MYL-PREGABALIN Capsule

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Achète-le

Ingrédients actifs:
Prégabaline
Disponible depuis:
MYLAN PHARMACEUTICALS ULC
Code ATC:
N03AX16
DCI (Dénomination commune internationale):
PREGABALIN
Dosage:
225MG
forme pharmaceutique:
Capsule
Composition:
Prégabaline 225MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100
Type d'ordonnance:
Prescription
Domaine thérapeutique:
MISCELLANEOUS ANTICONVULSANTS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0151121007; AHFS: 28:12.92
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02408716
Date de l'autorisation:
2013-07-23

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Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 1 de 67

MONOGRAPHIE DE PRODUIT

MYL-PREGABALIN

prégabaline en capsules

Capsules dosées à 25 mg, 50 mg, 75 mg, 150 mg, 225 mg. 300 mg

Analgésique

Mylan Pharmaceuticals ULC

85, chemin Advance

Etobicoke, Ontario

M8Z 2S6

Numéro de contrôle : 179763

Date de Préparation : 27 novembre 2014

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 2 de 67

Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ...............3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT ................................................3

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE ............................................................................3

CONTRE-INDICATIONS ...................................................................................................4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..........................................................................4

EFFETS INDÉSIRABLES ................................................................................................17

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ......................................................................36

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION ...........................................................38

SURDOSAGE....................................................................................................................41

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..............................................42

STABILITÉ ET CONSERVATION ...................................................................................46

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT ...................................47

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES ...........................................................48

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES ...............................................................48

ESSAIS CLINIQUES ........................................................................................................48

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ..................................................................................57

TOXICOLOGIE ................................................................................................................59

RÉFÉRENCES ..................................................................................................................63

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR ..................................65

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 3 de 67

Pr

MYL-PREGABALIN

Prégabaline en capsules

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Présentation et

teneur

Ensemble des excipients

Orale

Capsules dosées à 25

mg,50 mg, 75 mg, 150

mg, 225 mg et 300 mg

Lactose monohydraté, amidon de maïs et talc

La tunique des capsules se compose de

gélatine et de dioxyde de titane. La tunique

des capsules orange contient de plus de

l’oxyde ferrique, et celle des capsules blanches

renferme du laurylsulfate de sodium et de la

silice colloïdale.

INDICATIONS ET USAGE CLINIQUE

Adultes

MYL-PREGABALIN (prégabaline) est indiqué pour le traitement de la douleur neuropathique

associée :

à la neuropathie diabétique périphérique; et

aux névralgies postzostériennes.

MYL-PREGABALIN est indiqué pour le traitement de la douleur neuropathique consécutive à

une lésion de la moelle épinière.

MYL-PREGABALIN est indiqué pour le traitement de la douleur associée à la fibromyalgie.

L’efficacité de prégabaline dans le traitement de la douleur associée à la fibromyalgie pour une

période allant jusqu’à six mois a été démontrée dans le cadre d’un essai comparatif avec placebo

mené auprès de patients qui avaient déjà répondu au traitement par prégabaline lors d’une étude

ouverte de six semaines.

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Personnes âgées (> 65 ans) : La clairance rénale de la prégabaline administrée par voie orale

tendait à diminuer avec l’âge. Cette diminution cadre avec la réduction, elle aussi liée à l’âge, de

la clairance de la créatinine. Il peut être nécessaire de réduire la dose de prégabaline chez les

patients dont la fonction rénale est altérée en raison de l’âge (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Personnes âgées [> 65 ans]).

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de la prégabaline n’ayant pas été établies chez les

enfants (de moins de 18 ans), l’emploi de cet agent est déconseillé chez ces patients (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Enfants).

CONTRE-INDICATIONS

Les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des composants du

produit ou du contenant.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Œdème angioneurotique

Dans les rapports de pharmacovigilance, des cas d’œdème angioneurotique ont été signalés chez

des patients (dont certains n’ayant jamais signalé d’antécédent de cette manifestation) qui

commençaient à prendre prégabaline ainsi que chez des patients qui recevaient le traitement de

façon ponctuelle ou depuis un certain temps. Les symptômes observés ont été l’œdème de la face,

de la bouche (langue, lèvres et gencives), du cou, de la gorge, du larynx et des voies respiratoires

supérieures. On a aussi signalé des cas d’œdème angioneurotique potentiellement mortel

accompagné de difficultés respiratoires ayant nécessité un traitement d’urgence. Certains de ces

patients n’avaient jamais signalé d’antécédent d’œdème angioneurotique. Il faut interrompre

immédiatement le traitement par MYL-PREGABALIN chez les patients qui présentent ces

symptômes. Durant les études cliniques de précommercialisation sur la prégabaline, l’œdème

angioneurotique a été signalé dans de rares cas (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets

indésirables peu courants du médicament observés au cours des essais cliniques et Effets

indésirables observés après la commercialisation du produit).

MYL-PREGABALIN doit être prescrit avec prudence aux patients qui ont des antécédents

d’œdème angioneurotique et de manifestations du même type. Soulignons que les patients qui

prennent en concomitance des médicaments pouvant causer un œdème angioneurotique (p. ex.,

les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine [inhibiteurs de l’ECA]) peuvent être

exposés à un risque accru d’œdème angioneurotique.

Hypersensibilité

Dans les rapports de pharmacovigilance, des cas de réactions d’hypersensibilité ont été signalés

(p. ex., rougeur de la peau, formation de vésicules, urticaire, éruption cutanée, dyspnée et

respiration sifflante

Si de tels symptômes surviennent, il faut interrompre immédiatement le

traitement par la prégabaline (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés

après la commercialisation du produit)

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Insuffisance rénale

Dans les essais cliniques portant sur différentes indications et dans la base de données de

pharmacovigilance, on trouve des cas de patients, ayant ou non des antécédents, qui ont présenté

une insuffisance rénale pendant qu’ils recevaient de la prégabaline en monothérapie ou en

association avec un autre médicament. Il faut alors envisager d’interrompre le traitement par la

prégabaline, car cet effet s’est révélé réversible dans certains cas. La prégabaline doit être prescrite

avec prudence aux personnes âgées et aux personnes présentant une atteinte rénale, peu importe le

degré (voir Populations particulières, Fonction rénale; Arrêt subit ou rapide du traitement;

EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés après la commercialisation du

produit et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Potentiel tumorigène

Au cours des études précliniques standard in vivo portant sur le pouvoir carcinogène à vie de la

prégabaline, on a observé une fréquence élevée d’angiosarcomes chez 2 différentes souches de

souris (voir Toxicologie préclinique). On ne connaît pas la portée clinique de cette observation.

L’expérience clinique acquise durant les études de précommercialisation n’offre aucun moyen

direct d’évaluer le potentiel tumorigène de la prégabaline chez l’être humain.

Au cours des études cliniques menées dans diverses populations de patients et équivalant à

6396 années-patients d’exposition chez 8666 patients ayant entre 12 et 100 ans, on a signalé

l’apparition ou l’aggravation de tumeurs chez 57 sujets. La tumeur maligne le plus souvent

diagnostiquée était le mélanome (17 patients), suivie du cancer du sein (8 patients), du cancer de

la prostate (6 patients), d’autres cancers non précisés (6 patients) et du cancer de la vessie (4

patients). En l’absence de données antérieures sur l’incidence et la récurrence de tumeurs au sein

de populations similaires non traitées par prégabaline, il est impossible de savoir si le traitement

a influé sur l’incidence des tumeurs observée dans ces cohortes.

Fonction visuelle

Durant les études comparatives, l’emploi de la prégabaline a causé des effets indésirables d’ordre

oculaire comme la vision trouble (amblyopie) (6 % pour la prégabaline et 2 % pour le placebo) et

la diplopie (2 % pour la prégabaline et 0,5 % pour le placebo). Environ 1 % des patients ont

abandonné le traitement par la prégabaline en raison de perturbations visuelles (principalement

une vision trouble). Chez les patients qui ont poursuivi le traitement, la vision trouble a cédé

spontanément dans environ la moitié des cas (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets

indésirables observés après la commercialisation du produit).

Des examens ophtalmologiques prospectifs, dont un test d’acuité visuelle, un examen standard

du champ visuel et un examen du fond de l’œil après dilatation, ont été effectués chez plus de

3600 patients. Les résultats montrent que l’acuité visuelle avait diminué chez 7 % des patients

traités par la prégabaline contre 5 % des patients ayant reçu le placebo. Des perturbations du

champ visuel ont été décelées chez 13 % et 12 %, respectivement, des patients traités et

témoins. Des modifications du fond de l’œil ont été observées chez 2 % des patients sous

prégabaline et 2 % des patients sous placebo. La portée clinique de ces observations est encore

inconnue.

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Il convient d’informer les patients de prévenir leur médecin en cas de troubles de la vision. Si

ceux-ci persistent, il faut considérer de mener des examens plus poussés, voire d’abandonner le

traitement par la prégabaline. Il faudra aussi songer à accroître la fréquence des examens chez les

patients qui font déjà l’objet d’un suivi assidu en raison de troubles oculaires.

Œdème périphérique

MYL-PREGABALIN peut causer de l’œdème périphérique. Durant les essais cliniques

comparatifs ayant porté sur la douleur neuropathique périphérique et sur la fibromyalgie, 9 % des

sujets ayant reçu la prégabaline et 3 % des sujets sous placebo ont présenté un œdème

périphérique; de plus, 0,7 % des sujets sous prégabaline et 0,3 % des sujets sous placebo ont dû

interrompre leur participation à cause de cet effet (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Œdème

périphérique).

Durant les essais comparatifs d’une durée allant jusqu’à 13 semaines et portant sur des patients

exempts de maladie cardiaque ou de maladie vasculaire périphérique cliniquement significative,

on n’a pas relevé de lien apparent entre l’œdème périphérique et des complications

cardiovasculaires comme l’hypertension et l’insuffisance cardiaque. Durant ces essais, l’œdème

périphérique n’a été associé à aucune variation des résultats des épreuves de laboratoire

évocatrice d’une détérioration de la fonction rénale ou hépatique.

Le gain pondéral et l’œdème périphérique étaient plus fréquents chez les patients qui prenaient à

la fois prégabaline et un antidiabétique de la classe des thiazolidinediones que chez ceux qui

prenaient l’un ou l’autre de ces médicaments seul. La majorité des patients faisant usage d’un

antidiabétique de la classe des thiazolidinediones et inscrits dans la base de données sur

l’innocuité globale avaient participé à des études sur la douleur associée à la neuropathie

diabétique périphérique. Ainsi, des cas d’œdème périphérique ont été rapportés chez 3 % (2/60)

des patients recevant un antidiabétique de la classe des thiazolidinediones en monothérapie, 8 %

(69/859) des patients sous prégabaline seulement, et 19 % (23/120) des patients recevant ces

2 agents en association. De même, un gain pondéral a été observé chez 0 % (0/60) des patients

sous thiazolidinediones seulement, 4 % (35/859) des patients sous prégabaline uniquement, et

7,5 % (9/120) des patients prenant ces 2 agents.

Comme les antidiabétiques de la classe des thiazolidinediones peuvent causer un gain de poids

et/ou une rétention liquidienne, risquant ainsi d’exacerber ou de provoquer une insuffisance

cardiaque, l’emploi concomitant de MYL-PREGABALIN et de tels agents exige la prudence.

Insuffisance cardiaque congestive

Durant les études cliniques comparatives, les cas rapportés d'insuffisance cardiaque congestive ont

été peu fréquents (de 0,1 à 1 %; voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables peu courants

du médicament observés au cours des essais cliniques).

Des cas d'insuffisance cardiaque congestive ont été rapportés après la commercialisation du

produit chez quelques patients traités par la prégabaline (voir EFFETS INDÉSIRABLES,

Effets indésirables observés après la commercialisation du produit). Même si ces réactions

indésirables ont été observées principalement durant un traitement par la prégabaline pour une

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douleur neuropathique chez des patients âgés dont la santé cardiovasculaire était déjà

compromise, certains cas se sont produits chez des patients n’ayant pas d’œdème, selon les

rapports, ou n’ayant aucun antécédent de maladie cardiovasculaire. La prégabaline doit être

prescrite avec prudence à ces patients. L'arrêt du traitement par la prégabaline peut mettre fin à

cette réaction.

Réactions cutanées graves

Après la commercialisation du produit, on a signalé de très rares cas de réactions cutanées graves

(syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, dermatite

exfoliatrice, troubles cutanés bulleux, érythème polymorphe) chez des patients traités par

prégabaline (voir Effets indésirables observés après la commercialisation du produit). En

raison du faible nombre de déclarations, il est généralement admis que les taux de déclaration

après la commercialisation des produits sont des sous-estimations. La plupart des cas ont été

signalés chez des patients qui prenaient d'autres médicaments également susceptibles de

provoquer de telles réactions. Par conséquent, dans la plupart de ces cas, il était impossible

d’établir avec certitude un lien de causalité entre ces effets et la prise de prégabaline. Il faut

dire aux patients de cesser de prendre MYL-PREGABALIN et de communiquer avec leur

médecin si une éruption cutanée se manifeste.

Troubles gastro-intestinaux

Dans les rapports de pharmacovigilance, des cas de manifestations associées à une réduction de

l’activité du tube digestif inférieur (occlusion intestinale, iléus paralytique et constipation) ont été

signalés chez des patients, dont certains n’ayant jamais signalé d’antécédent de cette

manifestation, qui commençaient à prendre prégabaline ainsi que chez des patients qui recevaient

le traitement de façon ponctuelle ou chronique, surtout lorsqu’il était pris avec d’autres

médicaments pouvant causer de la constipation. Certaines de ces manifestations ont été jugées

graves et ont exigé l’hospitalisation des patients. Dans bien des cas, les patients prenaient en

concomitance un analgésique opioïde, y compris le tramadol.

La prudence s’impose lorsque MYL-PREGABALIN est administré en concomitance avec un

analgésique opioïde. De plus, des mesures visant à prévenir la constipation peuvent être

envisagées, surtout chez les femmes et les personnes âgées, qui peuvent être exposées à un

plus grand risque de manifestations touchant le tube digestif inférieur (voir EFFETS

INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés après la commercialisation du produit).

Gain pondéral

MYL-PREGABALIN peut occasionner un gain pondéral. Au cours des essais cliniques

comparatifs ayant porté sur la douleur neuropathique périphérique et sur la fibromyalgie (durée

maximale de 14 semaines), on a constaté un gain pondéral d’au moins 7 % chez 8 % des patients

traités par la prégabaline et 3 % des sujets sous placebo. Peu de patients sous prégabaline (0,6 %)

ont interrompu leur participation à cause de cet effet (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Gain

pondéral).

Le gain de poids associé à la prégabaline était fonction de la dose et de la durée d’exposition. Le

gain de poids associé à la prégabaline ne semblait pas lié à l’indice de masse corporelle (IMC)

initial, pas plus qu’au sexe ou à l’âge du patient. Il ne se limitait pas non plus aux patients

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œdémateux (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Œdème périphérique).

Même si le gain pondéral associé à la prégabaline n’a pas provoqué de variations cliniquement

importantes de la tension artérielle lors des études comparatives de courte durée, ses

répercussions à long terme sur la fonction cardiovasculaire ne sont pas connues.

Les patients diabétiques qui recevaient la prégabaline ont pris en moyenne 1,6 kg (extrêmes : −16

et 16 kg), tandis que les sujets témoins ont pris 0,3 kg (extrêmes : −10 et 9 kg). Dans une cohorte

composée de 333 patients diabétiques ayant reçu de la prégabaline pendant au moins 2 ans, le gain

de poids moyen était de 5,2 kg.

Dans les essais cliniques comparatifs sur la fibromyalgie, 10,7 % des sujets sous prégabaline et 4,9

% des sujets sous placebo ont subi un gain pondéral d’au moins 7 %. Les patients sous prégabaline

ont gagné en moyenne 1,7 kg et les patients sous placebo, en moyenne 0,7 kg.

Même si les effets du gain pondéral lié à la prégabaline sur l’équilibre de la glycémie n’ont pas

fait l’objet d’une évaluation systématique, il semble que la prégabaline n’a pas eu d’influence

défavorable à ce chapitre (d’après le taux d’HbA

) au cours des essais cliniques comparatifs

sans insu de plus longue durée menés chez des patients diabétiques.

Étourdissements et somnolence

MYL-PREGABALIN peut causer des étourdissements et de la somnolence. Au cours des études

comparatives ayant porté sur la douleur neuropathique périphérique et sur la fibromyalgie, les

étourdissements ont touché 32 % et 8 % respectivement des patients traités et des témoins, tandis

que la somnolence est survenue chez respectivement 17 % et 4 % des patients traités et des

témoins. Ces effets sont apparus peu de temps après la mise en route du traitement, et ils étaient

généralement plus fréquents après la prise de doses plus élevées. Les étourdissements et la

somnolence ont respectivement amené 5 % (0,5 % des témoins) et 3 % (0,1 % des témoins) des

patients traités par la prégabaline à se retirer des études. Parmi les sujets sous prégabaline qui

sont restés malgré les étourdissements et la somnolence, ces effets ont persisté jusqu’à la fin du

traitement dans 35 % et 49 % des cas, respectivement (voir les tableaux 2, 4 et 11 sous EFFETS

INDÉSIRABLES et Effets indésirables observés après la commercialisation du produit).

En conséquence, il faut prévenir les patients de ne pas conduire, ni faire fonctionner de machines

complexes, ni s’adonner à quelque autre activité dangereuse jusqu’à ce qu’ils aient pris la

prégabaline suffisamment longtemps pour déterminer si elle affecte leurs capacités mentales

et/ou motrices (voir la PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR).

Arrêt subit ou rapide du traitement

Après l’arrêt subit ou rapide de la prégabaline, quelques patients ont rapporté la survenue de

symptômes, dont l’insomnie, les nausées, les céphalées, l’anxiété, l’hyperhidrose et la diarrhée.

Au lieu de l’interrompre brusquement, il faut donc mettre fin au traitement en réduisant peu à peu

la dose de prégabaline durant au moins 1 semaine (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets

indésirables observés après l’arrêt subit ou rapide du traitement).

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Des convulsions, incluant les états de mal épileptiques et les états de grand mal, sont survenues

chez des patients non épileptiques pendant le traitement par prégabaline ou après l’arrêt brusque

de celui-ci (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés après la

commercialisation du produit).

Encéphalopathie

Des cas graves d’encéphalopathie ont été signalés après la commercialisation du produit, la

plupart chez des patients qui souffraient d’une affection sous-jacente susceptible de conduire à une

encéphalopathie. Certains de ces cas sont survenus chez des patients ayant des antécédents de

maladie rénale ou hépatique. Étant donné que de rares cas d’insuffisance rénale ont été rapportés

durant le traitement par prégabaline, on doit faire preuve de prudence lorsqu’on prescrit MYL-

PREGABALIN à des personnes âgées dont la fonction rénale est altérée en raison de l’âge ou à

des patients présentant une néphropathie ou des risques d’insuffisance rénale (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Insuffisance rénale et EFFETS INDÉSIRABLES, Effets

indésirables observés après la commercialisation du produit).

Comportement et idées suicidaires

Il y a eu des rapports de pharmacovigilance concernant des manifestations de type suicidaire

(suicide, tentative de suicide et idées suicidaires) chez des patients traités par prégabaline pour

diverses indications : douleur neuropathique, fibromyalgie, etc. Dans certains cas, des troubles

psychiatriques sous-jacents peuvent avoir contribué à ces manifestations, mais le mécanisme par

lequel cela aurait pu se produire est inconnu. Il importe de surveiller les patients afin de déceler

tout signe d’idées ou de comportements suicidaires, et d’entreprendre un traitement approprié s’il

y a lieu. On doit encourager les patients à signaler à leur professionnel de la santé toute pensée ou

tout sentiment qui les bouleversent (voir EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables

observés après la commercialisation du produit).

Fonction sexuelle/reproduction

Atteinte à la fertilité masculine

Données précliniques

Durant les études de fertilité menées sur des rats qui avaient reçu de la prégabaline par voie orale

(à raison de 50 à 2500 mg/kg) avant et durant l’accouplement avec des femelles non traitées, on a

observé un certain nombre d’effets indésirables sur la reproduction et le développement, dont la

diminution de la numération et de la motilité des spermatozoïdes, l’augmentation des anomalies

des spermatozoïdes, la baisse de la fertilité, la hausse des cas d’expulsion d’embryons avant

l’implantation, la diminution du nombre de petits par portée, la baisse du poids des fœtus et

l’augmentation de la fréquence des anomalies fœtales. Durant ces études, qui ont duré de 3 à 4

mois, les effets sur les spermatozoïdes et la fertilité étaient réversibles. La dose sans effet toxique

sur le pouvoir reproducteur des mâles (100 mg/kg) équivalait à une exposition plasmatique à la

prégabaline (ASC) environ 3 fois supérieure à celle qu’on observe à la dose maximale

recommandée de 600 mg/jour chez l’être humain.

Par ailleurs, l’examen histopathologique des organes reproducteurs (testicules, épididymes) a

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 10 de 67

révélé des effets indésirables chez les rats exposés à la prégabaline (à raison de 500 à 1250 mg/kg)

dans le cadre d’études de toxicité générale d’une durée d’au moins 4 semaines. La dose sans effet

toxique, du point de vue histopathologique, sur les organes reproducteurs mâles du rat (250

mg/kg) équivalait à une exposition plasmatique quelque 8 fois supérieure à celle qu’on obtient à la

dose maximale recommandée chez l’être humain.

Durant une étude de fertilité menée chez des rates qui avaient reçu de la prégabaline par voie

orale (à raison de 500, 1250 ou 2500 mg/kg) avant et durant l’accouplement, de même qu’au

début de la gestation, on a observé une perturbation du cycle œstral et une augmentation du

nombre de jours avant l’accouplement, et ce, à toutes les doses. Un effet embryocide a été

constaté à la dose la plus élevée. Au cours de cette étude, la plus faible dose a donné lieu à une

exposition plasmatique environ 9 fois supérieure à celle qu’on observe chez l’être humain traité à

la dose maximale recommandée. La dose sans effet toxique sur la reproduction des rates n’a pas

été établie. On ne connaît pas la portée clinique de ces observations relatives à la fertilité des

animaux femelles.

Données chez l’être humain

Durant une étude clinique comparative avec placebo menée à double insu et visant à évaluer les

effets de la prégabaline sur la motilité des spermatozoïdes, 30 hommes en bonne santé ont été

exposés à la prégabaline à raison de 600 mg/jour pendant 3 mois (durée du cycle de

spermatogenèse). D’après les résultats de l’analyse du sperme, la prégabaline n’a pas eu d’effets

nocifs significatifs sur la fonction reproductrice des hommes en bonne santé, comparativement

au placebo (n = 16). Cependant, à cause de la petite taille de l’échantillon et de la brièveté de

l’exposition à la prégabaline (seulement un cycle de spermatogenèse), on ne peut pas tirer de

conclusion sur les effets que pourrait avoir sur la reproduction une exposition de longue durée à

la prégabaline. Aucune étude bien conçue n’a porté sur les effets de la prégabaline sur d’autres

paramètres de la fonction reproductive chez l’homme.

Populations particulières

Fonction rénale

On a rapporté des cas d’insuffisance rénale durant un traitement par la prégabaline seule ou en

association avec d’autres médicaments chez des patients avec ou sans antécédents. Dans certains

cas, l’arrêt de la prégabaline a corrigé la situation (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables observés après la

commercialisation du produit et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION). Comme

la prégabaline est éliminée principalement par les reins, la dose doit être réglée en conséquence

tant chez les patients âgés que chez les patients en insuffisance rénale (voir MODE D’ACTION

ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE et POSOLOGIE ET MODE

D’ADMINISTRATION).

Réglage de la dose en cas d’insuffisance rénale

Chez les patients ayant des antécédents médicaux d’insuffisance rénale notable, on doit réduire la

dose quotidienne en conséquence (voir le tableau 13 sous POSOLOGIE ET MODE

D’ADMINISTRATION, Considérations posologiques).

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Grossesse

Données précliniques

La prégabaline ne s’est pas révélée tératogène chez la souris, le rat et le lapin. Elle a toutefois

entraîné des manifestations de toxicité fœtale chez le rat et le lapin exposés à une dose de

prégabaline correspondant à au moins 39 fois l’exposition moyenne chez l’être humain traité à la

dose clinique maximale recommandée de 600 mg/jour (ASC

[0-24]

: 123 μgh/mL). Durant une

étude de toxicité prénatale et postnatale menée sur le rat, la prégabaline a eu des effets toxiques

sur le développement des petits après une exposition au moins 5 fois plus importante que

l’exposition maximale recommandée chez l’être humain. Aucun effet n’a été observé sur le

développement après une exposition 2 fois plus élevée que l’exposition maximale recommandée

chez l’être humain (voir TOXICOLOGIE).

Données chez l’être humain

Femmes enceintes

Aucune étude comparative adéquate n’a été menée chez la femme enceinte. Par conséquent, on

ne doit employer la prégabaline durant la grossesse que si les bienfaits éventuels l’emportent sur

les risques auxquels le fœtus est exposé.

Il faut encourager les patientes à s’inscrire au North American Antiepileptic Drug (NAAED)

Pregnancy Registry si elles deviennent enceintes. Ce registre sert à collecter des données sur

l’innocuité des anticonvulsivants que peuvent prendre les femmes pendant la grossesse pour

traiter des affections comme l’épilepsie, les troubles de l’humeur et la douleur chronique. On

cherche notamment à déterminer la fréquence des malformations majeures, telles que les

malformations cardiaques, le spina bifida et les fentes labiales, chez les nourrissons dont la mère

a été exposée à un anticonvulsivant durant la grossesse. Pour s’inscrire au registre, les patientes

peuvent composer le numéro sans frais 1-888-233-2334, et pour en savoir davantage, elles

peuvent consulter le site http://www.massgeneral.org/aed/ (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Renseignements à communiquer aux patients).

Travail et accouchement

On ne connaît pas les effets de la prégabaline sur le travail et l’accouchement. Durant l’étude

prénatale et postnatale menée sur le rat, la prégabaline a prolongé la gestation et provoqué la

dystocie après une exposition au moins 47 fois plus importante que l’exposition moyenne chez

l’être humain (ASC

[0-24]

: 123 μgh/mL) à la dose clinique maximale recommandée de 600

mg/jour (voir TOXICOLOGIE).

Femmes qui allaitent

La prégabaline est excrétée dans le lait des mères allaitantes. Comme l’innocuité de la prégabaline

chez le nourrisson demeure inconnue, l'allaitement est déconseillé pendant le traitement par la

prégabaline. Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le

traitement par la prégabaline en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du

bénéfice du traitement pour les femmes (voir TOXICOLOGIE). On doit aviser les patientes

qu’elles doivent informer leur médecin si elles allaitent.

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 12 de 67

La pharmacocinétique de la prégabaline, à raison de 150 mg toutes les 12 heures (dose

quotidienne de 300 mg) a été évaluée chez 10 mères allaitantes au moins 12 semaines après

l'accouchement. La prégabaline a été excrétée dans le lait maternel avec des concentrations

maximales et un état d’équilibre se situant à respectivement environ 53 et 76 % des concentrations

mesurées dans le plasma maternel. La dose infantile quotidienne moyenne estimée de prégabaline

provenant du lait maternel (présumant une consommation moyenne de lait de 150 ml / kg / jour)

était de 0,31 mg / kg / jour, ce qui, sur une base de mg / kg, représenterait environ 7 % de la dose

quotidienne maternelle totale.

Enfants (< 18 ans)

L’innocuité et l’efficacité de la prégabaline n’ont pas été établies chez les enfants (de moins de 18

ans).

Personnes âgées (> 65 ans)

Des 1831 patients qui ont reçu de la prégabaline au cours des études portant sur la douleur

neuropathique, 528 avaient entre 65 et 74 ans, et 452 avaient franchi le cap des 75 ans. Aucune

différence significative n’a été observée sur le plan de l’efficacité entre ces patients et les sujets

plus jeunes. La clairance rénale de la prégabaline administrée par voie orale tendait à diminuer

avec l’âge. Cette diminution cadre avec la réduction, elle aussi liée à l’âge, de la clairance de la

créatinine. Il peut être nécessaire de réduire la dose de prégabaline chez les patients dont la

fonction rénale est altérée en raison de l’âge. En général, la fréquence des effets indésirables

n’augmentait pas en fonction de l’âge.

Élévation du taux de créatine kinase

Des élévations du taux de créatine kinase sont survenues durant le traitement par la prégabaline.

La différence moyenne entre le taux de créatine kinase de départ et la valeur maximale atteinte

était de 60 U/L chez les patients traités et de 28 U/L chez les sujets témoins. Durant tous les

essais comparatifs, qui ont porté sur plusieurs types de patients, le taux de créatine kinase a

atteint ou dépassé 3 fois la limite normale supérieure chez 2 % des patients traités par la

prégabaline et 1 % des sujets témoins. Durant les essais cliniques antérieurs à la

commercialisation, 3 des sujets qui recevaient la prégabaline ont rapporté des effets qualifiés de

rhabdomyolyse. Le lien de causalité entre ces manifestations de myopathie et la prise de

prégabaline n’a pas été élucidé, car les rapports de cas faisaient mention de facteurs pouvant

avoir causé ces effets ou contribué à leur survenue. Le prescripteur doit dire au patient de

rapporter sans délai toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée, surtout si ces

symptômes s’accompagnent de malaises ou de fièvre. Il faut abandonner le traitement par la

prégabaline en présence de myopathie diagnostiquée ou présumée, ou encore d’élévation

marquée du taux de créatine kinase.

Altérations des paramètres biologiques, baisse de la numération plaquettaire

Une baisse de la numération plaquettaire est survenue durant la prise de prégabaline. La plus

importante baisse s’est établie en moyenne à 20 x 10

µL chez les sujets traités,

comparativement à 11 x 10

µL chez les patients témoins. Selon la base de données globale où

sont versés les résultats des essais comparatifs, une baisse de la numération plaquettaire pouvant

avoir une portée clinique significative (correspondant à un chiffre de 20 % inférieur à la valeur

de départ et inférieur à 150 x 10

/µL) est survenue chez 2 % des sujets témoins et chez 3 % des

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 13 de 67

patients ayant reçu la prégabaline.

Durant les essais comparatifs avec répartition aléatoire, l’emploi de la prégabaline n’a pas

entraîné d’augmentation de la fréquence des effets indésirables de type hémorragique.

Altérations de l’électrocardiogramme (ECG), allongement de l’intervalle PR

Un léger allongement de l’intervalle PR est survenu durant l’emploi de la prégabaline. Au cours

de l’analyse des ECG réalisés durant les essais cliniques, on a observé que l’intervalle PR s’était

allongé de 3 à 6 ms en moyenne durant l’emploi de doses de prégabaline égales ou supérieures à

300 mg/jour. Cette différence moyenne n’était pas liée à une augmentation du risque que

l’intervalle PR de départ allonge d’au moins 25 %, à une hausse du pourcentage de sujets chez

qui cet intervalle a dépassé les 200 ms durant le traitement ni à une augmentation du risque de

survenue d’un bloc AV du deuxième ou du troisième degré.

Renseignements à communiquer aux patients

Le médecin qui prescrit MYL-PREGABALIN doit fournir les informations suivantes aux patients

1.

Œdème angioneurotique : Les patients doivent savoir que la prise de MYL-

PREGABALIN peut causer un œdème angioneurotique, se manifestant par une enflure

du visage, de la bouche (lèvres, gencives et langue) et du cou (larynx et pharynx),

susceptible d’entraîner une incapacité respiratoire potentiellement mortelle. Il faut leur

indiquer de cesser leur traitement par MYL-PREGABALIN et d’obtenir des soins

médicaux d’urgence s’ils éprouvent ces symptômes.

2.

Hypersensibilité : Les patients doivent savoir que des cas d’hypersensibilité (respiration

sifflante, dyspnée, éruption cutanée, urticaire et formation de vésicules) ont été signalés

en lien avec prégabaline. Il faut leur indiquer de cesser leur traitement par MYL-

PREGABALIN et d’obtenir des soins médicaux d’urgence s’ils éprouvent ces

symptômes.

3.

Comportements et idées suicidaires : Il convient d’encourager les patients, ainsi que

leur famille et leurs aidants, à surveiller l’apparition d’idées ou de comportements

suicidaires et à signaler à leur professionnel de la santé toute pensée ou tout sentiment qui

les bouleversent.

4.

Étourdissements et somnolence : Il faut avertir les patients que la prise de MYL-

PREGABALIN peut causer des étourdissements, de la somnolence, une vision trouble

et d’autres signes et symptômes touchant le SNC. En conséquence, il faut les prévenir

de ne pas conduire, ni faire fonctionner de machines complexes, ni s’adonner à quelque

autre activité dangereuse jusqu’à ce qu’ils aient pris la prégabaline suffisamment

longtemps pour déterminer si elle affecte leurs capacités mentales, visuelles et/ou

motrices.

5.

Œdème et gain de poids : Il faut avertir les patients que la prise de MYL-

PREGABALIN peut causer de l’œdème et un gain de poids. Il faut aussi les informer que

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 14 de 67

l’emploi concomitant de MYL-PREGABALIN et d’un antidiabétique de la classe des

thiazolidinediones peut se traduire par l’intensification de l’œdème et du gain pondéral.

Chez les patients atteints d’une maladie cardiaque, l’association de ces produits peut

accroître le risque d’insuffisance cardiaque.

6.

Arrêt subit ou rapide du traitement : Il faut aviser les patients de prendre MYL-

PREGABALIN tel qu’il leur a été prescrit par le médecin. L’arrêt subit ou rapide du

traitement par la prégabaline peut occasionner de l’insomnie, des nausées, des céphalées,

de l’anxiété, de l’hyperhidrose ou de la diarrhée.

7.

Troubles visuels : Il faut avertir les patients que la prise de MYL-PREGABALIN

peut causer des troubles visuels. Il convient d’informer les patients de prévenir leur

médecin en cas de troubles de la vision (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Fonction visuelle).

8.

Douleur, sensibilité et faiblesse musculaires : Il faut avertir les patients de rapporter

sans délai toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaire inexpliquée, surtout si ces

symptômes s’accompagnent de malaises ou de fièvre.

9.

Emploi concomitant de dépresseurs du SNC et d’alcool : Il faut avertir les patients qui

doivent recevoir un dépresseur du SNC (p. ex., opiacé ou benzodiazépine) en même

temps que prégabaline de la possibilité que les effets indésirables touchant le SNC,

comme la somnolence, soient encore plus marqués.

Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, on a signalé des cas d’insuffisance

respiratoire et de coma chez des patients traités par la prégabaline seule ou en association

avec d’autres dépresseurs du SNC.

Il faut conseiller aux patients d’éviter de consommer des boissons alcoolisées pendant le

traitement par MYL-PREGABALIN, à cause du risque de potentialisation de l’altération

des capacités motrices et de la sédation liées à la consommation d’alcool.

10.

Femmes enceintes : Il faut dire aux patientes d’avertir leur médecin si elles tombent

enceintes ou prévoient le devenir durant le traitement, ou si elles allaitent ou prévoient

allaiter durant le traitement. Il faut encourager les patientes à s’inscrire au North

American Antiepileptic Drug (NAAED) Pregnancy Registry si elles deviennent

enceintes. Ce registre sert à collecter des données sur l’innocuité des anticonvulsivants

que peuvent prendre les femmes pendant la grossesse pour traiter des affections comme

l’épilepsie, les troubles de l’humeur et la douleur chronique. Pour s’inscrire au registre,

les patientes peuvent composer le numéro sans frais 1-888-233-2334, et pour en savoir

davantage, elles peuvent consulter le site http://www.massgeneral.org/aed/ (voir MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes enceintes).

11.

Études de reproduction sur des animaux mâles : Il faut avertir les hommes qui

prennent MYL-PREGABALIN et prévoient devenir pères du risque de tératogénicité

d’origine paternelle. Durant les études précliniques menées sur le rat, l’exposition à la

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 15 de 67

prégabaline a entraîné la hausse du risque de tératogénicité d’origine paternelle (voir

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction sexuelle/reproduction). La portée

clinique de cette observation n’est pas claire.

12.

Peau : Il faut aviser les patients diabétiques de porter une attention particulière à l’état de

leur peau durant le traitement par MYL-PREGABALIN. Des ulcères cutanés sont

apparus chez certains animaux qui recevaient de la prégabaline, mais on n’a pas observé

d’augmentation de la fréquence des lésions cutanées durant l’emploi de prégabaline dans

le cadre des essais cliniques (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Toxicologie préclinique).

Il faut avertir les patients de l’existence d’un dépliant d’information préparé à leur intention et leur

dire de lire ce dépliant avant de commencer à prendre MYL-PREGABALIN.

Toxicologie préclinique

Carcinogenèse

Une augmentation proportionnelle à la dose de l’incidence des tumeurs vasculaires malignes

(angiosarcomes) a été observée chez des souris de 2 souches (B6C3F1 et CD-1) qui avaient reçu

de la prégabaline à même leur nourriture, à raison de 200, 1000 ou 5000 mg/kg durant 2 ans.

L’exposition plasmatique à la prégabaline (ASC) chez les souris ayant reçu la plus faible dose

liée à l’augmentation de la fréquence d’angiosarcome était à peu près égale à l’exposition

observée chez l’être humain à la dose maximale recommandée de 600 mg/jour. La dose sans

effet inducteur sur l’angiosarcome chez la souris n’a pas été établie. Durant une étude

approfondie menée sur des souris B6C3F1 femelles, on a observé une élévation de la fréquence

d’angiosarcome, conforme aux résultats des études antérieures, durant l’exposition chronique

(24 mois) à des doses de prégabaline de 1000 mg/kg, mais pas de 50 ou 200 mg/kg. L’abandon

des doses de 1000 mg/kg après 12 mois n’a pas entraîné de baisse significative de la fréquence

d’angiosarcome relevée après 24 mois. Durant 2 études menées sur des rats Wistar, aucun signe

de cancérogénicité n’a été observé après l’administration de prégabaline à même la nourriture,

durant 2 ans à des doses (50, 150 ou 450 mg/kg chez le mâle et 100, 300 ou 900 mg/kg chez la

femelle) entraînant chez le mâle et la femelle une exposition plasmatique équivalant

respectivement à près de 14 et de 24 fois celle qu’on observe chez l’être humain à la dose

maximale recommandée. La portée clinique de cette observation effectuée chez la souris est

inconnue.

Mutagenèse

D’après les résultats d’une batterie de tests effectués in vitro et in vivo, la prégabaline n’est pas

génotoxique. Elle ne s’est pas révélée mutagène lors des épreuves in vitro effectuées sur des

bactéries et des cellules mammaliennes, ni clastogène sur les systèmes mammaliens in vitro et in

vivo. Elle n’a pas stimulé la synthèse d’ADN non programmée dans les hépatocytes de souris ou

de rat.

Affections cutanées

Durant l’étude de la toxicité de doses multiples menée sur le rat et le singe, on a observé des

lésions cutanées allant de l’érythème à la nécrose. La cause de ces lésions est inconnue; le risque

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 16 de 67

de lésions cutanées est 2 fois plus élevé à la dose maximale recommandée de 600 mg/jour chez

l’humain. Les lésions cutanées les plus graves, comportant une nécrose, ont été liées à une

exposition (exprimée par l’ASC plasmatique) à la prégabaline environ de 3 à 8 fois supérieure à

celle qu’on observe à la dose maximale recommandée chez l’être humain. Aucune augmentation

de la fréquence des lésions cutanées n’a été observée durant les essais cliniques.

Lésions oculaires

On a observé des lésions oculaires (caractérisées par l’atrophie rétinienne [incluant la

dépopulation des cellules photoréceptrices] et/ou l’inflammation ou la minéralisation de la cornée)

durant 2 études du potentiel cancérogène à vie menées sur le rat Wistar. Ces lésions sont

survenues après une exposition (ASC plasmatique) à la prégabaline au moins 2 fois supérieure à

celle qu’on observe à la dose maximale recommandée chez l’être humain (600 mg/jour). La dose

sans effet toxique pour l’œil n’a pas été établie. On n’a pas observé de lésion semblable durant les

études du potentiel cancérogène à vie menées sur des souris de 2 souches différentes ni chez des

singes traités durant 1 an. On ne connaît pas la portée clinique de ces observations effectuées chez

le rat.

Surveillance et épreuves de laboratoire

Il n’est pas nécessaire de soumettre systématiquement les patients traités par MYL-

PREGABALIN (prégabaline) à une surveillance thérapeutique ni à des épreuves de laboratoire

(voir EFFETS INDÉSIRABLES).

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Étant donné que les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les

taux d’effets indésirables observés ne reflètent pas nécessairement la réalité; il ne faut pas

non plus les comparer aux taux observés durant les essais cliniques portant sur un autre

médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament tirés d’essais

cliniques s’avèrent utiles pour reconnaître les manifestations indésirables liées aux

médicaments et pour avoir une estimation des taux.

Plus de 8666 patients ont reçu prégabaline dans le cadre d’études comparatives et non

comparatives menées durant la phase de développement de la prégabaline, avant sa

commercialisation. De ce nombre, 83 % ont été exposés à des doses de 300 mg/jour ou plus, et

32 %, à des doses d’au moins 600 mg/jour. L’exposition à la prégabaline a duré au moins 6 mois,

1 an et 2 ans pour quelque 4010, 2415 et 939 patients, respectivement. Durant les essais

comparatifs, 1831 patients souffrant de douleur neuropathique ont pris de la prégabaline. Durant

tous les essais, comparatifs ou non, ayant porté sur la fibromyalgie, 3446 sujets ont reçu des

doses variant entre 150 et 600 mg/jour de prégabaline. Au total, 969 sujets ont pris de la

prégabaline durant au moins 6 mois et 440, durant au moins 1 an. On n’a pas évalué les doses

dépassant 600 mg/jour.

Dans le cadre d'une étude comparative portant sur la douleur neuropathique secondaire à une

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 17 de 67

lésion de la moelle épinière, 137 patients ont reçu au hasard un placebo (n = 67) ou de la

prégabaline (n = 70) à des doses croissantes (150-600 mg/jour). Cette étude comparative a été

suivie d'un essai ouvert au cours duquel 103 patients ont pris de la prégabaline (150 - 600

mg/jour). La durée médiane du traitement au cours des phases à double insu et ouverte pour

les sujets ayant poursuivi leur traitement dans le cadre de l'essai de prolongation a été de 608

jours (extrêmes : 14 et 1248). Soixante-neuf sujets (67 %) ont reçu de la prégabaline pendant

au moins 1 an et 31 (30,1 %) l'ont reçue pendant au moins 2 ans lors de la phase ouverte.

Effets indésirables les plus fréquents durant l’ensemble des études cliniques comparatives

de précommercialisation portant sur la douleur neuropathique

Les effets indésirables observés le plus souvent (chez au moins 5 % des patients et 2 fois plus

souvent que dans les groupes témoins) chez les patients traités par la prégabaline étaient les

suivants : étourdissements, somnolence, œdème périphérique et sécheresse buccale. Ces

manifestations étaient généralement d’intensité légère à modérée.

Abandons motivés par des effets indésirables au cours des études cliniques comparatives de

précommercialisation

Le taux d’abandons imputables aux effets indésirables durant l’ensemble des études comparatives

antérieures à la commercialisation s’élevait à 14 % chez les patients sous prégabaline et à 7 %

chez les patients sous placebo. Les étourdissements et la somnolence constituaient les principaux

motifs d’abandon (≥ 2 %) dans les groupes traités. Les autres effets indésirables ayant mené à

l’abandon plus souvent dans les groups traités par la prégabaline que dans les groupes témoins

étaient l’ataxie (1 %) ainsi que l’asthénie, la confusion, les céphalées et les nausées (< 1 % pour

chacun de ces effets).

Durant les études comparatives de précommercialisation portant sur la douleur neuropathique, la

fréquence d’abandons motivés par des effets indésirables s’est élevée à 11 % dans le cas de la

prégabaline et à 5 % dans celui du placebo. Les motifs d’abandon invoqués le plus souvent (≥ 2

%) dans les groupes traités par la prégabaline étaient les étourdissements et la somnolence. Les

autres effets indésirables ayant mené à l’abandon plus souvent dans les groupes traités par la

prégabaline que dans les groupes témoins étaient la confusion (1 %) ainsi que l’asthénie,

l’œdème périphérique et l’ataxie (< 1 % pour chacun de ces effets).

Fréquence des effets indésirables au cours des études cliniques comparatives de

précommercialisation portant sur la douleur neuropathique

Dans les résumés, on a réparti les effets recensés par les investigateurs en diverses catégories

condensées et normalisées suivant le dictionnaire COSTART IV. Le prescripteur doit être

conscient qu’il ne peut se fier aux données des tableaux 1 à 8 pour prévoir la fréquence des effets

indésirables dans sa pratique habituelle, où les caractéristiques des patients et d’autres facteurs

peuvent différer de ceux qu’on observait durant les études cliniques. De même, on ne peut pas

comparer directement les fréquences indiquées aux résultats d’autres essais cliniques portant sur

des indications ou des traitements différents ou réunissant des investigateurs différents. Un coup

d’œil aux tableaux permet toutefois au prescripteur d’estimer la contribution relative du

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 18 de 67

médicament et des facteurs extérieurs à la fréquence d’effets indésirables relevée dans la

population étudiée.

Effets indésirables signalés lors des études comparatives de précommercialisation portant sur

la douleur neuropathique

Neuropathie diabétique périphérique

Le tableau 1 expose tous les effets indésirables, sans égard à leur cause, survenus chez au moins 2

% des patients souffrant de douleur due à une neuropathie diabétique périphérique dans au moins

1 des groupes recevant la prégabaline et plus souvent que dans le groupe témoin. La majorité des

patients recevant la prégabaline durant ces études ont éprouvé des effets indésirables d’intensité

tout au plus légère ou modérée. Au cours de ces études, 979 patients ont reçu de la prégabaline et

459, un placebo, pendant une période maximale de 13 semaines.

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 19 de 67

Appareil ou système

Terme privilégié

Placebo

(N = 459)

%

Prégabaline (mg/jour)

75

(N = 77)

%

150

(N = 212)

%

300

(N = 321)

%

600

(N = 369)

%

Ensemble de l’organisme

Infection

Asthénie

Douleur

Lésion accidentelle

Dorsalgie

Douleur thoracique

Œdème de la face

Appareil digestif

Sécheresse buccale

Constipation

Diarrhée

Flatulence

Vomissements

Système sanguin et lymphatique

Ecchymoses

Métabolisme et nutrition

Œdème périphérique

12,5

Gain pondéral

Œdème

Hypoglycémie

Système nerveux

Étourdissements

23,1

29,0

Somnolence

13,1

16,3

Neuropathie

Ataxie

Vertiges

Confusion

Euphorie

Anomalie de la pensée

Anomalie de la démarche

Ralentissement des réflexes

Amnésie

Hypoesthésie

Hyperalgésie

Appareil respiratoire

Dyspnée

Peau et annexes cutanées

Prurit

Organes des sens

Vision trouble

Conjonctivite

Tableau 1.

Fréquence (%) des effets indésirables survenus durant le traitement au cours des etudes

comparatives avec placebo portant sur la douleur due à la neuropathie diabétique

périphérique (effets survenus chez au moins 2 % des patients traités par la prégabaline

et plus souvent que dans le groupe témoin)

Les anomalies de la pensée désignent principalement des difficultés de concentration ou un manque

d’attention, mais englobent aussi les troubles de la cognition et du langage, ainsi que la lenteur d’esprit.

Terme propre aux investigateurs; le terme privilégié dans le sommaire est amblyopie.

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 20 de 67

Abandons signalés lors des études cliniques comparatives portant sur la neuropathie

diabétique périphérique

Quelque 9 % des patients sous prégabaline et 4 % des patients sous placebo ont mis fin à leur

participation aux études comparatives portant sur la neuropathie diabétique périphérique à cause

d’effets indésirables. Le tableau 2 présente les effets indésirables le plus souvent invoqués.

Tableau 2.

Effets indésirables ayant le plus souvent mené (> 2 % des patients) à l’abandon

au cours des études comparatives avec placebo portant sur la douleur

neuropathique due à la neuropathie diabétique périphérique

Nombre (%) de patients

Terme privilégié dans

COSTART

Placebo

(N – 459)

Prégabaline (mg/jour)

75

(N = 77)

150

(N = 212)

300

(N = 321)

600

(N = 369)

Étourdissements

2 (0,4)

0 (0,0)

3 (1.4)

6 (1,9)

21 (5,7)

Somnolence

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

5 (1,6)

15 (4,1)

Névralgies postzostériennes

Le tableau 3 expose tous les effets indésirables, sans égard à leur cause, survenus chez au moins 2

% des patients souffrant de névralgies postzostériennes dans au moins 1 des groupes recevant la

prégabaline et plus souvent que dans le groupe témoin. Chez la majorité des patients traités par la

prégabaline durant ces études, ces effets indésirables ont été tout au plus légers ou modérés. Au

cours de ces études, 852 patients ont reçu de la prégabaline et 398, un placebo, pendant une

période maximale de 13 semaines.

Tableau 3.

Fréquence (%) des effets indésirables survenus durant le traitement au cours

des études comparatives avec placebo portant sur les névralgies

postzostériennes (effets survenus chez au moins 2 % des patients traités par

la prégabaline et plus souvent que dans le groupe témoin)

Appareil ou

système Terme

privilégié

Prégabaline (mg/jour)

Placebo

(N = 398)

%

75

(N = 84)

%

150

(N = 302)

%

300

(N = 312)

%

600

(N = 154)

%

Ensemble de l’organisme

Infection

14,3

Céphalées

Douleur

Asthénie

Lésion

accidentelle

Symdrome

grippal

Œdème de la

face

Malaise

Système cardiovasculaire

Vasodilatation

Appareil digestif

Sécheresee

buccale

14,9

Constipation

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 21 de 67

Appareil ou

système Terme

privilégié

Prégabaline (mg/jour)

Placebo

(N = 398)

%

75

(N = 84)

%

150

(N = 302)

%

300

(N = 312)

%

600

(N = 154)

%

Diarrhée

Flatulence

Vomissements

Métabolisme et nutrition

Œdème

périphérique

15,7

16,2

Gain pondéral

Œdème

Hyperglycémie

Système nerveux

Étourdissements

10,7

17,9

31,4

37,0

Somnolence

12,3

17,9

24,7

Ataxie

Anomalie de la

démarche

Confusion

Anomalie de la

pensée

Incoordination

Amnésie

Trouble du

langage

Insomnie

Euphorie

Nervosité

Tremblements

Hallicinations

Hyperesthésie

Appareil respiratoire

Bronchite

Pharyngite

Rhinite

Peau et annexes cutanées

Éruption

Organes des sens

Vision trouble

Diplopie

Anomalie de la

vision

Appareil génito-urinaire

Infection des

voies urinaires

Les anomalies de la pensée désignent principalement des difficulties de concentration ou un manqué d’attention,

mais englobent aussi les troubles de la congnition et du langage, ainsi que la lenteur d’esprit.

Terme proper aux investigateurs; le terme privilégié dans le sommaire est amblyopie.

Abandons signalés lors des études cliniques comparatives portant sur les névralgies

postzostériennes

Quelque 14 % des patients traités par la prégabaline et 7 % des patients témoins ont mis fin à

leur participation aux études comparatives portant sur les névralgies postzostériennes à cause

d’effets indésirables. Le tableau 4 présente les effets indésirables le plus souvent invoqués.

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 22 de 67

Nombre (%) de patients

Terme privilégié dans

COSTART

Placebo

(N = 398)

Prégabaline (mg/jour)

75

(N = 84)

150

(N = 302)

300

(N = 312)

600

(N = 154)

Étourdissements

3 (0,8)

0 (0,0)

11 (3,6)

12 (3,8)

12 (7,8)

Somnolence

1 (0,3)

0 (0,0)

6 (2,0)

12 (3,8)

10 (6,5)

Confusion

1 (0,3)

0 (0,0)

2 (0,7)

5 (1,6)

8 (5,2)

Œdème périphérique

1 (0,3)

0 (0,0)

2 (0,7)

5 (1,6)

5 (3,2)

Ataxie

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,3)

5 (1,6)

4 (2,6)

Anomalie de la démarche

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

4 (1,3)

4 (2,6)

Hallucinations

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

1 (0,3)

4 (2,6)

Sécheresse buccale

1 (0,3)

0 (0,0)

0 (0,0)

0 (0,0)

4 (2,6)

Effet indésirable

Terme privilégié

Placebo

(n = 459)

%

Prégabaline (mg/jour)

75

(n = 77)

%

150

(n = 212)

%

300

(n = 321)

%

600

(n = 369)

%

Étourdissements

23,1

29,0

Somnolence

13,1

16,3

Œdème périphérique

12,5

Asthénie

Sécheresse buccale

Gain pondéral

Constipation

Vision trouble

Effet indésirable

Terme privilégié

Placebo

(N = 398)

%

Prégabaline (mg/jour)

75

(N = 84)

%

150

(N = 302)

%

300

(N = 312)

%

600

(N = 154)

%

Étourdissements

10,7

17,9

31,4

37,0

Somnolence

12,3

17,9

24,7

Œdème périphérique

15,7

16,2

Sécheresse buccale

14,9

Vision trouble

Ataxie

Gain pondéral

Anomalie de la démarche

Tableau 4.

Effets indésirables ayant le plus souvent mené (> 2 % des patients) à

l’abandon au cours des études comparatives portant sur les névralgies

postzostériennes

Fréquence des effets indésirables liés à la dose survenus le plus souvent durant le traitement

Les effets indésirables liés à la dose survenus le plus souvent durant le traitement sont exposés

aux tableaux 5 (neuropathie diabétique périphérique), 6 (névralgies postzostériennes) et 7

(fibromyalgie).

Tableau 5.

Fréquence (%) des effets indésirables liés à la dose survenus le plus souvent

durant

les

études

comparatives

avec

placebo

portant

sur

la

douleur

neuropathique due à la neuropathie diabétique périphérique

Terme propre aux investigateurs; le terme privilégié dans le sommaire est amblyopie.

Tableau 6.

Fréquence (%) des effets indésirables liés à la dose survenus le plus souvent

durant les études comparatives avec placebo portant sur les névralgies

postzostériennes

Terme propre aux investigateurs; le terme privilégié dans le sommaire est amblyopie

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 23 de 67

Tableau 7.

Fréquence (%) des effets indésirables liés à la dose survenus le plus souvent

durant les études comparatives avec placebo portant sur la douleur associée à

la fibromyalgie

Par organe ou appareil

Terme privilégié

(MedDRA version 10.1)

Placebo

(N = 689)

%

Prégabaline (mg/jour)

150

(N = 132)

%

300

(N = 685)

%

450

(N = 687)

%

600

(N = 564)

%

Étourdissements

10,4

22,7

32,6

42,5

46,5

Somnolence

12,9

18,5

19,9

20,7

Gain pondéral

11,1

10,0

13,7

Œdème périphérique

10,8

Sécheresse buccale

Constipation

Fatigue

Troubles de l’équilibre

Troubles de l’attention

Hausse de l’appétit

Euphorie

Effets indésirables signalés lors d'une étude clinique comparative portant sur la

douleur neuropathique secondaire à une lésion de la moelle épinière

Les effets indésirables les plus fréquents liés au traitement (survenus à une fréquence ≥ 5 % et

égale ou supérieure à 2 fois celle observée dans le groupe placebo) chez les patients traités par la

prégabaline ont été les suivants : somnolence, étourdissements, asthénie, sécheresse buccale,

œdème, myasthénie, constipation, anomalies de la pensée, amblyopie et amnésie. Ces effets

indésirables étaient généralement d'intensité légère à modérée.

Le tableau 8 expose tous les effets indésirables, sans égard à leur cause, survenus chez au moins

2 % des patients recevant la prégabaline et plus souvent que dans le groupe témoin. Chez la

majorité des patients traités par la prégabaline, ces effets indésirables ont été tout au plus légers

ou modérés. Au cours de cette étude, 70 patients ont reçu de la prégabaline et 67, un placebo,

pendant une période maximale de 12 semaines.

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 24 de 67

Tableau 8.

Fréquence (%) des effets indésirables survenus durant le traitement au cours d'une étude comparative

avec placebo portant sur la douleur neuropathique centrale secondaire à une lésion de la moelle épinière

(effets survenus chez au moins 2 % des patients traités par la prégabaline et plus souvent que dans le

groupe placebo)

Appareil ou système

Terme privilégié

Placebo

N = 67

%

Prégabaline

(150 - 600 mg/jour)

N = 70

%

Ensemble de l’organisme

Asthénie

15,7

Infection

Distension abdominale

Douleur

Dorsalgie

Cellulite

Syndrome grippal

Cervicalgie

Système cardiovasculaire

Hypotension

Appareil digestif

Sécheresse buccale

15,7

Constipation

12,9

Gastro-entérite

Augmentation de l'appétit

Métabolisme et nutrition

Œdème

12,9

Œdème périphérique

10,0

Gain pondéral

Appareil locomoteur

Myasthénie

Troubles articulaires

Système nerveux

Somnolence

41,4

Étourdissements

24,3

Amnésie

10,0

Anomalies de la pensée

Paresthésie

Euphorie

Troubles du langage

Fasciculations

Syndrome de sevrage

Peau et annexes cutanées

Ulcères cutanés

Alopécie

Éruptions cutanées vésiculobulleuses

Organes des sens

Vision trouble

Diplopie

Acouphènes

Appareil génito-urinaire

Incontinence urinaire

Les anomalies de la pensée désignent principalement des difficultés de concentration ou un manque d’attention, mais englobent aussi les

troubles de la cognition et du langage, ainsi que la lenteur d’esprit.

Terme propre aux investigateurs; le terme privilégié dans le sommaire est amblyopie.

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 25 de 67

Abandons signalés lors d'une étude clinique comparative portant sur la douleur

neuropathique secondaire à une lésion de la moelle épinière

Environ 21 % des patients prenant de la prégabaline et 13 % de ceux recevant un placebo ont mis

fin à leur participation en raison d'effets indésirables. Le tableau 9 présente les effets indésirables

invoqués le plus souvent.

Tableau 9.

Effets indésirables ayant le plus souvent mené (> 2 % des patients) à l’abandon au cours d'une

étude comparative portant sur la douleur neuropathique secondaire à une lésion de la moelle

épinière

Nombre (%) de patients

Terme privilégié

dans COSTART

Placebo

(N = 67)

Prégabaline

(N = 70)

150 – 600 mg/jour

Somnolence

0 (0,0)

4 (5,7)

Œdème

0 (0,0)

4 (5,7)

Asthénie

0 (0,0)

3 (4,3)

Dans l'ensemble, les effets indésirables liés au traitement qui ont été signalés le plus souvent

durant la phase ouverte de l'étude touchaient le système nerveux central : somnolence (18,4 %),

étourdissements (16,5 %) et insomnie (10,7 %). L'asthénie (12,6 %), les nausées (11,7 %) et la

constipation (10,7 %) figuraient aussi parmi les effets indésirables fréquents liés au traitement.

Effets indésirables les plus fréquents lors des études cliniques comparatives sur la

fibromyalgie

Les étourdissements (37,5), la somnolence (18,6), le gain pondéral (10,6), la sécheresse de la

bouche (7,9), la vision brouillée (6,7), l’œdème périphérique (6,1), la constipation (5,8) et les

troubles de l’attention (5,3) sont les effets indésirables liés au traitement le plus souvent observés

(fréquence ≥ 5 % et le double de la fréquence notée chez les témoins ayant reçu un placebo) chez

les sujets traités par la prégabaline. Ces effets indésirables ont été généralement bénins ou

modérés.

Effets indésirables signalés lors des essais cliniques comparatifs sur la fibromyalgie

Le tableau 10 énumère tous les effets indésirables dont la fréquence a été à la fois ≥ 2 % chez les

patients traités par la prégabaline et plus élevée que dans le groupe placebo. Chez la majorité des

sujets traités par la prégabaline durant ces études, ces effets ont été d’intensité bénigne à

modérée. On a relevé une hausse proportionnelle à la dose de la fréquence des effets indésirables

(voir le tableau 7). Par ailleurs, la fréquence des effets indésirables graves n’a pas beaucoup

varié entre les doses faibles et élevées de prégabaline.

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 26 de 67

Par organe ou appareil

Terme privilégié

(MedDRA version 10.1)

Prégabaline (mg/jour)

Placebo

(N = 689)

%

150

(N = 132)

%

300

(N = 685)

%

450

(N = 687)

%

600

(N = 564)

%

Organes de l’audition et de l’équilibre

Vertiges

Organe de la vue

Vision brouillée

10,1

Appareil digestif

Sécheresse buccale

Constipation

Distension abdominale

Flatulence

Effets généraux ou réaction au point d’administration

Fatigue

Œdème périphérique

10,8

Sensation générale

anormale

Sensation ébrieuse

Infections et infestations

Sinusite

Évaluations

Gain pondéral

11,1

10,9

13,7

Métabolisme et nutrition

Hausse de l’appétit

Rétention liquidienne

Appareil locomoteur et tissu conjonctif

Arthralgie

Spasmes musculaires

Système nerveux

Étourdissements

10,4

22,7

32,6

42,5

46,5

Somnolence

12,9

18,5

19,9

20,7

Troubles de l’attention

Troubles de l’équilibre

Troubles de la mémoire

Hypoesthésie

Tremblements

Léthargie

Psychisme

Euphorie

Anxiété

Confusion

Tableau 10.

Fréquence (%) des effets indésirables liés au traitement au cours des études

comparatives sur la fibromyalgie (chez au moins 2 % des sujets traités par la

prégabaline et à une fréquence supérieure à celle du groupe placebo)

Terme propre aux investigateurs; le terme privilégié dans le sommaire est amblyopie.

Abandons pour cause d’effet indésirable au cours des études cliniques comparatives sur la

fibromyalgie

Environ 20 % des sujets traités par la prégabaline et 11 % des témoins ayant reçu un placebo ont

abandonné l’étude à cause d’un effet indésirable. Le tableau 11 indique les effets indésirables

ayant mené le plus souvent à l’abandon, soit les étourdissements (6,1 %) et la somnolence (3,3

%). Le gain de poids (1,1 %), la vision brouillée (0,8 %) et l’œdème périphérique (0,6 %) sont

d’autres effets ayant mené à l’abandon durant les études cliniques sur la fibromyalgie. On a noté

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 27 de 67

une hausse proportionnelle à la dose du taux d’abandon pour cause d’effet indésirable.

Tableau 11.

Effets indésirables le plus souvent en cause ( 2 % des sujets) dans les cas d’abandon

au cours des études comparatives sur la douleur associée à la fibromyalgie

Nombre de sujets (%)

Par organe ou appareil

Terme privilégié

(MedDRA version 10.1)

Placebo

(N = 689)

Prégabaline (mg/jour)

150

(N = 132)

300

(N = 675)

450

(N = 687)

600

(N = 564)

Étourdissements

Somnolence

Effets indésirables observés après l’arrêt subit ou rapide du traitement

Après l’arrêt subit ou rapide de la prégabaline, quelques patients ont rapporté la survenue de

symptômes, dont l’insomnie, les nausées, les céphalées, l’anxiété, l’hyperhidrose et la diarrhée.

Au lieu de l’interrompre brusquement, il faut donc mettre fin au traitement en réduisant peu à

peu la dose de prégabaline durant au moins 1 semaine (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Arrêt subit ou rapide du traitement).

Autres effets observés durant les études de précommercialisation sur prégabaline

Les paragraphes suivants exposent les effets indésirables rapportés durant les études de

précommercialisation sur prégabaline (plus de 8600 sujets adultes), exception faite des effets déjà

mentionnés dans les tableaux précédents ou ailleurs dans la présente monographie. Dans les

tableaux qui suivent, on a classé les effets indésirables suivant une terminologie fondée sur celle

du dictionnaire COSTART. Par conséquent, la fréquence indiquée correspond à la proportion des

patients (plus de 8600 sujets adultes) exposés à des doses multiples de prégabaline qui ont ressenti

un effet du type mentionné au moins 1 fois alors qu’ils prenaient prégabaline. Il importe de

souligner que, même si ces effets indésirables sont survenus durant le traitement par prégabaline,

l’emploi de ce médicament n’est pas nécessairement en cause.

Effets indésirables peu courants du médicament observés au cours des essais cliniques

(< 2 %)

Ces effets, classés par appareil ou système, apparaissent par ordre décroissant de fréquence selon

les définitions suivantes : les effets indésirables fréquents sont observés à 1 occasion ou plus

chez au moins 1 patient sur 100; les effets peu fréquents sont ceux qui surviennent chez 1 patient

par tranche de 100 à 1000; les effets rares se manifestent chez moins de 1 patient sur 1000.

Appareil ou système

Effets indésirables

Ensemble de l’organisme

Fréquents

Syndrome grippal, dorsalgie, réaction allergique, fièvre, œdème généralisé

Peu fréquents

Algie cervicale, néoplasme, cellulite, kyste, frissons, malaise, surdosage,

candidose, hernie, infection virale, réaction de photosensibilité, douleur pelvienne,

distension abdominale, abcès, raideur de la nuque, anomalie des résultats des

épreuves de laboratoire, augmentation des concentrations du médicament,

carcinome, septicémie, tentative de suicide, réaction non évaluable

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 28 de 67

Appareil ou système

Effets indésirables

Rares

Infection fongique, bienfait inattendu, frissons et fièvre, odeur corporelle,

diminution des concentrations du médicament, haleine fétide, obnubilation,

réaction au point d’injection,déséquilibre hormonal, hypothermie, infection

bactérienne, hémorragie au point d’injection,surdosage intentionnel, trouble des

muqueuses, surdosage accidentel, adénome, reaction anaphylactoïde, ascite,

douleur rétrosternale, mort, sarcoïdose, mort subite, trouble du système

immunitaire, effet accentué du médicament, douleur au point d’injection,

syndrome de lupus érythémateux, erreur de médication, sarcome, choc, tolérance

réduite

Système cardiovasculaire

Fréquents

Hypertension, vasodilatation

Peu fréquents

Palpitations, migraine, tachycardie, angiopathie périphérique, anomalie de

l’électrocardiogramme,trouble cardiovasculaire, angine de poitrine, insuffisance

cardiaque congestive, hémorragie, infarctus du myocarde, hypotension,

hypotension orthostatique, extrasystoles ventriculaires, fibrillation auriculaire,

trouble coronarien, bradycardie, accident vasculaire cérébral, arythmie, ischémie

cérébrale, trouble vasculaire, bradycardie sinusale, ischémie myocardique, bloc de

branche, bloc auriculo-ventriculaire (AV) du premier degré, artériosclérose,

thrombophlébite profonde, phlébite,anomalie artérielle, insuffisance cardiaque,

embolie pulmonaire, trouble vasculaire rétinien, varices

Rares

Arrêt cardiaque, anomalie vasculaire, occlusion, tachycardie supraventriculaire,

arythmie auriculaire,flutter auriculaire, infarctus cérébral, occlusion coronarienne,

thrombophlébite, thrombose,cardiomégalie, extrasystoles, pâleur, bloc AV, bloc

AV du deuxième degré, cardiomyopathie,gangrène périphérique, allongement de

l’intervalle QT, occlusion de l’artère rétinienne, extrasystoles supraventriculaires,

hémorragie cérébrale, intoxication digitalique, arythmie ventriculaire, sténose

aortique, bigéminisme, trouble vasculaire cérébral, insuffisance cardiaque gauche,

tachycardia ventriculaire, bloc AV complet, occlusion de la carotide, thrombose

de la carotide, cœur pulmonaire,embolie dans les membres inférieurs, endocardite,

bloc cardiaque, fragilité accrue des capillaires,anévrisme intracrânien, tachycardie

nodale, intervalle QT plus court, thrombose veineuse de la rétine, élévation du

segment ST, inversion de l’onde T, céphalée vasculaire, vasculite

Appareil digestif

Fréquents

Nausées, diarrhée, anorexie, trouble digestif

Peu fréquents

Gastroentérite, trouble dentaire, abcès périodontique, colite, gastrite, anomalies

des résultats des épreuves de la fonction hépatique, ptyalisme, soif, nausées et

vomissements, trouble rectal, gingivite,dysphagie, stomatite, ulcération buccale,

calculs biliaires, hémorragie rectale, hémorragie digestive,glossite, caries

dentaires, selles anormales, cholécystite, méléna, candidose buccale,

oesophagite,trouble de la langue, chéilite, œdème de la langue

Rares

Éructation, pancréatite, ulcère de l’estomac, stomatite ulcéreuse, sténose

œsophagienne,incontinence fécale, hémorragie gingivale, obstruction intestinale,

entérite, ulcère gastroduodénal,entérocolite, hyperplasie gingivale, hépatomégalie,

dépôts graisseux hépatiques, ténesme, douleur biliaire, fécalome, ictère,

parodontite, colite ulcéreuse, stomatite aphteuse, ictère cholostatique,cancer

gastro-intestinal, gastrite hémorragique, hépatite, sensibilité hépatique,

nausées,vomissements et diarrhée, hypertrophie des glandes salivaires, atonie

gastrique, diarrhée sanglante, cardiospasme, ulcère duodénal, augmentation du

taux de gamma-glutamyl transférase, hématémèse, hépatome, perforation de

l’intestin, sténose intestinale, ulcère intestinal, leucoplasie buccale, pancréatite

nécrosante, trouble pancréatique, colite pseudomembraneuse, sialadénite,

hémorragie ulcéreuse de l’estomac, changement de couleur de la langue

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 29 de 67

Appareil ou système

Effets indésirables

Système endocrinien

Peu fréquents

Diabète, hypothyroïdie

Rares

Goitre, hyperprolactinémie, trouble thyroïdien, augmentation du taux d’hormone

folliculostimulante, hyperthyroïdie, thyroïdite, insuffisance surrénalienne, trouble

parathyroïdien, cancer de la thyroïde, néoplasie thyroïdienne, virilisme

Système sanguin et lymphatique

Peu fréquents

Anémie, leucopénie, thrombocytopénie, lymphadénopathie, anémie hypochrome,

leucocytose, éosinophilie

Rares

Lymphocytose, pétéchies, anémie ferriprive, cyanose, lymphœdème, polyglobulie,

pseudolymphome, anémie mégaloblastique, splénomégalie, purpura,

thrombocytémie, purpura thrombopénique, leucémie chronique, trouble de la

coagulation, anomalie des érythrocytes, état pseudoleucémique, lymphangite,

anémie macrocytaire, neutropénie, pancytopénie, baisse du taux de prothrombine,

rupture de la rate, augmentation de la vitesse de sédimentation

Métabolisme et nutrition

Peu fréquents

Hyperglycémie, augmentation du taux d’ALAT, hypoglycémie, hypokaliémie,

hypercholestérolémie, augmentation du taux d’ASAT, perte de poids,

hyperlipidémie, augmentation du taux d’amylase, hyperuricémie, augmentation du

taux des phosphatases alcalines, augmentation de la créatininémie, hyponatrémie,

goutte, déshydratation, augmentation du taux d’azote uréique du sang,

cicatrisation anormale

Rares

Hypercalcémie, hyperkaliémie, hypocalcémie, bilirubinémie, intolérance à

l’alcool, réaction hypoglycémique, cétose, trouble du calcium, hypochlorémie,

hypomagnésémie, hypoprotéinémie, augmentation du taux d’azote non protéique,

urémie, acidose, avitaminose, anomalie enzymatique, augmentation des titres des

gamma-globulines, hypernatrémie, hypophosphatémie, acidose lactique, obésité

Appareil locomoteur

Fréquents

Arthralgie, myalgie, arthrite, crampes dans les jambes, myasthénie

Peu fréquents

Trouble tendineux, arthrose, trouble articulaire, trouble osseux, ténosynovite,

bursite, contracture tendineuse, ostéoporose, rupture de tendon, douleur osseuse

Rares

Polyarthrite rhumatoïde, ostéomyélite, rhabdomyolyse, myopathie, atrophie

musculaire, myosite, arthrite infectieuse, néoplasme osseux, anomalie congénitale

de l’appareil locomoteur, fracture pathologique

Système nerveux

Fréquents

Insomnie, anxiété, baisse de la libido, dépersonnalisation, hypertonie, neuropathie

Peu fréquents

Ralentissement des réflexes, trouble du sommeil, rêves anormaux, hostilité,

hallucinations, hyperkinésie, trouble de la personnalité, dysarthrie, hyperesthésie,

hypokinésie, paresthésie péribuccale, augmentation de la libido, névralgie, trouble

vestibulaire, aphasie, trouble moteur, hyperalgésie, apathie, hypotonie,

convulsions, paralysie faciale, psychose

Rares

Pharmacodépendance, névrite, réaction paranoïde, dépression du SNC, néoplasie

du SNC, réaction maniaque, névrose, syndrome extrapyramidal, méningite,

hémiplégie, augmentation des réflexes, acathisie, délirium, paralysie, syndrome de

sevrage, œdème cérébral, stimulation du SNC, dyskinésie, encéphalopathie, pied

tombant, crise épileptique tonico-clonique, hypoalgésie, névrite périphérique,

dépression psychotique, accoutumance, arachnoïdite, syndrome cérébelleux,

rigidité pallidale, démence, dystonie, syndrome de Guillain-Barré, hémorragie

intracrânienne, sclérose en plaques, myélite, réaction schizophrénique, hémorragie

sous-arachnoïdienne, torticolis

Appareil respiratoire

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 30 de 67

Appareil ou système

Effets indésirables

Fréquents

Sinusite, rhinite, dyspnée, intensification de la toux, pneumonie, trouble

pulmonaire

Peu fréquents

Asthme, épistaxis, laryngite, altération de la voix, trouble respiratoire,

augmentation des expectorations

Rares

Apnée, emphysème, pneumonie par aspiration, hyperventilation, œdème

pulmonaire, trouble pleural, atélectasie, hémoptysie, hoquet, hypoxie, laryngisme,

fibrose pulmonaire, effusion pleurale, dysfonctionnement pulmonaire,

hypertension pulmonaire, bâillements, bronchectasie, bronchiolite, cancer du

poumon, hypoventilation, néoplasie laryngée, trouble de la cloison nasale,

pneumothorax

Peau et annexes cutanées

Peu fréquents

Prurit, transpiration, trouble cutané, acné, sécheresse de la peau, alopécie, ulcère

cutané, herpès, urticaire, trouble unguéal, eczéma, zona, néoplasme bénin de la

peau, dermatite fongique, éruption maculopapuleuse, éruption vésiculobulleuse,

cancer de la peau, furonculose, changement de couleur de la peau, hypertrophie

cutanée, psoriasis, séborrhée, hirsutisme

Rares

Nodule cutané, œdème angioneurotique, candidose cutanée, atrophie cutanée,

dermatite exfoliatrice, éruption pustuleuse, ichthyose, mélanome cutané, nodule

sous-cutané, diminution de la transpiration, trouble capillaire, dermatite

lichénoïde, mélanose, miliaire, éruption purpurique, nécrose cutanée, syndrome de

Stevens-Johnson

Organes des sens

Fréquents

Trouble oculaire, conjonctivite, otite moyenne

Peu fréquents

Trouble rétinien, acouphène, douleur oculaire, cataracte spécifiée, sécheresse

oculaire, dysgueusie, douleur auriculaire, trouble de la sécrétion et de

l’écoulement des larmes, trouble auriculaire, surdité, hémorragie oculaire,

photophobie, glaucome, trouble du vitré, lésion de la cornée, otite externe, trouble

de la réfraction, blépharite, œdème rétinien, agueusie, anomalie de

l’accommodation

Rares

Hyperacousie, kératite, mydriase, parosmie, ptosis, hémorragie rétinienne,

daltonisme, dépigmentation de la rétine, décollement de la rétine, opacité

cornéenne, ulcère cornéen, iritis, cécité nocturne, atrophie optique,

dégénérescence de la rétine, cataracte non spécifiée, sclérite, strabisme, asymétrie

pupillaire, cécité, exophtalmie, kératoconjonctivite, ophtalmoplégie, œdème

papillaire

Appareil ou système

Effets indésirables

Appareil génito-urinaire

Fréquent

Anorgasmie

Peu fréquents

Mictions fréquentes, incontinence urinaire, cystite, éjaculation anormale, trouble

de la miction, dysurie, métrorragie, hématurie, candidose vaginale, trouble

prostatique, vaginite, dysménorrhée, urgence mictionnelle, calculs rénaux, douleur

mammaire, trouble menstruel, aménorrhée, ménorragie, dysfonctionnement rénal,

néphrite, anomalie urinaire, hémorragie vaginale, rétention urinaire, trouble des

voies urinaires, leucorrhée, néoplasme mammaire, ménopause, oligurie, polyurie,

albuminurie, pyurie

Rares

Cancer du sein, trouble pénien, frottis vaginal douteux, mastose sclérokystique,

cancer de la prostate, gros fibromes utérins, insuffisance rénale aiguë, diminution

de la clairance de la créatinine, néphrose, nycturie, maladie polykystique des

reins, cancer de la vessie, hypertrophie mammaire, cervicite, trouble du col utérin,

lactation féminine, glycosurie, gynécomastie, hypoménorrhée, douleur rénale,

mastite, pyélonéphrite, insuffisance rénale, abcès mammaire, épididymite, orchite,

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 31 de 67

Appareil ou système

Effets indésirables

néoplasie prostatique, augmentation du taux de l’antigène prostatique spécifique,

salpingite, trouble génito-urinaire, urolithiase, trouble utérin, trouble vulvo-

vaginal, balanite, calculs vésicaux, cristallurie d’oxalate de calcium, néoplasme

cervical, dyspareunie, cancer de l’endomètre, trouble endométrial, glomérulite,

hydronéphrose, cancer des ovaires, grossesse involontaire, douleur urétrale,

urétrite, anomalie génito-urinaire, néoplasie génito-urinaire, hémorragie utérine

Comparaison entre les sexes et les races

Dans l’ensemble, le tableau des effets indésirables de la prégabaline était semblable chez les

hommes et les femmes. Les données sont toutefois insuffisantes pour appuyer tout énoncé

concernant la répartition des effets indésirables selon la race.

Œdème périphérique

Au cours des études comparatives sur la douleur neuropathique périphérique, la fréquence

d’œdème périphérique a été de 10,4 % dans le groupe prégabaline et de 2,9 % dans le groupe

placebo. Au cours des études comparatives sur la fibromyalgie, elle a été de 7,6 % dans le groupe

prégabaline et de 2,5 % dans le groupe placebo. Durant les essais cliniques, l’œdème périphérique,

était fonction de la dose, léger ou modéré dans la plupart des cas, et a rarement mené à l’abandon.

On n’a pas établi de lien entre l’œdème périphérique et des complications cardiovasculaires telles

l’hypertension et l’insuffisance cardiaque. On n’a pas observé de signe d’hémodilution ni

d’altération des paramètres biologiques évocateur d’un dysfonctionnement organique sous-jacent

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Œdème

périphérique).

Gain pondéral

Au cours des études comparatives portant sur la douleur neuropathique périphérique, le gain

pondéral, défini par une hausse d’au moins 7 % du poids initial, a été plus fréquent chez les

patients sous prégabaline (5,9 %) que dans le groupe placebo (1,6 %). En moyenne, ce gain s’est

élevé à 1,5 kg dans le groupe prégabaline et à 0,2 kg dans le groupe placebo. Peu de patients (0,1

%) ont abandonné les études à cause du gain pondéral. Le gain de poids, qui était lié à la dose, n’a

pas été associé à des variations cliniquement importantes de la tension artérielle ni à des effets

indésirables de nature cardiovasculaire. On n’a observé aucun lien entre l’indice de masse

corporelle initial et la fréquence de gain pondéral d’au moins 7 % enregistrée durant les essais

comparatifs.

Au cours des études comparatives sur la fibromyalgie, on a noté une fréquence des cas de gain

pondéral de 11,5 % dans le groupe prégabaline contre 2,5 % dans le groupe placebo; environ 1

% des sujets traités par la prégabaline se sont rétirés de l’étude à cause du gain de poids.

D’après les résultats d’une étude comparative portant sur la fonction reproductrice de volontaires

sains de sexe masculin, le gain pondéral d’au moins 7 % imputable à la prégabaline semblait

réversible. Durant cette étude, aucun cas d’œdème périphérique n’a été signalé (voir MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Gain pondéral).

Anomalies dans les résultats hématologiques et biologiques

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 32 de 67

Au cours de tous les essais comparatifs, le taux de créatine kinase a dépassé 3 fois la limite

supérieure de la normale chez 1,0 % des patients sous prégabaline et 0,5 % des sujets témoins.

La hausse de ce taux n’était généralement pas associée à un dysfonctionnement rénal chez ces

patients. La variation moyenne du taux allait de 9,6 à 26,3 U/L chez les patients traités et

s’élevait à 4,8 U/L chez les sujets témoins (voir POSOLOGIE ET MODE

D’ADMINISTRATION, Altération de la fonction rénale). Il n’est pas nécessaire de soumettre

systématiquement les patients traités par MYL-PREGABALIN (prégabaline) à une surveillance

thérapeutique ni à des épreuves de laboratoire (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Élévation du taux de créatine kinase).

Effets indésirables observés après la commercialisation du produit

Du 6 juillet 2004, date de la première homologation de prégabaline dans le monde, au 31 mars

2012, on a estimé à 15 951 859 millions d’années-patients l’exposition à prégabaline. Le tableau 12

fait état des déclarations spontanées d’effets indésirables. Les pourcentages ont été calculés en

divisant le nombre d’effets indésirables signalés à l’entreprise par le nombre estimé d’années-

patients d’exposition à prgabaline. Étant donné que ces effets sont déclarés spontanément au sein

d’une population de taille indéterminée, il n’est pas toujours possible d’en estimer la fréquence

avec certitude. En outre, le lien de causalité entre ces effets et la prise de prgabaline n’a pas été

clairement établi.

Tableau 12. Déclarations spontanées de manifestations indésirables signalées après la

commercialisation du produit

Effet indésirable

Fréquence

Fréquents

≥ 1 %

Peu frequents

< 1 % et ≥ 0,1

%

Rares

< 0,1 % et ≥

0,01 %

Très rares

< 0,01 %

Cardiovasculaire

Insuffisance cardiaque congestive

Troubles oculaires

b

Diplopie

Vision brouillée

Troubles de la vision

Perte de vision

Troubles mentaux

Agressivité

Confusion mentale

Dépression

Euphorie

Insomnie

Trouble psychotique

Trouble digestifs

Diarrhée

Sécheresse buccale

Nausées

Vomissements

Occlusion intestinale

Iléus paralytique

Troubles généraux et reaction au point d’administration

Fatigue

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 33 de 67

Effet indésirable

Fréquence

Fréquents

≥ 1 %

Peu frequents

< 1 % et ≥ 0,1

%

Rares

< 0,1 % et ≥

0,01 %

Très rares

< 0,01 %

Malaise

Douleur

Troubles du système immunitaire

Œdème angioneurotique

Hypersensibilité

Troubles du système nerveux

Ataxie

Anomalie de la coordination

Étourdissements

Dysarthrie

Céphalées

Trouble de la mémoire

Paresthésie

Somnolence

Troubles du langage

Tremblements

Coma

Perte de conscience

Altération mentale

Troubles rénaux et urinaires

Rétention urinaire

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée

Œdème pulmonaire

Réaction cutanées et sous-cutanées

Hyperhidrose

Prurit

Ces réactions s'observent principalement chez des patients âgés traités par la prégabaline pour une indication de

douleur neuropathique et dont la santé cardiovasculaire est déjà altérée (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Insuffisance cardiaque congestive).

On a également rapporté de rares cas de troubles de l’accommodation, d’œdème palpébral et de rougeur oculaire

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction visuelle).

On a rapporté de rares cas de troubles psychotiques durant l’emploi de la prégabaline.

Voir la section ci-dessous et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Troubles gastro-intestinaux

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, OEdème angioneurotique

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Hypersensibilité

Voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Étourdissements et somnolence

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 34 de 67

Troubles gastro-intestinaux

Dans les rapports de pharmacovigilance, des cas de manifestations associées à une réduction de

l’activité du tube digestif inférieur (occlusion intestinale, iléus paralytique et constipation) ont

été signalés, surtout lorsque prégabaline était pris avec d’autres médicaments pouvant causer de

la constipation, comme les analgésiques opioïdes (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Troubles gastro-intestinaux).

Troubles urinaires et rénaux : insuffisance rénale. Après la commercialisation, on a rapporté

de rares cas d’insuffisance rénale, avec ou sans antécédents, durant un traitement par la

prégabaline seule ou en association avec d’autres médicaments. Dans certains cas, l’arrêt de la

prégabaline a corrigé la situation. Il faut donc user de prudence quand on prescrit de la

prégabaline aux personnes âgées ou atteintes d’un dysfonctionnement rénal (voir Populations

particulières, Fonction rénale, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Insuffisance rénale

et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Affections cardiovasculaires : insuffisance cardiaque congestive. On a surtout observé de tels

cas durant le traitement d’une douleur neuropathique par la prégabaline chez des patients âgés

dont la fonction cardiovasculaire était compromise (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Insuffisance cardiaque congestive).

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux : œdème pulmonaire. Des cas d’œdème

pulmonaires ont été signalés depuis la commercialisation chez des patients qui prenaient de la

prégabaline. Bien que la plupart de ces cas soient survenus chez des sujets âgés déjà prédisposés

à l’œdème pulmonaire en raison de certains facteurs, quelques cas sont survenus chez des sujets

sans antécédents d’œdème pulmonaire ni affection ayant pu les y prédisposer.

Troubles oculaires : diplopie, vision brouillée, troubles visuels et perte de vision. On a rapporté

également de rares cas de troubles de l’accommodation, d’œdème palpébral et de rougeur

oculaire (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction visuelle).

Encéphalopathie : Des cas graves d’encéphalopathie ont été signalés après la commercialisation

du produit, la plupart chez des patients qui souffraient d’une affection sous-jacente susceptible de

conduire à une encéphalopathie. Certains de ces cas sont survenus chez des patients ayant des

antécédents de maladie rénale ou hépatique. Étant donné que de rares cas d’insuffisance rénale

ont été rapportés durant le traitement par MYL-PREGABALIN, on doit faire preuve de prudence

lorsqu’on prescrit MYL-PREGABALIN à des personnes âgées dont la fonction rénale est altérée

en raison de l’âge ou à des patients présentant une néphropathie ou des risques d’insuffisance

rénale (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Insuffisance rénale et MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Encéphalopathie).

Convulsions : Des convulsions, incluant les états de mal épileptiques et les états de grand mal,

sont survenues chez des patients non épileptiques pendant le traitement par prégabaline ou

après l’arrêt brusque de celui-ci (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Arrêt subit

ou rapide du traitement).

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 35 de 67

Comportement et idées suicidaires : Il y a eu des rapports de pharmacovigilance concernant

des manifestations de type suicidaire (suicide, tentative de suicide et idées suicidaires) chez des

patients traités par prégabaline pour diverses indications : douleur neuropathique, fibromyalgie,

etc. Dans certains cas, des troubles psychiatriques sous-jacents peuvent avoir contribué à ces

manifestations, mais le mécanisme par lequel cela aurait pu se produire est inconnu. Il importe

de surveiller les patients afin de déceler tout signe d’idées ou de comportements suicidaires, et

d’entreprendre un traitement approprié s’il y a lieu. On doit encourager les patients à signaler à

leur professionnel de la santé toute pensée ou tout sentiment qui les bouleversent (voir MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Comportement et idées suicidaires).

Réactions cutanées graves : Après la commercialisation du produit, on a signalé de très rares

cas de réactions cutanées graves (syndrome de Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse avec

épidermolyse, dermatite exfoliatrice, troubles cutanés bulleux, érythème polymorphe) chez des

patients traités par prégabaline (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS). En raison

du faible nombre de déclarations, il est généralement admis que les taux de déclaration après la

commercialisation des produits sont des sous-estimations. La plupart des cas ont été signalés

chez des patients qui prenaient d'autres médicaments également susceptibles de provoquer de

telles réactions. Par conséquent, dans la plupart de ces cas, il était impossible d’établir avec

certitude un lien de causalité entre ces effets et la prise de prégabaline. Il faut dire aux patients

de cesser de prendre MYL-PREGABALIN et de communiquer avec leur médecin si une

éruption cutanée se manifeste.

Risque d’emploi abusif et de pharmacodépendance

Durant une étude portant sur des utilisateurs occasionnels (n = 15) de sédatifs ou d’hypnotiques,

y compris d’alcool, la prise d’une seule dose de 450 mg de prégabaline a produit un effet qualifié

de « bon », d’« euphorisant » et d’« agréable », comparable à celui d’une seule dose de 30 mg de

diazépam. Dans le cadre d’études comparatives ayant porté sur plus de 5500 patients, 4 % des

patients traités par prégabaline et 1 % des sujets témoins ont mentionné l’euphorie parmi le effets

indésirables. Cependant, l’euphorie a été rapportée par 1,8 % et 0 % respectivement des patients

traités et témoins durant les essais portant sur la neuropathie diabétique périphérique, et par 0,9

% et 0 % respectivement des participants traités et témoins aux études portant sur les névralgies

postzostériennes. Durant les études cliniques, quelques patients ont rapporté la survenue de

symptômes évocateurs d’une dépendance physique tels que l’insomnie, les nausées, les

céphalées, l’anxiété, l’hyperhidrose et la diarrhée après l’arrêt subit ou rapide de la prégabaline

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Arrêt subit ou rapide du traitement).

La prégabaline n’est pas réputée agir sur les sites récepteurs habituellement sensibles aux

substances ayant un potentiel toxicomanogène. Le médecin doit mener une évaluation rigoureuse

du patient afin de déceler tout antécédent de toxicomanie et assurer une surveillance afin de

détecter les signes d’emploi détourné ou abusif de prégabaline comme de tout autre médicament

à action centrale (p. ex., épuisement de l’effet, augmentation de la dose, syndrome de sevrage).

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 36 de 67

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Aperçu

Étant donné que la prégabaline est principalement excrétée sous forme inchangée dans l’urine,

qu’elle subit une biotransformation négligeable chez l’être humain (moins de 2 % de la dose sont

récupérés dans les urines sous forme de métabolites), qu’elle n’inhibe pas la biotransformation

des médicaments in vitro et qu’elle ne se lie pas aux protéines plasmatiques, il est peu probable

que prégabaline soit mis en jeu dans des interactions pharmacocinétiques.

Pharmacocinétique

Études in vitro : Les résultats d’études in vitro portant sur la biotransformation du médicament

ont révélé que la présence de prégabaline en concentrations généralement 10 fois supérieures à

celles qui ont été observées au cours des essais de phases II et III n’entraîne pas l’inhibition des

isoenzymes 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 du cytochrome P450 chez l’être humain.

Études in vivo : Les données sur les interactions médicamenteuses qui figurent dans la présente

section proviennent d’études menées chez des adultes en bonne santé, des patients épileptiques et

des patients souffrant de douleurs chroniques.

Carbamazépine, acide valproïque, lamotrigine, phénytoïne, phénobarbital et topiramate

D’après les résultats d’études in vitro et in vivo, il est peu probable que prégabaline interagisse de

manière notable avec d’autres médicaments. Plus précisément, on n’a observé aucune interaction

significative sur le plan pharmacocinétique entre la prégabaline et les anticonvulsivants suivants :

carbamazépine, acide valproïque, lamotrigine, phénytoïne, phénobarbital et topiramate. Aucune

interaction grave ne devrait survenir entre la prégabaline et les anticonvulsivants d’usage courant.

Tiagabine : Les résultats d’une analyse pharmacocinétique démographique ont révélé que la

tiagabine n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la clairance de la prégabaline chez les

patients victimes de crises partielles.

Gabapentine : Les paramètres pharmacocinétiques de la prégabaline et de la gabapentine ont

fait l’objet d’une étude chez 12 sujets en bonne santé ayant simultanément reçu des doses

uniques de 100 mg de prégabaline et de 300 mg de gabapentine, ainsi que chez 18 sujets sains

ayant reçu des doses multiples et concomitantes de 200 mg de prégabaline et de 400 mg de

gabapentine toutes les 8 heures. Or, l’administration conjointe d’une dose unique ou de

multiples doses de prégabaline et de gabapentine n’a eu aucun effet sur les paramètres

pharmacocinétiques de la gabapentine. La vitesse d’absorption de la prégabaline a toutefois

diminué de 26 % (dose unique) et de 18 % (doses multiples) environ, comme en témoigne la

réduction des concentrations maximales (C

). Le degré d’absorption de la prégabaline n’a

cependant pas été influencé par l’administration simultanée de gabapentine.

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 37 de 67

Contraceptifs oraux : La prise concomitante de prégabaline (à raison de 200 mg, 3 f.p.j.) n’a

pas eu d’effet sur les paramètres pharmacocinétiques de la noréthindrone ni de l’éthinylestradiol

(1 mg/35 µg, respectivement) à l’état d’équilibre chez des sujets sains.

Lorazépam : L’administration de doses multiples de prégabaline (300 mg, 2 f.p.j.) à des sujets

sains n’a pas eu d’effet sur la vitesse ni sur le degré d’absorption d’une dose unique de

lorazépam, et l’administration d’une dose unique de lorazépam (1 mg) n’a pas eu d’effet clinique

significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de la prégabaline à l’état d’équilibre.

Oxycodone : L’administration de doses multiples de prégabaline (300 mg, 2 f.p.j.) à des sujets

sains n’a pas eu d’effet sur la vitesse ni sur le degré d’absorption d’une dose unique

d’oxycodone, et l’administration d’une dose unique d’oxycodone (10 mg) n’a pas eu d’effet

clinique significatif sur les paramètres pharmacocinétiques de la prégabaline à l’état d’équilibre.

Éthanol : L’administration de doses multiples de prégabaline (300 mg, 2 f.p.j.) à des sujets sains

n’a pas eu d’effet sur la vitesse ni sur le degré d’absorption d’une dose unique d’éthanol, et

l’administration d’une dose unique d’éthanol (0,7 g/kg) n’a pas eu d’effet clinique significatif sur

les paramètres pharmacocinétiques de la prégabaline à l’état d’équilibre.

Diurétiques, hypoglycémiants oraux et insuline : Une analyse pharmacocinétique

démographique menée chez des patients souffrant de douleurs chroniques a révélé que la prise

concomitante de diurétiques, d’hypoglycémiants oraux et d’insuline n’a pas d’effet clinique

significatif sur la clairance de la prégabaline.

Pharmacodynamie

Oxycodone, lorazépam et éthanol : L’administration de doses multiples de prégabaline par voie

orale en association avec de l’oxycodone, du lorazépam ou de l’éthanol n’a pas eu d’effet

cliniquement important sur la fonction respiratoire. La prégabaline pourrait potentialiser les effets

de l’éthanol et du lorazépam. Elle semble intensifier les effets indésirables de l’oxycodone sur la

fonction cognitive et la motricité globale.

Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, on a signalé des cas d’insuffisance

respiratoire et de coma chez des patients traités par la prégabaline seule ou en association avec

d’autres dépresseurs du SNC.

Antidiabétique de la classe des thiazolidinediones : Le gain pondéral et l'œdème périphérique

étaient plus fréquents chez les patients qui prenaient à la fois prégabaline et un antidiabétique de

la classe des thiazolidinediones que chez ceux qui prenaient l'un ou l'autre de ces médicaments.

La majorité des patients faisant usage d’un antidiabétique de la classe des thiazolidinediones et

inscrits dans la base de données sur l’innocuité globale avaient participé à des études sur la

douleur associée à la neuropathie diabétique périphérique.

Comme les antidiabétiques de la classe des thiazolidinediones et MYL-PREGABALIN peuvent

causer un gain de poids et/ou une rétention liquidienne, risquant ainsi d’exacerber ou de provoquer

une insuffisance cardiaque, l’emploi concomitant de MYL-PREGABALIN et de tels agents exige

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 38 de 67

la prudence (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Œdème périphérique).

Interactions médicament-aliment

La prise d’aliments avec la prégabaline entraîne une réduction de la vitesse d’absorption de ce

médicament, qui se traduit par une diminution d’environ 25 à 30 % de la C

et un allongement

du délai d’obtention de la concentration maximale (T

) portant ce délai à 3 heures environ.

Cela dit, la prise concomitante de prégabaline et de nourriture n’a pas d’effet cliniquement

pertinent sur la quantité totale de prégabaline absorbée. La prégabaline peut donc être prise avec

ou sans aliments.

Interactions médicament-herbe médicinale

Il n’existe pas d’interaction connue entre MYL-PREGABALIN et les herbes médicinales.

Effets du médicament sur les résultats des épreuves de laboratoire

Il n’existe aucune interaction connue entre MYL-PREGABALIN et les épreuves de laboratoire.

POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Altération de la fonction rénale

La prégabaline est éliminée de la grande circulation principalement par voie rénale sous

forme inchangée. Chez certaines personnes âgées ou en présence d’antécédents

d’insuffisance rénale notable, il faut réduire la dose en conséquence (voir Réglage de la

posologie suivant la fonction rénale, ci-après).

Conformémement à la pratique clinique courante, il est recommandé de mettre fin à l’emploi de

MYL-PREGABALIN (prégabaline) en réduisant peu à peu la dose durant au moins 1 semaine

(voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Arrêt subit ou rapide du traitement).

Adultes :

Douleur neuropathique secondaire à la neuropathie diabétique périphérique

La dose de départ recommandée de MYL-PREGABALIN s’établit à 150 mg/jour, fractionnée en

2 ou 3 prises (75 mg, 2 f.p.j., ou 50 mg, 3 f.p.j.), avec ou sans aliments, quand la clairance de la

créatinine est d’au moins 60 mL/min. L’effet du traitement commence à se faire sentir dans un

délai de 1 semaine. Selon la réponse et la tolérance du patient, on peut porter la dose à 300

mg/jour (150 mg, 2 f.p.j.) après la première semaine de traitement.

En présence de douleurs intenses et tenaces, si le patient tolère bien la dose quotidienne de 300

mg, on peut augmenter la dose jusqu’à concurrence de 600 mg/jour (300 mg, 2 f.p.j.). Cependant,

la dose de 600 mg/jour ne s’est pas révélée significativement plus efficace durant les essais

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 39 de 67

cliniques, tandis que les fréquences d’effets indésirables et d’abandons ont augmenté de façon

marquée chez les patients qui recevaient une telle dose (voir EFFETS INDÉSIRABLES,

tableaux 1 et 5). On déconseille d’administrer des doses supérieures à 600 mg/jour, de telles doses

n’ayant pas été évaluées.

Douleur neuropathique secondaire aux névralgies postzostériennes

La dose de départ recommandée de MYL-PREGABALIN s’établit à 150 mg/jour, fractionnée en

2 ou 3 prises (75 mg, 2 f.p.j., ou 50 mg, 3 f.p.j.), avec ou sans aliments, quand la clairance de la

créatinine est d’au moins 60 mL/min. L’effet du traitement commence à se faire sentir dans un

délai de 1 semaine. Selon la réponse et la tolérance du patient, on peut porter la dose à 300

mg/jour (150 mg, 2 f.p.j.) après la première semaine de traitement.

En présence de douleurs intenses et tenaces, si le patient tolère bien la dose quotidienne de 300

mg, on peut augmenter la dose jusqu’à concurrence de 600 mg/jour (300 mg, 2 f.p.j.). Cependant,

la dose de 600 mg/jour ne s’est pas révélée significativement plus efficace durant les essais

cliniques, tandis que les fréquences d’effets indésirables et d’abandons ont augmenté de façon

marquée chez les patients qui recevaient une telle dose (voir EFFETS INDÉSIRABLES,

tableaux 3 et 6). On déconseille d’administrer des doses supérieures à 600 mg/jour, de telles doses

n’ayant pas été évaluées.

Douleur neuropathique secondaire à une lésion de la moelle épinière

La dose de départ recommandée de MYL-PREGABALIN s’établit à 150 mg/jour, fractionnée en 2

prises (75 mg, 2 f.p.j.), avec ou sans aliments, quand la clairance de la créatinine est d’au moins

60 mL/min. L’effet du traitement commence à se faire sentir dans un délai de 1 semaine. Selon la

réponse et la tolérance du patient, on peut porter la dose à 300 mg/jour (150 mg, 2 f.p.j.) après la

première semaine de traitement.

En présence de douleurs intenses et tenaces, si le patient tolère bien la dose quotidienne de

300 mg, on peut envisager d'augmenter la dose jusqu’à concurrence de 600 mg/jour (300 mg,

2 f.p.j.). On déconseille d’administrer des doses supérieures à 600 mg/jour, de telles doses

n’ayant pas été évaluées.

Douleur associée à la fibromyalgie

La posologie recommandée est de 300 à 450 mg/jour, fractionnés en 2 doses. La posologie

initiale recommandée de MYL-PREGABALIN est de 150 mg/jour, fractionnés en 2 doses

(75 mg 2 f.p.j.), avec ou sans aliments chez les patients dont la clairance de la créatinine est

d’au moins 60 mL/min. D’après la réponse et la tolérabilité individuelles, on peut augmenter

la dose à 150 mg 2 f.p.j. (300 mg/jour) 1 semaine plus tard. Quand les effets bénéfiques ne

sont toujours pas satisfaisants, on peut augmenter la dose à 225 mg 2 f.p.j. (450 mg/jour).

Chez certains patients, prégabaline a fait preuve d’efficacité dès la 1

semaine de traitement.

Chez les patients qui éprouvent une douleur importante et soutenue et qui tolèrent bien 300 mg

de prégabaline par jour, on peut faire l’essai de la dose quotidienne maximale de 600 mg (300

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 40 de 67

mg 2 f.p.j.). Toutefois, au cours des essais cliniques sur la fibromyalgie, l’administration de

600 mg/jour de prégabaline n’a pas apporté de bienfaits additionnels; en outre, les patients

traités ont subi un taux significativement plus élevé d’effets indésirables et ont mis fin à leur

participation plus souvent (voir EFFETS INDÉSIRABLES, tableaux 7 et 10). Compte tenu de

la hausse des effets indésirables avec la dose, la décision d’administrer des doses de plus 450

mg/jour revient au médecin traitant qui doit tenir compte du contexte clinique. On déconseille

d’administrer des doses supérieures à 600 mg/jour, de telles doses n’ayant pas été évaluées.

Réglage de la posologie selon la fonction rénale

MYL-PREGABALIN est excrété principalement par voie rénale. Il faut donc modifier la

dose en présence d’un ralentissement de la fonction rénale. La clairance de la prégabaline est

directement proportionnelle à la clairance de la créatinine. Par conséquent, le réglage de la

dose doit se fonder sur la clairance de la créatinine (CL

), comme on l’indique au tableau

Pour utiliser ce tableau, il faut connaître à peu de chose près la CL

du patient, en mL/min. On

peut l’estimer à partir de la créatinine sérique (mg/dL) au moyen de l’équation de Cockcroft et

Gault :

[140-âge (ans)] x poids (kg)

= ___________________________ (x 0,85 pour les femmes)

72 x creatine sérique (mg/dL)

L’hémodialyse élimine efficacement la prégabaline du plasma, puisqu’une séance de 4 heures

abaisse les concentrations plasmatiques de quelque 50 %. Chez les patients dialysés, il convient

de régler la dose quotidienne de prégabaline d’après la fonction rénale. Il faut, de plus,

administrer une dose supplémentaire immédiatement après chaque séance d’hémodialyse de

4 heures (voir le tableau 13).

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 41 de 67

Tableau 13.

Réglage de la dose de prégabaline fondé sur la fonction rénale

Clairance

de

la

créatinine

(CLcr)

(mL/min)

Dose quotidienne totale de prégabaline (mg/jour)

a

Augmentation de la dose recommandée*

Fréquence

d’administration

Dose de départ

jusqu’à

Dose

quotidienne

maximale

≥ 60

2 ou 3 f.p.j.

de 30 à 60

2 ou 3 f.p.j.

de 15 à 30

de 25 à 50

100 - 150

1 ou 2 f.p.j.

< 15

25 - 50

50 - 75

1 f.p.j.

Dose supplémentaire consécutive à l’hémodialyse (mg)

b

Patients recevant 25 mg, 1 f.p.j. : dose supplémentaire de 25 ou de 50 mg

Patients recevant 25 ou 50 mg, 1 f.p.j. : dose supplémentaire de 50 ou de 75 mg

Patients recevant 50 ou 75 mg, 1 f.p.j. : dose supplémentaire de 75 ou de 100 mg

Patients recevant 75 mg, 1 f.p.j. : dose supplémentaire de 100 ou de 150 mg

Selon la réponse et la tolérance du patient.

Il faut diviser la dose quotidienne totale (mg/jour) par la fréquence d’administration pour obtenir la dose par prise.

Administration de la dose supplémentaire en une seule prise

Personnes âgées (> 65 ans) : La clairance rénale de la prégabaline administrée par voie orale

tendait à diminuer avec l’âge. Cette diminution cadre avec la réduction, elle aussi liée à l’âge, de

la clairance de la créatinine. Il peut être nécessaire de réduire la dose de prégabaline chez les

patients dont la fonction rénale est altérée en raison de l’âge.

Enfants (< 18 ans) : L’innocuité et l’efficacité de la prégabaline n’ayant pas été établies chez les

enfants (de moins de 18 ans), l’emploi de cet agent est déconseillé chez ces patients.

Administration

MYL-PREGABALIN (prégabaline) doit être pris par voie orale, avec ou sans

aliments (voir INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES, Interactions

médicament-aliment).

SURDOSAGE

En cas de surdosage soupçonné, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

Signes, symptômes et données de laboratoire propres au surdosage aigu chez l’être humain

La plus forte dose employée dans le cadre du programme de développement clinique de la

prégabaline, mais n’ayant pas entraîné la mort était de 15 000 mg, et elle a été administrée à

1 patient. Les effets indésirables éprouvés par les patients ayant reçu une surdose ne

différaient pas, sur le plan clinique, de ceux qu’ont présentés les patients traités aux doses

de prégabaline recommandées.

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 42 de 67

Des cas de surdoses fatales où la prégabaline avait été absorbée en même temps que d’autres

médicaments ont été signalés depuis la commercialisation de la prégabaline; dans certains cas, la

dose de prégabaline n’était que de 800 mg. La prégabaline n’a été jugée responsable de la mort

dans aucun de ces cas, ni lorsqu’elle était prise en monothérapie. On n’a pas encore déterminé

quelle pouvait être la plus faible dose fatale de prégabaline en monothérapie.

Dans le cadre du programme de pharmacovigilance, les effets indésirables le plus couramment

observés dans les cas de surdose de prégabaline (de 800 mg/jour à 11 500 mg en une seule dose)

ont été les suivants : trouble affectif, somnolence, confusion mentale, dépression, agitation et

instabilité psychomotrice.

Traitement ou prise en charge des cas de surdosage

Il n’existe pas d’antidote spécifique de la prégabaline. Le cas échéant, on peut tenter d’éliminer

le médicament non absorbé par vomissement provoqué ou lavage gastrique, en prenant les

mesures habituelles pour assurer la perméabilité des voies aériennes. Les soins de soutien

généraux sont indiqués, y compris la surveillance des signes vitaux et l’observation de l’état du

patient. On doit communiquer avec un centre antipoison accrédité pour obtenir l’information la

plus récente concernant la prise en charge des cas de surdosage de prégabaline.

Hémodialyse

Telle qu’elle est normalement pratiquée, l’hémodialyse permet d’éliminer une quantité

considérable de prégabaline (environ 50 % en 4 heures) et doit, de ce fait, être envisagée en cas

de surdosage. Même si elle n’a pas été pratiquée dans les quelques cas connus de surdosage,

l’hémodialyse peut être justifiée selon l’état du patient ainsi qu’en cas d’insuffisance rénale

importante.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

MYL-PREGABALIN (prégabaline) se lie à la sous-unité alpha

-delta des canaux calciques

sensibles au voltage dans les cellules du système nerveux. In vitro, la prégabaline réduit l’entrée

du calcium dans les terminaisons nerveuses, ce qui peut inhiber la libération de

neurotransmetteurs excitateurs comme le glutamate. Par cette voie, MYL-PREGABALIN peut

moduler les influx nerveux servant à la transmission de la douleur. On ne connaît pas toutefois la

portée clinique de ces observations chez l’homme.

Pharmacodynamie

MYL-PREGABALIN se lie avec une grande affinité à la protéine alpha

-delta (sous-

unité des canaux calciques) dans les tissus cérébraux, et exerce une activité analgésique,

antiépileptique et anxiolytique. Son nom chimique est : acide (S)-3-(aminométhyl)-5-

méthylhexanoïque.

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 43 de 67

Bien que le mode d’action de la prégabaline demeure inconnu, les résultats obtenus chez des

souris génétiquement modifiées avec des composés de structure apparentée indiquent que l’action

analgésique, antiépileptique et anxiolytique de la prégabaline dans les modèles animaux tient à

l’affinité sélective de cet agent pour la protéine alpha

-delta. In vitro, la prégabaline freine la

libération de plusieurs neurotransmetteurs, ce qui laisse croire à un effet modulateur sur le

fonctionnement des canaux calciques.

La prégabaline n’imite pas le GABA à la hauteur des récepteurs GABA

et GABA

, pas plus

qu’elle n’intensifie la réponse des récepteurs GABA

comme le font les benzodiazépines et les

barbituriques. Contrairement aux bloqueurs des canaux calciques vasculaires, la prégabaline n’a

aucun effet sur la tension artérielle ni sur la fonction cardiaque. Les résultats de diverses études

in vitro et in vivo ont permis de distinguer la prégabaline des inhibiteurs du captage du GABA

et des inhibiteurs de la GABA transaminase. En outre, la prégabaline ne bloque pas les canaux

sodiques, n’exerce aucun effet sur les récepteurs morphiniques, ne perturbe pas l’activité

enzymatique de la cyclo-oxygénase, n’est pas un agoniste de la sérotonine ni un antagoniste de la

dopamine, et n’inhibe pas le recaptage de la dopamine, de la sérotonine ni de la noradrénaline.

La prégabaline atténue les comportements révélateurs de douleur dans des modèles animaux de

neuropathie diabétique, de lésion nerveuse périphérique ou d’agression chimiothérapeutique,

ainsi que dans un modèle de douleur ostéomusculaire. L’administration intrathécale de

prégabaline prévient et freine les comportements révélateurs de douleur que causent les agents

administrés par voie médullaire. On pourrait donc croire que la prégabaline agit directement sur

les tissus de la moelle épinière ou du cerveau.

Pharmacocinétique

Tous les effets pharmacologiques observés après l’administration de prégabaline sont le fruit de

l’activité de la molécule mère; la prégabaline n’est pas métabolisée de façon appréciable chez

l’être humain. Le tableau 14 expose les concentrations plasmatiques moyennes à l’état

d’équilibre de prégabaline en fonction du temps après l’administration de 75, 300 et 600 mg/jour

en doses également fractionnées toutes les 8 heures (3 f.p.j.), et de 600 mg/jour en doses

également fractionnées toutes les 12 heures (2 f.p.j.). La pharmacocinétique de la prégabaline est

linéaire dans toute la gamme posologique quotidienne recommandée. Les paramètres

pharmacocinétiques de la prégabaline varient peu d’un sujet à un autre (< 20 %).

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 44 de 67

Tableau 14.

Paramètres pharmacocinétiques moyens de la prégabaline (% c.v.

a

) à l’état d’équilibre chez des

volontaires sains

Dose

(mg)

Schéma

Dose

quotid.

(mg/jour)

N

C

max

(μg/mL)

T

max

(h)

C

min

(μg/mL)

ASC

(0-t)

(μg

h/mL)

t

2

(h)

C

L/F

(mL/min)

3 f.p.j.

1,39

0,45

64,1

-19,5

-34,2

-18,3

-17,3

-16,1

3 f.p.j.

5,03

1,94

25,2

68,9

-21,3

-33,6

-19,6

-20,9

3 f.p.j.

8,52

3,28

41,7

-14,8

- 22,2

-29,2

-12,8

-13,6

-11,7

2 f.p.j.

9,07

85,1

-10,5

-57,1

-15,5

-6,4

-16,2

-6,4

: Concentration plasmatique maximale à l’état d’équilibre

: Délai d’obtention de la concentration plasmatique maximale à l’état d’équilibre

: Concentration plasmatique minimale à l’état d’équilibre

(0-t)

: Aire sous la courbe des concentrations plasmatiques en fonction du temps écoulé entre 2 prises à l’état

d’équilibre

t

2

: Demi-vie d’élimination

: Clairance rénale (administration par voie orale)

: Pourcentage de coefficient de variation

: Dose quotidienne totale administrée en doses également fractionnées toutes les 8 heures

: Dose quotidienne totale administrée en doses également fractionnées toutes les 12 heures

Absorption : La prégabaline est rapidement absorbée lorsqu’elle est prise à jeun, puisque les

concentrations plasmatiques maximales sont atteintes moins de 1,5 h après l’administration

d’une dose unique et de doses multiples. La biodisponibilité de la prégabaline administrée par

voie orale est d’au moins 90 % et est indépendante de la dose. La C

(figure 1) et l’ASC

augmentent proportionnellement après l’administration d’une dose unique et de doses multiples.

L’état d’équilibre est atteint de 24 à 48 heures après l’administration répétée. On peut prévoir la

pharmacocinétique des doses multiples à la lumière des données relatives à une dose unique.

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 45 de 67

)

L

/m

g

μ

(

ne

a

b

a

g

é

r

p

la

e

d

ax

m

C

Dose quotidienne (m

r)

C

max

de la prégabaline (μg/mL)

Figure 1. C

max

individuelle et moyenne de la prégabaline à l’état d’équilibre après l’administration

de 75, 300 et 600 mg/jour en 3 doses également fractionnées (toutes les 8 h) à des volontaires sains

a

Dose quotidienne (mg/jour)

a : La ligne continue correspond à une droite de régression indiquant les valeurs individuelles (□) et moyennes (♦).

Distribution : Au cours des études précliniques, la prégabaline a facilement traversé la barrière

hémato-encéphalique chez la souris, le rat et le singe. La prégabaline est un substrat du système

chargé du transport des acides aminés de série L à travers la barrière hémato-encéphalique. Il a

été établi que la prégabaline traverse la barrière placentaire et passe dans le lait des rates en

lactation. Chez l’être humain, le volume apparent de distribution de la prégabaline après son

administration orale est d’environ 0,5 L/kg. La prégabaline ne se lie pas aux protéines

plasmatiques. Aux doses cliniquement efficaces de 150 et 600 mg/jour, les concentrations

plasmatiques moyennes de prégabaline à l’état d’équilibre s’établissaient respectivement à

environ 1,5 et 6,0 μg/mL.

Biotransformation : La prégabaline subit une biotransformation négligeable chez l’être humain.

Après l’administration d’une dose radiomarquée, 98 % environ de la substance radioactive

récupérée dans l’urine étaient de la prégabaline sous forme inchangée. Le dérivé N-méthylé de la

prégabaline, principal métabolite récupéré dans l’urine, représentait 0,9 % de la dose. Dans le

cadre des études précliniques menées sur la souris, le rat, le lapin et le singe, il n’y a pas eu

racémisation de l’énantiomère S en énantiomère R.

Excrétion : La prégabaline est éliminée de la circulation générale principalement par voie rénale

sous forme inchangée. Sa demi-vie d’élimination (t

) est de 6,3 h en moyenne. L’élimination de

la prégabaline est proportionnelle à la clairance de la créatinine. La clairance de la prégabaline

est réduite chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir POSOLOGIE ET MODE

D’ADMINISTRATION).

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 46 de 67

Populations particulières et états pathologiques

La prégabaline subit une biotransformation négligeable, ne se lie pas aux protéines plasmatiques

et est éliminée principalement sous forme inchangée par les reins. On ne s’attend pas à ce que les

paramètres pharmacocinétiques de la prégabaline varient de manière cliniquement significative

suivant la race et le sexe du patient, et on n’a observé aucune différence en ce sens.

Enfants : Les paramètres pharmacocinétiques de la prégabaline n’ont pas fait l’objet d’étude

chez l’enfant.

Personnes âgées : La clairance rénale de la prégabaline administrée par voie orale tendait à

diminuer avec l’âge. Cette diminution cadre avec la réduction, elle aussi liée à l’âge, de la

clairance de la créatinine. Il peut être nécessaire de réduire la dose de prégabaline chez les

patients dont la fonction rénale est altérée en raison de l’âge (voir MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS et POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION).

Sexe : Selon une analyse pharmacocinétique démographique des données tirées du programme

d’études cliniques de phases II et III, le lien entre la dose quotidienne de prégabaline et

l’exposition au médicament est similaire chez les hommes et les femmes, pour peu que le réglage

posologique tienne compte des écarts liés au sexe dans la clairance de la créatinine.

Race : Selon une analyse pharmacocinétique démographique des données tirées du programme

d’études cliniques de phases II et III, le lien entre la dose quotidienne de prégabaline et

l’exposition au médicament est similaire chez les Blancs, les Noirs et les Hispaniques.

Insuffisance rénale : Comme les reins constituent la principale voie d’élimination de la

prégabaline, une réduction de la dose s’impose chez les patients présentant un

dysfonctionnement rénal. L’hémodialyse élimine efficacement la prégabaline du plasma,

puisqu’une séance de 4 heures abaisse les concentrations plasmatiques de quelque 50 %. La dose

doit donc être modifiée chez les patients dialysés (voir POSOLOGIE ET MODE

D’ADMI NIST RAT ION).

STABILITÉ ET CONSERVATION

Conserver à une température de 15°C à 30 °C.

PRÉSENTATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

Présentation

MYL-PREGABALIN (prégabaline) est présenté en capsules de gélatine dure à prendre par voie

orale.

Capsules à 25 mg : capsule en gélatine dure, blanche, portant sur la coiffe la marque « PGN 25 »

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 47 de 67

et sur le corps, l'inscription « PGN 25 » imprimées à l'encre noire.

Capsules à 50 mg : capsule en gélatine dure, blanche, portant sur la coiffe la marque « PGN 50 »

et sur le corps, une bande et l'inscription « PGN 50 » imprimées à l'encre noire.

Capsules à 75 mg : capsule en gélatine dure, blanche et orange, portant sur la coiffe la marque

« PGN 75 » et sur le corps, l'inscription « PGN 75 » imprimées à l'encre noire.

Capsules à 150 mg : capsule en gélatine dure, blanche, portant sur la coiffe la marque « PGN 150

» et sur le corps, l'inscription « PGN 150 » imprimées à l'encre noire.

Capsules à 225 mg : capsule en gélatine dure, blanche et orange pâle, portant sur la coiffe la

marque « PGN 225 » et sur le corps, l'inscription « PGN 225 » imprimées à l'encre noire.

Capsules à 300 mg : capsule en gélatine dure, blanche et orange, portant sur la coiffe la marque

« PGN 300 » et sur le corps, l'inscription « PGN 300 » imprimées à l'encre noire.

Composition

Chaque capsule de MYL-PREGABALIN contient 25, 50, 75, 150, 225 ou 300 mg de prégabaline,

du lactose monohydraté, de l’amidon de maïs et du talc. La tunique des capsules se compose de

gélatine et de dioxyde de titane. La tunique des capsules orange contient de plus de l’oxyde

ferrique, alors que celle des capsules blanches renferme du laurylsulfate de sodium et de la silice

colloïdale. Ce dernier constituant est un auxiliaire de fabrication, qui peut être absent du produit.

Chaque capsule est marquée à l’encre noire, laquelle contient de la gomme laque, de l’oxyde

ferrosoferrique, du propylèneglycol, de l’hydroxyde de potassium et de l’eau.

Conditionnement

Les capsules sont offertes en flacons en polyéthylène haute densité contenant 60 capsules, ainsi

qu’en plaquettes alvéolées composées d’aluminium et de PVC.

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 48 de 67

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénomination commune : prégabaline

Nom chimique : acide (S)-3-(aminométhyl)-5-méthylhexanoïque

Formule moléculaire : C

Masse moléculaire : 159,23 g/mol

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : La prégabaline est un solide cristallin blanc. Elle est

soluble dans l’eau ainsi que dans les solutions aqueuses

basiques et acides.

ESSAIS CLINIQUES

Douleur neuropathique

Études portant sur la neuropathie diabétique périphérique

On a établi l’efficacité de prégabaline dans le soulagement de la douleur imputable à la

neuropathie diabétique périphérique en menant 4 études multicentriques comparatives à double

insu comportant l’emploi de doses fixes, 2 et 3 f.p.j., ou d’un placebo. Les patients consignaient

l’intensité de leur douleur dans un journal quotidien, sur une échelle de 11 points, où 0 désigne

l’absence de douleur et 10, la pire douleur possible. Pour être admissibles à l’étude, les patients

devaient souffrir d’une douleur modérée ou intense, donc avoir obtenu un score de départ

moyen d’au moins 4 (moyenne des 7 derniers scores attribués quotidiennement avant le début

du traitement). Le paramètre d’évaluation principal de l’efficacité était la réduction des scores

moyens attribués à la douleur à la fin de l’essai (moyenne des 7 derniers scores attribués

quotidiennement durant le traitement). Les analyses supplémentaires ont porté sur les scores

moyens calculés durant chaque semaine de l’étude et la proportion de répondants (patients dont

le score moyen à la fin de l’essai avait diminué d’au moins 50 % par rapport au score de

départ). Les paramètres d’évaluation secondaires comprenaient les scores attribués

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 49 de 67

quotidiennement aux perturbations du sommeil et sur l’échelle d’impression globale du patient

à propos de l’évolution de son état (échelle PGIC). La moyenne des scores attribués au sommeil

a été calculée à la dernière évaluation menée ainsi que durant chaque semaine de l’essai.

L’évaluation finale effectuée sur l’échelle PGIC portait sur l’évolution de l’état global du

patient depuis le début de l’essai; cette échelle catégorique comporte 7 points allant de « très

nette amélioration » à « très nette détérioration ».

Les études DPN1, DPN2, DPN3 et DPN4 ont porté sur 1124 patients atteints de diabète de type 1

ou 2 et souffrant de polyneuropathie sensitivo-motrice symétrique à prédominance distale depuis

1 à 5 ans. Les scores moyens attribués à la douleur au début des 4 essais allaient de 6,3 à 6,7. Les

analyses principales et secondaires menées durant ces études étaient fondées sur le principe de

l’intention de traiter. Ont participé jusqu’à la fin des essais 86 % des participants qui recevaient

prégabaline.

Étude DPN1 : Cet essai de 6 semaines portant sur 246 patients (dont 161 ont reçu la prégabaline

et 85, un placebo) visait à comparer la prise de 150 ou de 600 mg/jour de prégabaline (en 3

prises fractionnées) avec un placebo. La dose de 600 mg/jour de prégabaline, mais pas celle de

150 mg/jour, a eu un effet significativement plus favorable sur les scores moyens attribués à la

douleur à la fin de l’essai que le placebo (p = 0,0002). Une proportion significativement plus

élevée (p = 0,002) de patients recevant la dose de 600 mg/jour plutôt que de sujets témoins a

répondu au traitement (39 % et 15 %, respectivement). La dose de 600 mg/jour s’est également

révélée significativement supérieure au placebo en ce qui a trait aux paramètres secondaires tels

que les troubles du sommeil (p = 0,0004) et le score attribué sur l’échelle PGIC (p = 0,002). On a

observé une plus grande fréquence d’effets indésirables et d’abandons motivés par ces effets

dans le groupe qui recevait la dose de 600 mg/jour.

Étude DPN2 : Cet essai de 5 semaines portant sur 337 patients (dont 240 ont reçu la prégabaline

et 97, un placebo) visait à comparer la prise de 75, 300 ou 600 mg/jour de prégabaline (en 3

prises fractionnées) avec un placebo. Les doses de 300 et de 600 mg/jour de prégabaline se sont

révélées comparables quant à leur effet sur les scores moyens attribués à la douleur à la fin de

l’essai et ont été significativement supérieures au placebo (p = 0,0001) sur ce plan. La

proportion de patients qui ont répondu au traitement était significativement plus élevée chez

ceux qui recevaient 300 et 600 mg/jour de prégabaline (46 % et 48 %, respectivement; p =

0,001 dans les 2 cas) que chez les sujets témoins (18 %). Les doses de 300 et de 600 mg/jour se

sont également révélées significativement supérieures au placebo en ce qui a trait aux

paramètres secondaires tels que les troubles du sommeil (p ≤ 0,0001) et le score attribué sur

l’échelle PGIC (p ≤ 0,001). La dose de 600 mg a entraîné plus d’effets indésirables et

d’abandons motivés par ces effets que la dose de 300 mg (voir les tableaux 1 et 2 sous EFFETS

INDÉSIRABLES).

Étude DPN3 : Cet essai de 8 semaines portant sur 146 patients (dont 76 ont reçu la prégabaline et

70, un placebo) visait à comparer la prise de 300 mg/jour de prégabaline (en 3 prises

fractionnées) avec un placebo. La dose de 300 mg/jour de prégabaline a eu un effet

significativement plus favorable sur les scores moyens attribués à la douleur à la fin de l’essai

que le placebo (p = 0,0001). Une proportion significativement plus élevée (p = 0,001) de

patients qui recevaient la dose de 300 mg/jour que de sujets témoins a répondu au traitement

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 50 de 67

(40 % et 15 %, respectivement). La dose de 300 mg/jour s’est également révélée

significativement supérieure au placebo en ce qui a trait aux paramètres secondaires tels que les

troubles du sommeil (p = 0,0001) et le score attribué sur l’échelle PGIC (p = 0,001).

Étude DPN4 : Cet essai de 12 semaines portant sur 384 patients (dont 291 ont reçu la prégabaline

et 93, un placebo) visait à comparer la prise de 150, 300, ou encore de 300/600 mg/jour de

prégabaline (en 2 prises fractionnées), avec celle d’un placebo. Afin d’obtenir des expositions

équivalentes, on a administré 300/600 mg/jour de prégabaline aux membres du dernier groupe

suivant la clairance de la créatinine mesurée chez eux. La dose de 300/600 mg/jour de

prégabaline, mais pas celle de 150 ou 300 mg/jour, a eu un effet significativement plus favorable

sur les scores moyens attribués à la douleur à la fin de l’essai que le placebo (p = 0,0054). Une

proportion significativement plus élevée (p = 0,036) de membres du groupe recevant la dose de

300/600 mg/jour que de sujets témoins a répondu au traitement (46 % et 30 %, respectivement).

De même, la dose de 300/600 mg/jour s’est révélée significativement supérieure au placebo en

ce qui a trait aux paramètres secondaires tels que les troubles du sommeil (p = 0,0030) et le score

attribué sur l’échelle PGIC (p = 0,021).

Études portant sur les névralgies postzostériennes

On a établi l’efficacité de prégabaline dans le soulagement des névralgies postzostériennes en

menant 3 études multicentriques comparatives à double insu comportant l’emploi de doses fixes,

2 et 3 f.p.j., ou d’un placebo. Les patients consignaient l’intensité de leur douleur dans un journal

quotidien, sur une échelle de 11 points, où 0 désigne l’absence de douleur et 10, la pire douleur

possible. Pour être admissibles à l’étude, les patients devaient souffrir d’une douleur modérée ou

intense, donc avoir obtenu un score de départ moyen d’au moins 4 (moyenne des 7 derniers

scores attribués quotidiennement avant le début du traitement). Le paramètre d’évaluation

principal de l’efficacité était la réduction des scores moyens attribués à la douleur à la fin de

l’essai (moyenne des 7 derniers scores attribués quotidiennement durant le traitement). Les

analyses supplémentaires ont porté sur les scores moyens calculés durant chaque semaine de

l’étude et la proportion de répondants (patients dont le score moyen à la fin de l’essai avait

diminué d’au moins 50 % par rapport au score de départ). Les paramètres d’évaluation

secondaires comprenaient les scores attribués quotidiennement aux perturbations du sommeil et

sur l’échelle d’impression globale du patient à propos de l’évolution de son état (PGIC). La

moyenne des scores attribués au sommeil a été calculée à la dernière évaluation menée ainsi que

durant chaque semaine de l’essai. L’évaluation finale effectuée sur l’échelle PGIC portait sur

l’évolution de l’état global du patient depuis le début de l’essai; cette échelle catégorique

comporte 7 points allant de « très nette amélioration » à « très nette détérioration ».

Les études PHN1, PHN2 et PHN3 ont porté sur 779 patients souffrant de névralgies

postzostériennes persistant depuis au moins 6 mois (essai PHN1) ou 3 mois (essais PHN2 et

PHN3) après la guérison du zona. Les scores moyens attribués à la douleur au début des 3 essais

allaient de 6,4 à 6,8. Les analyses principales et secondaires menées durant ces études étaient

fondées sur le principe de l’intention de traiter. Ont participé jusqu’à la fin des essais 71 % des

participants qui recevaient prégabaline.

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 51 de 67

Durant les essais décrits ci-dessous, on a réparti de façon aléatoire les patients dans des groupes

de traitement qu’on a ensuite stratifiés suivant la clairance de la créatinine. Les fréquences

d’effets indésirables et d’abandons motivés par ces effets ont été beaucoup plus élevées chez les

sujets dont la clairance de la créatinine était inférieure à 60 mL/min que chez les autres (≥ 60

mL/min).

Étude PHN1 : Cet essai de 8 semaines portant sur 238 patients (dont 157 ont reçu la prégabaline

et 81, un placebo) visait à comparer la prise de 150 ou de 300 mg/jour de prégabaline (50 ou

100 mg, 3 f.p.j.) avec celle d’un placebo. On y avait admis des patients dont la clairance de la

créatinine était plus lente (de 30 à 60 mL/min) et qui ont été répartis dans les groupes de

traitement de manière aléatoire. Sur le plan de l’efficacité, les doses de 150 et 300 mg/jour de

prégabaline ont entraîné des résultats comparables. Les 2 doses de prégabaline se sont révélées

significativement supérieures au placebo en ce qui a trait à leur effet sur les scores moyens

attribués à la douleur à la fin de l’essai (p = 0,0002 pour les 2 doses). La proportion de patients

qui ont répondu au traitement était significativement plus élevée chez ceux qui recevaient 150 et

300 mg/jour de prégabaline (26 % et 28 %, respectivement; p = 0,006 dans les 2 cas) que chez

les sujets témoins (10 %). Les doses de 150 et 300 mg/jour se sont également révélées

significativement supérieures au placebo en ce qui a trait aux paramètres secondaires tels que les

troubles du sommeil (p = 0,0003 et p = 0,0002, respectivement); seule la dose de 300 mg/jour

s’est révélée significativement supérieure au placebo quant au score attribué sur l’échelle PGIC

(p = 0,002).

Étude PHN2 : Cet essai de 8 semaines portant sur 173 patients (dont 89 ont reçu la prégabaline et

84, un placebo) visait à comparer la prise de prégabaline et d’un placebo. Afin d’obtenir des

expositions équivalentes, on a administré 300 ou 600 mg/jour de prégabaline aux membres du

groupe traité suivant la clairance de la créatinine mesurée chez eux. La dose de 300/600 mg/jour

de prégabaline a eu un effet significatif sur les scores moyens attribués à la douleur à la fin de

l’essai, par rapport au placebo (p = 0,0001). Une proportion significativement plus élevée

(p ≤ 0,001) de patients traités que de sujets témoins a répondu au traitement (50 % et 20 %,

respectivement). De même, prégabaline s’est révélé significativement supérieur au placebo en

ce qui a trait aux paramètres secondaires tels que les troubles du sommeil (p ≤ 0,0001) et le

score attribué sur l’échelle PGIC (p ≤ 0,001).

Étude PHN3 : Cet essai de 13 semaines portant sur 368 patients (dont 275 ont reçu la prégabaline

et 93, un placebo) visait à comparer la prise de 150, 300, ou encore de 300/600 mg/jour de

prégabaline (en 2 prises fractionnées), avec celle d’un placebo. Afin d’obtenir des expositions

équivalentes, on a administré 300 ou 600 mg/jour de prégabaline aux membres du dernier groupe

suivant la clairance de la créatinine mesurée chez eux. Le traitement par prégabaline à toutes les

doses étudiées a eu un effet significatif sur les scores moyens attribués à la douleur à la fin de

l’essai, par rapport au placebo (150 mg/jour : p = 0,0077; 300 mg/jour : p = 0,0016; et

300/600 mg/jour : p = 0,0003). La proportion de patients qui ont répondu au traitement était

significativement plus élevée chez ceux qui recevaient prégabaline à raison de 150 mg/jour (26

%, p = 0,001), de 300 mg/jour (27 %, p = 0,001) et de 300/600 mg/jour (38 %, p = 0,001) que

chez les sujets témoins (8 %). De même, toutes les doses étudiées (150, 300 et 300/600 mg), se

sont révélées significativement supérieures au placebo en ce qui a trait au paramètre secondaire

portant sur le sommeil (p = 0,0007, p = 0,0002 et p = 0,0002, respectivement). Les doses de

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 52 de 67

150 mg/jour et de 300/600 mg/jour se sont révélées significativement supérieures au placebo

quant au score attribué sur l’échelle PGIC (p ≤ 0,020 et p = 0,003, respectivement).

Études portant sur la douleur neuropathique (analyse d’ensemble)

Après le regroupement et l’analyse des scores moyens finaux attribués à la douleur durant tous

les essais comparatifs portant sur la neuropathie diabétique et les névralgies postzostériennes, on

n’a observé aucune différence significative quant à l’efficacité qui soit liée au sexe ou à

l’appartenance raciale des participants.

Durant les essais cliniques comparatifs portant sur la neuropathie diabétique et les névralgies

postzostériennes, prégabaline, administré à raison de 150, 300 et 600 mg/jour, s’est révélé plus

efficace que le placebo, et ce, de façon significative sur le plan statistique, dans l’atténuation des

troubles du sommeil et l’amélioration du score attribué sur l’échelle PGIC.

Douleur neuropathique secondaire à une lésion de la moelle épinière

Cent trente-sept (137) patients souffrant de douleur neuropathique à la suite d'un traumatisme de

la moelle épinière (paraplégie ou tétraplégie persistant depuis au moins 1 an) ont participé à une

étude multicentrique comparative avec placebo et groupes parallèles, d'une durée de 12

semaines, menée à double insu et avec répartition aléatoire. Les patients consignaient l’intensité

de leur douleur dans un journal quotidien, sur une échelle de 11 points, où 0 désigne l’absence

de douleur et 10, la pire douleur possible. Pour être admissibles à l’étude, les patients devaient

souffrir d’une douleur modérée ou intense, donc avoir obtenu un score de départ moyen d’au

moins 4 (moyenne des 7 derniers scores attribués quotidiennement avant le début du traitement).

Les patients affectés aléatoirement au groupe prégabaline ont reçu des doses croissantes de 150,

300 et 600 mg/jour administrées en 2 prises, et réglées en fonction de leur réponse et de leur

tolérance, à intervalle de 1 semaine jusqu'à la 3

semaine de traitement au plus tard; les patients

conservaient ensuite la même dose jusqu'à la fin de l'étude. Tant dans le groupe placebo que dans

le groupe prégabaline, la majorité des patients prenaient en plus des analgésiques, des anti-

inflammatoires et des antidépresseurs contre la douleur durant l'étude. Comme dans le groupe

prégabaline, les patients du groupe placebo ont suivi un schéma posologique avec 2 prises par

jour, se conformant au même protocole de réglage à l'insu pour la phase de traitement à double

insu de 12 semaines. Dans le groupe prégabaline, 70 % des patients ont participé à l'étude

jusqu’à la fin, contre 55,2 % dans le groupe placebo.

Le paramètre d’évaluation principal de l’efficacité était la réduction des scores moyens attribués à

la douleur à la fin de l’essai (moyenne des 7 derniers scores attribués quotidiennement durant le

traitement). Les analyses supplémentaires ont porté sur les scores moyens calculés durant chaque

semaine de l’étude et la proportion de répondants (patients dont le score moyen à la fin de l’essai

avait diminué d’au moins 30 % ou d’au moins 50 % par rapport au score de départ). Les

paramètres d’évaluation secondaires comprenaient les scores attribués quotidiennement aux

perturbations du sommeil et sur l’échelle d’impression globale du patient à propos de l’évolution

de son état (PGIC).

La prégabaline a montré une réduction significativement supérieure au placebo en ce qui a trait à

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 53 de 67

son effet sur les scores moyens attribués à la douleur à la fin de l’essai (p < 0,001). Cette

différence entre les groupes de traitement s'est montrée significative dès la première semaine de

traitement pour le rester pendant toute la durée de l'étude. La proportion de patients qui ont

montré une réduction du score moyen attribué à la douleur égale ou supérieure à 30 % par

rapport au score de départ était significativement plus élevée dans le groupe prégababline (42 %)

que dans le groupe témoin (16 %). De même, la proportion de patients qui ont montré une

réduction du score moyen attribué à la douleur égale ou supérieure à 50 % par rapport au score

de départ était significativement plus élevée dans le groupe prégababline (22 %) que dans le

groupe témoin (8 %). Les paramètres secondaires de la douleur concernant notamment les

troubles du sommeil et l'échelle PGIC se sont également montrés significativement supérieurs

par rapport au placebo.

Après l'étude comparative avec placebo menée à double insu durant 12 semaines, 103 patients

ont reçu de la prégabaline dans le cadre d'une phase ouverte de prolongation de l'étude (voir

EFFETS INDÉSIRABLES, Aperçu des effets indésirables du médicament). Des congés

thérapeutiques obligatoires (allant de 3 à 28 jours) étaient prévus tous les 3 mois durant la phase

ouverte de prolongation. Les patients dont la douleur réapparaissait durant ces congés pouvaient

reprendre leur traitement par la prégabaline pour une période supplémentaire de 3 mois. La durée

médiane du traitement lors de la phase ouverte s'est établie à 545 jours. La durée médiane du

traitement au cours des phases à double insu et ouverte pour les sujets ayant prolongé leur

traitement durant la phase de prolongation s'est établie à 608 jours.

Durant les congés thérapeutiques, la plupart des patients ont indiqué une recrudescence de leur

douleur à la suite de l'arrêt temporaire de la prégabaline.

Douleur associée à la fibromyalgie

Données démographiques et modalities de l’essai

On a établi l’efficacité de prégabaline pour le traitement de la douleur associée à la

fibromyalgie à l’issue de 4 essais multicentriques, comparatifs avec placebo, menés en mode à

double insu et à dose fixe. Son efficacité a été également confirmée par une étude d’observation

des rechutes à long terme de 26 semaines.

Pour être admis, les sujets devaient souffrir d’une douleur modérée ou grave, ce qui correspond à

un score moyen (moyenne des 7 derniers scores quotidiens de la douleur avant de prendre le

médicament évalué) initial ≥ 4, et avoir reçu un diagnostic de fibromyalgie d’après les critères de

l’American College of Rheumatology (antécédents de douleurs diffuses depuis 3 mois et

présence d’une douleur à au moins 11 des 18 points sensibles spécifiques). Durant tous les essais

mentionnés ci-dessus, les sujets pouvaient prendre jusqu’à 4 g d’acétaminophène par jour au

besoin pour soulager la douleur.

La baisse du score moyen de la douleur (moyenne des scores quotidiens au cours des 7 derniers

jours de traitement par le médicament évalué) a servi de principal paramètre d’évaluation de

l’efficacité durant les 4 essais comparatifs. Les sujets ont consigné quotidiennement le degré

d’intensité de la douleur au moyen d’une échelle numérique de 11 points (Likert) allant de 0 :

« aucune douleur » à 10 : « douleur à son paroxysme ». On a ensuite calculé les différences entre

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 54 de 67

les groupes, définies comme la variation des scores moyens de la douleur obtenus avec la

prégabaline versus le placebo (médicament - placebo).

Les taux de réponses favorables (sujets rapportant une réduction d’au moins 30 % ou 50 % du

score moyen de la douleur par rapport au début de l’étude), l’échelle d’impression globale du

patient à propos de l’évolution de son état (échelle PGIC), le questionnaire FIQ (Fibromyalgia

Impact Questionnaire), l’échelle MOS (Medical Outcomes Study) d’évaluation du sommeil et les

scores quotidiens de la qualité du sommeil ont servi de paramètres d’évaluation de l’efficacité

supplémentaires et secondaires.

L’intervalle avant l’épuisement de l’effet thérapeutique, déterminé au moyen d’une échelle

d’évaluation visuelle analogique (EVA) de la douleur ou d’après une aggravation des symptômes

de fibromyalgie ayant nécessité un autre médicament de l’avis de l’investigateur principal, a

servi de principal paramètre d’évaluation de l’efficacité durant l’étude d’observation des rechutes

à long terme de 26 semaines. L’intervalle avant l’aggravation des scores à l’échelle PGIC, au

questionnaire FIQ et à l’échelle MOS du sommeil ont servi de paramètres secondaires.

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 55 de 67

Tableau 15. Résumé des données d’essais cliniques comparatifs avec placebo étayant

l’efficacité de Prégabaline contre la douleur associée à la fibromyalgie

N

o

de

l’essai

Modalités

et durée

de

l’essai

Nbre de sujets

(N)

Âge moyen

(ans)

Écart

Nbre de sujets

ayant terminé

l’essai

(%)

Score moyen initial

de la douleur (É.T.)

Écart des scores

initiaux

Efficacité

Différence

entre les

groupes

(écart)

Essai

multicentrique,

comparatif avec

placebo, en mode

parallèle, à double

insu et répartition

aléatoire, de

8 semaines

n = 529

prégabaline à

50 mg 3 f.p.j. :

prégabaline :

100 mg 3 f.p.j. :

prégabaline à

150 mg 3 f.p.j. :

placebo : 131

Âge moyen :

48,6

Écart : 20 à

prégabaline à

50 mg 3 f.p.j. :

103 (78 %)

prégabaline à

100 mg 3 f.p.j. :

111 (83)

prégabaline à

150 mg 3 f.p.j. :

99 (75 %)

placebo : 97

(74 %)

Score moyen : 7,0

(1,3)

Écart : 3,4 – 10, 0

p < 0,005 à la

dose de

150 mg de

prégabaline

3 f.p.j.

-0,13 à -0,93

Essai

multicentrique,

comparatif avec

placebo, en mode

parallèle, à double

insu et répartition

aléatoire, de

13 semaines

n = 748

prégabaline à

150 mg 2 f.p.j. :

prégabaline à

225 mg 2 f.p.j. :

prégabaline à

300 mg 2 f.p.j. :

placebo : 190

Âge moyen :

48,8

Écart : 18 à

prégabaline à

150 mg 2 f.p.j. :

123 (66 %)

prégabaline à

225 mg 2 f.p.j. :

121 (66 %)

prégabaline à

300 mg 2 f.p.j. :

111 (58 %)

placebo : 130

(68 %)

Score moyen : 7,1

(1,3)

Écart : 3,6 – 10,0

p < 0,05 à

toutes les doses

évaluées

-0,43 à -0,66

Essai

multicentrique,

comparatif avec

placebo, en mode

parallèle, à double

insu et répartition

aléatoire, mené

chez une

population

sélectionnée,

durant

14 semaines

n = 745

prégabaline à

150 mg 2 f.p.j. :

prégabaline à

225 mg 2 f.p.j. :

prégabaline à

300 mg 2 f.p.j. :

placebo : 184

Âge moyen :

50,1

Écart : 18 à

PGB 150 2 f.p.j. :

123 (67,2 %)

PGB 225 2 f.p.j. :

125 (65,8 %)

PGB 300 2 f.p.j. :

113 (60,1 %)

PLC : 125

(67,9 %)

Score moyen : 6,7

(1,3)

Écart : 1,0 – 10,0

p < 0,0005 à

toutes les doses

évaluées

-0,71 à -1,00

Essai

multicentrique,

comparatif avec

placebo, en mode

parallèle, à double

insu et répartition

aléatoire, mené

chez une

population

sélectionnée,

durant

14 semaines

n = 735

prégabaline à

150 mg 2 f.p.j. :

prégabaline à

225 mg 2 f.p.j. :

prégabaline à

300 mg 2 f.p.j. :

placebo : 184

Âge moyen :

48,5

Écart : 20 à

prégabaline à

150 mg 2 f.p.j. :

123 (67 %)

prégabaline à

225 mg 2 f.p.j. :

133 (73 %)

prégabaline à

300 mg 2 f.p.j. :

121 (65 %)

placebo : 141

(76 %)

Score moyen : 6,7

(1,4)

Écart : 1,0 – 10,0

p < 0,05

seulement à la

dose de 225 mg

de prégabaline

2 f.p.j.

-0,23 à -0,54

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 56 de 67

Étude F1 : Durant cette étude de 8 semaines, les sujets ont reçu 150, 300 ou 450 mg/jour de

prégabaline (79 % des 398 sujets ont terminé l’étude) ou un placebo (74 % des 131 témoins

ont terminé l’étude). L’effet du traitement sur le score moyen de la douleur s’est révélé

significativement supérieur à celui du placebo à la dose de 450 mg/jour de prégabaline

(p = 0,0009), mais pas aux doses de 150 et de 300 mg/jour. Les différences entre les groupes se

situent entre -0,13 et -0,93. La plupart des résultats obtenus avec les paramètres d’évaluation

supplémentaires et secondaires étayent la principale mesure de l’efficacité. On n’a pas eu recours

au FIQ durant l’étude F1. On a observé une hausse proportionnelle à la dose du nombre des

effets indésirables et des abandons pour cause d’effets indésirables.

Étude F2 : Durant cette étude de 13 semaines, les sujets ont reçu 300, 450 ou 600 mg/jour de

prégabaline (64 % des 558 sujets ont terminé l’étude) ou un placebo (68 % des 190 témoins ont

terminé l’étude). Au départ, les scores moyens de la douleur variaient entre 3,6 et 10,0 chez les

sujets du groupe prégabaline, et entre 4,3 et 10,0 chez les témoins. L’effet du traitement sur le

score moyen de la douleur s’est révélé significativement supérieur à celui du placebo avec toutes

les doses de prégabaline (p = 0,0449 aux doses de 300 et de 450 mg/jour; p = 0,0070 à la dose

de 600 mg/jour). Les différences entre les groupes se situent entre -0,43 et -0,66. La plupart des

résultats obtenus avec les paramètres d’évaluation supplémentaires et secondaires étayent la

principale mesure de l’efficacité. On a observé une hausse proportionnelle à la dose du nombre

des effets indésirables et des abandons pour cause d’effets indésirables.

Étude F3 : Durant cette étude de 14 semaines, les sujets ont reçu 300, 450 ou 600 mg/jour de

prégabaline (64 % des 561 sujets ont terminé l’étude) ou un placebo (68 % des 184 témoins ont

terminé l’étude). Cette étude a été menée chez une population sélectionnée (« enrichie »), étant

donné que les témoins ayant répondu au placebo (réduction ≥ 30 % du score moyen de la

douleur) durant la phase préliminaire de 1 semaine ont été exclus de la phase de traitement à

double insu. L’effet du traitement sur le score moyen de la douleur s’est révélé significativement

supérieur à celui du placebo avec toutes les doses de prégabaline (p = 0,0009 à 300 mg/jour;

p < 0,0001 à 450 et à 600 mg/jour). Les différences entre les groupes se situent entre -0,71 et -

1,00. La plupart des résultats obtenus avec les paramètres d’évaluation supplémentaires et

secondaires étayent la principale mesure de l’efficacité. On a observé une hausse proportionnelle

à la dose du nombre des effets indésirables et des abandons pour cause d’effets indésirables.

Étude F4 : Durant cette étude de 14 semaines, les sujets ont reçu 300, 450 ou 600 mg/jour de

prégabaline (68 % des 551 sujets ont terminé l’étude) ou un placebo (76 % des 184 témoins ont

terminé l’étude). Cette étude a été menée chez une population sélectionnée (« enrichie »), étant

donné que les témoins ayant répondu au placebo (réduction ≥ 30 % du score moyen de la

douleur) durant la phase préliminaire de 1 semaine ont été exclus de la phase de traitement à

double insu. L’effet du traitement sur le score moyen de la douleur s’est révélé significativement

supérieur à celui du placebo à la dose de 450 mg/jour de prégabaline (p = 0,0164), mais pas à

300 ni à 600 mg/jour. Les différences entre les groupes se situent entre -0,13 et -0,54. La plupart

des résultats obtenus avec les paramètres d’évaluation supplémentaires et secondaires étayent la

principale mesure de l’efficacité. On a observé une hausse proportionnelle à la dose du nombre

des effets indésirables et des abandons pour cause d’effets indésirables.

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 57 de 67

Étude F5 : Durant cette étude d’observation des rechutes à long terme de 26 semaines, on a

comparé prégabaline à un placebo. Les sujets qui répondaient aux critères diagnostiques de la

fibromyalgie de l’American College of Rheumatology (antécédents de douleurs diffuses depuis

3 mois et présence d’une douleur à au moins 11 des 18 points sensibles) et avaient un score ≥ 40

mm à l’échelle analogique visuelle (EVA) de la douleur étaient admissibles à la phase sans insu

d’optimisation de la dose de 6 semaines. Durant cette phase, on a réglé la dose quotidienne totale à

300, à 450 ou à 600 mg. Pour conclure qu’un sujet répondait favorablement à prégabaline, il

devait bénéficier d’une réduction d’au moins 50 % de la douleur à l’échelle EVA et d’une «

grande amélioration » ou d’une « très grande amélioration » à l’échelle PGIC. Au total,

566 sujets répondant au traitement par prégabaline ont été répartis aléatoirement pour recevoir

en double insu soit leur dose optimisée de prégabaline (279 sujets), établie durant la phase sans

insu (poursuite du traitement), soit un placebo (287 sujets; arrêt du traitement). Cette phase à

double insu a duré 26 semaines au maximum. Le traitement par prégabaline s’est associé à un

intervalle significativement plus long avant l’épuisement de la réponse comparativement au

placebo (p < 0,0001) et à moins de rechutes (32 %) comparativement au placebo (61 %). Parmi

les sujets répondant à prégabaline qui ont continué de le prendre durant la phase à double insu,

38 % ont terminé les 26 semaines de traitement, comparativement à 19 % de ceux qui ont reçu

un placebo. Tous les résultats obtenus avec les paramètres d’évaluation supplémentaires et

secondaires étayent la principale mesure de l’efficacité.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Pharmacologie préclinique

La prégabaline exerce une activité analgésique, antiépileptique et anxiolytique dans les modèles

animaux. Dans les modèles de rat, elle ne prévient pas les comportements révélateurs d’une

douleur nociceptive aiguë, mais freine les réactions chez les animaux sensibilisés par

l’inflammation ou une lésion des nerfs sensitifs (douleur neuropathique). La prégabaline a un

effet de type analgésique à la fois sur la douleur somatique et sur la douleur viscérale (voies

digestives basses). Chez le rat anesthésié, elle atténue l’activité réflexe consécutive à une

stimulation nociceptive au niveau de la moelle, surtout après une lésion inflammatoire ou

neuropathique. Administrée à faibles doses par voie intrathécale, la prégabaline inhibe les

comportements révélateurs de douleur; cet effet laisse croire qu’elle agit directement sur les

tissus de la moelle épinière. Dans les modèles d’épilepsie (rongeurs), la prégabaline prévient les

crises partielles et tonico-cloniques généralisées, mais pas les absences. L’énantiomère R de la

prégabaline était généralement inactif dans ces modèles.

La prégabaline suscite des réactions de type anxiolytique lors de l’épreuve de suspension par la

queue chez la souris, des tests de conflit de Vogel et de Geller chez le rat, du test du labyrinthe en

croix surélevé chez le rat, et du test de conflit de Geller chez le singe rhésus. L’administration de

prégabaline favorise en outre le sommeil lent spontané chez le rat et cause une ataxie subtile,

sans toutefois altérer la locomotion ni l’état de conscience chez le rat et la souris.

La prégabaline s’apparente, par sa structure, à la fois au GABA, neurotransmetteur inhibiteur

présent à l’état naturel, et à la L-leucine, acide aminé endogène. Toutefois, elle n’agit pas sur les

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 58 de 67

récepteurs GABA

et GABA

, ni sur les récepteurs des benzodiazépines. Elle ne perturbe pas non

plus la dégradation du GABA et n’agit pas directement sur le captage de ce neurotransmetteur

dans les tissus cérébraux. La prégabaline et la L-leucine se lient avec une grande affinité à la

protéine alpha

-delta, protéine auxiliaire associée aux canaux calciques potentiel-dépendants. Dans

les modèles animaux, la prégabaline et ses dérivés structuraux doivent leur activité

pharmacologique à leur affinité pour ce site de liaison. L’action analgésique et anticonvulsivante

de la prégabaline est d’ailleurs réduite chez la souris porteuse d’une mutation qui empêche la

liaison entre la prégabaline et la protéine alpha

-delta de type 1. De telles constatations révèlent

que la prégabaline ne peut exercer son action pharmacologique in vivo que si elle se fixe à la

protéine alpha

-delta. L’énantiomère R de la prégabaline s’est révélé avoir 10 fois moins d’affinité

que la molécule mère pour ces sites, conformément à l’absence d’effet général observée dans les

modèles animaux. In vitro, la prégabaline réduit la libération du glutamate, de la noradrénaline, de

la substance P et du peptide lié au gène de la calcitonine par certains tissus cérébraux. Elle freine

aussi l’entrée de calcium dans les terminaisons présynaptiques isolées (synaptosomes). Les effets

de la prégabaline sur la libération de neurotransmetteurs et l’entrée de calcium découlent d’une

modulation subtile des canaux calciques potentiel-dépendants. Cela dit, la prégabaline ne bloque

pas la conductance des canaux calciques et n’inhibe pas complètement la libération des

neurotransmetteurs, même à des concentrations élevées.

La prégabaline est aussi un substrat du système de transport des acides aminés de série L des

membranes cellulaires, qui facilitent son passage à travers les barrières membranaires. Lorsque

des neurones cultivés sont exposés de façon prolongée à de faibles concentrations de

prégabaline, les transporteurs du GABA (GAT1) sont redistribués et passent du cytosol à la

membrane cellulaire. La prégabaline ne modifie toutefois pas la teneur en GABA des tissus

neuronaux in vitro. De plus, elle n’a pas d’effet sur les propriétés électrophysiologiques des

récepteurs GABAergiques ni sur la transmission synaptique du glutamate et du GABA, et

n’altère pas la potentialisation synaptique à long terme in vitro. Présente en concentrations

élevées, la prégabaline freine l’activation de certaines kinases dans des cellules cultivées de

mammifères et stimule l’activité de l’acide glutamique décarboxylase, une enzyme synthétique

du GABA. La prégabaline est inactive à la hauteur des 38 sites de liaison des radioligands

(médicaments et neurotransmetteurs) fréquemment étudiés, et n’influe pas sur le captage des

monoamines neurotransmettrices dans les tissus cérébraux isolés.

Le risque de pharmacodépendance à la prégabaline est faible. La baisse de l’activité locomotrice

spontanée et/ou l’ataxie sont courantes chez les animaux exposés aux médicaments agissant sur

le SNC. Aucun risque d’ordre cardiovasculaire, rénal, digestif ou pulmonaire significatif n’a été

observé.

Pharmacocinétique

La prégabaline est bien absorbée par suite de son administration par voie orale. Sa

biodisponibilité absolue est élevée chez le rongeur et le singe, et l’exposition est proportionnelle

à la dose jusqu’à concurrence de 2500 mg/kg chez le rat et de 50 mg/kg chez le singe. Elle

diminue cependant aux doses plus élevées, vraisemblablement en raison d’une saturation de

l’absorption. La prégabaline est largement distribuée dans la plupart des tissus et traverse

facilement la barrière hémato-encéphalique chez la souris, le rat et le singe. Les radio-

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 59 de 67

équivalents de la prégabaline se concentrent dans le pancréas de la souris et du rat, mais pas

dans celui du singe. La prégabaline ne se lie pas aux protéines plasmatiques chez la souris, le

rat, le singe ni l’être humain. Par conséquent, on ne prévoit pas que la prégabaline employée aux

doses thérapeutiques interagisse avec d’autres médicaments en concurrençant ceux-ci pour les

protéines plasmatiques.

La prégabaline subit une biotransformation minimale chez la souris, le rat et le singe. La

substance médicamenteuse récupérée dans l’urine est constituée pour au moins 90 % de la

molécule mère inchangée. Un métabolite N-méthylé de moindre importance constitue de 2 à 3 %

de la radioactivité urinaire chez la souris et le rat. Chez le singe, seul un constituant mineur non

identifié (< 1 %) est détecté dans l’urine. Chez le chien, par opposition aux autres espèces

animales et à l’être humain, quelque 45 % de la dose de prégabaline sont excrétés dans l’urine

sous forme de métabolite N-méthylé. Ces données confirment le bien-fondé du choix du rat et du

singe aux fins des études de toxicologie. À des concentrations pouvant atteindre 1 mM, la

prégabaline n’a pas inhibé de façon significative les principales isoenzymes du cytochrome

P450. On ne s’attend donc pas à ce que la prégabaline employée aux doses thérapeutiques

interagisse avec d’autres médicaments sur le plan de la biotransformation.

Chez les animaux de laboratoire, comme chez l’être humain, les reins constituent la principale

voie d’excrétion de la prégabaline (voir MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE). Chez la souris, le rat et le chien, au moins 80 % de la dose orale ont été excrétés

en 24 heures, alors que ce pourcentage a été de 71 % ou plus chez le singe.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë et chronique

La toxicité aiguë de la prégabaline est faible. Les animaux ayant reçu de la prégabaline par voie

orale dans le cadre d’études portant sur l’administration d’une dose unique et de doses multiples

étaient hypoactifs, hyperactifs et/ou ataxiques; ces comportements sont souvent liés à l’emploi de

médicaments agissant sur le SNC. Aucun effet toxique significatif sur les organes cibles n’a été

observé chez les rats traités pendant une période maximale de 52 semaines ni chez les singes

traités jusqu’à concurrence de 69 semaines, alors que l’exposition était au moins 8 fois

supérieure à celle qu’on obtient en moyenne chez l’être humain à la dose maximale

recommandée de 600 mg/jour. Les effets de la prégabaline chez les animaux jeunes et adultes

étaient semblables.

Toxicité aiguë

Des études de toxicité aiguë orale et intraveineuse ont été menées chez la souris et le rat.

L’administration d’une dose unique de 5000 mg/kg par voie orale ou de 300 mg/kg par voie

intraveineuse (la plus forte dose possible par cette voie compte tenu des limites de solubilité et de

volume) a entraîné l’hypoactivité chez la souris et le rat, ainsi que de la diarrhée et la coloration

des urines chez le rat, sans toutefois provoquer la mort ou la modification des paramètres

biochimiques cliniques. Aucune altération macroscopique ou histopathologique liée au

médicament n’a été constatée chez les rongeurs ayant reçu une seule dose par voie orale ou

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 60 de 67

intraveineuse.

Toxicité chronique

Le tableau 16 présente les espèces animales exposées à des doses répétées dans le cadre des

études de toxicologie. Les résultats de ces études sont présentés dans les paragraphes qui suivent.

Tableau 16. Études portant sur l’administration de doses répétées de

prégabaline par voie orale

Espèce

Durée

(Semaine)

Doses (min. - max.)

(mg/kg)

500 - 2500

500 - 5000

50 - 250

50 - 1250

26/52

50 - 500

Singe

Doses croissantes

50 - 2000

100 - 2000

100 - 2000

4 jours (toxicocinétique)

500 - 1000

25 – 500, 2 f.p.j.

10 - 500

65-69

10 - 500

Rat : Des cas d’ataxie et d’hypoactivité ont été observés chez des rats exposés à des doses orales

répétées ≥ 500 mg/kg entraînant une ASC

(0-24)

≥ 1280 μgh/mL; une dermatose de la queue et

une coloration des urines étaient observables aux doses ≥ 250 mg/kg, alors que l’ASC

(0-24)

était ≥

802 μgh/mL. Le gain de poids corporel a diminué de 18 à 70 % chez les rats ayant reçu des

doses de prégabaline allant de 500 à 5000 mg/kg pendant 4, 13 ou 52 semaines.

L’administration de 50 ou 250 mg/kg durant 52 semaines, se traduisant par une exposition ≤

1210 μgh/mL, n’a pas eu d’effet sur le gain de poids corporel. Des altérations de la vessie

(dilatation, œdème et hémorragie) et des cas isolés de mortalité associés à une pyélonéphrite

et/ou à une cystite ont été recensés chez des rats exposés à ≥ 250 mg/kg; l’ASC

(0-24)

était alors ≥

802 μgh/mL. Les paramètres relatifs aux érythrocytes ont augmenté de 6 à 16 % chez les rats

ayant reçu de 500 à 5000 mg/kg de prégabaline pendant 4 semaines; ces hausses étaient

toutefois réversibles. La numération érythrocytaire avait augmenté d’à peine 5 à 11 % après

l’administration de doses de 50 à 1250 mg/kg durant 13, 26 et 52 semaines, correspondant à une

exposition ≥ 228 μgh/mL. La numération plaquettaire a diminué de 14 à 36 % chez les mâles

exposés à ≥ 50 mg/kg et les femelles exposées à > 100 mg/kg pendant au plus 52 semaines

(ASC

[0-24]

≥ 228 μgh/mL). Elle est revenue à la normale au cours de la période de sevrage

thérapeutique de 4 semaines ayant suivi les 4 semaines d’administration du médicament. Le

nombre total de cellules nucléées dans la moelle osseuse a chuté de 18 à 44 % chez les rats ayant

reçu de 250 à 1250 mg/kg de prégabaline pendant 13, 26 ou 52 semaines. L’administration de

50 mg/kg pendant une période maximale de 52 semaines (entraînant une exposition ≤ 228

μgh/mL) n’a eu aucun effet sur la moelle osseuse. Chez les rats exposés à la prégabaline

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 61 de 67

pendant 4 semaines, une hypospermie épididymaire est survenue aux doses ≥ 500 mg/kg et une

dégénérescence de l’épithélium germinatif, à la dose de 1250 mg/kg entraînant une ASC

[0-24]

1690 μgh/mL. Aucune altération comparable n’a été observée durant l’étude de 52 semaines au

cours de laquelle des doses pouvant atteindre 500 mg/kg ont été administrées. Aucun effet

indésirable n’a été constaté chez les rats ayant reçu 50 mg/kg pendant 13 semaines (ASC

[0-24]

188 μgh/mL, tous sexes confondus). Durant l’étude de 52 semaines, les effets à cette dose ont

été minimes.

Singe : Écoulement nasal, selles molles et diarrhée ont été observés chez des singes ayant reçu

des doses orales répétées > 100 mg/kg pendant une période maximale de 13 semaines

(ASC

[0-24]

≥ 398 μgh/mL). L’hypoactivité était remarquable à ≥ 500 mg/kg (ASC

[0-24]

≥ 974

μgh/mL). La mort est survenue dans les 3 jours suivant la mise en route du traitement chez des

singes qui recevaient 500 mg/kg, 2 f.p.j., 1000 ou 2000 mg/kg. Même si on ne possède pas de

données toxicocinétiques sur tous ces singes, l’ASC

(0-24)

la plus faible relevée chez un animal mort

était de 1640 μgh/mL. Les effets sur le myocarde observés chez des singes exposés à > 50 mg/kg

au cours des études de 4 semaines ne se sont pas répétés lors des études de toxicité chronique et

subchronique et, de ce fait, n’ont pas été considérés comme liés au médicament. L’administration

de 10 à 500 mg/kg de prégabaline pendant une période maximale de 69 semaines n’a pas eu

d’effet sur le gain de poids corporel ni sur les paramètres hématologiques et médullaires des

singes. La numération, la motilité et la morphologie des spermatozoïdes des singes ayant reçu

jusqu’à 500 mg/kg pendant 69 semaines n’ont pas été altérées. Une dermatose de la queue a été

observée chez les singes exposés à > 25 mg/kg. Hormis la dermatose caudale, aucun effet

significatif n’a été observé chez les singes ayant reçu jusqu’à 500 mg/kg durant une période

maximale de 69 semaines (concentrations plasmatiques < 76,2 μg/mL). Compte tenu du tableau

toxicocinétique obtenu sur 4 semaines et des échantillons prélevés au terme d’une période

déterminée (52 semaines), l’ASC

(0-24)

tous sexes confondus a été évaluée à 1040 μgh/mL.

Toxicité génétique

Le potentiel génotoxique de la prégabaline a été évalué dans le cadre d’une batterie de tests. La

prégabaline n’a pas eu d’effet mutagène sur les bactéries cultivées (jusqu’à concurrence de

5000 μg/boîte de Petri), avec ou sans l’activation métabolique assurée par le surnageant

postmitochondrial du foie de souris B6C3F1 ou CD-1, ou encore de rats Wistar traités par

Aroclor 1254. Aucun signe de mutagénicité ou d’aberration structurale des chromosomes n’a

été observé dans des cellules de mammifères in vitro à des doses pouvant atteindre 1600

µg/mL, avec ou sans activation métabolique. La prégabaline n’a pas déclenché la synthèse

d’ADN non programmée dans les hépatocytes de souris B6C3F1 ou CD-1, ou encore de rats

Wistar ayant reçu une dose unique par voie orale pouvant atteindre 2000 mg/kg. Le nombre de

cellules porteuses de micronoyaux n’a pas augmenté dans la moelle osseuse des souris

B6C3F1 ou CD-1 ni des rats Wistar exposés à une dose orale unique allant jusqu’à 2000

mg/kg.

Ces résultats prouvent que la prégabaline n’a pas d’effet génotoxique que ce soit in vitro ou in

vivo.

Reproduction et tératologie

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 62 de 67

Bien que l’estrus et le diestrus aient été prolongés chez des rates exposées à des doses de 1250 et à

2500 mg/kg, aucun effet n’a été observé sur la fertilité des rates ayant reçu de 500 à 2500 mg/kg

avant leur accouplement avec des mâles non traités. L’administration de prégabaline au rat a

entraîné une diminution réversible de la fertilité et de la motilité des spermatozoïdes alors que

l’exposition était au moins 27 fois supérieure à celle qu’on obtient en moyenne chez l’être humain

à la dose maximale recommandée. Aucun effet lié au médicament n’a été observé sur le sperme de

singes ayant reçu pendant 69 semaines des doses entraînant une exposition jusqu’à 8 fois

supérieure à l’exposition maximale chez l’être humain .

Durant un essai clinique comparatif à double insu visant à évaluer l’effet de la prégabaline sur la

motilité des spermatozoïdes, 30 hommes en bonne santé ont été exposés à une dose de 600

mg/jour de prégabaline. Après 3 mois de traitement (durée du cycle de spermatogenèse), la

différence relative au pourcentage moyen de spermatozoïdes ayant une motilité normale s’élevait

à moins de 4 % entre les sujets traités par la prégabaline et ceux qui avaient reçu le placebo, et la

variation moyenne par rapport aux valeurs de départ ne dépassait pas 2 % dans l’un et l’autre

groupes. Aucune étude clinique bien conçue n’a porté sur les effets de la prégabaline sur d’autres

paramètres de la reproduction masculine (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Au cours des études de développement embryo-fœtal, la prégabaline a eu des effets toxiques sur

la mère dans le cas des rates et des lapines exposées à ≥ 500 mg/kg et à ≥ 250 mg/kg,

respectivement, ainsi que sur les fœtus issus des rates et des lapines exposées respectivement à

2500 et à 1250 mg/kg. La prégabaline ne s’est toutefois pas révélée tératogène chez la souris, le

rat ni le lapin malgré une exposition de 31 à 77 fois supérieure à l’exposition moyenne obtenue

chez l’être humain à la dose maximale recommandée (600 mg/jour). Durant l’étude de toxicité

prénatale et postnatale menée chez le rat, la prégabaline a eu des effets toxiques sur le

développement des petits lorsque l’exposition dépassait d’au moins 5 fois l’exposition moyenne

chez l’être humain. L’emploi de doses entraînant une exposition 2 fois plus grande que

l’exposition moyenne chez l’être humain à la dose maximale recommandée n’a occasionné

aucun effet (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

La prégabaline passe dans le lait de la rate en lactation. On ne sait toutefois pas si elle passe dans

le lait maternel humain. Étant donné le risque d’exposition chez le nourrisson, l’allaitement est

déconseillé (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS).

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 63 de 67

RÉFÉRENCES

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placebo-controlled trial with pregabalin. Pain 2008; 136: 419-431.

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painful diabetic peripheral neuropathy: a double-blind, placebo-controlled trial. Pain

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treating

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Gabapentin and pregabalin suppress tactile allodynia and potentiate spinal cord

stimulation in a model of neuropathy (Eng). Eur J Pain 2002; 6(4): 261-72.

Monographie de produit LYRICA

datée du 23 Octobre 2014. Pfizer Canada Inc.

Numéro de contrôle : 176683.

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 65 de 67

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE

CONSOMMATEUR

Pr

MYL-PREGABALIN

Prégabaline en capsules

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie

de la monographie de produit publiée par suite de

l’homologation de MYL-PREGABALIN pour la vente au

Canada, et s’adresse tout particulièrement aux

consommateurs. Le présent dépliant n’est qu’un résumé et

ne donne donc pas tous les renseignements pertinents au

sujet de MYL-PREGABALIN. Pour toute question au sujet

de ce médicament, communiquez avec votre médecin ou

votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Quels renseignements importants faut-il connaître au sujet

de MYL-PREGABALIN?

1. MYL-PREGABALIN peut provoquer des réactions

allergiques graves. Téléphonez sans attendre à votre médecin

si vous croyez avoir n’importe lequel des symptômes suivants

d’une réaction allergique grave :

Enflure du visage, de la bouche, des lèvres, des

gencives, de la langue ou du cou

Toute difficulté à respirer

D’autres réactions allergiques comme des rougeurs

cutanées, de l’urticaire et des ampoules

2. MYL-PREGABALIN peut causer des

étourdissements et de la somnolence.

Ne conduisez pas, ne prenez pas les commandes d’une

machine et ne pratiquez aucune autre activité

dangereuse tant que vous ne saurez pas si MYL-

PREGABALIN affecte votre vigilance. Demandez au

médecin à quel moment vous pourrez reprendre ce

genre d’activités.

3. MYL-PREGABALIN peut causer des troubles visuels, y

compris une vision brouillée. Téléphonez au médecin si

vous constatez le moindre changement de votre vision.

Les raisons d’utiliser ce médicament :

MYL-PREGABALIN est un médicament vendu sur

ordonnance pour soulager les symptômes de la douleur

neuropathique associée :

à la neuropathie diabétique périphérique (douleur

causée par les lésions nerveuses associées au diabète);

aux névralgies postzostériennes (douleur persistante

suivant la guérison des éruptions causées par le zona);

à la douleur causée par une lésion des nerfs dans la

moelle épinière.

MYL-PREGABALIN est aussi administré pour

soulager la douleur associée à la fibromyalgie (une

affection qui inclut la douleur généralisée).

Les effets de ce médicament :

MYL-PREGABALIN peut soulager la douleur. Certaines

personnes qui prennent prégabaline constatent une amélioration

de leur état dès la première semaine de traitement.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce

médicament :

Vous ne devez pas prendre MYL-PREGABALIN si vous êtes

allergique à la prégabaline, principal ingrédient de MYL-

PREGABALIN, ou à un autre de ses composants (voir « Les

ingrédients non médicinaux »), ni si vous avez moins de 18 ans.

L’ ingredient médicinal :

La prégabaline

Les ingrédients non médicinaux :

Les ingrédients non médicinaux contenus dans chaque capsule

sont l’amidon de maïs, le lactose monohydraté et le talc.

La tunique des capsules se compose de gélatine et de dioxyde

de titane. La tunique des capsules orange contient de plus de

l’oxyde ferrique, alors que celle des capsules blanches renferme

du laurylsulfate de sodium et de la silice colloïdale.

Chaque capsule est marquée à l’encre noire, laquelle contient

de l’eau, de la gomme laque, de l’hydroxyde de potassium, de

l’oxyde ferrosoferrique et du propylèneglycol.

La présentation :

MYL-PREGABALIN est offert en capsules contenant 25 mg, 50

mg, 75 mg, 150 mg, 225 mg ou 300 mg de prégabaline.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT

d’utiliser MYL-PREGABALIN si :

vous prenez d’autres médicaments remis sur

ordonnance ou en vente libre, ou encore des produits

naturels ou à base d’herbes médicinales;

vous avez des problèmes rénaux;

vous êtes enceinte, croyez l’être, avez l’intention de le

devenir enceinte

vous allaitez. La prégabaline passe dans le lait maternel

et on ne sait pas si elle peut nuire à votre bébé. Vous et

votre professionnel de la santé devriez discuter si vous

devez prendre MYL-PRÉGABALINE ou allaiter, mais

vous ne devriez pas faire les deux.

vous avez déjà eu une réaction allergique

(démangeaisons, respiration sifflante, urticaire ou

enflure de la gorge ou du visage) à la prégabaline ou à

n’importe lequel des ingrédients non médicinaux

énumérés sous le titre : Les ingrédients non

médicinaux;

vous avez ou avez eu une maladie du cœur appelée

insuffisance cardiaque congestive;

vous avez déjà eu des problèmes gastro-intestinaux

touchant le tube digestif inférieur (constipation et

intestin bloqué ou paralysé), ou vous prenez des

médicaments pouvant causer de la constipation.

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 66 de 67

IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

Registre des grossesses : Si vous devenez enceinte pendant

votre traitement par MYL-PREGABALIN, parlez à votre

médecin de l’inscription au North American Antiepileptic

Drug Pregnancy Registry. Ce registre sert à collecter des

renseignements sur la sûreté d’emploi des

anticonvulsivants durant la grossesse. Vous pouvez vous y

inscrire en

appelant au 1-888-233-2334, si vous êtes enceinte et que

vous prenez un médicament antiépileptique, quelle qu’en

soit la raison. Pour en savoir davantage sur ce registre,

vous pouvez consulter le site

http://www.massgeneral.org/aed/.

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Pendant votre traitement par MYL-PREGABALIN, ne

commencez pas à prendre d’autres médicaments, y compris

des produits naturels ou à base d’herbes médicinales, sans

d’abord en parler à votre médecin. Votre médecin ou votre

pharmacien saura quels sont les médicaments que vous

pouvez prendre sans danger en même temps que MYL-

PREGABALIN. MYL-PREGABALIN ne nuit pas à

l’efficacité des pilules anticonceptionnelles.

Vous risquez davantage d’avoir des étourdissements ou

d’éprouver de la somnolence si vous prenez un des produits

ci-dessous en même temps que MYL-PREGABALIN :

alcool

medicaments pour l’anxiété (comme le lerazépam)

analgésiques narcotiques (comme l’oxycodone)

tout medicament qui cause de la somnolence

Vous risquez davantage de prendre du poids ou d’enfler si

vous prenez Avandia (rosiglitazone) ou Actos (pioglitazone),

deux antidiabétiques, en même temps que MYL-

PREGABALIN.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE

MÉDICAMENT

Vous

pouvez

prendre

MYL-PREGABALIN avec

sans

nourriture.

Évitez

cependant

consommer

boissons

alcoolisées durant votre traitement.

Posologie habituelle :

Votre médecin vous indiquera la dose à prendre et le moment

où vous devez le faire.

Surdose :

En cas de surdose, rendez-vous immédiatement au service

des urgencies le plus proche, même si vous ne vous sentez

pas malade. Apportez le flaçon de médicament avec vous,

afin de le montrer au médecin.

Dose oubliée :

Si vous oubliez une dose, prenez-la dès que vous constatez votre

oubli, SAUF si l’heure de la dose suivante approche. Dans un

tel cas, attendez simplement de prendre la prochaine dose.

Ne cessez pas subitement de prendre MYL-

PREGABALIN; consultez d’abord votre médecin. Faites

renouveler votre ordonnance à l’avance pour ne pas être à

court de médicament.

EFFETS SECONDAIRES ET MESURES À PRENDRE

Certaines personnes peuvent ressentir des effets secondaires

après avoir pris MYL-PREGABALIN. Ces effets secondaires

sont habituellement légers. Au cours des études, ils ont

d’ailleurs été à l’origine de peu d’abandons.

Les effets secondaires le plus souvent liés à l’utilisation de

MYL-PREGABALIN ont été les étourdissements, la

somnolence, la vision trouble, la sécheresse de la bouche,

l’enflure des extrémités, la prise de poids, les difficultés de

concentration, le manque d’énergie, la faiblesse musculaire,

la constipation et les pertes de mémoire.

Un petit nombre de personnes qui prennent ce type de

médicament peuvent avoir des pensées suicidaires. Si cela

est votre cas, parlez-en immédiatement à votre médecin.

Lorsque vous commencerez à prendre MYL-PREGABALIN,

il se peut que vous ressentiez de la somnolence ou des

étourdissements. Évitez d’effectuer des tâches pouvant être

dangereuses, ne conduisez pas et ne faites pas fonctionner de

machines, jusqu’à ce que vous soyez habitué à prendre MYL-

PREGABALIN ou que vous ayez l’assurance qu’il ne nuit

pas à votre capacité de conduire ou de faire fonctionner des

machines.

Si MYL-PREGABALIN est pris avec d’autres médicaments

pouvant causer de la constipation (comme les opioïdes contre

la douleur), des problèmes gastro-intestinaux peuvent

survenir (constipation et intestin bloqué ou paralysé).

EFFETS SECONDAIRES GRAVES, COMMENT ILS SE

MANIFESTENT ET CE QU’IL FAUT FAIRE

Symptômes/effets

Communiquez

avec votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez la

prise du

médicament

et sollicitez

immédiatem

ent des soins

médicaux

d’urgence

Seulem

ent

pour

les

effets

second

aires

graves

Dans

tous

les cas

Fréquent

Étourdissements

Somnolence

Vision trouble

fréquent

Gain de poids

Enflure des mains

et des pieds

(œdème)

Enflure de la face,

de la bouche, des

lèvres, des

gencives, de la

Monographie de MYL-PREGABALIN (prégabaline) Page 67 de 67

EFFETS SECONDAIRES GRAVES, COMMENT ILS SE

MANIFESTENT ET CE QU’IL FAUT FAIRE

Symptômes/effets

Communiquez

avec votre

médecin ou votre

pharmacien

Cessez la

prise du

médicament

et sollicitez

immédiatem

ent des soins

médicaux

d’urgence

Seulem

ent

pour

les

effets

second

aires

graves

Dans

tous

les cas

langue ou du cou,

difficulté à respirer

Fatigue extrême

Intensification de la

toux

Réactions

allergiques

(éruption cutanée,

urticaire, formation

de vésicules)

Diminution du

volume d’urine

Pensées

Très rare

Convulsions

Cette liste d’effets indésirables n’est pas complète. Pour tout

effet inattendu ressenti lors de la prise de MYL-

PREGABALIN, veuillez communiquer avec votre médecin

ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER LE MÉDICAMENT

Conservez MYL-PREGABALIN dans son emballage, à la

température ambiante (entre 15°C à 30°C), hors de la portée

des enfants.

SIGNALEMENT DES EFFETS INDÉSIRABLES

Vous pouvez contribuer à l’amélioration de l’utilisation

sécuritaire des produits de santé pour les Canadiens en

signalant tout effet secondaire grave ou imprévu à Santé

Canada. Votre déclaration peut nous permettre d’identifier

des nouveaux effets secondaires et de changer les

renseignements liés à l'innocuité des produits.

3 façons de signaler :

En ligne sur le site Web de MedEffet (http://hc-

sc.gc.ca/dhp-mps/medeff/index-fra.php );

Par téléphone, en composant le numéro sans frais 1-

866-234-2345

En remplissant un formulaire de déclaration de

Canada Vigilance et en le faisant parvenir.

par télécopieur, au numéro sans frais 1-866-678-

6789, ou

par la poste au : Programme Canada Vigilance

Santé Canada

Indice postal 0701E

Ottawa (Ontario)

K1A 0K9

Les étiquettes préaffranchies et le Formulaire de déclaration

des effets secondaires du consommateur sont disponibles sur

le site Web de MedEffetMC (http://hc-sc.gc.ca/dhp-

mps/medeff/index-fra.php)

REMARQUE : Pour obtenir des renseignements relatifs à la

gestion des effets secondaires, veuillez communiquer avec

votre professionnel de la santé. Le Programme Canada

Vigilance ne fournit pas de conseils médicaux.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut se procurer ce document à www.mylan.ca.

On peut obtenir la monographie de produit complète, rédigée

pour les professionnels de la santé, en communiquant avec le

promoteur, Mylan Pharmaceuticals ULC au : 1-800-575-1379

Ce dépliant a été préparé par Mylan Pharmaceuticals ULC,

Etobicoke, Ontario, M8Z 2S6.

Dernière révision : Le 27 novembre 2014

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