SANDOZ ANAGRELIDE Capsule

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Anagrélide (Chlorhydrate d'Anagrélide Monohydraté)
Disponible depuis:
SANDOZ CANADA INCORPORATED
Code ATC:
L01XX35
DCI (Dénomination commune internationale):
ANAGRELIDE
Dosage:
0.5MG
forme pharmaceutique:
Capsule
Composition:
Anagrélide (Chlorhydrate d'Anagrélide Monohydraté) 0.5MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
PLATELET-REDUCING AGENTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0131875001; AHFS: 20:12.14
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02260107
Date de l'autorisation:
2011-01-04

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

SANDOZ ANAGRELIDE

Capsules d’anagrélide, norme maison

0,5 mg

Réducteur plaquettaire

Sandoz Canada Inc.

110 Rue de Lauzon

Boucherville, Québec

J4B 1E6

Date de Révision

22 juin 2020

Numéro de contrôle

: 239589

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

............. 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ............................................... 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE ............................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................. 3

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ......................................................................... 4

EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................. 8

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..................................................................... 11

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ........................................................................... 13

SURDOSAGE................................................................................................................... 14

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ............................................. 15

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ................................................................................... 19

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ................ 19

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

.......................................................... 20

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .............................................................. 20

ESSAIS CLINIQUES ....................................................................................................... 21

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ................................................................................. 24

TOXICOLOGIE ............................................................................................................... 26

RÉFÉRENCES ................................................................................................................. 31

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR

................................. 33

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Pr

Sandoz Anagrelide

Capsules d’anagrélide, norme maison

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme posologique

et concentration

Ingrédients non-médicinaux

Orale

Capsules 0,5 mg

Cellulose microcristalline, Crospovidone,

Lactose, Povidone et Stéarate de Magnésium.

La coquille de la capsule contient : Dioxyde

de Silice, Dioxyde de Titanium, Gélatine et

Lauryl Sulfate de Sodium.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Sandoz Anagrelide (chlorhydrate d'anagrélide) est indiqué pour :

le traitement de la thrombocytémie secondaire à un néoplasme myéloprolifératif,

l'objectif étant de réduire la numération plaquettaire et le risque de thrombose et

d'atténuer les symptômes qui en découlent, y compris les événements thrombo-

hémorragiques.

Sandoz Anagrelide est destiné à un usage chronique et n’a pas fait l'objet d'une évaluation pour

le traitement des complications possiblement mortelles de la thrombocytémie aiguë.

Gériatrie (> 65 ans)

L’innocuité et l’efficacité du chlorhydrate d’anagrélide n’ont pas été évaluées dans le cadre

d’études portant spécifiquement sur les personnes âgées.

Pédiatrie (< 16 ans)

L'innocuité et l'efficacité du chlorhydrate d’anagrélide n’ont pas été établies chez les patients

âgés de moins de 16 ans.

CONTRE-INDICATIONS

Les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des

ingrédients de la formulation de ce dernier ou des composants du récipient (

voir

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).

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L’emploi de l’anagrélide est contre-indiqué chez les patients atteints d’insuffisance

hépatique grave, car il n’a jamais fait l’objet d’études dans cette population de patients.

L’anagrélide doit être employé avec prudence chez les patients souffrant d’insuffisance

hépatique modérée, étant donné que l’exposition à l’anagrélide est accrue de 8 fois chez

ces patients (

voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION; MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE; et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Hépatique/biliaire/pancréatique).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

La décision de traiter les jeunes adultes présentant une thrombocytémie asymptomatique

secondaire à un néoplasme myéloprolifératif doit être individualisée.

L'interruption ou l'arrêt brusque du traitement par le chlorhydrate d'anagrélide entraîne une

élévation de la numération plaquettaire. À l'arrêt du traitement, on observe une élévation de la

numération plaquettaire dans un délai de 4 jours.

Cardiovasculaire

En raison des effets inotropes et chronotropes positifs de même que des effets indésirables

cardiovasculaires de chlorhydrate d'anagrélide (

voir

EFFETS INDÉSIRABLES), ce médicament

doit être administré avec prudence chez les patients ayant des antécédents connus de maladie

cardiaque ou chez qui l'on soupçonne une affection cardiaque uniquement si les bienfaits

escomptés justifient les risques potentiels.

On recommande de soumettre tous les patients à un examen cardiovasculaire (comprenant une

échocardiographie et une électrocardiographie) avant d’amorcer le traitement. On devra ensuite

exercer une surveillance étroite et effectuer des examens complémentaires au besoin tout au long

du traitement. Chez l’humain, les doses thérapeutiques de chlorhydrate d'anagrélide peuvent

occasionner des troubles cardiovasculaires, dont une vasodilatation, une tachycardie, des

palpitations et une insuffisance cardiaque congestive.

L’anagrélide a été associé à une accélération de la fréquence cardiaque, d’où un allongement

apparent de l’intervalle QTc à l’électrocardiogramme chez des volontaires sains. La portée

clinique de cet effet est inconnue (

voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE, Pharmacodynamique, Effets du médicament sur la fréquence cardiaque et

l’intervalle QTc).

La prudence s’impose lorsque l’anagrélide est administré à des patients qui présentent des

facteurs de risque connus d’allongement de l’intervalle QT (p. ex., un syndrome du QT long

congénital, des antécédents confirmés d’allongement de l’intervalle QTc acquis, la prise de

médicaments susceptibles d’allonger l’intervalle QTc ou une hypokaliémie).

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On doit également surveiller attentivement les patients chez qui la concentration plasmatique

maximale (C

) d’anagrélide ou de son métabolite actif, le 3-hydroxy-anagrélide, pourrait être

particulièrement élevée, (p. ex., les patients qui présentent une insuffisance hépatique) (

voir

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états

pathologiques) ou qui prennent des inhibiteurs de la CYP1A2 (

voir

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

Pulmonaire

Hypertension artérielle pulmonaire

Des cas d’hypertension artérielle pulmonaire ont été signalés chez des patients recevant de

l’anagrélide. Les patients doivent faire l’objet d’une évaluation visant à déceler la présence de

signes et de symptômes d’une maladie cardio-pulmonaire sous-jacente avant le début d’un

traitement par l’anagélide, ainsi que durant le traitement.

Maladies pulmonaires interstitielles

Des maladies pulmonaires interstitielles (y compris l’alvéolite allergique, la pneumonie à

éosinophiles et la pneumonie interstitielle) ont été signalées chez des patients traités par

l’anagrélide après la commercialisation du produit. La plupart des cas comprenaient une dyspnée

progressive associée à une infiltration pulmonaire. Ces épisodes sont survenus de 1 semaine à

plusieurs années après l’instauration du traitement par l’anagrélide. Dans la plupart des cas, les

symptômes se sont atténués après l’arrêt du traitement par l’anagrélide (

voir

EFFETS

INDÉSIRABLES, Effets indésirables au médicament signalés à la suite de la surveillance après

commercialisation).

Hématologique

L’emploi d’anagrelide en concomitance avec l’acide acétylsalicylique a été associé à la survenue

d’hémorragies importantes (

voir

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions

médicament-médicament).

Hépatique/biliaire/pancréatique

Le métabolisme hépatique constitue la principale voie de clairance de l’anagrélide, c’est

pourquoi on peut s’attendre à ce que la fonction hépatique puisse influer sur ce processus. Étant

donné que le chlorhydrate d'anagrélide n’a fait l’objet d’aucune étude chez les patients atteints

d’insuffisance hépatique grave, il est contre-indiqué dans cette population de patients (

voir

CONTRE-INDICATIONS). L’exposition à l’anagrélide est accrue de 8 fois chez les patients

atteints d’insuffisance hépatique modérée (

voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION; et

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états

pathologiques, Insuffisance hépatique). On recommande d’administrer du chlorhydrate

d'anagrélide aux patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée seulement si, de

l’avis du médecin, les bienfaits éventuels du traitement l’emportent sur les risques potentiels. Les

patients souffrant d’insuffisance hépatique légère ou modérée doivent faire l’objet d’un suivi

étroit et régulier visant à détecter toute manifestation cardiovasculaire ou toxicité hépatique au

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cours du traitement par le chlorhydrate d'anagrélide (

voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire; et EFFETS INDÉSIRABLES). On doit diminuer la

posologie du médicament chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (

voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Posologie recommandée et modification posologique).

Rénal

Le chlorhydrate d'anagrélide ne doit être administré aux patients souffrant d'insuffisance rénale

(créatinine ≥ 2 mg/dL) que si, de l'avis du médecin, les bienfaits éventuels du traitement

l’emportent sur les risques potentiels. Ces patients doivent faire l'objet d'un suivi étroit ayant

pour objectif de repérer tout signe de néphrotoxicité en cours de traitement par le chlorhydrate

d'anagrélide (

voir

EFFETS INDÉSIRABLES).

Populations particulières

Femmes enceintes/Grossesse

Il n'existe aucune étude contrôlée appropriée portant sur l'administration de chlorhydrate

d'anagrélide à des femmes enceintes. Le chlorhydrate d'anagrélide ne doit être administré

pendant la grossesse que si les bienfaits éventuels l'emportent sur les risques potentiels pour le

fœtus.

Il n'est pas recommandé d'administrer du chlorhydrate d'anagrélide à une femme enceinte ou en

âge de procréer. Si ce médicament est utilisé durant la grossesse ou si la patiente devient enceinte

au cours du traitement, on doit l'aviser du danger potentiel pour le fœtus. Les femmes en âge de

procréer doivent être averties de ne pas devenir enceintes et d'utiliser un moyen de contraception

au cours du traitement par le chlorhydrate d'anagrélide. Le chlorhydrate d'anagrélide peut

entraîner des lésions fœtales lorsqu'on l'administre à une femme enceinte (voir TOXICOLOGIE,

Reproduction et tératologie). Des pertes de fœtus à l’implantation ainsi que des réductions du

poids et de la survie des fœtus ont été observées chez des rates gravides qui ont reçu anagrélide à

des doses dépassant l’intervalle thérapeutique (

voir

TOXICOLOGIE, Reproduction et

tératologie).

Femmes qui allaitent

On ignore si le chlorhydrate d'anagrélide est excrété dans le lait maternel. Cependant, l’excrétion

de substances issues de l’anagrélide dans le lait maternel a été démontrée chez la rate (

voir

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique). Toutefois, comme de nombreux

médicaments passent dans le lait maternel, il est possible que le chlorhydrate d'anagrélide

entraîne des effets indésirables graves chez le nourrisson. On déconseille d'administrer du

chlorhydrate d'anagrélide aux femmes qui allaitent. On recommande donc d'interrompre

l'allaitement ou le traitement en tenant compte de l'importance du médicament pour la mère.

Gériatrie (> 65 ans)

Des différences sur le plan pharmacocinétique ont été signalées entre les patients âgés et les

patients plus jeunes qui sont atteints de thrombocytémie essentielle (TE) (

voir

MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états

pathologiques, Gériatrie; et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

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Pédiatrie (< 16 ans)

L'innocuité et l'efficacité de chlorhydrate d'anagrélide n'ont pas été établies chez les patients âgés

de moins de 16 ans

.

Les néoplasmes myéloprolifératifs étant peu fréquents chez les enfants, on

dispose de données limitées dans cette population. Lors d’une étude ouverte réalisée auprès de

patients atteints de thrombocytémie essentielle (17 enfants âgés de 7 à 14 ans et 18 adultes, dont

67 % étaient des personnes âgées de 65 ans ou plus), on a constaté que l’exposition normalisée

en fonction de la dose et du poids corporel, la C

et l’ASC de l’anagrélide étaient moins

élevées chez les enfants/adolescents que chez les adultes (C

48 %, ASC

55 %) (

voir

MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique). L'anagrélide doit être

utilisé avec prudence auprès de ce groupe de patients.

Surveillance et essais de laboratoire

Le traitement par le chlorhydrate d'anagrélide nécessite un suivi clinique étroit. La numération

plaquettaire doit être réalisée tous les 2 jours pendant la première semaine de traitement et au

moins 1 fois par semaine par la suite jusqu'à ce que la dose d'entretien soit atteinte, l'objectif

étant de surveiller les effets de chlorhydrate d'anagrélide et de prévenir la thrombocytopénie. À

une dose thérapeutique, on observe un effet sur la numération plaquettaire dans les 7 à 14 jours

après le début du traitement. L'intervalle nécessaire pour atteindre une réponse complète, définie

comme une numération plaquettaire ≤ 600 000/mcL, variait entre 4 et 12 semaines. Chez la

plupart des patients, on obtient une réponse thérapeutique à une dose variant entre 1,5 et

3,0 mg/jour.

En cas d’interruption de l’administration ou d’abandon du traitement, l’effet de rebond sur la

numération plaquettaire est variable, mais cette dernière commencera à augmenter dans les

4 jours qui suivent, pour revenir aux taux initiaux en 1 à 2 semaines et possiblement les dépasser.

Par conséquent, la numération plaquettaire doit être surveillée fréquemment.

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale ou hépatique, des analyses de la fonction rénale et

de la fonction hépatique doivent être effectuées au moins 1 fois par mois ou lorsque le médecin

le juge nécessaire (

voir

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Les taux d’électrolytes

(potassium, magnésium et calcium) doivent également être mesurés périodiquement.

Comme des cas d’hépatite ont été signalés au cours de la période de surveillance suivant la

commercialisation du produit, on recommande de soumettre les patients à des analyses de la

fonction hépatique (taux d’ALT et d’AST) avant d’entreprendre un traitement par l’anagrélide et

à intervalles réguliers par la suite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Hépatique/biliaire/pancréatique; POSOLOGIE ET ADMINISTRATION; et MODE D’ACTION

ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états pathologiques).

Carcinogenèse et mutagenèse

Au cours d’une étude du pouvoir carcinogène, menée chez le rat durant 2 ans, on a observé, chez

les femelles qui recevaient la dose de 30 mg/kg/jour (soit au moins 174 fois l’exposition mesurée

par l’ASC chez l’être humain, suivant l’administration d’une dose de 1 mg, 2 fois par jour), une

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incidence plus élevée d’adénocarcinome de l’utérus, par rapport à celle qui a été enregistrée chez

les rates témoins. Par ailleurs, les cas de phéochromocytomes bénins et malins étaient plus

nombreux chez les mâles à toutes les doses (3 mg/kg/jour et plus) ainsi que chez les femelles

recevant les doses de 10 et 30 mg/kg/jour (soit au moins 10 et 18 fois, respectivement,

l’exposition mesurée par l’ASC chez l’être humain, suivant l’administration d’une dose de 1 mg,

2 fois par jour).

L'anagrélide n'a provoqué aucune augmentation détectable ou reproductible de l'effet mutagène

lors du test d'Ames effectué

in vitro

sur des souches mutantes de

Salmonella typhimurium

ou lors

de l'analyse de la mutagenèse du lymphome de la souris avec ou sans enzymes hépatiques du rat,

responsables du métabolisme des médicaments.

De plus, on n'a observé aucune activité clastogène lors d'études

in vitro

réalisées sur des

lymphocytes périphériques humains ou

in vivo

lors du test du micronoyau de l’érythrocyte de la

moelle osseuse de la souris. L'anagrélide ne s'est pas avéré mutagène aux doses et aux

concentrations administrées dans le cadre des études avec ou sans activation métabolique.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables au médicament

L'analyse des effets indésirables effectuée au sein d'une population de 942 patients présentant un

néoplasme myéloprolifératif d'étiologies diverses a révélé un profil d'effets indésirables similaire

pour tous les groupes de maladies. Les patients étaient répartis de la façon suivante : 551 patients

souffraient d'une thrombocytémie essentielle (TE), 117, d'une polyglobulie primitive (PP) et 274,

d'un autre néoplasme myéloprolifératif (NMP). Bien que la plupart des effets indésirables

signalés aient été bénins et qu'ils se soient atténués au cours du traitement par le chlorhydrate

d'anagrélide, quelques effets indésirables graves ont tout de même été rapportés, notamment :

insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde, myocardiopathie, cardiomégalie, bloc

auriculo-ventriculaire complet, fibrillation auriculaire, accident vasculaire cérébral, péricardite,

épanchement péricardique, épanchement pleural, infiltrations pulmonaires, fibrose pulmonaire,

hypertension pulmonaire, pancréatite, ulcération duodénale/gastrique et crise d'épilepsie.

La durée moyenne du traitement par le chlorhydrate d'anagrélide chez les patients atteints de TE,

de PP, de leucémie myéloïde chronique (LMC) et d'autres NMP a été de 65, 67, 40 et 44

semaines, respectivement. Des 942 sujets traités par le chlorhydrate d'anagrélide, 161 (17 %) ont

dû être retirés de l'étude en raison d'effets indésirables ou de résultats anormaux aux épreuves de

laboratoire. Parmi les effets indésirables qui ont donné lieu à une interruption du traitement, les

suivants étaient les plus fréquents : céphalées, diarrhée, œdème, palpitations et douleurs

abdominales. Dans l'ensemble, la fréquence des effets indésirables était de 17,9 pour 1 000 jours

de traitement. La fréquence des effets indésirables augmentait proportionnellement à la dose de

chlorhydrate d'anagrélide.

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Effets indésirables à un médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux

des effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en

pratique et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais

cliniques portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables

à un médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination

des événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Les effets indésirables les plus fréquents au cours des études cliniques sur le chlorhydrate

d'anagrélide (≥ 5 % des 942 patients atteints d'un néoplasme myéloprolifératif) sont inclus dans

le Tableau 1.

Tableau 1 : Effets indésirables qui sont survenus chez ≥ 5 %

Chlorhydrate d'anagrélide

Organisme dans son ensemble

Céphalées

Asthénie

Douleurs abdominales

Douleurs, autres

Fièvre

Douleurs thoraciques

Malaise

Dorsalgies

(43,5 %)

(23,1 %)

(16,5 %)

(15,0 %)

(8,9 %)

(8,0 %)

(6,4 %)

(5,9 %)

Appareil cardiovasculaire

Palpitations

Tachycardie

(26,1 %)

(7,5 %)

Appareil digestif

Diarrhée

Nausées

Flatulence

Vomissements

Anorexie

Dyspepsie

(25,7 %)

(17,1 %)

(10,2 %)

(9,7 %)

(7,7 %)

(5,2 %)

Métabolisme

Œdème, autre

Œdème périphérique

(20,6 %)

(8,5 %)

Système nerveux

Étourdissements

Paresthésies

(15,4 %)

(5,9 %)

Appareil respiratoire

Dyspnée

Pharyngite

Toux

(11,9 %)

(6,8 %)

(6,3 %)

Peau et annexes cutanées

Prurit

Éruptions cutanées, y compris l'urticaire

(5,5 %)

(8,3 %)

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Tableau 2 : Effets indésirables qui sont survenus chez 1 à < 5 %

Chlorhydrate d’anagrélide

Organisme dans son

ensemble

Blessure accidentelle, cellulite, cervicalgie, frissons infection,

photosensibilité, symptômes de la grippe.

Appareil cardiovasculaire

Angine de poitrine, arythmies, insuffisance cardiaque, insuffisance cardiaque

congestive, hémorragie, hypertension, hypotension, hypotension

orthostatique, maladie cardiovasculaire, migraine, syncope, thrombose,

vasodilatation.

Appareil digestif

Constipation, douleurs gastro-intestinales, dysphagie, éructation, gastrite,

hémorragie gastro-intestinale, mélæna, nausées et vomissements, sécheresse

de la bouche.

Système hémato-lymphatique

Anémie, ecchymoses, lymphadénome, thrombocytopénie.

On a noté une numération plaquettaire inférieure à 100 000/mcL chez

84 patients (TE : 35; PP : 9; autres NMP : 40) et inférieure à 50 000/mcL chez

44 patients (TE : 7; PP : 6; autres NMP : 31) au cours du traitement par

chlorhydrate d’anagrélide. La thrombocytopénie s’est résorbée rapidement

après l’interruption du traitement.

Système hépatique

On a relevé une élévation des enzymes hépatiques chez 3 patients (TE : 2;

autres NMP : 1) au cours du traitement par chlorhydrate d’anagrélide.

Appareil locomoteur

Arthralgies, arthrite, crampes dans les jambes, douleurs osseuses, myalgies.

Système nerveux

Amnésie, confusion, dépression, insomnie, nervosité, somnolence.

Troubles nutritionnels

Déshydratation, gain pondéral, œdème, perte pondérale.

Appareil respiratoire

Asthme, bronchite, épistaxis, maladie respiratoire, pneumonie, rhinite,

sinusite.

Peau et annexes cutanées

Alopécie, coloration anormale de la peau, dermatose, sudation, ulcère cutané.

Organes des sens

Acouphènes, amblyopie, anomalies du champ visuel, conjonctivite, diplopie,

trouble de l’oreille, troubles oculaires, vision anormale.

Appareil génito-urinaire

Dysurie, hématurie, incontinence urinaire, infection urinaire, nycturie,

pollakiurie, trouble des voies urinaires.

Des anomalies rénales sont survenues chez 15 patients (TE : 10; PP : 4; autres NMP : 1). On a

décelé une insuffisance rénale chez approximativement 1 % des patients (TE : 6; PP : 4; autres

NMP : 1) au cours du traitement par le chlorhydrate d'anagrélide. Dans 4 cas, l'insuffisance

rénale était possiblement imputable au traitement par le chlorhydrate d'anagrélide. Les 11 autres

patients souffraient déjà d'insuffisance rénale et ont pu être traités avec succès par le chlorhydrate

d'anagrélide. On a administré du chlorhydrate d'anagrélide sur une période de 2 à 12 mois à

raison de 1,5 à 6,0 mg/ jour. Aucun ajustement posologique n'a été requis pour cause

d'insuffisance rénale.

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Autres effets indésirables observés dans le cadre des études cliniques mentionnées

précédemment ou d’autres études cliniques :

hypoesthésie (fréquent), hypertension artérielle

pulmonaire (peu fréquent), tachycardie supraventriculaire (peu fréquent), tachycardie

ventriculaire (peu fréquent).

Effets indésirables au médicament signalés à la suite de la surveillance après

commercialisation

Dans certains rapports de cas isolés, on a établi un lien de causalité entre des réactions

pulmonaires aiguës (pneumonie d’hypersensibilité grave [alvéolite allergique], infiltrats/fibrose

pulmonaires et dyspnée) et l’emploi d’anagrélide. On doit mettre fin au traitement par le

chlorhydrate d'anagrélide chez les patients qui présentent des réactions pulmonaires aiguës.

cas de Torsades de pointes et d’angor de Prinzmetal ont été signalés (

voir

MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire). Des cas d’insuffisance cardiaque congestive, de

cardiomyopathie, d’infarctus du myocarde et de néphrite tubulo-interstitielle ont été observés

chez un petit nombre de patients traités par l’anagrélide. On a également rapporté des cas

d’hépatite chez des patients ayant reçu de l’anagrélide. La fréquence de ces manifestations est

inconnue.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

L’anagrélide est un inhibiteur de l’AMPc phosphodiestérase III (PDE III). Les effets de

médicaments présentant des propriétés similaires, comme la milrinone, un agent à effet inotrope,

peuvent être exacerbés par l’anagrélide.

Interactions médicament-médicament

Des études pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques limitées ont été menées pour évaluer le

risque d’interactions entre l’anagrélide et d’autres médicaments. Des études d’interactions

in vivo

effectuées chez l’être humain ont démontré que la digoxine et la warfarine n’influent pas sur les

propriétés pharmacocinétiques de l’anagrélide et que l’anagrélide n’affecte pas les propriétés

pharmacocinétiques de la digoxine et de la warfarine.

À l’exception d’une étude portant sur l’acide acétylsalicylique dont les résultats sont présentés

ci-dessous, aucune étude sur les interactions médicamenteuses n’a été réalisée, avec les autres

médicaments le plus souvent utilisés en association avec le chlorhydrate d’anagrélide lors des

essais cliniques, soit l'acétaminophène, le furosémide, le fer, la ranitidine, l'hydroxyurée et

l'allopurinol. La digoxine a été le médicament pour le cœur le plus souvent utilisé en

concomitance avec chlorhydrate d’anagrélide. Il n'existe aucune donnée clinique évoquant un

risque d'interaction entre l'anagrélide et ces médicaments couramment utilisés.

L’anagrélide est métabolisé du moins en partie par l’isoenzyme CYP1A2. On sait que la

CYP1A2 est inhibée par plusieurs médicaments, dont la fluvoxamine et la ciprofloxacine, qui

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pourraient théoriquement avoir des effets défavorables sur la clairance de l’anagrélide et de son

métabolite actif BCH24426. L’anagrélide présente une activité inhibitrice limitée envers la

CYP1A2, d’où un risque d’interaction possible, en théorie, avec d’autres médicaments

administrés conjointement et partageant ce mécanisme de clairance (p. ex., la théophylline). Les

expériences menées

in vivo

chez l’animal et les tests effectués

in vitro

ont suggéré que les

inducteurs de la CYP1A2 pourraient faire diminuer l’exposition à l’anagrélide. Les patients qui

prennent des inducteurs de la CYP1A2 (p. ex., oméprazole) en concomitance pourraient devoir

augmenter leur dose d’anagrélide pour compenser la diminution de l’exposition au médicament.

On ne peut exclure le risque d’interactions médicament-médicament entre l’anagrélide et les

substrats ou les inhibiteurs de la CYP1A2.

On a signalé un seul cas indiquant que le sucralfate pouvait entraver l'absorption de chlorhydrate

d’anagrélide.

Deux études cliniques sur les interactions médicamenteuses ont été réalisées chez des sujets en

bonne santé, soit une étude comportant l’administration concomitante de doses uniques

d’anagrélide et d’acide acétylsalicylique à raison de 1 mg et de 900 mg respectivement, de même

qu’une étude comportant l’administration concomitante uniquotidienne de doses répétées

d’anagrélide et d’acide acétylsalicylique à raison de 1 mg et de 75 mg respectivement. Ces

études ont permis d’établir que l’administration concomitante de ces médicaments a entraîné,

ex

vivo

, des effets inhibiteurs plus marqués sur l’agrégation plaquettaire que l’administration

d’acide acétylsalicylique seul. Lors de l’étude comportant l’administration de doses répétées,

l’anagrélide seule n’a pas produit d’effet sur l’agrégation plaquettaire, mais a accentué

légèrement l’inhibition de l’agrégation plaquettaire provoquée par l’acide acétylsalicylique. Au

cours des 2 premières heures suivant l’administration, on a constaté une diminution temporaire

de l’agrégation plaquettaire surpassant les effets de l’acide acétylsalicylique seul. La pertinence

clinique de cette interaction médicamenteuse chez les patients atteints de thrombocytémie

essentielle est inconnue.

L’administration concomitante de doses uniques de 1 mg d’anagrélide et de 900 mg d’acide

acétylsalicylique a été en général bien tolérée. On n’a observé aucun effet sur le temps de

saignement, sur le temps de prothrombine (TP) ni sur temps de céphaline activée (TCA). Aucune

interaction pharmacocinétique cliniquement pertinente n’a été relevée entre l’anagrélide et

l’acide acétylsalicylique. Lors de cette même étude, l’administration d’acide acétylsalicylique

seul a inhibé,

ex vivo

, l’agrégation plaquettaire de façon marquée.

Administré à des doses thérapeutiques, l’anagrélide peut potentialiser les effets d’autres

médicaments qui inhibent l’agrégation plaquettaire. Certains patients atteints de thrombocytémie

essentielle qui recevaient en concomitance de l’acide acétylsalicylique et de l’anagrélide ont

présenté des hémorragies importantes. Par conséquent, on doit évaluer les risques et les bienfaits

potentiels de l’administration concomitante d’anagrélide et d’acide acétylsalicylique avant

d’instaurer le traitement, surtout chez les patients qui présentent un risque élevé d’hémorragie

et/ou une numération plaquettaire supérieure à 1 000 x 10

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Pg. 12

pms-ANAGRELIDE - Monographie de produit

Page 13 de 36

Interactions médicament-aliment

Après l’ingestion d’aliments, la C

de l’anagrélide a diminué de 14 %, mais son ASC

0-∞

augmenté de 20 %. Dans le cas de ces 2 paramètres, l’exposition consécutive à la prise

d’aliments n’était pas équivalente à celle qu’on observe à l’état de jeûne. L’ingestion d’aliments

a réduit de 29 % la C

du métabolite actif BCH24426, mais n’a pas eu d’effet sur son ASC

0-∞

Les effets les plus marqués des aliments se sont manifestés par un plus long décalage avant

l’absorption (ou l’apparition, dans le cas du BCH24426), une réduction de la vitesse d’absorption

et une atteinte plus tardive des concentrations plasmatiques maximales de l’anagrélide et du

BCH24426.

On a constaté que le jus de pamplemousse inhibe l’isoenzyme CYP1A2 et que, par conséquent, il

pourrait réduire la clairance de l’anagrélide.

Interactions médicament-herbe médicinale

Aucune interaction avec des produits à base d’herbes médicinales n'a été établie.

Effets au médicament sur les essais de laboratoire

Aucune preuve selon laquelle le médicament nuirait aux épreuves de laboratoire n'a été établie.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Posologie recommandée et modification posologique

Le traitement par Sandoz Anagrelide (chlorhydrate d'anagrélide) en capsule doit être amorcé

sous étroite surveillance médicale. La dose de départ recommandée est de 0,5 mg 4 fois/jour ou

de 1,0 mg 2 fois/jour. Cette posologie doit être maintenue pendant au moins 1 semaine. La

posologie doit ensuite être ajustée à la dose minimale efficace nécessaire pour réduire et

maintenir une numération plaquettaire inférieure à 600 000/mcL et, idéalement, à la normale. La

posologie ne doit jamais être augmentée de plus de 0,5 mg/jour sur une période de 1 semaine. La

dose totale quotidienne ne doit pas dépasser 10 mg/jour ou 2,5 mg en une dose unique (

voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et essais de laboratoire). La décision de

traiter les jeunes adultes souffrant d'une thrombocytopénie asymptomatique secondaire à un

NMP doit être individualisée.

Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée, on recommande d’amorcer le

traitement par l’anagrélide à la dose de 0,5 mg/jour durant au moins 1 semaine, tout en assurant

un suivi étroit et régulier visant à détecter toute manifestation cardiovasculaire ou toxicité

hépatique. L’augmentation de la posologie ne doit pas dépasser 0,5 mg/jour au cours d’une

période de 1 semaine. On doit évaluer les risques et les bienfaits possibles du traitement par

l’anagrélide chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère ou modérée avant

d’amorcer le traitement. L’emploi de l’anagrélide n’a fait l’objet d’aucune étude chez les patients

pm-non-annotated-french

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pms-ANAGRELIDE - Monographie de produit

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atteints d’insuffisance hépatique grave; il est contre-indiqué dans cette population de patients

voir

CONTRE-INDICATIONS).

On ne prévoit pas que les différences observées sur le plan pharmacocinétique entre les patients

âgés et les patients plus jeunes atteints de TE nécessiteraient la modification du schéma

posologique recommandé dans le traitement par le chlorhydrate d'anagrélide (

voir

MODE

D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Populations particulières et états

pathologiques, Gériatrie).

Pour contrôler les effets de Sandoz Anagrelide et prévenir l'apparition d'une thrombocytopénie,

on recommande d'effectuer une numération plaquettaire tous les 2 jours pendant la première

semaine de traitement et au moins 1 fois par semaine par la suite, jusqu'à ce que la dose

d'entretien soit atteinte.

On observe généralement un effet sur la numération plaquettaire de 7 à 14 jours après le début du

traitement (à une dose thérapeutique). On peut s'attendre à obtenir une réponse complète

(numération plaquettaire ≤ 600 000/mcL) après 4 à 12 semaines de traitement. Chez la majorité

des patients, on obtient une réponse clinique à des doses de 1,5 à 3,0 mg/jour. Les patients chez

qui l'on soupçonne une cardiopathie, une insuffisance rénale ou une insuffisance hépatique ou

chez qui ces affections sont confirmées doivent faire l'objet d'une étroite surveillance.

Arrêt du traitement

En cas d’interruption de l’administration ou d’abandon du traitement, l’effet de rebond sur la

numération plaquettaire est variable, mais cette dernière commencera à augmenter dans les 4

jours qui suivent, pour revenir aux taux initiaux en 1 à 2 semaines et possiblement les dépasser.

Par conséquent, la numération plaquettaire doit être surveillée fréquemment.

SURDOSAGE

Toxicité aiguë et symptômes

Il a été démontré que lorsqu’il est administré à des doses supérieures à celles recommandées,

chlorhydrate d’anagrélide cause des baisses de la tension artérielle et une hypotension

occasionnelle. Un faible nombre de rapports reçus après la commercialisation du produit ont fait

état d’un surdosage intentionnel de capsules de chlorhydrate d’anagrélide. Parmi les symptômes

signalés, mentionnons la tachycardie sinusale et les vomissements. Ceux-ci se sont résorbés

grâce à un traitement symptomatique. Comme la réduction de la numération plaquettaire est liée

à la dose de chlorhydrate d'anagrélide administrée, on peut s'attendre à ce qu'un surdosage

entraîne une thrombocytopénie, ce qui pourrait occasionner des saignements. Dans le cas d'un

surdosage, il est probable que celui-ci se manifeste par une toxicité cardiaque et une toxicité au

niveau du système nerveux central.

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Pg. 14

pms-ANAGRELIDE - Monographie de produit

Page 15 de 36

Traitement et prise en charge

En cas de surdosage, il faut assurer un suivi étroit du patient. Il faut porter une attention

particulière à la numération plaquettaire afin de déceler tout signe de thrombocytopénie. La

posologie de chlorhydrate d’anagrélide doit être diminuée ou le traitement interrompu, tel

qu’approprié, jusqu'à ce que la numération plaquettaire revienne à la normale.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le mécanisme par lequel le chlorhydrate d'anagrélide diminue la numération plaquettaire fait

toujours l'objet de recherches. Des études sur des patients appuient l'hypothèse voulant que la

baisse d'hypermaturation des mégacaryocytes menant à une réduction de la production des

plaquettes soit liée à la dose. L'analyse de prélèvements sanguins obtenus chez des volontaires

sains à qui on avait administré l'anagrélide a mis en évidence une perturbation de la phase

postmitotique du développement mégacaryocytaire ainsi qu'une diminution de la taille et de la

ploïdie des mégacaryocytes. Lorsqu’il est administré à des doses thérapeutiques, l'anagrélide

n'influe pas de façon significative sur la numération des leucocytes ni sur les paramètres de la

coagulation. L'anagrélide peut exercer un léger effet sur les paramètres érythrocytaires, mais cet

effet n'a pas été jugé significatif sur le plan clinique.

On a constaté que l’anagrélide inhibe la PDE III contenue dans les plaquettes, et, par conséquent,

accroît le taux d’AMPc, ce qui pourrait expliquer l’effet d’inhibition de l’agrégation plaquettaire.

Chez l’être humain, l’agrégation plaquettaire est inhibée à des doses supérieures à celles qui sont

requises pour réduire le nombre de plaquettes. Deux principaux métabolites, l’un, actif, et l’autre,

inactif, ont été décelés. Le métabolite actif, le BCH24426 ou 3-hydroxy-anagrélide, présente une

puissance et une efficacité comparables à celles de l’anagrélide sur le plan de l’effet de réduction

de la numération plaquettaire. L’exposition au 3-hydroxy-anagrélide (BCH24426), mesurée par

l’ASC des concentrations plasmatiques, est environ 2 fois plus grande que l’exposition à

l’anagrélide. Le métabolite inactif, le RL603 ou 5,6-dichloro-3,4-dihydroquinazoline-2-ylamine,

ne contribue pas à l’effet global du chlorhydrate d'anagrélide.

Pharmacodynamique

L'administration d'anagrélide par voie orale en une dose unique ou en doses multiples à des

volontaires sains a entraîné une baisse liée à la dose, de la numération plaquettaire. De plus, ces

effets étaient réversibles à l'arrêt du traitement. Aucune variation cliniquement importante n'a été

notée en ce qui a trait aux autres variables de l'étude, notamment : temps de saignement, temps

de survie des plaquettes, morphologie de la moelle osseuse, tension artérielle, fréquence du

pouls, analyse d'urines et électrocardiogramme. L'anagrélide est bien toléré à faible dose. Une

dose de 5 mg d'anagrélide a occasionné une hypotension orthostatique et des étourdissements

chez des volontaires sains. Toutefois, les doses de 1 à 2 mg par jour ont été bien tolérées.

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pms-ANAGRELIDE - Monographie de produit

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Dans la majorité des cas, l'incidence des effets indésirables était liée à la dose. Les effets

indésirables étaient bénins et transitoires et n'ont pas nécessité de traitement.

Chez 9 sujets à qui on avait administré 5 mg d'anagrélide par voie orale, on a observé une baisse

de la tension artérielle en station debout (22/15 mmHg), généralement accompagnée

d'étourdissements. On a observé que des variations minimes de la tension artérielle suivant

l'administration de 2 mg d'anagrélide.

L’évaluation pharmacologique de l’anagrélide et de ses métabolites a révélé que le 3-hydroxy-

anagrélide (BCH24426) produit un effet inhibiteur comparable à celui de la molécule mère sur la

mégacaryocytopoïèse – et, par conséquent, sur la formation des plaquettes –, alors que le RL603

est inactif. On a également constaté que l’anagrélide et le 3-hydroxy-anagrélide (BCH24426)

inhibent la PDEIII, bien que le 3-hydroxy-anagrélide (BCH24426) ait été près de 40 fois plus

puissant que la molécule mère, tandis qu’une fois de plus, le RL603 a été pratiquement inactif.

Effets du médicament sur la fréquence cardiaque et l’intervalle QTc

On a évalué l’effet de deux doses uniques d’anagrélide (0,5 mg et 2,5 mg) sur la fréquence

cardiaque et l’intervalle QTc dans le cadre d’une étude contrôlée par un placebo et un agent actif,

menée à double insu avec répartition aléatoire et permutation chez des hommes et des femmes en

bonne santé.

Une accélération de la fréquence cardiaque liée à la dose a été observée durant les 12 premières

heures du traitement, les valeurs les plus élevées ayant été enregistrées environ au moment où la

concentration plasmatique du médicament était maximale. L’augmentation la plus marquée de la

fréquence cardiaque moyenne a été notée deux heures après l’administration et atteignait

7,8 battements par minute (bpm) dans le groupe recevant la dose de 0,5 mg et 29,1 bpm dans le

groupe à 2,5 mg.

Les deux doses du médicament ont été associées à un allongement apparent passager de

l’intervalle QTc moyen durant les périodes où la fréquence cardiaque était accélérée;

l’augmentation maximale de l’intervalle QTcF moyen (corrigé selon la formule de Fridericia) se

chiffrait à 5,0 ms deux heures après l’administration de la dose de 0,5 mg et à 10,0 ms une heure

après l’administration de la dose de 2,5 mg. Tout indique que cet allongement pourrait être

attribuable à l’effet physiologique de la fréquence cardiaque accrue et au phénomène d’hystérésis

de l’intervalle QT-RR correspondant, plutôt qu’à un effet direct du médicament sur la

repolarisation cardiaque.

Pharmacocinétique

Absorption

La concentration plasmatique maximale (C

) a été atteinte environ 1 heure après

l'administration orale d'une dose d'anagrélide unique à raison de 1 mg ou 2 mg et se chiffrait

entre 7 et 13 ng/mL.

À la suite d’une comparaison des paramètres pharmacocinétiques de l’anagrélide administré à

jeun ou non chez des sujets en bonne santé, on a observé une diminution de 14 % de la C

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pms-ANAGRELIDE - Monographie de produit

Page 17 de 36

une augmentation de 20 % de l’ASC après l’administration d’une dose de 1 mg d’anagrélide

avec des aliments. Dans le cas de ces 2 paramètres, l’exposition consécutive à la prise d’aliments

n’était pas équivalente à celle qu’on observe à l’état de jeûne. L’ingestion d’aliments a réduit de

29 % la C

du métabolite actif BCH24426, mais n’a pas eu d’effet sur son ASC

0-∞

. Les effets

les plus marqués des aliments se sont manifestés par un plus long décalage avant l’absorption (ou

l’apparition, dans le cas du BCH24426), une réduction de la vitesse d’absorption et une atteinte

plus tardive des concentrations plasmatiques maximales de l’anagrélide et du BCH24426.

Distribution

Les concentrations plasmatiques en fonction du temps à l'état d'équilibre ne révèlent aucune

accumulation dans le plasma après l'administration de doses répétées d'anagrélide.

L’administration à long terme (de 2 mois à plus de 5 ans) d’anagrélide par voie orale à raison de

2 à 4 mg/jour s’est traduite par des concentrations plasmatiques s’inscrivant dans la plage prévue

à la suite de l’administration d’une dose unique.

Métabolisme

L'anagrélide est largement métabolisé; moins de 1 % du médicament est excrété sous forme

inchangée dans l'urine. Chez des sujets à jeun, on a observé une demi-vie plasmatique de

1,3 heure après l'administration de 0,5 mg d'anagrélide.

Excrétion

À la suite de l'administration chez l'humain d'une dose orale d'anagrélide marqué au

C, plus de

70 % du traceur radioactif a été excrété dans l'urine. L’excrétion urinaire de l’anagrélide a été

monophasique, alors que la demi-vie plasmatique a été de 1 à 2 heures. Cette demi-vie

pharmacocinétique concorde avec la fréquence d’administration clinique de 2 à 4 doses par jour.

La demi-vie plasmatique du métabolite actif sur le plan pharmacologique, le 3-hydroxy-

anagrélide (BCH24426), a été d’environ 3 heures.

Sur le plan statistique, la quantité de métabolites de l’anagrélide excrétée dans l’urine au cours

d’une période de 24 heures a été supérieure à la suite de l’administration du médicament chez les

patients à jeun que chez ceux qui ne l’étaient pas. Cependant, ces différences n’ont pas été jugées

significatives sur le plan clinique.

L’administration à long terme (de 2 mois à plus de 5 ans) d’anagrélide par voie orale à raison de

2 à 4 mg/jour s’est traduite par des taux d’excrétion moyens du métabolite principal dans les

échantillons d’urine recueillis au cours d’une période de 24 heures comparables à ceux qui ont

été observés à la suite de l’administration par voie orale d’une dose unique de 0,5 mg

d’anagrélide.

Populations particulières et états pathologiques

Gériatrie

Les données pharmacocinétiques obtenues chez les patients âgés (de 65 à 75 ans) à jeun atteints

de TE comparativement aux patients adultes (de 22 à 50 ans) à jeun indiquent que la C

l’ASC de l’anagrélide ont été, respectivement, de 36 % et 61 % plus élevées chez les patients

âgés. En revanche, la C

et l’ASC du métabolite actif, le 3-hydroxy-anagrélide, ont été,

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pms-ANAGRELIDE - Monographie de produit

Page 18 de 36

respectivement, de 42 % et 37 % plus faibles chez les patients âgés. On croit que ces différences

sont attribuables au fait que la biotransformation présystémique de l’anagrélide en 3-hydroxy-

anagrélide est plus faible chez les patients âgés.

Pédiatrie

Lors d’une étude ouverte réalisée auprès de patients atteints de thrombocytémie essentielle

(17 enfants âgés de 7 à 14 ans et 18 adultes, dont 67 % étaient des personnes âgées de 65 ans ou

plus), on a constaté que l’exposition normalisée en fonction de la dose et du poids corporel, la

et l’ASC de l’anagrélide étaient moins élevées chez les enfants/adolescents que chez les

adultes (C

48 %, ASC

55 %).

Résumé des paramètres pharmacocinétiques observés pour l’anagrélide et son métabolite chez des sujets

adolescents/adultes et enfants/adolescents traités à raison de 0,5 mg, 2 fois par jour

Anagrélide

BCH24426

Paramètre

pharmacocinétique

AA (n = 4)

Moyenne (é.-t.)

EA (n = 4-6)

Moyenne (é.-t.)

AA (n = 4)

Moyenne (é.-t.)

EA (n = 4-6)

Moyenne (é.-t.)

1,9 (1,5)

3,9 (3,1)

2,4 (1,1)

4,0 (3,1)

(ng/mL)

3,1 (1,3)

1,9 (0,6)

4,5 (1,8)

5,5 (2,8)

(ng/mL)

0,03 (0,04)

0,2 (0,1)

0,4 (0,2)

(ng.h/mL)

8,6 (3,3)

8,2 (3,3)

19,9 (3,7)

24,4 (8,3)

1/2z

1,5 (0,5)

3,9 (3,7)

2,8 (0,7)

4,2 (1,6)

(ng/mL)

0,7 (0,3)

0,7 (0,3)

1,7 (0,3)

2,0 (1,7)

Fluctuation

4,3 (1,0)

3,2 (2,2)

2,5 (0,6)

1,1 (0,9)

Clairance orale

apparente

(mL/min)

1062 (315)

1169 (465)

429 (71)

1004 (455)

AA : groupe de sujets adolescents/adultes; EA : groupe de sujets enfants/adolescents

Insuffisance hépatique

Le métabolisme hépatique constitue la principale voie de clairance de l’anagrélide, c’est

pourquoi on peut s’attendre à ce que la fonction hépatique puisse influer sur ce processus. À cet

effet, on a mené une étude pharmacocinétique ouverte chez des patients atteints d’insuffisance

hépatique modérée (et ne présentant aucun autre trouble médical) comparativement à des patients

sains. Chaque patient a reçu une dose unique de 1 mg d’anagrélide. Malgré le nombre limité de

patients admis à cette étude, les résultats ont révélé que l’ASC

0-∞

était près de 8 fois plus élevée

chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (n = 10) que chez les patients sains

(n = 10). Une forte corrélation a été établie entre les valeurs de l’ASC et les scores sur l’échelle

de Child-Pugh (un indicateur de la gravité de l’insuffisance hépatique). Les évaluations

pharmacocinétiques réalisées sur le 3-hydroxy-anagrélide (BCH24426, le métabolite actif de

l’anagrélide) et sur le RL603 (le métabolite inactif de l’anagrélide) révèlent que l’ASC est

environ 2 fois plus élevée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée que chez

les sujets sains. On ne dispose d’aucune donnée à ce sujet chez les patients atteints d’insuffisance

hépatique grave ou légère, car aucune étude n’a été menée chez ce type de patients.

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pms-ANAGRELIDE - Monographie de produit

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ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver entre 15 °C et 30 °C dans un contenant résistant à la lumière. Protéger de l’humidité

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

0,5 mg

Chaque capsule en gélatine dure, blanche opaque, imprimés de « 0,5 mg » à l’encre noire sur le

corps et la coiffe de la capsule, contient 0,5 mg d’anagrélide sous forme de chlorhydrate

d’anagélide, ainsi que les ingrédients non médicinaux suivants : cellulose microcristalline,

crospovidone, lactose, povidone et stéarate de magnésium. La coquille de la capsule contient :

dioxyde de silice, dioxyde de titanium, gélatine et laurylsulfate de sodium. Ils sont disponibles en

bouteilles de 100 capsules et en bouteilles de 500 capsules.

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pms-ANAGRELIDE - Monographie de produit

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre :

Chlorhydrate d'anagrélide

Nom chimique :

monochlorhydrate de 6,7-dichloro-1,5-dihydroimidazo-[2,1-b]

quinazolin-2

(3H)

-one monohydrate

Formule moléculaire :

OHClH

Masse moléculaire :

310,59 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques :

Description :

une poudre non volatile de couleur blanc cassé.

Solubilité :

Légèrement soluble dans le diméthylsulfoxide et le

diméthylformamide. Dans des solvants aqueux à une température de

25 °C et à un pH inférieur à 3, on a observé une augmentation de la

solubilité de l'anagrélide au fur et à mesure que le pH diminuait. La

solubilité à un pH de 0,96 était de 236 mcg/mL. Lorsque le pH variait

entre 4 et 8, la solubilité de l'anagrélide est demeurée constante à

1,2 mcg/mL. À un pH supérieur à 8, la solubilité de l'anagrélide a

augmenté en fonction du pH en raison de l'ionisation de la fraction

quinazoline. La solubilité de l'anagrélide à un pH de 11,4 était de

992 mcg/mL.

pKa :

Les valeurs de pKa se chiffraient entre 2,9 et 9,8.

Point de fusion :

le point de fusion était supérieur à 300 °C.

.HCl.H

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pms-ANAGRELIDE - Monographie de produit

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ESSAIS CLINIQUES

Études comparatives de biodisponibilité

Une étude comparative de bioéquivalence comparant les capsules de Sandoz Anagrelide à 0,5 mg

manufacturées par Pharmascience Inc., et les capsules AGRYLIN

à 0,5 mg manufacturées par

Shire Biochem inc. a été conduite chez des hommes adultes volontaires et en santé dans des

conditions de jeûne. Les données de bioéquivalence ont été mesurées et sont résumées dans le

tableau suivant.

Tableau résumé des données comparatives de bioéquivalence pour une dose unique à jeun

Anagrélide

(Dose unique de 1 mg - 2 X 0,5 mg)

De données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre

Sandoz Anagrelide

AGRYLIN

MD

% Rapport des

moyenne

géométriques

Intervalle de

confiance à 90 %

(pg.h/mL)

8867,2

9425,1 (35,5)

9764,7

10290,9 (34,1)

90,81

85,53-96,41

(pg.h/mL)

9024,4

9571,4 (35,0)

9919,8

10434,8 (33,6)

90,97

85,85-96,40

(pg/mL)

3502,8

3798,8 (39,8)

3762,5

4105,0 (45,0)

93,10

80,96-107,06

1,25 (0,50-2,50)

0,84 (0,50-3,00)

1,38 (18,8)

1,40 (14,9)

† AGRYLIN

est manufacturé par Shire Biochem inc. et vendu au Canada.

* Expression de la médiane (étendue) seulement

** Expression de la moyenne géométrique (CV %)

Le test de formulation (capsules Sandoz Anagrelide à 0,5 mg, Pharmascience inc., Montréal,

Québec, Canada) est jugé être bioéquivalent au produit canadien de référence (capsules

AGRYLIN

à 0,5 mg, Shire Canada inc., Oakville, Ontario, Canada) sur les bases des

paramètres C

et ASC.

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Pg. 21

pms-ANAGRELIDE - Monographie de produit

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Études Cliniques

Aspect démographiques de l’étude et organisation de l’essai

Au total, 942 patients atteints d'un NMP dont 551 patients atteints d'une thrombocytémie

essentielle (TE), 117 patients d'une polyglobulie primitive (PP), 178 patients d'une leucémie

myéloïde chronique (LMC) et 96 atteints d'autres NMP ont été traités par l'anagrélide dans le

cadre de 3 études cliniques. Parmi les patients atteints d'autres NMP, 87 souffraient d'une

myélofibrose avec métaplasie myéloïde (MMM) et 9 présentaient un NMP idiopathique.

On a retenu les critères suivants pour repérer les patients atteints d'une TE, d'une PP, d'une LMC

et d'une MMM :

Numération plaquettaire ≥ 900 000 à 2

reprises

Hyperplasie importante des

mégacaryocytes dans la moelle osseuse

Absence du chromosome Philadelphie

Masse érythrocytaire normale

Taux sériques de fer, férritinémie et

réserves médullaires de fer normales

A1 augmentation de la masse

érythrocytaire

A2 saturation normale du sang artériel en

oxygène

A3 splénomégalie

B1 numération plaquettaire

≥ 400 000/mcL en l'absence de carence

en fer ou de saignement

B2 leucocytose (≥ 12 000/mcL en

l'absence d'infection)

B3 élévation de la phosphatase alcaline

leucocytaire

B4 élévation des taux sériques de B

† Un diagnostic positif peut être posé en présence

d’A1, A2 et A3. En l'absence de splénomégalie, un

diagnostic positif peut être posé en présence d’A1,

A2 et de 2 des 3 critères suivants : B1, B2 ou B3.

Numération granulocytaire ≥ 50 000/mcL

soutenue, sans signe d'infection

Numération absolue des basophiles

≥ 100/mcL

Signes d'hyperplasie de la lignée

granulocytaire de la moelle osseuse

Présence du chromosome Philadelphie

Phosphatase alcaline leucocytaire ≤ limite

inférieure des valeurs de référence

Myélofibrose de la moelle osseuse

(hypocellulaire, fibreuse)

Métaplasie mégacaryocytaire importante

de la moelle osseuse

Splénomégalie

Anémie normochrome, normocytaire

modérée ou sévère

Numération leucocytaire variable (80 000

à 100 000/mcL)

Thrombocytose

Masse érythrocytaire variable; hématies

en larmes

Phosphatase alcaline leucocytaire

normale à élevée

Absence du chromosome Philadelphie

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Sandoz Anagrelide - Monographie de produit

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Résultats d’étude

Au fil du temps, on a noté une amélioration cliniquement significative des paramètres utilisés

pour évaluer l'efficacité d'anagrélide chez les patients atteints d'une thrombocytémie secondaire à

un néoplasme myéloprolifératif (NMP). L'anagrélide s'est avéré un traitement efficace pour la

thrombocytose puisqu'il entraîne une baisse de la numération plaquettaire et permet ainsi de

réduire l'incidence des symptômes associés à la thrombocytose. L'anagrélide est également

efficace chez les patients qui ne répondent pas aux autres traitements contre la thrombocytose ou

ne les tolèrent pas. Contrairement aux autres agents utilisés pour traiter la thrombocytose,

l'anagrélide agit spécifiquement sur les plaquettes et n'exerce aucun effet clinique sur les

concentrations plasmatiques des autres éléments figurés du sang.

Pour être admissibles aux études cliniques, les patients devaient avoir une numération

plaquettaire ≥ 900 000/mcL à 2 reprises ou ≥ 650 000/mcL à 2 reprises associée à des

symptômes de thrombocytémie. La durée moyenne du traitement par l'anagrélide pour la TE, la

PP, la LMC et les autres NMP était de 65, 67, 40 et 44 semaines, respectivement. Vingt-trois

pour cent (23 %) des patients ont été traités pendant 2 ans. Le traitement par l'anagrélide était

amorcé à raison de 0,5 mg à 2,0 mg et administré toutes les 6 heures. Si la numération

plaquettaire demeurait élevée, on pouvait augmenter la dose jusqu'à concurrence de 12 mg/jour.

L'efficacité se définissait comme une baisse de la numération plaquettaire pouvant atteindre ou

approcher le taux physiologique (150 000 à 400 000/mcL). Les critères de définition de la

réponse clinique étaient les suivants : baisse de la numération plaquettaire ≤ 600 000/mcL ou

d'au moins 50 % par rapport aux valeurs de départ pendant une période d'au moins 4 semaines.

Les sujets ayant fait l'objet d'un traitement de moins de 4 semaines ont été considérés comme

« non évaluables ». Les résultats de ces études sont présentés ci-dessous :

Patients atteints d’une thrombocytose secondaire à un NMP

Numération plaquettaire moyenne au cours du traitement par l’anagrélide

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Tableau 3 : Patients atteints d’une thrombocytose secondaire à un néoplasme myéloprolifératif – Numération

plaquettaire moyenne au cours d’un traitement par l’anagrélide

Durée du traitement

Valeurs de

départ

Semaines

Années

4

12

24

48

2

3

4

Moyenne*

1131

N

923†

x 10

/ mL

† 942 sujets atteints d'un NMP ont participé à 3 études cliniques. On a consigné la numération plaquettaire chez 923 de ces

sujets au cours de ces études.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Sur le plan clinique

,

le chlorhydrate d'anagrélide est un réducteur plaquettaire efficace et

hautement spécifique. Les effets de l'anagrélide sur les plaquettes sont entièrement réversibles.

De plus, l'anagrélide n'exerce pas d'effet cliniquement significatif sur les autres éléments figurés

du sang. Ces résultats ont été observés lors d'études cliniques et précliniques.

Les données de pharmacologie préclinique confirment que l'anagrélide agit spécifiquement sur

les plaquettes. Bien que l'anagrélide se soit avéré un puissant inhibiteur de l'agrégation

plaquettaire, il n'a exercé aucun effet significatif sur les autres éléments figurés du sang. Parmi

les autres effets pharmacologiques importants associés à l'administration de l'anagrélide, citons

l'hypotension et un effet inotrope positif.

Mode d'action

L’anagrélide est un antiplaquettaire hautement sélectif. Des études

in vitro

portant sur la

mégacaryocytopoïèse chez l’être humain ont suggéré que l’activité thrombocytopénique

in vivo

résulte principalement d’un effet inhibiteur sur la phase post-mitotique de la maturation

mégacaryotique. L’anagrélide a inhibé la mégacaryocytopoïèse provoquée par la

thrombopoïétine de façon proportionnelle à la dose, la CI

étant d’environ 30 nM (= 7,7 ng/mL),

ce qui concorde avec la C

in vivo

de 7 à 13 ng/mL par suite de l’administration de doses de

0,5 à 1 mg. Trois études

in vivo

chez l'humain, dont les résultats ont été publiés sous forme de

résumé, ont confirmé que l'anagrélide réduisait le nombre de plaquettes en circulation chez les

sujets atteints d'une thrombocytopénie en inhibant la maturation et la ploïdie des

mégacaryocytes.

Effet sur la numération plaquettaire

L'effet de l'anagrélide sur la numération plaquettaire a été démontré dans le cadre d'un nombre

restreint d'études chez l'animal. Dans une étude réalisée chez des rats Sprague-Dawley auxquels

on avait administré 1 000 mg/kg d'anagrélide pendant 27 jours, on a noté une baisse de la

numération plaquettaire chez les mâles. Dans une autre étude chez le rat, on a observé une baisse

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de la numération plaquettaire chez toutes les femelles auxquelles on avait administré des doses

de 120,5, de 361,5 et de 1205 mg (base libre)/kg/jour de chlorhydrate d'anagrélide pendant 1 an.

On a noté une diminution de la numération plaquettaire par rapport aux valeurs de départ de

l'ordre de 30 à 54 % chez des Beagles mâles auxquels on avait administré l'anagrélide pendant

1 an et de 23 à 40 % chez des Beagles femelles auxquelles on avait administré pendant 1 an des

doses de 10, de 300 et de 600 mg/kg/jour.

Études sur l'effet antithrombotique

L'effet antithrombotique de l'anagrélide a été démontré chez 4 espèces animales : le rat, le lapin,

le chien et le singe rhésus. L'anagrélide s'est avéré un inhibiteur de l'agrégation plaquettaire

puissant et à large spectre dont les effets sont proportionnels à la dose. Son effet anticoagulant

est 50 fois plus puissant que celui de l'acide acétylsalicylique. On a également noté que

l'administration concomitante de l'anagrélide et de l'héparine produisait un effet synergique sur

l'inhibition de l'agrégation plaquettaire.

Pharmacologie cardiovasculaire

Les données de pharmacologie préclinique cardiovasculaire ont été tirées d'études menées chez

4 espèces animales : le rat, le cobaye, le furet et le chien.

Ces études ont révélé que l'anagrélide exerce directement un effet inotrope positif important de

même qu'un effet vasodilatateur. De plus, l'anagrélide occasionne une baisse liée à la dose de la

tension artérielle moyenne ainsi qu'une hausse réflexe de la fréquence cardiaque. Chez le chien,

l'anagrélide s'est avéré un puissant vasodilatateur et un agent cardiotonique. Tous ces effets ont

été observés à des doses plus élevées que la dose recommandée, qui est de 2,0 mg/jour.

Études de pharmacologie générale

Les effets pharmacologiques généraux de l'anagrélide ont été étudiés chez 5 espèces animales : le

rat, le cobaye, le furet, le lapin et le chien. Ces études ont permis de conclure que l'anagrélide

exerce les effets suivants :

antagonisme compétitif simple des récepteurs périphériques de la 5-HT dans les fundus de

rats;

diminution de la natriurèse et de l'élimination du chlore chez les rats normotendus et

hyperhydratés;

prolongation du temps de saignement proportionnel à la dose mise en évidence par un

modèle de dérivation extracorporelle chez le cobaye;

aucune modification comportementale ou neurologique chez le chien conscient;

faible dilatation des voies aériennes observée chez le chien anesthésié;

inhibition de l'activité de l'AMPc phosphodiestérase et de la GMPc phosphodiestérase

mise en évidence par un modèle de sonification et de surnageant;

inhibition de l'activité de l'AMPc phosphodiestérase mise en évidence par un autre modèle

de sonification et de surnageant;

élévation du taux d'AMPc et du ratio des protéines kinases dépendantes de l'AMPc (cA-

PK) objectivée par un modèle de plaquettes humaines lavées;

inhibition de l'activité de la phosphodiestérase plaquettaire entraînant une élévation du

taux d'AMPc mise en évidence par un modèle de plaquettes intactes.

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Sandoz Anagrelide - Monographie de produit

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Pharmacocinétique

Des études visant à évaluer l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'excrétion (ADME)

chez 4 espèces (le rat, le chien, le singe et l'humain) ont révélé que l'anagrélide administré par

voie orale est bien absorbé, largement distribué dans les tissus, presque entièrement métabolisé et

excrété dans l'urine.

Au cours d’une étude menée chez des rates gravides ou ayant mis bas qui ont reçu de

l’anagrélide marqué au

C, les substances issues de l’anagrélide se retrouvaient dans le lait

maternel et y étaient encore sécrétées au moment du dernier échantillonnage, à 24 heures.

Le singe est l'animal qui ressemble le plus à l'homme en ce qui a trait aux voies, au taux et à

l'importance de l'excrétion. Les profils des métabolites urinaires chez l'humain et chez l'animal

étaient similaires sur le plan qualitatif. Les 3 principaux métabolites présents dans l'urine chez

l'humain ont été retrouvés dans l'urine chez les animaux, mais généralement en quantité moindre

chez l'animal.

Après administration d'anagrélide marqué au

C par voie orale à des singes, on a noté une

absorption rapide, la concentration plasmatique maximale ayant été atteinte après 4 à 8 heures.

Soixante-seize pour cent (76 %) de la dose d'anagrélide administrée sous forme de capsule est

absorbée par l'intestin. L'anagrélide est principalement éliminé dans l'urine. Six jours après

l'administration d'anagrélide marqué, le taux cumulatif moyen d'excrétion urinaire du traceur

radioactif était de 61 %.

L'anagrélide est éliminé dans une moindre mesure dans les fèces. Le taux moyen d'excrétion

fécale, 6 jours après l'administration d'anagrélide, était de 31 % chez le singe. Moins de 3 % de la

molécule mère a été retrouvée sous forme inchangée dans l'urine. On a observé chez les primates

une biodisponibilité de 92 % ainsi qu'une demi-vie terminale de 2 jours relative à la radioactivité

totale.

Chez l'humain, 61 % du traceur radioactif a été excrété au cours des 24 heures suivant

l'administration de l'anagrélide marqué, et plus de 90 % a été excrété sur une période de

72 heures après la prise. Soixante-dix-neuf pour cent (79 %) de la dose absorbée a été récupérée

dans l'urine tandis que 21 % a été récupérée dans les fèces. Le traceur radioactif a été récupéré en

totalité dans l'urine et les fèces au cours des 7 jours (168 heures) qui ont suivi l'administration

d'une dose d'anagrélide marqué par voie orale.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

L'administration à court terme de doses élevées d'anagrélide par voie orale pouvant atteindre

2500 mg/kg chez la souris et 1 500 mg/kg chez le rat a provoqué une baisse de l'activité

immédiatement après l'administration. Tous les animaux se sont rétablis en 1 ou 2 jours.

L'administration de 500 mg/kg d'anagrélide par voie intrapéritonéale à des souris a causé la mort

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Sandoz Anagrelide - Monographie de produit

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de tous les animaux en moins de 3 jours. Toutefois, l'administration de 250 mg/kg d'anagrélide a

entraîné une baisse de l'activité suivie d'un rétablissement en l'espace de 2 jours.

Chez le chien, on a observé une diarrhée de 4 à 5 jours après l'administration par voie orale d'une

dose unique de 10 mg/kg d'anagrélide et après 1 ou 2 jours lorsque les doses étaient portées à

≥ 50 mg/kg. Des vomissements ont également été signalés 2 jours après l'administration d'une

dose de 100 mg/kg et le jour même de l'administration lorsque les doses étaient ≥ 500 mg/kg :

tous les animaux se sont rétablis.

Après l'administration d'une dose unique par voie orale de 200 mg/kg d'anagrélide à des singes

rhésus, on a noté des selles molles et une diminution temporaire de la prise de nourriture après 3

jours. Tous les singes se sont rétablis.

Ces résultats indiquent que la DL

est > 2 500 mg/kg chez la souris, > 1 500 mg/kg chez le rat,

> 800 mg/kg chez le chien et > 200 mg/kg chez les primates (singe rhésus).

Toxicité à long terme

On a administré l'anagrélide à des rats par gavage pendant 27 jours à raison de 50 à

1 000 mg/kg/jour. On a noté des rougeurs aux oreilles, aux pattes et aux museaux des rats. Les

effets liés à la dose observés à des doses de 1 000 mg/kg/jour consistaient en une baisse de la

numération plaquettaire, un retard du gain pondéral chez les mâles, une fibrose légère, une

myocardite et une respiration laborieuse et/ou des râles. On a noté la mort de l'une des femelles.

Dans le cadre d'une étude d'une durée de 94 jours, l'administration de 4 à 12 mg/kg/jour

d'anagrélide a entraîné des lésions intestinales liées à la dose. À la dose la plus élevée, on a

également noté une augmentation du poids du foie, des glandes surrénales et de la thyroïde par

rapport au poids corporel total de l'animal.

Chez le chien, l'administration de doses croissantes d'anagrélide pouvant atteindre 3 200 mg/kg

sur une période de 7 jours a provoqué une diminution de la prise de nourriture. On a noté une

baisse de la prise de nourriture à des doses aussi peu élevées que 100 mg/kg chez les femelles et

800 mg/kg chez les mâles. On a noté des signes cliniques de troubles digestifs. Tous les chiens

ont présenté des selles molles, une diarrhée et, en bout de ligne, des vomissements au fur et à

mesure que la dose augmentait. Lors d'une étude dans laquelle on a administré des doses orales

répétées d'anagrélide pendant 28 jours chez le chien, les seules anomalies notées ont été la

diarrhée et les vomissements à des doses de 500 à 800 mg/kg/jour.

Des études portant sur l'administration de doses multiples ont été menées chez les primates. On a

administré par voie orale 10 mg/kg/jour d'anagrélide pendant 14 jours ou 4 à 12 mg/kg/jour

pendant un maximum de 92 jours. On a noté les manifestations cliniques suivantes : diarrhée,

vomissements, selles molles et/ou liquides et diminution de la prise de nourriture.

Des études de toxicité chronique ont été réalisées pendant une période pouvant aller jusqu'à

12 mois chez le rat et le chien. Chez le rat, on a administré des doses de 120,5, de 361,5 et de

1 205 mg/kg/jour d'anagrélide dans les aliments. On a noté les manifestations cliniques

suivantes : posture voutée; dilatation du vagin chez les femelles; gain/perte de poids;

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Sandoz Anagrelide - Monographie de produit

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augmentation de la prise de nourriture; élévations faibles et transitoires du volume globulaire

moyen (VGM) et de la concentration globulaire moyenne en hémoglobine, baisse de la

numération plaquettaire chez les femelles; variations des paramètres sériques indicatifs d'une

atteinte hépatique ou rénale légère ou modérée dans tous les groupes; augmentation de la

cholestérolémie, baisse de la triglycéridémie, diminution des taux d'alanine aminotransférase

(ALT) et d'aspartate aminotransférase (AST) chez les mâles; élévation du taux de créatinine chez

les mâles; légère hausse des taux d'azote uréique sanguin (BUN) et de créatinine chez les

femelles; augmentation du volume des urines; augmentation significative du poids du foie et des

reins par rapport au poids corporel et/ou au poids du cerveau chez tous les rats et augmentation

du poids des surrénales par rapport au poids corporel et/ou au poids du cerveau chez les mâles;

hyperplasie focale à la dose maximale et phéochromocytome à des doses ≥ 361,5 mg/kg/jour. On

a relevé 24 morts au cours de l'étude (

voir

Tableau 4). Bien qu'aucune mort n'ait été imputable au

traitement par l'anagrélide, les autopsies ont révélé des atteintes hépatiques et rénales.

Tableau 4 : Morts non planifiées

Anagrélide (mg/kg/jour)

120,5

361,5

1 205

Cause de la mort*

Leucémie

Néphropathie

Inflammation/infection et/ou

hémorragie/thrombus

2M; 1F

Insuffisance cardiaque

Accident

Inconnue

Total

6M; 1F

6M; 1F

8M; 1F

* Les résultats d'autopsie peuvent avoir révélé plus d'une pathologie chez un animal.

Dans le cadre d'une étude de toxicité chronique réalisée chez le chien, l'administration de doses

répétées d'anagrélide variant entre de 10 et 600 mg/kg/jour a entraîné plusieurs manifestations

cliniques suivantes : diarrhée et vomissements, diminution significative de la numération

érythrocytaire, du taux d'hémoglobine, de l'hématocrite et de la numération plaquettaire;

prédisposition à une augmentation du poids des reins chez les 2 sexes et augmentation du poids

du foie chez les femelles. On a également décelé des manifestations cardiaques liées à la dose et

se traduisant par des saignements minimes à marqués et une inflammation chronique du

myocarde de l'oreillette droite et de la valvule mitrale de même que des modifications

prolifératives dans certains vaisseaux cardiaques.

Reproduction et tératologie

On a mené un éventail complet d'études de fécondité, de développment embryofetal et de toxicité

prénatale et postnatale chez le rat à des doses orales d'anagrélide allant de 30 à 900 mg/kg/jour.

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Sandoz Anagrelide - Monographie de produit

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Lors d’une étude de fécondité et de développement embryofœtal précoce au cours de laquelle le

médicament a été administré à des rates pendant 15 jours avant l’accouplement, durant

l’accouplement et jusqu’au 6

jour de gestation inclusivement, une augmentation de l’incidence

des pertes avant et après l’implantation entraînant une diminution du nombre moyen d’embryons

par femelle a été observée à la dose de 30 mg/kg/jour. La dose sans effet observé (DSEO) a été

établie à 10 mg/kg/jour. Les données concordent avec celles d’une étude réalisée précédemment

pour évaluer la fécondité chez le rat, qui a révélé une diminution du nombre d’implantations et

une augmentation du nombre de résorptions à toutes les doses évaluées (60, 120, et

240 mg/kg/jour.

Au cours des études sur le développement embryofœtal et la toxicité prénatale et postnatale, on a

administré l'anagrélide à des rates gravides du 6

au 15

ou 18

jour de gestation, du 6

jour de

gestation au 7

jour de lactation ou du 15

jour de gestation au 21

jour de lactation. On a noté

une diminution significative du nombre moyen de petits survivants au jour 1 après la mise bas

chez les rates auxquelles on avait administré 60 et 120 mg/kg/jour d'anagrélide; aux jours 4 et 21

après la mise bas chez les rates auxquelles on avait administré 120 et 240 mg/kg/jour et au jour 7

après la mise bas dans le groupe 120 mg/kg/jour. On a noté une réduction significative du poids

corporel moyen des petits au jour 1 après la mise bas dans tous les groupes de traitement, aux

jours 4 et 7 après la mise bas aux doses de 120 et de 240 mg/kg/jour et au jour 14 après la mise

bas à la dose de 240 mg/kg/jour. L'administration de l'anagrélide n'a toutefois pas altéré les

valeurs moyennes suivantes : implantation de l'embryon, nombre de petits vivants par portée,

nombre de portées comportant uniquement des ratons mort-nés, nombre de rates ayant perdu tous

leurs ratons au cours de la période de lactation, proportion des sexes, observations cliniques et

résultats d'autopsie.

À des doses ≥ 240 mg/kg/jour, on a observé une augmentation du taux de mortalité des ratons

aux jours 1 à 4 après la mise bas, une baisse du taux de survie jusqu'au jour 7 après la mise bas

ainsi qu'une diminution du poids corporel moyen des ratons par portée.

On a noté une diminution du poids des fœtus allant de 5 à 7 % dans les groupes auxquels on avait

administré 300 et 900 mg/kg/jour. On a observé des retards significatifs, mais réversibles de

l'ossification fœtale à des doses ≥ 100 mg/kg/jour. On n'a décelé aucune malformation fœtale à

des doses allant jusqu'à 900 mg/kg/jour. La mort survenait lorsqu'on continuait à administrer

l'anagrélide aux rates au cours de la mise bas et au début de la période de lactation.

Dans le cadre d'études sur le développement embryofœtal menées chez des lapines gravides, on a

administré des doses d'anagrélide allant de 30 à 480 mg/kg/jour par voie orale du 6

au 18

jour

de gestation. Les doses ≥ 60 mg/kg/jour ont provoqué une perte de poids, une diminution

marquée de la prise de nourriture, une diminution du nombre de petits vivants par portée et une

augmentation en nombre et en pourcentage des résorptions fœtales par portée. Des animaux sont

morts dans tous les groupes de traitement. On a aussi noté 2 malformations fœtales, la première

dans le groupe 30 mg/kg/jour et l'autre dans le groupe 240 mg/kg/jour. Dans le cadre d'une autre

étude similaire, on a administré des doses d'anagrélide variant entre 1 et 20 mg/kg/jour. On a

noté une hausse significative du gain pondéral aux doses de 10 et de 20 mg/kg/jour alors que la

prise de nourriture a été substantiellement réduite au cours de la période d'administration de

l'anagrélide. Aucun des événements suivants n'a été signalé à des doses orales d'anagrélide

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Sandoz Anagrelide - Monographie de produit

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≤ 20 mg/kg/jour : mort, avortement, mise bas prématurée, modification des paramètres de la

portée et malformations fœtales.

Carcinogenèse et mutagenèse

Voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Carcinogenèse et mutagenèse.

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Pg. 30

Sandoz Anagrelide - Monographie de produit

Page 31 de 36

RÉFÉRENCES

Anagrelide Study Group. Anagrelide, a therapy for thrombocythemic states: experience in 577

patients.

Am J Med

1992; 92(1) : 69-76.

Barbui T, Finazzi G. Clinical parameters for determining when and when not to treat essential

thrombocythemia.

Semin Hematol

1999;36 (1 Suppl 2) :14-8.

Bennett CL, Weinberg PO, Golub RM. Cost-effectiveness model of a phase II clinical trial of

a new pharmaceutical for essential thrombocythemia: Is it helpful to policy makers.

Semin

Hematol

1999; 36(1 Suppl 2) : 26-9.

Chintagumpala MM, Kennedy LL, Steuber CP. Treatment of essential thrombocythemia with

anagrelide.

J Pediatr

1995;127(3) : 495-598.

Gilbert H. Historical perspective on the treatment of essential thrombocythemia and

polycythemia vera.

Semin Hematol

1999; 36 (1 Suppl 2) : 19-22.

Mazur EM, Rosmarin AG, Sohl PA, Newton JL, Narendran A. Analysis of the mechanism of

anagrelide-induced thrombocytopenia in humans.

Blood

1992 Apr; 79(8) : 1931-7.

Murphy S. Diagnostic criteria and prognosis in polycythemia vera and essential

thrombocythemia.

Semin Hematol

1999;36 (1 Suppl 2) : 9-13.

Murphy S. Therapeutic dilemmas: Balancing the risks of bleeding, thrombosis, and leukemic

transformation in myeloproliferative disorders (MPD). FK Schattauer Verlagsgesellschaft

mbH (Stuttgart) 1997; 78(1) : 622-6.

Petitt RM, Silverstein MN, Petrone ME. Anagrelide for control of thrombocythemia in

polycythemia and other myeloproliferative disorders.

Semin Hematol

1997; 34(1) : 51-4.

Silverstein MN, Tefferi A. Treatment of essential thrombocythemia with anagrelide. Semin

Hematol

1999; 36 (1 Suppl 2) : 23-5.

Silverstein MN. Anagrelide in myeloproliferative diseases. Dans: Wasserman LR, Berk PK,

BBerlin NI. Éditeurs. Polycythemia vera and the myeloproliferative disorders. Philadelphie,

(PA). WB Saunders Company; 1995. p. 329-36.

Silverstein MN, Petitt RM, Solberg LA Jr, Fleming JS, Knight RC, Schacter LP. Anagrelide :

A new drug for treating thrombocytosis.

N Engl J Med

1988; 318(20):1292-4.

Solberg LA Jr, Tefferi A, Oles KJ, Tarach JS, Petitt RM, Forstrom LA, Silverstein MN. The

effects of anagrelide on human megakaryocytopoiesis.

Br J Haematol

1997; 99(1) : 174-80.

pm-non-annotated-french

Pg. 31

Sandoz Anagrelide - Monographie de produit

Page 32 de 36

Spencer CM, Brogden RN. Anagrelide. A review of its pharmacodynamic and

pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in the treatment of thrombocythaemia.

Drugs

1994; 47(6) : 809-22.

Tefferi A. Pathogenetic mechanisms in chronic myeloproliferative disorders: Polycythemia

vera, essential thrombocythemia, agnogenic myeloid metaplasia, and chronic myelogenous

leukemia.

Semin Hematol

1999; 36 (1 Suppl 2) : 3-8.

Tefferi A, Elliott MA, Solberg LA Jr, Silverstein MN. New drugs in essential

thrombocythemia and polycythemia vera. Blood Rev 1997; 11(1):1-7.

Van Genderen PJ, Leenknegt H, Michiels JJ, Budde U. Acquired von Willebrand disease in

myeloproliferative disorders.

Leukemia and lymphoma

1996; (22 Suppl1) :79-82.

Monographie du Produit : AGRYLIN

, Shire Pharma Canada ULC, Numéro de Control :

230534, Date de Révision : 10 octobre 2019.

19. Monographie de Produit: pms-ANAGRELIDE, Pharmascience Inc., Numéro de Control

236846, Date de Révision : April 6, 2020.

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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Sandoz Anagrelide - Monographie de produit

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PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

Sandoz Anagrelide

Capsules d’anagrélide, norme maison

0,5 mg

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie

d’une «monographie de produit» publiée à la suite de

l’approbation de la vente au Canada de Sandoz Anagrelide et

s’adresse tout particulièrement aux consommateurs. Le

présent dépliant n’est qu’un résumé et ne donne donc pas

tous les renseignements pertinents au sujet de Sandoz

Anagrelide. Pour toute question au sujet de ce médicament,

communiquez avec votre médecin ou votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

Sandoz Anagrelide est prescrit pour le traitement de la

thrombocytémie secondaire à un néoplasme myéloprolifératif. La

thrombocytémie est une un trouble caractérisée par un nombre

trop élevé de plaquettes sanguines (petites cellules responsables

de la coagulation du sang). Le néoplasme myéloprolifératif se

caractérise par la prolifération excessive d’un ou de plusieurs

types de cellules sanguines.

Le fait d’abaisser le nombre de plaquettes permet d’atténuer les

symptômes, notamment les manifestations graves liées au

blocage des vaisseaux sanguins et aux saignements.

Sandoz Anagrelide est destiné à une utilisation à long terme. Il

n’a pas fait l’objet d’une évaluation dans le traitement à court

terme des complications potentiellement mortelles amenées par

la présence d’une trop grande quantité de plaquettes dans le sang.

Les effets de ce médicament :

Le mécanisme par lequel Sandoz Anagrelide diminue le nombre

de plaquettes dans l’organisme n’est pas entièrement élucidé. On

croit que Sandoz Anagrelide réduit le nombre de plaquettes en

agissant sur les mégacaryocytes (les cellules produisant les

plaquettes). Son action ralentit la production de plaquettes.

Bien que Sandoz Anagrelide réduise le nombre de plaquettes

pour le ramener plus près de la normale,

il n’affecte pas le

processus naturel de la coagulation du sang.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

Vous ne devez pas prendre Sandoz Anagrelide dans les cas

suivants :

Présence d’une maladie du foie grave

Patients présentant une allergie connue à l’anagrélide ou

à l’un ou à l’autre des ingrédients non médicinaux

entrant dans la composition du Sandoz Anagrelide (

voir

la rubrique

Les ingrédients non médicinaux sont

)

ou de

son contenant.

L’ingrédient médicinal est :

Chlorhydrate d'anagrélide

Les ingrédients non médicinaux sont :

Cellulose Microcristalline, Crospovidone, Lactose, Povidone et

Stéarate de Magnésium. La coquille de la capsule contient :

Dioxide de Silice, Dioxyde de Titanium, Gélatine et

Laurylfulfate de Sodium.

Les formes posologiques sont :

Capsules : 0,5 mg

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT d’utiliser

Sandoz Anagrelide si :

vous présentez un allongement de l’intervalle QT (signal

électrique anormal du cœur) depuis votre naissance ou

des antécédents familiaux de ce trouble (observé à

l’ECG, un test qui enregistre l’activité électrique du

cœur), vous prenez d’autres médicaments qui entraîne

des anomalies à l’ECG, ou vous avez des taux sanguins

d’électrolytes (p. ex., potassium, magnésium ou

calcium) faibles;

vous avez une maladie du foie, une maladie du poumon,

une maladie du rein ou une maladie de cœur;

vous êtes enceinte ou prévoyez le devenir;

vous allaitez.

Sandoz Anagrelide n’est pas recommandé chez la femme

enceinte ou apte à avoir des enfants.

L’utilisation d’anagrelide avec l’acide acétylsalicylique

(AAS) a été associée à un risque de saignement important.

On dispose de données limitées chez les enfants âgés de moins de

16 ans.

Les personnes qui conduisent un véhicule ou utilisent de la

machinerie doivent faire preuve de prudence.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Informez votre médecin ou votre pharmacien de tous les

médicaments que vous prenez, y compris les médicaments en

vente libre et les produits naturels.

Parmi les médicaments qui sont susceptibles d’interagir avec

Sandoz Anagrelide, mentionnons :

les médicaments qui peuvent perturber le rythme

cardiaque

l’acide acétylsalicylique

la fluvoxamine

la ciprofloxacine

l’oméprazole

la théophylline

la milrinone

le sucralfate

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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Sandoz Anagrelide - Monographie de produit

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les substrats, les inhibiteurs ou les inducteurs de la

CYP1A2

L’administration conjointe de Sandoz Anagrelide et d’acide

acétylsalicylique (AAS) augmente le risque de saignement

important. Avant d’amorcer le traitement, le médecin évaluera

pour vous les risques et les bienfaits potentiels de

l’administration conjointe de Sandoz Anagrelide et d’acide

acétylsalicylique (AAS). Si, pour quelque raison que ce soit, vous

êtes déjà exposé à un risque élevé de saignement, dites-le à votre

médecin.

Le jus de pamplemousse peut également interagir avec Sandoz

Anagrelide. Les aliments peuvent ralentir l’absorption de Sandoz

Anagrelide dans votre organisme.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Dose habituelle :

Prenez ce médicament suivant les directives du médecin.

Avant de commencer le traitement par Sandoz Anagrelide, votre

médecin pourrait vous soumettre à un dépistage des maladies du

cœur.

Des tests sanguins seront effectués au début du traitement et à

intervalles réguliers par la suite. Ces analyses permettront à votre

médecin d’évaluer comment votre foie réagit à la prise de Sandoz

Anagrelide et si ce médicament est efficace dans votre cas. Si

vous souffrez de problèmes de rein ou de foie, votre médecin

surveillera le fonctionnement de ces organes tout au long de votre

traitement par Sandoz Anagrelide.

Surdose :

Une surdose d’anagrélide pourrait entraîner une réduction du

nombre de plaquettes, ce qui pourrait occasionner des

saignements et une baisse de la tension artérielle.

Si vous croyez avoir pris trop de Sandoz Anagrelide,

communiquez immédiatement avec un professionnel de la

santé, l’urgence d’un centre hospitalier ou le centre antipoison

de votre région, même en l’absence de symptômes.

Dose oubliée :

En cas d’oubli d’une dose au début du traitement, communiquez

avec votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous oubliez de prendre une dose durant le traitement de

longue durée, prenez-la dès que vous vous en apercevez, à moins

que le moment soit venu de prendre la dose suivante. S’il est

presque temps de prendre la dose suivante, ne prenez pas la dose

oubliée. Il ne faut pas prendre 2 doses à la fois.

PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE

LES EFFETS SECONDAIRES

Les effets secondaires les plus couramment observés lors de

l’emploi de Sandoz Anagrelide sont les suivants :

Diarrhée, douleur, douleur au dos, douleurs abdominales, fatigue,

fièvre, gaz, malaises, maux de gorge, maux de tête, nausées, perte

d’appétit, picotements, rougeurs et démangeaisons de la peau,

toux, troubles digestifs, sensation de vertige, vomissements.

D’autres effets secondaires peuvent également se produire :

constipation, douleur à la nuque, douleurs musculaires et

douleurs osseuses, ecchymoses (bleus), frissons, infection,

infection des sinus, insomnie (difficulté à s’endormir), maladie

respiratoire, nervosité, perte de cheveux, rougeur de la peau

(visage et cou), sécheresse de la bouche, symptômes de la grippe,

transpiration, troubles cutanés, troubles de l’oreille (tintement

d’oreilles), variations du poids.

EFFETS SECONDAIRES GRAVES ET MESURE À

PRENDRE

Symptôme / effet

Communiquez avec

votre professionnel

de la santé

Cessez de

prendre le

médicament

et consultez

un médecin

immédiate-

ment

Uniquement

si l’effet est

sévère

Dans

tous

les

cas

Très fréquent

Difficulté à

respirer ou

essoufflement

Douleur à la

poitrine

Œdème :

enflure des pieds

ou des chevilles

Palpitations :

battements de

cœur irréguliers

ou très forts

Frequent

Asthme :

difficulté à

respirer

Battements de

cœur rapides

ou irréguliers

Confusion

Dépression :

incapacité à se

concentrer,

humeur sombre

Déshydratation

Difficulté à

avaler

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Sandoz Anagrelide - Monographie de produit

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EFFETS SECONDAIRES GRAVES ET MESURE À

PRENDRE

Symptôme / effet

Communiquez avec

votre professionnel

de la santé

Cessez de

prendre le

médicament

et consultez

un médecin

immédiate-

ment

Uniquement

si l’effet est

sévère

Dans

tous

les

cas

Formation

d’un caillot :

enflure, douleur

et rougeur dans

un bras ou une

jambe pouvant

être chaud au

toucher. Une

douleur

thoracique

soudaine, de la

difficulté à

respirer et des

palpitations

peuvent

également

apparaitre

Hypertension

artérielle

(haute

pression)

Hypoesthésie :

diminution ou

perte de

sensibilité, ou

sensation

d’engourdissem

Hypotension

artérielle (basse

pression) :

sensation de tête

légère,

étourdissements,

essoufflement,

évanouissement;

peut survenir au

moment de se

lever d’une

position assise

ou couchée

Infection

respiratoire

(pneumonie ou

bronchite) :

fièvre, toux,

douleurs à la

poitrine et

essoufflement

Irritation ou

infection de

l’œil

EFFETS SECONDAIRES GRAVES ET MESURE À

PRENDRE

Symptôme / effet

Communiquez avec

votre professionnel

de la santé

Cessez de

prendre le

médicament

et consultez

un médecin

immédiate-

ment

Uniquement

si l’effet est

sévère

Dans

tous

les

cas

Maladie

cardiaque ou

insuffisance

cardiaque :

enflure des

jambes ou des

chevilles, ou

difficulté à

respirer

Perte de

conscience

Perte de

mémoire

Saignements

Saignements de

nez

Sang dans les

selles ou l’urine

Troubles

urinaires

Troubles de la

vue

Peu fréquent

Tachycardie

supraventricul-

aire,

tachycardie

ventriculaire :

battements

cardiaques

irréguliers et

anormalement

rapides

Hypertension

artérielle

pulmonaire :

essoufflement,

enflure des

jambes ou des

chevilles, lèvres

et peau de teinte

bleutée

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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Sandoz Anagrelide - Monographie de produit

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EFFETS SECONDAIRES GRAVES ET MESURE À

PRENDRE

Symptôme / effet

Communiquez avec

votre professionnel

de la santé

Cessez de

prendre le

médicament

et consultez

un médecin

immédiate-

ment

Uniquement

si l’effet est

sévère

Dans

tous

les

cas

Fréquence inconnue*

Angor de

Prinzmetal :

spasme

douloureux des

vaisseaux

sanguins du

cœur (survenant

au repos,

habituellement

le soir ou tôt le

matin)

Torsades de

pointes :

trouble

du rythme

cardiaque

(battements

cardiaques

irréguliers)

potentiellement

mortel,

étourdissements,

évanouissements

Troubles du

foie :

nausées,

vomissements,

perte d’appétit,

jaunissement de

la peau ou du

blanc des yeux,

urine foncée,

fatigue

inhabituelle

Troubles

pulmonaires

d’origine

allergique :

toux, difficulté à

respirer,

essoufflement,

fièvre, frissons,

courbatures

Troubles des

reins :

diminution des

mictions,

nausées,

vomissements,

enflure des

extrémités,

fatigue

* Les données disponibles ne permettent pas de déterminer la

fréquence des événements.

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive. Pour tout effet

inattendu ressenti lors de la prise de Sandoz Anagrelide, veuillez

communiquer avec votre médecin ou votre pharmacien

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conserver Sandoz Anagrelide entre 15 ˚C à 30 ˚C dans un

contenant opaque. Protéger de l’humidité. Gardez hors de la

portée et de la vue des enfants.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnés d’être

associés avec l’utilisation d’un produit de santé en :

Visitant le site Web des déclarations des effets

indésirables (http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-

mps/medeff/report-declaration/index-fra.php) pour

vous informer sur comment faire une déclaration en

ligne, par courrier, ou par télécopieur; ou

Téléphonant sans frais 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si

vous avez besoin de renseignements sur le traitement des effets

secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas

de conseils médicaux.

www.sandoz.ca

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Pour

en savoir plus sur

Sandoz Anagrelide

:

Communiquez

avec votre professionnel de la santé.

Lire

la monographie de produit intégrale rédigée à

l’intention des professionnels de la santé,

renferme

également les

renseignements pour le consommateur

les médicaments.

Ce document est publié

sur le

site

de Santé Canada

(https://produits-

sante.canada.ca/dpd-bdpp/index-fra.jsp)

ou en

communiquant avec le promoteur,

Sandoz

Canada

Inc.,

1-800-361-3062.

Ce dépliant a été rédigé par

Sandoz

Canada

Inc.

Rue de

Lauzon

Boucherville,

(Qc),

J4B 1E6

Dernière révision :

juin 2020

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