OPSUMIT Comprimé

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
MACITENTAN
Disponible depuis:
JANSSEN INC
Code ATC:
C02KX04
DCI (Dénomination commune internationale):
MACITENTAN
Dosage:
10MG
forme pharmaceutique:
Comprimé
Composition:
MACITENTAN 10MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
15/30
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
VASODILATING AGENTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0154931001; AHFS: 48:48.00
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02415690
Date de l'autorisation:
2013-11-06

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

INCLUANT LES RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT

Pr

OPSUMIT

®

comprimés de macitentan

comprimés pelliculés

10 mg

administration orale

norme reconnue

antagoniste des récepteurs de l’endothéline

Janssen Inc.

19 Green Belt Drive

Toronto, Ontario

M3C 1L9

Date d’approbation initiale :

6 novembre 2013

Date de révision :

14 avril 2021

www.janssen.com/canada

Numéro de contrôle de la présentation : 246750

© 2021 Janssen Inc.

Marques de commerce utilisées sous licence.

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RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Hépatique/biliaire/pancréatique (Section 7)

2020-05

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières

(Section 7.1.5)

2020-05

TABLE DES MATIÈRES

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE......................................... 2

TABLE DES MATIÈRES .......................................................................................................... 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ...................... 4

1

INDICATIONS ............................................................................................................... 4

Enfants .......................................................................................................... 4

Personnes âgées........................................................................................... 4

2

CONTRE-INDICATIONS ............................................................................................... 4

4

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION............................................................................ 4

Dose recommandée et modification posologique........................................... 4

Administration ................................................................................................ 5

Dose oubliée.................................................................................................. 5

5

SURDOSAGE ............................................................................................................... 5

6

FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

6

7

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ....................................................................... 6

Populations particulières................................................................................ 8

7.1.1

Femmes enceintes

.......................................................................................... 8

7.1.2

Allaitement

........................................................................................................ 8

7.1.3

Enfants

.............................................................................................................. 8

7.1.4

Personnes âgées

............................................................................................ 8

8

EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................. 9

Aperçu des effets indésirables....................................................................... 9

Effets indésirables observés dans les essais cliniques .................................. 9

Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques.... 10

Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres

données quantitatives.................................................................................................. 11

Effets indésirables observés après la mise en marché ................................ 12

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9

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES..................................................................... 12

Aperçu des interactions médicamenteuses.................................................. 12

Interactions médicament-médicament ......................................................... 12

Interactions médicament-aliment ................................................................. 15

Interactions médicament-plante médicinale ................................................. 15

Interactions médicament-tests de laboratoire............................................... 15

10

PHARMACOLOGIE CLINIQUE .................................................................................. 16

10.1

Mode d’action .............................................................................................. 16

10.2

Pharmacodynamie ....................................................................................... 16

10.3

Pharmacocinétique ...................................................................................... 16

11

ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT........................................................ 18

12

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION .......................................... 18

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES ..................................................................... 19

13

INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES.................................................................... 19

14

ESSAIS CLINIQUES................................................................................................... 19

14.1

Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude.......... 19

14.2

Résultats de l’étude ..................................................................................... 20

15

MICROBIOLOGIE ....................................................................................................... 27

16

TOXICOLOGIE NON CLINIQUE................................................................................. 27

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT....................................... 30

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PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1

INDICATIONS

OPSUMIT

(macitentan) est indiqué pour :

le traitement à long terme de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP, groupe l de la

classification de l’OMS) afin de réduire la morbidité chez les patients des classes

fonctionnelles II ou III de l’OMS qui présentent une HTAP idiopathique ou héritable, ou

associée à une connectivite ou à une cardiopathie congénitale.

OPSUMIT

est efficace en monothérapie ou en association avec des inhibiteurs de la

phosphodiestérase-5.

1.1

Enfants

Enfants (moins de 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité d’OPSUMIT

chez les enfants et les

adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies.

1.2

Personnes âgées

Personnes âgées (65 ans ou plus) : Dans l’étude clinique portant sur OPSUMIT

dans le

traitement de l’HTAP, sur la totalité des participants, 14 % étaient âgés de 65 ans ou plus.

2

CONTRE-INDICATIONS

OPSUMIT

(macitentan) est contre-indiqué :

chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à tout

ingrédient de la préparation, y compris à un ingrédient non médicinal, ou à un

composant du contenant. Pour consulter la liste complète des ingrédients (voir 6

FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET

EMBALLAGE);

chez les femmes enceintes ou qui peuvent le devenir (voir 7 MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières, 7.1.1 Femmes enceintes);

chez les femmes qui allaitent (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

7.1 Populations particulières, 7.1.2 Allaitement).

4

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.2

Dose recommandée et modification posologique

La posologie recommandée d’OPSUMIT

(macitentan) est de 10 mg une fois par jour.

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Patients atteints d’insuffisance hépatique

On ne dispose d’aucune expérience clinique sur l’utilisation d’OPSUMIT

chez les patients

atteints d’HTAP qui présentent une insuffisance hépatique modérée ou grave. Par conséquent,

l’utilisation d’OPSUMIT

dans cette population de patients n’est pas recommandée (voir

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hépatique/biliaire/pancréatique). Il n’est pas

nécessaire d’ajuster la dose chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique légère.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Les patients atteints d’insuffisance rénale modérée ou grave peuvent présenter un plus grand

risque d’hypotension et d’anémie au cours d’un traitement par le macitentan. Il faut donc

envisager de surveiller la tension artérielle et le taux d’hémoglobine. Puisqu’on ne dispose

d’aucune expérience sur l’utilisation d’OPSUMIT

chez les patients sous dialyse, OPSUMIT

n’est pas recommandé dans cette population (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Rénal).

Personnes âgées (65 ans ou plus)

Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose chez les patients âgés de 65 ans ou plus.

En raison de l’expérience clinique limitée chez les patients âgés de plus de 75 ans, le

macitentan doit être utilisé avec prudence dans cette population (voir 7 MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, 7.1 Populations particulières, Personnes âgées (65 ans ou plus)).

Enfants (moins de 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité d’OPSUMIT

chez les enfants et les adolescents âgés de moins de

18 ans n’ont pas encore été établies.

4.4

Administration

OPSUMIT

doit être pris par voie orale à une dose de 10 mg une fois par jour, avec ou sans

nourriture.

4.5

Dose oubliée

Si une dose d’OPSUMIT

est oubliée, elle doit être prise dès que l’oubli est constaté.

5

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage d’OPSUMIT

(macitentan) n’a été rapporté jusqu’ici. Dans une étude

clinique menée chez des sujets en santé à qui on a administré une dose unique de macitentan

allant jusqu’à 600 mg, les événements indésirables suivants ont été observés : céphalées,

nausées et vomissements. En cas de surdose, il faut prendre les mesures de soutien

habituelles au besoin. Puisque le degré de liaison aux protéines du macitentan est élevé, il est

peu probable qu’une dialyse soit efficace.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

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6

FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Tableau – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

OPSUMIT

(macitentan) est offert en comprimés pelliculés à prise orale dosés à 10 mg.

Chaque comprimé pelliculé biconvexe est rond et blanc, et porte des deux côtés le chiffre

« 10 » marqué en creux.

Les comprimés OPSUMIT

sont offerts :

en plaquettes alvéolées en PVC, PE, PVDC et aluminium contenant 30 comprimés

dans une boîte.

7

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Hématologique

Comme le traitement par d’autres antagonistes des récepteurs de l’endothéline (ARE), le

traitement par OPSUMIT

(macitentan) a été associé à une diminution du taux d’hémoglobine.

Les diminutions du taux d’hémoglobine liées à OPSUMIT

se sont produites au début du

traitement et n’étaient pas progressives; le taux d’hémoglobine s’est stabilisé dans les

12 premières semaines de traitement et est resté stable pendant le traitement chronique. Des

cas d’anémie ayant nécessité une transfusion ont été signalés chez des patients traités par

OPSUMIT

ou d’autres ARE. L’instauration d’un traitement par OPSUMIT

n’est pas

recommandée chez les patients présentant une anémie sévère.

Il est recommandé de mesurer le taux d’hémoglobine avant le début du traitement, après un

mois de traitement, puis de façon périodique selon le tableau clinique (voir 7 MISES EN GARDE

ET PRÉCAUTIONS, Surveillance et tests de laboratoire et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Hépatique/biliaire/pancréatique

Des augmentations des transaminases hépatiques (AST/ALT) ont été associées à l’HTAP et à

d’autres antagonistes des récepteurs de l’endothéline (ARE). Dans une étude de phase III à

double insu et contrôlée par placebo portant sur les résultats à long terme obtenus avec

OPSUMIT

, l’incidence d’une augmentation des taux d’ALT de plus de 3 fois la limite

supérieure de la normale (LSN) était de 3,4 % dans le groupe recevant OPSUMIT

à 10 mg et

de 1,6 % dans le groupe recevant le placebo. Cependant, par comparaison au placebo,

OPSUMIT

à 10 mg n’a pas été associé à des incidences plus élevées d’augmentation en

cours de traitement des taux d’AST et/ou d’ALT de plus de 3 fois la LSN (3,4 % dans le groupe

Voie

d’administration

Forme posologique /

concentration /

composition

Ingrédients non médicinaux

Orale

Comprimé pelliculé à

10 mg

Lactose monohydraté, stéarate de

magnésium, cellulose microcristalline,

polysorbate 80, povidone, glycolate

d’amidon sodique de type A, alcool

polyvinylique, lécithine de soya, talc,

dioxyde de titane et gomme de xanthane

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OPSUMIT

à 10 mg et 4,5 % dans le groupe placebo). L’incidence de taux élevés de

transaminases de plus de 8 fois la LSN était de 2,1 % dans le groupe macitentan à 10 mg et

de 0,4 % dans le groupe placebo. Des cas de lésions hépatiques ont été signalés post-

commercialisation chez les patients prenant OPSUMIT

(voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES, 8.5

Effets indésirables du médicament après la mise en marché, Affections gastro-

intestinales). Un traitement par OPSUMIT

ne doit pas être entrepris chez les patients

présentant un taux élevé de transaminases (élévation de plus de 3 fois la LSN) au départ et

n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée à grave

(voir 4 POSOLOGIE ET ADMINISTRATION, Considérations posologiques, Patients

atteints d’insuffisance hépatique).

Il faut mesurer les taux d’enzymes hépatiques avant le début du traitement par OPSUMIT

Par la suite, il est recommandé de faire ces analyses une fois par mois pendant la première

année de traitement. On peut ensuite mesurer les taux d’enzymes hépatiques à intervalles plus

espacés pendant la suite du traitement, selon le tableau clinique (voir 7 MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Surveillance et tests de laboratoire).

Si une augmentation inexpliquée, mais pertinente sur le plan clinique, des transaminases se

produit ou si cette augmentation est accompagnée d’une augmentation du taux de bilirubine de

plus de deux fois la LSN ou de symptômes cliniques d’une atteinte hépatique (p. ex. un ictère),

il faut interrompre le traitement par OPSUMIT

. La reprise du traitement par OPSUMIT

peut

être envisagée lorsque les taux d’enzymes hépatiques sont revenus dans les limites de la

normale chez les patients qui n’ont pas présenté de symptômes cliniques d’une atteinte

hépatique (voir 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Surveillance et tests de laboratoire

Hématologique : Il est recommandé de mesurer le taux d’hémoglobine avant le début du

traitement, après un mois de traitement, puis de façon périodique selon le tableau clinique (voir

7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hématologique et 8 EFFETS INDÉSIRABLES).

Hépatique/biliaire/pancréatique : Le dosage des enzymes hépatiques doit être réalisé avant

le début du traitement par OPSUMIT

, puis une fois par mois pendant la première année de

traitement. Il peut ensuite être réalisé à des intervalles plus espacés pendant la suite du

traitement, selon le tableau clinique (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Hépatique/biliaire/pancréatique).

Maladie veino-occlusive pulmonaire

Des cas d’œdème pulmonaire ont été signalés chez des patients atteints de maladie veino-

occlusive pulmonaire prenant des vasodilatateurs (principalement des prostacyclines). Par

conséquent, si des signes d’œdème pulmonaire se manifestent lorsque OPSUMIT

administré à des patients atteints d’HTAP, la présence possible d’une maladie veino-occlusive

pulmonaire doit être envisagée.

Rénal

Patients atteints d’insuffisance rénale : Les patients atteints d’insuffisance rénale modérée

ou grave peuvent être exposés à un plus grand risque d’hypotension et d’anémie au cours d’un

traitement par le macitentan. Il faut donc envisager de surveiller la tension artérielle et le taux

d’hémoglobine. Puisqu’on ne dispose d’aucune expérience sur l’utilisation d’OPSUMIT

chez

les patients sous dialyse, OPSUMIT

n’est pas recommandé dans cette population.

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Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

Fertilité

Dans une étude à répartition aléatoire et contrôlée par placebo menée auprès de sujets en

santé, l’administration de macitentan à raison de 10 mg pendant plus de 12 semaines n’a pas

été associée à une diminution pertinente sur le plan clinique de la numération moyenne des

spermatozoïdes. Les modifications de la morphologie et de la motilité des spermatozoïdes qui

ont été observées étaient dans les limites de la variabilité des mesures. Toutefois, des

diminutions de la numération des spermatozoïdes ont été observées chez les patients prenant

des ARE et on ne peut exclure complètement une altération de la spermatogénèse.

Dans des études de toxicité avec administration de doses répétées, des altérations

pathologiques des testicules (dilatation, dégénérescence et/ou atrophie des tubes séminifères,

et/ou hypospermatogenèse) sont survenues chez les rats ou les chiens exposés à des doses

de plus de 18 fois supérieures à l’exposition humaine (voir 16 TOXICOLOGIE NON

CLINIQUE, Toxicologie, Toxicité pour la reproduction).

7.1

Populations particulières

7.1.1

Femmes enceintes

L’HTAP est une contre-indication à la grossesse en raison du risque élevé de mortalité pour la

mère et le fœtus. Les données sur l’utilisation d’OPSUMIT

chez les femmes enceintes sont

limitées. Le risque potentiel chez l’humain est encore inconnu. Dans les études menées chez

l’animal, le macitentan était tératogène chez le lapin et le rat entraînant des anomalies

cardiovasculaires et de fusion de l’arc mandibulaire à toutes les doses étudiées. Les femmes

recevant OPSUMIT

doivent être informées du risque pour le fœtus. OPSUMIT

est contre-

indiqué pendant la grossesse (voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

Un traitement par OPSUMIT

ne doit être instauré chez les femmes en mesure de procréer

que si on a exclu la présence d’une grossesse, que des conseils appropriés sur la

contraception ont été donnés à ces patientes et qu’une méthode contraceptive fiable est

utilisée. Les patientes ne doivent pas devenir enceintes au cours du mois qui suit l’arrêt du

traitement par OPSUMIT

. Il est recommandé d’effectuer un test de grossesse tous les mois

pendant le traitement par OPSUMIT

pour détecter rapidement une grossesse.

7.1.2

Allaitement

On ignore si le macitentan est excrété dans le lait humain. Chez la rate, le macitentan et ses

métabolites ont été excrétés dans le lait maternel pendant la lactation. L’allaitement est contre-

indiqué pendant un traitement par OPSUMIT

(voir 2 CONTRE-INDICATIONS).

7.1.3

Enfants

Enfants (moins de 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité d’OPSUMIT

chez les enfants et les

adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies (voir 10 PHARMACOLOGIE

CLINIQUE, Populations et états pathologiques particuliers, Enfants).

7.1.4

Personnes âgées

Personnes âgées (65 ans ou plus) : Dans l’étude clinique portant sur OPSUMIT

dans le

traitement de l’HTAP, sur la totalité des participants, 14 % étaient âgés de 65 ans ou plus. En

raison de l’expérience clinique limitée chez les patients âgés de plus de 75 ans, le macitentan

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doit être utilisé avec prudence dans cette population (voir 4 POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

8

EFFETS INDÉSIRABLES

8.1

Aperçu des effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents (survenus chez plus de 3 % des patients

comparativement au placebo) sont les suivants : rhinopharyngite (14 %), céphalées (14 %),

anémie (13 %), bronchite (12 %), infection urinaire (9 %), pharyngite (6 %) et grippe (6 %).

8.2

Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets

indésirables qui y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en

pratique, et ces taux ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais

cliniques portant sur un autre médicament. Les informations sur les effets indésirables

provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour déterminer et estimer les taux de

réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Les données sur l’innocuité d’OPSUMIT

(macitentan) proviennent d’un essai clinique à long

terme, contrôlé par placebo qui a été mené auprès de 742 patients atteints d’HTAP. Des doses

de 3 et de 10 mg d’OPSUMIT

ont été administrées une fois par jour. Les données sur

l’innocuité de la dose recommandée de 10 mg d’OPSUMIT

sont présentées ci-dessous. Dans

cet essai, la période d’exposition à OPSUMIT

allait jusqu’à 3,6 ans (n = 542 pour une période

d’un an; n = 429 pour une période de 2 ans; n = 98 pour une période de plus de 3 ans).

L’incidence globale d’abandons du traitement en raison d’événements indésirables (EI) était de

11 % (26/242 patients) pour OPSUMIT

à 10 mg et de 12 % (31/249 patients) pour le placebo.

L’incidence globale des EI graves était de 45 % (109/242 patients) pour OPSUMIT

à 10 mg et

de 55 % (137/249 patients) pour le placebo.

La majorité des EI étaient d’intensité légère à modérée. Le Tableau 1 présente les EI apparus

en cours de traitement qui ont été signalés par plus de 3 % des patients dans le groupe

recevant OPSUMIT

à 10 mg et plus fréquemment qu’avec le placebo par plus de 3 %.

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Tableau 1:

Effets indésirables apparus en cours de traitement signalés par plus de

3 % des patients recevant OPSUMIT

®

et plus fréquemment qu’avec le

placebo par plus de 3 %

Classe de système-organe /

Événements indésirables (EI)

OPSUMIT

®

à 10 mg

(n = 242)

(%)

Placebo

(n = 249)

(%)

Affections hématologiques et du

système lymphatique

Anémie

Infections et infestations

Rhinopharyngite

Bronchite

Infection urinaire

Pharyngite

Grippe

Affections du système nerveux

Céphalée

L’hypotension a été associée à l’utilisation des ARE. Dans une étude à long terme, à double

insu menée auprès de patients atteints d’HTAP, l’hypotension a été signalée comme EI par

7,0 % des patients recevant du macitentan à 10 mg et par 4,4 % des patients recevant le

placebo, ce qui correspond à 3,5 événements/100 années-patients pour le macitentan à 10 mg

et à 2,7 événements/100 années-patients pour le placebo.

L’œdème et la rétention hydrique ont été associés à l’utilisation des ARE et sont également

des manifestations cliniques d’une insuffisance cardiaque droite et d’une HTAP sous-jacente.

Dans une étude à long terme, à double insu menée auprès de patients atteints d’HTAP,

l’incidence de l’œdème était de 21,9 % dans le groupe recevant du macitentan à 10 mg et de

20,5 % dans celui recevant le placebo, ce qui correspond à 11,0 événements/100 années-

patients pour le macitentan à 10 mg et à 12,5 événements/100 années-patients pour le

placebo.

8.3

Effets indésirables peu courants observés au cours des essais cliniques

Affections hématologiques et du système lymphatique : anémie, éosinophilie, hémorragie,

leucopénie, lymphadénite, polyglobulie

Affections cardiaques : flutter auriculaire, tachycardie auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire

du premier degré, bloc de branche droit, épanchement péricardique, tachycardie

supraventriculaire

Affections de l’oreille et du labyrinthe : vertige

Affections oculaires : cataracte, conjonctivite, augmentation de la sécrétion lacrymale, vision

trouble

Affections gastro-intestinales : douleur abdominale, colite, constipation, diverticule intestinal,

intoxication alimentaire, gastrite érosive, hémorroïdes, syndrome du côlon irritable, parodontite,

douleur dentaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : syndrome grippal, douleur

thoracique non cardiaque, mort subite

Affections hépatobiliaires : lithiase biliaire, hyperbilirubinémie

Affections du système immunitaire : hypersensibilité médicamenteuse

Infections et infestations : infection de l’oreille, furoncle, gastro-entérite virale, infection

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parasitaire, infection des voies respiratoires inférieures, herpès buccal, pullulation bactérienne,

strongyloïdose, amygdalite, abcès dentaire, trachéite

Lésions, intoxications et complications d’interventions : piqûre par un arthropode,

contusion, lacération

Investigations : augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de la

créatininémie, augmentation de l’urée sanguine, diminution de l’hématocrite, diminution de

l’hémoglobine, diminution de la numération plaquettaire, diminution de la numération

érythrocytaire, perte de poids, diminution du nombre de globules blancs

Troubles du métabolisme et de la nutrition : hyperkaliémie, hyponatrémie

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif : arthrite, chondrite costale,

syndrome douloureux myofascial, spasmes musculaires, arthrose, ostéochondrose, fasciite

plantaire, sclérodermie systémique

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris les kystes et les polypes) :

léiomyome utérin

Affections du système nerveux : étourdissements à l’effort, migraine, névralgie, sciatique

Affections psychiatriques : anxiété, diminution de l’activité

Affections des organes de reproduction et du sein : aménorrhée, gynécomastie,

ménorragie, métrorragie, kyste de l’ovaire, érosion cervicale utérine

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : hyperréactivité bronchique,

maladie pulmonaire obstructive chronique, dysphonie, dyspnée à l’effort, hydrothorax, hypoxie,

congestion nasale, douleur oropharyngée, toux productive, insuffisance respiratoire, rhinite

allergique, rhinorrhée

Affections de la peau et du tissu sous-cutané : dermite allergique, eczéma, érythème,

réaction de photosensibilité, prurit, enflure du visage, urticaire

Affections vasculaires : bouffée congestive, hématome, bouffée de chaleur, hypotension

orthostatique, thrombophlébite, varice

8.4

Résultats de laboratoire anormaux : hématologique, chimie clinique et autres

données quantitatives

Hémoglobine : Dans une étude à double insu menée chez des patients atteints d’HTAP,

OPSUMIT

à 10 mg a été associé à une diminution moyenne du taux d’hémoglobine de

1,0 g/dL comparativement au placebo. Une diminution du taux d’hémoglobine en dessous de

10 g/dL a été signalée chez 8,7 % des patients recevant OPSUMIT

à 10 mg et chez 3,4 %

des patients recevant le placebo (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Hématologique).

Transaminases hépatiques : L’incidence de l’augmentation des transaminases (ALT et AST)

de plus de 3 fois la LSN était de 3,4 % avec OPSUMIT

à 10 mg et de 4,5 % avec le placebo

dans une étude à double insu menée auprès de patients atteints d’HTAP. Une augmentation

de plus de 5 fois la LSN s’est produite chez 2,5 % des patients recevant OPSUMIT

à 10 mg et

chez 2 % des patients recevant le placebo (voir 7 MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Hépatique/biliaire/pancréatique).

Des augmentations des transaminases hépatiques (ALT, AST) et des lésions hépatiques ont

été signalées avec l’utilisation d’OPSUMIT

. Dans la plupart des cas, d’autres causes ont pu

être identifiées (insuffisance cardiaque, congestion hépatique, hépatite auto-immune). Les

antagonistes des récepteurs de l’endothéline ont été associés à des augmentations des

transaminases, à une hépatotoxicité et à des cas d’insuffisance hépatique.

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8.5

Effets indésirables observés après la mise en marché

Outre les événements indésirables signalés dans les études cliniques, les événements

indésirables suivants ont été rapportés après la mise en marché d’OPSUMIT

. Comme ces

effets sont rapportés de manière spontanée par une population de patients de taille

indéterminée, il est impossible d'en estimer leur fréquence.

Affections gastro-intestinales : augmentation des transaminases hépatiques (ALT, AST),

lésions hépatiques

Troubles généraux et anomalies au site d’administration : œdème/rétention liquidienne

Affections du système immunitaire : réactions d’hypersensibilité (angioœdème, prurit et

éruption cutanée)

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : congestion nasale

9

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2

Aperçu des interactions médicamenteuses

La métabolisation du macitentan en son métabolite actif est catalysée principalement par le

CYP3A4 et dans une moindre mesure par le CYP2C8, CYP2C9 et CYP2C19.

À des concentrations pertinentes sur le plan clinique, le macitentan et son métabolite actif

n’exercent aucun effet inhibiteur ou inducteur pertinent sur les enzymes CYP.

Le macitentan n’est ni un substrat ni un inhibiteur de la protéine associée à la multirésistance

aux médicaments (p-glycoprotéine [P-gp], MRP1). À des concentrations pertinentes sur le plan

clinique, le métabolite actif du macitentan n’est pas un inhibiteur de la Pgp. À des

concentrations pertinentes sur le plan clinique, le macitentan et son métabolite actif ne sont ni

des substrats ni des inhibiteurs des polypeptides transporteurs d’anions organiques OATP1B1

et OATP1B3.

À des concentrations pertinentes sur le plan clinique, le macitentan et son métabolite actif ne

sont pas des inhibiteurs des transporteurs d’influx OCT1, OCT2, OAT1 et OAT ni des pompes

à efflux de médicaments que sont BCRP, MATE-1 et MATE2-K.

À des concentrations pertinentes sur le plan clinique, le macitentan et son métabolite actif

n’interagissent pas avec les protéines qui interviennent dans le transport hépatique des sels

biliaires, c.-à-d. la pompe d’exportation des sels biliaires (BSEP pour bile salt export pump) et

le polypeptide co-transporteur sodium-taurocholate (NTCP pour sodium-dependent

taurocholate co-transporting polypeptide).

9.4

Interactions médicament-médicament

Les médicaments apparaissant dans ce tableau sont fondés sur des exposés de cas ou des

études sur les interactions médicamenteuses, ou encore sur les interactions potentielles en

raison de l’ampleur ou de la gravité anticipée de l’interaction (ceux qui ont été identifiés comme

contre-indiqués).

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Tableau 2

-

Interactions médicament-médicament établies ou potentielles

Nom

propre/nom

usuel

Source

de

preuve

Effet

Commentaire

clinique

Sildénafil

À l’état d’équilibre chez des volontaires

en santé, l’exposition au sildénafil à

raison de 20 mg trois fois par jour a été

augmentée de 15 % pendant

l’administration concomitante de

macitentan à raison de 10 mg une fois

par jour. Le sildénafil, un substrat de

l’isoenzyme CYP3A4, n’a pas modifié la

pharmacocinétique du macitentan, bien

qu’il ait entraîné une diminution de 15 %

de l’exposition au métabolite actif du

macitentan. Ces modifications ne sont

pas considérées comme étant

pertinentes sur le plan clinique.

Un essai contrôlé par placebo mené

chez des patients atteints d’HTAP a

démontré l’efficacité et l’innocuité du

macitentan à 10 mg administré en

association avec du sildénafil.

Aucun ajustement

de la dose

nécessaire.

Contraceptifs

hormonaux

Le macitentan à raison de 10 mg une

fois par jour n'a eu aucun effet sur les

paramètres pharmacocinétiques d’un

contraceptif par voie orale

(noréthistérone à 1 mg et éthinylestradiol

à 35 µg).

Aucun ajustement

de la dose

nécessaire.

Warfarine

Chez des volontaires en santé recevant

de la warfarine à raison de 25 mg, des

doses quotidiennes de macitentan n’ont

exercé aucun effet cliniquement

significatif sur la pharmacocinétique de la

warfarine S (substrat de l’isoenzyme

CYP2C9) ou de la warfarine R (substrat

de l’isoenzyme CYP3A4). L’effet

pharmacodynamique de la warfarine sur

le rapport international normalisé (RIN)

n’a pas été modifié par le macitentan. La

warfarine n’a eu aucun effet sur la

pharmacocinétique du macitentan et de

son métabolite actif.

Aucun ajustement

de la dose

nécessaire.

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Nom

propre/nom

usuel

Source

de

preuve

Effet

Commentaire

clinique

Inhibiteurs

puissants de

l’isoenzyme

CYP3A4

(kétoconazole)

En présence de kétoconazole à raison

de 400 mg par jour, un inhibiteur

puissant de l’isoenzyme CYP3A4,

l’exposition au macitentan a été

multipliée environ par deux chez des

volontaires en santé. L’exposition au

métabolite actif du macitentan a été

diminuée de 26 %. La signification

clinique de ces modifications est

inconnue.

Faire preuve de

prudence lorsque le

macitentan est

administré en

concomitance avec

des inhibiteurs

puissants de

l’isoenzyme

CYP3A4 (p. ex.,

itraconazole,

kétoconazole,

voriconazole,

clarithromycine,

néfazodone,

ritonavir,

saquinavir).

Inhibiteurs

modérés

doubles ou

combinés du

CYP3A4 et du

CYP2C9

(fluconazole)

En présence de fluconazole à raison de

400 mg par jour, un inhibiteur modéré

double du CYP3A4 et du CYP2C9,

l’exposition au macitentan pourrait être

multipliée environ par 3,8 ou plus chez

les métaboliseurs lents, d’après une

modélisation pharmacocinétique

physiologique. Toutefois, il n’y a pas eu

de changement pertinent sur le plan

clinique dans l’exposition au métabolite

actif du macitentan et la signification

clinique de ces observations est

inconnue. Il convient néanmoins de tenir

compte des limites d’un tel modèle.

Faire preuve de

prudence lorsque le

macitentan est

administré en

concomitance avec

des inhibiteurs

doubles et des

inhibiteurs modérés

doubles du CYP3A4

et du CYP2C9

(p. ex. fluconazole,

amiodarone). Il faut

aussi faire preuve

de prudence lorsque

le macitentan est

administré en

concomitance à la

fois avec un

inhibiteur modéré du

CYP3A4 (p. ex.

ciprofloxacine,

cyclosporine,

diltiazem,

érythromycine,

vérapamil) et un

inhibiteur modéré du

CYP2C9 (p. ex.

miconazole).

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Nom

propre/nom

usuel

Source

de

preuve

Effet

Commentaire

clinique

Cyclosporine A

Chez des volontaires en santé, un

traitement concomitant par la

cyclosporine A à raison de 100 mg deux

fois par jour, un inhibiteur de

l’isoenzyme CYP3A4 et des polypeptides

transporteurs d’anions organiques, n’a

pas modifié, à l’état d’équilibre,

l’exposition au macitentan et à son

métabolite actif dans une mesure

pertinente sur le plan clinique.

Aucun ajustement

de la dose

nécessaire.

Rifampicine

Chez des volontaires en santé, un

traitement concomitant par la rifampicine

à raison de 600 mg par jour, un inducteur

puissant de l’isoenzyme CYP3A4, a

diminué, à l’état d’équilibre, de 79 %

l’exposition au macitentan (ASC), mais

n’a pas modifié l’exposition au métabolite

actif. Il faut tenir compte de la diminution

de l’efficacité du macitentan en présence

d’un inducteur puissant de l’isoenzyme

CYP3A4, comme la rifampicine.

Éviter d’associer le

macitentan à des

inducteurs puissants

de l’isoenzyme

CYP3A4.

Médicaments

qui sont des

substrats de la

protéine de

résistance au

cancer du sein

L’administration de macitentan à raison

de 10 mg une fois par jour n’a eu aucun

effet sur la pharmacocinétique de la

rosuvastatine orale à 10 mg.

Aucun ajustement

de la dose

nécessaire.

Riociguat

L’administration de macitentan à raison

de 10 mg une fois par jour n’a eu aucun

effet sur la pharmacocinétique du

riociguat oral à 1 mg.

Aucun ajustement

de la dose

nécessaire.

Légende : É = étude de cas; EC = essai clinique; T = théorique

9.5

Interactions médicament-aliment

Puisque l’exposition au macitentan et à son métabolite actif n’est pas modifiée par la présence

d’aliments, le macitentan peut être administré avec ou sans nourriture.

9.6

Interactions médicament-plante médicinale

Les interactions entre le macitentan et les produits à base de plantes médicinales n’ont pas été

établies.

9.7

Interactions médicament-tests de laboratoire

Les effets du macitentan sur les essais de laboratoire n’ont pas été établis.

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Page 16 de 35

10

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

L’endothéline-1 (ET-1) et ses récepteurs (ET

et ET

) médient divers effets nocifs comme une

vasoconstriction, une fibrose, une prolifération, une hypertrophie et une inflammation. Dans

des maladies comme l’HTAP, le système endothéline local est régulé à la hausse et participe à

l’hypertrophie vasculaire et aux lésions des organes.

Le macitentan est un antagoniste des récepteurs ET

et ET

, actif par voie orale, qui empêche

l’ET-1 de se lier à ses récepteurs. Le macitentan montre une forte affinité pour les récepteurs

de l’ET et occupe de façon soutenue les récepteurs de l’ET des cellules musculaires lisses des

artères pulmonaires humaines. De plus, le macitentan possède des propriétés

physicochimiques qui favorisent sa pénétration dans le tissu pulmonaire. Dans les études

menées chez l’animal, la pénétration du macitentan dans le tissu pulmonaire était plus élevée

chez les rats chez lesquels une hypertension pulmonaire avait été induite que chez les rats

normaux.

Dans des modèles d’hypertension pulmonaire, le macitentan a sélectivement abaissé la

pression artérielle pulmonaire moyenne sans modifier la tension artérielle systémique, a réduit

l’hypertrophie des artères pulmonaires et le remodelage du ventricule droit, et a prolongé la

survie de façon significative des rats traités comparativement aux rats recevant l’excipient.

10.2 Pharmacodynamie

Chez des sujets en santé, le macitentan a entraîné une augmentation liée à la dose des

concentrations plasmatiques d’ET-1 à des doses uniques et multiples.

Électrophysiologie cardiaque : Dans une étude croisée, à quatre volets, contrôlée par

placebo, à répartition aléatoire et avec comparateur actif chez des sujets en santé, des doses

répétées de 10 et de 30 mg de macitentan n’ont exercé aucun effet significatif sur l’intervalle

QTc.

10.3 Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du macitentan et de son métabolite actif a été étudiée principalement

chez des sujets en santé. Une comparaison entre les études montre que les expositions au

macitentan et à son métabolite actif chez les patients atteints d’HTAP sont similaires à celles

observées chez les sujets en santé. La gravité de l’HTAP n’influait pas sur les concentrations

minimales plasmatiques du macitentan.

Après l’administration de doses répétées d’au plus 30 mg, les paramètres pharmacocinétiques

du macitentan étaient proportionnels à la dose.

Absorption : Les concentrations plasmatiques maximales du macitentan sont atteintes

environ 8 heures après son administration. Ensuite, les concentrations plasmatiques du

macitentan et de son métabolite actif diminuent lentement; la demi-vie d’élimination apparente

est d’environ 16 heures pour le macitentan et d’environ 48 heures pour le métabolite actif.

Chez les sujets en santé, la prise d’aliments ne modifie pas l’exposition au macitentan et à son

métabolite actif; par conséquent le macitentan peut être pris avec ou sans aliments.

Distribution : Le macitentan et son métabolite actif ACT-132577 sont bien distribués dans les

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Page 17 de 35

tissus comme l’indique leurs volumes de distribution apparents (Vss/F) d'environ 50 L et 40 L,

respectivement. Le macitentan et son métabolite actif se lient aux protéines plasmatiques dans

une forte proportion (plus de 99 %), surtout à l’albumine et dans une moindre mesure à l’alpha-

1 glycoprotéine acide.

Métabolisme : Le macitentan possède quatre voies métaboliques principales. Le macitentan

subit principalement une dépropylation oxydative du sulfamide pour former un métabolite actif

sur le plan pharmacologique. Cette réaction dépend du système du cytochrome P450,

principalement de l’isoenzyme CYP3A4 et dans une faible mesure de l’isoenzyme CYP2C19.

De très petites quantités du métabolite actif sont également produites par les isoenzymes

CYP2C8 et CYP2C9. Le métabolite actif circule dans le plasma humain et peut contribuer à

l’effet pharmacologique global.

D’autres voies métaboliques conduisent à la formation de métabolites sans activité

pharmacologique. Pour ces voies métaboliques, le CYP2C9 joue un rôle prédominant avec des

contributions mineures du CYP2C8, CYP2C19 et CYP3A4.

Élimination : Le macitentan est excrété uniquement après avoir subi un métabolisme

important. Il est principalement excrété par le rein; environ 50 % de la dose est excrétée dans

l’urine.

Populations et états pathologiques particuliers

Enfants : Les paramètres pharmacocinétiques du macitentan et de son métabolite

ACT-132577 ont été évalués chez 16 patients pédiatriques (5 étaient âgés de 6 à 11 ans et

11 étaient des adolescents âgés de 12 à 17 ans) atteints d’hypertension artérielle pulmonaire.

Les patients pédiatriques dans le sous-groupe de poids corporel supérieur ou égal à 25 kg et

inférieur à 50 kg ont reçu 7,5 mg de macitentan une fois par jour (8 patients). Une dose de

10 mg une fois par jour de macitentan a été administrée aux patients pédiatriques dont le poids

corporel était supérieur ou égal à 50 kg (8 patients).

L’exposition au macitentan, d’après la C

et l’ASC

, était dans une plage similaire

indépendamment du poids et de l’âge. Comparativement aux données chez les adultes

provenant de 20 patients traités par le macitentan à 10 mg une fois par jour dans le cadre de

l’étude AC-055-303 (la sous-étude SERAPHIN sur la pharmacocinétique), l’exposition au

macitentan semblait être légèrement plus faible chez les enfants que chez les adultes, alors

qu’il n’y avait aucune indication de différences quant à l’exposition à son métabolite

ACT-132577 chez les enfants.

Âge/origine ethnique/sexe : L’âge, le sexe et l’origine ethnique n’ont aucun effet cliniquement

pertinent sur la pharmacocinétique du macitentan et de son métabolite actif.

Insuffisance hépatique : L’exposition au macitentan a diminué de 21 %, de 34 % et de 6 % et

celle du métabolite actif, de 20 %, de 25 % et de 25 % chez les sujets atteints respectivement

d’insuffisance hépatique légère, modérée ou grave. Cette diminution n’est pas considérée

comme étant pertinente sur le plan clinique.

Insuffisance rénale : Chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave, l’exposition au

macitentan et à son métabolite actif a augmenté respectivement de 1,3 et 1,6 fois. Ces

augmentations ne sont pas considérées comme étant pertinentes sur le plan clinique.

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11

ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

Conserver à la température ambiante (entre 15 et 30 °C).

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

12

INSTRUCTIONS PARTICULIÈRES DE MANIPULATION

Aucune information n’est disponible pour ce produit pharmaceutique

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PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13

INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Nom propre : macitentan

Nom chimique : N-[5-(4-bromophényle)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyle)oxy]éthoxy]-4-

pyrimidinyle]-N’-propylsulfamide

Formule moléculaire et masse moléculaire : C

S, 588,27

Formule de structure :

Propriétés physicochimiques : Le macitentan est une poudre cristalline, insoluble dans l’eau. À

l’état solide, le macitentan est très stable, non hygroscopique et

ne craint pas la lumière.

14

ESSAIS CLINIQUES

14.1 Conception de l’essai et caractéristiques démographiques de l’étude

Hypertension artérielle pulmonaire

Une étude de phase III multicentrique, à double insu, contrôlée par placebo, en groupes

parallèles et axée sur les événements et portant sur les résultats (AC-055-302/SERAPHIN) a

été menée auprès de 742 patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP)

symptomatique qui ont été répartis aléatoirement dans trois groupes de traitement (placebo

[n = 250], macitentan à 3 mg [n = 250] ou OPSUMIT

(macitentan) à 10 mg [n = 242] une fois

par jour). Au début de l’étude, la majorité des patients inscrits (64 %) recevaient un traitement

spécifique contre l’HTAP à dose constante, un inhibiteur de la phosphodiestérase à prise orale

(61 %) et/ou un prostanoïde à prise orale ou par inhalation (6 %). Le critère d’évaluation

primaire était le temps écoulé avant la survenue d’un premier événement de morbidité ou de

mortalité, jusqu’à la fin du traitement à double insu; cet événement était défini comme étant un

décès, une septostomie atriale, une greffe du poumon ou le début d’un traitement par

prostanoïde par voie intraveineuse (i.v.) ou sous-cutanée (s.c.), ou une aggravation autre de

l’HTAP. Une aggravation autre de l’HTAP était définie comme étant la présence simultanée

des trois éléments suivants : une diminution soutenue d’au moins 15 % de la distance de

marche de 6 minutes (au test de la distance de marche de 6 minutes [TM6]) par rapport au

début de l’étude; une aggravation des symptômes de l’HTAP (aggravation de la classe

fonctionnelle de l’OMS ou de l’insuffisance cardiaque droite) et la nécessité d’instaurer un

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nouveau traitement contre l’HTAP. Tous les événements ont été confirmés en insu par un

comité d’adjudication indépendant.

La durée médiane du traitement était de 101 semaines pour le groupe recevant le placebo, de

116 semaines pour le groupe recevant du macitentan à 3 mg et de 118 semaines pour le

groupe recevant du macitentan à 10 mg, jusqu’à un maximum de 188 semaines pour le

traitement par le macitentan.

L’efficacité a été évaluée jusqu’à la fin du traitement à double insu. La fin du traitement

coïncidait avec la fin de l’étude pour les patients qui terminaient l’étude comme prévu ou

survenait plus tôt en cas d’arrêt prématuré du traitement à l’étude. Chez les patients qui

avaient arrêté le traitement avant la fin de l’étude, un traitement contre l’HTAP, y compris

OPSUMIT

à 10 mg, peut avoir été instauré. Tous les patients faisaient l’objet d’un suivi

jusqu’à la fin de l’étude pour déterminer leur statut vital. Le taux de détermination du statut vital

à la fin de l’étude était supérieur à 95 %.

L’âge moyen de tous les patients était 46 ans (allant de 12 à 85 ans); la majorité des patients

étaient caucasiens (55 %) et de sexe féminin (77 %). Environ 52 %, 46 % et 2 % des patients

présentaient respectivement une HTAP de classe fonctionnelle OMS II, III ou IV.

L’HTAP idiopathique ou héritable était l’étiologie la plus fréquente dans la population de l’étude

(57 %), suivie de l’HTAP associée à une connectivite (31 %), de l’HTAP associée à une

cardiopathie congénitale avec shunts (8 %) et de l’HTAP associée à d’autres étiologies

(médicaments et toxines [3 %] et VIH [1 %]).

14.2 Résultats de l’étude

Critères d’évaluation

Le traitement par OPSUMIT

à 10 mg a permis d’obtenir une réduction du risque relatif de

45 % (hazard ratio [HR] : 0,55; IC à 97,5 % : 0,39 à 0,76; test de Mantel-Haenszel p < 0,0001)

de survenue d’un événement composant le critère d’évaluation primaire jusqu’à la fin du

traitement comparativement au placebo. La proportion de patients sans événement à 3 ans

était de 63,2 % dans le groupe recevant OPSUMIT

à 10 mg et de 47,0 % dans le groupe

recevant le placebo, ce qui correspond à une réduction du risque absolu à 3 ans de 16,2 %

(Figure 1). L’effet bénéfique d’OPSUMIT

à 10 mg était principalement attribuable à une

réduction des aggravations autres de l’HTAP (la présence simultanée d’une diminution

soutenue au TM6, une aggravation des symptômes de l’HTAP et la nécessité d’instaurer un

nouveau traitement contre l’HTAP). L’effet thérapeutique s’est produit rapidement et s’est

maintenu pendant une durée médiane de 2 ans.

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Figure 1 :

Événements composant le critère d’évaluation primaire jusqu’à la fin du

traitement dans l’essai SERAPHIN (estimés selon la méthode de Kaplan-

Meier)*

* Remarque : La réponse au traitement pour le critère d’évaluation primaire était presque

entièrement attribuable à un effet sur la morbidité.

Pendant le traitement, 46,4 % des patients recevant le placebo et 31,4 % des patients recevant

OPSUMIT

à 10 mg ont présenté un événement composant le critère d’évaluation primaire;

l’aggravation de l’HTAP était le premier événement le plus fréquent dans le groupe recevant le

placebo (37,2 %) et dans celui recevant OPSUMIT

à 10 mg (24,4 %). Les autres événements

signalés qui composaient le critère d’évaluation primaire étaient le décès (6,8 % pour le

placebo et 6,6 % pour OPSUMIT

à 10 mg) et le début d’un traitement par prostanoïde par

voie i.v. ou s.c. (2,4 % pour le placebo et 0,4 % pour OPSUMIT

à 10 mg).

L’efficacité constante d’OPSUMIT

à 10 mg quant au critère d’évaluation primaire a été

observée dans les sous-groupes définis en fonction de l’âge, du sexe, de l’origine ethnique, de

la région géographique, de l’étiologie, de l’administration en monothérapie ou en association

avec un autre traitement contre l’HTAP, du test de marche de 6 minutes et de la classe

fonctionnelle de l’OMS.

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OPSUMIT

à 10 mg en monothérapie a permis d’obtenir une réduction du risque relatif de

55 % (HR : 0,45: IC à 95 % : 0,28 à 0,72; test de Mantel-Haenszel p = 0,0007) de survenue

d’un événement composant le critère d’évaluation primaire comparativement au placebo. La

proportion de patients sans événement à 3 ans était de 64,4 % dans le groupe recevant

OPSUMIT

à 10 mg et de 43,5 % dans le groupe recevant le placebo, ce qui correspond à une

réduction du risque absolu de 20,9 % (Figure 2).

OPSUMIT

à 10 mg administré en association avec un autre médicament contre l’HTAP a

permis d’obtenir une réduction du risque relatif de 38 % (HR : 0,62; IC à 95 % : 0,43 à 0,89;

test de Mantel-Haenszel p = 0,0094) de survenue d’un événement composant le critère

d’évaluation primaire. La proportion de patients sans événement à 3 ans était de 62,6 % dans

le groupe recevant OPSUMIT

à 10 mg et de 48,6 % dans le groupe recevant le placebo, ce

qui correspond à une réduction du risque absolu de 14,0 % (Figure 3).

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Figure 2 :

Événements composant le critère d’évaluation primaire jusqu’à la fin du

traitement (estimés selon la méthode de Kaplan-Meier); monothérapie au

début de l’essai SERAPHIN*

* Remarque : La réponse au traitement pour le critère d’évaluation primaire était presque

entièrement attribuable à un effet sur la morbidité.

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Figure 3 :

Événements composant le critère d’évaluation primaire jusqu’à la fin du

traitement (estimés selon la méthode de Kaplan-Meier); traitement d’association contre

l’HTAP* au début de l’essai SERAPHIN

Remarque :

La réponse au traitement pour le critère d’évaluation primaire était presque

entièrement attribuable à un effet sur la morbidité.

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Le traitement par OPSUMIT

à 10 mg a permis d’obtenir une réduction du risque relatif de

50 % (HR : 0,50: IC à 97,5 % : 0,34 à 0,75; test de Mantel-Haenszel p < 0,0001) de la

survenue d’une mortalité due à l’HTAP ou d’une hospitalisation en raison de l’HTAP jusqu’à la

fin du traitement comparativement au placebo. Il n'y a pas eu de mortalité ni d'hospitalisation

liées à l'HTAP à 3 ans chez 70,6 % des patients recevant OPSUMIT

à 10 mg et chez 55,4 %

des patients recevant le placebo, ce qui correspond à une réduction du risque absolu de

15,2 % (Figure 4).

Le traitement par OPSUMIT

à 10 mg a conduit à moins d’hospitalisations en raison de l’HTAP

par année (0,3 pour OPSUMIT

à 10 mg et 0,7 pour le placebo) et pour toutes causes

confondues (0,5 pour OPSUMIT

à 10 mg et 1,0 pour le placebo).

Figure 4 :

Mortalité due à l’HTAP ou hospitalisation en raison de l’HTAP jusqu’à la fin

du traitement dans l’essai SERAPHIN (estimées selon la méthode de

Kaplan-Meier)

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Le traitement par OPSUMIT

à 10 mg a permis d’obtenir une réduction de 36 % du risque

relatif (HR : 0,64: IC à 97,5 % : 0,29 à 1,42; test de Mantel-Haenszel p = 0,2037) de la

survenue d’une mortalité toutes causes confondues jusqu’à la fin du traitement. La proportion

de mortalité toutes causes confondues à 3 ans était de 10,2 % pour le placebo

comparativement à 6,7 % pour OPSUMIT

à 10 mg, ce qui correspond à une réduction du

risque absolu de 3,5 % (Figure 5). La réduction du risque relatif de mortalité jusqu’à la fin de

l’étude était de 23 % (HR : 0,77: IC à 97,5 % : 0,46 à 1,28; test de Mantel-Haenszel

p = 0,2509). La proportion de mortalité toutes causes confondues à 3 ans était de 19,3 % pour

le placebo et de 17,1 % pour OPSUMIT

à 10 mg, ce qui correspond à une réduction du risque

absolu de 2,2 %.

Figure 5 :

Mortalité toutes causes confondues jusqu’à la fin du traitement dans

l’essai SERAPHIN (estimée selon la méthode de Kaplan-Meier)

Critères d’évaluation symptomatiques et fonctionnels

La capacité physique a été évaluée en tant que critère d’évaluation secondaire. Le traitement

par OPSUMIT

à 10 mg à 6 mois a permis d’obtenir une augmentation moyenne de la distance

parcourue de 22 mètres au TM6, corrigée pour tenir compte de l’effet placebo (IC à 97,5 % : 3

à 41; p = 0,0078). L’évaluation au TM6 en fonction de la classe fonctionnelle, corrigée pour

tenir compte de l’effet placebo, a montré une augmentation moyenne de la distance parcourue

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de 37 mètres, entre le début de l’étude et 6 mois chez les patients des classes fonctionnelles

III et IV (IC à 97,5 % : 5 à 69; p = 0,0088), et de 12 mètres chez les patients des classes

fonctionnelles I et II (IC à 97,5 % : - 8 à 33; p = 0,1762). L’augmentation de la distance

parcourue au TM6 obtenue avec OPSUMIT

s’est maintenue tout au long de l’étude.

La probabilité de présenter une amélioration de la classe fonctionnelle de l’OMS était 74 %

plus élevée avec OPSUMIT

à 10 mg comparativement au placebo (risque relatif : 1,74; IC à

97,5 % : 1,10 à 2,74; p = 0,0063). Une amélioration d’au moins une classe fonctionnelle de

l’OMS à 6 mois s’est produite chez 22 % des patients recevant OPSUMIT

à 10 mg

comparativement à 13 % des patients recevant le placebo.

OPSUMIT

à 10 mg a amélioré la qualité de vie évaluée à l’aide du questionnaire SF-36. À

6 mois, des améliorations ont été observées par comparaison au placebo dans 7 des

8 domaines du questionnaire SF-36, soit l’activité physique, les limitations liées à la santé, la

douleur physique, la vitalité, le fonctionnement ou bien-être social, les limitations liées à l’état

émotionnel ou à la santé mentale.

Critères d’évaluation hémodynamiques

Les critères hémodynamiques ont été évalués dans un sous-groupe de patients (placebo :

n = 67, OPSUMIT

à 10 mg : n = 57) après 6 mois de traitement. Les patients recevant

OPSUMIT

à 10 mg ont obtenu une réduction médiane de 36,5 % (IC : 21,7 à 49,2 %) de la

résistance vasculaire pulmonaire et une augmentation de 0,58 L/min/m

(IC : 0,28 à

0,93 L/min/m

) de l’index cardiaque comparativement à ceux recevant le placebo.

15

MICROBIOLOGIE

Aucune information microbiologique n’est disponible pour ce produit pharmaceutique.

16

TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Pharmacologie détaillée

Le macitentan atteint la concentration d’équilibre après 3 jours et son métabolite actif, après

7 jours. La concentration plasmatique maximale de macitentan est atteinte 8 heures après

l’administration; l’ASC

0-24

et la C

du macitentan étaient proportionnelles à la dose pour

l’éventail de doses à l’étude (de 1 à 30 mg die). Comme le laissait prévoir le t

observé de

16 heures pour le macitentan et de 48 heures pour son métabolite actif, l’accumulation de

macitentan était minime (taux environ 1,5 fois plus élevé) tandis que celle du métabolite actif

était plus importante (taux environ 8,5 fois plus élevé). Le macitentan et ses métabolites

circulants se lient aux protéines plasmatiques dans une forte proportion (≥ 99 %), surtout à

l’albumine, chez toutes les espèces y compris l’humain.

Toxicologie générale

Études de toxicité aiguë

Le risque de toxicité aiguë associée au macitentan était faible chez les rongeurs. Aucune mort

n’est survenue après l’administration d’une dose unique de 2 000 mg/kg par voie orale à des

souris et à des rats.

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Études de toxicité liée à l’administration de doses répétées

Aucun effet indésirable n’a été observé dans des études de toxicité avec administration de

doses répétées par voie orale à des rats ou des chiens, pendant un traitement d’une durée

d’au plus 26 semaines ou de 39 semaines, à des expositions de 2 à 6 fois supérieures à

l’exposition humaine de 10 mg/jour.

L’allongement du temps de coagulation (temps de Quick et temps de céphaline activé)

entraînant une hémorragie et la mort s’est produit à une dose très élevée (1 500 mg/kg/jour)

chez des rats mâles. Comme l’exposition à cette dose était 137 fois supérieure à l’exposition

humaine, cette observation est considérée d’une pertinence limitée pour l’humain.

Généralement, les diminutions légères à modérées des paramètres liés aux globules rouges

(numération érythrocytaire, hémoglobine, hématocrite) qui se sont produites chez les rats ou

les chiens étaient réversibles.

Chez le chien, le macitentan a diminué la tension artérielle à des expositions semblables à

l’exposition thérapeutique humaine. Un épaississement de l’intima des artères coronaires,

considéré comme étant consécutif aux modifications des paramètres hémodynamiques, a été

observé chez le chien à une exposition 17 fois supérieure à l’exposition humaine après 4 à

39 semaines de traitement. Un épaississement de l’intima des artères coronaires associé au

traitement n’a pas été observé chez le chien à une exposition 4 fois supérieure (mâles) à 9 fois

supérieure (femelles) à l’exposition humaine.

L’incidence d’artérite ou de périartérite des artères coronaires a augmenté chez le chien à une

exposition au moins 17 fois supérieure à l’exposition humaine. En raison de la sensibilité et de

la marge d’innocuité propres aux espèces, cette observation est considérée comme étant

d’une pertinence limitée pour l’humain.

On n’a observé aucun effet indésirable hépatique dans les études à long terme menées chez

des souris B6C3F1, des rats et des chiens à des expositions 12 à 116 fois supérieures à

l’exposition humaine. La pertinence de l’augmentation des activités des transaminases et de la

nécrose des hépatocytes observée chez des souris CD-1 recevant au moins 5 mg/kg/jour n’est

pas connue en raison des résultats contradictoires des études.

L’hypertrophie des hépatocytes chez la souris, le rat et le chien et l’hypertrophie associée des

cellules folliculaires de la thyroïde chez le rat constituent des modifications adaptatives liées à

l’induction des enzymes hépatiques.

Les modifications pathologiques des testicules (dilatation, dégénérescence et/ou atrophie des

tubes séminifères, et/ou hypospermatogenèse) sont survenues chez les rats ou les chiens

exposés à des doses plus de 18 fois supérieures à l’exposition humaine.

Cancérogénicité

Des études sur la cancérogénicité d’une durée de 2 ans n’ont révélé aucun pouvoir

cancérogène à des expositions 18 fois et 116 fois supérieures à l’exposition humaine chez le

rat et la souris, respectivement.

Mutagénicité

Le macitentan n’était pas génotoxique dans une série standard de tests in vitro et in vivo. Le

macitentan n’était pas phototoxique in vivo.

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Toxicité pour la reproduction

Le macitentan était tératogène chez le lapin et le rat à toutes les doses étudiées. Chez les

deux espèces, on a observé des anomalies cardiovasculaires et de fusion de l’arc

mandibulaire.

Le macitentan était fœtotoxique chez le lapin à une dose 218 fois supérieure à l’exposition

humaine.

L’administration de macitentan à des rates à partir de la fin de la grossesse et pendant la

lactation a provoqué une diminution de la survie des portées et une altération de la capacité

reproductive de la descendance à des expositions maternelles 5 fois supérieures à l’exposition

humaine.

Le traitement administré à de jeunes rats du jour 4 au jour 114 après la naissance a entraîné

une diminution du gain pondéral et une atrophie des tubes séminifères à des expositions 6 fois

supérieures à l’exposition humaine.

Le traitement par le macitentan a également donné lieu à une diminution du nombre

d’embryons implantés et de fœtus vivants. Bien que le macitentan n’ait pas eu d’effet sur la

numération ou la motilité des spermatozoïdes à une exposition 3 fois supérieure à l’exposition

humaine, l’incidence de spermatozoïdes présentant une malformation ou un flagelle

anormalement recourbé a augmenté.

Aucune dilatation des tubes séminifères n’a été observée dans des études de toxicité avec

administration de doses répétées, à des expositions 8 fois et 6 fois supérieures à l’exposition

humaine chez le rat et le chien, respectivement.

Après 2 ans de traitement, on a observé une atrophie des tubes séminifères chez le rat à une

exposition 4 fois supérieure à l’exposition humaine. Chez le rat, le macitentan n’a pas altéré la

fécondité des mâles et des femelles à des expositions 19 à 44 fois supérieures à l’exposition

humaine, respectivement, et n’a pas eu d’effet sur la numération, la motilité et la morphologie

des spermatozoïdes.

Aucune anomalie des testicules n’a été observée chez la souris après un traitement d’une

durée allant jusqu’à 2 ans. Chez des traitées par macitentan pendant 2 ans, le poids de

l’utérus a augmenté et on a observé une augmentation de la gravité et de l’incidence

moyennes de kystes endométroïdes de l’ovaire à des expositions 9 fois et 90 fois supérieures

à l’exposition humaine, respectivement.

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Page 30 de 35

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT

LISEZ CE DOCUMENT POUR ASSURER UNE UTILISATION SÉCURITAIRE ET EFFICACE

DE VOTRE MÉDICAMENT

Pr

OPSUMIT

®

Comprimés de macitentan

Lisez ce qui suit attentivement avant de prendre OPSUMIT

®

et lors de chaque renouvellement

de prescription. L’information présentée ici est un résumé et ne couvre pas tout ce qui a trait à

ce médicament. Discutez de votre état de santé et de votre traitement avec votre professionnel

de la santé et demandez-lui s’il possède de nouveaux renseignements au sujet d’OPSUMIT

®

Pourquoi OPSUMIT

®

est-il utilisé?

OPSUMIT

est utilisé pour le traitement de certains types d’hypertension artérielle pulmonaire

(HTAP). Il peut être pris seul ou avec d’autres médicaments pour le traitement de l’HTAP

prescrits par votre professionnel de la santé.

Comment OPSUMIT

®

agit-il?

OPSUMIT

est un antagoniste des récepteurs de l’endothéline (ARE). Il agit en diminuant la

pression sanguine élevée dans les poumons. Cela permet à votre cœur de pomper le sang

plus facilement dans les artères pulmonaires et peut aider à réduire le risque d’aggravation de

votre maladie.

Quels sont les ingrédients dans OPSUMIT

®

?

Ingrédient médicinal : macitentan

Ingrédients non médicinaux : lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose

microcristalline, polysorbate 80, alcool polyvinylique, povidone, glycolate d’amidon sodique de

type A, lécithine de soya, talc, dioxyde de titane et gomme de xanthane.

OPSUMIT

®

est disponible sous les formes posologiques suivantes :

Comprimé : 10 mg

Ne prenez pas OPSUMIT

®

si :

vous êtes allergique au macitentan ou à l’un des ingrédients d’OPSUMIT

(voir Quels

sont les ingrédients dans OPSUMIT

®

?);

vous êtes enceinte, pensez l’être, prévoyez le devenir ou pourriez le devenir dans la

mesure où vous n’utilisez pas de méthode contraceptive fiable. Si vous pensez être

enceinte ou devenez enceinte alors que vous prenez OPSUMIT

, informez-en

immédiatement votre médecin;

vous allaitez ou envisagez de le faire. On ne sait pas si OPSUMIT

peut passer dans le

lait maternel et être dangereux pour votre bébé.

Mises en garde et précautions importantes

Anomalies congénitales graves

Anémie (réduction du nombre de globules rouges)

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Consultez votre professionnel de la santé avant de prendre OPSUMIT

®

, afin de réduire la

possibilité d’effets indésirables et pour assurer la bonne utilisation du médicament.

Mentionnez à votre professionnel de la santé tous vos problèmes de santé, notamment :

si votre taux de globules rouges est faible (anémie);

si vous avez des problèmes de foie;

si vous avez des problèmes de reins;

si vous allaitez ou envisagez de le faire. On ne sait pas si OPSUMIT

passe dans le lait

maternel;

si êtes enceinte ou prévoyez le devenir. OPSUMIT

peut causer des anomalies

congénitales graves s’il est pris pendant la grossesse.

Autres mises en garde à connaître :

Ne prenez pas OPSUMIT

si vous êtes enceinte. Si vous devenez enceinte pendant le

traitement, informez-en votre médecin.

Les femmes qui peuvent devenir enceintes doivent subir un test de grossesse avant de

commencer à prendre OPSUMIT

. Il est recommandé d’effectuer un test de grossesse

tous les mois pendant le traitement par OPSUMIT

pour détecter rapidement une

grossesse.

Ne devenez pas enceinte pendant que vous prenez OPSUMIT

. Demandez à votre

médecin ou à votre gynécologue (un médecin qui se spécialise dans l’appareil

reproducteur de la femme) comment éviter une grossesse.

N’ayez pas de relations sexuelles non protégées. Si vous avez des relations sexuelles

non protégées, informez-en immédiatement votre médecin. Si vous pensez que votre

méthode contraceptive n’a pas fonctionné, informez-en immédiatement votre médecin.

Si vous devenez enceinte, appelez votre médecin immédiatement. Arrêtez de prendre

OPSUMIT

Des diminutions du nombre de spermatozoïdes ont été observées avec l’utilisation de

médicaments semblables à OPSUMIT

. Parlez avec votre médecin si vous prévoyez

avoir un enfant.

Mentionnez à votre professionnel de la santé toute la médication que vous prenez, y

compris les médicaments, les vitamines, les minéraux, les suppléments naturels ou les

produits alternatifs.

Les produits qui suivent pourraient être associés à des interactions médicamenteuses

avec OPSUMIT

®

:

rifampicine, clarithromycine, ciprofloxacine, érythromycine (antibiotiques utilisés pour

traiter les infections);

ritonavir, saquinavir (utilisés pour traiter l’infection par le VIH);

néfazodone (utilisée pour traiter la dépression);

kétoconazole, itraconazole, fluconazole, miconazole, voriconazole (médicaments contre

les infections fongiques);

amiodarone (pour contrôler les battements du cœur);

cyclosporine (utilisée pour prévenir le rejet d’organe après une greffe);

diltiazem, vérapamil (pour traiter l’hypertension artérielle liée à des problèmes

cardiaques spécifiques).

Comment prendre OPSUMIT

®

:

Prenez OPSUMIT

exactement comme votre médecin vous l’a indiqué.

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Vous vous rappellerez plus facilement de prendre OPSUMIT

si vous le prenez au

même moment chaque jour.

Les comprimés OPSUMIT

ne doivent être ni divisés, ni écrasés, ni mâchés.

N’arrêtez pas de prendre OPSUMIT

sauf si votre médecin vous dit de le faire.

Analyses durant le traitement

Certains patients prenant OPSUMIT

ont présenté des résultats anormaux au test de la

fonction hépatique (hausse des enzymes du foie) et d’autres patients ont présenté une anémie

(réduction du nombre de globules rouges). Étant donné que ces résultats peuvent ne pas

causer de symptômes que vous pouvez ressentir ou observer vous-même, votre médecin

effectuera des analyses sanguines régulièrement afin de détecter tout changement de votre

fonction hépatique ou de votre taux d’hémoglobine.

Fonction hépatique (du foie)

Une analyse de sang sera effectuée :

avant de commencer à prendre OPSUMIT

tous les mois pendant la première année de traitement ou plus souvent, au besoin.

Si vous présentez une anomalie de la fonction hépatique, il est possible que votre médecin

interrompe le traitement par OPSUMIT

Lorsque les résultats de vos analyses de sang pour vérifier la fonction hépatique reviennent à

la normale, votre médecin peut décider de vous faire reprendre le traitement par OPSUMIT

Anémie

Une analyse de sang sera effectuée :

avant de commencer à prendre OPSUMIT

un mois après le début du traitement, et selon l’avis de votre médecin par la suite.

Si vous présentez une anémie, votre médecin pourra décider de faire effectuer des analyses

supplémentaires pour en déterminer la cause.

Les analyses de sang régulières, effectuées pour vérifier votre fonction hépatique et la

présence d’une anémie, sont une composante importante de votre traitement.

Dose habituelle

Prenez un comprimé une fois par jour avec ou sans nourriture.

Surdosage

Si vous pensez que vous (ou la personne dont vous avez la charge)

avez pris trop

d’OPSUMIT

, contactez immédiatement un professionnel de la santé, le service des urgences

d’un hôpital ou votre centre antipoison régional, même en l’absence de symptômes.

Dose oubliée

Si vous oubliez de prendre une dose d’OPSUMIT

, prenez le comprimé dès que vous vous en

rappelez. Ne prenez pas 2 doses en même temps. S’il est presque l’heure de prendre la dose

suivante, sautez la dose oubliée et prenez la dose suivante à l’heure habituelle.

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Page 33 de 35

Quels sont les effets secondaires qui pourraient être associés à OPSUMIT

®

?

Voici certains des effets secondaires possibles que vous pourriez ressentir lorsque vous

prenez OPSUMIT

. Si vous ressentez des effets secondaires qui ne font pas partie de cette

liste, avisez votre professionnel de la santé.

Les effets secondaires peuvent comprendre :

nez bouché et congestion nasale (rhinopharyngite);

mal de tête;

mal de gorge (pharyngite);

grippe.

Effets secondaires graves et mesures à prendre

Symptôme / effet

Consultez votre

professionnel de la santé

Cessez de prendre des

médicaments et

obtenez de l’aide

médicale

immédiatement

Seulement si

l’effet est grave

Dans tous

les cas

TRÈS COURANT

Anémie (nombre réduit de

globules rouges) : fatigue, perte

d’énergie, battements

cardiaques irréguliers, teint

pâle, essoufflement, faiblesse

Bronchite (irritation des voies

respiratoires) : toux, production

de mucus, fatigue,

essoufflement, légère fièvre et

frissons, gêne à la poitrine

Œdème : enflure inhabituelle

des bras, des mains, des

jambes, des pieds et des

chevilles, du visage ou des

voies respiratoires

COURANT

Hypotension (tension artérielle

basse) : étourdissements,

évanouissement, sensation de

tête légère, vision trouble,

nausées, vomissements, fatigue

(peut survenir lorsque vous

passez de la position couchée

ou assise à la position debout)

Infection urinaire (infection du

système urinaire comprenant

les reins, les uretères, la vessie

et l’urètre) : douleur ou

sensation de brûlure lorsque

vous urinez, mictions (fait

d’uriner) fréquentes, sang dans

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Page 34 de 35

Effets secondaires graves et mesures à prendre

Symptôme / effet

Consultez votre

professionnel de la santé

Cessez de prendre des

médicaments et

obtenez de l’aide

médicale

immédiatement

Seulement si

l’effet est grave

Dans tous

les cas

l’urine, douleur dans le bassin,

urine qui dégage une odeur

forte, urine trouble

CONNU

Hypersensibilité (réaction

allergique) : fièvre, éruption

cutanée, urticaire,

démangeaisons, enflure,

essoufflement, respiration

sifflante, nez qui coule, yeux qui

démangent ou qui coulent

RARE

Problèmes au foie :

jaunissement de la peau et des

yeux (jaunisse), douleur ou

enflure dans la partie supérieure

droite de la région de l’estomac,

fièvre, nausées ou

vomissements, urine

anormalement foncée, fatigue

inhabituelle

En cas de symptôme ou d’effet secondaire gênant non mentionné dans le présent document ou

d’aggravation d’un symptôme ou d’effet secondaire vous empêchant de vaquer à vos

occupations quotidiennes, parlez-en à votre professionnel de la santé.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer des effets secondaires soupçonnés d’être associés à l’utilisation d’un

produit à Santé Canada en

Visitant le site Web des déclarations des effets indésirables

(https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-

sante/medeffet-canada/declaration-effets-indesirables.html) pour vous informer sur

comment faire une déclaration en ligne, par courriel, ou par télécopieur;

Téléphonant sans frais au 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si vous avez besoin de

renseignements sur le traitement des effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne

donne pas de conseils médicaux.

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Entreposage

Conserver les comprimés OPSUMIT

à la température ambiante (entre 15 et 30 °C).

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

Pour en savoir davantage au sujet d’OPSUMIT

®

Communiquer avec votre professionnel de la santé.

Lire la monographie de produit intégrale rédigée à l’intention des professionnels de la

santé, qui renferme également les renseignements sur le médicament pour le patient. Ce

document est disponible sur le site Web de Santé Canada (https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-sante/medicaments/base-donnees-produits-

pharmaceutiques.html), le site Web du fabricant (www.janssen.com/canada), ou peut être

obtenu en téléphonant au 1-800-567-3331 ou au 1-900-387-8781.

Le présent dépliant a été rédigé par Janssen Inc., Toronto (Ontario) M3C 1L9.

Dernière révision : avril 2021

© 2021 JANSSEN Inc.

Marques de commerce utilisées sous licence.

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