ZEULIDE DEPOT Poudre pour suspension, à libération prolongée

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Acétate de leuprolide
Disponible depuis:
VERITY PHARMACEUTICALS INC.
Code ATC:
L02AE02
DCI (Dénomination commune internationale):
LEUPRORELIN
Dosage:
3.75MG
forme pharmaceutique:
Poudre pour suspension, à libération prolongée
Composition:
Acétate de leuprolide 3.75MG
Mode d'administration:
Intramusculaire
Unités en paquet:
100/500
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
ANTINEOPLASTIC AGENTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0116959006
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02429977
Date de l'autorisation:
2014-08-13

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

INCLUANT LES RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT

Pr

ZEULIDE DEPOT

MC

Acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé

Poudre lyophilisée pour injection (suspension après la reconstitution du produit dans un

diluant),

3,75 mg [1 mois] et 22,5 mg [3 mois]

Pour injection intramusculaire

Analogue de l'hormone de libération de la gonadotrophine (LH-RH)

Verity Pharmaceuticals Inc.

2560, boul. Matheson Est, local 220

Mississauga, Ontario L4W 4Y9

www.veritypharma.com

Date de l’autorisation initiale :

16 JUILLET 2019

Date de révision :

03 AOÛT 2021

Numéro de contrôle de la présentation : 246754

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

Utilisation du nouveau modèle de MP daté de septembre 2020

01/2021

TABLE DES MATIÈRES

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ................................................... 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................. 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................................... 4

1

INDICATIONS ............................................................................................................... 4

Enfants (moins de 12 ans) ................................................................................ 4

Personnes âgées (plus de 65 ans) ..................................................................... 4

2

CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 4

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET LES PRÉCAUTIONS IMPORTANTES .................. 4

4

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................... 5

Considérations posologiques ........................................................................... 5

Dose recommandée et modification posologique ............................................ 5

Reconstitution .................................................................................................. 5

Administration ................................................................................................. 8

Dose oubliée .................................................................................................... 9

5

SURDOSAGE ................................................................................................................ 9

6

FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ......... 10

7

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ........................................................................... 11

7.1.1

Femmes enceintes .......................................................................................... 14

7.1.2

Allaitement ..................................................................................................... 14

7.1.3

Enfants (moins de 12 ans) .............................................................................. 14

7.1.4

Personnes âgées (plus de 65 ans) ................................................................... 15

8

EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................ 16

Aperçu des effets indésirables ....................................................................... 16

Effets indésirables observés dans les essais cliniques .................................... 16

Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques ....... 18

Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres

données quantitatives .................................................................................................... 20

Effets indésirables observés après la mise en marché ................................... 20

9

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 21

Aperçu des interactions médicamenteuses.................................................... 21

Interactions médicament-médicament .......................................................... 21

Interactions médicament-aliment .................................................................. 21

Interactions médicament-plante médicinale.................................................. 21

Interactions médicament-tests de laboratoire ............................................... 21

10

PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................................................... 22

10.1

Mode d’action ................................................................................................ 22

10.2

Pharmacodynamie ......................................................................................... 22

10.3

Pharmacocinétique ........................................................................................ 23

11

ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ............................................................... 24

12

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .................................................. 24

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE .............................................................................. 24

13

INFORMATION PHARMACEUTIQUE ........................................................................... 24

14

ESSAIS CLINIQUES ..................................................................................................... 25

14.1

Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude .......... 25

14.2

Résultats de l’étude ........................................................................................ 26

Figure 1. Concentrations plasmatiques de testostérone (moyenne ± ÉT) pour tous les

patients (N = 160) qui ont reçu 6 injections intramusculaires mensuelles de

ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg

........................................................................ 27

Figure 2. Concentrations plasmatiques de testostérone (moyenne ± ÉT) pour les patients

(N = 161) qui ont reçu 2 injections intramusculaires mensuelles de ZEULIDE

DEPOT à 22,5 mg

.......................................................................................... 28

15

MICROBIOLOGIE ....................................................................................................... 29

16

TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................... 29

17

RÉFÉRENCES .............................................................................................................. 32

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................. 33

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1

INDICATIONS

ZEULIDE DEPOT (acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé) est indiqué :

pour le traitement palliatif du cancer de la prostate de stade avancé et/ou métastatique.

ZEULIDE DEPOT doit être administré sous la surveillance d’un professionnel de la santé.

1.1

Enfants (moins de 12 ans)

Santé Canada n’a pas de données dans ce groupe de patients; par conséquent, Santé Canada n’a pas

autorisé une indication d’utilisation chez les enfants.

1.2

Personnes âgées (plus de 65 ans)

La majorité des patients étudiés dans le cadre des essais cliniques sur ZEULIDE DEPOT étaient âgés de

65 ans et plus (âge moyen de 71 ± 9 ans) (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES).

2

CONTRE-INDICATIONS

ZEULIDE DEPOT est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à l’hormone

de libération de la gonadotrophine (LH-RH), aux analogues de la LH-RH ou à l’un des composants de

ZEULIDE DEPOT. Des réactions anaphylactiques à la LH-RH synthétique ou à des analogues de la LH-

RH ont été rapportées dans la littérature. Pour obtenir la liste complète, consulter la section

FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

ZEULIDE DEPOT est contre-indiquée chez les femmes, en particulier chez celles qui sont enceintes

ou qui pourraient le devenir pendant la prise du médicament. Il pourrait se produire des effets

nuisibles pour le fœtus ou un avortement spontané.

L'utilisation de ZEULIDE DEPOT est contre-indiquée chez les femmes qui allaitent.

3

ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET LES PRÉCAUTIONS IMPORTANTES

Mises en garde et précautions importantes

ZEULIDE DEPOT doit être prescrit par un médecin qualifié qui a de l'expérience dans l'emploi de

l'hormonothérapie dans le traitement du cancer de la prostate.

Les effets indésirables suivants ont été jugés significatifs du point de vue clinique :

Augmentation passagère du taux de testostérone chez des hommes atteints du cancer de

la prostate (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités)

Ostéoporose (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système

endocrinien/métabolisme, Variations de la densité osseuse)

Mort subite d’origine cardiaque (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil

cardiovasculaire)

Apoplexie hypophysaire (voir 8.5 EFFETS INDÉSIRABLES OBSERVÉS APRÈS LA MISE EN

MARCHÉ)

Lésion hépatique d'origine médicamenteuse (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique)

4

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1

Considérations posologiques

ZEULIDE DEPOT doit être administré sous la surveillance d’un professionnel de la santé.

ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg et à 22,5 mg administré par voie intramusculaire est conçu de façon à

permettre la libération continue de leuprolide pendant 1 mois et 3 mois, respectivement.

4.2

Dose recommandée et modification posologique

ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg (1 mois)

La posologie recommandée de ZEULIDE DEPOT (1 mois) est de 1 injection intramusculaire de 3,75 mg

une fois par mois, une fois le produit reconstitué à l’aide du diluant prêt à l’emploi.

ZEULIDE DEPOT à 22,5 mg (3 mois)

La posologie recommandée de ZEULIDE DEPOT (3 mois) est de 1 injection intramusculaire de 22,5 mg

une fois tous les 3 mois, une fois le produit reconstitué à l’aide du diluant prêt à l’emploi.

4.3

Reconstitution

Tableau 1– Reconstitution

Produit

Taille du

flacon

Volume de diluant à

ajouter au flacon

Volume disponible

approximatif

Concentration par ml

Zeulide

3,75 mg

6R (10 ml)*

2 ml

1,5 ml

2,53 mg/ml

Zeulide

22,5 mg

6R (10 ml)*

2 ml

1,6 ml

14,06 mg/ml

ZEULIDE DEPOT en poudre contenu dans le flacon est composé de microsphères et doit être

reconstitué à l’aide du diluant prêt à l’emploi fourni dans la seringue immédiatement avant

l’administration du contenu du flacon par injection intramusculaire. S’assurer d’utiliser une

technique aseptique.

Aucun autre diluant ne peut être utilisé pour la reconstitution de ZEULIDE DEPOT.

Retirer (i) le capuchon bleu du flacon, (ii) le capuchon gris du corps de la seringue et (iii) la plaquette

alvéolée de l'adaptateur de flacon (étape 1).

Fixer l’adaptateur au flacon jusqu’à ce qu’un « clic » se fasse entendre (étapes 2 et 3).

Raccorder la seringue à l’adaptateur de flacon en la vissant dans le sens des aiguilles d’une montre sur

l’ouverture située sur le côté de l’adaptateur de flacon (étape 4). Tourner doucement la seringue

jusqu’à l’arrêt du mouvement afin d’assurer une connexion étanche.

En maintenant bien droit la seringue et le flacon fermement raccordés, enfoncer lentement le piston

afin de transférer tout le diluant dans le flacon (étape 5).

Étape 1

Étape 2

Étape 3

Étape 4

Agiter délicatement le flacon toujours raccordé à la seringue pendant environ une minute, jusqu'à qu’à

l’obtention d’une suspension laiteuse homogène (étape 6).

Retourner le dispositif et tirer délicatement sur le piston pour aspirer la suspension de médicament du

flacon (étape 7).

Séparer la seringue du dispositif en dévissant la partie supérieure de l’adaptateur (étape 8). Le

médicament est prêt à être utilisé.

Étape 5

Étape 6

Étape 7

Soulever le capuchon de sécurité (étape 9) et enlever le protecteur d’aiguille de plastique transparent

en le tirant (étape 10). Le capuchon de sécurité doit être perpendiculaire à l’aiguille, et celle-ci doit

pointer loin de vous.

4.4

Administration

Le produit doit être amené à la température ambiante avant l’administration. Une partie du produit

peut s’agglomérer ou s’agglutiner sur la paroi du flacon. C'est normal. Le flacon contient un excédent

de produit tant dans la préparation pour administration une fois par mois (surplus de 35 %) que dans la

préparation pour administration tous les 3 mois (surplus de 25 %) afin de garantir que les doses finales

de 3,75 mg et de 22,5 mg d’acétate de leuprolide soient administrées.

Le produit est destiné à une seule injection. Jeter toute solution inutilisée. Nettoyer la zone d'injection

avec un coton-tige imprégné d'alcool et laisser la peau sécher. Injecter la suspension par voie

intramusculaire dans le quadrant supérieur externe du muscle fessier.

Étape 8

Étape 9

Étape 10

REMARQUE : Si vous percez accidentellement un vaisseau sanguin, et que du sang était aspiré, vous

pourriez le voir juste sous le raccord Luer. En présence de sang, enlever l'aiguille immédiatement. Ne pas

injecter le médicament.

Après l’injection du produit, activer immédiatement le mécanisme de sécurité en appuyant avec le

pouce ou l’index sur le coussinet tactile texturé du capuchon de sécurité et en le poussant par-dessus

l’aiguille jusqu’à ce qu’on l’entende ou le sente se verrouiller (étape 11).

4.5

Dose oubliée

Il est important de maintenir la réduction du taux de testostérone pour traiter les symptômes d’un

cancer de la prostate hormonodépendant. Si un patient manque un rendez-vous et reçoit l’injection

quelques jours plus tard que prévu, cela ne devrait pas nuire aux bienfaits du traitement; toutefois,

recevoir les injections de ZEULIDE DEPOT selon un horaire régulier constitue une partie importante du

traitement.

5

SURDOSAGE

On ne possède pas d'expérience clinique sur les effets d'un surdosage aigu. Le médicament ayant une

toxicité aiguë faible chez l'animal, il est peu susceptible d'entraîner des réactions indésirables. On n'a

pas observé de différence relativement aux effets secondaires chez des sujets ayant reçu 1 ou

10 mg/jour d’acétate de leuprolide pendant une période allant jusqu'à trois ans, ou 20 mg/jour

pendant une période allant jusqu'à deux ans.

Pour la prise en charge d’un surdosage soupçonné, veuillez communiquer avec le centre antipoison

Étape 11

de votre région.

6

FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau 2– Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

ZEULIDE DEPOT (acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé), une préparation

microencapsulée à libération prolongée d'acétate de leuprolide, est présenté en trousses unidoses

comprenant (1) un flacon d'ingrédient médicamenteux, (2) une seringue préremplie contenant 2 ml de

diluant, (3) un système d'adaptateur et (4) une aiguille de calibre 21 stérile.

La seringue préremplie contient 2 ml de diluant composé des ingrédients non médicamenteux suivants

(en ordre alphabétique) : eau pour préparations injectables, mannitol à 0,8 % p/v. Le pH peut avoir été

ajusté à l’aide d'hydroxyde de sodium et/ou d'acide chlorhydrique.

Une fois mélangé au diluant, le lyophilisat stérile forme une suspension destinée à être injectée par

voie intramusculaire une fois tous les mois (3,75 mg) ou tous les trois mois (22,5 mg).

Voie d’administration

Forme posologique/

concentration/

composition

Ingrédients non médicamenteux

Injection

intramusculaire

Poudre lyophilisée pour

injection (suspension

après la reconstitution du

produit dans un diluant)

3,75 mg [1 mois]

(5,06 mg/flacon pour

administrer 3,75 mg

d’acétate de leuprolide

[surplus de 35 %])

22,5 mg [3 mois]

(28,13 mg/flacon pour

administrer 22,5 mg

d’acétate de leuprolide

[surplus de 25 %])

3,75 mg [1 mois] : carboxyméthylcellulose

sodique, citrate de triéthyle, mannitol,

poly-(D, L-lactide-co-glycolide) (PLGA)

50/50 et polysorbate 80

22,5 mg [3 mois] : acide polylactique,

carboxyméthylcellulose sodique, citrate de

triéthyle, mannitol et polysorbate 80.

7

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Consulter la section 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET LES PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.

Généralités

À l’instar d’autres analogues de la LH-RH, ZEULIDE DEPOT entraîne une augmentation passagère du

taux sérique de testostérone pendant la première semaine du traitement. Les patients peuvent

présenter une exacerbation des symptômes ou de nouveaux symptômes, dont les suivants :

ostéalgie, neuropathie, hématurie ou obstruction urétrale ou du col de la vessie. Des cas de

compression de la moelle épinière pouvant contribuer à la survenue d’une paralysie accompagnée ou

non de complications fatales ont été signalés avec des analogues de la LH-RH. En présence d’une

compression de la moelle épinière ou d’une insuffisance rénale attribuable à une obstruction

urétrale, il convient de traiter ces complications de la manière habituelle.

Les patients qui présentent des lésions vertébrales métastatiques et/ou une obstruction des

voies urinaires doit faire l’objet d’une surveillance étroite au début du traitement par l’acétate

de leuprolide.

Cancérogenèse et mutagenèse

Des études d'une durée de deux ans sur le pouvoir cancérogène de l’acétate de leuprolide ont été

réalisées chez le rat et la souris. Pour en connaître les détails, consulter la section 16 TOXICOLOGIE

NON CLINIQUE.

Des patients ont été traités par l’acétate de leuprolide à des doses pouvant atteindre 10 mg/jour

pendant une période allant jusqu'à trois ans et 20 mg/jour pendant deux ans. Aucun des patients

traités n'a présenté de signes d'anomalies hypophysaires. Aucune étude de cancérogénicité n'a été

réalisée sur ZEULIDE DEPOT.

Dans le cadre d’études de mutagénicité, l’acétate de leuprolide a été évalué à l’aide de systèmes

bactériens et mammaliens. Le leuprolide s’est révélé dépourvu de pouvoir mutagène selon ces études.

Appareil cardiovasculaire

Il pourrait y avoir un lien entre le traitement antiandrogénique et le risque d’événement

cardiovasculaire chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate; en effet, le traitement

antiandrogénique a des répercussions indésirables démontrées sur les facteurs de risque

cardiovasculaire classiques, y compris sur les lipoprotéines sériques, la sensibilité à l’insuline et

l’obésité. Des événements liés à une ischémie cardiovasculaire ont été rapportés chez des patients

traités par des agonistes de la LH-RH, entre autres des cas d’infarctus du myocarde, d’accident

vasculaire cérébral, de décès d’origine cardiovasculaire et de mort subite d’origine cardiaque.

Les médecins doivent évaluer si les bienfaits du traitement antiandrogénique l’emportent sur le risque

cardiovasculaire. L’évaluation du risque cardiovasculaire et la prise en charge de celui-ci conformément

aux pratiques cliniques et aux lignes directrices locales doivent être envisagées (voir Surveillance et

épreuves de laboratoire

ci-dessous).

Effet sur l’intervalle QT/QTc

Le traitement antiandrogénique peut allonger l’intervalle QT/QTc à l’ECG. Les médecins doivent évaluer

si les bienfaits du traitement antiandrogénique l’emportent sur le risque potentiel d’allongement de cet

intervalle chez les patients présentant le syndrome du QT long congénital, un déséquilibre

électrolytique ou une insuffisance cardiaque congestive ou chez ceux prenant des antiarythmiques de

classe IA (p. ex., quinidine, procaïnamide), de classe III (p. ex., amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide)

ou de classe IC (p. ex., flécaïnide, propafénone) (voir la section 9.2 Interactions médicament-

médicament).

Dans une étude comparative avec traitement actif et à répartition aléatoire visant à comparer l’acétate

de leuprolide à une teneur de 7,5 mg à un antagoniste de la LH-RH chez des patients atteints d’un

cancer de la prostate, des électrocardiogrammes ont été réalisés périodiquement. L'analyse des

données groupées de la cohorte traitée par le leuprolide (N = 46 patients) a révélé un allongement

moyen de l’intervalle QTcF de 17 ms par rapport à la valeur initiale; des variations de l’intervalle QTcF

≥ 30 ms et ≥ 60 ms par rapport à la valeur initiale ont été observées chez 41 % (N = 19) et 4 % (N = 2)

des patients, respectivement.

Dépendance/tolérance

Aucun cas de pharmacodépendance n’a été signalé avec l’acétate de leuprolide.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

La capacité à conduire un véhicule ou à utiliser de la machinerie peut être altérée en raison de troubles

visuels et d’étourdissements.

Système endocrinien/métabolisme

Variations de la densité osseuse

On peut s'attendre à une diminution de la densité minérale osseuse avec l'emploi prolongé d'un

agoniste de la LH-RH. Le traitement antiandrogénique a été associé à un risque accru d'ostéoporose et

de fractures. Le risque de fracture augmente en fonction de la durée du traitement antiandrogénique.

Par conséquent, on doit envisager d'évaluer le risque d'ostéoporose et d'assurer une prise en charge

appropriée de cette maladie conformément aux pratiques cliniques et aux lignes directrices.

Chez les patients présentant d’importants facteurs de risque de diminution de la densité minérale

osseuse et/ou de la masse osseuse, tels que la consommation régulière d’alcool et/ou de tabac, des

antécédents familiaux présumés ou prouvés d’ostéoporose ou une utilisation prolongée de

médicaments pouvant réduire la masse osseuse, comme les anticonvulsivants ou les corticostéroïdes,

l’administration d’acétate de leuprolide peut présenter un risque supplémentaire. Chez ces patients, il

importe d’évaluer soigneusement le rapport risques-avantages avant de commencer le traitement par

ZEULIDE DEPOT.

Hypogonadisme

L’administration prolongée d’acétate de leuprolide entraîne la suppression de la sécrétion de

gonadotrophines hypophysaires et de la production d’hormones sexuelles ainsi que l’apparition de

symptômes cliniques d’hypogonadisme. Ces changements étaient réversibles à l’arrêt du traitement.

Cependant, il n’a pas encore été établi si les symptômes cliniques de l’hypogonadisme ainsi provoqué

étaient réversibles chez tous les patients.

Diminution de la tolérance au glucose

Une diminution de la tolérance au glucose et un risque accru de diabète ont été signalés chez les

hommes qui reçoivent un traitement antiandrogénique. Il faut mesurer périodiquement la glycémie

chez les patients traités par un agoniste de la LH-RH. Les patients diabétiques pourraient avoir besoin

d’une surveillance plus fréquente lorsqu’ils reçoivent un agoniste de la LH-RH.

Hématologique

L’anémie est une conséquence physiologique connue de la suppression de la sécrétion de testostérone.

L’évaluation du risque d’anémie et la prise en charge de celle-ci conformément aux pratiques cliniques

et aux lignes directrices locales doivent être envisagées.

L'acétate de leuprolide doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d’un trouble

hémorragique connu ou de thrombocytopénie ou recevant un traitement anticoagulant.

Hépatique/biliaire/pancréatique

Des cas de dysfonctionnement hépatique et d’ictère associés à des hausses des enzymes hépatiques

ont été signalés chez des patients traités par l’acétate de leuprolide. Des rapports

postcommercialisation ont fait état de lésions hépatiques d’origine médicamenteuse graves chez des

patients recevant de l’acétate de leuprolide.

La pharmacocinétique du médicament chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique, biliaire ou

pancréatique n’a pas été établie.

Surveillance et tests de laboratoire

Il est recommandé d’effectuer périodiquement des tests de la fonction rénale, un ECG, le dosage des

électrolytes et des tests de la fonction hépatique.

Chez les patients atteints d’un cancer de la prostate, il arrive, en de rares occasions, que les tests de la

fonction rénale et les valeurs de l’azote uréique sanguin et de la créatinine soient élevés durant les

premiers jours de traitement, avant de revenir à la normale. Toutefois, lors des essais cliniques sur

l’acétate de leuprolide, aucune différence significative n’a été relevée entre le début du traitement et

le jour 7 suivant l’injection dans le nombre de patients présentant une hausse de la créatinine et de

l’azote uréique sanguin de la normale à une valeur supérieure à la normale.

La réponse au traitement par ZEULIDE DEPOT doit être évaluée périodiquement en mesurant les taux

sériques de testostérone et d'antigène prostatique spécifique (APS). Les résultats des mesures des taux

de testostérone dépendent de la méthode utilisée. Il est donc souhaitable de connaître le type et le

degré de précision de la méthode de mesure pour prendre des décisions cliniques et thérapeutiques

appropriées.

On peut se servir de la scintigraphie osseuse pour surveiller les effets de l’acétate de leuprolide sur les

lésions osseuses, et du toucher rectal, de l'échographie et/ou de la tomodensitométrie pour en évaluer

les effets sur les lésions prostatiques. On peut également utiliser l'urographie intraveineuse,

l'échographie ou la tomodensitométrie pour diagnostiquer ou évaluer l'uropathie obstructive.

Par ailleurs, il faut évaluer les facteurs de risque de maladies cardiovasculaires au début du traitement.

Les patients recevant ZEULIDE DEPOT doivent aussi faire l’objet d’une surveillance périodique des

facteurs de risque ainsi que des signes et symptômes de maladies cardiovasculaires. En outre, il est

recommandé de réaliser un ECG et de mesurer les taux sériques de potassium, de calcium et de

magnésium au début du traitement. Une surveillance des tracés d’ECG et des électrolytes sériques

durant le traitement doit également être envisagée chez les patients à risque de déséquilibre

électrolytique et d’allongement de l’intervalle QTc.

La glycémie et/ou l’hémoglobine glycosylée (HbA

) doivent être mesurées périodiquement chez les

patients traités par un agoniste de la LH-RH et encore plus souvent chez les patients diabétiques (voir

Système endocrinien/métabolisme; Diminution de la tolérance au glucose ci-dessus).

Neurologique

Des rapports postcommercialisation ont fait état de convulsions chez des patients recevant de l’acétate

de leuprolide.

Psychiatrique

Comme pour d’autres médicaments de cette classe, des modifications de l’humeur, y compris la

dépression, ont été signalées durant le traitement par l’acétate de leuprolide. Des cas d’idées

suicidaires et de tentative de suicide ont été rapportés. Il convient d’informer les patients de la

possibilité de l'apparition ou de l'aggravation d'une dépression pendant le traitement par l’acétate de

leuprolide.

Rénal

La pharmacocinétique du médicament chez les patients souffrant d'insuffisance rénale n'a pas été

établie.

Santé reproductive : effets potentiels chez les femmes et les hommes

Fonction sexuelle

Un dysfonctionnement sexuel (14 %) se manifestant par une baisse de la libido et l'impuissance ont

été rapportés en association avec l’acétate de leuprolide.

Risque tératogène

ZEULIDE DEPOT est contre-indiqué chez les femmes enceintes et allaitantes (voir 2

CONTRE-

INDICATIONS

; 7.1.1

Femmes enceintes

Respiratoire

Les effets indésirables suivants ont été rapportés en association avec l'acétate de leuprolide en

injection : oppression thoracique, diminution des bruits respiratoires, hémoptysie, douleur pleurétique,

infiltrat pulmonaire, râles/ronchus, rhinite, pharyngite streptococcique et respiration

sifflante/bronchite.

7.1

Populations particulières

7.1.1

Femmes enceintes

ZEULIDE DEPOT est contre-indiqué chez les femmes, en particulier chez celles qui sont enceintes ou qui

pourraient le devenir pendant la prise du médicament, étant donné qu’il peut être nocif pour le fœtus

lorsqu'il est administré à une femme enceinte (voir 2 CONTRAINDICATIONS).

7.1.2

Allaitement

ZEULIDE DEPOT est contre-indiqué (voir 2 CONTRAINDICATIONS) chez les femmes qui allaitent étant

donné que son innocuité et son efficacité n’ont pas été établies chez ce groupe de patientes.

7.1.3

Enfants (moins de 12 ans)

Santé Canada n’a pas de données dans ce groupe de patients; par conséquent, Santé Canada n’a pas

autorisé une indication d’utilisation chez les enfants.

7.1.4

Personnes âgées (plus de 65 ans)

La majorité des patients étudiés dans le cadre des essais cliniques sur ZEULIDE DEPOT étaient âgés de

65 ans et plus (âge moyen de 71 ± 9 ans).

8

EFFETS INDÉSIRABLES

8.1

Aperçu des effets indésirables

L’innocuité de ZEULIDE DEPOT a été évaluée dans deux essais cliniques de phase III réalisés auprès de

323 patients atteints d'un cancer de la prostate et traités pendant 6 mois (160 patients ont été traités

par l’injection de 3,75 mg tous les mois et 163 patients, par l’injection de 22,5 mg tous les 3 mois).

À l’instar d’autres analogues de la LH-RH, ZEULIDE DEPOT a entraîné une augmentation passagère de la

concentration sérique de testostérone pendant la première semaine du traitement. Par conséquent, il

faut porter une attention particulière à la possibilité d’une aggravation des signes et des symptômes de

la maladie pendant les premières semaines du traitement chez les patients présentant des métastases

vertébrales, une obstruction des voies urinaires ou une hématurie. Si ces problèmes s’aggravent, ils

peuvent entraîner des troubles neurologiques tels que la faiblesse et/ou la paresthésie des membres

inférieurs ou encore une accentuation des symptômes urinaires (voir 7 MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

Dans les études pivots, 29 (18,1 %) et 24 (14,7 %) patients recevant respectivement 3,75 mg et 22,5 mg

ont subi des événements indésirables locaux dont la plupart étaient de faible intensité. Les événements

indésirables locaux signalés après l’injection de ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg (1 mois) et de ZEULIDE

DEPOT à 22,5 mg (3 mois) étaient semblables à ceux souvent associés à des produits semblables

administrés par voie intramusculaire. Les événements rapportés en association avec ZEULIDE DEPOT à

3,75 mg comprenaient la douleur au point d’injection (8,1 %), l’irritation (4,4 %) et la sensation

d’inconfort (1,9 %); les événements signalés en association avec ZEULIDE DEPOT à 22,5 mg

comprenaient la douleur au point d’injection (10,4 %), l’érythème au point d’injection (3,1 %) et

l’induration au point d’injection (2,5 %). Les autres événements indésirables locaux déclarés moins

fréquemment en association avec ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg comprenaient les suivants : érythème et

ecchymoses (1,3 % dans chaque cas), réaction au point d’injection, gonflement, lésions et hémorragies

(0,6 % dans chaque cas); les autres événements indésirables locaux déclarés moins fréquemment en

association avec ZEULIDE DEPOT à 22,5 mg comprenaient les suivants : sensation d’inconfort au point

d’injection, hémorragie, urticaire, sensation de chaleur, douleur au point de ponction d’un vaisseau,

arthralgie et douleur musculosquelettique (0,6 % dans chaque cas).

8.2

Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui

y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent

pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament.

Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour

déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Les effets indésirables généraux suivants ayant un lien possible ou probable avec le médicament ont

été rapportés par ≥ 2 % des patients qui ont reçu ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg (1 injection tous les mois)

et à 22,5 mg (1 injection tous les 3 mois) dans le cadre des études pivots pendant 6 mois au total

(tableau 3).

Tableau 3. Fréquence (%) des événements indésirables généraux ayant un lien possible ou probable

avec le médicament rapporté par ≥ 2 % des patients traités par ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg et ZEULIDE

DEPOT à 22,5 mg pendant une période allant jusqu’à 6 mois

Appareil/système

Événement indésirable

ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg

N = 160 (%)

ZEULIDE DEPOT à 22,5 mg

N = 163 (%)

Troubles vasculaires

Bouffées de chaleur*

72 (45,0)

126 (77,3)

Troubles généraux et réactions au

point d’administration

Asthénie

7 (4,3)

Fatigue

10 (6,3)

16 (9,8)

Érythème au point d’injection

5 (3,1)

Induration au point d’injection

4 (2,5)

Douleur au point d’injection

15 (9,2)

Troubles de la peau et du tissu sous-

cutané

Hyperhidrose

6 (3,8)

5 (3,1)

Sueurs nocturnes*

5 (3,1)

Examens

Hausse du taux d'alanine

aminotransférase

-

4 (2,5)

Troubles gastro-intestinaux

Nausée

-

4 (2,5)

Troubles musculosquelettiques et

du tissu conjonctif

Douleur osseuse

4 (2,5)

Troubles du système nerveux

Céphalée

5 (3,1)

Troubles psychiatriques

Insomnie

4 (2,5)

Troubles rénaux et urinaires

Pollakiurie

4 (2,5)

*Conséquence pharmacologique attendue de la réduction du taux de testostérone

Les bouffées de chaleur ont été l’événement indésirable le plus fréquemment rapporté (45 % des

patients traités par ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg et 77,3 % par les patients traités par ZEULIDE DEPOT à

22,5 mg). Comme il a été rapporté dans l’essai clinique sur ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg, les bouffées de

chaleur ont été graves chez 2 patients (1,3 %), modérées chez 10 patients (6,3 %) et légères chez

64 patients (40 %). Dans l’essai clinique sur ZEULIDE DEPOT à 22,5 mg, les bouffées de chaleur

rapportées ont été graves chez 5 patients (3,1 %), modérées chez 28 patients (17,2 %) et légères chez

94 patients (57,7 %).

8.3

Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Les effets indésirables généraux suivants ayant un lien possible ou probable avec le médicament ont

été rapportés par < 2 % des patients traités par ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg et ZEULIDE DEPOT à 22,5 mg

dans le cadre des études cliniques.

ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg (1 mois)

Troubles de l'oreille et du

labyrinthe :

vertiges

Troubles gastro-intestinaux :

douleurs abdominales basses, diarrhée, nausées, vomissements

Troubles généraux et réactions

au point d’administration :

asthénie, sensation de chaleur et de froid, agitation, pyrexie

Troubles hépatobiliaires :

hyperbilirubinémie

Examens :

hausse du taux d’alanine aminotransférase, hausse du taux

d’aspartate aminotransférase, hausse de la température

corporelle, hausse du taux de gamma-glutamyltransférase

Troubles du métabolisme et de

la nutrition :

anorexie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, augmentation

de l'appétit

Troubles musculosquelettiques

et du tissu conjonctif :

arthralgie, dorsalgie, spasmes musculaires, douleurs aux

extrémités

Troubles du système nerveux :

somnolence

Troubles psychiatriques :

insomnie, diminution de la libido*, altération de l'humeur,

trouble du sommeil

Troubles rénaux et urinaires :

pollakiurie, incontinence urinaire, rétention urinaire

Troubles de l'appareil

reproducteur et des seins :

gynécomastie*, sensibilité des seins, éjaculation sèche*,

dysfonction érectile*

Troubles de la peau et du tissu

sous-cutané :

sueurs froides*, œdème périorbitaire, prurit, urticaire

*Conséquence pharmacologique attendue de la réduction du taux de testostérone

ZEULIDE DEPOT à 22,5 mg (3 mois)

Troubles de l'oreille et du

labyrinthe :

acouphène

Troubles oculaires :

vision brouillée

Troubles gastro-intestinaux :

douleurs abdominales hautes, constipation, diarrhée

Troubles généraux et réactions

au point d’administration :

effet indésirable du médicament, sueurs froides, sensation de

chaleur, hyperhidrose, sensation d’inconfort, hémorragie,

urticaire et sensation de chaleur au point d’injection, douleur,

douleur au point de ponction d’un vaisseau

Examens :

hausse de l’aspartate aminotransférase, hausse du calcium

sanguin, hausse de la créatinine sanguine, hausse de la lactate

déshydrogénase sanguine, hausse de la créatinine

phosphokinase sanguine, hausse de la glycémie, baisse du

potassium sanguin, hausse du potassium sanguin, hausse des

triglycérides sanguins, hausse de l’urée sanguine, allongement de

l’intervalle QT à l’ECG, raccourcissement de l’intervalle QT à

l’ECG, inversion de l’onde T à l’ECG, aggravation de l’indice

fonctionnel ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), hausse

de la gamma-glutamyltransférase, baisse du taux de filtration

glomérulaire, baisse de l’hématocrite, résultats anormaux des

analyses hématologiques, baisse du taux d’hémoglobine, hausse

du volume globulaire moyen, baisse du nombre de globules

rouges, hausse du volume urinaire résiduel

Troubles du métabolisme et de

la nutrition :

baisse de l’appétit, hypercholestérolémie

Troubles musculosquelettiques

et du tissu conjonctif :

arthralgie, dorsalgie, douleur musculosquelettique, douleur

cervicale

Troubles du système nerveux :

étourdissements, dysgueusie, fourmillement, céphalée, léthargie

Troubles psychiatriques :

colère, anxiété, dépression, trouble émotionnel, baisse de la

libido, trouble du sommeil

Troubles rénaux et urinaires :

nycturie, douleur dans les voies urinaires, diminution du débit

urinaire

Troubles de l'appareil

reproducteur et des seins :

dysfonction érectile*, douleur aux mamelons, douleur pelvienne,

atrophie testiculaire, trouble testiculaire

Troubles respiratoires,

thoraciques et médiastinaux :

pleurésie

Troubles de la peau et du tissu

sous-cutané :

sueurs froides*, sueurs nocturnes, papule, prurit, prurit

généralisé, éruption cutanée

Troubles vasculaires :

bouffées congestives

*Conséquence pharmacologique attendue de la réduction du taux de testostérone

ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group

8.4

Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données

quantitatives

Conclusions de l’essai clinique

Des anomalies ont été observées dans certains paramètres, mais elles sont difficiles à évaluer dans

cette population. Dans le cas de ZEULIDE DEPOT à 22,5 mg, l’anomalie suivante a été observée chez

≥ 2 % des patients : hausse de l’alanine aminotransférase (ALAT). Un certain nombre de valeurs

anormales de certains paramètres analytiques jugées cliniquement significatives (< 2 % dans chaque

cas) ont été observées dans les deux essais cliniques sur ZEULIDE DEPOT (voir 8.3 Effets indésirables

peu courants observés au cours des essais cliniques, Examens).

8.5

Effets indésirables observés après la mise en marché

Variations de la densité osseuse

Des cas de diminution de la densité osseuse chez des hommes ayant subi une orchidectomie ou ayant

été traités par un analogue ou un agoniste de la LH-RH ont été rapportés dans la littérature médicale.

On peut s’attendre à ce que la castration médicale de longue durée chez l’homme entraîne des effets

sur la densité osseuse.

Apoplexie hypophysaire

Au cours de la surveillance postcommercialisation, de rares cas d’apoplexie hypophysaire (syndrome

clinique secondaire à un infarctus de l’hypophyse) ont été signalés à la suite de l’administration d’un

analogue de la LH-RH. Dans la majorité des cas, on a diagnostiqué un adénome hypophysaire; en

général, les cas d’apoplexie hypophysaire sont survenus dans les deux semaines suivant

l’administration de la première dose, certains survenant dans la première heure. Dans ces cas, les

symptômes d’apoplexie hypophysaire étaient les suivants : céphalées soudaines, vomissements,

troubles visuels, ophtalmoplégie, altération de l’état

mental et, parfois, collapsus cardiovasculaire. Des

soins médicaux immédiats ont été nécessaires.

Convulsions

Durant la période de surveillance postcommercialisation, qui comprend l’emploi d’autres formes

posologiques et d’autres populations de patients, des cas de convulsions ont été rapportés chez des

patients traités par l’acétate de leuprolide.

Insuffisance hépatique et rénale

Des cas de lésions hépatiques d’origine médicamenteuse graves ont été rapportés après la

commercialisation chez des patients recevant de l’acétate de leuprolide.

9

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.1

Aperçu des interactions médicamenteuses

Aucune étude en bonne et due forme sur les interactions médicamenteuses n'a été menée sur ZEULIDE

DEPOT. Aucune donnée n’est disponible sur son interaction avec l’alcool.

9.2

Interactions médicament-médicament

Aucune étude de pharmacocinétique portant sur les interactions médicamenteuses n'a été effectuée.

Étant donné que le traitement antiandrogénique peut allonger l’intervalle QTc, l’emploi concomitant

d’acétate de leuprolide et de médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc ou capables de

provoquer des torsades de pointes doit être soigneusement évalué. Ces produits comprennent entre

autres, mais sans s’y limiter, les suivants : antiarythmiques de classe IA (p. ex., quinidine,

disopyramide), de classe III (p. ex., amiodarone, dronédarone, sotalol, dofétilide, ibutilide) ou de

classe IC (p. ex., flécaïnide, propafénone), antipsychotiques (p. ex., chlorpromazine), antidépresseurs

(p. ex., amitriptyline, nortriptyline), opioïdes (p. ex., méthadone), antibiotiques macrolides et analogues

(p. ex., érythromycine, clarithromycine, azithromycine), antibiotiques quinolones (p. ex.,

moxifloxacine), antimalariens (p. ex., quinine), antifongiques azolés, antagonistes des récepteurs de la

5-hydroxytryptamine (5-HT

) (p. ex., ondansétron) et agonistes des récepteurs β

-adrénergiques (p. ex.,

salbutamol).

9.3

Interactions médicament-aliment

Les interactions entre le médicament et les aliments n'ont pas été établies.

9.4

Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions entre le médicament et les plantes médicinales n'ont pas été établies.

9.5

Interactions médicament-tests de laboratoire

Le traitement par l’acétate de leuprolide provoque la suppression de l'axe hypophysogonadique. Les

résultats des épreuves de diagnostic de la fonction hypophysaire et de la fonction gonadique

effectuées pendant et après le traitement par le leuprolide peuvent être altérés.

10

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1

Mode d’action

L’acétate de leuprolide est un nonapeptide synthétique analogue de l'hormone naturelle de libération

de la gonadotrophine (LH-RH). Cet analogue est plus actif que l'hormone naturelle. Administré selon les

indications, l’acétate de leuprolide est un inhibiteur puissant de la sécrétion des gonadotrophines. Sa

structure chimique est différente de celle des hormones stéroïdes.

Contrairement aux hormones stéroïdes, l’acétate de leuprolide exerce un effet spécifique sur la

sécrétion des gonadotrophines hypophysaires et sur l'appareil reproducteur humain.

Cette particularité réduit le risque d'effets indésirables tels que la gynécomastie, la thromboembolie,

l'œdème et les troubles de la sphère hépatobiliaire.

Chez l'être humain, l'administration sous-cutanée d'acétate de leuprolide selon une posologie

uniquotidienne entraîne d'abord une augmentation du taux des hormones lutéinisante (LH) et

folliculostimulante (FSH) circulantes, qui se traduit par une hausse passagère de la concentration des

stéroïdes gonadiques (testostérone et dihydrotestostérone chez l'homme, œstrone et œstradiol chez la

femme non ménopausée). Cependant, l'administration continue d'acétate de leuprolide à des doses

thérapeutiques inhibe la sécrétion hypophysaire de gonadotrophine et supprime la stéroïdogenèse

testiculaire et ovarienne. Cela entraîne une réduction du taux de LH et de FSH chez tous les patients.

Chez l'homme, les taux de testostérone diminuent jusqu’aux taux caractéristiques de la castration

(≤ 0,5 ng/ml); chez la femme non ménopausée, la concentration d'œstrogènes devient aussi faible que

chez la femme ménopausée. Cette réduction des taux d'hormones stéroïdes se produit de deux à

quatre semaines après le début du traitement et se maintient aussi longtemps qu'on le poursuit. Les

taux de testostérone caractéristiques de la castration se sont maintenus jusqu'à cinq ans chez des

hommes atteints d'un cancer de la prostate. L’effet est réversible à l'arrêt de la prise du médicament.

10.2

Pharmacodynamie

La réponse pharmacodynamique après trois injections mensuelles de ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg a été

évaluée chez 12 patients atteints d’un cancer avancé de la prostate. Après la première administration

mois, jours 0 à 28), les concentrations de leuprolide ont augmenté rapidement. Le premier pic a été

suivi d’une baisse, puis d’une autre augmentation de la concentration du médicament causée par la

libération prolongée de leuprolide. En réponse à l’exposition au leuprolide, la concentration moyenne

de testostérone s’est rapidement élevée au-dessus du taux initial (atteignant un maximum le jour 3),

pour ensuite diminuer jusqu’à des concentrations inférieures à celles caractéristiques de la castration

(≤ 0,5 ng/ml) dans les 21 jours suivant la première dose. Tous les patients qui se sont rendus au terme

de l’étude présentaient des taux de testostérone caractéristiques de la castration à toutes les

évaluations mensuelles.

Dans le cas de ZEULIDE DEPOT à 22,5 mg, la réponse pharmacodynamique a été évaluée après deux

injections espacées de 3 mois chez 30 patients atteints d’un cancer de la prostate. Comme dans le cas

de la préparation à 3,75 mg, après chaque administration du médicament, les concentrations de

leuprolide ont augmenté rapidement jusqu'à une valeur maximale pour ensuite diminuer sur une

période de plusieurs jours, et se maintenir ensuite grâce à la libération prolongée de leuprolide. En

réponse à l’exposition au leuprolide, la concentration moyenne de testostérone s’est rapidement

élevée au-dessus du taux initial (atteignant son maximum le jour 2), pour ensuite diminuer jusqu’à des

concentrations inférieures à celles caractéristiques de la castration (≤ 0,5 ng/ml) dans les 28 jours

suivant la première dose. Après la deuxième administration, le jour 84, les paramètres

pharmacodynamiques de la testostérone reflétaient l’atteinte de concentrations plasmatiques de

testostérone très faibles ou inférieures à la limite de quantification et des taux caractéristiques de la

castration ont été maintenus pendant toute la durée de l’étude (jour 168).

10.3

Pharmacocinétique

Absorption

Après l’administration de trois injections mensuelles de ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg chez un échantillon

de patients atteints d’un cancer de la prostate (N = 12), la concentration plasmatique maximale

d’acétate de leuprolide s’est révélée semblable durant les trois cycles. Après la première injection

mois, jours 0 à 28), une phase explosive initiale caractérisée par une concentration élevée de

leuprolide (C

de 13,14 ± 3,07 ng/ml à 0,04 jour) a été suivie par une diminution du taux de leuprolide

et par une deuxième hausse caractérisée par une phase stationnaire durant laquelle la concentration

de leuprolide est demeurée relativement constante.

Dans le cadre d’une étude pharmacocinétique au cours de laquelle deux injections séquentielles de

ZEULIDE DEPOT à 22,5 mg (à 3 mois d'intervalle) ont été administrées à un échantillon de patients

atteints d’un cancer de la prostate (N = 30), la concentration plasmatique maximale d’acétate de

leuprolide s’est révélée semblable après chaque administration du médicament. Une phase explosive

initiale, caractérisée par une concentration élevée de leuprolide, a été observée après la première

injection (C

de 6,66 ± 3,40 ng/ml le jour 2). Le pic de leuprolide a été suivi d'une baisse de la

concentration jusqu'à l’atteinte d’un plateau qui s’est maintenu jusqu'à la dose suivante, le jour 84; une

réponse semblable a été observée après l’administration suivante. Les concentrations plasmatiques

maximales de leuprolide (C

) les jours 0 à 84 (1

dose) et les jours 84 à 168 (2

dose) correspondent à

des moyennes (± ÉT) de 46,79 (± 18,0) ng/ml et de 48,30 (± 18,6) ng/ml respectivement. La hausse

initiale de la concentration, suivie d’une baisse rapide jusqu’à l’état d’équilibre, a été semblable au

schéma de libération observé après l’administration de la forme posologique mensuelle.

Aucun signe d'accumulation de leuprolide n’a été observé après l'administration répétée de ZEULIDE

DEPOT aux deux teneurs.

Distribution

Le volume de distribution moyen de l’acétate de leuprolide à l'état d'équilibre était de 27 l après son

administration en bolus par voie intraveineuse à des volontaires masculins sains. La liaison in vitro aux

protéines plasmatiques humaines variait de 43 à 49 %.

Métabolisme

Chez des volontaires masculins sains, l’administration d’une dose de 1 mg d’acétate de leuprolide en

bolus par voie intraveineuse a révélé que la clairance générale moyenne était de 7,6 l/h. La demi-vie

d’élimination terminale était d’environ trois heures, selon un modèle à deux compartiments. Le

principal métabolite du leuprolide était un pentapeptide (M-1). Aucune étude n'a été réalisée sur le

métabolisme de ZEULIDE DEPOT.

Élimination

Aucune étude n'a été réalisée sur l’excrétion de ZEULIDE DEPOT.

Populations et états pathologiques particuliers

Polymorphisme génétique : Les effets du polymorphisme génétique sur la pharmacocinétique

de ZEULIDE DEPOT n’ont pas été étudiés.

Insuffisance hépatique :

La pharmacocinétique du médicament chez les patients souffrant

d'insuffisance hépatique n'a pas été établie.

Insuffisance rénale :

La pharmacocinétique du médicament chez les patients souffrant

d'insuffisance rénale n'a pas été établie.

11

ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

ZEULIDE DEPOT doit être entreposé à une température inférieure à 25 °C. Craint le gel.

Une fois que le produit a été reconstitué avec le diluant, la suspension doit être administrée

immédiatement. Jeter toute solution inutilisée.

12

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Laisser le produit atteindre la température ambiante avant l’utilisation.

PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE

13

INFORMATION PHARMACEUTIQUE

Substance pharmaceutique

Nom propre : acétate de leuprolide

Nom chimique : acétate de 5-oxo-L-prolyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-séryl-L-tyrosyl-

D-leucyl-L-leucyl-L-arginyl-N-éthyl-L-prolinamide

Formule moléculaire et masse moléculaire : C

; 1209,41, sous forme de base libre

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Description :

l’acétate de leuprolide a l’aspect d’une poudre fine et

légère, dont la couleur varie de blanc à blanc cassé.

Solubilité :

très soluble dans l’eau, l’éthanol et le propylèneglycol

pKa :

14

ESSAIS CLINIQUES

14.1

Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude

Tableau 4 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques pour

le cancer de la prostate

d’étude

Conception de

l’étude

Posologie, voie

d’administration

et durée

Nombre de

sujets (n)

Âge moyen

(Tranche)

Sexe

ZEULIDE

DEPOT à

une

teneur de

3,75 mg

Étude multicentrique

ouverte visant à

évaluer l'innocuité et

l'efficacité de ZEULIDE

DEPOT chez des

patients souffrant

d'un cancer de la

prostate

3,75 mg par voie

intramusculaire

toutes les

4 semaines pendant

24 semaines

Moyenne ± ÉT

71,6 ± 9,2

Plage

48-90

Hommes

ZEULIDE

DEPOT à

une

teneur de

22,5 mg

Étude multicentrique

ouverte visant à

évaluer l'innocuité et

l'efficacité de ZEULIDE

DEPOT chez des

patients souffrant

d'un cancer de la

prostate

22,5 mg

Étude à doses

multiples visant à

évaluer 2 doses

séquentielles

administrées à

3 mois d'intervalle

Moyenne ± ÉT

71,0 ± 9,0

Plage

47-91

Hommes

Le tableau ci-dessous présente les données démographiques détaillées de la population à

l'étude.

Paramètre

ZEULIDE DEPOT à une teneur de

3,75 mg

Population d’évaluation de

l’innocuité (N = 160)

ZEULIDE DEPOT à une teneur

de 22,5 mg

Population d’évaluation de

l’innocuité (N = 163)

Âge

Moyenne ± ÉT

Plage

71,6 ± 9,2

48-90

71,0 ± 9,0

47-91

Poids (kg)

Moyenne ± ÉT

Plage

83,7 ± 15,5

51-130

88,8 ± 18,6

52-159

Taille (cm)

Moyenne ± ÉT

Plage

174,2 ± 8,1

150-193

175,0 ± 8,0

149-191

Sexe

Masculin

160 (100 %)

163 (100 %)

Origine ethnique

Blancs

Noirs

140 (87,5 %)

16 (10 %)

101 (62,0 %)

49 (30,1 %)

Hispaniques

Asiatiques

Autres

3 (1,9 %)

1 (0,6 %)

9 (5,5 %)

2 (1,2 %)

2 (1,2 %)

Concentration de

testostérone au

départ (ng/ml)

Moyenne ± ÉT

Plage

5,48 ± 4,20

1,33-30,70

4,14 ± 1,83

0,63-9,90

14.2

Résultats de l’étude

Deux études multicentriques de phase III en mode ouvert ont été réalisées pour évaluer l'innocuité et

l'efficacité de ZEULIDE DEPOT chez des patients atteints d’un cancer de la prostate.

La première étude a été réalisée chez 160 patients atteints d’un cancer de la prostate qui n’avaient

jamais reçu de traitement pour déterminer si ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg injecté par voie

intramusculaire une fois toutes les quatre semaines pendant 24 semaines réduirait le taux de

testostérone et le maintiendrait au taux caractéristique de la castration (≤ 0,5 ng/ml).

Le jour 21, 78,7 % des patients présentaient des taux de testostérone caractéristiques de la castration.

Le jour 28, 96,8 % des patients avaient des taux de testostérone caractéristiques de la castration et ce

taux était ≤ 0,2 ng/ml chez 73,1 %. Aucun cas de hausse brusque de la testostérone pendant le

traitement (breakthrough response) ou après la réinjection du médicament (acute-on-chronic response)

n’a été rapporté durant l’étude. Tous les participants (100 %) ont maintenu un taux de testostérone

caractéristique de la castration à tous les principaux points d’évaluation (jours 56, 84, 112, 140 et 168)

jusqu’à la fin de l’étude (voir la figure 1). Au terme de l'étude, 92,8 % des patients avaient un taux de

testostérone ≤ 0,2 ng/ml.

Moyenne au départ (± ÉT) : 4,12 ± 1,34 ng/ml

Jour 28 (mois 1) (± ÉT) : 0,17 ± 0,26 ng/ml

Jour 168 (mois 6) (± ÉT) : 0,06 ± 0,09 ng/ml

Concentration moyenne de testostérone (ng/mL)

Temps (jours)

Figure 1. Concentrations plasmatiques de testostérone (moyenne ± ÉT) pour tous les patients (N = 160) qui

ont reçu 6 injections intramusculaires mensuelles de ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg

Le jour 14 et le jour 4 après la première injection de ZEULIDE DEPOT, les concentrations sériques

moyennes de LH et de FSH avaient diminué en deçà de leurs concentrations de départ, respectivement.

En outre, les taux sériques moyens d’APS ont progressivement diminué durant le premier mois et sont

demeurés inférieurs à leur valeur de départ jusqu'à la fin de l’étude. Toutefois, une importante

variation inter-individuelle des concentrations d’APS a été observée pendant toute la durée de l’étude.

Par la suite, une étude à doses multiples a été réalisée pour évaluer deux doses séquentielles de

ZEULIDE DEPOT à 22,5 mg administrées à intervalle de 3 mois chez 163 patients atteints d’un cancer de

la prostate confirmé à l’histologie. Le jour 28, chez 98,7 % des patients, les taux de testostérone avaient

diminué en deçà du seuil de castration (≤ 0,5 ng/ml) et 78,0 % des patients répondaient au critère plus

rigoureux, une concentration de testostérone ≤ 0,2 ng/ml. Au terme de l’étude (jour 168), 99,3 % des

patients avaient maintenu un taux caractéristique de la castration. Par ailleurs, 90,7 % des patients

présentaient des taux de testostérone ≤ 0,2 ng/ml le jour 168.

Les paramètres d’évaluation de l’efficacité secondaires comprenaient les concentrations sériques de

LH, de FSH et d’APS. Le jour 14 après la première injection, les taux sériques moyens de LH et de FSH

avaient diminué en deçà de leur valeur au départ, reflétant la réponse du cancer de la prostate au

traitement antiandrogénique. Les concentrations sont demeurées bien en deçà des valeurs de départ

du jour 28 jusqu’à la fin de l’étude. Pendant le traitement, les taux sériques médians d’APS ont

progressivement diminué (premier mois) et sont demeurés inférieurs à leur valeur de départ jusqu'à la

fin de l’étude. Les concentrations d’APS présentaient également une grande variabilité chez les patients

tout au long de cette étude.

Le profil pharmacocinétique du leuprolide déterminé dans une analyse d’un sous-groupe de patients

(N = 30) a confirmé le caractère soutenu de la libération de ZEULIDE DEPOT à 22,5 mg pendant toute la

durée de l’étude.

Moyenne au départ (± ÉT) : 4,09 ± 1,79 ng/ml

Jour 28 (mois 1) (± ÉT) : 0,15 ± 0,10 ng/ml

Jour 168 (mois 6) (± ÉT) : 0,10 ± 0,20 ng/ml

Concentration moyenne de testostérone (ng/mL)

Temps (jours)

Figure 2. Concentrations plasmatiques de testostérone (moyenne ± ÉT) pour les patients (N = 161) qui ont

reçu 2 injections intramusculaires mensuelles de ZEULIDE DEPOT à 22,5 mg

Une évaluation de l’indice fonctionnel de l’OMS/ECOG a montré la stabilité de la plupart des patients,

plus de 76 % (1 mois) et plus de 82 % (3 mois) ayant un indice fonctionnel de 0 pendant toute l’étude,

ce qui indique qu’ils étaient pleinement actifs et capables d’accomplir toutes les activités qu’ils

effectuaient avant la maladie, sans aucune restriction. Tous les résumés des douleurs osseuses, des

symptômes urinaires et des douleurs urinaires indiquent une bonne maîtrise des symptômes et ont été

constants durant toutes les études, sans signe d’exacerbation.

Le profil d’innocuité observé de ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg (1 mois) et à 22,5 mg (3 mois) était

semblable à celui d’autres produits contenant de l’acétate de leuprolide.

Tableau 5. Résultats des études sur l'utilisation de ZEULIDE DEPOT chez des patients atteints du

cancer de la prostate

Paramètres d'évaluation

primaires

Valeur associée et signification

statistique pour le médicament

à des doses spécifiques

Valeur associée et signification

statistique pour le placébo ou

le comparateur actif

ZEULIDE DEPOT à une teneur de

3,75 mg injecté par voie

intramusculaire une fois toutes

les quatre semaines pendant

24 semaines réduira le taux de

testostérone et le maintiendra

au taux caractéristique de la

castration (≤ 0,5 ng/ml) chez

des patients atteints du cancer

de la prostate qui n’ont jamais

reçu de traitement

Au jour 21 : 78,7 % des patients

présentaient un taux de

testostérone caractéristique de

la castration.

Au jour 28 : 96,8 % des patients

avaient un taux de testostérone

caractéristique de la castration;

chez 73,1 % des patients, ce

taux était ≤ 0,2 ng/ml.

Aucune exacerbation n'a été

signalée pendant toute la durée

de l'étude.

Au terme de l'étude, 92,8 % des

patients présentaient un taux

de testostérone ≤ 0,2 ng/ml.

Sans objet

Étude à doses multiples pour

évaluer deux doses

séquentielles de ZEULIDE

DEPOT à une teneur de 22,5 mg

administrées à intervalle de

3 mois chez des patients

atteints d’un cancer de la

prostate confirmé à l’histologie.

Au jour 28 : 98,7 % des patients

présentaient un taux de

testostérone inférieur au taux

caractéristique de la castration

(≤ 0,5 ng/ml).

Au jour 28 : 78,0 % des patients

présentaient un taux de

testostérone ≤ 0,2 ng/ml.

Au terme de l’étude (jour 168),

99,3 % des patients avaient

maintenu un taux

caractéristique de la castration

et 90,7 % des patients

présentaient un taux de

testostérone ≤ 0,2 ng/ml.

Sans objet

15

MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.

16

TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Toxicologie générale

Toxicité aiguë

Des études dont les résultats ont été publiés sur une préparation d’acétate de leuprolide à libération

continue ont montré que ce produit avait une faible toxicité aiguë chez la souris et le rat, les DL

étant

supérieures à 5000 mg/kg (plus de 400 mg d’acétate de leuprolide/kg) par les voies d’administration

orale, sous-cutanée et intrapéritonéale, et supérieures à 2000 mg/kg (plus de 160 mg d’acétate de

leuprolide/kg) par la voie intramusculaire. Les seuls signes cliniques observés étaient liés à des effets

locaux au point d’injection.

Toxicité à long terme

Études chez le rat

L'acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé a été administré par voie

intramusculaire à trois groupes de rats mâles à raison de 10, de 30 et de 100 mg/kg/semaine

(équivalant à 0,8, à 2,4 et à 8,0 mg/kg/semaine d'acétate de leuprolide injectable) une fois par

semaine pendant 13 semaines. Les rats recevant la dose de 100 mg/kg/semaine présentaient

une atrophie des testicules; de plus, on a remarqué des taches blanches aux points d'injection.

L'atrophie des testicules a été attribuée à l'effet hormonal de l'acétate de leuprolide; on a établi

à 100 mg/kg/semaine la dose ne provoquant pas d'effet toxique.

Dans une autre étude de toxicité, on a administré à des rats mâles de l'acétate de

leuprolide pour suspension à effet prolongé par voie sous-cutanée une fois par semaine

pendant trois semaines à raison de 30 mg/kg/semaine (équivalant à 2,4 mg/kg/semaine

d'acétate de leuprolide injectable). On a observé une atrophie des testicules et une légère

induration. La dose n'entraînant pas d'effet toxique a été établie à 30 mg/kg/semaine.

Dans une troisième étude, on a administré de l'acétate de leuprolide pour suspension à effet

prolongé par voie sous-cutanée à des groupes de rats et de rates à raison de 0, de 10, de 30 et de

100 mg/kg/semaine une fois par semaine pendant 13 semaines (équivalant à 0, à 0,8, à 2,4 et à 8,0

mg/kg/semaine d'acétate de leuprolide injectable). Une atrophie des testicules et une induration au

point d'injection ont été signalées; chez les rates, l’inhibition de l’ouverture du vagin a été

maintenue pendant toute la durée de l'administration du médicament. L'acétate de leuprolide pour

suspension à effet prolongé a donné lieu à des modifications associées aux effets pharmacologiques

prévus. La dose n’entraînant pas d'effet toxique a été établie à 100 mg/kg/semaine.

Études chez le chien

Dans deux études différentes, des beagles mâles et femelles ont reçu de l'acétate de leuprolide pour

suspension à effet prolongé par voie sous-cutanée pendant 13 semaines, une fois par semaine, à

raison de 10, de 30 et de 100 mg/kg/semaine, équivalant à 0,8, à 2,4 et à 8 mg/kg/semaine d'acétate

de leuprolide injectable. Aucun décès n'est survenu. Les signes et symptômes observés sont

notamment des lésions inflammatoires aux points d'injection et des modifications atrophiques des

glandes sexuelles primaires et secondaires. Les modifications aux points d'injection, tant chez le

groupe témoin que chez les groupes expérimentaux, étaient attribuables aux microcapsules plutôt

qu'au leuprolide et étaient réversibles.

Cancérogénicité : Aucune étude visant à déterminer le pouvoir cancérogène de ZEULIDE DEPOT n’a été

réalisée.

On a réalisé deux études de cancérogénicité d'une durée de deux ans sur des rongeurs. Des rats et des

souris ont reçu quotidiennement de l’acétate de leuprolide à raison de 0,6, de 1,5 et de 4 mg/kg/jour et

de 0,6, de 6 et de 60 mg/kg/jour, respectivement.

Chez les rats, une autopsie pratiquée au bout de 12 mois a permis de noter une hyperplasie, une

hypertrophie et des adénomes bénins de l'hypophyse dont la fréquence était liée à la dose. Par ailleurs,

chez les rats et les rates ayant reçu pendant 24 mois par voie sous-cutanée de fortes doses

quotidiennes du médicament (de 0,6 à 4 mg/kg), on a observé des adénomes bénins de l'hypophyse

dont la fréquence était liée à la dose de manière statistiquement significative.

Chez les souris, l'administration de doses allant jusqu'à 60 mg/kg pendant deux ans n'a pas provoqué

de changements néoplasiques ni d'anomalies hypophysaires.

On a traité des patients par le leuprolide à des doses pouvant atteindre 10 mg/jour pendant une

période allant jusqu'à trois ans et 20 mg/jour pendant deux ans. Aucun des patients traités n'a présenté

de signes cliniques d'anomalies hypophysaires.

Génotoxicité : Une préparation à libération prolongée de leuprolide ne s’est pas révélée mutagène

dans un essai cytogénétique in vitro sur des cellules de poumon de hamster chinois ou dans le test du

micronoyau in vivo chez la souris. Dans le test de réversion bactérien (test d’Ames) sur E. coli et S.

typhimurium, l’acétate de leuprolide ne s’est pas révélé mutagène.

Toxicité pour la reproduction et le développement : Des études sur la reproduction et la tératologie

réalisées avec une préparation à libération prolongée indiquent que tous les effets observés sont liés

aux conséquences de l’administration répétée de cet agent pharmacologique. Des études sur la

fertilité, dans lesquelles des rats mâles ont reçu à trois reprises une dose du médicament à intervalles

de quatre semaines avant l’accouplement, ont montré que le médicament produisait une atrophie

réversible des testicules ou des organes sexuels accessoires à une dose aussi faible que 0,024 mg/kg

(sous forme de leuprolide), ainsi qu’une baisse de la concentration de LH, de FSH et de testostérone

Une réduction réversible de la copulation et des sites d’implantation a également été constatée à la

dose élevée de 2,4 mg/kg. Aucun effet sur les fœtus n’a été observé.

L’administration d’une dose unique de 2,4 mg d’acétate de leuprolide/kg à des rates quatre semaines

avant l’accouplement a provoqué une interruption du cycle œstral et une diminution de la taille du

vagin. Le poids des ovaires et de l'utérus a également diminué. À une dose de 0,24 mg/kg et plus, le

nombre de corps lutéaux et de sites d’implantation était réduit après l’accouplement. Le nombre de

fœtus vivants était moindre chez les rates ayant reçu une dose de 2,4 mg/kg et plus.

Le développement des fœtus ne présentait aucune anomalie. La préparation de leuprolide à libération

prolongée ne s’est révélée tératogène ni chez le rat ni chez le lapin. Dans une étude périnatale,

l’administration de la préparation de leuprolide à libération prolongée avant la parturition à des doses

atteignant 8 mg/kg a eu des effets sur le poids des organes sexuels, mais n’a entraîné aucun effet

indésirable sur les fœtus, y compris sur le poids de leurs organes sexuels.

Lors d’une autre étude, l’administration de doses d’essai de 0,00024, de 0,0024 et de 0,024 mg/kg

d’acétate de leuprolide (soit de 1/300 à 1/3 de la dose de 3,75 mg) à des lapines le jour 6 de la

gestation a provoqué une augmentation, liée à la dose, des anomalies fœtales graves.

Toxicologie particulière : Pour étudier l’effet de l’acétate de leuprolide au point d’injection, la

toxicité locale de préparations très semblables à ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg a été évaluée dans

différents modèles animaux.

Études chez le rat et le chien

Chez le rat et le chien, l’examen histopathologique a été réalisé après l’administration sous-cutanée

de la préparation à libération prolongée d’acétate de leuprolide (acétate de leuprolide en

microcapsules dans du PLGA) ou d’un placebo de PLGA. Les animaux ont été traités pendant

13 semaines (rats et chiens) et 12 mois (rats). L’examen histopathologique des points d’injection n’a

révélé que du tissu de granulation accompagné de kystes qui avaient disparu, respectivement, dans

les 10 ou 13 semaines suivant l’administration. Ces changements étaient principalement

caractérisés par des réactions à un corps étranger causées par le PLGA.

Études chez le lapin

La tolérance locale à la préparation à libération prolongée avec et sans inclusion de l’acétate de

leuprolide (au total quatre injections sous-cutanées ont été administrées une fois toutes les

4 semaines) a été étudiée chez le lapin. Les examens macroscopiques et microscopiques (jours 2, 14

et 56 après la dernière injection) des préparations à libération prolongée avec et sans acétate de

leuprolide ont donné des résultats semblables. La réaction à un corps étranger, en l’absence de

changements toxicologiques dans le tissu cutané et musculaire environnant, indique que ces

préparations ont un très faible potentiel irritant.

Études chez le cobaye

Deux études ont été réalisées pour évaluer les risques d'anaphylaxie générale ou d'hypersensibilité

retardée chez des cobayes ayant reçu de l'acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé.

Étude préliminaire du potentiel antigénique. On a administré de l'acétate de leuprolide pour

suspension à effet prolongé à des cobayes à raison de 123 mg/kg toutes les deux semaines, quatre

fois par voie intramusculaire et une fois par voie sous-cutanée, deux semaines après la dernière

administration intramusculaire. On a comparé les résultats obtenus avec ceux des animaux témoins

traités qui ont reçu 122 mg/kg d'un placebo sous forme de microcapsules par voie intrapéritonéale

ou 5 mg/animal d'ovalbumine par voie intraveineuse. On n'a observé aucune réaction anaphylactique

générale chez les animaux traités par l'acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé et avec

le placebo, mais une faible production d'anticorps équivoque a été signalée chez certains.

Dans une deuxième étude, on a comparé le risque de sensibilisation avec l'acétate de leuprolide

pour suspension à effet prolongé à des doses de 50 mg/animal/prise administrées par voie

intramusculaire (anaphylaxie générale) ou à des doses d'environ 7,2 mg/animal/prise (0,05 ml d'une

suspension de 144,23 mg/ml) administrées par voie intradermique (hypersensibilité retardée) aux

effets provoqués par la gélatine, l'albumine d'œuf ou le captan. Aucun signe de réaction

anaphylactique ou d'hypersensibilité retardée n'a été observé avec l'acétate de leuprolide pour

suspension à effet prolongé, tandis que les autres produits ont donné lieu à des signes de réaction

anaphylactique (grattage du museau, éternuements, dyspnée ou irritation locale).

17

RÉFÉRENCES

Chatani F, Yamamoto KI, Shikata M, Kuzuna S, Miyajima H, Chiba S. Toxicity of TAP-144-SR and

TAP-144 after repeated administrations and carcinogenicity of TAP-144 in animals. Jpn

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Levine GN, D’Amico AV, Berger P, Clark PE, Eckel RH, Keating NL et coll. Androgen-deprivation

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Micronucleus test in mice. Jpn Pharmacol Ther. 1990; 18 Suppl : 667-671.

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Monographie de produit

Pr

ZEULIDE DEPOT

MC

(Acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé)

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RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT

LISEZ CE DOCUMENT POUR ASSURER UNE UTILISATION SÉCURITAIRE ET EFFICACE DE VOTRE

MÉDICAMENT

Pr

ZEULIDE DEPOT

MC

Acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé

Lisez ce qui suit attentivement avant de prendre

ZEULIDE DEPOT

et lors de chaque renouvellement de

prescription. L’information présentée ici est un résumé et ne couvre pas tout ce qui a trait à ce

médicament. Discutez de votre état de santé et de votre traitement avec votre professionnel de la

santé et demandez-lui s’il possède de nouveaux renseignements au sujet de

ZEULIDE DEPOT

Pour quoi

ZEULIDE DEPOT

est-il utilisé?

ZEULIDE DEPOT est utilisé pour

soulager les symptômes du cancer de la prostate qui est à un stade

avancé (qui est incurable) ou qui s'est propagé à d'autres parties du corps. Ce traitement est qualifié de

palliatif puisqu'il ne peut pas guérir le cancer de la prostate.

Mises en garde et précautions importantes

ZEULIDE DEPOT doit être prescrit par un médecin qui a de l'expérience dans l'emploi de

l'hormonothérapie dans le traitement du cancer de la prostate.

ZEULIDE DEPOT peut causer les effets suivants :

Aggravation des symptômes du cancer de la prostate au début du traitement. Le taux de

testostérone peut s'accroître au cours de la première semaine de traitement par ZEULIDE DEPOT,

ce qui peut provoquer :

engourdissement, sensation de picotement, faiblesse ou douleur aux os ou aux membres;

présence de sang dans l'urine ou obstruction des voies urinaires;

pression sur la moelle épinière;

troubles rénaux.

Ostéoporose (amincissement des os) et fractures osseuses pouvant survenir pendant la prise de

ZEULIDE DEPOT. Votre professionnel de la santé déterminera si les bienfaits du traitement

l'emportent sur les risques.

Mort subite d’origine cardiaque. Cela comprend une insuffisance cardiaque, un infarctus du

myocarde (crise cardiaque), un accident vasculaire cérébral et l'allongement de l'intervalle QT

(provoquant l'irrégularité du rythme cardiaque). Votre professionnel de la santé déterminera si les

bienfaits du traitement l'emportent sur les risques.

Apoplexie hypophysaire (hémorragie de l’hypophyse ou blocage du flux sanguin). Cela peut se

produire au cours des deux premières semaines ou, dans certains cas, dans l'heure suivant

l'administration de la première dose.

Lésions hépatiques d’origine médicamenteuse. Ce type de lésions et une jaunisse (jaunissement

de la peau et du blanc des yeux) peuvent survenir pendant la prise de ZEULIDE DEPOT.

Monographie de produit

Pr

ZEULIDE DEPOT

MC

(Acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé)

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Comment

ZEULIDE DEPOT

agit-il?

ZEULIDE DEPOT fait partie d’une classe de médicaments connue sous le nom d’analogues de l’hormone

de libération de la gonadotrophine (LH-RH).

ZEULIDE DEPOT agit en réduisant la concentration d'hormones, comme la testostérone, dans le corps.

Cela peut contribuer à soulager certains des symptômes liés au cancer de la prostate.

Quels sont les ingrédients dans

ZEULIDE DEPOT

?

Ingrédient médicamenteux : acétate de leuprolide.

Ingrédients non médicamenteux :

Flacon : acide polylactique (22,5 mg), carboxyméthylcellulose sodique, citrate de triéthyle, mannitol,

poly[D, L-lactide-co-glycolide] 50/50 (3,75 mg), polysorbate 80.

Seringue : mannitol et eau pour préparations injectables. Peut contenir de l’acide chlorhydrique et/ou

de l’hydroxyde de sodium pour ajuster le pH.

ZEULIDE DEPOT

est disponible sous les formes posologiques suivantes :

poudre lyophilisée (séchée à très basse température) pour injection, fournissant 3,75 mg (pour

1 mois) ou 22,5 mg (pour 3 mois) d’acétate de leuprolide.

ZEULIDE DEPOT est présenté en trousses unidoses comprenant un flacon d’acétate de leuprolide

lyophilisé, une seringue préremplie contenant 2 ml de diluant, un adaptateur et une aiguille stérile

de calibre 21.

Ne prenez pas

ZEULIDE DEPOT

:

si vous êtes allergique à l’acétate de leuprolide, à des analogues de la LH-RH semblables (p. ex.,

histréline, desloréline) ou à l’un des autres ingrédients contenus dans ZEULIDE DEPOT;

si vous êtes une femme, en particulier celles qui sont enceintes ou qui pourraient le devenir.

ZEULIDE DEPOT peut être nocif pour l'enfant à naître;

si vous êtes une femme qui allaite;

si vous êtes âgé(e) de moins de 12 ans.

Consultez votre professionnel de la santé avant de prendre

ZEULIDE DEPOT

, afin de réduire la

possibilité d’effets indésirables et pour assurer la bonne utilisation du médicament. Mentionnez à

votre professionnel de la santé tous vos problèmes de santé, notamment si :

vous avez eu ou avez des problèmes urinaires, comme une obstruction des voies urinaires;

vous avez des antécédents familiaux d’un trouble des os ou faites usage depuis longtemps de

produits qui peuvent réduire la masse osseuse, comme les anticonvulsivants (contre les

convulsions), les corticostéroïdes (pour réduire l'inflammation), l’alcool ou le tabac;

vous avez ou avez eu des troubles cardiaques, notamment une affection appelée « syndrome du

QT long congénital »;

vous avez une glycémie élevée (diabète);

vous présentez un trouble hémorragique, une faible numération des globules rouges (anémie) ou

une faible numération des plaquettes (thrombocytopénie);

vous prenez des anticoagulants (pour éclaircir le sang) ou des antiarythmiques (pour régulariser le

rythme cardiaque);

vous avez ou avez eu des troubles du foie ou des reins;

Monographie de produit

Pr

ZEULIDE DEPOT

MC

(Acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé)

Page 35 de 40

vous souffrez ou avez souffert de dépression.

Autres mises en garde à connaître :

ZEULIDE DEPOT peut causer des effets secondaires graves, notamment :

convulsions (spasmes musculaires ou crise épileptique);

modifications du comportement ou de l'état mental : dépression, sautes d'humeur et

suicide peuvent se produire pendant la prise de ZEULIDE DEPOT. Votre professionnel de la

santé vous parlera de ces problèmes de santé mentale;

problèmes pulmonaires et respiratoires : douleur et serrement de poitrine, expectoration

de sang, respiration sifflante, maux de gorge et symptômes de rhume peuvent se produire

pendant la prise de ZEULIDE DEPOT.

Consultez le tableau sur les effets secondaires graves et les mesures à prendre ci-dessous pour

obtenir des renseignements supplémentaires sur les effets secondaires précités et d'autres effets

graves.

Diabète (glycémie élevée) :

Le traitement par Zeulide Depot est associé à un risque accru de diabète.

Votre glycémie doit être surveillée pendant le traitement. Il pourrait être nécessaire

d'augmenter la fréquence de la surveillance si vous êtes diabétique.

Anémie (faible numération des globules rouges) :

Le traitement par Zeulide Depot est associé à un risque accru de faible numération des globules

rouges.

Votre professionnel de la santé déterminera si les bienfaits l'emportent sur les risques.

Santé sexuelle et fertilité :

La prise de ZEULIDE DEPOT peut provoquer l'hypogonadisme (production faible ou nulle

d'hormones sexuelles). Cela peut entraîner un dysfonctionnement sexuel/érectile et une baisse

de la libido.

Surveillance et épreuves de laboratoire :

Vous devrez subir des analyses de sang avant de commencer à prendre ZEULIDE DEPOT et

pendant le traitement. Les résultats aideront votre professionnel de la santé à déterminer

l'effet de ZEULIDE DEPOT sur votre sang, votre glycémie, votre taux d'hormones et d'autres

parties de votre corps (cœur, foie et reins).

Il se peut également que vous subissiez une électrocardiographie (ECG) pour déterminer l'effet

de ZEULIDE DEPOT sur votre rythme cardiaque.

Des radiographies, des échographies et des tomodensitométries pourraient être requises pour

déterminer l'effet de ZEULIDE DEPOT sur la santé de vos os et de vos voies urinaires.

Femmes et enfants :

ZEULIDE DEPOT à une teneur de 22,5 mg n’est pas indiqué chez les femmes et les enfants de

moins de 12 ans.

Monographie de produit

Pr

ZEULIDE DEPOT

MC

(Acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé)

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Mentionnez à votre professionnel de la santé toute la médication que vous prenez, y compris les

médicaments, les vitamines, les minéraux, les suppléments naturels ou les produits de médecine

douce.

Les produits qui suivent pourraient être associés à des interactions médicamenteuses avec

ZEULIDE

DEPOT

:

Médicaments ayant un effet sur le rythme cardiaque (antiarythmiques) comme la quinidine, le

disopyramide, l'amiodarone, le sotalol, le dofétilide, l'ibutilide, le flécaïnide, la propafénone et la

dronédarone;

Médicaments utilisés pour traiter les troubles mentaux (antipsychotiques), comme la

chlorpromazine;

Médicaments utilisés pour traiter la dépression (antidépresseurs), comme l’amitriptyline et la

nortriptyline;

Médicaments narcotiques utilisés pour traiter la douleur, comme la méthadone;

Médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes, comme l’érythromycine, la

clarithromycine, l’azithromycine et la moxifloxacine;

Médicaments utilisés pour traiter les infections fongiques (antifongiques);

Médicaments utilisés pour traiter le paludisme (antipaludiques), comme la quinine;

Médicaments utilisés pour prévenir les nausées et les vomissements causés par une

chimiothérapie, une radiothérapie ou une intervention chirurgicale anticancéreuse, comme

l’ondansétron;

Médicaments utilisés pour traiter les problèmes respiratoires (p. ex., asthme), comme le

salbutamol.

Comment prendre

ZEULIDE DEPOT

:

ZEULIDE DEPOT est administré par un professionnel de la santé dans un établissement de soins.

Dose habitualle :

3,75 mg : une injection, une fois par mois.

22,5 mg : une injection, une fois tous les 3 mois.

Surdosage :

Si vous pensez que vous ou une personne dont vous vous occupez avez pris trop de Zeulide Depot,

communiquez immédiatement avec un professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital

ou le centre antipoison de votre région, même en l’absence de symptômes.

Dose oubliée :

Si vous omettez une dose de ZEULIDE DEPOT, communiquez dès que possible avec votre

professionnel de la santé.

Il est très important que vous respectiez le calendrier prévu d'administration de toutes les

doses

de ZEULIDE DEPOT par votre professionnel de la santé.

Monographie de produit

Pr

ZEULIDE DEPOT

MC

(Acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé)

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Quels sont les effets secondaires qui pourraient être associés à

ZEULIDE DEPOT

?

Voici certains des effets secondaires possibles que vous pourriez ressentir lorsque vous prenez ZEULIDE

DEPOT. Si vous ressentez des effets secondaires qui ne font pas partie de cette liste, avisez votre

professionnel de la santé.

Au cours des premières semaines de traitement par ZEULIDE DEPOT, votre taux de testostérone va

d’abord augmenter, pour ensuite diminuer sur une période de plusieurs semaines. Durant cette

période, certains patients peuvent présenter une exacerbation des symptômes urinaires (difficulté à

uriner, présence de sang dans l'urine) ou une aggravation temporaire des douleurs osseuses. Si cela

vous arrive, communiquez immédiatement avec votre médecin.

douleur généralisée ou symptômes du rhume ou de la grippe;

maux de gorge;

enflure autour des yeux;

douleur aux articulations, aux muscles, au bassin, au cou ou aux mamelons;

sensation de fatigue ou de faiblesse;

augmentation de l’appétit;

perte du goût;

maux de tête;

vision brouillée;

difficulté à dormir;

diarrhée;

constipation;

maux d'estomac;

sensation de chaleur ou de froid;

agitation.

Effets secondaires graves et mesures à prendre

Symptôme / effet

Consultez votre professionnel de

la santé

Cessez de prendre le

médicament et obtenez

de l’aide médicale

immédiatement

Seulement si

l’effet est grave

Dans tous

les cas

TRÈS COURANT

Bouffées de chaleur

COURANT

Anorexie (trouble alimentaire)

Modifications du comportement et

de l'état mental : agitation y compris

comportement agressif ou hostilité,

dépression, troubles émotionnels,

problèmes de sommeil

Douleurs osseuses

Hypogonadisme (production faible ou

nulle d'hormones sexuelles) :

Monographie de produit

Pr

ZEULIDE DEPOT

MC

(Acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé)

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Effets secondaires graves et mesures à prendre

Symptôme / effet

Consultez votre professionnel de

la santé

Cessez de prendre le

médicament et obtenez

de l’aide médicale

immédiatement

Seulement si

l’effet est grave

Dans tous

les cas

dysfonctionnement érectile,

éjaculation sèche, seins

enflés/sensibles, faible libido,

problèmes testiculaires

Sudation abondante, sueurs froides,

sueurs nocturnes

Réactions au point d’injection :

formation de cloques (« ampoules »),

démangeaisons, douleur, urticaire,

rougeur, ecchymoses, durcissement

de la peau, lésions cutanées,

sensibilité, saignement de la peau,

sensation de chaleur autour de la zone

d'injection

Problèmes pulmonaires et

respiratoires y compris épanchement

pleural (liquide autour des poumons) :

douleur et serrement de poitrine,

respiration difficile ou douloureuse,

toux, expectoration de sang,

respiration sifflante

Acouphène : tintement,

bourdonnement, cliquètement ou

sifflement dans les oreilles

Vertiges (étourdissements, sensation

de tête qui tourne)

PEU COURANT

Douleur au dos

Engourdissement des membres

Nausées ou vomissements persistants

Problèmes urinaires : difficulté à

uriner et douleur à la miction,

sensation exagérée de devoir uriner,

sang dans l'urine, douleur dans les

voies urinaires, volume réduit d'urine

FRÉQUENCE INCONNUE

Réaction allergique : serrement dans

la poitrine, difficulté à respirer,

douleur thoracique, éternuement,

toux

Trouble/lésion hépatique :

jaunissement de la peau ou des yeux,

urine foncée, douleur abdominale,

Monographie de produit

Pr

ZEULIDE DEPOT

MC

(Acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé)

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Symptôme / effet

Consultez votre professionnel de

la santé

Cessez de prendre le

médicament et obtenez

de l’aide médicale

immédiatement

Seulement si

l’effet est grave

Dans tous

les cas

nausées, vomissements, perte

d’appétit, fièvre, fatigue, faiblesse

Insuffisance cardiaque, infarctus du

myocarde (crise cardiaque) : douleur

oppressante dans la poitrine,

essoufflement, sudation, nausées,

douleurs à la mâchoire, au cou et/ou

au bras, battements de cœur

irréguliers, rétention de liquide,

enflure des jambes, des chevilles et

des pieds

Ostéoporose (os minces et fragiles) :

os cassés, douleur, douleur au dos qui

s'intensifie en position debout ou en

marchant

Apoplexie hypophysaire (hémorragie

de l’hypophyse ou blocage du flux

sanguin) : maux de tête soudains,

vomissements, troubles visuels

Convulsions (spasmes musculaires ou

crise épileptique)

Faiblesse, engourdissement, sensation

de picotement et/ou douleur aux bras,

aux mains, aux jambes ou aux pieds

En cas de symptôme ou d’effet secondaire gênant non mentionné dans le présent document ou

d’aggravation d’un symptôme ou d’effet secondaire vous empêchant de vaquer à vos occupations

quotidiennes, parlez-en à votre professionnel de la santé.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer des effets secondaires soupçonnés d’être associés à l’utilisation d’un produit à

Santé Canada

En visitant le site Web des déclarations des effets indésirables

(https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-

canada/declaration-effets-indesirables.html) pour vous informer sur comment faire une

déclaration en ligne, par courriel, ou par télécopieur;

En téléphonant sans frais au 1 866 234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si vous avez besoin de renseignements sur le

traitement des effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas de conseils

médicaux.

Entreposage :

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Pr

ZEULIDE DEPOT

MC

(Acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé)

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ZEULIDE DEPOT doit être conservé à une température inférieure à 25 °C. À préserver du gel.

La gestion et la conservation de ZEULIDE DEPOT sera assurée par les professionnels de la santé.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

Pour en savoir davantage au sujet de

ZEULIDE DEPOT

:

Communiquer avec votre professionnel de la santé.

Lire la monographie de produit intégrale rédigée à l’intention des professionnels de la santé, qui

renferme également les renseignements sur le médicament pour le patient. Ce document est

disponible sur le site Web de Santé Canada (

https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-sante/medicaments/base-donnees-produits-

pharmaceutiques.html) ou sur le site Web du fabricant <

www.veritypharma.com

> ou peut être

obtenu en téléphonant au 1 800 877-4414.

Le présent dépliant a été rédigé par Verity Pharmaceuticals Inc.

ZEULIDE DEPOT est une marque de commerce de G.P. Pharm S.A. utilisée en vertu d'une licence

accordée à Verity Pharmaceuticals Inc.

Date de la dernière révision : 2021-08-03

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