Capecitabine SUN

Evropská unie - čeština - EMA (European Medicines Agency)

Aktivní složka:
kapecitabin
Dostupné s:
Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
ATC kód:
L01BC06
INN (Mezinárodní Name):
capecitabine
Terapeutické skupiny:
kapecitabin
Terapeutické oblasti:
Stomach Neoplasms; Breast Neoplasms; Colonic Neoplasms; Colorectal Neoplasms
Terapeutické indikace:
Capecitabin je indikován pro adjuvantní léčbu pacientů po operaci karcinomu tlustého střeva ve stadiu III (Dukesova fáze-C). Kapecitabin je indikován k léčbě metastatického kolorektálního karcinomu. Kapecitabin je indikován jako léčba první linie pokročilého karcinomu žaludku v kombinaci s režimem obsahujícím platinu. Kapecitabin v kombinaci s docetaxelem indikován k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie. Předchozí terapie by měla obsahovat antracyklin. Kapecitabin je také indikován jako monoterapie k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím karcinomem prsu po selhání léčby taxany a antracykliny obsahují chemoterapeutické léčby nebo u kterých není další léčba antracykliny není indikována.
Přehled produktů:
Revision: 3
Stav Autorizace:
Staženo
Registrační číslo:
EMEA/H/C/002050
Datum autorizace:
2013-06-21
EMEA kód:
EMEA/H/C/002050

Dokumenty v jiných jazycích

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - bulharština

22-12-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - bulharština

22-12-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - bulharština

22-12-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - španělština

22-12-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - španělština

22-12-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - španělština

22-12-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - dánština

22-12-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - dánština

22-12-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - dánština

22-12-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - němčina

22-12-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - němčina

22-12-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - němčina

22-12-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - estonština

22-12-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - estonština

22-12-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - estonština

22-12-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - řečtina

22-12-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - řečtina

22-12-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - řečtina

22-12-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - angličtina

22-12-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - angličtina

22-12-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - angličtina

22-12-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - francouzština

22-12-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - francouzština

22-12-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - francouzština

22-12-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - italština

22-12-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - italština

22-12-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - italština

22-12-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - lotyština

22-12-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - lotyština

22-12-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - lotyština

22-12-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - litevština

22-12-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - litevština

22-12-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - litevština

22-12-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - maďarština

22-12-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - maďarština

22-12-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - maďarština

22-12-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - maltština

22-12-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - maltština

22-12-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - maltština

22-12-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - nizozemština

22-12-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - nizozemština

22-12-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - nizozemština

22-12-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - polština

22-12-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - polština

22-12-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - polština

22-12-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - portugalština

22-12-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - portugalština

22-12-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - portugalština

22-12-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - rumunština

22-12-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - rumunština

22-12-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - rumunština

22-12-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - slovenština

22-12-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - slovenština

22-12-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - slovenština

22-12-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - slovinština

22-12-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - slovinština

22-12-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - slovinština

22-12-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - finština

22-12-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - finština

22-12-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - finština

22-12-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - švédština

22-12-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - švédština

22-12-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - švédština

22-12-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - norština

22-12-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - norština

22-12-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - islandština

22-12-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - islandština

22-12-2016

Informace pro uživatele Informace pro uživatele - chorvatština

22-12-2016

Charakteristika produktu Charakteristika produktu - chorvatština

22-12-2016

Veřejná zpráva o hodnocení Veřejná zpráva o hodnocení - chorvatština

22-12-2016

Přečtěte si celý dokument

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Léčivý přípravek již není registrován

Příbalová informace: Informace pro uživatele

Capecitabine SUN 150 mg potahované tablety

capecitabinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i

tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků sdělte to svému lékaři nebo

lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v

této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

Co je Capecitabine SUN a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Capecitabine SUN užívat

Jak se Capecitabine SUN užívá

Možné nežádoucí účinky

Jak Capecitabine SUN uchovávat

Obsah balení a další informace

1.

Co je Capecitabine SUN a k čemu se používá

Capecitabine SUN patří do skupiny přípravků nazývaných „cytostatické látky“, které zabraňují růstu

nádorových buněk. Capecitabine SUN obsahuje kapecitabinu, který sám o sobě není cytostatickou

látkou. Kapecitabin se přeměňuje na vlastní léčivou protinádorovou látku až po vstřebání v těle (k této

přeměně dochází ve větší míře v nádorové tkáni než ve tkáni zdravé).

Capecitabine SUN je používán k léčbě nádorového onemocnění tlustého střeva, konečníku, žaludku

nebo prsu.

Dále je Capecitabine SUN používán k prevenci výskytu nového nádorového onemocnění

tlustého

střeva u pacientů, kterým byl nádor chirurgicky odstraněn.

Capecitabine SUN může být užíván samostatně nebo v kombinaci s jinými léčivými přípravky.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Capecitabine SUN užívat

Neužívejte Capecitabine SUN

jestliže jste alergický(á) na kapecitabin nebo na kteroukoliv další složku tohoto přípravku

(uvedenou v bodě 6). Informujte svého lékaře, pokud víte, že jste alergický(á) na

kapecitabin,

jestliže jste v minulosti měl(a) závažnou reakci na léčbu flouropyrimidiny,

(skupina

protinádorových léčiv, jako např. na floururacil),

jestliže jste těhotná nebo pokud kojíte,

jestliže máte velmi nízké hladiny bílých krvinek nebo krevních destiček v krvi

(leukopenie,

neutropenie nebo trombocytopenie),

jestliže máte závažné onemocnění jater nebo ledvin,

jestliže máte známý nedostatek enzymu dihydropyrimindidehydrogenázy (DPD), který

zapojen do metabolismu uracilu a thyminu, nebo

jestliže jste nyní nebo jste byl(a) léčen(a) v posledních 4 týdnech brivudinem, sorivudinem nebo

podobnými látkami při léčbě pásového oparu (herpes zoster, plané neštovice).

Léčivý přípravek již není registrován

Upozornění a opatření

Před zahájením léčby přípravkem Capecitabine SUN informujte lékaře, jestliže

máte onemocnění jater nebo ledvin

máte nebo jste v minulosti měl(a) srdeční problémy (např. nepravidelný rytmus srdce nebo

bolesti na hrudi, v čelisti nebo zádech vznikající při fyzické námaze, které jsou způsobeny

problémy s krevním zásobením srdce)

máte onemocnění mozku (např. nádor, který se rozšířil do mozku, nebo poškození nervů

(neuropatie))

máte nevyváženou hladinu vápníku v krvi (lze prokázat krevními testy)

máte diabetes (cukrovku)

nejste schopni udržet jídlo nebo vodu v těle z důvodu závažné nevolnosti a zvracení

máte průjem

jste nebo budete dehydratovaný(á)

máte poruchu rovnováhy iontů v krvi (dysbalanci elektrolytů, lze prokázat krevními testy)

jste měl(a) v minulosti problémy s očima, máte oční problémy v anamnéze, bude možná třeba

navíc pravidelné sledování Vašich očíeho zraku

máte závažné kožní reakce.

Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (zkratka DPD): Deficit DPD je vzácný vrozený stav, který

zpravidla není doprovázen zdravotními potížemi, pokud neužíváte některé léky. Pokud máte

nerozpoznaný deficit DPD a užíváte přípravek Capecitabine SUN, mohou se u Vás projevit závažné

formy nežádoucích účinků, které jsou uvedeny v bodě 4 Možné nežádoucí účinky. Okamžitě

kontaktujte svého lékaře, pokud zaznamenáte jakýkoli nežádoucí účinek nebo jakýkoli jiný nežádoucí

účinek, který není uveden v této příbalové informaci (viz bod 4 Možné nežádoucí účinky).

Děti a dospívající

Přípravek Capecitabine SUN není určen dětem a dospívajícím. Nedávejte přípravek Capecitabine SUN

dětem a dospívajícím.

Další léčivé přípravky a Capecitabine SUN

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v

nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. To je velice důležité,

neboť

současné užívání několika léčiv může vést k zesílení nebo oslabení jejich účinku. Zvýšené

opatrnosti je

třeba, zejména pokud užíváte některé z následujících léků:

léky k léčbě dny (alopurinol)

léky snižují srážlivost krve (kumarin, warfarin)

některé protivirové léky (sorivudin a brivudin)

léky užívané k léčbě křečí nebo třesu (fenytoin)

lék k léčbě rakoviny (interferon alfa)

radioterapie a některé léky užívané k léčbě rakoviny (kyselina folinová, oxaliplatina,

bevacizumab, cisplatinu, irinotekan)

léky užívané k léčbě nedostatku kyseliny listové.

Přípravek Capecitabine SUN s jídlem a pitím

Užívejte přípravek Capecitabine SUN nejpozději 30 minut po jídle.

Těhotenství a kojení

Před zahájením léčby musíte informovat lékaře, pokud jste těhotná, pokud myslíte, že byste mohla být

těhotná nebo pokud plánujete otěhotnění.

V případě, že jste těhotná nebo myslíte, že byste mohla být těhotná, nesmíte přípravek Capecitabine

SUN užívat.

Pacienti užívající Capecitabine SUN, musí užívat účinné prostředky proti početí.

Pokud užíváte přípravek Capecitabine SUN, nesmíte kojit.

Poraďte se se svým lékařem nebo

lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Léčivý přípravek již není registrován

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Capecitabine SUN může vyvolat pocit závratě, nevolnosti nebo únavy. Přípravek

Capecitabine SUN tedy může ovlivnit Vaši schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.

Neřiďte, pokud máte pocit závratě, nevolnosti nebo únavy.

Capecitabine SUN obsahuje laktózu

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pokud jste byl/a již dříve informován/a svým lékařem, že

trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, kontaktujte před zahájením užívání přípravku Capecitabine

SUN svého lékaře.

3.

Jak se Capecitabine SUN užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste

jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Přípravek Capecitabine SUN má být předepisován pouze lékařem se zkušenostmi v podávání

protinádorových léčiv.

Tablety přípravku Capecitabine SUN mají být spolknuty celé a zapity vodou do 30 minut po jídle.

Váš lékař určí dávku a léčebný režim vhodný právě pro Vás. Dávka přípravku Capecitabine SUN je

závislá na velikosti Vašeho tělesného povrchu. Velikost povrchu těla se vypočítá na základě údajů o

Vaší výšce a tělesné hmotnosti. Obvyklá dávka pro dospělé je 1250 mg/m

tělesného povrchu, která

užívá dvakrát denně (ráno a večer). Zde jsou uvedeny dva příklady: osoba, jejíž tělesná hmotnost je

64 kg a výška je 1,64 m, má tělesný povrch o velikosti 1,7 m

a má dvakrát denně užívat 4 tablety o

síle 500 mg a 1 tabletu o síle 150 mg. Osoba, jejíž tělesná hmotnost je 80 kg a výška je 1,80 m, má

tělesný povrch o velikosti 2,0 m

, má dvakrát denně užívat 5 tablet o síle 500 mg.

Tablety přípravku Capecitabine SUN se obvykle užívají po dobu 14 dnů s následující sedmidenní

přestávkou (kdy nejsou užívány žádné tablety). Toto období 21 dnů představuje jeden léčebný

cyklus.

V kombinaci s dalšími léčivými přípravky může být u dospělých obvyklá dávka nižší než

1250 mg/m

tělesného povrchu a může být zapotřebí užívat tablety v různých časových intervalech

(např.

každodenně, bez přestávky v užívání).

Lékař Vám sdělí, jakou dávku přípravku budete potřebovat, kdy ji máte užívat a jak dlouhou

dobu

bude užívání trvat.

Lékař Vám možná určí pro jednotlivou dávku kombinaci tablet o síle 150 mg a 500 mg.

Užívejte tablety v kombinaci předepsané Vaším lékařem pro ranní a večerní dávku.

Tablety užívejte v průběhu 30 minut po jídle (po snídani a večeři).

Je důležité, abyste užíval(a) lék přesně podle doporučení lékaře.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Capecitabine SUN, než jste měl(a)

Kontaktujte co nejdříve svého lékaře předtím, než užijete další dávku.

Pokud jste užil(a) mnohem více kapecitabinu, než jste měl(a), mohly by se u Vás objevit následující

nežádoucí účinky: pocit nevolnosti, zvracení, průjem, zánět nebo vředy střev nebo dutiny ústní, bolest

či krvácení ve střevech nebo žaludku nebo útlum kostní dřeně (snížení počtu určitých typů krvinek).

Neprodleně informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte jakékoli z těchto příznaků.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Capecitabine SUN

Zapomenutou dávku již neužívejte a následující dávku nezdvojujte. Pokračujte v užívání přípravku

podle běžného dávkového schématu a poraďte se se svým lékařem.

Léčivý přípravek již není registrován

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Capecitabine SUN

Ukončení léčby přípravkem Capecitabine SUN nevede k žádným nežádoucím účinkům. Pokud

užíváte kumarinová antikoagulancia (léky snižující krevní srážlivost obsahující, např. fenprokumon),

může vést přerušení léčby přípravkem Capecitabine SUN k nutnosti úpravy dávky antikoagulancia

Vaším lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo

lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

Okamžitě PŘESTAŇTE užívat přípravek Capecitabine SUN a vyhledejte svého lékaře, pokud se u

Vás objeví jakýkoli z těchto příznaků:

Průjem: pokud máte o 4 nebo více průjmovitých stolic za den oproti Vašemu normálnímu počtu

nebo pokud máte průjem v noci.

Zvracení: pokud zvracíte více než jednou za 24 hodin.

Nevolnost: pokud ztrácíte chuť k jídlu a denně jíte mnohem méně než obvykle.

Zánět sliznice ústní dutiny: pokud máte bolestivá, zarudlá nebo oteklá místa v ústech a/nebo

hrdle.

Kožní reakce na rukou a nohou: pokud máte bolestivé, oteklé, zarudlé nebo brnící ruce a/nebo

chodidla.

Horečka: pokud máte tělesnou teplotu 38 °C nebo vyšší.

Infekce: pokud zaznamenáte známky infekce způsobené bakteriemi nebo viry nebo jinými

organismy.

Bolest na hrudi: pocítíte-li bolest uprostřed hrudníku, zejména v průběhu fyzické námahy.

Steven-Johnsonův syndrom: pokud zaznamenáte bolestivou červenou nebo nafialovělou kožní

vyrážku, která se šíří a tvoří puchýře, a/nebo jiná poškození kožní tkáně začínající se objevovat

na sliznici (např. ústa a rty), obzvlášť, pokud jste měl(a) předtím citlivost na světlo, infekce

dýchacího systému (např. bronchitida) a/nebo horečku.

Pokud jsou tyto nežádoucí účinky zachyceny včas, obvykle dojde k jejich zlepšení během 2-3 dnů po

ukončení léčby. Pokud však tyto nežádoucí účinky přetrvávají, vyhledejte neprodleně svého lékaře.

Váš lékař možná pro další léčbu dávku přípravku Capecitabine SUN sníží.

Kromě výše uvedených, pokud je přípravek Capecitabine SUN užíván samostatně, velmi častými

nežádoucími účinky, které mohou postihnout více než 1 osobu z 10, jsou:

bolest břicha

vyrážka, suchost nebo svědění kůže

únava

ztráta chuti k jídlu (anorexie).

Tyto nežádoucí účinky mohou být závažné; je proto velmi důležité, abyste okamžitě kontaktoval(a)

svého lékaře v případě, že se u Vás objeví nežádoucí účinky. Váš lékař Vám možná sníží dávku nebo

léčbu přípravkem Capecitabine SUN dočasně přeruší. Sníží se tak pravděpodobnost, že budou

nežádoucí účinky dále pokračovat nebo že se budou zhoršovat.

Další nežádoucí účinky jsou:

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob):

pokles počtu bílých nebo červených krvinek (zjištěný při testech),

dehydratace, úbytek tělesné hmotnosti,

nespavost (insomnie), deprese,

Léčivý přípravek již není registrován

bolest hlavy, ospalost, závratě, abnormální pocity na kůži (necitlivost nebo pocity brnění),

změny chuti,

podráždění očí, zvýšené slzení, zarudnutí oka (zánět spojivek),

zánět žil (tromboflebitida),

dušnost, krvácení z nosu, kašel, příznaky rýmy,

opar nebo jiná herpetická infekce,

infekce plic nebo dýchacích cest (např. zápal plic nebo zánět průdušek),

krvácení ze střeva, zácpa, bolest v nadbřišku, zažívací obtíže, nadýmání, sucho v ústech,

kožní vyrážka, ztráta vlasů (alopecie), zarudnutí kůže, suchost kůže, svědění (pruritus), změna

barvy kůže, ztráta kůže, zánět kůže, změny nehtů,

bolesti kloubů, končetin, hrudníku nebo zad,

horečka, otoky končetin, pocit nemoci,

problémy s funkcí jater (zjištěné při vyšetření krve) a zvýšení hladiny bilirubinu (vylučovaného

játry) v krvi.

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 osob):

krevní infekce, infekce močových cest, infekce kůže, infekce nosu a hrdla, infekce způsobené

kvasinkami (včetně postižení úst), chřipka, zánět žaludku a střev, absces kolem zubů,

bulky pod kůží (lipom),

pokles počtu krevních buněk včetně krevních destiček, ředění krve (zjištěné při testech),

alergie,

cukrovka, snížení hladiny draslíku v krvi, podvýživa, vzestup hladiny triglyceridů v krvi,

stav zmatenosti, záchvaty paniky, depresivní nálada, pokles libida,

obtížné vyjadřování, zhoršená paměť, ztráta koordinace pohybů, poruchy rovnováhy, slabost,

poškození nervů (neuropatie) a problémy s vnímáním,

rozmazané nebo dvojité vidění,

závratě, bolest ucha,

nepravidelný tlukot srdce a palpitace (srdeční arytmie), bolest na hrudníku a srdeční záchvat

(infarkt),

krevní sraženiny v hlubokých žilách, vysoký nebo nízký krevní tlak, návaly horka, chladné

končetiny, nachové skvrny na kůži,

krevní sraženiny v plicních cévách (embolie plic), kolaps plíce, vykašlávání krve, astma,

dušnost při námaze,

neprůchodnost („ucpání“) střeva, hromadění tekutiny v břišní dutině, zánět tenkého nebo

tlustého střeva, žaludku nebo jícnu, bolest v dolní části břicha, nepříjemné pocity v břiše, pálení

žáhy (při návratu obsahu žaludku do jícnu), krev ve stolici,

žloutenka (zežloutnutí kůže a očí),

kožní vředy a puchýře, reakce kůže na sluneční záření, zarudnutí dlaní, otok nebo bolest v

obličeji,

otok nebo ztuhlost kloubů, bolest kostí, slabost nebo ztuhlost svalů,

hromadění tekutiny v ledvinách, častější močení v noci, neschopnost udržet moč (inkontinence),

krev v moči, zvýšená hladina kreatininu v krvi (známky poruchy funkce ledvin),

neobvyklé krvácení z pochvy,

otoky (edémy), třesavka.

Některé nežádoucí účinky jsou častější, pokud se při léčbě nádorů používá kapecitabin v kombinaci s

jinými léky. Další nežádoucí účinky při tomto způsobu podávání jsou následující:

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob):

pokles hladiny sodíku, hořčíku nebo vápníku v krvi, vzestup hladiny cukru v krvi,

bolest nervů,

ušní šelest (tinnitus), ztráta sluchu,

zánět žil,

škytavka, změna hlasu,

bolest nebo změněné/abnormální pocity v ústech, bolest čelisti,

pocení, noční pocení,

svalové křeče,

Léčivý přípravek již není registrován

obtíže při močení, krev nebo bílkovina v moči,

podlitina nebo reakce v místě vpichu injekce (při souběžném podávání jiných léků v injekcích).

Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1000 osob):

zúžení nebo uzavření slzných kanálků (stenóza slzovodů),

selhání jater,

zánět vedoucí k poruchám vylučování žluči (cholestatický zánět jater),

specifické změny na elektrokardiogramu (prodloužení QT intervalu),

určité typy arytmií (včetně fibrilace komor, torsade de pointes a bradykardie),

zánět oka způsobující bolest oka a možné problémy se zrakem,

zánět kůže způsobující olupující se červené skvrny z důvodu onemocnění imunitního systému.

Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10000 osob):

závažná kožní reakce, jako je například kožní vyrážka, vředy a tvorba puchýřů, které mohou

zahrnovat vředy v ústech, v nose, na genitáliích, na rukách, na nohou a v oblasti očí (červené a

nateklé oči).

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo

zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v

této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního

systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V*. Nahlášením nežádoucích účinků

můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5.

Jak Capecitabine SUN uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na krabičce a blistru za

Použitelné do.

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit

životní prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co Capecitabine SUN obsahuje

Léčivou látkou je capecitabinum. Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 150 mg.

Pomocné látky jsou:

Jádro tablety: mastek (E553b), laktóza, sodná sůl kroskarmelózy (E468), hypromelóza

(E464), mikrokrystalická celulóza (E460),

magnesium-stearát (E572).

Potahová vrstva tablety: hypromelóza (E464), oxid titaničitý (E171), makrogol,

žlutý oxid

železitý (E172) a červený oxid železitý (E172).

Jak Capecitabine SUN vypadá a co obsahuje toto balení

Capecitabine SUN 150 mg jsou potahované bikonvexní tablety světle broskvové barvy oválné ho

tvaru s vyraženým nápisem ‘150’ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Tablety se dodávají v blistrech obsahujících 10 potahovaných tablet. Jedno balení obsahuje 60 tablet.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Léčivý přípravek již není registrován

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nizozemsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien/България/Česká republika/

Danmark/Eesti/Ελλάδα/Hrvatska/Ireland/Ísland/Κύπρος/

Latvija/Lietuva/Luxembourg/Luxemburg/Magyarország/

Malta/Nederland/Norge/Österreich/Polska/Portugal/

România/Slovenija/Slovenská republika/Suomi/Finland/Sverige

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nederland/Pays-Bas/Niederlande/Нидерландия/Nizozemsko/

Nederlandene/Holland/Ολλανδία/Nizozemska/The Netherlands/Holland/Ολλανδία/

Nīderlande/Nyderlandai/Pays-Bas/Niederlande/Hollandia/

L-Olanda/Nederland/Nederland/Niederlande/Holandia/Países Baixos/

Olanda/Nizozemska/Holandsko/Alankomaat/Nederländerna/Nederländerna

Tel./тел./tlf./τηλ./Sími/τηλ./Tlf./Puh./

+31 (0)23 568 5501

Deutschland

Sun Pharmaceuticals Germany GmbH

Kandelstrasse 7

79199 Kirchzarten

Deutschland

tel. +49 (0) 7661 90 91 58-0

España

Sun Pharmaceuticals Spain S.L.U.

C/Bobinadora 1-5 Planta 1a Local 13

Mataro, 08302

Barcelona

España

tel. +34 93 798 02 85

France

Sun Pharmaceuticals France

34, Rue Jean Mermoz

78600 Maisons Laffitte

France

tel. +33 1 39 62 10 24

Italia

Sun Pharmaceuticals Italia S.R.L.

Via Luigi Rizzo, 8

I-20151 – Milano

Italia

tel. +39 02 33 49 07 93

United Kingdom

Sun Pharmaceuticals UK Limited

4100 Park Approach

Thorpe Park

Leeds

LS15 8GB

Léčivý přípravek již není registrován

United Kingdom

tel. +44 (0) 113 397 08 70

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.

Léčivý přípravek již není registrován

Příbalová informace: Informace pro uživatele

Capecitabine SUN 500 mg potahované tablety

capecitabinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a

to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků sdělte to svému lékaři nebo

lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v

této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

Co je Capecitabine SUN a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Capecitabine SUN užívat

Jak se Capecitabine SUN užívá

Možné nežádoucí účinky

Jak Capecitabine SUN uchovávat

Obsah balení a další informace

1.

Co je Capecitabine SUN a k čemu se používá

Capecitabine SUN patří do skupiny přípravků nazývaných „cytostatické látky“, které zabraňují růstu

nádorových buněk. Capecitabine SUN obsahuje kapecitabinu, který sám o sobě není cytostatickou

látkou. Kapecitabin se přeměňuje na vlastní léčivou protinádorovou látku až po vstřebání v těle (k této

přeměně dochází ve větší míře v nádorové tkáni než ve tkáni zdravé).

Capecitabine SUN je používán k léčbě nádorového onemocnění tlustého střeva, konečníku, žaludku

nebo prsu.

Dále je Capecitabine SUN používán k prevenci výskytu nového nádorového onemocnění

tlustého

střeva u pacientů, kterým byl nádor chirurgicky odstraněn.

Capecitabine SUN může být užíván samostatně nebo v kombinaci s jinými léčivými přípravky.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Capecitabine SUN užívat

Neužívejte Capecitabine SUN

jestliže jste alergický(á) na kapecitabin nebo na kteroukoliv další složku tohoto přípravku

(uvedenou v bodě 6). Informujte svého lékaře, pokud víte, že jste alergický(á) na

kapecitabin,

jestliže jste v minulosti měl(a) závažnou reakci na léčbu flouropyrimidiny,

(skupina

protinádorových léčiv, jako např. na floururacil),

jestliže jste těhotná nebo pokud kojíte,

jestliže máte velmi nízké hladiny bílých krvinek nebo krevních destiček v krvi

(leukopenie,

neutropenie nebo trombocytopenie),

jestliže máte závažné onemocnění jater nebo ledvin,

jestliže máte známý nedostatek enzymu dihydropyrimindidehydrogenázy (DPD), který

zapojen do metabolismu uracilu a thyminu, nebo

jestliže jste nyní nebo jste byl(a) léčen(a) v posledních 4 týdnech brivudinem, sorivudinem nebo

podobnými látkami při léčbě pásového oparu (herpes zoster, plané neštovice).

Léčivý přípravek již není registrován

Upozornění a opatření

Před zahájením léčby přípravkem Capecitabine SUN informujte lékaře, jestliže

máte onemocnění jater nebo ledvin

máte nebo jste v minulosti měl(a) srdeční problémy (např. nepravidelný rytmus srdce nebo

bolesti na hrudi, v čelisti nebo zádech vznikající při fyzické námaze, které jsou způsobeny

problémy s krevním zásobením srdce)

máte onemocnění mozku (např. nádor, který se rozšířil do mozku, nebo poškození nervů

(neuropatie))

máte nevyváženou hladinu vápníku v krvi (lze prokázat krevními testy)

máte diabetes (cukrovku)

nejste schopni udržet jídlo nebo vodu v těle z důvodu závažné nevolnosti a zvracení

máte průjem

jste nebo budete dehydratovaný(á)

máte poruchu rovnováhy iontů v krvi (dysbalanci elektrolytů, lze prokázat krevními testy)

jste měl(a) v minulosti problémy s očima, máte oční problémy v anamnéze, bude možná třeba

navíc pravidelné sledování Vašich očíeho zraku

máte závažné kožní reakce.

Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (zkratka DPD): Deficit DPD je vzácný vrozený stav, který

zpravidla není doprovázen zdravotními potížemi, pokud neužíváte některé léky. Pokud máte

nerozpoznaný deficit DPD a užíváte přípravek Capecitabine SUN, mohou se u Vás projevit závažné

formy nežádoucích účinků, které jsou uvedeny v bodě 4 Možné nežádoucí účinky. Okamžitě

kontaktujte svého lékaře, pokud zaznamenáte jakýkoli nežádoucí účinek nebo jakýkoli jiný nežádoucí

účinek, který není uveden v této příbalové informaci (viz bod 4 Možné nežádoucí účinky).

Děti a dospívající

Přípravek Capecitabine SUN není určen dětem a dospívajícím. Nedávejte přípravek Capecitabine SUN

dětem a dospívajícím.

Další léčivé přípravky a Capecitabine SUN

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v

nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. To je velice důležité,

neboť

současné užívání několika léčiv může vést k zesílení nebo oslabení jejich účinku. Zvýšené

opatrnosti je

třeba, zejména pokud užíváte některé z následujících léků:

léky k léčbě dny (alopurinol)

léky snižují srážlivost krve (kumarin, warfarin)

některé protivirové léky (sorivudin a brivudin)

léky užívané k léčbě křečí nebo třesu (fenytoin)

lék k léčbě rakoviny (interferon alfa)

radioterapie a některé léky užívané k léčbě rakoviny (kyselina folinová, oxaliplatina,

bevacizumab, cisplatinu, irinotekan)

léky užívané k léčbě nedostatku kyseliny listové.

Přípravek Capecitabine SUN s jídlem a pitím

Užívejte přípravek Capecitabine SUN nejpozději 30 minut po jídle.

Těhotenství a kojení

Před zahájením léčby musíte informovat lékaře, pokud jste těhotná, pokud myslíte, že byste mohla být

těhotná nebo pokud plánujete otěhotnění.

V případě, že jste těhotná nebo myslíte, že byste mohla být těhotná, nesmíte přípravek Capecitabine

SUN užívat.

Pacienti užívající Capecitabine SUN, musí užívat účinné prostředky proti početí.

Pokud užíváte přípravek Capecitabine SUN, nesmíte kojit.

Poraďte se se svým lékařem nebo

lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Léčivý přípravek již není registrován

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Capecitabine SUN může vyvolat pocit závratě, nevolnosti nebo únavy. Přípravek

Capecitabine SUN tedy může ovlivnit Vaši schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.

Neřiďte, pokud máte pocit závratě, nevolnosti nebo únavy.

Capecitabine SUN obsahuje laktózu

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Pokud jste byl/a již dříve informován/a svým lékařem, že

trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, kontaktujte před zahájením užívání přípravku Capecitabine

SUN svého lékaře.

3.

Jak se Capecitabine SUN užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste

jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Přípravek Capecitabine SUN má být předepisován pouze lékařem se zkušenostmi v podávání

protinádorových léčiv.

Tablety přípravku Capecitabine SUN mají být spolknuty celé a zapity vodou do 30 minut po jídle.

Váš lékař určí dávku a léčebný režim vhodný právě pro Vás. Dávka přípravku Capecitabine SUN je

závislá na velikosti Vašeho tělesného povrchu. Velikost povrchu těla se vypočítá na základě údajů o

Vaší výšce a tělesné hmotnosti. Obvyklá dávka pro dospělé je 1250 mg/m

tělesného povrchu, která

užívá dvakrát denně (ráno a večer). Zde jsou uvedeny dva příklady: osoba, jejíž tělesná hmotnost je

64 kg a výška je 1,64 m, má tělesný povrch o velikosti 1,7 m

a má dvakrát denně užívat 4 tablety o

síle 500 mg a 1 tabletu o síle 150 mg. Osoba, jejíž tělesná hmotnost je 80 kg a výška je 1,80 m, má

tělesný povrch o velikosti 2,0 m

, má dvakrát denně užívat 5 tablet o síle 500 mg.

Tablety přípravku Capecitabine SUN se obvykle užívají po dobu 14 dnů s následující sedmidenní

přestávkou (kdy nejsou užívány žádné tablety). Toto období 21 dnů představuje jeden léčebný

cyklus.

V kombinaci s dalšími léčivými přípravky může být u dospělých obvyklá dávka nižší než

1250 mg/m

tělesného povrchu a může být zapotřebí užívat tablety v různých časových intervalech

(např.

každodenně, bez přestávky v užívání).

Lékař Vám sdělí, jakou dávku přípravku budete potřebovat, kdy ji máte užívat a jak dlouhou

dobu

bude užívání trvat.

Lékař Vám možná určí pro jednotlivou dávku kombinaci tablet o síle 150 mg a 500 mg.

Užívejte tablety v kombinaci předepsané Vaším lékařem pro ranní a večerní dávku.

Tablety užívejte v průběhu 30 minut po jídle (po snídani a večeři).

Je důležité, abyste užíval(a) lék přesně podle doporučení lékaře.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Capecitabine SUN, než jste měl(a)

Kontaktujte co nejdříve svého lékaře předtím, než užijete další dávku.

Pokud jste užil(a) mnohem více kapecitabinu, než jste měl(a), mohly by se u Vás objevit následující

nežádoucí účinky: pocit nevolnosti, zvracení, průjem, zánět nebo vředy střev nebo dutiny ústní,

bolest či krvácení ve střevech nebo žaludku nebo útlum kostní dřeně (snížení počtu určitých typů

krvinek). Neprodleně informujte svého lékaře, pokud zaznamenáte jakékoli z těchto příznaků.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Capecitabine SUN

Zapomenutou dávku již neužívejte a následující dávku nezdvojujte. Pokračujte v užívání přípravku

podle běžného dávkového schématu a poraďte se se svým lékařem.

Léčivý přípravek již není registrován

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Capecitabine SUN

Ukončení léčby přípravkem Capecitabine SUN nevede k žádným nežádoucím účinkům. Pokud

užíváte kumarinová antikoagulancia (léky snižující krevní srážlivost obsahující např. fenprokumon),

může vést přerušení léčby přípravkem Capecitabine SUN k nutnosti úpravy dávky antikoagulancia

Vaším lékařem.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo

lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

Okamžitě PŘESTAŇTE užívat přípravek Capecitabine SUN a vyhledejte svého lékaře, pokud se u

Vás objeví jakýkoli z těchto příznaků:

Průjem: pokud máte o 4 nebo více průjmovitých stolic za den oproti Vašemu normálnímu počtu

nebo pokud máte průjem v noci.

Zvracení: pokud zvracíte více než jednou za 24 hodin.

Nevolnost: pokud ztrácíte chuť k jídlu a denně jíte mnohem méně než obvykle.

Zánět sliznice ústní dutiny: pokud máte bolestivá, zarudlá nebo oteklá místa v ústech a/nebo

hrdle.

Kožní reakce na rukou a nohou: pokud máte bolestivé, oteklé, zarudlé nebo brnící ruce a/nebo

chodidla.

Horečka: pokud máte tělesnou teplotu 38 °C nebo vyšší.

Infekce: pokud zaznamenáte známky infekce způsobené bakteriemi nebo viry nebo jinými

organismy.

Bolest na hrudi: pocítíte-li bolest uprostřed hrudníku, zejména v průběhu fyzické námahy.

Steven-Johnsonův syndrom: pokud zaznamenáte bolestivou červenou nebo nafialovělou kožní

vyrážku, která se šíří a tvoří puchýře, a/nebo jiná poškození kožní tkáně začínající se objevovat

na sliznici (např. ústa a rty), obzvlášť, pokud jste měl(a) předtím citlivost na světlo, infekce

dýchacího systému (např. bronchitida) a/nebo horečku.

Pokud jsou tyto nežádoucí účinky zachyceny včas, obvykle dojde k jejich zlepšení během 2-3 dnů po

ukončení léčby. Pokud však tyto nežádoucí účinky přetrvávají, vyhledejte neprodleně svého lékaře.

Váš lékař možná pro další léčbu dávku přípravku Capecitabine SUN sníží.

Kromě výše uvedených, pokud je přípravek Capecitabine SUN užíván samostatně, velmi častými

nežádoucími účinky, které mohou postihnout více než 1 osobu z 10, jsou:

bolest břicha

vyrážka, suchost nebo svědění kůže

únava

ztráta chuti k jídlu (anorexie).

Tyto nežádoucí účinky mohou být závažné; je proto velmi důležité, abyste okamžitě kontaktoval(a)

svého lékaře v případě, že se u Vás objeví nežádoucí účinky. Váš lékař Vám možná sníží dávku nebo

léčbu přípravkem Capecitabine SUN dočasně přeruší. Sníží se tak pravděpodobnost, že budou

nežádoucí účinky dále pokračovat nebo že se budou zhoršovat.

Další nežádoucí účinky jsou:

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob):

pokles počtu bílých nebo červených krvinek (zjištěný při testech),

dehydratace, úbytek tělesné hmotnosti,

nespavost (insomnie), deprese,

Léčivý přípravek již není registrován

bolest hlavy, ospalost, závratě, abnormální pocity na kůži (necitlivost nebo pocity brnění),

změny chuti,

podráždění očí, zvýšené slzení, zarudnutí oka (zánět spojivek),

zánět žil (tromboflebitida),

dušnost, krvácení z nosu, kašel, příznaky rýmy,

opar nebo jiná herpetická infekce,

infekce plic nebo dýchacích cest (např. zápal plic nebo zánět průdušek),

krvácení ze střeva, zácpa, bolest v nadbřišku, zažívací obtíže, nadýmání, sucho v ústech,

kožní vyrážka, ztráta vlasů (alopecie), zarudnutí kůže, suchost kůže, svědění (pruritus), změna

barvy kůže, ztráta kůže, zánět kůže, změny nehtů,

bolesti kloubů, končetin, hrudníku nebo zad,

horečka, otoky končetin, pocit nemoci,

problémy s funkcí jater (zjištěné při vyšetření krve) a zvýšení hladiny bilirubinu (vylučovaného

játry) v krvi.

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 osob):

krevní infekce, infekce močových cest, infekce kůže, infekce nosu a hrdla, infekce způsobené

kvasinkami (včetně postižení úst), chřipka, zánět žaludku a střev, absces kolem zubů,

bulky pod kůží (lipom),

pokles počtu krevních buněk včetně krevních destiček, ředění krve (zjištěné při testech),

alergie,

cukrovka, snížení hladiny draslíku v krvi, podvýživa, vzestup hladiny triglyceridů v krvi,

stav zmatenosti, záchvaty paniky, depresivní nálada, pokles libida,

obtížné vyjadřování, zhoršená paměť, ztráta koordinace pohybů, poruchy rovnováhy, slabost,

poškození nervů (neuropatie) a problémy s vnímáním,

rozmazané nebo dvojité vidění,

závratě, bolest ucha,

nepravidelný tlukot srdce a palpitace (srdeční arytmie), bolest na hrudníku a srdeční záchvat

(infarkt),

krevní sraženiny v hlubokých žilách, vysoký nebo nízký krevní tlak, návaly horka, chladné

končetiny, nachové skvrny na kůži,

krevní sraženiny v plicních cévách (embolie plic), kolaps plíce, vykašlávání krve, astma,

dušnost při námaze,

neprůchodnost („ucpání“) střeva, hromadění tekutiny v břišní dutině, zánět tenkého nebo

tlustého střeva, žaludku nebo jícnu, bolest v dolní části břicha, nepříjemné pocity v břiše, pálení

žáhy (při návratu obsahu žaludku do jícnu), krev ve stolici,

žloutenka (zežloutnutí kůže a očí),

kožní vředy a puchýře, reakce kůže na sluneční záření, zarudnutí dlaní, otok nebo bolest v

obličeji,

otok nebo ztuhlost kloubů, bolest kostí, slabost nebo ztuhlost svalů,

hromadění tekutiny v ledvinách, častější močení v noci, neschopnost udržet moč (inkontinence),

krev v moči, zvýšená hladina kreatininu v krvi (známky poruchy funkce ledvin),

neobvyklé krvácení z pochvy,

otoky (edémy), třesavka.

Některé nežádoucí účinky jsou častější, pokud se při léčbě nádorů používá kapecitabin v kombinaci s

jinými léky. Další nežádoucí účinky při tomto způsobu podávání jsou následující:

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob):

pokles hladiny sodíku, hořčíku nebo vápníku v krvi, vzestup hladiny cukru v krvi,

bolest nervů,

ušní šelest (tinnitus), ztráta sluchu,

zánět žil,

škytavka, změna hlasu,

bolest nebo změněné/abnormální pocity v ústech, bolest čelisti,

pocení, noční pocení,

svalové křeče,

Léčivý přípravek již není registrován

obtíže při močení, krev nebo bílkovina v moči,

podlitina nebo reakce v místě vpichu injekce (při souběžném podávání jiných léků v injekcích).

Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1000 osob):

zúžení nebo uzavření slzných kanálků (stenóza slzovodů),

selhání jater,

zánět vedoucí k poruchám vylučování žluči (cholestatický zánět jater),

specifické změny na elektrokardiogramu (prodloužení QT intervalu),

určité typy arytmií (včetně fibrilace komor, torsade de pointes a bradykardie),

zánět oka způsobující bolest oka a možné problémy se zrakem,

zánět kůže způsobující olupující se červené skvrny z důvodu onemocnění imunitního systému.

Velmi vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10000 osob):

závažná kožní reakce, jako je například kožní vyrážka, vředy a tvorba puchýřů, které mohou

zahrnovat vředy v ústech, v nose, na genitáliích, na rukách, na nohou a v oblasti očí (červené a

nateklé oči).

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo

zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v

této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního

systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V*. Nahlášením nežádoucích účinků

můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.

5.

Jak Capecitabine SUN uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na krabičce a blistru za

Použitelné do.

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit

životní prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co Capecitabine SUN obsahuje

Léčivou látkou je capecitabinum. Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 500 mg.

Pomocné látky jsou:

Jádro tablety: mastek (E553b), laktóza, sodná sůl kroskarmelózy (E468), hypromelóza

(E464), mikrokrystalická celulóza (E460), magnesium-stearát (E572).

Potahová vrstva tablety: hypromelóza (E464), oxid titaničitý (E171), makrogol, žlutý

oxid železitý (E172) a červený oxid železitý (E172).

Jak Capecitabine SUN vypadá a co obsahuje toto balení

Capecitabine SUN 500 mg jsou potahované bikonvexní tablety světle broskvové barvy oválné ho

tvaru s vyraženým nápisem ‘500’ na jedné straně a hladké na druhé straně.

Tablety se dodávají v blistrech obsahujících 10 potahovaných tablet. Jedno balení obsahuje 120 tablet.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Léčivý přípravek již není registrován

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nizozemsko

Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien/България/Česká republika/

Danmark/Eesti/Ελλάδα/Hrvatska/Ireland/Ísland/Κύπρος/

Latvija/Lietuva/Luxembourg/Luxemburg/Magyarország/

Malta/Nederland/Norge/Österreich/Polska/Portugal/

România/Slovenija/Slovenská republika/Suomi/Finland/Sverige

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nederland/Pays-Bas/Niederlande/Нидерландия/Nizozemsko/

Nederlandene/Holland/Ολλανδία/Nizozemska/The Netherlands/Holland/Ολλανδία/

Nīderlande/Nyderlandai/Pays-Bas/Niederlande/Hollandia/

L-Olanda/Nederland/Nederland/Niederlande/Holandia/Países Baixos/

Olanda/Nizozemska/Holandsko/Alankomaat/Nederländerna/Nederländerna

Tel./тел./tlf./τηλ./Sími/τηλ./Tlf./Puh./

+31 (0)23 568 5501

Deutschland

Sun Pharmaceuticals Germany GmbH

Kandelstrasse 7

79199 Kirchzarten

Deutschland

tel. +49 (0) 7661 90 91 58-0

España

Sun Pharmaceuticals Spain S.L.U.

C/Bobinadora 1-5 Planta 1a Local 13

Mataro, 08302

Barcelona

España

tel. +34 93 798 02 85

France

Sun Pharmaceuticals France

34, Rue Jean Mermoz

78600 Maisons Laffitte

France

tel. +33 1 39 62 10 24

Italia

Sun Pharmaceuticals Italia S.R.L.

Via Luigi Rizzo, 8

I-20151 – Milano

Italia

tel. +39 02 33 49 07 93

United Kingdom

Sun Pharmaceuticals UK Limited

4100 Park Approach

Thorpe Park

Leeds

LS15 8GB

Léčivý přípravek již není registrován

United Kingdom

tel. +44 (0) 113 397 08 70

Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky: http://www.ema.europa.eu.

Léčivý přípravek již není registrován

Přečtěte si celý dokument

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

Léčivý přípravek již není registrován

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Capecitabine SUN 150 mg potahované tablety.

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 150 mg.

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 20,69 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Capecitabine SUN 150 mg potahované tablety jsou bikonvexní tablety, světle broskvové barvy,

oválného tvaru, o velikosti 11,5 mm x 5,7 mm s vyznačeným nápisem ‘150’ na jedné straně a hladké na

druhé straně.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Kapecitabin je indikována k adjuvantní léčbě pacientů po operaci karcinomu tlustého střeva stadia III

(stadia C podle Dukese) (viz bod 5.1).

Kapecitabin je indikována k léčbě metastatického kolorektálního karcinomu (viz bod 5.1).

Kapecitabin je indikována jako léčba první linie pokročilého karcinomu žaludku v kombinaci s

režimem obsahujícím platinu (viz bod 5.1).

Kapecitabin je v kombinaci s docetaxelem (viz bod 5.1) indikována k léčbě pacientů s lokálně

pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie. Předchozí

terapie by měla zahrnovat antracyklin. Kapecitabin je dále indikována v monoterapii k léčbě pacientů

s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu po selhání chemoterapeutického režimu

zahrnujícího taxany a antracykliny nebo pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována.

4.2

Dávkování a způsob podání

Kapecitabin by měla být předepisována pouze kvalifikovaným lékařem, který má dostatečné

zkušenosti s používáním protinádorových léčivých přípravků. Doporučuje se pečlivé sledování všech

pacientů během prvního cyklu léčby.

V případě progrese onemocnění nebo netolerovatelné toxicity přípravku by měla být léčba přerušena.

V tabulce 1 resp. v tabulce 2 je uveden výpočet standardní a snížené dávky, který vychází z plochy

povrchu těla při úvodních dávkách kapecitabinu 1250 mg/m

a 1000 mg/m

Dávkování

Doporučené dávkování (viz bod 5.1):

Léčivý přípravek již není registrován

Monoterapie

Karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom a karcinom prsu

Při monoterapii kapecitabinem v adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva, v léčbě metastatického

kolorektálního karcinomu nebo lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu je

doporučena úvodní dávka 1250 mg/m

užívaná dvakrát denně (ráno a večer; to odpovídá celkové

denní dávce 2500 mg/m

) po dobu 14 dnů s následující 7denní přestávkou bez podávání přípravku. Při

adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem tlustého střeva ve stádiu III se doporučuje délka léčby

6 měsíců.

Kombinovaná léčba

Karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom a karcinom žaludku

Při kombinované léčbě by doporučená úvodní dávka kapecitabinu měla být snížena na

800 - 1000 mg/m

při podávání 2x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou 7 dní nebo na

625 mg/m

dvakrát denně při kontinuálním podávání (viz bod 5.1). V kombinaci s irinotekanem je

doporučená úvodní dávka 800 mg/m

při podávání 2x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou 7

dnů, irinotekan se podává v dávce 200 mg/m

v den 1. Přidání bevacizumabu do kombinovaného

režimu úvodní dávku kapecitabinu neovlivňuje. Podle souhrnu údajů o přípravku pro cisplatinu by u

pacientů užívajících kapecitabin v kombinaci s cisplatinou měla být před zahájením léčby cisplatinou

podána premedikace k udržení odpovídající hydratace a premedikace antiemetiky. U nemocných

léčených kombinací kapecitabin + oxaliplatina je doporučena premedikace antiemetiky dle souhrnu

údajů o přípravku pro oxaliplatinu. Adjuvantní léčba nemocných s nádorem tlustého střeva stádia III je

doporučena v trvání 6 měsíců.

Karcinom prsu

V kombinaci s docetaxelem je doporučená úvodní dávka kapecitabinu v léčbě metastatického

karcinomu prsu 1250 mg/m

dvakrát denně po dobu 14 dnů s následující 7-denní přestávkou,

docetaxel se podává v dávce 75 mg/m

ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé tři týdny.

U pacientů užívajících kapecitabin v kombinaci s docetaxelem má být před zahájením léčby

docetaxelem podána premedikace perorálními kortikosteroidy, např. dexamethasonem, podle instrukcí

uvedených v souhrnu údajů o přípravku pro docetaxel.

Výpočet dávky kapecitabinu

Tabulka 1

Výpočet standardní a snížené dávky kapecitabinu provedený na základě plochy povrchu

těla při úvodní dávce 1250 mg/m

Dávka 1250 mg/m

(dvakrát denně)

Plná dávka

1250 mg/m

Počet 150 mg tablet

a/nebo 500 mg tablet

na jedno podání

(každá dávka je

podávána ráno a

večer)

Snížená dávka

(75 %)

950 mg/m

Snížená dávka

(50 %)

625 mg/m

Plocha tělesného

povrchu

Podávaná dávka

(mg)

150 mg

500 mg

Podávaná dávka

(mg)

Podávaná dávka

(mg)

≤ 1,26

1500

1150

1,27 – 1,38

1650

1300

1,39 – 1,52

1800

1450

1,53 – 1,66

2000

1500

1000

1,67 – 1,78

2150

1650

1000

1,79 – 1,92

2300

1800

1150

1,93 – 2,06

2500

1950

1300

2,07 – 2,18

2650

2000

1300

≥ 2,19

2800

2150

1450

Léčivý přípravek již není registrován

Tabulka 2

Výpočet standardní a snížené dávky kapecitabinu provedený na základě plochy povrchu

těla při úvodní dávce 1000 mg/m

Dávka 1000 mg/m

(dvakrát denně)

Plná dávka

1000 mg/m

Počet 150 mg tablet

a/nebo 500 mg tablet

na jedno podání

(každá dávka je

podávána ráno a

večer)

Snížená dávka

(75 %)

750 mg/m

Snížená dávka

(50 %)

500 mg/m

Plocha tělesného

povrchu

Podávaná dávka

(mg)

150 mg

500 mg

Podávaná dávka

(mg)

Podávaná dávka

(mg)

≤ 1,26

1150

1,27 – 1,38

1300

1000

1,39 – 1,52

1450

1100

1,53 – 1,66

1600

1200

1,67 – 1,78

1750

1300

1,79 – 1,92

1800

1400

1,93 – 2,06

2000

1500

1000

2,07 – 2,18

2150

1600

1050

≥ 2,19

2300

1750

1100

Úprava dávkování během léčby

Obecně

Projevy toxicity v důsledku podávání kapecitabinu mohou být řešeny symptomatickou léčbou a/nebo

úpravou dávek (přerušením léčby nebo snížením dávky). Jakmile dojde ke snížení dávky, neměla by

být dávka již později zvyšována. V případě toxicity, která dle mínění lékaře nebude závažná nebo

život ohrožující, jako jsou například alopecie, změna chuti, změny nehtů, je možno v léčbě pokračovat

stejnou dávkou bez redukce nebo přerušení. Pacienty léčené kapecitabinem je třeba informovat, že v

případě výskytu středně závažných nebo závažných nežádoucích účinků je nutno okamžitě přerušit

léčbu. Dávky kapecitabinu vynechané z důvodu toxicity se nenahrazují. Dále je uvedena doporučená

úprava dávkování při projevech toxicity přípravku.

Tabulka 3

Schéma snížení dávky kapecitabinu (třítýdenní cyklus nebo kontinuální léčba)

Stupeň toxicity *

Změny dávky v průběhu léčebného

cyklu

Úprava dávek pro příští

léčebný cyklus/dávku

(% úvodní dávky)

Stupeň 1

Udržovací dávka

Udržovací dávka

Stupeň 2

-1. Výskyt

Přerušit léčbu, dokud nedojde ke

zlepšení na stupeň 0-1

100 %

-2. Výskyt

75 %

-3. Výskyt

50 %

-4. Výskyt

Trvale ukončit léčbu

Není relevantní

Stupeň 3

-1. Výskyt

Přerušit léčbu, dokud nedojde ke

zlepšení na stupeň 0-1

75 %

-2. Výskyt

50 %

-3. Výskyt

Trvale ukončit léčbu

Není relevantní

Léčivý přípravek již není registrován

Stupeň toxicity *

Změny dávky v průběhu léčebného

cyklu

Úprava dávek pro příští

léčebný cyklus/dávku

(% úvodní dávky)

Stupeň 4

-1. Výskyt

Trvale přerušit léčbu

nebo

Pokud lékař usoudí, že pokračování

léčby je v nejlepším zájmu pacienta,

přerušit léčbu, dokud nedojde ke

zlepšení na stupeň 0-1

50 %

-2. Výskyt

Trvale ukončit léčbu

Není relevantní

*Dle Obecných kritérií toxicity Skupiny klinických studií Národního institutu Kanady pro zhoubné nádory (National Cancer

Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria) (verze 1) nebo dle Obecných

terminologických kritérií nežádoucích příhod programu hodnocení nádorové léčby Amerického národního institutu pro

zhoubné nádory (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program,

US National Cancer Institute), verze 4.0. Plantopalmární erytrodysestezie ("hand-foot" syndrom) a hyperbilirubinemie viz

bod 4.4.

Hematologie

Nemocní se vstupním počtem neutrofilů <1,5 x 10

/l a/nebo počtem trombocytů <100 x 10

/l nemají

být kapecitabinem léčeni. V případě, že neplánované laboratorní vyšetření v průběhu léčebného cyklu

ukáže, že počet neutrofilů klesl pod 1,0 x 10

/l nebo počet trombocytů klesl pod 75 x 10

/l, má být

léčba kapecitabinem přerušena.

Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je kapecitabin užíván v kombinaci s dalšími léčivými

přípravky v třítýdenním cyklu

Jestliže je kapecitabin užíván v kombinaci s dalšími léčivými přípravky v třítýdenním cyklu, má být

úprava dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3, pokud jde o kapecitabin a podle

příslušného souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další léčivý přípravek (léčivé přípravky).

V případě, kdy je na začátku léčebného cyklu indikováno odložení léčby kapecitabinem nebo se

odložení léčby týká dalšího léčivého přípravku (dalších léčivých přípravků), mělo by být odloženo

podávání všech léčivých přípravků až do doby, dokud nejsou splněny požadavky ke znovuzahájení

léčby všemi léčivými přípravky.

Pokud se v průběhu léčebného cyklu projeví toxicita, která podle ošetřujícího lékaře není způsobena

kapecitabinem, je možno v léčbě kapecitabinem pokračovat a dávku dalšího léčivého přípravku

upravit v souladu s příslušným souhrnem údajů o přípravku.

Pokud je nutné léčbu dalším léčivým přípravkem (dalšími léčivými přípravky) trvale ukončit, je

možné po splnění kritérií

pokračovat v léčbě kapecitabinem.

Toto doporučení platí pro všechny indikace a pro všechny zvláštní skupiny pacientů.

Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je kapecitabin užíván kontinuálně v kombinaci s

dalšími léčivými přípravky

Jestliže je kapecitabin užíván nepřetržitě v kombinaci s dalšími

léčivými přípravky, měla by být

úprava dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3, pokud jde o kapecitabin, a podle

příslušného souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další přípravek (léčivé přípravky).

Úprava dávkování u zvláštních skupin pacientů

Jaterní poškození

U pacientů s jaterním poškozením nejsou k dispozici dostatečná data týkající se bezpečnosti a

účinnosti, tak aby mohla být doporučena vhodná úprava dávkování. Neexistují žádné informace

týkající se použití přípravku u pacientů s jaterním poškozením v důsledku cirhózy nebo hepatitidy.

Léčivý přípravek již není registrován

Renální poškození

Kapecitabin je kontraindikován u pacientů s těžkým renálním poškozením (clearance kreatininu méně

než 30 ml/min [Crockroft a Gault] před zahájením léčby). U pacientů se středně závažným renálním

poškozením (clearance kreatininu 30 - 50 ml/min před zahájením léčby) je incidence nežádoucích

účinků 3. nebo 4. stupně zvýšena ve srovnání s celkovou populací. U pacientů s renálním poškozením

středního stupně před zahájením léčby se doporučuje snížení úvodní dávky na 75 % z úvodní dávky

1250 mg/m

. Při úvodní dávce 1000 mg/m

není u pacientů se středně závažným renálním poškozením

před zahájením léčby nutná redukce dávky. U pacientů s mírným renálním poškozením (clearance

kreatininu 51 – 80 ml/min před zahájením léčby) se nedoporučuje žádná úprava úvodní dávky. Pokud

dojde u pacientů v průběhu léčby k rozvoji nežádoucích účinků 2., 3. nebo 4. stupně, je nutná pečlivá

monitorování a okamžité přerušení léčby s následnou úpravou dávek podle výše uvedené tabulky 3.

Pokud vypočtená clearance kreatininu v průběhu léčby klesne pod hodnotu 30 ml/min, má být léčba

kapecitabinem ukončena. Tato doporučení úpravy dávkování při renálním poškození platí jak pro

monoterapii, tak pro kombinovanou léčbu (viz též níže bod „Starší pacienti“).

Starší pacienti

Při monoterapii kapecitabinem není nutná žádná úprava úvodní dávky. Ve srovnání s mladšími

pacienty však byly u pacientů ≥ 60 let pozorovány častěji nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně

vznikající v souvislosti s léčbou.

Pokud byl kapecitabin použit v kombinaci s jinými léčivými přípravky, byl u starších nemocných

(≥ 65 let) ve srovnání s mladšími nemocnými pozorován vyšší výskyt nežádoucích účinků stupně 3 a

4, včetně těch, které vedly k ukončení léčby. U pacientů ≥ 60 let se doporučuje pečlivé monitorování.

-

V kombinaci s docetaxelem: u pacientů ve věku 60 let a starších byla zaznamenána zvýšená

incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně vznikajících v souvislosti s léčbou a závažných

nežádoucích účinků vznikajících v souvislosti s léčbou (viz bod 5.1). U pacientů ve věku 60 let

a starších se doporučuje snížení počáteční dávky kapecitabinu na 75 % (950 mg/m

2x denně).

Pokud u pacientů ≥ 60 let léčených sníženou počáteční dávkou kapecitabinu v kombinaci s

docetaxelem není pozorováno žádné zvýšení toxicity, dávka kapecitabinu může být opatrně

zvyšována na 1250 mg/m

dvakrát denně.

Pediatrická populace

Nejsou k dispozici relevantní údaje o použití kapecitabinu v pediatrické populaci v indikaci karcinom

tlustého střeva, konečníku, žaludku a prsu.

Způsob podání

Tablety Capecitabine SUN se mají spolknout a zapít vodou do 30 minut po jídle.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo

na fluorouracil.

Těžké a neočekávané reakce na léčbu fluoropyrimidiny v anamnéze.

U pacientů se známým deficitem dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) (viz bod 4.4).

V průběhu těhotenství a kojení.

U pacientů s těžkou leukopenií, neutropenií nebo trombocytopenií.

U pacientů s těžkým jaterním poškozením.

U pacientů s těžkým renálním poškozením (clearance kreatininu méně než 30 ml/min).

Léčba sorivudinem nebo chemicky příbuznými látkami, např. brivudinem (viz bod 4.5).

Při existenci kontraindikace pro použití některého léčivého přípravku v kombinovaném režimu

nelze příslušný léčivý přípravek použít.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dávku limitující toxicita zahrnuje průjem, bolesti břicha, nauzeu, stomatitidu a syndrom ruka – noha

(kožní reakce na rukou – nohou, palmoplantární erytrodysestézie). Většina nežádoucích účinků je

reverzibilní a nevyžaduje trvalé přerušení léčby, někdy však může být nutné vynechání nebo snížení

dávek.

Léčivý přípravek již není registrován

Průjem. Pacienti s těžkými průjmy musí být pečlivě monitorováni a v případě dehydratace je třeba

doplnit tekutiny a elektrolyty. Může být použita standardní protiprůjmová léčba (např. loperamid).

Průjem 2. stupně dle NCIC CTC je definován jako zvýšení počtu stolic na 4-6 během dne nebo noční

průjmovitá stolice, průjem 3. stupně jako zvýšení počtu stolic na 7-9 během dne nebo inkontinence a

malabsorpce. Průjem 4. stupně je definován jako zvýšení počtu stolic > 10 za den, makroskopicky

krvavý průjem nebo nutnost parenterální podpůrné léčby. Dle potřeby by měla být dávka redukována

(viz bod 4.2).

Dehydratace. Dehydrataci je nutno předcházet a v případě výskytu je nutno ji korigovat. Nemocní s

anorexií, astenií, nauzeou, zvracením nebo průjmem mohou být rychle dehydratováni. Dehydratace

může způsobit akutní selhání ledvin, zvláště u pacientů se sníženou funkcí ledvin nebo při souběžném

podávání kapecitabinu s léky se známým nefrotoxickým účinkem. Akutní selhání ledvin následně po

dehydrataci může vést potenciálně i k úmrtí. Při výskytu dehydratace stupně 2 (či vyššího) má být

léčba kapecitabinem okamžitě přerušena a dehydratace upravena. Léčba nemá být znovu zahájena,

dokud nemocný není rehydratován a všechny vyvolávající příčiny nejsou upraveny nebo pod

kontrolou. V případě potřeby se má upravit dávka s ohledem na vyvolávající nežádoucí příhodu (viz

bod 4.2).

Syndrom ruka-noha (také známý jako kožní reakce ruka-noha, palmoplantární erytrodysestézie nebo

chemoterapií navozený akrální erytém). Syndrom ruka-noha 1. stupně je definován jako pocit

necitlivosti, dysestezie/parestezie, mravenčení, nebolestivý otok nebo erytém na rukou a/nebo nohou

a/nebo pocit diskomfortu, který nenarušuje pacientovy běžné denní aktivity.

Syndrom ruka-noha 2. stupně je definován jako bolestivý erytém a otok na rukou a/nebo nohou a/

nebo pocit diskomfortu, který ovlivňuje pacientovy běžné denní aktivity.

Syndrom ruka-noha 3. stupně je charakterizován mokvajícími deskvamacemi, ulceracemi, tvorbou

puchýřů a výraznou bolestí rukou a/nebo nohou a/nebo těžkým diskomfortem znemožňujícím

pacientovi vykonávat práci nebo běžné denní aktivity. Pokud se objeví syndrom ruka-noha 2. nebo 3.

stupně, mělo by být podávání kapecitabinu přerušeno, dokud příznaky nevymizí nebo se jejich

intenzita nesníží na úroveň 1. stupně. Po proběhlém syndromu ruka-noha 3. stupně by měly být

následné dávky kapecitabinu sníženy. Je-li kapecitabin užíván v kombinaci s cisplatinou,

nedoporučuje se k symptomatické nebo k sekundární profylaktické léčbě syndromu ruka-noha

používat vitamín B

(pyridoxin), který podle publikovaných údajů může snižovat účinnost cisplatiny.

Je prokázáno, že v profylaxi syndromu ruka-noha u pacientů léčených kapecitabinem je účinný

dexpanthenol.

Kardiotoxicita. S léčbou fluoropyrimidiny byly spojeny projevy kardiotoxicity zahrnující akutní

infarkt myokardu, anginu pectoris, arytmie, kardiogenní šok, náhlou smrt a elektrokardiografické

změny (včetně velmi vzácných případů prodloužení QT intervalu). Tyto nežádoucí účinky mohou být

častější u pacientů s předchozí anamnézou ischemické choroby srdeční. U pacientů užívajících

kapecitabin byly zaznamenány srdeční arytmie (včetně fibrilace komor, torsade de pointes a

bradykardie), angina pectoris, infarkt myokardu, srdeční selhání a kardiomyopatie. Opatrnosti je třeba

u pacientů s anamnézou významného srdečního onemocnění, arytmií nebo anginou pectoris (viz

bod 4.8).

Hypo- nebo hyperkalcemie. V průběhu léčby kapecitabinem byla zaznamenána hypo- nebo

hyperkalcemie. Opatrnosti je třeba u pacientů s preexistující hypo- nebo hyperkalcemií (viz bod 4.8).

Centrální nebo periferní nervový systém. Opatrnosti je třeba u pacientů s onemocněním centrálního

nebo periferního nervového systému, např. mozkovými metastázami nebo neuropatií (viz bod 4.8).

Diabetes mellitus nebo poruchy elektrolytové rovnováhy. Opatrnost je nutná u pacientů s diabetem

mellitem nebo s poruchami elektrolytové rovnováhy, neboť v průběhu léčby kapecitabinem může dojít

ke zhoršení těchto stavů.

Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty. V lékové interakční studii s podáním jednotlivé dávky

warfarinu došlo k signifikantnímu zvýšení průměrné AUC (+ 57 %) S-warfarinu. Tyto výsledky

Léčivý přípravek již není registrován

naznačují interakci vznikající pravděpodobně v důsledku inhibice isoenzymatického systému 2C9

cytochromu P450 kapecitabinem. U pacientů užívajících kapecitabin zároveň s perorální

antikoagulační léčbou kumarinovými deriváty má být antikoagulační odpověď (INR nebo

protrombinový čas) pečlivě monitorována a dávka antikoagulancia přiměřeně upravena (viz bod 4.5).

Jaterní poškození. Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti podávání kapecitabinu u

pacientů s jaterním poškozením mají být pacienti s mírnou až středně těžkou poruchou jater pečlivě

monitorováni, a to bez ohledu na přítomnost či nepřítomnost jaterních metastáz. Pokud dojde v

důsledku léčby ke zvýšení bilirubinu na > 3,0 x horní hranice normy nebo ke zvýšení jaterních

aminotransferáz (ALT, AST) na > 2,5 x horní hranice normy, má být podávání kapecitabinu

přerušeno. Monoterapie kapecitabinem může být znovu zahájena při poklesu bilirubinu na

≤ 3,0 x horní hranice normy nebo při snížení jaterních aminotransferáz na ≤ 2,5 x horní hranice normy.

Renální poškození. U pacientů se středně závažným renálním poškozením (clearance kreatininu

30-50 ml/ min) je incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně ve srovnání s celkovou populací

zvýšena (viz body 4.2 a 4.3).

Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD). Vzácná neočekávaná závažná toxicita (např.

stomatitida, průjem, neutropenie a neurotoxicita) související s 5-FU byla připisována nedostatečné

aktivitě DPD. Nelze proto vyloučit vztah mezi poklesem hladiny DPD a nárůstem potenciálně

fatálních toxických účinků 5-FU.

Pacienti se známým deficitem DPD nemají být léčeni kapecitabinem (viz bod 4.3). U pacientů s

nerozpoznaným deficitem DPD léčených kapecitabinem se může projevit život ohrožující toxicita s

projevy akutního předávkování (viz bod 4.9). V případě akutní toxicity stupně 2-4 musí být léčba

okamžitě přerušena až do odeznění pozorované toxicity. Na základě klinického zhodnocení vzniku,

trvání a stupně závažnosti pozorované toxicity má být uváženo trvalé ukončení léčby.

Oftalmologické komplikace. Pacienti mají být pečlivě sledováni z důvodu oftalmologických

komplikací, jako jsou keratitida a onemocnění rohovky, zvláště pokud mají oční onemocnění v

anamnéze. Léčba očních onemocnění má být zahájena dle klinických potřeb.

Závažné kožní reakce. Kapecitabin může vyvolat závažné kožní reakce, jako jsou Stevens-Jonhnsonův

syndrom a toxická epidermální nekrolýza. Podávání kapecitabinu má být trvale ukončeno u pacientů,

u kterých se v průběhu léčby vyskytne závažná kožní reakce.

Pomocné látky. Vzhledem k tomu, že tento léčivý přípravek obsahuje bezvodou laktózu jako

pomocnou látku, neměli by pacienti se vzácnými dědičnými poruchami, jako jsou intolerance

galaktózy, vrozený deficit laktázy nebo malabsorpce glukózy a galaktózy, tento lék užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Interakce s dalšími léčivými přípravky

Substráty cytochromu P450 2C9: Kromě warfarinu nebyly provedeny studie mezilékových interakcí

mezi kapecitabinem a dalšími substráty CYP2C9. Při současném podávání kapecitabinu a substrátů

2C9 (např. fenytoinu) je nutno postupovat opatrně. Viz též níže interakce s antikoagulancii s obsahem

derivátů kumarinu a bod 4.4.

Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty: u pacientů užívajících zároveň s kapecitabinem

kumarinová antikoagulancia jako jsou warfarin nebo fenprokumon byly zaznamenány poruchy

koagulačních parametrů a/nebo krvácení. Tyto nežádoucí účinky se objevily během několika dnů až

několika měsíců po zahájení léčby kapecitabinem a v několika případech v průběhu 1 měsíce po

ukončení léčby kapecitabinem. V klinické farmakokinetické interakční studii došlo při léčbě

kapecitabinem po podání jednotlivé dávky 20 mg warfarinu ke zvýšení AUC S-warfarinu o 57 % a

zároveň k 91% zvýšení hodnot INR. Vzhledem k tomu, že metabolizmus R-warfarinu nebyl ovlivněn,

Léčivý přípravek již není registrován

tyto výsledky naznačují, že kapecitabin působí „down regulaci“ izoenzymů 2C9, ale nemá žádný vliv

na izoenzymy 1A2 a 3A4. Pacienti užívající kumarinová antikoagulancia zároveň s kapecitabinem

mají být pravidelně monitorováni s ohledem na možnost změn koagulačních parametrů (PT nebo INR)

a dávka antikoagulancia má být odpovídajícím způsobem upravena.

Fenytoin: při současném užívání kapecitabinu s fenytoinem byly zaznamenány zvýšené plazmatické

koncentrace fenytoinu, které v jednotlivých případech vyústily v symptomy fenytoinové intoxikace.

Pacienti užívající fenytoin zároveň s kapecitabinem mají být pravidelně monitorováni s ohledem na

možnost zvýšené plazmatické koncentrace fenytoinu.

Kyselina folinová/kyselina listová: studie s kombinací kapecitabinu a kyseliny folinové ukázala, že

kyselina folinová nemá žádný větší vliv na farmakokinetiku kapecitabinu ani jeho metabolitů.

Kyselina folinová však ovlivňuje farmakodynamiku kapecitabinu, jehož toxicita může být kyselinou

folinovou zvýšena: maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu užívaná samostatně při

intermitentním režimu podávání je 3000 mg/m

za den, zatímco při užívání zároveň s kyselinou

folinovou (30 mg perorálně 2x denně) je tato maximální tolerovaná dávka kapecitabinu jen

2000 mg/m

za den.

Zvýšení toxicity může být významné při přechodu z 5-FU/LV na režim s

kapecitabinem. K významnému zvýšení toxicity může také dojít při doplnění nedostatku folátu

kyselinou listovou v důsledku podobnosti kyseliny folinové s kyselinou listovou.

Sorivudin a jeho analogy: byly popsány klinicky významné interakce mezi sorivudinem a 5-FU

vznikající v důsledku inhibice dihydropyrimidindehydrogenázy sorivudinem. Tato interakce vedoucí

ke zvýšení fluoropyrimidinové toxicity je potenciálně fatální. Z tohoto důvodu nesmí být kapecitabin

podáván současně se sorivudinem ani jeho chemicky příbuznými analogy, jako je brivudin (viz

bod 4.3). Mezi ukončením léčby sorivudinem nebo jeho chemicky příbuznými analogy, jako je

brivudin, a zahájením léčby kapecitabinem musí být alespoň 4týdenní odstup.

Antacida: byl hodnocen vliv antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého na

farmakokinetiku kapecitabinu. Pozorováno bylo mírné zvýšení plazmatických koncentrací

kapecitabinu a jednoho metabolitu (5´- DFCR); nebyl zaznamenán žádný vliv na další 3 hlavní

metabolity (5´- DFUR, 5-FU a FBAL).

Alopurinol: u 5-FU byly zaznamenány interakce s alopurinolem vedoucí k možnému snížení účinnosti

5-FU. Současné užívání alopurinolu a kapecitabinu má být vyloučeno.

Interferon alfa: maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu byla při podávání zároveň s

interferonem alfa-2a (3 MIU/m

/den) 2000 mg/m

ve srovnání s 3000 mg/m

při užívání samotného

kapecitabinu.

Radioterapie: maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu byla 3000 mg/m

denně při podávání

samotného kapecitabinu, zatímco v kombinaci s radioterapií při léčbě karcinomu rekta byla MTD

kapecitabinu 2000 mg/m

denně, a to jak při kontinuálním podávání, tak při podávání od pondělí do

pátku v průběhu šestitýdenní léčebné kúry s radioterapií.

Oxaliplatina: pokud byl kapecitabin podáván v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s

oxaliplatinou a bevacizumabem, neobjevily se klinicky významné rozdíly v expozici kapecitabinu

nebo jeho metabolitů, volné ani celkové platiny.

Bevacizumab: bevacizumab neměl za přítomnosti oxaliplatiny klinicky významný vliv na

farmakokinetické parametry kapecitabinu ani jeho metabolitů.

Interakce s potravinami

V průběhu všech klinických studií byli pacienti instruováni, aby užívali kapecitabin během 30 minut

po jídle. Vzhledem k tomu, že všechny současné údaje o účinnosti a bezpečnosti vycházejí z podávání

kapecitabinu s jídlem, doporučuje se, aby byl kapecitabin užíván s jídlem. Užívání s jídlem snižuje

míru absorpce kapecitabinu (viz bod 5.2).

Léčivý přípravek již není registrován

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen

Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit, aby předcházely otěhotnění v průběhu léčby

kapecitabinem. V případě otěhotnění v průběhu léčby kapecitabinem musí být pacientce objasněno

potenciální riziko pro plod. Během léčby má být používána účinná metoda antikoncepce.

Těhotenství

Nebyly provedeny žádné studie u těhotných žen užívajících kapecitabin. Lze však předpokládat, že by

v případě podávání těhotným ženám mohl kapecitabin způsobit poškození plodu. Ve studiích

reprodukční toxicity u zvířat způsobovalo podávání kapecitabinu embryoletalitu a teratogenitu. Tyto

nálezy jsou očekávanými účinky fluoropyrimidinových derivátů. Kapecitabin je kontraindikován v

průběhu těhotenství.

Kojení

Není známo, zda je kapecitabin vylučován do mateřského mléka u lidí. U kojících myší bylo v mléce

nalezeno značné množství kapecitabinu a jeho metabolitů. Při léčbě kapecitabinem by mělo být kojení

přerušeno.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu kapecitabinu na fertilitu. Ženy v reprodukčním věku a muži

byli zařazeni do klíčových studií s kapecitabinem, pouze pokud souhlasili s použitím přijatelných

antikoncepčních metod, aby se zabránilo těhotenství po dobu trvání studie a přiměřenou dobu po jejím

ukončení. Ve studiích na zvířatech byl pozorován vliv na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kapecitabin má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Kapecitabin může

vyvolat závratě, únavu a nauzeu.

4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil kapecitabinu je založený na údajích od více než 3000 pacientů léčených

kapecitabinem v monoterapii, nebo léčených kapecitabinem v kombinaci s různými režimy

chemoterapie v rozličných indikacích. Bezpečnostní profil kapecitabinu v monoterapii metastatického

karcinomu prsu, metastatického kolorektálního karcinomu a při adjuvantní terapii různých karcinomů

tlustého střeva je srovnatelný. Podrobnosti o hlavních studiích, včetně popisů studií a hlavních

výsledků týkajících se účinnosti, jsou uvedeny v bodě 5.1.

Nejčastěji hlášenými a/nebo klinicky relevantními nežádoucími účinky léčiva byly gastrointestinální

obtíže (zejména průjem, nauzea, zvracení, bolesti břicha a stomatitida), syndrom ruka-noha (palmo-

plantární erytrodysestézie), únava, astenie, anorexie, kardiotoxicita, zhoršení renální dysfunkce u

preexistující poruchy renálních funkcí a tromboembolismus.

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

Nežádoucí účinky považované zkoušejícími za možná, pravděpodobně nebo vzdáleně související s

podáváním kapecitabinu jsou shrnuty v tabulce 4 pro kapecitabin v monoterapii a v tabulce 5 pro

kapecitabin podávaný v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích.

Nežádoucí účinky jsou dále uspořádány podle četnosti výskytu: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až

< 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Léčivý přípravek již není registrován

Monoterapie kapecitabinem

Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky související s podáváním kapecitabinu v monoterapii založené na

shromážděných analýzách bezpečnostních dat ze tří hlavních studií zahrnujících více jak

1900 pacientů (studie M66001, SO14695 a SO14796). Nežádoucí účinky jsou podle frekvence

výskytu zařazeny do příslušné skupiny, a to podle celkové incidence zjištěné shrnutím analýz.

Tabulka 4

Souhrn nežádoucích účinků souvisejících s léčbou při monoterapii kapecitabinem

Tělesný systém

Velmi časté

Všechny

stupně

Časté

Všechny stupně

Méně časté

Závažné a/nebo život

ohrožující (stupeň 3-4) nebo

považované za medicínsky

relevantní

Vzácné/velmi

vzácné (zkušenosti

po uvedení

přípravku na trh)

Infekce a infestace

Herpetické

infekce,

nazofaryngitida,

infekce dolních

dýchacích cest

Sepse, infekce močového

traktu, celulitida, tonsilitida,

faryngitida, orální

kandidóza, chřipka,

gastroenteritida, mykotická

infekce, infekce, dentální

absces

Novotvary benigní,

maligní a blíže

neurčené

Lipom

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Neutropenie,

anemie

Febrilní neutropenie,

pancytopenie,

granulocytopenie,

trombocytopenie,

leukopenie, hemolytická

anemie, Mezinárodní

normalizovaný poměr (INR)

zvýšen/ protrombinový čas

prodloužen

Poruchy

imunitního systému

Hypersenzitivita

Poruchy

metabolismu a

výživy

Anorexie

Dehydratace,

pokles tělesné

hmotnosti

Diabetes mellitus,

hypokalemie, poruchy chuti

k jídlu, malnutrice,

hypertriglyceridemie,

Psychiatrické

poruchy

Insomnie, deprese

Stav zmatenosti, panická

ataka, depresivní nálada,

pokles libida

Poruchy

nervového systému

Bolest hlavy,

letargie, závratě,

parestézie,

dysgeuzie

Afázie, porucha paměti,

ataxie, synkopa, porucha

rovnováhy, porucha

smyslového vnímání,

periferní neuropatie

Toxická

leukoencefalopatie

(velmi vzácné)

Poruchy oka

Zvýšené slzení,

konjunktivitida,

podráždění očí

Snížená zraková ostrost,

diplopie

Stenóza slzovodů

(vzácné), onemocnění

rohovky (vzácné),

keratitida (vzácné),

keratitis punctata

(vzácné)

Poruchy ucha a

labyrintu

Vertigo, bolest ucha

Srdeční poruchy

Nestabilní angina pectoris,

angina pectoris, ischemie

myokardu, atriální fibrilace,

arytmie, tachykardie,

sinusová tachykardie,

palpitace

Fibrilace komor

(vzácné), prodloužení

QT intervalu

(vzácné), torsade de

pointes (vzácné),

bradykardie (vzácné),

vazospasmus

Léčivý přípravek již není registrován

Tělesný systém

Velmi časté

Všechny

stupně

Časté

Všechny stupně

Méně časté

Závažné a/nebo život

ohrožující (stupeň 3-4) nebo

považované za medicínsky

relevantní

Vzácné/velmi

vzácné (zkušenosti

po uvedení

přípravku na trh)

(vzácné)

Cévní poruchy

Tromboflebitida

Trombóza hlubokých žil,

hypertenze, petechie,

hypotenze, návaly, chlad v

periferních částech těla

Respirační, hrudní

a mediastinální

poruchy

Dyspnoe,

epistaxe, kašel,

rýma

Plicní embolie,

pneumotorax, hemoptýza,

astma, námahová dušnost

Gastrointestinální

poruchy

Průjem,

zvracení,

nauzea,

stomatitida,

bolest břicha

Gastrointestinální

krvácení, zácpa,

bolest horní

poloviny břicha,

dyspepsie,

flatulence, sucho

v ústech

Obstrukce střeva, ascites,

enteritida, gastritida,

dysfagie, bolest dolní

poloviny břicha, ezofagitida,

břišní diskomfort,

gastroezofageální reflux,

kolitida, krev ve stolici

Poruchy jater a

žlučových cest

Hyperbilirubinem

ie, abnormality

jaterních testů

Žloutenka

Selhání jater

(vzácné),

cholestatická

hepatitida (vzácné)

Poruchy kůže a

podkožní tkáně

Syndrom

palmo-

plantární

erytro-

dysestézie

Vyrážka,

alopecie, erytém,

suchá kůže,

pruritus,

hyperpigmentace

kůže, makulární

exantém,

deskvamace kůže,

dermatitida,

poruchy

pigmentace,

poruchy nehtů

Puchýř, vřed na kůži,

vyrážka, kopřivka,

fotosenzitivní reakce,

palmární erytém, otok

obličeje, purpura, kožní

reakce na aktinoterapii

v místě předešlého ozáření

Kožní lupus

erythematosus

(vzácné), závažné

kožní reakce, jako

jsou Stevens-

Johnsonův syndrom a

toxická epidermální

nekrolýza (velmi

vzácné) (viz bod 4.4)

Poruchy svalové a

kosterní soustavy a

pojivové tkáně

Bolest končetin,

bolest zad,

artralgie

Otok kloubu, bolest kostí,

bolest v obličeji, svalová a

kosterní ztuhlost, svalová

slabost

Poruchy ledvin a

močových cest

Hydronefróza, inkontinence

moči, hematurie, nykturie,

zvýšení kreatininu v krvi

Poruchy

reprodukčního

systému a prsu

Vaginální krvácení

Celkové poruchy a

reakce v místě

aplikace

Únava,

astenie

Pyrexie, periferní

edém, malátnost,

bolest na hrudi

Edém, zimnice, onemocnění

podobné chřipce, třesavka,

zvýšení tělesné teploty

Kapecitabin v kombinované léčbě

Tabulka 5 shrnuje nežádoucí účinky spojené s užíváním kapecitabinu v kombinaci s různými režimy

chemoterapie v rozličných indikacích vycházející z bezpečnostních dat od více než 3000 pacientů.

Nežádoucí účinky jsou přiřazeny do příslušných skupin frekvence (velmi časté nebo časté) podle své

nejvyšší incidence pozorované v jakékoli z hlavních klinických studií a jsou pouze přiřazeny, pokud se

vyskytly navíc ve srovnání s nežádoucími účinky při monoterapii kapecitabinem nebo které se

vyskytly s vyšší frekvencí v porovnání s monoterapií kapecitabinem (viz tabulka 4). Méně časté

Léčivý přípravek již není registrován

nežádoucí účinky zaznamenané u kapecitabinu v kombinované terapii jsou shodné s nežádoucími

účinky zaznamenanými u kapecitabinu v monoterapii nebo zaznamenané při monoterapii u

kombinovaných léčivých přípravků (v literatuře a/nebo v příslušném SPC).

Některé z nežádoucích účinků jsou běžně pozorované reakce pro kombinované léčivé přípravky (např.

periferní senzorická neuropatie u docetaxelu nebo oxaliplatiny, hypertenze pozorovaná u

bevacizumabu); nicméně jejich zhoršení v průběhu terapie kapecitabinem nemůže být vyloučeno.

Tabulka 5

Souhrn s léčbou souvisejících nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených

kapecitabinem v kombinaci, které byly pozorovány navíc oproti nežádoucím účinkům

zjištěným při léčbě kapecitabinem v monoterapii, nebo které se při srovnání s monoterapií

kapecitabinem vyskytovaly častěji

Tělesný systém

Velmi časté

Všechny stupně

Časté

Všechny stupně

Vzácné/velmi vzácné

(zkušenosti po uvedení

přípravku na trh)

Infekce a infestace

Herpes zoster, infekce

močového traktu, orální

kandidóza, infekce horních

cest dýchacích, rinitida,

chřipka,

infekce, opar

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Neutropenie,

leukopenie,

anemie,

neutropenická horečka,

trombocytopenie

Útlum kostní dřeně,

febrilní neutropenie

Poruchy

imunitního systému

Hypersenzitivita

Poruchy

metabolismu a

výživy

Pokles chuti k jídlu

Hypokalemie,

hyponatremie,

hypomagnezemie,

hypokalcemie,

hyperglykemie

Psychiatrické

poruchy

Poruchy spánku, anxieta

Poruchy

nervového systému

Parestézie, dysestézie,

periferní neuropatie,

periferní senzorická

neuropatie, dysgeuzie,

bolest hlavy

Neurotoxicita, tremor,

neuralgie, hypersenzitivní

reakce, hypestézie

Toxická leukoencefalopatie

Poruchy oka

Zvýšené slzení

Poruchy zraku, suché oči,

bolest očí, poruchy vidění,

rozmazané vidění

Poruchy ucha a

labyrintu

Tinitus, hypacuze

Srdeční poruchy

Fibrilace síní, srdeční

ischemie/infarkt myokardu

Cévní poruchy

Otoky dolních končetin,

hypertenze,

embolismus

a trombóza

Návaly, hypotenze,

hypertenzní krize, návaly

horka, zánět žil

Respirační, hrudní

a mediastinální

poruchy

Bolest v krku, poruchy

citlivosti faryngu

Škytavka,

faryngolaryngeální bolesti,

dysfonie

Gastrointestinální

poruchy

Zácpa, dyspepsie

Krvácení do horní části

zažívacího traktu, vřed v

ústech, gastritida,

abdominální distenze,

gastroezofageální refluxní

onemocnění, bolest úst,

dysfagie, rektální

hemoragie, bolest dolní

části břicha, ústní

Léčivý přípravek již není registrován

Tělesný systém

Velmi časté

Všechny stupně

Časté

Všechny stupně

Vzácné/velmi vzácné

(zkušenosti po uvedení

přípravku na trh)

dysestezie, ústní

parestezie, ústní

hypestezie, břišní

diskomfort

Poruchy jater a

žlučových cest

Abnormální jaterní funkce

Poruchy kůže a

podkožní tkáně

Alopecie, poruchy nehtů

Hyperhidróza,

erytematózní vyrážka,

urtikaria, noční pocení

Poruchy svalové a

kosterní soustavy a

pojivové tkáně

Myalgie, artralgie, bolest

končetin

Bolest čelisti, svalové

křeče, trismus, svalová

slabost

Poruchy ledvin a

močových cest

Hematurie, proteinurie,

pokles renální clearance

kreatininu, dysurie

Akutní selhání ledvin následně

po dehydrataci (vzácné)

Celkové poruchy a

reakce v místě

aplikace

Pyrexie, slabost,

letargie, intolerance

teploty

Zánět sliznic, bolest

končetin, bolest, zimnice,

bolesti na hrudi, příznaky

podobné chřipce,

horečka,

reakce související s infuzí,

reakce v místě vpichu,

bolest v místě infuze,

bolest v místě vpichu

Poranění, otravy a

procedurální

komplikace

Pohmožděniny

Pro každý nežádoucí účinek byla frekvence založena na nežádoucích účincích všech stupňů. Pro

výrazy označené “+” byla frekvence založena na nežádoucích účincích stupně 3 a 4. Nežádoucí účinky

jsou přiřazeny podle nejvyšší incidence pozorované při kterékoli z hlavních kombinovaných studií.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Syndrom ruka-noha (viz bod 4.4)

Ve studiích při monoterapii s kapecitabinem v dávce 1250 mg/m

2x denně ve dnech 1 až 14 každé

3 týdny (zahrnující studie s adjuvantní terapií u karcinomu tlustého střeva, s léčbou metastatického

kolorektálního karcinomu a léčbou karcinomu prsu) byly pozorovány všechny stupně syndromu ruka-

noha s frekvencí 53 % až 60 % a s frekvencí 63 % v rameni kapecitabin/docetaxel při léčbě

metastatického karcinomu prsu. Při kombinované terapii s dávkou kapecitabinu 1000 mg/m

2x denně

ve dnech 1 až 14 každé 3 týdny byl pozorován syndrom ruka-noha všech stupňů závažnosti s frekvencí

22 % až 30 %.

Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem v

monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích

(karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom prsu) ukázala, že syndrom ruka-noha

(všechny stupně) se vyskytl u 2066 (43 %) pacientů po středním čase 239 [95% interval spolehlivosti

201, 288] dní po začátku léčby kapecitabinem. Ve všech kombinovaných studiích byly následující

proměnné statisticky významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha: zvýšení

počáteční dávky kapecitabinu (gram), snížení kumulativní dávky kapecitabinu (0,1*kg), zvýšení

relativní intenzity dávky v prvních šesti týdnech, prodloužení trvání léčby (týdny), stoupající věk (v

přírůstcích 10 let), ženské pohlaví a dobrý výkonnostní stav ECOG na začátku (0 versus ≥1).

Průjem (viz bod 4.4)

Kapecitabin může způsobovat průjem, což bylo pozorováno až u 50 % pacientů.

Léčivý přípravek již není registrován

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených

kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky

významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku průjmu: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu (gram),

prodloužení trvání léčby (týdny), stoupající věk (v přírůstcích 10 let) a ženské pohlaví. Následující

proměnné byly statisticky významně spojeny se sníženým rizikem vzniku průjmu: zvýšení

kumulativní dávky kapecitabinu (0,1*kg) a zvýšení relativní intensity dávky v prvních šesti týdnech.

Kardiotoxicita (viz bod 4.4)

U kapecitabinu v monoterapii byly podle shrnutí analýz z klinických bezpečnostních dat ze 7

klinických studií zahrnujících 949 pacientů (2 klinické studie fáze III a 5 klinických studií fáze II u

metastatického kolorektálního karcinomu a metastatického karcinomu prsu) navíc k nežádoucím

účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 pozorovány další nežádoucí účinky s incidencí menší než 0,1 %:

kardiomyopatie, srdeční selhání, náhlá smrt a ventrikulární extrasystoly.

Encefalopatie

Navíc k nežádoucím účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 byla na základě výše zmíněné analýzy z

klinických bezpečnostních dat ze 7 klinických studií s užitím kapecitabinu v monoterapii spojena také

encefalopatie, a to s incidencí nižší než 0,1 %.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (viz bod 4.2)

Analýza bezpečnostních dat od pacientů ve věku 60 let a starší léčených kapecitabinem v monoterapii

a analýza pacientů léčených kapecitabinem spolu s docetaxelem v kombinované terapii ukazují

zvýšení incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků stupně 3 a 4 a k léčbě vztažených

závažných nežádoucích účinků v porovnání s pacienty mladšími 60 let. Pacienti ve věku 60 let a starší

léčení kapecitabinem spolu s docetaxelem také časněji přerušovali léčbu kvůli nežádoucím účinkům v

porovnání s pacienty mladšími 60 let.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených

kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byl stoupající věk (v přírůstcích 10 let)

statisticky významně spojen se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým

rizikem vzniku neutropenie.

Pohlaví

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených

kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích bylo ženské pohlaví statisticky

významně spojeno se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým rizikem

vzniku neutropenie.

Pacienti s porušenou funkcí ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2)

Analýza bezpečnostních dat od pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii (kolorektální

karcinom) s výchozím renálním poškozením ukázala zvýšení incidence k léčbě vztažených

nežádoucích účinků stupně 3 a 4 v porovnání s pacienty s normálními renálními funkcemi (36 %

pacientů bez renálního poškození n=268, oproti 41 % s mírným poškozením, n=257, resp. 54% se

středně závažným poškozením, n=59) (viz bod 5.2). Pacienti se středně závažným poškozením

renálních funkcí vykazují zvýšení incidence snížení dávky (44 %) oproti 33 % u pacientů bez

renálního poškození a 32 % u pacientů s mírnou poruchou renálních funkcí a zvýšení incidence

časného přerušení léčby (21 % přerušení během prvních dvou cyklů) oproti 5 % u pacientů bez

renálního poškození a 8 % u pacientů mírným renálním poškozením.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích

účinků uvedeného v Dodatku V*.

Léčivý přípravek již není registrován

4.9

Předávkování

Akutní předávkování se projevuje nauzeou, zvracením, průjmem, mukozitidou, gastrointestinální

iritací a krvácením a útlumem kostní dřeně. Léčebná opatření při předávkování mají zahrnovat

obvyklé terapeutické a podpůrné postupy k úpravě stávajícího klinického stavu a předcházení dalších

možných komplikací.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, antimetabolity, pyrimidinových analogů, ATC kód:

L01BC06

Kapecitabin je necytotoxický fluoropyrimidinkarbamát, který působí jako perorálně podávaný

prekurzor cytotoxické látky 5-fluorouracilu (5-FU). Kapecitabin je aktivován cestou několika

enzymatických kroků (viz bod 5.2). Enzym podílející se na konečné konverzi na 5-FU, tymidin

fosforyláza (ThyPase), se nachází v nádorových tkáních, ale také v malém množství i ve tkáních

nenádorových.V humánních rakovinových modelech s xenoimplantáty vykazoval kapecitabin v

kombinaci s docetaxelem synergický účinek, který se může vztahovat k “up regulaci” tymidin

fosforylázy způsobené docetaxelem.

Je prokázáno, že metabolizmus 5-FU v anabolické cestě blokuje metylaci deoxyuridinové kyseliny na

kyselinu tymidinovou a interferuje tak se syntézou deoxyribonukleové kyseliny (DNA). Inkorporace

5-FU vede taktéž k inhibici RNA a proteinové syntézy. Vzhledem k tomu, že DNA a RNA jsou

nezbytné pro buněčné dělení a růst, účinek 5-FU způsobující deficit tymidinu vyvolává nevyvážený

růst a úmrtí buněk. Vliv na deprivaci DNA a RNA je výraznější u těch buněk, které rychleji proliferují

a které rychleji metabolizují 5-FU.

Karcinom tlustého střeva a kolorektální karcinom

Monoterapie kapecitabinem při adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva

Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III u pacientů s

karcinomem tlustého střeva III. stádia (stadium C podle Dukese) opravňují použití kapecitabinu v

adjuvantní léčbě u pacientů s karcinomem tlustého střeva (studie XACT; M66001). V této studii bylo

1987 pacientů náhodně rozděleno do skupiny léčené kapecitabinem (1250 mg/m

/den po dobu dvou

týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech po dobu 24 týdnů) nebo do

skupiny léčené 5-FU a leukovorinem (režim Mayo Clinic: 20 mg/m

leukovorinu i.v. s následným i.v.

bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m

1. až 5. den léčby, každých 28 dní po dobu 24 týdnů). Kapecitabin

byl přinejmenším rovnocenný i.v. 5-FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění u

populace, léčené podle protokolu (poměr rizik 0,92; 95% interval spolehlivosti 0,80-1,06). V populaci

všech randomizovaných pacientů vykázaly testy rozdílů mezi kapecitabinem a 5-FU/LV, pokud jde o

délku přežití bez známek onemocnění a o délku celkového přežití, poměr rizik 0,88 (95% interval

spolehlivosti 0,77 - 1,01; p = 0,068), respektive 0,86 (95% interval spolehlivosti 0,74 - 1,01;

p = 0,060). Medián doby sledování pacientů byl v době analýzy 6,9 roku.

V předem plánované multivariační Coxově analýze byla prokázána superiorita kapecitabinu ve

srovnání s bolusovým 5-FU/LV. V plánu statistické analýzy byly předem definovány následující

faktory zahrnuté do modelu: věk, doba od operace do randomizace, pohlaví, vstupní hladina CEA,

vstupní stav lymfatických uzlin a stát. V celé randomizované populaci byl kapecitabin lepší ve

srovnání s 5-FU/LV při hodnocení přežití bez známek onemocnění (poměr rizik 0,849; 95% interval

spolehlivosti 0,739 - 0,976; p = 0,0212), stejně jako při hodnocení celkového přežití (poměr rizik

0,828; 95% interval spolehlivosti 0,705 - 0,971; p = 0,0203).

Kombinovaná léčba v adjuvantní terapii karcinomu tlustého střeva

Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III u nemocných s karcinomem

tlustého střeva stádia III (Dukes C) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou

Léčivý přípravek již není registrován

(XELOX) k adjuvantní léčbě nemocných s karcinomem tlustého střeva (studie NO16968). V této

studii bylo 944 nemocných randomizováno k 24 týdnů trvající léčbě kapecitabinem v třítýdenních

cyklech (1000 mg/m

dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou) v kombinaci

s oxaliplatinou (130 mg/m

v intravenózní infuzi podávané po dobu 2 hodin v den 1 každé 3 týdny);

942 nemocných bylo randomizováno k léčbě 5-FU bolus + leukovorin. Při primárním hodnocení doby

přežití bez známek onemocnění v celé populaci nemocných („ITT“) byl režim XELOX významně

lepší než 5-FU/leukovorin (poměr rizik 0,80, 95% interval spolehlivosti [0,69-0,93]; p=0,0045).

Četnost tříletého přežití bez známek onemocnění byla 71 % při léčbě režimem XELOX versus 67 %

při léčbě 5-FU/leukovorin. Výsledky hodnocení sekundárního cílového parametru, přežití bez relapsu,

tyto výsledky podporují při poměru rizik 0,78 (95% interval spolehlivosti [0,67-0,92]; p=0,0024) pro

XELOX versus 5-FU/leukovorin. Při léčbě režimem XELOX byl pozorován trend lepšího celkového

přežití s poměrem rizik 0,87 (95% interval spolehlivosti [0,72-1,05]; p=0,1486), což znamená 13%

redukci rizika úmrtí. Četnost pětiletého celkového přežití byla 78 % pro XELOX versus 74 % pro 5-

FU/leukovorin. Data o účinnosti byla získána při střední době sledování 59 měsíců pro celkové přežití

a 57 měsíců pro přežití bez známek onemocnění. Četnost ukončení léčby z důvodu nežádoucích

účinků byla vyšší v rameni XELOX v kombinované terapii (21 %) ve srovnání s ramenem s 5-FU/LV

v monoterapii (9 %) při hodnocení všech zařazených nemocných („ITT“).

Monoterapie kapecitabinem při léčbě metastatického kolorektálního karcinomu

Údaje ze dvou multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických studií fáze III s

identickým designem (SO14695; SO14796) opravňují použití kapecitabinu jako léku první linie k

léčbě metastatického kolorektálního karcinomu. V těchto studiích bylo 603 pacientů randomizováno k

léčbě kapecitabinem (1250 mg/m

/den po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno

ve 3týdenních cyklech). Celkem 604 pacientů bylo randomizováno k léčbě 5-FU a leukovorinem

(režim Mayo: 20 mg/m

leukovorinu i.v. s následným i.v. bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m

1. až 5.

den léčby, každých 28 dní). Celkový výskyt objektivní odpovědi v celé randomizované populaci (dle

posouzení zkoušejícího) byla 25,7 % (kapecitabin) oproti 16,7 % (režim Mayo); p < 0,0002. Medián

doby do progrese onemocnění byl 140 dní (kapecitabin) oproti 144 dnům (režim Mayo). Medián doby

přežití byl 392 dní (kapecitabin) oproti 391 dnům (režim Mayo). V současné době nejsou k dispozici

komparativní data srovnávající monoterapii kapecitabinem při kolorektálním karcinomu s

kombinovanými režimy v první linii.

Kombinovaná léčba v první linii u metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku

Data z multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III (NO16966) podporují

použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem

v první linii léčby metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku. Studie měla dvě části:

iniciální část se dvěma rameny, ve které bylo randomizováno 643 nemocných do dvou různých

léčebných skupin zahrnujících léčbu režimy XELOX nebo FOLFOX-4. V následující části se

schématem 2x2 faktoriál bylo randomizováno 1401 nemocných do 4 různých skupin zahrnujících

léčbu XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus

bevacizumab. Léčebné režimy jsou uvedeny v tabulce 6.

Léčivý přípravek již není registrován

Tabulka 6

Léčebné režimy ve studii NO16966 (metastatický karcinom tlustého střeva a konečníku)

Lék

Úvodní dávka

Režim

FOLFOX-4

nebo

FOLFOX-4 +

bevacizumab

Oxaliplatina

Leukovorin

5-fluorouracil

85 mg/m

i.v. 2 hod.

200 mg/m

i.v. 2 hod.

400 mg/m

i.v. bolus,

následně 600 mg/m

i.v.

22 hod.

Oxaliplatina den 1, každé 2 týdny

Leukovorin den 1 a 2, každé 2 týdny

5-fluorouracil i.v. bolus/infuze, vždy

v den 1 a 2, každé 2 týdny

Placebo nebo

bevacizumab

5 mg/kg i.v. 30-90 min.

Den 1, před FOLFOX-4, každé

2 týdny

XELOX

nebo

XELOX+

bevacizumab

Oxaliplatina

Kapecitabin

130 mg/m

i.v. 2 hod.

1000 mg/m

perorálně

dvakrát denně

Oxaliplatina den 1, každé 3 týdny

Kapecitabin perorálně dvakrát denně

po dobu 2 týdnů (následně 1 týden

bez léčby)

Placebo nebo

bevacizumab

7,5 mg/kg i.v.

30-90 min.

Den 1, před XELOX, každé 3 týdny

5-Fluorouracil: i.v. bolus bezprostředně po leukovorinu

Při porovnání režimů s kombinací XELOX proti režimům s kombinací FOLFOX-4 byla u populace

nemocných splňujících kritéria zařazení prokázána non-inferiorita režimu XELOX ve smyslu doby

přežití bez známek progrese (viz tabulka 7). Výsledky naznačují, že z hlediska celkové doby přežití

jsou režimy XELOX i FOLFOX rovnocenné (viz tabulka 7). Porovnání režimu XELOX plus

bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab bylo předem specifikovanou explorativní

analýzou. Při tomto porovnání léčebných podskupin byl režim XELOX plus bevacizumab podobný ve

srovnání s režimem FOLFOX-4 + bevacizumab z hlediska doby přežití bez progrese (poměr rizik

1,01; 97,5 % interval spolehlivosti 0,84 - 1,22). Medián doby sledování v době primární analýzy všech

zařazených nemocných (populace „intent-to-treat“) byl 1,5 roku.; v tabulce 7 jsou rovněž zahrnuta

data z analýzy po dalším roce sledování.

Analýza doby přežití bez progrese při léčbě však nepotvrdila celkové výsledky analýzy doby přežití do

progrese a celkové doby přežití: poměr rizik XELOX versus FOLFOX-4 byl 1,24 s 97,5% intervalem

spolehlivosti 1,07 - 1,44. I když analýzy citlivosti ukazují, že rozdíly ve schématu režimů a časování

hodnocení nádoru mají vliv na analýzu doby přežití bez progrese na léčbě, úplné vysvětlení těchto

výsledků nebylo nalezeno.

Léčivý přípravek již není registrován

Tabulka 7

Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NO16966

PRIMÁRNÍ ANALÝZA

XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV

(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV

(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)

Populace

Střední doba do příhody (dny)

Poměr rizik

(97,5% interval

spolehlivosti)

Parametr: Přežití bez progrese

1,05 (0,94; 1,18)

1,04 (0,93; 1,16)

Parametr: Celkové přežití

0,97 (0,84; 1,14)

0,96 (0,83; 1,12)

DALŠÍ 1 ROK SLEDOVÁNÍ

Populace

Střední doba do příhody (dny)

Poměr rizik

(97,5% interval

spolehlivosti)

Parametr: Přežití bez progrese

1,02 (0,92; 1,14)

1,01 (0,91; 1,12)

Parametr: Celkové přežití

1,00 (0,88; 1,13)

0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=nemocní splňující vstupní kritéria (eligible patient population); **ITT=všichni zařazení nemocní (intent-to-treat

population)

V randomizované, kontrolované studii fáze III (CAIRO) byl studován účinek použití kapecitabinu v

úvodní dávce 1000 mg/m

po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem v první linii

léčby nemocných s metastatickým karcinomem tlustého střeva a konečníku. 820 pacientů bylo

randomizováno buď k léčbě sekvenční (n=410), nebo k léčbě kombinované (n=410). Sekvenční léčba

sestávala z první linie léčby kapecitabinem (1250 mg/m

dvakrát denně po dobu 14 dnů), druhé linie

léčby irinotekanem (350 mg/m

v den 1) a třetí linie léčby kombinací kapecitabinu (1000 mg/m

dvakrát denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m

v den 1). Kombinovaná léčba sestávala z

první linie léčby kapecitabinem (1000 mg/m

dvakrát denně po dobu 14 dnů) v kombinaci s

irinotekanem (250 mg/m

v den 1) a druhé linie léčby kombinací kapecitabinu (1000 mg/m

dvakrát

denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m

v den 1). Všechny léčebné cykly byly podávány v

intervalu 3 týdnů. V první linii léčby byla v populaci intent-to-treat střední doba přežití bez progrese

při monoterapii kapecitabinem 5,8 měsíce (95% interval spolehlivosti 5,1- 6,2 měsíce) a 7,8 měsíce

(95% interval spolehlivosti 7,0 - 8,3 měsíce; p=0,0002) pro XELIRI. Nicméně to bylo spojeno se

zvýšeným výskytem gastrointestinální toxicity a neutropenie v průběhu první linie léčby s XELIRI (26

% s XELIRI a 11 % v první linii s kapecitabinem).

U pacientů s metastatickým karcinomem tlustého střeva a konečníku bylo provedeno porovnání

XELIRI s 5-fluorouracil + irinotekan (FOLFIRI) ve třech randomizovaných studiích. Režimy XELIRI

zahrnovaly kapecitabin 1000 mg/m

dvakrát denně ve dnech 1 až 14 v 3týdenním cyklu v kombinaci

s irinotekanem 250 mg/m

v den 1. V největší studii (BICC-C) byli pacienti randomizováni buď k

otevřené léčbě FOLFIRI (n=144), bolusem 5-fluorouracilu (mIFL) (n=145) nebo XELIRI (n=141) a

byli dále randomizováni buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem nebo placebem. Medián PFS byl

7,6 měsíce u FOLFIRI, 5,9 měsíce u mIFL (p=0,004 ve srovnání s FOLFIRI) a 5,8 měsíce u XELIRI

(p=0,015). Medián OS byl 23,1 měsíce u FOLFIRI, 17,6 měsíce u mIFL (p=0,09) a 18,9 měsíce u

XELIRI (p=0,27). U pacientů léčených XELIRI byla zaznamenána nadměrná gastrointestinální

toxicita v porovnání s FOLFIRI (průjem 48 % u XELIRI a 14 % u FOLFIRI).

Ve studii EORTC byli pacienti randomizováni buď k otevřené léčbě FOLFIRI (n=41), nebo XELIRI

(n=44) s dodatečnou randomizací buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem, nebo placebem. Medián

PFS a doba celkového přežití (OS) byly kratší u XELIRI ve srovnání s FOLFIRI (PFS 5,9 vs. 9,6

měsíce a OS 14,8 vs. 19,9 měsíce), kromě toho byla hlášena zvýšená míra výskytu průjmu u pacientů

s XELIRI režimy (41 % XELIRI, 5,1 % FOLFIRI).

Léčivý přípravek již není registrován

Ve studii publikované Skofem a kol. byli pacienti randomizováni k léčbě FOLFIRI nebo XELIRI.

Celkový výskyt odpovědi byl 49 % v rameni XELIRI a 48 % v rameni FOLFIRI (p=0,76). Na konci

léčby bylo bez průkazu onemocnění 37 % pacientů z ramene XELIRI a 26 % pacientů z ramene

FOLFIRI (p=0,56). Toxicita byla podobná mezi jednotlivými režimy léčby s výjimkou výskytu

neutropenie, která byla hlášena častěji u pacientů léčených FOLFIRI.

Monatgnani a kol. použili výsledky z výše uvedených tří studií, aby provedli souhrnnou analýzu

randomizovaných studií porovnávajících léčebné režimy FOLFIRI a XELIRI v léčbě metastatického

karcinomu tlustého střeva a konečníku.

S FOLFIRI bylo spojováno výrazné snížení rizika progrese onemocnění (HR, 0,76; 95% CI, 0,62-

0,95; p <0,01), tento výsledek byl dosažen částečně díky nízké toleranci použitých režimů XELIRI.

Údaje z randomizované klinické studie (Souglakos a kol., 2012) porovnávající FOLFIRI +

bevacizumab s XELIRI + bevacizumab neprokázaly výrazný rozdíl v PFS ani OS mezi jednotlivými

režimy léčby. Pacienti byli randomizováni buď k léčbě FOLFIRI plus bevacizumab (rameno-A,

n=167), nebo XELIRI plus bevacizumab (rameno-B, n=166). V rameni B byl v režimu XELIRI použit

kapecitabin 1000 mg/m

dvakrát denně po dobu 14 dnů + irinotekan 250 mg/m

v den 1. Medián PFS

(progression-free survival) byl 10,0 měsíců u FOLFIRI-Bev a 8,9 měsíce u XELIRI-Bev (p=0,64),

celkové přežití 25,7 měsíce u FOLFIRI-Bev a 27,5 měsíce u XELIRI-Bev (p=0,55) a výskyt odpovědi

45,5 % v FOLFIRI-Bev a 39,8 % u XELIRI-Bev (p=0,32). U pacientů léčených XELIRI +

bevacizumab byl hlášen výrazně vyšší výskyt průjmu, febrilní neutropenie a kožních reakcí ruka-noha

než u pacientů léčených FOLFIRI + bevacizumab s výrazným nárůstem zpoždění léčby, redukcí dávek

a přerušení léčby.

Data multicentrické, randomizované, kontrolované studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují užití

kapecitabinu v úvodní dávce 800 mg/m

po dobu dvou týdnů každé 3 týdny v kombinaci s

irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby nemocných s metastatickým karcinomem tlustého

střeva a konečníku. 120 pacientů bylo randomizováno k modifikované léčbě XELIRI s kapecitabinem

(800 mg/m

dvakrát denně po dobu 2 týdnů s následnou 7denní přestávkou), s irinotekanem

(200 mg/m

v 30minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg/kg v 30 až

90minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny); 127 pacientů bylo randomizováno k léčbě kapecitabinem

(1000 mg/m

dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou 7denní přestávkou), oxaliplatinou

(130 mg/m

ve dvouhodinové infuzi v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg/kg v 30 až

90minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny). Následná střední doba dalšího sledování pacientů této

studie byla 26,2 měsíců, odpovědi na léčbu jsou zaznamenány v tabulce níže.

Tabulka 8:

Klíčové výsledky účinnosti studie AIO KRK

XELOX + bevacizumab

(ITT: N=127)

Modifikovaná léčba

XELIRI+ bevacizumab

(ITT: N= 120)

Poměr rizik

95% interval

spolehlivosti

p-hodnota

Přežití bez progrese po 6 měsících

ITT

95% interval

spolehlivosti

76 %

69 – 84 %

84 %

77 – 90 %

-

Medián přežití bez progrese

ITT

95% interval

spolehlivosti

10,4 měsíce

9,0 – 12,0

12,1 měsíce

10,8 – 13,2

0,93

0,82 – 1,07

p=0,30

Medián celkového přežití

ITT

95% interval

spolehlivosti

24,4 měsíce

19,3 – 30,7

25,5 měsíce

21,0 – 31,0

0,90

0,68 – 1,19

p=0,45

Kombinovaná léčba ve druhé linii u metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku

Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III (NO16967) podporují použití

kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou ve druhé linii léčby metastatického karcinomu tlustého

střeva a konečníku. V této studii bylo 627 nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem,

Léčivý přípravek již není registrován

kteří byli v první linii léčeni irinotekanem v kombinaci s fluoropyrimidinovým režimem,

randomizováno k léčbě režimem XELOX nebo FOLFOX-4. Dávkovací schéma režimů XELOX a

FOLFOX-4 (bez přidání placeba nebo bevacizumabu) je uvedeno v tabulce 6. Bylo prokázáno, že v

populaci intent-to-treat ani v populaci per protokol není režim XELOX horší než režim FOLFOX-4 při

hodnocení doby přežití bez progrese (viz tabulka 9). Výsledky ukazují, že při hodnocení celkového

přežití je režim XELOX rovnocenný režimu FOLFOX-4 (viz tabulka 9). Medián doby sledování v

populaci intent-to-treat v době primární analýzy činil 2,1 roku; v tabulce 9 jsou uvedena rovněž data z

analýz po dalších 6 měsících sledování.

Tabulka 9

Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NO16967

PRIMÁRNÍ ANALÝZA

XELOX

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

FOLFOX-4

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)

Populace

Střední doba do příhody (dny)

Poměr rizik

(95% interval

spolehlivosti)

Parameter: Přežití bez progrese

1,03 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Celkové přežití

1,07 (0,88; 1,31)

1,03 (0,87; 1,23)

DALŠÍCH 6 MĚSÍCŮ SLEDOVÁNÍ

Populace

Střední doba do příhody (dny)

Poměr rizik

(95% interval

spolehlivosti)

Parameter: Přežití bez progrese

1,04 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Celkové přežití

1,05 (0,88; 1,27)

1,02 (0,86; 1,21)

*PPP=nemocní léčení dle protokolu (per-protocol population); **ITT=všichni zařazení nemocní (intent-to-treat population)

Pokročilý karcinom žaludku

Údaje z multicentrické randomizované kontrolované klinické studie fáze III (ML17032) u pacientů s

pokročilým karcinomem žaludku podporují použití kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého

karcinomu žaludku. V této klinické studii bylo 160 pacientů randomizováno do skupiny léčené

kapecitabinem (1000 mg/m

dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následující 7-denní přestávkou) a

cisplatinou (80 mg/m

ve formě dvouhodinové infuze každé 3 týdny). Celkem 156 pacientů bylo

randomizováno do skupiny léčené 5-FU (800 mg/m

denně, kontinuální infuze ve dnech 1 až 5 každé

3 týdny) a cisplatinou (80 mg/m

ve formě infuze trvající 2 hodiny podané v den 1 každé 3 týdny). Z

hlediska doby přežití bez známek progrese byla v analýze per protokol prokázána non-inferiorita léčby

kapecitabinem v kombinaci s cisplatinou proti léčbě 5-FU v kombinaci s cisplatinou (poměr rizik 0,81;

95% interval spolehlivosti 0,63 - 1,04). Střední doba přežití bez progrese činila 5,6 měsíce

(kapecitabin + cisplatina) versus 5,0 měsíce (5-FU + cisplatina). Poměr rizik týkající se doby přežití

(doba celkového přežití) byl podobný výsledkům doby přežití bez známek progrese onemocnění

(poměr rizik 0,85; 95% interval spolehlivosti 0,64 - 1,13). Střední doba přežití činila 10,5 měsíce

(kapecitabin + cisplatina) versus 9,3 měsíce (5-FU + cisplatina).

Údaje získané v randomizované multicentrické klinické studii fáze III, která byla prováděna za účelem

srovnání kapecitabinu oproti 5-FU a oxaliplatiny oproti cisplatině u pacientů s pokročilým

karcinomem žaludku, podporují používání kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého

karcinomu žaludku (REAL-2). V tomto klinickém hodnocení bylo v uspořádání 2x2 faktoriál

randomizováno 1002 pacientů do jedné ze 4 z níže uvedených léčebných skupin:

ECF: epirubicin (50 mg/m

jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m

formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdny) a 5-FU (200 mg/m

denně ve formě

kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup).

Léčivý přípravek již není registrován

ECX: epirubicin (50 mg/m

jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m

formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdny) a kapecitabin (625 mg/m

dvakrát

denně kontinuálně).

EOF: epirubicin (50 mg/m

jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/m

formou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a 5-FU (200 mg/m

denně ve

formě kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup).

EOX: epirubicin (50 mg/m

jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/m

formou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a kapecitabin (625 mg/m

dvakrát

denně kontinuálně).

Primární analýzy účinnosti v populaci per protokol prokázaly non-inferioritu celkového přežití v

léčebných režimech s kapecitabinem při srovnání s režimy založenými na 5-FU (poměr rizik 0,86;

95% interval spolehlivosti: 0,8 - 0,99) stejně jako při srovnání režimů s oxaliplatinou a režimů s

cisplatinou (poměr rizik 0,92; 95% interval spolehlivosti: 0,80 - 1,1). Střední doba celkového přežití

činila 10,9 měsíce pro režimy s kapecitabinem a 9,6 měsíce pro režimy s 5-FU. Střední doba

celkového přežití činila 10,0 měsíce pro režimy s cisplatinou a 10,4 měsíce pro režimy s oxaliplatinou.

Kapecitabin byl také používán v kombinaci s oxaliplatinou v léčbě pokročilého karcinomu žaludku.

Studie monoterapie kapecitabinem naznačují, že u pokročilého karcinomu žaludku je kapecitabin

aktivní.

Karcinom tlustého střeva a konečníku a karcinom žaludku: metaanalýza

Metaanalýza šesti klinických studií (studie SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967,

M17032) podporuje nahrazení 5-FU kapecitabinem v monoterapii i kombinované léčbě

gastrointestinálních nádorů. Společná analýza zahrnuje 3097 nemocných léčených režimy s

kapecitabinem a 3074 nemocných léčených režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila

703 dní (95% interval spolehlivosti 671; 745) u nemocných léčených režimem s kapecitabinem a

683 dní (95% interval spolehlivosti 646; 715) u nemocných léčených režimem s 5-FU. Poměr rizik pro

celkové přežití měl hodnotu 0,94 (95% interval spolehlivosti 0,89; 1,00, p = 0,0489), což ukazuje, že

režimy s kapecitabinem nejsou podřízené režimům s 5-FU.

Karcinom prsu

Kombinovaná terapie s kapecitabinem a docetaxelem v léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického

karcinomu prsu

Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III podporují užití

kapecitabinu v kombinaci s docetaxelem v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým

karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie, zahrnující antracyklin. V této studii bylo k

léčbě kapecitabinem randomizováno 255 pacientů (1250 mg/m

2x denně po dobu dvou týdnů s

následující týdenní přestávkou a docetaxel 75 mg/m

ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu

každé 3 týdny). Celkem 256 pacientů bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem

(100 mg/m

ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé 3 týdny). Doba přežití byla delší ve

větvi s kombinovanou léčbou kapecitabinem + docetaxelem (p=0,0126). Medián doby přežití byl

442 dní (kapecitabin + docetaxel) oproti 352 dnům (samotný docetaxel). Celkový výskyt objektivní

odpovědi v celé randomizované populaci (dle posouzení zkoušejícího) byla 41,6 % (kapecitabin +

docetaxel) oproti 29,7 % (samotný docetaxel); p=0,0058. Doba do progrese onemocnění byla delší ve

větvi s kombinovanou léčbou kapecitabinem a docetaxelem (p< 0,0001). Medián doby do progrese

onemocnění byl 186 dní (kapecitabin + docetaxel) oproti 128 dnům (samotný docetaxel).

Monoterapie kapecitabinem u pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a

antracykliny nebo u pacientů, u kterých není léčba antracykliny indikována

Údaje ze dvou multicentrických klinických studií II. fáze podporují užití kapecitabinu v monoterapii k

léčbě pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo

pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována. V těchto studiích bylo celkem

236 pacientů léčených kapecitabinem (1250 mg/m

2 x denně po dobu 2 týdnů s následující týdenní

přestávkou). Celkový výskyt objektivní odpovědi (dle posouzení zkoušejícího) byla 20 % (první

Léčivý přípravek již není registrován

studie) a 25 % (druhá studie). Medián doby do progrese onemocnění byl 93 a 98 dní. Medián doby

přežití byl 384 a 373 dní.

Všechny indikace

Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem v

monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích

(karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom prsu) ukázala, že pacienti léčení

kapecitabinem, u nichž se vyvinul syndrom ruka-noha, měli delší celkové přežití ve srovnání s

pacienty, u kterých ke vzniku syndromu ruka-noha nedošlo: medián celkového přežití 1100 dnů (95%

interval spolehlivosti 1007; 1200) vs 691 dnů (95% interval spolehlivosti 638; 754) s poměrem rizik

0,61 (95% interval spolehlivosti 0,56; 0,66).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s

referenčním léčivým přípravkem obsahujícím kapecitabinem u všech podskupin pediatrické populace

u adenokarcinomu tlustého střeva a konečníku, adenokarcinomu žaludku a karcinomu prsu (informace

o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika kapecitabinu byla hodnocena v rozmezí dávek 502-3514 mg/m

/den. Parametry

kapecitabinu, 5´-deoxy-5-fluorocytidinu (5´-DFCR) a 5´-deoxy-5-fluorouridinu (5´-DFUR) měřené 1.

a 14. den byly obdobné. AUC 5-FU byla o 30-35 % vyšší 14. den. Vzhledem k nelineární

farmakokinetice účinného metabolitu vede redukce dávek kapecitabinu ke snížení systémové expozice

5-FU více než proporcionálně vzhledem k dávce.

Absorpce

Po perorálním podání je kapecitabin rychle a rozsáhle absorbován s následnou výraznou konverzí na

metabolity 5´-DFCR a 5´-DFUR. Podávání zároveň s jídlem snižuje míru absorpce kapecitabinu, což

však vede pouze k malému ovlivnění AUC 5´-DFUR a AUC následného metabolitu 5-FU. Čtrnáctý

den při podávání dávek 1250 mg/m

po jídle byly vrcholové plazmatické koncentrace (C

v μg/ml)

pro kapecitabin, 5´-DFCR, 5´-DFUR, 5-FU a FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 a 5,46. Čas k dosažení

vrcholové plazmatické koncentrace (T

v hodinách) byl 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 a 3,34. AUC

0-∞

μg/h/ml byla 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,3.

Distribuce

Ve studiích in vitro s lidskou plazmou bylo prokázáno, že se kapecitabin, 5´-DFCR, 5´-DFUR a 5-FU

váží z 54 %, 10 %, 62 % a 10 % na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin.

Biotransformace

Kapecitabin je nejdříve metabolizován hepatální karboxylesterázou na 5´-DFCR, který je dále

přeměňován na 5´-DFUR cytidindeaminázou lokalizovanou zejména v játrech a nádorových tkáních.

K další katalytické aktivaci 5´-DFUR dochází pomocí tymidinfosforylázy (ThyPase). Enzymy

podílející se na katalytické aktivaci se nacházejí v nádorových tkáních, ale v menší míře též ve tkáních

nenádorových. Postupná enzymatická biotransformace kapecitabinu na 5-FU vede k vyšším

koncentracím v nádorových tkáních. Zdá se, že u kolorektálního karcinomu je tvorba 5-FU nejvíce

lokalizována do buněk nádorového stromatu. Po perorálním podání kapecitabinu pacientům s

kolorektálním karcinomem byl poměr koncentrace 5-FU v kolorektálním karcinomu ke koncentraci

5-FU v přilehlých tkáních 3,2 (rozmezí 0,9 - 8,0). Poměr koncentrace 5-FU v nádoru ke koncentraci v

plazmě byl 21,4 (rozmezí 3,9 - 59,9, n=8), zatímco poměr koncentrace 5-FU ve zdravých tkáních ke

koncentraci v plazmě byl 8,9 (rozmezí 3 - 25,8, n=8). Měřením aktivity tymidinfosforylázy bylo

zjištěno, že je tato aktivita 4x vyšší v primárním kolorektálním nádoru než v přilehlých nenádorových

tkáních. Na základě imunohistochemických studií se zdá být tymidinfosforyláza z největší části

lokalizována v buňkách nádorového stromatu.

5-FU je dále katabolizován enzymem dihydropyrimidindehydrogenázou (DPD) na mnohem méně

toxický dihydro-5-fluorouracil (FUH

). Dihydropyrimidináza štěpí pyrimidinový kruh za vzniku

Léčivý přípravek již není registrován

5-fluoro-ureidopropionové kyseliny (FUPA). Nakonec ß-ureido-propionáza rozkládá FUPA na α-

fluoro-ß-alanin (FBAL), který je vylučován močí. Aktivita dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) je

omezujícím faktorem. Deficit DPD může vést ke zvýšené toxicitě kapecitabinu (viz bod 4.3 a 4.4).

Eliminace

Eliminační poločas (t

v hodinách) kapecitabinu, 5´-DFCR, 5´-DFUR, 5-FU a FBAL byl 0,85; 1,11;

0,66; 0,76 resp. 3,23. Kapecitabin a jeho metabolity jsou vylučovány v převládající míře močí; 95,5 %

podané dávky kapecitabinu je nalezeno v moči. Vylučování stolicí je minimální (2,6 %). Hlavním

metabolitem vyloučeným do moči je FBAL, který představuje 57 % podané dávky. Asi 3 % podané

dávky se vyloučí močí v nezměněné formě.

Kombinovaná léčba

Studie fáze I hodnotící vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu nebo paklitaxelu a naopak

neprokázaly žádný účinek kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu ani paklitaxelu (C

a AUC) a

taktéž žádný účinek docetaxelu nebo paklitaxelu na farmakokinetiku 5´-DFUR.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

U 505 pacientů s kolorektálním karcinomem po léčbě kapecitabinem v dávce 1250 mg/m

2x denně

byla provedena populační farmakokinetická analýza. Pohlaví, přítomnost nebo absence jaterních

metastáz před léčbou, stav výkonnosti dle Karnofského, celkový bilirubin, sérový albumin, AST ani

ALT neměly statisticky významný vliv na farmakokinetiku 5´-DFUR, 5-FU a FBAL.

Pacienti s jaterním poškozením v důsledku metastáz v játrech: podle farmakokinetických studií u

pacientů s karcinomem a s mírným až středně závažným jaterním poškozením v důsledku jaterních

metastáz může biologická dostupnost kapecitabinu a expozice 5-FU vzrůstat ve srovnání s pacienty

bez jaterního poškození. Nejsou žádné farmakokinetické údaje týkající se použití u pacientů s těžkým

jaterním poškozením.

Pacienti s renálním poškozením: ve farmakokinetických studiích u pacientů s karcinomem a s mírným

až těžkým renálním poškozením nebyl prokázán vliv clearance kreatininu na farmakokinetiku intaktní

látky a 5-FU. Bylo zjištěno, že clearance kreatininu ovlivňuje systémovou expozici 5´-DFUR (35%

zvýšení AUC při snížení clearance kreatininu o 50 %) a FBAL (114% zvýšení AUC při snížení

clearance kreatininu o 50 %). FBAL je metabolit bez antiproliferativní aktivity.

Starší pacienti: z populační farmakokinetické analýzy zahrnující pacienty různého věku (27 – 86 let)

včetně 234 (46 %) pacientů ve věku 65 let a starších vyplynulo, že věk nemá žádný vliv na

farmakokinetiku 5´-DFUR a 5-FU. AUC pro FBAL se zvyšuje s věkem (při 20% zvýšení věku

pacienta dochází k 15% zvýšení AUC pro FBAL). K tomuto zvýšení dochází pravděpodobně v

důsledku změn renální funkce.

Etnické faktory: Hodnoty C

a AUC kapecitabinu byly následně po perorálním podání v dávce

825 mg/m

dvakrát denně po dobu 14 dnů o 36 % respektive 24 % nižší u japonských pacientů (n=18)

ve srovnání s hodnotami u pacientů bílé rasy (n=22). Japonští pacienti měli také o 25 % nižší hodnoty

a o 34 % nižší hodnoty AUC FBAL než pacienti bílé rasy. Klinický význam těchto rozdílů je

neznámý. K žádným významným odchylkám nedošlo v expozici vůči ostatním metabolitům

(5´-DFCR, 5´-DFUR a 5-FU).

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity opakovaných dávek vedlo perorální denní podávání kapecitabinu makaku

jávskému a myším k toxickým účinkům na gastrointestinální, lymfatický a hemopoetický systém, což

je pro fluoropyrimidiny typické. Tyto toxické účinky byly reverzibilní. Dále byly po podání

kapecitabinu pozorovány toxické účinky na kůži charakterizované degenerativními/regresivními

změnami. Kapecitabin neměl toxické účinky na játra a CNS. Kardiovaskulární toxicita (např.

prodloužení intervalu PR a QT) byla zaznamenána u makaka jávského po intravenózním podání

(100 mg/kg), nikoli však po opakovaných perorálních dávkách (1379 mg/m

/den).

Léčivý přípravek již není registrován

Dvouletá studie kancerogenity u myší neprokázala žádné kancerogenní účinky kapecitabinu.

Ve standardních studiích fertility bylo pozorováno poškození fertility u myších samic dostávajících

kapecitabin; toto ovlivnění fertility však bylo po určitém období bez podávání látky reverzibilní. Dále

byly v průběhu 13týdenní studie pozorovány atrofické a degenerativní změny reprodukčních orgánů u

myších samců; také tyto změny byly po období bez podávání látky reverzibilní (viz bod 4.6).

Ve studiích embryotoxicity a teratogenity u myší bylo pozorováno zvýšení fetální resorpce a

teratogenity závislé na velikosti dávky. U opic byly při vysokých dávkách pozorovány aborty a

embryoletalita, ale nebyla zaznamenána teratogenita.

Kapecitabin neměl mutagenní účinky ve studiích in vitro na bakteriích (Amesův test) ani na savčích

buňkách (test V79/HPRT genové mutace na buňkách čínského křečka). Kapecitabin však měl,

podobně jako další nukleosidové analogy (např. 5-FU), klastogenní účinky na lidské lymfocyty (in

vitro) a byl zaznamenán pozitivní trend v mikronukleovém testu s myší kostní dření (in vivo).

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety

mastek (E553b)

laktóza

sodná sůl kroskarmelózy (E468)

hypromelóza (E464)

mikrokrystalická celulóza (E460)

magnesium-stearát (E572).

Potahová vrstva tablety

hypromelóza (E464)

oxid titaničitý (E171)

monohydrát laktózy

makrogol

žlutý oxid železitý (E172) a červený oxid železitý (E172).

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Al/Al blistr obsahuje 10 potahovaných tablet. Jedna krabička obsahuje 60 potahovaných tablet

(6 blistrů po 10 tabletách).

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Léčivý přípravek již není registrován

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nizozemsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/831/001

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. Červen 2013

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Léčivý přípravek již není registrován

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Capecitabine SUN 500 mg potahované tablety.

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje capecitabinum 500 mg.

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem:

Jedna potahovaná tableta obsahuje 68,95 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety

Capecitabine SUN 500 mg

potahované tablety

jsou

bikonvexní tablety, světle broskvové barvy,

oválného tvaru, o velikosti

17,5 mm x 8,7 mm s vyznačeným nápisem ‘500’ na jedné straně a hladké

na druhé straně.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Kapecitabin je indikována k adjuvantní léčbě pacientů po operaci karcinomu tlustého střeva stadia III

(stadia C podle Dukese) (viz bod 5.1).

Kapecitabin je indikována k léčbě metastatického kolorektálního karcinomu (viz bod 5.1).

Kapecitabin je indikována jako léčba první linie pokročilého karcinomu žaludku v kombinaci s

režimem obsahujícím platinu (viz bod 5.1).

Kapecitabin je v kombinaci s docetaxelem (viz bod 5.1) indikována k léčbě pacientů s lokálně

pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie. Předchozí

terapie by měla zahrnovat antracyklin. Kapecitabin je dále indikována v monoterapii k léčbě pacientů

s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu po selhání chemoterapeutického režimu

zahrnujícího taxany a antracykliny nebo pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována.

4.2

Dávkování a způsob podání

Kapecitabin by měla být předepisována pouze kvalifikovaným lékařem, který má dostatečné

zkušenosti s používáním protinádorových léčivých přípravků. Doporučuje se pečlivé sledování všech

pacientů během prvního cyklu léčby.

V případě progrese onemocnění nebo netolerovatelné toxicity přípravku by měla být léčba přerušena.

V tabulce 1 resp. V tabulce 2 je uveden výpočet standardní a snížené dávky, který vychází z plochy

povrchu těla při úvodních dávkách kapecitabinu 1250 mg/m

a 1000 mg/m

Dávkování

Doporučené dávkování (viz bod 5.1):

Léčivý přípravek již není registrován

Monoterapie

Karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom a karcinom prsu

Při monoterapii kapecitabinem v adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva, v léčbě metastatického

kolorektálního karcinomu nebo lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu je

doporučena úvodní dávka 1250 mg/m

užívaná dvakrát denně (ráno a večer; to odpovídá celkové

denní dávce 2500 mg/m

) po dobu 14 dnů s následující 7denní přestávkou bez podávání přípravku. Při

adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem tlustého střeva ve stádiu III se doporučuje délka léčby

6 měsíců.

Kombinovaná léčba

Karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom a karcinom žaludku

Při kombinované léčbě by doporučená úvodní dávka kapecitabinu měla být snížena na

800 - 1000 mg/m

při podávání 2x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou 7 dní nebo na

625 mg/m

dvakrát denně při kontinuálním podávání (viz bod 5.1). V kombinaci s irinotekanem je

doporučená úvodní dávka 800 mg/m

při podávání 2x denně po dobu 14 dnů s následnou přestávkou 7

dnů, irinotekan se podává v dávce 200 mg/m

v den 1. Přidání bevacizumabu do kombinovaného

režimu úvodní dávku kapecitabinu neovlivňuje. Podle souhrnu údajů o přípravku pro cisplatinu by u

pacientů užívajících kapecitabin v kombinaci s cisplatinou měla být před zahájením léčby cisplatinou

podána premedikace k udržení odpovídající hydratace a premedikace antiemetiky. U nemocných

léčených kombinací kapecitabin + oxaliplatina je doporučena premedikace antiemetiky dle souhrnu

údajů o přípravku pro oxaliplatinu. Adjuvantní léčba nemocných s nádorem tlustého střeva stádia III je

doporučena v trvání 6 měsíců.

Karcinom prsu

V kombinaci s docetaxelem je doporučená úvodní dávka kapecitabinu v léčbě metastatického

karcinomu prsu 1250 mg/m

dvakrát denně po dobu 14 dnů s následující 7-denní přestávkou,

docetaxel se podává v dávce 75 mg/m

ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé tři týdny.

U pacientů užívajících kapecitabin v kombinaci s docetaxelem má být před zahájením léčby

docetaxelem podána premedikace perorálními kortikosteroidy, např. dexamethasonem, podle instrukcí

uvedených v souhrnu údajů o přípravku pro docetaxel.

Výpočet dávky kapecitabinu

Tabulka 1

Výpočet standardní a snížené dávky kapecitabinu provedený na základě plochy povrchu

těla při úvodní dávce 1250 mg/m

Dávka 1250 mg/m

(dvakrát denně)

Plná dávka

1250 mg/m

Počet 150 mg tablet

a/nebo 500 mg tablet

na jedno podání

(každá dávka je

podávána ráno a

večer)

Snížená dávka

(75 %)

950 mg/m

Snížená dávka

(50 %)

625 mg/m

Plocha tělesného

povrchu

Podávaná dávka

(mg)

150 mg

500 mg

Podávaná dávka

(mg)

Podávaná dávka

(mg)

≤ 1,26

1500

1150

1,27 – 1,38

1650

1300

1,39 – 1,52

1800

1450

1,53 – 1,66

2000

1500

1000

1,67 – 1,78

2150

1650

1000

1,79 – 1,92

2300

1800

1150

1,93 – 2,06

2500

1950

1300

2,07 – 2,18

2650

2000

1300

≥ 2,19

2800

2150

1450

Léčivý přípravek již není registrován

Tabulka 2

Výpočet standardní a snížené dávky kapecitabinu provedený na základě plochy povrchu

těla při úvodní dávce 1000 mg/m

Dávka 1000 mg/m

(dvakrát denně)

Plná dávka

1000 mg/m

Počet 150 mg tablet

a/nebo 500 mg tablet

na jedno podání

(každá dávka je

podávána ráno a

večer)

Snížená dávka

(75 %)

750 mg/m

Snížená dávka

(50 %)

500 mg/m

Plocha tělesného

povrchu

Podávaná dávka

(mg)

150 mg

500 mg

Podávaná dávka

(mg)

Podávaná dávka

(mg)

≤ 1,26

1150

1,27 – 1,38

1300

1000

1,39 – 1,52

1450

1100

1,53 – 1,66

1600

1200

1,67 – 1,78

1750

1300

1,79 – 1,92

1800

1400

1,93 – 2,06

2000

1500

1000

2,07 – 2,18

2150

1600

1050

≥ 2,19

2300

1750

1100

Úprava dávkování během léčby

Obecně

Projevy toxicity v důsledku podávání kapecitabinu mohou být řešeny symptomatickou léčbou a/nebo

úpravou dávek (přerušením léčby nebo snížením dávky). Jakmile dojde ke snížení dávky, neměla by

být dávka již později zvyšována. V případě toxicity, která dle mínění lékaře nebude závažná nebo

život ohrožující, jako jsou například alopecie, změny chuti, změny nehtů, je možno v léčbě pokračovat

stejnou dávkou bez redukce nebo přerušení. Pacienty léčené kapecitabinem je třeba informovat, že v

případě výskytu středně závažných nebo závažných nežádoucích účinků je nutno okamžitě přerušit

léčbu. Dávky kapecitabinu vynechané z důvodu toxicity se nenahrazují ani neobnovují, namísto toho

by měl pacient pokračovat v plánovaném léčebném cyklu. Dále je uvedena doporučená úprava

dávkování při projevech toxicity přípravku.

Tabulka 3 Schéma snížení dávky kapecitabinu (třítýdenní cyklus nebo kontinuální léčba)

Stupeň toxicity *

Změny dávky v průběhu léčebného

cyklu

Úprava dávek pro příští

léčebný cyklus/dávku

(% úvodní dávky)

Stupeň 1

Udržovací dávka

Udržovací dávka

Stupeň 2

-1. výskyt

Přerušit léčbu, dokud nedojde ke

zlepšení na stupeň 0-1

100 %

-2. výskyt

75 %

-3. výskyt

50 %

-4. výskyt

Trvale ukončit léčbu

Není relevantní

Stupeň 3

-1. výskyt

Přerušit léčbu, dokud nedojde ke

zlepšení na stupeň 0-1

75 %

-2. výskyt

50 %

-3. výskyt

Trvale ukončit léčbu

Není relevantní

Stupeň 4

Léčivý přípravek již není registrován

Stupeň toxicity *

Změny dávky v průběhu léčebného

cyklu

Úprava dávek pro příští

léčebný cyklus/dávku

(% úvodní dávky)

-1. výskyt

Trvale přerušit léčbu

nebo

Pokud lékař usoudí, že pokračování

léčby je v nejlepším zájmu pacienta,

přerušit léčbu, dokud nedojde ke

zlepšení na stupeň 0-1

50 %

-2. výskyt

Trvale ukončit léčbu

Není relevantní

*Dle Obecných kritérií toxicity Skupiny klinických studií Národního institutu Kanady pro zhoubné nádory (National Cancer

Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria) (verze 1) nebo dle Obecných

terminologických kritérií nežádoucích příhod programu hodnocení nádorové léčby Amerického národního institutu pro

zhoubné nádory (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program,

US National Cancer Institute), verze 4.0. Plantopalmární erytrodysestezie ("hand-foot" syndrom) a hyperbilirubinemie viz

bod 4.4.

Hematologie

Nemocní se vstupním počtem neutrofilů <1,5 x 10

/l a/nebo počtem trombocytů <100 x 10

/l nemají

být kapecitabinem léčeni. V případě, že neplánované laboratorní vyšetření v průběhu léčebného cyklu

ukáže, že počet neutrofilů klesl pod 1,0 x 10

/l nebo počet trombocytů klesl pod 75 x 10

/l, má být

léčba kapecitabinem přerušena.

Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je kapecitabin užíván v kombinaci s dalšími léčivými

přípravky v třítýdenním cyklu

Jestliže je kapecitabin užíván v kombinaci s dalšími léčivými přípravky v třítýdenním cyklu, má být

úprava dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3, pokud jde o kapecitabin a podle

příslušného souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další léčivý přípravek (léčivé přípravky).

V případě, kdy je na začátku léčebného cyklu indikováno odložení léčby kapecitabinem nebo se

odložení léčby týká dalšího léčivého přípravku (dalších léčivých přípravků), mělo by být odloženo

podávání všech léčivých přípravků až do doby, dokud nejsou splněny požadavky ke znovuzahájení

léčby všemi léčivými přípravky.

Pokud se v průběhu léčebného cyklu projeví toxicita, která podle ošetřujícího lékaře není způsobena

kapecitabinem, je možno v léčbě kapecitabinem pokračovat a dávku dalšího léčivého přípravku

upravit v souladu s příslušným souhrnem údajů o přípravku.

Pokud je nutné léčbu dalším léčivým přípravkem (dalšími léčivými přípravky) trvale ukončit, je

možné po splnění kritérií

pokračovat v léčbě kapecitabinem.

Toto doporučení platí pro všechny indikace a pro všechny zvláštní skupiny pacientů.

Úprava dávky z důvodu toxicity v případě, kdy je kapecitabin užíván kontinuálně v kombinaci s

dalšími léčivými přípravky

Jestliže je kapecitabin užíván nepřetržitě v kombinaci s dalšími

léčivými přípravky, měla by být

úprava dávky z důvodu toxicity prováděna podle tabulky 3, pokud jde o kapecitabin, a podle

příslušného souhrnu údajů o přípravku, pokud jde o další přípravek (léčivé přípravky).

Úprava dávkování u zvláštních skupin pacientů:

Jaterní poškození

U pacientů s jaterním poškozením nejsou k dispozici dostatečná data týkající se bezpečnosti a

účinnosti, tak aby mohla být doporučena vhodná úprava dávkování. Neexistují žádné informace

týkající se použití přípravku u pacientů s jaterním poškozením v důsledku cirhózy nebo hepatitidy.

Léčivý přípravek již není registrován

Renální poškození

Kapecitabin je kontraindikován u pacientů s těžkým renálním poškozením (clearance kreatininu méně

než 30 ml/min [Crockroft a Gault] před zahájením léčby). U pacientů se středně závažným renálním

poškozením (clearance kreatininu 30 - 50 ml/min před zahájením léčby) je incidence nežádoucích

účinků 3. nebo 4. stupně zvýšena ve srovnání s celkovou populací. U pacientů s renálním poškozením

středního stupně před zahájením léčby se doporučuje snížení úvodní dávky na 75 % z úvodní dávky

1250 mg/m

. Při úvodní dávce 1000 mg/m

není u pacientů se středně závažným renálním poškozením

před zahájením léčby nutná redukce dávky. U pacientů s mírným renálním poškozením (clearance

kreatininu 51 – 80 ml/min před zahájením léčby) se nedoporučuje žádná úprava úvodní dávky. Pokud

dojde u pacientů v průběhu léčby k rozvoji nežádoucích účinků 2., 3. nebo 4. stupně, je nutná pečlivá

monitorování a okamžité přerušení léčby s následnou úpravou dávek podle výše uvedené tabulky 3.

Pokud vypočtená clearance kreatininu v průběhu léčby klesne pod hodnotu 30 ml/min, má být léčba

kapecitabinem ukončena. Tato doporučení úpravy dávkování při renálním poškození platí jak pro

monoterapii, tak pro kombinovanou léčbu (viz též níže bod „Starší pacienti“).

Starší pacienti

Při monoterapii kapecitabinem není nutná žádná úprava úvodní dávky. Ve srovnání s mladšími

pacienty však byly u pacientů ≥ 60 let pozorovány častěji nežádoucí účinky 3. nebo 4. stupně

vznikající v souvislosti s léčbou.

Pokud byl kapecitabin použit v kombinaci s jinými léčivými přípravky, byl u starších nemocných

(≥ 65 let) ve srovnání s mladšími nemocnými pozorován vyšší výskyt nežádoucích účinků stupně 3 a

4, včetně těch, které vedly k ukončení léčby. U pacientů ≥ 60 let se doporučuje pečlivé monitorování.

-

V kombinaci s docetaxelem: u pacientů ve věku 60 let a starších byla zaznamenána zvýšená

incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně vznikajících v souvislosti s léčbou a závažných

nežádoucích účinků vznikajících v souvislosti s léčbou (viz bod 5.1). U pacientů ve věku 60 let

a starších se doporučuje snížení počáteční dávky kapecitabinu na 75 % (950 mg/m

2x denně).

Pokud u pacientů ≥ 60 let léčených sníženou počáteční dávkou kapecitabinu v kombinaci s

docetaxelem není pozorováno žádné zvýšení toxicity, dávka kapecitabinu může být opatrně

zvyšována na 1250 mg/m

dvakrát denně.

Pediatrická populace

Nejsou k dispozici relevantní údaje o použití kapecitabinu v pediatrické populaci v indikaci karcinom

tlustého střeva, konečníku, žaludku a prsu.

Způsob podání

Tablety Capecitabine SUN se mají spolknout a zapít vodou do 30 minut po jídle.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na kapecitabin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1 nebo

na fluorouracil.

Těžké a neočekávané reakce na léčbu fluoropyrimidiny v anamnéze.

U pacientů se známým deficitem dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) (viz bod 4.4).

V průběhu těhotenství a kojení.

U pacientů s těžkou leukopenií, neutropenií nebo trombocytopenií.

U pacientů s těžkým jaterním poškozením.

U pacientů s těžkým renálním poškozením (clearance kreatininu méně než 30 ml/min).

Léčba sorivudinem nebo chemicky příbuznými látkami, např. brivudinem (viz bod 4.5).

Při existenci kontraindikace pro použití některého léčivého přípravku v kombinovaném režimu

nelze příslušný léčivý přípravek použít.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dávku limitující toxicita zahrnuje průjem, bolesti břicha, nauzeu, stomatitidu a syndrom ruka – noha

(kožní reakce na rukou – nohou, palmoplantární erytrodysestézie). Většina nežádoucích účinků je

reverzibilní a nevyžaduje trvalé přerušení léčby, někdy však může být nutné vynechání nebo snížení

dávek.

Léčivý přípravek již není registrován

Průjem. Pacienti s těžkými průjmy musí být pečlivě monitorováni a v případě dehydratace je třeba

doplnit tekutiny a elektrolyty. Může být použita standardní protiprůjmová léčba (např. loperamid).

Průjem 2. stupně dle NCIC CTC je definován jako zvýšení počtu stolic na 4-6 během dne nebo noční

průjmovitá stolice, průjem 3. stupně jako zvýšení počtu stolic na 7-9 během dne nebo inkontinence a

malabsorpce. Průjem 4. stupně je definován jako zvýšení počtu stolic > 10 za den, makroskopicky

krvavý průjem nebo nutnost parenterální podpůrné léčby. Dle potřeby by měla být dávka redukována

(viz bod 4.2).

Dehydratace. Dehydrataci je nutno předcházet a v případě výskytu je nutno ji korigovat. Nemocní s

anorexií, astenií, nauzeou, zvracením nebo průjmem mohou být rychle dehydratováni. Dehydratace

může způsobit akutní selhání ledvin, zvláště u pacientů se sníženou funkcí ledvin nebo při souběžném

podávání kapecitabinu s léky se známým nefrotoxickým účinkem. Akutní selhání ledvin následně po

dehydrataci může vést potenciálně i k úmrtí. Při výskytu dehydratace stupně 2 (či vyššího) má být

léčba kapecitabinem okamžitě přerušena a dehydratace upravena. Léčba nemá být znovu zahájena,

dokud nemocný není rehydratován a všechny vyvolávající příčiny nejsou upraveny nebo pod

kontrolou. V případě potřeby se má upravit dávka s ohledem na vyvolávající nežádoucí příhodu (viz

bod 4.2).

Syndrom ruka-noha (také známý jako kožní reakce ruka-noha, palmoplantární erytrodysestézie nebo

chemoterapií navozený akrální erytém). Syndrom ruka-noha 1. stupně je definován jako pocit

necitlivosti, dysestezie/parestezie, mravenčení, nebolestivý otok nebo erytém na rukou a/nebo nohou

a/nebo pocit diskomfortu, který nenarušuje pacientovy běžné denní aktivity.

Syndrom ruka-noha 2. stupně je definován jako bolestivý erytém a otok na rukou a/nebo nohou a/

nebo pocit diskomfortu, který ovlivňuje pacientovy běžné denní aktivity.

Syndrom ruka-noha 3. stupně je charakterizován mokvajícími deskvamacemi, ulceracemi, tvorbou

puchýřů a výraznou bolestí rukou a/nebo nohou a/nebo těžkým diskomfortem znemožňujícím

pacientovi vykonávat práci nebo běžné denní aktivity. Pokud se objeví syndrom ruka-noha 2. nebo 3.

stupně, mělo by být podávání kapecitabinu přerušeno, dokud příznaky nevymizí nebo se jejich

intenzita nesníží na úroveň 1. stupně. Po proběhlém syndromu ruka-noha 3. stupně by měly být

následné dávky kapecitabinu sníženy. Je-li kapecitabin užíván v kombinaci s cisplatinou,

nedoporučuje se k symptomatické nebo k sekundární profylaktické léčbě syndromu ruka-noha

používat vitamín B

(pyridoxin), který podle publikovaných údajů může snižovat účinnost cisplatiny.

Je prokázáno, že v profylaxi syndromu ruka-noha u pacientů léčených kapecitabinem je účinný

dexpanthenol.

Kardiotoxicita. S léčbou fluoropyrimidiny byly spojeny projevy kardiotoxicity zahrnující akutní

infarkt myokardu, anginu pectoris, arytmie, kardiogenní šok, náhlou smrt a elektrokardiografické

změny (včetně velmi vzácných případů prodloužení QT intervalu). Tyto nežádoucí účinky mohou být

častější u pacientů s předchozí anamnézou ischemické choroby srdeční. U pacientů užívajících

kapecitabin byly zaznamenány srdeční arytmie (včetně fibrilace komor, torsade de pointes a

bradykardie), angina pectoris, infarkt myokardu, srdeční selhání a kardiomyopatie. Opatrnosti je třeba

u pacientů s anamnézou významného srdečního onemocnění, arytmií nebo anginou pectoris (viz

bod 4.8).

Hypo- nebo hyperkalcemie. V průběhu léčby kapecitabinem byla zaznamenána hypo- nebo

hyperkalcemie. Opatrnosti je třeba u pacientů s preexistující hypo- nebo hyperkalcemií (viz bod 4.8).

Centrální nebo periferní nervový systém. Opatrnosti je třeba u pacientů s onemocněním centrálního

nebo periferního nervového systému, např. mozkovými metastázami nebo neuropatií (viz bod 4.8).

Diabetes mellitus nebo poruchy elektrolytové rovnováhy. Opatrnost je nutná u pacientů s diabetem

mellitem nebo s poruchami elektrolytové rovnováhy, neboť v průběhu léčby kapecitabinem může dojít

ke zhoršení těchto stavů.

Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty. V lékové interakční studii s podáním jednotlivé dávky

warfarinu došlo k signifikantnímu zvýšení průměrné AUC (+ 57 %) S-warfarinu. Tyto výsledky

Léčivý přípravek již není registrován

naznačují interakci vznikající pravděpodobně v důsledku inhibice isoenzymatického systému 2C9

cytochromu P450 kapecitabinem. U pacientů užívajících kapecitabin zároveň s perorální

antikoagulační léčbou kumarinovými deriváty má být antikoagulační odpověď (INR nebo

protrombinový čas) pečlivě monitorována a dávka antikoagulancia přiměřeně upravena (viz bod 4.5).

Jaterní poškození. Vzhledem k nedostatku údajů o bezpečnosti a účinnosti podávání kapecitabinu u

pacientů s jaterním poškozením mají být pacienti s mírnou až středně těžkou poruchou jater pečlivě

monitorováni, a to bez ohledu na přítomnost či nepřítomnost jaterních metastáz. Pokud dojde v

důsledku léčby ke zvýšení bilirubinu na > 3,0 x horní hranice normy nebo ke zvýšení jaterních

aminotransferáz (ALT, AST) na > 2,5 x horní hranice normy, má být podávání kapecitabinu

přerušeno. Monoterapie kapecitabinem může být znovu zahájena při poklesu bilirubinu na

≤ 3,0 x horní hranice normy nebo při snížení jaterních aminotransferáz na ≤ 2,5 x horní hranice normy.

Renální poškození. U pacientů se středně závažným renálním poškozením (clearance kreatininu

30-50 ml/ min) je incidence nežádoucích účinků 3. nebo 4. stupně ve srovnání s celkovou populací

zvýšena (viz body 4.2 a 4.3).

Deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD). Vzácná neočekávaná závažná toxicita (např.

stomatitida, průjem, neutropenie a neurotoxicita) související s 5-FU byla připisována nedostatečné

aktivitě DPD. Nelze proto vyloučit vztah mezi poklesem hladiny DPD a nárůstem potenciálně

fatálních toxických účinků 5-FU.

Pacienti se známým deficitem DPD nemají být léčeni kapecitabinem (viz bod 4.3). U pacientů s

nerozpoznaným deficitem DPD léčených kapecitabinem se může projevit život ohrožující toxicita s

projevy akutního předávkování (viz bod 4.9). V případě akutní toxicity stupně 2-4 musí být léčba

okamžitě přerušena až do odeznění pozorované toxicity. Na základě klinického zhodnocení vzniku,

trvání a stupně závažnosti pozorované toxicity má být uváženo trvalé ukončení léčby.

Oftalmologické komplikace. Pacienti mají být pečlivě sledováni z důvodu oftalmologických

komplikací, jako jsou keratitida a onemocnění rohovky, zvláště pokud mají oční onemocnění v

anamnéze. Léčba očních onemocnění má být zahájena dle klinických potřeb.

Závažné kožní reakce. Kapecitabin může vyvolat závažné kožní reakce, jako jsou Stevens-Jonhnsonův

syndrom a toxická epidermální nekrolýza. Podávání kapecitabinu má být trvale ukončeno u pacientů,

u kterých se v průběhu léčby vyskytne závažná kožní reakce.

Pomocné látky. Vzhledem k tomu, že tento léčivý přípravek obsahuje bezvodou laktózu jako

pomocnou látku, neměli by pacienti se vzácnými dědičnými poruchami, jako jsou intolerance

galaktózy, vrozený deficit laktázy nebo malabsorpce glukózy a galaktózy, tento lék užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Interakce s dalšími léčivými přípravky

Substráty cytochromu P450 2C9: Kromě warfarinu nebyly provedeny studie mezilékových interakcí

mezi kapecitabinem a dalšími substráty CYP2C9. Při současném podávání kapecitabinu a substrátů

2C9 (např. fenytoinu) je nutno postupovat opatrně. Viz též níže interakce s antikoagulancii s obsahem

derivátů kumarinu a bod 4.4.

Antikoagulační léčba kumarinovými deriváty: u pacientů užívajících zároveň s kapecitabinem

kumarinová antikoagulancia jako jsou warfarin nebo fenprokumon byly zaznamenány poruchy

koagulačních parametrů a/nebo krvácení. Tyto nežádoucí účinky se objevily během několika dnů až

několika měsíců po zahájení léčby kapecitabinem a v několika případech v průběhu 1 měsíce po

ukončení léčby kapecitabinem. V klinické farmakokinetické interakční studii došlo při léčbě

kapecitabinem po podání jednotlivé dávky 20 mg warfarinu ke zvýšení AUC S-warfarinu o 57 % a

zároveň k 91% zvýšení hodnot INR. Vzhledem k tomu, že metabolizmus R-warfarinu nebyl ovlivněn,

Léčivý přípravek již není registrován

tyto výsledky naznačují, že kapecitabin působí „down regulaci“ izoenzymů 2C9, ale nemá žádný vliv

na izoenzymy 1A2 a 3A4. Pacienti užívající kumarinová antikoagulancia zároveň s kapecitabinem

mají být pravidelně monitorováni s ohledem na možnost změn koagulačních parametrů (PT nebo INR)

a dávka antikoagulancia má být odpovídajícím způsobem upravena.

Fenytoin: při současném užívání kapecitabinu s fenytoinem byly zaznamenány zvýšené plazmatické

koncentrace fenytoinu, které v jednotlivých případech vyústily v symptomy fenytoinové intoxikace.

Pacienti užívající fenytoin zároveň s kapecitabinem mají být pravidelně monitorováni s ohledem na

možnost zvýšené plazmatické koncentrace fenytoinu.

Kyselina folinová/kyselina listová: studie s kombinací kapecitabinu a kyseliny folinové ukázala, že

kyselina folinová nemá žádný větší vliv na farmakokinetiku kapecitabinu ani jeho metabolitů.

Kyselina folinová však ovlivňuje farmakodynamiku kapecitabinu, jehož toxicita může být kyselinou

folinovou zvýšena: maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu užívaná samostatně při

intermitentním režimu podávání je 3000 mg/m

za den, zatímco při užívání zároveň s kyselinou

folinovou (30 mg perorálně 2x denně) je tato maximální tolerovaná dávka kapecitabinu jen

2000 mg/m

za den.

Zvýšení toxicity může být významné při přechodu z 5-FU/LV na režim s

kapecitabinem. K významnému zvýšení toxicity může také dojít při doplnění nedostatku folátu

kyselinou listovou v důsledku podobnosti kyseliny folinové s kyselinou listovou.

Sorivudin a jeho analogy: byly popsány klinicky významné interakce mezi sorivudinem a 5-FU

vznikající v důsledku inhibice dihydropyrimidindehydrogenázy sorivudinem. Tato interakce vedoucí

ke zvýšení fluoropyrimidinové toxicity je potenciálně fatální. Z tohoto důvodu nesmí být kapecitabin

podáván současně se sorivudinem ani jeho chemicky příbuznými analogy, jako je brivudin (viz

bod 4.3). Mezi ukončením léčby sorivudinem nebo jeho chemicky příbuznými analogy, jako je

brivudin, a zahájením léčby kapecitabinem musí být alespoň 4týdenní odstup.

Antacida: byl hodnocen vliv antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a hydroxidu hořečnatého na

farmakokinetiku kapecitabinu. Pozorováno bylo mírné zvýšení plazmatických koncentrací

kapecitabinu a jednoho metabolitu (5´- DFCR); nebyl zaznamenán žádný vliv na další 3 hlavní

metabolity (5´- DFUR, 5-FU a FBAL).

Alopurinol: u 5-FU byly zaznamenány interakce s alopurinolem vedoucí k možnému snížení účinnosti

5-FU. Současné užívání alopurinolu a kapecitabinu má být vyloučeno.

Interferon alfa: maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu byla při podávání zároveň s

interferonem alfa-2a (3 MIU/m

/den) 2000 mg/m

ve srovnání s 3000 mg/m

při užívání samotného

kapecitabinu.

Radioterapie: maximální tolerovaná dávka (MTD) kapecitabinu byla 3000 mg/m

denně při podávání

samotného kapecitabinu, zatímco v kombinaci s radioterapií při léčbě karcinomu rekta byla MTD

kapecitabinu 2000 mg/m

denně, a to jak při kontinuálním podávání, tak při podávání od pondělí do

pátku v průběhu šestitýdenní léčebné kúry s radioterapií.

Oxaliplatina: pokud byl kapecitabin podáván v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s

oxaliplatinou a bevacizumabem, neobjevily se klinicky významné rozdíly v expozici kapecitabinu

nebo jeho metabolitů, volné ani celkové platiny.

Bevacizumab: bevacizumab neměl za přítomnosti oxaliplatiny klinicky významný vliv na

farmakokinetické parametry kapecitabinu ani jeho metabolitů.

Interakce s potravinami

V průběhu všech klinických studií byli pacienti instruováni, aby užívali kapecitabin během 30 minut

po jídle. Vzhledem k tomu, že všechny současné údaje o účinnosti a bezpečnosti vycházejí z podávání

kapecitabinu s jídlem, doporučuje se, aby byl kapecitabin užíván s jídlem. Užívání s jídlem snižuje

míru absorpce kapecitabinu (viz bod 5.2).

Léčivý přípravek již není registrován

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku/antikoncepce u mužů a žen

Ženám ve fertilním věku je třeba doporučit, aby předcházely otěhotnění v průběhu léčby

kapecitabinem. V případě otěhotnění v průběhu léčby kapecitabinem musí být pacientce objasněno

potenciální riziko pro plod. Během léčby má být používána účinná metoda antikoncepce.

Těhotenství

Nebyly provedeny žádné studie u těhotných žen užívajících kapecitabin. Lze však předpokládat, že by

v případě podávání těhotným ženám mohl kapecitabin způsobit poškození plodu. Ve studiích

reprodukční toxicity u zvířat způsobovalo podávání kapecitabinu embryoletalitu a teratogenitu. Tyto

nálezy jsou očekávanými účinky fluoropyrimidinových derivátů. Kapecitabin je kontraindikován v

průběhu těhotenství.

Kojení

Není známo, zda je kapecitabin vylučován do mateřského mléka u lidí. U kojících myší bylo v mléce

nalezeno značné množství kapecitabinu a jeho metabolitů. Při léčbě kapecitabinem by mělo být kojení

přerušeno.

Fertilita

Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu kapecitabinu na fertilitu. Ženy v reprodukčním věku a muži

byli zařazeni do klíčových studií s kapecitabinem, pouze pokud souhlasili s použitím přijatelných

antikoncepčních metod, aby se zabránilo těhotenství po dobu trvání studie a přiměřenou dobu po jejím

ukončení. Ve studiích na zvířatech byl pozorován vliv na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kapecitabin má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Kapecitabin může

vyvolat závratě, únavu a nauzeu.

4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Celkový bezpečnostní profil kapecitabinu je založený na údajích odvíce než 3000 pacientů léčených

kapecitabinem v monoterapii, nebo léčených s kapecitabinem v kombinaci s různými režimy

chemoterapie v rozličných indikacích. Bezpečnostní profil kapecitabin v monoterapii metastatického

karcinomu prsu, metastatického kolorektálního karcinomu a při adjuvantní terapii různých karcinomů

tlustého střeva je srovnatelný. Podrobnosti o hlavních studiích, včetně popisů studií a hlavních

výsledků týkajících se účinnosti, jsou uvedeny v bodě 5.1.

Nejčastěji hlášenými a/nebo klinicky relevantními nežádoucími účinky léčiva byly gastrointestinální

obtíže (zejména průjem, nauzea, zvracení, bolesti břicha a stomatitida), syndrom ruka-noha (palmo-

plantární erytrodysestézie), únava, astenie, anorexie, kardiotoxicita, zhoršení renální dysfunkce u

preexistující poruchy renálních funkcí a tromboembolismus.

Shrnutí nežádoucích účinků do tabulky

Nežádoucí účinky považované vyšetřujícími za možná, pravděpodobně nebo vzdáleně související s

podáváním kapecitabinu jsou shrnuty v tabulce 4 pro kapecitabin v monoterapii a v tabulce 5 pro

kapecitabin podávaný v kombinaci s různými režimy chemoterapie v rozličných indikacích.

Nežádoucí účinky jsou dále uspořádány podle četnosti výskytu: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až

< 1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Léčivý přípravek již není registrován

Monoterapie kapecitabinem

Tabulka 4 ukazuje nežádoucí účinky související s podáváním kapecitabinu v monoterapii založené na

shromážděných analýzách bezpečnostních dat ze tří hlavních studií zahrnujících více jak

1900 pacientů (studie M66001, SO14695 a SO14796). Nežádoucí účinky jsou podle frekvence

výskytu zařazeny do příslušné skupiny, a to podle celkové incidence zjištěné shrnutím analýz.

Tabulka 4

Souhrn nežádoucích účinků souvisejících s léčbou při monoterapii kapecitabinem

Tělesný

systém

Velmi časté

Všechny

stupně

Časté

Všechny stupně

Méně časté

Závažné a/nebo život

ohrožující (stupeň 3-4) nebo

považované za medicínsky

relevantní

Vzácné/velmi

vzácné

(zkušenosti po

uvedení přípravku

na trh)

Infekce a

infestace

Herpetické infekce,

nazofaryngitida,

infekce dolních

dýchacích cest

Sepse, infekce močového

traktu, celulitida, tonsilitida,

faryngitida, orální

kandidóza, chřipka,

gastroenteritida, mykotická

infekce, infekce, dentální

absces

Novotvary

benigní,

maligní a blíže

neurčené

Lipom

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Neutropenie, anemie

Febrilní neutropenie,

pancytopenie,

granulocytopenie,

trombocytopenie,

leukopenie, hemolytická

anemie, Mezinárodní

normalizovaný poměr (INR)

zvýšen/ protrombinový čas

prodloužen

Poruchy

imunitního

systému

Hypersenzitivita

Poruchy

metabolismu a

výživy

Anorexie

Dehydratace, pokles

tělesné hmotnosti

Diabetes mellitus,

hypokalemie, poruchy chuti

k jídlu, malnutrice,

hypertriglyceridemie,

Psychiatrické

poruchy

Insomnie, deprese

Stav zmatenosti, panická

ataka, depresivní nálada,

pokles libida

Poruchy

nervového

systému

Bolest hlavy, letargie,

závratě, parestézie,

dysgeuzie

Afázie, porucha paměti,

ataxie, synkopa, porucha

rovnováhy, porucha

smyslového vnímání,

periferní neuropatie

Toxická

leukoencefalopatie

(velmi vzácné)

Poruchy oka

Zvýšené slzení,

konjunktivitida,

podráždění očí

Snížená zraková ostrost,

diplopie

Stenóza slzovodů

(vzácné),

onemocnění

rohovky (vzácné),

keratitida (vzácné),

keratitis punctata

(vzácné)

Poruchy ucha a

labyrintu

Vertigo, bolest ucha

Srdeční

poruchy

Nestabilní angina pectoris,

angina pectoris, ischemie

myokardu, atriální fibrilace,

arytmie, tachykardie,

Fibrilace komor

(vzácné),

prodloužení QT

intervalu (vzácné),

Léčivý přípravek již není registrován

Tělesný

systém

Velmi časté

Všechny

stupně

Časté

Všechny stupně

Méně časté

Závažné a/nebo život

ohrožující (stupeň 3-4) nebo

považované za medicínsky

relevantní

Vzácné/velmi

vzácné

(zkušenosti po

uvedení přípravku

na trh)

sinusová tachykardie,

palpitace

torsade de pointes

(vzácné),

bradykardie

(vzácné),

vazospasmus

(vzácné)

Cévní poruchy

Tromboflebitida

Trombóza hlubokých žil,

hypertenze, petechie,

hypotenze, návaly, chlad v

periferních částech těla

Respirační,

hrudní a

mediastinální

poruchy

Dyspnoe, epistaxe,

kašel, rýma

Plicní embolie,

pneumotorax, hemoptýza,

astma, námahová dušnost

Gastrointestiná

lní poruchy

Průjem,

zvracení,

nauzea,

stomatitida,

bolest břicha

Gastrointestinální

krvácení, zácpa,

bolest horní poloviny

břicha, dyspepsie,

flatulence, sucho v

ústech

Obstrukce střeva, ascites,

enteritida, gastritida,

dysfagie, bolest dolní

poloviny břicha, ezofagitida,

břišní diskomfort,

gastroezofageální reflux,

kolitida, krev ve stolici

Poruchy jater a

žlučových cest

Hyperbilirubinemie,

abnormality jaterních

testů

Žloutenka

Selhání jater

(vzácné),

cholestatická

hepatitida (vzácné)

Poruchy kůže a

podkožní tkáně

Syndrom

palmo-

plantární

erytrodysest

ézie

Vyrážka, alopecie,

erytém, suchá kůže,

pruritus,

hyperpigmentace

kůže, makulární

exantém, deskvamace

kůže, dermatitida,

poruchy pigmentace,

poruchy nehtů

Puchýř, vřed na kůži,

vyrážka, kopřivka,

fotosenzitivní reakce,

palmární erytém, otok

obličeje, purpura, kožní

reakce na aktinoterapii

v místě předešlého ozáření

Kožní lupus

erythematosus

(vzácné), závažné

kožní reakce, jako

jsou Stevens-

Johnsonův syndrom

a toxická

epidermální

nekrolýza (velmi

vzácné) (viz bod

4.4)

Poruchy

svalové a

kosterní

soustavy a

pojivové tkáně

Bolest končetin,

bolest zad, artralgie

Otok kloubu, bolest kostí,

bolest v obličeji, svalová a

kosterní ztuhlost, svalová

slabost

Poruchy ledvin

a močových

cest

Hydronefróza, inkontinence

moči, hematurie, nykturie,

zvýšení kreatininu v krvi

Poruchy

reprodukčního

systému a prsu

Vaginální krvácení

Celkové

poruchy a

reakce v místě

aplikace

Únava,

astenie

Pyrexie, periferní

edém, malátnost,

bolest na hrudi

Edém, zimnice, onemocnění

podobné chřipce, třesavka,

ztuhlost, zvýšení tělesné

teploty

Kapecitabin v kombinované léčbě

Tabulka 5 shrnuje nežádoucí účinky spojené s užíváním kapecitabinu v kombinaci s různými režimy

chemoterapie v rozličných indikacích vycházejících z bezpečnostních dat od více než 3000 pacientů.

Léčivý přípravek již není registrován

Nežádoucí účinky jsou přiřazeny do příslušných skupin frekvence (velmi časté nebo časté) podle své

nejvyšší incidence pozorované v jakékoli z hlavních klinických studií a jsou pouze přiřazeny, pokud se

vyskytly navíc ve srovnání s nežádoucími účinky při monoterapii kapecitabinem nebo které se

vyskytly s vyšší frekvencí v porovnání s monoterapií kapecitabinem (viz tabulka 4). Méně časté

nežádoucí účinky zaznamenané u kapecitabinu v kombinované terapii jsou shodné s nežádoucími

účinky zaznamenanými u kapecitabinu v monoterapii nebo zaznamenané při monoterapii u

kombinovaných léčivých přípravků (v literatuře a/nebo v příslušném SPC).

Některé z nežádoucích účinků jsou běžně pozorované reakce pro kombinované léčivé přípravky (např.

periferní senzorické neuropatie u docetaxelu nebo oxaliplatiny, hypertenze pozorovaná u

bevacizumabu); nicméně jejich zhoršení v průběhu terapie kapecitabinem nemůže být vyloučeno.

Tabulka 5

Souhrn s léčbou souvisejících nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených

kapecitabinem v kombinaci, které byly pozorovány navíc oproti nežádoucím účinkům

zjištěným při léčbě kapecitabinem v monoterapii, nebo které se při srovnání s monoterapií

kapecitabinem vyskytovaly častěji

Tělesný systém

Velmi časté

Všechny stupně

Časté

Všechny stupně

Vzácné/velmi vzácné

(zkušenosti po uvedení

přípravku na trh)

Infekce a infestace

Herpes zoster, infekce

močového traktu, orální

kandidóza, infekce horních cest

dýchacích, rinitida, chřipka,

infekce, opar

Poruchy krve a

lymfatického

systému

Neutropenie,

leukopenie,

anemie,

neutropenická

horečka,

trombocytopenie

Útlum kostní dřeně,

febrilní

neutropenie

Poruchy imunitního

systému

Hypersenzitivita

Poruchy

metabolismu a

výživy

Pokles chuti k jídlu

Hypokalemie, hyponatremie,

hypomagnezemie,

hypokalcemie, hyperglykemie

Psychiatrické

poruchy

Poruchy spánku, anxieta

Poruchy nervového

systému

Parestézie, dysestézie,

periferní neuropatie,

periferní senzorická

neuropatie, dysgeuzie,

bolest hlavy

Neurotoxicita, tremor,

neuralgie, hypersenzitivní

reakce, hypestézie

Poruchy očí

Zvýšené slzení

Poruchy zraku, suché oči, bolest

očí, poruchy vidění, rozmazané

vidění

Poruchy uší a

labyrintu

Tinitus, hypacuze

Srdeční poruchy

Fibrilace sící, srdeční

ischemie/infarkt myokardu

Cévní poruchy

Otoky dolních

končetin, hypertenze,

embolismus a

trombóza

Návaly, hypotenze, hypertenzní

krize, návaly horka, zánět žil

Respirační, hrudní a

mediastinální

poruchy

Bolest v krku, poruchy

citlivosti faryngu

Škytavka, faryngolaryngeální

bolesti, dysfonie

Gastrointestinální

poruchy

Zácpa, dyspepsie

Krvácení do horní části

zažívacího traktu, vřed v ústech,

gastritida, abdominální distenze,

gastroezofageální refluxní

onemocnění, bolest úst,

Léčivý přípravek již není registrován

Tělesný systém

Velmi časté

Všechny stupně

Časté

Všechny stupně

Vzácné/velmi vzácné

(zkušenosti po uvedení

přípravku na trh)

dysfagie, rektální hemoragie,

bolest dolní části břicha, ústní

dysestezie, ústní parestezie,

ústní hypestezie, břišní

diskomfort

Poruchy jater a

žlučových cest

Abnormální jaterní funkce

Poruchy kůže a

podkožní tkáně

Alopecie, poruchy

nehtů

Hyperhidróza, erytematózní

vyrážka, urtikaria, noční pocení

Poruchy svalové a

kosterní soustavy a

pojivové tkáně

Myalgie, artralgie,

bolest končetin

Bolest čelisti, svalové křeče,

trismus, svalová slabost

Poruchy ledvin a

močových cest

Hematurie, proteinurie, pokles

renální clearance kreatininu,

dysurie

Akutní selhání ledvin

následně po dehydrataci

(vzácné)

Celkové poruchy a

reakce v místě

aplikace

Pyrexie, slabost,

letargie, intolerance

teploty

Zánět sliznic, bolest končetin,

bolest, zimnice, bolesti na hrudi,

příznaky podobné chřipce,

horečka, reakce související s

infuzí, reakce v místě vpichu,

bolest v místě infuze, bolest v

místě vpichu

Poranění, otravy a

procedurální

komplikace

Pohmožděniny

Pro každý nežádoucí účinek byla frekvence založena na nežádoucích účincích všech stupňů. Pro

výrazy označené “+” byla frekvece založena na nežádoucích účincích stupně 3 a 4. Nežádoucí účinky

jsou přiřazeny podle nejvyšší incidence pozorované při kterékoli z hlavních kombinovaných studií.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Syndrom ruka-noha (viz bod 4.4)

Ve studiích při monoterapii s kapecitabinem v dávce 1250 mg/m

2x denně ve dnech 1 až 14 každé

3 týdny (zahrnující studie s adjuvantní terapií u karcinomu tlustého střeva, s léčbou metastatického

kolorektálního karcinomu a léčbou karcinomu prsu) byly pozorovány všechny stupně syndromu ruka-

noha s frekvencí 53% až 60% a s frekvencí 63% v rameni kapecitabin/docetaxel při léčbě

metastatického karcinomu prsu. Při kombinované terapii s dávkou kapecitabinu 1000 mg/m

2x denně

ve dnech 1 až 14 každé 3 týdny byl pozorován syndrom ruka-noha všech stupňů závažnosti s frekvencí

22 % až 30 %.

Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem v

monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích

(karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom prsu) ukázala, že syndrom ruka-noha

(všechny stupně) se vyskytl u 2066 (43%) pacientů po středním čase 239 [95% interval spolehlivosti

201, 288] dní po začátku léčby kapecitabinem. Ve všech kombinovaných studiích byly následující

proměnné statisticky významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha: zvýšení

počáteční dávky kapecitabinu (gram), snížení kumulativní dávky kapecitabinu (0,1*kg), zvýšení

relativní intenzity dávky v prvních šesti týdnech, prodloužení trvání léčby (týdny), stoupající věk (v

přírůstcích 10 let), ženské pohlaví a dobrý výkonnostní stav ECOG na začátku (0 versus ≥1).

Průjem (viz bod 4.4)

Kapecitabin může způsobovat průjem, což bylo pozorováno až u 50% pacientů.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených

kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byly následující proměnné statisticky

významně spojeny se zvýšeným rizikem vzniku průjmu: zvýšení počáteční dávky kapecitabinu (gram),

Léčivý přípravek již není registrován

prodloužení trvání léčby (týdny), stoupající věk (v přírůstcích 10 let) a ženské pohlaví. Následující

proměnné byly statisticky významně spojeny se sníženým rizikem vzniku průjmu: zvýšení

kumulativní dávky kapecitabinu (0,1*kg) a zvýšení relativní intensity dávky v prvních šesti týdnech.

Kardiotoxicita (viz bod 4.4)

U kapecitabinu v monoterapii byly podle shrnutí analýz z klinických bezpečnostních dat ze 7

klinických studií zahrnujících 949 pacientů (2 klinické studie fáze III a 5 klinických studií fáze II u

metastatického kolorektálního karcinomu a metastatického karcinomu prsu) navíc k nežádoucím

účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 pozorovány další nežádoucí účinky s incidencí menší než 0,1 %:

kardiomyopatie, srdeční selhání, náhlá smrt a ventrikulární extrasystoly.

Encefalopatie

Navíc k nežádoucím účinkům popsaným v tabulce 4 a 5 byla na základě výše zmíněné analýzy z

klinických bezpečnostních dat ze 7 klinických studií s užitím kapecitabinu v monoterapii spojena také

encefalopatie, a to s incidencí nižší než 0,1 %.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (viz bod 4.2)

Analýza bezpečnostních dat od pacientů ve věku 60 let a starší léčených kapecitabinem v monoterapii

a analýza pacientů léčených kapecitabinem spolu s docetaxelem v kombinované terapii ukazují

zvýšení incidence k léčbě vztažených nežádoucích účinků stupně 3 a 4 a k léčbě vztažených

závažných nežádoucích účinků v porovnání s pacienty mladšími 60 let. Pacienti ve věku 60 let a starší

léčení kapecitabinem spolu s docetaxelem také časněji přerušovali léčbu kvůli nežádoucím účinkům v

porovnání s pacienty mladšími 60 let.

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených

kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích byl stoupající věk (v přírůstcích 10 let)

statisticky významně spojen se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým

rizikem vzniku neutropenie.

Pohlaví

Výsledky metaanalýzy 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených

kapecitabinem ukázaly, že ve všech kombinovaných studiích bylo ženské pohlaví statisticky

významně spojeno se zvýšeným rizikem vzniku syndromu ruka-noha a průjmu a se sníženým rizikem

vzniku neutropenie.

Pacienti s porušenou funkcí ledvin (viz body 4.2, 4.4 a 5.2)

Analýza bezpečnostních dat od pacientů léčených kapecitabinem v monoterapii (kolorektální

karcinom) s výchozím renálním poškozením ukázala zvýšení incidence k léčbě vztažených

nežádoucích účinků stupně 3 a 4 v porovnání s pacienty s normálními renálními funkcemi (36 %

pacientů bez renálního poškození n=268, oproti 41 % s mírným poškozením, n=257, resp. 54% se

středně závažným poškozením, n=59) (viz bod 5.2). Pacienti se středně závažným poškozením

renálních funkcí vykazují zvýšení incidence snížení dávky (44 %) oproti 33 % u pacientů bez

renálního poškození a 32 % u pacientů s mírnou poruchou renálních funkcí a zvýšení incidence

časného přerušení léčby (21 % přerušení během prvních dvou cyklů) oproti 5 % u pacientů bez

renálního poškození a 8 % u pacientů mírným renálním poškozením.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích

účinků uvedeného v Dodatku V*.

4.9

Předávkování

Léčivý přípravek již není registrován

Akutní předávkování se projevuje nauzeou, zvracením, průjmem, mukozitidou, gastrointestinální

iritací a krvácením a útlumem kostní dřeně. Léčebná opatření při předávkování mají zahrnovat

obvyklé terapeutické a podpůrné postupy k úpravě stávajícího klinického stavu a předcházení dalších

možných komplikací.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, antimetabolity, pyrimidinových analogů, ATC kód:

L01BC06

Kapecitabin je necytotoxický fluoropyrimidinkarbamát, který působí jako perorálně podávaný

prekurzor cytotoxické látky 5-fluorouracilu (5-FU). Kapecitabin je aktivován cestou několika

enzymatických kroků (viz bod 5.2). Enzym podílející se na konečné konverzi na 5-FU, tymidin

fosforyláza (ThyPase), se nachází v nádorových tkáních, ale také v malém množství i ve tkáních

nenádorových.V humánních rakovinových modelech s xenoimplantáty vykazoval kapecitabin v

kombinaci s docetaxelem synergický účinek, který se může vztahovat k “up regulaci” tymidin

fosforylázy způsobené docetaxelem.

Je prokázáno, že metabolizmus 5-FU v anabolické cestě blokuje metylaci deoxyuridinové kyseliny na

kyselinu tymidinovou a interferuje tak se syntézou deoxyribonukleové kyseliny (DNA). Inkorporace

5-FU vede taktéž k inhibici RNA a proteinové syntézy. Vzhledem k tomu, že DNA a RNA jsou

nezbytné pro buněčné dělení a růst, účinek 5-FU způsobující deficit tymidinu vyvolává nevyvážený

růst a úmrtí buněk. Vliv na deprivaci DNA a RNA je výraznější u těch buněk, které rychleji proliferují

a které rychleji metabolizují 5-FU.

Karcinom tlustého střeva a kolorektální karcinom

Monoterapie kapecitabinem při adjuvantní léčbě karcinomu tlustého střeva

Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III u pacientů s

karcinomem tlustého střeva III. stádia (stadium C podle Dukese) opravňují použití kapecitabinu v

adjuvantní léčbě u pacientů s karcinomem tlustého střeva (studie XACT; M66001). V této studii bylo

1987 pacientů náhodně rozděleno do skupiny léčené kapecitabinem (1250 mg/m

/den po dobu dvou

týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno ve 3týdenních cyklech po dobu 24 týdnů) nebo do

skupiny léčené 5-FU a leukovorinem (režim Mayo Clinic: 20 mg/m

leukovorinu i.v. s následným i.v.

bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m

1. až 5. den léčby, každých 28 dní po dobu 24 týdnů). Kapecitabin

byl přinejmenším rovnocenný i.v. 5-FU/LV, pokud jde o délku přežití bez známek onemocnění u

populace, léčené podle protokolu (poměr rizik 0,92; 95% interval spolehlivosti 0,80-1,06). V populaci

všech randomizovaných pacientů vykázaly testy rozdílů mezi kapecitabinem a 5-FU/LV, pokud jde o

délku přežití bez známek onemocnění a o délku celkového přežití, poměr rizik 0,88 (95% interval

spolehlivosti 0,77 - 1,01; p = 0,068), respektive 0,86 (95% interval spolehlivosti 0,74 - 1,01;

p = 0,060). Medián doby sledování pacientů byl v době analýzy 6,9 roku.

V předem plánované multivariační Coxově analýze byla prokázána superiorita kapecitabinu ve

srovnání s bolusovým 5-FU/LV. V plánu statistické analýzy byly předem definovány následující

faktory zahrnuté do modelu: věk, doba od operace do randomizace, pohlaví, vstupní hladina CEA,

vstupní stav lymfatických uzlin a stát. V celé randomizované populaci byl kapecitabin lepší ve

srovnání s 5-FU/LV při hodnocení přežití bez známek onemocnění (poměr rizik 0,849; 95% interval

spolehlivosti 0,739 - 0,976; p = 0,0212), stejně jako při hodnocení celkového přežití (poměr rizik

0,828; 95% interval spolehlivosti 0,705 - 0,971; p = 0,0203).

Kombinovaná léčba v adjuvantní terapii karcinomu tlustého střeva

Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III u nemocných s karcinomem

tlustého střeva stádia III (Dukes C) podporují použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou

(XELOX) k adjuvantní léčbě nemocných s karcinomem tlustého střeva (studie NO16968). V této

studii bylo 944 nemocných randomizováno k 24 týdnů trvající léčbě kapecitabinem v třítýdenních

Léčivý přípravek již není registrován

cyklech (1000 mg/m

dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou) v kombinaci

s oxaliplatinou (130 mg/m

v intravenózní infuzi podávané po dobu 2 hodin v den 1 každé 3 týdny);

942 nemocných bylo randomizováno k léčbě 5-FU bolus + leukovorin. Při primárním hodnocení doby

přežití bez známek onemocnění v celé populaci nemocných („ITT“) byl režim XELOX významně

lepší než 5-FU/leukovorin (poměr rizik 0,80, 95% interval spolehlivosti [0,69-0,93]; p=0,0045).

Četnost tříletého přežití bez známek onemocnění byla 71 % při léčbě režimem XELOX versus 67 %

při léčbě 5-FU/leukovorin. Výsledky hodnocení sekundárního cílového parametru, přežití bez relapsu,

tyto výsledky podporují při poměru rizik 0,78 (95% interval spolehlivosti [0,67-0,92]; p=0,0024) pro

XELOX versus 5-FU/leukovorin. Při léčbě režimem XELOX byl pozorován trend lepšího celkového

přežití s poměrem rizik 0,87 (95% interval spolehlivosti [0,72-1,05]; p=0,1486), což znamená 13%

redukci rizika úmrtí. Četnost pětiletého celkového přežití byla 78 % pro XELOX versus 74 % pro 5-

FU/leukovorin. Data o účinnosti byla získána při střední době sledování 59 měsíců pro celkové přežití

a 57 měsíců pro přežití bez známek onemocnění. Četnost ukončení léčby z důvodu nežádoucích

účinků byla vyšší v rameni XELOX v kombinované terapii (21 %) ve srovnání s ramenem s 5-FU/LV

v monoterapii (9 %) při hodnocení všech zařazených nemocných („ITT“).

Monoterapie kapecitabinem při léčbě metastatického kolorektálního karcinomu

Údaje ze dvou multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických studií fáze III s

identickým designem (SO14695; SO14796) opravňují použití kapecitabinu jako léku první linie k

léčbě metastatického kolorektálního karcinomu. V těchto studiích bylo 603 pacientů randomizováno k

léčbě kapecitabinem (1250 mg/m

/den po dobu dvou týdnů s následnou týdenní přestávkou; podáváno

ve 3týdenních cyklech). Celkem 604 pacientů bylo randomizováno k léčbě 5-FU a leukovorinem

(režim Mayo: 20 mg/m

leukovorinu i.v. s následným i.v. bolusem 5-FU v dávce 425 mg/m

1. až 5.

den léčby, každých 28 dní). Celkový výskyt objektivní odpovědi v celé randomizované populaci (dle

posouzení zkoušejícího) byla 25,7 % (kapecitabin) oproti 16,7 % (režim Mayo); p < 0,0002. Medián

doby do progrese onemocnění byl 140 dní (kapecitabin) oproti 144 dnům (režim Mayo). Medián doby

přežití byl 392 dní (kapecitabin) oproti 391 dnům (režim Mayo). V současné době nejsou k dispozici

komparativní data srovnávající monoterapii kapecitabinem při kolorektálním karcinomu s

kombinovanými režimy v první linii.

Kombinovaná léčba v první linii u metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku

Data z multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III (NO16966) podporují

použití kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou nebo v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem

v první linii léčby metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku. Studie měla dvě části:

iniciální část se dvěma rameny, ve které bylo randomizováno 643 nemocných do dvou různých

léčebných skupin zahrnujících léčbu režimy XELOX nebo FOLFOX-4. V následující části se

schématem 2x2 faktoriál bylo randomizováno 1401 nemocných do 4 různých skupin zahrnujících

léčbu XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab a FOLFOX-4 plus

bevacizumab. Léčebné režimy jsou uvedeny v tabulce 6.

Léčivý přípravek již není registrován

Tabulka 6

Léčebné režimy ve studii NO16966 (metastatický karcinom tlustého střeva a konečníku)

Lék

Úvodní dávka

Režim

FOLFOX-4

nebo

FOLFOX-4 +

bevacizumab

Oxaliplatina

Leukovorin

5-Fluorouracil

85 mg/m

i.v. 2 hod.

200 mg/m

i.v. 2 hod.

400 mg/m

i.v. bolus,

následně 600 mg/m

i.v.

22 hod.

Oxaliplatina den 1, každé 2 týdny

Leukovorin den 1 a 2, každé 2 týdny

5-fluorouracil i.v. bolus/infuze, vždy

v den 1 a 2, každé 2 týdny

Placebo nebo

bevacizumab

5 mg/kg i.v. 30-90 min.

Den 1, před FOLFOX-4, každé

2 týdny

XELOX

nebo

XELOX+

bevacizumab

Oxaliplatina

Kapecitabin

130 mg/m

i.v. 2 hod.

1000 mg/m

perorálně

dvakrát denně

Oxaliplatina den 1, každé 3 týdny

Kapecitabin perorálně dvakrát denně

po dobu 2 týdnů (následně 1 týden

bez léčby)

Placebo nebo

bevacizumab

7,5 mg/kg i.v.

30-90 min.

Den 1, před XELOX, každé 3 týdny

5-Fluorouracil: i.v. bolus bezprostředně po leukovorinu

Při porovnání režimů s kombinací XELOX proti režimům s kombinací FOLFOX-4 byla u populace

nemocných splňujících kritéria zařazení prokázána non-inferiorita režimu XELOX ve smyslu doby

přežití bez známek progrese (viz tabulka 7). Výsledky naznačují, že z hlediska celkové doby přežití

jsou režimy XELOX i FOLFOX rovnocenné (viz tabulka 7). Porovnání režimu XELOX plus

bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab bylo předem specifikovanou explorativní

analýzou. Při tomto porovnání léčebných podskupin byl režim XELOX plus bevacizumab podobný ve

srovnání s režimem FOLFOX-4 + bevacizumab z hlediska doby přežití bez progrese (poměr rizik

1,01; 97,5 % interval spolehlivosti 0,84 - 1,22). Medián doby sledování v době primární analýzy všech

zařazených nemocných (populace „intent-to-treat“) byl 1,5 roku.; v tabulce 7 jsou rovněž zahrnuta

data z analýzy po dalším roce sledování.

Analýza doby přežití bez progrese při léčbě však nepotvrdila celkové výsledky analýzy doby přežití do

progrese a celkové doby přežití: poměr rizik XELOX versus FOLFOX-4 byl 1,24 s 97,5% intervalem

spolehlivosti 1,07 - 1,44. I když analýzy citlivosti ukazují, že rozdíly ve schématu režimů a časování

hodnocení nádoru mají vliv na analýzu doby úpřežití bez progrese na léčbě, úplné vysvětlení těchto

výsledků nebylo nalezeno.

Léčivý přípravek již není registrován

Tabulka 7

Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NO16966

PRIMÁRNÍ ANALÝZA

XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV

(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV

(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)

Populace

Střední doba do příhody (dny)

Poměr rizik

(97,5% interval

spolehlivosti)

Parameter: Přežití bez progrese

1,05 (0,94; 1,18)

1,04 (0,93; 1,16)

Parameter: Celkové přežití

0,97 (0,84; 1,14)

0,96 (0,83; 1,12)

DALŠÍ 1 ROK SLEDOVÁNÍ

Populace

Střední doba do příhody (dny)

Poměr rizik

(97,5% interval

spolehlivosti)

Parameter: Přežití bez progrese

1,02 (0,92; 1,14)

1,01 (0,91; 1,12)

Parameter: Celkové přežití

1,00 (0,88; 1,13)

0,99 (0,88; 1,12)

*EPP=nemocní splňující vstupní kritéria (eligible patient population); **ITT=všichni zařazení nemocní (intent-to-treat

population)

V randomizované, kontrolované studii fáze III (CAIRO) byl studován účinek použití kapecitabinu v

úvodní dávce 1000 mg/m

po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem v první linii

léčby nemocných s metastatickým karcinomem tlustého střeva a konečníku. 820 pacientů bylo

randomizováno buď k léčbě sekvenční (n=410), nebo k léčbě kombinované (n=410). Sekvenční léčba

sestávala z první linie léčby kapecitabinem (1250 mg/m

dvakrát denně po dobu 14 dnů), druhé linie

léčby irinotekanem (350 mg/m

v den 1) a třetí linie léčby kombinací kapecitabinu (1000 mg/m

dvakrát denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m

v den 1). Kombinovaná léčba sestávala z

první linie léčby kapecitabinem (1000 mg/m

dvakrát denně po dobu 14 dnů) v kombinaci s

irinotekanem (250 mg/m

v den 1) a druhé linie léčby kombinací kapecitabinu (1000 mg/m

dvakrát

denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m

v den 1). Všechny léčebné cykly byly podávány v

intervalu 3 týdnů. V první linii léčby byla v populaci intent-to-treat střední doba přežití bez progrese

při monoterapii kapecitabinem 5,8 měsíce (95% interval spolehlivosti 5,1- 6,2 měsíce) a 7,8 měsíce

(95% interval spolehlivosti 7,0 - 8,3 měsíce; p=0,0002) pro XELIRI. Nicméně to bylo spojeno se

zvýšeným výskytem gastrointestinální toxicity a neutropenie v průběhu první linie léčby s XELIRI (26

% s XELIRI a 11 % v první linii s kapecitabinem).

U pacientů s metastatickým karcinomem tlustého střeva a konečníku bylo provedeno porovnání

XELIRI s 5-fluorouracil + irinotekan (FOLFIRI) ve třech randomizovaných studiích. Režimy XELIRI

zahrnovaly kapecitabin 1000 mg/m

dvakrát denně ve dnech 1 až 14 v 3týdenním cyklu v kombinaci

s irinotekanem 250 mg/m

v den 1. V největší studii (BICC-C) byli pacienti randomizováni buď k

otevřené léčbě FOLFIRI (n=144), bolusem 5-fluorouracilu (mIFL) (n=145) nebo XELIRI (n=141) a

byli dále randomizováni buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem nebo placebem. Medián PFS byl

7,6 měsíce u FOLFIRI, 5,9 měsíce u mIFL (p=0,004 ve srovnání s FOLFIRI) a 5,8 měsíce u XELIRI

(p=0,015). Medián OS byl 23,1 měsíce u FOLFIRI, 17,6 měsíce u mIFL (p=0,09) a 18,9 měsíce u

XELIRI (p=0,27). U pacientů léčených XELIRI byla zaznamenána nadměrná gastrointestinální

toxicita v porovnání s FOLFIRI (průjem 48 % u XELIRI a 14 % u FOLFIRI).

Ve studii EORTC byli pacienti randomizováni buď k otevřené léčbě FOLFIRI (n=41), nebo XELIRI

(n=44) s dodatečnou randomizací buď k dvojitě zaslepené léčbě celekoxibem, nebo placebem. Medián

PFS a doba celkového přežití (OS) byly kratší u XELIRI ve srovnání s FOLFIRI (PFS 5,9 vs. 9,6

měsíce a OS 14,8 vs. 19,9 měsíce), kromě toho byla hlášena zvýšená míra výskytu průjmu u pacientů

s XELIRI režimy (41 % XELIRI, 5,1 % FOLFIRI).

Léčivý přípravek již není registrován

Ve studii publikované Skofem a kol. byli pacienti randomizováni k léčbě FOLFIRI nebo XELIRI.

Celkový výskyt odpovědi byl 49 % v rameni XELIRI a 48 % v rameni FOLFIRI (p=0,76). Na konci

léčby bylo bez průkazu onemocnění 37 % pacientů z ramene XELIRI a 26 % pacientů z ramene

FOLFIRI (p=0,56). Toxicita byla podobná mezi jednotlivými režimy léčby s výjimkou výskytu

neutropenie, která byla hlášena častěji u pacientů léčených FOLFIRI.

Monatgnani a kol. použili výsledky z výše uvedených tří studií, aby provedli souhrnnou analýzu

randomizovaných studií porovnávajících léčebné režimy FOLFIRI a XELIRI v léčbě metastatického

karcinomu tlustého střeva a konečníku.

S FOLFIRI bylo spojováno výrazné snížení rizika progrese onemocnění (HR, 0,76; 95% CI, 0,62-

0,95; p <0,01), tento výsledek byl dosažen částečně díky nízké toleranci použitých režimů XELIRI.

Údaje z randomizované klinické studie (Souglakos a kol., 2012) porovnávající FOLFIRI +

bevacizumab s XELIRI + bevacizumab neprokázaly výrazný rozdíl v PFS ani OS mezi jednotlivými

režimy léčby. Pacienti byli randomizováni buď k léčbě FOLFIRI plus bevacizumab (rameno-A,

n=167), nebo XELIRI plus bevacizumab (rameno-B, n=166). V rameni B byl v režimu XELIRI použit

kapecitabin 1000 mg/m

dvakrát denně po dobu 14 dnů + irinotekan 250 mg/m

v den 1. Medián PFS

(progression-free survival) byl 10,0 měsíců u FOLFIRI-Bev a 8,9 měsíce u XELIRI-Bev (p=0,64),

celkové přežití 25,7 měsíce u FOLFIRI-Bev a 27,5 měsíce u XELIRI-Bev (p=0,55) a výskyt odpovědi

45,5 % v FOLFIRI-Bev a 39,8 % u XELIRI-Bev (p=0,32). U pacientů léčených XELIRI +

bevacizumab byl hlášen výrazně vyšší výskyt průjmu, febrilní neutropenie a kožních reakcí ruka-noha

než u pacientů léčených FOLFIRI + bevacizumab s výrazným nárůstem zpoždění léčby, redukcí dávek

a přerušení léčby.

Data multicentrické, randomizované, kontrolované studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují užití

kapecitabinu v úvodní dávce 800 mg/m

po dobu dvou týdnů každé 3 týdny v kombinaci s

irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby nemocných s metastatickým karcinomem tlustého

střeva a konečníku. 120 pacientů bylo randomizováno k modifikované léčbě XELIRI s kapecitabinem

(800 mg/m

dvakrát denně po dobu 2 týdnů s následnou 7denní přestávkou), s irinotekanem

(200 mg/m

v 30minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg/kg v 30 až

90minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny); 127 pacientů bylo randomizováno k léčbě kapecitabinem

(1000 mg/m

dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následnou 7denní přestávkou), oxaliplatinou

(130 mg/m

ve dvouhodinové infuzi v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumabem (7,5 mg/kg v 30 až

90minutové infuzi v den 1 každé 3 týdny). Následná střední doba dalšího sledování pacientů této

studie byla 26,2 měsíců, odpovědi na léčbu jsou zaznamenány v tabulce níže.

Tabulka 8:

Klíčové výsledky účinnosti studie AIO KRK

XELOX + bevacizumab

(ITT: N=127)

Modifikovaná léčba

XELIRI+ bevacizumab

(ITT: N= 120)

Poměr rizik

95% interval

spolehlivosti

p-hodnota

Přežití bez progrese po 6 měsících

ITT

95% interval

spolehlivosti

76 %

69 – 84 %

84 %

77 – 90 %

-

Medián přežití bez progrese

ITT

95% interval

spolehlivosti

10,4 měsíce

9,0 – 12,0

12,1 měsíce

10,8 – 13,2

0,93

0,82 – 1,07

p=0,30

Medián celkového přežití

ITT

95% interval

spolehlivosti

24,4 měsíce

19,3 – 30,7

25,5 měsíce

21,0 – 31,0

0,90

0,68 – 1,19

p=0,45

Léčivý přípravek již není registrován

Kombinovaná léčba ve druhé linii u metastatického karcinomu tlustého střeva a konečníku

Data z multicentrické randomizované kontrolované studie fáze III (NO16967) podporují použití

kapecitabinu v kombinaci s oxaliplatinou ve druhé linii léčby metastatického karcinomu tlustého

střeva a konečníku. V této studii bylo 627 nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem,

kteří byli v první linii léčeni irinotekanem v kombinaci s fluoropyrimidinovým režimem,

randomizováno k léčbě režimem XELOX nebo FOLFOX-4. Dávkovací schéma režimů XELOX a

FOLFOX-4 (bez přidání placeba nebo bevacizumabu) je uvedeno v tabulce 6. Bylo prokázáno, že v

populaci intent-to-treat ani v populaci per protokol není režim XELOX horší než režim FOLFOX-4 při

hodnocení doby přežití bez progrese (viz tabulka 9). Výsledky ukazují, že při hodnocení celkového

přežití je režim XELOX rovnocenný režimu FOLFOX-4 (viz tabulka 9). Medián doby sledování v

populaci intent-to-treat činil 2,1 roku; v tabulce 9 jsou uvedena rovněž data z analýzy po dalších

6 měsících sledování.

Tabulka 9

Klíčové výsledky účinnosti v analýze non-inferiority ve studii NO16967

PRIMÁRNÍ ANALÝZA

XELOX

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

FOLFOX-4

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)

Populace

Střední doba do příhody (dny)

Poměr rizik

(95% interval

spolehlivosti)

Parameter: Přežití bez progrese

1,03 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Celkové přežití

1,07 (0,88; 1,31)

1,03 (0,87; 1,23)

DALŠÍCH 6 MĚSÍCŮ SLEDOVÁNÍ

Populace

Střední doba do příhody (dny)

Poměr rizik

(95% interval

spolehlivosti)

Parameter: Přežití bez progrese

1,04 (0,87; 1,24)

0,97 (0,83; 1,14)

Parameter: Celkové přežití

1,05 (0,88; 1,27)

1,02 (0,86; 1,21)

*PPP=nemocní léčení dle protokolu (per-protocol population); **ITT=všichni zařazení nemocní (intent-to-treat population)

Pokročilý karcinom žaludku

Údaje z multicentrické randomizované kontrolované klinické studie fáze III (ML17032) u pacientů s

pokročilým karcinomem žaludku podporují použití kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého

karcinomu žaludku. V této klinické studii bylo 160 pacientů randomizováno do skupiny léčené

kapecitabinem (1000 mg/m

dvakrát denně po dobu dvou týdnů s následující 7-denní přestávkou) a

cisplatinou (80 mg/m

ve formě dvouhodinové infuze každé 3 týdny). Celkem 156 pacientů bylo

randomizováno do skupiny léčené 5-FU (800 mg/m

denně, kontinuální infuze ve dnech 1 až 5 každé

3 týdny) a cisplatinou (80 mg/m

ve formě infuze trvající 2 hodiny podané v den 1 každé 3 týdny). Z

hlediska doby přežití bez známek progrese byla v analýze per protokol prokázána non-inferiorita léčby

kapecitabinem v kombinaci s cisplatinou proti léčbě 5-FU v kombinaci s cisplatinou (poměr rizik 0,81;

95% interval spolehlivosti 0,63 - 1,04). Střední doba přežití bez progrese činila 5,6 měsíce

(kapecitabin + cisplatina) versus 5,0 měsíce (5-FU + cisplatina). Poměr rizik týkající se doby přežití

(doba celkového přežití) byl podobný výsledkům doby přežití bez známek progrese onemocnění

(poměr rizik 0,85; 95% interval spolehlivosti 0,64 - 1,13). Střední doba přežití činila 10,5 měsíce

(kapecitabin + cisplatina) versus 9,3 měsíce (5-FU + cisplatina).

Údaje získané v randomizované multicentrické klinické studii fáze III, která byla prováděna za účelem

srovnání kapecitabinu oproti 5-FU a oxaliplatiny oproti cisplatině u pacientů s pokročilým

karcinomem žaludku, podporují používání kapecitabinu jako léčby první linie u pokročilého

karcinomu žaludku (REAL-2). V tomto klinickém hodnocení bylo v uspořádání 2x2 faktoriál

randomizováno 1002 pacientů do jedné ze 4 níže uvedených léčebných skupin:

Léčivý přípravek již není registrován

ECF: epirubicin (50 mg/m

jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m

formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdny) a 5-FU (200 mg/m

denně ve formě

kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup).

ECX: epirubicin (50 mg/m

jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), cisplatina (60 mg/m

formě infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé 3 týdny) a kapecitabin (625 mg/m

dvakrát

denně kontinuálně).

EOF: epirubicin (50 mg/m

jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/m

formou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a 5-FU (200 mg/m

denně ve

formě kontinuální infuze využívající centrální žilní přístup).

EOX: epirubicin (50 mg/m

jako bolus vždy v den 1 každé 3 týdny), oxaliplatina (130 mg/m

formou infuze trvající 2 hodiny vždy v den 1 každé tři týdny) a kapecitabin (625 mg/m

dvakrát

denně kontinuálně).

Primární analýzy účinnosti v populaci per protokol prokázaly non-inferioritu celkového přežití v

léčebných režimech s kapecitabinem při srovnání s režimy založenými na 5-FU (poměr rizik 0,86;

95% interval spolehlivosti: 0,8 - 0,99) stejně jako při srovnání režimů s oxaliplatinou a režimů s

cisplatinou (poměr rizik 0,92; 95% interval spolehlivosti: 0,80 - 1,1). Střední doba celkového přežití

činila 10,9 měsíce pro režimy s kapecitabinem a 9,6 měsíce pro režimy s 5-FU. Střední doba

celkového přežití činila 10,0 měsíce pro režimy s cisplatinou a 10,4 měsíce pro režimy s oxaliplatinou.

Kapecitabin byl také používán v kombinaci s oxaliplatinou v léčbě pokročilého karcinomu žaludku.

Studie monoterapie kapecitabinem naznačují, že u pokročilého karcinomu žaludku je kapecitabin

aktivní.

Karcinom tlustého střeva a konečníku a karcinom žaludku: metaanalýza

Metaanalýza šesti klinických studií (studie SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967,

M17032) podporuje nahrazení 5-FU kapecitabinem v monoterapii i kombinované léčbě

gastrointestinálních nádorů. Společná analýza zahrnuje 3097 nemocných léčených režimy s

kapecitabinem a 3074 nemocných léčených režimy s 5-FU. Střední doba celkového přežití činila

703 dní (95% interval spolehlivosti 671; 745) u nemocných léčených režimem s kapecitabinem a

683 dní (95% interval spolehlivosti 646; 715) u nemocných léčených režimem s 5-FU. Poměr rizik pro

celkové přežití měl hodnotu 0,94 (95% interval spolehlivosti 0,89; 1,00, p = 0,0489), což ukazuje, že

režimy s kapecitabinem nejsou podřízené režimům s 5-FU.

Karcinom prsu

Kombinovaná terapie s kapecitabinem a docetaxelem v léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického

karcinomu prsu

Údaje z jedné multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze III podporují užití

kapecitabinu v kombinaci s docetaxelem v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým

karcinomem prsu po selhání cytotoxické chemoterapie, zahrnující antracyklin. V této studii bylo k

léčbě kapecitabinem randomizováno 255 pacientů (1250 mg/m

2x denně po dobu dvou týdnů s

následující týdenní přestávkou a docetaxel 75 mg/m

ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu

každé 3 týdny). Celkem 256 pacientů bylo randomizováno k léčbě samotným docetaxelem

(100 mg/m

ve formě intravenózní infuze trvající 1 hodinu každé 3 týdny). Doba přežití byla delší ve

větvi s kombinovanou léčbou kapecitabinem + docetaxelem (p=0,0126). Medián doby přežití byl

442 dní (kapecitabin + docetaxel) oproti 352 dnům (samotný docetaxel). Celkový výskyt objektivní

odpovědi v celé randomizované populaci (dle posouzení zkoušejícího) byla 41,6 % (kapecitabin +

docetaxel) oproti 29,7 % (samotný docetaxel); p=0,0058. Doba do progrese onemocnění byla delší ve

větvi s kombinovanou léčbou kapecitabinem a docetaxelem (p< 0,0001). Medián doby do progrese

onemocnění byl 186 dní (kapecitabin + docetaxel) oproti 128 dnům (samotný docetaxel).

Monoterapie kapecitabinem u pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a

antracykliny nebo u pacientů, u kterých není léčba antracykliny indikována

Údaje ze dvou multicentrických klinických studií II. fáze podporují užití kapecitabinu v monoterapii k

léčbě pacientů po selhání chemoterapeutického režimu zahrnujícího taxany a antracykliny nebo

pacientů, u kterých není další léčba antracykliny indikována. V těchto studiích bylo celkem

Léčivý přípravek již není registrován

236 pacientů léčených kapecitabinem (1250 mg/m

2 x denně po dobu 2 týdnů s následující týdenní

přestávkou). Celkový výskyt objektivní odpovědi (dle posouzení zkoušejícího) byla 20 % (první

studie) a 25 % (druhá studie). Medián doby do progrese onemocnění byl 93 a 98 dní. Medián doby

přežití byl 384 a 373 dní.

Všechny indikace

Metaanalýza 14 klinických hodnocení s daty od více než 4700 pacientů léčených kapecitabinem v

monoterapii nebo kapecitabinem v kombinaci s různými režimy chemoterapie v mnohých indikacích

(karcinom tlustého střeva, kolorektální karcinom, karcinom prsu) ukázala, že pacienti léčení

kapecitabinem, u nichž se vyvinul syndrom ruka-noha, měli delší celkové přežití ve srovnání s

pacienty, u kterých ke vzniku syndromu ruka-noha nedošlo: medián celkového přežití 1100 dnů (95%

interval spolehlivosti 1007; 1200) vs 691 dnů (95% interval spolehlivosti 638; 754) s poměrem rizik

0,61 (95% interval spolehlivosti 0,56; 0,66).

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s

referenčním léčivým přípravkem obsahujícím kapecitabinem u všech podskupin pediatrické populace

u adenokarcinomu tlustého střeva a konečníku, adenokarcinomu žaludku a karcinomu prsu (informace

o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika kapecitabinu byla hodnocena v rozmezí dávek 502-3514 mg/m

/den. Parametry

kapecitabinu, 5´-deoxy-5-fluorocytidinu (5´-DFCR) a 5´-deoxy-5-fluorouridinu (5´-DFUR) měřené 1.

a 14. den byly obdobné. AUC 5-FU byla o 30-35 % vyšší 14. den. Vzhledem k nelineární

farmakokinetice účinného metabolitu vede redukce dávek kapecitabinu ke snížení systémové expozice

5-FU více než proporcionálně vzhledem k dávce.

Absorpce

Po perorálním podání je kapecitabin rychle a rozsáhle absorbován s následnou výraznou konverzí na

metabolity 5´-DFCR a 5´-DFUR. Podávání zároveň s jídlem snižuje míru absorpce kapecitabinu, což

však vede pouze k malému ovlivnění AUC 5´-DFUR a AUC následného metabolitu 5-FU. Čtrnáctý

den při podávání dávek 1250 mg/m

po jídle byly vrcholové plazmatické koncentrace (C

v μg/ml)

pro kapecitabin, 5´-DFCR, 5´-DFUR, 5-FU a FBAL 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 a 5,46. Čas k dosažení

vrcholové plazmatické koncentrace (T

v hodinách) byl 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 a 3,34. AUC

0-∞

μg/h/ml byla 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,3.

Distribuce

Ve studiích in vitro s lidskou plazmou bylo prokázáno, že se kapecitabin, 5´-DFCR, 5´-DFUR a 5-FU

váží z 54 %, 10 %, 62 % a 10 % na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin.

Biotransformace

Kapecitabin je nejdříve metabolizován hepatální karboxylesterázou na 5´-DFCR, který je dále

přeměňován na 5´-DFUR cytidindeaminázou lokalizovanou zejména v játrech a nádorových tkáních.

K další katalytické aktivaci 5´-DFUR dochází pomocí tymidinfosforylázy (ThyPase). Enzymy

podílející se na katalytické aktivaci se nacházejí v nádorových tkáních, ale v menší míře též ve tkáních

nenádorových. Postupná enzymatická biotransformace kapecitabinu na 5-FU vede k vyšším

koncentracím v nádorových tkáních. Zdá se, že u kolorektálního karcinomu je tvorba 5-FU nejvíce

lokalizována do buněk nádorového stromatu. Po perorálním podání kapecitabinu pacientům s

kolorektálním karcinomem byl poměr koncentrace 5-FU v kolorektálním karcinomu ke koncentraci

5-FU v přilehlých tkáních 3,2 (rozmezí 0,9 - 8,0). Poměr koncentrace 5-FU v nádoru ke koncentraci v

plazmě byl 21,4 (rozmezí 3,9 - 59,9, n=8), zatímco poměr koncentrace 5-FU ve zdravých tkáních ke

koncentraci v plazmě byl 8,9 (rozmezí 3 - 25,8, n=8). Měřením aktivity tymidinfosforylázy bylo

zjištěno, že je tato aktivita 4x vyšší v primárním kolorektálním nádoru než v přilehlých nenádorových

tkáních. Na základě imunohistochemických studií se zdá být tymidinfosforyláza z největší části

lokalizována v buňkách nádorového stromatu.

Léčivý přípravek již není registrován

5-FU je dále katabolizován enzymem dihydropyrimidindehydrogenázou (DPD) na mnohem méně

toxický dihydro-5-fluorouracil (FUH

). Dihydropyrimidináza štěpí pyrimidinový kruh za vzniku

5-fluoro-ureidopropionové kyseliny (FUPA). Nakonec ß-ureido-propionáza rozkládá FUPA na α-

fluoro-ß-alanin (FBAL), který je vylučován močí. Aktivita dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD) je

omezujícím faktorem. Deficit DPD může vést ke zvýšené toxicitě kapecitabinu (viz bod 4.3 a 4.4).

Eliminace

Eliminační poločas (t

v hodinách) kapecitabinu, 5´-DFCR, 5´-DFUR, 5-FU a FBAL byl 0,85; 1,11;

0,66; 0,76 resp. 3,23. Kapecitabin a jeho metabolity jsou vylučovány v převládající míře močí; 95,5 %

podané dávky kapecitabinu je nalezeno v moči. Vylučování stolicí je minimální (2,6 %). Hlavním

metabolitem vyloučeným do moči je FBAL, který představuje 57 % podané dávky.

Asi 3 % podané dávky se vyloučí močí v nezměněné formě.

Kombinovaná léčba

Studie fáze I hodnotící vliv kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu nebo paklitaxelu a naopak

neprokázaly žádný účinek kapecitabinu na farmakokinetiku docetaxelu ani paklitaxelu (C

a AUC) a

taktéž žádný účinek docetaxelu nebo paklitaxelu na farmakokinetiku 5´-DFUR.

Farmakokinetika u zvláštních skupin pacientů

U 505 pacientů s kolorektálním karcinomem po léčbě kapecitabinem v dávce 1250 mg/m

2x denně

byla provedena populační farmakokinetická analýza. Pohlaví, přítomnost nebo absence jaterních

metastáz před léčbou, stav výkonnosti dle Karnofského, celkový bilirubin, sérový albumin, AST ani

ALT neměly statisticky významný vliv na farmakokinetiku 5´-DFUR, 5-FU a FBAL.

Pacienti s jaterním poškozením v důsledku metastáz v játrech: podle farmakokinetických studií u

pacientů s karcinomem a s mírným až středně závažným jaterním poškozením v důsledku jaterních

metastáz může biologická dostupnost kapecitabinu a expozice 5-FU vzrůstat ve srovnání s pacienty

bez jaterního poškození. Nejsou žádné farmakokinetické údaje týkající se použití u pacientů s těžkým

jaterním poškozením.

Pacienti s renálním poškozením: ve farmakokinetických studiích u pacientů s karcinomem a s mírným

až těžkým renálním poškozením nebyl prokázán vliv clearance kreatininu na farmakokinetiku intaktní

látky a 5-FU. Bylo zjištěno, že clearance kreatininu ovlivňuje systémovou expozici 5´-DFUR (35%

zvýšení AUC při snížení clearance kreatininu o 50 %) a FBAL (114% zvýšení AUC při snížení

clearance kreatininu o 50 %). FBAL je metabolit bez antiproliferativní aktivity.

Starší pacienti: z populační farmakokinetické analýzy zahrnující pacienty různého věku (27 – 86 let)

včetně 234 (46 %) pacientů ve věku 65 let a starších vyplynulo, že věk nemá žádný vliv na

farmakokinetiku 5´-DFUR a 5-FU. AUC pro FBAL se zvyšuje s věkem (při 20% zvýšení věku

pacienta dochází k 15% zvýšení AUC pro FBAL). K tomuto zvýšení dochází pravděpodobně v

důsledku změn renální funkce.

Etnické faktory: Hodnoty C

a AUC kapecitabinu byly následně po perorálním podání v dávce

825 mg/m

dvakrát denně po dobu 14 dnů o 36 % respektive 24 % nižší u japonských pacientů (n=18)

ve srovnání s hodnotami u pacientů bílé rasy (n=22). Japonští pacienti měli také o 25 % nižší hodnoty

a o 34 % nižší hodnoty AUC FBAL než pacienti bílé rasy. Klinický význam těchto rozdílů je

neznámý. K žádným významným odchylkám nedošlo v expozici vůči ostatním metabolitům

(5´-DFCR, 5´-DFUR a 5-FU).

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity opakovaných dávek vedlo perorální denní podávání kapecitabinu makaku

jávskému a myším k toxickým účinkům na gastrointestinální, lymfatický a hemopoetický systém, což

je pro fluoropyrimidiny typické. Tyto toxické účinky byly reverzibilní. Dále byly po podání

kapecitabinu pozorovány toxické účinky na kůži charakterizované degenerativními/regresivními

změnami. Kapecitabin neměl toxické účinky na játra a CNS. Kardiovaskulární toxicita (např.

Léčivý přípravek již není registrován

prodloužení intervalu PR a QT) byla zaznamenána u makaka jávského po intravenózním podání

(100 mg/kg), nikoli však po opakovaných perorálních dávkách (1379 mg/m

/den).

Dvouletá studie kancerogenity u myší neprokázala žádné kancerogenní účinky kapecitabinu.

Ve standardních studiích fertility bylo pozorováno poškození fertility u myších samic dostávajících

kapecitabin; toto ovlivnění fertility však bylo po určitém období bez podávání látky reverzibilní. Dále

byly v průběhu 13týdenní studie pozorovány atrofické a degenerativní změny reprodukčních orgánů u

myších samců; také tyto změny byly po období bez podávání látky reverzibilní (viz bod 4.6).

Ve studiích embryotoxicity a teratogenity u myší bylo pozorováno zvýšení fetální resorpce a

teratogenity závislé na velikosti dávky. U opic byly při vysokých dávkách pozorovány aborty a

embryoletalita, ale nebyla zaznamenána teratogenita.

Kapecitabin neměl mutagenní účinky ve studiích in vitro na bakteriích (Amesův test) ani na savčích

buňkách (test V79/HPRT genové mutace na buňkách čínského křečka). Kapecitabin však měl,

podobně jako další nukleosidové analogy (např. 5-FU), klastogenní účinky na lidské lymfocyty (in

vitro) a byl zaznamenán pozitivní trend v mikronukleovém testu s myší kostní dření (in vivo).

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

mastek (E553b)

laktóza

sodná sůl kroskarmelózy (E468)

hypromelóza (E464)

mikrokrystalická celulóza (E460)

magnesium-stearát (E572).

Potahová vrstva tablety:

hypromelóza (E464)

oxid titaničitý (E171)

monohydrát laktózy

makrogol

žlutý oxid železitý (E172) a červený oxid železitý (E172).

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

6.5

Druh obalu a obsah balení

Al/Al blistr obsahuje 10 potahovaných tablet. Jedna krabička obsahuje 120 potahovaných tablet

(12 blistrů po 10 tabletách).

Léčivý přípravek již není registrován

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Nizozemsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/13/831/002

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 21. Červen 2013

10.

DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské

agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Léčivý přípravek již není registrován

Přečtěte si celý dokument

EMA/411928/2013

EMEA/H/C/002050

Souhrn zprávy EPAR určený pro veřejnost

Capecitabine SUN

capecitabinum

Tento dokument je souhrnem Evropské veřejné zprávy o hodnocení (European Public Assessment

Report, EPAR) pro přípravek Capecitabine SUN. Objasňuje, jakým způsobem agentura vyhodnotila

tento přípravek, aby mohla doporučit vydání rozhodnutí o registraci přípravku v EU a podmínky použití.

Účelem tohoto dokumentu není poskytovat praktické rady o tom, jak přípravek Capecitabine SUN

používat.

Pokud jde o praktické informace o používání přípravku Capecitabine SUN, pacienti by si měli přečíst

příbalovou informaci nebo se obrátit na svého lékaře či lékárníka.

Co je Capecitabine SUN a k čemu se používá?

Capecitabine SUN je protinádorový léčivý přípravek, který obsahuje léčivou látku kapecitabin. Používá

se k léčbě:

karcinomu tlustého střeva – přípravek Capecitabine SUN se používá samostatně nebo v kombinaci

s dalšími protinádorovými léky u pacientů po operaci karcinomu tlustého střeva „stadia III“ či

„stadia C“ podle Dukese,

metastatického kolorektálního karcinomu (rakoviny tlustého střeva, která se rozšířila do jiných

částí těla) – přípravek Capecitabine SUN se používá samostatně nebo v kombinaci s dalšími

protinádorovými léky,

pokročilého karcinomu žaludku – přípravek Capecitabine SUN se používá v kombinaci s dalšími

protinádorovými léky, včetně léků obsahujících platinu, jako je cisplatina,

lokálně pokročilého či metastatického karcinomu prsu (rakoviny prsu, která se začala šířit do jiných

částí těla) – přípravek Capecitabine SUN se používá spolu s docetaxelem (jiným protinádorovým

lékem) poté, co selhala léčba antracykliny (jiným typem protinádorových léků). Může se použít

i samostatně, pokud selhala léčba jak antracykliny, tak taxany (dalším typem protinádorových

léků) nebo pokud opakovaná léčba antracykliny není pro pacienta vhodná.

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

© European Medicines Agency, 2013. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Léčivý přípravek již není registrován

Přípravek Capecitabine SUN je „generikum“. To znamená, že přípravek Capecitabine SUN je obdobou

„referenčního přípravku“, který je již v Evropské unii registrován, a sice přípravku Xeloda. Více

informací o generikách naleznete v příslušném dokumentu otázek a odpovědí zde.

Jak se přípravek Capecitabine SUN používá?

Přípravek Capecitabine SUN je dostupný ve formě tablet (150 mg a 500 mg). Jeho výdej je vázán na

lékařský předpis, přičemž předepsat jej může pouze lékař, který má zkušenosti s používáním

protinádorových léků.

Přípravek Capecitabine SUN se užívá dvakrát denně v dávkách mezi 625 mg a 1 250 mg na jeden metr

čtvereční povrchu těla pacienta (vypočítaného pomocí jeho tělesné výšky a hmotnosti). Dávka závisí

na léčeném typu karcinomu. Lékař vypočítá, kolik 150mg a 500mg tablet musí pacient užívat. Tablety

přípravku Capecitabine SUN se užívají do 30 minut po jídle a zapíjejí se vodou.

Léčba pokračuje po dobu šesti měsíců po operaci karcinomu tlustého střeva. U ostatních typů

karcinomu se v léčbě pokračuje do doby, než dojde ke zhoršení onemocnění nebo dokud pacient léčbu

dobře snáší. Dávkování je třeba upravit u pacientů s onemocněním jater nebo ledvin a u pacientů,

u nichž dojde k výskytu určitých nežádoucích účinků.

Podrobné informace jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku (rovněž součástí zprávy EPAR).

Jak přípravek Capecitabine SUN působí?

Léčivá látka v přípravku Capecitabine SUN, kapecitabin, je cytostatikum (lék, který hubí buňky množící

se dělením, například nádorové buňky), které náleží do skupiny tzv. antimetabolitů. Kapecitabin je

tzv. proléčivo, které se v těle (zejména v nádorových buňkách) mění na 5-fluorouracil (5-FU). Užívá se

ve formě tablet, zatímco 5-FU je za běžných okolností třeba podat injekčně.

5-FU je analog pyrimidinu. Pyrimidin je součástí genetického materiálu buněk (DNA a RNA).

V lidském těle 5-FU obsadí místo pyrimidinu a brání působení enzymů účastnících se tvorby nové DNA.

V důsledku toho zabraňuje růstu nádorových buněk a nakonec je tak usmrcuje.

Jak byl přípravek Capecitabine SUN zkoumán?

Vzhledem k tomu, že přípravek Capecitabine SUN je generikum, studie u pacientů se omezily pouze na

testy zaměřené na prokázání jeho bioekvivalence s referenčním přípravkem Xeloda. Dva léčivé

přípravky jsou bioekvivalentní, pokud produkují stejné hladiny léčivé látky v těle.

Jaké jsou přínosy a rizika přípravku Capecitabine SUN?

Jelikož přípravek Capecitabine SUN je generikum, které je bioekvivalentní s referenčním přípravkem,

jeho přínosy a rizika se považují za shodné s přínosy a riziky referenčního přípravku.

Na základě čeho byl přípravek Capecitabine SUN schválen?

Výbor pro humánní léčivé přípravky (CHMP) agentury dospěl k závěru, že v souladu s požadavky

Evropské unie bylo prokázáno, že přípravek Capecitabine SUN je kvalitativně srovnatelný

a bioekvivalentní s přípravkem Xeloda. Stanovisko výboru CHMP proto bylo takové, že stejně jako

u přípravku Xeloda přínosy přípravku Capecitabine SUN převyšují zjištěná rizika. Výbor doporučil, aby

přípravek Capecitabine SUN byl schválen k použití v EU.

Capecitabine SUN

EMA/411928/2013

strana 2/3

Léčivý přípravek již není registrován

Jaká opatření jsou uplatňována k zajištění bezpečného a účinného

používání přípravku Capecitabine SUN?

K zajištění co nejbezpečnějšího používání přípravku Capecitabine SUN byl vypracován plán řízení rizik.

Na základě tohoto plánu byly do souhrnu údajů o přípravku a příbalové informace přípravku

Capecitabine SUN zahrnuty informace o bezpečnosti, včetně příslušných opatření, která by měli

dodržovat zdravotničtí pracovníci a pacienti.

Další informace o přípravku Capecitabine SUN

Evropská komise udělila rozhodnutí o registraci přípravku Capecitabine SUN platné v celé Evropské unii

dne 21. června 2013.

Plné znění zprávy EPAR pro přípravek Capecitabine SUN je k dispozici na internetových stránkách

agentury na adrese ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European public assessment

reports. Další informace o léčbě přípravkem Capecitabine SUN naleznete v příbalové informaci (rovněž

součástí zprávy EPAR) nebo kontaktujte svého lékaře či lékárníka.

Na internetových stránkách agentury je rovněž k dispozici plné znění zprávy EPAR pro referenční

přípravek.

Tento souhrn byl naposledy aktualizován v 06-2013.

Capecitabine SUN

EMA/411928/2013

strana 3/3

Léčivý přípravek již není registrován

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace