REDDY-ATORVASTATIN Comprimé

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Achète-le

Ingrédients actifs:
Atorvastatine (Atorvastatine calcique)
Disponible depuis:
DR REDDY'S LABORATORIES LTD
Code ATC:
C10AA05
DCI (Dénomination commune internationale):
ATORVASTATIN
Dosage:
10MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Atorvastatine (Atorvastatine calcique) 10MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
30/60/90/100/500/1000
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
HMG-COA REDUCTASE INHIBITORS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0133055001; AHFS: 24:06.08
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02417936
Date de l'autorisation:
2013-12-03

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Table of Contents

MONOGRAPHIE DE PRODUIT

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

CONTRE-INDICATIONS

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

EFFETS INDÉSIRABLES

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

SURDOSAGE

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

STABILITÉ ET CONSERVATION

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

ESSAIS CLINIQUES

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

TOXICOLOGIE

RÉFÉRENCES

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

REDDY-ATORVASTATIN

atorvastatine calcique

(atorvastatine à 10, 20, 40 et 80 mg)

RÉGULATEUR DU MÉTABOLISME DES LIPIDES

Propriétaire du DIN :

Dr. Reddy’s Laboratories Limited

Bachupally – 500 090 INDE

Importé par :

Date de révision :

Dr. Reddy’s Laboratories Canada Inc.

12 novembre 2019

5580 Explorer Drive, bureau 204

Mississauga (Ontario) L4W 4Y1

CANADA

Numéro de contrôle : 231575

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

CONTRE-INDICATIONS

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

EFFETS INDÉSIRABLES

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

SURDOSAGE

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

STABILITÉ ET CONSERVATION

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

32

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

ESSAIS CLINIQUES

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

TOXICOLOGIE

RÉFÉRENCES

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR

59

Page 3 de 62

Pr

REDDY-ATORVASTATIN

Comprimés d’atorvastatine calcique

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

REDDY-Atorvastatin (atorvastatine calcique) est indiqué comme adjuvant aux changements du

mode de vie, y compris l’adoption d’une diète, pour réduire les taux trop élevés de CT, de

C-LDL, de triglycérides, d’apolipoprotéine B (apo B) et le rapport cholestérol total (CT)/C-HDL

de même que pour accroître le taux de C-HDL dans les cas d’hyperlipidémie et de dyslipidémie,

y compris :

l’hypercholestérolémie primitive (type IIa);

l’hyperlipidémie combinée (ou mixte; type IIb), dont l’hyperlipidémie familiale combinée,

indépendamment de la fraction lipidique en cause (cholestérol ou triglycérides);

la dysbêtalipoprotéinémie (type III);

l’hypertriglycéridémie (type IV); et

l’hypercholestérolémie

familiale

(homozygote

hétérozygote).

présence

d’hypercholestérolémie familiale homozygote, REDDY-Atorvastatin devrait être utilisé

comme adjuvant à des traitements tels que l’aphérèse des LDL, ou en monothérapie si on ne

peut avoir recours à ce type de traitement;

comme adjuvant à une diète, afin de réduire les taux de CT, de C-LDL et d’apolipoprotéine B

chez les garçons et les filles (après l’apparition des premières règles) de 10 à 17 ans atteints

d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote si, après l’essai d’une diète, le taux de C-LDL

demeure :

> 4,9 mmol/L (190 mg/dL); ou

> 4,1 mmol/L (160 mg/dL) en présence de l’un ou l’autre des éléments suivants :

antécédents familiaux de maladie cardiovasculaire précoce;

au moins deux autres facteurs de risque cardiovasculaire chez l’enfant.

Voie

d’administration

Présentation et

teneur

Excipients

Orale

Comprimés

Atorvastatine à 10, 20,

40 et 80 mg

Alcool

polyvinylique,

bicarbonate

sodium,

cellulose

microcristalline,

copolymère

méthacrylate

butylé

basique,

crospovidone, dioxyde de titane, gomme de

xanthane,

hydroxyanisole

butylé,

hydroxypropylcellulose,

laurylsulfate

sodium, lécithine, monohydrate de lactose,

stéarate de magnésium et talc.

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Avant d’instaurer le traitement par REDDY-Atorvastatin, il faut exclure les causes secondaires

d’élévation des lipides plasmatiques (p. ex., diabète mal équilibré, hypothyroïdie, syndrome

néphrotique, dysprotéinémies, maladie obstructive du foie et alcoolisme) et dresser un bilan

lipidique pour mesurer le CT, le C-LDL, le C-HDL et les TG. Pour les patients dont le taux de

TG est < 4,52 mmol/L (< 400 mg/dL), le taux de C- LDL peut être estimé au moyen de l’équation

suivante :

C-LDL (mmol/L) = CT - [(0,37 × (TG) + C-HDL)]

C-LDL (mg/dL) = CT - [(0,2 × (TG) + C-HDL)]

Pour les patients dont le taux de TG est > 4,52 mmol/L (> 400 mg/dL), cette équation donne des

résultats moins précis; les taux de C-LDL doivent alors être déterminés directement ou par

ultracentrifugation.

Les patients dont la triglycéridémie est élevée (> 2,2 mmol/L [200 mg/dL]) ou très élevée

(> 5,6 mmol/L [500 mg/dL]) peuvent avoir besoin d’un traitement hypotriglycéridémiant

(fénofibrate,

bézafibrate

acide

nicotinique),

seul

association

avec

REDDY-

Atorvastatin.

Généralement, un traitement d’association avec un dérivé de l’acide fibrique doit être

amorcé avec prudence après en avoir soupesé les risques et les bienfaits (voir MISES EN

GARDE

PRÉCAUTIONS,

Interactions

pharmacocinétiques,

Effets

musculaires

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

On observe le plus souvent l’hypertriglycéridémie chez les patients atteints d’un syndrome

métabolique (obésité abdominale, dyslipidémie athérogène [hypertriglycéridémie, présence de

particules de LDL petites et denses et faible taux de C-HDL], insulinorésistance avec ou sans

intolérance au glucose, hausse de la tension artérielle et présence de facteurs thrombogènes ou

inflammatoires).

Quand on prescrit un médicament, on doit veiller également à favoriser et à maintenir les

changements du mode de vie à des fins thérapeutiques (réduction de l’apport en gras saturés et

en cholestérol, perte de poids, augmentation de l’activité physique, augmentation de l’apport en

fibres).

Prévention de la maladie cardiovasculaire

REDDY-Atorvastatin est indiqué pour réduire le risque d’infarctus du myocarde chez l’adulte

hypertendu n’accusant aucun signe clinique de maladie coronarienne, mais présentant au moins

3 autres facteurs de risque coronarien, notamment : âge égal ou supérieur à 55 ans, sexe

masculin, tabagisme, diabète de type 2, hypertrophie ventriculaire gauche, certaines anomalies

de l’ECG, microalbuminurie ou protéinurie, rapport CT/C-HDL égal ou supérieur à 6

antécédents familiaux de maladie coronarienne précoce.

REDDY-Atorvastatin est aussi indiqué pour réduire le risque d’infarctus du myocarde et

d’accident vasculaire cérébral (AVC) chez l’adulte atteint de diabète de type 2 et d’hypertension

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n’accusant aucun signe clinique de maladie coronarienne, mais présentant d’autres facteurs de

risque, notamment : âge égal ou supérieur à 55 ans, rétinopathie, albuminurie ou tabagisme.

REDDY-Atorvastatin est indiqué pour réduire le risque d’infarctus du myocarde chez les

patients présentant des signes cliniques de maladie coronarienne.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à un des composants du produit (pour connaître la liste complète des

ingrédients, voir PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT).

Hépatopathie évolutive ou élévations persistantes inexpliquées du taux sérique de transaminases

dépassant

fois

limite

supérieure

normale

(voir

MISES

GARDE

PRÉCAUTIONS).

Grossesse et allaitement : Le cholestérol et d’autres produits de la biosynthèse du cholestérol

sont des constituants essentiels au développement du fœtus (y compris à la synthèse des stéroïdes

et des membranes cellulaires). REDDY-Atorvastatin ne doit être administré aux femmes en âge

de procréer que si les probabilités de conception sont extrêmement faibles et après qu’on ait

informé ces femmes des risques du traitement. Si une patiente tombe enceinte pendant le

traitement par REDDY-Atorvastatin, il faut cesser l’administration du médicament et avertir la

patiente des risques auxquels le fœtus est exposé. L’athérosclérose étant un processus chronique,

l’arrêt du traitement par un régulateur du métabolisme des lipides au cours de la grossesse devrait

avoir un effet limité sur les résultats du traitement à long terme de l’hypercholestérolémie

primitive (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Utilisation chez la femme enceinte,

Utilisation chez la femme qui allaite).

Traitement associant des antiviraux contre le virus de l’hépatite C, glécaprévir/ pibrentasvir (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Traitement associant la cyclosporine, un immunosuppresseur (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Généralités

Avant

d’instaurer

traitement

REDDY-Atorvastatin,

faut

essayer

maîtriser

l’hyperlipoprotéinémie à l’aide d’un régime alimentaire approprié, d’exercice physique et d’une

réduction pondérale chez les patients qui ont un excès de poids, et de traiter, s’il y a lieu, les

autres troubles médicaux sous-jacents (voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE). Il est

important de demander aux patients de signaler à l’avenir à leur médecin qu’ils ont déjà suivi un

traitement par REDDY-Atorvastatin ou un autre hypolipidémiant.

Interactions pharmacocinétiques

L’utilisation des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase a été associée à une myopathie grave, y

compris une rhabdomyolyse, qui peut devenir plus fréquente si ces inhibiteurs sont administrés

en même temps que des médicaments qui inhibent le système enzymatique du cytochrome P450.

L’atorvastatine

métabolisée

l’isoenzyme

cytochrome

P450

peut,

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conséquent, interagir avec des agents qui inhibent cette isoenzyme (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Effets musculaires, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Effets musculaires

Des effets sur les muscles du squelette, tels que la myalgie, la myosite, la myopathie et, dans

de rares cas, la rhabdomyolyse, ont été rapportés chez des patients traités par l’atorvastatine

calcique.

De rares cas de rhabdomyolyse associée à une insuffisance rénale aiguë consécutive à une

myoglobinurie ont été signalés en rapport avec l’atorvastatine calcique et d’autres

inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase.

Le risque de myopathie, définie par des douleurs ou une faiblesse musculaires accompagnées

d’une augmentation du taux de créatine kinase (CK) à plus de 10 fois la limite supérieure de la

normale, devrait être pris en considération chez tout patient qui présente une myalgie diffuse,

une sensibilité ou des faiblesses musculaires et/ou une élévation marquée de la CK. Il faut

enjoindre

patients

signaler

immédiatement

toute

douleur,

sensibilité

faiblesse

musculaires inexpliquées, surtout si ces signes sont accompagnés de malaise ou de fièvre. Il faut

mesurer le taux de CK chez les patients qui présentent des signes ou des symptômes évoquant

une myopathie. Il faut mettre un terme au traitement par REDDY-Atorvastatin en cas de

diagnostic possible ou certain de myopathie ou d’augmentation marquée du taux de CK.

Facteurs de prédisposition à la myopathie et à la rhabdomyolyse : À l’instar des autres

inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, REDDY-Atorvastatin doit être prescrit avec prudence aux

patients présentant des facteurs les prédisposant à la myopathie ou à la rhabdomyolyse, tels que

des antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires;

des antécédents de toxicité musculaire en présence d’un autre inhibiteur de l’HMG- CoA

réductase;

l’utilisation concomitante d’un fibrate ou de niacine;

l’hypothyroïdie;

l’alcoolisme;

la pratique excessive d’exercices physiques;

un âge supérieur à 65 ans;

une atteinte rénale;

une atteinte hépatique;

un diabète associé à une infiltration graisseuse du foie;

une intervention chirurgicale ou un traumatisme;

un état de santé fragile;

les situations pouvant mener à une hausse de la concentration plasmatique de l’ingrédient

actif.

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Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse augmente avec l’administration concomitante de

médicaments

augmentent

concentration

l’atorvastatine

dans

l’organisme

l'intermédiaire de l'isoenzyme CYP 3A4, comme la cyclosporine, les dérivés de l’acide fibrique,

l’érythromycine,

clarithromycine,

létermovir,

niacine

(acide

nicotinique),

antifongiques azolés, la néfazodone, la colchicine, le télaprévir, le bocéprévir, l’association

elbasvir/grazoprévir, l’association glécaprévir/pibrentasvir et le siméprévir (des inhibiteurs de

la protéase du virus de l’hépatite C [VHC]), le fosamprénavir et d’autres inhibiteurs du virus de

l’immunodéficience humaine (VIH), ainsi que chacune des associations d’inhibiteurs de la

protéase

suivantes

saquinavir/ritonavir,

lopinavir/ritonavir,

tipranavir/ritonavir,

darunavir/ritonavir

fosamprénavir/ritonavir.

L’emploi

REDDY-Atorvastatin

concomitance avec l’association glécaprévir/pibrentasvir ou la cyclosporine est contre-indiqué.

On doit éviter l’emploi de REDDY-Atorvastatin en concomitance avec le gemfibrozil, le

télaprévir ou l’association tipranavir/ritonavir. Il est recommandé de réduire la dose REDDY-

Atorvastatin ou de faire preuve de prudence dans les cas d’administration concomitante de

REDDY-Atorvastatin et d’autres inhibiteurs de la CYP 3A4 (voir CONTRE-INDICATIONS,

Interactions

pharmacocinétiques,

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES,

Interactions

médicament-médicament

PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE,

Pharmacocinétique

chez

l’humain).

L’emploi concomitant d’atorvastatine et d’acide fusidique doit être évité; on conseille donc

d’arrêter temporairement l’administration de REDDY-Atorvastatin pendant un traitement par

l’acide fusidique (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-

médicament).

On sait que les patients qui présentent une atteinte rénale sont prédisposés à la rhabdomyolyse

associée à l’administration d’inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (aussi connus sous le nom

de statines), mais ceux qui présentent des antécédents d’atteinte rénale y sont également exposés.

Il faut surveiller étroitement l’apparition de manifestations ostéomusculaires chez ces patients.

Le

traitement

par

REDDY-Atorvastatin

doit

être

interrompu

temporairement

ou

définitivement chez tout patient qui présente des manifestations aiguës et graves pouvant

évoquer

une

myopathie

ou

qui

présente

un

facteur

de

risque

le

prédisposant

à

l’insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (p. ex., septicémie, infection aiguë

grave,

hypotension,

chirurgie

majeure,

traumatisme,

graves

troubles

métaboliques,

endocriniens ou électrolytiques, et convulsions non maîtrisées).

Il faut mettre un terme au traitement par REDDY-Atorvastatin en cas de diagnostic

possible ou certain de myopathie ou d’augmentation marquée des taux de CK.

On a rapporté de rares cas de myopathie nécrosante auto-immune (MNAI), une affection

associée à l’emploi de statines. La MNAI se caractérise par :

une faiblesse musculaire proximale et une élévation du taux sérique de créatine kinase

qui persistent malgré l’arrêt du traitement par la statine;

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une myopathie nécrosante sans inflammation notable dans les tissus prélevés par

biopsie;

une réponse aux agents immunosuppresseurs.

Système cardiovasculaire

AVC hémorragique chez les patients ayant subi depuis peu un AVC ou un accident ischémique

transitoire (AIT)

Les résultats d’une analyse a posteriori d’une étude clinique menée chez 4731 patients ne

souffrant pas de maladie coronarienne qui avaient subi un AVC ou un AIT au cours des six mois

précédant le début de l’étude ont révélé une fréquence d’AVC hémorragique plus élevée dans le

groupe atorvastatine à 80 mg que dans le groupe placebo. Les patients qui présentaient un AVC

hémorragique lors de l’admission à l’étude semblaient exposés à un risque plus élevé de récidive.

Il faut évaluer avec soin le risque d’AVC hémorragique avant d’amorcer un traitement par

REDDY-Atorvastatin chez les patients ayant subi depuis peu (1-6 mois) un AVC ou un AIT.

Effet sur le taux d’ubiquinone (CoQ

Des diminutions significatives des taux circulants d’ubiquinone ont été observées chez des

patients

traités

l’atorvastatine

d’autres

statines.

ignore

quelles

sont

conséquences cliniques d’une éventuelle carence prolongée en ubiquinone provoquée par les

statines. Il a été rapporté qu’une diminution du taux d’ubiquinone myocardique pourrait

déclencher une insuffisance cardiaque dans les cas limites (voir RÉFÉRENCES).

Système endocrinien/métabolisme

Fonction endocrinienne

Comme les inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase interfèrent avec la synthèse du cholestérol, il

existe un risque théorique qu’ils affaiblissent la production surrénalienne et/ou gonadique de

stéroïdes. Des études cliniques sur l’atorvastatine et d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA

réductase semblent indiquer que ces agents ne réduisent pas la concentration plasmatique de

cortisol ni ne modifient les réserves surrénaliennes, et ne réduisent pas la concentration

plasmatique basale de testostérone. Cependant, les effets des inhibiteurs de l’HMG-CoA

réductase sur la fertilité masculine n’ont pas été étudiés dans une population suffisamment

nombreuse. On ignore s’ils exercent des effets sur l’axe pituitaire-gonadique chez la femme en

préménopause.

Les patients traités par l’atorvastatine qui montrent des signes cliniques de dysfonctionnement

endocrinien doivent faire l’objet d’une évaluation adéquate. La prudence est de mise lors de

l’administration

d’un

inhibiteur

l’HMG-CoA

réductase

tout

autre

hypocholestérolémiant à des patients recevant d’autres médicaments (p. ex., kétoconazole,

spironolactone

cimétidine)

susceptibles

réduire

concentrations

d’hormones

stéroïdiennes endogènes.

Des cas d’augmentation de la glycémie à jeun et du taux d’HbA

ont été signalés avec les

inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase en tant que classe. Dans certains cas où un risque élevé de

diabète était présent, l’hyperglycémie a été suffisante pour faire évoluer les patients vers un état

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diabétique. Toutefois, les bienfaits du traitement continuent de l’emporter sur cette faible

augmentation du risque. Une surveillance périodique de ces patients est recommandée.

Effet sur la lipoprotéine A [Lp(a)]

Chez certains patients, l’effet bénéfique de la réduction des taux de CT et de C-LDL peut être

amoindri par une augmentation concomitante des taux de Lp(a). Selon les

connaissances

actuelles, un taux élevé de Lp(a) serait aussi un facteur de risque de coronaropathie. Il est donc

conseillé de favoriser et de maintenir les changements du mode de vie chez les patients à risque

élevé traités par l’atorvastatine (voir RÉFÉRENCES).

Patients atteints d’hypercholestérolémie grave

Les doses plus élevées (80 mg par jour) qui sont nécessaires chez certains patients qui présentent

une hypercholestérolémie grave (y compris une hypercholestérolémie familiale) sont associées

à une augmentation des concentrations plasmatiques d’atorvastatine. La prudence est donc de

mise chez les patients qui présentent aussi une insuffisance rénale grave, qui sont âgés ou

qui suivent un traitement concomitant par la digoxine ou des inhibiteurs de la CYP 3A4

(voir

MISES

GARDE

PRÉCAUTIONS,

Interactions

pharmacocinétiques,

Effets

musculaires;

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES

POSOLOGIE

MODE

D’ADMINISTRATION).

Fonction hépatique/biliaire/pancréatique

Effets hépatiques

Dans les études cliniques, des augmentations persistantes des taux sériques de transaminases

supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale se sont produites chez < 1 % des patients

traités par l’atorvastatine calcique. Lorsque la dose d’atorvastatine calcique était réduite, ou

lorsque

traitement

était interrompu

suspendu

définitivement,

taux

sériques

transaminases sont revenus aux valeurs prétraitement. Les augmentations n’ont en général pas

été associées à l’apparition d’un ictère ni à d’autres signes ou symptômes cliniques. La plupart

des patients ont poursuivi le traitement par une dose réduite d’atorvastatine calcique sans

présenter de séquelles cliniques. Si l’augmentation des taux d’alanine aminotransférase

(ALAT) ou d’aspartate aminotransférase (ASAT) montre des signes de progression,

notamment en cas d’augmentation persistante à plus de 3 fois la limite supérieure de la

normale, il faut réduire la dose de médicament ou cesser le traitement.

On doit procéder à des épreuves de la fonction hépatique avant l’amorce du traitement, puis

réévaluer la fonction hépatique par la suite selon l’état clinique du patient. De rares cas

d’insuffisance hépatique, mortelle ou non, ont été rapportés au cours de traitements par

des statines, y compris l’atorvastatine, après la commercialisation du produit. Si des

lésions

hépatiques

graves

accompagnées

de

symptômes

cliniques

et/ou

d’hyperbilirubinémie ou d’ictère surviennent au cours du traitement par REDDY-

Atorvastatin, il faut rapidement interrompre l’administration du médicament. Si l’on ne

peut attribuer ces effets à une autre cause, il faut éviter de reprendre le traitement.

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À l’instar d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, REDDY-Atorvastatin doit être

utilisé

avec

précaution

chez

les

patients

qui

consomment

de

l’alcool

en

quantités

substantielles et/ou qui ont des antécédents de maladie du foie. Une maladie du foie active

ou des élévations inexpliquées des taux de transaminases constituent des contre-indications à

l’utilisation de l’atorvastatine calcique; le cas échéant, il faut mettre un terme au traitement.

Observations ophtalmologiques

Effet sur le cristallin

Les données actuelles à long terme qui se dégagent des études cliniques n’indiquent pas que

l’atorvastatine a un effet indésirable sur le cristallin, chez l’humain.

Fonction rénale

Insuffisance rénale

Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine calcique et l’efficacité de ce médicament dans

la réduction du taux de C-LDL chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée sont

comparables à celles qui ont été observées chez les patients dont la fonction rénale est normale.

Cependant, comme plusieurs cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients ayant des

antécédents d’insuffisance rénale de gravité inconnue, il faut administrer la dose la plus faible

de REDDY-Atorvastatin (10 mg par jour) à ces patients, par mesure de précaution et jusqu’à ce

que de plus amples essais soient effectués en présence de maladie rénale. Il est recommandé

d’administrer avec prudence la dose la plus faible chez les patients atteints d’insuffisance rénale

grave (clairance de la créatinine < 30 mL/min [< 0,5 mL/s]) (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets musculaires, et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Consulter

également la rubrique POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION.

Sensibilité/résistance

Hypersensibilité

Un syndrome apparent d’hypersensibilité a été signalé avec d’autres inhibiteurs de l’HMG- CoA

réductase. Ce syndrome était défini par au moins une des manifestations suivantes : anaphylaxie,

œdème

angioneurotique,

syndrome

type

lupus

érythémateux,

pseudopolyarthrite

rhizomélique,

vascularite,

purpura,

thrombocytopénie,

leucopénie,

anémie

hémolytique,

présence d’anticorps antinucléaires, augmentation de la vitesse de sédimentation globulaire,

éosinophilie, arthrite, arthralgie, urticaire, asthénie, photosensibilité, fièvre, frissons, bouffées

vasomotrices, malaise, dyspnée, nécro- épidermolyse bulleuse aiguë, érythème polymorphe,

incluant le syndrome de Stevens- Johnson. Bien qu’à ce jour le syndrome d’hypersensibilité

n’ait pas encore été décrit, l’administration de l’atorvastatine calcique doit être interrompue

définitivement si une hypersensibilité est soupçonnée.

Populations particulières

Utilisation chez la femme enceinte : REDDY-Atorvastatin est contre-indiqué au cours de

la grossesse (voir CONTRE-INDICATIONS).

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L’utilisation de l’atorvastatine calcique au cours de la grossesse n’a pas été documentée.

REDDY-Atorvastatin ne devrait être administré aux femmes en âge de procréer que si les

probabilités de conception sont extrêmement faibles et après qu’on ait informé ces femmes des

risques du traitement. Si une patiente tombe enceinte pendant le traitement par REDDY-

Atorvastatin, il faut cesser l’administration du médicament et avertir la patiente des risques

auxquels le fœtus est exposé.

Les données provenant d’études expérimentales sur les animaux démontrent que les inhibiteurs

de l’HMG-CoA réductase peuvent nuire au développement de l’embryon ou du fœtus. Chez le

rat, le lapin et le chien, l’atorvastatine n’a pas eu d’effet sur la fertilité et ne s’est pas révélée

tératogène. Toutefois, à des doses toxiques pour la mère, on a observé une toxicité fœtale chez

le rat et le lapin. L’exposition des mères à de fortes doses d’atorvastatine a entraîné un retard

dans le développement des ratons et a réduit la survie postnatale. Chez le rat, le passage

transplacentaire a été confirmé.

Utilisation chez la femme qui allaite : Chez la rate, les concentrations d’atorvastatine dans le

lait sont comparables à celles du produit dans le plasma. On ignore si le produit est excrété dans

le lait chez la femme. Étant donné le risque d’effets indésirables chez le nouveau-né, les femmes

qui prennent REDDY-Atorvastatin ne doivent pas allaiter (voir CONTRE- INDICATIONS).

Utilisation chez l’enfant : On a évalué l’innocuité et l’efficacité de l’atorvastatine calcique chez

des patients de 10 à 17 ans (n = 140) atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote dans

le cadre d’un essai comparatif de 6 mois mené auprès de garçons adolescents et de filles ayant

déjà eu leurs premières règles. Dans l’ensemble, les marges d’innocuité et de tolérabilité

observées étaient semblables dans le groupe traité par l’atorvastatine calcique et dans le groupe

placebo. Les doses supérieures à 20 mg n’ont pas été étudiées chez cette population de patients.

L’innocuité et l’efficacité de de l’atorvastatine calcique chez l’enfant n'ont pas été déterminées

en contexte de prévention de l’infarctus du myocarde.

L’atorvastatine calcique n’a eu aucun effet sur la croissance et la maturation sexuelle des garçons

ou des filles. Les effets du médicament sur le cycle menstruel n’ont pas été évalués (voir ESSAIS

CLINIQUES,

Hypercholestérolémie

familiale

hétérozygote

chez

enfants,

EFFETS

INDÉSIRABLES, Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants [de 10 à

17 ans], et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION, Hypercholestérolémie familiale

hétérozygote chez les enfants [de 10 à 17 ans]).

Il importe de recommander une méthode contraceptive efficace aux adolescentes qui prennent

l’atorvastatine

calcique

(voir

CONTRE-INDICATIONS

MISES

GARDE

PRÉCAUTIONS, Utilisation chez la femme enceinte).

Page 12 de 62

L’atorvastatine calcique n’a fait l’objet d’aucune étude clinique comparative auprès d’enfants

prépubères ou âgés de moins de 10 ans. Un nombre limité de données ont été recueillies au sujet

cette

population

dans

cadre

d’études

sans

insu

comparatives

(voir

EFFETS

INDÉSIRABLES, Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants et MODE

DACTION

PHARMACOLOGIE

CLINIQUE,

Populations

particulières

états

pathologiques, Enfants).

On a évalué pendant 1 an le traitement par l’atorvastatine calcique, à une posologie allant jusqu’à

80 mg/jour, auprès de 8 enfants atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote (voir

ESSAIS CLINIQUES, Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants).

Utilisation chez la personne âgée : D’après les données cliniques accumulées auprès d’adultes

âgés de 70 ans ou plus (n = 221) avec des doses d’atorvastatine calcique pouvant atteindre 80 mg

par jour, l’innocuité et l’efficacité de l’atorvastatine chez cette population seraient comparables

à celles observées chez les patients âgés de moins de 70 ans. L’évaluation pharmacocinétique

de l’atorvastatine chez les patients de plus de 65 ans indique une augmentation de l’ASC. Par

mesure

précaution,

faut

administrer

départ

dose

plus

faible

(voir

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique chez l’humain, et RÉFÉRENCES).

Les patients âgés peuvent être plus prédisposés à la myopathie (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets musculaires, Facteurs de prédisposition à la myopathie et à la

rhabdomyolyse).

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables associés à l’atorvastatine calcique ont habituellement été légers et

passagers. Selon la banque des résultats d'essais cliniques comparatifs contre placebo sur

l’atorvastatine, auxquels ont participé 16 066 patients (atorvastatine calcique, n = 8755 vs

placebo, n = 7311) traités sur une période médiane de 53 semaines, 5,2 % des patients sous

atorvastatine

abandonné

traitement

raison

manifestations

indésirables,

comparativement à 4,0 % des patients sous placebo.

Le tableau 1 donne la liste des effets indésirables qui sont survenus à une fréquence supérieure

égale

chez

participants

études

cliniques

l’atorvastatine

calcique

comparatives avec placebo et dont le lien avec le traitement était possible, probable ou certain.

Page 13 de 62

Tableau 1 : Effets indésirables associés à l’atorvastatine calcique survenus chez

≥ 1 % des patients dans les études cliniques comparatives avec placebo

Atorvastatine (%)

(n = 8755)

Placebo (%) (n =

7311)

Troubles gastro-intestinaux

Diarrhée

Dyspepsie

Nausées

Constipation

Flatulences

6,8

4,6

4,0

3,9

1,2

6,3

4,3

3,5

4,3

1,0

Effets généraux ou réaction au point

d’administration

Asthénie

1,1

1,1

Infections et infestations

Rhinopharyngite

8,3

8,2

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Perturbation du bilan hépatique*

Hausse du taux de créatine kinase

Hyperglycémie

4,1

1,9

5,9

2,0

1,8

5,5

Atteintes des tissus ostéomusculaires

ou conjonctifs

Arthralgie

Douleur aux membres

Douleur ostéomusculaire

Spasmes musculaires

Myalgie

Tuméfaction articulaire

6,9

6,0

3,8

3,6

3,5

1,3

6,5

5,9

3,6

3,0

3,1

1,2

Troubles du système nerveux

Céphalées

6,5

6,7

Troubles respiratoires, thoraciques et

médiastinaux

Douleur pharyngolaryngée

Épistaxis

2,3

1,2

2,1

1,1

Hausse du taux d’alanine aminotransférase, hausse du taux d’aspartate aminotransférase, hausse du taux de

bilirubine, hausse du taux d’enzymes hépatiques, perturbation du bilan hépatique et hausse du taux de transaminases.

Les effets indésirables suivants ont également été signalés au cours des essais cliniques

comparatifs contre placebo sur l’atorvastatine calcique : crampes musculaires, myosite, fatigue

musculaire,

myopathie,

paresthésie,

neuropathie

périphérique,

pancréatite,

hépatite,

ictère

cholostatique, cholostase, anorexie, vomissements, malaises abdominaux, alopécie, prurit,

Éruptions cutanées, urticaire, dysfonction érectile, cauchemars, vision trouble, acouphènes,

éructations, douleur au cou, malaise, fièvre et présence de leucocytes dans l’urine.

Page 14 de 62

En résumé, voici les effets indésirables survenus chez moins de 1 % des participants aux essais

comparatifs :

Effets généraux ou réaction au point d’administration : malaise, fièvre

Troubles gastro-intestinaux : malaises abdominaux, éructations

Troubles hépatobiliaires : hépatite, cholostase

Atteintes des tissus ostéomusculaires ou conjonctifs : fatigue musculaire, douleur au cou

Troubles psychiatriques : cauchemars

Réactions cutanées et sous-cutanées : urticaire

Troubles oculaires : vision trouble

Troubles de l’oreille et du labyrinthe : acouphènes

Anomalies des épreuves de laboratoire : taux de leucocyte élevé dans l’urine

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants (de 10 à 17 ans)

Dans le cadre d’un essai comparatif de 26 semaines mené auprès de filles ayant déjà eu leurs

premières règles et de garçons (n = 187; 140 patients ont reçu l’atorvastatine calcique), on a

observé

marges

d’innocuité

tolérabilité

semblables

dans

groupe

traité

l’atorvastatine calcique à 10 ou à 20 mg par jour et dans le groupe placebo. Les effets indésirables

signalés chez > 1 % des patients ont été les suivants : douleurs abdominales, dépression et

céphalées (voir ESSAIS CLINIQUES et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Utilisation

chez l’enfant).

Il est ressorti d’une étude sans insu non comparative d’une durée de 3 ans réalisée auprès

d’enfants de 6 ans ou plus atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote que la

croissance physique (taille, poids et indice de masse corporelle [IMC]) et la maturation sexuelle

(stade de Tanner) semblaient correspondre à la tendance observée chez les enfants de la

population générale lorsque l’atorvastatine était utilisée conformément aux indications. En cas

de déviation manifeste du percentile de croissance, il y a lieu de rechercher une anomalie de la

croissance. Les marges d’innocuité et de tolérabilité chez les enfants se rapprochaient de la marge

d’innocuité

connue

l’atorvastatine

chez

adultes.

convient

surveiller

tout

particulièrement les taux d’enzymes hépatiques (ASAT/ALAT) et de créatine kinase ainsi que

l’apparition

d’effets

indésirables

d’intérêt

(comme

céphalées

ainsi

troubles

gastrointestinaux, ostéomusculaires et du tissu conjonctif).

Modifications des résultats des épreuves de laboratoire et effets indésirables

On considérait comme importante sur le plan clinique la modification des résultats des épreuves

de laboratoire lorsque les élévations du taux d’enzymes hépatiques ou du taux de créatine kinase

dépassaient respectivement de 3 fois et de 5 fois la limite supérieure de la normale. Au total,

8 sujets ont présenté une telle élévation durant la phase à double insu. L’incidence de patients

chez qui on a observé des taux enzymatiques anormalement élevés (ASAT/ALAT et créatine

kinase) était donc supérieure à 4 % (8/187).

Page 15 de 62

Cinq patients du groupe traité par l’atorvastatine et 1 patient du groupe placebo ont présenté une

élévation du taux de créatine kinase dépassant de 5 fois la limite supérieure de la normale durant

la phase à double insu, et 2 des 5 sujets traités par l’atorvastatine ont présenté une élévation du

taux de créatine kinase dépassant de 10 fois la limite supérieure de la normale.

On a observé une élévation d’importance clinique du taux d’ALAT chez 2 sujets.

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

Analyses de laboratoire : Des élévations des taux sériques de transaminases et de la glycémie ont

été relevées lors des études cliniques (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et EFFETS

INDÉSIRABLES).

Effets indésirables du médicament signalés après la commercialisation du produit

effets

indésirables

suivants

également

été

rapportés

dans

cadre

pharmacovigilance sur l’atorvastatine calcique, sans égard au lien de causalité.

De rares cas de myopathie grave avec ou sans rhabdomyolyse ont été rapportés (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets musculaires, Insuffisance rénale, et INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

On a rapporté de rares cas de myopathie nécrosante auto-immune associée à l’emploi de statines

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets musculaires).

On a rapporté des cas isolés de gynécomastie, de thrombocytopénie, d’arthralgie, de réactions

allergiques (y compris : urticaire, angio-œdème [œdème angioneurotique], anaphylaxie et

urticaire

bulleuse

[érythème

polymorphe,

syndrome

Stevens-Johnson

érythrodermie

bulleuse avec épidermolyse]), de fatigue, de douleur dorsale, de douleur thoracique, de malaise,

d’étourdissements, d’amnésie, d’œdème périphérique, de gain pondéral, de douleur abdominale,

d’insomnie, d’hypoesthésie, d’acouphènes, de rupture de tendon, de pancréatite, de dysgueusie

et de sarcome d’Ewing (chez l’enfant).

Observations ophtalmologiques : voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS.

Des cas de dysfonction érectile associée à l’emploi de statines ont été signalés.

Les effets indésirables suivants ont été associés à certaines statines :

Troubles du sommeil (insomnie et cauchemars)

Troubles de l’humeur (dépression)

Pneumopathie interstitielle (dans de très rares cas), particulièrement en contexte de

traitement de longue durée. Si on soupçonne une pneumopathie interstitielle, il faut

interrompre l’administration de la statine.

Troubles endocriniens : Des cas d’augmentation de la glycémie à jeun et du taux d’HbA

été

signalés avec l’atorvastatine calcique.

Page 16 de 62

On a rapporté après la commercialisation de rares cas d’atteinte cognitive (p. ex., perte de

mémoire, oublis fréquents, amnésie, troubles de la mémoire, confusion) associés à l’emploi de

statines. Ces effets sur la cognition ont été observés avec toutes les statines. En général, il

s’agissait de troubles bénins et réversibles dès l’arrêt du traitement, avec des délais variables

entre l’instauration du traitement et l’apparition des symptômes (entre 1 jour et plusieurs années),

de même qu’entre l’arrêt du traitement et la disparition des symptômes (médiane de 3 semaines).

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Il est possible que les études sur les interactions pharmacocinétiques menées auprès de sujets en

bonne santé ne permettent pas de déterminer le risque d’interaction médicamenteuse chez

certains patients en raison des différentes maladies sous-jacentes possibles et de la diversité des

médicaments pris en concomitance (voir aussi MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Patients atteints d’hypercholestérolémie grave, Insuffisance rénale, Populations particulières,

Utilisation chez la personne âgée).

Traitement concomitant par d’autres régulateurs du métabolisme des lipides : Selon les

rapports de pharmacovigilance, le gemfibrozil, le fénofibrate, d’autres fibrates ainsi que la

niacine (acide nicotinique) administrée à des doses visant la régulation lipidique peuvent

accroître le risque de myopathie lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec des inhibiteurs

de l’HMG-CoA réductase (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Effets musculaires et

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, tableau 2 – Interactions médicament-médicament

établis ou possibles).

Interactions avec le cytochrome P450 : L’atorvastatine est métabolisée par l’isoenzyme 3A4

du cytochrome P450. Il existe un risque d’interaction lorsque l’atorvastatine est administré en

concomitance avec des inhibiteurs de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 comme le jus de

pamplemousse,

certains

antibiotiques

macrolides

compris

l’érythromycine

clarithromycine), les immunosuppresseurs (cyclosporine), les antifongiques azolés (c.-à-d.

itraconazole, kétoconazole), les inhibiteurs des transporteurs, les inhibiteurs de la protéase du

VIH/VHC ou la néfazadone, un antidépresseur. L’administration concomitante de ces agents peut

entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques d’atorvastatine. Par conséquent, la

prudence s’impose lorsqu’on administre de l’atorvastatine en association avec ces agents

médicinaux et une évaluation clinique appropriée est recommandée pour que la plus faible dose

nécessaire d’atorvastatine soit employée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Interactions

pharmacocinétiques,

Effets

musculaires,

Insuffisance

rénale

Fonction

endocrinienne

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES,

tableau

Interactions

médicament-médicament établies ou possibles; et RÉFÉRENCES).

Inhibiteurs des transporteurs : L’atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques

(voir Pharmacocinétique).

Page 17 de 62

La cyclosporine étant un inhibiteur des polypeptides transporteurs d’anions organiques 1B1 et

1B3 (OATP1B1 et OATP1B3), du gène MDR1 (multi-drug resistance protein 1), de la protéine

de résistance au cancer du sein (BCRP; breast cancer resistance protein) et de la CYP 3A4, elle

augmente l’exposition à l’atorvastatine. L’emploi concomitant de cyclosporine et d’atorvastatine

doit être évité. (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Le glécaprévir et le pibrentasvir étant des inhibiteurs des transporteurs OATP1B1 et OATP1B3,

du gène MDR1 et de la BCRP, ils augmentent l’exposition à l’atorvastatine. L’administration

concomitante d’atorvastatine et de produits contenant l’association glécaprévir/pibrentasvir est

contre-indiquée (voir CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Le létermovir inhibe les transporteurs d’efflux P-gp, BCRP, MRP2 et OAT2, et les transporteurs

hépatiques OATP1B1/1B3, augmentant par conséquent l’exposition à l’atorvastatine. La dose

d’atorvastatine

doit

dépasser

jour

(voir

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES,

Interactions

médicament-médicament,

tableau

Interactions

médicament-médicament établies ou possibles).

L’elbasvir et le grazoprévir étant des inhibiteurs des transporteurs OATP1B1 et OATP1B3, du

gène MDR1 et de la BCRP, ils augmentent l’exposition à l’atorvastatine. Il faut faire preuve de

prudence et utiliser la dose requise la plus faible.

Inducteurs

de

l’isoenzyme

3A4

du

cytochrome

P450

:

L’administration

concomitante

d’atorvastatine et d’un inducteur de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (p. ex., l’éfavirenz ou

rifampine)

peut

entraîner

baisses

variables

concentrations

plasmatiques

d’atorvastatine.

Interactions médicament-médicament

interactions

décrites

dans

tableau

sont

fondées

études

d’interactions

médicamenteuses ou des rapports de cas, ou sur d’éventuelles interactions en raison de l’intensité

et de la gravité de l’interaction attendue (c.-à-d. mettant en cause des associations contre-

indiquées). Les interactions avec d’autres médicaments n’ont pas été établies.

Page 18 de 62

Tableau 2 – Interactions médicament-médicament établies ou possibles

Nom

Effet

Commentaires

Chélateurs des acides

biliaires

Patients atteints d’HC légère ou

modérée :

La réduction du C-LDL était plus

↑ (- 45 %) lorsque l’atorvastatine calcique

à 10 mg était administrée en même temps

que le colestipol à 20 g que lorsque ces

2 médicaments étaient administrés seuls

(-35 % avec l’atorvastatine calcique et

- 22 % avec le colestipol).

Patients atteints d’HC grave : La

réduction du C-LDL était similaire

(- 53 %) lorsque l’atorvastatine calcique à

40 mg était administrée en concomitance

avec le colestipol à 20 g et lorsque

l’atorvastatine calcique à 80 mg était

administrée seule. Les concentrations

plasmatiques d’atorvastatine étaient plus

↓ (rapport de 0,74) lorsque l’atorvastatine

calcique à 40 mg était administrée en

concomitance avec le colestipol à 20 g,

que lorsque l’atorvastatine calcique à

40 mg était administrée seule.

Toutefois, la monothérapie par

l’atorvastatine calcique a entraîné une

réduction plus efficace des taux de TG,

dans les 2 cas d’hypercholestérolémie,

que le traitement d’association avec le

colestipol.

Lorsque l’atorvastatine calcique

est administrée en même temps

que le colestipol ou que toute autre

résine, un intervalle d’au moins

2 heures doit être observé entre

l'administration des

2 médicaments, car la résine

risquerait de perturber l’absorption

de l’atorvastatine calcique.

Dérivés de l’acide fibrique

(gemfibrozil, fénofibrate,

bézafibrate) et niacine

(acide nicotinique)

↑ du risque de myopathie pendant le

traitement par d’autres agents de cette

classe, y compris l’atorvastatine.

Rapport des ASC de l’atorvastatine : 1,35 et

des C

de l’atorvastatine : 1,00 lors de

l’administration concomitante d’une dose

unique d’atorvastatine à 40 mg et de

gemfibrozil à 600 mg, 2 f.p.j.

Rapport des ASC de l’atorvastatine : 1,03 et

des C

de l’atorvastatine : 1,02 lors de

l’administration concomitante d’une dose

unique d’atorvastatine à 40 mg et de

fénobibrate à 160 mg, 2 f.p.j.

Le traitement concomitant par

l’atorvastatine calcique et le

gemfibrozil est à éviter. Les

bienfaits et les risques d’un

traitement associant

l’atorvastatine calcique et le

fénofibrate, le bézafibrate ou la

niacine doivent être examinés

avec soin; il faut envisager de

réduire les doses de départ et

d’entretien d’atorvastatine (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS,

Effets

musculaires, et

RÉFÉRENCES).

Page 19 de 62

Nom

Effet

Commentaires

Anticoagulants

coumariniques

Aucun effet d’importance clinique sur le

temps de prothrombine.

L’atorvastatine calcique n’a pas eu

d’effet d’importance clinique sur le

temps de prothrombine lorsqu’elle

a été administrée à des patients

soumis à un traitement prolongé

par la warfarine (voir

RÉFÉRENCES).

Digoxine

Chez des sujets en bonne santé, le

comportement pharmacocinétique de la

digoxine à l’état d’équilibre n’a pas été

significativement influencé par

l’administration concomitante de 0,25 mg

de digoxine et de 10 mg d’atorvastatine

calcique par jour.

Les concentrations plasmatiques de

digoxine à l’état d’équilibre ont ↑ (rapport

des ASC de l’atorvastatine : 1,15; rapport

des C

de l’atorvastatine : 1,20) à la

suite de l’administration de 0,25 mg de

digoxine et de 80 mg d’atorvastatine

calcique par jour (voir

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE,

Pharmacocinétique chez l’humain).

Les patients traités par la digoxine

doivent faire l’'objet d’une

surveillance adéquate.

Antihypertenseurs :

Amlodipine

Chez des sujets en bonne santé, la

pharmacocinétique de l’atorvastatine n’a

pas été modifiée par l’administration

concomitante de 80 mg d’atorvastatine

calcique et de 10 mg d’amlodipine à l’état

d’équilibre. Aucune variation apparente de

la tension artérielle ou de la fréquence

cardiaque.

Voir PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique

chez l’humain.

Chez des volontaires sains,

l’administration en concomitance de doses

multiples de 10 mg d’amlodipine et de

80 mg d’atorvastatine n’a eu aucun effet

clinique notable sur l’ASC, la C

ni le

de l’atorvastatine (rapport des ASC

de l’atorvastatine : 1,18; rapport des C

de l’atorvastatine : 0,91).

Une surveillance étroite est

requise.

Quinapril

L’administration de quinapril à 80 mg,

1 f.p.j., une fois la concentration à l’état

d’équilibre, n’a pas influé sur la

pharmacocinétique de l’atorvastatine en

comprimés à 10 mg, 1 f.p.j.

Contraceptifs oraux et

hormonothérapie

substitutive

↑ des concentrations plasmatiques (ASC)

de noréthindone (rapport des ASC de

l’atorvastatine : 1,28; rapport des C

l’atorvastatine : 1,23) et d’éthinylestradiol

Ces effets doivent être pris en

considération au moment de

choisir un contraceptif oral.

Page 20 de 62

Nom

Effet

Commentaires

(rapport des ASC de l’atorvastatine : 1,19;

rapport des C

de l’atorvastatine : 1,30)

après l’administration concomitante

d’atorvastatine calcique et d’un

contraceptif oral contenant 1 mg de

noréthindone et 35 μg d’éthinylestradiol.

Lors d’études cliniques, l’atorvastatine

calcique a été utilisée conjointement à une

estrogénothérapie substitutive sans

provoquer, pour autant qu’on le sache à ce

jour, d’interactions indésirables

d’importance clinique.

Antiacides

↓ des concentrations plasmatiques

d’atorvastatine calcique (rapport des ASC

de l’atorvastatine : 0,66; rapport des C

l’atorvastatine : 0,67) après l’administration

d’antiacides à base d’aluminium et de

magnésium, p. ex., la suspension Maalox

Aucun effet n’a été observé sur la réduction

du taux de C-LDL; les antiacides pourraient

modifier l’effet hypotriglycéridémiant de

l’atorvastatine calcique.

On doit tenir compte de cette

baisse de l’exposition lorsqu’on

prescrit l’atorvastatine en

association avec des antiacides.

Cimétidine

Aucun effet sur les concentrations

plasmatiques d’atorvastatine calcique

(rapport des ASC de l’atorvastatine : 1,00;

rapport des C

de l’atorvastatine : 0,89) ni

sur son efficacité pour abaisser le taux de C-

LDL.

↓ de 34 à 26 % de l’effet

hypotriglycéridémiant de l’atorvastatine

calcique.

On doit tenir compte de cette

baisse de l’effet

hypotriglycéridémiant lorsqu’on

prescrit l’atorvastatine en

association avec la cimétidine.

Chlorhydrate de diltiazem

À l’état d’équilibre, le diltiazem augmente

d’environ 50 % l’exposition à une dose

unique d’atorvastatine, d’après l’ASC

(où t = moment du dernier

prélèvement) (rapport des ASC de

l’atorvastatine : 1,51; rapport des C

l’atorvastatine : 1,00).

Antipyrine

L’atorvastatine calcique n’a eu aucun effet

sur la pharmacocinétique de l’antipyrine.

Rapport des ASC de l’antipyrine : 1,03 et

rapport des C

de l’antipyrine : 0,89 à la

suite de l’administration concomitante

d’atorvastatine à 80 mg 1 f.p.j. et

d’antipyrine à 600 mg en dose unique.

L’antipyrine a été utilisée

comme modèle non spécifique

pour les médicaments

métabolisés par le système

enzymatique microsomique du

foie (cytochrome P450).

Les interactions avec d’autres

médicaments métabolisés par ces

Page 21 de 62

Nom

Effet

Commentaires

mêmes isoenzymes sont peu

probables.

Antibiotiques macrolides

(azithromycine,

clarithromycine,

érythromycine)

La clarithromycine et

l’érythromycine sont

toutes deux des inhibiteurs

de la CYP 3A4.

Chez des adultes sains, les concentrations

plasmatiques d’atorvastatine n’ont pas été

significativement modifiées par

l’administration concomitante

d’atorvastatine calcique (10 mg, 1 f.p.j.) et

d’azithromycine (500 mg, 1 f.p.j.).

Rapport des ASC de l’atorvastatine : 1,33 et

rapport des C

de l’atorvastatine : 1,38 à

la suite de l’administration concomitante

d’atorvastatine (10 mg, 1 f.p.j.) et

d’érythromycine (500 mg, 4 f.p.j.).

Voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets

musculaires, et

PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE,

Pharmacocinétique chez

l’humain.

Rapport des ASC de l’atorvastatine : 1,82 et

rapport des C

de l’atorvastatine : 1,56 à

la suite de l’administration concomitante

d’atorvastatine (10 mg, 1 f.p.j.) et de

clarithromycine (500 mg, 2 f.p.j.).

Inhibiteurs de la protéase

(mésylate de nelfinavir,

lopinavir/ritonavir,

tipranavir/ritonavir,

télaprévir, bocéprévir,

saquinavir/ritonavir,

darunavir/ritonavir,

fosamprénavir/ritonavir,

fosamprénavir,

glécaprévir/pibrentasvir,

elbasvir/grazoprévir,

siméprévir)

↑ des concentrations plasmatiques

d’atorvastatine lors de l’administration

concomitante d’atorvastatine (10 mg,

1 f.p.j.) et de mésylate de nelfinavir

(1250 mg, 2 f.p.j.). Rapport des ASC de

l’atorvastatine : 1,74 et rapport des C

de l’atorvastatine : 2,2.

Rapport des ASC de l’atorvastatine : 5,9 et

rapport des C

de l’atorvastatine : 4,7 lors

de l’administration d’atorvastatine à

20 mg, 1 f.p.j. et de l’association lopinavir

à 400 mg et ritonavir à 100 mg, 2 f.p.j.

La dose d’atorvastatine calcique

administrée en concomitance

avec le nelfinavir ne doit pas

dépasser 40 mg par jour.

On doit faire preuve de prudence

lors de l’administration

concomitante d’atorvastatine

calcique et de l’association

lopinavir/ritonavir et employer

la dose d’atorvastatine calcique

la plus faible possible (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets

musculaires).

Rapport des ASC de l’atorvastatine : 9,4 et

rapport des C

de l’atorvastatine : 8,6

lors de l’administration d’une dose unique

de 10 mg d’atorvastatine et de

l’association tipranavir à 500 mg, 2 f.p.j. et

ritonavir à 200 mg, 2 f.p.j., pendant

7 jours. L’administration d’une dose

unique de 10 mg d’atorvastatine n’a eu

aucun effet sur la pharmacocinétique de

l’association tipranavir à 500 mg, 2 f.p.j. et

ritonavir à 200 mg, 2 f.p.j., pendant

7 jours.

L’emploi concomitant

d’atorvastatine calcique et de

l’association tipranavir/

ritonavir ou d’atorvastatine

calcique et de télaprévir doit

être évité.

Page 22 de 62

Nom

Effet

Commentaires

Rapport des ASC de l’atorvastatine : 7,9 et

rapport des C

de l’atorvastatine : 10,6

lors de l’administration d’une dose unique

de 20 mg d’atorvastatine et de télaprévir à

750 mg, toutes les 8 heures, pendant

10 jours.

Rapport des ASC de l’atorvastatine : 2,3 et

rapport des C

de l’atorvastatine : 2,7 lors

de l’administration d’une dose unique de

40 mg d’atorvastatine et de bocéprévir à

800 mg 3 f.p.j. pendant 7 jours.

Rapport des ASC de l’atorvastatine : 3,9 et

rapport des C

de l’atorvastatine : 4,3 lors

de l’administration d’atorvastatine à 40 mg,

1 f.p.j., pendant 4 jours et de l’association

ritonavir à 400 mg, 2 f.p.j., pendant 15 jours

et saquinavir à 400 mg, 2 f.p.j.†

Rapport des ASC de l’atorvastatine : 3,4 et

rapport des C

de l’atorvastatine : 2,2 lors

de l’administration d’atorvastatine à 10 mg,

1 f.p.j., pendant 4 jours et de l’association

darunavir à 300 mg, 2 f.p.j. et ritonavir à

100 mg, 2 f.p.j., pendant 9 jours.

Rapport des ASC de l’atorvastatine : 2,5 et

rapport des C

de l’atorvastatine : 2,8 lors

de l’administration d’atorvastatine à 10 mg,

1 f.p.j., pendant 4 jours et de l’association

fosamprénavir à 700 mg, 2 f.p.j. et ritonavir

à 100 mg, 2 f.p.j., pendant 14 jours.

Rapport des ASC de l’atorvastatine : 2,3 et

rapport des C

de l’atorvastatine : 4,0 lors

de l’administration d’atorvastatine à 10 mg,

1 f.p.j., pendant 4 jours et de fosamprénavir

à 1400 mg, 2 f.p.j., pendant 14 jours*.

L’administration d’atorvastatine à 10 mg,

1 f.p.j., pendant 4 jours a eu les effets

suivants sur la pharmacocinétique du

fosamprénavir à 1400 mg, 2 f.p.j., pendant

14 jours : rapport des ASC de

l’atorvastatine : 0,73 et rapport des C

La dose d’atorvastatine

calcique administrée en

concomitance avec le

bocéprévir, l’association

saquinavir/ritonavir,

l’association darunavir/

ritonavir, le fosamprénavir en

monothérapie ou l’association

fosamprénavir/ritonavir ne doit

pas dépasser 20 mg par jour.

† Lors de cette étude, la dose de

l’association saquinavir/ritonavir

n’était pas celle employée en

clinique. L’augmentation de

l’exposition à l’atorvastatine en

clinique pourrait être plus élevée

que celle observée dans le cadre

de l’étude. Par conséquent, on

doit faire preuve de prudence et

employer la dose la plus faible

possible.

Page 23 de 62

Nom

Effet

Commentaires

l’atorvastatine : 0,82.

L’administration d’atorvastatine à 10 mg,

1 f.p.j., pendant 4 jours n’a eu aucun effet

sur la pharmacocinétique de l’association

fosamprénavir à 700 mg, 2 f.p.j. et ritonavir

à 100 mg, 2 f.p.j., pendant 14 jours (rapport

des ASC de l’atorvastatine : 0,99; rapport

des C

de l’atorvastatine : 0,94).

Rapport des ASC de l’atorvastatine : 8,3 et

rapport des C

de l’atorvastatine : 22,0

lors de l’administration d’atorvastatine à

10 mg, 1 f.p.j., pendant 7 jours et de

l’association glécaprévir à 400 mg, 1 f.p.j.

et pibrentasvir à 120 mg, 1 f.p.j., pendant

7 jours.

Rapport des ASC de l’atorvastatine : 1,95 et

rapport des C

de l’atorvastatine : 4,3 lors

de l’administration d’une dose unique de

10 mg d’atorvastatine et de l’association

elbasvir à 50 mg, 1 f.p.j. et grazoprévir à

200 mg, 1 f.p.j., pendant 13 jours.

Rapport des ASC de l’atorvastatine : 2,12 et

rapport des C

de l’atorvastatine :

1,70 lors de l’administration d’une dose

unique de 40 mg d’atorvastatine et de

siméprévir à 150 mg, 1 f.p.j. pendant

10 jours.

Le traitement concomitant par

l’atorvastatine calcique et des

produits contenant l’association

glécaprévir/pibrentasvir est

contre-indiqué (voir CONTRE-

INDICATIONS et MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS).

On doit effectuer une évaluation

clinique appropriée avant

l’emploi concomitant de

l’atorvastatine calcique et de

l’association

elbasvir/grazoprévir et employer

la dose requise la plus faible

d’atorvastatine.

Cyclosporine

L’administration concomitante

d’atorvastatine à 10 mg et de

cyclosporine à 5,2 mg/kg/jour a fait

augmenter l’exposition à l’atorvastatine

(rapport des ASC de l’atorvastatine : 8,7;

rapport des C

de l’atorvastatine : 10,7).

L’emploi concomitant est contre-

indiqué (voir CONTRE-

INDICATIONS, MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Effets musculaires, et

PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE, Pharmacocinétique

chez l’humain).

Itraconazole

L’administration concomitante

d’atorvastatine (20-40 mg) et d’itraconazole

à 200 mg/jour a fait augmenter l’ASC de

l’atorvastatine (rapport des ASC de

l’atorvastatine : 3,3 et rapport des C

l’atorvastatine : 1,20 seulement lors de

l’administration d’atorvastatine à 40 mg).

La dose d’atorvastatine

calcique administrée en

concomitance avec

l’itraconazole ne doit pas

dépasser 20 mg par jour (voir

PHARMACOLOGIE

DÉTAILLÉE,

Pharmacocinétique chez

l’humain).

Létermovir

L’administration concomitante d’une dose

unique d’atorvastatine à 20 mg et de

létermovir à 480 mg par jour a fait

La dose d’atorvastatine

calcique administrée en

concomitance avec le

Page 24 de 62

Nom

Effet

Commentaires

augmenter l’exposition à l’atorvastatine

(rapport des ASC : 3,29 et rapport des C

de l’atorvastatine : 2,17).

létermovir ne doit pas dépasser

20 mg par jour. Les patients

doivent faire l’objet d’une

surveillance étroite pour

rechercher des effets

indésirables associés aux

statines comme une myopathie

ou une rhabdomyolyse (voir

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Effets

musculaires).

Éfavirenz

Rapport des ASC : 0,59 et rapport des

: 1,01 lors de l’administration

concomitante d’atorvastatine à 10 mg et

d’éfavirenz à 600 mg par jour.

On doit tenir compte de cette

baisse de l’exposition lorsqu’on

prescrit l’atorvastatine en

association avec l’éfavirenz.

Rifampine

Administration concomitante :

Rapports des ASC : 1,12 et rapport des

: 2,9 lors de l’administration

concomitante d’une dose unique

d’atorvastatine à 40 mg et de rifampine à

600 mg par jour durant 7 jours, par rapport à

l’administration d’une dose unique

d’atorvastatine à 40 mg seule

Administration séparée :

Rapport des ASC de l’atorvastatine : 0,20 et

rapport des C

de l’atorvastatine : 0,60

lors de l’administration concomitante d’une

dose unique d’atorvastatine à 40 mg et de

rifampine à 600 mg par jour (doses

administrées séparément).

En raison du double mode

d’interaction de la rifampine

(induction de l’isoenzyme 3A4 du

cytochrome P450 et inhibition du

transporteur OATP1B1 qui assure

le captage hépatique), on

recommande l’administration

simultanée de l’atorvastatine et de

la rifampine, car l’administration

de ces deux agents séparément a

été associée à une réduction

importante des concentrations

plasmatiques d’atorvastatine

Acide fusidique

Bien qu’aucune étude sur les interactions

médicamenteuses entre l’atorvastatine et

l’acide fusidique n’ait été menée, une

rhabdomyolyse menant au décès a été

rapportée chez les patients recevant des

statines, y compris l’atorvastatine, en

association avec l’acide fusidique. Le

mécanisme de cette interaction est inconnu.

L’emploi concomitant

d’atorvastatine et d’acide

fusidique doit être évité.

Chez les patients pour qui

l’emploi de l’acide fusidique à

action générale est considéré

essentiel, le traitement par les

statines doit être interrompu

pendant la durée du traitement

par l’acide fusidique. Le

traitement par les statines peut

être repris au moins sept jours

après l’administration de la

dernière dose d’acide fusidique.

On doit aviser les patients de

consulter immédiatement un

médecin s’ils ressentent tout

symptôme de faiblesse, de

Page 25 de 62

Nom

Effet

Commentaires

douleur ou de sensibilité

musculaires (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Effets musculaires).

Colchicine

Bien qu’aucune étude sur les interactions

médicamenteuses entre l’atorvastatine et la

colchicine n’ait été menée, des cas de

myopathie associés à l’administration

concomitante de ces deux agents ont été

signalés.

Il faut faire preuve de prudence

lorsqu’on prescrit de

l’atorvastatine et de la colchicine

en concomitance (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Effets musculaires).

Légende : HC = hypercholestérolémie; TG = triglycérides; ASC = aire sous la courbe

Le rapport des ASC et le rapport des C

représentent le rapport entre l’atorvastatine administrée en concomitance

et l’atorvastatine administrée seule.

Interactions médicament-aliment

L’administration concomitante de jus de pamplemousse risque d’augmenter les concentrations

plasmatiques des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, y compris l’atorvastatine calcique. Une

consommation équivalant à 1,2 litre par jour a donné lieu à une augmentation de l’ASC

(rapport

des ASC pouvant atteindre 2,5) et de la C

(rapport des C

pouvant atteindre 1,17)

l’atorvastatine. La consommation de jus de pamplemousse en quantité excessive n’est pas

recommandée. Dans le cas de la consommation de 240 mL de jus de pamplemousse avec de

l’atorvastatine à 40 mg, le rapport des ASC a été de 1,37, et le rapport des C

, de 1,16.

Interactions médicament-herbe médicinale

Les interactions entre l’atorvastatine et les produits à base d’herbes médicinales n’ont pas été

établies.

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

L’atorvastatine calcique pourrait entraîner une élévation des taux sériques de transaminases et

de CK (du muscle strié). Au cours du diagnostic différentiel chez un patient traité par

l’atorvastatine calcique et qui présente une douleur thoracique, il faut doser les fractions

cardiaques et non cardiaques de ces enzymes.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Avant de recevoir un traitement par REDDY-Atorvastatin, le patient doit être soumis à une diète

hypocholestérolémiante standard, qui doit se poursuivre durant le traitement. Au besoin, un

programme de réduction pondérale et d’exercice physique doit être établi.

Avant d’entreprendre un traitement par REDDY-Atorvastatin, il convient d’exclure les causes

secondaires des hausses des taux plasmatiques de lipides. Il faut également procéder à un bilan

lipidique.

Hypercholestérolémie primitive et dyslipidémie combinée (mixte), y compris l’hyperlipidémie

familiale combinée

La dose initiale recommandée de REDDY-Atorvastatin est de 10 ou de 20 mg, 1 fois par jour,

selon la réduction du taux de C-LDL que l’on souhaite obtenir. Chez les patients ayant besoin

d’une forte réduction du taux de C-LDL (supérieure à 45 %), le traitement peut être amorcé à la

Page 26 de 62

dose de 40 mg, 1 fois par jour. La gamme posologique de REDDY-Atorvastatin est de 10 à

80 mg, 1 fois par jour. L’atorvastatine calcique peut être administré à n’importe quel moment

de la journée, avec ou sans aliments, mais elle doit être administrée le soir de préférence. La

réponse au traitement se manifeste dans les 2 semaines qui suivent le début du traitement et

atteint habituellement son maximum après 2 à 4 semaines. Cette réponse se maintient durant le

traitement de longue durée. Le réglage de la posologie, s’il y a lieu, doit se faire à intervalles de

2 à 4 semaines. La dose maximale est de 80 mg par jour.

La posologie de REDDY-Atorvastatin doit être individualisée en fonction des taux de C-LDL

et de TG et du rapport CT/C-HDL avant le traitement, de manière à parvenir aux valeurs

lipidiques recommandées au moyen de la plus faible dose nécessaire pour atteindre le taux de

C-LDL souhaité. Les taux de lipides doivent être mesurés périodiquement et la posologie de

REDDY-Atorvastatin modifiée, au besoin, d’après les taux cibles recommandés dans les

directives.

Dyslipidémies graves

Chez les patients souffrant de dyslipidémies graves, y compris l’hypercholestérolémie familiale

homozygote et hétérozygote et la dysbêtalipoprotéinémie (type III), il peut

être nécessaire

d’administrer l’atorvastatine calcique à des doses plus élevées (jusqu’à 80 mg/jour) (voir MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Interactions pharmacocinétiques, Effets musculaires, et

INTERACTIONS MÉDICA-MENTEUSES).

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants (de 10 à 17 ans)

Dans cette population, la posologie initiale recommandée de l’atorvastatine calcique est de

10 mg par jour, et la posologie maximale recommandée est de 20 mg par jour (les doses

quotidiennes supérieures à 20 mg n’ont fait l’objet d’aucune étude chez cette population de

patients). La posologie doit être adaptée en fonction des objectifs de traitement recommandés

(voir INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE et ESSAIS CLINIQUES). Il convient d’ajuster

la posologie à intervalles de 4 semaines ou plus.

Prévention de la maladie cardiovasculaire

Les essais cliniques consacrés à l’évaluation de l’atorvastatine pour la prévention primaire de

l’infarctus du myocarde ont porté sur une dose d’atorvastatine de 10 mg, 1 f.p.j.

Pour la prévention secondaire de l’infarctus du myocarde, la posologie optimale va de 10 à

80 mg d’atorvastatine, 1 f.p.j.; le choix de la dose est laissé à la discrétion du médecin qui devra

prendre en considération les bienfaits escomptés et le facteur innocuité pour chaque patient

traité.

Traitement concomitant

Voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES.

Posologie dans l'insuffisance rénale

(Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

Page 27 de 62

SURDOSAGE

Il n’existe pas de traitement spécifique pour le surdosage par l’atorvastatine. En cas de

surdosage, administrer un traitement symptomatique et les mesures de soutien nécessaires. Étant

donné la forte capacité de liaison de l’atorvastatine aux protéines plasmatiques, l’hémodialyse

ne devrait pas augmenter sa clairance de manière significative (voir EFFETS INDÉSIRABLES).

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

L’atorvastatine calcique est un agent hypolipidémiant synthétique. C’est un inhibiteur sélectif et

compétitif de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase. Cette enzyme

catalyse

conversion

l’HMG-CoA

mévalonate,

étape

précoce

cinétiquement limitante de la biosynthèse du cholestérol.

L’atorvastatine calcique abaisse les taux plasmatiques de cholestérol et de lipoprotéines en

inhibant l’HMG-CoA réductase et la synthèse du cholestérol dans le foie, et en augmentant le

nombre de récepteurs des lipoprotéines de faible densité (LDL) à la surface des cellules

hépatiques, ce qui a pour effet de stimuler la captation et le catabolisme des LDL.

L’atorvastatine calcique provoque une réduction du taux de cholestérol LDL (C-LDL), du

nombre de particules de LDL, du taux de cholestérol des lipoprotéines de très faible densité

(C-VLDL),

taux

sérique

triglycérides

(TG),

taux

lipoprotéines

densité

intermédiaire (IDL), de même que du nombre de particules contenant de l’apolipoprotéine B

(apo B); cependant, il provoque une augmentation du taux de cholestérol des lipoprotéines de

haute densité (C-HDL). L’hypercholestérolémie due à l’élévation du taux de C-LDL constitue

un facteur de risque important de maladie cardiovasculaire. Un faible taux plasmatique de

C-HDL est un autre facteur indépendant de risque cardiovasculaire. L’hypertriglycéridémie est

aussi un facteur de risque de maladie cardiovasculaire, surtout si elle est due à une élévation du

taux des IDL ou si elle est associée à une diminution du taux de C-HDL ou à une augmentation

du taux de C-LDL.

Des études épidémiologiques, cliniques et expérimentales ont permis d’établir qu’un taux élevé

de C-LDL, un faible taux de C-HDL et un taux élevé de TG favorisaient l’athérosclérose chez

l’humain et représentaient des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire. Certaines études

ont également démontré que le rapport cholestérol total (CT)/C-HDL constituait le meilleur

facteur prédictif de coronaropathie. En revanche, un taux élevé de C-HDL s’associe à un risque

cardiovasculaire moindre. Les traitements médicamenteux qui abaissent le taux de C-LDL ou

de TG tout en augmentant le taux de C-HDL ont entraîné une diminution de la mortalité et de la

morbidité d’origine cardiovasculaire.

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Page 28 de 62

Pharmacodynamie

Il a été démontré que la baisse des taux de CT, de C-LDL et d’apo B réduit le risque de

complications cardiovasculaires et de mortalité.

L’atorvastatine calcique est un inhibiteur sélectif et compétitif de l’HMG-CoA réductase. Il a

été démontré que l’atorvastatine calcique fait baisser les taux de CT, de C-LDL, d’apo B et de

TG totaux et qu’il fait augmenter le taux de C-HDL chez les sujets ou les patients atteints

d’hypercholestérolémie familiale homozygote ou

hétérozygote,

formes

familiales

d’hypercholestérolémie,

dyslipidémie

combinée,

d’hypertriglycéridémie

dysbêtalipoprotéinémie.

Des études cliniques et épidémiologiques ont associé le risque de coronaropathie aux taux élevés

de CT et de C-LDL et aux taux faibles de C-HDL. Ces anomalies du métabolisme des

lipoprotéines

contribuent

largement

l’apparition

maladie.

Comme

LDL,

lipoprotéines riches en cholestérol, dont les VLDL, les IDL et les remnants, peuvent favoriser

l’athérosclérose. Des taux accrus de triglycérides plasmatiques font souvent partie d’une triade,

comprenant aussi de faibles taux de C-HDL et la présence de petites particules de LDL, et sont

fréquemment combinés à des facteurs de risque métaboliques non lipidiques de coronaropathie

(syndrome métabolique). Des études cliniques ont aussi démontré que le taux sérique de

triglycérides peut être un facteur de risque indépendant de coronaropathie. Le risque coronarien

est particulièrement élevé si l’hypertriglycéridémie est due à une augmentation des IDL ou si

elle est associée à une diminution du taux de C-HDL ou à une augmentation du taux de C-LDL.

De plus, l’hypertriglycéridémie est associée à un accroissement du risque de pancréatite. Malgré

l’existence de données cliniques épidémiologiques et préliminaires permettant d’associer de

faibles taux de C-HDL et une triglycéridémie élevée à la coronaropathie et à l’athérosclérose,

l’effet indépendant d’une élévation du taux de C-HDL ou d’un abaissement du taux de

triglycérides sur le risque de mortalité et de morbidité par atteinte coronarienne ou vasculaire

cérébrale n’a pas été démontré par des études prospectives et rigoureuses de l’issue. D’autres

facteurs, comme les interactions entre les lipides/lipoprotéines et l’endothélium, les plaquettes

macrophages,

contribuent

également

survenue

l’athérosclérose

complications chez l’humain. Quelles que soient les méthodes d’intervention utilisées (régime

faible

teneur

matières

grasses/cholestérol,

dérivation

iléale

partielle

traitement

médicamenteux),

traitement

efficace

l’hypercholestérolémie/la

dyslipidémie

continuellement démontré une réduction du risque de coronaropathie.

L’atorvastatine calcique entraîne d’une part une baisse du taux de C-LDL et du nombre de

particules de LDL, du taux de cholestérol des lipoprotéines de très faible densité (C- VLDL) et

du taux sérique de TG, de même que du nombre de particules contenant des apolipoprotéines B;

d’autre

part, il

entraîne une

hausse du taux de

C-HDL. L’atorvastatine calcique réduit

efficacement le taux de C-LDL chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale

homozygote, une maladie qui répond rarement aux autres agents hypolipidémiants. En plus des

effets ci-dessus, l’atorvastatine calcique réduit le taux de C-IDL et d’apolipoprotéine E (apo E)

chez les patients atteints de dysbêtalipoprotéinémie (type III).

Chez

patients

atteints

d’hyperlipidémie

type

l’atorvastatine

atténué

dysfonctionnement endothélial. L’atorvastatine a amélioré de façon significative la dilatation

de l’artère brachiale d’origine endothéliale, dilatation provoquée par hyperémie réactive et

Page 29 de 62

évaluée par échographie de l’artère brachiale (p < 0,01).

Pharmacocinétique

Absorption : Administrée par voie orale, l’atorvastatine est rapidement absorbée et donne lieu

à des concentrations plasmatiques maximales après 1 à 2 heures. Le degré d’absorption et les

concentrations

plasmatiques

augmentent

proportionnellement

dose.

comprimés

d’atorvastatine ont une biodisponibilité de 95 à 99 % comparativement aux solutions. La

biodisponibilité

absolue

(molécule-mère)

l’atorvastatine

d’environ

biodisponibilité systémique de l’activité inhibitrice de l’HMG-CoA réductase est d’environ

30 %. La faible disponibilité systémique est attribuée à la clairance présystémique dans la

muqueuse

gastro-intestinale

et/ou

l’effet

premier

passage

hépatique.

Bien

consommation de nourriture diminue la vitesse et le degré d'absorption d’environ 25 % et 9 %,

selon le calcul de la C

et de l’ASC, respectivement, la réduction du taux de C-LDL et la

hausse

du taux de C-HDL sont similaires lorsque l’atorvastatine est administrée avec et sans nourriture.

Lorsque le produit est administré le soir, les concentrations plasmatiques sont

inférieures

(d’environ 30 % pour la C

et l’ASC) à celles qui sont observées lorsque le

produit est

administré le matin. Toutefois, la réduction du C-LDL et la hausse du C-HDL ne varient pas,

quel que soit le moment de l’administration du produit.

Distribution : Le volume de répartition moyen de l’atorvastatine est d’environ 381 litres.

L’atorvastatine est liée à ≥ 98 % aux protéines plasmatiques. Le rapport sang/plasma d’environ

0,25 dénote une faible pénétration du médicament dans les hématies. Selon les observations

effectuées chez le rat, l’atorvastatine pourrait être sécrétée dans le lait maternel humain.

Biotransformation : L’atorvastatine est fortement métabolisée en dérivés ortho- hydroxylés et

para-hydroxylés par l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 (CYP 3A4) et en divers autres

produits bêta-oxydés. In vitro, l’inhibition de l’HMG-CoA réductase par les métabolites ortho-

hydroxylés et para-hydroxylés est équivalente à celle qui est observée avec l’atorvastatine.

Environ 70 % de l’activité circulante inhibitrice de l’HMG- CoA réductase est attribuée aux

métabolites actifs. Chez l’animal, le métabolite ortho- hydroxylé subit une glucuroconjugaison.

L’atorvastatine et ses métabolites sont éliminés par excrétion biliaire.

L’atorvastatine est un substrat des transporteurs hépatiques, les polypeptides transporteurs

d’anions organiques 1B1 (OATP1B1) et 1B3 (OATP1B3). Les métabolites de l’atorvastatine

sont des substrats du transporteur OATP1B1. L’atorvastatine est également un substrat du gène

MDR1 et de la BCRP, des transporteurs d’efflux, ce qui pourrait limiter son absorption

intestinale et sa clairance biliaire.

Excrétion : L’atorvastatine est principalement éliminée dans la bile après avoir subi une

biotransformation hépatique et/ou extrahépatique; toutefois, le produit ne semble pas subir une

recirculation entéro-hépatique significative. La demi-vie d’élimination plasmatique moyenne de

l’atorvastatine chez l’humain est d’environ 14 heures, mais la demi-vie de l’activité inhibitrice

de l’HMG-CoA réductase est de 20 à 30 heures en raison de la contribution des métabolites

actifs ayant une durée de vie plus longue. Moins de 2 % d'une dose d’atorvastatine est retrouvée

dans l’urine après l’administration orale.

Page 30 de 62

Populations particulières et états pathologiques

Enfants : On n’a pas évalué les paramètres pharmacocinétiques comme la C

, l’ASC et la

biodisponibilité de l’atorvastatine calcique chez les enfants (âgés de plus de 10 ans et de moins

de 17 ans, après l’apparition des premières règles chez les filles) au cours de l’essai comparatif

avec

placebo

d’une

durée

mois

susmentionné

(voir

ESSAIS

CLINIQUES,

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants et MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Utilisation chez l’enfant).

Lors

d’une

étude

ouverte

semaines,

enfants

ans)

atteints

d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote dont le taux initial de C-LDL était ≥ 4 mmol/L

ont été traités par l’atorvastatine à 5 ou 10 mg en comprimés à croquer ou par l’atorvastatine à

10 ou 20 mg en comprimés pelliculés, 1 fois par jour, selon qu’ils étaient respectivement au

stade 1 (n = 15) ou à un stade ≥ 2 (n = 24) de la classification de Tanner. D’après des analyses

pharmacocinétiques populationnelles, les caractéristiques pharmacocinétiques de l’atorvastatine

varient surtout en fonction du poids corporel. En tenant compte d’une échelle allométrique en

fonction du poids corporel, on a pu décrire les variations de la clairance orale apparente (CL/F)

de l’atorvastatine chez les enfants. Or, la CL/F des sujets qui présentaient un stade de Tanner

≥ 2 et qui pesaient 70 kg (covariables de référence) a semblé comparable à celle observée chez

les adultes, mais on s’attend à ce que cette valeur soit relativement moins élevée chez un individu

de poids plus faible. Des réductions systématiques des taux de C-LDL et de CT (de l’ordre de

40 % et de 30 %, respectivement, entre le début et la semaine 8 de l’étude) ont été observées sur

l'éventail d'expositions simulées à l'atorvastatine et à l’o- hydroxyatorvastatine.

Personnes

âgées

:

concentrations

plasmatiques

d’atorvastatine

sont

plus

élevées

(approximativement de 40 % pour la C

et de 30 % pour l'ASC) chez le sujet sain âgé

(65 ans

ou plus) que chez le sujet plus jeune. La réduction du C-LDL est toutefois comparable pour les

2 groupes d'âge.

Sexe : Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine chez la femme diffèrent de celles

observées chez l’homme (elles sont d’environ 20 % supérieures pour la C

, et de 10 %

inférieures pour l’ASC). Cependant, il n’existe pas de différence d’importance clinique dans la

réduction du C-LDL entre les sexes.

Race : Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont comparables chez les Noirs et chez

les Blancs.

Insuffisance hépatique : Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine sont nettement

supérieures (multipliées par 16 environ pour la C

et 11 pour l’ASC) chez les patients

atteints

d’une maladie hépatique alcoolique chronique (stade B de Childs-Pugh).

Insuffisance rénale : Les concentrations plasmatiques d’atorvastatine calcique et son efficacité

dans la réduction des taux de C-LDL sont similaires chez les patients qui présentent une

insuffisance rénale modérée et chez les patients dont la fonction rénale est normale. Cependant,

comme plusieurs cas de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des patients ayant des antécédents

d’insuffisance rénale d’intensité indéterminée, on recommande d’administrer la plus faible dose

d’atorvastatine calcique (10 mg par jour), par mesure de prudence, d’ici à ce que l’on dispose

Page 31 de 62

plus

amples

connaissances

l’administration

médicament

présence

d’une

néphropathie.

précautions

similaires

s’imposent

d’insuffisance

rénale

grave

(clairance de la créatinine < 30 mL/min [< 0,5 mL/s]); le traitement par l’atorvastatine calcique

doit être entrepris avec prudence et à la dose la plus faible (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS,

Effets

musculaires,

INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

STABILITÉ ET CONSERVATION

Conserver à température ambiante stable, de 15 à 30 °C. Protéger de l’humidité.

DIRECTIVES PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Sans objet.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Formes posologiques

REDDY-Atorvastatin (atorvastatine calcique) est destiné à l’administration par voie orale et sont

offerts en comprimés dosés à 10, 20, 40 et 80 mg.

Composition des comprimés

Chaque comprimé contient 10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg d’atorvastatine comme principe actif.

Il contient également les excipients suivants : alcool polyvinylique, bicarbonate de sodium,

cellulose microcristalline, copolymère méthacrylate butylé basique, crospovidone, dioxyde de

titane, gomme de xanthane, hydroxyanisole butylé, hydroxypropylcellulose, laurylsulfate de

sodium, lécithine, monohydrate de lactose, stéarate de magnésium et talc.

REDDY-Atorvastatin est offert en comprimés dosés à 10, 20, 40 et 80 mg.

Conditionnement

REDDY-Atorvastatin

(atorvastatine

calcique)

sont

comprimés

pelliculés,

biconvexes, de forme ovale, de couleur blanche à blanchâtre, portant l’inscription « RD » d’un

côté et « 121 » de l’autre et sont offerts en flacons de 30, 60, 90, 100, 500 et 1000.

REDDY-Atorvastatin

(atorvastatine

calcique)

sont

comprimés

pelliculés,

biconvexes, de forme ovale, de couleur blanche à blanchâtre, portant l’inscription « RD » d’un

côté et « 122 » de l’autre et sont offerts en flacons de 30, 60, 90, 100, 500 et 1000.

REDDY-Atorvastatin

(atorvastatine

calcique)

sont

comprimés

pelliculés,

biconvexes, de forme ovale, de couleur blanche à blanchâtre, portant l’inscription « RD » d’un

côté et « 123 » de l’autre et sont offerts en flacons de 30, 60, 90, 100, 500 et 1000.

REDDY-Atorvastatin

(atorvastatine

calcique)

sont

comprimés

pelliculés,

biconvexes, de forme ovale, de couleur blanche à blanchâtre, portant l’inscription « RDY » d’un

côté et « 124 » de l’autre et sont offerts en flacons de 30, 60, 90 et 500.

Page 32 de 62

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune :

atorvastatine calcique

Nom chimique :

[R-(R*, R*)]-2-(4-fluorophényl)-β, δ-dihydroxy-5-(1-méthyléthyl)-3-phényl-4-

[(phénylamino) carbonyl]-1H-pyrrole-1-acide heptanoïque, sel calcique (2:1)

Formule moléculaire :

Masse moléculaire :

1155,36.

Formule développée :

Description : L’atorvastatine calcique est une poudre de couleur blanche à blanchâtre exempte

substances

étrangères

visibles.

L’atorvastatine

calcique

soluble

dans

diméthylsulfoxyde, légèrement soluble dans l’alcool, très légèrement soluble dans l’eau, dans

un tampon phosphate à pH 7,4 et dans l’acétonitrile et pratiquement insoluble dans les solutions

aqueuses de pH inférieur ou égal à 4.

ESSAIS CLINIQUES

Études comparatives de bioéquivalence

Une étude de bioéquivalence orale croisée, équilibrée, à répartition aléatoire et à l’insu

comportant deux traitements, deux séquences, deux périodes et une dose unique sur les

comprimés de REDDY-Atorvastatin (comprimés d’atorvastatine calcique) dosés à 80 mg

(Dr. Reddy’s Laboratories Limited) et les comprimés Lipitor

dosés à 80 mg (Pfizer Canada

Page 33 de 62

Inc.) a été menée à jeun auprès de 80 hommes et femmes adultes et en bonne santé. Les résultats

de l’étude sont fournis dans le tableau suivant.

Tableau 1 : Tableau récapitulatif des données comparatives de biodisponibilité

Atorvastatine

(1 x 80 mg)

Provenant des données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (Coefficient de variation (CV) %)

Paramètre

Produit d’essai*

Produit de

référence

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de

confiance à 90 %

0→t

238,38

229,98

103,65

95,96-111,96

(ng.h/mL)

270,35 (52,79)

280,41 (74,42)

0→∞

244,76

236,88

103,33

95,84-111,40

(ng.h/mL)

276,16 (51,78)

286,35 (72,90)

(ng/mL)

59,52

55,59

107,07

94,41-121,44

74,24 (73,05)

71,02 (87,78)

1,65 (61,30)

1,25 (69,71)

5,77 (36,59)

6,08 (32,08)

* REDDY-Atorvastatin (comprimés d’atorvastatine calcique) à 80 mg (Dr. Reddy’s Laboratories Inc.).

Les comprimés Lipitor

à 80 mg (Pfizer Canada Inc.) ont été achetés au Canada.

Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %).

Hypercholestérolémie

Il a été démontré que l’atorvastatine calcique améliore significativement le bilan lipidique dans

une variété de dyslipidémies. L’atorvastatine calcique provoque une forte réduction du CT, du

C-LDL, des TG et de l’apo B chez les patients atteints d’hypercholestérolémie primitive,

d’hypercholestérolémie familiale ou non familiale ou d’hyperlipidémie combinée, y compris

l’hyperlipidémie familiale combinée, et chez les patients atteints de diabète de type 2. Chez des

patients hypertriglycéridémiques (type IV), l’atorvastatine calcique (10 à 80 mg par jour) a

diminué les taux de TG de 25 à 56 % et de C-LDL de 23 à 40 %. On n’a pas évalué l’effet de

l’atorvastatine calcique dans les affections dont la principale anomalie est une hausse du taux de

chylomicrons (taux de TG > 11 mmol/L), soit les types I et V.

Dans 2 études dose-réponse multicentriques, comparatives avec placebo, menées à double insu

auprès de patients atteints d’hypercholestérolémie légère ou modérée (types IIa et IIb de

Fredrickson), l’administration de l’atorvastatine calcique 1 fois par jour pendant 6 semaines a

provoqué une baisse du CT, du C-LDL, de l’apo B et des TG, ainsi qu’une augmentation du

C-HDL (tableau 3). Une réponse thérapeutique était évidente dans les 2 semaines, et la réponse

maximale était habituellement obtenue après 2 à 4 semaines.

Page 34 de 62

Tableau 3. Relation dose-réponse chez des patients atteints d’hypercholestérolémie

légère ou modérée (types IIa et IIb de Fredrickson)

(variation moyenne en pourcentage par rapport aux valeurs initiales)

a

Dose

d’atorvastatine

calcique

(mg/jour)

n

CT

C-LDL

apo B

TG

C-HDL

Placebo

Résultats provenant de 2 études dose-réponse.

Selon les données compilées à partir de 24 essais cliniques comparatifs menés chez des patients

atteints d’hypercholestérolémie primitive (type IIa) ou de dyslipidémie combinée (mixte) (type

IIb), l’atorvastatine calcique a fait augmenter le taux de C-HDL de 5 à 8 % avec chaque dose

évaluée (10, 20, 40 et 80 mg, 1 fois par jour) (tableau 4). Chez des patients ayant un taux de C-

HDL < 0,9 mmol/L (fréquent en cas de syndrome métabolique) (voir INDICATIONS ET

USAGE CLINIQUE), l’atorvastatine calcique a fait augmenter le taux de C-HDL de 7 à 14 %.

Ces variations se sont révélées indépendantes de la dose administrée. L’atorvastatine calcique

a aussi fait baisser les rapports CT/C-HDL, C-LDL/C-HDL et C non-HDL/C-HDL de

façon proportionnelle à la dose (tableau 4). L’atorvastatine calcique (à raison de 10, 20, 40 et

80 mg, 1 fois par jour) a fait augmenter le taux de C-HDL tant chez les hommes que chez les

femmes.

Tableau 4. Variations moyennes en pourcentage corrigées

a

du taux de C-HDL, des

rapports CT/C-HDL, C-LDL/C-HDL et C non-HDL/C-HDL et du taux de C-HDL

initial ≤ 0,9 mmol/L chez des patients

b

atteints d’hypercholestérolémie légère ou

modérée (types IIa et IIb de Fredrickson)

Dose

n

C-HDL

CT/

C-LDL/

C non-

C-HDL

d’atorvastatine

calcique

(mg/jour)

(tous les

patients)

C-HDL

C-HDL

HDL/

C-HDL

initial

≤ 0,9 mmol/ L

(n)

Placebo

+0,2‡

+2,8‡

+3,8‡

+3,5‡

+6,2* (17)

1871

+6,4

-29,3†

-37,0†

-35,5†

+13,8 (248)

+7,8

-36,0†

-44,1†

-43,0†

+8,3 (20)

+7,1

-38,9†

-49,6†

-47,1†

+8,6 (8)

+5,0

-43,5†

-55,3†

-52,4†

+7,1 (58)

Moyennes des moindres carrés selon le modèle d’analyse de covariance des variables : étude, traitement et

valeurs initiales

Données compilées à partir de 24 essais comparatifs

Tendance significative en faveur d’un rapport à la dose linéaire

Page 35 de 62

Différence significative par rapport à la dose de 10 mg d’atorvastatine calcique (p < 0,01)

* Différence significative par rapport à la dose de 10 mg d’atorvastatine calcique (p < 0,05)

Dans une autre étude multicentrique, comparative avec placebo, menée à double insu auprès de

patients atteints d’hypertriglycéridémie, l’atorvastatine calcique a provoqué une réduction des

triglycérides proportionnelle à la dose, sans donner lieu à une redistribution des triglycérides

entre les diverses fractions lipoprotéiniques (tableau 5).

Tableau 5. Efficacité de l’atorvastatine calcique chez des patients

hypertriglycéridémiques (variation moyenne en pourcentage par rapport aux valeurs

initiales)

Dose

n

C-VLDL

CT

TG-

C-LDL

TG

C-HDL

Apo B

d’atorvastatine

VLDL

calcique

(mg/jour)

Placebo

-2,0

+0,3

-6,6

+1,4

-5,3

+2,4

+2,7

-34,0*

-19,9*

-28,7

-12,7*

-27,3

+7,1

-15,4*

-46,0*

-33,1*

-35,7*

-31,1*

-33,7*

+10,6

-32,7*

-54,2*

-41,3*

-43,6*

-36,1*

-42,4*

+11,8*

-38,7*

Différence significative par rapport au placebo, p < 0,05

L’analyse des données combinées en fonction des types de Fredrickson révèle que la réduction

des taux de CT, de C-LDL et d’apo B était similaire pour les types IIa et IIb. Cependant, la

réduction des taux de C-VLDL et de TG était plus marquée pour les types IIb et IV (tableau 6).

Tableau 6. Efficacité de l’atorvastatine calcique en fonction des types de Fredrickson

a

(variation moyenne en pourcentage par rapport aux valeurs initiales)

Atorvastatine calcique,

Paramètre lipidique

Type IIa

10 mg/jour Type IIb

Type IV

(n = 935)

(n = 550)

(n = 29)

C-LDL

Apo B

C-VLDL

C-HDL

Rapport apo B/C-HDL

Rapport C non-HDL/C-

Données combinées

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Au cours d’une étude pilote menée auprès de 8 patients atteints d’hypercholestérolémie

familiale homozygote, l’atorvastatine calcique à 80 mg/jour a produit une réduction moyenne

de 30 % du taux de C-LDL chez les patients qui n’étaient pas sous plasmaphérèse, et de 31 %

chez ceux qui ont poursuivi la plasmaphérèse. Une baisse moyenne de 35 % du taux de C-LDL

a été observée chez les patients qui présentaient une anomalie des récepteurs (n = 6), et de 19 %

chez ceux qui présentaient un déficit en récepteurs (n = 2). Tous les patients ont aussi présenté

une diminution des taux de CT et d’apo B, de même que des rapports C- LDL/C-HDL et C

non-HDL/C-HDL (tableau 7).

Tableau 7. Patients atteints d’HF homozygote (variation moyenne en pourcentage

après 8 semaines)

Atorvastatine calcique, 80 mg/jour

Paramètre lipidique

Tous les patients

(n = 8)

Patients non sous

plasmaphérèse

Patients sous

plasmaphérèse

(n = 3)

(n = 5)

C-LDL

Apo B

Rapport C-LDL/C-HDL

Rapport C non-HDL/C-

Au cours d’une étude sans insu, l’atorvastatine calcique a été administrée à des doses

quotidiennes de 10 à 80 mg à 69 patients (âgés de 2 à 61 ans) atteints d’hypercholestérolémie

familiale homozygote et à 92 patients atteints d’hypercholestérolémie grave et dont la réponse

au traitement d’association à posologie maximale était inférieure ou égale à 15 %. La plupart

des patients ont commencé le traitement par l’atorvastatine calcique à la dose de 40 mg par

jour, mais les patients très affaiblis ou très jeunes l’ont amorcé à la dose de 10 mg par jour. La

dose d’atorvastatine calcique était réglée à intervalles de 4 semaines jusqu’à ≤ 80 mg/jour.

Chez les 69 patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote, la réduction

moyenne du C-LDL a été de 22 %. Le tableau 8 illustre la variation moyenne en pourcentage

des paramètres lipidiques chez ces patients. En l’absence de récepteurs des LDL chez

2 patients, la réduction moyenne du C-LDL s’est chiffrée à 19 %. Chez 6 patients, la réponse

au traitement s’est révélée inférieure à 10 %.

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Tableau 8. Patients atteints d’HF homozygote ou d’hypercholestérolémie

réfractaire grave

(variation moyenne en pourcentage après 8 semaines)

Atorvastatine calcique 80 mg/jour

Paramètre

lipidique

HF homozygote

(n = 69

a

)

Hypercholestérolémie réfractaire

grave (n = 92)

-21 %

-34 %

C-LDL

-22 %

-39 %

-9 %

-29 %

C-HDL

+3 %

+6 %

Données obtenues auprès de 68 patients

Au cours d’une étude menée auprès de patients atteints d’hypercholestérolémie familiale

hétérozygote, la monothérapie par l’atorvastatine calcique (80 mg par jour) a été comparée au

traitement d’association par le colestipol (10 g, 2 fois par jour) et l’atorvastatine calcique (40 mg

par jour), pendant 1 an. Les deux traitements ont produit des effets comparables sur le CT, le

C-LDL, les triglycérides, le C-VLDL, l’apo B et le C-HDL; toutefois, la monothérapie par

l’atorvastatine calcique a entraîné une réduction plus marquée des triglycérides que l’association

atorvastatine calcique -colestipol (tableau 9).

Tableau 9. Efficacité de l’atorvastatine calcique chez des patients atteints

d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote

(variation moyenne en pourcentage après 52 semaines)

Paramètre lipidique

Atorvastatine calcique

Atorvastatine calcique 40 mg/jour

80 mg/jour (n = 189)

plus

colestipol 10 g, 2 f.p.j. (n = 124)

C-LDL

C-VLDL

C-HDL

Rapport C non-

HDL/C-HDL

Apo B

Différence significative comparativement à l’association atorvastatine calcique- colestipol (p < 0,05);

analyse de covariance

Une comparaison des résultats obtenus auprès de patients présentant une hypercholestérolémie

familiale

(HF)

hétérozygote

hypercholestérolémie

familiale

révélé

l’atorvastatine calcique a entraîné des réductions d’importance comparable pour le C-LDL,

l’apo B et le rapport C non-HDL/C-HDL, dans les 2 populations de patients (tableau 10).

Page 39 de 62

Tableau 10. Efficacité de l’atorvastatine calcique chez des patients atteints d’HF

hétérozygote et des patients non atteints d’HF

(variation moyenne en pourcentage par rapport aux valeurs initiales)

Paramètre lipidique

Phénotype

Atorvastatine calcique

10 mg par jour

80 mg par jour

C-LDL

HF hétérozygote

Non atteints d’HF

-36 (n = 140)

-36 (n = 1215)

-53 (n = 154)

-52 (n = 166)

Apo B

HF hétérozygote

-27 (n = 134)

-46 (n = 153)

Non atteints d’HF

-28 (n = 1149)

-46 (n = 144)

Rapport non-HDL/C-

HF hétérozygote

-37 (n = 140)

-53 (n = 132)

Non atteints d’HF

-37 (n = 1215)

-54 (n = 166)

Données provenant de plusieurs études

La comparaison des résultats obtenus chez des patients qui présentaient une hyperlipidémie

familiale combinée (HFC) et chez des patients non atteints de cette maladie démontre que

l’atorvastatine calcique a provoqué une réduction du C-LDL, de l’apo B, du CT, du C-VLDL,

des triglycérides et du rapport C non-HDL/C-HDL, et que cette réduction était comparable dans

les 2 populations (tableau 11).

Tableau 11. Efficacité de l’atorvastatine calcique chez des patients atteints d’HFC

et des patients non atteints d’HFC

,

a

(variation moyenne en pourcentage par rapport aux valeurs initiales)

Paramètre lipidique

Atorvastatine calcique 10 mg/jour

HFC

(n = 78-84)

Non atteints d’HFC

(n = 1084-1224)

-26 %

-27 %

C-LDL

-34 %

-36 %

-21 %

-17 %

C-HDL

+8 %

+7 %

Apo B

-26 %

-28 %

C-VLDL

-25 %

-18 %

Rapport non-HDL/C-HDL

-36 %

-37 %

Rapport C-LDL/apo B

-9 %

-11 %

Données provenant de plusieurs études

Critères diagnostiques d’HFC : parent du premier degré atteint de dyslipidémie, TG > 250 mg/dL (> 2,8 mmol/L),

VLDL > 45 mg/dL (> 1,16 mmol/L), HDL < 35 mg/dL (< 0,9 mmol/L) (hommes) ou < 5 mg/dL (< 1,16 mmol/L)

(femmes)

Au cours d’une étude sans insu, avec permutation et répartition aléatoire, menée auprès de

patients atteints de dysbêtalipoprotéinémie (type III), l’atorvastatine calcique à 80 mg par jour a

provoqué

réduction

significativement

supérieure

lipides

sériques,

rapport

l’atorvastatine calcique à 10 mg par jour ou au gemfibrozil à 1200 mg par jour (tableau 12).

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Tableau 12. Efficacité de l’atorvastatine calcique chez des patients atteints

d’hyperlipoprotéinémie de type III (dysbêtalipoprotéinémie familiale)

(variation moyenne en pourcentage par rapport aux valeurs initiales)

Paramètre lipidique

Atorvastatine

calcique

10 mg/jour

n = 15

Atorvastatine

calcique

80 mg/jour

n = 16

Gemfibrozil

1200 mg/jour

n = 16

C-LDL

C-VLDL

C-IDL

C-IDL + C-VLDL

C-HDL

Apo B (total)

Apo-C III

Apo-E

Différence significative par rapport au gemfibrozil; p < 0,05 (analyse de variance)

Au cours d’une étude à double insu d’une durée de 6 mois menée auprès de patients

hyperlipidémiques atteints de diabète de type 2, l’atorvastatine calcique (10 ou 20 mg par jour)

a réduit de 27 % le taux de CT, de 34 % le taux de C-LDL, de 30 % le taux d’apo B, de 24 % le

taux de triglycérides, et a augmenté de 12 % le taux de C-HDL (tableau 13).

Tableau 13. Efficacité de l’atorvastatine calcique chez des patients atteints

de diabète de type 2

(variation moyenne en pourcentage par rapport aux valeurs initiales)

Atorvastatine calcique

Paramètre lipidique

10 ou 20 mg/jour

n = 84

C-LDL

C-VLDL

VLDL-TG

C-HDL

Apo B

Trois études multicentriques à double insu ont été effectuées chez des patients qui présentaient

une hypercholestérolémie légère ou modérée. La proportion de patients traités par l’atorvastatine

calcique ayant satisfait aux critères du NCEP pour les taux cibles de C-LDL a été suivie durant

1 an. Après 16 semaines, de 46 à 74 % des patients recevant 10 mg par jour d’atorvastatine

calcique

avaient

atteint

taux

cibles

C-LDL.

Après

semaines,

l’efficacité

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l’atorvastatine calcique (10 ou 20 mg par jour) s’est maintenue, et la proportion des patients qui

avaient atteint les taux cibles de C-LDL allait de 50 à 78 %.

L’effet de l’atorvastatine calcique a été évalué au cours d’études cliniques comparatives avec la

lovastatine, la simvastatine et la pravastatine. Pour obtenir des renseignements concernant les

résultats de ces études, consulter la rubrique RÉFÉRENCES.

Au cours d’une étude d’une durée de 1 an menée auprès de femmes ménopausées atteintes

d’hyperlipidémie primitive, la monothérapie par l’atorvastatine calcique à 10 mg par jour a été

comparée à la monothérapie par l’estradiol à 1 mg par jour et au traitement d’association par

l’atorvastatine calcique à 10 mg par jour et par l’estradiol à 1 mg par jour (tableau 14). La

monothérapie

l’atorvastatine

calcique

jour

entraîné

réduction

significativement plus importante des taux de CT, de C-LDL, de C-VLDL, de TG, d’apo B et

du rapport C non-HDL/C-HDL que la monothérapie par l’estradiol à 1 mg/jour. Pour le

traitement d’association (atorvastatine calcique plus estradiol), la réduction des taux de CT, de

C-LDL, de C-VLDL, de Lp(a), d’apo B et du rapport C non-HDL/C-HDL était comparable à

celle obtenue avec la monothérapie par l’atorvastatine calcique. Toutefois, les taux de C-HDL

étaient significativement plus élevés avec le traitement d'association qu’avec la monothérapie

par l’atorvastatine calcique. Les taux de TG étaient plus bas avec la monothérapie par

l’atorvastatine calcique qu'avec le traitement d’association. Le type et la fréquence des effets

indésirables

traitement

d’association

(l’atorvastatine

calcique

plus

estradiol)

étaient

comparables à ceux de la monothérapie par l’estradiol.

Tableau 14. Efficacité de l’atorvastatine calcique chez des femmes

ménopausées (variation moyenne en pourcentage après 52 semaines)

Paramètre

lipidique

Atorvastatine

calcique

Estradiol

1 mg/jour

Atorvastatine calcique

10 mg/jour plus estradiol

10 mg/jour

(n = 16)

(1 mg/jour) (n = 21)

(n = 38)

C-LDL

C-VLDL

C-HDL

Rapport C non

HDL/C-HDL

Apo B

Différence significative avec la monothérapie par l’atorvastatine calcique (p < 0,05); analyse de covariance

Au cours d’une étude comparative avec la niacine menée auprès de patients souffrant

d’hypercholestérolémie, d’hyperlipidémie mixte (types IIa et IIb de Fredrickson) et

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d’hypertriglycéridémie (type IV de Fredrickson), l’atorvastatine calcique à 10 mg par jour a

eu un effet hypocholestérolémiant plus marqué (réductions plus importantes des taux de

C-LDL, d’apo B et d’apo B-LDL), tandis que la niacine à 3 g par jour a eu un effet

hypotriglycéridémiant

plus

marqué

(réductions

plus

importantes

taux

TG-VLDL, de TG-HDL et d’apo B-VLDL). La tolérabilité de l’atorvastatine calcique s’est

avérée supérieure à celle de la niacine (tableau 15).

Tableau 15. Comparaison de l’atorvastatine calcique avec la niacine

(variation moyenne en pourcentage par rapport aux valeurs initiales)

Paramètre

Types IIa et IIb de Fredrickson

Atorvastatine

Niacine

10 mg

3 g/jour

Type IV de Fredrickson

Atorvastatine

Niacine

10 mg

3 g/jour

(n = 43)

(n = 39)

(n = 11)

(n = 12)

C-LDL

-33*

-15*

Apo B

-30*

-23*

-28*

-26*

-29*

C-HDL

+27*

C-VLDL

Rapport C-non-HDL/C-HDL

Rapport apo B/HDL

Différence significative entre les traitements (p < 0,05); analyse de covariance.

Une étude comparative avec le fénofibrate menée auprès de patients souffrant d’hyperlipidémie

combinée ou d’hypertriglycéridémie a montré que l’atorvastatine calcique à 20 mg par jour

offrait une réduction plus marquée des taux de C-LDL, d’apo B et de CT que le fénofibrate à

100 mg, 3 fois par jour. En outre, le traitement par l’atorvastatine calcique a entraîné des

réductions cliniquement significatives des taux de TG et de C-VLDL, ainsi que des hausses des

taux de C-HDL, bien que ces modifications n’aient pas été aussi prononcées qu’avec le

fénofibrate. L’atorvastatine calcique a réduit de manière plus substantielle le rapport C

non-HDL/C-HDL, ce qui pourrait constituer un bon indice de son effet global sur la régulation

des lipides. L’atorvastatine calcique a en outre été mieux toléré que le fénofibrate (tableau 16).

Tableau 16. Comparaison de l’atorvastatine calcique avec le fénofibrate

(variation moyenne en pourcentage après 24 semaines)

Types IIa et IIb de Fredrickson

Atorvastatine

Fénofibrate

Type IV de Fredrickson

Atorvastatine

Fénofibrate

Paramètre

20 mg

300 mg

(n = 36)

(n = 33)

20 mg

300 mg

(n = 9)

(n = 8)

C-LDL

-39*

-28*

Apo B

-36*

-34*

-57*

C-HDL

+22*

+30*

C-VLDL

-73*

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Rapport C non-HDL/C-

-44*

* Différence significative entre les traitements (p < 0,05); analyse de covariance

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote chez les enfants :

Dans le cadre d’une étude comparative avec placebo menée à double insu et suivie d’une phase

sans insu, 187 filles (ayant déjà eu leurs premières règles) et garçons âgés de 10 à 17 ans

(moyenne de 14,1 ans) atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFH) ou

d’hypercholestérolémie grave ont été répartis pour recevoir soit l’atorvastatine calcique

(n = 140) soit un placebo (n = 47) pendant 26 semaines, après quoi ils ont tous reçu

l’atorvastatine calcique pendant 26 semaines. Les critères d’admissibilité à l’étude étaient les

suivants : 1) taux initial de C-LDL > 4,9 mmol/L (190 mg/dL) ou 2) taux initial de C-LDL

> 4,1 mmol/L (160 mg/dL) et antécédents familiaux d’HFH ou maladie cardiovasculaire

précoce avérée chez un parent du premier ou du deuxième degré.

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Tableau 17 : Effet de l’atorvastatine calcique à 10 et à 20 mg sur les taux de C-

LDL, de CT et de TG dans le cadre d’une étude comparative de 6 mois menée

auprès de garçons adolescents et de filles ayant déjà eu leurs premières règles

âgés de 10 à 17 ans (n = 187) atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote

N

Âge

Dose

Variation (%)

C-LDL

CT

TG

10-13

10 mg

-37,85

-29,3

-9,2

14-17

10 mg

-38,2

-29,4

-6,9

10-13

20 mg

-42,1

-34,0

-13,3

14-17

20 mg

-40,3

-33,0

-18,3

taux

C-LDL

initial

moyen

était

mmol/L

(218,6

mg/dL)

(intervalle

3,6-10,0 mmol/L [138,5-385,0 mg/dL]) dans le groupe traité par l’atorvastatine calcique

comparativement

mmol/L

(230,0

mg/dL)

(intervalle

4,1-8,4

mmol/L

[160,0-324,5 mg/dL]) dans le groupe placebo. La posologie de l’atorvastatine calcique était de

10 mg, 1 fois par jour, pendant les 4 premières semaines; la dose était portée à 20 mg, 1 fois

par jour, si le taux de C-LDL demeurait > 3,4 mmol/L (130 mg/dL). Le nombre de patients

sous atorvastatine calcique chez qui il a fallu augmenter la dose à 20 mg après 4 semaines,

durant la phase à double insu, était de 80 (55,7 %).

L’atorvastatine calcique a abaissé significativement les taux plasmatiques de CT, de C- LDL,

de triglycérides et d’apolipoprotéine B durant la phase à double insu de 26 semaines (voir les

tableaux 17 et 18).

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Tableau 18. Effets hypolipidémiants de l’atorvastatine chez les adolescents et les

adolescentes atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou

d’hypercholestérolémie grave (variation moyenne, en pourcentage, entre le début

et la fin de l’étude [analyse selon l’intention de traiter])

Posologie

N

CT

C-LDL

C-HDL

TG

Apolipoprotéine B

Placebo

-1,5

-0,4

-1,9

Atorvastatine

-31,4

-39,6

Le taux moyen de C-LDL obtenu était de 3,8 mmol/L (130,7 mg/dL) (intervalle : 1,8-6,3 mmol/L

[70,0-242,0 mg/dL]) dans le groupe atorvastatine calcique comparativement à 5,9 mmol/L

(228,5 mg/dL) (intervalle : 3,9-10,0 mmol/L [152,0-385,0 mg/dL]) dans le groupe placebo

durant la phase à double insu de 26 semaines. Les marges d’innocuité et de tolérabilité de

l’atorvastatine calcique à 10 et à 20 mg se sont révélées semblables à celles du placebo.

Dans le cadre de cette étude, on n’a constaté aucun effet du médicament sur la croissance ou la

maturation

sexuelle

garçons

filles,

d’après

évaluation

reposant

classification de Tanner menée pendant 26 semaines. La proportion des sujets qui sont passés à

un stade de Tanner supérieur entre le début et la 26

semaine de la phase à double insu était

semblable dans le groupe atorvastatine et le groupe placebo (28 % et 31 %, respectivement;

p = 0,7). On n’a recueilli aucune donnée précise sur le cycle menstruel. L’atorvastatine calcique

n’a eu aucun effet sur les taux plasmatiques de LH, de FSH, de cortisol, de testostérone et de

déhydroépiandrostérone. L’effet du traitement sur les fonctions cognitives n’a pas été évalué au

cours de cette étude.

L’atorvastatine calcique n’a fait l’objet d’aucune étude comparative menée auprès de patients

prépubères ou âgés de moins de 10 ans. L’innocuité et l’efficacité des doses supérieures à 20 mg

n’ont pas été évaluées chez les enfants dans le cadre d’études cliniques comparatives.

Prévention de la maladie cardiovasculaire

Au cours de l’essai ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), on a évalué l’effet

de l’atorvastatine calcique relativement à la maladie coronarienne, mortelle ou non, auprès de

10 305 patients hypertendus âgés de 40 à 80 ans (moyenne de 63 ans) sans antécédents

d’infarctus du myocarde et présentant un taux de CT égal ou inférieur à 6,5 mmol/L. Outre

l’hypertension, tous les patients présentaient au moins 3 des facteurs de risque suivants : sexe

masculin (81,1 %), âge égal ou supérieur à 55 ans (84,5 %), tabagisme (33,2 %), diabète

(24,3 %), antécédents de maladie coronarienne chez un parent du premier degré (26 %), rapport

CT/C-HDL

égal

supérieur

(14,3

maladie

vasculaire

périphérique

(5,1

hypertrophie ventriculaire gauche (14,4 %), antécédents d’accident vasculaire cérébral

(9,8 %), certaines anomalies à l’ECG (14,3 %), protéinurie ou albuminurie (62,4 %). Au cours

de cet essai comparatif avec placebo, mené à double insu, les patients ont reçu un traitement

antihypertensif (cibles tensionnelles pour les non-diabétiques : TA < 140/90 mmHg; pour les

diabétiques : TA < 130/80 mmHg) et ont été affectés soit au groupe atorvastatine calcique à

10 mg par jour (n = 5168), soit au groupe placebo (n = 5137), selon une méthode de

randomisation « adaptative », qui tenait compte de la distribution de 9 caractéristiques initiales

des patients déjà recrutés afin de réduire le plus possible le déséquilibre de ces caractéristiques

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entre les 2 groupes. La durée médiane du suivi a été de 3,3 ans.

Les effets de la dose de 10 mg par jour d’atorvastatine calcique sur les taux lipidiques ont été

comparables à ceux qu’on avait observés au cours des essais cliniques antérieurs.

L’atorvastatine

calcique

diminué

significativement

taux

d’incidence

accidents

coronariens (soit les accidents coronariens mortels [46 dans le groupe placebo contre 40 dans le

groupe atorvastatine calcique] et les infarctus du myocarde non mortels [108 dans le groupe

placebo contre 60 dans le groupe atorvastatine calcique]), s’associant à une réduction du risque

absolu (RRA) de 1,1 % et à une réduction du risque relatif (RRR) de 36 % (les taux d’incidence

étant de 1,9 % avec l’atorvastatine calcique et de 3,0 % avec le placebo), p = 0,0005

(voir la figure 1). Cette réduction du risque correspond à un nombre de patients à traiter de 311

par année. La réduction du risque était uniforme, peu importe l’âge des patients et la présence

ou non de tabagisme, d’obésité ou d’une atteinte rénale. L’effet de l’atorvastatine calcique était

observable quelle que soit la concentration initiale de cholestérol LDL. Les résultats n’étaient

cependant

concluants

chez

femmes,

raison

faible

nombre

d'accidents

cardiovasculaires.

Figure 1 : Effet de l’atorvastatine calcique à 10 mg par jour sur l’incidence cumulative

d’infarctus du myocarde non mortels et de mortalité coronarienne (lors de l’essai

ASCOT-LLA)

RRI = rapport des risques instantanés

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Les investigateurs de l’essai CARDS (Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study) ont évalué

les effets de l’atorvastatine calcique sur les manifestations coronariennes et non coronariennes

chez 2838 hommes (68 %) et femmes (32 %), âgés de 40 à 75 ans, atteints de diabète de type 2

(selon les critères de l’OMS), ne présentant pas d’antécédents de maladie cardiovasculaire et

ayant un taux de cholestérol LDL inférieur ou égal à 4,14 mmol/L et une triglycéridémie

inférieure ou égale à 6,78 mmol/L. En plus d’être atteints de diabète de type 2, les patients

présentaient au moins un des facteurs de risque de coronaropathie suivants : tabagisme (23 %),

hypertension (80 %), rétinopathie (30 %), microalbuminurie (9 %) ou macroalbuminurie

(3 %). Dans le cadre de cet essai multicentrique, comparatif avec placebo et mené à double insu

afin d’évaluer la prévention primaire des maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires

mortelles et non mortelles, des patients atteints de diabète de type 2 et présentant un autre facteur

risque

coronaropathie

été

répartis

façon

aléatoire

pour

recevoir

d’atorvastatine calcique par jour (1429) ou un placebo (1411) dans une proportion de 1:1.

La durée médiane du suivi a été de 3,9 ans. Le comité directeur de CARDS a mis fin à l’étude

deux ans avant la date prévue, car des bienfaits significatifs avaient été observés avec le

traitement par l’atorvastatine calcique (p < 0,0005, unilatéral, en faveur de l’atorvastatine

calcique).

Au début de l’étude, les patients présentaient les caractéristiques suivantes : âge moyen :

62 ans;

taux moyen d’HbA

: 7,7 %; taux médian de cholestérol LDL : 3,10 mmol/L; taux

médian de

cholestérol total : 5,35 mmol/L; taux médian de TG : 1,70 mmol/L; taux médian de cholestérol

HDL : 1,34 mmol/L.

Les effets de la dose de 10 mg par jour d’atorvastatine calcique sur les taux lipidiques se sont

révélés comparables à ceux qu’on avait observés au cours des essais cliniques antérieurs.

Le traitement par l’atorvastatine calcique a été associé à une réduction du risque relatif

statistiquement significative de 37 % ou une réduction du risque absolu de 3,2 % de survenue

de complications cardiovasculaires graves. Les résultats d’une analyse d’efficacité ont montré

que 83 patients (5,8 %) du groupe atorvastatine calcique et 127 (9,0 %) du groupe placebo

avaient subi une première manifestation décrite au paramètre principal. Une comparaison du

temps écoulé avant la survenue d’une première manifestation chez les patients des deux groupes

a permis d’établir un rapport des risques instantanés de 0,63 (IC à 95 % : 0,48 – 0,83; p = 0,001

en faveur de l’atorvastatine calcique). Compte tenu d’une réduction du risque absolu de 3,2 %,

le nombre de patients à traiter pendant un an pour prévenir un cas de manifestation du paramètre

principal est de 125. L’effet de l’atorvastatine calcique était observable quels que soient l’âge,

le sexe ou les taux lipidiques initiaux.

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Figure 2. Temps écoulé avant la survenue d’une première manifestation du

paramètre principal

Les résultats d’une évaluation des complications cardiovasculaires prises séparément ont montré

que l’atorvastatine calcique réduit de façon significative le risque relatif d’AVC de 48 %

(réduction du risque absolu de 1,3 %). On a recensé 21 cas d’AVC (1,5 %) dans le groupe

atorvastatine calcique vs 39 cas (2,8 %) dans le groupe placebo (RRI de 0,52; IC à 95 % :

0,31 – 0,89, p = 0,016). Le nombre de patients à traiter pendant un an pour prévenir un cas

d’AVC est de 307.

Figure 3. Temps écoulé avant la survenue d’un premier AVC

Page 49 de 62

On a également observé une réduction de 42 % du risque relatif d’infarctus du myocarde ou

encore une réduction du risque absolu de 1,8 %; 38 cas (2,7 %) sous l’atorvastatine calcique ont

été recensés comparativement à 64 cas (4,5 %) sous placebo (RRI 0,58; IC à 95 % : 0,39 – 0,86,

p = 0,007). Le nombre de patients à traiter pendant un an pour prévenir un cas d’infarctus du

myocarde est de 222.

Toutefois, on n’a constaté aucune réduction significative du temps écoulé avant la survenue d’un

premier pontage coronarien, d’une première angioplastie coronarienne transluminale percutanée

ou d’une autre intervention de revascularisation coronarienne, avant la survenue d’une première

manifestation d’angine de poitrine instable ou avant le décès des suites d’une coronaropathie

grave. On n’a pas non plus observé de réduction significative du temps écoulé avant le décès

toutes causes confondues (61 décès dans le groupe atorvastatine calcique vs 82 dans le groupe

placebo; RRI 0,73; IC à 95 % : 0,52 – 1,01, p = 0,059) ou avant le décès de cause

cardiovasculaire ou non cardiovasculaire.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

(I)

Pharmacologie chez l’humain

Pharmacocinétique chez l’humain

Des études sur les interactions pharmacocinétiques ont été effectuées chez des sujets sains avec

3 antibiotiques macrolides : l’érythromycine et la clarithromycine (tous 2 des inhibiteurs de la

3A4)

l’azithromycine.

L’administration

concomitante

d’atorvastatine

d’érythromycine ou de clarithromycine a provoqué une augmentation modérée des taux

plasmatiques d’atorvastatine, alors que l’administration concomitante avec l’azithromycine n’a

pas modifié les taux plasmatiques d’atorvastatine. Douze sujets en bonne santé ont reçu 10 mg

d’atorvastatine les 1

et 15

jours, et 500 mg d’érythromycine, 4 fois par jour, du 8

jour.

L’érythromycine a provoqué une augmentation de la C

de l’atorvastatine (rapport des C

1,38) et de l’ASC (rapport des ASC : 1,33) de l’atorvastatine. Dans une deuxième

étude, une

dose de 10 mg d’atorvastatine a été administrée 1 fois par jour pendant 8 jours, et la

clarithromycine (500 mg, 2 fois par jour) ou l’azithromycine (500 mg, 1 fois par jour) ont été

administrées

concomitance

jour

12/traitement).

L’administration

concomitante de clarithromycine a provoqué une augmentation de l'ASC (rapport des ASC :

1,82) et de la C

(rapport des C

: 1,56) de l'atorvastatine. Toutefois, l’administration

concomitante d’azithromycine n’a pas modifié de façon significative les taux plasmatiques

d’atorvastatine.

Des études sans insu de pharmacocinétique, à l’état d’équilibre, portant sur la digoxine, ont été

effectuées auprès de sujets en bonne santé à des doses faibles et élevées d’atorvastatine.

L’atorvastatine (10 mg ou 80 mg, 1 fois par jour; N = 11 et N = 12, respectivement) a été

administrée du 1

au 20

jour et la digoxine (0,25 mg, 1 fois par jour) du 11

au 20

jour. À l’état

d’équilibre, l’atorvastatine à 10 mg par jour n’a pas eu d’effet significatif sur le comportement

pharmacocinétique de la digoxine à l’état d’équilibre. Cependant, à la suite de l’administration

concomitante avec 80 mg d’atorvastatine 1 fois par jour, une augmentation de

l'ASC et de la

de la digoxine à l'état d’équilibre ont été observées (rapport des ASC de l’atorvastatine :

1,15 et rapport des C

de l’atorvastatine : 1,20). Les patients prenant de la

digoxine doivent

faire l’objet d’une surveillance adéquate.

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Les effets de l’amlodipine sur le comportement pharmacocinétique de l’atorvastatine ont été

évalués à l’état d’équilibre lors d’une étude avec répartition aléatoire et permutation, sans insu,

comparative

avec

placebo,

menée

auprès

d’hommes

adultes

bonne

santé

16).

L'atorvastatine (80 mg, 1 fois par jour) a été administrée avec de l’amlodipine (10 mg, 1 fois par

jour) ou un placebo, du 1

au 8

jour. Après une période de sevrage de 14 jours, l’autre

association

été

administrée

jour.

l’état

d’équilibre,

l’administration

concomitante de doses maximales d’atorvastatine et d’amlodipine n’a pas modifié de façon

significative

comportement

pharmacocinétique

l’atorvastatine,

aucune

variation

manifeste de la tension artérielle ou de la fréquence cardiaque n’a été observée.

L’effet du quinapril sur la pharmacocinétique de l’atorvastatine a été évalué lors d’une étude

sans insu, menée après répartition aléatoire chez des volontaires sains (N = 22). On a administré

aux sujets une dose d’atorvastatine (10 mg), 1 fois par jour, du 1

au 14

jour, et une dose de

quinapril (80 mg), 1 fois par jour, du 1

au 7

jour ou du 8

au 14

jour.

Comparativement à celui

de l’atorvastatine administrée seule, le T

moyen de l’atorvastatine

durant l’administration de

quinapril, une fois la concentration à l’état d’équilibre, a été écourté de 1,25 heure, sans qu’on

observe pour autant de variation de l’absorption, d’après l’ASC ou

la C

. Aucun changement

significatif n’a été observé sur les plans de la tension artérielle et

de la fréquence cardiaque.

L’administration concomitante d’atorvastatine (20-40 mg) et d’itraconazole à 200 mg/jour a fait

augmenter l’ASC de l’atorvastatine (rapport des ASC de l’atorvastatine : 3,3 et rapport des

de l’atorvastatine : 1,20 seulement lors de l’administration d’atorvastatine à 40 mg).

L’administration concomitante d’atorvastatine à 10 mg et de cyclosporine à 5,2 mg/kg/jour a

fait augmenter l’exposition à l’atorvastatine (rapport des ASC de l’atorvastatine : 8,7 et rapport

des C

de l’atorvastatine : 10,7).

(II)

Pharmacologie chez l’animal

pouvoir

hypolipidémiant

l’atorvastatine

été

évalué

animaux

normocholestérolémiques,

dans

modèles

d’hypercholestérolémie

provoquée

l’alimentation et dans un modèle de déficience en récepteurs des LDL.

Chez des souris déficientes en récepteurs des LDL, l’administration d’atorvastatine pendant

2 semaines à des doses de 10 à 300 mg/kg a provoqué une baisse de 14 à 49 % des taux de CT

et de C-LDL. Chez des rats nourris à la moulée, on a observé une réduction des taux

plasmatiques de cholestérol lorsque l’atorvastatine a été administrée avec la nourriture ou par

gavage. Chez des cobayes nourris à la moulée, un modèle dans lequel les LDL constituent la

principale fraction lipoprotéinique, l’administration d’atorvastatine aux doses de 3, 10 et

30 mg/kg par jour par gavage pendant 2 semaines a provoqué une diminution proportionnelle à

la dose de 34 à 57 % du taux plasmatique de CT.

capacité

l’atorvastatine

d’abaisser

taux

cholestérol

associé

lipoprotéines a également été évaluée dans 2 modèles d’hypercholestérolémie chez le lapin.

Dans le modèle des lapins atteints d’hypercholestérolémie endogène (dans lequel la plus grande

partie du cholestérol plasmatique est transportée par les LDL), l’administration d’atorvastatine

avec l’alimentation aux doses de 1, 3 et 10 mg/kg pendant 6 à 7 semaines a produit une réduction

Page 51 de 62

de 38 à 54 % du taux plasmatique de CT. L’efficacité de l’atorvastatine était due à une

diminution de 56 % et de 47 %, respectivement, de la production de LDL et d’apo B. Dans le

modèle du lapin soumis à un régime riche en cholestérol (dans lequel l’hypercholestérolémie

résulte principalement de l’accumulation de VLDL à composante bêta), l’atorvastatine a été

administrée à raison de 2,5 mg/kg avec un régime comprenant 0,5 % de cholestérol, 3 % d’huile

d’arachide et 3 % d’huile de noix de coco pendant 2 semaines. Au terme du traitement, on a

observé une réduction de 35, 44 et 21 %, respectivement, des taux plasmatiques de CT, de

C-VLDL et de C-LDL.

Chez des chiens sensibilisés à la cholestyramine, l’administration par voie orale d’atorvastatine

à des doses de 0,3 à 10 mg/kg pendant 3 semaines a produit une réduction proportionnelle à la

dose de 15 à 41 % du taux plasmatique de CT. Chez des porcs miniatures soumis à un régime

riche

cholestérol

(400

mg/jour)

dont

calories

provenaient

graisses,

l’administration pendant 3 semaines de 3 mg/kg d’atorvastatine en capsules de gélatine a

provoqué une réduction de 15 % et de 27 %, respectivement, des taux plasmatiques de CT et de

C-LDL. Ces réductions ont été associées à une baisse de 23 à 29 % des taux plasmatiques de

VLDL et d’apo B-LDL et de la taille du capital d’apo B, ainsi qu’à une diminution de 21 et

26 %, respectivement, du taux de production de l’apo B-VLDL et de l’apo B-LDL.

L’atorvastatine administrée aux doses de 10, 30, 100 et 300 mg/kg a entraîné une réduction

atteignant 39 % des taux plasmatiques de TG chez des souris mâles et femelles déficientes en

récepteurs

LDL.

effets

n’étaient

proportionnels

dose

associés

modifications du taux de production des TG. Administrée avec la nourriture à la dose de

100 mg/kg à des rats nourris à la moulée, l’atorvastatine a fait baisser de 30 % le taux

plasmatique de TG. Cependant, la réduction du taux de TG était de 33 et 75 %, respectivement,

lorsqu’elle a été administrée par gavage aux doses de 25 et 100 mg/kg. Chez le rat nourri au

saccharose, un modèle d’hypertriglycéridémie due à une production accrue de TG-LDL,

l’atorvastatine a réduit les taux plasmatiques de TG de 26 à 53 % à des doses de 1 à 30 mg/kg,

et a provoqué des taux de sécrétion de TG de 43 et 66 %, respectivement, aux doses de 10 et

30 mg/kg. Des modifications des taux plasmatiques de TG ont également été observées chez des

cobayes, des lapins et des porcs miniatures.

Dans des cellules de la lignée hépatocytaire humaine HEP-G2 intactes traitées par des oléates,

l’atorvastatine a réduit de 21 % la sécrétion d’apo B provoquée par les oléates, et de 25 % la

teneur intracellulaire en apo B. L’atorvastatine a augmenté la dégradation intracellulaire d’apo

B et perturbé la translocation de l’apo B dans la lumière du réticulum endoplasmique (RE) dans

des cellules HEP-G2 perméabilisées; cet effet a été associé à une baisse de la quantité de

particules d’apo B présentes dans la fraction microsomique.

À la suite de l’administration par voie orale d’une dose unique à des rats, l’atorvastatine a inhibé

la synthèse des stérols (mesurée par l’incorporation de

C-acétate dans les lipides). La

dose

d’atorvastatine qui a inhibé de 50 % la synthèse des stérols (DE

) variait de 0,61 à

3,4 mg/kg.

Page 52 de 62

La durée de l’inhibition était comparable à celle qui a été observée avec d’autres inhibiteurs de

l’HMG-CoA réductase. Toutefois, l’atorvastatine a provoqué une inhibition de la synthèse des

stérols plus persistante, de 34 % en moyenne dans les 8 premières heures après l’administration.

L’atorvastatine et ses métabolites avaient sensiblement le même pouvoir inhibiteur de l’HMG-

CoA réductase (mesuré par l’incorporation d’HMG-CoA radiomarquée dans le mévalonate).

Potentiel antiathérogène de l’atorvastatine

Le potentiel antiathérogène de l’atorvastatine a été déterminé dans des modèles de progression

et de régression des lésions athéroscléreuses chez le lapin. Dans tous ces modèles, les lésions

athéroscléreuses étaient provoquées par une hypercholestérolémie combinée à une dénudation

répétée de l’endothélium artériel.

Le développement des lésions athéroscléreuses a été évalué dans l’aorte thoracique et dans

l’artère ilio-fémorale dénudée de façon répétée chez des lapins blancs de Nouvelle- Zélande

hypercholestérolémiques.

lapins

étaient

soumis

régime

comprenant

cholestérol, 3 % d’huile d’arachide et 3 % d’huile de noix de coco, administré pendant

8 semaines seul ou avec 2,5 mg/kg d’atorvastatine, de lovastatine, de pravastatine ou

simvastatine. Le traitement est resté sans effet sur le contenu lipidique de l’artère ilio- fémorale.

Toutefois, l’atorvastatine a entraîné une baisse significative de la teneur de l’aorte thoracique en

esters du cholestérol (55 %) et en cholestérol libre (45 %). Elle a également entraîné une

réduction significative (69 %) de la surface de section transversale de la lésion ilio-fémorale, de

même qu’une baisse de 71 % du contenu en monocytes-macrophages. Dans l’aorte thoracique

descendante, qui est le siège de lésions athéroscléreuses spontanées provoquées par le régime

alimentaire,

l’atorvastatine

réduit

manière

significative

pourcentage

lésions

athéroscléreuses macroscopiques.

capacité

l’atorvastatine

freiner

développement

lésions

athéroscléreuses

complexes et de stimuler la régression d’une lésion riche en lipides a été démontrée dans un

autre modèle d’athérosclérose chez le lapin. Lors d’une première phase d’induction lésionnelle

de 15 semaines, les animaux ont été soumis à un régime comprenant 0,5 % de cholestérol, 3 %

d’huile d’arachide, 3 % d’huile de noix de coco (9 semaines), puis à un régime comprenant 0 %

de cholestérol, 3 % d’huile d’arachide et 3 % d’huile de noix de coco (6 semaines) afin de

normaliser

taux

plasmatiques

cholestérol

dans

tous

groupes

traitement.

L’administration d’atorvastatine (5 mg/kg pendant 8 semaines) avec l’alimentation à base de

moulée riche en graisses a réduit de 27 à 41 % la teneur en esters du cholestérol de l’artère ilio-

fémorale et de l’aorte thoracique, sans modifier l’étendue macroscopique des lésions de l’aorte

thoracique ni le nombre de plaques fibreuses. L’atorvastatine a également réduit de 37 % la

teneur en esters du cholestérol de l’artère ilio-fémorale comparativement aux teneurs avant le

traitement (la différence a été déterminée en autopsiant un groupe d’animaux avant qu’ils n’aient

reçu

traitement).

L’analyse

morphométrique

l’artère

ilio-fémorale

révélé

l’atorvastatine avait réduit de 40 % la surface de section transversale des lésions et de 60 % le

contenu en monocytes-macrophages.

Page 53 de 62

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë de l’atorvastatine administrée à des doses uniques par voie orale ou

intraveineuse a été évaluée chez la souris, le rat et le chien. Les résultats figurent dans le tableau

suivant.

Tableau 19. Études de toxicité aiguë (voie orale et intraveineuse) sur l’atorvastatine

Espèce

Sexe

Voie

d’adminis-

tration

Doses

(mg/kg)

Résultats

Souris

Mâle/femelle

Orale

200 à 5000

Aucune mort

Souris

Mâle/femelle

I.V.

0,4 à 4

Aucune mort

Mâle/femelle

Orale

200-5000

Aucune mort

Mâle/femelle

I.V.

0,4 à 4

Aucune mort

Chien

Mâle/femelle

Orale

10 à 400

Aucune mort

Chien

Mâle/femelle

I.V.

0,4 à 4

Aucune mort

La toxicité aiguë de l’atorvastatine chez les rongeurs et chez le chien est faible. Chez la souris

et le rat, les doses létales médianes sont supérieures à 5000 mg/kg pour la voie orale.

Études sur la toxicité subaiguë et chronique

Le tableau suivant énumère les organes cibles affectés par l’atorvastatine dans les études de

toxicité avec des doses multiples chez le rat (2 à 52 semaines) et chez le chien (2 à

104 semaines). La variété des effets observés n’est pas surprenante, étant donné le grand

intervalle de doses utilisées, la puissance de l’effet inhibiteur de l’atorvastatine sur la synthèse

du mévalonate et le rôle essentiel joué par l’HMG-CoA réductase dans le maintien de

l’homéostasie cellulaire.

Tableau 20. Organes cibles affectés par l’atorvastatine dans les études chez l’animal

Rat

Chien

Foie

Foie

Estomac (non glandulaire)

Vésicule biliaire

Muscle strié

Muscle strié

Intestin

Cerveau/nerf optique*

Effet observé avec l’administration de doses massives et intolérables (280 mg/kg)

Le tableau suivant résume les effets nocifs observés au cours des études de toxicité à long

terme chez le rat (52 semaines) et chez le chien (104 semaines).

Page 54 de 62

Tableau 21. Effets nocifs de l'atorvastatine dans les études à long terme

Espèce/résultats

Dose toxique

minimale

(mg/kg/jour)

Dose sans effet

(mg/kg/jour)

Atypie hépatocellulaire

Hyperplasie des canaux biliaires

Hyperacanthose gastrique non glandulaire

CHIEN

Mort

Granulomatose hépatocellulaire

Nécrose hépatocellulaire

Œdème/hémorragie de la vésicule biliaire

Hyperplasie des canaux biliaires

Ulcères intestinaux et nécroses

unicellulaires

Nécrose des muscles striés (langue)

Effet présent seulement à la 26e semaine; non observé à la 52e semaine

Effet observé à la 7e ou à la 9e semaine

Effet observé à la 52

semaine ou sur des chiens moribonds, moins prononcé après une période de

sevrage de 12 semaines (64

semaine), et non observé après

104 semaines de traitement.

ND = Non déterminé

Les résultats des études de toxicité à long terme indiquent que, à l’instar d’autres inhibiteurs de

l’HMG-CoA réductase, l’atorvastatine a le foie comme principal organe cible. Cela n’a rien

d’étonnant, étant donné que le foie est le principal siège des effets médicamenteux de

l’atorvastatine et est le plus exposé au médicament administré par voie orale. Les études menées

chez le rat et le chien ont mis en évidence une diminution des modifications hépatiques au fil

du temps (les effets étaient moins prononcés au terme des 52 ou 104 semaines de l’étude),

ce qui semble indiquer qu’il se produit une réponse adaptative au médicament.

L’hémorragie cérébrale, la dégénérescence du nerf optique, l’opacité du cristallin et l’atrophie

testiculaire n’ont pas été observées chez les chiens traités par l’atorvastatine pendant

104 semaines à des doses pouvant atteindre 120 mg/kg par jour.

Études de cancérogenèse et de mutagenèse

L’atorvastatine ne s’est pas révélée cancérogène chez le rat à des doses de 10, 30 ou100 mg/kg

par jour administrées pendant 2 ans. La dose de 100 mg/kg par jour est 63 fois plus élevée que

la dose maximale recommandée chez l’humain (80 mg, soit 1,6 mg/kg pour un sujet de 50 kg),

avec une ASC (0 à 24 heures) de 8 à 16 fois plus élevée.

Page 55 de 62

L’atorvastatine a été administrée à des souris aux doses de 100, 200 ou 400 mg/kg par jour

pendant 2 ans. La dose de 400 mg/kg a entraîné une augmentation de l’incidence de l’adénome

hépatocellulaire chez les mâles et du carcinome hépatocellulaire chez les femelles. Cette dose

représente 250 fois la dose maximale recommandée chez l’humain en mg/kg, et une exposition

systémique d’après l’ASC (0 à 24 heures) de 6 à 11 fois plus élevée. Aucune preuve d’une

augmentation de l’incidence de tumeurs liée au traitement n’a été présentée aux doses les plus

faibles de 100 et 200 mg/kg par jour (c.-à-d. jusqu’à 125 fois la dose maximale recommandée

chez l’humain en mg/kg et une exposition systémique d’après l’ASC [0 à 24 heures] 3 fois plus

élevée).

L’atorvastatine ne s’est pas révélée mutagène ni clastogène lors de 4 épreuves in vitro avec ou

sans activation métabolique ni lors d'un essai in vivo. On a obtenu des résultats négatifs lors du

test d’Ames sur Salmonella typhimurium et Escherichia coli, ainsi que lors du test de mutation

directe in vitro du gène HGPRT dans des cellules de poumon de hamster chinois. L’atorvastatine

n’a pas produit d’augmentation significative des aberrations chromosomiques lors de l’essai in

vitro sur des cellules de poumon de hamster chinois et a donné des résultats négatifs lors du test

du micronoyau de cellules de souris in vivo.

Études sur la reproduction et la tératogenèse

Aucun effet indésirable sur la fertilité ni sur la reproduction n’a été observé chez des rats ayant

reçu de l’atorvastatine à des doses pouvant atteindre 175 mg/kg/jour ni chez des rates ayant reçu

des doses allant jusqu’à 225 mg/kg par jour. Ces doses représentent de 100 à 140 fois la dose

maximale

recommandée

chez

l’humain

mg/kg.

Chez

chien,

l’administration

d’atorvastatine pendant 2 ans à des doses de 10, 40 ou 120 mg/kg n’a provoqué aucun effet

indésirable sur les spermatozoïdes et les paramètres du sperme, ni sur l’histopathologie des

organes reproducteurs. L’atorvastatine ne s’est révélée tératogène ni chez le rat, ni chez le lapin.

Page 56 de 62

RÉFÉRENCES

Alaupovic P, Heinonen T, Shurzinske L, Black DM. Effect of a new HMG-Coa reductase

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Monographie de LIPITOR

(comprimés d’atorvastatine calcique) à 10 mg, 20 mg,

40 mg et 80 mg, Numéro de contrôle 228227, date de révision : 14 août 2019.

Page 59 de 62

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

REDDY-Atorvastatin

Comprimés d’atorvastatine calcique

à 10 mg, 20 mg, 40 mg et 80 mg

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière

partie de la « monographie de produit » publiée par suite

de l’homologation de REDDY-Atorvastatin pour la vente

au

Canada,

et

s’adresse

tout

particulièrement

aux

consommateurs.

Le présent dépliant n’est qu’un résumé et ne donne donc

pas

tous

les

renseignements

pertinents

au

sujet

de

REDDY-Atorvastatin.

Communiquez

avec

votre

médecin ou votre pharmacien si vous/votre enfant avez

des questions au sujet de ce médicament. Veuillez lire

attentivement l’information contenue dans ce dépliant.

Les raisons d’utiliser REDDY-Atorvastatin :

Votre médecin vous a prescrit ce médicament pour aider à

abaisser la quantité de cholestérol et d’autres matières grasses

présentes dans le sang (telles que les triglycérides) et pour

prévenir

maladies

cardiovasculaires,

telle

crise

cardiaque. Des taux élevés de cholestérol et d’autres matières

grasses peuvent provoquer une maladie coronarienne, en

bloquant les vaisseaux sanguins qui irriguent le cœur.

Les enfants de 10 à 17 ans atteints d’hypercholestérolémie

familiale hétérozygote (taux de cholestérol élevé transmis par

l’un des parents) et ayant des antécédents familiaux de

maladie cardiovasculaire ou chez qui le médecin a décelé au

moins

deux

facteurs

risque

cardiovasculaire

peuvent

également retirer des bienfaits d’un traitement par REDDY-

Atorvastatin.

REDDY-Atorvastatin

fait

partie

traitement

médecin planifiera avec vous (ou avec votre enfant) afin de

vous aider (ou d’aider votre enfant) à rester en bonne santé.

Selon votre état de santé et votre mode de vie (ou ceux de

votre enfant), le médecin peut recommander :

une modification du régime alimentaire visant une

maîtrise du poids, une réduction du taux de cholestérol,

une diminution de l’ingestion de gras saturés et une

augmentation de la consommation de fibres;

un programme d’exercice physique adapté;

l’abandon du tabac et l’évitement des endroits

enfumés;

l’arrêt ou la diminution de la consommation d’alcool.

Suivez les instructions de votre médecin à la lettre.

Les effets de REDDY-Atorvastatin :

REDDY-Atorvastatin

fait

partie

d’une

classe

médicaments connus sous le nom de « statines », et plus

précisément

appelés

inhibiteurs

l’HMG-CoA

réductase. L’HMG-CoA réductase est une enzyme qui

participe

régulation

cholestérol

dans

l’organisme. Associées à une diète et à un programme

d’exercice, les statines aident à maîtriser la quantité de

cholestérol produite par l’organisme.

REDDY-Atorvastatin contribue à :

abaisser le taux de cholestérol LDL (le « mauvais »

cholestérol), de triglycérides et des autres lipides

(matières grasses) présents dans le sang;

augmenter le taux de cholestérol HDL (le « bon »

cholestérol);

diminuer

rapport

cholestérol

total/cholestérol

HDL (rapport CT/C-HDL), c’est-à-dire le rapport

entre le mauvais et le bon cholestérol.

REDDY-Atorvastatin diminue aussi le risque de crise

cardiaque et d’accident vasculaire cérébral chez les

personnes qui présentent plusieurs facteurs de risque de

maladie coronarienne, tels que l’hypertension (« haute

pression ») et le diabète. Chez les personnes qui ont déjà

subi une crise cardiaque, REDDY- Atorvastatin réduit

le risque d'en subir une autre.

REDDY-Atorvastatin

vendu

uniquement

ordonnance.

Les

circonstances

il

est

déconseillé

d’utiliser

REDDY-Atorvastatin :

Vous/votre

enfant

devez

prendre

REDDY-

Atorvastatin si :

vous êtes allergique à l’un de ses ingrédients (voir

quel est l’ingrédient médicinal et quels sont les

ingrédients non médicinaux importants);

vous avez une maladie du foie ou vous présentez une

élévation

enzymes

hépatiques

d’origine

indéterminée;

vous êtes enceinte ou vous allaitez;

vous

prenez

glécaprévir/pibrentasvir

(MAVIRET

vous

prenez

cyclosporine

ex.,

SANDIMMUNE

, NEORAL

L’ingrédient médicinal :

atorvastatine calcique

Les ingrédients non médicinaux :

REDDY-Atorvastatin (atorvastatine calcique) contient

les ingrédients non médicinaux suivants : de l’alcool

polyvinylique, du bicarbonate de sodium, de la cellulose

microcristalline,

copolymère

méthacrylate

butylé

basique, de la crospovidone, du dioxyde de titane, de la

gomme de xanthane, de l’hydroxyanisole butylé, de

l’hydroxypropylcellulose, du laurylsulfate de sodium,

de la lécithine, du monohydrate de lactose, du stéarate

de magnésium et du talc.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Page 60 de 62

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

La présentation :

REDDY

Atorvastatin

(atorvastatine

calcique)

offert en quatre teneurs :

10, 20, 40 et 80 mg.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Avant de prendre ce médicament :

Avant de commencer son traitement, la personne qui prendra

REDDY-Atorvastatin (vous ou votre enfant) doit informer son

médecin ou son pharmacien si elle :

est enceinte ou prévoit le devenir. Les composés à base de

cholestérol sont des éléments essentiels au développement

fœtus.

médicaments

pour

réduire

cholestérol

peuvent nuire au fœtus. Les femmes en âge d’avoir des

enfants doivent discuter avec leur médecin des risques de ce

genre de traitement pour le fœtus et de l’importance des

méthodes

contraception.

REDDY-

Atorvastatin

doivent pas être pris par les femmes enceintes. Les femmes

qui deviennent enceintes au cours du traitement doivent

cesser immédiatement de prendre le médicament et consulter

leur médecin;

allaite ou a l’intention de le faire. Ce médicament peut

passer dans le lait maternel;

souffre de troubles de la thyroïde;

a subi un accident vasculaire cérébral (AVC) ou un mini-

AVC (accident ischémique transitoire);

consomme régulièrement au moins 3 boissons alcoolisées

par jour;

prend un autre médicament pour réduire le cholestérol tel

qu’un fibrate (gemfibrozil, fénofibrate), de la niacine ou de

l’ézétimibe;

a des antécédents familiaux de troubles musculaires;

a déjà souffert de troubles musculaires (douleur, sensibilité)

après avoir utilisé un inhibiteur de l’HMG- CoA réductase

statine

l’atorvastatine

(LIPITOR

fluvastatine (LESCOL

), la lovastatine (MEVACOR

pravastatine

(PRAVACHOLMD),

rosuvastatine

(CRESTOR

simvastatine

(ZOCOR

présenté une allergie ou une intolérance à ces produits;

a des problèmes aux reins ou au foie;

est diabétique (étant donné qu’il peut être nécessaire de

modifier la posologie de REDDY-Atorvastatin);

a subi une intervention chirurgicale ou une lésion des

tissus;

fait des exercices physiques très intenses.

prend de l’acide fusidique.

Le taux de sucre dans votre sang peut augmenter légèrement

lorsque vous prenez REDDY-Atorvastatin. Vous devriez

discuter avec votre médecin des risques de développer un

diabète.

L’atorvastatine calcique peut causer des douleurs ou une

faiblesse musculaires qui ne disparaissent pas, même après

l’arrêt du traitement.

L’atorvastatine calcique à 10 et à 20 mg a fait l’objet

d’études menées auprès de garçons et de filles (après

l’apparition de leurs premières règles) de 10 à 17 ans. Il

importe que les adolescentes discutent avec leur médecin

risques

possibles

pour

fœtus

associés

l’atorvastatine

calcique

l’importance

contraception durant le traitement par ce médicament.

Comme c’est le cas pour la plupart des médicaments, il

existe un risque d’interaction entre l’atorvastatine calcique

et d’autres substances médicamenteuses. Si vous prenez

d’autres médicaments, informez-en votre médecin ou votre

pharmacien, qu’il s’agisse de médicaments vendus ou non

sur ordonnance ou encore de produits naturels. Les produits

suivants sont particulièrement susceptibles d’interagir avec

REDDY-Atorvastatin:

corticostéroïdes (médicaments semblables à la

cortisone);

cyclosporine (p. ex., SANDIMMUNE

NEORAL

gemfibrozil (p. ex., LOPID

fénofibrate (p. ex., LIPIDIL EZ

, LIPIDIL

SUPRA

) ou bézafibrate (p. ex., BEZALIP

niacine (acide nicotinique) à des doses visant la

régulation lipidique;

érythromycine, clarithromycine ou antifongiques

azolés (kétoconazole ou itraconazole);

létermovir (p. ex., PREVYMIS

néfazodone (p. ex., SERZONE

sulfate d’indinavir (p. ex., CRIXIVAN

), mésylate

de nelfinavir (p. ex., VIRACEPT

), ritonavir (p. ex.,

NORVIR

), mésylate de saquinavir

(p. ex., INVIRASE

), association lopinavir-ritonavir

(p. ex., KALETRA

), télaprévir

(p. ex., INCIVEK

), tipranavir (p. ex., APTIVUS

darunavir (p. ex., PREZISTA

), fosamprénavir

(p. ex., TELZIR

), bocéprévir (p. ex.,

VICTRELIS

elbasvir/grazoprévir (p. ex., ZEPATIER

siméprévir (p. ex., GALEXOS

acide fusidique (p. ex., FUCIDIN

digoxine;

diltiazem;

éfavirenz, rifampine;

les antiacides (usage fréquent) et REDDY-Atorvastatin

doivent être pris à 2 heures d’intervalle;

colchicine

le jus de pamplemousse – surtout si la consommation

équivaut à 1,2 litre à la fois.

Il est important de savoir que les effets d’un taux élevé de

cholestérol ne deviennent évidents qu'au fil du temps. Par

conséquent, il est important de prendre ce médicament

suivant les directives du médecin. Vous (ou votre enfant) et

le médecin surveillerez votre taux de cholestérol (ou celui

de votre enfant) afin de le faire baisser dans l’intervalle

visé. Voici quelques conseils utiles :

Mises en garde et précautions importantes

Vous devez signaler à votre médecin toute douleur, sensibilité

faiblesse

musculaire

surviendrait

cours

traitement par REDDY-Atorvastatin.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE

MÉDICAMENT

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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Suivre attentivement toutes les recommandations du

médecin au sujet de l’alimentation, de l’exercice et de la

perte de poids.

Prendre REDDY-Atorvastatin en doses uniques. On peut

prendre ce médicament avec ou sans aliments, pourvu que ce ne

soit pas avec du jus de pamplemousse. Les médecins conseillent

généralement à leurs patients de le prendre le soir.

Ne pas modifier la posologie, sauf sur avis du médecin.

Les personnes qui tombent malades, doivent subir une intervention

chirurgicale ou ont besoin d’un autre traitement médical doivent

signaler à leur médecin ou à leur pharmacien qu’elles prennent

REDDY-Atorvastatin.

Les personnes qui doivent prendre de nouveaux médicaments

(vendus sur ordonnance ou non) au cours du traitement par

REDDY-Atorvastatin doivent en parler d’abord à leur médecin ou

à leur pharmacien.

Si la personne doit consulter un autre médecin pour quelque raison

soit,

elle

doit

l’informer

qu’elle

prend

REDDY-

Atorvastatin.

REDDY-Atorvastatin a été prescrit à votre intention ou à celle de

votre enfant uniquement. N’en donnez à personne d’autre.

Posologie habituelle :

Adultes : La dose initiale recommandée de REDDY-Atorvastatin est

de 10 ou de 20 mg, 1 fois par jour, selon la réduction du taux de C-

LDL que l’on souhaite obtenir. Chez les patients ayant besoin d’une

forte réduction du taux de C-LDL (supérieure à 45 %), le traitement

peut être amorcé à la dose de 40 mg, 1 fois par jour. Les doses de

REDDY-Atorvastatin peuvent être de 10 à 80 mg, 1 fois par jour. La

dose maximale est de 80 mg par jour.

Chez les personnes ayant déjà subi une crise cardiaque, la dose

recommandée de REDDY-Atorvastatin est de 10 à 80 mg par jour.

Enfants (de 10 à 17 ans) : La posologie initiale recommandée de

REDDY-Atorvastatin

jour,

posologie

maximale recommandée est de 20 mg par jour.

Surdose :

Dose oubliée :

Si vous ou votre enfant oubliez de prendre un comprimé, il

importe de le prendre le plus rapidement possible. S’il est

presque temps de prendre le comprimé suivant, ne pas prendre

le comprimé oublié. Il ne faut pas prendre 2 comprimés à la

fois.

La plupart des gens n’ont aucun problème lorsqu’ils prennent

ce médicament. Cependant, tout médicament peut causer des

effets indésirables. Les personnes chez qui les symptômes

suivants

persistent

deviennent

incommodants

doivent

consulter leur médecin ou leur pharmacien :

constipation/diarrhée/flatulence;

dépression (chez les enfants);

maux de tête;

éruptions cutanées;

douleurs au ventre ou maux d’estomac;

vomissements.

En de très rares occasions, quelques personnes peuvent avoir la

jaunisse (qui peut se manifester par le jaunissement de la peau

ou du blanc des yeux) en raison de la survenue d’une hépatite

(inflammation du foie).

Effets secondaires possibles associés à certaines statines :

Problèmes respiratoires – Toux persistante, essoufflement

ou fièvre

Dysfonction érectile (difficulté à obtenir et à garder une

érection)

Troubles du sommeil (difficulté à s’endormir ou à rester

endormi) – Insomnie et cauchemars

Troubles de l’humeur – Dépression

Troubles de la mémoire, confusion et perte de mémoire

Comme REDDY-Atorvastatin peut fausser les résultats des

analyses sanguines, votre médecin déterminera quand se feront

les prises de sang et en interprétera les résultats.

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. Si vous

remarquez un effet inhabituel, quel qu’il soit, lors de la prise de

REDDY-Atorvastatine,

veuillez

communiquer

avec

votre

médecin ou votre pharmacien.

Si vous pensez avoir pris une trop grande quantité de REDDY-

Atorvastatin,

communiquez

immédiatement

avec

votre

professionnel de la santé, l’urgence de l’hôpital ou le centre

antipoison de votre région, même si vous ne ressentez aucun

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

Symptôme / effet

Consultez votre

professionnel

de la santé

Cessez de

prendre le

médicament

et obtenez

des soins

médicaux

d’urgence

Seulement

pour les

effets

secon-

daires

graves

Dans

tous

Rare

Douleur

musculaire qu’on

ne peut explique

Sensibilité ou

faiblesse

musculaire

Faiblesse

générale, en

particulier si

vous ne vous

sentez pas bien

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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Vous pouvez trouver ce document et la monographie complète

du produit, préparée pour les professionnels de la santé, en

communiquant avec le promoteur :

Propriétaire du DIN :

Dr. Reddy’s Laboratories Limited

Bachupally- 500 090 INDE

Importé par :

Dr. Reddy’s Laboratories Canada Inc.

5580 Explorer Drive, bureau 204

Mississauga (Ontario) ON L4W 4Y1

CANADA

« Toute blessure à la santé d'une personne soupçonnée d'être

associée à l'utilisation de Reddy-Atorvastatin peut être signalée

à Dr. Reddy’s Laboratories Canada Inc. »

Des questions ou des problèmes

1-855-845-1739 ou

druginfo@drreddys.com

Dr. Reddy’s Laboratories Limited a rédigé ce dépliant.

Gardez toujours les médicaments hors de portée des enfants.

Gardez REDDY-Atorvastatin à la température ambiante (de 15 à 30

°C); protégez-le de la chaleur et de l’humidité en évitant de le garder

dans la salle de bain ou dans la cuisine, par exemple. Protéger de

l’humidité.

Dernière révision : 12 novembre

2019

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

MESURES À PRENDRE

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnées

d’être associé avec l’utilisation d’un produit de santé par:

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé

si vous avez besoin de renseignements sur le traitement

des effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance

ne

donne

pas

de

conseils

médicaux.

fournit

pas

de

conseils médicaux.

Visitant le site Web des déclarations des effets

indésirables (https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-

sante/medeffet-canada/declaration-effets-

indesirables.html) pour vous informer sur

comment faire une déclaration en ligne, par

courrier, ou par télécopieur; ou

Téléphonant sans frais 1-866-234-2345.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Symptôme / effet

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et obtenez

des soins

médicaux

d’urgence

Seulement

pour les

effets

secondaires

graves

Dans

tous

Urine

brunâtre ou de

couleur

anormale

Inconnu

Augmentation

du taux de

sucre dans le

sang : besoin

plus fréquent

d’uriner,

augmentation

de la faim et

de la soif

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