Adempas

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
riociguat
Tilgængelig fra:
Bayer AG
ATC-kode:
C02KX05
INN (International Name):
riociguat
Terapeutisk gruppe:
Antihypertensive midler til pulmonal arteriel hypertension
Terapeutisk område:
Hypertension, lunge
Terapeutiske indikationer:
Kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (CTEPH) Adempas er indiceret til behandling af voksne patienter med HVEM Funktionelle Class (FC) II til III med ubrugelig CTEPH,, vedvarende eller tilbagevendende CTEPH efter kirurgisk behandling, for at forbedre det fysiske kapacitet. Pulmonal arteriel hypertension (PAH) Adempas, som monoterapi eller i kombination med endothelin receptor-antagonister, er indiceret til behandling af voksne patienter med pulmonal arteriel hypertension (PAH), DER med Funktionelle Class (FC) II til III til at forbedre øvelse kapacitet. Effekten har været vist i en PAH befolkningen, herunder aetiologies af idiopatisk eller arvelige PAH eller PAH, der er forbundet med bindevævssygdom.
Produkt oversigt:
Revision: 10
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/002737
Autorisation dato:
2014-03-27
EMEA kode:
EMEA/H/C/002737

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

Adempas 0,5 mg filmovertrukne tabletter

Adempas 1 mg filmovertrukne tabletter

Adempas 1,5 mg filmovertrukne tabletter

Adempas 2 mg filmovertrukne tabletter

Adempas 2,5 mg filmovertrukne tabletter

riociguat

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke

er nævnt her. Se punkt 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Adempas

Sådan skal du tage Adempas

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Adempas indeholder det aktive stof riociguat. Riociguat er en type lægemiddel, der hedder

guanylatcyklase (sGC)-stimulator. Det virker ved at udvide lungearterierne (de blodkar, der forbinder

hjertet med lungerne), og derved gøre det nemmere for hjertet at pumpe blod gennem lungerne.

Adempas kan anvendes til at behandle voksne med visse former for pulmonal hypertension (forhøjet

blodtryk i lungerne). Pulmonal hypertension er en tilstand, hvor disse blodkar bliver forsnævrede, og

dermed gør det sværere for hjertet at pumpe blod gennem dem. Dette medfører højt blodtryk i

blodkarrene. Da hjertet må arbejde hårdere end normalt, føler et menneske med pulmonal

hypertension sig træt, svimmel og stakåndet. Adempas udvider de forsnævrede arterier, hvilket

forbedrer din evne til at udføre fysisk aktivitet.

Adempas anvendes til to typer pulmonal hypertension:

kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (CTEPH)

Ved CTEPH er lungernes blodkar blokerede eller forsnævrede af blodpropper. Adempas kan

anvendes til patienter med CTEPH, som ikke kan opereres, eller efter operationen hos patienter,

som stadig har et forhøjet blodtryk i lungerne, eller hvor det vender tilbage.

visse typer pulmonal arteriel hypertension (PAH).

Ved PAH er væggene i lungernes blodkar fortykkede, og blodkarrene bliver forsnævrede.

Adempas udskrives kun til visse former for PAH, dvs. idiopatisk PAH (årsagen til PAH er ikke

kendt), arvelig PAH og PAH på grund af sygdom i bindevævet. Din læge vil undersøge dette.

Adempas kan tages alene eller sammen med visse andre lægemidler, der anvendes til at

behandle PAH.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Adempas

Tag ikke Adempas:

hvis du

tager visse lægemidler, der kaldes

PDE5-hæmmere

(f.eks. sildenafil, tadalafil,

vardenafil). Det er lægemidler, der anvendes til at behandle forhøjet blodtryk i lungearterierne

(PAH) eller rejsningsproblemer hos mænd

hvis du har

svære

leverproblemer

(svært nedsat leverfunktion, Child Pugh C)

hvis du er

allergisk

over for riociguat eller et af de øvrige indholdsstoffer i Adempas (angivet i

punkt

hvis du er

gravid

hvis du

tager

nitrater

eller

nitrogenoxiddonorer

(som f.eks. amylnitrit) af enhver slags,

lægemidler til behandling af forhøjet blodtryk, brystsmerter eller hjertesygdom. Dette omfatter

også de såkaldte "poppers"

hvis du har

lavt blodtryk

(systolisk blodtryk under 95 mmHg), før du starter den første

behandling med dette lægemiddel.

Hvis du har for højt tryk i lungekredsløbet i forbindelse med dannelse af arvæv i

lungerne af ukendt årsag (idiopatisk pulmonal pneumonitis).

Hvis noget af dette gælder for dig,

skal du først tale med din læge,

og ikke tage Adempas.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager Adempas, hvis:

du for nyligt har oplevet alvorlig

blødning fra lungen

, eller hvis du har gennemgået behandling

for at holde op med at

hoste blod op

(bronkial arterieembolisering)

du tager

blodfortyndende lægemidler

(antikoagulantia), da de kan forårsage blødning fra

lungerne. Din læge vil overvåge dig regelmæssigt

du føler dig

stakåndet

under behandlingen med dette lægemiddel. Dette kan skyldes

væskeophobning i lungerne. Kontakt lægen, hvis dette sker

du har symptomer på

lavt blodtryk

(hypotension), såsom svimmelhed, uklarhed eller

besvimelse, eller hvis du tager medicin for at sænke dit blodtryk, eller medicin der øger

vandladningen, eller hvis du har problemer med dit hjerte eller kredsløbet. Din læge kan vælge

at overvåge dit blodtryk. Hvis du er over 65 år, har du en øget risiko for at få lavt blodtryk.

du tager lægemidler, som anvendes til at

behandle svampeinfektioner

(f.eks. ketoconazol,

posaconazol, itraconazol) og lægemidler, som anvendes til at

behandle hiv-infektion

(f.eks.

abacavir, atazanavir, cobicistat, darunavir, dolutegravir, efavirenz, elvitegravir, emtricitabin,

lamivudin, rilpivirin, ritonavir og tenofovir). Din læge vil overvåge din helbredsstilstand og bør

overveje lavere startdosis af Adempas.

dine

nyrer ikke fungerer korrekt

(kreatininclearance < 30 ml/min), eller hvis du er

i dialyse,

da anvendelsen af dette lægemiddel ikke anbefales

du har moderate leverproblemer (nedsat leverfunktion, Child Pugh B)

du starter eller stopper med at ryge under behandlingen med dette lægemiddel, da dette kan

påvirke niveauet af riociguat i dit blod.

Du vil kun få Adempas for specielle former for pulmonal arteriel hypertension (PAH), se pkt. 1. Der er

ingen erfaring om anvendelse af Adempas til andre former for PAH. Det anbefales derfor ikke at

anvende Adempas til andre former for PAH. Din læge vil undersøge, om Adempas er egnet til dig.

Børn og unge

Det bør undgås at anvende Adempas til børn og unge (under 18 år), da virkning og sikkerhed ikke er

fastlagt for denne aldersgruppe.

Brug af anden medicin sammen med Adempas

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig,

især lægemidler, der anvendes til:

højt blodtryk eller hjertesygdom (såsom nitrater og amylnitrit) af enhver slags, da du ikke må

tage disse lægemidler sammen med Adempas

højt blodtryk i lungekarrene (lungearterier), da du ikke må tage visse lægemidler (sildenafil og

tadalafil) sammen med Adempas. Andre lægemidler til højt blodtryk i lungekarrene

(lungearterierne/PAH), såsom bosentan og iloprost, kan anvendes sammen med Adempas, men

du skal stadig fortælle det til lægen

rejsningsproblemer hos mænd (såsom sildenafil, tadalafil, vardenafil), da du ikke må tage disse

lægemidler sammen med Adempas

svampeinfektioner (såsom ketoconazol, posaconazol, itraconazol) eller hiv-infektion (såsom

abacavir, atazanavir, cobicistat, darunavir, dolutegravir, efavirenz, elvitegravir, emtricitabin,

rilpivirin eller ritonavir), da alternative behandlingsmuligheder kan overvejes. Hvis du allerede

tager et af disse lægemidler og starter på behandling med Adempas, vil din læge overvåge din

helbredstilstand og overveje, om du skal have en lavere startdosis af Adempas.

epilepsi (f.eks. phenytoin, carbamazepin, phenobarbiton) eller prikbladet perikon

depression (prikbladet perikon)

forebyggelse af afstødning af transplanterede organer (ciklosporin)

led- og muskelsmerter (nifluminsyre)

kræft (såsom erlotinib, gefitinib)

mavesygdom eller halsbrand (syreneutraliserende midler, såsom

aluminiumhydroxid/magnesiumhydroxid). Disse lægemidler mod for meget mavesyre skal tages

mindst to timer før eller én time efter du tager Adempas

kvalme, opkastning (såsom granisetron).

Rygning

Hvis du ryger, anbefales det at du holder op, da rygning kan reducere virkningen af disse tabletter.

Fortæl det til lægen hvis du ryger, eller hvis du holder op med at ryge under behandlingen.

Graviditet og amning

Graviditet

Tag ikke Adempas under graviditeten. Hvis der er en risiko for, at du kan blive gravid, skal du

anvende en pålidelig præventionsmetode, mens du tager disse tabletter. Det anbefales også at du tager

en månedlig graviditetstest. Hvis du er gravid, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at

blive gravid, skal du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager dette lægemiddel.

Amning

Hvis du ammer eller planlægger at amme, skal du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før

du tager dette lægemiddel, da det kan skade din baby. Du må ikke amme, når du tager dette

lægemiddel. Din læge vil sammen med dig afgøre, om du enten skal holde op med at amme eller

stoppe behandlingen med Adempas.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Adempas påvirker i moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Det kan

forårsage bivirkninger, såsom svimmelhed. Du bør være klar over bivirkninger ved dette lægemiddel,

før du fører motorkøretøj eller betjener maskiner (se pkt. 4).

Adempas indeholder lactose

Kontakt lægen, før du tager dette lægemiddel, hvis din læge har fortalt dig, at du ikke tåler visse

sukkerarter.

Adempas indeholder natrium

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis, dvs. det er i det

væsentlige natrium-frit.

3.

Sådan skal du tage Adempas

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Behandlingen bør kun påbegyndes og overvåges af en læge med erfaring i behandling af CTEPH eller

PAH. I løbet af de første ugers behandling skal lægen måle dit blodtryk med regelmæssige

mellemrum. Adempas findes i forskellige styrker, og ved at måle dit blodtryk regelmæssigt i

begyndelsen af din behandling, vil lægen sikre, at du tager den korrekte dosis.

Knusning af tabletter

Hvis du har problemer med at sluge tabletten hel, kan du tale med lægen om andre måder at tage

Adempas på. Tabletten kan knuses og blandes med vand eller bløde madvarer, som æblemos,

umiddelbart før du tager den.

Dosis

Den anbefalede startdosis er 1-mg tablet, der tages 3 gange om dagen i 2 uger.

Tabletterne skal tages 3 gange om dagen, med ca. 6-8 timers mellemrum. De kan generelt tages

sammen med eller uden mad.

Men hvis du har en tendens til lavt blodtryk (hypotension), bør du ikke skifte fra at tage Adempas

sammen med mad til at tage Adempas uden mad, da det kan påvirke hvordan du reagerer på Adempas.

Din læge vil øge dosis hver 2. uge til et maksimum på 2,5 mg 3 gange dagligt (maksimal daglig dosis

på 7,5 mg), medmindre du oplever bivirkninger eller meget lavt blodtryk. I dette tilfælde vil lægen

ordinere Adempas til dig ved den højeste dosis, du har det godt med. For nogle patienter kan en lavere

dosis tre gange dagligt være tilstrækkelig. Din læge vil vælge den optimale dosis.

Særlige hensyn for patienter med nyre- eller leverproblemer

Du bør fortælle det til din læge, hvis du har nyre- eller leverproblemer. Det kan være nødvendigt at

justere din dosis. Hvis du har alvorlige leverproblemer (Child Pugh C), må du ikke tage Adempas.

65 år og derover

Hvis du er 65 år eller derover, vil din læge omhyggeligt justere din dosis af Adempas, da du kan have

en større risiko for lavt blodtryk.

Særlige hensyn for patienter, der ryger

Du skal fortælle det til din læge, hvis du starter eller stopper med at ryge under behandlingen med

dette lægemiddel. Din dosis skal muligvis justeres.

Hvis du har taget for meget Adempas

Hvis du har taget for mange tabletter, og du får bivirkninger (se pkt. 4), skal du kontakte lægen. Hvis

dit blodtryk falder (hvilket kan gøre dig svimmel) kan du have behov for øjeblikkelig medicinsk

behandling.

Hvis du har glemt at tage Adempas

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis. Hvis du springer en dosis over,

skal du fortsætte med den næste dosis som planlagt.

Hvis du holder op med at tage Adempas

Du må ikke holde op med at tage dette lægemiddel uden først at tale med din læge, da medicinen

forhindrer, at din sygdom fremskrider. Hvis din behandling skal stoppes i 3 dage eller længere, skal du

fortælle det til lægen, før du genstarter din behandling.

Hvis du skifter mellem at tage sildenafil eller tadalafil og Adempas

Hvis du stopper med at tage sildenafil, skal du vente mindst 24 timer, inden du tager Adempas.

Hvis du stopper med at tage tadalafil, skal du vente mindst 48 timer, inden du tager Adempas.

Hvis du stopper med at tage Adempas for at skifte til et andet lægemiddel kaldet en PDE5-

hæmmer (f.eks. sildenafil eller tadalafil), skal du vente mindst 24 timer fra din sidste dosis

Adempas, inden du tager PDE5-hæmmeren.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

De mest

alvorlige

bivirkninger er:

ophostning af blod

(hæmoptyse) (almindelig bivirkning, kan forekomme hos op til

1 ud af 10 personer)

akut blødning fra lungerne

(pulmonal hæmoragi) kan medføre ophostning af blod. Tilfælde

med dødelig udgang er observeret (ikke almindelig bivirkning, kan forekomme hos op til

1 ud af 100 personer).

Hvis dette forekommer, skal du

straks kontakte lægen,

da du kan have behov for akut medicinsk

behandling.

Samlet liste med mulige bivirkninger:

Meget almindelig:

kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer

hovedpine

svimmelhed

fordøjelsesbesvær (dyspepsi)

hævede arme og ben (perifert ødem)

diaré

kvalme eller opkastning

Almindelig:

kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer

Betændelsestilstand i maven (gastritis)

betændelsestilstand i fordøjelsessystemet (gastroenteritis)

reduktion i antallet af røde blodlegemer (anæmi), ses som bleg hud, svaghed eller åndenød

opmærksomhed på et uregelmæssigt, kraftigt eller hurtigt hjerteslag (hjertebanken)

lavt blodtryk (hypotension)

næseblod (epi

staxis)

besvær med at trække vejret gennem næsen (tilstopning af næsen)

smerter i maven, tarmen eller bughulen (gastrointestinale og abdominale smerter)

halsbrand (gastroøsofageal reflukssygdom)

synkebesvær (dysfagi)

forstoppelse

oppustethed (udspilet abdomen)

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apoteket. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette

bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i

Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på blisteret og kartonen efter Exp. Udløbsdatoen

er den sidste dag i den nævnte måned.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Adempas indeholder:

Aktivt

stof

: Riociguat.

Adempas 0,5 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 0,5 mg riociguat.

Adempas 1 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 1 mg riociguat.

Adempas 1,5 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 1,5 mg riociguat.

Adempas 2 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 2 mg riociguat.

Adempas 2,5 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 2,5 mg riociguat.

Øvrige

indholdsstoffer

Tabletkerne:

Cellulose, mikrokrystallinsk, crospovidon (type B), hypromellose 5 cP,

lactosemonohydrat, magnesiumstearat og natriumlaurilsulfat

(se sidst i pkt. 2 for yderligere

information om lactose)

Filmovertræk:

Hydroxypropylcellulose, hypromellose 3 cP, propylenglycol (E 1520) og

titandioxid (E 171)

Adempas 1 mg og 1,5 mg tabletter indeholder også jernoxid, gul (E 172).

Adempas 2 mg og 2,5 mg tabletter indeholder også jernoxid, gul (E 172) og jernoxid, rød

(E 172).

Udseende og pakningsstørrelser

Adempas er en filmovertrukket tablet:

Adempas 0,5 mg filmovertrukne tabletter

0,5 mg tablet:

Hvide, runde, bikonvekse tabletter på 6 mm præget med Bayer-korset på den ene

side og med 0,5 og et ”R” på den anden side

Adempas 1 mg filmovertrukne tabletter

1 mg tablet:

Lysegule, runde, bikonvekse tabletter på 6 mm præget med Bayer-korset på den

ene side og med 1 og et ”R” på den anden side

Adempas 1,5 mg filmovertrukne tabletter

1,5 mg tablet:

Gul-orange, runde, bikonvekse tabletter på 6 mm præget med Bayer-korset på

den ene side og med 1,5 og et ”R” på den anden side

Adempas 2,0 mg filmovertrukne tabletter

2 mg tablet:

Lys-orange, runde, bikonvekse tabletter på 6 mm præget med Bayer-korset på den

ene side og med 2 og et ”R” på den anden side

Adempas 2,5 mg filmovertrukne tabletter

2,5 mg tablet:

Rød-orange, runde, bikonvekse tabletter på 6 mm præget med Bayer-korset på

den ene side og med 2,5 og et ”R” på den anden side

De er tilgængelige i pakninger med:

42 tabletter: to gennemsigtige kalender-blisters med 21 tabletter i hver

84 tabletter: fire gennemsigtige kalender-blisters med 21 tabletter i hver

90 tabletter: fem gennemsigtige kalender-blisters med 18 tabletter i hver

294 tabletter: fjorten gennemsigtige kalender-blisters med 21 tabletter i hver

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Bayer AG

51368 Leverkusen

Tyskland

Fremstiller

Bayer AG

Kaiser-Wilhelm-Allee

51368 Leverkusen

Tyskland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen.

België / Belgique / Belgien

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tél/Tel: +32(0)27766211

dpoc_belux@merck.com

Lietuva

UAB Merck Sharp & Dohme

Tel: + 370 5 2780247

msd_lietuva@merck.com

България

Мерк Шарп и Доум България ЕООД

Teл.: + 359 2 819 37 37

info-msdbg@merck.com

Luxembourg / Luxemburg

MSD Belgium BVBA/SPRL

Tel/Tél: +32(0)27766211

dpoc_belux@merck.com

Česká republika

Merck Sharp & Dohme s.r.o.

Tel.: +420 233 010 111

dpoc_czechslovak@merck.com

Magyarország

MSD Pharma Hungary Kft.

Tel.: + 36 1 888-5300

hungary_msd@merck.com

Danmark

MSD Danmark ApS

Tlf: + 45 4482 4000

dkmail@merck.com

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Tel: 8007 4433 (+356 99917558)

malta

_

info@merck.com

Deutschland

MSD SHARP & DOHME GMBH

Tel: 0800 673 673 673 (+49 (0) 89 4561 2612)

email@msd.de

Nederland

Merck Sharp & Dohme B.V.

Tel: 0800

9999 000 (+ 31 23 5153153)

medicalinfo.nl@merck.com

Eesti

Merck Sharp & Dohme OÜ

Tel: + 372 6144 200

msdeesti@merck.com

Norge

MSD (Norge) AS

Tlf: + 47 32 20 73 00

msdnorge@msd.no

Ελλάδα

MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε

Τηλ: + 30 210 98 97 300

dpoc_greece@merck.com

Österreich

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.

Tel: +43 (0) 1 26 044

msd-medizin@merck.com

España

Merck Sharp & Dohme de España, S.A.

Tel: +34 91 321 06 00

msd_info@merck.com

Polska

MSD Polska Sp.z o.o.

Tel.: +48 22 549 51 00

msdpolska@merck.com

France

MSD France

Tél: +33 (0) 1 80 46 40 40

Portugal

Merck Sharp & Dohme, Lda

Tel: + 351 214465700

inform_pt@merck.com

Hrvatska

Merck Sharp & Dohme d.o.o.

Tel: + 385 1 6611 333

croatia_info@merck.com

România

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.

Tel: + 40 21 529 29 00

msdromania@merck.com

Ireland

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health)

Limited

Tel: +353 (0)1 2998700

medinfo_ireland@merck.com

Slovenija

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.

Tel: + 386 1 5204201

msd_slovenia@merck.com

Ísland

Vistor hf.

Sími: + 354 535 7000

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme, s. r. o.

Tel: + 421 2 58282010

dpoc_czechslovak@merck.com

Italia

MSD Italia S.r.l.

Tel: +39 06 361911

medicalinformation.it@merck.com

Suomi/Finland

MSD Finland Oy

Puh/Tel: + 358 (0)9 804650

info@msd.fi

Κύπρος

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited

Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700)

cyprus

_

info

@

merck

.

Sverige

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB

Tel: + 46 77 5700488

medicinskinfo@merck.com

Latvija

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija

Tel: + 371 67364224

msd_lv@merck.com

United Kingdom

Merck Sharp & Dohme Limited

Tel: +44 (0) 1992 467272

medicalinformationuk@merck.com

Denne indlægsseddel blev senest ændret MM/ÅÅÅÅ.

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Adempas 0,5 mg filmovertrukket tablet

Adempas 1 mg filmovertrukket tablet

Adempas 1,5 mg filmovertrukket tablet

Adempas 2 mg filmovertrukket tablet

Adempas 2,5 mg filmovertrukket tablet

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Adempas 0,5 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 0,5 mg riociguat.

Adempas 1 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 1 mg riociguat.

Adempas 1,5 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 1,5 mg riociguat.

Adempas 2 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 2 mg riociguat.

Adempas 2,5 mg filmovertrukne tabletter

Hver filmovertrukket tablet indeholder 2,5 mg riociguat.

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på

Adempas 0,5 mg filmovertrukne tabletter

Hver 0,5 mg filmovertrukket tablet indeholder 37,8 mg lactose (som monohydrat).

Adempas 1 mg filmovertrukne tabletter

Hver 1 mg filmovertrukket tablet indeholder 37,2 mg lactose (som monohydrat).

Adempas 1,5 mg filmovertrukne tabletter

Hver 1,5 mg filmovertrukket tablet indeholder 36,8 mg lactose (som monohydrat).

Adempas 2 mg filmovertrukne tabletter

Hver 2 mg filmovertrukket tablet indeholder 36,3 mg lactose (som monohydrat).

Adempas 2,5 mg filmovertrukne tabletter

Hver 2,5 mg filmovertrukket tablet indeholder 35,8 mg lactose (som monohydrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet (tablet).

0,5 mg tablet:

hvide, runde, bikonvekse tabletter på 6 mm præget med Bayer-korset på den ene

side og med 0,5 og et "R" på den anden side.

1 mg tablet:

lysegule, runde, bikonvekse tabletter på 6 mm præget med Bayer-korset på den ene

side og med 1 og et "R" på den anden side.

1,5 mg tablet:

orangegul, runde, bikonvekse tabletter på 6 mm præget med Bayer-korset på den

ene side og med 1,5 og et "R" på den anden side.

2 mg tablet:

lys orange, runde, bikonvekse tabletter på 6 mm præget med Bayer-korset på den

ene side og med 2 og et "R" på den anden side.

2,5 mg tablet:

orangerøde, runde, bikonvekse tabletter på 6 mm præget med Bayer-korset på

den ene side og med 2,5 og et "R" på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (CTEPH)

Adempas er indiceret til behandling af voksne patienter med WHO-funktionsklasse (FC) II til III med

inoperabel CTEPH,

persisterende eller tilbagevendende CTEPH efter kirurgisk behandling,

for at forbedre deres fysiske arbejdsevne (se pkt. 5.1).

Pulmonal arteriel hypertension (PAH)

Adempas er, som monoterapi eller i kombination med endothelin-receptorantagonister, indiceret til

behandling af voksne patienter med pulmonal arteriel hypertension (PAH) med WHO-funktionsklasse

(FC) II til III for at forbedre deres fysiske arbejdsevne.

Virkning er påvist i en PAH-population, herunder ætiologier med idiopatisk eller arvelig PAH, eller

PAH forbundet med en bindevævssygdom (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og administration

Behandlingen bør kun påbegyndes og overvåges af en læge med erfaring i behandling af CTEPH eller

PAH.

Dosering

Dosistitrering

Den anbefalede startdosis er 1 mg tre gange dagligt i 2 uger. Tabletterne skal tages tre gange dagligt

med ca. 6 til 8 timers mellemrum (se pkt. 5.2).

Dosis bør øges med 0,5 mg tre gange dagligt hver anden uge til maksimalt 2,5 mg tre gange dagligt,

hvis det systoliske blodtryk er ≥ 95 mmHg og patienten ikke viser tegn eller symptomer på

hypotension. Hos nogle patienter med PAH kan der opnås et tilstrækkeligt respons på 6-minutters

gangtest ved en dosis på 1,5 mg tre gange dagligt (se pkt. 5.1). Hvis det systoliske blodtryk falder til

under 95 mmHg, bør dosis opretholdes under forudsætning af, at patienten ikke viser tegn eller

symptomer på hypotension. Hvis det systoliske blodtryk på noget tidspunkt under optitreringsfasen

falder til under 95 mmHg, og patienten viser tegn eller symptomer på hypotension, skal den aktuelle

dosis reduceres med 0,5 mg tre gange dagligt.

Vedligeholdelsesdosis

Den opnåede individuelle dosis skal opretholdes, medmindre der opstår tegn og symptomer på

hypotension. Den maksimale totale daglige dosis er 7,5 mg, dvs. 2,5 mg 3 gange dagligt. Hvis

patienten glemmer en dosis, skal behandlingen fortsætte med den næste dosis som planlagt.

Hvis dosis ikke tåles, skal det på ethvert tidspunkt overvejes at reducere dosis.

Fødeindtagelse

Tabletterne kan generelt tages sammen med eller uden mad. Som en sikkerhedsforanstaltning for

patienter med tendens til hypotension anbefales det at undlade at skifte mellem at indtage Adempas

sammen med og uden mad på grund af øgede maksimale plasmakoncentrationer af riociguat i fastende

tilstand sammenlignet med samtidig indtagelse af mad (se pkt. 5.2).

Behandlingsseponering

Hvis behandlingen skal afbrydes i 3 dage eller mere, bør behandlingen genstartes med 1 mg tre gange

dagligt i 2 uger, og fortsættes med det dosistitreringsprogram, der er beskrevet ovenfor.

Skift mellem phosphodiesterase-5 (PDE5)-hæmmere og riociguat

Behandlingen med sildenafil skal afbrydes mindst 24 timer før administration af riociguat.

Behandlingen med tadalafil skal afbrydes mindst 48 timer før administration af riociguat.

Behandlingen med riociguat skal afbrydes mindst 24 timer før administration af en PDE5-hæmmer.

Det anbefales at monitorere for tegn og symptomer på hypotension efter ethvert skift af lægemiddel

(se pkt. 4.3, 4.5 og 5.1).

Specielle populationer

Individuel dosistitrering ved behandlingens start gør der muligt at justere dosis efter patientens behov.

Ældre

Hos ældre patienter (65 år eller derover) er der en højere risiko for hypotension, og derfor bør der

udvises særligt hensyn ved individuel dosistitrering (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Patienter med svært nedsat leverfunktion (Child Pugh C) er ikke blevet undersøgt, og derfor er

anvendelsen af Adempas kontraindiceret hos disse patienter (se pkt. 4.3). Patienter med moderat

nedsat leverfunktion (Child Pugh B) viste en højere eksponering for dette lægemiddel (se pkt. 5.2).

Der bør udvises særligt hensyn ved individuel dosistitrering.

Patienter på en stabil dosis af stærke multipathway CYP/P-glykoprotein (P-gp) og brystcancer-

resistensprotein (BCRP)-hæmmere.

Når patienter starter på en stabil dosis af stærke multipathway CYP og P-gp/BCRP-hæmmere, såsom

azol-antimykotika (f.eks. ketoconazol, posaconazol, itraconazol) eller hiv-proteasehæmmere (f.eks.

ritonavir) kan en startdosis på 0,5 mg tre gange dagligt anbefales for at mindske risikoen for

hypotension. Patienterne skal overvåges for tegn og symptomer på hypotension ved initieringen og

under behandlingen. Dosisreduktion kan overvejes hos patienter, der tager Adempas med dosis på

1,0 mg eller højere, hvis patienten udvikler tegn eller symptomer på hypotension (se pkt. 4.4 og 4.5).

Nedsat nyrefunktion

Data for patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) er begrænsede, og

der er ingen data for dialysepatienter. Derfor bør Adempas ikke anvendes til disse patienter (se

pkt. 4.4).

Patienter med let og moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 80 - 30 ml/min) viste en højere

eksponering over for dette lægemiddel (se pkt. 5.2). Der er en større risiko for hypotension hos

patienter med nedsat nyrefunktion. Derfor bør der udvises særligt hensyn under individuel

dosistitrering.

Pædiatrisk population

Riociguats sikkerhed og virkning hos børn og unge under 18 år er ikke klarlagt. Der foreligger ingen

kliniske data. Prækliniske data viser uønskede virkninger på voksende knogler (se pkt. 5.3). Indtil der

kendes mere til implikationerne af disse fund, bør brugen af riociguat undgås hos børn og hos unge,

der vokser.

Rygere

Nuværende rygere skal rådes til at holde op med at ryge på grund af risikoen for et lavere respons.

Plasmakoncentrationerne af riociguat er reducerede hos rygere sammenlignet med ikke-rygere. En

dosisforhøjelse til den maksimale daglige dosis på 2.5 mg tre gange dagligt kan være nødvendigt hos

patienter, som ryger eller som begynder at ryge under behandlingen (se pkt. 4.5 og 5.2).

Det kan være nødvendigt at reducere dosis hos patienter, som holder op med at ryge.

Administration

Til oral anvendelse.

Knusning af tabletter

Patienter, der ikke kan sluge Adempas-tabletterne hele, kan knuse dem og blande dem med vand eller

bløde madvarer, som f.eks. æblemos, umiddelbart før indtagelse (se pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Samtidig administration af PDE5-hæmmere (såsom sildenafil, tadalafil, vardenafil) (se pkt. 4.2

og 4.5).

Svært nedsat leverfunktion (Child Pugh C).

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i

pkt. 6.1.

Graviditet (se pkt. 4.4, 4.5 og 4.6).

Samtidig administration af nitrater eller nitrogenoxiddonorer (såsom amylnitrit) i enhver form,

inklusive de såkaldte poppers (se pkt. 4.5).

Patienter med systolisk blodtryk < 95 mmHg ved behandlingens påbegyndelse.

Patienter med pulmonal hypertension associeret med idiopatisk interstitiel pneumonitis (PH-IIP)

(se pkt. 5.1).

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Ved pulmonal arteriel hypertension er studier med riociguat primært blevet udført ved former i

forbindelse med idiopatisk eller arvelig PAH og PAH forbundet med bindevævssygdom. Anvendelsen

af riociguat til andre former for PAH, som ikke er undersøgt, anbefales ikke (se pkt. 5.1).

Ved kronisk tromboemolisk pulmonal hypertension, er pulmonal endarterektomi første

behandlingsvalg, da det er et potentielt kurativt alternativ. I henhold til gældende medicinsk praksis

skal der forud for behandling med riociguat foretages en ekspertvurdering af operabilitet.

Pulmonal veneokklusiv sygdom

Pulmonale vasodilatatorer kan føre til en signifikant forværring af den kardiovaskulære status hos

patienter med pulmonal veneokklusiv sygdom. Derfor bør riociguat ikke anvendes til sådanne

patienter. Hvis der opstår tegn på lungeødem, skal muligheden for associeret PVOD overvejes, og

behandlingen med riociguat bør seponeres.

Blødning i luftvejene

Hos patienter med pulmonal hypertension er der en øget sandsynlighed for blødning i luftvejene, især

hos patienter, der får antikoagulantia. En nøje overvågning anbefales for de patienter, der tager

antikoagulantia i henhold til almindelig medicinsk praksis.

Risikoen for alvorlig og dødelig blødning i luftvejene kan yderligere øges under behandlingen med

riociguat, især hvis der er risikofaktorer til stede, såsom nylige episoder af alvorlig hæmoptyse,

herunder tilfælde, der behandles med bronkial arterieembolisering. Riociguat bør undgås hos patienter

med tidligere alvorlig hæmoptyse, eller som tidligere har gennemgået bronkial arterieembolisering.

Hvis der opstår blødning i luftvejene, skal den ordinerende læge regelmæssigt vurdere benefit/risk-

forholdet for den videre behandling.

Der opstod alvorlig blødning hos 2,4 % (12/490) af de patienter, der tog riociguat, sammenlignet med

0/214 af placebopatienterne. Alvorlig hæmoptyse opstod hos 1 % (5/490) af de patienter, der tog

riociguat, sammenlignet med 0/214 af de patienter, der tog placebo, herunder en hændelse med

dødelig udgang. Alvorlig blødning omfattede også to patienter med vaginalblødning, to med blødning

ved kateterstedet og hver én med subduralt hæmatom, hæmatemese og intraabdominal blødning.

Hypotension

Riociguat har vasodilatoriske egenskaber, der kan forårsage en reduktion af blodtrykket. Før

ordinationen af riociguat skal lægen nøje overveje, om patienter med visse underliggende sygdomme

kan blive påvirket negativt af de vasodilatoriske virkninger (f.eks. patienter i antihypertensiv

behandling eller med hypotension i hvile, hypovolæmi, svær obstruktion af udløbet fra venstre

ventrikel eller autonom dysfunktion).

Riociguat må ikke anvendes til patienter med et systolisk blodtryk under 95 mmHg (se pkt. 4.3).

Patienter over 65 år har en øget risiko for hypotension. Derfor bør der udvises forsigtighed, når

riociguat administreres til disse patienter.

Nedsat nyrefunktion

Data for patienter med svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 30 ml/min) er begrænsede, og

der er ingen data for patienter, som er i dialyse. Derfor anbefales riociguat ikke til disse patienter.

Patienter med let og moderat nedsat nyrefunktion blev inkluderet i de pivotale studier. Der er en øget

eksponering for riociguat hos disse patienter (se pkt. 5.2). Der er en større risiko for hypotension hos

disse patienter. Særlig forsigtighed bør udvises under individuel dosistitrering.

Nedsat leverfunktion

Der er ingen erfaring med patienter med svært nedsat leverfunktion (Child Pugh C). Riociguat er

kontraindiceret til disse patienter (se pkt. 4.3). Farmakokinetiske data viser, at en højere eksponering

for riociguat blev observeret hos patienter med moderat nedsat leverfunktion (Child Pugh B) (se

pkt. 5.2). Der bør udvises særlig forsigtighed under individuel dosistitrering.

Der er ingen klinisk erfaring med riociguat hos patienter med forhøjede lever-aminotransferaser

(> 3 x øvre normalgrænse (Upper Limit of Normal, ULN)) eller med forhøjet direkte bilirubin

(> 2 x ULN) før behandlingen påbegyndes. Riociguat anbefales ikke til disse patienter.

Graviditet/ kontraception

Adempas er kontraindiceret under graviditet (se pkt. 4.3). Derfor skal kvindelige patienter, der har en

potentiel risiko for at blive gravide, anvende sikker kontraception. Det anbefales at tage en

graviditetstest hver måned.

Rygere

Plasmakoncentrationen af riociguat hos rygere er reduceret i forhold til hos ikke-rygere. Dosisjustering

kan være nødvendig hos patienter, der starter eller stopper med at ryge under behandlingen med

riociguat (se pkt. 4.2 og 5.2).

Samtidig anvendelse af andre lægemidler

Samtidig anvendelse af riociguat og stærke multipathway cytokrom P450 (CYP)- og

P-glykoprotein (P-gp)/brystcancer-resistensprotein (BCRP)-hæmmere, såsom azol-antimykotika

(f.eks. ketoconazol, posaconazol, itraconazol) eller hiv-proteasehæmmere (f.eks. ritonavir)

resulterer i en udtalt forhøjelse i riociguat-eksponeringen (se pkt. 4.5 og 5.2).

Benefit/risk-forholdet vurderes individuelt for hver patient, før Adempas ordineres til patienter,

der er på en stabil dosis af stærke multipathway CYP og P-gp/BCRP-hæmmere. Dosisreduktion

kan overvejes, og patienterne overvåges for tegn og symptomer på hypotension for at mindske

risikoen for hypotension (se pkt. 4.2 og 4.5).

Hos patienter på en stabil dosis af Adempas frarådes en initiering af stærke multipathway CYP

og P-gp/BCRP-hæmmere, da dosisanbefaling ikke kan gives på grund af begrænsede data.

Alternative behandlinger bør overvejes.

Den samtidige anvendelse af riociguat og kraftige CYP1A1-hæmmere, såsom

tyrosinkinasehæmmeren erlotinib, og kraftige P-glykoprotein (P-gp)/brystcancer-

resistensprotein (BCRP)-hæmmere, såsom det immunosupprimerende stof ciklosporin A, kan

forhøje eksponeringen for riociguat (se pkt. 4.5 og 5.2). Disse lægemidler bør anvendes med

forsigtighed. Blodtrykket bør overvåges, og en dosisreduktion af riociguat bør overvejes.

Adempas indeholder lactose

Adempas bør ikke anvendes til patienter med arvelig galactoseintolerans, total mangel på lactase eller

glucose/galactosemalabsorption.

Adempas indeholder natrium

Dette lægemiddel indeholder mindre end 1 mmol (23 mg) natrium pr. dosis, dvs. det er i det

væsentlige natrium-frit.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Farmakodynamiske interaktioner

Nitrater

I et klinisk studie potenserede den højeste dosis af Adempas (2,5 mg tabletter tre gange dagligt) den

blodtrykssænkende virkning af sublingual nitroglycerin (0,4 mg), der tages 4 og 8 timer efter

indtagelsen af Adempas. Derfor er samtidig administration af Adempas og nitrater eller

nitrogenoxiddonorer (såsom amylnitrit) i enhver form, inklusive de såkaldte poppers) kontraindiceret

(se pkt. 4.3).

PDE5

hæmmere

Prækliniske studier af dyremodeller viste en additiv systemisk blodtrykssænkende virkning, når

riociguat blev kombineret med enten sildenafil eller vardenafil. Med forhøjede doser blev der i nogle

tilfælde observeret overadditive virkninger på det systemiske blodtryk.

I et eksplorativt interaktionsstudie med 7 patienter med PAH i stabil behandling med sildenafil (20 mg

tre gange dagligt) viste enkeltdoser af riociguat (0,5 mg og 1 mg i rækkefølge) additive

hæmodynamiske virkninger. Doser over 1 mg riociguat blev ikke undersøgt i dette studie.

Der blev udført et 12-ugers kombinationsstudie med 18 patienter med PAH i stabil behandling med

sildenafil (20 mg tre gange dagligt) og riociguat (1,0 mg til 2,5 mg tre gange dagligt), sammenlignet

med sildenafil alene. I langtidsforlængelsen af dette studie (ikke kontrolleret) førte den samtidige

anvendelse af sildenafil og riociguat til en stor seponeringshyppighed, hovedsageligt på grund af

hypotension. Der var intet bevis for en favorabel klinisk virkning af kombinationen i den undersøgte

population.

Samtidig anvendelse af riociguat og PDE5-hæmmere (såsom sildenafil, tadalafil, vardenafil) er

kontraindiceret (se pkt. 4.2 og 4.3)

RESPITE var et 24-ugers ukontrolleret studie, der undersøgte skift fra PDE5-hæmmere til riociguat

hos 61 voksne PAH-patienter, der fik en stabil dosis af PDE5-hæmmere. Alle patienter var WHO-

funktionsklasse III og 82 % fik baggrundsbehandling med en endothelin-receptorantagonist (ERA).

Median-behandlingsfri perioden for skiftet fra PDE5-hæmmere til riociguat var 1 dag for sildenafil og

3 dage for tadalafil. Overordnet set, var den observerede sikkerhedsprofil i studiet sammenlignelig

med den sikkerhedsprofil, der blev observeret i de pivotale studier, hvor der ikke var rapporteret

alvorlige bivirkninger i overgangsperioden. 6 patienter (10 %) oplevede mindst en klinisk forværret

bivirkning, herunder 2 dødsfald, der ikke var relateret til studiemedicinen. Ændringer fra

baseline

indikerede en gavnlig virkning hos udvalgte patienter, f.eks. forbedring i 6MWD (+31m), N-terminal

pro B-type natriuretisk peptid (NT-proBNP) niveauer (-347 pg/ml) og WHO FC I/II/III/IV (2/52/46/0

%) og hjerteindeks (+0,3 l/min/m

Warfarin/phenprocoumon

Samtidig behandling med riociguat og warfarin ændrede ikke protrombintiden, som blev induceret af

det antikoagulerende lægemiddel. Den samtidige anvendelse af riociguat og andre coumarin-derivater

(f.eks. phenprocoumon) forventes heller ikke at ændre protrombintiden.

Der blev ikke påvist farmakokinetiske interaktioner mellem riociguat og CYP2C9-substratet warfarin

in vivo

Acetylsalicylsyre

Riociguat potenserede ikke den blødningstid, der blev forårsaget af acetylsalicylsyre, og

trombocytaggregationen hos mennesker blev heller ikke påvirket.

Virkninger af andre stoffer på riociguat

Riociguat udskilles primært via CYP-medieret (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2) oxidativ

metabolisme, direkte biliær/fækal udskillelse af uomdannet riociguat og renal udskillelse af

uomdannet riociguat via glomerulær filtration.

Samtidig anvendelse af stærke multipathway CYP og P-gp/BCRP-hæmmere

Højaktiv antiretroviral behandling (HAART)

Abacavir, rilpivirin, efavirenz, ritonavir, cobicistat og elvitegravir hæmmede

in

vitro

CYP1A1 og

metabolismen af riociguat i den nævnte rækkefølge med abacavir, som den stærkeste hæmmer.

Cobicistat, ritonavir, atazanavir og darunavir er derudover klassificeret som CYP3A-hæmmere.

Derudover viste ritonavir hæmning af P-gp.

Påvirkningen af HAART (herunder forskellige kombinationer af abacavir, atazanavir, cobicistat,

darunavir, dolutegravir, efavirenz, elvitegravir, emtricitabin, lamivudin, rilpivirin, ritonavir og

tenofovir) på riociguat-eksponering blev undersøgt i et specifikt studie hos hiv-patienter. Samtidig

administration af HAART-kombinationer førte til en stigning i gennemsnitlig riociguat-AUC på op til

160 % og til omtrent 20 % stigning i gennemsnitlig C

. Sikkerhedsprofilen observeret hos hiv-

patienter, som tog enkeltdosis af 0,5 mg riociguat sammen med forskellige kombinationer af hiv-

lægemidler anvendt i HAART, var generelt sammenlignelig med andre patientpopulationer.

For at mindske risikoen for hypotension, når Adempas initieres hos patienter på stabil dosis af stærke

multipathway CYP- (især CYP1A1 og CYP3A4) og P-gp/BCRP-hæmmere, som f.eks. HAART

indeholder, kan det overvejes at reducere startdosis. Det anbefales, at overvåge patienter for tegn og

symptomer på hypotension (se pkt. 4.2 og 4.4).

Antimykotika

Det er vist, at ketoconazol, klassificeret som en stærk CYP3A4- og P-glykoprotein (P-gp)-hæmmer,

in vitro

er en multipathway CYP og P-gp/brystcancer-resistensprotein (BCRP)-hæmmer af riociguat-

metabolisme og -udskillelse (se pkt. 5.2). Samtidig administration af 400 mg ketoconazol én gang

dagligt medførte 150 % (interval op til 370 %) stigning i gennemsnitligt riociguat-AUC og 46 %

stigning i gennemsnitlig C

. Den terminale halveringstid steg fra 7,3 til 9,2 timer, og den totale

kropsclearance faldt fra 6,1 til 2,4 l/time.

For at mindske risikoen for hypotension, når Adempas initieres hos patienter på stabil dosis af stærke

multipathway CYP- (især CYP1A1 og CYP3A4) og P-gp/BCRP-hæmmere, f.eks. ketoconazol,

posaconazol eller itraconazol, kan det overvejes at reducere startdosis. Det anbefales, at overvåge

patienterne for tegn og symptomer på hypotension (se pkt. 4.2 og 4.4).

Samtidig anvendelse af andre CYP og P-gp/BCRP-hæmmere

Lægemidler, der er potente hæmmere af P-gp/BCRP, såsom det immunsupprimerende ciclosporin, bør

anvendes med forsigtighed (se pkt. 4.4 og 5.2).

Hæmmere af UDP-glykosyltransferaser (UGT) 1A1 og 1A9 kan potentielt øge eksponeringen for

riociguat-metabolietten M-1, som er farmakologisk aktiv (farmakologisk aktivitetet: 1/10 til 1/3 af

riociguat). Følg anbefalingen om dosistitrering ved samtidig administration af disse stoffer (se

pkt. 4.2).

Fra de rekombinante CYP-isoformer, der blev undersøgt, katalyserede

in vitro-

CYP1A1 dannelsen af

riociguats primære metabolit mest effektivt. Klassen af tyrosinkinasehæmmere blev identificeret som

kraftige hæmmere af CYP1A1, hvor erlotinib og gefitinib udviste den største hæmningsevne

in vitro

Derfor kunne lægemiddelinteraktionen ved hæmning af CYP1A1 føre til en øget eksponering for

riociguat, især hos rygere (se pkt. 5.2). Kraftige CYP1A1-hæmmere bør anvendes med forsigtighed

(se pkt. 4.4).

Samtidig anvendelse af lægemidler, som øger gastrisk pH

Riociguat udviser en nedsat opløselighed ved en neutral pH-værdi vs. et surt medium. Samtidig

behandling med lægemidler, der øger pH-værdien i den øvre del af mave-tarm-kanalen, kan føre til en

lavere oral biotilgængelighed.

Samtidig administration af syreneutraliserende aluminiumhydroxid/magnesiumhydroxid reducerede

gennemsnitlig AUC for riociguat med 34 %, og gennemsnitlig C

med 56 % (se pkt. 4.2). Antacida

skal tages mindst to timer før eller én time efter riociguat.

Samtidig anvendelse af CYP3A4-induktorer

Bosentan, som er rapporteret til at være en moderat induktor for CYP3A4, førte til nedsatte steady-

state plasmakoncentrationer af riociguat hos PAH-patienter med 27 % (se pkt. 4.1 og 5.1). Følg

anbefalingen om dosistitrering ved samtidig administration af bosentan (se pkt. 4.2).

Den samtidige anvendelse af riociguat og kraftige CYP3A4-induktorer (f.eks. phenytoin,

carbamazepin, phenobarbiton eller prikbladet perikon) kan også føre til nedsatte

plasmakoncentrationer af riociguat. Følg anbefalingen om dosistitrering ved samtidig administration af

kraftige CYP3A4-induktorer (se pkt. 4.2).

Rygning

Hos cigaretrygere er eksponeringen for riociguat reduceret med 50-60 % (se pkt. 5.2). Derfor rådes

patienterne til at holde op med at ryge (se pkt. 4.2).

Virkning af riociguat på andre stoffer

Riociguat og dets primære metabolit er kraftige hæmmere af CYP1A1

in vitro

. Derfor kan klinisk

relevante lægemiddelinteraktioner med samtidig behandling, der i signifikant grad udskilles via

CYP1A1-medieret biotransformation, såsom erlotinib eller granisetron, ikke udelukkes.

Riociguat og den primære metabolit er ikke hæmmere eller induktorer af primære CYP-isoformer

(herunder CYP3A4) eller transportører (f.eks. P-gp/BCRP)

in vitro

ved terapeutiske

plasmakoncentrationer.

Patienterne må ikke blive gravide under behandling med Adempas (se pkt. 4.3). Riociguat (2,5 mg tre

gange dagligt) havde ikke nogen klinisk relevant indvirkning på plasmaniveauerne af levonorgestrel

og ethinylestradiol i kombinations-p-piller ved samtidig administration til raske kvinder. Baseret på

dette studie og eftersom riociguat ikke er en induktor af nogen relevante metaboliske enzymer,

forventes der ikke nogen farmakokinetisk interaktion med andre hormonelle kontraceptionsmidler.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/kontraception

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception under behandlingen med Adempas.

Graviditet

Der er ingen data fra anvendelse af riociguat til gravide kvinder. Dyreforsøg har påvist

reproduktionstoksicitet samt placental overførsel (se pkt. 5.3). Adempas er derfor kontraindiceret

under graviditeten (se pkt. 4.3). Det anbefales at foretage månedlige graviditetstests.

Amning

Der foreligger ingen data om anvendelsen af riociguat til ammende kvinder. Data fra dyreforsøg

indikerer, at riociguat udskilles i mælken. Da der er risiko for alvorlige bivirkninger hos ammede

spædbørn, må Adempas ikke anvendes under amning. En risiko for et diende barn kan ikke udelukkes.

Amning skal ophøre under behandling med dette lægemiddel.

Fertilitet

Der er ikke udført specifikke studier med riociguat hos mennesker for at evaluere virkningerne på

fertilitet. I et toksicitetsstudie af reproduktion hos rotter, blev der observeret nedsat testikelvægt, men

der sås ingen virkning på fertiliteten (se pkt. 5.3). Betydningen af dette fund for mennesker er ukendt.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Adempas påvirker i moderat grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Svimmelhed er

blevet rapporteret, og det kan påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner (se pkt. 4.8).

Patienterne skal være opmærksomme på, hvordan de reagerer over for dette lægemiddel, før de fører

motorkøretøj eller betjener maskiner.

4.8

Bivirkninger

Oversigt over sikkerhedsprofil

Sikkerheden af Adempas er blevet evalueret i fase III-studier med 681 patienter med CTEPH og PAH,

der fik mindst én dosis riociguat

(se pkt. 5.1).

De fleste bivirkninger forårsages af afslapning af de glatte muskelceller i vaskulaturen eller mave-

tarm-kanalen.

De mest almindeligt rapporterede bivirkninger, der forekommer hos ≥ 10 % af patienter i behandling

med Adempas (op til 2,5 mg tre gange dagligt), var hovedpine, svimmelhed, dyspepsi, perifert ødem,

kvalme, diaré og opkastning.

Alvorlig hæmoptyse og lungeblødning, herunder tilfælde med dødelig udgang, er blevet observeret

hos patienter med CTEPH eller PAH, som blev behandlet med Adempas (se pkt. 4.4).

Sikkerhedsprofilen for Adempas hos patienter med CTEPH og PAH forekom at være sammenlignelig.

Derfor opstilles bivirkninger identificeret fra placebokontrollerede 12- og 16-ugers kliniske studier

med den samlede hyppighed i den nedenstående tabel (se tabel 1).

Liste over bivirkninger i tabelform

Bivirkningerne rapporteret med Adempas er opstillet i den nedenstående tabel i henhold til MedDRA

systemorganklasse og hyppighed. Hyppigheden defineres som: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig

(≥ 1/100 til < 1/10), ikke almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (

1/10.000 til < 1/1.000), meget

sjælden ( <1/10.000) og ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 1:

Bivirkninger rapporteret med Adempas i fase III-studier

MedDRA

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Infektioner og

parasitære

sygdomme

Gastroenteritis

Blod og lymfesystem

Anæmi (herunder

tilhørende

laboratorieparametre)

Nervesystemet

Svimmelhed

Hovedpine

Hjerte

Palpitationer

Vaskulære

sygdomme

Hypotension

Luftveje, thorax og

mediastinum

Hæmoptyse

Epistakse

Tilstoppet næse

Lungeblødning*

Mave-tarm-kanalen

Dyspepsi

Diaré

Kvalme

Opkastning

Gastritis

Gastroøsofageal

reflukssygdom

Dysfagi

Mave-tarm- og

abdominalsmerter

Forstoppelse

Udspilet abdomen

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Perifert ødem

fatal lungeblødning blev rapporteret i ikke kontrollerede langtidsforlængelsesstudier

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er blevet rapporteret utilsigtede overdoseringer med samlede daglige doser på 9 til 25 mg

riociguat mellem dag 2 og dag 32. Bivirkningerne var sammenlignelige med dem, der blev observeret

ved lavere doser (se pkt. 4.8).

I tilfælde af overdosering skal der opstartes standard støttebehandling efter behov.

I tilfælde af udpræget hypotension kan det være nødvendigt med aktiv kardiovaskulær støtte.

Baseret på den høje plasmaproteinbinding forventes det ikke, at riociguat kan dialyseres.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antihypertensiva (antihypertensitiva til pulmonal arteriel

hypertension)

ATC-kode: C02KX05

Virkningsmekanisme

Riociguat stimulerer den opløselige guanylatcyklase (sGC), der er et enzym i hjerte-kar-systemet

inklusive lunger, og er receptor for nitrogenoxid (NO). Når NO bindes til sGC katalyserer enzymet

syntesen af signalmolekylet cyklisk guanosinmonophosphat (cGMP). Intracellulær cGMP spiller en

vigtig rolle i regulerende processer, der påvirker vaskulær tonus, proliferation, fibrose og

inflammation.

Pulmonal hypertension er forbundet med endotel-dysfunktion, hæmmet syntese af NO og

utilstrækkelig stimulering af NO-sGC-cGMP-pathway.

Riociguat har en dobbelt virkningsmåde. Det sensibiliserer sGC til endogen NO ved at stabilisere

NO-sGC-bindingen. Riociguat stimulerer også sGC direkte, uafhængigt af NO.

Riociguat genetablerer NO-sGC-cGMP-pathway og fører til en øget dannelse af cGMP.

Farmakodynamisk virkning

Riociguat genetablerer NO-sGC-cGMP-pathway, og fører til en signifikant forbedring i pulmonal

vaskulær hæmodynamik, og en øget fysiske arbejdsevne.

Der er en direkte sammenhæng mellem riociguat-plasmakoncentration og hæmodynamiske parametre,

såsom systemisk og pulmonal vaskulær modstand, systolisk blodtryk og hjerteminutvolumen.

Klinisk virkning og sikkerhed

Virkning hos patienter med CTEPH

Et randomiseret, dobbeltblindet, multinationalt placebokontrolleret, fase III-studie (CHEST-1) blev

udført hos 261 voksne patienter med inoperabel kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension

(CTEPH) (72 %) eller persisterende eller tilbagevendende CTEPH efter pulmonal endarterektomi

(PEA, 28 %). I løbet af de første 8 uger blev riociguat titreret hver 2. uge baseret på patientens

systoliske blodtryk samt tegn eller symptomer på hypotension til den optimale individuelle dosis

(interval 0,5 mg til 2,5 mg tre gange dagligt). Dosis blev derefter opretholdt i yderligere 8 uger. Det

primære endepunkt for studiet var den placebojusterede ændring fra

baseline

i 6-minutter gangtest ved

det sidste besøg (uge 16).

Ved det sidste besøg var forhøjelsen i den 6-minutters gangtest hos patienter i behandling med

riociguat 46 m (95 % konfidensinterval (CI): 25 m til 67 m; p< 0,0001), sammenlignet med placebo.

Resultaterne var konsistente i de primære undergrupper, der blev evalueret (ITT-analyse, se tabel 2).

Tabel 2:

Virkninger af riociguat på den 6-minutters gangtest for CHEST-1 ved sidste besøg

Hele patientpopulationen

Riociguat

(n=173)

Placebo

(n=88)

Baseline

[SD]

[82]

[75]

Gennemsnitlig ændring fra

baseline

[SD]

[79]

[84]

Placebojusteret forskel (m)

95 % CI, [p

værdi]

25 til 67 [< 0,0001]

Funktionsklasse III

patientpopulation

Riociguat

(n=107)

Placebo

(n=60)

Baseline

[SD]

[81]

[73]

Gennemsnitlig ændring fra

baseline

[SD]

[75]

[95]

Placebojusteret forskel (m)

95 % CI

29 til 83

Funktionsklasse II

patientpopulation

Riociguat

(n=55)

Placebo

(n=25)

Baseline

[SD]

[59]

[64]

Gennemsnitlig ændring fra

baseline

[SD]

[82]

[51]

Placebojusteret forskel (m)

95 % CI

-10 til 61

Inoperabel patientpopulation

Riociguat

(n=121)

Placebo

(n=68)

Baseline

[SD]

[83]

[75]

Gennemsnitlig ændring fra

baseline

[SD]

[84]

[88]

Placebojusteret forskel (m)

95 % CI

29 til 79

Patientpopulation med CTEPH

post-PEA

Riociguat

(n=52)

Placebo

(n=20)

Baseline

[SD]

[78]

[72]

Gennemsnitlig ændring fra

baseline

(m) [SD]

[68]

[73]

Placebojusteret forskel (m)

95 % CI

-10 til 63

Forbedring af fysisk arbejdsevne var ledsaget af en forbedring af flere klinisk relevante sekundære

endepunkter. Disse fund var i overensstemmelse med forbedringer af yderligere hæmodynamiske

parametre.

Tabel 3:

Virkninger af riociguat ved CHEST-1 på PVR, NT-proBNP og WHO-funktionsklasse ved

sidste besøg

PVR

Riociguat

(n=151)

Placebo

(n=82)

Baseline

(dyn·s·cm

[SD]

790,7

[431,6]

779,3

[400,9]

Gennemsnitlig ændring fra

baseline

(dyn·s·cm

[SD]

-225,7

[247,5]

23,1

[273,5]

Placebojusteret forskel

(dyn·s·cm

95 % CI, [p

værdi]

-246,4

-303,3 til -189,5 [< 0,0001]

NT

proBNP

Riociguat

(n=150)

Placebo

(n=73)

Baseline

(ng/l)

[SD]

1508,3

[2337,8]

1705,8

[2567,2]

Gennemsnitlig ændring fra

baseline

(ng/l) [SD]

-290,7

[1716,9]

76,4

[1446,6]

Placebojusteret forskel (ng/l)

95 % CI, [p

værdi]

-444,0

-843,0 til -45,0 [< 0,0001]

Ændring i WHO-funktionsklasse

Riociguat

(n=173)

Placebo

(n=87)

Forbedret

57 (32,9 %)

13 (14,9 %)

Stabil

107 (61,8 %)

68 (78,2 %)

Forværret

9 (5,2 %)

6 (6,9 %)

værdi

0,0026

PVR = pulmonal vaskulær modstand

Bivirkninger, der førte til seponering, forekom med en sammenlignelig hyppighed i de 2

behandlingsgrupper (individuel dosistitrering (IDT) af riociguat 1,0-2,5 mg, 2,9 %; placebo, 2,3 %).

Langtidsbehandling

Et åbent forlængelsesstudie (CHEST-2) inkluderede 237 patienter, som havde gennemført CHEST-1. I

CHEST-2 fik alle patienter en individualiseret dosis af riociguat op til 2,5 mg tre gange dagligt.

Den gennemsnitlige ændring i 6-minutters gangtesten fra

baseline

til uge 12 (sidste observation indtil

uge 12) i CHEST-2 (28 uger i studiet for CHEST-1 + CHEST-2) var 57 m i gruppen, der tidligere fik

1,0-2,5 mg riociguat, og 43 m i gruppen, der tidligere fik placebo. Forbedringer i 6-minutters

gangtesten varede ved i 2 år i CHEST-2. Gennemsnitlig ændring fra

baseline

for den samlede

population (N=237) var 57 m ved 6 måneder (n=218), 51 m ved 9 måneder (n=219), 52 m ved 12

måneder (n=209) og 48 m ved 24 måneder (n=193).

Sandsynligheden for overlevelse efter 1 år var 97 %, efter 2 år 93 % og efter 3 år 89 %. Overlevelse

hos patienter med WHO-funktionsklasse II ved

baseline

og ved 1, 2 og 3 år var henholdsvis 97 %,

94 % og 90 %, og for patienter med WHO-funktionsklasse III ved

baseline

, henholdsvis 97 %, 93 %

og 88 %.

Virkning hos patienter med PAH

Et randomiseret, dobbeltblindet, multinationalt, placebokontrolleret fase III-studie (PATENT-1) blev

udført hos 443 voksne patienter med PAH (riociguat individuel dosistitrering op til 2,5 mg tre gange

dagligt: n=254, placebo: n=126, riociguat dosistitrering ”med loft” (CT) op til 1,5 mg (eksplorativ

dosisarm, ingen statistisk test blev udført, n=63)). Patienterne var enten behandlingsnaive (50 %) eller

forbehandlede med ERA (43 %) eller en prostacyklinanalog (inhaleret (iloprost), oral (beraprost) eller

subkutan (treprostinil) 7 %), og er blevet diagnosticeret med idiopatisk eller arvelig PAH (63,4 %),

PAH forbundet med bindevævssygdom (25,1 %) og medfødt hjertesygdom (7,9 %).

I løbet af de første 8 uger blev riociguat titreret hver 2. uge baseret på patientens systoliske blodtryk

samt tegn eller symptomer på hypotension til den optimale individuelle dosis (interval 0,5 mg til

2,5 mg tre gange dagligt), som dernæst blev vedligeholdt i yderligere 4 uger. Det primære endepunkt i

studiet var en placebojusteret ændring fra

baseline

i den 6-minutters gangtest ved det sidste besøg

(uge 12).

Ved det sidste besøg var forhøjelsen i den 6-minutters gangtest med individuel dosistitrering (IDT) af

riociguat 36 m (95 % CI: 20 m til 52 m, p

0,0001) sammenlignet med placebo. Behandlingsnaive

patienter (n=189) blev forbedret med 38 m, og forbehandlede patienter (n=191) med 36 m

(ITT-analyse, se

tabel 4). En yderligere eksplorativ undergruppeanalyse afdækkede en

behandlingsvirkning på 26 m, (95 % CI: 5 m til 46 m) hos patienter, som blev forbehandlet med

ERA'er (n=167) og en behandlingsvirkning på 101 m (95 % CI: 27 m til 176 m) hos patienter, som

blev forbehandlet med prostacyklinanaloger (n=27).

Tabel 4:

Virkninger af riociguat på den 6-minutters gangtest for PATENT-1 ved sidste besøg

Hele patientpopulationen

Riociguat IDT

(n=254)

Placebo

(n=126)

Riociguat CT

(n=63)

Baseline

[SD]

[68]

[75]

[67]

Gennemsnitlig ændring fra

baseline

[SD]

[66]

[86]

[79]

Placebojusteret forskel (m)

95 % CI, [p

værdi]

20 m til 52 m [< 0,0001]

Patienter i

funktionsklasse III

Riociguat IDT

(n=140)

Placebo

(n=58)

Riociguat CT

(n=39)

Baseline

[SD]

[70]

[78]

[68]

Gennemsnitlig ændring fra

baseline

[SD]

[64]

[98]

[94]

Placebojusteret forskel (m)

95 % CI

35 til 81

Patienter i

funktionsklasse II

Riociguat IDT

(n=108)

Placebo

(n=60)

Riociguat CT

(n=19)

Baseline

[SD]

[51]

[61]

[64]

Gennemsnitlig ændring fra

baseline

[SD]

[69]

[63]

[50]

Placebojusteret forskel (m)

95 % CI

-11 til 31

Behandlingsnaiv

patientpopulation

Riociguat IDT

(n=123)

Placebo

(n=66)

Riociguat CT

(n=32)

Baseline

[SD]

[66]

[80]

[72]

Gennemsnitlig ændring fra

baseline

[SD]

[74]

[88]

[47]

Placebojusteret forskel (m)

95 % CI

14 til 62

Forbehandlet

patientpopulation

Riociguat IDT

(n=131)

Placebo

(n=60)

Riociguat CT

(n=31)

Baseline

[SD]

[69]

[68]

[57]

Gennemsnitlig ændring fra

baseline

[SD]

[58]

[83]

[100]

Placebojusteret forskel (m)

95 % CI

15 til 56

Forbedring af fysisk arbejdsevne var ledsaget af en konsistent forbedring af flere klinisk relevante

sekundære endepunkter. Disse fund var i overensstemmelse med forbedringer af yderligere

hæmodynamiske parametre (se

tabel 5).

Tabel 5:

Virkninger af riociguat for PATENT-1 på PVR og NT-proBNP ved sidste besøg

PVR

Riociguat IDT

(n=232)

Placebo

(n=107)

Riociguat CT

(n=58)

Baseline

(dyn·s·cm

[SD]

[452,6]

834,1

[476,7]

847,8

[548,2]

Gennemsnitlig ændring fra PVR-

baseline

(dyn·s·cm

[SD]

-223

[260,1]

-8,9

[316,6]

-167,8

[320,2]

Placebojusteret forskel

(dyn·s·cm

95 % CI, [p

værdi]

-225,7

-281,4 til -170,1[< 0,0001]

NT

proBNP

Riociguat IDT

(n=228)

Placebo

(n=106)

Riociguat CT

(n=54)

Baseline

(ng/l)

[SD]

1.026,7

[1.799,2]

1.228,1

[1.774,9]

1.189,7

[1.404,7]

Gennemsnitlig ændring fra

baseline

(ng/l) [SD]

-197,9

[1.721,3]

232,4

[1.011,1]

-471,5

[913,0]

Placebojusteret forskel (ng/l)

95 %

CI, [p

værdi]

-431,8

-781,5 til -82,1 [< 0,0001]

Ændring i WHO-funktionsklasse

Riociguat IDT

(n=254)

Placebo

(n=125)

Riociguat CT

(n=63)

Forbedret

53 (20,9 %)

18 (14,4 %)

15 (23,8 %)

Stabil

192 (75,6 %)

89 (71,2 %)

43 (68,3 %)

Forværret

9 (3,6 %)

18 (14,4 %)

5 (7,9 %)

p-værdi

0,0033

Riociguat-behandlede patienter oplevede en signifikant udskydelse i tiden til klinisk forværring

versus

placebo-behandlede patienter (p = 0,0046; stratificeret log-rank-test) (se tabel 6).

Tabel 6:

Virkninger af riociguat for PATENT-1 på hændelser med klinisk forværring

Klinisk forværrende hændelser

Riociguat IDT

(n=254)

Placebo

(n=126)

Riociguat CT

(n=63)

Patienter med alle kliniske

forværringer

3 (1,2 %)

8 (6,3 %)

2 (3,2%)*

Død

2 (0,8 %)

3 (2,4 %)

1 (1,6%)

Indlæggelser på grund af PH

1 (0,4 %)

4 (3,2 %)

Reduktion af den 6-minutters

gangtest på grund af PH

1 (0,4 %)

2 (1,6 %)

1 (1,6%)

Vedvarende forværring af

funktionsklasse på grund af PH

1 (0,8 %)

Start af ny PH-behandling

1 (0,4 %)

5 (4,0 %)

1 (1,6%)

Patienterne i behandling med riociguat viste en signifikant forbedring i Borg CR 10 dyspnøscore

(gennemsnitlig ændring fra

baseline

(SD): riociguat -0,4 (2), placebo 0,1 (2), p = 0,0022).

Bivirkninger, der førte til seponering, forekom mindre hyppigt i de 2 grupper med riociguat-

behandling end i placebogruppen (riociguat IDT 1,0-2,5 mg, 3,1 %, riociguat CT 1,6 %; placebo,

7,1 %).

Langtidsbehandling

Et åbent forlængelsesstudie (PATENT-2) inkluderede 396 patienter, som havde gennemført

PATENT-1 ved afskæringsdatoen. I PATENT-2 fik alle patienter en individualiseret dosis af riociguat

op til 2,5 mg tre gange dagligt. Den gennemsnitlige ændring i 6-minutters gangtesten fra

baseline

uge 12 (sidste observation indtil uge 12) i PATENT-2 (24 uger i studiet for PATENT-1 + PATENT-2)

var 52 m i gruppen, der tidligere fik 1,0-2,5 mg riociguat, 45 m i gruppen, der tidligere fik placebo, og

52 m i gruppen, der tidligere fik 1,0-1,5 mg riociguat. Forbedringer i 6-minutters gangtesten varede

ved i 2 år i PATENT-2. Gennemsnitlig ændring fra

baseline

for den samlede population (N=396) var

53 m ved 6 måneder (n=366), 52 m ved 9 måender (n=354), 50 m ved 12 måneder (n=351) og 46 m

ved 24 måneder (n=316).

Sandsynligheden for overlevelse efter 1 år var 97 %, efter 2 år 93 % og efter 3 år 88 %. Overlevelse

hos patienter med WHO-funktionsklasse II ved

baseline

og ved 1, 2 og 3 år var henholdsvis 98 %,

96 % og 93 %, og for patienter med WHO-funktionsklasse III ved

baseline

henholdsvis 96 %, 91 % og

84 %.

Patienter med pulmonal hypertension associeret med idiopatisk interstitiel pneumonitis (PH-IIP)

Et randomiseret, dobbeltblindt placebo-kontrolleret fase II-studie (RISE-IPP) til evaluering af

riociguats virkning og sikkerhed hos patienter med symptomatisk pulmonal hypertension associeret

med idiopatisk interstitiel pneumonitis (PH-IIP) blev afsluttet tidligt på grund af en øget risiko for død

og alvorlige bivirkninger hos patienter behandlet med riociguat og manglende virkning. Flere

patienter, der fik riociguat, døde (11 %

versus

4 %) og oplevede alvorlige bivirkninger (37%

versus

%) under den primære fase. I langtidsforlængelsen døde flere af de patienter, som skiftede fra

placebogruppen til riociguat (21 %), end de patienter der fortsatte i riociguatgruppen (3 %)..

Riociguat er derfor kontraindikeret til patienter med pulmonal hypertension associeret med idiopatisk

interstitiel pneumonitis (se pkt. 4.3).

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af

studier med Adempas i en eller flere undergrupper af den pædiatriske population til behandling af

pulmonal hypertension.

Se pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Riociguats absolutte biotilgængelighed er høj (94 %). Riociguat absorberes hurtigt, og maksimale

koncentrationer (C

) opnås 1-1,5 timer efter tabletindtagelsen. Indtagelse sammen med mad

reducerede riociguat-AUC i mindre grad. C

blev reduceret med 35 %.

Biotilgængeligheden (AUC og C

) er af samme størrelsesorden, når Adempas administreres oralt

som en knust tablet blandet i æblemos eller vand, som når Adempas administreres oralt som en hel

tablet (se pkt. 4.2).

Fordeling

Plasmaproteinbindingen er høj hos mennesker, ca. 95 %, hvor serum-albumin og alfa 1-syre

glykoprotein er de primære bindingskomponenter. Fordelingsvoluminet er moderat med

fordelingsvoluminet ved steady state på ca. 30 l.

Biotransformation

N-demethylering, katalyseret af CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 og CYP2J2, er den primære

biotransformationsvej for riociguat, og fører til den primære cirkulerende aktive metabolit M-1

(farmakologisk aktivitet: 1/10 til 1/3 af riociguat), som metaboliseres videre til det farmakologisk

inaktive N-glukuronid.

CYP1A1 katalyserer dannelsen af riociguats primære metabolit i lever og lunger og vides at kunne

induceres af polycykliske aromatiske kulbrinter, som der f.eks. findes i cigaretrøg.

Elimination

Totalt riociguat (udgangsstof og metabolitter) udskilles via både nyrer (33-45 %) og galde/fæces

(48-59 %). Ca. 4-19 % af den administrerede dosis blev udskilt som uændret riociguat via nyrerne. Ca.

9-44 % af den administrerede dosis blev fundet som uændret riociguat i fæces.

Baseret på

in vitro-

data er riociguat og den primære metabolit substrater for transportproteinerne P-gp

(P-glykoprotein) og BCRP (brystcancer-resistensprotein). Med en systemisk clearance på ca. 3-6 l/t

kan riociguat klassificeres som et lægemiddel med lav clearance. Halveringstiden for elimination er

ca. 7 timer hos raske personer, og ca. 12 timer hos patienter.

Linearitet

Farmakokinetikken for riociguat er lineær fra 0,5 til 2,5 mg. Interindividuel variabilitet (CV) af

riociguat-eksponering (AUC) for alle doser er ca. 60 %.

Specielle populationer

Køn

Farmakokinetiske data afdækker ingen relevante kønsforskelle ved eksponering for riociguat.

Pædiatrisk population

Der er ikke udført studier for at undersøge farmakokinetikken af riociguat hos pædiatriske patienter.

Ældre population

Ældre patienter (65 år eller derover) udviste højere plasmakoncentrationer end yngre patienter, med

gennemsnitlige AUC-værdier, der var ca. 40 % højere hos ældre, primært på grund af en reduceret

(tilsyneladende) total og renal clearance.

Interetniske forskelle

Farmakokinetiske data afdækker ingen relevante interetniske forskelle.

Forskellige vægtkategorier

Farmakokinetiske data afdækker ingen relevante forskelle hvad angår vægten ved eksponering for

riociguat.

Nedsat leverfunktion

Hos patienter med cirrose (ikke-rygere) og let nedsat leverfunktion (klassificeret som Child Pugh A)

var gennemsnitlig AUC for riociguat forhøjet med 35 %, sammenlignet med den raske kontrolgruppe,

som ligger inden for den normale intra-individuelle variation. Hos patienter med cirrose (ikke-rygere)

med moderat nedsat leverfunktion (klassificeret som Child Pugh B) var gennemsnitlig AUC for

riociguat forhøjet med 51 %,

sammenlignet med den raske kontrolgruppe. Der foreligger ingen data

for patienter med svært nedsat leverfunktion (klassificeret som Child Pugh C).

Patienter med ALAT > 3 x ULN og bilirubin > 2 x ULN blev ikke undersøgt (se pkt. 4.4).

Nedsat nyrefunktion

Samlet set var de gennemsnitlige dosis- og vægt-normaliserede eksponeringsværdier for riociguat

højere hos personer med nedsat nyrefunktion, sammenlignet med personer med normal nyrefunktion.

Tilhørende værdier for den primære metabolit var højere hos personer med nedsat nyrefunktion,

sammenlignet med raske personer. Hos ikke-rygere med let (kreatininclearance 80-50 ml/min),

moderat (kreatininclearance < 50-30 ml/min) eller svært (kreatininclearance < 30 ml/min) nedsat

nyrefunktion, var plasmakoncentrationerne af riociguat (AUC) forhøjet med hhv. 53 %, 139 % eller

54 %.

Data for patienter med kreatininclearance < 30 ml/min er begrænsede, og der er ingen data for

dialysepatienter.

På grund af den høje plasmaproteinbinding forventes det ikke, at riociguat kan dialyseres.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viste ingen specifik risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af

sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter enkeltdoser, fototoksicitet, genotoksicitet og karcinogenicitet.

Virkninger observeret i toksicitetsstudier med gentagne doser skyldtes primært en overdreven

farmakodynamisk aktivitet af riociguat (hæmodynamiske virkninger og afslappende virkninger på den

glatte muskulatur).

Hos voksende, juvenile og unge rotter blev der observeret virkninger på knogledannelsen. Hos

juvenile rotter bestod ændringerne i fortykket spongiøs knogle og hyperostose og remodellering af

metafyseal og diafyseal knogle, hvorimod der hos unge rotter blev observeret en samlet øget

knoglemasse. Sådanne virkninger blev ikke observeret hos voksne rotter.

I et fertilitetsstudie hos rotter forekom der reduceret testikelvægt ved systemisk eksponering af ca.

7 gange den humane eksponering, hvorimod der ikke blev set nogen virkninger på fertiliteten hos

mænd og kvinder. Der blev observeret en moderat passage over placentabarrieren. Toksicitetsstudier

af udviklingen hos rotter og kaniner har vist reproduktionstoksicitet af riociguat. Hos rotter blev der

observeret en øget hyppighed af hjertemisdannelser, samt en reduceret gestationshyppighed på grund

af tidlig resorption ved maternel systemisk eksponering på ca. 7 gange den humane eksponering

(2,5 mg tre gange dagligt). Hos kaniner blev der observeret abort og føtal toksicitet startende ved

systemisk eksponering af ca. 3 gange den humane eksponering (2,5 mg tre gange dagligt).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

cellulose, mikrokrystallinsk

crospovidon (type B)

hypromellose 5 cP

magnesiumstearat

lactosemonohydrat

natriumlaurilsulfat

Filmovertræk*:

hydroxypropylcellulose

hypromellose 3 cP

propylenglycol (E 1520)

titandioxid (E 171)

* jernoxid gul (E 172)

(kun i 1 mg, 1,5 mg, 2 mg og 2,5 mg tabletter)

* jernoxid rød (E 172)

(kun i 2 mg og 2,5 mg tabletter)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

PP/aluminiumsfolieblister.

Pakningsstørrelser: 42, 84, 90 eller 294 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Bayer AG

51368 Leverkusen

Tyskland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

Adempas 0,5 filmovertrukket tablet

EU/1/13/907/001

EU/1/13/907/002

EU/1/13/907/003

EU/1/13/907/016

Adempas 1 mg filmovertrukket tablet

EU/1/13/907/004

EU/1/13/907/005

EU/1/13/907/006

EU/1/13/907/017

Adempas 1,5 mg filmovertrukket tablet

EU/1/13/907/007

EU/1/13/907/008

EU/1/13/907/009

EU/1/13/907/018

Adempas 2 mg filmovertrukket tablet

EU/1/13/907/010

EU/1/13/907/011

EU/1/13/907/012

EU/1/13/907/019

Adempas 2,5 filmovertrukket tablet

EU/1/13/907/013

EU/1/13/907/014

EU/1/13/907/015

EU/1/13/907/020

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 27. marts 2014

Dato for seneste fornyelse: 18. januar 2019

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

Official address

Domenico Scarlattilaan 6

1083 HS Amsterdam

The Netherlands

An agency of the European Union

Address for visits and deliveries

Refer to www.ema.europa.eu/how-to-find-us

Send us a question

Go to www.ema.europa.eu/contact

Telephone

+31 (0)88 781 6000

© European Medicines Agency, 2019. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/177647/2019

EMEA/H/C/002737

Adempas (riociguat)

En oversigt over Adempas, og hvorfor det er godkendt i EU

Hvad er Adempas, og hvad anvendes det til?

Adempas anvendes til at øge den fysiske kapacitet hos voksne med følgende former for pulmonal

hypertension (forhøjet blodtryk i lungernes blodkar):

Kronisk tromboembolisk pulmonal hypertension (CTEPH, hvor lungernes blodkar er blokerede eller

forsnævrede af blodpropper). Adempas anvendes til behandling af patienter med CTEPH, som ikke

kan opereres, eller som har vedvarende eller tilbagevendende CTEPH efter operation.

Pulmonal arteriel hypertension (PAH, hvor karvæggene i lungerne fortykkes, så karrene bliver

forsnævrede). Adempas kan anvendes alene eller kombineret med andre lægemidler mod PAH

kaldet "endothelin-receptorantagonister".

Adempas anvendes hos patienter med CTEPH af funktionel klasse II til III eller PAH. "Klassen" afspejler

sygdommens sværhedsgrad: "Klasse II" omfatter lettere begrænsning af fysisk aktivitet, og "klasse

III" omfatter markant begrænsning af fysisk aktivitet.

CTEPH og PAH er sjældne, og Adempas blev udpeget som "lægemiddel til sjældne sygdomme" den 20.

december 2007. Yderligere information om lægemidler til sjældne sygdomme kan findes her:

ema.europa.eu/en/medicines/human/orphan-designations/eu307518

Adempas indeholder det aktive stof riociguat.

Hvordan anvendes Adempas?

Adempas udleveres kun efter recept, og behandlingen bør kun iværksættes og overvåges af en læge

med erfaring i behandling af CTEPH eller PAH.

Adempas fås som tabletter (0,5, 1, 1,5, 2 og 2,5 mg). Ved patienter, der ikke kan synke hele tabletter,

kan tabletterne knuses og blandes med vand eller let flydende fødevarer såsom æblesauce.

Den sædvanlige anbefalede startdosis er 1 mg tre gange dagligt (med ca. 6-8 timers mellemrum) i to

uger. Til patienter, der får visse lægemidler, herunder en række lægemidler til behandling af hiv-

Adempas (riociguat)

EMA/177647/2019

Side 2/3

infektion, tuberkulose eller svampeinfektioner, kan lægen anbefale en lavere startdosis. Dosen øges

derefter hver anden uge, indtil den korrekte dosis for den enkelte patient er fastlagt. Den maksimale

dosis bør ikke overstige 2,5 mg tre gange dagligt. Behandlingen med den fastlagte dosis bør

fortsættes, medmindre patienten oplever tegn og symptomer på lavt blodtryk, i så fald bør dosen

reduceres.

For mere information om brug af Adempas, se indlægssedlen eller kontakt lægen eller

apotekspersonalet.

Hvordan virker Adempas?

CTEPH og PAH er invaliderende sygdomme, hvor der sker en alvorlig forsnævring af blodkarrene i

lungerne. Det giver forhøjet blodtryk i de kar, der fører blodet fra hjertet til lungerne og reducerer

blodstrømmen til lungerne. På den måde reduceres mængden af ilt, som kan komme ind i blodet i

lungerne, hvilket vanskeliggør fysisk aktivitet.

Det aktive stof i Adempas, riociguat, stimulerer et enzym kaldet "opløseligt guanylatcyklase" i

lungernes blodkar, hvilket får blodkarrene til at slappe af og udvide sig. Dette sænker blodtrykket i

lungerne og bedrer symptomerne på CTEPH og PAH.

Hvilke fordele viser studierne, at der er ved Adempas?

Adempas har vist sig at være effektivt til at forbedre den distance, som patienterne med CTEPH eller

PAH kunne gå på 6 minutter (en måde at måle den fysiske kapacitet på):

Adempas blev sammenlignet med placebo (en virkningsløs behandling) i et hovedstudie, der

omfattede 262 patienter med CTEPH, som ikke kunne opereres, eller som havde vedvarende eller

tilbagevendende CTEPH efter operation. Inden behandlingen kunne patienterne i gennemsnit gå

347 meter på 6 minutter. Efter 16 uger kunne de patienter, der fik Adempas, i gennemsnit gå

46 meter længere på 6 minutter end de patienter, der fik placebo.

Lægemidlet blev også sammenlignet med placebo i et andet hovedstudie med 445 patienter med

PAH. Inden behandlingen kunne patienterne i gennemsnit gå 363 meter på 6 minutter. Efter 12

uger kunne de patienter, der blev behandlet med Adempas, gå 36 meter længere på 6 minutter

end de patienter, der fik placebo.

Hvilke risici er der forbundet med Adempas?

De hyppigste bivirkninger ved Adempas (som kan forekomme hos mere end 1 ud af 10 personer) er

hovedpine, svimmelhed, dyspepsi (halsbrand), perifert ødem (hævelse, især af ankler og fødder),

kvalme, diarré og opkastning. Alvorlige bivirkninger omfatter hæmoptyse (opkastning af blod) og

pulmonær blødning (blødning i lungerne). Den fuldstændige liste over bivirkninger ved Adempas

fremgår af indlægssedlen.

Adempas må ikke anvendes til patienter, der har svært nedsat leverfunktion, har et systolisk blodtryk

(i hjertets sammentrækningsfase) på under 95 mmHg før påbegyndelse af behandling, eller er gravide.

Det må heller ikke anvendes sammen med lægemidler, der kaldes "PDE 5-hæmmere" (en gruppe af

lægemidler, der anvendes til behandling af PAH eller erektil dysfunktion) eller med nitrat- eller

nitrogenoxiddonorer (ofte anvendt til behandling af højt blodtryk, brystsmerter og hjertesygdom eller

som rekreative stoffer). Den fuldstændige liste over begrænsninger fremgår af indlægssedlen.

Adempas (riociguat)

EMA/177647/2019

Side 3/3

Hvorfor blev Adempas godkendt?

Det Europæiske Lægemiddelagentur fandt, at Adempas medførte betydelige forbedringer i den fysiske

kapacitet hos patienter med CTEPH eller PAH. Det bemærkede også, at der ikke er blevet godkendt

andre lægemidler til CTEPH. Hvad sikkerheden angår mente agenturet, at bivirkninger, herunder

hæmoptysis og pulmonal blødning, er blevet tilstrækkeligt afspejlet i produktinformationen og

risikostyringsplanen. Agenturet konkluderede derfor, at fordelene ved Adempas opvejer risiciene, og

anbefalede, at det godkendes til anvendelse i EU.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Adempas?

Der er anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som patienter og

sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Adempas.

Som for alle lægemidler er data vedrørende brug af Adempas løbende overvåget. Bivirkninger

rapporteret for Adempas vurderes omhyggeligt, og der foretages nødvendige forholdsregler for at

beskytte patienterne.

Andre oplysninger om Adempas

Adempas fik en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske Union den 27. marts

2014.

Yderligere information om Adempas findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/adempas

Denne oversigt blev sidst ajourført i 04-2019.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information