RAN-LOSARTAN Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Losartan potassique
Disponible depuis:
RANBAXY PHARMACEUTICALS CANADA INC.
Code ATC:
C09CA01
DCI (Dénomination commune internationale):
LOSARTAN
Dosage:
25MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Losartan potassique 25MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
30/100/500
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
ANGIOTENSIN II RECEPTOR ANTAGONISTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0127971001; AHFS: 24:32.08
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02404451
Date de l'autorisation:
2013-04-08

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RAN-Losartan (losartan potassique)

Page 1

MONOGRAPHIE DE PRODUIT

Pr

RAN

-LOSARTAN

Comprimés de losartan potassique

Norme Interne

25 mg, 50 mg et 100 mg

Antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II

Ranbaxy Pharmaceuticals Canada Inc.,

126 East Drive

Brampton, ON

L6T 1C1

Date de révision : le 09 novembre 2018

Numéro de contrôle : 221683

Marque de commerce RAN, propriété de Sun Pharmaceutical Industries Ltd.

RAN-Losartan (losartan potassique)

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Table des matières

PARTIE I: RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ................. 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT .......................................................... 3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ...................................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................................ 4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .................................................................................... 4

EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................................ 8

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ................................................................................ 11

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ...................................................................................... 13

SURDOSAGE .............................................................................................................................. 15

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ........................................................ 16

STABILITÉ ET ENTREPOSAGE .............................................................................................. 19

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ........................... 19

PARTIE II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES .............................................................. 21

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES.......................................................................... 21

ESSAIS CLINIQUES .................................................................................................................. 22

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ............................................................................................ 33

TOXICOLOGIE .......................................................................................................................... 34

RÉFÉRENCES ............................................................................................................................ 39

PARTIE III: RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ...................................... 41

RAN-Losartan (losartan potassique)

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Voie

d’administration

Forme posologique et

concentration

Ingrédients non médicamenteux

Oral

Comprimés à 25 mg,

50 mg et 100 mg

Silice colloïdale anhydre,

hydroxypropylcellulose, hypromellose, lactose

anhydre, stéarate de magnésium, cellulose

microcristalline, amidon prégelatinisé, talc et

dioxyde de titane.

Voir la section sur les Formes posologiques, la

Composition et le Conditionnement

Pr

RAN

-Losartan

Comprimés de losartan potassique

Norme Interne

25 mg, 50 mg, et 100 mg

PARTIE I: RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Hypertension :

RAN-LOSARTAN (losartan potassique) est indiqué pour le traitement de

l’hypertension essentielle. RAN-LOSARTAN est également indiqué chez les patients présentant

une hypertension essentielle et une hypertrophie ventriculaire gauche (voir ÉTUDES

CLINIQUES).

RAN-LOSARTAN peut être administré seul ou conjointement avec des diurétiques thiazidiques.

Dans les études cliniques contrôlées, une vaste majorité de patients atteints d’hypertension grave

ont nécessité un traitement par une association médicamenteuse. RAN-LOSARTAN a été

utilisé conjointement avec des bêta-bloquants et des bloqueurs des canaux calciques, mais les

données sur ce type d’association médicamenteuse sont limitées.

Diabète de type 2 lié à une protéinurie et à une hypertension :

RAN-LOSARTAN est

également indiqué pour ralentir l’évolution de la néphropathie, évaluée par la survenue d’une

augmentation du simple au double de la concentration de créatinine sérique et d’une insuffisance

rénale au stade terminal, et pour réduire la protéinurie (voir ÉTUDES CLINIQUES).

RAN-Losartan (losartan potassique)

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Gériatrie (≥ 65 ans) :

Dans les études cliniques, on n’a observé aucune différence liée à l’âge

quant à l’efficacité et à l’innocuité du losartan potassique (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS).

Pédiatrie (6 à 16 ans) :

Les effets antihypertensifs du losartan potassique ont été démontrés chez

des enfants hypertendus âgés de 6 à 16 ans. L’utilisation du losartan potassique dans ces groupes

d’âge repose sur des données probantes issues d’études adéquates et bien contrôlées portant sur

l’administration du losartan potassique chez les enfants (voir CONTRE-INDICATIONS, MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et

ÉTUDES CLINIQUES).

CONTRE-INDICATIONS

Les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des

composants du produit. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

Chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 ainsi que chez les

patients présentant une insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60

mL/min/1,73 m2), l’utilisation concomitante d’un antagoniste des récepteurs de

l’angiotensine (ARA), dont le losartan, ou d’un inhibiteur de l’enzyme de

conversion de l’angiotensine (IECA) avec un médicament contenant de l’aliskiren

est contre-indiquée (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Double

inhibition du système rénine-angiotensine et Fonction rénale, ainsi que

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double inhibition du système

rénineangiotensine au moyen d’IECA, d’ARA ou de médicaments contenant de

l’aliskiren).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions

Administrés pendant la grossesse, les antagonistes des récepteurs (AT

1

) de

l’angiotensine (ARA) peuvent comporter un risque de morbidité et de mortalité

fœtales. Le traitement au moyen de RAN-LOSARTAN devrait être interrompu le

plus tôt possible après un diagnostic de grossesse (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Populations particulières).

Carcinogenèse et mutagenèse

On n’a pas observé d’effet carcinogène ou mutagène associé au losartan (voir TOXICOLOGIE).

Système cardiovasculaire

Hypotension :

Une hypotension symptomatique est parfois survenue après l’administration du

losartan, dans certains cas après la première dose. Ce trouble est plus susceptible de se

manifester chez les patients qui présentent une hypovolémie due à la prise de diurétiques, à un

régime hyposodé, à une dialyse, à une diarrhée ou à des vomissements. Chez ces patients, à

RAN-Losartan (losartan potassique)

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cause d’un risque de chute de la tension artérielle, on doit entreprendre le traitement sous étroite

surveillance médicale. Ces recommandations s’appliquent également aux patients atteints de

cardiopathie ischémique ou de troubles vasculaires cérébraux de nature ischémique, chez qui une

baisse excessive de la tension artérielle pourrait provoquer un infarctus du myocarde ou un

accident vasculaire cérébral.

Sténose valvulaire :

Certaines données théoriques laissent supposer que les patients souffrant de

sténose aortique pourraient présenter un risque particulier de réduction de la perfusion

coronarienne lors du traitement avec des vasodilatateurs, étant donné que chez ces patients, la

diminution de la postcharge est moins prononcée.

Double inhibition du système rénine-angiotensine

Il existe des données indiquant que l’administration d’antagonistes des récepteurs de

l’angiotensine (ARA), tels que le losartan, ou d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion de

l’angiotensine (IECA) en association avec l’aliskiren augmente le risque d’hypotension, de

syncope, d’AVC, d’hyperkaliémie et de détérioration de la fonction rénale, y compris

d’insuffisance rénale, chez les patients atteints de diabète de type 1 ou de type 2 ainsi que chez les

patients présentant une insuffisance rénale modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m

). En

conséquence, l’utilisation de losartan

en association avec des médicaments contenant de

l’aliskiren est déconseillée chez ces patients. L’administration concomitante d’un ARA

(notamment le losartan) avec d’autres inhibiteurs du système rénine-angiotensine, comme les

IECA ou les médicaments contenant de l’aliskiren, n’est recommandée chez aucun type de

patient, car on ne peut exclure la survenue d’effets indésirables.

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Insuffisance hépatique :

Comme les données pharmacocinétiques mettent en relief une élévation

significative des concentrations plasmatiques du losartan et de son métabolite actif après

l’administration du losartan potassique chez les patients atteints de cirrhose hépatique, il est

recommandé d’administrer une dose plus faible aux patients atteints d’insuffisance hépatique ou

présentant des antécédents de cette maladie (voir POSOLOGIE ET ADMINISTRATION et

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Fonction rénale

Insuffisance rénale :

Des modifications de la fonction rénale ont été rapportées chez les

personnes vulnérables à la suite de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. Chez

les patients dont la fonction rénale peut dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine-

aldostérone, comme les patients qui présentent une sténose bilatérale de l’artère rénale, une

sténose de l’artère rénale sur rein unique ou une insuffisance cardiaque grave, le traitement avec

des médicaments qui inhibent ce système a été relié à de l’oligurie, à une azotémie évolutive et,

quoique rarement, à une insuffisance rénale aiguë ou à la mort. Chez les patients vulnérables,

l’administration concomitante de diurétiques peut augmenter ce risque.

L’utilisation d’ARA (y compris le losartan) ou d’IECA en association avec des médicaments

contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant une insuffisance rénale

modérée ou grave (DFG < 60 mL/min/1,73 m

) [voir CONTRE-INDICATIONS et

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Double inhibition du système rénine-angiotensine au

moyen d’IECA, d’ARA ou de médicaments contenant de l’aliskiren].

RAN-Losartan (losartan potassique)

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Le traitement avec le losartan devrait comprendre une évaluation adéquate de la fonction rénale.

Hyperkaliémie :

Dans une étude clinique menée auprès de patients diabétiques (type 2) atteints

de protéinurie et d’hypertension, la fréquence d’hyperkaliémie a été plus élevée chez les patients

traités avec le losartan potassique (9,9 %) que chez les patients recevant le placebo (3,4 %).

Toutefois, seul un petit nombre de patients a dû interrompre le traitement en raison d’une

hyperkaliémie. Il est recommandé de surveiller étroitement le taux de potassium sérique (voir

ÉTUDES CLINIQUES et EFFETS INDÉSIRABLES, Anomalies dans les résultats

hématologiques et biologiques).

L’utilisation concomitante d’autres médicaments susceptibles d’augmenter le taux de potassium

sérique peut entraîner une hyperkaliémie (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Sensibilité/résistance

Hypersensibilité :

Des réactions anaphylactiques et un œdème angioneurotique (comportant un

gonflement du larynx et de la glotte causant une obstruction des voies aériennes ou un gonflement

du visage, des lèvres, de la langue et du pharynx, exigeant dans certains cas de recourir à une

intubation ou à une trachéotomie) ont été rarement rapportés chez les patients traités avec le

losartan. Certains de ces patients avaient déjà présenté un œdème angioneurotique avec des

inhibiteurs de l’ECA. Des cas de vascularite, y compris un purpura de Schönlein- Henoch, ont

rarement été rapportés.

Populations particulières

Femmes enceintes :

Les médicaments qui agissent directement sur le système rénine-

angiotensine-aldostérone (SRAA) comportent des risques de morbidité et de mortalité fœtales et

néonatales lorsqu’ils sont administrés aux femmes enceintes. Le traitement au moyen de RAN-

LOSARTAN devrait être interrompu le plus tôt possible après un diagnostic de grossesse.

La prise d’ARA n’est pas recommandée durant la grossesse. Les données épidémiologiques

portant sur le risque d’effets tératogènes après une exposition aux inhibiteurs de l’enzyme de

conversion de l’angiotensine (une autre classe de médicaments agissant sur le système SRAA) au

cours du premier trimestre de la grossesse n’ont pas été concluantes. Cependant, on ne peut

exclure une légère augmentation du risque. Étant donné les preuves actuelles sur le risque relié

aux ARA, cette classe thérapeutique pourrait comporter des risques similaires. Les patientes qui

prévoient être enceintes devraient recevoir un autre antihypertenseur pour lequel l’innocuité

durant la grossesse a été établie. Le traitement au moyen d’un antagoniste de l’angiotensine II

devrait être interrompu le plus tôt possible après un diagnostic de grossesse et, au besoin, un

traitement de remplacement devrait être amorcé.

On sait que l’utilisation d’un ARA pendant les deuxième et troisième trimestres entraîne chez

l’humain une toxicité fœtale (diminution de la fonction rénale du fœtus, oligoamnios, retard dans

l’ossification du crâne) et une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension,

hyperkaliémie).

On doit surveiller étroitement l’état des nouveau-nés qui ont été exposés

in utero

à un ARA afin

RAN-Losartan (losartan potassique)

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de déceler tout signe d’hypotension, d’oligurie et d’hyperkaliémie. En cas d’oligurie, il faut

veiller à maintenir une tension artérielle et une perfusion rénale adéquates. On peut avoir recours

à l’exsanguinotransfusion ou à la dialyse pour remédier à l’hypotension ou à l’insuffisance

rénale, ou aux deux à la fois; cependant, l’expérience limitée avec ces procédés n’a pas été reliée

à des bienfaits cliniques significatifs. Ni le losartan ni le métabolite actif ne peuvent être éliminés

par hémodialyse.

Données chez l’animal

Des études chez le rat ont mis en évidence des effets secondaires attribuables au losartan

potassique chez le fœtus et le nouveau-né, par exemple une réduction du poids ainsi que des cas

de mortalité et de toxicité rénale. On a décelé des concentrations importantes de losartan et de

son métabolite actif dans le lait des rates. D’après les évaluations pharmacocinétiques, ces

observations seraient reliées à une exposition au médicament à la fin de la gestation ou au cours

de la période de lactation.

Femmes qui allaitent :

On ne sait pas si le losartan et son métabolite actif sont excrétés dans le

lait maternel humain, mais des concentrations élevées de ces deux composants ont été retrouvées

dans le lait maternel de rates en lactation. Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans

le lait maternel humain et qu’il peut y avoir un risque pour le nourrisson, il faut cesser soit

l’allaitement, soit la prise du médicament, en tenant compte de l’importance du traitement pour

la mère.

Gériatrie (≥ 65 ans) :

Aucune différence quant à l’innocuité du losartan n’a été mise en

évidence entre les patients âgés et les patients plus jeunes; on recommande toutefois d’user de

prudence en prescrivant le médicament aux patients âgés en raison de la plus grande

vulnérabilité de cette population aux effets des médicaments. Cette conclusion est fondée sur les

résultats observés chez 391 des 2 085 (19 %) patients de 65 ans et plus qui ont reçu le losartan en

monothérapie dans des études contrôlées sur l’hypertension. Les mêmes observations ont été

rapportées dans une étude clinique contrôlée menée auprès de patients atteints de diabète de type

2 et présentant une protéinurie et une hypertension, dont 248 (33 %) étaient âgés de 65 ans ou

plus, ainsi que dans une étude clinique contrôlée menée auprès de patients hypertendus

présentant une hypertrophie ventriculaire gauche, dont 2857 (62 %) étaient âgés de 65 ans ou

plus (voir ÉTUDES CLINIQUES).

Pédiatrie :

L’effet antihypertensif a été démontré dans une étude sur la réponse en fonction de la

dose d’une durée limitée de trois semaines, après quoi la moitié des patients ont poursuivi leur

traitement selon la posologie désignée pour une période allant jusqu’à six semaines. Les

réductions de la tension artérielle ont été maintenues chez les deux groupes de patients recevant

les deux doses les plus élevées.

Insuffisance rénale

On ne dispose d’aucune donnée relative à l’effet du losartan potassique sur la tension artérielle

des enfants de moins de six ans et les nouveau-nés ou chez les enfants présentant un taux de

filtration glomérulaire < 30 mL/min/1,73 m

RAN-Losartan (losartan potassique)

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Des modifications de la fonction rénale ont été rapportées chez les personnes vulnérables à la

suite de l’inhibition du système rénine-angiotensine-aldostérone. Chez les patients dont la

fonction rénale peut dépendre de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, comme

les patients qui présentent une sténose bilatérale de l’artère rénale, une sténose de l’artère rénale

sur rein unique ou une insuffisance cardiaque congestive grave, le traitement avec des agents qui

inhibent ce système a été relié à de l’oligurie, à une azotémie évolutive et, quoique rarement, à

une insuffisance rénale aiguë, à la mort ou les deux. Chez les patients vulnérables,

l’administration concomitante de diurétiques peut augmenter davantage ce risque.

Le traitement avec le losartan devrait comprendre une évaluation adéquate de la fonction

rénale. Insuffisance hépatique

On ne dispose d’aucune donnée sur l’effet du losartan potassique chez les enfants présentant une

insuffisance hépatique. L’innocuité à long terme a été évaluée chez les enfants dans le cadre d’une

phase de prolongation de six mois de l’étude mentionnée ci-dessus portant sur la réponse en

fonction de la dose.

La pharmacocinétique du losartan a été évaluée à la suite de l’administration d’une dose

monoquotidienne orale d’environ 0,54 à 0,77 mg/kg de losartan (doses moyennes) chez 50

enfants hypertendus âgés de > 1 mois à < 16 ans. Le métabolite actif est formé à partir du

losartan chez tous les groupes d’âges. Les paramètres pharmacocinétiques du losartan et de son

métabolite actif sont généralement similaires dans tous les groupes d’âge étudiés et concordent

avec les données pharmacocinétiques historiques chez les adultes (voir EFFETS

INDÉSIRABLES et ÉTUDES CLINIQUES).

Race :

Dans l’étude LIFE, les patients de race noire afro-américains traités avec

l’aténolol présentaient un risque plus faible de subir les événements composant le

paramètre principal et des accidents vasculaires cérébraux (AVC) que les patients du

même groupe ethnique traités avec le losartan potassique. D’après les résultats de

l’étude LIFE, les bienfaits du losartan potassique sur les événements composant le

paramètre principal et les AVC, comparativement à ceux de l’aténolol, n’ont pas été

observés chez les patients de race noire afro-américains atteints d’hypertension et

d’hypertrophie ventriculaire gauche, bien que les deux traitements se soient montrés

efficaces pour abaisser la tension artérielle chez ces patients (voir ÉTUDES

CLINIQUES).

Surveillance et analyses de laboratoire

Sans objet.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables

L’innocuité du losartan potassique a été évaluée chez plus de 3300 patients présentant une

hypertension essentielle. De ces patients, 2085 ont été traités avec du losartan en monothérapie

dans les études cliniques contrôlées.

RAN-Losartan (losartan potassique)

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Dans des études cliniques menées au su, plus de 1200 patients ont été traités avec le losartan

pendant plus de six mois et plus de 800 patients ont été traités pendant plus de un an.

Dans les études cliniques contrôlées, 2,3 % des patients traités avec le losartan potassique et 3,7

% des sujets qui ont reçu le placebo ont dû cesser le traitement en raison d’effets indésirables sur

le plan clinique.

Les effets indésirables suivants, susceptibles d’entraîner de graves conséquences, ont

rarement été rapportés avec le losartan dans les études cliniques contrôlées : syncope et

hypotension.

On n’a pas décelé de différence pertinente entre le profil des effets indésirables chez les

enfants et celui rapporté antérieurement chez les adultes.

Effets indésirables rapportés dans les études cliniques

Puisque les études cliniques sont menées dans des conditions très particulières, les taux d’effets

indésirables observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne doivent pas être

comparés aux taux observés dans le cadre des études cliniques portant sur un autre médicament.

Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont tirés d’études cliniques

s’avèrent utiles pour déterminer les effets indésirables liés au médicament et leurs taux

approximatifs.

Dans les études cliniques contrôlées menées à double insu, les effets indésirables qui sont

survenus chez ≥ 1 % des patients traités avec le losartan, indépendamment de la relation avec le

médicament, ont été les suivants :

Losartan

(n=2085)

Placebo

(n=535)

Organisme entier

Asthénie/fatigue

Œdème/enflure

Douleur abdominale

Douleur thoracique

Système cardiovasculaire

Palpitations

Tachycardie

Appareil digestif

Diarrhée

Dyspepsie

Nausées

Appareil locomoteur

Douleur dorsale

Crampes musculaires

Système nerveux/troubles psychiatriques

Étourdissements

RAN-Losartan (losartan potassique)

Page 10

Céphalées

14,1

17,2

Insomnie

Appareil respiratoire

Toux

Congestion nasale

Pharyngite

Troubles des sinus

Infection des voies respiratoires supérieures

Dans les études cliniques contrôlées sur l’hypertension essentielle, les étourdissements ont

constitué le seul effet indésirable attribuable au médicament noté dans plus de 1 % des cas qui

a été rapporté à une fréquence plus grande chez les patients traités avec le losartan (2,4 %) que

chez les patients ayant reçu un placebo (1,3 %).

Dans une étude clinique contrôlée menée auprès de patients diabétiques (type 2) atteints de

protéinurie et d’hypertension, le losartan potassique a été généralement bien toléré. Les effets

indésirables reliés au médicament les plus fréquemment signalés ont été les suivants :

asthénie/fatigue, étourdissements, hypotension et hyperkaliémie (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS).

Chez les patients hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche, les effets

indésirables reliés au médicament les plus fréquemment signalés ont été les suivants :

étourdissements, asthénie/fatigue et vertiges.

Effets indésirables moins fréquents rapportés dans les études cliniques (< 1 %)

Dans les études cliniques contrôlées sur l’hypertension essentielle menées à double insu, les effets

indésirables survenus avec le losartan potassique à une fréquence inférieure à 1 %

indépendamment de la relation avec le médicament ont été les suivants : troubles orthostatiques,

somnolence, vertiges, épistaxis, acouphène, constipation, malaises et éruptions cutanées.

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

Dans les études cliniques contrôlées portant sur l’hypertension essentielle, des anomalies

importantes sur le plan clinique concernant les paramètres physiologiques courants ont rarement

été associées à l’administration de losartan potassique.

Tests de la fonction hépatique :

Dans des études cliniques à double insu menées auprès de

patients hypertendus, on a constaté des élévations de l’ASAT et de l’ALAT chez 1,1 % et 1,9 %,

respectivement, des patients traités avec le losartan en monothérapie et chez 0,8 % et 1,3 %,

respectivement, des patients ayant reçu un placebo. Par ailleurs, avec des élévations de l’ASAT

et de l’ALAT ≥ 2 fois la limite supérieure de la normale, la fréquence s’est révélée semblable à

celle observée avec le placebo.

Hyperkaliémie :

Dans des études cliniques contrôlées sur l’hypertension essentielle, une

hyperkaliémie (taux de potassium sérique > 5,5 mEq/L) a été observée chez 1,5 % des patients

traités avec le losartan potassique.

RAN-Losartan (losartan potassique)

Page 11

Dans une étude clinique menée auprès de patients diabétiques (type 2) atteints de protéinurie et

d’hypertension, 9,9 % des patients traités avec le losartan potassique et 3,4 % des patients ayant

reçu le placebo ont présenté une hyperkaliémie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Fonction rénale - Hyperkaliémie).

Créatinine, azote uréique sanguin (BUN) :

On a observé une faible augmentation des taux

d’azote uréique sanguin ou de créatinine sérique chez moins de 0,1 % des patients atteints

d’hypertension essentielle et traités avec le losartan potassique seul. Aucun patient n’a dû

interrompre la monothérapie avec le losartan potassique en raison d’une élévation des taux

d’azote uréique sanguin ou de créatinine sérique.

Hémoglobine et hématocrite :

On a noté fréquemment une faible diminution de l’hémoglobine

et de l’hématocrite (baisse moyenne d’environ 0,11 g/100 mL et de 0,09 vol/100 mL,

respectivement) chez des patients traités avec le losartan potassique seul, bien qu’elle ait eu

rarement une importance clinique. Dans les études cliniques contrôlées, aucun patient n’a dû

interrompre le traitement en raison d’une anémie. L’interruption du traitement avec le losartan à

cause d’une anémie a été rapportée après la commercialisation du produit.

Dans les études cliniques, les effets indésirables suivants se sont manifestés à une fréquence < 1%,

indépendamment de la relation avec le médicament : thrombopénie, éosinophilie.

Effets indésirables rapportés après la commercialisation du produit

D’autres effets indésirables ont été rapportés rarement au cours d’études au su ou après la

commercialisation du produit chez des patients atteints d’hypertension essentielle,

indépendamment de la relation avec le médicament, y compris : anémie, thrombopénie (rarement),

hépatite, résultats anormaux des tests de la fonction hépatique, vomissements, toux d’origine

médicamenteuse, asthénie, diarrhée, migraine, dysgueusie, arthralgie, prurit, érythrodermie,

troubles du goût, urticaire, malaise, dysfonction érectile/impuissance et photosensibilité. Des cas

de douleur et de faiblesse musculaires, de myosite et de rhabdomyolyse ont été rapportés chez des

patients qui avaient reçu des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

Des réactions anaphylactiques et un œdème angioneurotique (comportant un gonflement du

larynx et de la glotte causant une obstruction des voies aériennes ou un gonflement du visage,

des lèvres, de la langue et du pharynx, exigeant dans certains cas de recourir à une intubation ou

à une trachéotomie) ont été rarement rapportés chez les patients traités avec le losartan. Certains

de ces patients avaient déjà présenté un œdème angioneurotique avec des inhibiteurs de l’ECA.

Des cas de vascularite, y compris un purpura de Schönlein-Henoch, ont rarement été rapportés.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicament-médicament

Diurétiques :

Les patients qui prennent des diurétiques, en particulier ceux qui en prennent depuis

peu, peuvent présenter, à l’occasion, une baisse excessive de la tension artérielle après

l’administration de la dose initiale de RAN-LOSARTAN. On peut réduire les risques

d’hypotension symptomatique avec le RAN-LOSARTAN si l’on interrompt la prise du diurétique

RAN-Losartan (losartan potassique)

Page 12

avant le début du traitement ou si l’on diminue la dose initiale de losartan, ou si l’on applique ces

deux mesures simultanément (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système

cardiovasculaire - Hypotension et POSOLOGIE ET ADMINISTRATION). Aucune interaction

médicamenteuse importante sur le plan clinique n’a été observée avec les diurétiques thiazidiques.

Agents qui augmentent le taux de potassium sérique :

L’administration concomitante de

diurétiques d’épargne potassique (par exemple la spironolactone, le triamtérène et l’amiloride),

les suppléments potassiques, les succédanés du sel contenant du potassium ou d’autres

médicaments susceptibles d’augmenter le taux de potassium sérique (par exemple des produits

qui contiennent du triméthoprime) peuvent augmenter le taux de potassium sérique.

Comme le losartan potassique diminue la production d’aldostérone, les diurétiques d’épargne

potassique ou les suppléments potassiques ne devraient être administrés qu’en cas

d’hypokaliémie avérée et en procédant à de fréquentes évaluations du taux de potassium sérique.

Les succédanés du sel contenant du potassium devraient être également utilisés avec précaution.

Double inhibition du système rénine-angiotensine au moyen d’IECA, d’ARA ou de

médicaments contenant de l’aliskiren :

La double inhibition du système rénine-angiotensine au

moyen d’ARA, d’IECA ou de médicaments contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les

patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale et n’est recommandée chez aucun autre

type de patients, car il est impossible d’exclure la survenue d’effets indésirables (voir

CONTREINDICATIONS

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Double inhibition du

système rénine-angiotensine).

Sels de lithium :

Comme c’est le cas avec d’autres médicaments qui affectent l’excrétion du

sodium, il se peut que l’excrétion du lithium soit réduite. Par conséquent, on doit surveiller avec

beaucoup d’attention le taux sérique de lithium si l’on administre des sels de lithium et des

antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II de façon concomitante.

Dérivés digitaliques :

Dans une étude auprès de 9 volontaires en bonne santé, lorsqu’on a

administré par voie orale une dose unique de 0,5 mg de digoxine aux sujets ayant reçu du losartan

pendant 11 jours, on a constaté que l’aire sous la courbe et la C

de la digoxine,

comparativement à celles du placebo, étaient de 1,06 (intervalle de confiance [IC] à 90 %, 0,98-

1,14) et de 1,12 (IC à 90 %, 0,97-1,28), respectivement. On ne connaît pas l’effet du losartan sur

les paramètres pharmacocinétiques des glucosides cardiotoniques à l’état d’équilibre.

Warfarine :

Administré sur une période de 7 jours, le losartan n’a pas affecté la

pharmacocinétique ni la pharmacodynamie de la warfarine administrée en dose unique. On ne

connaît pas l’effet du losartan sur les paramètres pharmacocinétiques de la warfarine à l’état

d’équilibre.

Médicaments qui influent sur le système cytochrome P

450

:

La rifampine, un inducteur du

métabolisme des médicaments, diminue les concentrations du métabolite actif du losartan. Deux

inhibiteurs de l’isoenzyme 3A4 du cytochrome P

ont été étudiés chez l’homme. Le

kétoconazole n’a pas affecté la conversion du losartan en son métabolite actif après

l’administration intraveineuse de losartan, et l’érythromycine n’a pas exercé d’effet significatif sur

RAN-Losartan (losartan potassique)

Page 13

le plan clinique après l’administration orale de losartan. Le fluconazole, un inhibiteur de

l’isoenzyme 2C9 du cytochrome P

, a réduit la concentration du métabolite actif. On n’a pas

évalué les conséquences pharmacodynamiques de l’administration concomitante du losartan et des

inhibiteurs de l’isoenzyme 2C9 du cytochrome P

Lorsqu’on a administré une dose unique de losartan à 10 volontaires masculins en bonne santé

recevant en même temps du phénobarbital, un inducteur du cytochrome P

dont les

concentrations se situaient à l’état d’équilibre, l’aire sous la courbe du losartan a été de 0,80 (IC

à 90 %, 0,72-0,88) par rapport aux valeurs de départ, et l’aire sous la courbe du métabolite actif,

E-3174, a été de 0,80 (IC à 90 %, 0,78-0,82).

Lorsqu’on a administré une dose unique de losartan à 8 volontaires masculins en bonne santé

recevant en même temps de la cimétidine, un inhibiteur du cytochrome P

dont les

concentrations se situaient à l’état d’équilibre, l’aire sous la courbe du losartan a été de 1,18 (IC

à 90 %, 1,10-1,27) par rapport aux valeurs de départ, et l’aire sous la courbe du métabolite actif,

E-3174, a été de 1,00 (IC à 90 %, 0,92-1,08).

Anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris les inhibiteurs de la cyclo-oxygénase-2 :

anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris l’indométhacine et les inhibiteurs

sélectifs de la cyclo-oxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2), peuvent atténuer l’effet des

diurétiques et des autres antihypertenseurs. Par conséquent, l’effet antihypertensif des

antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou des inhibiteurs de l’ECA peut être atténué par

les AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la COX-2.

Chez certains patients qui présentent une atteinte de la fonction rénale (p. ex. patients âgés ou

présentant une hypovolémie, y compris ceux qui prennent des diurétiques) et qui suivent un

traitement avec un AINS, y compris un inhibiteur sélectif de la COX-2, l’administration

concomitante d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II ou d’un inhibiteur de l’ECA

peut entraîner une détérioration plus marquée de la fonction rénale. Des cas d’insuffisance rénale

aiguë, généralement réversibles, ont été rapportés. Par conséquent, on doit user de prudence

lorsqu’on administre conjointement de tels médicaments dans cette population de patients.

Interactions médicament-aliment

Le RAN-LOSARTAN peut être administré avec ou sans aliments.

Interactions médicament-herbe médicinale

Les interactions médicament-herbe médicinale n’ont pas été établies.

Effets au médicament sur les essais de laboratoire

Les effets au médicament sur les essais de laboratoire n’ont pas été établies.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Dose recommandée et réglage de la posologie

RAN-LOSARTAN peut être pris avec ou sans aliments mais de préférence toujours dans les

mêmes conditions par rapport à la prise d’aliments, à peu près à la même heure tous les jours.

RAN-Losartan (losartan potassique)

Page 14

Hypertension :

La posologie de RAN-LOSARTAN doit être réglée en fonction des besoins de

chaque patient.

Avant d’amorcer le traitement, il faut tenir compte du traitement antihypertensif antérieur, du

degré d’hypertension, de la restriction sodée et d’autres facteurs pertinents sur le plan clinique. Il

peut s’avérer nécessaire de régler la posologie des autres antihypertenseurs administrés

conjointement avec RAN-LOSARTAN.

Monothérapie :

La dose initiale habituelle de RAN-LOSARTAN est de 50 mg, une fois par

jour.

La posologie devrait être réglée en fonction de la réponse de la tension artérielle. L’effet

antihypertensif maximal est atteint 3 à 6 semaines après le début du traitement.

La posologie habituelle de RAN-LOSARTAN varie de 50 à 100 mg par jour, administrés en une

seule dose. La dose monoquotidienne maximale ne devrait pas dépasser 100 mg, car on n’obtient

aucun effet antihypertensif additionnel avec des doses plus élevées.

L’effet antihypertensif se maintient chez la plupart des patients traités avec RAN-LOSARTAN

à raison d’une dose de 50 mg, une fois par jour. Chez certains patients qui reçoivent une dose

par jour, l’effet antihypertensif peut diminuer vers la fin de la période entre les doses. Cette

diminution peut être évaluée en mesurant la tension artérielle avant l’administration du

médicament pour vérifier si des chiffres tensionnels satisfaisants se maintiennent durant 24

heures. Si ce n’est pas le cas, il faut envisager soit de diviser la dose monoquotidienne en deux

doses, soit d’augmenter la dose. Si la tension artérielle n’est pas maîtrisée de façon adéquate

avec RAN-LOSARTAN seul, on peut ajouter un diurétique (autre qu’un diurétique d’épargne

potassique).

Chez les patients qui présentent une hypovolémie, il est recommandé d’utiliser une dose de départ

de 25 mg, une fois par jour (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système

cardiovasculaire - Hypotension et INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Traitement diurétique concomitant :

Chez les patients qui reçoivent des diurétiques, le

traitement avec RAN-LOSARTAN devrait être amorcé avec prudence, car ces patients peuvent

présenter une hypovolémie et, par conséquent, être plus susceptibles de souffrir d’hypotension

après l’administration de la dose initiale d’un antihypertenseur administré simultanément. La

prise du diurétique devrait, si cela est possible, être interrompue deux ou trois jours avant

d’entreprendre un traitement avec RAN-LOSARTAN afin de réduire les risques d’hypotension

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Système cardiovasculaire - Hypotension et

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Si l’état du patient ne permet pas d’interrompre le

traitement diurétique, on doit alors administrer RAN-LOSARTAN avec prudence et surveiller

de près la tension artérielle. Il faudra ensuite régler la posologie en fonction de la réponse du

patient.

RAN-Losartan (losartan potassique)

Page 15

Diabète de type 2 lié à une protéinurie et à une hypertension :

La dose initiale habituelle est

de 50 mg, une fois par jour. Cette dose peut être augmentée à 100 mg, une fois par jour, en

fonction de la réponse de la tension artérielle. RAN-LOSARTAN peut être administré

conjointement avec d’autres antihypertenseurs (diurétiques, bloqueurs des canaux calciques,

alpha-bloquants, bêta-bloquants ou médicaments à action centrale) de même qu’avec de

l’insuline ou d’autres hypoglycémiants courants (sulfonylurées, glitazones et inhibiteurs de

l’alpha-glucosidase).

Gériatrie (≥ 65 ans) :

Aucun réglage de la posologie initiale n’est nécessaire chez la plupart des

patients âgés. Il est cependant recommandé de surveiller adéquatement ces patients.

Pédiatrie (6 à 16 ans) :

Patients capables d’avaler des comprimés - La dose recommandée est de

25 mg une fois par jour chez les sujets dont le poids se situe entre ≥ 20 et < 50 kg; cette dose

peut être augmentée jusqu’à un maximum de 50 mg une fois par jour. Chez les enfants dont le

poids est ≥ 50 kg, la dose de départ est de 50 mg une fois par jour; cette dose peut être

augmentée jusqu’à un maximum de 100 mg une fois par jour.

La posologie doit être réglée en fonction de la réponse de la tension artérielle.

Chez les enfants qui présentent une hypovolémie intravasculaire, il faut corriger cet état avant

d’administrer RAN-LOSARTAN.

RAN-LOSARTAN n’est pas recommandé chez les enfants qui ont un taux de filtration

glomérulaire < 30 mL/min/1,73 m

, chez ceux qui présentent une insuffisance hépatique et chez

les nouveau-nés, car nous ne disposons d’aucune donnée relative à ces populations.

Insuffisance rénale :

En général, il n’est pas nécessaire de régler la posologie initiale chez les

patients qui présentent une insuffisance rénale, y compris ceux qui sont soumis à une

hémodialyse. Il est cependant recommandé de surveiller adéquatement ces patients.

Insuffisance hépatique :

Une dose initiale de 25 mg devrait être envisagée chez les patients qui

présentent une insuffisance hépatique ou des antécédents d’insuffisance hépatique (voir MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique - Insuffisance

hépatique et PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE).

Dose oubliée

Si une dose est oubliée, il ne faut pas prendre une dose supplémentaire par la suite. Seule la dose

habituelle doit être prise.

SURDOSAGE

On ne possède que peu de données sur le losartan potassique concernant le surdosage chez

l’humain. Les manifestations les plus probables de surdosage seraient l’hypotension ou la

tachycardie, voire ces deux troubles à la fois. Dans les cas d’hypotension symptomatique, il faut

instaurer un traitement d’appoint.

RAN-Losartan (losartan potassique)

Page 16

Ni le losartan ni le métabolite actif ne peuvent être éliminés par hémodialyse.

En cas de surdosage soupçonné, communiquez immédiatement avec le centre antipoison de

votre région.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

Le losartan potassique s’oppose aux effets de l’angiotensine II en bloquant les récepteurs de type 1

) de l’angiotensine.

L’angiotensine II est la principale hormone vasoactive du système rénine-angiotensine. Elle

produit une vasoconstriction et stimule la sécrétion d’aldostérone par le cortex surrénalien.

Le losartan et son métabolite actif, E-3174, bloquent l’effet vasoconstricteur de l’angiotensine II

et la libération d’aldostérone régie par cette hormone en inhibant de façon sélective la fixation de

l’angiotensine II aux récepteurs AT

présents dans de nombreux tissus, y compris le muscle lisse

vasculaire. Un autre récepteur de l’angiotensine II, le sous-type AT

, a été mis en évidence, mais,

selon les connaissances actuelles, ne semble pas intervenir dans l’homéostasie cardiovasculaire.

Tant le losartan que son métabolite actif sont dépourvus d’activité agoniste au site du récepteur

, et ils possèdent une affinité beaucoup plus grande (environ 1 000 fois) pour le récepteur

que pour le récepteur AT

. Les résultats d’études

in vitro

portant sur la liaison aux

récepteurs indiquent que le losartan lui-même exerce un antagonisme compétitif réversible au

site du récepteur AT

, alors que le métabolite actif, qui est 10 à 40 fois plus puissant que le

losartan, exerce un effet antagoniste non compétitif et réversible au site du récepteur AT

Ni le losartan ni son métabolite actif n’inhibent l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA),

également connue sous le nom de kininase II, l’enzyme responsable de la conversion de

l’angiotensine I en angiotensine II et de la dégradation de la bradykinine. Ils ne se lient pas non

plus à d’autres récepteurs hormonaux ou aux canaux ioniques, ni ne bloquent ces structures qui

jouent un rôle important dans la régulation cardiovasculaire.

Pharmacodynamie

Le losartan inhibe l’effet vasopresseur de l’angiotensine II. À une dose de 100 mg, l’inhibition

maximale est d’environ 85 %, et l’effet inhibiteur persiste pendant 24 heures à un taux de 25 %

à 40 %. La suppression de la rétroaction négative de l’angiotensine II entraîne une hausse de

l’activité rénine plasmatique (2 à 3 fois les valeurs de départ) et une hausse consécutive de la

concentration plasmatique d’angiotensine II chez les patients hypertendus.

Après administration orale d’une dose unique de losartan, la réduction maximale de la tension

artérielle est atteinte en 6 heures environ chez les patients hypertendus.

Dans les études cliniques contrôlées, on n’a constaté aucune modification significative de

la fréquence cardiaque chez les patients traités avec le losartan.

RAN-Losartan (losartan potassique)

Page 17

Adultes ayant reçu 50 mg une fois par jour pendant 7 jours

n=12

Molécule mère

Métabolite actif

0-24h

(ng·h/mL)

442 ± 173

1685 ± 452

(ng/mL)

224 ± 82

212 ± 73

2,1 ± 0,70

7,4 ± 2,4

rénale

(mL/min)

56 ± 23

20 ± 3

On n’a pas observé d’effet rebond lorsqu’on a interrompu brusquement un traitement avec

le losartan.

La réponse de la tension artérielle à la suite d’une monothérapie avec le losartan est plus faible

en moyenne chez les patients hypertendus de race noire que chez les autres patients

hypertendus.

Pharmacocinétique

Tableau 1 – Paramètres pharmacocinétiques à la suite de l’administration de doses multiples chez des

adultes hypertendus

Moyenne ± écart type

Moyenne harmonique ± écart type

Valeur médiane

Absorption :

Après une administration orale, le losartan est bien absorbé et sa biodisponibilité

dans la circulation générale est d’environ 33 %. Environ 14 % d’une dose de losartan

administrée par voie orale est convertie sous forme de métabolite actif bien que, chez environ 1

% des sujets, cette conversion ne se soit pas effectuée de façon efficace.

La concentration maximale moyenne du losartan est atteinte en 1 heure environ et celle de son

métabolite actif, en 3 à 4 heures approximativement. Les concentrations plasmatiques maximales

du losartan et de son métabolite actif sont à peu près équivalentes, mais l’aire sous la courbe du

métabolite est environ 4 fois plus grande que celle du losartan.

Distribution :

Le losartan et son métabolite actif se lient tous deux fortement aux protéines

plasmatiques, principalement à l’albumine; les fractions plasmatiques libres sont de 1,3 % et 0,2

%, respectivement. La liaison aux protéines plasmatiques est constante dans l’intervalle des

concentrations atteintes avec les doses recommandées. Selon des études menées chez le rat, le

losartan ne traverse pratiquement pas, ou pas du tout, la barrière hémato-encéphalique.

Le volume de distribution du losartan est d’environ 34 litres et celui de son métabolite actif,

d’environ 12 litres.

Métabolisme :

Le losartan est une substance active, administrée par voie orale, qui subit un

métabolisme de premier passage important au niveau du système enzymatique du cytochrome

. Il est converti, en partie, en un acide carboxylique (E-3174), qui est le métabolite actif en

majorité responsable de l’antagonisme au niveau du récepteur de l’angiotensine II après

l’administration orale du losartan.

RAN-Losartan (losartan potassique)

Page 18

Plusieurs métabolites du losartan ont été décelés dans le plasma et dans l’urine chez l’humain.

En plus du métabolite actif sous forme d’acide carboxylique (E-3174), il existe plusieurs

métabolites inactifs. Des études

in vitro

indiquent que les isoenzymes 2C9 et 3A4 du

cytochrome P

participent à la biotransformation du losartan en ses métabolites.

Excrétion :

La demi-vie terminale du losartan est d’environ 2 heures et celle de son

métabolite actif se situe entre 6 et 9 heures. La pharmacocinétique du losartan et celle de son

métabolite actif sont linéaires pour des doses orales de losartan pouvant atteindre 200 mg et

demeurent inchangées avec le temps. On n’observe pas d’accumulation du losartan ni de son

métabolite dans le plasma à la suite de l’administration répétée de doses monoquotidiennes.

La clairance plasmatique totale du losartan est d’environ 600 mL/min, dont environ 75

mL/min correspondent à la clairance rénale. La clairance plasmatique totale du métabolite

actif est d’environ 50 mL/min, dont environ 25 mL/min correspondent à la clairance rénale.

L’élimination du losartan et de ses métabolites se fait en grande partie à la fois par la bile et

par l’urine.

À la suite de l’administration orale d’une dose de losartan marqué au

C, environ 35 % de la

radioactivité a été retrouvée dans l’urine et environ 60 % dans les fèces. À la suite de

l’administration intraveineuse d’une dose de losartan marqué au

C, environ 45 % de la

radioactivité a été retrouvée dans l’urine et 50 % dans les fèces.

Pédiatrie :

Les paramètres pharmacocinétiques du losartan et de son métabolite actif ont été

généralement similaires dans tous les groupes d’âge étudiés et concordent avec les données

pharmacocinétiques historiques chez les adultes.

Tableau 2 – Paramètres pharmacocinétiques à la suite de l’administration de doses multiples chez des

sujets hypertendus regroupant nourrissons et jeunes enfants (Groupe I : 3 à 23 mois), enfants d’âge

préscolaire (Groupe II : 2 à 5 ans), enfants d’âge scolaire (Groupe III : 6 à 11 ans) et adolescents (Groupe

IV : 12 à 15 ans)

Molécule mère

Métabolite actif

ASC

0-24 h

observée (ng·h/mL)

a

Groupe I (n=9)

244,5 ± 175,7

1456,5 ± 1422,7

Groupe II (n=12)

314,5 ± 177,8

950,9 ± 498,0

Groupe III (n=11)

251,0 ± 265,6

1163,6 ± 1 017,5

Groupe IV (n=14)

303,1 ± 123,6

1589,9 ± 996,2

ASC

0-24 h

par 0,7 mg/kg

a

Groupe I (n=9)

246,1 ± 154,0

1466,3 ± 1498,8

Groupe II (n=13)

305,2 ± 164,9

933,2 ± 510,5

Groupe III (n=11)

232,6 ± 199,4

1078,0 ± 783,4

Groupe IV (n=14)

405,4 ± 120,3

2126,8 ± 1082,4

C

max

observée (ng/mL)

a

Groupe I (n=9)

66,6 ± 103,6

146,9 ± 179,5

Groupe II (n=12)

89,8 ± 96,5

91,5 ± 75,2

Groupe III (n=11)

98,7 ± 94,5

139,1 ± 148,1

Groupe IV (n=14)

105,1 ± 112,3

188,2 ± 91,2

C

max

par 0,7 mg/kg

a

Groupe I (n=9)

67,0 ± 92,8

147,9 ± 190,6

Groupe II (n=13)

89,5 ± 88,3

92,0 ± 77,6

RAN-Losartan (losartan potassique)

Page 19

Groupe III (n=11)

91,4 ± 81,7

128,8 ± 112,1

Groupe IV (n=14)

140,6 ± 90,5

251,7 ± 118,2

T

max

(h)

c

Groupe I (n=9)

1,05 ± 1,38

5,53 ± 2,0

Groupe II (n=13)

1,07 ± 1,43

6,01 ± 1,5

Groupe III (n=11)

2,03 ± 1,79

4,46 ± 2,1

Groupe IV (n=14)

1,54 ± 1,27

5,00 ± 1,0

Demi-vie (h)

b

Groupe I (n=9)

1,93 ± 0,44

4,83 ± 1,1

Groupe II (n=13)

2,37 ± 1,24

5,59 ± 1,1

Groupe III (n=11)

2,18 ± 1,50

5,37 ± 1,4

Groupe IV (n=14)

2,41 ± 1,84

5,72 ± 1,0

Moyenne

géométrique ± écart

type

Moyenne

harmonique

écart type

Valeur médiane ± écart

type

n = 12 : exclut AN 4051 qui a reçu une dose correspondant à 2,5 fois la dose prévue

Une étude pharmacocinétique a été menée en vue d’estimer les paramètres pharmacocinétiques

plasmatiques et urinaires du losartan et de son métabolite actif, E-3174, chez les nourrissons

et les jeunes enfants, les enfants d’âge préscolaire, les enfants d’âge scolaire et les adolescents.

Dans cette étude, les paramètres pharmacocinétiques du losartan et de son métabolite actif, E-

3174, étaient comparables dans tous les groupes d’âges étudiés. On a observé des différences

significatives du point de vue statistique pour certains paramètres, en particulier ceux du

métabolite actif, E-3174, lorsque les données des enfants d’âge préscolaire ont été comparées à

celles des adolescents. Il est important de noter que les données des patients les plus jeunes

étaient comparables à celles des enfants plus âgés et que le métabolite actif, E-3174, a été

formé à partir du losartan dans tous les groupes d’âge étudiés.

STABILITÉ ET ENTREPOSAGE

Conserver entre 15 et 30°C. Garder le contenant hermétiquement clos. Protéger de la lumière.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Les comprimés RAN-LOSARTAN à 25 mg sont présentés sous forme de comprimés blanc,

ovale, biconvexe et pelliculé, portant l’inscription en creux « L1 » sur une face et rien sur l’autre.

Disponible en flacons de PEHD de 100 et 500 comprimés.

Les comprimés RAN-LOSARTAN à 50 mg sont présentés sous forme de comprimés blanc,

ovale, biconvexe et pelliculé, portant l’inscription en creux « L2 » sur une face et une ligne

bissectrice sur l’autre. Disponible en flacons de PEHD de 100 et 500 comprimés. Il n’est pas

recommandé de fractionner les comprimés de RAN-LOSARTAN 50 mg.

Les comprimés RAN-LOSARTAN à 100 mg sont présentés sous forme de comprimés blanc,

ovoïde, biconvexe et pelliculé, portant l’inscription en creux « L3 » sur une face et rien sur

RAN-Losartan (losartan potassique)

Page 20

l’autre. Disponible en flacons de PEHD de 100 et 500 comprimés.

RAN-LOSARTAN est fourni sous forme de comprimés pelliculés contenant 25 mg, 50 mg ou

100 mg de l’ingrédient actif, le losartan potassique. Chaque comprimé contient les ingrédients

non médicinaux suivants : silice colloïdale anhydre, hydroxypropylcellulose, hypromellose,

lactose anhydre, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, amidon prégelatinisé, talc et

dioxyde de titane. Les comprimés RAN-LOSARTAN à 25 mg, 50 mg et 100 mg renferment

respectivement les quantités suivantes de potassium : 2,12 mg (< 1 mmol), 4,24 mg (< 1 mmol)

et 8,48 mg (< 1 mmol).

RAN-Losartan (losartan potassique)

Page 21

PARTIE II: RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre :

losartan potassique

Nom chimique :

sel monopotassique de 2-butyl-4-chloro-1-[[2’-(1

H

-tétrazol-5-yl)

[1,1’-biphényl]-4-yl]méthyl]-1

H

-imidazole-5-méthanol

Formule moléculaire : C

ClKN

Masse moléculaire :

461,01 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Le losartan potassique est une poudre cristalline fluide,

blanche ou blanc cassé. Il est très soluble dans l’eau, et légèrement soluble dans

l’acétonitrile.

RAN-Losartan (losartan potassique)

Page 22

ESSAIS CLINIQUES

Une étude de bioéquivalence, croisée, randomisée, équilibrée, à deux périodes, deux traitements,

deux séquences et à dose unique, effectuée à l’insu, comparant les comprimés de 100 mg de RAN-

LOSARTAN de

Ranbaxy Pharmaceuticals Canada Inc.

avec les comprimés de 100 mg de

COZAAR

Merck Frosst Canada Ltd.

, menée auprès de 39 sujets hommes asiatiques en santé

dans des conditions de jeûne.

Sommaire des données comparatives de biodisponibilité

Losartan

1 x 100 mg

De données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV%)

Paramètre

Test

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

90% Intervalle

de confiance

(ng*h/mL)

1088.41

1147.63 (35.1)

1106.75

1170.78 (36.5)

98.24

93.84-102.85

(ng*h/mL)

1113.61

1173.40 (35.0)

1133.07

1198.20 (36.5)

98.18

93.83-102.72

(ng/mL)

605.61

670.52 (46.8)

662.95

752.48 (49.3)

90.99

78.85 – 105.00

1.36 (58.9)

1.43 (63.1)

2.29 (41.7)

2.27 (51.3)

Comprimés de losartan potassique à 100 mg (Ranbaxy Pharmaceuticals Canada Inc.)

COZAAR

comprimés à 100 mg, fabriqué par Merck Frosst Canada Ltd., a été acheté au Canada

~ Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %)

RAN-Losartan (losartan potassique)

Page 23

Une étude de bioéquivalence, croisée, randomisée, équilibrée, à deux périodes, deux traitements,

deux séquences et à dose unique, effectuée à l’insu, comparant les comprimés de 25 mg de RAN-

LOSARTAN de

Ranbaxy Pharmaceuticals Canada Inc.

avec les comprimés de 25mg de

COZAAR

Merck Frosst Canada Ltd.

, menée auprès de 39 sujets hommes asiatiques en santé

dans des conditions de jeûne.

Sommaire des données comparatives de biodisponibilité

Losartan

1 x 25 mg

De données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV%)

Paramètre

Test

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

90% Intervalle de

confiance

(ng*h/mL)

219.03

228.14 (28.7)

224.51

234.24 (30.5)

97.56

92.63 - 102.75

(ng*h/mL)

230.38

239.43 (28.2)

235.91

245.58 (29.9)

97.66

92.95 - 102.60

(ng/mL)

96.74

106.30 (43.5)

108.04

123.77 (53.2)

89.55

76.84 – 104.35

1.19 (65.9)

1.22 (69.7)

2.65 (37.4)

2.69 (32.0)

Comprimés de losartan potassique à 25 mg (Ranbaxy Pharmaceuticals Canada Inc.)

COZAAR

comprimés à 25 mg, fabriqué par Merck Frosst Canada Ltd., a été acheté au Canada

~ Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %)

RAN-Losartan (losartan potassique)

Page 24

Hypertension chez les adultes

Données démographiques et protocoles d’étude

Tableau 3 – Résumé des données démographiques des adultes hypertendus ayant participé aux études cliniques

à double insu et contrôlées par placebo

N

o

de

l’étude

Protocole

Posologie, voie d’administration

et durée

Sujets

(n = nombre)

Âge

moyen

(limites)

Sexe

(%)

011

Étude à double

insu, avec

répartition au

hasard, en mode

parallèle,

contrôlée par

placebo

Administration orale, 1 f.p.j.

Groupes de traitement :

Losartan 10, 25, 50, 100, 150 mg

Énalapril 20 mg et placebo du

losartan

Durée : 8 semaines de traitement

à double insu

53,1 ans

(22 à 88

ans)

Hommes : 66

Femmes: 34

021

Étude à double

insu, avec

répartition au

hasard, en mode

parallèle,

contrôlée par

placebo

Administration orale, 1 ou 2 f.p.j.

Groupes de traitement

: Losartan 50 mg 1 f.p.j.

Losartan 100 mg 1 f.p.j.

Losartan 50 mg 2 f.p.j.

Placebo du losartan

Durée : 4 semaines de

monothérapie à double insu

53,5 ans

(28 à 76

ans)

Hommes : 68

Femmes : 32

050

Étude à double

insu, avec

répartition au

hasard, en mode

parallèle,

contrôlée par

placebo

Administration orale, 1 f.p.j.

Groupes de traitement :

Placebo

Losartan 50 mg/placebo

Losartan 50 mg/losartan 100 mg

(possibilité d’augmenter la dose du

losartan à 100 mg après 6

semaines)

Durée :

12 semaines de traitement

à double insu

54 ans

(26 à 78

ans )

Hommes : 64

Femmes : 36

RAN-Losartan (losartan potassique)

Page 25

054

Étude à double

insu, avec

répartition au

hasard, en mode

parallèle,

contrôlée par

placebo

Administration orale, 1 f.p.j.

Groupes de traitement :

Placebo

Losartan 50 mg

HCTZ 12,5 mg

Losartan 50 mg/HCTZ 6,25 mg

Losartan 50 mg/HCTZ 12,5

mg Durée :

12 semaines de

traitement à

52,8 ans

(21 à 79

ans)

Hommes : 60

Femmes : 40

065

Étude à double

insu, avec

répartition au

hasard, en mode

parallèle,

contrôlée par

placebo

Administration orale, 1 ou 2 f.p.j.

Placebo

Losartan 25 mg 1 f.p.j.

Losartan 50 mg 1 f.p.j.

Losartan 25 mg 2 f.p.j.

Durée : 12 semaines de traitement à

double insu

54 ans

(24 à 79

ans)

Hommes : 65

Femmes : 35

f.p.j. = fois par jour

Résultats des études

Tableau 4 – Résultats relatifs à l’efficacité du losartan par rapport au placebo dans des études

contrôlées menées à double insu auprès de patients ambulatoires

N

o

de

l’étude

Traitement

(posologie en mg)

TAD

moyenne

initiale (É.T.)

mmHg

Variation

moyenne

ajustée de la

TAD

vs placebo

Paramètre

d’efficacité

(Durée)

011

Placebo

103,3 (3,8)

-5,3

TADdéc.

(8 semaines)

Losartan 25 mg 1 f.p.j.

103,3 (3,7)

-6,4

Losartan 50 mg 1 f.p.j.

104,1 (3,7)

-10,1

Losartan 100 mg 1 f.p.j.

104,1 (4,3)

-9,9

021

Placebo

100,3 (3,6)

-2,1

TADass.

(4 semaines)

Losartan 50 mg 1 f.p.j.

100,0 (4,6)

-6,7

Losartan 100 mg 1 f.p.j.

101,1 (4,8)

-9,7

Losartan 50 mg 2 f.p.j.

101,4 (4,7)

-8,6

021

Placebo

94,8 (5,9)

-0,8

SATA 24 h

TAD moyenne

(4 semaines)

Losartan 50 mg 1 f.p.j.

94,0 (6,9)

-5,6

Losartan 100 mg 1 f.p.j.

93,8 (6,0)

-7,1

Losartan 50 mg 2 f.p.j.

94,4 (6,9)

-9,0

050

Placebo

101,3 (4,9)

-4,5

TADass.

(12 semaines)

Losartan 50 mg 1 f.p.j.

102,1 (5,1)

-7,9

Losartan 50/100 mg 2 f.p.j.

102,2 (5,0)

-8,6

054

Placebo

101,3 (5,3)

-4,0

TADass.

(12 semaines)

Losartan 50 mg 1 f.p.j.

100,9 (5,0)

-9,0

065

Placebo

101,3 (5,1)

-2,1

TADass.

(12 semaines)

Losartan 25 mg 1 f.p.j.

101,8 (5,5)

-5,9

Losartan 50 mg 1 f.p.j.

102,3 (6,3)

-6,6

RAN-Losartan (losartan potassique)

Page 26

NS : Différence non significative sur le plan statistique

* Différence significative sur le plan statistique, p ≤ 0,05

** Différence significative sur le plan statistique, p ≤

0,01 TADass. : tension artérielle diastolique en

position assise

TADdéc. : tension artérielle diastolique en décubitus

SATA : Surveillance ambulatoire de la tension

artérielle

f.p.j. : fois par jour

Les effets antihypertensifs du losartan potassique ont été démontrés principalement dans cinq

études contrôlées par placebo d’une durée de 6 à 12 semaines (études 011, 021, 050, 054 et

065) utilisant des posologies de 10 à 150 mg par jour administrées à des patients dont la

tension artérielle diastolique de départ se situait entre 95 et 115 mmHg. Ces études ont permis

de comparer deux posologies (50-100 mg/jour) à raison de une ou deux fois par jour, l’effet

maximal et l’effet minimal et la réponse en fonction du sexe, de l’âge et de la race. L’analyse

des sous-groupes de patients selon l’âge, le sexe et la race a montré que les hommes et les

femmes ainsi que les patients de 65 ans et plus et ceux de moins de 65 ans ont généralement

des réponses similaires. L’effet du losartan potassique a été légèrement moins prononcé chez

les patients de race noire (une population qui présente généralement un faible taux de rénine).

L’effet du losartan est substantiel dès la première semaine du traitement, mais dans

certaines études, l’effet maximal n’a été observé qu’après 3 à 6 semaines.

Étude RENAAL

Données démographiques et protocole d’étude

Tableau 5 – Résumé des données démographiques des patients ayant participé aux études cliniques

N

o

de

l’étude

Protocole

Posologie, voie

d’administration

et durée

Sujets

(n = nombre)

Âge moyen

(limites)

Sexe

147

Étude multinationale,

à double insu, avec

répartition au hasard,

contrôlée par placebo

(traitement

antihypertensif

traditionnel excluant

les inhibiteurs de

l’ECA et les

antagonistes de l’AII)

Administration orale

Losartan 50 mg,

1 fois par jour et

augmentation de la dose du

losartan jusqu’à 100 mg

Placebo correspondant

Durée : Suivi moyen de 3,4

1513

60 ans

(31 à 74 ans)

Hommes : 956

(31 à 74 ans)

Femmes : 557

(34 à 73 ans)

Résultats de l’étude

Tableau 6 – Résultats de l’étude RENAAL

Paramètre

Groupe losartan

(n=751)

Groupe placebo

(n=762)

p

Réduction du risque

% (IC à 95 %)

N

bre

%

N

bre

%

RAN-Losartan (losartan potassique)

Page 27

Paramètre principal

composé*

(43,5)

(47,1)

0,022

16,1 (2 à 28)

Augmentation du

simple au double de la

concentration de

créatinine sérique

(21,6)

(26,0)

0,006

25,3 (8 à 39)

Insuffisance rénale au

stade terminal

(19,6)

(25,5)

0,002

28,6 (11 à 42)

Décès

(21,0)

(20,3)

0,884

-1,7 (-27 à 19)

Le paramètre principal correspondait au délai avant la survenue du premier événement parmi les suivants :

augmentation du simple au double de la concentration de créatinine sérique, insuffisance rénale au stade

terminal (nécessitant une dialyse ou une transplantation rénale) ou décès.

L’étude RENAAL (Reduction of Endpoints in Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus

[NIDDM] with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) était une vaste étude

multicentrique, menée à l’échelle internationale, à double insu, avec répartition au hasard et

contrôlée par placebo, auprès de 1513 patients hypertendus présentant un diabète de type 2 et

une protéinurie (751 ont reçu du losartan potassique). Le but de l’étude était de démontrer les

effets protecteurs du losartan potassique sur la fonction rénale indépendamment des bienfaits

du médicament sur la maîtrise de la tension artérielle. En vue d’atteindre cet objectif, l’étude

avait été conçue de façon à obtenir une maîtrise équivalente de la tension artérielle dans les

deux groupes. Les patients présentant une protéinurie et un taux de créatinine sérique compris

entre 1,3 et 3,0 mg/dL ont été répartis au hasard et ont reçu soit le losartan potassique à la dose

de 50 mg, une fois par jour, augmentée en fonction de la réponse de la tension artérielle, soit un

placebo, en plus d’un traitement antihypertensif traditionnel excluant les inhibiteurs de l’ECA

et les antagonistes de l’angiotensine II. Les investigateurs ont été informés d’augmenter la dose

du médicament à l’étude à 100 mg, une fois par jour, dans les cas appropriés; 72 % des patients

ont pris la dose quotidienne de 100 mg pendant la plus grande partie du traitement avec le

médicament à l’étude. D’autres antihypertenseurs (diurétiques, bloqueurs des canaux calciques,

alpha-bloquants et bêta- bloquants ou médicaments à action centrale) pouvaient être ajoutés au

traitement dans les deux groupes selon les besoins. Les patients ont été suivis pendant environ

5 ans (moyenne de 3,4 ans).

Les principaux critères d’admission de l’étude RENAAL étaient les suivants : diabète de type 2

défini comme 1) un diabète diagnostiqué après l’âge de 30 ans, 2) pas de prise d’insuline durant

les 6 mois suivant le diagnostic et 3) pas d’antécédents d’acidocétose. Les patients devaient être

âgés de 31 à 70 ans, devaient présenter un taux de créatinine sérique entre 1,3 mg/dL (1,5 pour

les hommes de plus de 60 kg) et 3,0 mg/dL, ainsi qu’un rapport albumine : créatinine des

premières urines du matin ≥ 300 mg/g (ou une protéinurie > 500 mg/24 h). Les patients

pouvaient être normotendus ou hypertendus.

Les principaux critères d’exclusion de l’étude RENAAL comprenaient le diabète de type 1, des

antécédents d’insuffisance cardiaque, des antécédents d’infarctus du myocarde ou un pontage

aortocoronarien au cours du dernier mois précédant l’étude, un accident vasculaire cérébral ou

une angioplastie coronarienne transluminale percutanée dans les 6 mois précédant l’étude ou un

accident ischémique transitoire au cours de l’année précédant l’étude, des antécédents connus ou

un diagnostic récent de néphropathie non diabétique comme une glomérulonéphrite chronique ou

RAN-Losartan (losartan potassique)

Page 28

une polykystose rénale, et un diabète non maîtrisé (HbA

> 12 %).

Le paramètre principal de l’étude regroupait les éléments suivants : augmentation du simple au

double de la concentration de créatinine sérique, insuffisance rénale au stade terminal

(nécessitant le recours à une hémodialyse ou à une transplantation rénale) ou décès. Les résultats

de l’étude ont montré que le traitement avec le losartan potassique (327 événements, 43,5 %)

comparativement au placebo (359 événements, 47,1 %) a entraîné une réduction de 16,1 % du

risque de survenue des événements composant le paramètre principal (p = 0,022). Pour ce qui est

des composantes individuelles du paramètre principal, les résultats ont également montré une

réduction significative du risque chez les patients traités avec le losartan potassique

comparativement au placebo, soit de 25,3 % pour l’augmentation du simple au double de la

concentration de créatinine sérique (21,6 % vs 26,0 %, p = 0,006) et de 28,6 % pour

l’insuffisance rénale au stade terminal (19,6 % vs 25,5 %, p = 0,002). Aucune différence

significative n’a été observée entre le groupe losartan et le groupe placebo (21,0 % et 20,3 %,

respectivement) quant à la mortalité toutes causes.

Les paramètres secondaires de l’étude étaient les suivants : variation de la protéinurie, évolution

de la néphropathie et événements regroupés de morbidité et de mortalité cardiovasculaires

(hospitalisation pour insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, revascularisation, accident

vasculaire cérébral, hospitalisation pour angor instable ou décès d’origine cardiovasculaire).

Pour ce qui est de la variation de la protéinurie, les résultats ont montré une réduction moyenne

de 34,3 % dans le groupe de patients traités avec le losartan potassique (p < 0,001) au cours

d’une période moyenne de 3,4 ans. En ce qui concerne l’évolution de la néphropathie, le

traitement avec le losartan potassique a entraîné une réduction de 13,9 % de la détérioration de la

fonction rénale (p = 0,01) durant la phase de traitement, calculée d’après la valeur inverse de la

créatinine sérique.

Dans cette étude, le losartan potassique a été généralement bien toléré, comme en témoigne le

taux d’abandon du traitement en raison d’événements indésirables qui est semblable à celui

observé avec le placebo. L’étude comportait un paramètre tertiaire, soit l’évaluation de la

qualité de vie. Les résultats de cette analyse permettent de supposer qu’il n’y a eu aucune

différence entre les deux groupes quant à la qualité de vie.

RAN-Losartan (losartan potassique)

Page 29

Indication chez les enfants

Données démographiques et protocole d’étude

Tableau 7 – Résumé des données démographiques des patients ayant participé aux études cliniques

N

o

de

l’étude

Protocole

Posologie, voie

d’administration et

durée

Sujets

(n = nombre)

Âge moyen

(limites)

Sexe

227

Étude à double insu,

avec répartition au

hasard, évaluant la

réponse en fonction

de la dose du losartan

chez des enfants

présentant une

hypertension

diastolique

Administration orale, 1

fois par jour

Losartan 2,5 mg, 25 mg

ou 50 mg pour les

patients pesant < 50 kg

Losartan 5 mg, 50 mg

ou 100 mg pour les

patients pesant ≥ 50 kg

Durée : 3 semaines de

traitement à double insu

12 ans

(6 à 16 ans)

Garçons : 99

Filles : 78

Résultats de l’étude

Tableau 8 – Étude de la réponse en fonction de la dose de losartan chez des enfants — Résumé des réponses

à la dose ajustée en fonction du poids (analyse selon l’intention de traiter)

Dose

N

Jour 1

Jour 15

Jour 22

Variation

moyenne

(jour 15 – jour 1)

(É.T.)

Variation

moyenne

(jour 22 – jour

1) (É.T.)

IC à 95 % pour

la variation

moyenne (jour

22 – jour 1)

Faible

(2,5/5 mg)

87,92

80,80

81,91

-7,12 (6,47)

-6,01 (7,61)

-7,82, 4,19

Moyenne

(25/50 mg)

89,38

78,40

77,73

-10,98 (8,66)

-11,65 (9,08)

-14,55, -8,75

Élevée

(50/100mg)

88,80

78,56

76,59

-10,24 (9,14)

-12,21 (8,86)

-14,42, -10,00

N = Patients pour lesquels on avait des mesures au départ (jour 1) et après l’instauration du traitement

É.T. = Écart type

Variation moyenne = Mesure au jour 15 (ou 22) moins mesure au jour 1

IC = Intervalle de confiance

Dans une étude clinique auprès de 177 enfants hypertendus âgés de 6 à 16 ans, les sujets dont le

poids se situait entre ≥ 20 kg et < 50 kg ont reçu une dose quotidienne de losartan de 2,5, 25 ou

50 mg et ceux dont le poids était ≥ 50 kg ont reçu une dose quotidienne de losartan de 5, 50 ou

100 mg. L’administration monoquotidienne de losartan a entraîné une réduction de la tension

artérielle diastolique lors de l’effet minimal qui était proportionnelle à la dose. La réponse en

fonction de la dose a été observée dans tous les sous-groupes (p. ex. âge, classification de

Tanner, sexe et race). L’évaluation de la réponse en fonction de la dose moyenne ajustée en

fonction du poids indique qu’une dose de départ de losartan de 0,75 mg/kg (jusqu’à 50 mg) une

fois par jour est appropriée. Cependant, les doses évaluées les plus faibles, soit 2,5 mg et 5 mg,

correspondant à une posologie quotidienne moyenne de 0,07 mg/kg, n’ont pas semblé procurer

RAN-Losartan (losartan potassique)

Page 30

un effet antihypertensif cohérent. Dans cette étude, le losartan potassique à des doses pouvant

atteindre une posologie moyenne quotidienne de 1,44 mg/kg (maximum de 100 mg) une fois par

jour a été généralement bien toléré chez les enfants hypertendus.

Dans l’ensemble, on n’a pas décelé de différences significatives quant à l’effet antihypertensif du

losartan lorsque les patients ont été évalués selon l’âge (< 12 ans et ≥ 12 ans) ou le sexe. Bien

qu’on ait observé une réduction de la tension artérielle chez tous les groupes raciaux évalués, le

nombre d’enfants de race autre que la race blanche inscrits à l’étude était trop faible pour qu’on

puisse comparer la réponse en fonction de la dose dans les sous-groupes raciaux autres que la

race blanche.

Étude LIFE

L’étude LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) est une étude

multicentrique, à double insu et avec répartition au hasard ayant comparé des traitements

comportant la prise du losartan potassique à celle de l’aténolol chez 9193 patients hypertendus

présentant une hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) confirmée à l’ECG. Le paramètre

principal de l’étude regroupait les événements suivants : décès d’origine cardiovasculaire, AVC

non fatal et infarctus du myocarde (IM) non fatal. Une différence relative de 15 % au niveau du

paramètre principal a été retenue pour démontrer la supériorité entre les groupes de traitement,

avec une puissance de 80 %. Un événement composant le paramètre principal s’est produit chez

11 % des patients du groupe recevant le losartan potassique et chez 13 % des patients du groupe

recevant l’aténolol, entraînant une différence relative de 13 % (risque relatif ajusté de 0,87 [IC :

0,77 - 0,98] et p = 0,021). Les composantes individuelles du paramètre principal n’ont pas

uniformément confirmé le résultat global. La différence entre les groupes était principalement le

résultat d’un effet du traitement sur l’AVC. Le traitement à base de losartan potassique a réduit de

25 % le risque d’AVC, comparativement au traitement à base d’aténolol (p = 0,001) (voir la figure

1 et le tableau 5). Une tendance non significative en faveur du traitement à base de losartan

potassique a été observée pour la composante « mortalité cardiovasculaire ». Quant à la

composante « infarctus du myocarde », une différence non significative a été observée en faveur

du traitement à base d’aténolol. Même si les résultats de l’étude LIFE se sont révélés favorables à

le losartan potassique par rapport à l’aténolol pour ce qui est des événements regroupés du

paramètre principal, aucune étude de confirmation ne vient corroborer ces résultats. D’après

l’analyse selon le protocole, qui excluait les patients ayant enfreint gravement le protocole et qui

censurait les données des patients 14 jours après l’arrêt définitif du traitement à l’étude ou 14 jours

après le début d’un traitement interdit, les résultats obtenus au regard du paramètre principal

concordaient sans toutefois atteindre le seuil de signification statistique (risque relatif : 0,865; IC à

95 % : 0,748 - 1,002; p = 0,053). La puissance statistique de l’analyse selon le protocole était

inférieure à celle de l’analyse selon l’intention de traiter, car environ un tiers des événements

avaient été exclus.

Des patients hypertendus de 55 à 80 ans ayant reçu ou non un traitement antérieur contre

l’hypertension et présentant des signes d’HVG à l’ECG ont été inclus dans l’étude. Selon l’étude

NHANES III, la prévalence de l’HVG confirmée à l’ECG chez les patients hypertendus dans la

population générale, qui était semblable à celle observée chez les sujets de l’étude LIFE, est de

12,8 % chez les patients de race blanche et de 26,8 % chez les patients de race noire. Les patients

suivants ont été exclus de l’étude : patients atteints d’hypertension secondaire; patients ayant subi

RAN-Losartan (losartan potassique)

Page 31

un infarctus du myocarde ou un AVC au cours des six mois précédents; patients atteints d’angine

de poitrine nécessitant un traitement au moyen d’un bêta-bloquant ou d’un bloqueur des canaux

calciques; patients présentant une insuffisance cardiaque ou une fraction d’éjection du ventricule

gauche de 40 % ou moins; patients présentant une affection qui, de l’avis du médecin traitant,

nécessite un traitement au moyen du losartan ou d’un autre antagoniste des récepteurs de

l’angiotensine II de type I, de l’aténolol ou d’un autre bêta-bloquant, d’hydrochlorothiazide ou

d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. Les patients ont été répartis au

hasard pour recevoir du losartan potassique à 50 mg (n = 4605) ou de l’aténolol à 50 mg (n =

4588), une fois par jour. Dans les cas où les valeurs cibles de la tension artérielle (< 140/90

mmHg) n’étaient pas atteintes, on a d’abord ajouté de l’hydrochlorothiazide (12,5 mg) puis, au

besoin, on a augmenté la dose du losartan potassique ou de l’aténolol à 100 mg une fois par jour.

Si nécessaire, il était possible de recourir à d’autres traitements antihypertensifs (p. ex.

augmentation de la dose d’hydrochlorothiazide à 25 mg ou ajout d’un autre diurétique, de

bloqueurs des canaux calciques, d’alpha-bloquants ou de médicaments à action centrale, mais

non d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou de bêta-

bloquants) pour atteindre les valeurs cibles de la tension artérielle.

Parmi les 9193 patients répartis au hasard, 54 % étaient des femmes et 6 % étaient de race noire.

L’âge moyen était de 67 ans, 62 % des patients étant âgés de 65 ans ou plus. Au début de l’étude,

13 % des patients étaient diabétiques, 14 % étaient atteints d’hypertension systolique isolée,

16%, d’une maladie coronarienne et 8 %, d’une maladie vasculaire cérébrale. On n’a observé

aucune différence significative entre les deux groupes quant aux caractéristiques

démographiques et cliniques et aux antécédents médicaux notés au début de l’étude. La tension

artérielle moyenne initiale s’élevait à 174/98 mmHg dans les deux groupes de traitement. La

durée moyenne du suivi a été de 4,8 ans. À la fin de l’étude ou à la dernière visite avant la

survenue d’un événement composant le paramètre principal, 77 % des patients appartenant au

groupe recevant le losartan potassique et 73 % de ceux appartenant au groupe recevant l’aténolol

continuaient de prendre le médicament à l’étude. Parmi les patients ayant continué de prendre le

médicament à l’étude, les doses moyennes de losartan potassique et d’aténolol étaient toutes

deux d’environ 80 mg/jour; 15 % des patients prenaient de l’aténolol ou du losartan en

monothérapie et 77 % prenaient également de l’hydrochlorothiazide (à raison d’une dose

moyenne de 20 mg/jour dans chaque groupe). La baisse de la tension artérielle mesurée lors de

l’effet minimal du médicament était similaire dans les deux groupes de traitement; la tension

artérielle n’a toutefois été mesurée à aucun autre moment de la journée. À la fin de l’étude ou à

la dernière visite avant la survenue d’un événement composant le paramètre principal, la tension

artérielle moyenne était de 144,1/81,3 mmHg dans le groupe recevant le losartan et de

145,4/80,9 mmHg dans celui recevant l’aténolol. La différence de 1,3 mmHg quant à la tension

artérielle systolique était significative (p < 0,001) alors que celle de 0,4 mmHg quant à la tension

artérielle diastolique ne l’était pas (p = 0,098).

RAN-Losartan (losartan potassique)

Page 32

Les résultats obtenus pour le paramètre principal et ses composantes sont illustrés à la figure 1.

Losartan potassique

Figure 1.

Estimations Kaplan-Meier des événements du paramètre principal quant au moment de la survenue

d’un décès d’origine cardiovasculaire, d’un AVC non fatal ou d’un infarctus du myocarde non fatal, dans les

groupes ayant reçu le losartan potassique ou de l’aténolol. La réduction du risque a été ajustée en fonction de

l’indice de risque de Framingham obtenu au début de l’étude et du degré d’hypertrophie ventriculaire gauche à

l’ECG.

Le tableau 9 illustre aussi les résultats obtenus pour les composantes du paramètre

principal et celles des paramètres secondaires. On peut voir que les résultats du paramètre

principal ont atteint le seuil de signification statistique, presque entièrement en raison de la

composante « AVC ».

Tableau 9 – ÉTUDE LIFE — Composantes regroupées du paramètre principal et composantes individuelles

Traitement à

base de losartan

(n = 4 605)

Traitement à

base d’aténolol

(n = 4 588)

Réduction

du risque

relatif

IC à 95 %

p

Nombre

d’événement

s (%)

Nombre

d’événement

s (%)

Composantes regroupées du

paramètre principal

508 (11)

588 (13)

2% à 23%

0,021

Composantes du paramètre principal (en tant que premier

événement)

AVC (non fatal

209 (4,5)

286 (6,2)

Infarctus du myocarde

(non fatal

174 (3,8)

168 (3,7)

Mortalité cardiovasculaire

125 (2,7)

134 (2,9)

Paramètres secondaires (en tout temps durant l’étude)

AVC (fatal/non fatal)

232 (5)

309 (7)

11% à 37%

0,001

Infarctus du myocarde

(fatal/non fatal)

198 (4)

188 (4)

-13% à 12%

0,491

Mortalité cardiovasculaire

204 (4)

234 (5)

-7% à 27%

0,206

RAN-Losartan (losartan potassique)

Page 33

Causée par une maladie

coronarienne

125 (3)

124 (3)

-32% à 20%

0,839

Causée par un AVC

40 (1)

62 (1)

4% à 67%

0,032

Autre

39 (1)

48 (1)

-28% à 45%

0,411

Ajusté en fonction de l’indice du risque de Framingham obtenu au début de l’étude et du degré d’hypertrophie

ventriculaire gauche à l’ECG.

Premier événement signalé; dans certains cas, le patient est décédé après le signalement de l’événement.

Décès causé par une insuffisance cardiaque, une maladie vasculaire non coronarienne ou une

embolie pulmonaire, ou décès d’origine cardiovasculaire autre que l’AVC ou la maladie

coronarienne.

Bien que les résultats de l’étude LIFE se soient révélés en faveur du traitement à base de

losartan potassique, par rapport au traitement à base d’aténolol, quant à l’AVC, il importe de

rappeler que l’AVC était un paramètre secondaire dans l’étude LIFE. Une différence a été

observée entre les groupes quant au nombre de patients ayant subi un AVC qui présentaient

également une fibrillation auriculaire : 13,4 % dans le groupe ayant reçu le losartan

potassique et 20,5 % dans le groupe ayant reçu l’aténolol.

Les autres paramètres cliniques de l’étude LIFE étaient les suivants : mortalité totale,

hospitalisation en raison d’une insuffisance cardiaque ou d’une angine de poitrine,

interventions de revascularisation coronarienne ou périphérique et arrêt cardiaque avec

réanimation. Aucune différence significative n’a été observée quant à la fréquence de ces

événements entre le groupe losartan potassique et le groupe aténolol.

Dans l’étude LIFE, les patients de race noire afro-américains ayant reçu un traitement à base

d’aténolol présentaient un risque plus faible de subir les événements composant le paramètre

principal que les patients du même groupe ethnique ayant reçu un traitement à base de

losartan. Dans le sous-groupe de patients de race noire afro-américains (n = 533), on a observé

29 événements du paramètre principal chez les 263 patients ayant reçu l’aténolol (11 %, soit

26 pour 1 000 patients-années) et 46 événements du paramètre principal chez les 270 patients

ayant reçu le losartan potassique (17 %, soit 42 pour 1 000 patients-années). Ces résultats

n’ont pas pu être expliqués par des différences autres que la race ou par un quelconque

déséquilibre entre les groupes de traitement. De plus, la baisse de la tension artérielle obtenue

dans les deux groupes de traitement était similaire chez les patients de race noire afro-

américains et les patients appartenant à une autre race. Les résultats relatifs à l’AVC étaient en

faveur du traitement à base d’aténolol chez les patients de race noire afro-américains. L’étude

LIFE ne fournit aucune donnée probante montrant que les effets bénéfiques du traitement à

base de losartan sur la réduction du risque d’événements cardiovasculaires chez les patients

hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche s’appliquent aux patients de

race noire afro-américains.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

À la suite de l’administration orale du losartan potassique chez des patients présentant une

cirrhose alcoolique légère ou modérée, l’aire sous la courbe du losartan et celle de son métabolite

actif E-3174 ont été environ 5 fois et 1,7 fois, respectivement, plus grandes que celles observées

RAN-Losartan (losartan potassique)

Page 34

chez des jeunes volontaires masculins en bonne santé. Chez des patients atteints d’insuffisance

hépatique, la clairance plasmatique totale du losartan a été environ 50 % plus faible que chez les

hommes jeunes en bonne santé, et la biodisponibilité du médicament après l’administration orale

a été environ deux fois plus élevée.

Dans une étude contrôlée de huit semaines regroupant des patients hypertendus qui avaient été

traités au moyen d’un inhibiteur de l’ECA et qui avaient présenté de la toux, la fréquence de cet

effet secondaire chez les patients traités avec le losartan potassique a été semblable à celle

observée chez les sujets qui avaient reçu de l’hydrochlorothiazide, et significativement plus

faible que celle signalée chez les patients qui avaient repris un inhibiteur de l’ECA. En outre, les

résultats d’une analyse globale de plusieurs essais cliniques menés à double insu auprès de 4 131

patients ont révélé que la fréquence de la toux signalée spontanément par les patients traités avec

le losartan potassique seul (n = 2085; 3,1 %) ou avec le losartan potassique plus de

l’hydrochlorothiazide (n = 858; 2,6 %) a été semblable à celle des patients recevant un placebo

(n = 535; 2,6 %) ou de l’hydrochlorothiazide seul (n = 271; 4,1 %), alors que la fréquence

observée chez les patients qui ont pris un inhibiteur de l’ECA (n = 239) a été de 8,8 %.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

La DL

orale du losartan potassique chez les souris mâles est de 2248 mg/kg (6744 mg/m

Une mortalité importante a été observée chez les souris et les rats après l’administration par voie

orale de 1000 mg/kg (3000 mg/m

) et de 2000 mg/kg (11.800 mg/m

), respectivement (voir le

tableau 10).

Tableau 10 – Toxicité aiguë

Voie d’administration

Espèce

Sexe

Valeurs de la

DL

5

Dose maximale tolérée

Intrapéritonéale

Souris

Femelle

>160 mg/kg - <400 mg/kg

Mâle

Femelle

>100 mg/kg - <200 mg/kg

Mâle

Intrapéritonéale

Étude avec le métabolite

actif du losartan, E-3174

(L-158,641)

Souris

Femelle

441,3 mg/kg

Orale

Souris

Chie

Femelle

Mâle

Femelle

Mâle

Femelle

Mâle

2248 mg/kg

500 mg/kg -1000 mg/kg

~1000 mg/kg

>160 mg/kg - <320 mg/kg

RAN-Losartan (losartan potassique)

Page 35

Toxicité chronique

La toxicité du losartan potassique a été évaluée dans une série d’études portant sur l’administration

de doses multiples par voie orale pendant une période allant jusqu’à trois mois chez des singes et

jusqu’à un an chez des rats et des chiens. Aucune observation ne laisse présumer que

l’administration aux doses thérapeutiques devrait être évitée (voir le tableau 11).

Tableau 11 – Toxicité chronique

a)

Administration orale

Espèce

Durée

Nombre

d’animaux par

groupe

Dose

mg/kg/jour

Effets

[Sprague-

Dawley

Crl:CD (SD)

semaines

12 M + 12 F

0, 15, 45, 135

Doses moyennes et doses élevées chez les mâles :

légère

diminution du gain pondéral.

Doses élevées chez les mâles :

légère diminution de la numération

érythrocytaire.

Toutes les doses chez les mâles :

réduction du poids cardiaque.

Groupes à doses élevées :

légère augmentation de l’azote uréique

sanguin; lésions gastriques en foyer.

Groupes à doses moyennes et à doses élevées :

légère

augmentation des chlorures sériques.

Toutes les doses :

légère augmentation de la glycémie.

[Sprague-

Dawley

Crl:CD (SD)

semaines

17 M + 17 F

0, 15, 45, 135

Doses moyennes et doses élevées chez les mâles :

légère

diminution du taux de gain pondéral; augmentation de l’azote

uréique sanguin; nette évidence de lésions en foyer de la muqueuse

gastrique.

Doses élevées chez les mâles :

légère diminution des paramètres de

la numération érythrocytaire; augmentation du taux de cholestérol;

alcalinisation de l’urine.

Toutes les doses chez les mâles :

réduction du poids cardiaque.

Doses élevées chez les femelles :

augmentation de l’azote uréique

sanguin.

Groupes à doses élevées :

hausse des taux sériques de sodium, de

chlorures ou de potassium.

[Sprague-

Dawley

Crl:CD (SD)

semaines

30 M + 30 F

0, 15, 45, 135

Doses élevées chez les mâles :

légère diminution des paramètres de

la numération érythrocytaire (25

semaine); légère hausse du taux

sérique de phosphore (25

semaine); érosions en foyer de la

muqueuse glandulaire de l’estomac (également observées chez un

mâle ayant reçu une dose faible).

Doses moyennes et doses élevées chez les mâles :

augmentation de

l’azote uréique sanguin; diminution du poids cardiaque et du poids

du cœur par rapport au poids du cerveau (à l’autopsie effectuée à la

fin de l’étude), très légère hyperplasie des cellules

juxtaglomérulaires (à l’autopsie effectuée au cours de l’étude).

Doses élevées chez les femelles :

augmentation de l’azote uréique

sanguin; diminution du poids cardiaque absolu et du poids du cœur

par rapport au poids du cerveau (à l’autopsie effectuée au cours de

l’étude).

Doses moyennes et doses élevées chez les femelles :

légère

diminution de la consommation d’aliments; légère diminution des

paramètres érythrocytaires (39

semaine pour les doses élevées, 39

et 51

semaines pour les doses moyennes).

Toutes les femelles :

diminution des taux sériques de triglycérides.

Tous les groupes :

réduction de la protéinurie; très légère

hyperplasie des cellules juxtaglomérulaires; diminution de la

fréquence et de la gravité des néphrites chroniques spontanées.

Groupes à doses moyennes et à doses élevées :

salivation après

l’administration de la dose (11

et 20

semaines).

Groupes à doses élevées :

diminution du gain

RAN-Losartan (losartan potassique)

Page 36

Chien

(Beagle)

semaines

4 M + 4 F

0, 15, 45,135

Tous les groupes :

troubles gastro-intestinaux (vomissements, selles

anormales, recherche positive de sang occulte dans les fèces).

Aucune mortalité, aucune modification dans le poids corporel, la

consommation d’aliments, les analyses d’urine, la biochimie du sang

ou les paramètres hématologiques n’ont été reliées au traitement.

Aucune observation post-mortem n’a été reliée au traitement.

Chien

(Beagle)

semaines

5 M + 5 F

0, 5,

25, 125

Doses élevées chez les mâles :

légère diminution des paramètres

érythrocytaires.

Groupes à doses élevées :

signes de toxicité gastro-intestinale

(vomissements, couleur et consistance anormales des selles, sang

occulte dans les fèces); légère diminution du poids cardiaque.

Groupes à doses moyennes :

ptyalisme et vomissements. Aucun

effet relié au traitement sur le poids corporel, la consommation

d’aliments, la pathologie clinique, l’électrocardiographie, les

examens physiques, l’ophtalmoscopie, ou les résultats des examens

macroscopique et microscopique post-mortem.

Chien

(Beagle)

semaines

8 M + 8 F

0, 5,

25, 125

Groupes à doses élevées :

ptyalisme avant ou après l’administration de

la dose; vomissements occasionnels et changements de couleur et de

consistance des selles.

Groupes à doses moyennes et à doses élevées :

augmentations

sporadiques et isolées de l’ALAT sérique.

Aucune modification reliée au traitement dans le poids corporel ou la

consommation d’aliments, les résultats ophtalmologiques ou les

paramètres électrocardiographiques, hématologiques ou urinaires.

Aucune mortalité n’a été reliée au traitement.

Singe

[Rhésus (Macaca

mulatta)]

semaines

4 M + 4 F

0, 20, 100,

Groupes à doses élevées :

légère diminution des paramètres

érythrocytaires (8

et 11

semaines); légère baisse de l’azote uréique

sanguin (11

semaine); augmentation des taux d’angiotensine II (24

heures après l’administration de la dose); selles goudronneuses et

petites lésions en foyer, déprimées et rouges, dans l’estomac ou

l’intestin grêle (à l’autopsie).

Aucune modification reliée au traitement dans les signes physiques,

la mortalité, la consommation d’aliments, le poids corporel, les

résultats des examens ophtalmologiques ou des analyses d’urine.

Aucun changement relié au traitement dans le poids des organes.

RAN-Losartan (losartan potassique)

Page 37

[Sprague-

Dawley Crl:CD

(SD) BR]

15 jours

15 M + 15 F

0, 1, 5, 10

Doses moyennes et doses élevées chez les mâles :

légère diminution du

poids corporel.

Tous les groupes :

légère réduction du poids cardiaque; légère

diminution du poids corporel moyen final.

Aucun effet relié au traitement sur la consommation d’aliments, les

résultats des examens ophtalmologiques et hématologiques, l’évaluation

de la biochimie du sang ou les analyses d’urine.

Chien

(Beagle)

17 jours

4 M + 4 F

0, 0,92, 4,59,

9,17

Aucun décès, aucun signe clinique et aucun changement reliés au traitement

dans le gain pondéral, la consommation d’aliments, les résultats

ophtalmologiques, électrocardiographiques, hématologiques, biochimiques

ou urinaires.

Aucune modification reliée au traitement dans le poids des organes.

Aucune modification majeure aux examens microscopiques.

Chien

(Beagle)

15 jours

4 M + 4 F

0, 1, 5, 10

Aucun décès, aucun signe clinique et aucun changement reliés au traitement

dans le gain pondéral, la consommation d’aliments, les résultats

ophtalmologiques, électrocardiographiques, hématologiques, biochimiques

ou urinaires.

Aucune modification reliée au traitement dans le poids des organes.

Aucune modification majeure aux examens microscopiques.

Tableau 11 – Toxicité chronique (suite)

b)

Administration intraveineuse

Espèce

Durée

Nombre

d’animaux par

groupe

Dose

mg/kg/jour

Effets

[Sprague-Dawley

Crl:CD (SD) BR]

16 jours

15 M + 15 F

0, 0,92,

4,59, 9,17

Doses élevées chez les mâles :

légère diminution de la numération

érythrocytaire et de l’hématocrite.

Aucun décès ou signe clinique reliés au traitement; aucune modification

reliée au traitement dans le gain pondéral,laconsommationd’aliments, les

résultats des examens ophtalmologiques, la biochimie du sang ou les

analyses d’urine.

E-3174 (L-158,641) : Principal métabolite pharmacologiquement actif du losartan.

Reproduction

La fertilité et la capacité reproductrice n’ont pas été affectées chez les rats mâles et

femelles qui ont reçu par voie orale des doses de losartan potassique pouvant atteindre

environ 150 et 300 mg/kg/jour, respectivement.

Tératologie

Dans les études chez les rats, le losartan potassique a entraîné des réactions défavorables

chez le fœtus et le nouveau-né. Ces réactions sont, entre autres, une réduction du poids

corporel, la mort et une toxicité rénale. Une analyse pharmacocinétique portant sur du

plasma fœtal a mis en évidence des concentrations significatives du losartan et de son

métabolite actif E-3174 (L- 158,641) au 20

jour de la gestation alors qu’elles étaient

négligeables au 15

jour. En outre, des concentrations significatives du losartan et de son

métabolite actif ont été décelées dans le lait maternel des rates. D’après ces observations,

les effets du losartan potassique sur le fœtus et les ratons nouveau-nés seraient attribuables

à une exposition au médicament à la fin de la gestation et pendant la lactation.

RAN-Losartan (losartan potassique)

Page 38

Carcinogenèse

Le losartan potassique ne s’est pas révélé carcinogène lorsqu’il a été administré aux

posologies maximales tolérées chez des rats et des souris pendant 105 semaines (dose

maximale de 270 mg/kg/jour) et 92 semaines (dose maximale de 200 mg/kg/jour),

respectivement.

Mutagenèse

On n’a observé aucun effet mutagène du losartan potassique au cours des épreuves de mutagenèse

microbienne et de mutagenèse sur des cellules de mammifères V-79. En outre, on n’a pas observé

de signes de génotoxicité directe dans les épreuves par élution alcaline

in vitro

et la recherche

d’aberrations chromosomiques

in vitro

. De même, aucune aberration chromosomique n’est

apparue dans les cellules de la moelle osseuse chez des souris mâles ou femelles après

l’administration par voie orale de doses toxiques pouvant atteindre 1 500 mg/kg (4 500 mg/m

Par ailleurs, on n’a pas observé de signe de génotoxicité du métabolite actif dans les épreuves de

mutagenèse microbienne, les épreuves par élution alcaline

in vitro

et la recherche d’aberrations

chromosomiques

in vitro

RAN-Losartan (losartan potassique)

Page 39

RÉFÉRENCES

Brenner BM, Cooper ME, DeZeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH, Remuzzi G,

Snappin SM, Zhang Z, Shahinfar S, for the RENAAL Study Investigators. Effects of

Losartan on Renal and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes and

Nephropathy. N Engl J Med 2001; 345:861-9.

Chan JCN, Critchley JAJH, Lappe JT, Raskin SJ, Snavely D, Goldberg AI, Sweet CS.

Randomised, Double-blind, Parallel study of the Anti-hypertensive Efficacy and Safety of

Losartan Potassium Compared with Felodipine ER in Elderly Patients with Mild to

Moderate Hypertension. J Human Hypertens 1995;9:765-71.

Dahlöf B, Devereux RB, Kjeldsen SE, Julius S, Beevers G, de Faire U, Fyhrquist F, Ibsen

H, Kristiansson K, Lederballe-Pedersen O, Lindholm LH, Nieminen MS, Omvik P, Oparil

S, Wedel H, for the LIFE study group. Cardiovascular Morbidity and Mortality in the

Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension Study (LIFE): a randomized

trial against atenolol. The Lancet 2002;359(9311):995-1003.

Dahlöf B, Keller SE, Makris L, Goldberg AI, Sweet CS, Lim NY. Efficacy and

Tolerability of Losartan Potassium and Atenolol in Patients with Mild to Moderate

Essential Hypertension. Am J Hypertens 1995;8:578-83.

Eberhardt RT, Kevak RM, Kang PM, Frishman WH. Angiotensin II Receptor Blockade:

An Innovative Approach to Cardiovascular Pharmacotherapy. J Clin Pharmacol

1993;33(11):1023-38.

Ellis D. et al. Antihypertensive and Renoprotective Efficacy and Safety of Losartan; AJH

2004; 17:928-935.

Goldberg AI, Dunlay MC, Sweet CS. Safety and Tolerability of Losartan Potassium, an

Angiotensin II Receptor Antagonist, Compared With Hydrochlorothiazide, Atenolol,

Felodipine ER, and Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors for the Treatment of

Systemic Hypertension. Am J Cardiol 1995;75:793-5.

Goldberg M, Tanaka W, Barchowsky A, Bradstreet T, McCrea J, Lo MW, McWilliams E,

Bjornsson T. Effects of Losartan on Blood Pressure, Plasma Renin Activity, and

Angiotensin Il in Volunteers. Hypertension 1993;21:704-13.

Julius S, Alderman MH, Beevers G, Dahlof B, Devereux RB, Douglas JG, Edelman JM,

Harris KE, Kjeldsen SE, Nesbitt S, Randall OS, Wright JT Jr. Cardiovascular risk

reduction in hypertensive black patients with left ventricular hypertrophy: the LIFE study,

J AM Coll Cardiol 2004 Mar 17;43(6):1047-55.

RAN-Losartan (losartan potassique)

Page 40

Lacourcière Y, Brunner H, Irwin R, Karlberg BE, Ramsay LE, Snavely DB, Dobbins TW,

Faison EP, Nelson EB, the Losartan Cough Study Group. Effects of modulators of the

renin angiotensin-aldosterone system on cough. J Hypertens 1994;12(12):1387-93.

Ohtawa M, Takayama F, Saitoh K, Yoshinaga T, Nakashima M. Pharmacokinetics and

Biochemical Efficacy After Single and Multiple Oral Administration of Losartan, An

Orally Active Nonpeptide Angiotensin II Receptor Antagonist, In Humans. Br J Clin

Pharmacol 1993;35:290-7.

Shahinfar Sh.et al. A Double-Blind, Dose-Response Study of Losartan in Hypertensive

Children, 1 AJH 2005; 18:183-190.

Weber MA, Byyny RL, Pratt JH, Faison EP, Snavely DB, Goldberg AI, Nelson EB. Blood

Pressure Effects of the Angiotensin II Receptor Blocker, Losartan. Arch Intern Med

1995;155:405-11.

Merck Canada Inc. Monographie du produit pour Cozaar

. Numéro de la demande :

215619. Date de révision : le 17 septembre 2018.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

RAN-Losartan (losartan potassique)

Page 41

PARTIE III: RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

RAN

-LOSARTAN

comprimés de losartan potassique, norme interne

25 mg, 50 mg, et 100 mg

Veuillez lire attentivement cette notice avant de commencer à

prendre RAN-LOSARTAN et chaque fois que vous renouvelez

votre ordonnance. Le présent dépliant n’est qu’un résumé et ne

donne pas tous les renseignements au sujet de RAN-LOSARTAN.

Parlez de votre état de santé et de votre traitement à votre médecin,

votre infirmière ou votre pharmacien et demandez-lui s’il ou si elle

possède de nouveaux renseignements au sujet de RAN-

LOSARTAN.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

Adultes

RAN-LOSARTAN réduit la tension artérielle.

RAN-LOSARTAN procure une protection rénale en

retardant l’aggravation de la maladie rénale chez les

patients atteints d’un diabète de type 2 présentant une

protéinurie (présence de protéines dans l’urine) et une

tension artérielle élevée.

Enfants (6 à 16 ans)

RAN-LOSARTAN réduit la tension artérielle.

Les effets de ce médicament :

RAN-LOSARTAN est un antagoniste des récepteurs de

l’angiotensine (ARA). Vous pouvez reconnaître facilement un

ARA, car le nom de son ingrédient médicinal se termine par «

SARTAN ». Il a pour effet d’abaisser la tension artérielle.

Ce médicament ne guérit pas l’hypertension artérielle, mais il aide

à la maîtriser. En conséquence, il est important de continuer à

prendre RAN-LOSARTAN régulièrement, même si vous vous

sentez bien.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce médicament :

Ne prenez pas RAN-LOSARTAN si :

vous êtes allergique au losartan potassique ou à l’un des

ingrédients non médicinaux de ce médicament

vous avez de la difficulté à uriner ou ne produisez pas

d’urine;

vous prenez déjà un antihypertenseur contenant de

l’aliskiren (comme Rasilez) et que vous êtes atteint de

diabète ou d’une maladie rénale.

L’ingrédient médicinal :

losartan potassique

Les ingrédients non médicinaux importants :

RAN-LOSARTAN renferme les ingrédients non médicinaux

suivants : silice colloïdale anhydre, hydroxypropylcellulose,

hypromellose, lactose anhydre, stéarate de magnésium, cellulose

microcristalline, amidon prégélatinisé, talc et dioxyde de titane.

Les comprimés RAN-LOSARTAN à 25 mg, 50 mg et 100 mg

renferment respectivement les quantités suivantes de potassium :

2,12 mg (< 1 mmol), 4,24 mg (< 1 mmol) et 8,48 mg (< 1 mmol).

Bien que les comprimés RAN-LOSARTAN contiennent du

potassium, cette quantité est trop faible pour pouvoir remplacer

des suppléments de potassium. Si votre médecin vous a prescrit

des suppléments de potassium, continuez à les prendre selon ses

directives.

Les formes posologiques :

Comprimés à 25 mg, 50 mg et 100 mg.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

RAN-LOSARTAN ne doit pas être pris pendant la grossesse. Si

vous devenez enceinte alors que vous suivez un traitement avec

RAN-LOSARTAN cessez la prise du médicament et

communiquez avec votre médecin, votre infirmière ou votre

pharmacien dès que possible.

AVANT de prendre RAN-LOSARTAN, veuillez signaler

à votre médecin ou à votre pharmacien les situations

suivantes :

vous avez des allergies à des médicaments;

vous avez eu une réaction allergique (angiœdème)

avec un gonflement des mains, des pieds ou des

chevilles, du visage, des lèvres, de la langue ou de

la gorge ou une difficulté soudaine à respirer ou à

avaler à la prise de tout inhibiteur du système

rénine-angiotensine (inhibiteur de l’ECA, ARA,

inhibiteur de la rénine). Si vous avez déjà souffert

d’une telle réaction, assurez-vous d’en informer

votre médecin, votre infirmière ou votre

pharmacien;

vous présentez un rétrécissement d’une artère ou

d’une valve du cœur;

vous avez subi une crise cardiaque ou un AVC;

vous prenez un succédané du sel qui contient du

potassium, des suppléments de potassium ou un

diurétique d’épargne potassique (un type particulier

de médicament qui élimine l’eau et qui fait en sorte

que votre organisme retient le potassium);

vous suivez un régime à teneur réduite en sel;

vous avez moins de 18 ans;

vous prenez un médicament contenant de

l’aliskiren, comme Rasilez

, servant à abaisser la

tension artérielle. Il n’est pas recommandé de

prendre ces médicaments en association avec

RAN-LOSARTAN;

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

RAN-Losartan (losartan potassique)

Page 42

vous prenez un médicament inhibiteur de l’enzyme

de conversion de l’angiotensine (inhibiteur de

l’ECA).

Vous pouvez reconnaître facilement un inhibiteur

de l’ECA, car le nom de son ingrédient médicinal

se termine par « PRIL »;

vous êtes sous dialyse;

vous prenez d’autres médicaments, y compris des

médicaments vendus sans ordonnance et des

produits à base d’herbes médicinales;

vous êtes déshydraté ou souffrez de transpiration,

de diarrhée ou de vomissements abondants;

vous êtes atteint d’insuffisance cardiaque;

vous êtes atteint de diabète ou d’une maladie du

foie ou des reins;

vous devez subir une intervention chirurgicale ou

une anesthésie générale, quelle qu’elle soit (même

au bureau du dentiste). Assurez-vous de dire au

médecin ou au dentiste que vous prenez RAN-

LOSARTAN, car l’anesthésie générale peut causer

une chute de la tension artérielle soudaine;

vous présentez une allergie à ce médicament ou à

l’un des composants du produit;

vous prenez d’autres médicaments susceptibles

d’augmenter le taux de potassium sérique (par

exemple, des produits qui contiennent du

triméthoprime).

Pendant votre traitement avec RAN-LOSARTAN, vous

pouvez devenir sensible au soleil. Vous devez réduire au

minimum votre exposition au soleil jusqu’à ce que vous

connaissiez votre réaction au traitement.

Conduire un véhicule ou faire fonctionner une machine

Évitez d’effectuer des tâches qui pourraient nécessiter une

attention particulière avant de savoir comment vous réagissez

à RAN-LOSARTAN. Des étourdissements, une sensation de

tête légère et des évanouissements peuvent survenir,

particulièrement après la première dose ou une augmentation

de la dose.

Vous êtes enceinte, pensez le devenir ou vous allaitez?

La prise de RAN-LOSARTAN pendant la grossesse peut comporter

un risque de lésions et même de décès de votre bébé. Ce

médicament ne doit pas être pris durant la grossesse. Si vous

prévoyez devenir enceinte pendant le traitement avec RAN-

LOSARTAN, communiquez avec votre médecin, votre infirmière

ou votre pharmacien le plus tôt possible.

Il est possible que losartan potassique passe dans le lait maternel.

Vous devriez discuter avec votre médecin au sujet de la prise de

RAN-LOSARTAN pendant l’allaitement.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Comme c’est le cas avec la plupart des médicaments, il peut y avoir

des interactions entre RAN-LOSARTAN et d’autres produits.

Informez votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien de

tous les médicaments que vous prenez, y compris ceux prescrits par

d’autres médecins, les vitamines, les minéraux, les suppléments

naturels et les produits de médecine douce.

Les produits qui suivent pourraient être associés à des

interactions médicamenteuses avec RAN-LOSARTAN

la digoxine, un médicament pour le cœur;

le lithium, utilisé pour le traitement d’un trouble bipolaire;

des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), utilisés

pour soulager la douleur et l’enflure, dont l’ibuprofène, le

naproxen et le célécoxib;

d’autres médicaments pour abaisser la tension artérielle, y

compris les diurétiques (médicaments qui « éliminent l’eau

»), les produits contenant de l’aliskiren (par exemple,

Rasilez

) et les antagonistes des récepteurs de

l’angiotensine (ARA). Lorsqu’ils sont pris en association

avec losartan, ils peuvent entraîner une baisse excessive de

la tension artérielle;

la warfarine, utilisée comme anticoagulant et pour prévenir

les caillots sanguins;

des antibiotiques, utilisés pour traiter les infections

bactériennes, tels que la rifampine et l’érythromycine;

le fluconazole, utilisé pour traiter les infections fongiques;

le phénobarbital, utilisé pour traiter l’épilepsie;

la cimétidine, utilisée pour traiter les brûlures d’estomac et

les ulcères d’estomac;

des agents qui augmentent le taux de potassium sérique,

tels que des suppléments potassiques, des succédanés du

sel contenant du potassium, un diurétique d’épargne

potassique (un type particulier de médicament qui élimine

l’eau) ou d’autres médicaments susceptibles d’augmenter

le taux de potassium sérique (par exemple, un produit qui

contient du triméthoprime).

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Prenez RAN-LOSARTAN selon les directives de votre médecin. Il

est recommandé de prendre votre dose environ à la même heure

tous les jours.

Dose habituelle :

Prenez RAN-LOSARTAN tous les jours en suivant

rigoureusement les directives de votre médecin.

Il est

important de continuer à prendre RAN-LOSARTAN aussi

longtemps que votre médecin vous l’a prescrit en vue

d’obtenir une maîtrise soutenue de votre tension artérielle.

RAN-LOSARTAN peut être pris avec ou sans aliments mais

de préférence toujours dans les mêmes conditions par rapport

à la prise d’aliments, à peu près à la même heure tous les

jours.

Pression artérielle élevée

Adultes

Chez les adultes, la dose initiale habituelle est de 50 mg une

fois par jour. La posologie habituelle varie de 50 à 100 mg

par jour, administrés en une seule dose.

Dans la plupart des cas, la dose de RAN-LOSARTAN

utilisée chez les patients âgés et les jeunes patients doit être

la même puisque ce médicament est aussi efficace et aussi

bien toléré chez ces deux groupes d’âge.

Enfants (de 6 à 16 ans)

Chez les enfants de 6 à 16 ans capables d’avaler des

comprimés, la dose recommandée est de 25 mg une fois

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

RAN-Losartan (losartan potassique)

Page 43

par jour chez les sujets dont le poids se situe entre 20 et 49

kg; cette dose peut être augmentée jusqu’à un maximum

de 50 mg une fois par jour. Chez les enfants dont le poids

est supérieur ou égal à 50 kg, la dose de départ est de 50

mg une fois par jour; cette dose peut être augmentée

jusqu’à un maximum de 100 mg une fois par jour.

Patients atteints de diabète de type 2 avec des protéines dan

l’urine et une pression artérielle élevée

Adultes

Chez les adultes, la dose initiale habituelle est de 50 mg, une

fois par jour. Cette dose peut être augmentée à 100 mg, une

fois par jour.

Dose excessive :

Si vous pensez avoir pris une quantité excessive de RAN-

LOSARTAN, communiquez immédiatement avec votre

médecin, votre infirmière, votre pharmacien, le service des

urgences d’un hôpital ou le centre antipoison de votre région,

même si vous ne présentez aucun symptôme.

Dose oubliée

Si vous oubliez de prendre votre dose durant la journée,

conformez-vous à votre horaire et prenez le comprimé suivant

à l’heure habituelle. Ne prenez jamais deux doses de

médicament à la fois.

PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE

LES EFFETS SECONDAIRES

Tout médicament peut provoquer des réactions inattendues ou

indésirables, appelées effets secondaires. Avertissez votre médecin

ou votre pharmacien immédiatement si ces réactions ou d’autres

symptômes inhabituels surviennent.

Voici certains des effets secondaires possibles :

Étourdissements

Fatigue

Éruption cutanée

Diarrhée, vomissements

Altération du gout

Maux de tête

Douleurs au dos ou aux jambes, crampes musculaires

Certains patients, notamment ceux qui sont atteints d’un diabète de

type 2 avec des protéines dans l’urine, peuvent aussi présenter une

élévation des taux de potassium dans le sang.

Informez votre médecin, votre infirmière ou votre pharmacien

si l’un des effets secondaires vous affecte sévèrement.

RAN-LOSARTAN peut modifier les résultats des tests sanguins de

façon anormale. Votre médecin décidera du moment où effectuer

les analyses sanguines et en interprétera les résultats

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptômes/effets

Communiquez

avec votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et demandez

immédiateme

nt une

assistance

médicale

Cas graves

seulement

Tous

les cas

Fréquents

Pression artérielle basse :

étourdissement, évanouissement,

sensation de tête légère

Augmentation du taux de potassium

dans le sang :

pouls irrégulier,

faiblesse musculaire, malaise général

Peu fréquents

Réaction allergique :

éruptions

cutanées, urticaire, gonflement du

visage, des lèvres, de la gorge ou de la

langue, difficulté à respirer ou à avaler

Trouble rénal :

changement dans la

fréquence d’urination, nausées,

vomissements, enflure des extrémités,

fatigue

Trouble du foie :

jaunissement de

la peau ou du blanc des yeux, urine

foncée, douleur abdominale,

nausées, vomissements, perte

d’appétit

Rares

Rhabdomyolyse :

douleurs

musculaires inexplicables,

sensibilité ou faiblesse musculaire,

urine brun foncé

Très rares

Diminution du nombre de

plaquettes :

ecchymoses,

saignements, fatigue et

faiblesse

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète. Consultez votre

médecin ou votre pharmacien, si vous avez des effets secondaires

inattendus lors du traitement avec RAN-LOSARTAN.

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

RAN-Losartan (losartan potassique)

Page 44

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conservez RAN-LOSARTAN entre 15 et 30 °C. Gardez le

flacon hermétiquement clos. Protégez-le de la lumière.

Gardez tous les médicaments hors de la portée et de la vue

des enfants.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer les effets secondaires soupçonnés

d'être associés avec l'utilisation d'un produit de santé par:

Visitant le site Web des déclarations des effets

indésirables pour vous informer sur comment faire

une déclaration en ligne, par courrier, ou par

télécopieur ; ou

Téléphonant sans frais 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si

vous avez besoin de renseignements sur le traitement des

effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne

donne pas de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut trouver ce document et la monographie complète du

produit, rédigés pour les professionnels de la santé, en

communiquant avec le promoteur, Ranbaxy Pharmaceuticals

Canada Inc. à : 1 (866)-840-1340.

RANBAXY

Ce dépliant a été préparé par

Ranbaxy Pharmaceuticals Canada Inc.

Brampton, ON L6T 1C1

Date de la dernière révision : le 09 novembre 2018

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