Briviact (in Italy: Nubriveo)

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
Brivaracetam
Tilgængelig fra:
UCB Pharma SA
ATC-kode:
N03AX23
INN (International Name):
brivaracetam
Terapeutisk gruppe:
Antiepileptika,
Terapeutisk område:
Epilepsi
Terapeutiske indikationer:
Briviact er indiceret som supplerende terapi til behandling af partielle anfald med eller uden sekundær generalisering hos voksne og unge patienter fra 16 år med epilepsi.
Produkt oversigt:
Revision: 8
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/003898
Autorisation dato:
2016-01-13
EMEA kode:
EMEA/H/C/003898

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til patienten

Briviact 10 mg filmovertrukne tabletter

Briviact 25 mg filmovertrukne tabletter

Briviact 50 mg filmovertrukne tabletter

Briviact 75 mg filmovertrukne tabletter

Briviact 100 mg filmovertrukne tabletter

brivaracetam

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. De kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, De får. Se sidst i

punkt 4, hvordan De indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til Dem personligt. Lad derfor være med at give

medicinen til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som

De har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis De får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Briviact

Sådan skal De tage Briviact

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Virkning

Briviact indeholder det aktive stof brivaracetam. Det tilhører en gruppe af lægemidler, som kaldes

”antiepileptika”. Disse lægemidler anvendes til behandling af epilepsi.

Anvendelse

Briviact anvendes hos voksne, unge og børn på 4 år og derover.

Det bruges til behandling af en bestemt type epilepsi med ”partielle anfald med eller uden

sekundær generalisering.”

Partielle anfald er kramper, som til at begynde med kun påvirker en side af hjernen. Disse

partielle anfald kan sprede og udvide sig til større områder i begge sider af hjernen – dette

kaldes en ”sekundær generalisering”.

De har fået dette lægemiddel for at nedbringe antallet af kramper (anfald). Briviact anvendes

sammen med andre lægemidler mod epilepsi.

2.

Det skal De vide, før De begynder at tage Briviact

Tag ikke Briviact, hvis:

De er allergisk over for brivaracetam, andre pyrrolidonderivater eller et af de øvrige

indholdsstoffer i dette lægemiddel (angivet i punkt 6). Hvis De er usikker, skal De tale med

lægen eller apotekspersonalet, før De tager Briviact.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før De tager Briviact, hvis:

De har tanker om at skade Dem selv eller har selvmordstanker. En lille del af de personer, der

bliver behandlet med epilepsimedicin, som for eksempel Briviact, har haft tanker om at gøre

skade på sig selv eller selvmordstanker. Hvis De på noget tidspunkt får sådanne tanker, skal De

kontakte lægen omgående.

De har leverproblemer, det kan være nødvendigt for lægen at justere dosis.

Børn

Briviact er ikke beregnet til anvendelse hos børn under 4 år.

Brug af anden medicin sammen med Briviact

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis De tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Det er især vigtigt at fortælle lægen, hvis De tager et af følgende lægemidler, da det kan være

nødvendigt, at lægen justerer dosis af Briviact:

Rifampicin – et lægemiddel, som anvendes til behandling af infektioner, som skyldes bakterier.

Prikbladet perikon (også kendt som Hypericum perforatum), som er et naturlægemiddel, som

anvendes til behandling af depression og angst samt andre tilstande.

Brug af Briviact sammen med alkohol

Det er ikke tilrådeligt at kombinere dette lægemiddel med alkohol.

Hvis De drikker alkohol under behandlingen med Briviact, kan de negative virkninger af

alkohol øges.

Graviditet og amning

Det anbefales ikke at tage Briviact, hvis De er gravid eller ammer, da virkningen af Briviact på

graviditeten og det ufødte eller nyfødte barn ikke er kendt. Kontakt omgående lægen, hvis De er

gravid eller planlægger at blive gravid.

Stop ikke behandlingen uden at tale med lægen først. Ophør af behandling kan øge antallet af anfald

og skade Deres barn.

Trafik- og arbejdssikkerhed

De kan føle Dem søvnig, svimmel eller træt under behandlingen med Briviact.

Disse symptomer er mest almindelige i starten af behandlingen og efter øgning af dosis.

De må ikke føre motorkøretøj, cykle eller bruge værktøj eller maskiner, før De ved, hvordan

dette lægemiddel påvirker Dem.

Briviact indeholder lactose og natrium

Briviact filmovertrukne tabletter indeholder:

lactose (en sukkerart). Kontakt lægen, før De tager dette lægemiddel, hvis lægen har fortalt

Dem, at De ikke tåler visse sukkerarter.

natrium. Dette lægemiddel indeholder mindre end1 mmol (23 mg) natrium pr. tablet, dvs. det er

i det væsentlige natriumfrit.

3.

Sådan skal De tage Briviact

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er De i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

De vil tage Briviact sammen med andre lægemidler til behandling af epilepsi.

Hvor meget skal De tage

Lægen vil bestemme den korrekte dosis for Dem. Tag den daglige dosis fordelt på to lige store doser,

en gang om morgenen og en gang om aftenen på omtrent det samme tidspunkt hver dag.

Voksne, unge og børn, som vejer 50 kg eller derover

Den anbefalede dosis er mellem 25 mg og 100 mg, som tages to gange dagligt. Lægen kan

derefter vælge at justere dosis for at finde den bedste dosis for Dem.

Børn og unge, som vejer under 50 kg

Den anbefalede dosis er mellem 0,5 mg og 2 mg per hvert kg kropsvægt, som tages to gange

dagligt. Lægen kan derefter vælge at justere dosis for at finde den bedste dosis for Dem.

Personer med leverproblemer

Hvis De har leverproblemer:

Som voksen, ung eller barn, der vejer 50 kg eller derover, er den maksimale dosis 75 mg to

gange dagligt.

Som barn eller ung, der vejer under 50 kg, er den maksimale dosis 1,5 mg per kg kropsvægt to

gange dagligt.

Sådan skal De tage Briviact tabletter

Tabletterne synkes hele sammen med et glas væske.

Lægemidlet kan tages med eller uden mad.

Hvor længe skal De tage Briviact

Briviact er til langtidsbehandling – fortsæt med at tage Briviact, indtil lægen siger, at De skal stoppe

behandlingen.

Hvis De har taget for meget Briviact

Kontakt lægen, hvis De har taget mere Briviact, end De skulle. De kan føle Dem svimmel og søvnig.

Hvis De har glemt at tage Briviact

Hvis De har glemt at tage en dosis, skal De tage den, så snart De kommer i tanker om det.

Tag derefter den næste dosis til sædvanlig tid.

De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis De er usikker på, hvad De skal gøre.

Hvis De holder op med at tage Briviact

Stop ikke med at tage dette lægemiddel medmindre lægen siger, at De skal. Dette skyldes, at

stop i behandling kan medføre en stigning i antallet af kramper.

Hvis lægen beslutter, at behandlingen med dette lægemiddel skal stoppe, vil han/hun gradvist

nedtrappe dosis. Dette forhindrer, at kramperne vender tilbage eller forværres.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Meget almindelig: kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer

søvnighed eller svimmelhed

Almindelig: kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer

influenza

voldsom træthedsfølelse

kramper, en følelse af at snurre rundt (vertigo)

kvalme eller opkastning, forstoppelse

depression, angst, søvnløshed (insomni), irritabilitet

infektioner i næsen eller halsen (såsom en ”almindelig forkølelse”), hoste

nedsat appetit

Ikke almindelig: kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer

allergiske reaktioner

unormal tankegang og/eller manglende realitetssans (psykiske forstyrrelser), aggressivitet,

nervøs ophidselse (agitation)

tanker om eller forsøg på selvmord eller selvskade: fortæl det straks til lægen

nedsat antal hvide blodlegemer i blodet (kaldet ”neutropi”) – ses i blodprøver

Yderligere bivirkninger hos børn

Almindelig: kan påvirke op til 1 ud af 10 personer

rastløshed og hyperaktivitet (psykomotorisk hyperaktivitet)

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar dette lægemiddel utilgængeligt for børn.

Tag ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på kartonen eller blisteren efter EXP.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg på apoteket, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Briviact indeholder:

Aktivt stof: brivaracetam.

Hver filmovertrukken tablet indeholder 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg eller 100 mg brivaracetam.

Øvrige indholdsstoffer:

Kerne

Croscarmellosenatrium; lactosemonohydrat; betadex; lactose, vandfri; magnesiumstearat.

Overtræk

10 mg filmovertrukne tabletter: polyvinylalkohol; titandioxid (E 171); macrogol 3350; talcum.

25 mg filmovertrukne tabletter: polyvinylalkohol; titandioxid (E 171); macrogol 3350; talcum;

gul jernoxid (E 172); sort jernoxid (E 172).

50 mg filmovertrukne tabletter: polyvinylalkohol; titandioxid (E 171); macrogol 3350; talcum;

gul jernoxid (E 172); rød jernoxid (E 172).

75 mg filmovertrukne tabletter: polyvinylalkohol; titandioxid (E 171); macrogol 3350; talcum;

gul jernoxid (E 172); rød jernoxid (E 172); sort jernoxid (E 172).

100 mg filmovertrukne tabletter: polyvinylalkohol; titandioxid (E 171); macrogol 3350; talcum;

gul jernoxid (E 172); sort jernoxid (E 172).

Udseende og pakningsstørrelser

Briviact 10 mg er hvide til gråhvide, runde, filmovertrukne tabletter med en diameter på 6,5 mm og er

præget med ”u10” på den ene side.

Briviact 25 mg er grå, ovale, filmovertrukne tabletter, der måler 8,9 mm x 5,0 mm og er præget med

”u25” på den ene side.

Briviact 50 mg er gule, ovale, filmovertrukne tabletter, der måler 11,7 mm x 6,6 mm og er præget med

”u50” på den ene side.

Briviact 75 mg er lilla, ovale, filmovertrukne tabletter, der måler 13,0 mm x 7,3 mm og er præget med

”u75” på den ene side.

Briviact 100 mg er grøn-grå, ovale, filmovertrukne tabletter, der måler 14,5 mm x 8,1 mm og er

præget med ”u100” på den ene side.

Briviact tabletter er pakket i blisterpakninger, som leveres i æsker indeholdende enten 14, 56, 14 x 1

eller 100 x 1 filmovertrukne tabletter eller i multipakninger indeholdende 168 (3 pakninger a 56)

filmovertrukne tabletter.

Alle pakninger fås i PVC/PCTFE – Aluminium blister.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

UCB Pharma S.A., Allée de la Recherche 60, B-1070 Bruxelles, Belgien

Fremstiller

UCB Pharma S.A., Chemin du Foriest, B-1420 Braine-l’Alleud, Belgien

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

UCB Pharma SA/NV

Tél/Tel: + 32 / (0)2 559 92 00

Lietuva

UCB Pharma Oy Finland

Tel: + 358 9 2514 4221 (Suomija)

България

Ю СИ БИ България ЕООД

Teл.: + 359 (0) 2 962 30 49

Luxembourg/Luxemburg

UCB Pharma SA/NV

Tél/Tel: + 32 / (0)2 559 92 00

Česká republika

UCB s.r.o.

Tel: + 420 221 773 411

Magyarország

UCB Magyarország Kft.

Tel.: + 36-(1) 391 0060

Danmark

UCB Nordic A/S

Tlf: + 45 / 32 46 24 00

Malta

Pharmasud Ltd.

Tel: + 356 / 21 37 64 36

Deutschland

UCB Pharma GmbH

Tel: + 49 /(0) 2173 48 4848

Nederland

UCB Pharma B.V.

Tel.: + 31 / (0)76-573 11 40

Eesti

UCB Pharma Oy Finland

Tel: + 358 9 2514 4221 (Soome)

Norge

UCB Nordic A/S

Tlf: + 45 / 32 46 24 00

Ελλάδα

UCB Α.Ε.

Τηλ: + 30 / 2109974000

Österreich

UCB Pharma GmbH

Tel: + 43-(0)1 291 80 00

España

UCB Pharma, S.A.

Tel: + 34 / 91 570 34 44

Polska

UCB Pharma Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 696 99 20

France

UCB Pharma S.A.

Tél: + 33 / (0)1 47 29 44 35

Portugal

UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda

Tel: + 351 / 21 302 5300

Hrvatska

Medis Adria d.o.o.

Tel: +385 (0) 1 230 34 46

România

UCB Pharma Romania S.R.L.

Tel: + 40 21 300 29 04

Ireland

UCB (Pharma) Ireland Ltd.

Tel: + 353 / (0)1-46 37 395

Slovenija

Medis, d.o.o.

Tel: + 386 1 589 69 00

Ísland

Vistor hf.

Simi: + 354 535 7000

Slovenská republika

UCB s.r.o.

organizačná zložka

Tel: + 421 (0) 2 5920 2020

Italia

UCB Pharma S.p.A.

Tel: + 39 / 02 300 791

Suomi/Finland

UCB Pharma Oy Finland

Puh/Tel: + 358 9 2514 4221

Κύπρος

Lifepharma (Z.A.M.) Ltd

Τηλ: + 357 22 05 63 00

Sverige

UCB Nordic A/S

Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00

Latvija

UCB Pharma Oy Finland

Tel: + 358 9 2514 4221 (Somija)

United Kingdom

UCB Pharma Ltd.

Tel: + 44 / (0)1753 534 655

Denne indlægsseddel blev senest ændret {måned ÅÅÅÅ}.

Yderligere oplysninger

De kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu.

Indlægsseddel: Information til patienten

Briviact 10 mg/ml oral opløsning

brivaracetam

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. De kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, De får. Se sidst i

punkt 4, hvordan De indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til Dem personligt. Lad derfor være med at give

medicinen til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som

De har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis De får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Briviact

Sådan skal De tage Briviact

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Virkning

Briviact indeholder det aktive stof brivaracetam. Det tilhører en gruppe af lægemidler, som kaldes

”antiepileptika”. Disse lægemidler anvendes til behandling af epilepsi.

Anvendelse

Briviact anvendes hos voksne, unge og børn på 4 år og derover.

Det bruges til behandling af en bestemt type epilepsi med ”partielle anfald med eller uden

sekundær generalisering.”

Partielle anfald er kramper, som til at begynde med kun påvirker en side af hjernen. Disse

partielle anfald kan sprede og udvide sig til større områder i begge sider af hjernen – dette

kaldes en ”sekundær generalisering”.

De har fået dette lægemiddel for at nedbringe antallet af kramper (anfald).

Briviact anvendes sammen med andre lægemidler mod epilepsi.

2.

Det skal De vide, før De begynder at tage Briviact

Tag ikke Briviact, hvis:

De er allergisk over for brivaracetam, andre pyrrolidonderivater eller et af de øvrige

indholdsstoffer i dette lægemiddel (angivet i punkt 6). Hvis De er usikker, skal De tale med

lægen eller apotekspersonalet, før De tager Briviact.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før De tager Briviact, hvis:

De har tanker om at skade Dem selv eller har selvmordstanker. En lille del af de personer, der

bliver behandlet med epilepsimedicin, som for eksempel Briviact, har haft tanker om at gøre

skade på sig selv eller selvmordstanker. Hvis De på noget tidspunkt får sådanne tanker, skal De

kontakte lægen omgående.

De har leverproblemer, det kan være nødvendigt for lægen at justere dosis.

Børn

Briviact er ikke beregnet til anvendelse hos børn under 4 år.

Brug af anden medicin sammen med Briviact

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis De tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Det er især vigtigt at fortælle lægen, hvis De tager et af følgende lægemidler, da det kan være

nødvendigt, at lægen justerer dosis af Briviact:

Rifampicin – et lægemiddel, som anvendes til behandling af infektioner, som skyldes bakterier.

Prikbladet perikon (også kendt som Hypericum perforatum), som er et naturlægemiddel, som

anvendes til behandling af depression og angst samt andre tilstande.

Brug af Briviact sammen med alkohol

Det er ikke tilrådeligt at kombinere dette lægemiddel med alkohol.

Hvis De drikker alkohol under behandlingen med Briviact, kan de negative virkninger af

alkohol øges.

Graviditet og amning

Det anbefales ikke at tage Briviact, hvis De er gravid eller ammer, da virkningen af Briviact på

graviditeten og det ufødte eller nyfødte barn ikke er kendt. Kontakt omgående lægen, hvis De er

gravid eller planlægger at blive gravid.

Stop ikke behandlingen uden at tale med lægen først. Afbrydelse af behandlingen kan øge antallet af

anfald, og skade Deres barn.

Trafik- og arbejdssikkerhed

De kan føle Dem søvnig, svimmel eller træt under behandlingen med Briviact.

Disse symptomer er mest almindelige i starten af behandlingen og efter øgning af dosis.

De må ikke føre motorkøretøj, cykle eller bruge værktøj eller maskiner, før De ved, hvordan

dette lægemiddel påvirker Dem.

Briviact indeholder methylparahydroxybenzoat, natrium, sorbitol og propylenglycol

Methylparahydroxybenzoat (E 218): Dette kan give allergiske reaktioner (kan optræde efter

behandlingen).

Natrium: Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. milliliter, dvs.

det er i det væsentlige natriumfrit.

Sorbitol (E 420) (en sukkerart): Dette lægemiddel indeholder 239,8 mg sorbitol i hver ml.

Sorbitol er en kilde til fructose. Hvis Deres læge har fortalt Dem at De (eller Deres barn) har

intolerance over for nogle sukkerarter eller hvis De er blevet diagnosticeret med arvelig

fructoseintolerans (HFI), en sjælden genetisk lidelse, hvor en person ikke kan nedbryde

fructose, skal De tale med Deres læge før De (eller Deres barn) tager eller får dette lægemiddel.

Propylenglycol (E 1520): Dette lægemiddel indeholder maksimalt 5,5 mg propylenglycol i hver

milliliter.

3.

Sådan skal De tage Briviact

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er De i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

De vil tage Briviact sammen med andre lægemidler til behandling af epilepsi.

Hvor meget skal De tage

Lægen vil bestemme den korrekte dosis for Dem. Tag den daglige dosis fordelt på to lige store doser,

en gang om morgenen og en gang om aftenen på omtrent det samme tidspunkt hver dag.

Voksne, unge og børn, som vejer 50 kg eller derover

Den anbefalede dosis er mellem 25 mg og 100 mg, som tages to gange dagligt. Lægen kan

derefter vælge at justere dosis for at finde den bedste dosis for Dem.

Børn og unge, som vejer under 50 kg

Den anbefalede dosis er mellem 0,5 mg og 2 mg per hvert kg kropsvægt, som tages to gange

dagligt. Lægen kan derefter vælge at justere dosis for at finde den bedste dosis for Dem.

Nedenstående tabel viser eksempler på doser, som skal tages. Deres læge vil bestemme den rette dosis

for Dem afhængig af Deres vægt.

Dosis som tages to gange dagligt for børn på 4 år og derover,

som vejer under 50 kg.

Vægt

0,5 mg/kg

= 0,05 ml/kg

1 mg/kg

= 0,1 ml/kg

1,5 mg/kg

= 0,15 ml/kg

2 mg/kg

= 0,2 ml/kg

10 kg

0,5 ml

1 ml

1,5 ml

2 ml

15 kg

0,75 ml

1,5 ml

2,25 ml

3 ml

20 kg

1 ml

2 ml

3 ml

4 ml

25 kg

1,25 ml

2,5 ml

3,75 ml

5 ml

30 kg

1,5 ml

3 ml

4,5 ml

6 ml

35 kg

1,75 ml

3,5 ml

5,25 ml

7 ml

40 kg

2 ml

4 ml

6 ml

8 ml

45 kg

2,25 ml

4,5 ml

6,75 ml

9 ml

50 kg

2,5 ml

5 ml

7,5 ml

10 ml

Personer med leverproblemer

Hvis De har leverproblemer:

Som voksen, ung eller barn, der vejer 50 kg eller derover, er den maksimale dosis 75 mg to

gange dagligt.

Som barn eller ung, der vejer under 50 kg, er den maksimale dosis 1,5 mg per kg kropsvægt to

gange dagligt.

Sådan skal De tage Briviact oral opløsning

De kan tage Briviact oral opløsning alene eller De kan opløse det i vand eller juice umiddelbart

før indtagelse.

Lægemidlet kan tages med eller uden mad.

Instruktion til patienter eller omsorgspersoner:

To orale sprøjter leveres i kartonen. Spørg lægen, hvilken du skal bruge.

Hvis du vejer under 20 kg, skal du bruge den orale 5 ml sprøjte, som er vedlagt i kartonen, for at

sikre korrekt dosering.

Hvis du vejer 20 kg eller derover, vil lægen anbefale brug af den orale 5 ml sprøjte eller orale 10

ml sprøjte, som er vedlagt i kartonen for at sikre korrekt dosering.

5 ml oral doseringssprøjte

10 ml oral doseringssprøjte

5 ml oral sprøjte har 2 overlappende

gradueringer: med trin på 0,25 ml og trin på

0,1 ml.

10 ml oral sprøjte har kun én graduering med trin

på 0,25 ml.

Åbn flasken: tryk låget ned og drej den mod uret (figur 1).

Følg disse trin første gang De tager Briviact:

Tag adapteren af den orale sprøjte (figur 2).

Sæt adapteren fast på toppen af flasken (figur 3). Sørg for, at den er ordentligt fastgjort. De

behøver ikke fjerne adapteren efter brug.

Følg disse trin hver gang De tager Briviact:

Sæt den orale sprøjte ind i adapteråbningen (figur 4).

Vend flasken på hovedet (figur 5).

Hold flasken på hovedet i den ene hånd og brug den anden hånd til at fylde den orale sprøjte.

Træk stemplet ned for at fylde den orale sprøjte med en lille mængde opløsning (figur 6).

Skub herefter stemplet op for at fjerne eventuelle luftbobler (figur 7).

Træk stemplet ned til den milliliter (ml) doseringsstreg på den orale sprøjte, som lægen har

ordineret (figur 8).

Vend flasken den rigtige vej med toppen op (figur 9).

Tag den orale sprøjte ud af adapteren (figur 10).

De kan vælge mellem to måder at drikke lægemidlet på:

Tøm indholdet af sprøjten ud i vand (eller juice) ved at presse stemplet i den orale sprøjte helt i bund

(figur 11). Drik derefter alt vandet (tilføj netop nok til at det er let at drikke det) eller

Drik opløsningen direkte fra den orale sprøjte uden vand. Drik hele sprøjtens indhold (figur 12).

Luk flasken med plasticskruelåget (det er ikke nødvendigt at fjerne adapteren).

Skyl den orale sprøjte med rent vand (figur 13).

Opbevar flasken, den orale sprøjte og indlægssedlen i kartonen.

Hvor længe skal De tage Briviact

Briviact er til langtidsbehandling – fortsæt med at tage Briviact, indtil lægen siger, at De skal stoppe

behandlingen.

Hvis De har taget for meget Briviact

Kontakt lægen, hvis De har taget mere Briviact, end De skulle. De kan føle Dem svimmel og søvnig.

Hvis De har glemt at tage Briviact

Hvis De har glemt at tage en dosis, skal De tage den, så snart De kommer i tanker om det.

Tag derefter den næste dosis til sædvanlig tid.

De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis De er usikker på, hvad De skal gøre.

Hvis De holder op med at tage Briviact

Stop ikke med at tage dette lægemiddel medmindre lægen siger, at De skal. Dette skyldes, at

stop i behandling kan medføre en stigning i antallet af kramper.

Hvis lægen beslutter, at behandlingen med dette lægemiddel skal stoppe, vil han/hun gradvist

nedtrappe dosis. Dette forhindrer, at kramperne vender tilbage eller forværres.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Meget almindelig: kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer

søvnighed eller svimmelhed

Almindelig: kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer

influenza

voldsom træthedsfølelse

kramper, en følelse af at snurre rundt (vertigo)

kvalme eller opkastning, forstoppelse

depression, angst, søvnløshed (insomni), irritabilitet

infektioner i næsen eller halsen (såsom en ”almindelig forkølelse”), hoste

nedsat appetit

Ikke almindelig: kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer

allergiske reaktioner

unormal tankegang og/eller manglende realitetssans (psykiske forstyrrelser), aggressivitet,

nervøs ophidselse (agitation)

tanker om eller forsøg på selvmord eller selvskade: fortæl det straks til lægen

nedsat antal hvide blodlegemer i blodet (kaldet ”neutropi”) – ses i blodprøver

Yderligere bivirkninger hos børn

Almindelig: kan påvirke op til 1 ud af 10 personer

rastløshed og hyperaktivitet (psykomotorisk hyperaktivitet)

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar dette lægemiddel utilgængeligt for børn.

Tag ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på kartonen og flasken efter EXP.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Må ikke anvendes senere end 5 måneder efter første åbning af flasken.

Spørg på apoteket, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Briviact indeholder:

Aktivt stof: brivaracetam.

Hver milliliter (ml) indeholder 10 milligram (mg) brivaracetam.

Øvrige indholdsstoffer: natriumcitrat; citronsyre, vandfri; methylparahydroxybenzoat (E 218);

carmellosenatrium; sucralose; sorbitol, flydende (E 420); glycerol (E 422); hindbæraroma

(propylenglycol (E 1520) 90 % - 98 %), vand, renset.

Udseende og pakningsstørrelser

Briviact 10 mg/ml oral opløsning er en let tyktflydende, klar, farveløs til gullig væske.

Briviact 300 ml glasflasken er pakket i en papkarton, der indeholder en 10 ml oral sprøjte og en 5 ml

oral sprøjte og en adapter til sprøjten.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

UCB Pharma S.A., Allée de la Recherche 60, B-1070 Bruxelles, Belgien

Fremstiller

UCB Pharma S.A., Chemin du Foriest, B-1420 Braine-l’Alleud, Belgien

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

UCB Pharma SA/NV

Tél/Tel: + 32 / (0)2 559 92 00

Lietuva

UCB Pharma Oy Finland

Tel: + 358 9 2514 4221 (Suomija)

България

Ю СИ БИ България ЕООД

Teл.: + 359 (0) 2 962 30 49

Luxembourg/Luxemburg

UCB Pharma SA/NV

Tél/Tel: + 32 / (0)2 559 92 00

Česká republika

UCB s.r.o.

Tel: + 420 221 773 411

Magyarország

UCB Magyarország Kft.

Tel.: + 36-(1) 391 0060

Danmark

UCB Nordic A/S

Tlf: + 45 / 32 46 24 00

Malta

Pharmasud Ltd.

Tel: + 356 / 21 37 64 36

Deutschland

UCB Pharma GmbH

Tel: + 49 /(0) 2173 48 4848

Nederland

UCB Pharma B.V.

Tel.: + 31 / (0)76-573 11 40

Eesti

UCB Pharma Oy Finland

Tel: + 358 9 2514 4221 (Soome)

Norge

UCB Nordic A/S

Tlf: + 45 / 32 46 24 00

Ελλάδα

UCB Α.Ε.

Τηλ: + 30 / 2109974000

Österreich

UCB Pharma GmbH

Tel: + 43-(0)1 291 80 00

España

UCB Pharma, S.A.

Tel: + 34 / 91 570 34 44

Polska

UCB Pharma Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 696 99 20

France

UCB Pharma S.A.

Tél: + 33 / (0)1 47 29 44 35

Portugal

UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda

Tel: + 351 / 21 302 5300

Hrvatska

Medis Adria d.o.o.

Tel: +385 (0) 1 230 34 46

România

UCB Pharma Romania S.R.L.

Tel: + 40 21 300 29 04

Ireland

UCB (Pharma) Ireland Ltd.

Tel: + 353 / (0)1-46 37 395

Slovenija

Medis, d.o.o.

Tel: + 386 1 589 69 00

Ísland

Vistor hf.

Simi: + 354 535 7000

Slovenská republika

UCB s.r.o.

organizačná zložka

Tel: + 421 (0) 2 5920 2020

Italia

UCB Pharma S.p.A.

Tel: + 39 / 02 300 791

Suomi/Finland

UCB Pharma Oy Finland

Puh/Tel: + 358 9 2514 4221

Κύπρος

Lifepharma (Z.A.M.) Ltd

Τηλ: + 357 22 05 63 00

Sverige

UCB Nordic A/S

Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00

Latvija

UCB Pharma Oy Finland

Tel: + 358 9 2514 4221 (Somija)

United Kingdom

UCB Pharma Ltd.

Tel : + 44 / (0)1753 534 655

Denne indlægsseddel blev senest ændret {måned ÅÅÅÅ}.

Yderligere oplysninger

De kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu.

Indlægsseddel: Information til patienten

Briviact 10 mg/ml injektions-/infusionsvæske, opløsning

brivaracetam

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. De kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, De får. Se sidst i

punkt 4, hvordan De indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at bruge dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til Dem personligt. Lad derfor være med at give

medicinen til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som

De har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis De får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at bruge Briviact

Sådan skal De bruge Briviact

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Virkning

Briviact indeholder det aktive stof brivaracetam. Det tilhører en gruppe af lægemidler, som kaldes

”antiepileptika”. Disse lægemidler anvendes til behandling af epilepsi.

Anvendelse

Briviact anvendes hos voksne, unge og børn over 4 år.

Det anvendes til behandling af en bestemt type epilepsi med ”partielle anfald med eller uden

sekundær generalisering”.

Partielle anfald er kramper, som til at begynde med kun påvirker en side af hjernen. Disse

partielle anfald kan sprede og udvide sig til større områder i begge sider af hjernen – dette

kaldes en ”sekundær generalisering”.

De har fået dette lægemiddel for at nedbringe antallet af kramper (anfald).

Briviact anvendes sammen med andre lægemidler mod epilepsi.

2.

Det skal De vide, før De begynder at bruge Briviact

Brug ikke Briviact, hvis:

De er allergisk over for brivaracetam, andre pyrrolidonderivater eller et af de øvrige

indholdsstoffer i dette lægemiddel (angivet i punkt 6). Hvis De er usikker, skal De tale med

lægen eller apotekspersonalet, før De bruger Briviact.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før De bruger Briviact, hvis:

De har tanker om at skade Dem selv eller har selvmordstanker. En lille del af de personer, der

bliver behandlet med epilepsimedicin, som for eksempel Briviact, har haft tanker om at gøre

skade på sig selv eller selvmordstanker. Hvis De på noget tidspunkt får sådanne tanker, skal De

kontakte lægen omgående.

De har leverproblemer, det kan være nødvendigt for lægen at justere dosis.

Børn

Briviact er ikke beregnet til anvendelse hos børn under 4 år.

Brug af anden medicin sammen med Briviact

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis De tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Fortæl især altid lægen, hvis De tager følgende lægemidler, da lægen muligvis skal justere Deres dosis

af Briviact:

Rifampicin – et lægemiddel, som anvendes til behandling af infektioner, som skyldes bakterier.

Prikbladet perikon (også kendt som Hypericum perforatum), som er et naturlægemiddel, som

anvendes til behandling af depression og angst samt andre tilstande.

Brug af Briviact sammen med alkohol

Det er ikke tilrådeligt at kombinere dette lægemiddel med alkohol

Hvis De drikker alkohol under behandlingen med Briviact, kan de negative virkninger af

alkohol øges.

Graviditet og amning

Det anbefales ikke at bruge Briviact, hvis De er gravid eller ammer, da virkningen af Briviact på

graviditeten og det ufødte eller nyfødte barn ikke er kendt. Kontakt omgående lægen, hvis De er

gravid eller planlægger at blive gravid.

Stop ikke behandlingen uden at tale med lægen først. Ophør af behandling kan øge antallet af anfald

og skade Deres barn.

Trafik- og arbejdssikkerhed

De kan føle Dem søvnig, svimmel eller træt under behandlingen med Briviact.

Disse symptomer er mest almindelige i starten af behandlingen og efter øgning af dosis.

De må ikke føre motorkøretøj, cykle eller bruge værktøj eller maskiner, før De ved, hvordan

dette lægemiddel påvirker Dem.

Briviact indeholder natrium

Briviact injektions-/infusionsvæske, opløsning indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr.

hætteglas, dvs. den er i det væsentlige natriumfri.

3.

Sådan skal De bruge Briviact

Brug altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er De i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

De vil bruge Briviact sammen med andre lægemidler til behandling af epilepsi.

Når De starter behandling med dette lægemiddel, vil De tage Briviact gennem munden (som

tabletter eller oral opløsning), eller De vil få det som en injektion/infusion.

Briviact injektions-/infusionsvæske, opløsning anvendes i kortere perioder, når De ikke kan tage

Briviact gennem munden.

De kan skifte mellem at tage Briviact gennem munden og som injektion/infusion, eller omvendt.

Hvor meget får De

Lægen vil bestemme den korrekte dosis for Dem. Tag den daglige dosis fordelt på to lige store doser,

en gang om morgenen og en gang om aftenen på omtrent det samme tidspunkt hver dag.

Voksne, unge og børn, som vejer 50 kg eller derover

Den anbefalede dosis er mellem 25 mg og 100 mg, som tages to gange dagligt. Lægen kan

derefter vælge at justere dosis for at finde den bedste dosis for Dem.

Børn og unge, som vejer under 50 kg

Din læge vil muligvis kun ordinere injektion nogle få dage, hvis du ikke kan tage medicinen

gennem munden.

Den anbefalede dosis er mellem 0,5 mg og 2 mg per kg kropsvægt, som tages to gange dagligt.

Lægen kan derefter vælge at justere dosis for at finde den bedste dosis for Dem.

Personer med leverproblemer

Hvis De har leverproblemer:

Som voksen, ung eller barn, der vejer 50 kg eller derover, er den maksimale dosis 75 mg to

gange dagligt.

Som barn eller ung, der vejer under 50 kg, er den maksimale dosis 1,5 mg per kg kropsvægt to gange

dagligt.

Sådan får De Briviact

Briviact indgives af en læge eller sygeplejerske som en injektion eller en infusion direkte i en vene.

Lægemidlet injiceres langsomt i venen eller gives som en infusion (drop) over 15 minutter.

Hvor længe skal De bruge Briviact

Lægen vil beslutte, hvor mange dage De skal have injektionerne eller infusionerne.

Ved langtidsbehandling med Briviact vil lægen ordinere Briviact tabletter eller oral opløsning.

Hvis De får for meget Briviact

Kontakt omgående lægen, hvis De tror, at De har fået for meget Briviact.

Hvis De holder op med at bruge Briviact

Stop ikke med at bruge dette lægemiddel medmindre lægen siger, at De skal. Dette skyldes, at

stop i behandling kan medføre en stigning i antallet af kramper.

Hvis lægen beslutter, at behandlingen med dette lægemiddel skal stoppe, vil han/hun gradvist

nedtrappe dosis. Dette forhindrer, at kramperne vender tilbage eller forværres.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Meget almindelig: kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer

søvnighed eller svimmelhed

Almindelig: kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer

influenza

voldsom træthedsfølelse

kramper, en følelse af at snurre rundt (vertigo)

kvalme eller opkastning, forstoppelse

smerte eller ubehag på injektions- eller infusionsstedet

depression, angst, søvnløshed (insomni), irritabilitet

infektioner i næsen eller halsen (såsom en ”almindelig forkølelse”), hoste

nedsat appetit

Ikke almindelig: kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer

allergiske reaktioner

unormal tankegang og/eller manglende realitetssans (psykiske forstyrrelser), aggressivitet,

nervøs ophidselse (agitation)

tanker om eller forsøg på selvmord eller selvskade: fortæl det straks til lægen

nedsat antal hvide blodlegemer i blodet (kaldet ”neutropi”) – ses i blodprøver

Yderligere bivirkninger hos børn

Almindelig: kan påvirke op til 1 ud af 10 personer

rastløshed og hyperaktivitet (psykomotorisk hyperaktivitet)

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar dette lægemiddel utilgængeligt for børn.

Brug ikke dette lægemiddel efter den udløbsdato, der står på kartonen og hætteglasset efter

EXP. Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Briviact kan fortyndes, før det injiceres af lægen eller sygeplejersken. I sådanne tilfælde skal det

anvendes umiddelbart efter fortynding.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Hvert hætteglas med Briviact injektions-/infusionsvæske, opløsning må kun anvendes en gang

(engangsbrug). Ubrugt opløsning skal kasseres.

Kun klar opløsning, som er fri for partikler og som ikke er misfarvet, må anvendes.

Spørg på apoteket, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke

smide medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Briviact indeholder:

Aktivt stof: brivaracetam.

Hver ml indeholder 10 mg brivaracetam.

Hver 5 ml hætteglas indeholder 50 mg brivaracetam.

Øvrige indholdsstoffer: natriumacetat (trihydrat); krystalliseret citronsyre; natriumchlorid; vand til

injektionsvæsker.

Udseende og pakningsstørrelser

Briviact 10 mg/ml injektions-/infusionsvæske, opløsning er en klar, farveløs, steril opløsning.

Briviact 10 mg/ml injektions-/infusionsvæske, opløsning 5 ml hætteglas er pakket i en karton med 10

hætteglas.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

UCB Pharma S.A., Allée de la Recherche 60, B-1070 Bruxelles, Belgien

Fremstiller

UCB Pharma S.A., Chemin du Foriest, B-1420 Braine-l’Alleud, Belgien

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

UCB Pharma SA/NV

Tél/Tel: + 32 / (0)2 559 92 00

Lietuva

UCB Pharma Oy Finland

Tel: + 358 9 2514 4221 (Suomija)

България

Ю СИ БИ България ЕООД

Teл.: + 359 (0) 2 962 30 49

Luxembourg/Luxemburg

UCB Pharma SA/NV

Tél/Tel: + 32 / (0)2 559 92 00

Česká republika

UCB s.r.o.

Tel: + 420 221 773 411

Magyarország

UCB Magyarország Kft.

Tel.: + 36-(1) 391 0060

Danmark

UCB Nordic A/S

Tlf: + 45 / 32 46 24 00

Malta

Pharmasud Ltd.

Tel: + 356 / 21 37 64 36

Deutschland

UCB Pharma GmbH

Tel: + 49 /(0) 2173 48 4848

Nederland

UCB Pharma B.V.

Tel.: + 31 / (0)76-573 11 40

Eesti

UCB Pharma Oy Finland

Tel: + 358 9 2514 4221 (Soome)

Norge

UCB Nordic A/S

Tlf: + 45 / 32 46 24 00

Ελλάδα

UCB Α.Ε.

Τηλ: + 30 / 2109974000

Österreich

UCB Pharma GmbH

Tel: + 43-(0)1 291 80 00

España

UCB Pharma, S.A.

Tel: + 34 / 91 570 34 44

Polska

UCB Pharma Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 696 99 20

France

UCB Pharma S.A.

Tél: + 33 / (0)1 47 29 44 35

Portugal

UCB Pharma (Produtos Farmacêuticos), Lda

Tel: + 351 / 21 302 5300

Hrvatska

Medis Adria d.o.o.

Tel: +385 (0) 1 230 34 46

România

UCB Pharma Romania S.R.L.

Tel: + 40 21 300 29 04

Ireland

UCB (Pharma) Ireland Ltd.

Tel: + 353 / (0)1-46 37 395

Slovenija

Medis, d.o.o.

Tel: + 386 1 589 69 00

Ísland

Vistor hf.

Simi: + 354 535 7000

Slovenská republika

UCB s.r.o.

organizačná zložka

Tel: + 421 (0) 2 5920 2020

Italia

UCB Pharma S.p.A.

Tel: + 39 / 02 300 791

Suomi/Finland

UCB Pharma Oy Finland

Puh/Tel: + 358 9 2514 4221

Κύπρος

Lifepharma (Z.A.M.) Ltd

Τηλ: + 357 22 05 63 00

Sverige

UCB Nordic A/S

Tel: + 46 / (0) 40 29 49 00

Latvija

UCB Pharma Oy Finland

Tel: + 358 9 2514 4221 (Somija)

United Kingdom

UCB Pharma Ltd.

Tel: + 44 / (0)1753 534 655

Denne indlægsseddel blev senest ændret {måned ÅÅÅÅ}.

Yderligere oplysninger

De kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu.

Nedenstående oplysninger er til læger og sundhedspersonale

Briviact injektions-/infusionsvæske, opløsning kan administreres som bolusinjektion eller som

infusion:

Intravenøs bolus: kan administreres direkte uden fortynding

Intravenøs infusion: kan administreres over 15 minutter i en kompatibel fortyndingsvæske

Briviact kan fortyndes med følgende opløsninger: natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %), glucose 50 mg/ml

(5 %) injektionsvæske, opløsning eller Ringer lactat opløsning.

Hvert hætteglas med Briviact injektions-/infusionsvæske, opløsning må kun anvendes en gang

(engangsbrug). Al ubrugt opløsning skal kasseres (se punkt 3).

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede

bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Briviact 10 mg filmovertrukne tabletter

Briviact 25 mg filmovertrukne tabletter

Briviact 50 mg filmovertrukne tabletter

Briviact 75 mg filmovertrukne tabletter

Briviact 100 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Briviact 10 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukken tablet indeholder 10 mg brivaracetam.

Briviact 25 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukken tablet indeholder 25 mg brivaracetam.

Briviact 50 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukken tablet indeholder 50 mg brivaracetam.

Briviact 75 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukken tablet indeholder 75 mg brivaracetam.

Briviact 100 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukken tablet indeholder 100 mg brivaracetam.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Briviact 10 mg filmovertrukne tabletter

Hver 10 mg filmovertrukken tablet indeholder 88 mg lactose.

Briviact 25 mg filmovertrukne tabletter

Hver 25 mg filmovertrukken tablet indeholder 94 mg lactose.

Briviact 50 mg filmovertrukne tabletter

Hver 50 mg filmovertrukken tablet indeholder 189 mg lactose.

Briviact 75 mg filmovertrukne tabletter

Hver 75 mg filmovertrukken tablet indeholder 283 mg lactose.

Briviact 100 mg filmovertrukne tabletter

Hver 100 mg filmovertrukken tablet indeholder 377 mg lactose.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet (tablet)

Briviact 10 mg filmovertrukne tabletter

Hvide til gråhvide, runde, filmovertrukne tabletter med en diameter på 6,5 mm og er præget med

”u10” på den ene side.

Briviact 25 mg filmovertrukne tabletter

Grå, ovale, filmovertrukne tabletter, der måler 8,9 mm x 5,0 mm og er præget med ”u25” på den ene

side.

Briviact 50 mg filmovertrukne tabletter

Gule, ovale, filmovertrukne tabletter, der måler 11,7 mm x 6,6 mm og er præget med ”u50” på den ene

side.

Briviact 75 mg filmovertrukne tabletter

Lilla, ovale, filmovertrukne tabletter, der måler 13,0 mm x 7,3 mm og er præget med ”u75” på den ene

side.

Briviact 100 mg filmovertrukne tabletter

Grøn-grå, ovale, filmovertrukne tabletter, der måler 14,5 mm x 8,1 mm og er præget med ”u100” på

den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Briviact er indiceret som tillægsbehandling til behandling af partielle anfald med eller uden sekundær

generalisering hos voksne, unge og børn fra 4 år med epilepsi.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Voksne

Den anbefalede initialdosis er enten 50 mg/dag eller 100 mg/dag baseret på lægens vurdering af

nødvendig anfaldsreduktion versus potentielle bivirkninger. Dosis skal administreres i to lige store

opdelte doser, om morgenen og om aftenen. Afhængigt af patientens individuelle respons og

tolerabilitet kan den daglige dosis justeres inden for dosisområdet 50 mg/dag til 200 mg/dag.

Glemte doser

Hvis patienter glemmer at tage en eller flere doser, anbefales det, at de tager en enkelt dosis, så snart

de kommer i tanke om det og tager den efterfølgende dosis til sædvanlig tid om morgenen eller om

aftenen. Dette kan forhindre, at plasmakoncentrationen af brivaracetam falder til under

virkningsniveauet og forebygge forekomsten af gennembrudsanfald.

Seponering

Hvis behandlingen med brivaracetam skal seponeres, anbefales det at seponere brivaracetam gradvist

med 50 mg/dag hver uge. Efter 1 uges behandling med 50 mg/dag, anbefales det, at dosis i den sidste

behandlingsuge er 20 mg/dag.

Særlige populationer

Ældre (65 år eller derover)

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 5.2).

Den kliniske erfaring hos patienter ≥ 65 år er begrænset.

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2). På grund af

manglende data anbefales brug af brivaracetam ikke til patienter med terminal nyresygdom, som er i

dialyse.

Baseret på data hos voksne er dosisjustering ikke nødvendig hos pædiatriske patienter med nedsat

nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Eksponering for brivaracetam var øget hos voksne patienter med kronisk leversygdom. Hos voksne

bør en startdosis på 50 mg/dag overvejes. Hos børn og unge, som vejer 50 kg eller derover, anbefales

en startdosis på 50 mg/dag. En maksimal daglig dosis på 150 mg administreret på 2 opdelte doser

anbefales ved alle stadier af nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2). Hos børn og unge, som vejer

under 50 kg, anbefales en startdosis på 1 mg/kg/dag. Den maksimale dosis bør ikke overstige

3 mg/kg/dag. Ingen kliniske data er tilgængelige for pædiatriske patienter med nedsat leverfunktion.

Pædiatrisk population

Lægen skal ordinere den mest hensigtsmæssige formulering og styrke baseret på vægt og dosis.

Følgende tabel sammenfatter den anbefalede dosering for børn og unge fra 4 år. Yderligere

oplysninger findes under tabellen.

Børn (≥ 4 år) og unge ≥ 50 kg

Administreres opdelt i to lige

store doser

Børn (≥ 4 år) og unge < 50 kg

Administreres opdelt i to lige

store doser

Terapeutisk dosisområde

50 - 200 mg/dag

1 - 4 mg/kg/dag

Anbefalet startdosis

50 mg/dag

(eller 100 mg/dag)*

1 mg/kg/dag

(eller 2 mg/kg/dag)*

Anbefalet

vedligeholdelsesdosis

100 mg/dag

2 mg/kg/dag

* Baseret på lægens vurdering af behovet for kontrol af krampeanfald.

Børn (4 år eller derover) og unge, som vejer 50 kg eller derover

Den anbefalede startdosis er 50 mg/dag. Brivaracetam kan også startes ved 100 mg/dag baseret på

lægens vurdering af behovet for kontrol af krampeanfald. Dosen skal administreres opdelt i to lige

store doser, én om morgenen og én om aftenen. Den anbefalede vedligeholdelsesdosis er 100 mg/dag.

Baseret på patientens individuelle respons, kan dosen justeres inden for det effektive dosisområde på

mellem 50 mg/dag og 200 mg/dag.

Børn (4 år eller derover) og unge, som vejer under 50 kg

Den anbefalede startdosis er 1 mg/kg/dag. Brivaracetam kan også startes ved 2 mg/kg/dag baseret på

lægens vurdering af behovet for kontrol af krampeanfald. Dosen skal administreres opdelt i to lige

store doser, én om morgenen og én om aftenen. Den anbefalede vedligeholdelsesdosis er 2 mg/kg/dag.

Baseret på patientens individuelle respons, kan dosen justeres inden for det effektive dosisområde på

mellem 1 mg/kg/dag og 4 mg/kg/dag.

Børn under 4 år

Brivaracetams sikkerhed og virkning hos børn under 4 år er endnu ikke klarlagt.

Tilgængelige data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger

vedrørende dosering.

Administration

Brivaracetam filmovertrukne tabletter skal tages oralt og synkes hele med væske. Brivacatam kan

tages med eller uden mad (se pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for andre pyrrolidonderivater eller et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvmordstanker og -adfærd

Selvmordstanker og -adfærd er rapporteret for flere indikationer hos patienter i behandling med

antiepileptika inklusive brivaracetam. En metaanalyse af randomiserede, placebokontrollerede studier

med antiepileptika har også vist en let øget risiko for selvmordstanker og -adfærd. Mekanismen bag

denne risiko er ikke kendt og de tilgængelige data udelukker ikke muligheden for en forøget risiko

med brivaracetam.

Patienter bør overvåges for, om de får tegn på selvmordstanker og -adfærd, og passende behandling

bør overvejes. Patienter (og plejepersonale) bør rådes til straks at kontakte en læge, hvis der opstår

tegn på selvmordstanker eller -adfærd. Se også pkt. 4.8, pædiatriske data.

Nedsat leverfunktion

Der foreligger begrænsede kliniske data om brug af brivaracetam til patienter med eksisterende

leverfunktionsnedsættelse. Dosisjustering anbefales hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt.

4.2).

Hjælpestoffer

Lactoseintolerans

Brivaracetam filmovertrukne tabletter indeholder lactose. Bør ikke anvendes til patienter med arvelig

galactoseintolerans, total lactasemangel eller glucose/galactosemalabsorption.

Natriumindhold

Brivaracetam filmovertrukne tabletter indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. tablet, dvs.

de er i det væsentlige natriumfrie.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Formelle interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Farmakodynamiske interaktioner

Samtidig behandling med levetiracatam

I kliniske studier, selvom antallet var begrænset, blev der ikke observeret fordele ved brivaracetam

versus placebo hos patienter, som samtidig tog levetiracetam. Der blev ikke observeret yderligere

sikkerheds- eller tolerabilitetsproblemer (se pkt. 5.1).

Interaktion med alkohol

I et farmakokinetisk og farmakodynamisk interaktionsstudie sås der ingen farmakokinetisk interaktion

mellem en enkeltdosis brivaracetam 200 mg og kontinuerlig infusion af ethanol 0,6 g/l hos raske

forsøgspersoner, men brivaracetam omtrent fordoblede effekten af alkohol på psykomotoriske

funktioner, opmærksomhed og hukommelse. Samtidig indtagelse af brivaracetam og alkohol anbefales

ikke.

Farmakokinetiske interaktioner

Virkning af andre lægemidler på brivaracetams farmakokinetik

In vitro-data tyder på, at brivaracetam har et lavt interaktionspotentiale. Brivaracetams vigtigste

udskillelsesvej er via CYP-uafhængig hydrolyse. En anden udskillelsesvej omfatter hydroxylering

medieret af CYP2C19 (se pkt. 5.2).

Plasmakoncentrationerne af brivaracetam kan stige, når det administreres samtidig med stærke

CYP2C19-hæmmere (f.eks. fluconazol, fluvoxamin), men risikoen for en klinisk relevant CYP2C19-

medieret interaktion anses som værende lav.

Rifampicin

Samtidig administration med den stærke enzyminducer rifampicin (600 mg/dag i 5 dage) hos raske

forsøgspersoner nedsatte brivaracetam-arealet under plasmakoncentrationskurven (AUC) med 45 %.

Den ordinerende læge bør overveje at justere dosis af brivaracetam hos patienter, som initierer eller

ophører behandling med rifampicin.

Stærke enzyminducerende antiepileptika

Plasmakoncentrationerne af brivaracetam nedsættes ved samtidig administration af stærke

enzyminducerende antiepileptika (carbamazepin, phenobarbital, phenytoin), men dosisjustering er

ikke nødvendig (se tabel 1).

Andre enzyminducere

Andre stærke enzyminducere (såsom prikbladet perikum (Hypericum perforatum)) kan også nedsætte

den systemiske eksponering for brivaracetam. Derfor bør initiering eller ophør af behandling med

prikbladet perikum ske med forsigtighed.

Brivaracetams virkning på andre lægemidler

Brivaracetam 50 mg/dag eller 150 mg/dag påvirkede ikke AUC for midazolam (metaboliseres af

CYP3A4). Risikoen for klinisk relevante CYP3A4-interaktioner anses som værende lav.

In vitro-studier har vist, at brivaracetam udviser svag eller ingen inhibition af CYP450-isoformer

bortset fra CYP2C19. Brivaracetam kan øge plasmakoncentrationerne af lægemidler, som

metaboliseres af CYP2C19 (f.eks. lanzoprazol, omeprazol, diazepam). Ved undersøgelse in vitro

inducerede brivaracetam ikke CYP1A1/2, men forårsagede induktion af CYP3A4 og CYP2B6. Der

blev ikke set CYP3A4-induktion in vivo (se midazolam ovenfor). CYP2B6-induktion er ikke

undersøgt in vivo og brivaracetam kan nedsætte plasmakoncentrationerne af lægemidler, som

metaboliseres af CYP2B6 (f.eks. efavirenz). In vitro-interaktionsstudier, som havde til formål at

vurdere den potentielle inhibitoriske virkning på transportører, konkluderede, at der ikke var klinisk

relevante virkninger, bortset fra OAT3. In vitro hæmmer Brivaracetam OAT3 med en halv maksimal

inhiberende koncentration, som er 42 gange højere end C

ved den højeste kliniske dosis.

Briviracetam 200 mg/dag kan øge plasmakoncentrationerne af lægemidler, som transporteres af

OAT3.

Antiepileptiske lægemidler

Potentielle interaktioner mellem brivaracetam (50 mg/dag til 200 mg/dag) og andre antiepileptika blev

undersøgt i en samlet analyse af lægemiddelkoncentrationer i plasma fra alle fase 2-3 studier i en

farmakokinetisk populationsanalyse af placebokontrollerede fase 2-3 studier og i et specifikt

lægemiddelinteraktionsstudie (for følgende antiepileptika: carbamazepin, lamotrigin, phenytoin og

topiramat). Interaktionernes virkning på plasmakoncentrationerne er opsummeret i tabel 1 (stigning er

angivet som “↑” og fald som “↓”, kurven for areal

under plasmakoncentrationen versus tid er angivet

som ”AUC”, og den maksimale observerede koncentration er angivet som ”C

”).

Tabel 1: Farmakokinetiske interaktioner mellem brivaracetam og andre antiepileptika

Antiepileptikum

administreret

samtidig

Antiepileptikums virkning på

plasmakoncentrationen af

brivaracetam

Brivaracetams virkning på

plasmakoncentrationen af

antiepileptikum

Carbamazepin

AUC 29 % ↓

13 % ↓

Dosisjustering er ikke nødvendig

Carbamazepin - Ingen

Carbamazepinepoxid ↑

(Se nedenfor)

Dosisjustering er ikke nødvendig

Clobazam

Der foreligger ingen data

Ingen

Clonazepam

Der foreligger ingen data

Ingen

Lacosamid

Der foreligger ingen data

Ingen

Lamotrigin

Ingen

Ingen

Levetiracetam

Ingen

Ingen

Oxcarbazepin

Ingen

Ingen (monohydroxyderivat, MHD)

Phenobarbital

AUC 19 % ↓

Dosisjustering er ikke nødvendig

Ingen

Phenytoin

AUC 21 % ↓

Dosisjustering er ikke nødvendig

Ingen

AUC 20 %

20 %

Pregabalin

Der foreligger ingen data

Ingen

Topiramat

Ingen

Ingen

Valproinsyre

Ingen

Ingen

Zonisamid

Der foreligger ingen data

Ingen

baseret på et studie, der omfattede administration af en supraterapeutisk brivaracetamdosis på

400 mg/dag.

Carbamazepin

Brivaracetam er en moderat reversibel inhibitor af epoxidhydrolase, hvilket resulterer i en forøget

koncentration af carbamazepinepoxid, der er carbamazepins aktive metabolit. I kontrollerede studier

steg plasmakoncentrationen af carbamazepinepoxid gennemsnitligt med 37 %, 62 % og 98 % med lav

variabilitet ved brivaracetamdoser på henholdsvis 50 mg/dag, 100 mg/dag og 200 mg/dag. Der blev

ikke observeret nogen sikkerhedsrisici. Der var ingen additiv effekt af brivaracetam og valproat på

AUC for carbamazepinepoxid.

Orale kontraceptiva

Samtidig administration af brivaracetam (100 mg/dag) med et oralt kontraceptiv, som indeholdt

ethinylestradiol (0,03 mg) og levonorgestrel (0,15 mg), påvirkede ikke de to stoffers farmakokinetik.

Når brivaracetamdoser på 400 mg/dag (to gange den anbefalede daglige maksimumdosis) blev

administreret samtidig med et oralt kontraceptiv, som indeholdt ethinylestradiol (0,03 mg) og

levonorgestrel (0,15 mg), blev der observeret en reduktion på 27 % og 23 % i AUC for henholdsvis

østrogen og progestin uden påvirkning af suppression af ovulationen. Der var generelt ingen ændring i

profilerne for koncentration-tid af de endogene markører estradiol, progesteron, luteiniserende hormon

(LH), follikelstimulerende hormon (FSH) og kønshormonbindende globulin (SHBG).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fødedygtige alder

Læger skal drøfte familiestiftelse og prævention med kvinder i den fødedygtige alder, som tager

brivaracetam (se ”Graviditet”).

Hvis en kvinde beslutter sig for at blive gravid, bør anvendelsen af brivaracetam omhyggeligt

revurderes.

Graviditet

Risici forbundet med epilepsi og antiepileptiske lægemidler generelt

For alle antiepileptika er det blevet påvist, at prævalensen af misdannelser hos børn af kvinder med

epilepsi er to til tre gange højere end de ca. 3 % for den generelle population. Der er observeret en

stigning af misdannelser ved polyterapi i den behandlede population, men det er ikke blevet belyst i

hvilket omfang behandlingen og/eller den underliggende sygdom er ansvarlig. Seponering af

behandling med antiepileptika kan medføre forværring af sygdommen, hvilket kan være skadelig for

moderen og fosteret.

Risici forbundet med brivaracetam

Der foreligger begrænsede data vedrørende brug af brivaracetam hos gravide kvinder. Der findes

ingen data vedrørende placentapassage hos mennesker, men det blev vist, at brivaracetam let krydser

placenta hos rotter (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ikke kendt. Dyrestudier har

ikke påvist teratogent potentiale for brivaracetam (se pkt. 5.3).

Brivaracetam blev brugt som tillægsbehandling i kliniske studier, og når det blev brugt sammen med

carbamazepin, fremkaldte det en dosisrelateret stigning i koncentrationen af den aktive metabolit

carbamazepinepoxid (se pkt. 4.5). Der er ikke tilstrækkelige data til at bestemme den kliniske

betydning af denne virkning på graviditeten.

Af forsigtighedshensyn bør brivaracetam ikke anvendes under graviditet, medmindre det er klinisk

nødvendigt, dvs. (hvis fordelene for moderen klart opvejer den potentielle risiko for fosteret).

Amning

Det vides ikke, om brivaracetam udskilles i human mælk. Studier i rotter har vist, at brivaracetam

udskilles i modermælk (se pkt. 5.3). Det skal besluttes, om amning eller behandling med brivaracetam

skal ophøre, idet der tages højde for de terapeutiske fordele for moderen. I tilfælde af samtidig

administration af brivaracetam og carbamazepin kan mængden af carbamazepinepoxid i modermælken

stige. Der er ikke tilstrækkelige data til at bestemme den kliniske betydning.

Fertilitet

Der er ingen tilgængelige data vedrørende brivaracetams virkning på fertilitet. Hos rotter havde

brivaracetam ingen virkning på fertilitet (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Brivaracetam påvirker i mindre grad eller i moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner.

Da den individuelle følsomhed kan være forskellig, kan nogle patienter opleve døsighed, svimmelhed

eller andre CNS-relaterede symptomer. Patienter skal rådes til at udvise forsigtighed ved kørsel eller

betjening af potentielt farlige maskiner, indtil de er fortrolige med brivaracetams indvirkning på deres

evne til at udføre sådanne aktiviteter.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

I alle kontrollerede og ukontrollerede studier hos patienter med epilepsi fik sammenlagt 2.388

forsøgspersoner brivaracetam; af disse blev 1.740 patienter behandlet i ≥6 måneder, 1.363 patienter

blev behandlet i ≥12 måneder, 923 patienter blev behandlet i 24 måneder og 569 patienter blev

behandlet i ≥60 måneder (5 år).

De hyppigst indberettede bivirkninger (>10 %) med brivaracetambehandling var: døsighed (14,3 %)

og svimmelhed (11,0 %). De var normalt milde til moderate i intensitet. Døsighed og træthed (8,2 %)

blev rapporteret hyppigere i takt med stigende dosis. Typen af bivirkninger, som blev rapporteret i

løbet af de første 7 behandlingsdage, svarende til dem, som blev rapporteret i den samlede

behandlingsperiode.

Seponeringsraten på grund af bivirkninger var 3,5 %, 3,4 % og 4,0 % for doser på henholdsvis

50 mg/dag, 100 mg/dag og 200 mg/dag for patienter, som var randomiseret til brivaracetam, og 1,7 %

for patienter, som var randomiseret til placebo. De bivirkninger, som hyppigst resulterede i seponering

af behandlingen med brivaracetam, var svimmelhed (0,8 %) og krampe (0,8 %).

Liste over bivirkninger i tabelform

Bivirkningerne, som blev identificeret efter gennemgang af sikkerhedsdatabasen for de tre placebo-

kontrollerede, fastdosis-studier hos forsøgspersoner ≥ 16 år, er angivet i nedenstående tabel i henhold

til systemorganklasse og frekvens.

Bivirkningerne er præsenteret i rækkefølge efter faldende alvorlighed, og deres frekvens er defineret

på følgende måde: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000

til <1/100).

Systemorganklasse

Frekvens

Bivirkninger fra kliniske studier

Infektioner og parasitære

sygdomme

Almindelig

Influenza

Blod og lymfesystem

Ikke almindelig

Neutropeni

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Nedsat appetit

Immunsystemet

Ikke almindelig

Type I overfølsomhed

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Depression, angst, insomni, irritabilitet

Ikke almindelig

Selvmordstanker, psykiske forstyrrelser,

aggression, agitation

Nervesystemet

Meget almindelig

Svimmelhed, døsighed

Almindelig

Konvulsioner, vertigo

Luftveje, thorax og

mediastinum

Almindelig

Infektioner i de øvre luftveje, hoste

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Kvalme, opkastning, konstipation

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

Træthed

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Der blev rapporteret neutropeni hos 0,5 % (6/1.099) af patienterne, som fik brivaracetam, og hos 0 %

(0/459) af patienterne, som fik placebo. Fire af disse forsøgspersoner havde nedsat neutrofiltal ved

baseline og oplevede yderligere fald i neutrofiltallet efter initiering af behandlingen med brivaracetam.

Ingen af de 6 tilfælde af neutropeni var alvorlige, krævede særlig behandling eller førte til seponering

af brivaracetam, og ingen af patienterne fik ledsagende infektioner.

Der blev rapporteret selvmordstanker hos 0,3 % (3/1.099) af patienterne, som fik brivaracetam og hos

0,7 % (3/459) af patienterne, som fik placebo. I de korterevarende kliniske studier med brivaracetam

hos epilepsipatienter var der ingen tilfælde med fuldbyrdet selvmord og selvmordsforsøg, dog blev

både selvmord og selvmordsforsøg rapporteret i åbne forlængelsesstudier (se pkt. 4.4).

Under klinisk udvikling blev der rapporteret reaktioner, som tydede på akut (type I) overfølsomhed

hos et lille antal patienter, som fik brivaracetam (9/3.022).

Åbne forlængelsesstudier

Hos patienter, som blev fulgt i op til 8 år i åbne forlængelsesstudier, svarede sikkerhedsprofilen til

den, som blev observeret i de korterevarende, placebokontrollerede studier.

Pædiatrisk population

Sikkerhedsprofilen af brivaracetam observeret hos børn svarede til sikkerhedsprofilen observeret hos

voksne. I de åbne, ukontrollerede langtidsstudier, blev der rapporteret selvmordstanker hos 4,7 % af

pædiatriske patienter (mere almindelige hos unge) sammenlignet med 2,4 % af voksne, og

adfærdsforstyrrelser blev rapporteret hos 24,8 % af pædiatriske patienter sammenlignet med 15,1 % af

voksne. Størstedelen af hændelserne var af mild eller moderat intensitet, ikke alvorlige og medførte

ikke seponering af studiemedicin. En yderligere bivirkning rapporteret hos børn var psykomotorisk

hyperaktivitet (4,7 %).

Der er begrænsede sikkerhedsdata fra åbne studier hos børn fra 1 måned til < 4 år. Der findes kun

begrænsede data vedrørende nervesystemets udvikling hos børn < 4 år. Der er ingen kliniske data hos

nyfødte.

Ældre

Af de 130 ældre forsøgspersoner, som deltog i fase 2/3 i udviklingsprogrammet for brivaracetam (44

med epilepsi), var 100 i alderen 65-74 år og 30 i alderen 75-84 år. Sikkerhedsprofilen hos ældre

patienter syntes at svare til den, som er observeret hos yngre voksne patienter.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Symptomer

Der er begrænset klinisk erfaring vedrørende overdosering med brivaracetam hos mennesker. Der er

rapporteret om døsighed og svimmelhed hos én rask forsøgsperson, som tog én 1.400 mg brivaracetam

enkeltdosis.

Behandling af overdosering

Der findes ingen specifik antidot mod overdosering med brivaracetam. Behandling af en overdosis bør

omfatte generelle understøttende tiltag. Da mindre end 10 % af brivaracetam udskilles via urinen,

forventes hæmodialyse ikke at øge clearance af brivaracetam i signifikant grad (se pkt. 5.2).

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: antiepileptika, andre antiepileptika, ATC-kode: N03AX23

Virkningsmekanisme

Brivaracetam viser en høj og selektiv affinitet til det synaptiske vesikelprotein 2A (SV2A), som er et

transmembrant glycoprotein, som findes på præsynaptisk niveau i neuroner og endokrine celler.

Selvom dette proteins præcise rolle endnu ikke er klarlagt, er det vist, at det modulerer eksocytose af

neurotransmittere. Binding til SV2A menes at være den primære mekanisme til brivaracetams

antiepileptiske aktivitet.

Klinisk virkning og sikkerhed

Virkningen af brivaracetam som tillægsbehandling ved partielle anfald (partial-onset seizures - POS)

blev bestemt hos forsøgspersoner fra 16 år og derover i 3 randomiserede, dobbeltblinde,

placebokontrollerede multicenterstudier med fast dosis. Den daglige brivaracetamdosis varierede fra 5

til 200 mg/dag på tværs af studierne. Alle studierne havde en 8-ugers baseline-periode efterfulgt af en

12-ugers behandlingsperiode uden optitrering. 1.558 patienter fik studiemedicin og 1.099 af disse fik

brivaracetam. Studieinklusionskriterierne krævede, at patienterne havde ukontrollerede POS uanset,

om de samtidig fik behandling med 1 eller 2 antiepileptika. Det var påkrævet, at patienterne havde

mindst 8 POS i løbet af baseline-perioden. De primære endepunkter i fase 3 studierne var den

procentvise reduktion i frekvensen af POS i forhold til placebo, og 50 % responsraten baseret på 50 %

reduktion i frekvensen af POS fra baseline.

De mest almindelige antiepileptika, som blev taget på tidspunktet for initiering af studiet, var

carbamazepin (40,6 %), lamotrigin (25,2 %), valproat (20,5 %), oxcarbazepin (16,0 %), topiramat

(13,5 %), phenytoin (10,2 %) og levetiracetam (9,8 %). Median baseline-frekvensen af anfald på tværs

af de 3 studier var 9 anfald pr. 28 dage. Patienterne havde en gennemsnitlig epilepsivarighed på 23 år.

Virkningsresultaterne er opsummeret i tabel 2. Samlet set var brivaracetam i doser på mellem

50 mg/dag og 200 mg/dag effektivt som tillægsbehandling af partielle anfald hos patienter fra 16 år og

opefter.

Tabel 2: Væsentlige virkningsresultater for partielle anfald pr. 28 dage

Studie

Placebo

Brivaracetam

* Statistisk signifikant (p-værdi)

50 mg/dag

100 mg/dag

200 mg/dag

Studie N01253

(1)

n=96

n=101

50 % responsrate

16,7

32,7

(p=0,008)

Procentvis reduktion i forhold til

placebo (%)

22,0

(p=0,004)

Studie N01252

n=100

n=99

n=100

50 % responsrate

20,0

27,3

(p=0,372)

36,0

(p=0,023)

Procentvis reduktion i forhold til

placebo (%)

(p=0,274)

20,5

(p=0,010)

Studie N01358

n=259

n=252

n=249

50 % responsrate

21,6

38,9

(p<0,001)

37,8

(p=0,001)

Procentvis reduktion i forhold til

placebo (%)

22,8

(p<0,001)

23,2

(p<0,001)

n = randomiserede patienter, som fik mindst 1 dosis af studiemedicinen

~ Dosis ikke undersøgt

Statistisk signifikant

Ca. 20 % af patienterne fik samtidig behandling med levetiracetam

På baggrund af den sekventielle testprocedure opnåede de primære endepunkter for N01252 ikke

statistisk signifikans. 100 mg/dag dosen var nominelt signifikant.

I kliniske studier var reduktionen i frekvensen af anfald i forhold til placebo højere med dosen på

100 mg/dag end med dosen på 50 mg/dag. Bortset fra dosisafhængige stigninger i incidensen af

døsighed og træthed, havde brivaracetam 50 mg/dag og 100 mg/dag en tilsvarende sikkerhedsprofil,

inklusive CNS-relaterede bivirkninger og langtidsbehandling.

Figur 1 viser procentdelen af patienter (eksklusive patienter, som samtidig fik levetiracetam) i alle 3

studier kategoriseret efter reduktion i POS pr. 28 dage fra baseline. Patienter med en stigning i antallet

af POS på mere en 25 % er vist til venstre som ”forværring”. Patienter med en forbedring i den

procentvise reduktion i frekvensen af POS ved baseline er vist i de 4 koloner længst til højre.

Procentdelen af patienter med mindst 50 % reduktion i frekvensen af anfald var 20,3 %, 34,2 %,

39,5 % og 37,8 % for henholdsvis placebo, 50 mg/dag, 100 mg/dag og 200 mg/dag.

Figur 1:

Antal patienter kategoriseret efter anfaldsrespons over 12 uger for brivaracetam og

placebo på tværs af alle tre dobbeltblinde pivotale studier

I en samlet analyse af de tre pivotale studier blev der ikke set forskelle i virkning (målt som 50 %

responsrate) inden for dosisområdet 50 mg/dag til 200 mg/dag, når brivaracetam blev givet samtidig

med andre inducerende eller ikke-inducerende antiepileptika. I kliniske studier blev 2,5 % (4/161),

5,1 % (17/332) og 4,0 % (10/249) af patienterne, som fik henholdsvis brivaracetam 50 mg/dag,

100 mg/dag og 200 mg/dag, anfaldsfrie i løbet af en 12-ugers behandlingsperiode sammenlignet med

0,5 % (2/148) af patienterne, som fik placebo.

Hos patienter med type IC-anfald (sekundære generaliserede tonisk-kloniske anfald) ved baseline blev

der observeret forbedring af median procentvis reduktion i frekvensen af anfald pr. 28 dage (66,6 %

(n=62), 61,2 % (n=100) og 82,1 % (n=75) af patienterne, som fik brivaracetam henholdsvis

50 mg/dag, 100 mg/dag og 200 mg/dag sammenlignet med 33,3 % (n=115) af patienterne, som fik

placebo).

Virkningen af brivaracetam som monoterapi er ikke klarlagt. Brivaracetam anbefales ikke som

monoterapi.

Behandling med levetiracetam

Levetiracetam blev administreret som antiepileptisk tillægsbehandling hos ca. 20 % af patienterne i to

randomiserede, placebokontrollerede fase 3 studier. Selvom antallet af forsøgspersoner var begrænset,

blev der ikke observeret nogen fordel hos patienter, som tog levetiracetam og fik tillægsbehandling

med brivaracetam versus patienter, som tog levetiracetam og placebo, hvilket kan afspejle

konkurrence ved 2V2A-bindingsstedet. Der blev ikke observeret andre sikkerheds- eller

tolerabilitetsproblemer.

I et tredje studie viste en præspecificeret analyse virkning for 100 mg/dag og 200 mg/dag set i forhold

til placebo hos patienter med tidligere eksponering for levetiracetam. Den lavere virkning observeret

hos disse patienter, sammenlignet med virkningen hos patienter, som ikke tidligere havde fået

levetiracacetam, skyldtes sandsynligvis det større antal af tidligere anvendt antiepileptika samt højere

anfaldsfrekvens ved baseline.

Ældre (65 år og derover)

De tre pivotale, dobbeltblinde, placebokontrollerede studier inkluderede 38 ældre patienter i alderen

65 år til 80 år. Selvom data er begrænsede, svarede virkningen til den, som kendes fra yngre

forsøgspersoner.

Åbne forlængelsesstudier

På tværs af alle studier blev 81,7 % af patienterne, som gennemførte de randomiserede studier,

inkluderet i længerevarende åbne forlængelsesstudier. 5,3 % af forsøgspersonerne, som fik

brivaracetam i 6 måneder (n=1.500) var anfaldsfrie sammenlignet med 4,6 % og 3,7 % af

forsøgspersonerne, som fik brivaracetam i henholdsvis 12 måneder (n=1.188) og 24 måneder (n=847).

Men da en stor del af forsøgspersonerne (26 %) udgik fra de åbne studier på grund af manglende

virkning, kan der være opstået et udvælgelsesbias, idet forsøgspersonerne, som blev i studiet,

responderede bedre end dem, som havde afsluttet studiet før tid.

Pædiatrisk population

Hos børn på 4 år eller derover svarer de kliniske tegn på partielle anfald til dem, der ses hos unge og

voksne. Erfaring med epilepsilægemidler indikerer, at resultaterne af effektstudier udført hos voksne

kan ekstrapoleres til børn ned til en alder på 4 år, forudsat at den pædiatriske dosistilpasning er

fastslået, og at sikkerheden er påvist (se pkt. 5.2 og 4.8). Doser hos patienter fra 4 år blev bestemt ved

dosistilpasning baseret på vægt, hvilket er påvist at føre til tilsvarende plasmakoncentrationer som set

hos voksne, der tager en effektiv dosis (pkt. 5.2).

Et længerevarende, ukontrolleret åbent sikkerhedsstudie inkluderede børn (fra 4 år til under 16 år),

som fortsatte behandling efter fuldførelse af farmakokinetik-studiet (se pkt. 5.2) og børn, der indgik

direkte i sikkerhedsstudiet. Børn, som indgik direkte, fik en startdosis af brivaracetam på 1 mg/kg/dag,

som blev øget op til 5 mg/kg/dag, afhængigt af respons og tolerabilitet, ved at fordoble dosen med

ugentlige intervaller. Ingen børn fik en dosis på mere end 200 mg/dag. For børn, som vejede 50 kg

eller derover, var startdosen af brivaracetam 50 mg/dag, som, afhængigt af respons og tolerabilitet,

blev øget op til højst 200 mg/dag med ugentlig forhøjelse på 50 mg/dag.

I alt har 149 børn med POS fået brivaracetam i de åbne sikkerheds- og farmakokinetik-studier som

tillægsbehandling, hvoraf 116 er blevet behandlet i ≥ 6 måneder, 107 i ≥ 12 måneder, 58 i

≥ 24 måneder og 28 i ≥ 36 måneder.

Brivaracetams virkning og tolerabilitet hos pædiatriske patienter på under 4 år er ikke klarlagt (se

pkt. 4.2). Brivaracetam blev vurderet hos 16 forsøgspersoner i alderen 1 måned til < 4 år i et åbent

korterevarende farmakokinetisk studie og et igangværende åbent forlængelsesstudie (se pkt. 5.2).

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier

med brivaracetam i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved epilepsi med

partielle anfald.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Brivaracetam filmovertrukne tabletter, oral opløsning og injektionsvæske, opløsning viser samme

AUC, mens den maksimale plasmakoncentration er lidt højere efter intravenøs administration.

Brivaracetam udviser lineær og tidsuafhængig farmakokinetik med lav intra- og interindividuel

variation, samt komplet absorption, meget lav proteinbinding, renal udskillelse efter omfattende

biotransformation og farmakologisk inaktive metabolitter.

Absorption

Brivaracetam absorberes hurtig og fuldstændigt efter oral administration og den absolutte

biotilgængelighed er ca. 100 %. Median t

for tabletter, som tages uden mad, er 1 time (t

interval

er 0,25 til 3 timer).

Samtidig administration med et fedtrigt måltid bremsede absorptionsraten (median t

3 timer) og

sænkede den maksimale plasmakoncentration (37 % lavere) af brivaracetam, mens absorptionsgraden

forblev uændret.

Fordeling

Brivaracetam bindes svagt (≤20 %) til plasmaproteiner. Fordelingsvolumen er 0,5

l/kg, en værdi, der

ligger tæt på kroppens totale vandindhold.

På grund af dets lipofilicitet (Log P) har brivaracetam en høj cellemembranpermeabititet.

Biotransformation

Brivaracetam metaboliseres primært ved hydrolyse af amid-delen til dannelse af den tilsvarende

carboxylsyre (ca. 60 % af udskillelsen), og sekundært ved hydroxylering af propyl-sidekæden (ca.

30 % af udskillelsen). Hydrolysen af amid-delen som danner carboxylsyre-metabolitten (34 % af dosis

i urinen) understøttes af hepatisk og ekstrahepatisk amidase. Hydroxyleringen af brivaracetam

medieres primært af CYP2C19 in vitro. Begge metabolitter metaboliseres yderligere til en almindelig

hydroxyleret syre dannet fortrinsvist ved hydroxylering af propyl-sidekæden på carboxylsyre-

metabolitten (hovedsageligt af CYP2C9). In vivo falder produktionen af hydroxymetabolitten tifoldigt

hos mennesker, der har ineffektive mutationer af CYP2C19, mens brivaracetam selv stiger med 22 %

eller 42 % hos personer, hvor et eller begge alleler er muteret. De tre metabolitter er ikke

farmakologisk aktive.

Elimination

Brivaracetam elimineres primært ved metabolisme og ved udskillelse via urinen. Mere end 95 % af

dosis, inklusive metabolitter, udskilles i urinen inden for 72 timer efter indtagelse. Mindre end 1 % af

dosis udskilles i fæces og mindre end 10 % af brivaracetam udskilles uomdannet i urinen. Den

terminale plasmahalveringstid (t1/2) er ca. 9 timer. Den totale plasmaclearance hos patienter blev

anslået til at være 3,6 l/t.

Linearitet

Farmakokinetikken er proportional med dosis fra 10 til mindst 600 mg.

Interaktion med andre lægemidler

Brivaracetam udskilles via flere veje, inklusive renal udskillelse, non-CYP-medieret hydrolyse og

CYP-medieret oxidation. In vitro er brivaracetam ikke et substrat af humant P-glycoprotein (P-gp),

multimedicinske resistensproteiner (MRP) 1 og 2, og sandsynligvis ikke organisk anion-transporter

polypeptid 1B1 (OATP1B1) og OATP1B3.

In vitro-tests viste, at brivaracetam eksponering ikke burde blive signifikant påvirket af CYP (f.eks.

CYP 1A, 2C8, 2D6 og 3A4) inhibitorer.

In vitro, var brivaracetam ikke inhibitor af CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4 eller

transporterne P-gb, BCRP, BSEP, MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 og

OCT1 ved kliniske relevante koncentrationer. Brivaracetam inducerede ikke CYP1A2 in vitro.

Farmakokinetiske forhold hos specielle patientgrupper

Ældre (65 år og derover)

I et studie med ældre forsøgspersoner (65 til 79 år; med kreatininclearance på 53 til 98

ml/min/1,73 m

), som fik brivaracetam 400 mg/dag administreret som to administrationer, var

brivaracetams plasmahalveringstid 7,9 timer for 65 til 75 års gruppen og 9,3 timer for >75 års

gruppen. Brivaracetams steady-state plasmaclearance (0,76 ml/min/kg) svarende til den, som sås hos

unge raske mandlige forsøgspersoner (0,83 ml/min/kg) (se pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

Et studie med forsøgspersoner med nedsat nyrefunktion (kreatinclearance <30 ml/min/1,73 m

og ikke

dialysekrævende) viste, at brivaracetams plasma-AUC var øget i moderat grad (+21 %) i forhold til

hos raske forsøgspersoner, mens AUC af syre-, hydroxy- og hydroxysyremetabolitterne blev øget

henholdsvis 3-, 4- og 21-fold. Den renale clearance af disse ikke-aktive metabolitter var reduceret 10-

foldigt. Hydroxysyre-metabolitten viste ingen sikkerhedsrisici i non-kliniske studier. Brivaracetam er

ikke blevet undersøgt hos patienter, der får hæmodialyse (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Et farmakokinetisk studie med forsøgspersoner med levercirrhose (Child-Pugh-klasse A, B og C) viste

stigninger i eksponering for brivaracetam uanset sygdommens sværhedsgrad (50 %, 57 % og 59 %),

der var sammenlignelige med stigninger hos raske forsøgspersoner (se pkt. 4.2).

Pædiatrisk population

I et farmakokinetisk studie med en evalueringsperiode på 3 uger og en fast ugentlig optitrering i 3 trin

ved brug af den orale opløsning af brivaracetam evalueredes 99 forsøgspersoner i en alder fra 1 måned

til < 16 år. Brivaracetam blev administreret ved ugentligt forhøjede doser på cirka 1 mg/kg/dag

2 mg/kg/dag og 4 mg/kg/dag. Alle doser blev justeret efter kropsvægt og oversteg ikke en maksimal

dosis på 50 mg/dag, 100 mg/dag og 200 mg/dag. I slutningen af evalueringsperioden kunne

forsøgspersoner være kvalificerede til at indgå i et langtids-opfølgningsstudie og fortsætte behandling

med den sidst modtagne dosis (se pkt. 4.8). Plasmakoncentrationerne blev påvist at være proportionale

med dosis hos alle aldersgrupper. Farmakokinetisk populationsmodellering viste, at en dosis på

2,0 mg/kg to gange dagligt giver samme gennemsnitlige steady-state plasmakoncentrationer som hos

voksne, der får 100 mg to gange dagligt. Den estimerede plasmaclearance var 1,61 l/t, 2,18 l/t og

3,19 l/t for børn, der vejede hhv. 20 kg, 30 kg og 50 kg. Til sammenligning blev plasmaclearance

estimeret til at være 3,58 l/t hos voksne patienter (kropsvægt på 70 kg).

Der findes i øjeblikket ingen data hos nyfødte.

Vægt

Der er vist et fald på 40 % i steady-state plasmakoncentrationen ved kropsvægt, som rangerede fra

46 kg til 115 kg. Dette anses dog ikke som værende en klinisk relevant forskel.

Køn

Der er ingen klinisk relevante kønsforskelle i brivaracetams farmakokinetik.

Race

Brivaracetams farmakokinetik blev ikke påvirket af race (kaukasisk, asiatisk) i signifikant grad i en

farmakokinetisk populationsmodellering fra epilepsipatienter. Antallet af patienter med anden etnisk

baggrund var begrænsede.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

EC50 (brivaracetam plasmakoncentrationer svarende til 50 % af den maksimale virkning) blev anslået

til at være 0,57 mg/l. Denne plasmakoncentration er lidt højere end median-eksponeringen, som sås

efter brivaracetamdoser på 50 mg/dag. Yderligere reduktion i antallet af anfald opnås ved at øge dosis

til 100 mg/dag, og en udjævning nås ved 200 mg/dag.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I sikkerhedsfarmakologistudier var de dominerende virkninger CNS-relaterede (hovedsageligt

forbigående CNS-depression og nedsat spontan lokomotorisk aktivitet) set ved mangedobling (større

end 50 gange) af den farmakologisk aktive brivaracetamdosis på 2 mg/kg. Indlæringsevnen og

hukommelsen blev ikke påvirket.

Fund, som ikke blev observeret i kliniske studier, men som blev set i toksikologistudier med gentagen

dosering hos hunde ved eksponering svarende til klinisk plasma AUC, var hepatotoksisk virkning

(hovedsageligt porfyri). Toksikologiske data indsamlet for brivaracetam og et strukturelt relateret stof

indikerer dog, at leverforandringerne hos hunden er udviklet gennem mekanismer, som ikke er

relevante for mennesker. Der blev ikke set negative leverændringer hos rotter og aber efter kronisk

administration af brivaracetam ved doser, der var 5 og 42 gange større end den kliniske AUC-

eksponering. Hos aber forekom der CNS-tegn (afkræftelse, tab af balance, klodsede bevægelser) ved

64 gange det kliniske C

. Disse virkninger blev mindre udtalt over tid.

Genotoksicitetsstudier har ikke påvist mutagen eller klastogen aktivitet. Karcinogenicitetsstudier viste

ikke onkogent potentiale hos rotter, mens øget incidens af hepatocellulære tumorer hos hanmus

vurderes at skyldes en non-genotoksisk virkningsmekanisme forbundet med en phenobarbital-lignende

leverenzyminduktion, hvilket er kendt som et gnaver-specifikt fænomen.

Brivaracetam viste ikke teratogent potentiale og påvirkede ikke fertiliteten hos hverken rotter eller

kaniner af begge køn. Der blev observeret embryotoksicitet hos kaniner ved en maternel toksisk

brivaracetamdosis svarende til et eksponeringsniveau, der var 8 gange større end den kliniske AUC-

eksponering ved den maksimalt anbefalede dosis. Hos rotter blev det vist, at brivaracetam let krydser

placenta, samt udskilles i modermælken i koncentrationer svarende til maternelle

plasmakoncentrationer.

Brivaracetam viste ikke afhængighedspotentiale hos rotter.

Juvenile dyrestudier

Hos juvenile rotter fremkaldte brivaracetam udviklingsmæssige uønskede virkninger (dvs. dødelighed,

kliniske tegn, nedsat kropsvægt og lavere hjernevægt) ved eksponeringsniveauer på 6 til 15 gange den

kliniske AUC-eksponering ved den maksimalt anbefalede dosis. Der blev ikke set uønskede

virkninger på CNS-funktion ved neuropatologisk undersøgelse eller ved histopatologisk undersøgelse

af hjernen. Hos juvenile hunde svarede de brivaracetam-inducerede ændringer ved et

eksponeringsniveau på 6 gange den kliniske AUC til dem, der blev observeret hos voksne dyr. Der sås

ikke uønskede virkninger på standardudvikling og modningsmålepunkter.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Kerne

Croscarmellosenatrium

Lactosemonohydrat

Betadex

Lactose, vandfri

Magnesiumstearat.

Overtræk

Briviact 10 mg filmovertrukne tabletter

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3350

Talcum.

Briviact 25 mg filmovertrukne tabletter

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3350

Talcum

Gul jernoxid (E 172)

Sort jernoxid (E 172).

Briviact 50 mg filmovertrukne tabletter

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3350

Talcum

Gul jernoxid (E 172)

Rød jernoxid (E 172).

Briviact 75 mg filmovertrukne tabletter

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3350

Talcum

Gul jernoxid (E 172)

Rød jernoxid (E 172)

Sort jernoxid (E 172).

Briviact 100 mg filmovertrukne tabletter

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E 171)

Macrogol 3350

Talcum

Gul jernoxid (E 172)

Sort jernoxid (E 172).

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

4 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Briviact 10 mg filmovertrukne tabletter

Pakninger med 14, 56 filmovertrukne tabletter og i multipakninger med 168 (3 pakninger a

56) filmovertrukne tabletter i PVC/PCTFE – Aluminium blister

Pakninger med 14 x 1 og 100 x 1 filmovertrukken tablet i PVC/PCTFE – Aluminium blister

Briviact 25 mg filmovertrukne tabletter

Pakninger med 14, 56 filmovertrukne tabletter og i multipakninger med 168 (3 pakninger a

56) filmovertrukne tabletter i PVC/PCTFE – Aluminium blister

Pakninger med 14 x 1 og 100 x 1 filmovertrukken tablet i PVC/PCTFE – Aluminium blister

Briviact 50 mg filmovertrukne tabletter

Pakninger med 14, 56 filmovertrukne tabletter og i multipakninger med 168 (3 pakninger a

56) filmovertrukne tabletter i PVC/PCTFE – Aluminium blister

Pakninger med 14 x 1 og 100 x 1 filmovertrukken tablet i PVC/PCTFE – Aluminium blister

Briviact 75 mg filmovertrukne tabletter

Pakninger med 14, 56 filmovertrukne tabletter og i multipakninger med 168 (3 pakninger a

56) filmovertrukne tabletter i PVC/PCTFE – Aluminium blister

Pakninger med 14 x 1 og 100 x 1 filmovertrukken tablet i PVC/PCTFE – Aluminium blister

Briviact 100 mg filmovertrukne tabletter

Pakninger med 14, 56 filmovertrukne tabletter og i multipakninger med 168 (3 pakninger a

56) filmovertrukne tabletter i PVC/PCTFE – Aluminium blister

Pakninger med 14 x 1 og 100 x 1 filmovertrukken tablet i PVC/PCTFE – Aluminium blister

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/15/1073/001

EU/1/15/1073/002

EU/1/15/1073/003

EU/1/15/1073/004

EU/1/15/1073/005

EU/1/15/1073/006

EU/1/15/1073/007

EU/1/15/1073/008

EU/1/15/1073/009

EU/1/15/1073/010

EU/1/15/1073/011

EU/1/15/1073/012

EU/1/15/1073/013

EU/1/15/1073/014

EU/1/15/1073/015

EU/1/15/1073/016

EU/1/15/1073/017

EU/1/15/1073/018

EU/1/15/1073/019

EU/1/15/1073/020

EU/1/15/1073/023

EU/1/15/1073/024

EU/1/15/1073/025

EU/1/15/1073/026

EU/1/15/1073/027

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 14. januar 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede

bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Briviact 10 mg/ml oral opløsning

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml indeholder 10 mg brivaracetam.

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver ml oral opløsning indeholder 239,8 mg sorbitol (E 420), 1 mg methylparahydroxybenzoat (E

218), 1,16 mg natrium og maksimalt 5,5 mg propylenglycol (E 1520).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Oral opløsning

Let tyktflydende, klar, farveløs til gullig væske.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Briviact er indiceret som tillægsbehandling til behandling af partielle anfald med eller uden sekundær

generalisering hos voksne, unge og børn fra 4 år med epilepsi.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Voksne

Den anbefalede initialdosis er enten 50 mg/dag eller 100 mg/dag baseret på lægens vurdering af

nødvendig anfaldsreduktion versus potentielle bivirkninger. Dosis skal administreres i to lige store

opdelte doser, om morgenen og om aftenen. Afhængigt af patientens individuelle respons og

tolerabilitet kan den daglige dosis justeres inden for dosisområdet 50 mg/dag til 200 mg/dag.

Glemte doser

Hvis patienter glemmer at tage en eller flere doser, anbefales det, at de tager en enkelt dosis, så snart

de kommer i tanke om det og tager den efterfølgende dosis til sædvanlig tid om morgenen eller om

aftenen. Dette kan forhindre, at plasmakoncentrationen af brivaracetam falder til under

virkningsniveauet og forebygge forekomsten af gennembrudsanfald.

Seponering

Hvis behandlingen med brivaracetam skal seponeres, anbefales det at seponere brivaracetam gradvist

med 50 mg/dag hver uge. Efter 1 uges behandling med 50 mg/dag, anbefales det, at dosis i den sidste

behandlingsuge er 20 mg/dag.

Særlige populationer

Ældre (65 år eller derover)

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 5.2).

Den kliniske erfaring hos patienter ≥ 65 år er begrænset.

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2). På grund af

manglende data anbefales brug af brivaracetam ikke til patienter med terminal nyresygdom, som er i

dialyse.

Baseret på data hos voksne er dosisjustering ikke nødvendig hos pædiatriske patienter med nedsat

nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Eksponering for brivaracetam var øget hos voksne patienter med kronisk leversygdom. Hos voksne

bør en startdosis på 50 mg/dag overvejes. Hos børn og unge, som vejer 50 kg eller derover, anbefales

en startdosis på 50 mg/dag. En maksimal daglig dosis på 150 mg administreret på 2 opdelte doser

anbefales ved alle stadier af nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2). Hos børn og unge, som vejer

under 50 kg, anbefales en startdosis på 1 mg/kg/dag. Den maksimale dosis bør ikke overstige 3

mg/kg/dag. Ingen kliniske data er tilgængelige for pædiatriske patienter med nedsat leverfunktion.

Pædiatrisk population

Lægen skal ordinere den mest hensigstsmæssige formulering og styrke baseret på vægt og dosis. Det

anbefales, at forældre og omsorgspersoner administrerer Briviact oral opløsning ved brug af den

måleenhed (10 ml eller 5 ml oral doseringssprøjte), der er vedlagt i kartonen.

Følgende tabel sammenfatter den anbefalede dosering for børn og unge fra 4 år. Yderligere

oplysninger findes under tabellen.

Børn (≥ 4 år) og unge ≥ 50 kg

Administreres opdelt i to lige

store doser

Børn (≥ 4 år) og unge < 50 kg

Administreres opdelt i to lige

store doser

Terapeutisk dosisområde

50 - 200 mg/dag

1 - 4 mg/kg/dag

Anbefalet startdosis

50 mg/dag

(eller 100 mg/dag)*

1 mg/kg/dag

(eller 2 mg/kg/dag)*

Anbefalet

vedligeholdelsesdosis

100 mg/dag

2 mg/kg/dag

* Baseret på lægens vurdering af behovet for kontrol af krampeanfald.

Børn (4 år eller derover) og unge, som vejer 50 kg eller derover

Den anbefalede startdosis er 50 mg/dag. Brivaracetam kan også startes ved 100 mg/dag baseret på

lægens vurdering af behovet for kontrol af krampeanfald. Dosen skal administreres opdelt i to lige

store doser, én om morgenen og én om aftenen. Den anbefalede vedligeholdelsesdosis er 100 mg/dag.

Alt efter patientens individuelle respons kan dosen justeres inden for det effektive dosisområde på

mellem 50 mg/dag og 200 mg/dag.

Børn (4 år eller derover) og unge, som vejer under 50 kg

Den anbefalede startdosis er 1 mg/kg/dag. Brivaracetam kan også startes ved 2 mg/kg/dag baseret på

lægens vurdering af behovet for kontrol af krampeanfald. Dosen skal administreres opdelt i to lige

store doser, én om morgenen og én om aftenen. Den anbefalede vedligeholdelsesdosis er 2 mg/kg/dag.

Baseret på patientens individuelle respons kan dosen justeres inden for det effektive dosisområde på

1 mg/dag og 4 mg/kg/dag.

Dosen per indtagelse for hver patient skal beregnes ved brug af følgende formel:

Volumen per administration (ml) = [vægt (kg) x daglig dosis (mg/kg/dag) ] x 0,05

Nedenstående tabel viser eksempler på mængder af oral opløsning per indtagelse afhængigt af den

ordinerede dosis og kropsvægt. Den præcise mængde af oral opløsning skal beregnes i henhold til

barnets præcise kropsvægt.

Mængder af oral opløsning som skal tages per administration

Vægt

For en dosis på

1 mg/kg/dag

0,05

ml/kg/indtagelse

(svarende til

0,5 mg/kg/

indtagelse)

For en dosis på

2 mg/kg/dag

0,1 ml/kg/

indtagelse

(svarende til

1 mg/kg/

indtagelse)

For en dosis på

3 mg/kg/dag

0,15 ml/kg/

indtagelse

(svarende til

1,5 mg/kg/

indtagelse)

For en dosis på

4 mg/kg/dag

0,2 ml/kg/

indtagelse

(svarende til

2 mg/kg/

indtagelse)

10 kg

0,5 ml

(5 mg)

1 ml

(10 mg)

1,5 ml

(15 mg)

2 ml

(20 mg)

15 kg

0,75 ml

(7,5 mg)

1,5 ml

(15 mg)

2,25 ml

(22,5 mg)

3 ml

(30 mg)

20 kg

1 ml

(10 mg)

2 ml

(20 mg)

3 ml

(30 mg)

4 ml

(40 mg)

25 kg

1,25 ml

(12,5 mg)

2,5 ml

(25 mg)

3,75 ml

(37,5 mg)

5 ml

(50 mg)

30 kg

1,5 ml

(15 mg)

3 ml

(30 mg)

4,5 ml

(45 mg)

6 ml

(60 mg)

35 kg

1,75 ml

(17,5 mg)

3,5 ml

(35 mg)

5,25 ml

(52.5 mg)

7 ml

(70 mg)

40 kg

2 ml

(20 mg)

4 ml

(40 mg)

6 ml

(60 mg)

8 ml

(80 mg)

45 kg

2,25 ml

(22,5 mg)

4,5 ml

(45mg)

6,75 ml

(67,5 mg)

9 ml

(90 mg)

50 kg

2,5 ml

(25 mg)

5 ml

(50 mg)

7,5 ml

(75 mg)

10 ml

(100 mg)

Børn under 4 år

Brivaracetams sikkerhed og virkning hos børn under 4 år er endnu ikke klarlagt.

Tilgængelige data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger

vedrørende dosering.

Administration

Brivaracetam oral opløsning kan opløses i vand eller juice umiddelbart før indtagelse og kan tages

med eller uden mad (se pkt. 5.2). Der kan anvendes en nasogastrisk sonde eller en gastrostomisonde til

administration af brivaracetam oral opløsning.

Briviact oral opløsning leveres med en 5 ml og en 10 ml oral doseringssprøjte med adapter.

Oral doseringssprøjte (5 ml med mærke for hver 0,1 ml) medadapter, anbefalet til brug hos patienter,

der vejer under 20 kg, eller som skal have en maksimal dosis på 50 mg (5 ml) brivaracetam per

administration.

Den orale 5 ml sprøjte skal bruges hos patienter, der vejer under 20 kg for at sikre korrekt dosering, da

den orale 10 ml sprøjte ikke giver korrekte målinger for mængder

<

1 ml.

En fuld 5 ml oral doseringssprøjte svarer til 50 mg brivaracetam. Den minimale mængde, som kan

udtrækkes, er 0,25 ml, svarende til 2,5 mg brivaracetam. Fra 0,1 ml målestregen svarer hver streg til

0,1 ml, hvilket svarer til 1 mg brivaracetam. Yderligere streger vises ved 0,25 ml og 0,75 ml fra 0,25

ml op til 5 ml.

Oral doseringssprøjte (10 ml med mærke for hver 0,25 ml) med adapter, anbefalet til brug hos

patienter, der vejer over 20 kg, eller som skal have en maksimal dosis på mellem 50 mg og 100 mg (5

ml til 10 ml) brivaracetam per administration.

En fuld 10 ml oral doseringssprøjte svarer til 100 mg brivaracetam. Den minimale mængde, som kan

udtrækkes, er 1 ml, hvilket svarer til 10 mg brivaracetam. Fra 1 ml målestregen svarer hver streg til

0,25 ml, hvilket svarer til 2,5 mg brivaracetam.

Brugsanvisning findes i indlægssedlen.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for andre pyrrolidonderivater eller et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvmordstanker og -adfærd

Selvmordstanker og -adfærd er rapporteret for flere indikationer hos patienter i behandling med

antiepileptika inklusive brivaracetam. En metaanalyse af randomiserede, placebokontrollerede studier

med antiepileptika har også vist en let øget risiko for selvmordstanker og -adfærd. Mekanismen bag

denne risiko er ikke kendt og de tilgængelige data udelukker ikke muligheden for en forøget risiko

med brivaracetam.

Patienter bør overvåges for, om de får tegn på selvmordstanker og -adfærd, og passende behandling

bør overvejes. Patienter (og plejepersonale) bør rådes til straks at kontakte en læge, hvis der opstår

tegn på selvmordstanker eller -adfærd. Se også pkt. 4.8, pædiatriske data.

Nedsat leverfunktion

Der foreligger begrænsede kliniske data om brug af brivaracetam til patienter med eksisterende

leverfunktionsnedsættelse. Dosisjustering anbefales hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt.

4.2).

Hjælpestoffer

Natriumindhold

Brivaracetam oral opløsning indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. ml, dvs. den er i det

væsentlige natriumfri.

Fructoseintolerans

Den orale opløsning indeholder sorbitol (E 420). Bør ikke anvendes til patienter med hereditær

fructoseintolerans.

Hjælpestoffer der kan forårsage intolerans

Den orale opløsning indeholder methylparahydroxybenzoate (E 218), der kan give allergiske

reaktioner (kan optræde efter behandlingen).

Brivaracetam oral opløsning indeholder propylenglycol (E 1520).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Formelle interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Farmakodynamiske interaktioner

Samtidig behandling med levetiracatam

I kliniske studier, selvom antallet var begrænset, blev der ikke observeret fordele ved brivaracetam

versus placebo hos patienter, som samtidig tog levetiracetam. Der blev ikke observeret yderligere

sikkerheds- eller tolerabilitetsproblemer (se pkt. 5.1).

Interaktion med alkohol

I et farmakokinetisk og farmakodynamisk interaktionsstudie sås der ingen farmakokinetisk interaktion

mellem en enkeltdosis brivaracetam 200 mg og kontinuerlig infusion af ethanol 0,6 g/l hos raske

forsøgspersoner, men brivaracetam omtrent fordoblede effekten af alkohol på psykomotoriske

funktioner, opmærksomhed og hukommelse. Samtidig indtagelse af brivaracetam og alkohol anbefales

ikke.

Farmakokinetiske interaktioner

Virkning af andre lægemidler på brivaracetams farmakokinetik

In vitro-data tyder på, at brivaracetam har et lavt interaktionspotentiale. Brivaracetams vigtigste

udskillelsesvej er via CYP-uafhængig hydrolyse. En anden udskillelsesvej omfatter hydroxylering

medieret af CYP2C19 (se pkt. 5.2).

Plasmakoncentrationerne af brivaracetam kan stige, når det administreres samtidig med stærke

CYP2C19-hæmmere (f.eks. fluconazol, fluvoxamin), men risikoen for en klinisk relevant CYP2C19-

medieret interaktion anses som værende lav.

Rifampicin

Samtidig administration med den stærke enzyminducer rifampicin (600 mg/dag i 5 dage) hos raske

forsøgspersoner nedsatte brivaracetam-arealet under plasmakoncentrationskurven (AUC) med 45 %.

Den ordinerende læge bør overveje at justere dosis af brivaracetam hos patienter, som initierer eller

ophører behandling med rifampicin.

Stærke enzyminducerende antiepileptika

Plasmakoncentrationerne af brivaracetam nedsættes ved samtidig administration af stærke

enzyminducerende antiepileptika (carbamazepin, phenobarbital, phenytoin), men dosisjustering er

ikke nødvendig (se tabel 1).

Andre enzyminducere

Andre stærke enzyminducere (såsom prikbladet perikum (Hypericum perforatum)) kan også nedsætte

den systemiske eksponering for brivaracetam. Derfor bør initiering eller ophør af behandling med

prikbladet perikum ske med forsigtighed.

Brivaracetams virkning på andre lægemidler

Brivaracetam 50 mg/dag eller 150 mg/dag påvirkede ikke AUC for midazolam (metaboliseres af

CYP3A4). Risikoen for klinisk relevante CYP3A4-interaktioner anses som værende lav.

In vitro-studier har vist, at brivaracetam udviser svag eller ingen inhibition af CYP450-isoformer

bortset fra CYP2C19. Brivaracetam kan øge plasmakoncentrationerne af lægemidler, som

metaboliseres af CYP2C19 (f.eks. lanzoprazol, omeprazol, diazepam). Ved undersøgelse in vitro

inducerede brivaracetam ikke CYP1A1/2, men forårsagede induktion af CYP3A4 og CYP2B6. Der

blev ikke set CYP3A4-induktion in vivo (se midazolam ovenfor). CYP2B6-induktion er ikke

undersøgt in vivo og brivaracetam kan nedsætte plasmakoncentrationerne af lægemidler, som

metaboliseres af CYP2B6 (f.eks. efavirenz). In vitro-interaktionsstudier, som havde til formål at

vurdere den potentielle inhibitoriske virkning på transportører, konkluderede, at der ikke var nogen

klinisk relevante virkninger, bortset fra OAT3. In vitro hæmmer Brivaracetam OAT3 med en halv

maksimal inhiberende koncentration, som er 42 gange højere end C

ved den højeste kliniske dosis.

Briviracetam 200 mg/dag kan øge plasmakoncentrationerne af lægemidler, som transporteres af

OAT3.

Antiepileptiske lægemidler

Potentielle interaktioner mellem brivaracetam (50 mg/dag til 200 mg/dag) og andre antiepileptika blev

undersøgt i en samlet analyse af lægemiddelkoncentrationer i plasma fra alle fase 2-3 studier i en

farmakokinetisk populationsanalyse af placebokontrollerede fase 2-3 studier og i et specifikt

lægemiddelinteraktionsstudie (for følgende antiepileptika: carbamazepin, lamotrigin, phenytoin og

topiramat). Interaktionernes virkning på plasmakoncentrationerne er opsummeret i tabel 1 (stigning er

angivet som “↑” og fald som “↓”, kurven for areal

under plasmakoncentrationen versus tid er angivet

som ”AUC”, og den maksimale observerede koncentration er angivet som ”C

”).

Tabel 1: Farmakokinetiske interaktioner mellem brivaracetam og andre antiepileptika

Antiepileptikum

administreret

samtidig

Antiepileptikums virkning på

plasmakoncentrationen af

brivaracetam

Brivaracetams virkning på

plasmakoncentrationen af

antiepileptikum

Carbamazepin

AUC 29 % ↓

13 % ↓

Dosisjustering er ikke nødvendig

Carbamazepin - Ingen

Carbamazepinepoxid ↑

(Se nedenfor)

Dosisjustering er ikke nødvendig

Clobazam

Der foreligger ingen data

Ingen

Clonazepam

Der foreligger ingen data

Ingen

Lacosamid

Der foreligger ingen data

Ingen

Lamotrigin

Ingen

Ingen

Levetiracetam

Ingen

Ingen

Oxcarbazepin

Ingen

Ingen (monohydroxyderivat, MHD)

Phenobarbital

AUC 19 % ↓

Dosisjustering er ikke nødvendig

Ingen

Phenytoin

AUC 21 % ↓

Dosisjustering er ikke nødvendig

Ingen

AUC 20 %

20 %

Pregabalin

Der foreligger ingen data

Ingen

Topiramat

Ingen

Ingen

Valproinsyre

Ingen

Ingen

Zonisamid

Der foreligger ingen data

Ingen

baseret på et studie, der omfattede administration af en supraterapeutisk brivaracetamdosis på

400 mg/dag.

Carbamazepin

Brivaracetam er en moderat reversibel inhibitor af epoxidhydrolase, hvilket resulterer i en forøget

koncentration af carbamazepinepoxid, der er carbamazepins aktive metabolit. I kontrollerede studier

steg plasmakoncentrationen af carbamazepinepoxid gennemsnitligt med 37 %, 62 % og 98 % med lav

variabilitet ved brivaracetamdoser på henholdsvis 50 mg/dag, 100 mg/dag og 200 mg/dag. Der blev

ikke observeret nogen sikkerhedsrisici. Der var ingen additiv effekt af brivaracetam og valproat på

AUC for carbamazepinepoxid.

Orale kontraceptiva

Samtidig administration af brivaracetam (100 mg/dag) med et oralt kontraceptiv, som indeholdt

ethinylestradiol (0,03 mg) og levonorgestrel (0,15 mg), påvirkede ikke de to stoffers farmakokinetik.

Når brivaracetamdoser på 400 mg/dag (to gange den anbefalede daglige maksimumdosis) blev

administreret samtidig med et oralt kontraceptiv, som indeholdt ethinylestradiol (0,03 mg) og

levonorgestrel (0,15 mg), blev der observeret en reduktion på 27 % og 23 % i AUC for henholdsvis

østrogen og progestin uden påvirkning af suppression af ovulationen. Der var generelt ingen ændring i

profilerne for koncentration-tid af de endogene markører estradiol, progesteron, luteiniserende hormon

(LH), follikelstimulerende hormon (FSH) og kønshormonbindende globulin (SHBG).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fødedygtige alder

Læger skal drøfte familiestiftelse og prævention med kvinder i den fødedygtige alder, som tager

brivaracetam (se ”Graviditet”).

Hvis en kvinde beslutter sig for at blive gravid, bør anvendelsen af brivaracetam omhyggeligt

revurderes.

Graviditet

Risici forbundet med epilepsi og antiepileptiske lægemidler generelt

For alle antiepileptika er det blevet påvist, at prævalensen af misdannelser hos børn af kvinder med

epilepsi er to til tre gange højere end de ca. 3 % for den generelle population. Der er observeret en

stigning af misdannelser ved polyterapi i den behandlede population, men det er ikke blevet belyst i

hvilket omfang behandlingen og/eller den underliggende sygdom er ansvarlig. Seponering af

behandling med antiepileptika kan medføre forværring af sygdommen, hvilket kan være skadelig for

moderen og fosteret.

Risici forbundet med brivaracetam

Der foreligger begrænsede data vedrørende brug af brivaracetam hos gravide kvinder. Der findes

ingen data vedrørende placentapassage hos mennesker, men det blev vist, at brivaracetam let krydser

placenta hos rotter (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ikke kendt. Dyrestudier har

ikke påvist teratogent potentiale for brivaracetam (se pkt. 5.3).

Brivaracetam blev brugt som tillægsbehandling i kliniske studier, og når det blev brugt sammen med

carbamazepin, fremkaldte det en dosisrelateret stigning i koncentrationen af den aktive metabolit

carbamazepinepoxid (se pkt. 4.5). Der er ikke tilstrækkelige data til at bestemme den kliniske

betydning af denne virkning på graviditeten.

Af forsigtighedshensyn bør brivaracetam ikke anvendes under graviditet, medmindre det er klinisk

nødvendigt, dvs. (hvis fordelene for moderen klart opvejer den potentielle risiko for fosteret).

Amning

Det vides ikke, om brivaracetam udskilles i human mælk. Studier i rotter har vist, at brivaracetam

udskilles i modermælk (se pkt. 5.3). Det skal besluttes, om amning eller behandling med brivaracetam

skal ophøre, idet der tages højde for de terapeutiske fordele for moderen. I tilfælde af samtidig

administration af brivaracetam og carbamazepin kan mængden af carbamazepinepoxid i modermælken

stige. Der er ikke tilstrækkelige data til at bestemme den kliniske betydning.

Fertilitet

Der er ingen tilgængelige data vedrørende brivaracetams virkning på fertilitet. Hos rotter havde

brivaracetam ingen virkning på fertilitet (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Brivaracetam påvirker i mindre grad eller i moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner.

Da den individuelle følsomhed kan være forskellig, kan nogle patienter opleve døsighed, svimmelhed

eller andre CNS-relaterede symptomer. Patienter skal rådes til at udvise forsigtighed ved kørsel eller

betjening af potentielt farlige maskiner, indtil de er fortrolige med brivaracetams indvirkning på deres

evne til at udføre sådanne aktiviteter.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

I alle kontrollerede og ukontrollerede studier hos patienter med epilepsi fik sammenlagt 2.388

forsøgspersoner brivaracetam; af disse blev 1.740 patienter behandlet i ≥6 måneder, 1.363 patienter

blev behandlet i ≥12 måneder, 923 patienter blev behandlet i 24 måneder og 569 patienter blev

behandlet i ≥60 måneder (5 år).

De hyppigst indberettede bivirkninger (>10 %) med brivaracetambehandling var: døsighed (14,3 %)

og svimmelhed (11,0 %). De var normalt milde til moderate i intensitet. Døsighed og træthed (8,2 %)

blev rapporteret hyppigere i takt med stigende dosis. Typen af bivirkninger, som blev rapporteret i

løbet af de første 7 behandlingsdage, svarende til dem, som blev rapporteret i den samlede

behandlingsperiode.

Seponeringsraten på grund af bivirkninger var 3,5 %, 3,4 % og 4,0 % for doser på henholdsvis

50 mg/dag, 100 mg/dag og 200 mg/dag for patienter, som var randomiseret til brivaracetam, og 1,7 %

for patienter, som var randomiseret til placebo. De bivirkninger, som hyppigst resulterede i seponering

af behandlingen med brivaracetam, var svimmelhed (0,8 %) og krampe (0,8 %).

Liste over bivirkninger i tabelform

Bivirkningerne, som blev identificeret efter gennemgang af sikkerhedsdatabasen for de tre placebo-

kontrollerede, fastdosis-studier hos patienter ≥ 16 år, er angivet i nedenstående tabel i henhold til

systemorganklasse og frekvens.

Bivirkningerne er præsenteret i rækkefølge efter faldende alvorlighed, og deres frekvens er defineret

på følgende måde: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000

til <1/100).

Systemorganklasse

Frekvens

Bivirkninger fra kliniske studier

Infektioner og parasitære

sygdomme

Almindelig

Influenza

Blod og lymfesystem

Ikke almindelig

Neutropeni

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Nedsat appetit

Immunsystemet

Ikke almindelig

Type I overfølsomhed

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Depression, angst, insomni, irritabilitet

Ikke almindelig

Selvmordstanker, psykiske forstyrrelser,

aggression, agitation

Nervesystemet

Meget almindelig

Svimmelhed, døsighed

Almindelig

Konvulsioner, vertigo

Luftveje, thorax og

mediastinum

Almindelig

Infektioner i de øvre luftveje, hoste

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Kvalme, opkastning, konstipation

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

Træthed

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Der blev rapporteret neutropeni hos 0,5 % (6/1.099) af patienterne, som fik brivaracetam, og hos 0 %

(0/459) af patienterne, som fik placebo. Fire af disse forsøgspersoner havde nedsat neutrofiltal ved

baseline og oplevede yderligere fald i neutrofiltallet efter initiering af behandlingen med brivaracetam.

Ingen af de 6 tilfælde af neutropeni var alvorlige, krævede særlig behandling eller førte til seponering

af brivaracetam, og ingen af patienterne fik ledsagende infektioner.

Der blev rapporteret selvmordstanker hos 0,3 % (3/1.099) af patienterne, som fik brivaracetam, og hos

0,7 % (3/459) af patienterne, som fik placebo. I de korterevarende kliniske studier med brivaracetam

hos epilepsipatienter var der ingen tilfælde med fuldbyrdet selvmord og selvmordsforsøg, dog blev

både selvmord og selvmordsforsøg rapporteret i åbne forlængelsesstudier (se pkt. 4.4).

Under klinisk udvikling blev der rapporteret reaktioner, som tydede på akut (type I) overfølsomhed

hos et lille antal patienter, som fik brivaracetam (9/3.022).

Åbne forlængelsesstudier

Hos patienter, som blev fulgt i op til 8 år i åbne forlængelsesstudier, svarede sikkerhedsprofilen til

den, som blev observeret i de korterevarende, placebokontrollerede studier.

Pædiatrisk population

Sikkerhedsprofilen af brivaracetam observeret hos børn svarede til sikkerhedsprofilen observeret hos

voksne. I de åbne, ukontrollerede langtids studier, blev der rapporteret selvmordstanker hos 4,7 % af

pædiatriske patienter (mere almindelige hos unge), sammenlignet med 2,4 % af voksne, og

adfærdsforstyrrelser blev rapporteret hos 24,8 % af pædiatriske patienter sammenlignet med 15,1 % af

voksne. Størstedelen af hændelserne var af mild eller moderat intensitet, ikke alvorlige og medførte

ikke seponering af studiemedicin. En yderligere bivirkning rapporteret hos børn var psykomotorisk

hyperaktivitet (4,7 %).

Der er begrænsede sikkerhedsdata fra åbne studier hos børn fra 1 måned til < 4 år. Der findes kun

begrænsede data vedrørende nervesystemets udvikling hos børn < 4 år. Der er ingen kliniske data hos

nyfødte.

Ældre

Af de 130 ældre forsøgspersoner, som deltog i fase 2/3 i udviklingsprogrammet for brivaracetam (44

med epilepsi), var 100 i alderen 65-74 år og 30 i alderen 75-84 år. Sikkerhedsprofilen hos ældre

patienter syntes at svare til den, som er observeret hos yngre voksne patienter.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Symptomer

Der er begrænset klinisk erfaring vedrørende overdosering med brivaracetam hos mennesker. Der er

rapporteret om døsighed og svimmelhed hos én rask forsøgsperson, som tog én 1.400 mg brivaracetam

enkeltdosis.

Behandling af overdosering

Der findes ingen specifik antidot mod overdosering med brivaracetam. Behandling af en overdosis bør

omfatte generelle understøttende tiltag. Da mindre end 10 % af brivaracetam udskilles via urinen,

forventes hæmodialyse ikke at øge clearance af brivaracetam i signifikant grad (se pkt. 5.2).

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: antiepileptika, andre antiepileptika, ATC-kode: N03AX23

Virkningsmekanisme

Brivaracetam viser en høj og selektiv affinitet for til det synaptiske vesikelprotein 2A (SV2A), som er

et transmembrant glycoprotein, som findes på præsynaptisk niveau i neuroner og endokrine celler.

Selvom dette proteins præcise rolle endnu ikke er klarlagt, er det vist, at det modulerer eksocytose af

neurotransmittere. Binding til SV2A menes at være den primære mekanisme til brivaracetams

antiepileptiske aktivitet.

Klinisk virkning og sikkerhed

Virkningen af brivaracetam som tillægsbehandling ved partielle anfald (partial-onset seizures - POS)

blev bestemt hos forsøgspersoner fra 16 år og derover i 3 randomiserede, dobbeltblinde,

placebokontrollerede multicenterstudier med fast dosis. Den daglige brivaracetamdosis varierede fra 5

til 200 mg/dag på tværs af studierne. Alle studierne havde en 8-ugers baseline-periode efterfulgt af en

12-ugers behandlingsperiode uden optitrering. 1.558 patienter fik studiemedicin og 1.099 af disse fik

brivaracetam. Studieinklusionskriterierne krævede, at patienterne havde ukontrollerede POS uanset,

om de samtidig fik behandling med 1 eller 2 antiepileptika. Det var påkrævet, at patienterne havde

mindst 8 POS i løbet af baseline-perioden. De primære endepunkter i fase 3 studierne var den

procentvise reduktion i frekvensen af POS i forhold til placebo, og 50 % responsraten baseret på 50 %

reduktion i frekvensen af POS fra baseline.

De mest almindelige antiepileptika, som blev taget på tidspunktet for initiering af studiet, var

carbamazepin (40,6 %), lamotrigin (25,2 %), valproat (20,5 %), oxcarbazepin (16,0 %), topiramat

(13,5 %), phenytoin (10,2 %) og levetiracetam (9,8 %). Median baseline-frekvensen af anfald på tværs

af de 3 studier var 9 anfald pr. 28 dage. Patienterne havde en gennemsnitlig epilepsivarighed på 23 år.

Virkningsresultaterne er opsummeret i tabel 2. Samlet set var brivaracetam i doser på mellem

50 mg/dag og 200 mg/dag effektivt som tillægsbehandling af partielle anfald hos patienter fra 16 år og

opefter.

Tabel 2: Væsentlige virkningsresultater for partielle anfald pr. 28 dage

Studie

Placebo

Brivaracetam

* Statistisk signifikant (p-værdi)

50 mg/dag

100 mg/dag

200 mg/dag

Studie N01253

(1)

n=96

n=101

50 % responsrate

16,7

32,7

(p=0,008)

Procentvis reduktion i forhold til

placebo (%)

22,0

(p=0,004)

Studie N01252

n=100

n=99

n=100

50 % responsrate

20,0

27,3

(p=0,372)

36,0

(p=0,023)

Procentvis reduktion i forhold til

placebo (%)

(p=0,274)

20,5

(p=0,010)

Studie N01358

n=259

n=252

n=249

50 % responsrate

21,6

38,9

(p<0,001)

37,8

(p=0,001)

Procentvis reduktion i forhold til

placebo (%)

22,8

(p<0,001)

23,2

(p<0,001)

n = randomiserede patienter, som fik mindst 1 dosis af studiemedicinen

~ Dosis ikke undersøgt

Statistisk signifikant

Ca. 20 % af patienterne fik samtidig behandling med levetiracetam

På baggrund af den sekventielle testprocedure opnåede de primære endepunkter for N01252 ikke

statistisk signifikans. 100 mg/dag dosen var nominelt signifikant.

I kliniske studier var reduktionen i frekvensen af anfald i forhold til placebo højere med dosen på

100 mg/dag end med dosen på 50 mg/dag. Bortset fra dosisafhængige stigninger i incidensen af

døsighed og træthed, havde brivaracetam 50 mg/dag og 100 mg/dag en tilsvarende sikkerhedsprofil,

inklusive CNS-relaterede bivirkninger og langtidsbehandling.

Figur 1 viser procentdelen af patienter (eksklusive patienter, som samtidig fik levetiracetam) i alle 3

studier kategoriseret efter reduktion i POS pr. 28 dage fra baseline. Patienter med en stigning i antallet

af POS på mere en 25 % er vist til venstre som ”forværring”. Patienter med en forbedring i den

procentvise reduktion i frekvensen af POS ved baseline er vist i de 4 koloner længst til højre.

Procentdelen af patienter med mindst 50 % reduktion i frekvensen af anfald var 20,3 %, 34,2 %,

39,5 % og 37,8 % for henholdsvis placebo, 50 mg/dag, 100 mg/dag og 200 mg/dag.

Figur 1:

Antal patienter kategoriseret efter anfaldsrespons over 12 uger for brivaracetam og

placebo på tværs af alle tre dobbeltblinde pivotale studier

I en samlet analyse af de tre pivotale studier blev der ikke set forskelle i virkning (målt som 50 %

responsrate) inden for dosisområdet 50 mg/dag til 200 mg/dag, når brivaracetam blev givet samtidig

med andre inducerende eller ikke-inducerende antiepileptika. I kliniske studier blev 2,5 % (4/161),

5,1 % (17/332) og 4,0 % (10/249) af patienterne, som fik henholdsvis brivaracetam 50 mg/dag,

100 mg/dag og 200 mg/dag, anfaldsfrie i løbet af en 12-ugers behandlingsperiode sammenlignet med

0,5 % (2/148) af patienterne, som fik placebo.

Hos patienter med type IC-anfald (sekundære generaliserede tonisk-kloniske anfald) ved baseline blev

der observeret forbedring af median procentvis reduktion i frekvensen af anfald pr. 28 dage (66,6 %

(n=62), 61,2 % (n=100) og 82,1 % (n=75) af patienterne, som fik brivaracetam henholdsvis

50 mg/dag, 100 mg/dag og 200 mg/dag sammenlignet med 33,3 % (n=115) af patienterne, som fik

placebo).

Virkningen af brivaracetam som monoterapi er ikke klarlagt. Brivaracetam anbefales ikke som

monoterapi.

Behandling med levetiracetam

Levetiracetam blev administreret som antiepileptisk tillægsbehandling hos ca. 20 % af patienterne i to

randomiserede, placebokontrollerede fase 3 studier. Selvom antallet af forsøgspersoner var begrænset,

blev der ikke observeret nogen fordel hos patienter, som tog levetiracetam og fik tillægsbehandling

med brivaracetam versus patienter, som tog levetiracetam og placebo, hvilket kan afspejle

konkurrence ved 2V2A-bindingsstedet. Der blev ikke observeret andre sikkerheds- eller

tolerabilitetsproblemer.

I et tredje studie viste en præspecificeret analyse virkning for 100 mg/dag og 200 mg/dag set i forhold

til placebo hos patienter med tidligere eksponering for levetiracetam. Den lavere virkning observeret

hos disse patienter, sammenlignet med virkningen hos patienter, som ikke tidligere havde fået

levetiracacetam, skyldtes sandsynligvis det større antal af tidligere anvendt antiepileptika samt højere

anfaldsfrekvens ved baseline.

Ældre (65 år og derover)

De tre pivotale, dobbeltblinde, placebokontrollerede studier inkluderede 38 ældre patienter i alderen

65 år til 80 år. Selvom data er begrænsede, svarede virkningen til den, som kendes fra yngre

forsøgspersoner.

Åbne forlængelsesstudier

På tværs af alle studier blev 81,7 % af patienterne, som gennemførte de randomiserede studier,

inkluderet i længerevarende åbne forlængelsesstudier. 5,3 % af forsøgspersonerne, som fik

brivaracetam i 6 måneder (n=1.500) var anfaldsfrie sammenlignet med 4,6 % og 3,7 % af

forsøgspersonerne, som fik brivaracetam i henholdsvis 12 måneder (n=1.188) og 24 måneder (n=847).

Men da en stor del af forsøgspersonerne (26 %) udgik fra de åbne studier på grund af manglende

virkning, kan der være opstået et udvælgelsesbias, idet forsøgspersonerne, som blev i studiet,

responderede bedre end dem, som havde afsluttet studiet før tid.

Pædiatrisk population

Hos børn på 4 år eller derover svarer de kliniske tegn på partielle anfald til dem, der ses hos unge og

voksne. Erfaring med epilepsilægemidler indikerer, at resultaterne af effekt studier udført hos voksne

kan ekstrapoleres til børn ned til en alder på 4 år, forudsat den pædiatriske dosistilpasning er fastslået,

og sikkerheden er påvist (se pkt. 5.2 og 4.8). Doser hos patienter fra 4 år blev bestemt ved

dosistilpasning baseret på vægt, hvilket er påvist at føre til tilsvarende plasmakoncentrationer som set

hos voksne, der tager en effektiv dosis (pkt. 5.2).

Et længerevarende, ukontrolleret åbent sikkerhedsstudie inkluderede børn (fra 4 år til under 16 år),

som fortsatte behandling efter fuldførelse af farmakokinetik-studiet (se pkt. 5.2) og børn, der indgik

direkte i sikkerhedsstudiet. Børn, som indgik direkte, fik en startdosis af brivaracetam på 1 mg/kg/dag,

som blev øget op til 5 mg/kg/dag, afhængig af respons og tolerabilite,t ved at fordoble dosen med

ugentlige intervaller. Ingen børn fik en dosis på mere end 200 mg/dag. For børn, som vejede 50 kg

eller derover, var startdosen af brivaracetam 50 mg/dag, som, afhængig af respons og tolerabilitet blev

øget op til højst 200 mg/dag med ugentlig forhøjelse på 50 mg/dag.

I alt har 149 børn med POS fået brivaracetam i de åbne sikkerheds- og farmakokinetik-studier som

tillægsbehandling, hvoraf 116 er blevet behandlet i ≥ 6 måneder, 107 i ≥ 12 måneder, 58 i

≥ 24 måneder og 28 i ≥ 36 måneder.

Brivaracetams virkning og tolerabilitet hos pædiatriske patienter under 4 år er ikke klarlagt (se pkt.

4.2). Brivaracetam blev vurderet hos 16 forsøgspersoner i alderen 1 måned til < 4 år i et åbent

korterevarende farmakokinetisk studie og et igangværende åbent forlængelsesstudie (se pkt. 5.2).

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier

med brivaracetam i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved epilepsi med

partielle anfald.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Brivaracetam filmovertrukne tabletter, oral opløsning og injektionsvæske, opløsning viser samme

AUC, mens den maksimale plasmakoncentration er lidt højere efter intravenøs administration.

Brivaracetam udviser lineær og tidsuafhængig farmakokinetik med lav intra- og interindividuel

variation, samt komplet absorption, meget lav proteinbinding, renal udskillelse efter omfattende

biotransformation og farmakologisk inaktive metabolitter.

Absorption

Brivaracetam absorberes hurtig og fuldstændigt efter oral administration og den absolutte

biotilgængelighed er ca. 100 %. Median t

for tabletter, som tages uden mad, er 1 time (t

interval

er 0,25 til 3 timer).

Samtidig administration med et fedtrigt måltid bremsede absorptionsraten (median t

3 timer) og

sænkede den maksimale plasmakoncentration (37 % lavere) af brivaracetam, mens absorptionsgraden

forblev uændret.

Fordeling

Brivaracetam bindes svagt (≤20 %) til plasmaproteiner. Fordelingsvolumen er 0,5

l/kg, en værdi, der

ligger tæt på kroppens totale vandindhold.

På grund af dets lipofilicitet (Log P) har brivaracetam en høj cellemembranpermeabititet.

Biotransformation

Brivaracetam metaboliseres primært ved hydrolyse af amid-delen til dannelse af den tilsvarende

carboxylsyre (ca. 60 % af udskillelsen), og sekundært ved hydroxylering af propyl-sidekæden (ca.

30 % af udskillelsen). Hydrolysen af amid-delen som danner carboxylsyre-metabolitten (34 % af dosis

i urinen) understøttes af hepatisk og ekstrahepatisk amidase. Hydroxyleringen af brivaracetam

medieres primært af CYP2C19 in vitro. Begge metabolitter metaboliseres yderligere til en almindelig

hydroxyleret syre dannet fortrinsvist ved hydroxylering af propyl-sidekæden på carboxylsyre-

metabolitten (hovedsageligt af CYP2C9). In vivo falder produktionen af hydroxymetabolitten tifoldigt

hos mennesker, der har ineffektive mutationer af CYP2C19, mens brivaracetam selv stiger med 22 %

eller 42 % hos personer, hvor et eller begge alleler er muteret. De tre metabolitter er ikke

farmakologisk aktive.

Elimination

Brivaracetam elimineres primært ved metabolisme og ved udskillelse via urinen. Mere end 95 % af

dosis, inklusive metabolitter, udskilles i urinen inden for 72 timer efter indtagelse. Mindre end 1 % af

dosis udskilles i fæces og mindre end 10 % af brivaracetam udskilles uomdannet i urinen. Den

terminale plasmahalveringstid (t1/2) er ca. 9 timer. Den totale plasmaclearance hos patienter blev

anslået til at være 3,6 l/t.

Linearitet

Farmakokinetikken er proportional med dosis fra 10 til mindst 600 mg.

Interaktion med andre lægemidler

Brivaracetam udskilles via flere veje, inklusive renal udskillelse, non-CYP-medieret hydrolyse og

CYP-medieret oxidation. In vitro er brivaracetam ikke et substrat af humant P-glycoprotein (P-gp),

multimedicinske resistensproteiner (MRP) 1 og 2, og sandsynligvis ikke organisk anion-transporter

polypeptid 1B1 (OATP1B1) og OATP1B3.

In vitro-tests viste, at brivaracetam eksponering ikke burde blive signifikant påvirket af CYP (f.eks.

CYP 1A, 2C8, 2D6 og 3A4) inhibitorer.

In vitro, var brivaracetam ikke inhibitor af CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4 eller

transporterne P-gb, BCRP, BSEP, MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 og

OCT1 ved kliniske relevante koncentrationer. Brivaracetam inducerede ikke CYP1A2 in vitro.

Farmakokinetiske forhold hos specielle patientgrupper

Ældre (65 år og derover)

I et studie med ældre forsøgspersoner (65 til 79 år; med kreatininclearance på 53 til 98

ml/min/1,73 m

), som fik brivaracetam 400 mg/dag administreret som to administrationer, var

brivaracetams plasmahalveringstid 7,9 timer for 65 til 75 års gruppen og 9,3 timer for >75 års

gruppen. Brivaracetams steady-state plasmaclearance (0,76 ml/min/kg) svarende til den, som sås hos

unge raske mandlige forsøgspersoner (0,83 ml/min/kg) (se pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

Et studie med forsøgspersoner med nedsat nyrefunktion (kreatinclearance <30 ml/min/1,73 m

og ikke

dialysekrævende) viste, at brivaracetams plasma-AUC var øget i moderat grad (+21 %) i forhold til

hos raske forsøgspersoner, mens AUC af syre-, hydroxy- og hydroxysyremetabolitterne blev øget

henholdsvis 3-, 4- og 21-fold. Den renale clearance af disse ikke-aktive metabolitter var reduceret 10-

foldigt. Hydroxysyre-metabolitten viste ingen sikkerhedsrisici i non-kliniske studier. Brivaracetam er

ikke blevet undersøgt hos patienter, der får hæmodialyse (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Et farmakokinetisk studie med forsøgspersoner med levercirrhose (Child-Pugh-klasse A, B og C) viste

stigninger i eksponering for brivaracetam uanset sygdommens sværhedsgrad (50 %, 57 % og 59 %),

der var sammenlignelige med stigninger hos raske forsøgspersoner (se pkt. 4.2).

Pædiatrisk population

I et farmakokinetisk studie med en evalueringsperiode på 3 uger og fast ugentlig optitrering i 3 trin ved

brug af den orale opløsning af brivaracetam evalueredes 99 forsøgspersoner i en alder fra 1 måned til

< 16 år. Brivaracetam blev administreret ved ugentligt forhøjede doser på cirka 1 mg/kg/dag

2 mg/kg/dag og 4 mg/kg/dag. Alle doser blev justeret efter kropsvægt og oversteg ikke en maksimal

dosis på 50 mg/dag, 100 mg/dag, og 200 mg/dag. I slutningen af evalueringsperioden kunne

forsøgspersoner være kvalificerede til at indgå i et langtids opfølgningsstudie og fortsætte behandling

med den sidst modtagne dosis (se pkt. 4.8). Plasmakoncentrationerne blev påvist at være proportionale

med dosis hos alle aldersgrupper. Farmakokinetisk populationsmodellering viste, at en dosis på

2,0 mg/kg to gange dagligt giver samme gennemsnitlige steady-state plasmakoncentrationer som hos

voksne, der får 100 mg to gange dagligt. Den estimerede plasmaclearance var 1,61 l/t, 2,18 l/t og

3,19 l/t for børn, der vejede hhv. 20 kg, 30 kg og 50 kg. Til sammenligning blev plasmaclearance

estimeret til at være 3,58 l/t hos voksne patienter (kropsvægt på 70 kg).

Der findes i øjeblikket ingen data hos nyfødte.

Vægt

Der er vist et fald på 40 % i steady-state plasmakoncentrationen ved kropsvægt, som rangerede fra

46 kg til 115 kg. Dette anses dog ikke som værende en klinisk relevant forskel.

Køn

Der er ingen klinisk relevante kønsforskelle i brivaracetams farmakokinetik.

Race

Brivaracetams farmakokinetik blev ikke påvirket af race (kaukasisk, asiatisk) i signifikant grad i en

farmakokinetisk populationsmodellering fra epilepsipatienter. Antallet af patienter med anden etnisk

baggrund var begrænsede.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

EC50 (brivaracetam plasmakoncentrationer svarende til 50 % af den maksimale virkning) blev anslået

til at være 0,57 mg/l. Denne plasmakoncentration er lidt højere end median-eksponeringen, som sås

efter brivaracetamdoser på 50 mg/dag. Yderligere reduktion i antallet af anfald opnås ved at øge dosis

til 100 mg/dag, og en udjævning nås ved 200 mg/dag.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I sikkerhedsfarmakologistudier var de dominerende virkninger CNS-relaterede (hovedsageligt

forbigående CNS-depression og nedsat spontan lokomotorisk aktivitet) set ved mangedobling (større

end 50 gange) af den farmakologisk aktive brivaracetamdosis på 2 mg/kg. Indlæringsevnen og

hukommelsen blev ikke påvirket.

Fund, som ikke blev observeret i kliniske studier, men som blev set i toksikologistudier med gentagen

dosering hos hunde ved eksponering svarende til klinisk plasma AUC, var hepatotoksisk virkning

(hovedsageligt porfyri). Toksikologiske data indsamlet for brivaracetam og et strukturelt relateret stof

indikerer dog, at leverforandringerne hos hunden er udviklet gennem mekanismer, som ikke er

relevante for mennesker. Der blev ikke set negative leverændringer hos rotter og aber efter kronisk

administration af brivaracetam ved doser, der var 5 og 42 gange større end den kliniske AUC-

eksponering. Hos aber forekom der CNS-tegn (afkræftelse, tab af balance, klodsede bevægelser) ved

64 gange det kliniske C

. Disse virkninger blev mindre udtalt over tid.

Genotoksicitetsstudier har ikke påvist mutagen eller klastogen aktivitet. Karcinogenicitetsstudier viste

ikke onkogent potentiale hos rotter, mens øget incidens af hepatocellulære tumorer hos hanmus

vurderes at skyldes en non-genotoksisk virkningsmekanisme forbundet med en phenobarbital-lignende

leverenzyminduktion, hvilket er kendt som et gnaver-specifikt fænomen.

Brivaracetam viste ikke teratogent potentiale og påvirkede ikke fertiliteten hos hverken rotter eller

kaniner af begge køn. Der blev observeret embryotoksicitet hos kaniner ved en maternel toksisk

brivaracetamdosis svarende til et eksponeringsniveau, der var 8 gange større end den kliniske AUC-

eksponering ved den maksimalt anbefalede dosis. Hos rotter blev det vist, at brivaracetam let krydser

placenta, samt udskilles i modermælken i koncentrationer svarende til maternelle

plasmakoncentrationer.

Brivaracetam viste ikke afhængighedspotentiale hos rotter.

Juvenile dyrestudier

Hos juvenile rotter fremkaldte brivaracetam udviklingsmæssige uønskede virkninger (dvs. dødelighed,

kliniske tegn, nedsat kropsvægt og lavere hjernevægt) ved eksponeringsniveauer på 6 til 15 gange den

kliniske AUC-eksponering ved den maksimalt anbefalede dosis. Der blev ikke set uønskede

virkninger på CNS-funktion ved neuropatologisk undersøgelse eller ved histopatologisk undersøgelse

af hjernen. Hos juvenile hunde svarede de brivaracetam-inducerede ændringer ved et

eksponeringsniveau på 6 gange den kliniske AUC til dem, der blev observeret hos voksne dyr. Der sås

ikke uønskede virkninger på standardudvikling og modningsmålepunkter.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Natriumcitrat

Citronsyre, vandfri (til justering af pH)

Methylparahydroxybenzoat (E 218)

Carmellosenatrium

Sucralose

Sorbitol, flydende (E 420)

Glycerol (E 422)

Hindbæraroma (propylenglycol (E 1520) 90 % - 98 %)

Vand, renset.

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

4 år.

Efter første åbning: 5 måneder.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

300 ml brun glasflaske (type III) med en hvid, børnesikret lukning (polypropylen) i en karton, der også

indeholder en 5 ml og 10 ml gradueret oral doseringssprøjte (polypropylen, polyethylen) og en adapter

til sprøjten (polyethylen).

6.6

Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

Ikke anvendt lægemiddel, ufortyndet eller fortyndet, samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til

lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/15/1073/021

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 14. januar 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede

bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Briviact 10 mg/ml injektions-/infusionsvæske, opløsning

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml indeholder 10 mg brivaracetam.

Hvert 5 ml hætteglas indeholder 50 mg brivaracetam.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver ml injektions-/infusionsvæske, opløsning indeholder 3,8 mg natrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Injektions-/infusionsvæske, opløsning (injektion/infusion)

Klar, farveløs opløsning.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Briviact er indiceret som tillægsbehandling til behandling af partielle anfald med eller uden sekundær

generalisering hos voksne, unge og børn i alderen fra 4 år med epilepsi.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Voksne

Brivaracetam kan initieres enten som intravenøs eller oral administration. Ved omstilling fra oral til

intravenøs administration eller vice versa skal den totale daglige dosis og administrationsfrekvens

bibeholdes. Brivaracetam injektions-/infusionsvæske, opløsning er et alternativ til patienter, når oral

administration midlertidigt ikke er mulig.

Den anbefalede initialdosis er enten 50 mg/dag eller 100 mg/dag baseret på lægens vurdering af

nødvendig anfaldsreduktion versus potentielle bivirkninger. Dosis skal administreres i to lige store

opdelte doser, om morgenen og om aftenen. Afhængigt af patientens individuelle respons og

tolerabilitet kan den daglige dosis justeres inden for dosisområdet 50 mg/dag til 200 mg/dag.

Der er ingen erfaring med intravenøs administration af brivaracetam to gange dagligt i mere end 4

dage.

Glemte doser

Hvis patienter glemmer, at tage en eller flere doser, anbefales det, at de tager en enkelt dosis, så snart

de kommer i tanke om det og tager den efterfølgende dosis til sædvanlig tid om morgenen eller om

aftenen. Dette kan forhindre, at plasmakoncentrationen af brivaracetam falder til under

virkningsniveauet og forebygge forekomsten af gennembrudsanfald.

Seponering

Hvis behandlingen med brivaracetam skal seponeres, anbefales det at seponere brivaracetam gradvist

med 50 mg/dag hver uge. Efter 1 uges behandling med 50 mg/dag, anbefales det, at dosis i den sidste

behandlingsuge er 20 mg/dag.

Særlige populationer

Ældre (65 år eller derover)

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 5.2).

Den kliniske erfaring hos patienter ≥ 65 år er begrænset.

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt. 5.2). På grund af

manglende data anbefales brug af brivaracetam ikke til patienter med terminal nyresygdom, som er i

dialyse. Baseret på data hos voksne er dosisjustering ikke nødvendig hos pædiatriske patienter med

nedsat nyrefunktion.

Nedsat leverfunktion

Eksponering for brivaracetam var øget hos voksne patienter med kronisk leversygdom. Hos voksne

bør en startdosis på 50 mg/dag overvejes. Hos børn og unge, som vejer 50 kg eller derover, anbefales

en startdosis på 50 mg/dag. En maksimal daglig dosis på 150 mg administreret på 2 opdelte doser

anbefales ved alle stadier af nedsat leverfunktion (se pkt. 4.4 og 5.2). Hos børn og unge, som vejer

under 50 kg, anbefales en startdosis på 1 mg/kg/dag. Den maksimale dosis bør ikke overstige 3

mg/kg/dag. Ingen kliniske data er tilgængelige for pædiatriske patienter med nedsat leverfunktion.

Pædiatrisk population

Som hos voksne er brivaracetam injektions-/infusionsvæske, opløsning en alternativ

administrationsvej for patienter, når oral administration midlertidigt ikke er mulig. Der er ingen

erfaring med intravenøs administration af brivaracetam to gange dagligt længere end 4 dage.

Følgende tabel sammenfatter den anbefalede dosering for børn og unge fra 4 år. Yderligere

oplysninger findes under tabellen.

Børn (≥ 4 år) og unge ≥ 50 kg

Administreres opdelt i to lige

store doser

Børn (≥ 4 år) og unge < 50 kg

Administreres opdelt i to lige

store doser

Terapeutisk dosisområde

50 - 200 mg/dag

1 - 4 mg/kg/dag

Anbefalet startdosis

50 mg/dag

(eller 100 mg/dag)*

1 mg/kg/dag

(eller 2 mg/kg/dag)*

Anbefalet

vedligeholdelsesdosis

100 mg/dag

2 mg/kg/dag

Baseret på lægens vurdering af behovet for kontrol af krampeanfald.

Børn (fra 4 år eller derover) og unge, som vejer

50 kg eller derover

Den anbefalede startdosis er 50 mg/dag. Brivaracetam kan også startes ved 100 mg/dag baseret på

lægens vurdering af behovet for kontrol af krampeanfald. Dosen skal administreres opdelt i to lige

store doser, én om morgenen og én om aftenen. Den anbefalede vedligeholdelsesdosis er 100 mg/dag.

Baseret på patientens individuelle respons, kan dosen justeres inden for det effektive dosisområde på

mellem 50 mg/dag og 200 mg/dag.

Børn (fra 4 år eller derover) og unge, som vejer under 50 kg

Den anbefalede startdosis er 1 mg/kg/dag. Brivaracetam kan også startes ved 2 mg/kg/dag baseret på

lægens vurdering af behovet for kontrol af krampeanfald. Dosen skal administreres opdelt i to lige

store doser, én om morgenen og én om aftenen. Den anbefalede vedligeholdelsesdosis er 2 mg/kg/dag.

Baseret på patientens individuelle respons kan dosen justeres inden for det effektive dosisområde på

mellem 1 mg/kg/dag og 4 mg/kg/dag

Børn under 4 år

Brivaracetams sikkerhed og virkning hos børn under 4 år er endnu ikke klarlagt.

Tilgængelige data er beskrevet i pkt. 4.8, 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger

vedrørende dosering.

Administration

Intravenøs bolus: brivaracetam kan administreres som intravenøs bolus uden fortynding.

Intravenøs infusion: brivaracetam kan fortyndes i en kompatibel fortyndingsvæske og

administreres som intravenøs infusion over 15 minutter (se pkt. 6.6). Dette lægemiddel må ikke

blandes med andre lægemidler.

Brivaracetam bolusinjektion eller intravenøs injektion er ikke blevet undersøgt ved akutte tilstande,

f.eks. status epilepticus, og anbefales derfor ikke til sådanne tilstande.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for andre pyrrolidonderivater eller et eller flere af

hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selvmordstanker og -adfærd

Selvmordstanker og -adfærd er rapporteret for flere indikationer hos patienter i behandling med

antiepileptika inklusive brivaracetam. En metaanalyse af randomiserede, placebokontrollerede studier

med antiepileptika har også vist en let øget risiko for selvmordstanker og -adfærd. Mekanismen bag

denne risiko er ikke kendt og de tilgængelige data udelukker ikke muligheden for en forøget risiko

med brivaracetam.

Patienter bør overvåges for, om de får tegn på selvmordstanker og -adfærd, og passende behandling

bør overvejes. Patienter (og plejepersonale) bør rådes til straks at kontakte en læge, hvis der opstår

tegn på selvmordstanker eller -adfærd. Se også pkt. 4.8, pædiatriske data.

Nedsat leverfunktion

Der foreligger begrænsede kliniske data om brug af brivaracetam til patienter med eksisterende

leverfunktionsnedsættelse. Dosisjustering anbefales hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt.

4.2).

Hjælpestoffer

Injektions-/infusionsvæsken, opløsning indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. hætteglas,

dvs. den er i det væsentlige natriumfri.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Formelle interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Farmakodynamiske interaktioner

Samtidig behandling med levetiracatam

I kliniske studier, selvom antallet var begrænset, blev der ikke observeret fordele ved brivaracetam

versus placebo hos patienter, som samtidig tog levetiracetam. Der blev ikke observeret yderligere

sikkerheds- eller tolerabilitetsproblemer (se pkt. 5.1).

Interaktion med alkohol

I et farmakokinetisk og farmakodynamisk interaktionsstudie sås der ingen farmakokinetisk interaktion

mellem en enkeltdosis brivaracetam 200 mg og kontinuerlig infusion af ethanol 0,6 g/l hos raske

forsøgspersoner, men brivaracetam omtrent fordoblede effekten af alkohol på psykomotoriske

funktioner, opmærksomhed og hukommelse. Samtidig indtagelse af brivaracetam og alkohol anbefales

ikke.

Farmakokinetiske interaktioner

Virkning af andre lægemidler på brivaracetams farmakokinetik

In vitro-data tyder på, at brivaracetam har et lavt interaktionspotentiale. Brivaracetams vigtigste

udskillelsesvej er via CYP-uafhængig hydrolyse. En anden udskillelsesvej omfatter hydroxylering

medieret af CYP2C19 (se pkt. 5.2).

Plasmakoncentrationerne af brivaracetam kan stige, når det administreres samtidig med stærke

CYP2C19-hæmmere (f.eks. fluconazol, fluvoxamin), men risikoen for en klinisk relevant CYP2C19-

medieret interaktion anses som værende lav.

Rifampicin

Samtidig administration med den stærke enzyminducer rifampicin (600 mg/dag i 5 dage) hos raske

forsøgspersoner nedsatte brivaracetam-arealet under plasmakoncentrationskurven (AUC) med 45 %.

Den ordinerende læge bør overveje at justere dosis af brivaracetam hos patienter, som initierer eller

ophører behandling med rifampicin.

Stærke enzyminducerende antiepileptika

Plasmakoncentrationerne af brivaracetam nedsættes ved samtidig administration af stærke

enzyminducerende antiepileptika (carbamazepin, phenobarbital, phenytoin), men dosisjustering er

ikke nødvendig (se tabel 1).

Andre enzyminducere

Andre stærke enzyminducere (såsom prikbladet perikum (Hypericum perforatum)) kan også nedsætte

den systemiske eksponering for brivaracetam. Derfor bør initiering eller ophør af behandling med

prikbladet perikum ske med forsigtighed.

Brivaracetams virkning på andre lægemidler

Brivaracetam 50 mg/dag eller 150 mg/dag påvirkede ikke AUC for midazolam (metaboliseres af

CYP3A4). Risikoen for klinisk relevante CYP3A4-interaktioner anses som værende lav.

In vitro-studier har vist, at brivaracetam udviser svag eller ingen inhibition af CYP450-isoformer

bortset fra CYP2C19. Brivaracetam kan øge plasmakoncentrationerne af lægemidler, som

metaboliseres af CYP2C19 (f.eks. lanzoprazol, omeprazol, diazepam). Ved undersøgelse in vitro

inducerede brivaracetam ikke CYP1A1/2, men forårsagede induktion af CYP3A4 og CYP2B6. Der

blev ikke set CYP3A4-induktion in vivo (se midazolam ovenfor). CYP2B6-induktion er ikke

undersøgt in vivo og brivaracetam kan nedsætte plasmakoncentrationerne af lægemidler, som

metaboliseres af CYP2B6 (f.eks. efavirenz). In vitro-interaktionsstudier, som havde til formål at

vurdere den potentielle inhibitoriske virkning på transportører, konkluderede, at der ikke var nogen

klinisk relevante virkninger, bortset fra OAT3. In vitro hæmmer Brivaracetam OAT3 med en halv

maksimal inhiberende koncentration, som er 42 gange højere end C

ved den højeste kliniske dosis.

Briviracetam 200 mg/dag kan øge plasmakoncentrationerne af lægemidler, som transporteres af

OAT3.

Antiepileptiske lægemidler

Potentielle interaktioner mellem brivaracetam (50 mg/dag til 200 mg/dag) og andre antiepileptika blev

undersøgt i en samlet analyse af lægemiddelkoncentrationer i plasma fra alle fase 2-3 studier i en

farmakokinetisk populationsanalyse af placebokontrollerede fase 2-3 studier og i et specifikt

lægemiddelinteraktionsstudie (for følgende antiepileptika: carbamazepin, lamotrigin, phenytoin og

topiramat). Interaktionernes virkning på plasmakoncentrationerne er opsummeret i tabel 1 (stigning er

angivet som “↑” og fald som “↓”, kurven for areal under plasmakoncentrationen versus tid er angivet

som ”AUC”, og den maksimale observerede koncentration er angivet som ”C

”).

Tabel 1: Farmakokinetiske interaktioner mellem brivaracetam og andre antiepileptika

Antiepileptikum

administreret

samtidig

Antiepileptikums virkning på

plasmakoncentrationen af

brivaracetam

Brivaracetams virkning på

plasmakoncentrationen af

antiepileptikum

Carbamazepin

AUC 29 % ↓

13 % ↓

Dosisjustering er ikke nødvendig

Carbamazepin - Ingen

Carbamazepinepoxid ↑

(Se nedenfor)

Dosisjustering er ikke nødvendig

Clobazam

Der foreligger ingen data

Ingen

Clonazepam

Der foreligger ingen data

Ingen

Lacosamid

Der foreligger ingen data

Ingen

Lamotrigin

Ingen

Ingen

Levetiracetam

Ingen

Ingen

Oxcarbazepin

Ingen

Ingen (monohydroxyderivat, MHD)

Phenobarbital

AUC 19 % ↓

Dosisjustering er ikke nødvendig

Ingen

Phenytoin

AUC 21 % ↓

Dosisjustering er ikke nødvendig

Ingen

AUC 20 %

20 %

Pregabalin

Der foreligger ingen data

Ingen

Topiramat

Ingen

Ingen

Valproinsyre

Ingen

Ingen

Zonisamid

Der foreligger ingen data

Ingen

baseret på et studie, der omfattede administration af en supraterapeutisk brivaracetamdosis på

400 mg/dag.

Carbamazepin

Brivaracetam er en moderat reversibel inhibitor af epoxidhydrolase, hvilket resulterer i en forøget

koncentration af carbamazepinepoxid, der er carbamazepins aktive metabolit. I kontrollerede studier

steg plasmakoncentrationen af carbamazepinepoxid gennemsnitligt med 37 %, 62 % og 98 % med lav

variabilitet ved brivaracetamdoser på henholdsvis 50 mg/dag, 100 mg/dag og 200 mg/dag. Der blev

ikke observeret nogen sikkerhedsrisici. Der var ingen additiv effekt af brivaracetam og valproat på

AUC for carbamazepinepoxid.

Orale kontraceptiva

Samtidig administration af brivaracetam (100 mg/dag) med et oralt kontraceptiv, som indeholdt

ethinylestradiol (0,03 mg) og levonorgestrel (0,15 mg), påvirkede ikke de to stoffers farmakokinetik.

Når brivaracetamdoser på 400 mg/dag (to gange den anbefalede daglige maksimumdosis) blev

administreret samtidig med et oralt kontraceptiv, som indeholdt ethinylestradiol (0,03 mg) og

levonorgestrel (0,15 mg), blev der observeret en reduktion på 27 % og 23 % i AUC for henholdsvis

østrogen og progestin uden påvirkning af suppression af ovulationen. Der var generelt ingen ændring i

profilerne for koncentration-tid af de endogene markører estradiol, progesteron, luteiniserende hormon

(LH), follikelstimulerende hormon (FSH) og kønshormonbindende globulin (SHBG).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fødedygtige alder

Læger skal drøfte familiestiftelse og prævention med kvinder i den fødedygtige alder, som tager

brivaracetam (se ”Graviditet”).

Hvis en kvinde beslutter sig for at blive gravid, bør anvendelsen af brivaracetam omhyggeligt

revurderes.

Graviditet

Risici forbundet med epilepsi og antiepileptiske lægemidler generelt

For alle antiepileptika er det blevet påvist, at prævalensen af misdannelser hos børn af kvinder med

epilepsi er to til tre gange højere end de ca. 3 % for den generelle population. Der er observeret en

stigning af misdannelser ved polyterapi i den behandlede population, men det er ikke blevet belyst i

hvilket omfang behandlingen og/eller den underliggende sygdom er ansvarlig. Seponering af

behandling med antiepileptika kan medføre forværring af sygdommen, hvilket kan være skadelig for

moderen og fosteret.

Risici forbundet med brivaracetam

Der foreligger begrænsede data vedrørende brug af brivaracetam hos gravide kvinder. Der findes

ingen data vedrørende placentapassage hos mennesker, men det blev vist, at brivaracetam let krydser

placenta hos rotter (se pkt. 5.3). Den potentielle risiko for mennesker er ikke kendt. Dyrestudier har

ikke påvist teratogent potentiale for brivaracetam (se pkt. 5.3).

Brivaracetam blev brugt som tillægsbehandling i kliniske studier, og når det blev brugt sammen med

carbamazepin, fremkaldte det en dosisrelateret stigning i koncentrationen af den aktive metabolit

carbamazepinepoxid (se pkt. 4.5). Der er ikke tilstrækkelige data til at bestemme den kliniske

betydning af denne virkning på graviditeten.

Af forsigtighedshensyn bør brivaracetam ikke anvendes under graviditet, medmindre det er klinisk

nødvendigt, dvs. (hvis fordelene for moderen klart opvejer den potentielle risiko for fosteret).

Amning

Det vides ikke, om brivaracetam udskilles i human mælk. Studier i rotter har vist, at brivaracetam

udskilles i modermælk (se pkt. 5.3). Det skal besluttes, om amning eller behandling med brivaracetam

skal ophøre, idet der tages højde for de terapeutiske fordele for moderen. I tilfælde af samtidig

administration af brivaracetam og carbamazepin kan mængden af carbamazepinepoxid i modermælken

stige. Der er ikke tilstrækkelige data til at bestemme den kliniske betydning.

Fertilitet

Der er ingen tilgængelige data vedrørende brivaracetams virkning på fertilitet. Hos rotter havde

brivaracetam ingen virkning på fertilitet (se pkt. 5.3).

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Brivaracetam påvirker i mindre grad eller i moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner.

Da den individuelle følsomhed kan være forskellig, kan nogle patienter opleve døsighed, svimmelhed

eller andre CNS-relaterede symptomer. Patienter skal rådes til at udvise forsigtighed ved kørsel eller

betjening af potentielt farlige maskiner, indtil de er fortrolige med brivaracetams indvirkning på deres

evne til at udføre sådanne aktiviteter.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

I alle kontrollerede og ukontrollerede studier hos patienter med epilepsi fik sammenlagt 2.388

forsøgspersoner brivaracetam, af disse blev 1.740 patienter behandlet i ≥6 måneder, 1.363 patienter

blev behandlet i ≥12 måneder, 923 patienter blev behandlet i 24 måneder og 569 patienter blev

behandlet i ≥60 måneder (5 år).

De hyppigst indberettede bivirkninger (>10 %) med brivaracetambehandling var: døsighed (14,3 %)

og svimmelhed (11,0 %). De var normalt milde til moderate i intensitet. Døsighed og træthed (8,2 %)

blev rapporteret hyppigere i takt med stigende dosis. Typen af bivirkninger, som blev rapporteret i

løbet af de første 7 behandlingsdage svarende til dem, som blev rapporteret i den samlede

behandlingsperiode.

Seponeringsraten på grund af bivirkninger var 3,5 %, 3,4 % og 4,0 % for doser på henholdsvis

50 mg/dag, 100 mg/dag og 200 mg/dag for patienter, som var randomiseret til brivaracetam, og 1,7 %

for patienter, som var randomiseret til placebo. De bivirkninger, som hyppigst resulterede i seponering

af behandlingen med brivaracetam, var svimmelhed (0,8 %) og krampe (0,8 %).

Liste over bivirkninger i tabelform

Bivirkningerne, som blev identificeret efter gennemgang af sikkerhedsdatabasen for de tre placebo-

kontrollerede, fastdosis-studier hos forsøgspersoner ≥ 16 år, er angivet i nedenstående tabel i henhold

til systemorganklasse og frekvens.

Bivirkningerne er præsenteret i rækkefølge efter faldende alvorlighed, og deres frekvens er defineret

på følgende måde: meget almindelig (≥1/10); almindelig (≥1/100 til <1/10); ikke almindelig (≥1/1.000

til <1/100).

Systemorganklasse

Frekvens

Bivirkninger fra kliniske studier

Infektioner og parasitære

sygdomme

Almindelig

Influenza

Blod og lymfesystem

Ikke almindelig

Neutropeni

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Nedsat appetit

Immunsystemet

Ikke almindelig

Type I overfølsomhed

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Depression, angst, insomni, irritabilitet

Ikke almindelig

Selvmordstanker, psykiske forstyrrelser,

aggression, agitation

Nervesystemet

Meget almindelig

Svimmelhed, døsighed

Almindelig

Konvulsioner, vertigo

Luftveje, thorax og

mediastinum

Almindelig

Infektioner i de øvre luftveje, hoste

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Kvalme, opkastning, konstipation

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

Træthed

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Der blev rapporteret neutropeni hos 0,5 % (6/1.099) af patienterne, som fik brivaracetam, og hos 0 %

(0/459) af patienterne, som fik placebo. Fire af disse forsøgspersoner havde nedsat neutrofiltal ved

baseline og oplevede yderligere fald i neutrofiltallet efter initiering af behandlingen med brivaracetam.

Ingen af de 6 tilfælde af neutropeni var alvorlige, krævede særlig behandling eller førte til seponering

af brivaracetam, og ingen af patienterne fik ledsagende infektioner.

Der blev rapporteret selvmordstanker hos 0,3 % (3/1.099) af patienterne, som fik brivaracetam, og hos

0,7 % (3/459) af patienterne, som fik placebo. I de korterevarende kliniske studier med brivaracetam

hos epilepsipatienter var der ingen tilfælde med fuldbyrdet selvmord og selvmordsforsøg, dog blev

både selvmord og selvmordsforsøg rapporteret i åbne forlængelsesstudier (se pkt. 4.4).

Under klinisk udvikling blev der rapporteret reaktioner, som tydede på akut (type I) overfølsomhed

hos et lille antal patienter, som fik brivaracetam (9/3.022).

Bivirkningerne ved intravenøs administration syntes generelt at svare til dem, som blev observeret ved

oral administration. Intravenøs administration var forbundet med smerter på infusionsstedet hos 2,8 %

af patienterne.

Åbne forlængelsesstudier

Hos patienter, som blev fulgt i op til 8 år i åbne forlængelsesstudier, svarede sikkerhedsprofilen til

den, som blev observeret i de korterevarende, placebokontrollerede studier.

Pædiatrisk population

Sikkerhedsprofilen af brivaracetam observeret hos børn svarede til sikkerhedsprofilen observeret hos

voksne. I de åbne, ukontrollerede, langtids studier, blev der rapporteret selvmordstanker hos 4,7 % af

pædiatriske patienter (mere almindelige hos unge) sammenlignet med 2,4 % af voksne, og

adfærdsforstyrrelser blev rapporteret hos 24,8 % af pædiatriske patienter sammenlignet med 15,1 % af

voksne. Størstedelen af hændelser var af mild eller moderat intensitet, ikke alvorlige og medførte ikke

seponering af studiemedicin. En yderligere bivirkning rapporteret hos børn var psykomotorisk

hyperaktivitet (4,7 %).

Der er begrænsede sikkerhedsdata fra åbne studier hos børn fra 1 måned til < 4 år. Der findes kun

begrænsede data vedrørende nervesystemets udvikling hos børn < 4 år. Der findes ingen kliniske data

hos nyfødte.

Ældre

Af de 130 ældre forsøgspersoner, som deltog i fase 2/3 i udviklingsprogrammet for brivaracetam (44

med epilepsi), var 100 i alderen 65-74 år og 30 i alderen 75-84 år. Sikkerhedsprofilen hos ældre

patienter syntes at svare til den, som er observeret hos yngre voksne patienter.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Symptomer

Der er begrænset klinisk erfaring vedrørende overdosering med brivaracetam hos mennesker. Der er

rapporteret om døsighed og svimmelhed hos én rask forsøgsperson, som tog én 1.400 mg brivaracetam

enkeltdosis.

Behandling af overdosering

Der findes ingen specifik antidot mod overdosering med brivaracetam. Behandling af en overdosis bør

omfatte generelle understøttende tiltag. Da mindre end 10 % af brivaracetam udskilles via urinen,

forventes hæmodialyse ikke at øge clearance af brivaracetam i signifikant grad (se pkt. 5.2).

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: antiepileptika, andre antiepileptika, ATC-kode: N03AX23

Virkningsmekanisme

Brivaracetam viser en høj og selektiv affinitet til det synaptiske vesikelprotein 2A (SV2A), som er et

transmembrant glycoprotein, som findes på præsynaptisk niveau i neuroner og endokrine celler.

Selvom dette proteins præcise rolle endnu ikke er klarlagt, er det vist, at det modulerer eksocytose af

neurotransmittere. Binding til SV2A menes at være den primære mekanisme til brivaracetams

antiepileptiske aktivitet.

Klinisk virkning og sikkerhed

Virkningen af brivaracetam som tillægsbehandling ved partielle anfald (partial-onset seizures - POS)

blev bestemt hos forsøgspersoner fra 16 år og derover i 3 randomiserede, dobbeltblinde,

placebokontrollerede multicenterstudier med fast dosis. Den daglige brivaracetamdosis varierede fra 5

til 200 mg/dag på tværs af studierne. Alle studierne havde en 8-ugers baseline-periode efterfulgt af en

12-ugers behandlingsperiode uden optitrering. 1.558 patienter fik studiemedicin og 1.099 af disse fik

brivaracetam. Studieinklusionskriterierne krævede, at patienterne havde ukontrollerede POS uanset,

om de samtidig fik behandling med 1 eller 2 antiepileptika. Det var påkrævet, at patienterne havde

mindst 8 POS i løbet af baseline-perioden. De primære endepunkter i fase 3 studierne var den

procentvise reduktion i frekvensen af POS i forhold til placebo, og 50 % responsraten baseret på 50 %

reduktion i frekvensen af POS fra baseline.

De mest almindelige antiepileptika, som blev taget på tidspunktet for initiering af studiet, var

carbamazepin (40,6 %), lamotrigin (25,2 %), valproat (20,5 %), oxcarbazepin (16,0 %), topiramat

(13,5 %), phenytoin (10,2 %) og levetiracetam (9,8 %). Median baseline-frekvensen af anfald på tværs

af de 3 studier var 9 anfald pr. 28 dage. Patienterne havde en gennemsnitlig epilepsivarighed på 23 år.

Virkningsresultaterne er opsummeret i tabel 2. Samlet set var brivaracetam i doser på mellem

50 mg/dag og 200 mg/dag effektivt som tillægsbehandling af partielle anfald hos patienter fra 16 år og

opefter.

Tabel 2: Væsentlige virkningsresultater for partielle anfald pr. 28 dage

Studie

Placebo

Brivaracetam

* Statistisk signifikant (p-værdi)

50 mg/dag

100 mg/dag

200 mg/dag

Studie N01253

(1)

n=96

n=101

50 % responsrate

16,7

32,7

(p=0,008)

Procentvis reduktion i forhold til

placebo (%)

22,0

(p=0,004)

Studie N01252

n=100

n=99

n=100

50 % responsrate

20,0

27,3

(p=0,372)

36,0

(p=0,023)

Procentvis reduktion i forhold til

placebo (%)

(p=0, 274)

20,5

(p=0,010)

Studie N01358

n=259

n=252

n=249

50 % responsrate

21,6

38,9

(p<0,001)

37,8

(p=0,001)

Procentvis reduktion i forhold til

placebo (%)

22,8

(p<0,001)

23,2

(p<0,001)

n = randomiserede patienter, som fik mindst 1 dosis af studiemedicinen

~ Dosis ikke undersøgt

Statistisk signifikant

Ca. 20 % af patienterne fik samtidig behandling med levetiracetam

På baggrund af den sekventielle testprocedure opnåede de primære endepunkter for N01252 ikke

statistisk signifikans. 100 mg/dag dosen var nominelt signifikant.

I kliniske studier var reduktionen i frekvensen af anfald i forhold til placebo højere med dosen på

100 mg/dag end med dosen på 50 mg/dag. Bortset fra dosisafhængige stigninger i incidensen af

døsighed og træthed, havde brivaracetam 50 mg/dag og 100 mg/dag en tilsvarende sikkerhedsprofil,

inklusive CNS-relaterede bivirkninger og langtidsbehandling.

Figur 1 viser procentdelen af patienter (eksklusive patienter, som samtidig fik levetiracetam) i alle 3

studier kategoriseret efter reduktion i POS pr. 28 dage fra baseline. Patienter med en stigning i antallet

af POS på mere en 25 % er vist til venstre som ”forværring”. Patienter med en forbedring i den

procentvise reduktion i frekvensen af POS ved baseline er vist i de 4 koloner længst til højre.

Procentdelen af patienter med mindst 50 % reduktion i frekvensen af anfald var 20,3 %, 34,2 %,

39,5 % og 37,8 % for henholdsvis placebo, 50 mg/dag, 100 mg/dag og 200 mg/dag.

Figur 1:

Antal patienter kategoriseret efter anfaldsrespons over 12 uger for brivaracetam og

placebo på tværs af alle tre dobbeltblinde pivotale studier

I en samlet analyse af de tre pivotale studier blev der ikke set forskelle i virkning (målt som 50 %

responsrate) inden for dosisområdet 50 mg/dag til 200 mg/dag, når brivaracetam blev givet samtidig

med andre inducerende eller ikke-inducerende antiepileptika. I kliniske studier blev 2,5 % (4/161),

5,1 % (17/332) og 4,0 % (10/249) af patienterne, som fik henholdsvis brivaracetam 50 mg/dag,

100 mg/dag og 200 mg/dag, anfaldsfrie i løbet af en 12-ugers behandlingsperiode sammenlignet med

0,5 % (2/148) af patienterne, som fik placebo.

Hos patienter med type IC-anfald (sekundære generaliserede tonisk-kloniske anfald) ved baseline blev

der observeret forbedring af median procentvis reduktion i frekvensen af anfald pr. 28 dage (66,6 %

(n=62), 61,2 % (n=100) og 82,1 % (n=75) af patienterne, som fik brivaracetam henholdsvis

50 mg/dag, 100 mg/dag og 200 mg/dag sammenlignet med 33,3 % (n=115) af patienterne, som fik

placebo).

Virkningen af brivaracetam som monoterapi er ikke klarlagt. Brivaracetam anbefales ikke som

monoterapi.

Behandling med levetiracetam

Levetiracetam blev administreret som antiepileptisk tillægsbehandling hos ca. 20 % af patienterne i to

randomiserede, placebokontrollerede fase 3 studier. Selvom antallet af forsøgspersoner var begrænset,

blev der ikke observeret nogen fordel hos patienter, som tog levetiracetam og fik tillægsbehandling

med brivaracetam versus patienter, som tog levetiracetam og placebo, hvilket kan afspejle

konkurrence ved 2V2A-bindingsstedet. Der blev ikke observeret andre sikkerheds- eller

tolerabilitetsproblemer.

I et tredje studie viste en præspecificeret analyse virkning for 100 mg/dag og 200 mg/dag set i forhold

til placebo hos patienter med tidligere eksponering for levetiracetam. Den lavere virkning observeret

hos disse patienter, sammenlignet med virkningen hos patienter, som ikke tidligere havde fået

levetiracacetam, skyldtes sandsynligvis det større antal af tidligere anvendt antiepileptika samt højere

anfaldsfrekvens ved baseline.

Ældre (65 år og derover)

De tre pivotale, dobbeltblinde, placebokontrollerede studier inkluderede 38 ældre patienter i alderen

65 år til 80 år. Selvom data er begrænsede, svarede virkningen til den, som kendes fra yngre

forsøgspersoner.

Åbne forlængelsesstudier

På tværs af alle studier blev 81,7 % af patienterne, som gennemførte de randomiserede studier,

inkluderet i længerevarende åbne forlængelsesstudier. 5,3 % af forsøgspersonerne, som fik

brivaracetam i 6 måneder (n=1.500) var anfaldsfrie sammenlignet med 4,6 % og 3,7 % af

forsøgspersonerne, som fik brivaracetam i henholdsvis 12 måneder (n=1.188) og 24 måneder (n=847).

Men da en stor del af forsøgspersonerne (26 %) udgik fra de åbne studier på grund af manglende

virkning, kan der være opstået et udvælgelsesbias, idet forsøgspersonerne, som blev i studiet,

responderede bedre end dem, som havde afsluttet studiet før tid.

Pædiatrisk population

Hos børn på 4 år eller derover svarer de kliniske tegn på partielle anfald til dem, der ses hos unge og

voksne. Erfaring med epilepsilægemidler indikerer, at resultaterne af effekt² studier udført hos voksne

kan ekstrapoleres til børn ned til en alder på 4 år, forudsat den pædiatriske dosistilpasning er fastslået,

og sikkerheden er påvist (se pkt. 5.2 og 4.8). Doser hos patienter fra 4 år blev bestemt ved

dosistilpasning baseret på vægt, hvilket er påvist at føre til tilsvarende plasmakoncentrationer som set

hos voksne, der tager en effektiv dosis (pkt. 5.2).

Et længerevarende, ukontrolleret åbent sikkerhedsstudie inkluderede børn (fra 4 år til under 16 år),

som fortsatte behandling efter fuldførelse af farmakokinetik-studiet (se pkt. 5.2) og børn, direkte til

sikkerhedsstudiet. Børn, som indgik direkte, fik en startdosis af brivaracetam på 1 mg/kg/dag, som

blev øget til op til 5 mg/kg/dag, afhængig af respons og tolerabilitet, ved at fordoble dosen med

ugentlige mellemrum. Ingen børn fik en dosis på mere end 200 mg/dag. For børn, som, vejede 50 kg

eller derover, var startdosen af brivaracetam 50 mg/dag, som afhængig af respons og tolerabilitet blev

øget op til højst 200 mg/dag med ugentlige forhøjelser på 50 mg/dag.

I alt har 149 børn fået brivaracetam i de åbne sikkerheds- og farmakokinetik-studier med

tillægsbehandling, hvoraf 116 er blevet behandlet i ≥ 6 måneder, 107 i ≥ 12 måneder, 58 i ≥ 24

måneder og 28 i ≥ 36 måneder.

Brivaracetams virkning og tolerabilitet hos pædiatriske patienter på under 4 år er ikke klarlagt (se pkt.

4.2). Brivaracetam blev vurderet hos 16 forsøgspersoner i alderen 1 måned til <4 år i et åbent

korterevarende farmakokinetisk studie og et igangværende åbent forlængelsesstudie (se pkt. 5.2).

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier

med brivaracetam i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population ved epilepsi med

partielle anfald.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Brivaracetam filmovertrukne tabletter, oral opløsning og injektionsvæske, opløsning viser samme

AUC, mens den maksimale plasmakoncentration er lidt højere efter intravenøs administration.

Brivaracetam udviser lineær og tidsuafhængig farmakokinetik med lav intra- og interindividuel

variation, samt komplet absorption, meget lav proteinbinding, renal udskillelse efter omfattende

biotransformation og farmakologisk inaktive metabolitter.

Absorption

Brivaracetam absorberes hurtig og fuldstændigt efter oral administration og den absolutte

biotilgængelighed er ca. 100 %. Median t

for tabletter, som tages uden mad, er 1 time (t

interval

er 0,25 til 3 timer).

Samtidig administration med et fedtrigt måltid bremsede absorptionsraten (median t

3 timer) og

sænkede den maksimale plasmakoncentration (37 % lavere) af brivaracetam, mens absorptionsgraden

forblev uændret.

Fordeling

Brivaracetam bindes svagt (≤20 %) til plasmaproteiner. Fordelingsvolumen er 0,5

l/kg, en værdi, der

ligger tæt på kroppens totale vandindhold.

På grund af dets lipofilicitet (Log P) har brivaracetam en høj cellemembranpermeabititet.

Biotransformation

Brivaracetam metaboliseres primært ved hydrolyse af amid-delen til dannelse af den tilsvarende

carboxylsyre (ca. 60 % af udskillelsen), og sekundært ved hydroxylering af propyl-sidekæden (ca.

30 % af udskillelsen). Hydrolysen af amid-delen som danner carboxylsyre-metabolitten (34 % af dosis

i urinen) understøttes af hepatisk og ekstrahepatisk amidase. Hydroxyleringen af brivaracetam

medieres primært af CYP2C19 in vitro. Begge metabolitter metaboliseres yderligere til en almindelig

hydroxyleret syre dannet fortrinsvist ved hydroxylering af propyl-sidekæden på carboxylsyre-

metabolitten (hovedsageligt af CYP2C9). In vivo falder produktionen af hydroxymetabolitten tifoldigt

hos mennesker, der har ineffektive mutationer af CYP2C19, mens brivaracetam selv stiger med 22 %

eller 42 % hos personer, hvor et eller begge alleler er muteret. De tre metabolitter er ikke

farmakologisk aktive.

Elimination

Brivaracetam elimineres primært ved metabolisme og ved udskillelse via urinen. Mere end 95 % af

dosis, inklusive metabolitter, udskilles i urinen inden for 72 timer efter indtagelse. Mindre end 1 % af

dosis udskilles i fæces og mindre end 10 % af brivaracetam udskilles uomdannet i urinen. Den

terminale plasmahalveringstid (t1/2) er ca. 9 timer. Den totale plasmaclearance hos patienter blev

anslået til at være 3,6 l/t.

Linearitet

Farmakokinetikken er proportional med dosis fra 10 til mindst 600 mg.

Interaktion med andre lægemidler

Brivaracetam udskilles via flere veje, inklusive renal udskillelse, non-CYP-medieret hydrolyse og

CYP-medieret oxidation. In vitro er brivaracetam ikke et substrat af humant P-glycoprotein (P-gp),

multimedicinske resistensproteiner (MRP) 1 og 2, og sandsynligvis ikke organisk anion-transporter

polypeptid 1B1 (OATP1B1) og OATP1B3.

In vitro-tests viste, at brivaracetam eksponering ikke burde blive signifikant påvirket af CYP (f.eks.

CYP 1A, 2C8, 2D6 og 3A4) inhibitorer.

In vitro, var brivaracetam ikke inhibitor af CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4 eller

transporterne P-gb, BCRP, BSEP, MRP2, MATE-K, MATE-1, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 og

OCT1 ved kliniske relevante koncentrationer. Brivaracetam inducerede ikke CYP1A2 in vitro.

Farmakokinetiske forhold hos specielle patientgrupper

Ældre (65 år og derover)

I et studie med ældre forsøgspersoner (65 til 79 år; med kreatininclearance på 53 til 98

ml/min/1,73 m

), som fik brivaracetam 400 mg/dag administreret som to administrationer, var

brivaracetams plasmahalveringstid 7,9 timer for 65 til 75 års gruppen og 9,3 timer for >75 års

gruppen. Brivaracetams steady-state plasmaclearance (0,76 ml/min/kg) svarende til den, som sås hos

unge raske mandlige forsøgspersoner (0,83 ml/min/kg) (se pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

Et studie med forsøgspersoner med nedsat nyrefunktion (kreatinclearance <30 ml/min/1,73 m

og ikke

dialysekrævende) viste, at brivaracetams plasma-AUC var øget i moderat grad (+21 %) i forhold til

hos raske forsøgspersoner, mens AUC af syre-, hydroxy- og hydroxysyremetabolitterne blev øget

henholdsvis 3-, 4- og 21-fold. Den renale clearance af disse ikke-aktive metabolitter var reduceret 10-

foldigt. Hydroxysyre-metabolitten viste ingen sikkerhedsrisici i non-kliniske studier. Brivaracetam er

ikke blevet undersøgt hos patienter, der får hæmodialyse (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Et farmakokinetisk studie med forsøgspersoner med levercirrhose (Child-Pugh-klasse A, B og C) viste

stigninger i eksponering for brivaracetam uanset sygdommens sværhedsgrad (50 %, 57 % og 59 %),

der var sammenlignelige med stigninger hos raske forsøgspersoner (se pkt. 4.2).

Pædiatrisk population

I et farmakokinetisk studie med en evalueringsperiode på 3 uger og fast ugentlig optitrering i 3 trin ved

brug af den orale opløsning af brivaracetam evalueredes 99 forsøgspersoner i en alder fra 1 måned til

< 16 år. Brivaracetam blev administreret ved ugentligt forhøjede doser på cirka 1 mg/kg/dag

2 mg/kg/dag og 4 mg/kg/dag. Alle doser blev justeret efter kropsvægt og oversteg ikke en maksimal

dosis på 50 mg/dag, 100 mg/dag og 200 mg/dag. I slutningen af evalueringsperioden kunne

forsøgspersoner være kvalificerede til at indgå i et langtids opfølgningsstudie og fortsætte behandling

med den sidst modtagne dosis (se pkt. 4.8). Plasmakoncentrationerne blev påvist at være proportionale

med dosis hos alle aldersgrupper. Farmakokinetisk populationsmodellering viste, at en dosis på

2,0 mg/kg to gange dagligt giver samme gennemsnitlige steady-state plasmakoncentrationer som hos

voksne, der får 100 mg to gange dagligt. Den estimerede plasmaclearance var 1,61 l/t, 2,18 l/t og

3,19 l/t for børn, der vejede hhv. 20 kg, 30 kg og 50 kg. Til sammenligning blev plasmaclearance

estimeret til at være 3,58 l/t hos voksne patienter (kropsvægt på 70 kg).

Der findes i øjeblikket ingen data hos nyfødte.

Vægt

Der er vist et fald på 40 % i steady-state plasmakoncentrationen ved kropsvægt, som rangerede fra

46 kg til 115 kg. Dette anses dog ikke som værende en klinisk relevant forskel.

Køn

Der er ingen klinisk relevante kønsforskelle i brivaracetams farmakokinetik.

Race

Brivaracetams farmakokinetik blev ikke påvirket af race (kaukasisk, asiatisk) i signifikant grad i en

farmakokinetisk populationsmodellering fra epilepsipatienter. Antallet af patienter med anden etnisk

baggrund var begrænsede.

Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold

EC50 (brivaracetam plasmakoncentrationer svarende til 50 % af den maksimale virkning) blev anslået

til at være 0,57 mg/l. Denne plasmakoncentration er lidt højere end median-eksponeringen, som sås

efter brivaracetamdoser på 50 mg/dag. Yderligere reduktion i antallet af anfald opnås ved at øge dosis

til 100 mg/dag, og en udjævning nås ved 200 mg/dag.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I sikkerhedsfarmakologistudier var de dominerende virkninger CNS-relaterede (hovedsageligt

forbigående CNS-depression og nedsat spontan lokomotorisk aktivitet) set ved mangedobling (større

end 50 gange) af den farmakologisk aktive brivaracetamdosis på 2 mg/kg. Indlæringsevnen og

hukommelsen blev ikke påvirket.

Fund, som ikke blev observeret i kliniske studier, men som blev set i toksikologistudier med gentagen

dosering hos hunde ved eksponering svarende til klinisk plasma AUC, var hepatotoksisk virkning

(hovedsageligt porfyri). Toksikologiske data indsamlet for brivaracetam og et strukturelt relateret stof

indikerer dog, at leverforandringerne hos hunden er udviklet gennem mekanismer, som ikke er

relevante for mennesker. Der blev ikke set negative leverændringer hos rotter og aber efter kronisk

administration af brivaracetam ved doser, der var 5 og 42 gange større end den kliniske AUC-

eksponering. Hos aber forekom der CNS-tegn (afkræftelse, tab af balance, klodsede bevægelser) ved

64 gange det kliniske C

. Disse virkninger blev mindre udtalt over tid.

Genotoksicitetsstudier har ikke påvist mutagen eller klastogen aktivitet. Karcinogenicitetsstudier viste

ikke onkogent potentiale hos rotter, mens øget incidens af hepatocellulære tumorer hos hanmus

vurderes at skyldes en non-genotoksisk virkningsmekanisme forbundet med en phenobarbital-lignende

leverenzyminduktion, hvilket er kendt som et gnaver-specifikt fænomen.

Brivaracetam viste ikke teratogent potentiale og påvirkede ikke fertiliteten hos hverken rotter eller

kaniner af begge køn. Der blev observeret embryotoksicitet hos kaniner ved en maternel toksisk

brivaracetamdosis svarende til et eksponeringsniveau, der var 8 gange større end den kliniske AUC-

eksponering ved den maksimalt anbefalede dosis. Hos rotter blev det vist, at brivaracetam let krydser

placenta, samt udskilles i modermælken i koncentrationer svarende til maternelle

plasmakoncentrationer.

Brivaracetam viste ikke afhængighedspotentiale hos rotter.

Juvenile dyrestudier

Hos juvenile rotter fremkaldte brivaracetam udviklingsmæssige uønskede virkninger (dvs. dødelighed,

kliniske tegn, nedsat kropsvægt og lavere hjernevægt) ved eksponeringsniveauer på 6 til 15 gange den

kliniske AUC-eksponering ved den maksimalt anbefalede dosis. Der blev ikke set uønskede

virkninger på CNS-funktion ved neuropatologisk undersøgelse eller ved histopatologisk undersøgelse

af hjernen. Hos juvenile hunde svarede de brivaracetam-inducerede ændringer ved et

eksponeringsniveau på 6 gange den kliniske AUC til dem, der blev observeret hos voksne dyr. Der sås

ikke uønskede virkninger på standardudvikling og modningsmålepunkter.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Natriumacetat (trihydrat)

Krystalliseret citronsyre (til justering af pH)

Natriumchlorid

Vand til injektionsvæsker

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler.

6.3

Opbevaringstid

4 år.

Efter fortynding blev brivaracetam injektions-/infusionsvæskevæske, opløsning fundet fysisk

kompatibelt og kemisk stabilt i 24 timer, når det blev blandet med de fortyndere, der står anført i pkt.

6.6, og det blev opbevaret i PVC- eller polyolefin-beholdere ved temperatur på højst 25 °C. Ud fra et

mikrobiologisk synspunkt, bør lægemidlet anvendes umiddelbart efter fortynding. Hvis det ikke

anvendes umiddelbart, er opbevaringstid og opbevaringsbetingelser brugerens ansvar.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Opbevaringsforhold efter fortynding af lægemidlet, se pkt. 6.3.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

10 mg/ml injektions-/infusionsvæske, opløsningen er pakket i hætteglas af glas (type I) med en

nominel kapacitet på 6 ml med silikoniserede bromobutyl gummipropper og forseglet med et

aftageligt aluminium/polypropylen låg. Hvert hætteglas til enkeltdosisbrug indeholder et ekstraherbart

volumen på mindst 5,0 ml injektions-/infusionsvæske, opløsning.

Hver karton indeholder 10 hætteglas.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Lægemidlet er kun til enkeltdosisbrug, ubrugt opløsning skal kasseres.

Lægemiddel med uklarheder og misfarvning må ikke anvendes.

Brivaracetam injektions-/infusionsvæske, opløsning er fundet fysisk kompatibelt og kemisk stabilt, når

det blandes med følgende fortyndere

Fortyndere

Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) injektionsvæske, opløsning

Glucose 50 mg/ml (5 %) injektionsvæske, opløsning

Ringer lactat injektionsvæske, opløsning

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

UCB Pharma SA

Allée de la Recherche 60

B-1070 Bruxelles

Belgien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/15/1073/022

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 14. januar 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2018. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/417256/2018

EMEA/H/C/003898

Briviact

(brivaracetam)

En oversigt over Briviact, og hvorfor det er godkendt i EU

Hvad er Briviact, og hvad anvendes det til?

Briviact anvendes som tillægsbehandling til andre midler mod epilepsi hos voksne med partielle anfald

(epileptiske anfald, der udløses i en bestemt del af hjernen). Det kan anvendes hos patienter i alderen

4 år og opefter med partielle anfald med eller uden abnorm elektrisk aktivitet i hele hjernen (sekundær

generalisering).

Briviact indeholder det aktive stof brivaracetam.

Hvordan anvendes Briviact?

Briviact fås som tabletter (10, 25, 50, 75 og 100 mg), oral opløsning (10 mg/ml) og injektions- eller

infusionsvæske (til drop) i en vene (10 mg/ml), der anvendes, når lægemidlet ikke kan gives gennem

munden.

Den anbefalede startdosis hos voksne og unge patienter med en legemsvægt over 50 kg er enten 25

mg to gange dagligt eller 50 mg to gange dagligt, afhængigt af patientens tilstand. Hos patienter, der

vejer mindre end 50 kg, baseres dosen på legemsvægt, og den sædvanlige startdosis er 0,5 mg pr. kg

legemsvægt to gange dagligt. Dosen kan derefter justeres efter patientens behov til maksimalt hhv.

100 mg eller 2 mg pr. kg to gange dagligt.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

For mere information om brug af Briviact, se indlægssedlen eller kontakt lægen eller

apotekspersonalet.

Hvordan virker Briviact?

Epilepsi skyldes for stærk elektrisk aktivitet i visse områder i hjernen. Det vides endnu ikke nøjagtigt,

hvordan det aktive stof i Briviact (brivaracetam) virker, men det binder til proteinet synaptisk

vesikelprotein 2A, som medvirker ved udskillelsen af kemiske signalstoffer fra nervecellerne. På denne

måde stabiliserer Briviact den elektriske aktivitet i hjernen og forhindrer anfald.

I Italien: Nubriveo

Briviact0F (brivaracetam)

EMA/417256/2018

Side 2/2

Hvilke fordele viser studierne, at der er ved Briviact?

Briviact er mere effektivt end placebo (ikke-aktivt stof) til at reducere anfald. Dette er påvist i tre

hovedstudier med i alt 1.558 patienter på 16 år og derover. Enten Briviact eller placebo blev tilføjet til

patientens sædvanlige epilepsibehandling. Når alle studierne tages under ét, blev hyppigheden af

anfald mindst halveret hos 34 til 38 % af de patienter, der fik Briviact i doser fra 25 til 100 mg to

gange dagligt. Dette skal sammenholdes med 20 % af dem, der fik tilføjet placebo.

Understøttende studier har vist, at de anbefalede doser for børn gav lignende mængder af lægemidlet i

kroppen som dem, der sås med de anbefalede doser hos voksne. Briviact forventes derfor at virke på

samme måde hos børn.

Hvilke risici er der forbundet med Briviact?

De hyppigste bivirkninger ved Briviact (som kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 patienter) er

søvnighed og svimmelhed. Den fuldstændige liste over bivirkninger ved Briviact fremgår af

indlægssedlen.

Briviact må ikke anvendes hos patienter, der er allergiske over for brivaracetam, andre

pyrrolidonderivater (lægemidler med en kemisk struktur svarende til brivaracetam) eller andre af

indholdsstofferne.

Hvorfor blev Briviact godkendt i EU?

Det Europæiske Lægemiddelagentur konkluderede, at fordelene ved Briviact opvejer risiciene, og at

det kan godkendes til anvendelse i EU.

De kliniske studier har vist, at tillægsbehandling med Briviact er mere effektiv end placebo til kontrol af

partielle anfald hos voksne og børn i alderen 4 år og derover. De fleste bivirkninger ved Briviact var

milde eller moderate og blev anset for at kunne behandles.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Briviact?

Der er anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som patienter og

sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Briviact.

Som for alle lægemidler bliver data vedrørende brug af Briviact løbende overvåget. Bivirkninger

rapporteret for Briviact vurderes omhyggeligt, og der foretages nødvendige forholdsregler for at

beskytte patienterne.

Andre oplysninger om Briviact

Briviact fik en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele EU den 14. januar 2016.

Yderligere information om Briviact findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports.

Denne oversigt blev sidst ajourført i 07-2018.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information