ZEULIDE DEPOT Poudre pour suspension, à libération prolong

Lire le document complet

MONOGRAPHIE DE PRODUIT

ZEULIDE DEPOT

Acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé

3,75 mg [1 mois]

22,5 mg [3 mois]

(pour administration après reconstitution)

Analogue de l'hormone de libération de la gonadotrophine (LH-RH)

VERITY PHARMACEUTICALS INC.

2560 Boul. Matheson E., Bureau 220

Mississauga, Ontario

L4W 4Y9

www.veritypharma.com

Date de révision :

16 juillet, 2019

Numéro de contrôle de la présentation :

229414

ZEULIDE DEPOT est une marque déposée de G.P. Pharm S.A. utilisée sous licence par

VERITY Pharmaceuticals Inc.

Monographie de

ZEULIDE DEPOT

Page 2 de 38

Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .............. 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ................................................ 3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ........................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS .................................................................................................. 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .......................................................................... 4

EFFETS INDÉSIRABLES .................................................................................................. 9

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ...................................................................... 15

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................... 16

SURDOSAGE ................................................................................................................... 20

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE .............................................. 20

CONSERVATION ET STABILITÉ ................................................................................. 23

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION ......................................... 23

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................. 23

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ........................................................... 25

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ............................................................... 25

ÉTUDES CLINIQUES ...................................................................................................... 26

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE .................................................................................. 28

TOXICOLOGIE ................................................................................................................ 29

RÉFÉRENCES .................................................................................................................. 33

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX CONSOMMATEURS .................... 34

Monographie de

ZEULIDE DEPOT

Page 3 de 38

ZEULIDE DEPOT

Acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d'administration

Forme posologique et teneur

Ingrédients non médicinaux

d’importance clinique

Intramusculaire

Poudre lyophilisée pour

injection (suspension après la

reconstitution du produit

dans un solvant)

3,75 mg [1 mois]

(5,06 mg/flacon pour

administrer 3,75 mg

d’acétate de

leuprolide)

22,5 mg [3 mois]

(28,13 mg/flacon pour

administrer 22,5 mg

d’acétate de

leuprolide)

3,75 mg [1 mois] : Mannitol, poly-

(D, L-lactide-co-glycolide),

polysorbate 80 et citrate de

triéthyle

22,5 mg [3 mois] : Mannitol, acide

polylactique, polysorbate 80 et

citrate de triéthyle

Pour obtenir la liste complète des

ingrédients, voir Formes

posologiques, composition et

conditionnement.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

ZEULIDE DEPOT (acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé) est indiqué pour le

traitement palliatif du cancer de la prostate de stade avancé et/ou métastatique.

ZEULIDE DEPOT doit être administré sous la surveillance d’un professionnel de la santé.

Personnes âgées (> 65 ans)

La majorité des patients étudiés dans le cadre des essais cliniques sur ZEULIDE DEPOT étaient

âgés de 65 ans et plus (âge moyen de 71 ± 9 ans) (

voir

ÉTUDES CLINIQUES).

Enfants (< 12 ans)

L’innocuité et l’efficacité de ZEULIDE DEPOT n’ont pas été établies chez les enfants (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Monographie de

ZEULIDE DEPOT

Page 4 de 38

CONTRE-INDICATIONS

ZEULIDE DEPOT est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à

l’hormone de libération de la gonadotrophine (LH-RH), aux analogues de la LH-RH ou à

l’un des composants de ZEULIDE DEPOT. Des réactions anaphylactiques à la LH-RH

synthétique ou à des analogues de la LH-RH ont été rapportées dans la littérature. Pour

obtenir la liste complète, consulter la section FORMES POSOLOGIQUES,

COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

ZEULIDE DEPOT est contre-indiquée chez les femmes, en particulier chez celles qui sont

enceintes ou qui pourraient le devenir pendant la prise du médicament. Il pourrait se

produire des effets nuisibles pour le fœtus ou un avortement spontané.

L'utilisation de ZEULIDE DEPOT est contre-indiquée chez les femmes qui allaitent.

ZEULIDE DEPOT n’est pas indiqué chez les enfants.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

À l’instar d’autres analogues de la LH-RH, ZEULIDE DEPOT entraîne une augmentation

passagère du taux sérique de testostérone pendant la première semaine du traitement. Les patients

peuvent présenter une exacerbation des symptômes ou de nouveaux symptômes, dont les

suivants : ostéalgie, neuropathie, hématurie ou obstruction urétrale ou du col de la vessie. Des cas

de compression de la moelle épinière pouvant contribuer à la survenue d’une paralysie

accompagnée ou non de complications fatales ont été signalés avec des analogues de la LH-RH.

En présence d’une compression de la moelle épinière ou d’une insuffisance rénale attribuable à

une obstruction urétrale, il convient de traiter ces complications de la manière habituelle.

Mises en garde et précautions importantes

ZEULIDE DEPOT doit être prescrit par un médecin qualifié qui a de l'expérience dans

l'emploi de l'hormonothérapie dans le traitement du cancer de la prostate.

Les effets indésirables suivants ont été jugés significatifs du point de vue clinique :

Augmentation passagère du taux de testostérone chez des hommes atteints du

cancer de la prostate (

voir

Généralités ci-dessous)

Ostéoporose (

voir

Système endocrinien/métabolisme ci-dessous)

Mort subite d’origine cardiaque (

voir

Appareil cardiovasculaire ci-dessous)

Apoplexie hypophysaire (

voir

Effets indésirables signalés après la

commercialisation du produit ci-dessous)

Lésion hépatique d'origine médicamenteuse (

voir

Fonction

hépatique/biliaire/pancréatique ci-dessous)

Monographie de

ZEULIDE DEPOT

Page 5 de 38

Les patients qui présentent des lésions vertébrales métastatiques et/ou une obstruction des

voies urinaires doit faire l’objet d’une surveillance étroite au début du traitement par

l’acétate de leuprolide.

Cancérogenèse et mutagenèse

Des études d'une durée de deux ans sur le pouvoir cancérogène de l’acétate de leuprolide ont été

réalisées chez le rat et la souris. Chez le rat, 24 mois après l’administration de fortes doses

quotidiennes du médicament par voie sous-cutanée (de 0,6 à 4 mg/kg) on a observé une

augmentation, liée à la dose, des cas d’hyperplasie et d’adénomes bénins de l'hypophyse. Par

ailleurs, on a observé une augmentation significative, mais non liée à la dose, des cas d’adénomes

des îlots de Langerhans chez les femelles et d’adénomes des cellules de Leydig chez les mâles (la

fréquence la plus élevée a été observée dans le groupe ayant reçu une faible dose). Chez la souris,

l'administration d’une dose d’acétate de leuprolide allant jusqu'à 60 mg/kg pendant deux ans n'a pas

provoqué de tumeurs ni d'anomalies hypophysaires.

Des patients ont été traités par l’acétate de leuprolide à des doses pouvant atteindre 10 mg/jour

pendant une période allant jusqu'à trois ans et 20 mg/jour pendant deux ans. Aucun des patients

traités n'a présenté de signes d'anomalies hypophysaires. Aucune étude de cancérogénicité n'a été

réalisée sur ZEULIDE DEPOT.

Dans le cadre d’études de mutagénicité, l’acétate de leuprolide a été évalué à l’aide de systèmes

bactériens et mammaliens. Le leuprolide s’est révélé dépourvu de pouvoir mutagène selon ces

études.

Appareil cardiovasculaire

Il pourrait y avoir un lien entre le traitement antiandrogénique et le risque d’événement

cardiovasculaire chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate; en effet, le traitement

antiandrogénique a des répercussions indésirables démontrées sur les facteurs de risque

cardiovasculaire classiques, y compris sur les lipoprotéines sériques, la sensibilité à l’insuline et

l’obésité. Des événements liés à une ischémie cardiovasculaire ont été rapportés chez des patients

traités par des agonistes de la LH-RH, entre autres des cas d’infarctus du myocarde, d’accident

vasculaire cérébral, de décès d’origine cardiovasculaire et de mort subite d’origine cardiaque.

Les médecins doivent évaluer si les bienfaits du traitement antiandrogénique l’emportent sur le

risque cardiovasculaire. L’évaluation du risque cardiovasculaire et la prise en charge de celui-ci

conformément aux pratiques cliniques et aux lignes directrices locales doivent être envisagées (

voir

Surveillance et épreuves de laboratoire

ci-dessous).

Effet sur l’intervalle QT/QTc

Le traitement antiandrogénique peut allonger l’intervalle QT/QTc à l’ECG. Les médecins doivent

évaluer si les bienfaits du traitement antiandrogénique l’emportent sur le risque potentiel

d’allongement de cet intervalle chez les patients présentant le syndrome du QT long congénital, un

déséquilibre électrolytique ou une insuffisance cardiaque congestive ou chez ceux prenant des

antiarythmiques de classe IA (p. ex., quinidine, procaïnamide), de classe III (p. ex., amiodarone,

Monographie de

ZEULIDE DEPOT

Page 6 de 38

sotalol, dofétilide, ibutilide) ou de classe IC (p. ex., flécaïnide, propafénone) (

voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Dans une étude comparative avec traitement actif et à répartition aléatoire visant à comparer

l’acétate de leuprolide à 7,5 mg à un antagoniste de la LH-RH chez des patients atteints d’un cancer

de la prostate, des électrocardiogrammes périodiques ont été recueillis. L'analyse des données

groupées de la cohorte traitée par le leuprolide (N = 46 patients) a révélé un allongement moyen de

l’intervalle QTcF de 17 ms par rapport à la valeur initiale; des variations de l’intervalle QTcF de

≥ 30 ms et de ≥ 60 ms par rapport à la valeur initiale ont été observées chez 41 % (N = 19) et 4 %

(N = 2) des patients, respectivement.

Dépendance/tolérance

Aucun cas de pharmacodépendance n’a été signalé avec l’acétate de leuprolide.

Système endocrinien/métabolisme

Variations de la densité osseuse

On peut s'attendre à une diminution de la densité minérale osseuse avec l'emploi prolongé d'un

agoniste de la LH-RH. Le traitement antiandrogénique a été associé à des risques accrus

d'ostéoporose et de fractures. Le risque de fracture augmente en fonction de la durée du traitement

antiandrogénique. Par conséquent, on doit envisager d'évaluer le risque d'ostéoporose et d'assurer

une prise en charge appropriée de cette maladie conformément aux pratiques cliniques et aux lignes

directrices.

Chez les patients présentant d’importants facteurs de risque de diminution de la densité minérale

osseuse et/ou de la masse osseuse, tels que la consommation régulière d’alcool et/ou de tabac, des

antécédents familiaux présumés ou prouvés d’ostéoporose ou une utilisation prolongée de

médicaments pouvant réduire la masse osseuse, comme les anticonvulsivants ou les

corticostéroïdes, l’administration d’acétate de leuprolide peut entraîner un risque supplémentaire.

Chez ces patients, il importe d’évaluer soigneusement le rapport risques-avantages avant de

commencer le traitement par ZEULIDE DEPOT.

Hypogonadisme

L’administration prolongée d’acétate de leuprolide entraîne la suppression de la sécrétion de

gonadotrophines hypophysaires et de la production d’hormones sexuelles ainsi que l’apparition de

symptômes cliniques d’hypogonadisme. Ces changements étaient réversibles à l’arrêt du traitement.

Cependant, il n’a pas encore été établi si les symptômes cliniques de l’hypogonadisme ainsi

provoqué étaient réversibles chez tous les patients.

Diminution de la tolérance au glucose

Une diminution de la tolérance au glucose et un risque accru de diabète ont été signalés chez des

hommes qui recevaient un traitement antiandrogénique. Il faut mesurer périodiquement la glycémie

chez les patients traités par un agoniste de la LH-RH. Les patients diabétiques pourraient avoir

besoin d’une surveillance plus fréquente lorsqu’ils reçoivent un agoniste de la LH-RH.

Monographie de

ZEULIDE DEPOT

Page 7 de 38

Sang

L’anémie est une conséquence physiologique connue de la suppression de la sécrétion de

testostérone. L’évaluation du risque de survenue d’anémie et la prise en charge de celle-ci

conformément aux pratiques cliniques et aux lignes directrices locales doivent être envisagées.

L’acétate de leuprolide doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de troubles de la

coagulation connus ou de thrombocytopénie ou, encore, qui reçoivent un traitement anticoagulant.

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Des cas de dysfonctionnement hépatique et d’ictère associés à des hausses des enzymes hépatiques

ont été signalés chez des patients traités par l’acétate de leuprolide. Des rapports

postcommercialisation ont fait état de lésions hépatiques d’origine médicamenteuse graves chez des

patients recevant de l’acétate de leuprolide.

La pharmacocinétique du médicament chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique, biliaire

ou pancréatique n’a pas été établie.

Système nerveux

Des rapports postcommercialisation ont fait état de convulsions chez des patients recevant de

l’acétate de leuprolide.

Psychiatrie

Comme pour d’autres médicaments de cette classe, des modifications de l’humeur, y compris la

dépression, ont été signalées durant le traitement par l’acétate de leuprolide. Des cas d’idées

suicidaires et de tentative de suicide ont été rapportés. Il convient d’informer les patients de la

possibilité de l'apparition ou de l'aggravation d'une dépression pendant le traitement par l’acétate de

leuprolide.

Système rénal

La pharmacocinétique du médicament chez les patients souffrant d'insuffisance rénale n'a pas été

établie.

Appareil respiratoire

Les effets indésirables suivants ont été rapportés en association avec l'acétate de leuprolide en

injection : oppression thoracique, diminution des bruits respiratoires, hémoptysie, douleur

pleurétique, infiltrat pulmonaire, râles/ronchus, rhinite, pharyngite streptococcique et respiration

sifflante/bronchite.

Monographie de

ZEULIDE DEPOT

Page 8 de 38

Fonction sexuelle/reproduction

Un dysfonctionnement sexuel (14 %) se manifestant par une baisse de la libido et l'impuissance ont

été rapportés en association avec l’acétate de leuprolide.

Populations particulières

Femmes enceintes

ZEULIDE DEPOT est contre-indiqué chez les femmes, en particulier chez celles qui sont enceintes

ou qui pourraient le devenir pendant la prise du médicament étant donné qu’il peut être nocif pour

le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte.

Allaitement

ZEULIDE DEPOT est contre-indiqué chez les femmes qui allaitent étant donné que son innocuité et

son efficacité n’ont pas été établies chez ce groupe de patientes.

Enfants (< 12 ans)

ZEULIDE DEPOT n’est pas indiqué chez les enfants étant donné que son innocuité et son efficacité

n’ont pas été établies chez ce groupe de patients.

Personnes âgées (> 65 ans)

La majorité des patients étudiés dans le cadre des essais cliniques sur ZEULIDE DEPOT étaient

âgés de 65 ans et plus (âge moyen de 71 ± 9 ans).

Effets sur la capacité à conduire un véhicule ou à utiliser de la machinerie

La capacité à conduire un véhicule ou à utiliser de la machinerie peut être altérée en raison de

troubles visuels et d’étourdissements.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Il est recommandé d’effectuer périodiquement des tests de la fonction rénale, un ECG, le dosage

des électrolytes et des tests de la fonction hépatique.

Chez les patients atteints d’un cancer de la prostate, il arrive, en de rares occasions, que les tests de

la fonction rénale et les valeurs de l’azote uréique sanguin et de la créatinine soient élevés durant les

premiers jours de traitement, avant de revenir à la normale. Toutefois, lors des essais cliniques sur

l’acétate de leuprolide, aucune différence significative n’a été relevée entre le jour 1 et le jour 7

suivant l’injection dans le nombre de patients présentant une hausse de la créatinine et de l’azote

uréique sanguin de la normale à une valeur supérieure à la normale.

La réponse au traitement par ZEULIDE DEPOT doit être évaluée périodiquement en mesurant les

taux sériques de testostérone et d'antigène prostatique spécifique (APS). Les résultats des mesures

des taux de testostérone dépendent de la méthode utilisée. Il est donc souhaitable de connaître le

type et le degré de précision de la méthode de mesure pour prendre des décisions cliniques et

thérapeutiques appropriées.

Monographie de

ZEULIDE DEPOT

Page 9 de 38

On peut se servir de la scintigraphie osseuse pour surveiller les effets de l’acétate de leuprolide sur

les lésions osseuses, et du toucher rectal, de l'échographie et/ou de la tomodensitométrie pour en

évaluer les effets sur les lésions prostatiques. On peut également utiliser l'urographie intraveineuse,

l'échographie ou la tomodensitométrie pour diagnostiquer ou évaluer l'uropathie obstructive.

Par ailleurs, il faut évaluer les facteurs de risque de maladies cardiovasculaires au début du

traitement. Les patients recevant ZEULIDE DEPOT doivent aussi faire l’objet d’une surveillance

périodique des facteurs de risque ainsi que des signes et symptômes de maladies cardiovasculaires.

En outre, il est recommandé de réaliser un ÉCG et de mesurer les taux sériques de potassium, de

calcium et de magnésium au début du traitement. Une surveillance des tracés ÉCG et des

électrolytes sériques durant le traitement doit également être envisagée chez les patients à risque de

déséquilibre électrolytique et d’allongement de l’intervalle QTc.

La glycémie et/ou l’hémoglobine glycosylée (HbA

) doivent être mesurées périodiquement chez

les patients traités par un agoniste de la LH-RH et encore plus souvent chez les patients diabétiques

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

L’innocuité de ZEULIDE DEPOT a été évaluée dans deux essais cliniques de phase III réalisés

auprès de 323 patients atteints d'un cancer de la prostate et traités pendant 6 mois (160 patients ont

été traités par l’injection de 3,75 mg tous les mois et 163 patients, par l’injection de 22,5 mg tous les

3 mois).

À l’instar d’autres analogues de la LH-RH, ZEULIDE DEPOT a entraîné une augmentation

passagère de la concentration sérique de testostérone pendant la première semaine du traitement.

Par conséquent,

il faut porter une attention particulière à

la possibilité d’une aggravation des signes et

des symptômes de la maladie pendant les premières semaines du traitement chez les patients

présentant des métastases vertébrales, une obstruction des voies urinaires ou une hématurie. Si ces

problèmes s’aggravent, ils peuvent entraîner des troubles neurologiques tels que la faiblesse et/ou

paresthésie des membres inférieurs ou encore une accentuation des symptômes urinaires (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Dans les études pivots, 29 (18,1 %) et 24 (14,7 %) patients recevant respectivement 3,75 mg et

22,5 mg ont subi des événements indésirables locaux dont la plupart étaient de faible intensité. Les

événements indésirables locaux signalés après l’injection de ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg (1 mois)

et de ZEULIDE DEPOT à 22,5 mg (3 mois) étaient semblables à ceux souvent associés à des

produits semblables administrés par voie intramusculaire. Les événements rapportés en association

avec ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg comprenaient la douleur au point d’injection (8,1 %), l’irritation

(4,4 %) et la sensation d’inconfort (1,9 %); les événements signalés en association avec ZEULIDE

DEPOT à 22,5 mg comprenaient la douleur au point d’injection (10,4 %), l’érythème au point

d’injection (3,1 %) et l’induration au point d’injection (2,5 %). Les autres événements indésirables

locaux déclarés moins fréquemment en association avec ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg

Monographie de

ZEULIDE DEPOT

Page 10 de 38

comprenaient les suivants : érythème et ecchymoses (1,3 % dans chaque cas), réaction au point

d’injection, gonflement, lésions et hémorragies (0,6 % dans chaque cas); les autres événements

indésirables locaux déclarés moins fréquemment en association avec ZEULIDE DEPOT à 22,5 mg

comprenaient les suivants : sensation d’inconfort au point d’injection, hémorragie, urticaire,

sensation de chaleur, douleur au point de ponction d’un vaisseau, arthralgie et douleur

musculosquelettique (0,6 % dans chaque cas).

Effets indésirables du médicament signalés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des effets

indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent

pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un autre

médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d'un médicament qui sont tirés d'essais

cliniques s'avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés aux médicaments

et pour l'approximation des taux.

Les effets indésirables généraux suivants ayant un lien possible ou probable avec le médicament

ont été rapportés par ≥ 2 % des patients qui ont reçu ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg (1 injection

tous les mois) et à 22,5 mg (1 injection tous les 3 mois) dans le cadre des études pivots pendant

6 mois au total (tableau 1).

Monographie de

ZEULIDE DEPOT

Page 11 de 38

Tableau 1. Fréquence (%) des événements indésirables généraux ayant un lien possible ou probable avec le

médicament rapporté par ≥ 2 % des patients traités par ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg et ZEULIDE

DEPOT à 22,5 mg pendant une période allant jusqu’à 6 mois

Appareil/système

Événement indésirable

ZEULIDE DEPOT à

3,75 mg

N = 160 (%)

ZEULIDE DEPOT à

22,5 mg

N = 163 (%)

Troubles vasculaires

Bouffées de chaleur*

72 (45,0)

126 (77,3)

Troubles généraux et réactions au point

d’administration

Asthénie

7 (4,3)

Fatigue

10 (6,3)

16 (9,8)

Érythème au point d’injection

5 (3,1)

Induration au point d’injection

4 (2,5)

Douleur au point d’injection

15 (9,2)

Troubles de la peau et du tissu sous-

cutané

Hyperhidrose

6 (3,8)

5 (3,1)

Sueurs nocturnes*

5 (3,1)

Examens

Hausse du taux d'alanine

aminotransférase

4 (2,5)

Troubles gastro-intestinaux

Nausée

4 (2,5)

Troubles musculosquelettiques et du

tissu conjonctif

Douleur osseuse

4 (2,5)

Troubles du système nerveux

Céphalée

5 (3,1)

Troubles psychiatriques

Insomnie

4 (2,5)

Troubles rénaux et urinaires

Pollakiurie

4 (2,5)

*Conséquence pharmacologique attendue de la réduction du taux de testostérone

Les bouffées de chaleur ont été l’événement indésirable le plus fréquemment rapporté (45 % des

patients traités par ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg et 77,3 % par les patients traités par ZEULIDE

DEPOT à 22,5 mg). Comme il a été rapporté dans l’essai clinique sur ZEULIDE DEPOT à

3,75 mg, les bouffées de chaleur ont été graves chez 2 patients (1,3 %), modérées chez 10 patients

(6,3 %) et légères chez 64 patients (40 %). Dans l’essai clinique sur ZEULIDE DEPOT à 22,5 mg,

les bouffées de chaleur rapportées ont été graves chez 5 patients (3,1 %), modérées chez 28 patients

(17,2 %) et légères chez 94 patients (57,7 %).

Effets indésirables du médicament peu fréquents durant les études cliniques (< 2 %)

Les effets indésirables généraux suivants ayant un lien possible ou probable avec le médicament ont

été rapportés par < 2 % des patients traités par ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg et ZEULIDE DEPOT

à 22,5 mg dans le cadre des études cliniques.

Monographie de

ZEULIDE DEPOT

Page 12 de 38

ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg (1 mois)

Troubles de l'oreille et du

labyrinthe :

vertiges

Troubles gastro-intestinaux :

douleurs abdominales basses, diarrhée, nausées, vomissements

Troubles généraux et

réactions au point

d’administration :

asthénie, sensation de chaleur et de froid, agitation, pyrexie

Troubles hépatobiliaires :

hyperbilirubinémie

Examens :

hausse du taux d’alanine aminotransférase, hausse du taux

d’aspartate aminotransférase, hausse de la température

corporelle, hausse du taux de gamma-glutamyltransférase

Troubles du métabolisme et

de la nutrition :

anorexie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, augmentation

de l'appétit

Troubles

musculosquelettiques et du

tissu conjonctif :

arthralgie, dorsalgie, spasmes musculaires, douleurs aux

extrémités

Troubles du système

nerveux :

somnolence

Troubles psychiatriques :

insomnie, diminution de la libido*, altération de l'humeur,

trouble du sommeil

Troubles rénaux et urinaires :

pollakiurie, incontinence urinaire, rétention urinaire

Troubles de l'appareil

reproducteur et des seins :

gynécomastie*, sensibilité des seins, éjaculation sèche*,

dysfonction érectile

Troubles de la peau et du

tissu sous-cutané :

sueurs froides*, œdème périorbitaire, prurit, urticaire

*Conséquence pharmacologique attendue de la réduction du taux de testostérone

Monographie de

ZEULIDE DEPOT

Page 13 de 38

ZEULIDE DEPOT à 22,5 mg (3 mois)

Troubles de l'oreille et du

labyrinthe :

acouphène

Troubles oculaires :

vision brouillée

Troubles gastro-intestinaux :

douleurs abdominales hautes, constipation, diarrhée

Troubles généraux et

réactions au point

d’administration :

effet indésirable du médicament, sueurs froides, sensation de

chaleur, hyperhidrose, sensation d’inconfort, hémorragie,

urticaire et sensation de chaleur au point d’injection, douleur

au point de ponction d’un vaisseau

Examens :

hausse de l’aspartate aminotransférase, hausse du calcium

sanguin, hausse de la créatinine sanguine, hausse de la lactate

déshydrogénase sanguine, hausse de la créatinine

phosphokinase sanguine, hausse de la glycémie, baisse du

potassium sanguin, hausse du potassium sanguin, hausse des

triglycérides sanguins, hausse de l’urée sanguine, allongement

de l’intervalle QT à l’ÉCG, raccourcissement de l’intervalle

QT à l’ÉCG, inversion de l’onde T à l’ÉCG, aggravation de

l’indice fonctionnel ECOG (

Eastern Cooperative Oncology

Group

), hausse de la gamma-glutamyltransférase, baisse du

taux de filtration glomérulaire, baisse de l’hématocrite,

résultats anormaux des analyses hématologiques, baisse du

taux d’hémoglobine, hausse du volume globulaire moyen,

baisse du nombre de globules rouges, hausse du volume

urinaire résiduel

Troubles du métabolisme et

de la nutrition :

baisse de l’appétit, hypercholestérolémie

Troubles

musculosquelettiques et du

tissu conjonctif :

arthralgie, dorsalgie, douleur musculosquelettique, douleur

cervicale

Troubles du système

nerveux :

étourdissements, dysgueusie, fourmillement, céphalée,

léthargie

Troubles psychiatriques :

colère, anxiété, dépression, trouble émotionnel, baisse de la

libido, trouble du sommeil

Troubles rénaux et urinaires :

nycturie, douleur dans les voies urinaires, diminution du débit

urinaire

Monographie de

ZEULIDE DEPOT

Page 14 de 38

Troubles de l'appareil

reproducteur et des seins :

dysfonction érectile*, douleur aux mamelons, douleur

pelvienne, atrophie testiculaire, trouble testiculaire

Troubles respiratoires,

thoraciques et médiastinaux :

pleurésie

Troubles de la peau et du

tissu sous-cutané :

sueurs froides*, sueurs nocturnes, papule, prurit, prurit

généralisé, éruption cutanée

Troubles vasculaires :

bouffées congestives

*Conséquence pharmacologique attendue de la réduction du taux de testostérone

ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group

Anomalies des paramètres sanguins et de la biochimie du sang

Des anomalies ont été observées dans certains paramètres, mais elles sont difficiles à évaluer dans

cette population. Dans le cas de ZEULIDE DEPOT à 22,5 mg, l’anomalie suivante a été observée

chez ≥ 2 % des patients : hausse de l’alanine aminotransférase (ALAT). Un certain nombre de

valeurs anormales de certains paramètres analytiques jugées cliniquement significatives (< 2 % dans

chaque cas) ont été observées dans les deux essais cliniques sur ZEULIDE DEPOT (

voir

Effets

indésirables du médicament peu fréquents durant les études cliniques, Examens).

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation

Variations de la densité osseuse

Des cas de diminution de la densité osseuse chez des hommes ayant subi une orchidectomie ou

ayant été traités par un analogue ou un agoniste de la LH-RH ont été rapportés dans la littérature

médicale. On peut s’attendre à ce que la castration médicale de longue durée chez l’homme entraîne

des effets sur la densité osseuse.

Apoplexie hypophysaire

Au cours de la surveillance postcommercialisation, de rares cas d’apoplexie hypophysaire

(syndrome clinique secondaire à un infarctus de l’hypophyse) ont été signalés à la suite de

l’administration d’un analogue de la LH-RH. Dans la majorité des cas, on a diagnostiqué un

adénome hypophysaire; en général, les cas d’apoplexie hypophysaire sont survenus dans les deux

semaines suivant l’administration de la première dose, certains survenant dans la première heure.

Dans ces cas, les symptômes d’apoplexie hypophysaire étaient les suivants : céphalées soudaines,

vomissements, troubles visuels, ophtalmoplégie, altération de l’état mental et, parfois, collapsus

cardiovasculaire. Des soins médicaux immédiats ont été nécessaires.

Convulsions

Durant la période de surveillance postcommercialisation, qui comprend l’emploi d’autres formes

posologiques et d’autres populations de patients, des cas de convulsions ont été rapportés chez des

patients traités par l’acétate de leuprolide.

Monographie de

ZEULIDE DEPOT

Page 15 de 38

Insuffisance hépatique et rénale

Des cas de lésions hépatiques d’origine médicamenteuse graves ont été rapportés après la

commercialisation chez des patients recevant de l’acétate de leuprolide.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Aucune étude en bonne et due forme sur les interactions médicamenteuses n'a été menée sur

ZEULIDE DEPOT. Aucune donnée n’est disponible sur son interaction avec l’alcool.

Interactions médicament–médicament

Aucune étude de pharmacocinétique portant sur les interactions médicamenteuses n'a été effectuée.

Étant donné que le traitement antiandrogénique peut allonger l’intervalle QTc, l’emploi

concomitant d’acétate de leuprolide et de médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc ou

capables de provoquer des torsades de pointes doit être soigneusement évalué. Ces produits

comprennent entre autres, mais sans s’y limiter, les suivants : antiarythmiques de classe IA (p. ex.,

quinidine, disopyramide), de classe III (p. ex., amiodarone, dronédarone, sotalol, dofétilide,

ibutilide) ou de classe IC (p. ex., flécaïnide, propafénone), antipsychotiques (p. ex.,

chlorpromazine), antidépresseurs (p. ex., amitriptyline, nortriptyline), opioïdes (p. ex., méthadone),

antibiotiques macrolides et analogues (p. ex., érythromycine, clarithromycine, azithromycine),

antibiotiques quinolones (p. ex., moxifloxacine), antimalariens (p. ex., quinine), antifongiques

azolés, antagonistes des récepteurs de la 5-hydroxytryptamine (5-HT

) (p. ex., ondansétron) et

agonistes des récepteurs β

-adrénergiques (p. ex., salbutamol).

Interactions médicament-aliment

Les interactions entre le médicament et les aliments n'ont pas été établies.

Interactions médicament-plantes médicinales

Les interactions entre le médicament et les plantes médicinales n'ont pas été établies.

Effets du médicament sur les épreuves de laboratoire

Le traitement par l’acétate de leuprolide provoque la suppression de l'axe hypophysogonadique. Les

résultats des épreuves de diagnostic de la fonction hypophysaire et de la fonction gonadique

effectuées pendant et après le traitement par le leuprolide peuvent être altérés.

Monographie de

ZEULIDE DEPOT

Page 16 de 38

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

ZEULIDE DEPOT doit être administré sous la surveillance d’un professionnel de la santé.

ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg et à 22,5 mg administré par voie intramusculaire est conçu de

façon à permettre la libération continue de leuprolide pendant 1 mois et 3 mois,

respectivement.

Posologie recommandée et ajustement posologique

ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg (1 mois

La posologie recommandée de ZEULIDE DEPOT (1 mois) est de 1 injection intramusculaire de

3,75 mg une fois par mois, une fois le produit reconstitué à l’aide du solvant prêt à l’emploi.

ZEULIDE DEPOT à 22,5 mg (3 mois

La posologie recommandée de ZEULIDE DEPOT (3 mois) est de 1 injection intramusculaire de

22,5 mg une fois tous les 3 mois, une fois le produit reconstitué à l’aide du solvant prêt à l’emploi.

Dose oubliée

Il est important de maintenir la réduction du taux de testostérone pour traiter les symptômes d’un

cancer de la prostate hormonodépendant. Si un patient manque un rendez-vous et reçoit l’injection

quelques jours plus tard que prévu, cela ne devrait pas nuire aux bienfaits du traitement; toutefois,

recevoir les injections de ZEULIDE DEPOT selon un horaire régulier constitue une partie

importante du traitement.

Administration

ZEULIDE DEPOT en poudre contenu dans le flacon est composé de microsphères et doit être

reconstitué avec le diluant prêt à l’emploi fourni dans la seringue immédiatement avant

l’administration du contenu du flacon par injection intramusculaire. S’assurer d’utiliser une

technique aseptique.

Aucun autre diluant ne peut être utilisé pour la reconstitution de ZEULIDE DEPOT.

TIGE DU

PISTON

BUTÉE

CORPS DE LA

SERINGUE

ADAPTATEUR

DE FLACON

AIGUILLE

FLACON

BOUCHON

AMOVIBLE

Monographie de

ZEULIDE DEPOT

Page 17 de 38

Le produit doit être amené à la température ambiante avant l’administration. Une partie du produit

peut s’agglomérer ou s’agglutiner sur la paroi du flacon. C'est normal. Le flacon contient un

excédent de produit tant dans la préparation pour administration une fois par mois (surplus de 35 %)

que dans la préparation pour administration tous les 3 mois (surplus de 25 %) afin de garantir que

les doses finales de 3,75 mg et de 22,5 mg d’acétate de leuprolide soient administrées.

Le produit est destiné à une seule injection. Jeter toute solution inutilisée.

Reconstituer ZEULIDE DEPOT selon les instructions suivantes :

Retirer (i) le capuchon bleu du flacon, (ii) le capuchon (gris) du corps de la seringue et (iii) la

plaquette alvéolée de l'adaptateur de flacon (étape 1).

Fixer l’adaptateur au flacon jusqu’à ce qu’un « clic » se fasse entendre (étapes 2 et 3)

Raccorder la seringue à l’adaptateur de flacon en la vissant dans le sens des aiguilles d’une montre

sur l’ouverture située sur le côté de l’adaptateur de flacon (étape 4). Tourner doucement la seringue

jusqu’à l’arrêt du mouvement afin d’assurer une connexion étanche

Étape 1

Étape 2

Étape 3

Étape 4

Monographie de

ZEULIDE DEPOT

Page 18 de 38

En maintenant bien droit la seringue et le flacon fermement raccordés, enfoncer lentement le piston

afin de transférer tout le diluant dans le flacon (étape 5).

Agiter délicatement le flacon toujours raccordé à la seringue pendant environ une minute, jusqu'à

qu’à l’obtention d’une suspension laiteuse homogène (étape 6).

Retourner le dispositif et retirer le piston délicatement pour aspirer la suspension de médicament du

flacon (étape 7).

Séparer la seringue du dispositif en dévissant la partie supérieure de l’adaptateur (étape 8). Le

médicament est prêt à être utilisé.

Étape 5

Étape 6

Étape 7

Monographie de

ZEULIDE DEPOT

Page 19 de 38

Soulever le capuchon de sécurité (étape 9) et enlever le protecteur d’aiguille de plastique

transparent en le tirant (étape 10). Le capuchon de sécurité doit être perpendiculaire à l’aiguille, et

celle-ci doit pointer loin de vous.

Nettoyer la zone d'injection avec un coton-tige imprégné d'alcool et laisser la peau sécher. Injecter

la suspension par voie intramusculaire dans le quadrant supérieur externe du muscle fessier.

REMARQUE : Si vous percez accidentellement un vaisseau sanguin, et que du sang était

aspiré, vous pourriez le voir juste sous le raccord luer. En présence de sang, enlever l'aiguille

immédiatement. Ne pas injecter le médicament.

Étape 8

Étape 9

Étape 10

Monographie de

ZEULIDE DEPOT

Page 20 de 38

Après l’injection du produit, activer immédiatement le mécanisme de sécurité en appuyant avec le

pouce ou l’index sur le coussinet tactile texturé du capuchon de sécurité et en le poussant par-dessus

l’aiguille jusqu’à ce qu’on l’entende ou le sente se verrouiller (étape 11).

SURDOSAGE

On ne possède pas d'expérience clinique sur les effets d'un surdosage aigu. Le médicament ayant

une toxicité aiguë faible chez l'animal, il est peu susceptible d'entraîner des réactions indésirables.

On n'a pas observé de différence relativement aux effets secondaires chez des sujets ayant reçu 1 ou

10 mg/jour d’acétate de leuprolide pendant une période allant jusqu'à trois ans, ou 20 mg/jour

pendant une période allant jusqu'à deux ans.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

L’acétate de leuprolide est un nonapeptide synthétique analogue de l'hormone naturelle de

libération de la gonadotrophine (LH-RH). Cet analogue est plus actif que l'hormone naturelle.

Administré selon les indications, l’acétate de leuprolide est un inhibiteur puissant de la sécrétion des

gonadotrophines. Sa structure chimique est différente de celle des hormones stéroïdes.

Contrairement aux hormones stéroïdes, l’acétate de leuprolide exerce un effet spécifique sur la

sécrétion des gonadotrophines hypophysaires et sur l'appareil reproducteur humain.

Cette particularité réduit le risque d'effets indésirables tels que la gynécomastie, la thromboembolie,

l'œdème et les troubles de la sphère hépatobiliaire.

Chez l'être humain, l'administration sous-cutanée d'acétate de leuprolide selon une posologie

uniquotidienne entraîne d'abord une augmentation du taux des hormones lutéinisante (LH) et

folliculostimulante (FSH) circulantes, qui se traduit par une hausse passagère de la concentration

des stéroïdes gonadiques (testostérone et dihydrotestostérone chez l'homme, œstrone et œstradiol

chez la femme non ménopausée). Cependant, l'administration continue de ce médicament réduit le

Pour la prise en charge d’un surdosage soupçonné, veuillez communiquer avec le centre

antipoison de votre région.

Étape 11

Monographie de

ZEULIDE DEPOT

Page 21 de 38

taux de LH et de FSH chez tous les patients. Chez l'homme, les taux de testostérone diminuent

jusqu’aux taux caractéristiques de la castration; chez la femme non ménopausée, la concentration

d'œstrogènes devient aussi faible que chez la femme ménopausée. Cette réduction des taux

d'hormones stéroïdes se produit de deux à quatre semaines après le début du traitement et se

maintient aussi longtemps qu'on le poursuit. Les taux de testostérone caractéristiques de la

castration se sont maintenus jusqu'à cinq ans chez des hommes atteints d'un cancer de la prostate.

L’effet est réversible à l'arrêt de la prise du médicament.

Pharmacodynamique

La réponse pharmacodynamique après trois injections mensuelles de ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg

a été évaluée chez 12 patients atteints d’un cancer avancé de la prostate. Après la première

administration (1

mois, jours 0 à 28), les concentrations de leuprolide ont augmenté rapidement.

Le premier pic a été suivi d’une baisse, puis d’une autre augmentation de la concentration du

médicament causée par la libération prolongée de leuprolide. En réponse à l’exposition au

leuprolide, la concentration moyenne de testostérone s’est rapidement élevée au-dessus du taux

initial (atteignant un maximum le jour 3), pour ensuite diminuer jusqu’à des concentrations

inférieures à celles caractéristiques de la castration (≤ 0,5 ng/mL) dans les 21 jours suivant la

première dose. Tous les patients qui se sont rendus au terme de l’étude présentaient des taux de

testostérone caractéristiques de la castration à toutes les évaluations mensuelles.

Dans le cas de ZEULIDE DEPOT à 22,5 mg, la réponse pharmacodynamique a été évaluée après

deux injections espacées de 3 mois chez 30 patients atteints d’un cancer de la prostate. Comme dans

le cas de la préparation à 3,75 mg, après chaque administration du médicament, les concentrations

de leuprolide ont augmenté rapidement jusqu'à une valeur maximum pour ensuite diminuer sur une

période de plusieurs jours, et se maintenir ensuite grâce à la libération prolongée de leuprolide. En

réponse l’exposition au leuprolide, la concentration moyenne de testostérone s’est rapidement

élevée au-dessus du taux initial (atteignant son maximum le jour 2), pour ensuite diminuer jusqu’à

des concentrations inférieures à celles caractéristiques de la castration (≤ 0,5 ng/mL) dans les

21 jours suivant la première dose. Après la deuxième administration, le jour 84, les paramètres

pharmacodynamiques de la testostérone reflétaient l’atteinte de concentrations plasmatiques de

testostérone très faibles ou inférieures à la limite de quantification et des taux caractéristiques de la

castration ont été maintenus pendant toute la durée de l’étude (jour 168).

Pharmacocinétique

Absorption

Après l’administration de trois injections mensuelles de ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg chez un

échantillon de patients atteints d’un cancer de la prostate (N = 12), la concentration plasmatique

maximale d’acétate de leuprolide s’est révélée semblable durant les trois cycles. Après la première

injection (1

mois, jours 0 à 28), une phase explosive initiale caractérisée par une concentration

élevée de leuprolide (C

de 13,14 ± 3,07 ng/mL à 0,04 jour) a été suivie par une diminution du

taux de leuprolide et par une deuxième hausse caractérisée par une phase stationnaire durant

laquelle la concentration de leuprolide est demeurée relativement constante.

Dans le cadre d’une étude pharmacocinétique au cours de laquelle deux injections séquentielles de

Monographie de

ZEULIDE DEPOT

Page 22 de 38

ZEULIDE DEPOT à 22,5 mg (à 3 mois d'intervalle) ont été administrées à un échantillon de

patients atteints d’un cancer de la prostate (N = 30), la concentration maximale d’acétate de

leuprolide s’est révélée semblable après chaque administration du médicament. Une phase

explosive initiale, caractérisée par une concentration élevée de leuprolide, a été observée après la

première injection (C

: 6,66 ± 3,40 ng/mL le jour 2). Le pic de leuprolide a été suivi d'une baisse

de concentration jusqu'à l’atteinte d’un plateau qui s’est maintenu jusqu'à la dose suivante, le

jour 84; une réponse semblable a été observée après l’administration suivante. Les concentrations

plasmatiques maximales de leuprolide (C

) les jours 0 à 84 (1

dose) et les jours 84 à 168

dose) correspondent à des moyennes (± ÉT) de 46,79 (± 18,0) ng/mL et de 48,30 (± 18,6)

ng/mL, respectivement. La hausse initiale de la concentration, suivie d’une baisse rapide jusqu’à

l’état d’équilibre, a été semblable au schéma de libération observé après l’administration de la

forme posologique mensuelle.

Aucun signe d'accumulation de leuprolide n’a été observé après l'administration répétée de

ZEULIDE DEPOT aux deux teneurs.

Distribution

Le volume de distribution moyen de l’acétate de leuprolide à l'état d'équilibre était de 27 L après

son administration en bolus par voie intraveineuse à des volontaires masculins sains. La liaison

vitro

aux protéines plasmatiques humaines variait de 43 à 49 %.

Métabolisme

Chez des volontaires masculins sains, l’administration d’une dose de 1 mg d’acétate de leuprolide

en bolus par voie intraveineuse a révélé que la clairance générale moyenne était de 7,6 L/h. La

demi-vie d’élimination terminale était d’environ trois heures, selon un modèle à deux

compartiments. Le principal métabolite du leuprolide était un pentapeptide (M-1). Aucune étude n'a

été réalisée sur le métabolisme de ZEULIDE DEPOT.

Excrétion

Aucune étude n'a été réalisée sur l’excrétion de ZEULIDE DEPOT.

Populations particulières et états pathologiques

Enfants

L’innocuité et l’efficacité de ZEULIDE DEPOT chez les enfants n’ont pas été établies.

Personnes âgées

La majorité des patients étudiés dans le cadre des essais cliniques de ZEULIDE DEPOT étaient

âgés de 65 ans et plus (âge moyen de 71 ± 9 ans).

Sexe

ZEULIDE DEPOT est contre-indiqué chez les femmes.

Insuffisance hépatique et rénale

Des cas de dysfonctionnement hépatique et d’ictère associés à des hausses des enzymes hépatiques

ont été signalés chez des patients traités par l’acétate de leuprolide. Des cas de lésions hépatiques

Monographie de

ZEULIDE DEPOT

Page 23 de 38

d’origine médicamenteuse graves ont été rapportés après la commercialisation chez des patients

recevant de l’acétate de leuprolide.

La pharmacocinétique du médicament chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique et rénale

n'a pas été établie.

Polymorphisme génétique

Les effets du polymorphisme génétique sur la pharmacocinétique de ZEULIDE DEPOT n’ont pas

été étudiés.

CONSERVATION ET STABILITÉ

ZEULIDE DEPOT doit être entreposé à une température inférieure à 25 ºC dans l’emballage

d’origine afin de protéger le produit de la lumière. Craint le gel.

Une fois que le produit a été reconstitué avec le solvant, la suspension doit être administrée

immédiatement. Jeter toute solution inutilisée.

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Laisser le produit atteindre la température ambiante avant l’utilisation.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

ZEULIDE DEPOT (acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé), une préparation

microencapsulée à libération prolongée d'acétate de leuprolide, est présenté en trousses unidoses

comprenant (1) un flacon d'ingrédient médicinal, (2) une seringue préremplie contenant 2 mL de

solvant, (3) un système d'adaptateur et (4) une aiguille de calibre 21 stérile.

ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg (1 mois

) : Ce produit comprend un flacon contenant 5,06 mg

d’acétate de leuprolide lyophilisé (surplus de 35 %) pour administrer 3,75 mg d’acétate de

leuprolide une fois le produit reconstitué et retiré du flacon. Le flacon contient les ingrédients non

médicinaux suivants (en ordre alphabétique) : carboxyméthylcellulose sodique, citrate de triéthyle,

mannitol, poly-(D, L-lactide-co-glycolide) (PLGA) 50/50 et polysorbate 80.

ZEULIDE DEPOT à 22,5 mg (3 mois

) : Ce produit comprend un flacon contenant 28,13 mg

d’acétate de leuprolide lyophilisé (surplus de 25 %) pour administrer 22,5 mg d’acétate de

leuprolide une fois le produit reconstitué et retiré du flacon. Chaque flacon contient les ingrédients

non médicinaux suivants (en ordre alphabétique) : acide polylactique, carboxyméthylcellulose

sodique, citrate de triéthyle, mannitol et polysorbate 80.

Monographie de

ZEULIDE DEPOT

Page 24 de 38

La seringue préremplie contient 2 mL de solvant composé des ingrédients non médicinaux suivants

(en ordre alphabétique) : eau pour préparations injectables, mannitol à 0,8 % p/v. Le pH peut avoir

été ajusté à l’aide d'hydroxyde de sodium et/ou d'acide chlorhydrique.

Une fois mélangé au solvant, le lyophilisat stérile forme une suspension destinée à être injectée par

voie intramusculaire une fois tous les mois (3,75 mg) ou tous les trois mois (22,5 mg).

Monographie de

ZEULIDE DEPOT

Page 25 de 38

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune :

acétate de leuprolide

Dénomination chimique :

acétate de 5-oxo-L-prolyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-séryl-L-tyrosyl-

D-leucyl-L-leucyl-L-arginyl-N-éthyl-L-prolinamide

Formule moléculaire :

Masse moléculaire :

1209,41, sous forme de base libre

Formule développée :

Propriétés physicochimiques

Description :

l'acétate de leuprolide a l'aspect d'une poudre fine et légère, dont la

couleur varie de blanc à blanc cassé.

Solubilité :

très soluble dans l'eau, l'éthanol et le propylèneglycol

pKa :

Monographie de

ZEULIDE DEPOT

Page 26 de 38

ÉTUDES CLINIQUES

Résumé des données démographiques des patients participant aux essais cliniques de

phase III

Paramètre

ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg

Population d’évaluation de

l’innocuité (N = 160)

ZEULIDE DEPOT à 22,5 mg

Population d’évaluation de

l’innocuité (N = 163)

Âge

Moyenne ± ÉT

Plage

71,6 ± 9,2

48-90

71,0 ± 9,0

47-91

Poids (kg)

Moyenne ± ÉT

Plage

83,7 ± 15,5

51-130

88,8 ± 18,6

52-159

Taille (cm)

Moyenne ± ÉT

Plage

174,2 ± 8,1

150-193

175,0 ± 8,0

149-191

Sexe

Masculin

160 (100 %)

163 (100 %)

Origine ethnique

Blancs

Noirs

Hispaniques

Asiatiques

Autres

140 (87,5 %)

16 (10 %)

3 (1,9 %)

1 (0,6 %)

101 (62,0 %)

49 (30,1 %)

9 (5,5 %)

2 (1,2 %)

Concentration de

testostérone au

départ (ng/mL)

Moyenne ± ÉT

Plage

5,48 ± 4,20

1,33-30,70

4,14 ± 1,83

0,63-9,90

Résultats des études

Deux études de phase III multicentriques en mode ouvert ont été réalisées pour évaluer l'efficacité

et l'innocuité de ZEULIDE DEPOT chez des patients atteints d’un cancer de la prostate.

La première étude a été réalisée chez 160 patients atteints d’un cancer de la prostate qui n’avaient

jamais reçu de traitement pour déterminer si ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg injecté par voie

intramusculaire une fois toutes les quatre semaines pendant 24 semaines réduirait le taux de

testostérone et le maintiendrait au taux caractéristique de la castration (≤ 0,5 ng/mL).

Le jour 21, 78,7 % des patients présentaient des taux de testostérone caractéristiques de la

castration. Le jour 28, 96,8 % des patients avaient des taux de testostérone caractéristiques de la

castration et ce taux était ≤ 0,2 ng/mL chez 73,1 %. Aucun cas de hausse brusque de la testostérone

pendant le traitement (

breakthrough response

) ou après la réinjection du médicament (

acute-on-

chronic response

) n’a été rapporté durant l’étude. Tous les participants (100 %) ont maintenu un

taux de testostérone caractéristique de la castration à tous les points d’évaluation (jours 56, 84, 112,

140 et 168) jusqu’à la fin de l’étude (

voir

la figure 1). Au terme de l'étude, 92,8 % des patients

avaient un taux de testostérone ≤ 0,2 ng/mL.

Monographie de

ZEULIDE DEPOT

Page 27 de 38

Figure 1. Concentrations plasmatiques de testostérone (moyenne ± ÉT) pour tous les patients (N = 160) qui ont

reçu 6 injections intramusculaires mensuelles de ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg

Le jour 14 et le jour 4 après la première injection de ZEULIDE DEPOT, les concentrations sériques

moyennes de LH et de FSH avaient diminué en deçà de leurs concentrations de départ. En outre, les

taux sériques moyens d’APS ont progressivement diminué durant le premier mois et sont demeurés

inférieurs à leur taux de départ jusqu'à la fin de l’étude. Toutefois, une importante variation inter-

individuelle des concentrations d’APS a été observée pendant toute la durée de l’étude.

Par la suite, une étude à doses multiples a été réalisée pour évaluer deux doses séquentielles de

ZEULIDE DEPOT à 22,5 mg administrées à intervalles de 3 mois chez 163 patients atteints d’un

cancer de la prostate confirmé à l’histologie. Le jour 28, chez 98,7 % des patients, les taux de

testostérone avaient diminué en deçà du seuil de castration (≤ 0,5 ng/mL) et 78,0 % des patients

répondaient au critère plus rigoureux, une concentration de testostérone ≤ 0,2 ng/mL. Au terme de

l’étude (jour 168), 99,3 % des patients avaient maintenu un taux caractéristique de la castration. Par

ailleurs, 90,7 % des patients présentaient des taux de testostérone ≤ 0,2 ng/mL le jour 168.

Les paramètres d’évaluation de l’efficacité secondaires comprenaient les concentrations sériques de

LH, de FSH et d’APS. Le jour 14 après la première injection, les taux sériques moyens de LH et de

FSH avaient diminué en deçà de leurs concentrations au départ, reflétant la réponse du cancer de la

prostate au traitement antiandrogénique. Les concentrations sont demeurées bien en deçà des

valeurs de départ du jour 28 jusqu’à la fin de l’étude. Pendant le traitement, les taux sériques

médians d’APS ont progressivement diminué (premier mois) et sont demeurés inférieurs à leur

valeur de départ jusqu'à la fin de l’étude. Les concentrations d’APS présentaient également une

grande variabilité chez les patients tout au long de cette étude.

Moyenne au départ (± ÉT) : 4,12 ± 1,34 ng/mL

Jour 28 (mois 1) (± ÉT) : 0,17 ± 0,26 ng/mL

Jour 168 (mois 6) (± ÉT) : 0,06 ± 0,09 ng/mL

Concentration moyenne de testostérone (ng/mL)

Temps (jours)

Monographie de

ZEULIDE DEPOT

Page 28 de 38

Le profil pharmacocinétique du leuprolide déterminé dans une analyse d’un sous-groupe de patients

(N = 30) a confirmé le caractère soutenu de la libération de ZEULIDE DEPOT à 22,5 mg pendant

toute la durée de l’étude.

Figure 2. Concentrations plasmatiques de testostérone (moyenne ± ÉT) pour les patients (N = 161) qui ont reçu

2 injections intramusculaires mensuelles de ZEULIDE DEPOT à 22,5 mg

Une évaluation de l’indice fonctionnel de l’OMS/ECOG a montré la stabilité de la plupart des

patients, plus de 76 % (1 mois) et plus de 82 % (3 mois) ayant un indice fonctionnel de 0 pendant

toute l’étude, ce qui indique qu’ils étaient pleinement actifs et capables d’accomplir toutes les

activités qu’ils effectuaient avant la maladie, sans aucune restriction. Tous les résumés des douleurs

osseuses, des symptômes urinaires et des douleurs urinaires indiquent une bonne maîtrise des

symptômes et ont été constants durant toutes les études, sans indication de poussée.

Le profil d’innocuité observé de ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg (1 mois) et à 22,5 mg (3 mois) était

semblable à celui d’autres produits contenant de l’acétate de leuprolide.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

L’acétate de leuprolide est un analogue de l'hormone de libération de la gonadotrophine.

L'administration d’acétate de leuprolide se traduit par une augmentation initiale des taux d’hormone

lutéinisante (LH) et d’hormone folliculostimulante (FSH) dans la circulation. Il s’ensuit une hausse

passagère de la concentration des stéroïdes gonadiques (testostérone et dihydrotestostérone chez

l'homme, œstrone et œstradiol chez la femme non ménopausée). Toutefois, l'administration

continue d'acétate de leuprolide à des doses thérapeutiques inhibe la sécrétion des gonadotrophines

hypophysaires et la stéroïdogenèse testiculaire et ovarienne. En conséquence, chez l’homme, la

testostérone est réduite au taux caractéristique de la castration (≤ 0,5 ng/mL dans le sérum), et chez

la femme, les œstrogènes sont réduits jusqu’aux valeurs observées chez les femmes ménopausées.

Moyenne au départ (± ÉT) : 4,09 ± 1,79 ng/mL

Jour 28 (mois 1) (± ÉT) : 0,15 ± 0,10 ng/mL

Jour 168 (mois 6) (± ÉT) : 0,10 ± 0,20 ng/mL

Concentration moyenne de testostérone (ng/mL)

Temps (jours)

Monographie de

ZEULIDE DEPOT

Page 29 de 38

Ces diminutions sont observées dans les deux à quatre semaines suivant le début du traitement, et

les effets sont réversibles à l'arrêt de la prise du médicament.

Pharmacologie animale

L’activité pharmacologique de ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg a été évaluée chez des chiens beagles.

En général, les taux caractéristiques de la castration ont été atteints le jour 7 ou 14 et les taux de

testostérone sont demeurés en deçà des taux caractéristiques de la castration pendant le reste de la

période d’échantillonnage, indiquant le maintien de l’efficacité jusqu'à 42 jours après une seule

administration intramusculaire.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Des études dont les résultats ont été publiés sur une préparation d’acétate de leuprolide à libération

continue ont montré que le produit avait une faible toxicité aiguë chez la souris et le rat, les DL

étant supérieures à 5000 mg/kg (plus de 400 mg d’acétate de leuprolide/kg) par les voies

d’administration orale, sous-cutanée et intrapéritonéale, et supérieures à 2000 mg/kg (plus de

160 mg d’acétate de leuprolide/kg) par la voie intramusculaire. Les seuls signes cliniques observés

étaient liés à des effets locaux au point d’injection.

Toxicité à long terme

Études chez le rat

L'acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé a été administré par voie

intramusculaire à trois groupes de rats mâles à raison de 10, de 30 et de 100 mg/kg/semaine

(équivalant à 0,8, à 2,4 et à 8,0 mg/kg/semaine d'acétate de leuprolide injectable) une fois par

semaine pendant 13 semaines. Les rats recevant la dose de 100 mg/kg/semaine présentaient

une atrophie des testicules; de plus, on a remarqué des taches blanches aux points d'injection.

L'atrophie des testicules a été attribuée à l'effet hormonal de l'acétate de leuprolide; on a établi

à 100 mg/kg/semaine la dose ne provoquant pas d'effet toxique.

Dans une autre étude de toxicité, on a administré à des rats mâles de l'acétate de

leuprolide pour suspension à effet prolongé par voie sous-cutanée une fois par semaine

pendant trois semaines à raison de 30 mg/kg/semaine (équivalant à 2,4 mg/kg/semaine

d'acétate de leuprolide injectable). On a observé une atrophie des testicules et une légère

induration. La dose n'entraînant pas d'effet toxique a été établie à 30 mg/kg/semaine.

Dans une troisième étude, on a administré de l'acétate de leuprolide pour suspension à effet

prolongé par voie sous-cutanée à des groupes de rats et de rates à raison de 0, de 10, de 30 et de

100 mg/kg/semaine une fois par semaine pendant 13 semaines (équivalant à 0, à 0,8, à 2,4 et à 8,0

mg/kg/semaine d'acétate de leuprolide injectable). Une atrophie des testicules et une induration

au point d'injection ont été signalées; chez les rates, l’inhibition de l’ouverture du vagin a été

maintenue pendant toute la durée de l'administration du médicament. L'acétate de leuprolide pour

Monographie de

ZEULIDE DEPOT

Page 30 de 38

suspension à effet prolongé a donné lieu à des modifications associées aux effets

pharmacologiques prévus. La dose n’entraînant pas d'effet toxique a été établie à 100

mg/kg/semaine.

Études chez le chien

Dans deux études différentes, des beagles mâles et femelles ont reçu de l'acétate de leuprolide

pour suspension à effet prolongé par voie sous-cutanée pendant 13 semaines, une fois par

semaine, à raison de 10, de 30 et de 100 mg/kg/semaine, équivalant à 0,8, à 2,4 et à

8 mg/kg/semaine d'acétate de leuprolide injectable. Aucun décès n'est survenu. Les signes et

symptômes observés sont notamment des lésions inflammatoires aux points d'injection et des

modifications atrophiques des glandes sexuelles primaires et secondaires. Les modifications aux

points d'injection, tant chez le groupe témoin que chez les groupes expérimentaux, étaient

attribuables aux microcapsules plutôt qu'au leuprolide et étaient réversibles.

Études spéciales

Pour étudier l’effet de l’acétate de leuprolide au point d’injection, la toxicité locale de

préparations très semblables de ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg a été évaluée dans différents

modèles animaux.

Études chez le rat et le chien

Chez le rat et le chien, l’examen histopathologique a été réalisé après l’administration sous-

cutanée de la préparation à libération prolongée d’acétate de leuprolide (acétate de leuprolide en

microcapsules dans du PLGA) ou d’un placebo de PLGA. Les animaux ont été traités pendant

13 semaines (rats et chiens) et 12 mois (rats). L’examen histopathologique des points d’injection

n’a révélé que du tissu de granulation accompagné de kystes qui avaient disparu, respectivement,

dans les 10 ou 13 semaines de l’administration. Ces changements étaient principalement

caractérisés par des réactions à un corps étranger causées par le PLGA.

Études chez le lapin

La tolérance locale à la préparation à libération prolongée avec et sans inclusion de l’acétate de

leuprolide (au total quatre injections sous-cutanées ont été administrées une fois toutes les

4 semaines) a été étudiée chez le lapin. Les examens macroscopiques et microscopiques (jours 2,

14 et 56 après la dernière injection) des préparations à libération prolongée avec et sans acétate

de leuprolide ont donné des résultats semblables. La réaction à un corps étranger, en l’absence de

changements toxicologiques dans le tissu cutané et musculaire environnant, indique que ces

préparations ont un très faible potentiel irritant.

Études chez le cobaye

Deux études ont été réalisées pour évaluer les risques d'anaphylaxie générale ou

d'hypersensibilité retardée chez des cobayes ayant reçu de l'acétate de leuprolide pour suspension

à effet prolongé.

Étude préliminaire du potentiel antigénique.

On a administré de l'acétate de leuprolide pour

suspension à effet prolongé à des cobayes à raison de 123 mg/kg toutes les deux semaines, quatre

fois par voie intramusculaire et une fois par voie sous-cutanée, deux semaines après la dernière

Monographie de

ZEULIDE DEPOT

Page 31 de 38

administration intramusculaire. On a comparé les résultats obtenus avec ceux des animaux

témoins traités qui ont reçu 122 mg/kg d'un placebo sous forme de microcapsules par voie

intrapéritonéale ou 5 mg/animal d'ovalbumine par voie intraveineuse. On n'a observé aucune

réaction anaphylactique générale chez les animaux traités par l'acétate de leuprolide pour

suspension à effet prolongé et avec le placebo, mais une faible production d'anticorps équivoque a

été signalée chez certains.

Dans une deuxième étude, on a comparé le risque de sensibilisation avec l'acétate de leuprolide

pour suspension à effet prolongé à des doses de 50 mg/animal/prise administrées par voie

intramusculaire (anaphylaxie générale) ou à des doses d'environ 7,2 mg/animal/prise (0,05 mL

d'une suspension de 144,23 mg/mL) administrées par voie intradermique (hypersensibilité

retardée) aux effets provoqués par la gélatine, l'albumine d'œuf ou le captan. Aucun signe de

réaction anaphylactique ou d'hypersensibilité retardée n'a été observé avec l'acétate de leuprolide

pour suspension à effet prolongé, tandis que les autres produits ont donné lieu à des signes de

réaction anaphylactique (grattage du museau, éternuements, dyspnée ou irritation locale).

Pouvoir mutagène

Une préparation à libération prolongée de leuprolide ne s’est pas révélée mutagène dans un essai

cytogénétique

in vitro

sur des cellules de poumon de hamster chinois ou dans le test du micronoyau

in vivo

chez la souris. Dans le test de réversion bactérien (test d’Ames) sur

E. coli

typhimurium

, l’acétate de leuprolide ne s’est pas révélé mutagène.

Pouvoir cancérogène

Aucune étude visant à déterminer le pouvoir cancérogène de ZEULIDE DEPOT n’a été réalisée.

On a réalisé deux études de carcinogénicité d'une durée de deux ans sur des rongeurs. Des rats et

des souris ont reçu quotidiennement de l’acétate de leuprolide à raison de 0,6, de 1,5 et de

4 mg/kg/jour et de 0,6, de 6 et de 60 mg/kg/jour, respectivement.

Chez les rats, une autopsie pratiquée au bout de 12 mois a permis de noter une hyperplasie, une

hypertrophie et des adénomes bénins de l'hypophyse dont la fréquence était liée à la dose. Par

ailleurs, chez les rats et les rates ayant reçu pendant 24 mois par voie sous-cutanée de fortes doses

quotidiennes du médicament (de 0,6 à 4 mg/kg), on a observé des adénomes bénins de l'hypophyse

dont la fréquence était liée à la dose de manière statistiquement significative.

Chez les souris, l'administration de doses allant jusqu'à 60 mg/kg pendant deux ans n'a pas

provoqué de changements néoplasiques ni d'anomalies hypophysaires.

On a traité des patients par le leuprolide à des doses pouvant atteindre 10 mg/jour pendant une

période allant jusqu'à trois ans et 20 mg/jour pendant deux ans. Aucun des patients traités n'a

présenté de signes cliniques d'anomalies hypophysaires.

Monographie de

ZEULIDE DEPOT

Page 32 de 38

Reproduction et tératologie

Des études sur la reproduction et la tératologie réalisées avec une préparation à libération prolongée

indiquent que tous les effets observés sont liés aux conséquences de l’administration répétée de cet

agent pharmacologique. Des études sur la fertilité, dans lesquelles des rats mâles ont reçu à trois

reprises une dose du médicament à intervalles de 4 semaines avant de s’accoupler, ont montré que

le médicament produisait une atrophie réversible des testicules ou des organes sexuels accessoires à

des doses aussi faibles que 0,024 mg/kg (sous forme de leuprolide), ainsi qu’une baisse des

concentrations de LH, de FSH et de testostérone. Une réduction réversible de la copulation et des

sites d’implantation a également été constatée à la dose élevée de 2,4 mg/kg. Aucun effet sur les

fœtus n’a été observé.

L’administration d’une dose unique de 2,4 mg d’acétate de leuprolide/kg à des rates 4 semaines

avant l’accouplement a provoqué une interruption du cycle œstral et une diminution de la taille du

vagin. Le poids des ovaires et de l'utérus a également diminué. À des doses de 0,24 mg/kg et plus,

le nombre de corps lutéaux et de sites d’implantation était réduit après l’accouplement. Le nombre

de fœtus vivants était moindre chez les rates ayant reçu des doses de 2,4 mg/kg et plus.

Le développement des fœtus ne présentait aucune anomalie. La préparation de leuprolide à

libération prolongée ne s’est révélée tératogène ni chez le rat ni chez le lapin. Dans une étude

périnatale, l’administration de la préparation de leuprolide à libération prolongée avant la

parturition à des doses atteignant 8 mg/kg a eu des effets sur le poids des organes sexuels, mais n’a

entraîné aucun effet indésirable sur les fœtus, y compris sur le poids de leurs organes sexuels.

Lors d’une autre étude, l’administration de doses d’essai de 0,00024, de 0,0024 et de 0,024 mg/kg

(soit de 1/300 à 1/3 de la dose de 3,75 mg) à des lapines le jour 6 de la gestation, l’acétate de

leuprolide a provoqué une augmentation, liée à la dose, des anomalies fœtales graves.

Monographie de

ZEULIDE DEPOT

Page 33 de 38

RÉFÉRENCES

Chatani F, Yamamoto KI, Shikata M, Kuzuna S, Miyajima H, Chiba S. Toxicity of TAP-144-

SR and TAP-144 after repeated administrations and carcinogenicity of TAP-144 in animals.

Jpn Pharmacol Ther. 1990;18 Suppl:575-88.

Collinson MP, Tyrell CJ, Hutton C. Osteoporosis occurring in two patients receiving LHRH

analogs for carcinoma of the prostate. Calcif Tissue Int. 1994;54:327-8.

Fujikawa K, Nakamura M, Kimura Y, Samejima K, Hitotsumachi S. Mutagenicity

studies of TAP-144-SR –

In vitro

cytogenetic test. Jpn Pharmacol Ther. 1990;18

Suppl:661-6.

Levine GN, D’Amico AV, Berger P, Clark PE, Eckel RH, Keating NL,

et al

. Androgen-

deprivation therapy in prostate cancer and cardiovascular risk: a science advisory from the

American Heart Association, American Cancer Society, and American Urological

Association: endorsed by the American Society for Radiation Oncology. Circulation.

2010;121(6):833-40.

Maberger M, Kaisary AV, Shore ND, Karlin GS, Savulsky C, Mis R, Leuratti C, Germa

JR. Effectiveness, pharmacokinetics, and safety of a new sustained-release leuprolide

acetate 3.75-mg depot formulation for testosterone suppression in patients with prostate

cancer: a Phase III, open-label, international multicenter study. Clin Ther. 2010

Apr;32(4):744-57.

MacLeod TL, Eisen A, Sussman GL. Anaphylactic reaction to synthetic luteinizing

hormone-releasing hormone. Fertil Steril. 1987;43(3):500-2.

McGrath SA, Diamond T. Osteoporosis as a complication of orchiectomy in 2 elderly men

with prostatic cancer. J Urol. 1995;154:535-6.

Mikoda T, Aomori T, Chiba S. Single administration toxicity study of TAP-144-SR in mice

and rats. Jpn Pharmacol Ther. 1990;18 Suppl:569-73.

Nakamura M, Kimura Y, Nakajima Y, Hitotsumachi S. Mutagenicity study of TAP-144-SR

– Micronucleus test in mice. Jpn Pharmacol Ther. 1990;18 Suppl:667-71.

Ooshima Y, Yoshida T, Sugitani T, Sudo K, Ihara T. Effect of TAP-144-SR on fertility and

general reproductive performance of rats. 1990;18 Suppl:589-607.

Sakamoto Y, Nagayabu O, Yamamoto K, Nakamura N, Nakajima Y, Kikuchi Y.

Mutagenicity study of TAP-144-SR – Reversion test in bacteria. 1990;18 Suppl:651-60.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Monographie de

ZEULIDE DEPOT

Page 34 de 38

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS DESTINÉS AUX

CONSOMMATEURS

ZEULIDE DEPOT

Acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé

Ce document constitue la troisième et dernière partie de la

monographie de ZEULIDE DEPOT publiée à la suite de

l’approbation de la vente au Canada et s’adresse tout

particulièrement aux consommateurs. Ce document n’est

qu’un résumé et ne donne donc pas tous les renseignements

pertinents au sujet de ZEULIDE DEPOT. Si vous avez des

questions à propos de ce médicament, communiquez avec

votre médecin ou votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

ZEULIDE DEPOT est utilisé pour le traitement palliatif du cancer

avancé de la prostate et/ou le cancer de la prostate qui s’est

propagé (métastasé) à d’autres parties du corps. Un traitement

palliatif consiste à soulager les symptômes d’une maladie et ne

vise pas à guérir cette dernière.

Comment agit ce médicament :

ZEULIDE DEPOT fait partie d’une classe de médicaments connue

sous le nom d’analogues de l’hormone de libération de la

gonadotrophine, également appelés analogues de la LH-RH.

Le leuprolide, l’agent actif dans ZEULIDE DEPOT, agit en

réduisant la quantité de testostérone dans l’organisme. La

testostérone, hormone mâle produite naturellement par les

testicules, est utilisée par les cellules cancéreuses de la prostate

pour leur développement. Habituellement, lorsque les réserves de

testostérone de l’organisme diminuent, la masse de cellules

cancéreuse diminue et cesse de croître, ce qui peut entraîner une

réduction des symptômes liés à la maladie.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

Ne prenez pas ZEULIDE DEPOT :

Si vous êtes allergique à l’acétate de leuprolide, à des

analogues de la LH-RH (par ex., histréline, desoréline), ou à

l’un des ingrédients non médicinaux contenus dans

ZEULIDE DEPOT.

Si vous êtes une femme, particulièrement si vous êtes enceinte

ou souhaitez le devenir ou si vous allaitez.

Si vous êtes âgé de moins de 12 ans.

L’ingrédient médicinal est :

Acétate de leuprolide

Les ingrédients non médicinaux sont :

Flacon : mannitol, poly-(D, L-lactide-co-glycolide) 50/50

(1 mois), acide polylactique (3 mois), polysorbate 80,

carboxyméthylcellulose sodique et citrate de triéthyle.

Seringue : Mannitol et eau pour préparations injectables. Peut

contenir de l’acide chlorhydrique et/ou de l’hydroxyde de sodium

pour ajuster le pH.

Les formes posologiques sont :

ZEULIDE DEPOT est une poudre lyophilisée pour injection

(séchée à très basse température). ZEULIDE DEPOT fournit

3,75 mg (1 mois) ou 22,5 mg (3 mois) d’acétate de leuprolide

lorsqu’il est préparé par votre médecin selon les instructions.

ZEULIDE DEPOT est présenté en trousses unidoses comprenant

un flacon d’acétate de leuprolide, une seringue préremplie

contenant 2 mL de solvant, un adaptateur et une aiguille stérile de

calibre 21.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

ZEULIDE DEPOT doit être prescrit par un médecin qui a de

l'expérience dans l'emploi de ce type de médicaments.

ZEULIDE DEPOT peut causer :

Une aggravation des symptômes du cancer de la prostate au

début du traitement

Un amincissement des os (ostéoporose)

Une mort subite d’origine cardiaque

Une apoplexie hypophysaire (hémorragie o de l’hypophyse

ou blocage du flux sanguin)

Lésions hépatiques d’origine médicamenteuse (lésions au

foie causées par des médicaments)

Les traitements hormonaux pour le cancer de la prostate qui

réduisent le taux de testostérone peuvent entraîner des effets

secondaires comme la perte du désir sexuel (libido) et

l’impuissance (dysfonction érectile). On a constaté que ces

symptômes étaient réversibles à l’arrêt du traitement. Cependant,

il n’a pas encore été établi si les symptômes cliniques

d’hypogonadisme (incapacité des testicules à produire la

testostérone et/ou le sperme) provoqué étaient réversibles chez

tous les patients.

ZEULIDE DEPOT n’est pas indiqué chez les femmes et les

enfants de moins de 12 ans, puisque l’efficacité et l’innocuité du

traitement n’ont pas encore été établies chez ces groupes de

patients.

Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT

d’utiliser ZEULIDE DEPOT si :

Vous avez des antécédents d’uropathie obstructive (difficulté à

uriner en raison d’une obstruction des voies urinaires)

Vous avez des antécédents familiaux d’ostéoporose ou vous

utilisez régulièrement des produits qui peuvent réduire la

masse osseuse, tels que les anticonvulsivants, les

corticostéroïdes, l’alcool et/ou le tabac. ZEULIDE DEPOT

peut causer l’amincissement des os et entraîner un risque

supplémentaire chez les patients qui ont de tels antécédents.

Vous avez des antécédents de maladies ou de troubles

cardiaques ou souffrez d’une maladie héréditaire appelée

« syndrome du QT long congénital ».

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Monographie de

ZEULIDE DEPOT

Page 35 de 38

Vous avez une glycémie élevée (diabète); ZEULIDE DEPOT

peut avoir des effets sur votre glycémie et il se peut que vous

deviez mesurer votre glycémie plus souvent pendant votre

traitement par ZEULIDE DEPOT.

Vous présentez un faible taux de globules rouges;

ZEULIDE DEPOT peut entraîner une diminution du taux de

globules rouges (anémie).

Vous êtes atteint de troubles hémorragiques ou de

thrombocytopénie (faible nombre de cellules responsables de

la coagulation) ou prenez des anticoagulants.

Capacité de conduire et d’utiliser des machines :

Avant

d’exécuter une tâche qui pourrait nécessiter une attention

particulière, attendez de voir comment vous réagissez à

ZEULIDE DEPOT. La capacité de conduire et de faire fonctionner

des machines peut être altérée en raison de troubles visuels et

d’étourdissements.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Comme c’est le cas pour la plupart des médicaments, des

interactions avec d’autres médicaments peuvent survenir. Informez

votre médecin ou votre pharmacien de tous les produits de santé

que vous prenez, y compris : médicaments prescrits par d’autres

médecins, vitamines, minéraux, suppléments naturels et produits

de médecine douce.

Les médicaments qui risquent d’interagir avec ZEULIDE DEPOT

comprennent, sans s’y limiter :

les antiarythmiques (utilisés pour traiter les anomalies du

rythme cardiaque), comme la quinidine, le disopyramide,

l’amiodarone, le sotalol, le dofétilide, l’ibutilide, le flécaïnide,

la propafénone et la dronédarone;

les antipsychotiques (utilisés pour traiter les troubles mentaux),

comme la chlorpromazine;

les antidépresseurs (utilisés pour traiter la dépression), comme

l’amitriptyline et la nortriptyline;

les médicaments semblables à la morphine (par ex., la

méthadone);

les antibiotiques, comme l’érythromycine, la clarithromycine,

l’azithromycine et la moxifloxacine;

les antifongiques;

les antimalariens, comme la quinine;

les médicaments utilisés pour prévenir les nausées et les

vomissements causés par une chimiothérapie anticancéreuse,

une radiothérapie ou une intervention chirurgicale, comme

l’ondansétron;

les médicaments utilisés pour soulager les bronchospasmes

(contraction des muscles de la paroi des bronches dans les

poumons) dans des maladies comme l’asthme ou la maladie

pulmonaire obstructive chronique, par exemple le salbutamol.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Dose habituelle :

ZEULIDE DEPOT est administré par injection dans le muscle par

votre médecin selon l’une des 2 posologies suivantes : 3,75 mg

1 fois par mois ou 22,5 mg tous les 3 mois.

Il est très important que votre médecin suive vos progrès à

l’occasion de visites régulières. Votre médecin procèdera à des

examens physiques, des analyses de votre sang et prescrira

d’autres examens (tomodensitométrie, radiographie,

électrocardiogramme, etc.), au besoin, durant ces visites. Votre

médecin ou un professionnel de la santé vous injectera

ZEULIDE DEPOT lors de ces visites.

Si vous souhaitez obtenir plus de renseignements, consultez votre

médecin.

Administration

ZEULIDE DEPOT doit être reconstitué à l’aide d’un diluant prêt à

l’emploi fourni dans la seringue immédiatement avant

l’administration du contenu du flacon par injection

intramusculaire. Assurez-vous que les techniques d'asepsie soient

respectées.

Aucun autre diluant ne peut être utilisé pour la reconstitution de

ZEULIDE DEPOT.

Le produit doit être amené à la température ambiante avant

l’administration. Une partie du produit peut s’agglomérer ou

s’agglutiner sur la paroi du flacon. C'est normal. Le produit est

destiné à une seule injection. Jetez toute solution inutilisée.

Reconstituez ZEULIDE DEPOT selon les instructions suivantes :

Retirez (i) le capuchon bleu du flacon, (ii) le capuchon (gris) du

corps de la seringue et (iii) la plaquette alvéolée de l'adaptateur de

flacon (étape 1).

Fixez l’adaptateur au flacon jusqu’à ce qu’un « clic » se fasse

entendre (étapes 2 et 3).

Raccordez la seringue à l’adaptateur de flacon en la vissant dans le

sens des aiguilles d’une montre sur l’ouverture située sur le côté de

l’adaptateur de flacon (étape 4). Tournez doucement la seringue

jusqu’à l’arrêt du mouvement afin d’assurer une connexion

étanche

Étape 1

Étape 2

Étape 3

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Monographie de

ZEULIDE DEPOT

Page 36 de 38

En maintenant bien droit la seringue et le flacon fermement

raccordés, enfoncez lentement le piston afin de transférer tout le

solvant dans le flacon (étape 5).

Agitez délicatement le flacon toujours raccordé à la seringue

pendant environ une minute, jusqu'à qu’à l’obtention d’une

suspension laiteuse homogène (étape 6).

Retournez le dispositif et retirez le piston délicatement pour

aspirer la suspension de médicament du flacon (étape 7).

Séparez la seringue du dispositif en dévissant la partie supérieure

de l’adaptateur (étape 8). Le médicament est prêt à être utilisé.

Soulevez le capuchon de sécurité (étape 9) et enlevez le protecteur

d’aiguille de plastique transparent en le tirant (étape 10). Le

capuchon de sécurité doit être perpendiculaire à l’aiguille, et celle-

ci doit pointer loin de vous.

Nettoyez la zone d'injection avec un coton-tige imprégné d'alcool

et laissez la peau sécher. Injectez la suspension par voie

intramusculaire dans le quadrant supérieur externe du muscle

fessier.

REMARQUE : Si vous percez accidentellement un vaisseau

sanguin, et que du sang était aspiré, vous pourriez le voir juste

sous le raccord luer. En présence de sang, enlevez l'aiguille

immédiatement. N’injectez pas le médicament.

Après l’injection du produit, activez immédiatement le mécanisme

de sécurité en appuyant avec le pouce ou l’index sur le coussinet

tactile texturé du capuchon de sécurité et en le poussant par-dessus

l’aiguille jusqu’à ce que vous l’entendiez ou le sentiez se

verrouiller (étape 11).

Surdosage :

En cas de surdosage, communiquez immédiatement avec un

professionnel de la santé, l’urgence d’un centre hospitalier ou le

centre antipoison de votre région, même en l’absence de

symptômes.

Dose oubliée :

Il est très important que vous vous rendiez à tous les rendez-vous

avec votre médecin. Si vous manquez un rendez-vous et que vous

recevez l’injection quelques jours plus tard que prévu, cela ne

devrait pas nuire aux bienfaits du traitement; toutefois, recevoir les

injections de ZEULIDE DEPOT selon un horaire régulier

constitue une partie importante du traitement. Il est important de

maintenir la réduction du taux de testostérone pour traiter les

symptômes d’un cancer de la prostate hormonodépendant.

EFFETS SECONDAIRES : MESURES À PRENDRE

Au cours des premières semaines de traitement par

ZEULIDE DEPOT, votre taux de testostérone va d’abord

augmenter, pour ensuite diminuer sur une période de plusieurs

semaines. Durant cette période, certains patients peuvent présenter

une aggravation des symptômes urinaires (difficulté à uriner,

présence de sang dans l’urine) et/ou une aggravation temporaire

des douleurs osseuses. Si cela vous arrive, communiquez

immédiatement avec votre médecin.

Les effets secondaires suivants surviennent fréquemment après la

dose et sont attribuables à la diminution du taux de testostérone

dans l’organisme :

douleur généralisée ou symptômes pseudo-grippaux;

bouffées de chaleur/sudation;

baisse de la libido;

Étape 4

Étape 5

Étape 6

Étape 7

Étape 8

Étape 9

Étape 10

Étape 11

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Monographie de

ZEULIDE DEPOT

Page 37 de 38

douleurs articulaires et musculaires;

modifications de l’humeur, y compris un état dépressif;

aggravation des symptômes urinaires.

Les autres effets secondaires comprennent :

Fatigue, faiblesse

Augmentation de l’appétit

Maux de tête

Si ces effets secondaires persistent ou deviennent plus intenses,

avisez votre médecin immédiatement.

Une réaction cutanée locale peut se produire : douleurs, irritation,

sensation d’inconfort, rougeur, ecchymose et/ou enflure au point

d’injection. Ces réactions sont habituellement bénignes et

disparaissent en quelques jours. Si elles persistent ou s’aggravent,

informez-en votre médecin.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Consultez

votre

médecin ou

votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et consultez

un médecin

immédiateme

Seule

ment

l’effet

est

grave

Dans

tous

les

cas

Très fréquent

Bouffées de

chaleur

Fréquent

Dysfonction

érectile

Sudation

abondante, sueurs

froides, sueurs

nocturnes

Réactions

cutanées, incluant

réaction au point

d’injection

Peu fréquent

Maux de dos

Douleurs

osseuses

Sensation de

tête légère ou

étourdissements

Engourdissement

des membres

Nausées ou

vomissements

persistants

Difficulté à

uriner

(incapacité à

uriner,

présence de

sang dans

l’urine)

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Consultez

votre

médecin ou

votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et consultez

un médecin

immédiateme

Seule

ment

l’effet

est

grave

Dans

tous

les

cas

Fréquence

inconnue

Réaction

allergique :

Serrement dans la

poitrine,

difficultés à

respirer, douleurs

thoraciques

Problème de

foie :

Jaunissement de

la peau ou des

yeux, urine

foncée, douleur

abdominale,

nausées,

vomissement,

perte d’appétit

Infarctus du

myocarde (crise

cardiaque) :

douleur

oppressante dans

la poitrine,

essoufflement,

sudation,

nausées, douleurs

à la mâchoire, au

cou et/ou au bras

Apoplexie

hypophysaire :

Maux de tête

soudains,

vomissements,

troubles visuels,

confusion, chute

Convulsions ou

crises

Faiblesse,

engourdissement,

sensation de

picotement et/ou

douleur aux

mains ou aux

pieds

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. Si vous

ressentez des effets inattendus lors de votre traitement par

ZEULIDE DEPOT, veuillez communiquer avec votre médecin

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE

Monographie de

ZEULIDE DEPOT

Page 38 de 38

ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

ZEULIDE DEPOT doit être conservé à une température maximale

de 25 °C dans l’emballage original afin de le protéger de la

lumière. Craint le gel.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer à Santé Canada les effets secondaires

soupçonnés associés à l’utilisation des produits de santé :

en visitant la page internet sur la déclaration des effets

indésirables (

www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-

canada/declaration-effets-indesirables.html) pour obtenir

de plus amples renseignements sur la façon de procéder

pour déclarer des effets indésirables en ligne, par la poste

ou par télécopieur; ou

en composant, sans frais, le 1-866-234-2345.

REMARQUE : Si vous désirez obtenir des renseignements sur la

prise en charge des effets secondaires, veuillez communiquer

avec votre professionnel de la santé. Le Programme Canada

Vigilance ne fournit pas de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut obtenir ce document et la monographie complète du

produit, rédigée pour les professionnels de la santé, sur le site Web

du fabricant www.veritypharma.com ou en téléphonant au 1-888-

877-4414.

Ce document a été préparé par VERITY Pharmaceuticals Inc.

ZEULIDE DEPOT est une marque déposée de G.P. Pharm S.A. et

est utilisé sous licence par VERITY Pharmaceuticals Inc.

Dernière révision : 16 juillet, 2019

ZEULIDE DEPOT Poudre pour suspension, à libération prolongée

Certains documents pour ce produit ne sont pas disponibles actuellement, vous pouvez envoyer une demande à notre service client et nous vous informerons dès que nous pourrons les obtenir. Envoyer une demande.

Documents dans d'autres langues

Lire le document complet

Produits similaires

Ingrédients actifs

Code ATC

Producteur ou détenteur d'autorisation

DCI (Dénomination commune internationale)

Rechercher des alertes liées à ce produit

Alerts

Afficher l'historique des documents

Historique des documents

Partagez cette information

ZEULIDE DEPOT Poudre pour suspension, à libération prolongée

Certains documents pour ce produit ne sont pas disponibles actuellement, vous pouvez envoyer une demande à notre service client et nous vous informerons dès que nous pourrons les obtenir. Envoyer une demande. ×

Documents dans d'autres langues

Lire le document complet Résumé des caractéristiques du produit aperçu

Produits similaires

Ingrédients actifs

Code ATC

Producteur ou détenteur d'autorisation

DCI (Dénomination commune internationale)

Rechercher des alertes liées à ce produit

Alerts

Afficher l'historique des documents

Historique des documents

Partagez cette information

Certains documents pour ce produit ne sont pas disponibles actuellement, vous pouvez envoyer une demande à notre service client et nous vous informerons dès que nous pourrons les obtenir. Envoyer une demande.

Lire le document complet