PMS-EZETIMIBE Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Ézétimibe
Disponible depuis:
PHARMASCIENCE INC
Code ATC:
C10AX09
DCI (Dénomination commune internationale):
EZETIMIBE
Dosage:
10MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
Ézétimibe 10MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
30/100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
CHOLESTEROL ABSORPTION INHIBITORS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0149164001; AHFS: 24:06.05
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02416409
Date de l'autorisation:
2014-09-15

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MONOGRAPHIE DE

ODUIT

Pr

pms-EZETIMIBE

Comprimés d’ézétimibe

10 mg

Inhibiteur de l’absorption du cholestérol

PHARMASCIENCE INC.

6111 Avenue Royalmount, Suite 100

Montréal, Québec

H4P 2T4

www.pharmascience.com

Date de préparation:

13 novembre 2013

Numéro de la demande: 140114

pms-EZETIMIBE Monographie de Produit

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ................ 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT .................................................... 3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE .................................................................... 3

CONTRE-INDICATIONS ....................................................................................................... 3

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS .............................................................................. 4

EFFETS INDÉSIRABLES ...................................................................................................... 7

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES .......................................................................... 11

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ................................................................................ 13

SURDOSAGE ........................................................................................................................ 14

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................. 14

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ ........................................................................................ 16

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT...................... 16

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ............................................................ 17

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .................................................................... 17

ESSAIS CLINIQUES ............................................................................................................ 19

TOXICOLOGIE ..................................................................................................................... 23

RÉFÉRENCES ....................................................................................................................... 26

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR....................................... 28

pms-EZETIMIBE Monographie de Produit

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Pr

pms-EZETIMIBE

Comprimés d’ézétimibe

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie d’administration

Forme posologique/

teneur

Tous les ingrédients non médicinaux

Orale

Comprimés de 10 mg

Croscarmellose de sodium; monohydrate de

lactose; laurylsulfate de sodium, povidone et

stéarate de magnésium.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

pms-EZETIMIBE

(ézétimibe) est indiqué comme traitement d’appoint aux modifications du mode

de vie, y compris du régime alimentaire, lorsque la réponse au traitement diététique et aux autres

mesures non pharmacologiques est insuffisante.

Hypercholestérolémie primitive

pms-EZETIMIBE, administré seul ou conjointement avec un inhibiteur de l’HMG-CoA réductase

(statine), est indiqué pour abaisser les taux élevés de cholestérol total (C total), de cholestérol lié aux

lipoprotéines de basse densité (LDL-C), d’apolipoprotéines B (apo B) et de triglycérides (TG) et

pour augmenter le taux de cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité (HDL-C) chez les

patients atteints d’hypercholestérolémie primitive (hétérozygote familiale et non familiale).

Hypercholestérolémie familiale homozygote

pms-EZETIMIBE, administré conjointement avec une statine, est indiqué comme traitement

d’appoint à d’autres formes de traitement comme la LDL-aphérèse ou comme traitement substitutif

lorsqu’on ne peut recourir à cette technique, pour abaisser les taux élevés de cholestérol total et de

LDL-C chez les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote.

Sitostérolémie homozygote (phytostérolémie)

pms-EZETIMIBE

est indiqué pour abaisser les taux élevés de sitostérol et de campestérol chez les

patients atteints de sitostérolémie familiale homozygote.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à l’un des composants du médicament.

pms-EZETIMIBE Monographie de Produit

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Le traitement associant pms-EZETIMIBE

et une statine est contre-indiqué chez les patients présentant

une affection hépatique évolutive ou une élévation persistante et inexpliquée des transaminases sériques.

Toutes les statines sont contre-indiqués chez les femmes enceintes et celles qui allaitent.

Lorsque pms-EZETIMIBE est administré conjointement avec une statine chez une femme en

âge de procréer, il importe de consulter la monographie de ces médicaments (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes).

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

hépatite

pancréatite

myopathie/rhabdomyolyse

myalgie

anaphylaxie (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables rapportés après la

commercialisation du produit)

Généralités

Lorsqu’on se propose d’administrer pms-EZETIMIBE

conjointement avec une statine, il importe de

consulter également la monographie de ces médicaments. Veuillez noter que les statines sont contre-

indiquées durant la grossesse (voir la monographie du médicament utilisé et MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes).

Fonctions hépatique/biliaire/pancréatique

Administration concomitante avec une statine:

Lorsque pms-EZETIMIBE

est administré chez un

patient recevant déjà une statine, on doit envisager de procéder à des épreuves de la fonction

hépatique au début du traitement avec pms-EZETIMIBE

et, par la suite, conformément aux

recommandations (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Anomalies dans les résultats hématologiques et

biologiques).

Lorsqu’on instaure un traitement conjoint avec pms-EZETIMIBE

et une statine, on doit procéder à

des épreuves de la fonction hépatique au début du traitement et, par la suite, conformément aux

recommandations du médicament utilisé (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Anomalies dans les

résultats hématologiques et biologiques).

Enzymes hépatiques :

Dans les études contrôlées évaluant la monothérapie, la fréquence

rapportée avec l’ézétimibe concernant les élévations consécutives des transaminases sériques (

3 fois la limite supérieure de la normale) a été comparable (0,5 %) à celle observée avec un

placebo (0,3 %).

Dans les études contrôlées évaluant l’ézétimibe administré conjointement avec une statine, la

fréquence observée avec l’ézétimibe concernant les élévations consécutives des transaminases (

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fois la limite supérieure de la normale) s’élevait à 1,3 %, comparativement à 0,4 % chez les patients

qui avaient reçu la statine seule.

Patients atteints d’insuffisance hépatique :

La pharmacocinétique de l’ézétimibe a été évaluée

chez des patients présentant une insuffisance hépatique, définie selon l’échelle de cotation de Child-

Pugh.

Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère (stade 5 ou 6 de Child-Pugh), l’aire

sous la courbe (ASC) moyenne de l’ézétimibe total (à la suite de l’administration d’une dose

unique de 10 mg d’ézétimibe) était environ 1,7 fois plus élevée que celle observée chez les

sujets en bonne santé. Néanmoins, aucun réglage de la posologie n’est nécessaire chez les sujets

présentant une insuffisance hépatique légère.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (stades 7 à 9 de Child-Pugh),

l’ASC moyenne de l’ézétimibe total (à la suite de l’administration de doses multiples de

10 mg par jour) était environ 4 fois plus élevée que celle observée chez les sujets en bonne

santé, les jours 1 et 14. Puisqu’on ne connaît pas les effets d’une exposition accrue à l’ézétimibe

chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (stades 7 à 9 de Child-Pugh) ou

grave (stade de Child-Pugh > 9), la prise d’ézétimibe n’est pas recommandée chez ces patients.

Aucune étude pharmacocinétique avec l’ézétimibe n’a été menée chez des patients présentant

une affection hépatique évolutive ou une élévation persistante et inexpliquée des transaminases

sériques. Il faut donc user de prudence chez ces patients.

L’administration conjointe d’ézétimibe et d’une statine est contre-indiquée chez les patients

présentant une affection hépatique évolutive ou une élévation persistante et inexpliquée des

transaminases sériques.

Selon les rapports de pharmacovigilance, de rares cas d’hépatite ont été signalés chez les patients qui

prenaient l’ézétimibe, bien qu’aucun lien de causalité n’ait pu être établi. Il importe d’évaluer la

fonction hépatique des patients qui présentent des signes ou des symptômes d’hépatite.

Administration concomitante avec des fibrates :

L’administration concomitante d’ézétimibe et de

fibrates n’a pas été étudiée. Par conséquent, l’administration concomitante de pms-EZETIMIBE et

d’un fibrate n’est pas recommandée (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES).

Pancréatite :

Selon les rapports de pharmacovigilance, de rares cas de pancréatite aiguë ont été

signalés chez les patients qui prenaient l’ézétimibe, bien qu’aucun lien de causalité n’ait pu être

établi. Une pancréatite aiguë doit être soupçonnée lors de l’apparition soudaine de douleurs

abdominales aiguës chez un patient traité avec pms-EZETIMIBE.

Effets sur les muscles

Myopathie/rhabdomyolyse :

La myopathie et la rhabdomyolyse sont des effets indésirables

connus des statines et des fibrates. Les données de pharmacovigilance ont montré de rares cas de

myopathie/rhabdomyolyse rapportés, indépendamment du lien de causalité avec le médicament,

chez des patients qui prenaient l’ézétimibe conjointement ou non avec une statine. On doit

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soupçonner une myopathie/rhabdomyolyse chez les patients qui présentent des douleurs

musculaires lors de la prise de pms-EZETIMIBE conjointement ou non avec une statine et

envisager l’interruption du traitement. Dans la plupart des cas, les symptômes associés à la

myopathie/rhabdomyolyse ont cessé à l’arrêt du traitement.

Myalgie :

Dans les études cliniques contrôlées, la fréquence des cas de myalgie était de 5,0 %

chez les sujets traités avec l’ézétimibe et de 4,6 % chez les sujets ayant reçu le placebo (voir

EFFETS INDÉSIRABLES, tableau 2). Selon les rapports de pharmacovigilance, des cas de

myalgie ont été signalés, indépendamment du lien de causalité avec le médicament, chez les

patients qui prenaient l’ézétimibe conjointement ou non avec une statine. Les patients doivent

être avisés de signaler à leur médecin toute douleur musculaire persistante et grave sans cause

apparente.

Chez les patients traités avec l’ézétimibe qui présentaient une myalgie, un certain nombre avait

déjà souffert de myalgie (avec ou sans élévation des taux de créatine kinase) lors d’un traitement

avec une statine. Chez les patients qui présentent des antécédents d’intolérance aux statines

(myalgie accompagnée ou non d’une hausse de la créatine kinase), une surveillance étroite des

effets d’origine musculaire est recommandée lors du traitement avec pms-EZETIMIBE.

Fonction rénale

Insuffisance rénale :

Chez des sujets présentant une insuffisance rénale grave, l’ASC moyenne de

l’ézétimibe total à la suite de l’administration d’une dose unique de 10 mg d’ézétimibe était

environ 1,5 fois plus élevée que celle observée chez les sujets en bonne santé. Par conséquent,

aucun réglage de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant un dysfonctionnement

rénal.

Populations particulières

Femmes enceintes

On ne possède aucune donnée sur l’exposition à l’ézétimibe

chez les femmes enceintes. Les effets

de l’ézétimibe sur le travail et l’accouchement ne sont pas connus chez l’humain. Veuillez noter que

les statines sont

contre-indiqués

durant la grossesse (voir la monographie du médicament utilisé). Il

faut user de prudence lorsqu’on prescrit l’ézétimibe à des femmes enceintes.

Femmes qui allaitent

Des études ont montré que l’ézétimibe est excrété dans le lait des rates. On ne sait pas si l’ézétimibe

est excrété dans le lait maternel chez l’humain; par conséquent, on ne doit prescrire pms-

EZETIMIBE

chez les femmes qui allaitent que si les bienfaits escomptés l’emportent sur les risques

potentiels encourus par le nourrisson. Veuillez noter que toutes les statines sont

contre-indiqués

durant l’allaitement (voir la monographie du médicament utilisé).

Enfants

La pharmacocinétique de l’ézétimibe chez les adolescents (10 à 18 ans) a été semblable à celle

observée chez les adultes. L’expérience clinique avec l’ézétimibe

chez les enfants et les adolescents

se limite à celle obtenue auprès de 4 patients (de 9 à 17 ans) dans une étude portant sur la

sitostérolémie, et de 5 patients (de 11 à 17 ans) dans une étude portant sur l’hypercholestérolémie

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familiale homozygote. La prise de pms-EZETIMIBE

n’est pas recommandée chez les enfants de

moins de 10 ans.

Personnes âgées

Les concentrations plasmatiques d’ézétimibe total sont environ deux fois plus élevées chez les

personnes âgées (

65 ans) que chez les sujets plus jeunes (18 à 45 ans). Les réductions du taux de

LDL-C obtenues avec l’ézétimibe et le profil d’innocuité de ce médicament ont été comparables

chez les personnes âgées et les sujets plus jeunes. Par conséquent, aucun réglage de la posologie

n’est nécessaire chez les personnes âgées.

Sexe

Les concentrations plasmatiques d’ézétimibe total sont légèrement plus élevées (< 20 %) chez les

femmes que chez les hommes. Les réductions du taux de LDL-C obtenues avec l’ézétimibe et le

profil d’innocuité de ce médicament ont été comparables chez les hommes et les femmes. Par

conséquent, il n’y a pas lieu de régler la posologie en fonction du sexe.

Race

Une méta-analyse des études pharmacocinétiques a montré qu’il n’existe aucune différence

pharmacocinétique entre les sujets de race noire et ceux de race blanche.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques ont été les infections

des voies respiratoires supérieures, les céphalées, la myalgie et la dorsalgie. Après la

commercialisation du produit, des effets indésirables graves ont été rapportés dans de rares ou de

très rares cas, indépendamment du lien de causalité, notamment l’hépatite, des réactions

d’hypersensibilité, la pancréatite et la myopathie/rhabdomyolyse.

Lorsqu’on se propose d’administrer pms-EZETIMIBE

conjointement avec une statine, il importe de

consulter également la monographie du médicament utilisé.

Effets indésirables rapportés dans les études cliniques

L’ézétimibe

a été évalué auprès de 2 486 patients dans le cadre d’études contrôlées par placebo

portant sur le médicament en monothérapie (1 691 patients ayant reçu l’ézétimibe) et auprès de 4

547 patients dans le cadre d’études contrôlées par comparateur actif (449 patients ayant reçu

l’ézétimibe seul, 1 708 patients ayant reçu l’ ézétimibe et une statine et 185 patients ayant reçu

l’ézétimibe

avec une autre combinaison). La durée de ces études variait de 8 à 14 semaines. La

fréquence globale des effets indésirables rapportée avec l’ézétimibe était semblable à celle observée

avec le placebo, de même que le taux d’abandon en raison d’effets indésirables reliés au traitement

(ézétimibe, 2,3 % et placebo, 2,1 %).

Monothérapie

Le tableau 1 montre les effets indésirables, sans présumer de leur lien de causalité, survenus à une

fréquence

2 %, et supérieure à celle du placebo, chez les patients traités avec l’ézétimibe dans les

études contrôlées par placebo.

pms-EZETIMIBE Monographie de Produit

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Tableau 1*

Effets indésirables, sans présumer de leur lien de causalité, survenus à une fréquence

2 %, et supérieure à celle du placebo, chez des patients traités avec l’ézétimibe

Effets indésirables

Organisme entier/système

organique

Placebo

(%)

n = 795

Ézétimibe 10 mg

(%)

n = 1 691

Troubles de l’organisme entier

Fatigue

Troubles gastro-intestinaux

Douleur abdominale

Diarrhée

Troubles infectieux

Infection virale

Pharyngite

Sinusite

Troubles musculosquelettiques

Arthralgie

Dorsalgie

Troubles respiratoires

Toux

*Comprend les patients ayant reçu le placebo ou ézétimibe seul, inclus dans le tableau 2.

La fréquence des effets indésirables moins courants était comparable chez les sujets ayant reçu

l’ézé

timibe

et ceux ayant reçu le placebo.

Seuls deux des 1 691 patients traités avec

l’ézé

timibe en monothérapie ont rapporté des effets

indésirables graves – un patient a rapporté une douleur abdominale accompagnée de panniculite et

un patient a rapporté une douleur dans le bras et des palpitations.

Dans les études cliniques contrôlées par placebo évaluant la monothérapie, 4 % des patients ayant

reçu

l’ézé

timibe et 3,8 % des patients ayant reçu le placebo ont été retirés de l’étude en raison

d’effets indésirables.

Les effets indésirables additionnels reliés au médicament rapportés chez des patients traités avec

l’ézé

timibe en monothérapie (n = 2 396) et à une plus grande fréquence qu’avec le placebo (n = 1

159) ont été les suivants :

Fréquents (incidence

1 % et < 10 %)

Troubles gastro-intestinaux

: flatulences.

Peu fréquents (incidence

0,1 % et < 1 %)

Investigations

: augmentation de l’ALAT ou de l’ASAT; élévation du taux sanguin de créatine

kinase; élévation de la gamma glutamyl transférase; résultats anormaux aux épreuves de la fonction

hépatique.

Troubles gastro-intestinaux

: dyspepsie; reflux gastro-œsophagien; nausées.

Troubles généraux

: douleur thoracique; douleur.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif

: spasmes musculaires; douleur cervicale.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

: diminution de l’appétit.

Troubles vasculaires

: bouffées vasomotrices; hypertension.

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Traitement d’association avec une statine

Le profil d’innocuité d’ézétimibe a été évalué lors d’études sur le traitement d’association

regroupant plus de 2 000 patients. En général, la fréquence des effets indésirables a été similaire

dans les groupes ayant reçu l’ézétimibe conjointement avec une statine et ceux ayant reçu une

statine seule. Cependant, une hausse des transaminases a été observée un peu plus fréquemment

chez les patients ayant reçu l’ézétimibe conjointement avec une statine que chez ceux ayant reçu une

statine seule (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique/

biliaire/pancréatique, Patients atteints d’insuffisance hépatique).

Le tableau 2 montre les effets indésirables, sans présumer de leur lien de causalité, survenus à une

fréquence

2 %, et à une fréquence supérieure à celle du placebo, dans quatre études contrôlées par

placebo menées avec l’ézétimibe administré seul ou amorcé conjointement avec diverses statines.

Tableau 2* – Effets indésirables, sans présumer de leur lien de causalité, survenus à une fréquence

2 %, et

supérieure à celle du placebo, dans le cadre d’études sur le traitement associant l’ézétimibe

et une statine

Effets indésirables

Organisme entier/système organique

Placebo

(%)

n = 259

Ézétimibe

10 mg

(%)

n = 262

Toutes les

statines**

(%)

n = 936

Ézétimibe

+

toutes les

statines**

(%)

n = 925

Troubles de l’organisme entier

Douleur thoracique

Étourdissements

Fatigue

Céphalées

Troubles gastro-intestinaux

Douleur abdominale

Diarrhée

Troubles infectieux

Pharyngite

Sinusite

Infection des voies respiratoires supérieures

10,8

13,0

13,6

11,8

Troubles musculosquelettiques

Arthralgie

Dorsalgie

Myalgie

Comprend les données regroupées de quatre études contrôlées par placebo évaluant le traitement d’association

dans lesquelles l’ézétimibe a été instauré conjointement avec une statine.

** Toutes les statines = résultats obtenus avec toutes les doses de l’ensemble des statines

Dans les études cliniques contrôlées par placebo évaluant le traitement d’association, 5,7 % des

patients ayant reçu l’ézétimibe conjointement avec une statine, 4,3 % des patients ayant reçu une

statine seule, 5,0 % des patients ayant reçu l’ézétimibe seul et 6,2 % des patients ayant reçu le

placebo ont été retirés de l’étude en raison d’effets indésirables.

Les effets indésirables additionnels reliés au médicament rapportés chez des patients traités avec

l’ézétimibe en association avec une statine (n = 11 308) et à une plus grande fréquence qu’avec une

statine en monothérapie (n = 9 361) ont été les suivants :

pms-EZETIMIBE Monographie de Produit

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Peu fréquents (incidence

0,1 % et < 1 %)

Troubles gastro-intestinaux

: sécheresse buccale; gastrite.

Troubles généraux

: asthénie; œdème périphérique.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif

: faiblesse musculaire; douleur aux

extrémités.

Troubles du système nerveux

: paresthésie.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

: prurit; éruption cutanée; urticaire.

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

Dans les études cliniques contrôlées évaluant la monothérapie, la fréquence rapportée avec

l’ézétimibe concernant les élévations consécutives des transaminases sériques d’importance clinique

(taux d’ALAT ou d’ASAT

3 fois la limite supérieure de la normale) a été semblable (0,5 %) à

celle observée avec un placebo (0,3 %). Dans les études évaluant le traitement d’association, la

fréquence de ces augmentations était de 1,3 % chez les patients traités avec l’ézétimibe

conjointement avec une statine et de 0,4 % chez les patients traités avec la statine seule. Ces

élévations étaient généralement asymptomatiques, n’étaient pas associées à une cholestase et sont

revenues aux valeurs initiales, et ce avec l’arrêt ou la poursuite du traitement.

Dans les études cliniques, on n’a pas rapporté de taux excédentaire de myopathie ou de

rhabdomyolyse associée au traitement avec l’ézétimibe, comparativement au groupe témoin

(placebo ou statine seule). Cependant, la myopathie ou la rhabdomyolyse sont des effets indésirables

connus des statines et d’autres hypolipidémiants. Dans les études cliniques, on a rapporté une hausse

de la créatine kinase > 10 fois la limite supérieure de la normale chez 0,2 % des patients traités avec

l’ézétimibe, comparativement à 0,1 % des patients ayant reçu le placebo et chez 0,1 % des patients

traités avecl’ ézétimibe conjointement avec une statine, comparativement à 0,4 % des patients ayant

reçu la statine seule.

Effets indésirables rapportés après la commercialisation du produit

Les effets indésirables suivants ont été rapportés, dans de rares ou de très rares cas, indépendamment

du lien de causalité :

hausse de la créatine kinase (CK)

myalgie (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

myopathie/rhabdomyolyse (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

élévation des transaminases hépatiques

hépatite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

réactions d’hypersensibilité, y compris anaphylaxie, œdème angioneurotique, éruption cutanée

et urticaire

érythème multiforme

nausées

pancréatite (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS)

thrombopénie

arthralgie

étourdissements

cholélithiase

cholécystite

pms-EZETIMIBE Monographie de Produit

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dépression

paresthésie

constipation

asthénie

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses pouvant avoir des conséquences graves

cyclosporine

Il existe des interactions médicamenteuses avérées ou soupçonnées avec la cholestyramine, la

cyclosporine et les fibrates.

Interactions médicament-médicament

Système cytochrome P

450

:

On n’a observé aucune interaction pharmacocinétique d’importance

clinique entre l’ézétimibe et les médicaments métabolisés par les isoenzymes CYP 1A2, 2D6, 2C8,

2C9 et 3A4 ou par la N-acétyltransférase, comme la caféine, le dextrométhorphane, le tolbutamide

et le midazolam par voie intraveineuse. Il a été démontré que l’ézétimibe n’exerce aucun effet

inducteur ou inhibiteur sur ces isoenzymes du cytochrome P

Anticoagulants :

L’administration concomitante d’ézétimibe (10 mg, une fois par jour) et de

warfarine n’a exercé aucun effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et le temps de

prothrombine lors d’une étude menée auprès de douze hommes adultes en bonne santé. Comme

c’est le cas avec l’ajout de tout médicament chez les patients qui prennent de la warfarine ou un

autre anticoagulant coumarinique, on recommande d’obtenir des mesures additionnelles du rapport

international normalisé (RIN) chez les patients recevant de la warfarine ou un autre anticoagulant

coumarinique et l’ézétimibe.

Digoxine :

L’administration concomitante d’ézétimibe (10 mg, une fois par jour) et de digoxine n’a

exercé aucun effet significatif sur la biodisponibilité de la digoxine et sur le tracé

électrocardiographique (la fréquence cardiaque et les intervalles PR, QT et QTc) lors d’une étude

menée auprès de douze hommes adultes en bonne santé.

Contraceptifs oraux :

L’administration concomitante d’ézétimibe (10 mg, une fois par jour) et de

contraceptifs oraux n’a exercé aucun effet significatif sur la biodisponibilité de l’éthinylœstradiol et

du lévonorgestrel lors d’une étude menée auprès de dix-huit femmes adultes en bonne santé.

Cimétidine :

L’administration de doses multiples de cimétidine (400 mg, deux fois par jour) n’a

exercé aucun effet significatif sur la biodisponibilité orale de l’ézétimibe et de l’ézétimibe total lors

d’une étude menée auprès de douze adultes en bonne santé.

Antiacides :

L’administration concomitante d’ézétimibe et d’antiacides (hydroxyde d’aluminium et

de magnésium) a abaissé le taux d’absorption de l’ézétimibe, mais n’a pas modifié sa

biodisponibilité. Cette baisse dans le taux d’absorption n’a pas de portée clinique significative.

pms-EZETIMIBE Monographie de Produit

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Glipizide :

Dans une étude menée auprès de douze hommes adultes en bonne santé, l’ézétimibe à

l’état d’équilibre (10 mg, une fois par jour) n’a exercé aucun effet significatif sur la

pharmacocinétique et la pharmacodynamie du glipizide. L’administration d’une seule dose de

glipizide (10 mg) n’a pas modifié de façon significative l’exposition à l’ézétimibe total ou à

l’ézétimibe.

Cholestyramine :

L’administration concomitante d’ézétimibe et de cholestyramine a entraîné une

diminution d’environ 55 % de l’aire sous la courbe moyenne de l’ézétimibe total (ézétimibe +

ézétimibe glucuronide). La réduction additionnelle du LDL-C anticipée avec l’ajout de l’ézétimibe à

la cholestyramine peut être amoindrie par cette interaction.

Fibrates

l’administration conjointe de l’ézétimibe et d’autres fibrates n’a pas été évaluée. Les

fibrates peuvent accroître l’excrétion du cholestérol dans la bile et entraîner une cholélithiase. Lors

d’une étude expérimentale chez le chien, l’ézétimibe a entraîné une augmentation de la

concentration de cholestérol dans la vésicule biliaire. Bien que l’on ignore la portée des résultats de

cette étude expérimentale chez l’humain, on recommande de ne pas administrer l’ézétimibe

conjointement avec des fibrates tant que des études cliniques n’auront pas été menées avec ces

médicaments.

Gemfibrozil :

Dans le cadre d’une étude pharmacocinétique, les concentrations d’ézétimibe total

ont été environ 1,7 fois plus importantes lors d’un traitement associant cette substance et le

gemfibrozil. Cette augmentation n’a pas de portée clinique significative. On ne dispose d’aucune

donnée clinique à ce sujet.

Statines :

Aucune interaction pharmacocinétique d’importance clinique n’a été observée lorsque

l’ézétimibe a été administré conjointement avec l’atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la

lovastatine, la fluvastatine ou la rosuvastatine.

Cyclosporine :

Il faut user de prudence lorsqu’on amorce un traitement avec l’ézétimibe dans le

contexte où un patient reçoit de la cyclosporine. Les concentrations de cyclosporine devraient faire

l’objet d’une surveillance attentive chez les patients qui prennent de l’ézétimibe et de la

cyclosporine.

Dans une étude auprès de huit patients ayant subi une greffe du rein, qui présentaient une clairance

de la créatinine > 50 mL/min et recevaient une dose stable de cyclosporine, l’aire sous la courbe

(ASC) moyenne de l’ézétimibe total à la suite de l’administration d’une dose unique de 10 mg

d’ézétimibe était 3,4 fois (variant de 2,3 à 7,9 fois) plus élevée que celle observée auprès de la

population témoin en bonne santé d’une autre étude (n = 17). Dans une autre étude, chez un patient

ayant subi une greffe du rein, qui était atteint d’insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine

de 13,2 mL/min/1,73 m

) et recevait plusieurs médicaments, dont la cyclosporine, l’exposition à

l’ézétimibe total a été 12 fois plus élevée que celle des témoins parallèles.

Par contre, lors d’une étude croisée en deux phases auprès de douze sujets en bonne santé,

l’administration d’une dose quotidienne de 20 mg d’ézétimibe pendant 8 jours et d’une dose unique

de 100 mg de cyclosporine au jour 7 a entraîné une augmentation moyenne de 15 % de l’ASC de la

pms-EZETIMIBE Monographie de Produit

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cyclosporine (variant de -10 % à +51 %), comparativement au traitement avec une dose unique de

100 mg de cyclosporine seule.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Avant de prendre pms-EZETIMIBE (ézétimibe), les patients devraient d’abord suivre un régime

alimentaire hypocholestérolémiant équivalant au moins au régime préconisé dans les

modifications au mode de vie de l’Adult Treatment Panel III (ATP III) du National Cholesterol

Education Program (NCEP), qu’ils devront poursuivre pendant le traitement médicamenteux.

Un programme de maîtrise du poids et d’exercices physiques devrait également être instauré si

l’on juge ces mesures nécessaires.

Avant d’instaurer un traitement avec pms-EZETIMIBE, on doit éliminer les causes secondaires

pouvant être à l’origine de la hausse des taux de lipides et effectuer un bilan lipidique.

Dose recommandée et réglage de la posologie

La dose

recommandée

de pms-EZETIMIBE est de 10 mg une fois par jour par voie orale,

administrée seule, avec une statine. pms-EZETIMIBE peut être pris avec ou sans aliments, peu

importe le moment de la journée, de préférence au même moment chaque jour.

Utilisation chez les personnes âgées :

Aucun réglage de la posologie n’est nécessaire chez les

personnes âgées (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières,

Personnes âgées).

Utilisation chez les enfants :

Enfants et adolescents

10 ans : Aucun réglage de la posologie n’est

nécessaire dans ce groupe d’âge (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations

particulières, Enfants).

Utilisation chez les patients atteints d’insuffisance hépatique :

Il n’est pas nécessaire de régler la

posologie chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (stade 5 ou 6 de Child-Pugh).

pms-EZETIMIBE n’est pas recommandé chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique

modérée (stades 7 à 9 de Child-Pugh) ou grave (stade de Child-Pugh > 9) (voir MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Fonctions hépatique /biliaire/pancréatique, Patients atteints d’insuffisance

hépatique).

Utilisation chez les patients atteints d’insuffisance rénale :

Il n’est pas nécessaire de régler la

posologie chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Fonction rénale, Insuffisance rénale).

Administration conjointe avec des résines fixatrices des acides biliaires :

pms-EZETIMIBE doit

être administré au moins 2 heures avant ou au moins 4 heures après la prise d’une résine fixatrice des

acides biliaires (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-

médicament, Cholestyramine).

pms-EZETIMIBE Monographie de Produit

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Dose oubliée

La dose recommandée est de un comprimé, une fois par jour. Si le patient oublie de prendre un

comprimé, il doit reprendre le calendrier habituel d’un seul comprimé par jour.

SURDOSAGE

Dans des études cliniques, le traitement au moyen de 50 mg/jour d’ézétimibe à 15 sujets en bonne

santé sur une période allant jusqu’à 14 jours, ou de 40 mg/jour à 18 patients atteints

d’hypercholestérolémie primitive sur une période allant jusqu’à 56 jours, a été généralement bien

toléré.

Quelques cas de surdosage ont été rapportés avec l’ézétimibe, pour la plupart sans la présence

d’effets indésirables. Aucun effet indésirable grave n’a été rapporté. En cas de surdosage, un

traitement symptomatique d’appoint et des mesures de soutien devraient être mis en place.

En cas de surdosage soupçonné, communiquez immédiatement avec le

centre antipoison de votre région

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

L’ézétimibe appartient à une nouvelle classe d’hypolipidémiants qui inhibent de façon sélective

l’absorption du cholestérol et des stérols végétaux apparentés au niveau de l’intestin. L’ézétimibe

administré par voie orale possède un mode d’action unique qui diffère de celui des autres classes

d’hypocholestérolémiants (p. ex. inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase [statines], résines fixatrices

des acides biliaires, dérivés de l’acide fibrique, stanols végétaux). La cible moléculaire de

l’ézétimibe est le transporteur de stérols NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1) qui est responsable de

l’absorption du cholestérol et des phytostérols dans l’intestin.

Bien qu’il soit rapidement absorbé et largement métabolisé en un glucuronide phénolique actif qui

atteint la circulation générale après administration orale (voir MODE D’ACTION ET

PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Pharmacocinétique, Absorption), l’ézétimibe agit au niveau de la

bordure en brosse de l’intestin grêle, où il inhibe l’absorption du cholestérol, réduisant ainsi l’apport

de cholestérol intestinal vers le foie. Cette réduction provoque une baisse des réserves de cholestérol

dans le foie et une hausse de la clairance du cholestérol sanguin. L’ézétimibe n’augmente pas

l’excrétion des acides biliaires, contrairement aux résines fixatrices des acides biliaires, et n’inhibe

pas la synthèse du cholestérol dans le foie, comme le font les statines. L’ézétimibe et les statines

possèdent des modes d’action distincts qui agissent de façon complémentaire sur la réduction des

taux de cholestérol.

Des études cliniques ont démontré que des taux élevés de cholestérol total, de cholestérol lié aux

lipoprotéines de basse densité (LDL-C) et d’apolipoprotéines B (apo B; la principale protéine

présente dans les LDL) sont athérogènes chez l’humain. De plus, des taux faibles de cholestérol lié

aux lipoprotéines de haute densité (HDL-C) sont associés au développement de l’athérosclérose.

pms-EZETIMIBE Monographie de Produit

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Des études épidémiologiques ont démontré pour la morbidité et la mortalité cardiovasculaires une

corrélation directement proportionnelle aux taux de cholestérol total et de LDL-C, et inversement

proportionnelle au taux de HDL-C. Tout comme les LDL, les lipoprotéines enrichies en cholestérol

et riches en triglycérides, notamment les lipoprotéines de très basse densité (VLDL), les

lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL) et les résidus lipoprotéiniques, peuvent également avoir

un pouvoir athérogène.

On ne connaît pas l’effet de l’ézétimibe, administré seul ou

conjointement avec une statine, sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires.

Pharmacodynamie

Des études expérimentales ont été menées chez l’animal afin de préciser la sélectivité de l’ézétimibe

au regard de l’inhibition de l’absorption du cholestérol. L’ézétimibe a inhibé l’absorption du [

cholestérol sans entraîner d’effet sur l’absorption des triglycérides, des acides gras, des acides

biliaires, de la progestérone, de l’éthinylœstradiol ou des vitamines liposolubles A et D.

Dans une étude menée auprès de patients hypercholestérolémiques, l’ézétimibe

a entraîné une

inhibition de 54 % de l’absorption intestinale du cholestérol, comparativement au placebo.

L’ézétimibe

n’a exercé aucun effet clinique important sur la concentration plasmatique des

vitamines liposolubles A, D et E et n’a pas altéré la production des hormones corticostéroïdes.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, l’ézétimibe est rapidement absorbé et est largement métabolisé par

conjugaison en glucuronide phénolique (ézétimibe glucuronide), une forme au moins aussi active

pharmacologiquement que la substance mère. Pour l’ézétimibe, une concentration plasmatique

maximale (C

) moyenne de 3,4 à 5,5 ng/mL a été atteinte 4 à 12 heures (T

) après

l’administration de la dose. Pour l’ézétimibe glucuronide, une C

moyenne de 45 à 71 ng/mL a été

atteinte 1 à 2 heures (T

) après l’administration de la dose. Le degré d’absorption et la

biodisponibilité absolue de l’ézétimibe n’ont pu être déterminés puisque cette substance est

pratiquement insoluble dans une solution aqueuse pour injection.

La prise concomitante d’aliments (riches ou non en matières grasses) n’a exercé aucun effet sur le

degré d’absorption de l’ézétimibe administré sous forme de comprimés d’ézétimibe à 10 mg. La

prise d’aliments riches en gras a augmenté la C

de l’ézétimibe de 38 %.

Distribution

Chez l’humain, l’ézétimibe et l’ézétimibe glucuronide se lient aux protéines plasmatiques dans des

proportions respectives de 99,7 % et de 88 % à 92 %.

Métabolisme

L’ézétimibe est principalement métabolisé dans l’intestin grêle et le foie par glucuronoconjugaison

(réaction de phase II) et subit ensuite une excrétion biliaire et rénale. Une très légère réaction

métabolique oxydative (réaction de phase I) a été observée chez toutes les espèces évaluées.

L’ézétimibe et l’ézétimibe glucuronide sont les principales substances décelées dans le plasma. La

substance médicamenteuse se retrouve au niveau plasmatique sous forme d’ézétimibe glucuronide

dans une proportion de 80 % à 90 %, l’ézétimibe constituant les 10 % à 20 % restants. L’ézétimibe

et l’ézétimibe glucuronide sont éliminés lentement du plasma, des données ayant montré une

pms-EZETIMIBE Monographie de Produit

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recirculation entérohépatique importante. La demi-vie de l’ézétimibe et de l’ézétimibe glucuronide

est d’environ 22 heures.

Excrétion

À la suite de l’administration chez l’humain d’une dose orale de 20 mg d’ézétimibe marqué au

l’ézétimibe total (ézétimibe + ézétimibe glucuronide) représentait environ 93 % de la radioactivité

totale dans le plasma. Environ 78 % et 11 %, respectivement, de la dose radiomarquée ont été

retrouvées dans les fèces et l’urine durant les 10 jours de la période de collecte. Après 48 heures, on

ne trouvait aucune trace décelable de radioactivité dans le plasma. L’ézétimibe était le principal

composant retrouvé dans les fèces (69 % de la dose administrée), tandis que l’ézétimibe glucuronide

était le principal composant retrouvé dans l’urine (9 % de la dose administrée).

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver entre 15 °C et 30 °C, à l’abri de l’humidité et de la lumière.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

pms-EZETIMIBE

est offert sous forme de comprimé à 10 mg pour administration orale.

Le comprimé pms-EZETIMIBE

est blanc ou blanc cassé, en forme de capsule, et porte l’inscription

E10»

sur un côté et rien sur l’autre. Chaque comprimé renferme 10 mg d’ézétimibe comme

ingrédient actif, ainsi que les ingrédients non médicinaux suivants: Croscarmellose de sodium;

monohydrate de lactose; laurylsulfate de sodium, povidone et stéarate de magnésium.

Les comprimés pms-EZETIMIBE sont offerts en plaquettes de 30 comprimés.

Les comprimés pms-EZETIMIBE sont également offerts en flacon en PEHD de 100 comprimés.

pms-EZETIMIBE Monographie de Produit

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune

ézétimibe

Nom chimique :

1-(4-fluorophényl)-3(R)-[3-(4-fluorophényl)-3(S)-

hydroxypropyl]-4(S)-(4-hydroxyphényl)-2-azétidinone

Formule moléculaire :

Poids moléculaire :

409,4 g/mol

Formule développée

Propriétés physicochimiques

Aspect physique :

Poudre blanche

Solubilité:

Solvant

Solubilité (mg/mL)

à la température ambiante (environ 23 °C)

Ézétimibe

anhydre

Ézétimibe

hydraté

0,012

0,008

HCl à 0,1 N

0,011

0,024

n-hexane

< 0,001

< 0,001

Acétonitrile

68,6

77,8

Éthanol (USP)

Éthanol : HCl à 0,1 N (1:1)

Système tampon phosphate à pH 4,5

(0,05 M) avec laurylsulfate de sodium à 1 %

0,16

0,16

Système tampon acétate à pH 4,5 (0,05 M)

avec laurylsulfate de sodium à 0,45 %

0,054

non déterminé

Méthanol

> 200

non déterminé

Acétone

> 200

non déterminé

Diméthylsulfoxyde (DMSO)

> 200

non déterminé

pKa :

9,75 (titrage potentiométrique)

9,66 (valeur théorique)

pms-EZETIMIBE Monographie de Produit

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Coefficient de partage :

n-octanol/HCl à 0,1 N

4,52 n-octanol/tampon à pH 7

Log K

= 4,51

= K

phase

organique/phase

aqueuse

Point de fusion :

Forme anhydre :

Fusion à 163 °C (début)

Forme hydratée :

Perte d’eau à 25-70 °C; fusion à 163 °C (début)

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ESSAIS CLINIQUES

Études comparatives de biodisponibilité

Une étude comparative de biodisponibilité pivot, à dose unique, randomisée, à double aveugle,

croisée,

comprimés

pms-EZETIMIBE

10 mg

(Pharmascience

Inc.,

Canada)

contre

comprimés EZETROL à 10 mg (Merck Canada Inc.) a été réalisée chez 30 hommes volontaires

sains non-fumeurs à jeun. Les données de biodisponibilité ont été mesurées chez 26 volontaires et

les résultats sont résumés dans le tableau suivant:

SOMMAIRE DES DONNÉES COMPARATIVES DE BIODISPONIBILITÉ

Ézétimibe

(Comprimé de 1 x 10 mg, à jeun)

De données mesurées

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV %)

Paramètre

Test

Référence

Rapport des

moyennes

géométriques (%)

Intervalle de confiance

(ng·h/mL)

46,199

50,653 (46,85)

44,951

47,630 (32,84)

102,78

89,66-117,81

(ng·h/mL)

46,492

48,093 (40,09)

51,774

48,397 (20,17)

89,80

56,04-143,89

(ng/mL)

2,741

2,966 (39,34)

2,854

3,028 (34,49)

96,03

82,27-112,09

7,00 (5,00-

36,00)

6,00

(0,50-12,00)

€ ∂

13,78

(31,87)

16,93

(28,72)

Comprimé pms-EZETIMIBE (ézétimibe) de 10 mg (Pharmascience Inc., Montréal, Québec, Canada).

Les comprimé EZETROL

(ézétimibe) de 10 mg, Merck Canada Inc.) ont été achetés au Canada.

Représenté soit sous forme de médiane (étendue) seulement.

Représenté sous forme de moyenne arithmétique seulement (CV %).

∂ Les résultats ont été obtenus d’un groupe de 13 sujets. Les résultats obtenus des autres sujets n’ont pu être rapports à

cause de la variabilité de l’élimination en phase terminale de l’ézétimibe.

Hypercholestérolémie primitive

L’ézétimibe s’est révélé efficace pour abaisser les taux de cholestérol total, de LDL-C,

d’apolipoprotéines B et de triglycérides et augmenter le taux de HDL-C chez les patients atteints

d’hypercholestérolémie primitive. La réponse maximale ou quasi-maximale est généralement

obtenue en 2 semaines, et maintenue durant le traitement à long terme.

L’ézétimibe, administré seul ou conjointement avec une statine, s’est révélé efficace chez diverses

populations de patients hypercholestérolémiques, chez les hommes et les femmes et chez les

personnes âgées.

Monothérapie

Dans deux études à double insu et contrôlées par placebo d’une durée de 12 semaines auprès de

patients atteints d’hypercholestérolémie primitive, l’ézétimibe a entraîné une réduction significative

pms-EZETIMIBE Monographie de Produit

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des taux de cholestérol total, de LDL-C, d’apolipoprotéines B et de triglycérides et une

augmentation significative du taux de HDL-C, comparativement au placebo. Ces études englobaient

1 719 patients (ézétimibe = 1 288, placebo = 431) qui présentaient au départ un taux de LDL-C

130 mg/dL (3,37 mmol/L) et

250 mg/dL (6,48 mmol/L) et un taux de triglycérides

350 mg/dL

(3,96 mmol/L). En général, les groupes étaient bien équilibrés à l’égard du poids corporel, du sexe,

de l’âge, de la race et des taux initiaux de lipides; lors de l’admission à l’étude, le taux moyen de

LDL-C était de 165 mg/dL (4,27 mmol/L), l’âge moyen, de 58 ans et la proportion de patients de

sexe masculin, de 48 %.

Les réductions du LDL-C étaient constantes compte tenu de l’âge, du sexe, de la race et du taux

initial de LDL-C (voir le tableau 3). De plus, l’ézétimibe n’a pas eu d’effet sur la concentration

plasmatique des vitamines liposolubles A, D et E et sur le temps de prothrombine, et n’a pas altéré

la production des hormones corticostéroïdes.

Tableau 3 – Réponse moyenne des patients atteints d’hypercholestérolémie primitive au traitement avec

l’ézétimibe (variation moyenne en % par rapport aux valeurs initiales)

Groupe de

traitement

N

Total-

C

LDL-C

Apo B

TG

a

HDL-

C

Étude 1

Placebo

ÉZÉTIMIBE

Étude 2

Placebo

ÉZÉTIMIBE

Variation médiane (%) par rapport aux valeurs initiales

Dans le cadre de deux études de 12 semaines évaluant l’ézétimibe en monothérapie auprès de 1 288

patients ayant reçu l’ézétimibe et de 431 patients ayant reçu le placebo, le profil d’innocuité de

l’ézétimibe a été semblable à celui du placebo. On n’a observé aucune différence quant à la

fréquence des réactions défavorables hépatiques ou musculaires d’importance clinique entre les

deux groupes.

Traitement d’association avec une statine

L’ézétimibe

amorcé conjointement avec une statine

Dans quatre études à double insu et contrôlées par placebo auprès de patients atteints

d’hypercholestérolémie primitive, l’ézétimibe, administré conjointement avec une statine, a entraîné

une réduction significative des taux de cholestérol total, de LDL-C, d’apolipoprotéines B et de

triglycérides et une augmentation significative du taux de HDL-C, comparativement au traitement

avec la statine seule. Ces études englobaient 2 382 patients (ézétimibe seul = 262, placebo = 259,

ézétimibe et une statine = 925, statine seule = 936) qui présentaient au départ un taux de LDL-C

145 mg/dL (3,76 mmol/L) et

250 mg/dL (6,48 mmol/L) et un taux de triglycérides

350 mg/dL

(3,96 mmol/L). En général, les groupes étaient bien équilibrés à l’égard du poids corporel, du sexe,

de l’âge, de la race et des taux initiaux de lipides; lors de l’admission à l’étude, le taux moyen de

LDL-C était de 179 mg/dL (4,64 mmol/L), l’âge moyen, de 57 ans et la proportion de patients de

sexe masculin, de 43 %.

En général, les bienfaits additionnels sur le LDL-C étaient indépendants de la dose ou de la statine

utilisée. En outre, la réduction du LDL-C obtenue avec l’ézétimibe administré conjointement avec

une statine à la dose la plus faible (10 mg) était semblable ou supérieure à celle obtenue avec la

dose la plus élevée de la statine correspondante utilisée en monothérapie (Tableau 4).

pms-EZETIMIBE Monographie de Produit

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Tableau 4 – Variation moyenne en % des taux plasmatiques calculés de LDL-C, par rapport aux valeurs

initiales, lors du traitement avec l’ézétimibe administré conjointement avec une statine

Étude avec

l’atorvastatine

Étude avec la

simvastatine

Étude avec la

pravastatine

Étude avec la

lovastatine

Placebo

Ézétimibe

Statine à 10 mg

Ézétimibe + statine à 10 mg

Statine à 20 mg

Ézétimibe + statine à 20 mg

Statine à40 mg

Ézétimibe + statine à 40 mg

Statine à 80 mg

Ézétimibe + statine à 80 mg

De plus, l’ézétimibe a entraîné un effet favorable sur les taux de cholestérol total, d’apolipoprotéines

B, de triglycérides et de HDL-C.

Dans les 4 études avec plan factoriel évaluant l’ézétimibe et une statine, soit la lovastatine, la

pravastatine, la simvastatine et l’atorvastatine, 925 patients ont reçu l’ézétimibe administré

conjointement avec une statine et 936 patients, une statine seule. En général, le traitement associant

l’ézétimibe et une statine a été bien toléré. On n’a observé aucune différence quant à la fréquence

des réactions musculaires d’importance clinique entre les deux groupes. La proportion de patients

ayant présenté une hausse des enzymes hépatiques était légèrement plus importante dans le groupe

ayant reçu le traitement d’association que dans le groupe ayant reçu la statine seule : 1,3 % vs 0,4 %,

respectivement.

L’ézétimibe comme traitement d’appoint à une statine

Dans une étude à double insu et contrôlée par placebo d’une durée de 8 semaines menée auprès de

patients atteints d’hypercholestérolémie primitive, qui présentaient une maladie coronarienne

confirmée ou plusieurs facteurs de risque cardiovasculaires, non maîtrisée au moyen d’une statine

(c.-à-d. un taux de LDL-C dépassant les valeurs cibles définies selon les critères de l’ATP II du

NCEP), l’ajout de l’ézétimibe au traitement avec la statine a entraîné une réduction additionnelle du

taux de LDL-C de 25 % (vs 4 % pour la statine seule) et a permis à un nombre significativement

plus grand de patients d’atteindre les valeurs cibles de LDL-C, comparativement au traitement avec

la statine seule (72 % vs 19 %). L’étude englobait 769 patients (l’ézétimibe administré

conjointement avec une statine = 379, statine seule = 390). En général, les groupes étaient bien

équilibrés à l’égard du poids corporel, du sexe, de l’âge, de la race et des taux initiaux de lipides;

lors de l’admission à l’étude, le taux moyen de LDL-C était de 139 mg/dL (3,60 mmol/L), l’âge

moyen, de 60 ans et la proportion de patients de sexe masculin, de 58 %.

pms-EZETIMIBE Monographie de Produit

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Hypercholestérolémie familiale homozygote

Une étude a été menée dans le but d’évaluer l’efficacité de l’ézétimibe dans le traitement de

l’hypercholestérolémie familiale homozygote. Cette étude à double insu et avec répartition au

hasard, d’une durée de 12 semaines, a été menée auprès de 50 patients qui présentaient un

diagnostic clinique ou génotypique d’hypercholestérolémie familiale homozygote, traités ou non au

moyen d’une LDL-aphérèse concomitante. Les patients, qui prenaient déjà de l’atorvastatine ou de

la simvastatine (40 mg) et qui présentaient un taux de LDL-C

100 mg/dL (2,59 mmol/L) lors de

l’admission à l’étude, ont été répartis au hasard pour recevoir l’un des traitements suivants :

atorvastatine ou simvastatine (80 mg, n = 17); l’ézétimibe

administré conjointement avec

l’atorvastatine ou la simvastatine (40 mg) et l’ézétimibe

administré conjointement avec

l’atorvastatine ou la simvastatine (80 mg, n = 33). En général, les groupes étaient bien équilibrés à

l’égard du poids corporel, du sexe, de l’âge, de la race et des taux initiaux de lipides; lors de

l’admission à l’étude, le taux moyen de LDL-C était de 332 mg/dL (8,60 mmol/L), l’âge moyen, de

32 ans et la proportion de patients de sexe masculin, de 42 %.

Le traitement avec l’ézétimibe, administré conjointement avec l’atorvastatine (40 mg ou 80 mg) ou

la simvastatine (40 mg ou 80 mg), a entraîné une réduction significative du LDL-C,

comparativement à l’augmentation de la dose de simvastatine ou d’atorvastatine administrée seule,

de 40 mg à 80 mg.

Tableau 5 – Réponse moyenne des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale homozygote

lors du traitement avec l’ézétimibe (variation moyenne en %, par rapport aux valeurs initiales)

Traitement (dose quotidienne)

N

LDL-C

Atorvastatine (80 mg) ou

simvastatine (80 mg)

Ézétimibe + atorvastatine (40 mg

ou 80 mg) ou simvastatine (40 mg

ou 80 mg)

Analyse de sous-groupes :

Ézétimibe + atorvastatine (80 mg)

ou simvastatine (80 mg)

Sitostérolémie homozygote (phytostérolémie)

Une étude a été menée dans le but d’évaluer l’efficacité de l’ézétimibe comme traitement d’appoint

dans les cas de sitostérolémie homozygote. Cette étude multicentrique à double-insu et contrôlée par

placebo d’une durée de 8 semaines englobait 37 patients (ézérimibe = 30, placebo = 7) âgés de 10

ans ou plus qui présentaient un taux de sitostérol > 5 mg/dL (0,1 mmol/L). En général, les groupes

étaient bien équilibrés à l’égard du poids corporel, du sexe, de l’âge, de la race et des taux initiaux

de lipides; lors de l’admission à l’étude, le taux moyen de sitostérol était de 20 mg/dL (0,5 mmol/L),

l’âge moyen, de 37 ans et la proportion de patients de sexe masculin, de 35 %.

L’ézétimibe a entraîné une réduction significative de 21 % et de 24 %, respectivement, des deux

principaux stérols végétaux, le sitostérol et le campestérol, par rapport aux valeurs initiales. Par

ailleurs, les patients ayant reçu le placebo ont présenté une augmentation de 4 % et de 3 %,

respectivement, des taux de sitostérol et de campestérol, par rapport aux valeurs initiales. Chez les

patients traités avec l’ézétimibe, la réduction des taux de stérols végétaux a été progressive pendant

toute la durée de l’étude.

Les réductions des taux de sitostérol et de campestérol étaient semblables chez les patients qui

pms-EZETIMIBE Monographie de Produit

Page 23 de 30

avaient reçu l’ézétimibe, conjointement avec une résine fixatrice des acides biliaires (n = 8) et sans

résine fixatrice des acides biliaires (n = 21).

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë de l’ézétimibe après l’administration de doses uniques a été évaluée chez la souris,

le rat et le chien.

Tableau 6 – Valeurs de la DL

50

pour l’ézétimibe

Espèce

Sexe

Voie d’administration

Valeur estimée de la DL

50

(mg/kg)

Souris

Mâle/Femelle

Orale

> 5 000

Souris

Mâle/Femelle

Intrapéritonéale

> 1 000 et < 2 000

Mâle/Femelle

Orale

> 5 000

Mâle/Femelle

Intrapéritonéale

> 2 000

Chien

Mâle/Femelle

Orale

> 3 000

Chez les animaux, on n’a observé aucun effet toxique après l’administration de doses orales uniques

de 5 000 mg/kg d’ézétimibe chez le rat et la souris, et de 3 000 mg/kg chez le chien.

Par ailleurs, tous les animaux ont survécu lorsque l’ézétimibe (1 000 mg/kg) a été administré

conjointement avec la simvastatine (1 000 mg/kg) ou la lovastatine (1 000 mg/kg) par gavage à des

souris et des rats. On n’a observé aucun effet toxique sur le plan clinique, et aucun effet sur les

paramètres pondéraux. Chez ces deux espèces, la DL

estimée était > 1 000 mg/kg pour chacun des

médicaments administrés conjointement.

Toxicité chronique (ézétimibe seul)

L’ézétimibe a été bien toléré chez la souris, le rat et le chien. Aucun organe cible ayant démontré

des signes de toxicité n’a été identifié dans le cadre des études à long terme utilisant des doses

quotidiennes pouvant atteindre 1 500 et 500 mg/kg, respectivement, chez le rat mâle et femelle,

500 mg/kg chez la souris et 300 mg/kg chez le chien.

Toxicité subchronique (administration conjointe d’ézétimibe et d’une statine)

Le profil d’innocuité de l’administration concomitante d’ézétimibe et des statines a été évalué chez

le rat et le chien lors d’études de toxicité d’une durée de 2 semaines à 3 mois portant sur

l’administration de doses multiples. Les organes cibles identifiés dans ces études sont présentés

dans le tableau qui suit.

pms-EZETIMIBE Monographie de Produit

Page 24 de 30

Tableau 7 – Organes cibles affectés chez l’animal – Administration conjointe d’ézétimibe et d’une statine

a

Rat

Chien

Foie

: augmentation du poids, vacuolisation hépatocellulaire,

hypertrophie

hépatocellulaire,

foyers

d’altérations

cellulaires,

hyperplasie du canal cholédoque, élévations des taux sériques

d’enzymes hépatiques

Foie

: réduction du poids, hyperplasie du

canal cholédoque, élévations des taux

sériques d’enzymes hépatiques

Muscles squelettiques

: dégénérescence/ régénération

myofibrillaire, infiltration cellulaire mixte

Testicules

: agrégats spermatiques,

modification de la spermatogenèse, débris

cellulaires dans la portion luminale

Estomac (non glandulaire)

: hyperkératose, acanthose,

infiltration cellulaire mixte

Ézétimibe administré conjointement avec la simvastatine, la lovastatine, la pravastatine ou l’atorvastatine

Organes cibles connus affectés par les statines

Les réactions toxiques observées avec l’ézétimibe administré conjointement avec une statine (soit

l’atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine ou la lovastatine) ont été semblables à celles notées

avec la statine seule. Le traitement associant l’ézétimibe et une statine n’a pas entraîné de nouveaux

effets toxiques.

La myopathie observée chez les rats a été attribuée à une interaction toxicocinétique résultant d’une

exposition générale accrue à la statine (1,5 à 15,1 fois) ou à son métabolite pharmacologiquement

actif (2,4 à 11,2 fois), comparativement à l’effet observé avec la statine témoin. De telles

modifications des taux plasmatiques médicamenteux n’ont pas été observées aux doses plus faibles

(environ 10 à 20 fois l’exposition chez l’humain pour l’ézétimibe total), et aucun cas de myopathie

n’a été observé chez les rats à ces doses. Par conséquent, l’ézétimibe n’augmente pas la sensibilité

des rats à la myopathie engendrée par les statines en l’absence d’une interaction toxicocinétique.

L’administration conjointe d’ézétimibe et de statines à des chiens a été associée à une augmentation

marquée (100 fois) de la concentration sérique d’ALAT. Cependant, on n’a observé aucun signe de

nécrose du foie ou des muscles squelettiques. À l’arrêt du traitement, les taux d’ALAT sont revenus

aux valeurs initiales ou à une valeur près des valeurs initiales dans le mois qui a suivi. La hausse des

taux d’ALAT a été atténuée par le mévalonate, un dérivé métabolique issu de l’activité de l’HMG-

CoA réductase, ce qui montre que ces augmentations sont liées à l’inhibition de la réductase. Bien

que l’on n’ait pas identifié la source de l’ALAT, ces variations chez le chien ne semblaient pas

évoquer une toxicité organique de nature médicamenteuse; en effet, on n’a pu observer de

changements fonctionnels ou morphologiques au niveau du foie qui seraient normalement associés

à une telle hausse des transaminases.

Les observations potentiellement reliées à l’innocuité du traitement associant l’ézétimibe et une

statine chez l’humain (c.-à-d. hépatotoxicité, myopathie et dégénérescence testiculaire)

correspondent à celles des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase administrés en monothérapie.

Carcinogenèse

Dans des études d’une durée de deux ans menées chez la souris et le rat, l’ézétimibe n’a pas exercé

d’effet carcinogène. Une étude de 104 semaines a été menée chez la souris dans le but d’évaluer

l’effet carcinogène de l’ézétimibe administré par voie orale à des doses pouvant aller jusqu’à

500 mg/kg (> 150 fois l’exposition chez l’humain à raison de 10 mg par jour, selon l’ASC

0-24 heures

pms-EZETIMIBE Monographie de Produit

Page 25 de 30

pour l’ézétimibe total). Une étude de 104 semaines a également été menée chez le rat dans le but

d’évaluer l’effet carcinogène de l’ézétimibe administré par voie orale à des doses pouvant aller

jusqu’à 1 500 mg/kg (mâles) et 500 mg/kg (femelles) (environ 14 fois et 17 fois, respectivement,

l’exposition chez l’humain à raison de 10 mg par jour, selon l’ASC

0-24 heures

pour l’ézétimibe total).

On n’a observé aucune augmentation significative sur le plan statistique de la fréquence des

tumeurs chez les rats et les souris ayant reçu le médicament.

Mutagenèse

On n’a observé aucun effet mutagène à l’issue de l’épreuve de mutagenèse microbienne

in vitro

(épreuve d’Ames) sur des souches de

Salmonella typhimurium

et d’

Escherichia coli

, avec ou sans

activation métabolique. Aucun signe d’effet clastogène n’a été constaté chez l’humain à l’issue de la

recherche d’aberrations chromosomiques

in vitro

sur des lymphocytes de la circulation

périphérique, avec ou sans activation métabolique. De plus, aucun signe de génotoxicité n’a été

observé à l’issue des tests du micronucleus

in vivo

chez la souris.

L’administration conjointe d’ézétimibe et de statines n’a pas entraîné d’effet mutagène (avec ou

sans activation métabolique), d’aberrations chromosomiques (avec ou sans activation métabolique

exogène) ni d’augmentation des micronuclei dans les érythrocytes polychromatiques de la moelle

osseuse des souris.

Études sur la reproduction et sur la tératogenèse

Dans des études sur la fertilité menées avec l’ézétimibe administré par voie orale (gavage) chez le

rat, on n’a observé aucun effet toxique sur la reproduction à des doses allant jusqu’à

1 000 mg/kg/jour chez les mâles et les femelles (environ 1 181 fois [mâles] la dose chez l’humain à

raison de 10 mg par jour, selon la surface corporelle et environ 7 fois [femelles] l’exposition chez

l’humain à raison de 10 mg par jour, selon l’ASC

0-24 heures

pour l’ézétimibe total). L’ézétimibe, à

des doses allant jusqu’à 1 000 mg/kg (la dose la plus élevée possible), n’a pas exercé d’effet toxique

sur la femelle gravide dans les études sur le développement embryonnaire et fœtal chez les rates et

les lapines.

L’ézétimibe n’a pas entraîné d’effet tératogène chez les rats ou les lapins et n’a exercé aucun effet

sur le développement prénatal ou postnatal. Lorsque l’ézétimibe a été administré avec la lovastatine,

la simvastatine, la pravastatine ou l’atorvastatine, aucun effet tératogène n’a été observé dans les

études portant sur le développement embryonnaire et fœtal chez les rates gravides. Chez les lapines

gravides, on a observé une faible incidence de malformations du squelette (sternèbres soudées,

vertèbres caudales soudées, vertèbres caudales en nombre réduit) après l’administration d’ézétimibe

(1 000 mg/kg;

146 fois l’exposition chez l’humain à raison de 10 mg par jour, selon l’ASC

24 heures

pour l’ézétimibe total) conjointement avec la lovastatine (2,5 et 25 mg/kg), la simvastatine

(5 et 10 mg/kg), la pravastatine (25 et 50 mg/kg) ou l’atorvastatine (5, 25 et 50 mg/kg).

L’exposition à la forme pharmacologiquement active de la statine correspondait à des valeurs

variant de 1,4 fois (atorvastatine) à 547 fois (lovastatine) l’exposition chez l’humain à raison de

10 mg par jour (simvastatine ou atorvastatine) ou de 20 mg par jour (lovastatine et pravastatine),

selon l’ASC

0 -24 heures

pms-EZETIMIBE Monographie de Produit

Page 26 de 30

RÉFÉRENCES

Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A, Melani L, Lipka LJ, Suresh R, et al. for the

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Kerzner B, Corbelli J, Sharp S, Lipka LJ, Melani L, LeBeaut A, et al. for the Ezetimibe

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Sudhop T, Lutjohann D, Kodal A, Igel M, Tribble DL, Shah S, et al. Inhibition of intestinal

cholesterol absorption by ezetimibe in humans. Circulation 2002;106(15):1943-8.

EZETROL monographie de produit, Merck Canada Inc, Date de Préparation : 6 mars 2012,

numéro de contrôle: 153192

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

pms-EZETIMIBE Monographie du produit

Page 28 de 30

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

pms-EZETIMIBE

Comprimés à 10 mg d’ézétimibe

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie d’une

« monographie de produit » publiée à la suite de l’approbation de

la vente au Canada de pms-EZETIMIBE et s’adresse tout

particulièrement aux consommateurs. Le présent dépliant n’est

qu’un résumé et ne donne donc pas tous les renseignements au

sujet de pms-EZETIMIBE. Pour toute question au sujet de ce

médicament, communiquez avec votre médecin ou votre

pharmacien.

N’oubliez pas que ce médicament est prescrit pour votre

usage personnel. Ne le donnez pas à d’autres personnes.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament

pms-EZETIMIBE, un médicament qui aide à réduire la

quantité de cholestérol et de triglycérides dans le sang, est

utilisé conjointement aux modifications apportées au mode

de vie, tels l’exercice physique, un régime alimentaire et un

programme de maîtrise du poids, lorsque ces mesures ne

sont pas suffisantes.

Le cholestérol est l’une des nombreuses matières grasses

présentes dans le sang. Le cholestérol total est formé

principalement de cholestérol lié aux lipoprotéines de basse

densité et de cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité

(LDL-cholestérol et HDL-cholestérol).

Le LDL-cholestérol est souvent appelé « mauvais cholestérol » car

il peut s’accumuler dans la paroi de vos artères et y former une

plaque. La croissance de cette plaque peut éventuellement réduire

le diamètre des artères et contribuer à ralentir ou à bloquer la

circulation du sang vers les organes vitaux, comme le cœur et le

cerveau. Le blocage de la circulation sanguine peut entraîner une

crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral.

Le HDL-cholestérol est souvent appelé « bon cholestérol » car il

empêche le mauvais cholestérol de s’accumuler dans les artères et

contribue ainsi à protéger le patient contre les maladies cardiaques.

Les triglycérides sont une autre forme de matières grasses

présentes dans le sang qui peuvent accroître le risque de maladies

cardiaques.

pms-EZETIMIBE peut être pris seul ou avec d’autres

médicaments qui abaissent le taux de cholestérol, appelés

statines

, en plus du régime alimentaire et des autres

modifications apportées au mode de vie (voir INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES). L’effet de pms-EZETIMIBE s’ajoute

à celui des statines qui abaissent le taux de cholestérol selon un

mode d’action différent, en agissant au niveau du foie.

Les effets de ce médicament

pms-EZETIMIBE agit en diminuant l’absorption du

cholestérol au niveau du petit intestin.

Les circonstances où il est déconseillé de prendre

ce médicament

Les patients qui présentent une hypersensibilité (allergie) à

l’ézétimibe ou à l’un des ingrédients non médicinaux de ce

médicament ne doivent pas prendre pms-EZETIMIBE.

Les patients qui présentent une maladie évolutive du foie ou

une élévation inexpliquée des enzymes hépatiques (test

sanguin permettant d’évaluer la fonction du foie) ne doivent

pas prendre pms-EZETIMIBE en même temps qu’une

statine.

Les femmes enceintes ne doivent pas prendre

pms-

EZETIMIBE en même temps qu’une statine.

Les femmes qui allaitent ne doivent pas prendre

pms-

EZETIMIBE en même temps qu’une statine.

L’ingrédient médicinal

Ézétimibe

Les ingrédients non médicinaux

Croscarmellose de sodium, laurylsulfate de sodium,

monohydrate de lactose, povidone et stéarate de magnésium.

Les formes posologiques

Comprimé

: à 10 mg disponible en bouteille de 100 comprimés et

en plaquettes alvéolées de 30 comprimés.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Maladie du foie (hépatite)

Maladie du pancréas (pancréatite)

Douleur musculaire (myopathie/rhabdomyolyse, myalgie)

Réaction allergique grave (anaphylaxie)

Consultez votre médecin ou votre pharmacien avant d’utiliser

pms-EZETIMIBE si vous :

êtes enceinte, envisagez de le devenir ou pensez l’être;

allaitez, car pms-EZETIMIBE

peut passer dans le lait

maternel et être absorbé par le nourrisson;

souffrez ou avez souffert dans le passé de problèmes

médicaux (notamment des maladies ou des troubles du

foie)

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Vous devez toujours informer votre médecin des médicaments

que vous prenez ou que vous avez l’intention de prendre

incluant les préparations médicinales ainsi que les

médicaments que vous pouvez obtenir en vente libre.

Les médicaments qui sont susceptibles d’interagir avec

pms-

EZETIMIBE englobent :

la cyclosporine;

la cholestyramine (une résine fixatrice des acides

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

pms-EZETIMIBE Monographie du produit

Page 29 de 30

biliaires) ou tout autre médicament de cette classe –

dans un tel cas, vous devez prendre pms-

EZETIMIBE au moins 2 heures avant ou 4 heures

après la prise de la résine fixatrice des acides

biliaires;

les fibrates.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

Dose habituelle

pms-EZETIMIBE

doit

être

pris

selon

directives.

Prenez un comprimé à 10 mg par voie orale chaque jour,

préférence

même

moment

journée.

pms-

EZETIMIBE peut être pris avec ou sans aliments.

Vous devez continuer à prendre les autres médicaments

prescrits pour abaisser votre taux de cholestérol, appelés

statines, à moins d’avis contraire de votre médecin.

Si vous prenez une statine, pms-EZETIMIBE peut être

pris en même temps que ce médicament.

Même si vous prenez des médicaments pour abaisser votre

taux de cholestérol, celui-ci doit être mesuré régulièrement.

Vous devriez aussi connaître votre taux de cholestérol et

les valeurs cibles souhaitées.

Dose excessive

Prenez pms-EZETIMIBE tel que l’a prescrit votre médecin. Si

vous prenez trop de comprimés pms-EZETIMIBE,

communiquez avec votre médecin ou votre pharmacien.

Dose oubliée

Si vous oubliez de prendre un comprimé, reprenez votre

calendrier habituel, soit un seul comprimé par jour.

PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES

EFFETS SECONDAIRES

L’ézétimibe est généralement bien toléré.

Chez les patients qui ont pris l’ézétimibe seul, les effets

secondaires suivants ont été rapportés : douleur

abdominale; diarrhée; flatulences; fatigue; infection virale;

infection de la gorge (pharyngite); infection nasale

(sinusite); douleur articulaire (arthralgie); douleur dorsale et

toux.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés, quoique

rarement : augmentation des résultats de certaines analyses

de laboratoire évaluant la fonction hépatique

(transaminases) ou musculaire (créatine kinase);

indigestion; brûlures d’estomac; nausées; spasmes

musculaires; douleur cervicale; diminution de l’appétit;

bouffées de chaleur; tension artérielle élevée; douleur

thoracique et douleur.

Chez les patients qui ont pris pms-EZETIMIBE avec une

statine, les effets secondaires suivants ont été rapportés :

maux de tête; fatigue; douleur abdominale; diarrhée;

douleur articulaire (arthralgie); douleur musculaire

(myalgie); douleur dorsale; infection de la gorge

(pharyngite); infection nasale (sinusite); infection des

voies respiratoires supérieures et variations des résultats

de certaines analyses de laboratoire.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés, quoique

rarement : sensation de fourmillements; sécheresse buccale;

gastrite; démangeaisons; éruption cutanée; urticaire;

faiblesse musculaire; douleur dans les bras et dans les

jambes; fatigue ou faiblesse inhabituelle et enflure, en

particulier au niveau des mains et des pieds.

De façon générale, les effets secondaires suivants ont été

rapportés: éruption cutanée rougeâtre en relief, parfois avec

lésions en forme de cible; étourdissements; dépression;

sensation de fourmillements; constipation et fatigue ou

faiblesse inhabituelle.

Vous devez communiquer avec votre médecin si vous

éprouvez, sans raison apparente, des douleurs musculaires

graves et persistantes à tout moment après avoir amorcé

un traitement avec pms-EZETIMIBE.

Si vous devez prendre pms-EZETIMIBE conjointement avec

une statine, votre médecin vous prescrira des analyses

sanguines afin d’évaluer votre fonction hépatique avant la prise

du médicament et pendant le traitement.

Avertissez votre médecin chaque fois que vous souffrez d’un

problème médical qui pourrait être lié à la prise de pms-

EZETIMIBE.

En cas de surdosage, communiquez immédiatement avec un

professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital

ou le centre antipoison de votre région, même si vous ne

présentez aucun symptôme.

IMPORTANT: VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

pms-EZETIMIBE Monographie du produit

Page 30 de 30

EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Symptômes / effets

Communiquez avec

votre médecin ou

votre pharmacien

Cessez de

prendre le

médicament

et faites

appel à un

service

d’urgence

médicale

immédiatem

ent

Cas graves

seulement

Tous

les cas

Rares

Douleurs musculaires

(myopathie/

rhabdomyolyse)

Réactions allergiques

soudaines et graves

(gonflement du visage,

des lèvres, de la langue

et/ou de la gorge

pouvant causer de la

difficulté à respirer ou à

avaler, éruptions

cutanées et urticaire)

Symptômes de troubles

du foie (douleur

abdominale intense,

surtout si elle est

localisée dans la partie

supérieure droite, sous

les côtes, urines

foncées, démangeaisons

généralisées, nausées ou

vomissements graves,

selles pâles,

jaunissement de la peau

ou des yeux)

Symptômes de calculs

biliaires ou

d’inflammation de la

vésicule biliaire

(douleur abdominale

intense, nausées,

vomissements)

Symptômes de troubles

du pancréas (douleur

abdominale intense)

Cette liste d’effets secondaires n’est pas complète.

Consultez votre médecin ou votre pharmacien si vous avez

des effets secondaires inattendus lors du traitement avec

pms-EZETIMIBE.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conservez pms-EZETIMIBE

entre 15 °C et 30 °C, à l’abri de

l’humidité et de la lumière.

Gardez pms-EZETIMIBE

et tous les médicaments hors de la

portée des enfants.

Vous ne devez plus utiliser ce médicament après la date limite

d’utilisation (EXP.) indiquée sur le contenant.

DÉCLARATION DES EFFETS INDÉSIRABLES

SOUPÇONNÉS

Vous pouvez déclarer les effets indésirables soupçonnés associés à

l’utilisation des produits de santé au Programme Canada Vigilance de

l’une des 3 façons suivantes :

--------------------------------------------------------------------------

En ligne

Par téléphone, en composant le numéro sans frais 1-866-234-

2345;

www.santecanada.gc.ca/medeffet

En remplissant un formulaire de déclaration de Canada Vigilance

et en le faisant parvenir

- par télécopieur, au numéro sans frais 1-866-678-6789

- par la poste au:

Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice postal 0701E

Ottawa (Ontario) K1A 0K9

Les étiquettes préaffranchies, le formulaire de déclaration de

Canada Vigilance ainsi que les lignes directrices concernant

la déclaration d’effets indésirables sont disponibles sur le

site Web de MedEffet

Canada à

www.santecanada.gc.ca/medeffet.

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements relatifs à la gestion

des effets secondaires, veuillez communiquer avec votre professionnel

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Montréal Québec

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Dernière révision : 13 novembre 2013.

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