MARINOL CAP 10MG Capsule

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Achète-le

Ingrédients actifs:
Dronabinol
Disponible depuis:
SOLVAY PHARMA INC
Code ATC:
A04AD10
DCI (Dénomination commune internationale):
DRONABINOL
Dosage:
10MG
forme pharmaceutique:
Capsule
Composition:
Dronabinol 10MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
60
Type d'ordonnance:
Stupéfiant (LRCDAS II)
Domaine thérapeutique:
MISCELLANEOUS ANTIEMETICS
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0116400002; AHFS:
Statut de autorisation:
ANNULÉ APRÈS COMMERCIALISATION
Numéro d'autorisation:
00611212
Date de l'autorisation:
2008-07-24

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

N

MARINOL

®

dronabinol (delta-9-tétrahydrocannabinol; 

-THC)

Capsules de 2,5 mg, 5 mg et 10 mg

Antiémétique

Date de rédaction :

3 décembre 2002

Date de révision :

Le 4 mai 2007

Numéro de contrôle de la présentation :

112007

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Table des matières

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

.................. 3

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT........................................................3

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE........................................................................3

CONTRE-INDICATIONS ..........................................................................................................4

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS ..................................................................................5

EFFETS INDÉSIRABLES ..........................................................................................................8

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ..............................................................................11

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION....................................................................................13

SURDOSAGE ...........................................................................................................................14

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE ......................................................15

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ............................................................................................19

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT.............................................................................................................19

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

......................................................... 20

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .......................................................................20

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE ..........................................................................................22

TOXICOLOGIE ........................................................................................................................23

PARTIE III : RENSEIGNEMENTS POUR LE CONSOMMATEUR

................................... 30

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MARINOL

®

dronabinol (delta-9-tétrahydrocannabinol; 

-THC)

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

RENSEIGNEMENTS SOMMAIRES SUR LE PRODUIT

Voie

d’administration

Forme

posologique et

concentration

Ingrédients non médicamenteux cliniquement

importants

Capsule de 2,5 mg

Huile de sésame

Capsule de 5 mg

Oxyde de fer rouge, oxyde de fer noir, huile de

sésame

Orale

Capsule de 10 mg

Oxyde de fer rouge, oxyde de fer jaune, huile de

sésame

Pour obtenir une liste complète des ingrédients non médicinaux, veuillez consulter la section sur

les Formes posologiques, la Composition et le Conditionnement.

INDICATIONS ET UTILISATION CLINIQUE

Adultes :

MARINOL (dronabinol) peut être utile pour :

le traitement de l’anorexie liée au sida associé à une diminution de la masse corporelle;

le traitement des nausées et vomissements sévères causés par la chimiothérapie.

MARINOL est un psychotrope pouvant induire une dépendance physique et psychologique, et

conduire à l’abus. Le principe actif THC est soumis à la Loi réglementant certaines drogues et

autres substances et ne peut, de ce fait, être utilisé ou prescrit que pour ses indications reconnues.

Utilisation à long terme de MARINOL :

MARINOL n’a pas été systématiquement évalué pendant plus de six semaines dans le cadre

d’essais cliniques contrôlés sur l’anorexie liée au sida associé à une perte pondérale. Le médecin

qui décide de prescrire MARINOL pendant une période prolongée, dans le cadre de cette

indication, doit périodiquement réévaluer l’utilité à long terme de ce médicament pour le patient.

Gériatrie (> 65 ans) :

Les données provenant d’études cliniques et de l’expérience clinique indiquent que les patients

âgés sont généralement plus sensibles aux effets psychoactifs des médicaments; une brève

discussion à ce sujet se trouve dans certaines sections (MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Gériatrie;

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION, Gériatrie).

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Pédiatrie (< 18 ans) :

Comme l’innocuité et l’efficacité de MARINOL n’ont pas été établies chez les adolescents ou

les enfants âgés de moins de 18 ans, MARINOL ne devrait donc pas être utilisé chez les

adolescents ou les enfants (voir

CONTRE-INDICATIONS)

CONTRE-INDICATIONS

MARINOL (dronabinol) est contre-indiqué chez :

les patients présentant une allergie avérée ou présumée à la marijuana, à d’autres

cannabinoïdes ou à l’huile de sésame;

les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale significative;

les patients présentant une maladie cardiovasculaire grave comme une cardiopathie

ischémique, des arythmies, une hypertension mal maîtrisée ou une insuffisance cardiaque

grave;

les patients ayant des antécédents de schizophrénie ou d’autres troubles psychotiques;

les enfants âgés de moins de 18 ans;

les femmes en âge de procréer ne prenant pas de contraceptif fiable ou les hommes ayant

l’intention d’avoir un enfant (voir

Femmes en âge de procréer

les femmes enceintes ou qui allaitent (voir

Femmes en âge de procréer

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MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Le THC, principe actif de MARINOL, peut produire un état de dépendance physique et

psychologique et conduire à l’abus.

Le THC a des effets complexes sur le système nerveux central, dont certains sont appelés

« réactions de type intoxication ». Ces effets peuvent causer une altération de l’humeur, un

affaiblissement des facultés cognitives et de la mémoire, une diminution de la maîtrise des

pulsions et impulsions, et une altération de la perception de la réalité, en particulier le sens du

temps. Les cannabinoïdes ont été liés à des épisodes d’évanouissement. La fréquence des

« réactions de type intoxication » (sensation d’ivresse, perturbation de l’attention,

étourdissements, somnolence, désorientation, dissociation, humeur euphorique, etc.), lesquelles

semblent liées à la dose, augmente parallèlement aux posologies élevées, en plus d’être sujette à

une importante variabilité entre les patients. Ces réactions s’atténuent généralement lorsqu’on

réduit la dose, qu’on augmente l’intervalle posologique ou qu’on interrompt la prise du

médicament. Étant donné le potentiel d’altération de l’état mental du patient, le THC doit être

administré uniquement de la manière indiquée et les ordonnances doivent s’en tenir à la quantité

nécessaire pour couvrir l’intervalle entre les visites.

Cesser l’administration du médicament si le patient présente une réaction psychotique et le

placer sous étroite surveillance dans un cadre approprié jusqu’à ce qu’il retrouve son équilibre

mental. Avertir les patients qu’ils doivent éviter de conduire un véhicule ou de participer à des

activités exigeant du jugement et de la coordination motrice.

Parmi les effets cardiovasculaires des cannabinoïdes, notons la tachycardie et les variations

transitoires de la tension artérielle, y compris des épisodes d’hypotension orthostatique.

L’utilisation de MARINOL n’est pas recommandée chez les patients présentant une maladie

cardiovasculaire sous-jacente comme une cardiopathie ischémique, des arythmies, une

hypertension mal maîtrisée ou une insuffisance cardiaque grave.

Les publications sur les cannabinoïdes sont équivoques quant aux effets du THC sur le seuil

épileptogène. En attendant de disposer de renseignements plus précis, la prudence est de mise

dans le traitement des patients présentant des antécédents d’épilepsie ou de crises récurrentes.

Généralités

Il faut évaluer minutieusement le rapport risque/avantage de MARINOL en raison de la variété

des réactions entre les patients quant à la réponse et à la tolérance aux effets de MARINOL.

Les précautions supplémentaires suivantes sont citées par ordre alphabétique.

Carcinogenèse et mutagenèse

Voir

TOXICOLOGIE

pour connaître les données sur l’animal.

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Cardiovasculaire

MARINOL n’est pas recommandé chez les patients présentant des troubles cardiaques à cause

du risque d’hypotension occasionnelle, de la possibilité d’hypertension, de syncope ou de

tachycardie (voir CONTRE-INDICATIONS et MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE

CLINIQUE).

ABUS DU MÉDICAMENT ET DÉPENDANCE À SON ENDROIT

Administrer MARINOL avec prudence chez les patients ayant des antécédents de toxicomanie, y

compris d’abus d’alcool ou de dépendance à cette substance, car ces patients peuvent également

présenter une prédisposition à l’abus de MARINOL. L’usage abusif de plusieurs substances est

un phénomène fréquent, et la marijuana, qui renferme le même composé actif, est une substance

d’abus fréquent.

MARINOL, qui fait partie des composés psychoactifs retrouvés dans le cannabis, est un

médicament dont on peut abuser et qui est réglementé (Annexe II) par la Loi réglementant

certaines drogues et autres substances. On a fait état d’une dépendance à la fois psychologique et

physiologique chez des sujets sains recevant du dronabinol, mais cette dépendance est rare et

survient surtout après l’administration de doses élevées pendant une période prolongée.

L’abus chronique de cannabis a été associé à des baisses de la motivation, de la fonction

cognitive, du jugement et de la perception. La cause de ces troubles est inconnue, mais pourrait

être associée au processus complexe de la dépendance plutôt qu’à l’effet isolé du médicament.

Aucun de ces troubles psychologiques, sociaux ou neurologiques n’a été associé à

l’administration de MARINOL à des fins thérapeutiques.

Dans une étude ouverte, menée auprès de patients atteints du sida qui avaient reçu MARINOL

pendant un maximum de cinq mois, on n’a observé aucun cas d’abus, de diversion ou de

modification systématique de la personnalité ou du fonctionnement social, et ce, malgré

l’inclusion d’un nombre considérable de patients ayant des antécédents de toxicomanie.

Le syndrome de sevrage a été signalé après l’arrêt soudain du dronabinol chez des volontaires

ayant reçu des posologies de 210 mg/jour pendant 12 à 16 jours consécutifs. Dans les 12 heures

suivant l’arrêt de la prise du médicament, ces volontaires ont présenté des symptômes tels que

l’irritabilité, l’insomnie ou l’agitation. Dans les 24 heures approximatives ayant suivi l’arrêt de la

prise du dronabinol, les symptômes de privation se sont intensifiés et comprenaient des

« bouffées vasomotrices », des sueurs, une rhinorrhée, des selles molles, le hoquet et de

l’anorexie.

Les symptômes de privation ont graduellement disparu dans les 48 heures suivantes. Des

modifications électro-encéphalographiques typiques des effets résultant de la privation

(hyperexcitation) ont été notées chez les patients ayant soudainement cessé la prise du

médicament. Des patients se sont également plaints de troubles du sommeil pendant plusieurs

semaines après avoir cessé de prendre des posologies élevées de dronabinol.

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Neurologique

Il faut aviser les patients suivant un traitement par MARINOL du risque d’une dépression

additive du système nerveux central si MARINOL est pris en concomitance avec de l’alcool ou

d’autres dépresseurs du SNC comme les benzodiazépines et les barbituriques.

Il faut spécifiquement avertir les patients recevant un traitement par MARINOL de ne pas

conduire de véhicule, utiliser une machine ou effectuer d’activité dangereuse tant que leur

tolérance au médicament et leur habileté à effectuer ces tâches sécuritairement n’ont pas été

établies.

Psychiatrique

MARINOL ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de manie, de dépression ou de

schizophrénie, car il risque d’exacerber ces affections (voir

CONTRE-INDICATIONS

Éviter autant que possible de prescrire MARINOL à des patients recevant un traitement

concomitant par des sédatifs, des hypnotiques ou d’autres agents psychoactifs, en raison du

potentiel d’effets additifs ou synergiques sur le SNC.

Il faut aviser les patients prenant MARINOL des modifications pouvant affecter l’humeur, ainsi

que des autres effets indésirables du médicament sur le comportement afin d’éviter qu’ils ne

souffrent de panique si de telles manifestations devaient survenir. Les patients doivent demeurer

sous la supervision d’un adulte responsable pendant l’utilisation initiale de MARINOL et lors

des ajustements posologiques ultérieurs.

Femmes en âge de procréer

Des recherches indépendantes menées chez des espèces d’animaux de laboratoire ont révélé que

les cannabinoïdes étaient associés à des signes de toxicité reproductive aux premiers stades de la

gestation, en plus d’avoir des effets sur la spermatogenèse. Par conséquent, les femmes en âge de

procréer doivent prendre des précautions contraceptives fiables pendant la durée du traitement,

ainsi que pendant les trois mois suivant la fin du traitement. Les hommes dont la partenaire est

en âge de procréer doivent s’assurer de prendre des précautions contraceptives fiables pour la

durée du traitement, ainsi que pendant les trois mois suivant la fin du traitement.

Populations particulières

Femmes enceintes :

L’innocuité de MARINOL durant la grossesse n’a pas été établie.

Des études reproductives sur le delta-9-tétrahydrocannabinol ont été effectuées sur des souris qui

en ont reçu 15 à 450 mg/m

, soit l’équivalent de 0,2 à 5 fois la dose maximale recommandée

chez l’humain (DMRH) qui est de 90 mg/m

/jour chez les patients atteints d’un cancer, ou de 1 à

30 fois la DMRH qui est de 15 mg/m

/jour chez ceux atteints du sida; des études ont également

été réalisées sur des rats qui en ont reçu 74 à 295 mg/m

(l’équivalent de 0,8 à 3 fois la DMRH

qui est de 90 mg/m

/jour chez les patients atteints d’un cancer, ou de 5 à 20 fois la DMRH qui

est de 15 mg/m

/jour chez les patients atteints du sida). Ces études n’ont révélé aucune indication

de tératogénicité du delta-9-tétrahydrocannabinol. À raison de ces posologies administrées aux

souris et aux rats, le delta-9-tétrahydrocannabinol a diminué le gain pondéral maternel et le

nombre de petits viables, et augmenté la mortalité fœtale et les résorptions précoces. Ces effets

étaient dépendants de la dose et moins apparents aux doses inférieures, qui ont produit moins de

toxicité maternelle. Les études animales ont indiqué que les cannabinoïdes peuvent avoir des

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effets néfastes sur le développement fœtal. Il n’existe pas d’étude scientifiquement valable chez

la femme enceinte. MARINOL est contre-indiqué pour les femmes enceintes. MARINOL ne doit

pas non plus être utilisé chez les femmes ayant l’intention de tomber enceintes.

Femmes qui allaitent :

Il semble que le delta-9-tétrahydrocannabinol soit concentré et sécrété

dans le lait maternel et qu’il puisse être absorbé par le nourrisson. Les effets sur le nourrisson

d’une exposition chronique à MARINOL et à ses métabolites étant inconnus, on recommande

donc de ne pas prescrire MARINOL aux femmes qui allaitent (voir

CONTRE-

INDICATIONS

Pédiatrie :

Les données animales ont indiqué que les cannabinoïdes interféraient avec le

développement des rongeurs nouveau-nés et adolescents. MARINOL est contre-indiqué chez les

enfants âgés de moins de 18 ans.

Gériatrie :

Les études cliniques sur MARINOL menées auprès de patients atteints du sida ou du

cancer ne comprenaient pas assez de sujets âgés de 65 ans ou plus pour déterminer s’ils

répondraient différemment des sujets plus jeunes.

Les autres expériences cliniques rapportées n’ont pas fait état de différences quant aux réponses

entre les patients âgés et les plus jeunes. En général, la prudence est de mise dans le choix d’une

dose pour un patient âgé : la dose initiale doit généralement être la plus basse de l’intervalle

posologique à cause de la fréquence accrue d’insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque chez

ces patients, de leur sensibilité accrue aux effets psychoactifs, de leurs maladies concomitantes

ou d’autres pharmacothérapies.

EFFETS INDÉSIRABLES

Aperçu des effets indésirables du médicament

Les effets indésirables signalés le plus souvent chez les patients atteints du sida lors des

essais cliniques contrôlés par placebo concernaient le SNC et ont été signalés par 33 % des

patients ayant reçu MARINOL. Environ 25 % des patients ont rapporté une manifestation

indésirable mineure liée au SNC pendant les deux premières semaines du traitement, et

environ 4 % des patients en ont rapporté une au cours des six semaines suivantes.

Les effets indésirables le plus souvent observés lors des études cliniques contrôlées

d’antiémétiques sont la somnolence, les étourdissements et une altération transitoire de la

fonction sensorielle et de la perception. Dans les études menées auprès de sidéens, ces effets

sont l’euphorie, les étourdissements, la somnolence et des anomalies cognitives.

Un état d’euphorie (un « high ») lié à la dose de cannabinoïdes (rire facile, exaltation et

impression de conscience supérieure) a été signalé chez des patients recevant MARINOL, tant

dans les essais faisant appel à des antiémétiques (24 %) que dans ceux ayant recours à la dose

plus faible d’un stimulant de l’appétit (8 %).

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Effets indésirables du médicament déterminés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des

effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique

et ne doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques

portant sur un autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables à un

médicament qui sont tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des

événements indésirables liés aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Les tableaux suivants présentent les effets indésirables observés chez 474 patients traités par

MARINOL qui ont participé à 11 études cliniques contrôlées. Les études sur la diminution de la

masse corporelle liée au sida ont été faites à partir d’un groupe de 157 patients recevant

MARINOL à raison de 2,5 mg deux fois par jour, et d’un second groupe de 67 patients recevant

un placebo. Les données recueillies dans le cadre d’études de durée différente ont été regroupées

en fonction de l’occurrence initiale de manifestations au cours des 28 premiers jours. Chez les

sidéens ayant reçu le traitement sur une période maximale de cinq mois, les effets indésirables

liés à MARINOL n’avaient pas de rapport avec la durée du traitement. Les études sur les nausées

et vomissements liés à la chimiothérapie anticancéreuse regroupaient 317 patients recevant

MARINOL et 68 autres recevant le placebo.

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Fréquence des effets indésirables lors des études cliniques – Nausées liées à la chimiothérapie

(n = 317) et anorexie liée au sida (n = 157)

A. Lien probablement causal : Incidence > 1 %

Organisme entier :

Asthénie

Système nerveux :

Amnésie**, anxiété/nervosité, ataxie**, confusion,

dépersonnalisation, étourdissements*, euphorie*, hallucinations**,

réaction paranoïde*, somnolence*, anomalies cognitives*

Appareil digestif :

Douleur abdominale*, nausées*, vomissements

Appareil cardiovasculaire :

Palpitations, tachycardie, vasodilatation/bouffées vasomotrices au

visage

*Incidence de 3 à 10 %

**Taux généralement plus élevés comme antiémétique

B. Lien probablement causal : Incidence < 1 %

Système nerveux :

Dépression, cauchemars, troubles de la parole, acouphène

Appareil digestif :

Diarrhée*, incontinence fécale

Appareil cardiovasculaire :

Hypotension*

Système musculo-squelettique :

Myalgies

Peau/annexes :

bouffées vasomotrices*

Sens particuliers :

troubles de la vision, conjonctivite*

*Incidence de 0,3 à 1 %

C. Lien causal inconnu : Incidence < 1 %

On ne connaît pas la signification clinique de l’association entre ces effets et les capsules

MARINOL

, mais ceux-ci sont censés être évocateurs pour le clinicien.

Organisme dans son ensemble :

Frissons, céphalées, malaises

Appareil digestif :

Anorexie, élévation des enzymes hépatiques

Appareil respiratoire :

Toux, rhinite, sinusite

Peau/annexes :

Transpiration

Effets indésirables au médicament déterminés à la suite de la surveillance

après commercialisation

En plus des effets indésirables rapportés durant les études cliniques, les effets secondaires

suivants ont été identifiés après la commercialisation du dronabinol. Ces effets ont été signalés

volontairement. Il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable la fréquence de ces

effets ou d’établir un lien de causalité avec l’exposition au médicament. On présume que la

fréquence est < 1 % :

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Troubles du système immunitaire :

Réactions d’hypersensibilité

Troubles du système nerveux :

Crises d’épilepsie et manifestations d’allure épileptique

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés :

Réactions allergiques cutanées (p. ex. éruption cutanée, prurit)

Troubles généraux et réactions au site d’administration :

Fatigue, sécheresse de la bouche, inefficacité du médicament

Blessure, intoxication et complications liées à une intervention :

Chutes

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Interactions médicamenteuses pouvant entraîner des conséquences graves

La prudence est de mise lorsque MARINOL est pris en concomitance avec des sédatifs, des

médicaments ayant des effets sédatifs et des hypnotiques, car cette association mener à des

effets additifs.

L’alcool risque d’interagir avec MARINOL et causer en particulier des troubles de la

coordination, de la concentration et des capacités à réagir rapidement.

Aperçu

Dans des études menées auprès de sidéens ou de cancéreux, MARINOL (delta-9-

tétrahydrocannabinol) a été administré en concomitance avec différents médicaments (p. ex., des

agents cytotoxiques, des anti-infectieux, des analgésiques sédatifs ou opioïdes) sans entraîner

d’interactions médicamenteuses significatives du point de vue clinique. Les cannabinoïdes

peuvent néanmoins entrer en interaction avec d’autres médicaments par le biais de mécanismes

autant métaboliques que pharmacodynamiques. Le delta-9-tétrahydrocannabinol se lie fortement

aux protéines plasmatiques et peut donc y déplacer d’autres médicaments liés aux protéines.

Bien qu’un tel déplacement n’ait pas été confirmé

in vivo

, il convient de surveiller les patients au

cas où un ajustement posologique s’imposerait chez ceux traités par MARINOL et recevant

d’autres médicaments se liant fortement aux protéines. Par ailleurs, certaines publications font

état d’interactions médicamenteuses avec la marijuana fumée. Il faut tenir compte du risque

d’interactions médicamenteuses avec MARINOL.

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Interactions médicament-médicament

Le Tableau 1 résume les études portant sur les interactions médicament-médicament liées aux

cannabinoïdes qui ont fait l’objet de publications.

Tableau 1. Renseignements sur les interactions médicamenteuses liées au delta-9-

tétrahydrocannabinol

Médicament concomitant

Effet(s) clinique(s)

Amitriptyline, amoxapine, désipramine, autres

antidépresseurs tricycliques

Tachycardie, hypertension, somnolence additives

Amphétamines, cocaïne, autres agents

sympathomimétiques

Hypertension, tachycardie, et possiblement

cardiotoxicité additives

Antipyrine, barbituriques

Baisse de la clairance de ces agents, probablement

par l’inhibition concurrentielle du métabolisme

Atropine, scopolamine, antihistaminiques,

autres agents anticholinergiques

Tachycardie additive ou extra-additive, somnolence

Disulfirame

Une réaction hypomaniaque réversible a été

rapportée chez un homme âgé de 28 ans, qui fumait

de la marijuana; elle a été confirmée par une

cessation de l’administration puis une

réadministration.

Fluoxétine

Une femme âgée de 21 ans souffrant de dépression et

de boulimie, qui a reçu 20 mg/jour de fluoxétine

pendant 4 semaines, est devenue hypomaniaque

après avoir fumé de la marijuana; les symptômes se

sont résolus 4 jours plus tard.

Théophylline

Métabolisme accru de la théophylline rapporté chez

des sujets ayant fumé de la marijuana; l’effet était

similaire à celui observé chez les sujets fumant du

tabac.

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POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Considérations posologiques

Les effets pharmacologiques de MARINOL (dronabinol) sont liés à la dose et peuvent

considérablement varier d’un patient à l’autre. Par conséquent, il est essentiel d’ajuster la

posologie en fonction de chaque patient pour tirer le maximum de bienfaits du traitement par

MARINOL.

Posologie recommandée et modification posologique

Adultes :

Anorexie liée au sida associé à une diminution de la masse corporelle :

Dans les essais cliniques, la majorité des patients a été traitée par 5 mg/jour de MARINOL,

même si les posologies variaient de 2,5 à 20 mg/jour. Chez l’adulte :

Commencer par 2,5 mg à prendre avant le repas de midi et 2,5 mg à prendre avant le repas du

soir. En cas de symptômes du SNC (sensation d’euphorie ou « high », étourdissements,

confusion, somnolence), ceux-ci se résolvent habituellement en 1 à 3 jours avec la poursuite

du traitement.

Si les symptômes liés au SNC sont intenses ou persistants, diminuer la posologie à 2,5 mg

avant le repas du soir. Si, malgré cela, les symptômes sont toujours problématiques, le fait de

ne prendre qu’une dose en soirée ou au coucher pourrait réduire leur intensité.

Si les effets indésirables sont minimes ou absents et qu’on recherche plus d’effet

thérapeutique, augmenter la posologie à 2,5 mg avant le repas de midi et à 5 mg avant repas

du soir, ou à 5 mg avant le repas de midi et à 5 mg avant le repas du soir. Bien que la

majorité des patients répondent à 2,5 mg deux fois par jour, la prise de 10 mg deux fois par

jour a été tolérée par environ la moitié des patients qui l’ont prise dans le cadre d’études de

stimulation de l’appétit.

Faire preuve de prudence, car l’incidence et la gravité des effets indésirables liés à la dose

augmentent notablement à des doses élevées.

Les effets pharmacologiques de MARINOL sont réversibles à l’arrêt du traitement.

Traitement antiémétique des nausées et vomissements induits par la chimiothérapie

anticancéreuse :

Les données provenant des essais cliniques ont démontré que MARINOL est particulièrement

efficace à raison d’une dose initiale de 5 mg/m

, prise de 1 à 3 heures avant l’administration de

la chimiothérapie, puis toutes les 2 à 4 heures après la chimiothérapie, pour un total de 4 à 6

doses/jour. Si la dose de 5 mg/m

s’avère inefficace, l’augmenter par paliers de 2,5 mg/m

, sans

dépasser 15 mg/m

/dose, en l’absence d’effets indésirables importants.

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D’après l’expérience pratique clinique, la posologie de 5 mg 3 ou 4 fois par jour serait adéquate

chez la plupart des patients en termes d’efficacité et de tolérabilité. On peut ensuite augmenter

graduellement la posologie lors d’un cycle de chimiothérapie ou des cycles subséquents, selon

les résultats obtenus initialement. Il faut entamer le traitement à raison de la plus faible posologie

recommandée pour ensuite l’ajuster en fonction de la réponse clinique. Faire preuve de

prudence, car l’incidence et la gravité des effets indésirables liés à la dose augmentent

notablement à ces doses élevées (voir le Tableau 4 et la section ESSAIS CLINIQUES). Les

effets pharmacologiques de MARINOL sont réversibles à l’arrêt du traitement.

Pédiatrie :

Comme l’innocuité et l’efficacité de MARINOL n’ont pas été établies chez les

adolescents ou les enfants âgés de moins de 18 ans, MARINOL ne devrait pas être utilisé chez

les adolescents ou les enfants.

Gériatrie :

La prudence est de mise lorsqu’on prescrit MARINOL à des patients âgés, car ces

derniers sont généralement plus sensibles aux effets psychoactifs des médicaments. Dans les

études sur les propriétés antiémétiques, aucune différence n’a été constatée quant à la tolérance

ou à l’efficacité chez les patients âgés de plus de 55 ans. En général, la prudence est de mise

dans le choix d’une dose pour un patient âgé : la dose initiale doit généralement être la plus

basse de l’intervalle posologique à cause de la fréquence accrue d’insuffisance hépatique, rénale

ou cardiaque chez ces patients, de leur sensibilité accrue aux effets psychoactifs, de leurs

maladies concomitantes ou d’autres pharmacothérapies.

Dose oubliée

Si le patient oublie une dose, il doit la prendre dès qu’il s’en souvient. Toutefois, s’il est bientôt

l’heure de prendre la dose suivante, le patient doit sauter la dose oubliée et continuer à prendre

son médicament selon le schéma posologique habituel. Il ne faut pas prendre deux doses en

même temps.

SURDOSAGE

signes et symptômes

d’une intoxication LÉGÈRE à MARINOL (delta-9-

tétrahydrocannabinol) comprennent notamment : somnolence, euphorie, accroissement de

l’acuité sensorielle, altération de la perception du temps, rubéfaction des conjonctives,

sécheresse de la bouche et tachycardie. Ceux d’une intoxication MODÉRÉE sont : trouble de la

mémoire, dépersonnalisation, altération de l’humeur, rétention urinaire et ralentissement de la

motilité intestinale. Ceux d’une intoxication GRAVE : diminution de la coordination motrice,

léthargie, trouble de l’élocution et hypotension orthostatique. Des patients en état d’appréhension

peuvent éprouver des réactions de panique, alors que des convulsions peuvent se produire chez

ceux aux prises avec des troubles préexistants de convulsions.

Chez l’humain, on estime que la dose létale par voie intraveineuse du delta-9-

tétrahydrocannabinol est de 30 mg/kg (2 100 mg/70 kg). Lors des études sur le médicament

utilisé comme antiémétique, des symptômes marqués sur le SNC ont été observés suivant

l’administration par voie orale de doses de 0,4 mg/kg (28 mg/70 kg) de MARINOL.

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Prise en charge :

Recourir à une méthode de décontamination gastro-intestinale en cas

d’ingestion récente potentiellement grave. Si la personne incommodée est inconsciente, assurer

la perméabilité des voies respiratoires et le maintien d’une ventilation pulmonaire adéquate, et

administrer par sonde nasogastrique du charbon activé (de 30 à 100 g chez les adultes, de 1 à

2 g/kg chez les nourrissons). On peut ajouter un soluté physiologique cathartique ou du sorbitol à

la première dose de charbon activé. Placer les patients qui éprouvent des réactions dépressives,

hallucinatoires ou psychotiques dans un milieu calme en leur prodiguant du soutien et de la

rassurance. On peut traiter les signes extrêmes d’agitation par l’administration de

benzodiazépines (de 5 à 10 mg

per os

de diazépam). On peut remédier aux cas d’hypotension en

plaçant le patient dans la position de Trendelenburg et en lui administrant des liquides par voie

i.v. L’administration de vasopresseurs est rarement nécessaire.

MODE D’ACTION ET PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mode d’action

MARINOL (dronabinol) est une forme posologique orale contenant du dronabinol, un delta-9-

tétrahydrocannabinol synthétique. Le delta-9-tétrahydrocannabinol est la principale composante

psychotrope de

Cannabis sativa

(marijuana).

Le delta-9-tétrahydrocannabinol est un agoniste des récepteurs cannabinoïdes. Il existe deux

types connus de récepteurs cannabinoïdes, les CB

et les CB

. Les récepteurs CB

se retrouvent

en grandes quantités dans le cortex cérébral, l’hippocampe, les noyaux gris centraux et le

cervelet. On en retrouve de petites quantités dans l’hypothalamus et la moelle épinière. Les

sièges de ces récepteurs nous permettent de prévoir les effets pharmacologiques du delta-9-

tétrahydrocannabinol. Les récepteurs CB

ne se retrouvent pas dans les centres respiratoires du

tronc cérébral. Quant aux récepteurs CB

, ils se retrouvent en périphérie sur les cellules

immunitaires.

Il a été démontré que les cannabinoïdes stimulaient l’appétit et atténuaient la nausée et les

vomissements. Plus précisément, il a été démontré que l’endocannabinoïde anandamide stimulait

la consommation d’aliments.

Le delta-9-tétrahydrocannabinol se lie au même récepteur

cannabinoïde, ce qui augmente l’appétit. En outre, il a été démontré que le delta-9-

tétrahydrocannabinol et les autres cannabinoïdes diminuaient les vomissements en se liant aux

récepteurs CB

Pharmacodynamique

Il a été démontré que le dronabinol exerçait une activité psychotrope et antiémétique. Le delta-9-

tétrahydrocannabinol peut modifier l’humeur, affaiblir les facultés cognitives et la mémoire,

diminuer la maîtrise des pulsions et impulsions, et modifier la perception de la réalité, en

particulier le sens du temps. Ses effets sur l’appétit sont réversibles. Ces phénomènes semblent

liés à la dose, leur fréquence augmentant avec des doses plus élevées et variant considérablement

d’un patient à l’autre.

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Les données chez l’animal ont montré que le delta-9-tétrahydrocannabinol avait divers effets sur

le système nerveux central, lesquels sont généralement rapportés dans les publications, à savoir :

l’analgésie, la réduction des nausées et des vomissements liés à la chimiothérapie anticancéreuse,

la diminution de la pression intraoculaire, la stimulation de l’appétit en cas de syndromes

atrophiques, le soulagement des spasmes musculaires et de la spasticité dans la sclérose en

plaques, ainsi que la baisse du péristaltisme intestinal. Les autres effets du delta-9-

tétrahydrocannabinol comprennent des modifications des capacités cognitives et de la mémoire,

une dysphorie et (ou) une euphorie et une sédation.

L’activité sympathomimétique induite par le dronabinol peut donner lieu à de la tachycardie et

(ou) à une injection des conjonctives. Ses effets sur la tension artérielle étant erratiques,

hypotension orthostatique et (ou) syncope se sont produites à l’occasion chez certains sujets

passant abruptement à la position debout.

Après l’administration par voie orale, le délai d’action du delta-9-tétrahydrocannabinol est

d’environ 30 à 60 minutes, l’effet maximal étant atteint 2 à 4 heures après l’administration. La

durée de ses effets psychoactifs varie de 4 à 6 heures, mais l’effet stimulant de l’appétit du delta-

9-tétrahydrocannabinol peut subsister pendant 24 heures ou plus après son administration.

La tachyphylaxie et la tolérance qui se manifestent graduellement en réponse à certains effets

pharmacologiques du delta-9-tétrahydrocannabinol et d’autres cannabinoïdes lors de l’usage

chronique dénotent un effet indirect sur les neurones sympathiques. Dans une étude de la

pharmacodynamique de l’exposition chronique au delta-9-tétrahydrocannabinol, des volontaires

de sexe masculin sains (n = 12) ont reçu par voie orale 210 mg/jour, en doses fractionnées, de

delta-9-tétrahydrocannabinol pendant 16 jours. Une tachycardie initiale provoquée par le delta-9-

tétrahydrocannabinol a fait place successivement à un rythme sinusal normal, puis à de la

bradycardie. Une baisse de la tension artérielle en décubitus, aggravée par le passage à la

position debout, a également été observée initialement. Ces volontaires ont acquis une tolérance

aux effets cardiovasculaires et aux effets indésirables subjectifs sur le SNC du delta-9-

tétrahydrocannabinol dans les 12 jours suivant l’instauration du traitement.

La tachyphylaxie et la tolérance au médicament ne semblent toutefois pas résulter de l’effet

stimulant de l’appétit de MARINOL. Dans des études menées auprès de patients atteints du

syndrome d’immunodéficience acquise (sida), l’effet stimulant de l’appétit de MARINOL,

administré à raison de doses variant de 2,5 mg/jour à 20 mg/jour, a subsisté sur des périodes

allant jusqu’à 5 mois lors des essais cliniques.

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Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de MARINOL administré à raison de une ou plusieurs doses (deux fois

par jour pendant 10 jours) et du 11-OH-delta-THC, à raison de capsules de 2,5, 5 et 10 mg, a été

évaluée chez des volontaires en bonne santé de sexe masculin ou féminin. Les résultats de cette

étude sont présentés aux Tableaux 2 et 3. On a observé une légère augmentation de la dose,

proportionnellement à la C

moyenne et à la SSC (0-12), de dronabinol lorsque celle-ci

augmentait au sein de l’intervalle posologique étudié. Une accumulation limitée (intervalle de

1,18 à 2,43) de dronabinol a été observée, quelle que soit la dose évaluée.

Tableau 2. Sommaire des paramètres pharmacocinétiques de MARINOL chez des volontaires en

bonne santé

Moyenne arithmétique (É.-T.)

Dose

C

max

(ng/mL)

T

max

(h)

t

½

(h)

SSC

0

Cl/F (L/h)

Dose unique

2,5 mg

0,65 (0,304)

2,00

(0,50-4,00)

1,31 (0,659)

2,32 (2,472)

1676,20 (698,7)

5 mg

1,83 (1,429)

1,00

(0,50-3,00)

1,43 (0,490)

3,45 (2,684)

2847,84 (2678,0)

10 mg

6,22 (2,652)

1,50

(0,50-3,00)

4,37 (4,768)

9,67 (3,904)

1254,27 (657,2)

Dose

C

max

(ng/mL)

T

max

(h)

t

½

(h)

SSC

012

CL/F (L/h)

Doses multiples

2,5 mg

1,32 (0,617)

1,00

(0,50-4,00)

16,69 (21,723)

2,88 (1,566)

1074,27 (449,9)

5 mg

2,96 (1,807)

2,50

(0,50-4,00)

43,27 (27,986)

6,16 (1,847)

926,15 (444,5)

10 mg

7,88 (4,544)

1,50

(0,50-3,50)

87,04 (22,645)

15,17 (5,516)

754,56 (300,0)

Les différentes concentrations de MARINOL ne sont pas bioéquivalentes entre elles.

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Tableau 3. Sommaire des paramètres pharmacocinétiques du 11-OH-THC chez des volontaires en

bonne santé.

Moyenne arithmétique (É.-T.)

Dose

C

max

(ng/mL)

T

max

(h)

t

½

(h)

SSC

0

Dose unique

2,5 mg

1,19 (0,763)

3,00

(0,77-4,00)

5,11 (2,719)

4,28 (2,629)

5 mg

2,23 (1,500)

2,00

(1,00-3,00)

6,58 (4,403)

8,03 (4,526)

10 mg

7,51 (5,264)

2,00

(1,00-3,50)

8,51 (1,606)

25,74 (15,156)

Dose

C

max

(ng/mL)

T

max

(h)

t

½

(h)

SSC

012

Doses multiples

2,5 mg

1,65 (0,752)

1,75

(0,50-4,00)

13,65 (9,232)

5,99 (2,459)

5 mg

3,84 (2,322)

2,50

(0,75-4,00)

14,38 (6,428)

12,59 (3,948)

10 mg

7,95 (3,167)

2,00

(0,75-3,50)

23,11 (11,289)

29,50 (9,909)

Les différentes concentrations de MARINOL ne sont pas bioéquivalentes entre elles.

Absorption et distribution :

Le delta-9-tétrahydrocannabinol est presque entièrement absorbé

(90 à 95 %) après la prise de doses uniques de MARINOL par voie orale. À cause des effets

combinés du métabolisme de premier passage dans le foie et de la liposolubilité importante de

MARINOL, seulement 10 à 20 % de la dose administrée se retrouve dans la circulation générale.

Le volume de distribution apparent du delta-9-tétrahydrocannabinol est important, d’environ

10 L/kg, à cause de sa liposolubilité élevée. La liaison du dronabinol et de ses métabolites aux

protéines plasmatiques est d’environ 97 %.

Il est possible de décrire la phase d’élimination du dronabinol à l’aide de deux modèles

compartimentés. Vu l’importance de leur volume de distribution, le dronabinol et ses métabolites

peuvent être excrétés, à raison de faibles concentrations, pendant de longues périodes.

Métabolisme :

Le delta-9-tétrahydrocannabinol subit un important métabolisme de premier

passage dans le foie, essentiellement par hydroxylation microsomique, ce qui donne lieu à des

métabolites actifs et inactifs. Le delta-9-tétrahydrocannabinol et son principal métabolite actif, le

11-OH-delta-9-THC, sont présents en concentrations presque égales dans le plasma. Le pic des

concentrations de la molécule mère et du métabolite est atteint environ 0,5 à 4 heures après la

prise d’une dose orale, puis il y a diminution durant plusieurs jours. Les valeurs de la clairance

moyenne sont d’environ 0,2 L/kgh, mais sont très variables à cause de la complexité de la

distribution des cannabinoïdes.

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Excrétion :

Le delta-9-tétrahydrocannabinol et les produits de sa biotransformation sont excrétés

dans les fèces et l’urine. L’excrétion biliaire est une voie d’élimination majeure puisque près de

la moitié d’une dose orale radiomarquée se retrouve dans les fèces en 72 heures, par rapport à

10 à 15 % de la dose retrouvée dans l’urine. Moins de 5 % de la dose administrée par voie orale

est excrétée sous forme inchangée dans les fèces.

Après l’administration d’une dose unique, de faibles concentrations des métabolites du

dronabinol ont été retrouvées pendant plus de cinq semaines dans l’urine et les fèces.

Dans une étude sur les capsules MARINOL menée auprès de patients sidéens, on a évalué les

rapports des concentrations urinaires cannabinoïdes/créatinine toutes les deux semaines pendant

six semaines. Le rapport des concentrations urinaires de cannabinoïdes/créatinine était très

corrélé avec la dose. Aucune augmentation du rapport cannabinoïdes/créatinine n’a été observée

après les deux premières semaines de traitement, ce qui indique que l’état d’équilibre des

concentrations de cannabinoïdes avait été atteint. Cette conclusion concorde avec les prévisions

fondées sur la demi-vie terminale observée du dronabinol.

Populations particulières et états pathologiques

Pédiatrie :

Le profil pharmacocinétique de MARINOL n’a pas fait l’objet d’études en pédiatrie.

Gériatrie :

Le profil pharmacocinétique de MARINOL n’a pas fait l’objet d’études en gériatrie.

ENTREPOSAGE ET STABILITÉ

Conserver MARINOL (delta-9-tétrahydrocannabinol) à une température entre 2° et 8 °C, à

l'intérieur d'un flacon en polyéthylène haute densité hermétiquement fermé.

FORMES POSOLOGIQUES, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT

MARINOL (dronabinol) se présente sous forme de solution dans de l’huile de sésame à

l’intérieur de capsules de gélatine molle contenant :

2,5 mg de delta-9-tétrahydrocannabinol (capsules blanches marquées UM), en flacons de

60 capsules;

5,0 mg de delta-9-tétrahydrocannabinol (capsules brunes marquées UM), en flacons de

60 capsules; et,

10,0 mg de delta-9-tétrahydrocannabinol (capsules orange marquées UM), en flacons de

60 capsules.

Les ingrédients non médicinaux sont les suivants : oxyde de fer rouge (capsules de 5 et de

10 mg), oxyde de fer noir (capsules de 5 mg), oxyde de fer jaune (capsules de 10 mg), gélatine,

glycérine, huile de sésame et dioxyde de titane.

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Le delta-9-tétrahydrocannabinol est l’une des principales substances psychoactives

présentes dans la plante

Cannabis sativa

, L. (marijuana).

Nom propre :

Dronabinol (delta-9-tétrahydrocannabinol synthétique)

Nom chimique :

Triméthyl-6,6,9 pentyl-3 tétrahydro-6a,7,8,10a 6

H

-dibenzo[b,d]

pyrannol-1

Formule moléculaire et masse moléculaire : C

314,47

Formule développée :

Propriétés physicochimiques : Sous sa forme brute, le delta-9-tétrahydrocannabinol est une

résine présentant une transparence ou une coloration ambrée, qui

est gluante à la température ambiante et se durcit lorsqu’elle est

réfrigérée.

Solubilité : Très liposoluble, elle est légèrement soluble dans des solutions aqueuses (à raison de

quelques mg/mL).

La valeur pK

du delta-9-tétrahydrocannabinol est de 10,6.

Coefficient de répartition

: Son rapport de répartition octanol/eau est d’environ 6000:1 à un pH

de 7.

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ESSAIS CLINIQUES

Anorexie liée au sida associé à une diminution de la masse corporelle

On a évalué l’effet stimulant de l’appétit de MARINOL (dronabinol) dans le traitement de

l’anorexie liée au sida associé à une diminution de la masse corporelle lors d’une étude à

répartition aléatoire, à double insu, contrôlée par placebo, menée auprès de 139 patients.

Chez

tous les patients, la posologie initiale de MARINOL a été de 5 mg/jour, administrée en doses de

2,5 mg une heure avant les repas de midi et du soir. Lors des études pilotes, l’administration de

MARINOL tôt le matin a semblé être associée à une fréquence accrue d’effets indésirables,

comparativement à une administration plus tardive au cours de la journée. L’effet de MARINOL

sur l’appétit, le poids, l’humeur et les nausées a été évalué à des intervalles prévus durant la

période de traitement de six semaines. Comme des effets secondaires (sensation d’euphorie ou

« high », étourdissement, confusion, somnolence) ont été observés chez 13 des 72 patients (18

%) soumis à ce schéma posologique, on a ramené la posologie à 2,5 mg/jour, à raison de une

dose unique administrée au moment du repas du soir ou au coucher. Le traitement par

MARINOL, comparativement au placebo, a donné lieu à une amélioration statistiquement

significative de l’appétit, comme en ont fait foi les valeurs obtenues à l’échelle analogique (voir

figure). On a également observé une tendance à la hausse du poids corporel, une amélioration de

l’humeur, ainsi qu’une diminution des nausées.

Traitement antiémétique des nausées et vomissements causés par la chimiothérapie

anticancéreuse

Le traitement par MARINOL (dronabinol) des vomissements provoqués par la chimiothérapie a

été évalué chez 454 patients cancéreux ayant reçu un total de 750 cycles de traitement pour

diverses néoplasies. L’effet antiémétique de MARINOL s’est révélé le plus marqué chez les

patients sous traitement cytotoxique par MOPP dans les cas de lymphomes hodgkiniens et non

hodgkiniens. MARINOL a été administré à raison de posologies variant de 2,5 mg/jour à

40 mg/jour, à raison de doses fractionnées égales toutes les quatre à six heures (quatre fois par

jour). L’augmentation de la dose de MARINOL à un palier supérieur à 7 mg/m

a donné lieu à

une fréquence accrue d’événements indésirables, sans surcroît de bienfaits antiémétiques.

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Tableau 4. Dose de MARINOL : Fréquence de la réponse et manifestations indésirables*

N = 750 cycles de traitement

Fréquence de la réponse (%)

Fréquence des manifestations

indésirables (%)

Dose de

MARINOL

Complète

Partielle

Médiocre

Aucune

Non

dysphorique

Dysphorique

< 7 mg/m

> 7 mg/m

*Les manifestations non dysphoriques comprenaient la somnolence, la tachycardie, etc.

PHARMACOLOGIE DÉTAILLÉE

Propriétés pharmacologiques chez l’animal

La plupart des effets pharmacologiques décrits dans les publications scientifiques sont ceux du

-THC pur, bien que d’autres cannabinoïdes psychoactifs aient également été utilisés.

Chez la plupart des espèces animales, le 

-THC produit une diminution de l’activité spontanée,

de l’hypothermie, de l’ataxie et une hypersensibilité aux stimuli tactiles et auditifs. À des doses

accrues, l’intensité de ces effets devient plus prononcée. Chez la souris et le rat, le 

-THC

présente une activité anticonvulsive et faiblement antinociceptive. Chez l’animal, il y a

atténuation du comportement agressif en l’absence de stress, mais intensification en présence de

ce dernier. La consommation d’eau et de nourriture diminue dans bien des cas, et une perte

pondérale s’ensuit. Cette dernière observation diffère de ce que l’on constate chez l’humain, sans

doute en raison des doses plus élevées administrées aux animaux.

Le 

-THC n’a pas d’effet de renforcement dans le paradigme de l’auto-administration chez le

singe. Le composé possède des propriétés aux stimuli discriminants et il est interchangeable avec

le 

-THC et les métabolites 11-hydroxy. Le 

-THC perturbe divers schémas de renforcement

du comportement, ainsi que l’apprentissage du cheminement en labyrinthe. Ces effets chez

l’animal concordent avec l’effet perturbateur observé chez l’humain en ce qui concerne

respectivement l’estimation du temps et la mémoire à court terme.

Les études visant à évaluer les interactions potentielles entre le 

-THC et plusieurs

neurotransmetteurs, notamment l’ACh, le NE, le A et le 5-HT, ont donné lieu à des résultats

contradictoires, même si, selon certaines observations, ces neurotransmetteurs ne joueraient pas

un rôle de premier plan dans l’action des cannabinoïdes sur le SNC. Les effets du 

-THC sur le

cerveau se produisent toutefois à raison de concentrations nanomolaires et ils sont

stéréospécifiques. De telles propriétés sont caractéristiques des substances qui agissent au niveau

des sites récepteurs ou à proximité de ceux-ci. On n’a pas encore isolé les récepteurs spécifiques

au 

-THC.

La tolérance aux effets du 

-THC et d’autres cannabinoïdes psychoactifs atteint un degré

remarquable. Une telle tolérance a été confirmée dans un grand nombre de laboratoires et se

produit chez la plupart des espèces, l’humain y compris. On a noté une tolérance croisée avec les

autres cannabinoïdes, mais pas avec les stupéfiants.

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L’exposition chronique à des doses assez élevées de 

-THC donne lieu à une réduction

proportionnelle à la dose de la fonction ovarienne, fait baisser les concentrations de l’hormone

lutéinisante (LH) et de l’hormone folliculostimulante (FSH), et entraîne des cycles anovulatoires.

On a également fait état d’une baisse des taux de testostérone, d’un ralentissement de la

spermatogenèse et d’une régression des cellules de Leydig.

TOXICOLOGIE

Toxicité aiguë

Espèces

Souche

Voie

d’administration

DL

50

(mg/kg)

Référence

i.v.

Harris (1971)

i.p.

Souris

Swiss Webster (M)

p.o.

1 900

Dewey

et al

. (1972)

i.v.

Harris (1971)

i.p.

Sprague Dawley (M)

p.o.

> 2 000

Dewey

et al

. (1972)

Fisher (M)

p.o.

1 910

p.o.

1 040

Thompson

et al

. (1973)

Singe

p.o.

> 1 313

Thompson

et al

. (1973)

Chien

p.o.

> 3 000

Thompson

et al

. (1973)

Les effets toxiques aigus du 

-THC sont peu marqués. Le composé entraîne les effets suivants :

diminution de l’activité, ataxie, catatonie, hypothermie, hypersensibilité tactile, diminution de la

fréquence respiratoire et soubresauts corporels généralisés. La mort semble être le résultat de

l’arrêt respiratoire.

Toxicité subaiguë

On a administré par voie orale du 

-THC à des rats, à raison de doses allant de 62,5 à

1 000 mg/kg sur une période de cinq jours. Les signes cliniques étaient analogues à ceux

observés lors des études de la toxicité aiguë du composé. À raison de 250 mg/kg, le 

-THC

a été bien toléré. Une tolérance aux effets du 

-THC s’est rapidement constituée, comme en

ont fait foi les symptômes moins graves et le rétablissement plus rapide. On a vu apparaître

des cas de réduction du gain pondéral et de modification du poids des organes (augmentation

du poids des surrénales et du foie, diminution du poids de la rate) dans tous les groupes

traités. Des cas d’hypocellularité médullaire et d’atrophie des centres germinatifs spléniques

ont également été observés aux doses > 500 mg/kg.

Sur une période de sept jours, des singes ont reçu par voie orale des doses allant jusqu’à

5 g/kg de 

-THC. Les signes de pharmacotoxicité observés étaient semblables à ceux notés

chez les rats. De plus, des cas d’anorexie et de constipation se sont également présentés. On

n’a relevé aucune mortalité même à la dose la plus élevée, bien qu’on doute que de telles

quantités aient été ingérées puisque les doses croissantes n’ont donné lieu à aucune

intensification des signes de pharmacotoxicité. Des cas d’hypocellularité médullaire ont aussi

été observés chez des sujets de cette espèce.

N

MARINOL

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Toxicité chronique

Des rats ont reçu par voie orale des doses de 50, 250, 400 et 500 mg/kg/jour de 

-THC

pendant 119 jours. Vingt rats/sexe ont reçu les deux doses les plus faibles et 30 rats/sexe ont

reçu les deux doses les plus élevées. À toutes les doses, on a noté des signes de

pharmacotoxicité. Au début, ils comprenaient : inhibition du comportement, hypothermie,

sédation, ataxie, hypersensibilité tactile, hypopnée et diminution du gain pondéral. Durant

l’étude, la stimulation a succédé à la dépression du SNC, comme en ont fait foi des signes

d’hyperactivité, d’irritabilité, d’agressivité (comportement combatif), des tremblements et

des convulsions. Tremblements et convulsions se sont produits aux doses plus élevées, ces

événements étant liés à la dose et à la durée du traitement. Aucune tolérance aux convulsions

n’est apparue. Des diminutions de gain pondéral ont été observées tout au long de l’étude.

Les analyses biochimiques ont mis en évidence des hausses des SGOT, des SGPT et de la

glycémie, tandis que les examens hématologiques faisaient état d’augmentations de la

numération érythrocytaire et des valeurs de l’hématocrite. On a noté des augmentations de

poids des surrénales chez les animaux des groupes traités par le 

-THC, quelle que soit la

dose. On a par ailleurs relevé des diminutions du poids du pancréas, de l’hypophyse et de

l’utérus, mais uniquement dans les groupes qui avaient reçu les doses de 400 ou de

500 mg/kg. Les transformations histopathologiques incluaient l’hypocellularité médullaire et

splénique, la nécrose et la vacuolisation des corticosurrénales. Ces transformations ont été

observées à la dose de 250 mg/kg ainsi qu’aux doses plus élevées.

Des doses de 2, 10 et 50 mg/kg/jour de 

-THC ont par ailleurs été administrées à des rats

sur une période de 180 jours. Toutefois, à cause du nombre restreint d’animaux de l’étude

(4/sexe/groupe), les chercheurs n’ont pu en tirer de résultats probants.

Cancérogénicité

Des études de cancérogénicité ont été menées chez la souris et le rat dans le cadre du Programme

national américain de toxicologie (NTP). Aucun indice de cancérogénicité n’a été observé chez

les rats qui avaient reçu par voie orale pendant deux ans des doses de delta-9-

tétrahydrocannabinol allant jusqu’à 50 mg/kg/jour, soit 125 fois la dose maximale recommandée

pour un humain pesant 50 kg. L’administration à des souris des deux sexes, sur une période de

deux années, de 125 mg/kg/jour de delta-9-tétrahydrocannabinol (soit 312 fois la dose maximale

recommandée chez l’humain) a donné lieu à une incidence accrue d’adénomes des cellules

folliculaires thyroïdiennes, phénomène qui n’a pas été observé chez les souris soumises à des

doses de 250 ou de 500 mg/kg/jour (soit respectivement 625 et 1250 fois la dose maximale

recommandée chez l’humain). Ce constat chez la souris a été qualifié « d’équivoque » par les

chercheurs du NTP, étant donné l’absence de rapport entre la réponse au traitement et la dose

reçue, compte tenu de l’augmentation marginale de néoplasmes qui était peut-être elle-même liée

au médicament à l’étude. On ne connaît pas présentement la signification de ces résultats chez

l’humain.

Le delta-9-tétrahydrocannabinol n’était pas génotoxique d’après les tests d’Ames, le test

in vitro

des aberrations chromosomiques effectué sur des cellules ovariennes de hamster chinois et des

tests

in vivo

du micronoyau effectués sur des souris. Il produit toutefois une faible réponse

positive dans le test des échanges des chromatides sœurs effectué sur des cellules ovariennes de

hamster chinois.

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Études de la reproduction

Des rats et des rates (10 et 20, respectivement, par groupe) ont reçu par gavage des doses de

0, 0,5, 1,5 et 5 mg/kg de 

-THC. Chez les mâles, on a administré le traitement dans les

60 jours précédant l’accouplement. Quant aux femelles, elles ont reçu le traitement pendant

les deux semaines précédant l’accouplement, ainsi que pendant les périodes de gestation et

de lactation. Le traitement a eu peu d’effet sur le corps jaune, les sites d’implantation, la

résorption et les fœtus viables. Au jour 12 de la lactation et au sevrage, on a noté une

diminution liée à la dose de la survie des ratons chez les groupes des mères qui avaient reçu

les doses de 1,5 et de 5 mg/kg.

On a mené des études de tératologie chez le rat et le lapin. Les rats ont reçu des doses de 0, 5,

15 et 50 mg/kg de 

-THC, tandis que les lapins en ont reçu 0, 0,5, 1,5, 5 et 15 mg/kg. Trois

fœtus du groupe de lapins soumis à la dose élevée ont présenté des anomalies externes

(talipomanus), alors que le tiers d’entre eux accusaient des anomalies multiples (acrânie,

spina-bifida). Le poids et le taux de survie des jeunes étaient dans les limites de la normale

pour tous les groupes.

D’autres études de reproduction et de tératologie ont été menées chez des rats et des souris

qui avaient reçu des doses de 

-THC allant de 12,5 à 50 mg/kg et de 150 à 600 mg/kg,

respectivement. Dans ces études, le 

-THC a fait augmenter le nombre de résorptions

précoces et le taux de mortalité fœtale, et diminuer le nombre de petits viables. Aucun effet

tératogène n’est ressorti de ces études.

À 240 mg/kg, le 

-THC s’est révélé tératogène chez la souris, ayant provoqué des

anomalies bucco-faciales (fente palatine, bec-de-lièvre et paupières béantes).

Chez les jeunes rats mâles, 77 jours de traitement par le 

-THC (avec des doses allant de 5 à

25 mg/kg/jour) a donné lieu aux transformations suivantes : diminution du poids de la

prostate, des épididymes et de la vésicule séminale; et réduction du volume du liquide

séminal. À 25 mg/kg, le 

-THC a donné lieu à une région de faible densité de cellules de

Leydig au niveau de l’interstitium du testicule, un ralentissement de la spermatogenèse et une

diminution du nombre de cellules germinales en cours de développement dans les canalicules

séminifères. Ces transformations n’ont toutefois pas influé sur le dénombrement des

spermatozoïdes, les taux sériques de testostérone, l’accouplement et le poids des ratons.

Études particulières

Des études cytogéniques aiguës ont été effectuées sur la moelle osseuse de rats Sprague-Dawley.

Ces études indiquent que le delta-9-THC, à la dose de 50 mg/kg, n’est responsable d’aucune

variation significative dans la fréquence d’aberrations chromosomiques et l’indice mitotique. Le

delta-9-THC dosé à 0,2 et à 1 mg/boîte de culture n’a pas produit de variation significative dans

les taux de réversion de

S. typhimurium

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Page 26 de 32

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IMPORTANT : VEUILLEZ LIRE ATTENTIVEMENT

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MARINOL

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PARTIE III : RENSEIGNEMENTS

POUR LE CONSOMMATEUR

N

MARINOL

®

dronabinol;

delta-9-tétrahydrocannabinol

Le présent dépliant constitue la troisième et dernière partie d’une

« monographie de produit » publiée à la suite de l’approbation de la

vente au Canada de MARINOL

et s’adresse tout particulièrement aux

consommateurs. Veuillez le lire attentivement et le conserver avec

votre médicament pour référence ultérieure. Le présent dépliant n’est

qu’un résumé et ne donne donc pas tous les renseignements pertinents

au sujet de MARINOL. Pour toute question au sujet de ce médicament,

communiquez avec votre médecin ou votre pharmacien.

AU SUJET DE CE MÉDICAMENT

Les raisons d’utiliser ce médicament :

MARINOL est destiné à aider :

à regagner la perte de l’appétit associée à une perte de poids chez

les patients aux prises avec le sida;

à prévenir les nausées « sensations de haut-le-cœur » et les

vomissements susceptibles de se produire au cours de la

chimiothérapie anticancéreuse.

Les effets de ce médicament :

MARINOL augmente l’appétit et diminue les nausées « malaise » et les

vomissements.

Les circonstances où il est déconseillé d’utiliser ce médicament :

Vous ne devez

pas

utiliser ce produit dans l’une des circonstances

suivantes :

vous présentez une allergie avérée ou présumée à la marijuana, à

d’autres cannabinoïdes ou à l’huile de sésame;

vous avez des problèmes importants de rein ou de foie;

vous avez une maladie grave du cœur;

vous avez des antécédents de schizophrénie ou d’autres troubles

psychotiques;

vous êtes un enfant ou un adolescent âgé de moins de 18 ans;

vous êtes enceinte ou vous allaitez;

vous êtes une femme risquant de tomber enceinte et ne prenant pas

de contraceptif fiable;

vous êtes un homme ayant l’intention d’avoir un enfant pendant le

traitement par MARINOL.

L’ingrédient médicinal est

:

MARINOL contient du delta-9-tétrahydrocannabinol « THC » qui est

une forme synthétique de

Cannabis sativa

L. « marijuana », une

substance naturelle.

Les ingrédients non médicinaux importants sont

:

L’huile de sésame

Les autres ingrédients non médicinaux sont les suivants : gélatine,

glycérine, oxyde de fer noir « capsules de 5 mg », oxyde de fer rouge

« capsules de 5 et 10 mg », oxyde de fer jaune « capsules de 10 mg »,

et dioxyde de titane.

Les formes posologiques sont :

capsules de 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Mises en garde et précautions importantes

Le THC, composante active de MARINOL, exerce de nombreux

effets sur le système nerveux central, par exemple, des modifications

de l’humeur, une diminution des performances mentales et de la

mémoire, ainsi qu’une altération de la perception de la réalité. Des

symptômes tels les évanouissements et les difficultés physiques à

accomplir des tâches complexes ont été constatés chez des patients

prenant MARINOL. Par conséquent, vous devez éviter de conduire

un véhicule, d’utiliser une machine ou de participer à des activités

exigeant du jugement ou de la coordination motrice.

Pendant le traitement par MARINOL, vous ne devez pas boire

d’alcool ou prendre d’autres médicaments qui pourraient agir sur le

système nerveux central tels les sédatifs ou les hypnotiques avant

d’avoir consulté votre médecin, car ces produits ont un effet additif

sur certains des effets précités.

Ne fumez pas de marijuana durant le traitement par MARINOL, car

cela risquerait de causer un surdosage.

Consultez votre médecin ou votre pharmacien AVANT d’utiliser

MARINOL si :

vous souffrez d’une réaction allergique;

vous souffrez d’épilepsie;

vous souffrez d’une maladie du foie, des reins ou du cœur;

vous souffrez de schizophrénie ou de dépression;

vos battements ou votre rythme cardiaque sont irréguliers, ou

que votre pouls est rapide ou lent;

vous souffrez d’hypertension;

vous avez consommé ou consommez trop de drogues ou

d’alcool;

vous prenez d’autres médicaments vendus sur ordonnance, des

médicaments en vente libre ou des produits naturels.

Vous et votre partenaire devez vous assurer de prendre des

précautions contraceptives fiables pendant votre traitement, ainsi que

pendant au moins trois mois après avoir cessé de prendre MARINOL.

L’utilisation de ce médicament à long terme risque de devenir

abusive ou de causer une dépendance chez certaines personnes.

Veuillez en parler à votre médecin.

Si vous consultez un autre médecin ou que vous allez dans un hôpital,

avisez le personnel médical des médicaments que vous prenez.

N

MARINOL

MD

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INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Les médicaments ou les produits pouvant interagir avec MARINOL

comprennent : l’alcool, l’amitriptyline, l’amoxapine, les amphétamines,

les antihistaminiques, l’antipyrine, l’atropine, les barbituriques, les

benzodiazépines, la buspirone, les dépresseurs du SNC, le disulfirame,

la cocaïne, la désipramine, la fluoxétine, le lithium, les relaxants

musculaires, les opioïdes, la scopolamine, les somnifères, la

théophylline et les antidépresseurs tricycliques.

La prudence est de mise lorsque vous prenez MARINOL avec des

sédatifs ou des hypnotiques, car cette association risque d’accentuer

l’effet du médicament.

Ne fumez pas et ne consommez pas d’autres formes de cannabis

pendant le traitement par MARINOL, car cela risquerait de causer un

surdosage.

L’alcool risque d’interagir avec MARINOL et causer en particulier des

troubles de la coordination, de la concentration et des capacités à réagir

rapidement.

UTILISATION APPROPRIÉE DE CE MÉDICAMENT

MARINOL doit être avalé entier pour agir efficacement. N’écrasez pas

et ne mâchez pas les capsules.

Vous devez utiliser MARINOL de la manière exacte recommandée par

votre médecin.

Votre médecin doit rédiger une nouvelle ordonnance chaque fois que

vous avez besoin de plus de MARINOL. Il est important d’appeler

votre médecin avant de prendre votre dernière capsule. Vous devriez

également donner à votre pharmacien quelques jours de préavis lorsque

vous avez besoin de plus de MARINOL.

Votre médecin vous a prescrit ce médicament pour votre usage

seulement. Ne le donnez à personne d’autre.

Dose initiale habituelle :

Une capsule blanche « de 2,5 mg » de MARINOL deux fois par jour, à

prendre avant le repas de midi et avant celui du soir.

Ajustements posologiques

:

Votre médecin pourra ajuster la posologie de votre médicament

MARINOL, selon les besoins, pour en optimiser l’effet ou en réduire

les effets secondaires, le cas échéant.

Surdose

:

Les signes d’une surdose

légère

comprennent la somnolence,

l’euphorie, accroissement de l’acuité sensorielle, l’altération de la

perception du temps, une rougeur des yeux, la sécheresse de la

bouche et des battements rapides du cœur « tachycardie ».

Une surdose

modérée

pourrait entraîner des problèmes de

mémoire, une dépersonnalisation, une altération de l’humeur, une

rétention urinaire et une constipation.

Une surdose

grave

pourrait provoquer les effets suivants :

diminution de la coordination motrice, léthargie, trouble de

l’élocution et étourdissements après s’être levé rapidement

« hypotension orthostatique ».

Une surdose peut entraîner une brusque perte de conscience.

Si vous prenez accidentellement une dose supérieure à votre dose

habituelle et que vous présentez des réactions graves d’intoxication,

communiquez immédiatement avec l’urgence de l’hôpital le plus

proche de chez vous ou avec votre médecin. Veuillez apporter tout

médicament restant avec vous.

Dose oubliée :

Si vous oubliez une dose, prenez-la dès que vous vous en apercevez.

Toutefois, s’il est bientôt l’heure de prendre votre dose suivante,

sautez la dose oubliée et continuez à prendre votre médicament selon

le schéma posologique habituel. Ne prenez jamais deux doses en

même temps.

PROCÉDURES À SUIVRE EN CE QUI CONCERNE LES

EFFETS SECONDAIRES

Si vous remarquez des symptômes ou des problèmes inquiétants,

arrêtez de prendre MARINOL et appelez immédiatement votre

médecin.

Si vous avez des problèmes dans les premiers jours de votre

traitement.

Au tout début de votre traitement par MARINOL, votre corps est plus

sensible au médicament et vous pourriez éprouver des

étourdissements, de la confusion, de la somnolence ou une sensation

d’euphorie « un

high

». Ces symptômes disparaissent habituellement

au bout de 1 à 3 jours de traitement continu. Si ces symptômes sont

désagréables ou qu’ils persistent, avertissez votre médecin

immédiatement. Ce dernier pourra alors réduire la dose à une capsule,

à prendre avant le repas du soir, plus tard en soirée ou même au

coucher.

Que faire en cas de problèmes?

SI VOUS REMARQUEZ DES SYMPTÔMES OU DES

PROBLÈMES INQUIÉTANTS, ARRÊTEZ DE PRENDRE

MARINOL ET APPELEZ IMMÉDIATEMENT VOTRE

MÉDECIN.

Lorsque vous prenez MARINOL, il se peut que vous éprouviez des

sautes d’humeur ou d’autres effets tels qu’une sensation d’euphorie,

des étourdissements, de la somnolence ou des anomalies de la pensée.

Veillez à ce qu’une personne responsable soit à proximité lorsque

vous prendrez votre première dose de MARINOL et après chaque

ajustement posologique. MARINOL peut engendrer une dépendance

physique et psychologique.

Il se peut également que vous ressentiez des effets secondaires peu

fréquents comme une sensation de fatigue, une sécheresse de la

bouche et des réactions allergiques (p. ex. éruption cutanée,

démangeaison).

Vous ne devez pas fumer de marijuana durant votre traitement par

MARINOL. Il est possible que cela cause un excès de delta-9-

tétrahydrocannabinol « une surdose », plus particulièrement si vous

prenez MARINOL et fumez de la marijuana en même temps.

N

MARINOL

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EFFETS SECONDAIRES GRAVES : FRÉQUENCE ET

PROCÉDURES À SUIVRE

Consultez votre

médecin ou votre

pharmacien

Symptôme/effet

Seulem ent

pour les

effets

secondaires

graves

Dans

tous

les cas

Cessez de

prendre le

médicament

et téléphonez

à votre

médecin ou à

votre

pharmacien

Fréquent

Anxiété

Confusion

Étourdissements

Somnolence

Sensation

anormale

Hallucinations

Palpitations

Paranoïa

Peu

fréquent

Dépression

Hypotension

Crise d’épilepsie

Chute

Cette liste d’effets secondaires n’est pas exhaustive.

Pour tout effet

inattendu ressenti lors de la prise de MARINOL, veuillez

communiquer avec votre médecin ou votre pharmacien.

COMMENT CONSERVER CE MÉDICAMENT

Conservez ce médicament au frais « entre 2 ° et 8 °C » dans son

emballage original.

Veillez à ne pas congeler les capsules. La chaleur ou l’humidité

risquent de décomposer MARINOL ou de faire coller les capsules

ensemble. Conservez votre médicament à l’abri de la chaleur, de la

lumière directe et des endroits humides comme la salle de bain, près de

l’évier de la cuisine ou du four.

Tenez MARINOL hors de la portée des enfants. Dans le cas où un

enfant mettrait une capsule de MARINOL dans sa bouche, ou en

avalerait une, sortez-la si possible de sa bouche et communiquez

immédiatement avec un centre antipoison ou un médecin.

DÉCLARATION DES EFFETS SECONDAIRES

SOUPÇONNÉS

Pour surveiller l’innocuité des médicaments, Santé Canada

recueille des renseignements sur les effets inattendus et graves des

médicaments. Si vous croyez que vous avez une réaction

inattendue ou grave à ce médicament, vous pouvez en faire

mention à Santé Canada :

Téléphone sans frais :

1 866 234-2345

Télécopieur sans frais :

1 866 678-6789

Par courriel :

cadrmp@hc-sc.gc.ca

Par la poste :

Centre national sur les effets indésirables

Division de l’information sur l’innocuité et l’efficacité des

produits de santé commercialisés

Direction des produits de santé commercialisés

Pré Tunney, IA : 0701C

Ottawa “ Ontario » K1A 0K9

REMARQUE : Avant de communiquer avec Santé Canada,

vous devriez communiquer avec votre médecin ou votre

pharmacien.

POUR DE PLUS AMPLES RENSEIGNEMENTS

On peut trouver ce document et la monographie complète du produit,

rédigés pour les professionnels de la santé, à l’adresse suivante :

http://www.solvaypharma.ca ou en communiquant avec le promoteur,

Solvay Pharma, au 1 800 268-4276.

Solvay Pharma a rédigé ce dépliant.

Dernière révision : Le 4 mai 2007

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