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MONOGRAPHIE DE PRODUIT
INCLUANT LES RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT
Pr
ZEULIDE DEPOT
MC
Acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé
Poudre lyophilisée pour injection (suspension après la reconstitution du produit dans un
diluant),
3,75 mg [1 mois] et 22,5 mg [3 mois]
Pour injection intramusculaire
Analogue de l'hormone de libération de la gonadotrophine (LH-RH)
Verity Pharmaceuticals Inc.
2560, boul. Matheson Est, local 220
Mississauga, Ontario L4W 4Y9
www.veritypharma.com
Date de l’autorisation initiale :
16 JUILLET 2019
Date de révision :
03 AOÛT 2021
Numéro de contrôle de la présentation : 246754
RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE
Utilisation du nouveau modèle de MP daté de septembre 2020
01/2021
TABLE DES MATIÈRES
RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE ................................................... 2
TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................. 2
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................................... 4
1
INDICATIONS ............................................................................................................... 4
Enfants (moins de 12 ans) ................................................................................ 4
Personnes âgées (plus de 65 ans) ..................................................................... 4
2
CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 4
3
ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET LES PRÉCAUTIONS IMPORTANTES .................. 4
4
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................... 5
Considérations posologiques ........................................................................... 5
Dose recommandée et modification posologique ............................................ 5
Reconstitution .................................................................................................. 5
Administration ................................................................................................. 8
Dose oubliée .................................................................................................... 9
5
SURDOSAGE ................................................................................................................ 9
6
FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE ......... 10
7
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ........................................................................... 11
7.1.1
Femmes enceintes .......................................................................................... 14
7.1.2
Allaitement ..................................................................................................... 14
7.1.3
Enfants (moins de 12 ans) .............................................................................. 14
7.1.4
Personnes âgées (plus de 65 ans) ................................................................... 15
8
EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................ 16
Aperçu des effets indésirables ....................................................................... 16
Effets indésirables observés dans les essais cliniques .................................... 16
Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques ....... 18
Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres
données quantitatives .................................................................................................... 20
Effets indésirables observés après la mise en marché ................................... 20
9
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................... 21
Aperçu des interactions médicamenteuses.................................................... 21
Interactions médicament-médicament .......................................................... 21
Interactions médicament-aliment .................................................................. 21
Interactions médicament-plante médicinale.................................................. 21
Interactions médicament-tests de laboratoire ............................................... 21
10
PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................................................... 22
10.1
Mode d’action ................................................................................................ 22
10.2
Pharmacodynamie ......................................................................................... 22
10.3
Pharmacocinétique ........................................................................................ 23
11
ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ............................................................... 24
12
INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .................................................. 24
PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE .............................................................................. 24
13
INFORMATION PHARMACEUTIQUE ........................................................................... 24
14
ESSAIS CLINIQUES ..................................................................................................... 25
14.1
Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude .......... 25
14.2
Résultats de l’étude ........................................................................................ 26
Figure 1. Concentrations plasmatiques de testostérone (moyenne ± ÉT) pour tous les
patients (N = 160) qui ont reçu 6 injections intramusculaires mensuelles de
ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg
........................................................................ 27
Figure 2. Concentrations plasmatiques de testostérone (moyenne ± ÉT) pour les patients
(N = 161) qui ont reçu 2 injections intramusculaires mensuelles de ZEULIDE
DEPOT à 22,5 mg
.......................................................................................... 28
15
MICROBIOLOGIE ....................................................................................................... 29
16
TOXICOLOGIE NON CLINIQUE .................................................................................... 29
17
RÉFÉRENCES .............................................................................................................. 32
RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................. 33
PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ
1
INDICATIONS
ZEULIDE DEPOT (acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé) est indiqué :
pour le traitement palliatif du cancer de la prostate de stade avancé et/ou métastatique.
ZEULIDE DEPOT doit être administré sous la surveillance d’un professionnel de la santé.
1.1
Enfants (moins de 12 ans)
Santé Canada n’a pas de données dans ce groupe de patients; par conséquent, Santé Canada n’a pas
autorisé une indication d’utilisation chez les enfants.
1.2
Personnes âgées (plus de 65 ans)
La majorité des patients étudiés dans le cadre des essais cliniques sur ZEULIDE DEPOT étaient âgés de
65 ans et plus (âge moyen de 71 ± 9 ans) (voir 14 ÉTUDES CLINIQUES).
2
CONTRE-INDICATIONS
ZEULIDE DEPOT est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité à l’hormone
de libération de la gonadotrophine (LH-RH), aux analogues de la LH-RH ou à l’un des composants de
ZEULIDE DEPOT. Des réactions anaphylactiques à la LH-RH synthétique ou à des analogues de la LH-
RH ont été rapportées dans la littérature. Pour obtenir la liste complète, consulter la section
FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.
ZEULIDE DEPOT est contre-indiquée chez les femmes, en particulier chez celles qui sont enceintes
ou qui pourraient le devenir pendant la prise du médicament. Il pourrait se produire des effets
nuisibles pour le fœtus ou un avortement spontané.
L'utilisation de ZEULIDE DEPOT est contre-indiquée chez les femmes qui allaitent.
3
ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET LES PRÉCAUTIONS IMPORTANTES
Mises en garde et précautions importantes
ZEULIDE DEPOT doit être prescrit par un médecin qualifié qui a de l'expérience dans l'emploi de
l'hormonothérapie dans le traitement du cancer de la prostate.
Les effets indésirables suivants ont été jugés significatifs du point de vue clinique :
Augmentation passagère du taux de testostérone chez des hommes atteints du cancer de
la prostate (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Généralités)
Ostéoporose (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système
endocrinien/métabolisme, Variations de la densité osseuse)
Mort subite d’origine cardiaque (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Appareil
cardiovasculaire)
Apoplexie hypophysaire (voir 8.5 EFFETS INDÉSIRABLES OBSERVÉS APRÈS LA MISE EN
MARCHÉ)
Lésion hépatique d'origine médicamenteuse (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,
Fonction hépatique/biliaire/pancréatique)
4
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION
4.1
Considérations posologiques
ZEULIDE DEPOT doit être administré sous la surveillance d’un professionnel de la santé.
ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg et à 22,5 mg administré par voie intramusculaire est conçu de façon à
permettre la libération continue de leuprolide pendant 1 mois et 3 mois, respectivement.
4.2
Dose recommandée et modification posologique
ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg (1 mois)
La posologie recommandée de ZEULIDE DEPOT (1 mois) est de 1 injection intramusculaire de 3,75 mg
une fois par mois, une fois le produit reconstitué à l’aide du diluant prêt à l’emploi.
ZEULIDE DEPOT à 22,5 mg (3 mois)
La posologie recommandée de ZEULIDE DEPOT (3 mois) est de 1 injection intramusculaire de 22,5 mg
une fois tous les 3 mois, une fois le produit reconstitué à l’aide du diluant prêt à l’emploi.
4.3
Reconstitution
Tableau 1– Reconstitution
Produit
Taille du
flacon
Volume de diluant à
ajouter au flacon
Volume disponible
approximatif
Concentration par ml
Zeulide
3,75 mg
6R (10 ml)*
2 ml
1,5 ml
2,53 mg/ml
Zeulide
22,5 mg
6R (10 ml)*
2 ml
1,6 ml
14,06 mg/ml
ZEULIDE DEPOT en poudre contenu dans le flacon est composé de microsphères et doit être
reconstitué à l’aide du diluant prêt à l’emploi fourni dans la seringue immédiatement avant
l’administration du contenu du flacon par injection intramusculaire. S’assurer d’utiliser une
technique aseptique.
Aucun autre diluant ne peut être utilisé pour la reconstitution de ZEULIDE DEPOT.
Retirer (i) le capuchon bleu du flacon, (ii) le capuchon gris du corps de la seringue et (iii) la plaquette
alvéolée de l'adaptateur de flacon (étape 1).
Fixer l’adaptateur au flacon jusqu’à ce qu’un « clic » se fasse entendre (étapes 2 et 3).
Raccorder la seringue à l’adaptateur de flacon en la vissant dans le sens des aiguilles d’une montre sur
l’ouverture située sur le côté de l’adaptateur de flacon (étape 4). Tourner doucement la seringue
jusqu’à l’arrêt du mouvement afin d’assurer une connexion étanche.
En maintenant bien droit la seringue et le flacon fermement raccordés, enfoncer lentement le piston
afin de transférer tout le diluant dans le flacon (étape 5).
Étape 1
Étape 2
Étape 3
Étape 4
Agiter délicatement le flacon toujours raccordé à la seringue pendant environ une minute, jusqu'à qu’à
l’obtention d’une suspension laiteuse homogène (étape 6).
Retourner le dispositif et tirer délicatement sur le piston pour aspirer la suspension de médicament du
flacon (étape 7).
Séparer la seringue du dispositif en dévissant la partie supérieure de l’adaptateur (étape 8). Le
médicament est prêt à être utilisé.
Étape 5
Étape 6
Étape 7
Soulever le capuchon de sécurité (étape 9) et enlever le protecteur d’aiguille de plastique transparent
en le tirant (étape 10). Le capuchon de sécurité doit être perpendiculaire à l’aiguille, et celle-ci doit
pointer loin de vous.
4.4
Administration
Le produit doit être amené à la température ambiante avant l’administration. Une partie du produit
peut s’agglomérer ou s’agglutiner sur la paroi du flacon. C'est normal. Le flacon contient un excédent
de produit tant dans la préparation pour administration une fois par mois (surplus de 35 %) que dans la
préparation pour administration tous les 3 mois (surplus de 25 %) afin de garantir que les doses finales
de 3,75 mg et de 22,5 mg d’acétate de leuprolide soient administrées.
Le produit est destiné à une seule injection. Jeter toute solution inutilisée. Nettoyer la zone d'injection
avec un coton-tige imprégné d'alcool et laisser la peau sécher. Injecter la suspension par voie
intramusculaire dans le quadrant supérieur externe du muscle fessier.
Étape 8
Étape 9
Étape 10
REMARQUE : Si vous percez accidentellement un vaisseau sanguin, et que du sang était aspiré, vous
pourriez le voir juste sous le raccord Luer. En présence de sang, enlever l'aiguille immédiatement. Ne pas
injecter le médicament.
Après l’injection du produit, activer immédiatement le mécanisme de sécurité en appuyant avec le
pouce ou l’index sur le coussinet tactile texturé du capuchon de sécurité et en le poussant par-dessus
l’aiguille jusqu’à ce qu’on l’entende ou le sente se verrouiller (étape 11).
4.5
Dose oubliée
Il est important de maintenir la réduction du taux de testostérone pour traiter les symptômes d’un
cancer de la prostate hormonodépendant. Si un patient manque un rendez-vous et reçoit l’injection
quelques jours plus tard que prévu, cela ne devrait pas nuire aux bienfaits du traitement; toutefois,
recevoir les injections de ZEULIDE DEPOT selon un horaire régulier constitue une partie importante du
traitement.
5
SURDOSAGE
On ne possède pas d'expérience clinique sur les effets d'un surdosage aigu. Le médicament ayant une
toxicité aiguë faible chez l'animal, il est peu susceptible d'entraîner des réactions indésirables. On n'a
pas observé de différence relativement aux effets secondaires chez des sujets ayant reçu 1 ou
10 mg/jour d’acétate de leuprolide pendant une période allant jusqu'à trois ans, ou 20 mg/jour
pendant une période allant jusqu'à deux ans.
Pour la prise en charge d’un surdosage soupçonné, veuillez communiquer avec le centre antipoison
Étape 11
de votre région.
6
FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE
Tableau 2– Formes posologiques, concentrations, composition et emballage
ZEULIDE DEPOT (acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé), une préparation
microencapsulée à libération prolongée d'acétate de leuprolide, est présenté en trousses unidoses
comprenant (1) un flacon d'ingrédient médicamenteux, (2) une seringue préremplie contenant 2 ml de
diluant, (3) un système d'adaptateur et (4) une aiguille de calibre 21 stérile.
La seringue préremplie contient 2 ml de diluant composé des ingrédients non médicamenteux suivants
(en ordre alphabétique) : eau pour préparations injectables, mannitol à 0,8 % p/v. Le pH peut avoir été
ajusté à l’aide d'hydroxyde de sodium et/ou d'acide chlorhydrique.
Une fois mélangé au diluant, le lyophilisat stérile forme une suspension destinée à être injectée par
voie intramusculaire une fois tous les mois (3,75 mg) ou tous les trois mois (22,5 mg).
Voie d’administration
Forme posologique/
concentration/
composition
Ingrédients non médicamenteux
Injection
intramusculaire
Poudre lyophilisée pour
injection (suspension
après la reconstitution du
produit dans un diluant)
3,75 mg [1 mois]
(5,06 mg/flacon pour
administrer 3,75 mg
d’acétate de leuprolide
[surplus de 35 %])
22,5 mg [3 mois]
(28,13 mg/flacon pour
administrer 22,5 mg
d’acétate de leuprolide
[surplus de 25 %])
3,75 mg [1 mois] : carboxyméthylcellulose
sodique, citrate de triéthyle, mannitol,
poly-(D, L-lactide-co-glycolide) (PLGA)
50/50 et polysorbate 80
22,5 mg [3 mois] : acide polylactique,
carboxyméthylcellulose sodique, citrate de
triéthyle, mannitol et polysorbate 80.
7
MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS
Consulter la section 3 ENCADRÉ SUR LES MISES EN GARDE ET LES PRÉCAUTIONS IMPORTANTES.
Généralités
À l’instar d’autres analogues de la LH-RH, ZEULIDE DEPOT entraîne une augmentation passagère du
taux sérique de testostérone pendant la première semaine du traitement. Les patients peuvent
présenter une exacerbation des symptômes ou de nouveaux symptômes, dont les suivants :
ostéalgie, neuropathie, hématurie ou obstruction urétrale ou du col de la vessie. Des cas de
compression de la moelle épinière pouvant contribuer à la survenue d’une paralysie accompagnée ou
non de complications fatales ont été signalés avec des analogues de la LH-RH. En présence d’une
compression de la moelle épinière ou d’une insuffisance rénale attribuable à une obstruction
urétrale, il convient de traiter ces complications de la manière habituelle.
Les patients qui présentent des lésions vertébrales métastatiques et/ou une obstruction des
voies urinaires doit faire l’objet d’une surveillance étroite au début du traitement par l’acétate
de leuprolide.
Cancérogenèse et mutagenèse
Des études d'une durée de deux ans sur le pouvoir cancérogène de l’acétate de leuprolide ont été
réalisées chez le rat et la souris. Pour en connaître les détails, consulter la section 16 TOXICOLOGIE
NON CLINIQUE.
Des patients ont été traités par l’acétate de leuprolide à des doses pouvant atteindre 10 mg/jour
pendant une période allant jusqu'à trois ans et 20 mg/jour pendant deux ans. Aucun des patients
traités n'a présenté de signes d'anomalies hypophysaires. Aucune étude de cancérogénicité n'a été
réalisée sur ZEULIDE DEPOT.
Dans le cadre d’études de mutagénicité, l’acétate de leuprolide a été évalué à l’aide de systèmes
bactériens et mammaliens. Le leuprolide s’est révélé dépourvu de pouvoir mutagène selon ces études.
Appareil cardiovasculaire
Il pourrait y avoir un lien entre le traitement antiandrogénique et le risque d’événement
cardiovasculaire chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate; en effet, le traitement
antiandrogénique a des répercussions indésirables démontrées sur les facteurs de risque
cardiovasculaire classiques, y compris sur les lipoprotéines sériques, la sensibilité à l’insuline et
l’obésité. Des événements liés à une ischémie cardiovasculaire ont été rapportés chez des patients
traités par des agonistes de la LH-RH, entre autres des cas d’infarctus du myocarde, d’accident
vasculaire cérébral, de décès d’origine cardiovasculaire et de mort subite d’origine cardiaque.
Les médecins doivent évaluer si les bienfaits du traitement antiandrogénique l’emportent sur le risque
cardiovasculaire. L’évaluation du risque cardiovasculaire et la prise en charge de celui-ci conformément
aux pratiques cliniques et aux lignes directrices locales doivent être envisagées (voir Surveillance et
épreuves de laboratoire
ci-dessous).
Effet sur l’intervalle QT/QTc
Le traitement antiandrogénique peut allonger l’intervalle QT/QTc à l’ECG. Les médecins doivent évaluer
si les bienfaits du traitement antiandrogénique l’emportent sur le risque potentiel d’allongement de cet
intervalle chez les patients présentant le syndrome du QT long congénital, un déséquilibre
électrolytique ou une insuffisance cardiaque congestive ou chez ceux prenant des antiarythmiques de
classe IA (p. ex., quinidine, procaïnamide), de classe III (p. ex., amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide)
ou de classe IC (p. ex., flécaïnide, propafénone) (voir la section 9.2 Interactions médicament-
médicament).
Dans une étude comparative avec traitement actif et à répartition aléatoire visant à comparer l’acétate
de leuprolide à une teneur de 7,5 mg à un antagoniste de la LH-RH chez des patients atteints d’un
cancer de la prostate, des électrocardiogrammes ont été réalisés périodiquement. L'analyse des
données groupées de la cohorte traitée par le leuprolide (N = 46 patients) a révélé un allongement
moyen de l’intervalle QTcF de 17 ms par rapport à la valeur initiale; des variations de l’intervalle QTcF
≥ 30 ms et ≥ 60 ms par rapport à la valeur initiale ont été observées chez 41 % (N = 19) et 4 % (N = 2)
des patients, respectivement.
Dépendance/tolérance
Aucun cas de pharmacodépendance n’a été signalé avec l’acétate de leuprolide.
Conduite de véhicules et utilisation de machines
La capacité à conduire un véhicule ou à utiliser de la machinerie peut être altérée en raison de troubles
visuels et d’étourdissements.
Système endocrinien/métabolisme
Variations de la densité osseuse
On peut s'attendre à une diminution de la densité minérale osseuse avec l'emploi prolongé d'un
agoniste de la LH-RH. Le traitement antiandrogénique a été associé à un risque accru d'ostéoporose et
de fractures. Le risque de fracture augmente en fonction de la durée du traitement antiandrogénique.
Par conséquent, on doit envisager d'évaluer le risque d'ostéoporose et d'assurer une prise en charge
appropriée de cette maladie conformément aux pratiques cliniques et aux lignes directrices.
Chez les patients présentant d’importants facteurs de risque de diminution de la densité minérale
osseuse et/ou de la masse osseuse, tels que la consommation régulière d’alcool et/ou de tabac, des
antécédents familiaux présumés ou prouvés d’ostéoporose ou une utilisation prolongée de
médicaments pouvant réduire la masse osseuse, comme les anticonvulsivants ou les corticostéroïdes,
l’administration d’acétate de leuprolide peut présenter un risque supplémentaire. Chez ces patients, il
importe d’évaluer soigneusement le rapport risques-avantages avant de commencer le traitement par
ZEULIDE DEPOT.
Hypogonadisme
L’administration prolongée d’acétate de leuprolide entraîne la suppression de la sécrétion de
gonadotrophines hypophysaires et de la production d’hormones sexuelles ainsi que l’apparition de
symptômes cliniques d’hypogonadisme. Ces changements étaient réversibles à l’arrêt du traitement.
Cependant, il n’a pas encore été établi si les symptômes cliniques de l’hypogonadisme ainsi provoqué
étaient réversibles chez tous les patients.
Diminution de la tolérance au glucose
Une diminution de la tolérance au glucose et un risque accru de diabète ont été signalés chez les
hommes qui reçoivent un traitement antiandrogénique. Il faut mesurer périodiquement la glycémie
chez les patients traités par un agoniste de la LH-RH. Les patients diabétiques pourraient avoir besoin
d’une surveillance plus fréquente lorsqu’ils reçoivent un agoniste de la LH-RH.
Hématologique
L’anémie est une conséquence physiologique connue de la suppression de la sécrétion de testostérone.
L’évaluation du risque d’anémie et la prise en charge de celle-ci conformément aux pratiques cliniques
et aux lignes directrices locales doivent être envisagées.
L'acétate de leuprolide doit être utilisé avec prudence chez les patients souffrant d’un trouble
hémorragique connu ou de thrombocytopénie ou recevant un traitement anticoagulant.
Hépatique/biliaire/pancréatique
Des cas de dysfonctionnement hépatique et d’ictère associés à des hausses des enzymes hépatiques
ont été signalés chez des patients traités par l’acétate de leuprolide. Des rapports
postcommercialisation ont fait état de lésions hépatiques d’origine médicamenteuse graves chez des
patients recevant de l’acétate de leuprolide.
La pharmacocinétique du médicament chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique, biliaire ou
pancréatique n’a pas été établie.
Surveillance et tests de laboratoire
Il est recommandé d’effectuer périodiquement des tests de la fonction rénale, un ECG, le dosage des
électrolytes et des tests de la fonction hépatique.
Chez les patients atteints d’un cancer de la prostate, il arrive, en de rares occasions, que les tests de la
fonction rénale et les valeurs de l’azote uréique sanguin et de la créatinine soient élevés durant les
premiers jours de traitement, avant de revenir à la normale. Toutefois, lors des essais cliniques sur
l’acétate de leuprolide, aucune différence significative n’a été relevée entre le début du traitement et
le jour 7 suivant l’injection dans le nombre de patients présentant une hausse de la créatinine et de
l’azote uréique sanguin de la normale à une valeur supérieure à la normale.
La réponse au traitement par ZEULIDE DEPOT doit être évaluée périodiquement en mesurant les taux
sériques de testostérone et d'antigène prostatique spécifique (APS). Les résultats des mesures des taux
de testostérone dépendent de la méthode utilisée. Il est donc souhaitable de connaître le type et le
degré de précision de la méthode de mesure pour prendre des décisions cliniques et thérapeutiques
appropriées.
On peut se servir de la scintigraphie osseuse pour surveiller les effets de l’acétate de leuprolide sur les
lésions osseuses, et du toucher rectal, de l'échographie et/ou de la tomodensitométrie pour en évaluer
les effets sur les lésions prostatiques. On peut également utiliser l'urographie intraveineuse,
l'échographie ou la tomodensitométrie pour diagnostiquer ou évaluer l'uropathie obstructive.
Par ailleurs, il faut évaluer les facteurs de risque de maladies cardiovasculaires au début du traitement.
Les patients recevant ZEULIDE DEPOT doivent aussi faire l’objet d’une surveillance périodique des
facteurs de risque ainsi que des signes et symptômes de maladies cardiovasculaires. En outre, il est
recommandé de réaliser un ECG et de mesurer les taux sériques de potassium, de calcium et de
magnésium au début du traitement. Une surveillance des tracés d’ECG et des électrolytes sériques
durant le traitement doit également être envisagée chez les patients à risque de déséquilibre
électrolytique et d’allongement de l’intervalle QTc.
La glycémie et/ou l’hémoglobine glycosylée (HbA
) doivent être mesurées périodiquement chez les
patients traités par un agoniste de la LH-RH et encore plus souvent chez les patients diabétiques (voir
Système endocrinien/métabolisme; Diminution de la tolérance au glucose ci-dessus).
Neurologique
Des rapports postcommercialisation ont fait état de convulsions chez des patients recevant de l’acétate
de leuprolide.
Psychiatrique
Comme pour d’autres médicaments de cette classe, des modifications de l’humeur, y compris la
dépression, ont été signalées durant le traitement par l’acétate de leuprolide. Des cas d’idées
suicidaires et de tentative de suicide ont été rapportés. Il convient d’informer les patients de la
possibilité de l'apparition ou de l'aggravation d'une dépression pendant le traitement par l’acétate de
leuprolide.
Rénal
La pharmacocinétique du médicament chez les patients souffrant d'insuffisance rénale n'a pas été
établie.
Santé reproductive : effets potentiels chez les femmes et les hommes
Fonction sexuelle
Un dysfonctionnement sexuel (14 %) se manifestant par une baisse de la libido et l'impuissance ont
été rapportés en association avec l’acétate de leuprolide.
Risque tératogène
ZEULIDE DEPOT est contre-indiqué chez les femmes enceintes et allaitantes (voir 2
CONTRE-
INDICATIONS
; 7.1.1
Femmes enceintes
Respiratoire
Les effets indésirables suivants ont été rapportés en association avec l'acétate de leuprolide en
injection : oppression thoracique, diminution des bruits respiratoires, hémoptysie, douleur pleurétique,
infiltrat pulmonaire, râles/ronchus, rhinite, pharyngite streptococcique et respiration
sifflante/bronchite.
7.1
Populations particulières
7.1.1
Femmes enceintes
ZEULIDE DEPOT est contre-indiqué chez les femmes, en particulier chez celles qui sont enceintes ou qui
pourraient le devenir pendant la prise du médicament, étant donné qu’il peut être nocif pour le fœtus
lorsqu'il est administré à une femme enceinte (voir 2 CONTRAINDICATIONS).
7.1.2
Allaitement
ZEULIDE DEPOT est contre-indiqué (voir 2 CONTRAINDICATIONS) chez les femmes qui allaitent étant
donné que son innocuité et son efficacité n’ont pas été établies chez ce groupe de patientes.
7.1.3
Enfants (moins de 12 ans)
Santé Canada n’a pas de données dans ce groupe de patients; par conséquent, Santé Canada n’a pas
autorisé une indication d’utilisation chez les enfants.
7.1.4
Personnes âgées (plus de 65 ans)
La majorité des patients étudiés dans le cadre des essais cliniques sur ZEULIDE DEPOT étaient âgés de
65 ans et plus (âge moyen de 71 ± 9 ans).
8
EFFETS INDÉSIRABLES
8.1
Aperçu des effets indésirables
L’innocuité de ZEULIDE DEPOT a été évaluée dans deux essais cliniques de phase III réalisés auprès de
323 patients atteints d'un cancer de la prostate et traités pendant 6 mois (160 patients ont été traités
par l’injection de 3,75 mg tous les mois et 163 patients, par l’injection de 22,5 mg tous les 3 mois).
À l’instar d’autres analogues de la LH-RH, ZEULIDE DEPOT a entraîné une augmentation passagère de la
concentration sérique de testostérone pendant la première semaine du traitement. Par conséquent, il
faut porter une attention particulière à la possibilité d’une aggravation des signes et des symptômes de
la maladie pendant les premières semaines du traitement chez les patients présentant des métastases
vertébrales, une obstruction des voies urinaires ou une hématurie. Si ces problèmes s’aggravent, ils
peuvent entraîner des troubles neurologiques tels que la faiblesse et/ou la paresthésie des membres
inférieurs ou encore une accentuation des symptômes urinaires (voir 7 MISES EN GARDE ET
PRÉCAUTIONS).
Dans les études pivots, 29 (18,1 %) et 24 (14,7 %) patients recevant respectivement 3,75 mg et 22,5 mg
ont subi des événements indésirables locaux dont la plupart étaient de faible intensité. Les événements
indésirables locaux signalés après l’injection de ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg (1 mois) et de ZEULIDE
DEPOT à 22,5 mg (3 mois) étaient semblables à ceux souvent associés à des produits semblables
administrés par voie intramusculaire. Les événements rapportés en association avec ZEULIDE DEPOT à
3,75 mg comprenaient la douleur au point d’injection (8,1 %), l’irritation (4,4 %) et la sensation
d’inconfort (1,9 %); les événements signalés en association avec ZEULIDE DEPOT à 22,5 mg
comprenaient la douleur au point d’injection (10,4 %), l’érythème au point d’injection (3,1 %) et
l’induration au point d’injection (2,5 %). Les autres événements indésirables locaux déclarés moins
fréquemment en association avec ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg comprenaient les suivants : érythème et
ecchymoses (1,3 % dans chaque cas), réaction au point d’injection, gonflement, lésions et hémorragies
(0,6 % dans chaque cas); les autres événements indésirables locaux déclarés moins fréquemment en
association avec ZEULIDE DEPOT à 22,5 mg comprenaient les suivants : sensation d’inconfort au point
d’injection, hémorragie, urticaire, sensation de chaleur, douleur au point de ponction d’un vaisseau,
arthralgie et douleur musculosquelettique (0,6 % dans chaque cas).
8.2
Effets indésirables observés dans les essais cliniques
Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui
y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent
pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament.
Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour
déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.
Les effets indésirables généraux suivants ayant un lien possible ou probable avec le médicament ont
été rapportés par ≥ 2 % des patients qui ont reçu ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg (1 injection tous les mois)
et à 22,5 mg (1 injection tous les 3 mois) dans le cadre des études pivots pendant 6 mois au total
(tableau 3).
Tableau 3. Fréquence (%) des événements indésirables généraux ayant un lien possible ou probable
avec le médicament rapporté par ≥ 2 % des patients traités par ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg et ZEULIDE
DEPOT à 22,5 mg pendant une période allant jusqu’à 6 mois
Appareil/système
Événement indésirable
ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg
N = 160 (%)
ZEULIDE DEPOT à 22,5 mg
N = 163 (%)
Troubles vasculaires
Bouffées de chaleur*
72 (45,0)
126 (77,3)
Troubles généraux et réactions au
point d’administration
Asthénie
7 (4,3)
Fatigue
10 (6,3)
16 (9,8)
Érythème au point d’injection
5 (3,1)
Induration au point d’injection
4 (2,5)
Douleur au point d’injection
15 (9,2)
Troubles de la peau et du tissu sous-
cutané
Hyperhidrose
6 (3,8)
5 (3,1)
Sueurs nocturnes*
5 (3,1)
Examens
Hausse du taux d'alanine
aminotransférase
-
4 (2,5)
Troubles gastro-intestinaux
Nausée
-
4 (2,5)
Troubles musculosquelettiques et
du tissu conjonctif
Douleur osseuse
4 (2,5)
Troubles du système nerveux
Céphalée
5 (3,1)
Troubles psychiatriques
Insomnie
4 (2,5)
Troubles rénaux et urinaires
Pollakiurie
4 (2,5)
*Conséquence pharmacologique attendue de la réduction du taux de testostérone
Les bouffées de chaleur ont été l’événement indésirable le plus fréquemment rapporté (45 % des
patients traités par ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg et 77,3 % par les patients traités par ZEULIDE DEPOT à
22,5 mg). Comme il a été rapporté dans l’essai clinique sur ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg, les bouffées de
chaleur ont été graves chez 2 patients (1,3 %), modérées chez 10 patients (6,3 %) et légères chez
64 patients (40 %). Dans l’essai clinique sur ZEULIDE DEPOT à 22,5 mg, les bouffées de chaleur
rapportées ont été graves chez 5 patients (3,1 %), modérées chez 28 patients (17,2 %) et légères chez
94 patients (57,7 %).
8.3
Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques
Les effets indésirables généraux suivants ayant un lien possible ou probable avec le médicament ont
été rapportés par < 2 % des patients traités par ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg et ZEULIDE DEPOT à 22,5 mg
dans le cadre des études cliniques.
ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg (1 mois)
Troubles de l'oreille et du
labyrinthe :
vertiges
Troubles gastro-intestinaux :
douleurs abdominales basses, diarrhée, nausées, vomissements
Troubles généraux et réactions
au point d’administration :
asthénie, sensation de chaleur et de froid, agitation, pyrexie
Troubles hépatobiliaires :
hyperbilirubinémie
Examens :
hausse du taux d’alanine aminotransférase, hausse du taux
d’aspartate aminotransférase, hausse de la température
corporelle, hausse du taux de gamma-glutamyltransférase
Troubles du métabolisme et de
la nutrition :
anorexie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie, augmentation
de l'appétit
Troubles musculosquelettiques
et du tissu conjonctif :
arthralgie, dorsalgie, spasmes musculaires, douleurs aux
extrémités
Troubles du système nerveux :
somnolence
Troubles psychiatriques :
insomnie, diminution de la libido*, altération de l'humeur,
trouble du sommeil
Troubles rénaux et urinaires :
pollakiurie, incontinence urinaire, rétention urinaire
Troubles de l'appareil
reproducteur et des seins :
gynécomastie*, sensibilité des seins, éjaculation sèche*,
dysfonction érectile*
Troubles de la peau et du tissu
sous-cutané :
sueurs froides*, œdème périorbitaire, prurit, urticaire
*Conséquence pharmacologique attendue de la réduction du taux de testostérone
ZEULIDE DEPOT à 22,5 mg (3 mois)
Troubles de l'oreille et du
labyrinthe :
acouphène
Troubles oculaires :
vision brouillée
Troubles gastro-intestinaux :
douleurs abdominales hautes, constipation, diarrhée
Troubles généraux et réactions
au point d’administration :
effet indésirable du médicament, sueurs froides, sensation de
chaleur, hyperhidrose, sensation d’inconfort, hémorragie,
urticaire et sensation de chaleur au point d’injection, douleur,
douleur au point de ponction d’un vaisseau
Examens :
hausse de l’aspartate aminotransférase, hausse du calcium
sanguin, hausse de la créatinine sanguine, hausse de la lactate
déshydrogénase sanguine, hausse de la créatinine
phosphokinase sanguine, hausse de la glycémie, baisse du
potassium sanguin, hausse du potassium sanguin, hausse des
triglycérides sanguins, hausse de l’urée sanguine, allongement de
l’intervalle QT à l’ECG, raccourcissement de l’intervalle QT à
l’ECG, inversion de l’onde T à l’ECG, aggravation de l’indice
fonctionnel ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), hausse
de la gamma-glutamyltransférase, baisse du taux de filtration
glomérulaire, baisse de l’hématocrite, résultats anormaux des
analyses hématologiques, baisse du taux d’hémoglobine, hausse
du volume globulaire moyen, baisse du nombre de globules
rouges, hausse du volume urinaire résiduel
Troubles du métabolisme et de
la nutrition :
baisse de l’appétit, hypercholestérolémie
Troubles musculosquelettiques
et du tissu conjonctif :
arthralgie, dorsalgie, douleur musculosquelettique, douleur
cervicale
Troubles du système nerveux :
étourdissements, dysgueusie, fourmillement, céphalée, léthargie
Troubles psychiatriques :
colère, anxiété, dépression, trouble émotionnel, baisse de la
libido, trouble du sommeil
Troubles rénaux et urinaires :
nycturie, douleur dans les voies urinaires, diminution du débit
urinaire
Troubles de l'appareil
reproducteur et des seins :
dysfonction érectile*, douleur aux mamelons, douleur pelvienne,
atrophie testiculaire, trouble testiculaire
Troubles respiratoires,
thoraciques et médiastinaux :
pleurésie
Troubles de la peau et du tissu
sous-cutané :
sueurs froides*, sueurs nocturnes, papule, prurit, prurit
généralisé, éruption cutanée
Troubles vasculaires :
bouffées congestives
*Conséquence pharmacologique attendue de la réduction du taux de testostérone
ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group
8.4
Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres données
quantitatives
Conclusions de l’essai clinique
Des anomalies ont été observées dans certains paramètres, mais elles sont difficiles à évaluer dans
cette population. Dans le cas de ZEULIDE DEPOT à 22,5 mg, l’anomalie suivante a été observée chez
≥ 2 % des patients : hausse de l’alanine aminotransférase (ALAT). Un certain nombre de valeurs
anormales de certains paramètres analytiques jugées cliniquement significatives (< 2 % dans chaque
cas) ont été observées dans les deux essais cliniques sur ZEULIDE DEPOT (voir 8.3 Effets indésirables
peu courants observés au cours des essais cliniques, Examens).
8.5
Effets indésirables observés après la mise en marché
Variations de la densité osseuse
Des cas de diminution de la densité osseuse chez des hommes ayant subi une orchidectomie ou ayant
été traités par un analogue ou un agoniste de la LH-RH ont été rapportés dans la littérature médicale.
On peut s’attendre à ce que la castration médicale de longue durée chez l’homme entraîne des effets
sur la densité osseuse.
Apoplexie hypophysaire
Au cours de la surveillance postcommercialisation, de rares cas d’apoplexie hypophysaire (syndrome
clinique secondaire à un infarctus de l’hypophyse) ont été signalés à la suite de l’administration d’un
analogue de la LH-RH. Dans la majorité des cas, on a diagnostiqué un adénome hypophysaire; en
général, les cas d’apoplexie hypophysaire sont survenus dans les deux semaines suivant
l’administration de la première dose, certains survenant dans la première heure. Dans ces cas, les
symptômes d’apoplexie hypophysaire étaient les suivants : céphalées soudaines, vomissements,
troubles visuels, ophtalmoplégie, altération de l’état
mental et, parfois, collapsus cardiovasculaire. Des
soins médicaux immédiats ont été nécessaires.
Convulsions
Durant la période de surveillance postcommercialisation, qui comprend l’emploi d’autres formes
posologiques et d’autres populations de patients, des cas de convulsions ont été rapportés chez des
patients traités par l’acétate de leuprolide.
Insuffisance hépatique et rénale
Des cas de lésions hépatiques d’origine médicamenteuse graves ont été rapportés après la
commercialisation chez des patients recevant de l’acétate de leuprolide.
9
INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
9.1
Aperçu des interactions médicamenteuses
Aucune étude en bonne et due forme sur les interactions médicamenteuses n'a été menée sur ZEULIDE
DEPOT. Aucune donnée n’est disponible sur son interaction avec l’alcool.
9.2
Interactions médicament-médicament
Aucune étude de pharmacocinétique portant sur les interactions médicamenteuses n'a été effectuée.
Étant donné que le traitement antiandrogénique peut allonger l’intervalle QTc, l’emploi concomitant
d’acétate de leuprolide et de médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc ou capables de
provoquer des torsades de pointes doit être soigneusement évalué. Ces produits comprennent entre
autres, mais sans s’y limiter, les suivants : antiarythmiques de classe IA (p. ex., quinidine,
disopyramide), de classe III (p. ex., amiodarone, dronédarone, sotalol, dofétilide, ibutilide) ou de
classe IC (p. ex., flécaïnide, propafénone), antipsychotiques (p. ex., chlorpromazine), antidépresseurs
(p. ex., amitriptyline, nortriptyline), opioïdes (p. ex., méthadone), antibiotiques macrolides et analogues
(p. ex., érythromycine, clarithromycine, azithromycine), antibiotiques quinolones (p. ex.,
moxifloxacine), antimalariens (p. ex., quinine), antifongiques azolés, antagonistes des récepteurs de la
5-hydroxytryptamine (5-HT
) (p. ex., ondansétron) et agonistes des récepteurs β
-adrénergiques (p. ex.,
salbutamol).
9.3
Interactions médicament-aliment
Les interactions entre le médicament et les aliments n'ont pas été établies.
9.4
Interactions médicament-plante médicinale
Les interactions entre le médicament et les plantes médicinales n'ont pas été établies.
9.5
Interactions médicament-tests de laboratoire
Le traitement par l’acétate de leuprolide provoque la suppression de l'axe hypophysogonadique. Les
résultats des épreuves de diagnostic de la fonction hypophysaire et de la fonction gonadique
effectuées pendant et après le traitement par le leuprolide peuvent être altérés.
10
PHARMACOLOGIE CLINIQUE
10.1
Mode d’action
L’acétate de leuprolide est un nonapeptide synthétique analogue de l'hormone naturelle de libération
de la gonadotrophine (LH-RH). Cet analogue est plus actif que l'hormone naturelle. Administré selon les
indications, l’acétate de leuprolide est un inhibiteur puissant de la sécrétion des gonadotrophines. Sa
structure chimique est différente de celle des hormones stéroïdes.
Contrairement aux hormones stéroïdes, l’acétate de leuprolide exerce un effet spécifique sur la
sécrétion des gonadotrophines hypophysaires et sur l'appareil reproducteur humain.
Cette particularité réduit le risque d'effets indésirables tels que la gynécomastie, la thromboembolie,
l'œdème et les troubles de la sphère hépatobiliaire.
Chez l'être humain, l'administration sous-cutanée d'acétate de leuprolide selon une posologie
uniquotidienne entraîne d'abord une augmentation du taux des hormones lutéinisante (LH) et
folliculostimulante (FSH) circulantes, qui se traduit par une hausse passagère de la concentration des
stéroïdes gonadiques (testostérone et dihydrotestostérone chez l'homme, œstrone et œstradiol chez la
femme non ménopausée). Cependant, l'administration continue d'acétate de leuprolide à des doses
thérapeutiques inhibe la sécrétion hypophysaire de gonadotrophine et supprime la stéroïdogenèse
testiculaire et ovarienne. Cela entraîne une réduction du taux de LH et de FSH chez tous les patients.
Chez l'homme, les taux de testostérone diminuent jusqu’aux taux caractéristiques de la castration
(≤ 0,5 ng/ml); chez la femme non ménopausée, la concentration d'œstrogènes devient aussi faible que
chez la femme ménopausée. Cette réduction des taux d'hormones stéroïdes se produit de deux à
quatre semaines après le début du traitement et se maintient aussi longtemps qu'on le poursuit. Les
taux de testostérone caractéristiques de la castration se sont maintenus jusqu'à cinq ans chez des
hommes atteints d'un cancer de la prostate. L’effet est réversible à l'arrêt de la prise du médicament.
10.2
Pharmacodynamie
La réponse pharmacodynamique après trois injections mensuelles de ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg a été
évaluée chez 12 patients atteints d’un cancer avancé de la prostate. Après la première administration
mois, jours 0 à 28), les concentrations de leuprolide ont augmenté rapidement. Le premier pic a été
suivi d’une baisse, puis d’une autre augmentation de la concentration du médicament causée par la
libération prolongée de leuprolide. En réponse à l’exposition au leuprolide, la concentration moyenne
de testostérone s’est rapidement élevée au-dessus du taux initial (atteignant un maximum le jour 3),
pour ensuite diminuer jusqu’à des concentrations inférieures à celles caractéristiques de la castration
(≤ 0,5 ng/ml) dans les 21 jours suivant la première dose. Tous les patients qui se sont rendus au terme
de l’étude présentaient des taux de testostérone caractéristiques de la castration à toutes les
évaluations mensuelles.
Dans le cas de ZEULIDE DEPOT à 22,5 mg, la réponse pharmacodynamique a été évaluée après deux
injections espacées de 3 mois chez 30 patients atteints d’un cancer de la prostate. Comme dans le cas
de la préparation à 3,75 mg, après chaque administration du médicament, les concentrations de
leuprolide ont augmenté rapidement jusqu'à une valeur maximale pour ensuite diminuer sur une
période de plusieurs jours, et se maintenir ensuite grâce à la libération prolongée de leuprolide. En
réponse à l’exposition au leuprolide, la concentration moyenne de testostérone s’est rapidement
élevée au-dessus du taux initial (atteignant son maximum le jour 2), pour ensuite diminuer jusqu’à des
concentrations inférieures à celles caractéristiques de la castration (≤ 0,5 ng/ml) dans les 28 jours
suivant la première dose. Après la deuxième administration, le jour 84, les paramètres
pharmacodynamiques de la testostérone reflétaient l’atteinte de concentrations plasmatiques de
testostérone très faibles ou inférieures à la limite de quantification et des taux caractéristiques de la
castration ont été maintenus pendant toute la durée de l’étude (jour 168).
10.3
Pharmacocinétique
Absorption
Après l’administration de trois injections mensuelles de ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg chez un échantillon
de patients atteints d’un cancer de la prostate (N = 12), la concentration plasmatique maximale
d’acétate de leuprolide s’est révélée semblable durant les trois cycles. Après la première injection
mois, jours 0 à 28), une phase explosive initiale caractérisée par une concentration élevée de
leuprolide (C
de 13,14 ± 3,07 ng/ml à 0,04 jour) a été suivie par une diminution du taux de leuprolide
et par une deuxième hausse caractérisée par une phase stationnaire durant laquelle la concentration
de leuprolide est demeurée relativement constante.
Dans le cadre d’une étude pharmacocinétique au cours de laquelle deux injections séquentielles de
ZEULIDE DEPOT à 22,5 mg (à 3 mois d'intervalle) ont été administrées à un échantillon de patients
atteints d’un cancer de la prostate (N = 30), la concentration plasmatique maximale d’acétate de
leuprolide s’est révélée semblable après chaque administration du médicament. Une phase explosive
initiale, caractérisée par une concentration élevée de leuprolide, a été observée après la première
injection (C
de 6,66 ± 3,40 ng/ml le jour 2). Le pic de leuprolide a été suivi d'une baisse de la
concentration jusqu'à l’atteinte d’un plateau qui s’est maintenu jusqu'à la dose suivante, le jour 84; une
réponse semblable a été observée après l’administration suivante. Les concentrations plasmatiques
maximales de leuprolide (C
) les jours 0 à 84 (1
dose) et les jours 84 à 168 (2
dose) correspondent à
des moyennes (± ÉT) de 46,79 (± 18,0) ng/ml et de 48,30 (± 18,6) ng/ml respectivement. La hausse
initiale de la concentration, suivie d’une baisse rapide jusqu’à l’état d’équilibre, a été semblable au
schéma de libération observé après l’administration de la forme posologique mensuelle.
Aucun signe d'accumulation de leuprolide n’a été observé après l'administration répétée de ZEULIDE
DEPOT aux deux teneurs.
Distribution
Le volume de distribution moyen de l’acétate de leuprolide à l'état d'équilibre était de 27 l après son
administration en bolus par voie intraveineuse à des volontaires masculins sains. La liaison in vitro aux
protéines plasmatiques humaines variait de 43 à 49 %.
Métabolisme
Chez des volontaires masculins sains, l’administration d’une dose de 1 mg d’acétate de leuprolide en
bolus par voie intraveineuse a révélé que la clairance générale moyenne était de 7,6 l/h. La demi-vie
d’élimination terminale était d’environ trois heures, selon un modèle à deux compartiments. Le
principal métabolite du leuprolide était un pentapeptide (M-1). Aucune étude n'a été réalisée sur le
métabolisme de ZEULIDE DEPOT.
Élimination
Aucune étude n'a été réalisée sur l’excrétion de ZEULIDE DEPOT.
Populations et états pathologiques particuliers
Polymorphisme génétique : Les effets du polymorphisme génétique sur la pharmacocinétique
de ZEULIDE DEPOT n’ont pas été étudiés.
Insuffisance hépatique :
La pharmacocinétique du médicament chez les patients souffrant
d'insuffisance hépatique n'a pas été établie.
Insuffisance rénale :
La pharmacocinétique du médicament chez les patients souffrant
d'insuffisance rénale n'a pas été établie.
11
ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT
ZEULIDE DEPOT doit être entreposé à une température inférieure à 25 °C. Craint le gel.
Une fois que le produit a été reconstitué avec le diluant, la suspension doit être administrée
immédiatement. Jeter toute solution inutilisée.
12
INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION
Laisser le produit atteindre la température ambiante avant l’utilisation.
PARTIE II : INFORMATION SCIENTIFIQUE
13
INFORMATION PHARMACEUTIQUE
Substance pharmaceutique
Nom propre : acétate de leuprolide
Nom chimique : acétate de 5-oxo-L-prolyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-séryl-L-tyrosyl-
D-leucyl-L-leucyl-L-arginyl-N-éthyl-L-prolinamide
Formule moléculaire et masse moléculaire : C
; 1209,41, sous forme de base libre
Formule de structure :
Propriétés physicochimiques : Description :
l’acétate de leuprolide a l’aspect d’une poudre fine et
légère, dont la couleur varie de blanc à blanc cassé.
Solubilité :
très soluble dans l’eau, l’éthanol et le propylèneglycol
pKa :
14
ESSAIS CLINIQUES
14.1
Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude
Tableau 4 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques pour
le cancer de la prostate
Nº
d’étude
Conception de
l’étude
Posologie, voie
d’administration
et durée
Nombre de
sujets (n)
Âge moyen
(Tranche)
Sexe
ZEULIDE
DEPOT à
une
teneur de
3,75 mg
Étude multicentrique
ouverte visant à
évaluer l'innocuité et
l'efficacité de ZEULIDE
DEPOT chez des
patients souffrant
d'un cancer de la
prostate
3,75 mg par voie
intramusculaire
toutes les
4 semaines pendant
24 semaines
Moyenne ± ÉT
71,6 ± 9,2
Plage
48-90
Hommes
ZEULIDE
DEPOT à
une
teneur de
22,5 mg
Étude multicentrique
ouverte visant à
évaluer l'innocuité et
l'efficacité de ZEULIDE
DEPOT chez des
patients souffrant
d'un cancer de la
prostate
22,5 mg
Étude à doses
multiples visant à
évaluer 2 doses
séquentielles
administrées à
3 mois d'intervalle
Moyenne ± ÉT
71,0 ± 9,0
Plage
47-91
Hommes
Le tableau ci-dessous présente les données démographiques détaillées de la population à
l'étude.
Paramètre
ZEULIDE DEPOT à une teneur de
3,75 mg
Population d’évaluation de
l’innocuité (N = 160)
ZEULIDE DEPOT à une teneur
de 22,5 mg
Population d’évaluation de
l’innocuité (N = 163)
Âge
Moyenne ± ÉT
Plage
71,6 ± 9,2
48-90
71,0 ± 9,0
47-91
Poids (kg)
Moyenne ± ÉT
Plage
83,7 ± 15,5
51-130
88,8 ± 18,6
52-159
Taille (cm)
Moyenne ± ÉT
Plage
174,2 ± 8,1
150-193
175,0 ± 8,0
149-191
Sexe
Masculin
160 (100 %)
163 (100 %)
Origine ethnique
Blancs
Noirs
140 (87,5 %)
16 (10 %)
101 (62,0 %)
49 (30,1 %)
Hispaniques
Asiatiques
Autres
3 (1,9 %)
1 (0,6 %)
9 (5,5 %)
2 (1,2 %)
2 (1,2 %)
Concentration de
testostérone au
départ (ng/ml)
Moyenne ± ÉT
Plage
5,48 ± 4,20
1,33-30,70
4,14 ± 1,83
0,63-9,90
14.2
Résultats de l’étude
Deux études multicentriques de phase III en mode ouvert ont été réalisées pour évaluer l'innocuité et
l'efficacité de ZEULIDE DEPOT chez des patients atteints d’un cancer de la prostate.
La première étude a été réalisée chez 160 patients atteints d’un cancer de la prostate qui n’avaient
jamais reçu de traitement pour déterminer si ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg injecté par voie
intramusculaire une fois toutes les quatre semaines pendant 24 semaines réduirait le taux de
testostérone et le maintiendrait au taux caractéristique de la castration (≤ 0,5 ng/ml).
Le jour 21, 78,7 % des patients présentaient des taux de testostérone caractéristiques de la castration.
Le jour 28, 96,8 % des patients avaient des taux de testostérone caractéristiques de la castration et ce
taux était ≤ 0,2 ng/ml chez 73,1 %. Aucun cas de hausse brusque de la testostérone pendant le
traitement (breakthrough response) ou après la réinjection du médicament (acute-on-chronic response)
n’a été rapporté durant l’étude. Tous les participants (100 %) ont maintenu un taux de testostérone
caractéristique de la castration à tous les principaux points d’évaluation (jours 56, 84, 112, 140 et 168)
jusqu’à la fin de l’étude (voir la figure 1). Au terme de l'étude, 92,8 % des patients avaient un taux de
testostérone ≤ 0,2 ng/ml.
Moyenne au départ (± ÉT) : 4,12 ± 1,34 ng/ml
Jour 28 (mois 1) (± ÉT) : 0,17 ± 0,26 ng/ml
Jour 168 (mois 6) (± ÉT) : 0,06 ± 0,09 ng/ml
Concentration moyenne de testostérone (ng/mL)
Temps (jours)
Figure 1. Concentrations plasmatiques de testostérone (moyenne ± ÉT) pour tous les patients (N = 160) qui
ont reçu 6 injections intramusculaires mensuelles de ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg
Le jour 14 et le jour 4 après la première injection de ZEULIDE DEPOT, les concentrations sériques
moyennes de LH et de FSH avaient diminué en deçà de leurs concentrations de départ, respectivement.
En outre, les taux sériques moyens d’APS ont progressivement diminué durant le premier mois et sont
demeurés inférieurs à leur valeur de départ jusqu'à la fin de l’étude. Toutefois, une importante
variation inter-individuelle des concentrations d’APS a été observée pendant toute la durée de l’étude.
Par la suite, une étude à doses multiples a été réalisée pour évaluer deux doses séquentielles de
ZEULIDE DEPOT à 22,5 mg administrées à intervalle de 3 mois chez 163 patients atteints d’un cancer de
la prostate confirmé à l’histologie. Le jour 28, chez 98,7 % des patients, les taux de testostérone avaient
diminué en deçà du seuil de castration (≤ 0,5 ng/ml) et 78,0 % des patients répondaient au critère plus
rigoureux, une concentration de testostérone ≤ 0,2 ng/ml. Au terme de l’étude (jour 168), 99,3 % des
patients avaient maintenu un taux caractéristique de la castration. Par ailleurs, 90,7 % des patients
présentaient des taux de testostérone ≤ 0,2 ng/ml le jour 168.
Les paramètres d’évaluation de l’efficacité secondaires comprenaient les concentrations sériques de
LH, de FSH et d’APS. Le jour 14 après la première injection, les taux sériques moyens de LH et de FSH
avaient diminué en deçà de leur valeur au départ, reflétant la réponse du cancer de la prostate au
traitement antiandrogénique. Les concentrations sont demeurées bien en deçà des valeurs de départ
du jour 28 jusqu’à la fin de l’étude. Pendant le traitement, les taux sériques médians d’APS ont
progressivement diminué (premier mois) et sont demeurés inférieurs à leur valeur de départ jusqu'à la
fin de l’étude. Les concentrations d’APS présentaient également une grande variabilité chez les patients
tout au long de cette étude.
Le profil pharmacocinétique du leuprolide déterminé dans une analyse d’un sous-groupe de patients
(N = 30) a confirmé le caractère soutenu de la libération de ZEULIDE DEPOT à 22,5 mg pendant toute la
durée de l’étude.
Moyenne au départ (± ÉT) : 4,09 ± 1,79 ng/ml
Jour 28 (mois 1) (± ÉT) : 0,15 ± 0,10 ng/ml
Jour 168 (mois 6) (± ÉT) : 0,10 ± 0,20 ng/ml
Concentration moyenne de testostérone (ng/mL)
Temps (jours)
Figure 2. Concentrations plasmatiques de testostérone (moyenne ± ÉT) pour les patients (N = 161) qui ont
reçu 2 injections intramusculaires mensuelles de ZEULIDE DEPOT à 22,5 mg
Une évaluation de l’indice fonctionnel de l’OMS/ECOG a montré la stabilité de la plupart des patients,
plus de 76 % (1 mois) et plus de 82 % (3 mois) ayant un indice fonctionnel de 0 pendant toute l’étude,
ce qui indique qu’ils étaient pleinement actifs et capables d’accomplir toutes les activités qu’ils
effectuaient avant la maladie, sans aucune restriction. Tous les résumés des douleurs osseuses, des
symptômes urinaires et des douleurs urinaires indiquent une bonne maîtrise des symptômes et ont été
constants durant toutes les études, sans signe d’exacerbation.
Le profil d’innocuité observé de ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg (1 mois) et à 22,5 mg (3 mois) était
semblable à celui d’autres produits contenant de l’acétate de leuprolide.
Tableau 5. Résultats des études sur l'utilisation de ZEULIDE DEPOT chez des patients atteints du
cancer de la prostate
Paramètres d'évaluation
primaires
Valeur associée et signification
statistique pour le médicament
à des doses spécifiques
Valeur associée et signification
statistique pour le placébo ou
le comparateur actif
ZEULIDE DEPOT à une teneur de
3,75 mg injecté par voie
intramusculaire une fois toutes
les quatre semaines pendant
24 semaines réduira le taux de
testostérone et le maintiendra
au taux caractéristique de la
castration (≤ 0,5 ng/ml) chez
des patients atteints du cancer
de la prostate qui n’ont jamais
reçu de traitement
Au jour 21 : 78,7 % des patients
présentaient un taux de
testostérone caractéristique de
la castration.
Au jour 28 : 96,8 % des patients
avaient un taux de testostérone
caractéristique de la castration;
chez 73,1 % des patients, ce
taux était ≤ 0,2 ng/ml.
Aucune exacerbation n'a été
signalée pendant toute la durée
de l'étude.
Au terme de l'étude, 92,8 % des
patients présentaient un taux
de testostérone ≤ 0,2 ng/ml.
Sans objet
Étude à doses multiples pour
évaluer deux doses
séquentielles de ZEULIDE
DEPOT à une teneur de 22,5 mg
administrées à intervalle de
3 mois chez des patients
atteints d’un cancer de la
prostate confirmé à l’histologie.
Au jour 28 : 98,7 % des patients
présentaient un taux de
testostérone inférieur au taux
caractéristique de la castration
(≤ 0,5 ng/ml).
Au jour 28 : 78,0 % des patients
présentaient un taux de
testostérone ≤ 0,2 ng/ml.
Au terme de l’étude (jour 168),
99,3 % des patients avaient
maintenu un taux
caractéristique de la castration
et 90,7 % des patients
présentaient un taux de
testostérone ≤ 0,2 ng/ml.
Sans objet
15
MICROBIOLOGIE
Aucune information microbiologique n’est requise pour ce produit pharmaceutique.
16
TOXICOLOGIE NON CLINIQUE
Toxicologie générale
Toxicité aiguë
Des études dont les résultats ont été publiés sur une préparation d’acétate de leuprolide à libération
continue ont montré que ce produit avait une faible toxicité aiguë chez la souris et le rat, les DL
étant
supérieures à 5000 mg/kg (plus de 400 mg d’acétate de leuprolide/kg) par les voies d’administration
orale, sous-cutanée et intrapéritonéale, et supérieures à 2000 mg/kg (plus de 160 mg d’acétate de
leuprolide/kg) par la voie intramusculaire. Les seuls signes cliniques observés étaient liés à des effets
locaux au point d’injection.
Toxicité à long terme
Études chez le rat
L'acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé a été administré par voie
intramusculaire à trois groupes de rats mâles à raison de 10, de 30 et de 100 mg/kg/semaine
(équivalant à 0,8, à 2,4 et à 8,0 mg/kg/semaine d'acétate de leuprolide injectable) une fois par
semaine pendant 13 semaines. Les rats recevant la dose de 100 mg/kg/semaine présentaient
une atrophie des testicules; de plus, on a remarqué des taches blanches aux points d'injection.
L'atrophie des testicules a été attribuée à l'effet hormonal de l'acétate de leuprolide; on a établi
à 100 mg/kg/semaine la dose ne provoquant pas d'effet toxique.
Dans une autre étude de toxicité, on a administré à des rats mâles de l'acétate de
leuprolide pour suspension à effet prolongé par voie sous-cutanée une fois par semaine
pendant trois semaines à raison de 30 mg/kg/semaine (équivalant à 2,4 mg/kg/semaine
d'acétate de leuprolide injectable). On a observé une atrophie des testicules et une légère
induration. La dose n'entraînant pas d'effet toxique a été établie à 30 mg/kg/semaine.
Dans une troisième étude, on a administré de l'acétate de leuprolide pour suspension à effet
prolongé par voie sous-cutanée à des groupes de rats et de rates à raison de 0, de 10, de 30 et de
100 mg/kg/semaine une fois par semaine pendant 13 semaines (équivalant à 0, à 0,8, à 2,4 et à 8,0
mg/kg/semaine d'acétate de leuprolide injectable). Une atrophie des testicules et une induration au
point d'injection ont été signalées; chez les rates, l’inhibition de l’ouverture du vagin a été
maintenue pendant toute la durée de l'administration du médicament. L'acétate de leuprolide pour
suspension à effet prolongé a donné lieu à des modifications associées aux effets pharmacologiques
prévus. La dose n’entraînant pas d'effet toxique a été établie à 100 mg/kg/semaine.
Études chez le chien
Dans deux études différentes, des beagles mâles et femelles ont reçu de l'acétate de leuprolide pour
suspension à effet prolongé par voie sous-cutanée pendant 13 semaines, une fois par semaine, à
raison de 10, de 30 et de 100 mg/kg/semaine, équivalant à 0,8, à 2,4 et à 8 mg/kg/semaine d'acétate
de leuprolide injectable. Aucun décès n'est survenu. Les signes et symptômes observés sont
notamment des lésions inflammatoires aux points d'injection et des modifications atrophiques des
glandes sexuelles primaires et secondaires. Les modifications aux points d'injection, tant chez le
groupe témoin que chez les groupes expérimentaux, étaient attribuables aux microcapsules plutôt
qu'au leuprolide et étaient réversibles.
Cancérogénicité : Aucune étude visant à déterminer le pouvoir cancérogène de ZEULIDE DEPOT n’a été
réalisée.
On a réalisé deux études de cancérogénicité d'une durée de deux ans sur des rongeurs. Des rats et des
souris ont reçu quotidiennement de l’acétate de leuprolide à raison de 0,6, de 1,5 et de 4 mg/kg/jour et
de 0,6, de 6 et de 60 mg/kg/jour, respectivement.
Chez les rats, une autopsie pratiquée au bout de 12 mois a permis de noter une hyperplasie, une
hypertrophie et des adénomes bénins de l'hypophyse dont la fréquence était liée à la dose. Par ailleurs,
chez les rats et les rates ayant reçu pendant 24 mois par voie sous-cutanée de fortes doses
quotidiennes du médicament (de 0,6 à 4 mg/kg), on a observé des adénomes bénins de l'hypophyse
dont la fréquence était liée à la dose de manière statistiquement significative.
Chez les souris, l'administration de doses allant jusqu'à 60 mg/kg pendant deux ans n'a pas provoqué
de changements néoplasiques ni d'anomalies hypophysaires.
On a traité des patients par le leuprolide à des doses pouvant atteindre 10 mg/jour pendant une
période allant jusqu'à trois ans et 20 mg/jour pendant deux ans. Aucun des patients traités n'a présenté
de signes cliniques d'anomalies hypophysaires.
Génotoxicité : Une préparation à libération prolongée de leuprolide ne s’est pas révélée mutagène
dans un essai cytogénétique in vitro sur des cellules de poumon de hamster chinois ou dans le test du
micronoyau in vivo chez la souris. Dans le test de réversion bactérien (test d’Ames) sur E. coli et S.
typhimurium, l’acétate de leuprolide ne s’est pas révélé mutagène.
Toxicité pour la reproduction et le développement : Des études sur la reproduction et la tératologie
réalisées avec une préparation à libération prolongée indiquent que tous les effets observés sont liés
aux conséquences de l’administration répétée de cet agent pharmacologique. Des études sur la
fertilité, dans lesquelles des rats mâles ont reçu à trois reprises une dose du médicament à intervalles
de quatre semaines avant l’accouplement, ont montré que le médicament produisait une atrophie
réversible des testicules ou des organes sexuels accessoires à une dose aussi faible que 0,024 mg/kg
(sous forme de leuprolide), ainsi qu’une baisse de la concentration de LH, de FSH et de testostérone
Une réduction réversible de la copulation et des sites d’implantation a également été constatée à la
dose élevée de 2,4 mg/kg. Aucun effet sur les fœtus n’a été observé.
L’administration d’une dose unique de 2,4 mg d’acétate de leuprolide/kg à des rates quatre semaines
avant l’accouplement a provoqué une interruption du cycle œstral et une diminution de la taille du
vagin. Le poids des ovaires et de l'utérus a également diminué. À une dose de 0,24 mg/kg et plus, le
nombre de corps lutéaux et de sites d’implantation était réduit après l’accouplement. Le nombre de
fœtus vivants était moindre chez les rates ayant reçu une dose de 2,4 mg/kg et plus.
Le développement des fœtus ne présentait aucune anomalie. La préparation de leuprolide à libération
prolongée ne s’est révélée tératogène ni chez le rat ni chez le lapin. Dans une étude périnatale,
l’administration de la préparation de leuprolide à libération prolongée avant la parturition à des doses
atteignant 8 mg/kg a eu des effets sur le poids des organes sexuels, mais n’a entraîné aucun effet
indésirable sur les fœtus, y compris sur le poids de leurs organes sexuels.
Lors d’une autre étude, l’administration de doses d’essai de 0,00024, de 0,0024 et de 0,024 mg/kg
d’acétate de leuprolide (soit de 1/300 à 1/3 de la dose de 3,75 mg) à des lapines le jour 6 de la
gestation a provoqué une augmentation, liée à la dose, des anomalies fœtales graves.
Toxicologie particulière : Pour étudier l’effet de l’acétate de leuprolide au point d’injection, la
toxicité locale de préparations très semblables à ZEULIDE DEPOT à 3,75 mg a été évaluée dans
différents modèles animaux.
Études chez le rat et le chien
Chez le rat et le chien, l’examen histopathologique a été réalisé après l’administration sous-cutanée
de la préparation à libération prolongée d’acétate de leuprolide (acétate de leuprolide en
microcapsules dans du PLGA) ou d’un placebo de PLGA. Les animaux ont été traités pendant
13 semaines (rats et chiens) et 12 mois (rats). L’examen histopathologique des points d’injection n’a
révélé que du tissu de granulation accompagné de kystes qui avaient disparu, respectivement, dans
les 10 ou 13 semaines suivant l’administration. Ces changements étaient principalement
caractérisés par des réactions à un corps étranger causées par le PLGA.
Études chez le lapin
La tolérance locale à la préparation à libération prolongée avec et sans inclusion de l’acétate de
leuprolide (au total quatre injections sous-cutanées ont été administrées une fois toutes les
4 semaines) a été étudiée chez le lapin. Les examens macroscopiques et microscopiques (jours 2, 14
et 56 après la dernière injection) des préparations à libération prolongée avec et sans acétate de
leuprolide ont donné des résultats semblables. La réaction à un corps étranger, en l’absence de
changements toxicologiques dans le tissu cutané et musculaire environnant, indique que ces
préparations ont un très faible potentiel irritant.
Études chez le cobaye
Deux études ont été réalisées pour évaluer les risques d'anaphylaxie générale ou d'hypersensibilité
retardée chez des cobayes ayant reçu de l'acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé.
Étude préliminaire du potentiel antigénique. On a administré de l'acétate de leuprolide pour
suspension à effet prolongé à des cobayes à raison de 123 mg/kg toutes les deux semaines, quatre
fois par voie intramusculaire et une fois par voie sous-cutanée, deux semaines après la dernière
administration intramusculaire. On a comparé les résultats obtenus avec ceux des animaux témoins
traités qui ont reçu 122 mg/kg d'un placebo sous forme de microcapsules par voie intrapéritonéale
ou 5 mg/animal d'ovalbumine par voie intraveineuse. On n'a observé aucune réaction anaphylactique
générale chez les animaux traités par l'acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé et avec
le placebo, mais une faible production d'anticorps équivoque a été signalée chez certains.
Dans une deuxième étude, on a comparé le risque de sensibilisation avec l'acétate de leuprolide
pour suspension à effet prolongé à des doses de 50 mg/animal/prise administrées par voie
intramusculaire (anaphylaxie générale) ou à des doses d'environ 7,2 mg/animal/prise (0,05 ml d'une
suspension de 144,23 mg/ml) administrées par voie intradermique (hypersensibilité retardée) aux
effets provoqués par la gélatine, l'albumine d'œuf ou le captan. Aucun signe de réaction
anaphylactique ou d'hypersensibilité retardée n'a été observé avec l'acétate de leuprolide pour
suspension à effet prolongé, tandis que les autres produits ont donné lieu à des signes de réaction
anaphylactique (grattage du museau, éternuements, dyspnée ou irritation locale).
17
RÉFÉRENCES
Chatani F, Yamamoto KI, Shikata M, Kuzuna S, Miyajima H, Chiba S. Toxicity of TAP-144-SR and
TAP-144 after repeated administrations and carcinogenicity of TAP-144 in animals. Jpn
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TAP-144-SR – In vitro cytogenetic test. Jpn Pharmacol Ther. 1990; 18 Suppl : 661-666.
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Micronucleus test in mice. Jpn Pharmacol Ther. 1990; 18 Suppl : 667-671.
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Monographie de produit
Pr
ZEULIDE DEPOT
MC
(Acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé)
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RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT
LISEZ CE DOCUMENT POUR ASSURER UNE UTILISATION SÉCURITAIRE ET EFFICACE DE VOTRE
MÉDICAMENT
Pr
ZEULIDE DEPOT
MC
Acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé
Lisez ce qui suit attentivement avant de prendre
ZEULIDE DEPOT
et lors de chaque renouvellement de
prescription. L’information présentée ici est un résumé et ne couvre pas tout ce qui a trait à ce
médicament. Discutez de votre état de santé et de votre traitement avec votre professionnel de la
santé et demandez-lui s’il possède de nouveaux renseignements au sujet de
ZEULIDE DEPOT
Pour quoi
ZEULIDE DEPOT
est-il utilisé?
ZEULIDE DEPOT est utilisé pour
soulager les symptômes du cancer de la prostate qui est à un stade
avancé (qui est incurable) ou qui s'est propagé à d'autres parties du corps. Ce traitement est qualifié de
palliatif puisqu'il ne peut pas guérir le cancer de la prostate.
Mises en garde et précautions importantes
ZEULIDE DEPOT doit être prescrit par un médecin qui a de l'expérience dans l'emploi de
l'hormonothérapie dans le traitement du cancer de la prostate.
ZEULIDE DEPOT peut causer les effets suivants :
Aggravation des symptômes du cancer de la prostate au début du traitement. Le taux de
testostérone peut s'accroître au cours de la première semaine de traitement par ZEULIDE DEPOT,
ce qui peut provoquer :
engourdissement, sensation de picotement, faiblesse ou douleur aux os ou aux membres;
présence de sang dans l'urine ou obstruction des voies urinaires;
pression sur la moelle épinière;
troubles rénaux.
Ostéoporose (amincissement des os) et fractures osseuses pouvant survenir pendant la prise de
ZEULIDE DEPOT. Votre professionnel de la santé déterminera si les bienfaits du traitement
l'emportent sur les risques.
Mort subite d’origine cardiaque. Cela comprend une insuffisance cardiaque, un infarctus du
myocarde (crise cardiaque), un accident vasculaire cérébral et l'allongement de l'intervalle QT
(provoquant l'irrégularité du rythme cardiaque). Votre professionnel de la santé déterminera si les
bienfaits du traitement l'emportent sur les risques.
Apoplexie hypophysaire (hémorragie de l’hypophyse ou blocage du flux sanguin). Cela peut se
produire au cours des deux premières semaines ou, dans certains cas, dans l'heure suivant
l'administration de la première dose.
Lésions hépatiques d’origine médicamenteuse. Ce type de lésions et une jaunisse (jaunissement
de la peau et du blanc des yeux) peuvent survenir pendant la prise de ZEULIDE DEPOT.
Monographie de produit
Pr
ZEULIDE DEPOT
MC
(Acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé)
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Comment
ZEULIDE DEPOT
agit-il?
ZEULIDE DEPOT fait partie d’une classe de médicaments connue sous le nom d’analogues de l’hormone
de libération de la gonadotrophine (LH-RH).
ZEULIDE DEPOT agit en réduisant la concentration d'hormones, comme la testostérone, dans le corps.
Cela peut contribuer à soulager certains des symptômes liés au cancer de la prostate.
Quels sont les ingrédients dans
ZEULIDE DEPOT
?
Ingrédient médicamenteux : acétate de leuprolide.
Ingrédients non médicamenteux :
Flacon : acide polylactique (22,5 mg), carboxyméthylcellulose sodique, citrate de triéthyle, mannitol,
poly[D, L-lactide-co-glycolide] 50/50 (3,75 mg), polysorbate 80.
Seringue : mannitol et eau pour préparations injectables. Peut contenir de l’acide chlorhydrique et/ou
de l’hydroxyde de sodium pour ajuster le pH.
ZEULIDE DEPOT
est disponible sous les formes posologiques suivantes :
poudre lyophilisée (séchée à très basse température) pour injection, fournissant 3,75 mg (pour
1 mois) ou 22,5 mg (pour 3 mois) d’acétate de leuprolide.
ZEULIDE DEPOT est présenté en trousses unidoses comprenant un flacon d’acétate de leuprolide
lyophilisé, une seringue préremplie contenant 2 ml de diluant, un adaptateur et une aiguille stérile
de calibre 21.
Ne prenez pas
ZEULIDE DEPOT
:
si vous êtes allergique à l’acétate de leuprolide, à des analogues de la LH-RH semblables (p. ex.,
histréline, desloréline) ou à l’un des autres ingrédients contenus dans ZEULIDE DEPOT;
si vous êtes une femme, en particulier celles qui sont enceintes ou qui pourraient le devenir.
ZEULIDE DEPOT peut être nocif pour l'enfant à naître;
si vous êtes une femme qui allaite;
si vous êtes âgé(e) de moins de 12 ans.
Consultez votre professionnel de la santé avant de prendre
ZEULIDE DEPOT
, afin de réduire la
possibilité d’effets indésirables et pour assurer la bonne utilisation du médicament. Mentionnez à
votre professionnel de la santé tous vos problèmes de santé, notamment si :
vous avez eu ou avez des problèmes urinaires, comme une obstruction des voies urinaires;
vous avez des antécédents familiaux d’un trouble des os ou faites usage depuis longtemps de
produits qui peuvent réduire la masse osseuse, comme les anticonvulsivants (contre les
convulsions), les corticostéroïdes (pour réduire l'inflammation), l’alcool ou le tabac;
vous avez ou avez eu des troubles cardiaques, notamment une affection appelée « syndrome du
QT long congénital »;
vous avez une glycémie élevée (diabète);
vous présentez un trouble hémorragique, une faible numération des globules rouges (anémie) ou
une faible numération des plaquettes (thrombocytopénie);
vous prenez des anticoagulants (pour éclaircir le sang) ou des antiarythmiques (pour régulariser le
rythme cardiaque);
vous avez ou avez eu des troubles du foie ou des reins;
Monographie de produit
Pr
ZEULIDE DEPOT
MC
(Acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé)
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vous souffrez ou avez souffert de dépression.
Autres mises en garde à connaître :
ZEULIDE DEPOT peut causer des effets secondaires graves, notamment :
convulsions (spasmes musculaires ou crise épileptique);
modifications du comportement ou de l'état mental : dépression, sautes d'humeur et
suicide peuvent se produire pendant la prise de ZEULIDE DEPOT. Votre professionnel de la
santé vous parlera de ces problèmes de santé mentale;
problèmes pulmonaires et respiratoires : douleur et serrement de poitrine, expectoration
de sang, respiration sifflante, maux de gorge et symptômes de rhume peuvent se produire
pendant la prise de ZEULIDE DEPOT.
Consultez le tableau sur les effets secondaires graves et les mesures à prendre ci-dessous pour
obtenir des renseignements supplémentaires sur les effets secondaires précités et d'autres effets
graves.
Diabète (glycémie élevée) :
Le traitement par Zeulide Depot est associé à un risque accru de diabète.
Votre glycémie doit être surveillée pendant le traitement. Il pourrait être nécessaire
d'augmenter la fréquence de la surveillance si vous êtes diabétique.
Anémie (faible numération des globules rouges) :
Le traitement par Zeulide Depot est associé à un risque accru de faible numération des globules
rouges.
Votre professionnel de la santé déterminera si les bienfaits l'emportent sur les risques.
Santé sexuelle et fertilité :
La prise de ZEULIDE DEPOT peut provoquer l'hypogonadisme (production faible ou nulle
d'hormones sexuelles). Cela peut entraîner un dysfonctionnement sexuel/érectile et une baisse
de la libido.
Surveillance et épreuves de laboratoire :
Vous devrez subir des analyses de sang avant de commencer à prendre ZEULIDE DEPOT et
pendant le traitement. Les résultats aideront votre professionnel de la santé à déterminer
l'effet de ZEULIDE DEPOT sur votre sang, votre glycémie, votre taux d'hormones et d'autres
parties de votre corps (cœur, foie et reins).
Il se peut également que vous subissiez une électrocardiographie (ECG) pour déterminer l'effet
de ZEULIDE DEPOT sur votre rythme cardiaque.
Des radiographies, des échographies et des tomodensitométries pourraient être requises pour
déterminer l'effet de ZEULIDE DEPOT sur la santé de vos os et de vos voies urinaires.
Femmes et enfants :
ZEULIDE DEPOT à une teneur de 22,5 mg n’est pas indiqué chez les femmes et les enfants de
moins de 12 ans.
Monographie de produit
Pr
ZEULIDE DEPOT
MC
(Acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé)
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Mentionnez à votre professionnel de la santé toute la médication que vous prenez, y compris les
médicaments, les vitamines, les minéraux, les suppléments naturels ou les produits de médecine
douce.
Les produits qui suivent pourraient être associés à des interactions médicamenteuses avec
ZEULIDE
DEPOT
:
Médicaments ayant un effet sur le rythme cardiaque (antiarythmiques) comme la quinidine, le
disopyramide, l'amiodarone, le sotalol, le dofétilide, l'ibutilide, le flécaïnide, la propafénone et la
dronédarone;
Médicaments utilisés pour traiter les troubles mentaux (antipsychotiques), comme la
chlorpromazine;
Médicaments utilisés pour traiter la dépression (antidépresseurs), comme l’amitriptyline et la
nortriptyline;
Médicaments narcotiques utilisés pour traiter la douleur, comme la méthadone;
Médicaments utilisés pour traiter les infections bactériennes, comme l’érythromycine, la
clarithromycine, l’azithromycine et la moxifloxacine;
Médicaments utilisés pour traiter les infections fongiques (antifongiques);
Médicaments utilisés pour traiter le paludisme (antipaludiques), comme la quinine;
Médicaments utilisés pour prévenir les nausées et les vomissements causés par une
chimiothérapie, une radiothérapie ou une intervention chirurgicale anticancéreuse, comme
l’ondansétron;
Médicaments utilisés pour traiter les problèmes respiratoires (p. ex., asthme), comme le
salbutamol.
Comment prendre
ZEULIDE DEPOT
:
ZEULIDE DEPOT est administré par un professionnel de la santé dans un établissement de soins.
Dose habitualle :
3,75 mg : une injection, une fois par mois.
22,5 mg : une injection, une fois tous les 3 mois.
Surdosage :
Si vous pensez que vous ou une personne dont vous vous occupez avez pris trop de Zeulide Depot,
communiquez immédiatement avec un professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital
ou le centre antipoison de votre région, même en l’absence de symptômes.
Dose oubliée :
Si vous omettez une dose de ZEULIDE DEPOT, communiquez dès que possible avec votre
professionnel de la santé.
Il est très important que vous respectiez le calendrier prévu d'administration de toutes les
doses
de ZEULIDE DEPOT par votre professionnel de la santé.
Monographie de produit
Pr
ZEULIDE DEPOT
MC
(Acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé)
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Quels sont les effets secondaires qui pourraient être associés à
ZEULIDE DEPOT
?
Voici certains des effets secondaires possibles que vous pourriez ressentir lorsque vous prenez ZEULIDE
DEPOT. Si vous ressentez des effets secondaires qui ne font pas partie de cette liste, avisez votre
professionnel de la santé.
Au cours des premières semaines de traitement par ZEULIDE DEPOT, votre taux de testostérone va
d’abord augmenter, pour ensuite diminuer sur une période de plusieurs semaines. Durant cette
période, certains patients peuvent présenter une exacerbation des symptômes urinaires (difficulté à
uriner, présence de sang dans l'urine) ou une aggravation temporaire des douleurs osseuses. Si cela
vous arrive, communiquez immédiatement avec votre médecin.
douleur généralisée ou symptômes du rhume ou de la grippe;
maux de gorge;
enflure autour des yeux;
douleur aux articulations, aux muscles, au bassin, au cou ou aux mamelons;
sensation de fatigue ou de faiblesse;
augmentation de l’appétit;
perte du goût;
maux de tête;
vision brouillée;
difficulté à dormir;
diarrhée;
constipation;
maux d'estomac;
sensation de chaleur ou de froid;
agitation.
Effets secondaires graves et mesures à prendre
Symptôme / effet
Consultez votre professionnel de
la santé
Cessez de prendre le
médicament et obtenez
de l’aide médicale
immédiatement
Seulement si
l’effet est grave
Dans tous
les cas
TRÈS COURANT
Bouffées de chaleur
COURANT
Anorexie (trouble alimentaire)
Modifications du comportement et
de l'état mental : agitation y compris
comportement agressif ou hostilité,
dépression, troubles émotionnels,
problèmes de sommeil
Douleurs osseuses
Hypogonadisme (production faible ou
nulle d'hormones sexuelles) :
Monographie de produit
Pr
ZEULIDE DEPOT
MC
(Acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé)
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Effets secondaires graves et mesures à prendre
Symptôme / effet
Consultez votre professionnel de
la santé
Cessez de prendre le
médicament et obtenez
de l’aide médicale
immédiatement
Seulement si
l’effet est grave
Dans tous
les cas
dysfonctionnement érectile,
éjaculation sèche, seins
enflés/sensibles, faible libido,
problèmes testiculaires
Sudation abondante, sueurs froides,
sueurs nocturnes
Réactions au point d’injection :
formation de cloques (« ampoules »),
démangeaisons, douleur, urticaire,
rougeur, ecchymoses, durcissement
de la peau, lésions cutanées,
sensibilité, saignement de la peau,
sensation de chaleur autour de la zone
d'injection
Problèmes pulmonaires et
respiratoires y compris épanchement
pleural (liquide autour des poumons) :
douleur et serrement de poitrine,
respiration difficile ou douloureuse,
toux, expectoration de sang,
respiration sifflante
Acouphène : tintement,
bourdonnement, cliquètement ou
sifflement dans les oreilles
Vertiges (étourdissements, sensation
de tête qui tourne)
PEU COURANT
Douleur au dos
Engourdissement des membres
Nausées ou vomissements persistants
Problèmes urinaires : difficulté à
uriner et douleur à la miction,
sensation exagérée de devoir uriner,
sang dans l'urine, douleur dans les
voies urinaires, volume réduit d'urine
FRÉQUENCE INCONNUE
Réaction allergique : serrement dans
la poitrine, difficulté à respirer,
douleur thoracique, éternuement,
toux
Trouble/lésion hépatique :
jaunissement de la peau ou des yeux,
urine foncée, douleur abdominale,
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MC
(Acétate de leuprolide pour suspension à effet prolongé)
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Effets secondaires graves et mesures à prendre
Symptôme / effet
Consultez votre professionnel de
la santé
Cessez de prendre le
médicament et obtenez
de l’aide médicale
immédiatement
Seulement si
l’effet est grave
Dans tous
les cas
nausées, vomissements, perte
d’appétit, fièvre, fatigue, faiblesse
Insuffisance cardiaque, infarctus du
myocarde (crise cardiaque) : douleur
oppressante dans la poitrine,
essoufflement, sudation, nausées,
douleurs à la mâchoire, au cou et/ou
au bras, battements de cœur
irréguliers, rétention de liquide,
enflure des jambes, des chevilles et
des pieds
Ostéoporose (os minces et fragiles) :
os cassés, douleur, douleur au dos qui
s'intensifie en position debout ou en
marchant
Apoplexie hypophysaire (hémorragie
de l’hypophyse ou blocage du flux
sanguin) : maux de tête soudains,
vomissements, troubles visuels
Convulsions (spasmes musculaires ou
crise épileptique)
Faiblesse, engourdissement, sensation
de picotement et/ou douleur aux bras,
aux mains, aux jambes ou aux pieds
En cas de symptôme ou d’effet secondaire gênant non mentionné dans le présent document ou
d’aggravation d’un symptôme ou d’effet secondaire vous empêchant de vaquer à vos occupations
quotidiennes, parlez-en à votre professionnel de la santé.
Déclaration des effets secondaires
Vous pouvez déclarer des effets secondaires soupçonnés d’être associés à l’utilisation d’un produit à
Santé Canada
En visitant le site Web des déclarations des effets indésirables
(https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-
canada/declaration-effets-indesirables.html) pour vous informer sur comment faire une
déclaration en ligne, par courriel, ou par télécopieur;
En téléphonant sans frais au 1 866 234-2345.
REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si vous avez besoin de renseignements sur le
traitement des effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas de conseils
médicaux.
Entreposage :
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ZEULIDE DEPOT
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ZEULIDE DEPOT doit être conservé à une température inférieure à 25 °C. À préserver du gel.
La gestion et la conservation de ZEULIDE DEPOT sera assurée par les professionnels de la santé.
Garder hors de la portée et de la vue des enfants.
Pour en savoir davantage au sujet de
ZEULIDE DEPOT
:
Communiquer avec votre professionnel de la santé.
Lire la monographie de produit intégrale rédigée à l’intention des professionnels de la santé, qui
renferme également les renseignements sur le médicament pour le patient. Ce document est
disponible sur le site Web de Santé Canada (
https://www.canada.ca/fr/sante-
canada/services/medicaments-produits-sante/medicaments/base-donnees-produits-
pharmaceutiques.html) ou sur le site Web du fabricant <
www.veritypharma.com
> ou peut être
obtenu en téléphonant au 1 800 877-4414.
Le présent dépliant a été rédigé par Verity Pharmaceuticals Inc.
ZEULIDE DEPOT est une marque de commerce de G.P. Pharm S.A. utilisée en vertu d'une licence
accordée à Verity Pharmaceuticals Inc.
Date de la dernière révision : 2021-08-03