitet (nedsat nyrefunktion, oligohydramnios, hæmning af kraniets knogledannelse) og

neonatal toksicitet (nyresvigt, hypotension, hyperkalæmi) (se pkt. 5.3).

Hvis der er givet AIIRAer under graviditetens anden trimester, anbefales ultralydskontrol af

nyrefunktionen og kraniet.

Spædbørn, hvis mødre har taget AIIRAer skal observeres omhyggeligt for hypotension (se pkt. 4.3

og 4.4).

Thiazider passerer placentabarrieren og findes i navlesnorsblod. De kan forårsage nedsat

placentaperfusion, elektrolytforstyrrelser hos fostret og muligvis også andre reaktioner, der er

forekommet hos voksne. Der er rapporteret tilfælde af neonatal trombocytopeni eller føtal/neonatal

gulsot ved maternel thiazidbehandling. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS indeholder

hydrochlorthiazid og kan derfor ikke anbefales under graviditetens første trimester. Forud for planlagt

graviditet skal der skiftes til anden passende behandling.

Amning:

Da der ikke foreligger oplysninger om anvendelse af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS under

amning, frarådes brugen af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS, og andre behandlinger med en mere

veletableret sikkerhedsprofil for anvendelse under amning foretrækkes. Dette gælder især ved amning

af nyfødte eller for tidligt fødte børn.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Der er ikke foretaget undersøgelser af virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene

maskiner. På baggrund af de farmakodynamiske egenskaber er det dog usandsynligt, at Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS vil påvirke denne evne. Ved bilkørsel eller betjening af maskiner, skal der

tages hensyn til, at der kan opstå svimmelhed eller træthed under behandling.

4.8

Bivirkninger

Kombination af irbesartan/hydrochlorthiazid:

Tabel 1 viser hyppigheden af bivirkninger rapporteret efter markedsføring og bivirkninger observeret i

placebokontrollerede studier, hvor 898 hypertensive patienter blev behandlet med forskellige doser

(interval: 37,5 mg/6,25 mg til 300 mg/25 mg irbesartan/hydrochlorthiazid).

Hyppigheden af uønskede hændelser anført nedenfor defineres i henhold til følgende konventioner:

Meget almindelig (≥ 1/10); almindelig (≥ 1/100 til < 1/10); ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100);

sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000); meget sjælden (< 1/10.000).

Inden for hver enkelt frekvensgruppe skal bivirkningerne opstilles efter, hvor alvorlige de er. De

alvorligste bivirkninger skal anføres først.

Tabel 1:

Bivirkninger fra placebokontrollerede studier, og bivirkninger rapporteret efter

markedsføring*

Almindelig:

Øget serum carbamid, kreatinin og

kreatinkinase

Undersøgelser:

Ikke almindelig:

Fald i serum kalium og natrium

Hjerte:

Ikke almindelige:

Synkope, hypotension, takykardi, ødem

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Almindelig:

Svimmelhed

Ikke almindelig:

Ortostatisk svimmelhed

Nervesystemet:

Ikke kendt:

Hovedpine

Øre og labyrint:

Ikke kendt:

Tinnitus

Luftveje, thorax og

mediastinum:

Ikke kendt:

Hoste

Almindelig:

Kvalme/opkastning

Ikke almindelig:

Diarré

Mave-tarm-kanalen:

Ikke kendt:

Dyspepsi, smagsforstyrrelse

Almindelig:

Abnorm vandladning

Nyrer og urinveje:

Ikke kendt:

Nedsat nyrefunktion inklusive isolerede

tilfælde af nyresvigt hos risikopatienter

(se pkt. 4.4)

Ikke almindelig:

Hævelse af ekstremiteter

Knogler, led, muskler og

bindevæv:

Ikke kendt:

artralgi, myalgi

Metabolisme og ernæring:

Ikke kendt:

Hyperkalæmi

Vaskulære sygdomme:

Ikke almindelig:

Rødme

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet:

Almindelig:

Træthed

Immunsystemet:

Ikke kendt:

Sjældne tilfælde af

overfølsomhedsreaktioner som fx

angioødem, udslæt og urticaria

Lever og galdeveje:

Ikke kendt:

Hepatitis, abnorm leverfunktion

Det

reproduktive

system

og

mammae:

Ikke almindelig:

Seksuel dysfunktion, ændret libido

*Hyppigheden af bivirkninger rapporteret efter markedsføring er angivet som “ikke kendt”.

Yderligere information om de individuelle stoffer:

Udover ovenfor nævnte bivirkninger for

kombinationspræparatet, kan andre tidligere rapporterede bivirkninger i forbindelse med ét af de

individuelle stoffer være potentielle bivirkninger ved Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Tabel 2

og 3 viser bivirkningerne af de individuelle stoffer i Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.

Tabel 2:

Bivirkninger rapporteret ved anvendelse af

irbesartan

alene

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet:

Ikke almindelig:

Brystsmerter

Tabel 3:

Bivirkninger (uden hensyn til forbindelse med lægemidlet) rapporteret ved anvendelse

hydrochlorthiazid

alene

Undersøgelser:

Ikke kendt:

Elektrolytforstyrrelser (inklusive

hypokaliæmi og hyponatriæmi, se pkt. 4.4),

hyperurikæmi, glukosuri, hyperglykæmi,

stigning i kolesterol og triglycerider

Hjerte:

Ikke kendt:

Hjertearytmi

Blod og lymfesystem:

Ikke kendt:

Aplastisk anæmi, knoglemarvsdepression,

neutropeni/agranulocytose, hæmolytisk

anæmi, leukopeni, trombocytopeni

Nervesystem:

Ikke kendt:

Svimmelhed, paræstesier, uklarhed,

rastløshed

Øjne:

Ikke kendt:

Forbigående sløret syn, xanthopsia

Luftveje, thorax og

mediastinum:

Ikke kendt:

Åndenød (inklusive pneumoni og pulmonalt

ødem)

Mave-tarm-kanalen:

Ikke kendt:

pancreatitis, anorexia, diarrhoea,

constipation, gastric irritation, sialadenitis,

loss of appetite

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Nyrer og urinveje:

Ikke kendt:

Interstitiel nefritis, nyreinsufficiens

Hud og subkutane væv:

Ikke kendt:

Anafylaktiske reaktioner, toksisk epidermal

nekrolyse, nekrotiserende angitis (vasculitis,

kutan vasculitis), kutan lupus

erythematosus-lignende reaktioner,

reaktivering af kutan lupus erythematosus,

fotosensitivitetsreaktioner, udslæt, urticaria

Knogler, led, muskler og

bindevæv:

Ikke kendt:

Svækkelse, muskelspasmer

Vaskulære sygdomme:

Ikke kendt:

Postural hypotension

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet:

Ikke kendt:

Feber

Lever og galdeveje:

Ikke kendt:

Gulsot (intrahepatisk kolestatisk gulsot)

Psykiske forstyrrelser:

Ikke kendt:

Depression, søvnforstyrrelser

De dosisafhængige bivirkninger med hydrochlorthiazid (specielt elektrolytforstyrrelser) kan øges ved

anvendelse af højere dosis af hydrochlorthiazid.

4.9

Overdosering

Der foreligger ikke specifikke oplysninger om behandling af overdosering med Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS. Patienten skal monitoreres tæt, og behandlingen skal være symptomatisk

og understøttende. Behandlingen afhænger af, hvor længe det er siden, stoffet blev indtaget og graden

af symptomer. Foreslåede tiltag omfatter induktion af opkastning og/eller gastrisk udskylning. Aktivt

kul kan være nyttig til behandling af overdosering. Serum-elektrolytter og kreatinin monitoreres tæt.

Ved hypotension lægges patienten i rygleje og salt- og væsketilskud administreres straks.

Hypotension og takykardi forventes at være de mest sandsynlige symptomer på irbesartan-

overdosering. Bradykardi kan dog ligeledes forekomme.

På grund af voldsom diurese medfører overdosis af hydrochlorthiazid elektrolyt-depletion

(hypokaliæmi, hypochloræmi, hyponatriæmi) og dehydrering. De mest almindelige tegn og

symptomer på overdosering er kvalme og somnolens. Hypokaliæmi kan medføre muskelkramper

og/eller medvirke til kardiel arytmi, som er forbundet med samtidig anvendelse af digitalisglykosider

eller visse antiarytmiske lægemidler.

Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse. Det er ikke fastlagt i hvor stor udstrækning hydrochlorthiazid

fjernes ved hæmodialyse.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: angiotensin-II antagonister, kombinationer.

ATC-kode: C09DA04.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS er en kombination af en angiotensin-II receptorantagonist,

irbesartan, og et thiaziddiuretikum, hydrochlorthiazid. Kombinationen af disse stoffer medfører en

større reduktion af blodtrykket end der opnås med hver komponent alene.

Irbesartan er en potent, oral aktiv, selektiv angiotensin-II receptor (AT

undergruppe) antagonist.

Stoffet antages at blokere alle virkninger af angiotensin-II, som bliver medieret af AT

receptoren,

uafhængigt af angiotensin-II-syntesens kilde eller rute. Den selektive antagonisme mod

angiotensin-II (AT

) receptorerne resulterer i en forhøjelse af plasma-renin- og angiotensin-II-

niveauerne og i nedsat aldosteron i plasma. Serum-kalium påvirkes ikke nævneværdigt, når irbesartan

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

administreres alene ved de anbefalede doser til patienter, uden udvikling af elektrolytforstyrrelser (se

pkt. 4.4 og 4.5). Irbesartan hæmmer ikke ACE (kininase-II), et enzym som producerer angiotensin-II

og også nedbryder bradykinin til inaktive metabolitter. Irbesartan kræver ingen metabolisk aktivering

for at blive aktivt.

Hydrochlorthiazid er et thiaziddiuretikum. Mekanismen for thiaziddiuretikas antihypertensive virkning

er ikke afklaret. Thiazider påvirker den renale tubulære mekanisme for elektrolyt-reabsorption og øger

udskillelsen af natrium og chlorid i omtrent ækvivalente mængder. Den diuretiske virkning af

hydrochlorthiazid reducerer plasmavolumen, øger plasma-reninaktiviteten, øger aldosteron-

udskillelsen med heraf følgende øget urinært kalium- og bikarbonat-tab og nedsat serum-kalium.

Samtidig administration af irbesartan ændrer det kalium-tab, der er forbundet med disse diuretika,

formodentligt ved at blokere renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Ved behandling med

hydrochlorthiazid starter diuresen inden for 2 timer og topper efter ca. 4 timer, mens virkningen varer

ved i ca. 6-12 timer.

Kombinationen af hydrochlorthiazid og irbesartan giver en dosisrelateret additiv reduktion af

blodtrykket over hele det terapeutiske dosisinterval for de enkelte lægemidler. Tillæg af 12,5 mg

hydrochlorthiazid til 300 mg irbesartan 1 gang dagligt hos patienter, der ikke er adækvat behandlede

med 300 mg irbesartan alene, medførte yderligere placebo-korrigeret diastolisk blodtryksreduktion ved

laveste måling (24 timer efter dosis) på 6,1 mmHg. Kombinationen af 300 mg irbesartan og 12,5 mg

hydrochlorthiazid medførte en total placebo-korrigeret systolisk/diastolisk reduktion på op til

13,6/11,5 mmHg.

Begrænsede kliniske data (7 patienter ud af 22) tyder på, at patienter, som ikke er tilstrækkeligt

regulerede med 300 mg/12,5 mg-kombinationen, kan respondere ved dosisøgning til 300/25 mg. Der

er hos disse patienter observeret en øgning i blodtryksreduktionen for såvel systolisk blodtryk (SBP)

som diastolisk blodtryk (DBP) (henholdsvis 13,3 mmHg og 8,3 mmHg).

Dosering 1 gang dagligt med 150 mg irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid gav en

systolisk/diastolisk gennemsnitlig placebojusteret blodtryksreduktion ved laveste måling (24 timer

efter dosis) på 12,9/6,9 mmHg hos patienter med let til moderat hypertension. Den maksimale effekt

blev opnået efter 3-6 timer. Ved ambulant blodtrykskontrol medførte kombinationen af 150 mg

irbesartan og 12,5 mg hydrochlorthiazid, 1 gang dagligt, en vedvarende reduktion af blodtrykket over

en 24 timers periode med en gennemsnitlig 24 timers placebo-korrigeret systolisk/diastolisk reduktion

på 15,8/10,0 mmHg. Forholdet mellem den laveste og den maksimale effekt af Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS 150 mg /12,5 mg var 100%, når blodtrykket blev monitoreret ambulant.

Forholdet mellem den laveste og den maksimale effekt var henholdsvis 68% og 76% for Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS 150 mg /12,5 mg og Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS 300 mg

/12,5 mg, når effekten blev målt med blodtryksmanchet ved kontrolbesøg. Disse 24-timers resultater

blev observeret uden at der opstod overdreven reduktion af blodtrykket på det maksimale niveau. De

er sammenlignelige med den sikre og effektive reduktion af blodtrykket, som opnås med dosering

1 gang dagligt.

Hos patienter, der ikke var tilstrækkeligt kontrolleret med 25 mg hydrochlorthiazid alene, gav et tillæg

af irbesartan en yderligere placebo-korrigeret systolisk/diastolisk gennemsnitlig reduktion på

11,1/7,2 mmHg.

Den blodtryksnedsættende effekt af irbesartan i kombination med hydrochlorthiazid viser sig efter

første dosis og varer ved i 1-2 uger, med maksimal effekt efter 6-8 uger. I langsigtede

opfølgningsstudier blev virkningen af irbesartan/hydrochlorthiazid opretholdt i mere end 1 år. Der er

hverken observeret rebound-hypertension for irbesartan eller hydrochlorthiazid. Dette er dog ikke

undersøgt specifikt for Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.

Effekten af en kombinationsbehandling med irbesartan og hydrochlorthiazid på morbiditet og

mortalitet er ikke undersøgt. Epidemiologiske undersøgelser har vist, at langtidsbehandling med

hydrochlorthiazid reducerer risikoen for kardiovaskulær mortalitet og morbiditet.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Virkningen af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS afhænger ikke af alder eller køn. Som med andre

lægemidler, der påvirker renin-angiotensinsystemer, har sorte, hypertensive patienter betydelig mindre

respons på enkeltstofbehandling med irbesartan. Når irbesartan administreres samtidig med en lille

dosis hydrochlorthiazid (fx 12,5 mg dagligt), nærmer det antihypertensive respons hos sorte patienter

sig det, der ses hos hvide.

Et randomiseret, dobbeltblindt, aktivt kontrolleret, parallelt multicenterforsøg af 8 ugers varighed har

evalueret effekten og sikkerheden af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS som inital behandling ved

svær hypertension (defineret som SeDBT ≥ 110 mmHg). Ialt 697 patienter randomiseredes i forholdet

2:1 til irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg eller irbesartan 150 mg, og med systematisk

titrering (inden evaluering af respons på den lavere dosis) efter 1 uge til henholdsvis

irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg eller irbesartan 300 mg.

58% af de inkluderede patienter var mænd. Gennemsnitsalderen var 52,5 år; 13% var ≥ 65 år, og kun

2% var ≥ 75 år. 12% af patienterne var diabetikere, 34% var hyperlipidæmiske, og den hyppigste

kardiovaskulære tilstand var stabil angina pectoris hos 3,5% af patienterne.

Det primære formål med forsøget var at sammenligne andelen af patienter hvis SeDBT var

kontrolleret (SeDBT < 90 mmHg) ved Uge 5. 47,2% af patienterne i kombinationsbehandling nåede et

dal-SeDBT < 90 mmHg sammenlignet med 33,2% af patienterne behandlet med irbesartan

(p = 0,0005). Det gennemsnitlige blodtryk ved baseline var ca. 172/113 mmHg i begge

behandlingsgrupper. Faldet i SeSBT/SeDBT ved 5 uger var henholdsvis 30,8/24,0 mmHg og

21,1/19,3 mmHg for irbesartan/hydrochlorothiazid og irbesartan (p < 0,0001).

Typen og forekomsten af de bivirkninger, der er indberettet hos patienter, som har modtaget

behandling med kombinationen, svarede til bivirkningsprofilen for patienter i enkeltstofbehandling.

Der blev under den 8-uger lange behandlingsperiode ikke indberettet tilfælde af syncope i nogen af

behandlingsgrupperne. Henholdsvis 0,6% og 0% af patienterne oplevede hypotension og henholdsvis

2,8% og 3,1% oplevede svimmelhed i ved kombinationsbehandling og enkeltstofbehandling.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Samtidig administration af hydrochlorthiazid og irbesartan har ingen effekt på de 2 lægemidlers

farmakokinetik.

Irbesartan og hydrochlorthiazid er oralt aktive stoffer, som ikke kræver biotransformation for at være

aktive. Ved oral administration af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS er den absolutte orale

biotilgængelighed 60-80% for irbesartan og 50-80% for hydrochlorthiazid. Fødeindtagelse påvirker

ikke biotilgængeligheden af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Den maksimale

plasmakoncentration optræder i løbet af 1,5-2 timer efter oral administration af irbesartan og

1-2,5 timer efter administration af hydrochlorthiazid.

Irbesartans plasma-proteinbindingen er ca. 96%, med en ubetydelig binding til cellulære

blodkomponenter. Fordelingsvolumen er 53-93 liter for irbesartan. Hydrochlorthiazid er 68%

proteinbundet i plasma, og dets tilsyneladende fordelingsvolumen er 0,83-1,14 l/kg.

Irbesartan udviser lineær og dosisproportionel farmakokinetik i et dosisinterval på 10-600 mg. Der

blev observeret en mindre end proportional øgning af peroral absorption ved doser over 600 mg

(2 gange den maksimale anbefalede dosis). Årsagen til dette er ukendt. Total body- og nyreclearance

er henholdsvis 157-176 og 3-3,5 ml/min. Den terminale halveringstid for irbesartan er 11-15 timer.

Steady-state plasmakoncentration nås i løbet af 3 dage efter påbegyndelse af behandling 1 gang

dagligt. Der er set begrænset akkumulering af irbesartan (< 20%) i plasma efter gentagne doseringer, 1

gang dagligt. Der er i en undersøgelse med kvindelige, hypertensive patienter observeret noget højere

plasmakoncentrationer af irbesartan. Der var dog ingen forskel i halveringstid og akkumulering.

Dosisjustering er ikke nødvendig hos kvindelige patienter. Irbesartan AUC- og C

-værdier var også

noget større hos ældre patienter (≥ 65 år) end hos yngre patienter (18-40 år). Den terminale

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

halveringstid ændredes dog ikke signifikant. Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter.

Den gennemsnitlige plasmahalveringstid for hydrochlorthiazid angives at være på 5-15 timer.

Efter oral eller intravenøs administration af

C irbesartan, kan 80-85% af den cirkulerende

radioaktivitet i plasma tilskrives uomdannet irbesartan. Irbesartan omdannes i leveren ved konjugering

som glucuronid og ved oxidation. Den vigtigste cirkulerende metabolit er glucuronidet af irbesartan

(ca. 6%).

In-vitro

undersøgelser viser at irbesartan primært oxideres af cytokrom P450-enzymet

CYP2C9. Isoenzym CYP3A4 har kun ubetydelig effekt. Irbesartan og dets metabolitter udskilles

gennem både galde og nyrer. Efter enten peroral eller intravenøs administration af

C irbesartan,

genfindes ca. 20% radioaktivitet i urinen og resten i afføringen. Mindre end 2% af dosis udskilles

uomdannet i urinen som irbesartan. Hydrochlorthiazid metaboliseres ikke, men udskilles hurtigt via

nyrerne. Mindst 61% af den orale dosis udskilles uomdannet inden for 24 timer. Hydrochlorthiazid

passerer placentabarrieren, men ikke blod/hjernebarrieren, og det udskilles i modermælk.

Nedsat nyrefunktion:

Irbesartans farmakokinetiske parametre ændres ikke væsentligt hos patienter

med nedsat nyrefunktion eller i hæmodialyse. Irbesartan fjernes ikke ved hæmodialyse.

Halveringstiden for hydrochlorthiazid forlænges til 21 timer hos patienter med kreatininclearance

< 20 ml/min.

Nedsat leverfunktion:

Irbesartans farmakokinetiske parametre ændres ikke væsentligt hos patienter

med mild/moderat cirrhose.

Der er ikke foretaget undersøgelser af patienter med alvorligt nedsat leverfunktion.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Irbesartan/hydrochlorthiazid:

Potentiel toksicitet for irbesartan/hydrochlorthiazid-kombinationen efter

oral administration blev undersøgt hos rotter og makakaber i studier af op til 6 måneders varighed. Der

blev ikke observeret toksikologiske fund med relevans for human terapeutisk anvendelse.

Følgende ændringer, observeret hos rotter og makakaber, der fik en kombination af

irbesartan/hydrochlorthiazid på 10/10 og 90/90 mg/kg/dag, blev også set ved anvendelse af de

individuelle stoffer og/eller var sekundære til blodtryksnedsættelse (der blev ikke observeret

signifikante toksikologiske interaktioner):

nyreforandringer karakteriseret ved let øgning af serum-urea og kreatinin samt

hyperplasi/hypertrofi af det juxtaglomerulære apparat, hvilket er en direkte konsekvens af

interaktion mellem irbesartan og renin angiotensin systemet;

let fald i erytrocytparametre (erytrocytter, hæmoglobin, hæmatokrit);

i et 6 måneders toksicitetsstudie med irbesartan 90 mg/kg/dag, hydrochlorthiazid 90 mg/kg/dag,

og irbesartan/hydrochlorthiazid 10/10 mg/kg/dag blev der observeret misfarvning, sår og fokal

nekrose af ventrikelslimhinden hos rotter. Disse læsioner blev ikke observeret hos makakaber;

et fald i serum-kalium på grund af hydrochlorthiazid og delvis forebyggelse, når

hydrochlorthiazid blev givet i kombination med irbesartan.

De fleste af de nævnte virkninger synes at være forårsaget af irbesartans farmakologiske aktivitet

(blokering af angiotensin-II-induceret hæmning af reninudskillelse, med stimulation af de

reninproducerende celler). De optræder også med angiotensin-konverterende enzymhæmmere. Disse

fund synes ikke at have relevans ved anvendelse af terapeutiske doser af irbesartan/hydrochlorthiazid

til mennesker.

Der er ikke set tegn på teratogen effekt hos rotter, der fik kombination af irbesartan og

hydrochlorthiazid i doser, som forårsager maternel toksicitet. Effekten af irbesartan/hydrochlorthiazid

på fertilitet er ikke evalueret i dyrestudier, da der ikke har været tegn på skadelig effekt på fertiliteten

hos dyr eller mennesker med de individuelle stoffer. Derimod har en anden angiotensin-II antagonist

påvirket fertilitetsparametre i dyrestudier, når denne blev givet alene. Disse fund er også observeret

ved lavere doser af denne anden angiotensin-II antagonist, når den blev givet i kombination med

hydrochlorthiazid.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Der var ingen tegn på mutagenicitet eller clastogenicitet med irbesartan/hydrochlorthiazid-

kombinationen. Det karcinogene potentiale af irbesartan og hydrochlorthiazid i kombination er ikke

evalueret i dyrestudier.

Irbesartan:

Der var ikke tegn på abnorm systemisk eller målorgan-toksicitet ved klinisk relevante

doser. I prækliniske sikkerhedsstudier medførte store doser irbesartan (≥ 250 mg/kg/dag hos rotter og

≥ 100 mg/kg/dag hos makakaber) en reduktion i røde blodlegemeparametre (erytrocytter, hæmoglobin,

hæmatokrit). Ved meget store doser (≥ 500 mg/kg/dag) inducerede irbesartan degenerative

forandringer i nyrerne (fx interstitiel nefritis, tubulær udvidelse, basofile tubuli, øgede

plasmakoncentrationer af carbamid og kreatinin) hos rotter og makakaber. Effekten anses for at være

sekundær til den hypotensive effekt af lægemidlet, som medfører nedsat renal perfusion. Derudover

inducerede irbesartan hyperplasi/hypertrofi af de juxtaglomerulære celler (hos rotter ved

≥ 90 mg/kg/dag, hos makakaber ved ≥ 10 mg/kg/dag). Alle disse ændringer ansås for at være

forårsaget af irbesartans farmakologiske virkning. Ved terapeutiske doser af irbesartan til mennesker,

synes hyperplasi/hypertrofi af de renale juxtaglomerulære celler ikke at have nogen relevans.

Der var ingen tegn på mutagenicitet, clastogenicitet eller karcinogenecitet.

I dyrestudier med irbesartan sås forbigående toksisk effekt (øget nyrebækkenkavitation, hydroureter

eller subkutant ødem) hos rottefostre. Denne toksiske effekt forsvandt efter fødslen. Hos kaniner sås

abort eller tidlig resorption ved doser, som forårsagede signifikant maternel toksicitet, inklusive

mortalitet. Der blev ikke observeret teratogen effekt hos hverken rotter eller kaniner.

Hydrochlorthiazid:

Selvom der er fundet modstridende resultater vedrørende genotoksisk eller

karcinogen effekt, har det, på trods af et stort humant materiale, ikke været muligt at påvise en

sammenhæng mellem anvendelse af hydrochlorthiazid og en stigning i antallet af neoplasmer.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Lactosemonohydrat

Mikrokrystallinsk cellulose

Croscarmellosenatrium

Prægelatiniseret majsstivelse

Silikondioxid

Magnesiumstearat

Rød og gul jernoxid

Filmovertræk:

Lactosemonohydrat

Hypromellose

Titandioxid

Macrogol 3350

Rød og sort jernoxid

Carnaubavoks.

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares over 30°C.

Opbevares i den originale yderpakning for at beskytte mod fugt.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Kartoner med 14 tabletter; 1 blisterkort med 14 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere

Kartoner med 28 tabletter; 2 blisterkort med 14 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere

Kartoner med 56 tabletter; 4 blisterkort med 14 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere

Kartoner med 84 tabletter; 6 blisterkort med 14 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere

Kartoner med 98 tabletter; 7 blisterkort med 14 tabletter i PVC/PVDC/aluminiumblistere

Kartoner med 56 x 1 tablet; 7 blisterkort med 8 x 1 tablet i PVC/PVDC/perforerede aluminiumblistere

med enkeltdosis.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for destruktion

Ikke anvendte lægemidler samt affald heraf bør destrueres i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH - Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/06/369/023-028

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 19. januar 2007

Dato for seneste genregistrering:

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs

(EMEAs) hjemmeside http://www.emea.europa.eu/

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

European Medicines Agency

7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK

Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16

E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu

European Medicines Agency, 2009. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMEA/H/C/784

EUROPÆISK OFFENTLIG VURDERINGSRAPPORT (EPAR)

IRBESARTAN HYDROCHLOROTHIAZIDE BMS

EPAR – sammendrag for offentligheden

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR). Det

forklarer, hvordan Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler (CHMP) vurderede de

gennemførte undersøgelser og nåede frem til sine anbefalinger om, hvordan lægemidlet skal

anvendes.

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om din sygdomstilstand eller behandling, kan du læse

indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek. Hvis du

ønsker yderligere oplysninger om baggrunden for CHMP’s anbefalinger, kan du læse de faglige

drøftelser (også en del af denne EPAR).

Hvad er Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS?

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS er et lægemiddel, der indeholder to aktive stoffer, irbesartan og

hydrochlorothiazid. Det fås som ovale tabletter (ferskenfarvede: 150 eller 300 mg irbesartan og

12,5 mg hydrochlorothiazid, lyserøde: 300 mg irbesartan og 25 mg hydrochlorothiazid).

Lægemidlet er identisk med Karvezide, som allerede er godkendt i Den Europæiske Union (EU).

Virksomheden, som fremstiller Karvezide, har givet tilladelse til, at dets videnskabelige oplysninger

må anvendes for Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS.

Hvad anvendes Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS til?

Irbesartan Hy

drochlorothiazide BMS anvendes til voksne med essentiel hy

pertension (forhøjet

blodtryk), når blodtrykket ikke kan reguleres tilfredsstillende ved hjælp af irbesartan eller

hydrochlorothiazid alene. ‘Essentiel’ betyder, at hypertensionen ikke har nogen umiddelbar årsag.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS?

Irbesartan Hy

drochlorothiazide BMS indtages oralt enten ved et måltid eller

mellem måltiderne.

Dosen af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS afhænger af den dosis af irbesartan eller

hydrochlorothiazid, som patienten tog tidligere. Doser på mere end 300 mg irbesartan og 25 mg

hydrochlorothiazid en gang dagligt anbefales ikke. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS kan bruges

som tillægsbehandling til andre behandlinger mod hypertension.

Hvordan virker Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS?

Irbesartan Hy

drochlorothiazide BMS indeholder to aktive stoffer, irbesartan og hydrochlorothiazid.

Irbesartan er

en ’angiotensin II-receptorantagonist’, hvilket betyder, at den blokerer virkningen af et

hormon i kroppen, der kaldes angiotensin II. Angiotensin II er en kraftig vasokonstriktor (et stof, der

indsnævrer blodkarrene). Ved at blokere de receptorer, som angiotensin II normalt binder sig til,

forhindrer irbesartan hormonet i at virke, hvorved blodkarrene udvider sig.

Hydrochlorothiazid er et diuretikum, som er en anden type behandling mod hypertension. Det

fremkalder øget urinproduktion og dermed en reduktion af mængden af væske i blodet og en

nedsættelse af blodtrykket.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Kombinationen af de to aktive stoffer har en additiv virkning, idet blodtrykket sænkes mere end ved

anvendelse af kun det ene af lægemidlerne. Ved at nedsætte blodtrykket mindskes de risici, som er

forbundet med højt blodtryk, såsom slagtilfælde.

Hvordan blev Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS undersøgt?

Irbesartan alene har været godkendt i Den Europæiske Union (EU) under navnene Karvea og Aprovel

siden 1997. Det kan anvendes sammen med hydrochlorothiazid til behandling af hypertension. De

undersøgelser, der blev foretaget med Karvea/Aprovel i kombination med hydrochlorothiazid som

særskilte tabletter, blev brugt til at understøtte brugen af Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS. Der

blev desuden gennemført undersøgelser med doser på 300 mg irbesartan i kombination med 25 mg

hydrochlorothiazid. Det vigtigste mål for virkningen var faldet i det diastoliske blodtryk (dvs.

blodtrykket målt i hvilefasen mellem to hjerteslag).

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved

Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS?

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS var mere effektivt end placebo (en virkningsløs behandling) og

hydrochlorothiazid alene til at reducere det diastoliske blodtryk. Ved en dosisforøgelse til 300 mg

irbesartan og 25 mg hydrochlorothiazid kan der muligvis opnås en yderligere reduktion af blodtrykket.

Hvilken risiko er der forbundet med Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS?

mest al

mindelige bivirkninger ved Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS (der ses hos mellem 1 og

10 patienter ud af 100) er svimmelhed, kvalme eller opkastning, uregelmæssig vandladning, træthed,

stigninger i urinkvælstof (BUN, et spaltningsprodukt af protein), forhøjet indhold af kreatinin (et

spaltningsprodukt af musklerne) og kreatinkinase (et enzym i musklerne). Den fuldstændige liste over

de indberettede bivirkninger ved Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS fremgår af indlægssedlen.

Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS bør ikke anvendes til personer, som kan være overfølsomme

(allergiske) over for irbesartan, hydrochlorothiazid, sulfonamider eller andre af indholdsstofferne. Det

må ikke anvendes til gravide, som er længere end tre måneder henne i graviditeten, og det frarådes at

anvende lægemidlet i de første tre måneder af graviditeten. Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS må

heller ikke gives til patienter, som har svære lever-, nyre- eller galdeproblemer, for lavt indhold af

kalium i blodet eller for højt indhold af kalcium i blodet.

Der skal udvises forsigtighed, når Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS anvendes sammen med andre

lægemidler, som kan påvirke indholdet af kalium i blodet. Den fuldstændige liste over disse

lægemidler fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor blev Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS godkendt?

Udvalget for

manmedicinske Lægemidler (CHMP) konkluderede, at fordelene ved Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS er større end risiciene ved behandling af essentiel hypertension hos voksne

patienter, hvis blodtryk ikke kan reguleres tilfredsstillende ved hjælp af irbesartan eller

hydrochlorothiazid alene. Udvalget anbefalede udstedelse af markedsføringstilladelse for Irbesartan

Hydrochlorothiazide BMS.

Andre oplysninger om Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS:

Europa-Kommissionen udstedte en

arkedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS til Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG den

19. januar 2007.

Den fuldstændige EPAR for Irbesartan Hydrochlorothiazide BMS findes

her.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 04-2009.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Andre produkter

search_alerts

share_this_information