ADDERALL XR Capsule (à libération prolongée)

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Sels mixtes d'amphétamine
Disponible depuis:
TAKEDA CANADA INC
Code ATC:
N06BA01
DCI (Dénomination commune internationale):
AMFETAMINE
Dosage:
5MG
forme pharmaceutique:
Capsule (à libération prolongée)
Composition:
Sels mixtes d'amphétamine 5MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100
Type d'ordonnance:
Annexe G (LRCDAS I)
Domaine thérapeutique:
AMPHETAMINES
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0161310001
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02248808
Date de l'autorisation:
2007-10-04

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ADDERALL XR

MD

(gélules de sels mises d’amphétamine à libération prolongée)

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

INCLUANT LES RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT

ADDERALL XR

®

Gélules de sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée

5mg, 10mg, 15mg, 20mg, 25mg et 30mg

à prise orale

Stimulant du système nerveux central

Takeda Canada Inc.

22, rue Adelaide Ouest, bureau 3800

Toronto (Ontario)

M5H 4E3

Date d’approbation initiale :

23 janvier 2004

Date de révision :

26 octobre 2021

Numéro de contrôle de la présentation : 251964

ADDERALL XR

et ADDERALL

sont des marques de commerce déposées de Takeda Pharmaceuticals

U.S.A., Inc. TAKEDA

et le logo TAKEDA

sont des marques de commerce de Takeda Pharmaceutical

Company Limited, utilisées sous licence.

ADDERALL XR

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(gélules de sels mises d’amphétamine à libération prolongée)

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RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE

Aucune modification importante récente de l’étiquette au cours des 24 derniers mois.

TABLE DES MATIÈRES

Les sections ou sous-sections qui ne sont pas pertinentes au moment de l’autorisation ne sont pas

énumérées.

RÉCENTES MODIFICATIONS IMPORTANTES DE L’ÉTIQUETTE .................................................. 2

TABLE DES MATIÈRES ............................................................................................................. 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ .................................... 4

1

INDICATIONS .............................................................................................................. 4

Enfants ........................................................................................................ 5

Personnes âgées .......................................................................................... 5

2

CONTRE-INDICATIONS ................................................................................................ 5

3

ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » ............................... 6

4

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION ............................................................................... 6

Considérations posologiques ........................................................................ 6

Dose recommandée et modification posologique ......................................... 6

Administration ............................................................................................. 7

Dose oubliée ................................................................................................ 7

5

SURDOSAGE ............................................................................................................... 7

6

FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE............ 8

7

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS............................................................................. 9

Populations particulières ............................................................................ 15

7.1.1

Femmes enceintes ..................................................................................... 15

7.1.2

Allaitement ................................................................................................ 15

7.1.3

Enfants ...................................................................................................... 15

7.1.4

Personnes âgées ........................................................................................ 15

8

EFFETS INDÉSIRABLES ............................................................................................... 15

Aperçu des effets indésirables .................................................................... 15

Effets indésirables observés dans les essais cliniques .................................. 16

8.2.1

Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants............. 19

Effets indésirables observés après la mise en marché ................................. 22

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9

INTERACTIONS médicamenteuses............................................................................. 22

Aperçu des interactions médicamenteuses ................................................. 22

Interactions médicament-médicament ....................................................... 22

Interactions médicament-aliment............................................................... 24

Interactions médicament-plante médicinale ............................................... 24

Interactions médicament-tests de laboratoire ............................................ 24

10

PHARMACOLOGIE CLINIQUE ..................................................................................... 24

10.1

Mode d’action ........................................................................................... 24

10.2

Pharmacodynamie ..................................................................................... 24

10.3

Pharmacocinétique .................................................................................... 25

11

ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT ............................................................... 29

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES .......................................................................... 30

13

INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES ....................................................................... 30

14

ESSAIS CLINIQUES ..................................................................................................... 31

14.1

Essais cliniques par indication..................................................................... 31

14.2

Études de biodisponibilité comparatives ..................................................... 33

16

TOXICOLOGIE NON CLINIQUE ................................................................................... 35

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT ................................................ 37

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PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1

INDICATIONS

ADDERALL XR (gélules de sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée) est indiqué pour le

traitement du trouble déficitaire de l’attention / hyperactivité (TDAH) chez les patients suivants :

Enfants (6 à 12 ans)

Adolescents (13 à 17 ans)

Adultes (18 ans ou plus)

Un diagnostic de TDAH (DSM IV) signifie que les symptômes d’hyperactivité-impulsivité et [ou]

d’inattention entraînent un dysfonctionnement et qu’ils sont apparus avant l’âge de 7 ans. Les

symptômes doivent être persistants, doivent être plus graves que ceux qu’on observe généralement

chez des personnes arrivées à un stade de développement similaire, doivent causer des troubles

fonctionnels importants sur le plan clinique (p. ex., difficultés sociales, scolaires ou professionnelles), et

doivent être présents dans au moins 2 contextes (p. ex., à l’école ou au travail, et à la maison). Aucun

autre trouble mental ne doit être une cause plus probable des symptômes. Dans le cas du type

inattention, au moins 6 des symptômes ci-après doivent être présents depuis au moins 6 mois :

manque d’attention aux détails/erreurs d’inattention, manque d’attention soutenue, piètre capacité

d’écoute, incapacité de mener une tâche à bien, difficulté à organiser ses activités ainsi que tendance à

éviter les tâches exigeant un effort mental soutenu, à égarer des objets, à se laisser facilement distraire

ou à oublier. Dans le cas du type hyperactivité-impulsivité, au moins 6 des symptômes ci-après doivent

être présents depuis au moins 6 mois : tendance à remuer/se tortiller, à se lever de son siège, à courir

et à grimper lorsqu’un tel comportement est inapproprié, difficulté à s’adonner à des activités calmes,

tendance à être constamment en mouvement, à parler de façon excessive et à couper la parole aux

autres, incapacité d’attendre son tour et tendance à s’imposer. Dans le cas du type mixte, le diagnostic

doit reposer sur les critères combinés d’inattention et d’hyperactivité-impulsivité.

Considérations diagnostiques particulières

Les causes spécifiques du TDAH sont inconnues et il n’existe aucun examen permettant à lui seul de

diagnostiquer ce trouble. Un diagnostic approprié nécessite non seulement une expertise médicale,

mais aussi le recours à des ressources psychologiques, pédagogiques et sociales. Le TDAH peut

s’accompagner ou non de difficultés d’apprentissage. Le diagnostic doit être fondé sur les antécédents

complets et l’évaluation globale du patient, et non sur la seule présence du nombre de caractéristiques

défini dans le DSM IV.

Nécessité d’un programme thérapeutique global

ADDERALL XR est indiqué comme partie intégrante d’un programme thérapeutique global du TDAH, qui

peut comprendre d’autres mesures (soutien psychologique, pédagogique et social) chez les patients

touchés par ce syndrome. Le traitement médicamenteux n’est pas recommandé chez tous les patients

atteints de TDAH, et n’est pas indiqué chez le patient qui présente des symptômes consécutifs à des

facteurs environnementaux et/ou à d’autres troubles psychiatriques primaires, dont la psychose. Le

placement dans un milieu scolaire approprié est essentiel après un diagnostic de TDAH, et une

intervention psychosociale s’avère souvent utile. Lorsque les mesures correctives employées seules

sont insuffisantes, la décision de prescrire un traitement médicamenteux dépend de l’évaluation par le

médecin de la chronicité et de la gravité des symptômes du patient.

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Emploi prolongé

L’efficacité d’ADDERALL XR lors d’un traitement de longue durée, c’est-à-dire de plus de 3 semaines

chez les enfants âgés de 6 à 12 ans, et de 4 semaines chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans et les

adultes, n’a pas fait l’objet d’essais rigoureusement contrôlés. Par conséquent, les médecins qui

choisissent d’utiliser ADDERALL XR durant une période prolongée doivent réévaluer périodiquement

l’utilité à long terme de ce médicament chez chaque patient (voir la section 4, POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

1.1

Enfants

Enfants (< 6 ans) : ADDERALL XR ne doit pas être utilisé chez des enfants de moins de 6 ans, car son

innocuité et son efficacité n’ont pas été étudiées dans ce groupe d’âge.

1.2

Personnes âgées

L’emploi d’ADDERALL XR chez les personnes âgées n’a pas été étudié; par conséquent, Santé Canada

n’a pas autorisé d’indication d’utilisation chez cette population.

2

CONTRE-INDICATIONS

ADDERALL XR (gélules de sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée) est contre-indiqué chez

les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des ingrédients de la

formulation de ce dernier, incluant les ingrédients non médicinaux, ou à un composant du contenant.

Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section 6, FORMES POSOLOGIQUES,

CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE.

ADDERALL XR est contre-indiqué dans les situations suivantes :

Artériosclérose à un stade avancé

Maladie cardiovasculaire symptomatique

Hypertension modérée à grave

Hyperthyroïdie

Hypersensibilité ou sensibilité particulière connue aux amines sympathomimétiques

Glaucome

États d’agitation

Antécédents d’abus de médicaments ou de drogues

Pendant un traitement par des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO), ou dans les 14

jours suivant un tel traitement (des crises hypertensives peuvent survenir; voir les sections 7,

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et 9.4, Interactions médicament-médicament)

Allergie aux amphétamines

ADDERALL XR

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3

ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

Mises en garde et précautions importantes

Usage inapproprié et effets indésirables cardiovasculaires graves

Les amphétamines peuvent entraîner un abus, un usage inapproprié, une dépendance ou un

détournement à des fins non thérapeutiques que les médecins doivent prendre en compte lorsqu’ils

prescrivent ce médicament (voir la section

7, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Dépendance/tolérance

L’usage inapproprié des amphétamines peut entraîner des effets indésirables cardiovasculaires

graves et la mort subite.

4

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1

Considérations posologiques

ADDERALL XR est une gélule à posologie uniquotidienne prise par voie orale, le matin. La dose

d’ADDERALL XR doit être déterminée en fonction des besoins et de la réponse du patient.

Le traitement par ADDERALL XR doit être amorcé à la plus faible dose possible; la posologie doit

ensuite être adaptée individuellement et progressivement jusqu’à l’atteinte de la dose efficace la

plus faible, étant donné que la réponse à ADDERALL XR varie grandement d’un patient à un autre.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (débit de filtration glomérulaire [DFG] de 15 à

<30mL/min/1,73m

), la dose maximale ne doit pas dépasser 20mg/jour. On doit envisager de

réduire la dose encore plus chez les patients sous dialyse (voir les sections 10.3,

Pharmacocinétique, Populations et états pathologiques particuliers et 7, MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Rénal).

Avant d’instaurer le traitement par un sympathomimétique, le médecin doit s’enquérir des

antécédents personnels et familiaux du patient (y compris les antécédents familiaux de mort subite

ou d’arythmies ventriculaires) et effectuer un examen physique afin de dépister toute affection

cardiaque. En présence des facteurs de risque pertinents et selon le jugement du clinicien, une

évaluation cardiovasculaire plus approfondie peut être envisagée (p. ex., réalisation d’un

électrocardiogramme et d’un échocardiogramme) (voir la section 7, MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Cardiovasculaire). On doit procéder sans délai à une évaluation cardiaque chez les

patients traités pour un TDAH qui présentent, pendant le traitement, des symptômes tels qu’une

douleur thoracique à l’effort, une syncope inexpliquée ou d’autres symptômes évocateurs d’une

affection cardiaque.

La santé cardiovasculaire des patients qui ont besoin d’un traitement prolongé par ADDERALL XR

doit être évaluée périodiquement (voir la section 7, MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Cardiovasculaire).

4.2

Dose recommandée et modification posologique

Enfants (âgés de 6 à 12 ans)

Les amphétamines ne sont pas recommandées chez les enfants de moins de 6 ans. Si le clinicien juge

approprié d’amorcer le traitement par une dose plus faible, les patients peuvent prendre une dose

initiale de 5mg, 1 fois par jour, le matin. La dose de départ habituelle est de 10mg par jour. La dose

quotidienne peut être majorée par tranches de 5 à 10mg, à des intervalles hebdomadaires, en fonction

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de la réponse clinique et de la tolérabilité, jusqu'à concurrence de la dose maximale recommandée de

30mg par jour.

Adolescents (âgés de 13 à 17 ans) et adultes (âgés de plus de 18 ans)

Chez les adolescents et les adultes atteints de TDAH qui entreprennent un traitement pour la première

fois ou qui substituent ADDERALL XR à un autre stimulant, on doit administrer initialement 10mg, 1 fois

par jour, le matin. La dose quotidienne peut être majorée par tranches de 5 à 10mg, à des intervalles

hebdomadaires, jusqu'à concurrence de la dose maximale usuelle de 20mg. Dans certains cas, des

doses plus élevées ne dépassant pas 30mg par jour peuvent être nécessaires, selon la réponse clinique

et la tolérabilité.

4.4

Administration

ADDERALL XR est une gélule à posologie uniquotidienne destinée au traitement du TDAH et composée

de granules à libération immédiate et à libération retardée. Il est possible de prendre les gélules telles

quelles avec de l’eau le matin ou de les ouvrir et de saupoudrer tout leur contenu sur de la compote de

pommes. Si cette dernière méthode est utilisée, la compote de pommes saupoudrée de granules doit

être consommée immédiatement et ne doit pas être conservée en vue d’un usage ultérieur. Les

patients doivent manger, sans mastiquer, toute la portion de compote de pommes saupoudrée de

granules.

Il ne faut pas diviser la dose d’une gélule – on doit prendre tout le contenu d’une gélule.

On ne doit pas prendre de dose l’après-midi en raison de l’action prolongée du médicament, dont les

risques d’insomnie.

Dans la mesure du possible, il faut interrompre l’administration du médicament de temps à autre pour

vérifier si la récurrence des symptômes des troubles du comportement justifie la poursuite du

traitement.

4.5

Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose le matin, attendre au lendemain et prendre la prochaine dose à l’heure

habituelle. Ne pas doubler la dose.

5

SURDOSAGE

Les réactions aux amphétamines varient grandement d’un patient à un autre. Des symptômes de

toxicité peuvent se manifester de manière idiosyncrasique par suite de l’administration de faibles

doses.

Symptômes : Les principales manifestations d’un surdosage aigu d’amphétamines sont les suivantes :

impatience motrice, tremblements, hyperréflexie, respiration rapide, confusion, comportement violent,

hallucinations, états de panique, hyperpyrexie et rhabdomyolyse. La stimulation du système nerveux

central est généralement suivie de fatigue et de dépression. Les effets cardiovasculaires comprennent

des arythmies, l’hypertension ou l’hypotension et un collapsus circulatoire. Les symptômes gastro-

intestinaux sont notamment des nausées, des vomissements, de la diarrhée et des crampes

abdominales. Une intoxication mortelle est habituellement précédée de convulsions et de coma.

Traitement : Le traitement du surdosage consiste en des mesures de soutien appropriées. Veuillez

consulter un centre antipoison certifié pour obtenir des conseils et des directives à jour. La prise en

charge de l’intoxication aiguë par des amphétamines est en grande partie symptomatique et comprend

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notamment l’administration de charbon activé, d’un cathartique et de sédatifs. Il existe trop peu de

données sur l’hémodialyse ou la dialyse péritonéale pour que des recommandations puissent être

formulées à cet égard. La d-amphétamine n’est pas dialysable. L’acidification de l’urine accroît

l’excrétion d’amphétamines, mais pourrait augmenter le risque d’insuffisance rénale aiguë en présence

de myoglobinurie. Si le surdosage d’amphétamines entraîne une hypertension aiguë grave,

l’administration de phentolamine par voie intraveineuse a été proposée. Cependant, dans la plupart

des cas, la tension artérielle diminue graduellement lorsque la sédation est suffisante. La

chlorpromazine est un antagoniste des effets stimulants centraux des amphétamines et peut être

utilisée pour traiter une intoxication par des amphétamines.

Il faudrait tenir compte de la libération prolongée des sels mixtes d’amphétamine par les gélules

ADDERALL XR (gélules de sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée)

lors du traitement des

patients ayant pris une surdose.

Études de toxicologie menées chez l’animal

Il a été démontré que l’administration aiguë de fortes doses d’amphétamine (d- ou d,l-) produit des

effets neurotoxiques de longue durée, dont des lésions irréversibles des fibres nerveuses, chez les

rongeurs. La signification de ces résultats chez l’être humain n’est pas connue.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

6

FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET EMBALLAGE

Gélules dosées à 5mg, 10mg et 15mg seulement

Gélules dosées à 20mg, 25mg et 30mg seulement

Tableau 1 – Formes posologiques, concentrations, composition et emballage

Voie d’administration

Forme posologique /

concentration /

composition

Ingrédients non médicinaux

Orale

Gélules dosées à 5mg,

10mg, 15mg, 20mg, 25mg

et 30mg

amidon

bleu FD et C n

capsules de gélatine (contenant des encres

comestibles, de la gélatine kascher et du

dioxyde de titane)

citrate d’éthyle

copolymère d’acide méthacrylique

hydroxypropylméthylcellulose

opadry beige

oxyde de fer jaune

oxyde de fer rouge

sphères de sucre

talc

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ADDERALL XR est un produit à longue durée d’action et à libération modifiée dont le seul ingrédient

actif est l’amphétamine. ADDERALL XR est conçu pour une administration uniquotidienne et renferme

une association de sulfates de d-amphétamine et d’amphétamine, sous forme de sels neutres, de

saccharate de l’isomère d de l’amphétamine et d’aspartate de d,l-amphétamine. La gélule

ADDERALL XR contient 2 types de granules qui libèrent des amphétamines en 2 temps, ce qui lui

confère sa longue durée d’action.

Tableau 2 – Quantités d’amphétamines dans les gélules ADDERALL XR

5mg

10mg

15mg

20mg

25mg

30mg

Saccharate de

d-amphétamine (mg)

1,25

3,75

6,25

Aspartate d’amphétamine

monohydraté (mg)

1,25

3,75

6,25

Sulfate de d-amphétamine, USP (mg)

1,25

3,75

6,25

Sulfate d’amphétamine, USP (mg)

1,25

3,75

6,25

Équivalence totale d’amphétamine

basique (mg)

Équivalence totale de

d-amphétamine basique (mg)

Gélule ADDERALL XR

dosée à 5mg : Transparente/bleue, portant les inscriptions « ADDERALL XR » sur

une extrémité et « 5mg » sur l’autre. Flacons de 100.

Gélule ADDERALL XR dosée à 10mg : Bleue/bleue, portant les inscriptions « ADDERALL XR » sur une

extrémité et « 10mg » sur l’autre. Flacons de 100.

Gélule ADDERALL XR dosée à 15mg : Bleue/blanche, portant les inscriptions « ADDERALL XR » sur une

extrémité et « 15mg » sur l’autre. Flacons de 100.

Gélule ADDERALL XR

dosée à 20mg : Orange/orange, portant les inscriptions « ADDERALL XR » sur une

extrémité et « 20mg » sur l’autre. Flacons de 100.

Gélule ADDERALL XR dosée à 25mg : Orange/blanche, portant les inscriptions « ADDERALL XR » sur une

extrémité et « 25mg » sur l’autre. Flacons de 100.

Gélule ADDERALL XR

dosée à 30mg : Transparente/orange, portant les inscriptions « ADDERALL XR » sur

une extrémité et « 30mg » sur l’autre. Flacons de 100.

7

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Veuillez consulter l’encadré « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » de la section 3.

Généralités

La quantité d’amphétamines prescrite ou remise en une fois doit être aussi faible que possible afin de

réduire au minimum les risques de surdosage. ADDERALL XR (gélules de sels mixtes d’amphétamine à

libération prolongée) doit être employé avec prudence chez les patients qui prennent d’autres agents

sympathomimétiques.

ADDERALL XR

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(gélules de sels mises d’amphétamine à libération prolongée)

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Cancérogenèse et mutagenèse

Aucune preuve de cancérogénicité n’a été observée lors d’études où la d,l-amphétamine (rapport

d’énantiomères de 1:1) a été administrée dans la ration alimentaire, pendant 2 ans, à des doses

maximales de 30mg/kg/jour chez des souris mâles, de 19mg/kg/jour chez des souris femelles et de

5mg/kg/jour chez des rats mâles et femelles. Ces doses sont environ 2,4 fois, 1,5 fois et 0,8 fois plus

élevées, respectivement, que la dose maximale recommandée chez l’être humain, qui est de 30mg/jour

(en fonction de la dose exprimée en mg par m

de surface corporelle).

Les amphétamines, dans le rapport d’énantiomères que contient ADDERALL XR (proportion des formes

d- et l- de 3:1), n’ont pas été clastogènes lors du test du micronoyau de la moelle osseuse effectué in

vivo chez la souris et n’ont pas été mutagènes lors du test d’Ames in vitro portant sur E. coli. Lors

d’essais menés sur la d,l-amphétamine (rapport d’énantiomères de 1:1), on a obtenu une réponse

positive au test du micronoyau de la moelle osseuse chez la souris, une réponse équivoque au test

d’Ames et des réponses négatives lors des tests in vitro d’échange de chromatides sœurs et

d’aberration chromosomique.

Cardiovasculaire

Antécédents d’anomalies cardiaques structurales ou d’autres troubles cardiaques graves et mort subite

Enfants et adolescents : On a signalé des cas de mort subite associés à l’administration de

sympathomimétiques à des doses thérapeutiques pour le traitement du TDAH chez des enfants ou des

adolescents souffrant d'anomalies cardiaques structurales ou d’autres troubles cardiaques graves. Bien

que certains troubles cardiaques graves comportent en soi un risque accru de mort subite,

ADDERALL XR

(gélules de sels mixtes d'amphétamine à libération prolongée) ne doit pas, en général,

être prescrit aux enfants ou aux adolescents que l’on sait atteints d'anomalies cardiaques structurales

graves ou d’autres troubles cardiaques graves (p. ex., cardiomyopathie, graves anomalies du rythme

cardiaque) qui pourraient les rendre plus vulnérables aux effets sympathomimétiques des

médicaments utilisés dans le traitement du TDAH (voir la section 2, CONTRE-INDICATIONS).

Adultes : On a signalé des cas de mort subite, d’accident vasculaire cérébral et d’infarctus du myocarde

chez des adultes prenant des stimulants aux doses habituellement administrées dans le TDAH. Bien

qu’on ignore le rôle joué par les stimulants dans ces cas, on sait que les adultes sont plus susceptibles

que les enfants de présenter des anomalies cardiaques structurales, une cardiomyopathie, des

anomalies du rythme cardiaque graves, une maladie coronarienne ou d’autres troubles cardiaques

graves. Les adultes ayant de telles anomalies ne doivent généralement pas être traités au moyen de

stimulants (voir la section 2, CONTRE-INDICATIONS).

Enfants : En théorie, tous les médicaments indiqués pour le traitement du TDAH sont susceptibles, du

point de vue pharmacologique, d’accroître le risque de mort subite / décès relié à des troubles

cardiaques. Bien que le risque cardiaque accru associé aux médicaments utilisés pour traiter le TDAH

n’ait pas été prouvé, le prescripteur doit en tenir compte.

Hypertension et autres troubles cardiovasculaires

Les sympathomimétiques peuvent provoquer une élévation modeste de la tension artérielle et de la

fréquence cardiaque moyennes, et ces augmentations peuvent être plus marquées chez certaines

personnes. Même si les variations moyennes de la fréquence cardiaque et de la tension artérielle ne

devraient pas entraîner à elles seules de conséquences à court terme, on doit être à l’affût de

variations plus importantes de ces paramètres chez tous les patients. La prudence est recommandée

lorsqu’on traite des patients dont les troubles médicaux sous-jacents pourraient être aggravés par une

élévation de la tension artérielle ou de la fréquence cardiaque, p. ex., les patients qui ont des

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antécédents d’hypertension, d’insuffisance cardiaque, d’infarctus du myocarde récent ou d’arythmies

ventriculaires (voir la section 2,

CONTRE-INDICATIONS

). La tension artérielle et la fréquence

cardiaque doivent être surveillées à des intervalles appropriés chez les patients traités par

ADDERALL XR, en particulier chez ceux qui sont hypertendus.

Tous les médicaments dotés d’effets sympathomimétiques qui sont prescrits pour le traitement du

TDAH doivent être utilisés avec prudence chez les patients qui : a) pratiquent une activité physique

intense; b) prennent d’autres médicaments sympathomimétiques; ou c) ont des antécédents familiaux

de mort subite ou de décès relié à des troubles cardiaques. Avant d’instaurer le traitement par un

sympathomimétique, le médecin doit s’enquérir des antécédents personnels et familiaux du patient (y

compris les antécédents familiaux de mort subite ou d’arythmies ventriculaires) et effectuer un examen

physique afin de dépister toute affection cardiaque. En présence des facteurs de risque pertinents et

selon le jugement du clinicien, une évaluation cardiovasculaire plus approfondie peut être envisagée (p.

ex., réalisation d’un électrocardiogramme et d’un échocardiogramme). On doit procéder sans délai à

une évaluation cardiaque chez les patients traités pour un TDAH qui présentent, pendant le traitement,

des symptômes tels qu’une douleur thoracique à l’effort, une syncope inexpliquée ou d’autres

symptômes évocateurs d’une affection cardiaque.

Dépendance/tolérance

La consommation abusive d’amphétamines est un problème important (voir l’

encadré « MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

). Des cas de tolérance, de dépendance psychologique

extrême et de dysfonctionnement social grave ont été signalés. Des rapports font état de patients

ayant pris des doses plusieurs fois supérieures à celles recommandées. L’arrêt brusque du traitement

après l’emploi prolongé de fortes doses provoque une fatigue extrême et un état dépressif; il entraîne

aussi des changements sur l’électroencéphalogramme (EEG) de sommeil. Une supervision minutieuse

est donc recommandée pendant le sevrage. Les manifestations d’une intoxication chronique par les

amphétamines sont notamment des dermatoses graves, une insomnie marquée, de l’irritabilité, de

l’hyperactivité et des changements de la personnalité. La manifestation la plus grave de l’intoxication

chronique est la psychose, souvent impossible à distinguer cliniquement de la schizophrénie.

Endocrinien/métabolisme

Arrêt de la croissance à long terme

Dans un essai contrôlé sur ADDERALL XR mené chez des adolescents âgés de 13 à 17 ans, la variation

moyenne du poids par rapport au poids initial au cours des 4 premières semaines de traitement a été

de −1,1lb et de −2,8lb, respectivement, chez les patients recevant 10mg et 20mg d'ADDERALL XR.

L'administration de doses plus élevées a été associée à une perte de poids plus importante pendant les

4 premières semaines de traitement.

Des données publiées sur d’autres stimulants indiquent que, chez des enfants âgés de 7 à 10 ans, on

observe un ralentissement transitoire de la vitesse de croissance sans signes d’un rebond de croissance

pendant le traitement. En raison du manque de données pertinentes, il est impossible de déterminer si

l’emploi prolongé d’amphétamines peut être lié à un ralentissement de la croissance chez l’enfant.

Par conséquent, il faut surveiller la croissance des patients pendant le traitement et éventuellement

cesser l’administration d’amphétamines chez ceux dont la taille ou le poids n’augmente pas comme

prévu.

ADDERALL XR

MD

(gélules de sels mises d’amphétamine à libération prolongée)

Page 12 de 13

Neurologique

Tics

Des rapports indiquent que les amphétamines exacerbent les tics moteurs et vocaux associés au

syndrome de Gilles de La Tourette. Par conséquent, les stimulants ne doivent être utilisés qu’après une

évaluation clinique minutieuse des tics dus à ce syndrome chez les enfants touchés et leurs familles.

L’emploi d’ADDERALL XR a été associé à la survenue de nouveaux tics (pas nécessairement associés au

syndrome de Gilles de La Tourette).

Crises épileptiques

Certaines données cliniques indiquent que les stimulants pourraient abaisser le seuil convulsif chez les

patients ayant des antécédents de crises épileptiques ou d’anomalies de l’électroencéphalogramme

(EEG) sans crises épileptiques et même, dans des cas très rares, en l’absence de tels antécédents. En

cas de crises épileptiques, on doit cesser l’administration du médicament.

Toxicité sérotoninergique/syndrome sérotoninergique

La toxicité sérotoninergique, aussi appelée syndrome sérotoninergique, est un trouble potentiellement

mortel survenu en association avec l’utilisation d’amphétamines, comme ADDERALL XR, en particulier

lorsque celles-ci étaient administrées en concomitance avec d’autres agents sérotoninergiques,

notamment des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) et des inhibiteurs du

recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN). Les autres médicaments sérotoninergiques

courants sont les suivants : antidépresseurs tricycliques, inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO),

agonistes des récepteurs 5-HT

(triptans) et antiémétiques antagonistes des récepteurs 5-HT

(voir la

section 9.4,

Interactions médicament-médicament

La toxicité sérotoninergique est caractérisée par une excitation neuromusculaire, une stimulation du

système nerveux autonome (p. ex. tachycardie, bouffées vasomotrices) et une altération de l’état

mental (p. ex., anxiété, agitation, hypomanie). Selon les critères de Hunder, le diagnostic de toxicité

sérotoninergique est probable lorsqu’un des symptômes suivants est observé chez un patient traité par

au moins un agent sérotoninergique :

Clonus spontané

Clonus inductible ou clonie oculaire avec agitation ou diaphorèse

Tremblements et hyperréflexie

Hypertonie et température corporelle > 38 °C (100,4 °C), et clonie oculaire ou clonus inductible

Si l’état clinique exige un traitement par ADDERALL XR conjointement avec d’autres agents

sérotoninergiques, une surveillance attentive du patient est recommandée, en particulier au moment

de l’instauration du traitement et de l’augmentation de la dose (voir la section 9.4,

Interactions

médicament-médicament

). Si une toxicité sérotoninergique est soupçonnée, il faut envisager l’arrêt

du traitement par les agents sérotoninergiques.

Ophtalmologique

Des troubles de l’accommodation et une vision brouillée ont été signalés chez les patients traités par

des stimulants (voir la section 2,

CONTRE-INDICATIONS

ADDERALL XR

MD

(gélules de sels mises d’amphétamine à libération prolongée)

Page 13 de 14

Psychiatrique

Antécédents de psychose

L'administration de stimulants peut exacerber les symptômes des troubles du comportement et de la

pensée chez les patients ayant des antécédents de trouble psychotiques.

Dépistage du trouble bipolaire chez les patients

On doit faire particulièrement attention lorsqu’un stimulant est prescrit pour traiter un TDAH chez des

patients qui sont atteints d’un trouble bipolaire concomitant en raison du risque d’épisode maniaque

ou mixte que pourrait déclencher le traitement chez de tels patients. Avant d’instaurer un traitement

par un stimulant chez des patients qui présentent des symptômes dépressifs concomitants, il faut

veiller à dépister tout risque de trouble bipolaire, ce qui nécessite une anamnèse psychiatrique

détaillée, y compris la recherche d’antécédents familiaux de suicide, de trouble bipolaire et de

dépression.

Apparition de nouveaux symptômes psychotiques ou maniaques

L’apparition de symptômes psychotiques ou maniaques pendant le traitement ─ telles les

hallucinations, les idées délirantes ou la manie ─ chez les enfants et les adolescents n’ayant pas

d’antécédents de trouble psychotique ou de manie peut découler de l’utilisation de stimulants aux

doses habituelles. Si de tels symptômes apparaissent, il faut envisager la possibilité que le stimulant

administré joue un rôle, auquel cas il pourrait être approprié de cesser le traitement. Selon une analyse

des données groupées recueillies dans plusieurs études de courte durée contrôlées par placebo, de tels

symptômes sont survenus chez environ 0,1% des patients traités par un stimulant (4 patients ont

présenté de telles manifestations sur les 3482 patients exposés au méthylphénidate pendant plusieurs

semaines ou à une amphétamine aux doses habituelles) comparativement à aucun patient du groupe

placebo.

Agressivité

Il est fréquent que les enfants et les adolescents atteints de TDAH présentent un comportement

agressif ou hostile, ce qui est corroboré par les données tirées d’essais cliniques et de la

pharmacovigilance sur certains médicaments indiqués dans le traitement du TDAH. Bien que rien ne

prouve de manière systématique que les stimulants soient à l’origine d’un comportement agressif ou

hostile, on doit surveiller l’apparition ou l’aggravation d’un tel comportement chez les patients qui

amorcent un traitement contre le TDAH.

Comportement et idées suicidaires

Il y a eu des rapports de pharmacovigilance concernant des manifestations de type suicidaire,

notamment des cas d’idées suicidaires, de tentative de suicide et, très rarement, de suicide, chez des

patients traités par des médicaments contre le TDAH. Le mécanisme par lequel le risque de ces

manifestations aurait pu se produire est inconnu. Le TDAH et les maladies concomitantes qui y sont

liées peuvent être associés à un risque accru d’idées ou de comportements suicidaires. Par conséquent,

il est recommandé que les aides-soignants et les médecins surveillent l’apparition de signes de

comportement suicidaire chez les patients traités pour un TDAH, notamment lors de l’amorce du

traitement, de l’optimisation de la dose et de l’arrêt du traitement. On doit encourager les patients à

signaler à leur professionnel de la santé toute pensée ou émotion troublante, à n’importe quel

moment. Les patients qui présentent des idées ou un comportement suicidaires doivent faire l’objet

ADDERALL XR

MD

(gélules de sels mises d’amphétamine à libération prolongée)

Page 14 de 15

d’une évaluation immédiate. Le médecin doit instaurer le traitement approprié de l’état psychiatrique

sous-jacent et envisager de changer de schéma thérapeutique contre le TDAH.

Rénal

En raison d’une diminution de la clairance de la d-amphétamine chez les patients atteints d’insuffisance

rénale grave (DFG de 15 à <30mL/min/1,73m

), observée lors d’une étude sur la lisdexamfétamine, la

dose maximale d’ADDERALL XR ne doit pas dépasser 20mg/jour. On doit envisager de réduire la dose

encore plus chez les patients sous dialyse étant donné que la

d-amphétamine n’est pas dialysable (voir les sections 10.3,

Pharmacocinétique, Populations et états

pathologiques particuliers

et 4,

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Santé reproductive : Potentiel des femmes et des hommes

Fertilité

Les amphétamines, dans le rapport d’énantiomères que contient ADDERALL XR (proportion des

formes d- et l- de 3:1), n’ont pas entraîné d’effets défavorables sur la fertilité ni sur le

développement précoce de l’embryon chez les rats ayant reçu des doses allant jusqu’à

20mg/kg/jour (environ 5 fois la dose maximale de 30mg/jour recommandée chez l’être humain, en

fonction de la dose exprimée en mg par m

de surface corporelle).

Risque tératogène

Les amphétamines, dans le ratio d’énantiomères que contient ADDERALL XR (proportion des

formes d- et l- de 3:1), n’ont eu aucun effet apparent sur le développement morphologique ni sur

la survie des embryons ou des fœtus après l’administration orale à des rates et à des lapines

gravides, tout au long de la période d’organogenèse, de doses pouvant atteindre 6mg/kg/jour et

16mg/kg/jour, respectivement. Ces doses sont environ 1,5 fois et 8 fois supérieures à la dose

maximale recommandée chez l’être humain, qui est de 30mg/jour (en fonction de la dose

exprimée en mg par m

de surface corporelle). Des malformations fœtales et des morts ont été

signalées chez des souris après l’administration par voie parentérale de doses de d-amphétamine

de 50mg/kg/jour (environ 6 fois la dose maximale de 30mg/jour recommandée chez l’être humain,

en fonction de la dose exprimée en mg par m

de surface corporelle) ou plus chez des animaux

gravides. L’administration de ces doses a également été associée à des effets toxiques graves chez

les mères.

Un certain nombre d’études menées chez des rongeurs indiquent que l’exposition avant ou peu

après la naissance à des doses d’amphétamines (d- ou d,l-) semblables à celles qui sont utilisées en

pratique clinique chez les enfants peut entraîner des perturbations neurochimiques et des

troubles du comportement à long terme. Les effets comportementaux signalés sont notamment

des troubles d’apprentissage et de la mémoire, une altération de l’activité locomotrice et des

modifications de la fonction sexuelle.

Voir la section 7.1.1,

Femmes enceintes

Vasculaire

Vasculopathie périphérique, dont le phénomène de Raynaud

Les stimulants, tels qu’ADDERALL XR, sont associés à une vasculopathie périphérique, dont le

phénomène de Raynaud. Les signes et symptômes sont habituellement légers et intermittents;

cependant, des séquelles très rares sont possibles, comme l’ulcération digitale ou la nécrose des tissus

ADDERALL XR

MD

(gélules de sels mises d’amphétamine à libération prolongée)

Page 15 de 16

mous. Un certain nombre de cas, quoique rares, évoquant le phénomène de Raynaud ont été signalés

dans les études cliniques. Les effets de la vasculopathie périphérique, dont le phénomène de Raynaud,

ont été signalés dans des rapports de pharmacovigilance à différents moments et aux doses

thérapeutiques dans tous les groupes d’âge au cours du traitement. Les signes et symptômes

s’atténuent généralement après la réduction de la dose ou l’arrêt du traitement. Il faut surveiller de

près la survenue de tout changement aux doigts et aux orteils durant un traitement par des stimulants.

Une évaluation clinique plus approfondie (p. ex., orientation en rhumatologie) peut se révéler

appropriée pour certains patients. Le traitement par ADDERALL XR doit donc s’effectuer avec prudence

chez les patients atteints du phénomène de Raynaud ou de thromboangéite oblitérante.

7.1

Populations particulières

7.1.1

Femmes enceintes

Les mères ayant une dépendance à l’égard des amphétamines sont plus susceptibles d’accoucher

prématurément et de donner naissance à des bébés de faible poids. Ces bébés risquent également de

présenter des symptômes de sevrage tels qu’une dysphorie, pouvant s’accompagner d’agitation, et une

lassitude importante.

Les amphétamines ne doivent être employées pendant la grossesse que si les bienfaits éventuels pour

la mère justifient les risques auxquels le fœtus est exposé.

ADDERALL XR n’a fait l’objet d’aucune étude adéquate et bien contrôlée chez les femmes enceintes.

On a signalé un cas de malformations osseuses graves, de fistule trachéo-œsophagienne et

d’imperforation de l’anus (syndrome VATER) chez un bébé dont la mère avait pris du sulfate de

d-amphétamine et de la lovastatine pendant le premier trimestre de la grossesse.

7.1.2

Allaitement

Les amphétamines sont excrétées dans le lait maternel. On doit donc informer les mères qui prennent

des amphétamines de ne pas allaiter.

7.1.3

Enfants

Enfants (6 à 17 ans) : L’emploi d’ADDERALL XR est indiqué chez les enfants âgés de 6 ans ou plus. Les

effets à long terme des amphétamines chez les enfants n’ont pas été établis. Les amphétamines ne

sont pas recommandées chez les enfants atteints de TDAH âgés de moins de 6 ans.

7.1.4

Personnes âgées

L’emploi d’ADDERALL XR chez les personnes âgées n’a pas été étudié.

8

EFFETS INDÉSIRABLES

8.1

Aperçu des effets indésirables

Dans le cadre du programme de développement ayant précédé sa mise en marché, ADDERALL XR

(gélules de sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée) a fait l’objet d’essais cliniques chez une

population totale de 1315 participants (635 enfants âgés de 6 à 12 ans, 350 adolescents âgés de 13 à

17 ans et 248 adultes constituant le groupe des patients, ainsi que 82 sujets adultes en bonne santé).

ADDERALL XR

MD

(gélules de sels mises d’amphétamine à libération prolongée)

Page 16 de 17

Les 635 enfants ont été évalués lors de 2 essais cliniques contrôlés, d’un essai clinique ouvert et de

2 études pharmacologiques portant sur une dose unique (n=40). Les 248 patients adultes ont été

évalués lors d’un essai clinique contrôlé et d’un essai clinique ouvert. Les 350 adolescents ont été

évalués lors d’un essai clinique contrôlé et d’une étude pharmacocinétique. Les données sur l’innocuité

recueillies chez tous les patients sont incluses dans la discussion qui suit. Les réactions indésirables ont

été évaluées à partir des effets indésirables observés, des résultats d’examens physiques, des signes

vitaux, des mesures du poids, des épreuves de laboratoire et des électrocardiogrammes (ECG).

Lors d’une étude pharmacocinétique portant sur une dose unique menée chez 23 adolescents âgés de

13 à 17 ans, des hausses isolées de la tension artérielle systolique (au-dessus de la valeur supérieure de

l’IC à 95% pour l’âge, le sexe et la taille) ont été observées chez 2/17 (12%) et 8/23 (35%) des sujets

ayant reçu 10mg et 20mg d’ADDERALL XR, respectivement. L’administration de doses uniques plus

élevées a été associée à une hausse plus importante de la tension artérielle systolique. Toutes les

hausses ont été passagères, ont semblé atteindre leur pic de 2 à 4 heures après l’administration du

médicament et n’ont pas été associées à des symptômes.

8.2

Effets indésirables observés dans les essais cliniques

Les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières. Les taux d’effets indésirables qui

y sont observés ne reflètent pas nécessairement les taux observés en pratique, et ces taux ne doivent

pas être comparés aux taux observés dans le cadre d’essais cliniques portant sur un autre médicament.

Les informations sur les effets indésirables provenant d’essais cliniques peuvent être utiles pour

déterminer et estimer les taux de réactions indésirables aux médicaments lors d’une utilisation réelle.

Effets indésirables survenus lors d’un essai contrôlé

Les effets indésirables signalés lors d’une étude clinique contrôlée portant sur une dose fixe menée

chez des adultes traités par des doses d’ADDERALL XR allant jusqu’à 60mg par jour, ou par un placebo,

pendant une période maximale de 4 semaines sont présentés dans le tableau ci-après.

ADDERALL XR

MD

(gélules de sels mises d’amphétamine à libération prolongée)

Page 17 de 18

Tableau 3 – Effets indésirables signalés chez 1% ou plus des adultes recevant des doses fixes

d’ADDERALL XR (doses finales de 20mg, de 40mg ou de 60mg par jour) dont la fréquence a été

plus élevée que celle qui a été associée au placebo lors d’une étude clinique contrôlée

ADDERALL XR

(n=191)

(%)

Placebo

(n=64)

(%)

Organisme dans son ensemble

Céphalées

Asthénie

Douleur

Infection

Réaction de photosensibilité

Frissons

Mycose

Douleur cervicale

Appareil digestif

Sécheresse buccale

Perte d'appétit

Nausées

Diarrhée

Constipation

Trouble dentaire

Gastroentérite

Soif

Vomissements

Système nerveux

Insomnie

Nervosité

Agitation

Anxiété

Étourdissements

Hyperkinésie

Diminution de la libido

Labilité émotionnelle

Somnolence

Trouble de la parole

Amnésie

Dépersonnalisation

Augmentation de la libido

Appareil cardiovasculaire

Tachycardie

Palpitations

Hypertension

Vasodilatation

ADDERALL XR

MD

(gélules de sels mises d’amphétamine à libération prolongée)

Page 18 de 19

Tableau 3 – Effets indésirables signalés chez 1% ou plus des adultes recevant des doses fixes

d’ADDERALL XR (doses finales de 20mg, de 40mg ou de 60mg par jour) dont la fréquence a été

plus élevée que celle qui a été associée au placebo lors d’une étude clinique contrôlée

ADDERALL XR

(n=191)

(%)

Placebo

(n=64)

(%)

Métabolisme et nutrition

Perte de poids

Bilirubinémie

Augmentation de l’ASAT

Augmentation de l’ALAT

Appareil locomoteur

Contractions musculaires

Myalgie

Arthralgie

Appareil respiratoire

Dyspnée

Augmentation de la toux

Sinusite

Peau et annexes cutanées

Transpiration

Éruption cutanée

Sens

Altération gustative

Appareil génito-urinaire

Infection des voies urinaires

Dysménorrhée

Impuissance

Oligurie

Trouble des voies urinaires

Trouble mictionnel

Semble le même parce que le pourcentage a été arrondi

Les effets indésirables ci-dessous ont également été associés à l’usage des amphétamines ou des sels

mixtes d’amphétamine :

Appareil cardiovasculaire : élévation de la tension artérielle, mort subite, infarctus du myocarde,

accident vasculaire cérébral, palpitations, tachycardie; des cas isolés de cardiomyopathie associée à

l’usage prolongé d’amphétamines ont été signalés

Appareil digestif : anorexie, constipation, diarrhée, sécheresse buccale, goût désagréable dans la

bouche, autres troubles gastro-intestinaux

Troubles oculaires : mydriase, vision brouillée

Métabolisme et nutrition : perte de poids

Système nerveux : comportement agressif, colère, bruxisme, dépression, dermatillomanie,

étourdissements, dyskinésie, dysphorie, euphorie, céphalées, hostilité, insomnie, irritabilité,

modification de la libido, logorrhée, hyperstimulation, épisodes psychotiques et maniaques aux doses

recommandées (p. ex., hallucinations, idées délirantes et manie), paresthésie (y compris des

ADDERALL XR

MD

(gélules de sels mises d’amphétamine à libération prolongée)

Page 19 de 20

fourmillements), impatience motrice, tremblements, survenue de nouveaux tics ou exacerbation des

tics vocaux et moteurs et du syndrome de Gilles de La Tourette, crises épileptiques

Peau et annexes cutanées : alopécie, réactions d’hypersensibilité incluant l’œdème de Quincke et

l’anaphylaxie, urticaire, éruptions cutanées. Des éruptions cutanées graves, incluant le syndrome de

Stevens-Johnson et l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, ont été signalées.

Appareil génito-urinaire : impuissance

Troubles vasculaires : phénomène de Raynaud, froideur périphérique

Effets indésirables associés à l’abandon du traitement

Lors d'une étude contrôlée par placebo d’une durée de 4 semaines menée chez des adultes atteints de

TDAH, les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à l’abandon du traitement (>0,5%) chez

les patients traités par ADDERALL XR (n=191) étaient la nervosité, y compris l’anxiété et l’irritabilité

(3,1%); l’insomnie (2,6%); et les céphalées, les palpitations et la somnolence (1% dans chacun des cas).

Lors d’une prolongation de l’étude en mode ouvert (n=223), le seul effet indésirable, après 12 mois,

ayant mené à l’abandon du traitement signalé par au moins 2% des patients était la dépression (4,9%).

Les effets indésirables ayant conduit à l’abandon d’essais sur ADDERALL XR réalisés chez des adultes

étaient conformes à ceux qui ont été signalés lors des essais sur ADDERALL XR menés chez des enfants

(voir la section 8.2.1,

Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants

); ces

effets étaient aussi conformes aux effets indésirables connus pour les amphétamines.

8.2.1

Effets indésirables observés au cours des essais cliniques – enfants

Effets indésirables survenus lors d’un essai contrôlé

Les effets indésirables signalés lors d’une étude clinique contrôlée portant sur une dose fixe menée

chez des enfants traités par des doses d’ADDERALL XR allant jusqu’à 30mg/jour, ou par un placebo,

pendant une période maximale de 3 semaines sont présentés dans le tableau ci-après.

Tableau 4 – Effets indésirables signalés chez plus de 1% des enfants âgés de 6 à 12 ans recevant

des doses fixes d’ADDERALL XR (doses finales de 10mg, de 20mg ou de 30mg/jour) dont la

fréquence a été plus élevée que celle qui a été associée au placebo lors d’une étude clinique

contrôlée

ADDERALL XR

(n=374)

(%)

Placebo

(n=210)

(%)

Organisme dans son ensemble

Douleur abdominale (maux d’estomac)

Fièvre

Infection

Blessure accidentelle

Asthénie (fatigue)

Infection virale

ADDERALL XR

MD

(gélules de sels mises d’amphétamine à libération prolongée)

Page 20 de 21

Tableau 4 – Effets indésirables signalés chez plus de 1% des enfants âgés de 6 à 12 ans recevant

des doses fixes d’ADDERALL XR (doses finales de 10mg, de 20mg ou de 30mg/jour) dont la

fréquence a été plus élevée que celle qui a été associée au placebo lors d’une étude clinique

contrôlée

ADDERALL XR

(n=374)

(%)

Placebo

(n=210)

(%)

Appareil digestif

Perte d’appétit

Vomissements

Nausées

Diarrhée

Dyspepsie

Système nerveux

Insomnie

Labilité émotionnelle

Nervosité

Étourdissements

Métabolisme et nutrition

Perte de poids

Les effets indésirables signalés lors d’une étude clinique d’une durée de 4 semaines menée chez des

adolescents âgés de 13 à 17 ans pesant ≤75kg / 165lb traités par ADDERALL XR à des doses allant

jusqu’à 40mg par jour ou par un placebo sont présentés dans le tableau ci-après.

Tableau 5 – Effets indésirables signalés chez 1%

a

ou plus des adolescents pesant ≤75kg / 165lb

recevant ADDERALL XR dont la fréquence a été plus élevée que celle qui a été associée au

placebo lors d’une étude d’adaptation de la dose hebdomadaire forcée

a

ADDERALL XR

(n=233)

(%)

Placebo

(n=54)

(%)

Organisme dans son ensemble

Douleur abdominale (maux d’estomac)

Asthénie

Appareil cardiovasculaire

Tachycardie

Appareil digestif

Perte d’appétit

Sécheresse buccale

Dyspepsie

Nausées

Vomissements

Diarrhée

ADDERALL XR

MD

(gélules de sels mises d’amphétamine à libération prolongée)

Page 21 de 22

Tableau 5 – Effets indésirables signalés chez 1%

a

ou plus des adolescents pesant ≤75kg / 165lb

recevant ADDERALL XR dont la fréquence a été plus élevée que celle qui a été associée au

placebo lors d’une étude d’adaptation de la dose hebdomadaire forcée

a

ADDERALL XR

(n=233)

(%)

Placebo

(n=54)

(%)

Système nerveux

Insomnie

Nervosité

Somnolence

Labilité émotionnelle

Dépression

Contractions musculaires

Métabolisme et nutrition

Perte de poids

Peau et annexes cutanées

Herpès

Appareil génito-urinaire

Albuminurie

Dysménorrhée

Comprenait des doses allant jusqu’à 40mg

Effets indésirables liés à la dose

Semble le même parce que le pourcentage a été arrondi

Effets indésirables associés à l’abandon du traitement

Lors de 2 études contrôlées par placebo d’une durée maximale de 5 semaines menées chez des enfants

âgés de 6 à 12 ans atteints de TDAH, 2,4% (10/425) des patients ont cessé de prendre ADDERALL XR à

cause de ses effets indésirables (perte d’appétit chez 3 patients, dont l’un s’est également plaint

d’insomnie) comparativement à 2,7% (7/259) des patients sous placebo. Les effets indésirables le plus

souvent associés à l’abandon du traitement par ADDERALL XR lors d’essais cliniques, contrôlés et non

contrôlés, portant sur des doses multiples (n=595) sont présentés ci-dessous. Plus de la moitié de ces

patients ont reçu ADDERALL XR pendant au moins 12 mois.

Tableau 6 – Effets indésirables le plus souvent associés à l’abandon du traitement (>0,5%)

Effet indésirable

Pourcentage de patients ayant abandonné leur traitement (n=595)

Anorexie (perte d’appétit)

Insomnie

Perte de poids

Labilité émotionnelle

Dépression

Lors d’une autre étude contrôlée par placebo d’une durée de 4 semaines menée chez des adolescents

âgés de 13 à 17 ans atteints de TDAH, 8 patients (3,4%) traités par ADDERALL XR

(n=233) ont

abandonné le traitement en raison d’effets indésirables. Trois patients ont mis fin à leur traitement

pour cause d’insomnie et un patient y a mis fin pour chacun des effets suivants : dépression, tics

moteurs, céphalées, sensation de vertige et anxiété.

ADDERALL XR

MD

(gélules de sels mises d’amphétamine à libération prolongée)

Page 22 de 23

8.5

Effets indésirables observés après la mise en marché

Les effets indésirables suivants ont été relevés après l’homologation d’ADDERALL XR. Comme ces effets

sont signalés de façon volontaire par une population de taille indéterminée, il n’est pas toujours

possible d’en estimer la fréquence de manière fiable ou d’établir une relation causale avec l’exposition

au médicament.

Appareil digestif : ischémie mésentérique

Comportement et idées suicidaires : Il y a eu des rapports de pharmacovigilance concernant des

manifestations de type suicidaire, notamment des suicides, des tentatives de suicide et des idées

suicidaires chez des patients traités par des médicaments contre le TDAH. Dans certains cas, des

maladies concomitantes peuvent avoir contribué à ces manifestations (voir la section 7,

MISES EN

GARDE ET PRÉCAUTIONS, Psychiatrique, Comportement et idées suicidaires

9

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2

Aperçu des interactions médicamenteuses

Agents sérotoninergiques

En de rares occasions, un syndrome sérotoninergique est survenu en association avec l’utilisation

d’amphétamines, comme ADDERALL XR, lorsque celles-ci étaient administrées en concomitance avec

des agents sérotoninergiques, notamment des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS)

et des inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) (voir la section 7,

MISES

EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Toxicité sérotoninergique/syndrome sérotoninergique

). Il a

également été signalé en association avec un surdosage d’amphétamines, y compris avec ADDERALL XR

(voir la section

SURDOSAGE

Comme ce syndrome peut entraîner des troubles potentiellement mortels (caractérisés par plusieurs

symptômes évocateurs, notamment hyperthermie, rigidité, myoclonie, instabilité du système nerveux

autonome avec risque de fluctuations rapides des signes vitaux, altérations de l’état mental telles que

confusion, irritabilité, agitation extrême évoluant vers le délire et le coma), le traitement par les agents

sérotoninergiques doit être arrêté dans l’éventualité où le patient manifeste ces symptômes et un

traitement symptomatique de soutien doit être initié. ADDERALL XR doit être utilisé avec prudence en

association avec les agents sérotoninergiques et/ou neuroleptiques (p. ex., triptans, certains

antidépresseurs tricycliques et analgésiques opiacés, lithium, millepertuis, IMAO) en raison du risque

de syndrome sérotoninergique (voir la section 7,

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Toxicité

sérotoninergique/syndrome sérotoninergique

).

9.4

Interactions médicament-médicament

La liste de médicaments suivante est basée soit sur des rapports ou des études sur les interactions

médicamenteuses, soit sur des interactions possibles dont la gravité et l’ampleur sont prévisibles (c.-à-

d., celles qui constituent des contre-indications).

Agents acidifiants : Les agents acidifiant le contenu gastro-intestinal (p. ex., guanéthidine, réserpine,

chlorhydrate d’acide glutamique et acide ascorbique) peuvent réduire l’absorption des amphétamines.

Acidifiants urinaires : Les agents acidifiant l’urine (p. ex., chlorure d’ammonium et phosphate

monosodique) augmentent la concentration d’espèces ionisées de la molécule d’amphétamine,

ADDERALL XR

MD

(gélules de sels mises d’amphétamine à libération prolongée)

Page 23 de 24

accroissant ainsi l’excrétion urinaire. Les 2 groupes d’agents peuvent réduire les concentrations

sanguines et l’efficacité des amphétamines.

Adrénolytiques : Comme leur activité pharmacologique le laisse présager, les adrénolytiques sont

inhibés par les amphétamines

Agents alcalinisants : Les agents alcalinisant le contenu gastro-intestinal (p. ex., bicarbonate de sodium)

peuvent accroître l’absorption des amphétamines. L’administration concomitante d’ADDERALL XR et

d’alcalinisants gastro-intestinaux, tels que des antiacides, doit être évitée. Les alcalinisants urinaires

(acétazolamide, certains thiazides) augmentent la concentration d’espèces non ionisées de la molécule

d’amphétamine, diminuant ainsi l’excrétion urinaire. Les 2 groupes d’agents font augmenter les

concentrations sanguines des amphétamines et potentialisent donc leurs effets.

Inhibiteurs de la pompe à protons : Les inhibiteurs de la pompe à protons agissent en bloquant la

production d’acide, réduisant ainsi l’acidité gastrique. En présence d’un inhibiteur de la pompe à

protons, le temps d’atteinte (T

) médian des concentrations plasmatiques maximales d’ADDERALL XR

a été réduit et est passé de 5 heures à 2,75 heures. Par conséquent, l’administration concomitante

d’ADDERALL XR et d’inhibiteurs de la pompe à protons doit être évitée.

Antidépresseurs tricycliques : Les amphétamines peuvent accroître l’activité des antidépresseurs

tricycliques ou des agents sympathomimétiques; l’administration simultanée de d-amphétamine et de

désipramine ou de protriptyline, et probablement aussi d’autres antidépresseurs tricycliques, provoque

des augmentations considérables et soutenues de la concentration de d-amphétamine dans le cerveau;

les effets cardiovasculaires peuvent être potentialisés.

Inhibiteurs de la MAO : Les antidépresseurs de la classe des inhibiteurs de la monoamine-oxydase

(MAO), de même que l’un des métabolites de la furazolidone, ralentissent la biotransformation des

amphétamines. Ce ralentissement potentialise l’activité des amphétamines, accroissant ainsi leur effet

sur la libération de la noradrénaline et des autres monoamines des terminaisons nerveuses

adrénergiques, ce qui peut causer des céphalées et d’autres signes de crises hypertensives. Divers

effets toxiques neurologiques et une hyperthermie maligne peuvent survenir, dont l’issue est parfois

mortelle.

Antihistaminiques : Les amphétamines peuvent contrecarrer les effets sédatifs de certains

antihistaminiques.

Antihypertenseurs : Les amphétamines peuvent exercer une action contraire aux effets hypotensifs des

antihypertenseurs.

Chlorpromazine : La chlorpromazine bloque les récepteurs de la dopamine et de la noradrénaline, ce

qui inhibe les effets stimulants centraux des amphétamines, et peut être utilisée pour traiter les

intoxications par les amphétamines.

Éthosuximide : Les amphétamines peuvent retarder l’absorption intestinale de l’éthosuximide.

Halopéridol : L’halopéridol bloque les récepteurs de la dopamine, inhibant ainsi les effets stimulants

centraux des amphétamines.

Carbonate de lithium : Les effets anorexigènes et stimulants des amphétamines peuvent être inhibés

par le carbonate de lithium.

Mépéridine : Les amphétamines potentialisent les effets analgésiques de la mépéridine.

Méthénamine : L’excrétion urinaire des amphétamines est accrue et leur efficacité est réduite par les

agents acidifiants utilisés lors d’un traitement par la méthénamine.

ADDERALL XR

MD

(gélules de sels mises d’amphétamine à libération prolongée)

Page 24 de 25

Noradrénaline : Les amphétamines renforcent les effets adrénergiques de la noradrénaline.

Phénobarbital : Les amphétamines peuvent retarder l’absorption intestinale du phénobarbital; leur

administration concomitante avec le phénobarbital peut produire des effets anticonvulsivants

synergiques.

Phénytoïne : Les amphétamines peuvent retarder l’absorption intestinale de la phénytoïne; leur

administration concomitante avec la phénytoïne peut produire des effets anticonvulsivants

synergiques.

Propoxyphène : En cas de surdosage de propoxyphène, la stimulation du SNC par les amphétamines est

potentialisée et des convulsions mortelles peuvent se produire.

Alcaloïdes du vératre : Les amphétamines inhibent les effets hypotensifs des alcaloïdes du vératre.

9.5

Interactions médicament-aliment

Les aliments n’ont aucune incidence sur l’absorption des gélules ADDERALL XR, mais allongent le T

de 2,5 heures. L’absorption est la même que la gélule soit prise intacte à jeun ou qu’elle soit ouverte et

son contenu saupoudré sur de la compote de pommes.

9.6

Interactions médicament-plante médicinale

Aucune interaction avec des produits à base de plantes médicinales n’a été établie.

9.7

Interactions médicament-tests de laboratoire

Les amphétamines peuvent causer une élévation significative des concentrations plasmatiques de

corticostéroïdes. Cette élévation est plus marquée en soirée. Les amphétamines peuvent nuire à la

détermination des concentrations de stéroïdes dans l’urine.

10

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1

Mode d’action

ADDERALL XR (gélules de sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée) est un produit à posologie

uniquotidienne contenant des granules à libération immédiate et à libération retardée qui s’est révélé

capable de fournir de l’amphétamine en 2 temps chez les enfants atteints de TDAH.

Les amphétamines sont des amines sympathomimétiques dotées d’une activité stimulante sur le

système nerveux central (SNC); elles ne sont pas des catécholamines. Leur mode d’action

thérapeutique en présence du trouble déficitaire de l’attention / hyperactivité (TDAH) n’est pas connu.

On croit que les amphétamines pourraient bloquer le recaptage de la noradrénaline et de la dopamine

dans le neurone présynaptique et accroître la libération de ces monoamines dans l’espace

extraneuronal.

10.2

Pharmacodynamie

On croit que les manifestations comportementales du TDAH mettent en cause un déséquilibre

interactif entre les systèmes dopaminergiques et ceux d’autres neurotransmetteurs. Toutefois, un

dysfonctionnement dopaminergique fondamental revêt apparemment une importance particulière.

L’amphétamine accroît la disponibilité de la dopamine synaptique dans des sites clés du cerveau en

stimulant sa libération à partir de réserves de dopamine nouvellement synthétisée (cytoplasmique).

C’est pourquoi, contrairement au méthylphénidate qui accroît la disponibilité de la dopamine surtout

ADDERALL XR

MD

(gélules de sels mises d’amphétamine à libération prolongée)

Page 25 de 26

en en bloquant le recaptage, l’amphétamine ne semble pas avoir d’effets fortement dépendants de la

dopamine libérée à la suite d’impulsions.

Le principal mode d’action de l’amphétamine est soutenu par des expériences portant sur la réserpine

et l’α-méthyltyrosine. Le prétraitement par la réserpine, qui est censé réduire la quantité de dopamine

emmagasinée dans les vésicules (mais non dans le cytoplasme), s’est révélé inefficace pour atténuer les

réactions après la provocation par l’amphétamine. Par contre, la diminution de la dopamine

cytoplasmique nouvellement synthétisée, résultant de l’inhibition de la tyrosine-hydroxylase (l’enzyme

anabolique cinétiquement limitante) par l’α−méthyltyrosine, a effectivement réduit les réactions après

la provocation par l’amphétamine.

L’amphétamine administrée par voie générale a stimulé la libération de dopamine par le noyau

accumbens et le noyau caudé. L’administration à court terme d’une faible dose d’amphétamine a

produit une réduction régiospécifique de la dopamine de l’« enveloppe » extérieure du nucleus

accumbens comparativement à celle du « cœur ». Des doses aiguës plus fortes ont entraîné une

augmentation du même ordre de la dopamine extracellulaire dans les 2 régions.

En plus du mode d’action dopaminergique, des données expérimentales semblent indiquer que

d’autres systèmes de neurotransmetteurs interviendraient dans la régulation des effets

comportementaux (p. ex., activité motrice). Ces données portent notamment sur des interactions entre

les voies dopaminergiques, GABAergiques et glutamatergiques ainsi que sur le rôle possible des voies

cholinergiques.

Les récepteurs D

et D

sont les principaux médiateurs des effets engendrés par l’amphétamine. De

plus, on a avancé l’hypothèse selon laquelle les récepteurs 5-HT

et 5-HT

ainsi que les

récepteurs NMDA jouent un rôle dans la libération de dopamine provoquée par l’amphétamine, dans la

régulation de la fréquence de décharge et dans le circuit des neurones dopaminergiques dans le

mésencéphale, respectivement.

L’exposition prénatale à l’amphétamine a été associée à diverses réactions chez les descendants, dont

des augmentations des réponses conditionnées d’évitement, du comportement explorateur et du

comportement sexuel, et des réductions des concentrations de 5-HT dans l’hypothalamus médial.

L’administration répétée de fortes concentrations d’amphétamine a entraîné une dégénérescence des

fibres nerveuses à dopamine dans le corps strié, le néostriatum et le cortex frontal.

Des interactions ont été observées entre l’amphétamine et un grand nombre de produits dont la

caféine, la cocaïne, la morphine, le diazépam, la phencyclidine, la clonidine, la fluoxétine, le lithium, le

pentobarbital, l’éthanol et le tétrahydrocannabinol (THC). Le mécanisme à l’origine de la plupart de ces

interactions n’a pas été élucidé jusqu’à maintenant.

10.3

Pharmacocinétique

Données pharmacocinétiques chez des adultes et des enfants en bonne santé

Après l’administration par voie orale d’une dose unique d’ADDERALL XR (gélules de sels mixtes

d’amphétamine à libération prolongée) à des sujets adultes en bonne santé, des concentrations

plasmatiques maximales (C

) de 28,1ng/mL de d-amphétamine et de 8,7ng/mL de l-amphétamine ont

été atteintes après environ 7 heures et 8 heures, respectivement. L’aire sous la courbe ASC

0-inf

de la

d-amphétamine a été de 567ngh/mL et celle de la l-amphétamine de 203ngh/mL (voir le tableau 7).

La demi-vie d’élimination (t

) moyenne de la d-amphétamine a été réduite de 1 heure et celle de la l-

amphétamine de 2 heures chez les enfants âgés de 6 à 12 ans par rapport aux valeurs observées chez

ADDERALL XR

MD

(gélules de sels mises d’amphétamine à libération prolongée)

Page 26 de 27

les adultes (la t

de la d-amphétamine a été de 10 heures alors que celle de la l-amphétamine a été de

13 heures chez les adultes, comparativement à 9 heures et à 11 heures, respectivement, chez les

enfants). L'exposition générale des enfants à l'amphétamine (C

et ASC) a été supérieure à celle des

adultes lors de l'administration d'une dose donnée d'ADDERALL XR, phénomène qu'on a attribué à la

dose plus importante administrée aux enfants par mg/kg de poids corporel comparativement aux

adultes. Après normalisation de la dose en fonction des mg/kg, les enfants ont présenté une exposition

générale à l'amphétamine de 30% inférieure à celle des adultes.

Tableau 7 – Paramètres pharmacocinétiques d’une dose unique de 20mg d’ADDERALL XR

Traitement

d-amphétamine

l-amphétamine

ASC

0-inf

(ngh/mL)

T

max

(h)

C

max

(ng/mL)

ASC

0-inf

(ngh/mL)

T

max

(h)

C

max

(ng/mL)

ADDERALL XR

(20mg par jour)

28,1

Figure 1 – Concentrations plasmatiques moyennes de d-amphétamine et de l-amphétamine après

l’administration d’une dose unique de 20mg d’ADDERALL XR, le matin, à des sujets non à jeun.

Étude sur l’effet des aliments chez des sujets adultes en bonne santé

Une étude a été menée pour comparer la biodisponibilité relative de la d-amphétamine et de la l-

amphétamine chez 21 sujets adultes en bonne santé ayant pris une dose unique de 30mg

d’ADDERALL XR à jeun, après un repas (riche en matières grasses) et saupoudrée sur des aliments

(après une période de jeûne). Les aliments ne modifient pas le degré d’absorption des gélules

ADDERALL XR, mais retardent de 2,5 heures le T

(qui passe de 5,2 heures à jeun à 7,7 heures après

un repas riche en matières grasses). L’absorption du contenu saupoudré sur de la compote de pommes,

après ouverture de la gélule, est semblable à celle de la gélule intacte administrée à jeun.

DEXTROAMPHÉTAMINE

---o--- ADDERALL XR

à 20mg

LÉVOAMPHÉTAMINE

---□--- ADDERALL XR

à 20mg

TEMPS ÉCOULÉ (HEURES)

CONCENTRATIONS PLASMATIQUES MOYENNES DE DEXTRO- ET DE

LÉVOAMPHÉTAMINE (ng/mL)

ADDERALL XR

MD

(gélules de sels mises d’amphétamine à libération prolongée)

Page 27 de 28

Absorption

Des études pharmacocinétiques sur ADDERALL XR ont été réalisées chez des adultes et des enfants

(âgés de 6 à 12 ans) ainsi que des adolescents (âgés de 13 à 17 ans) en bonne santé, de même que chez

des enfants atteints de TDAH. Les gélules ADDERALL XR contiennent des sels de dextroamphétamine

(d-amphétamine) et de lévoamphétamine (l-amphétamine) dans un rapport de 3 pour 1.

Les propriétés pharmacocinétiques d’ADDERALL XR sont linéaires dans l’écart posologique allant de 20

à 60mg chez les adultes et les adolescents âgés de 13 à 17 ans pesant plus de 75kg / 165lb, dans l’écart

posologique allant de 10 à 40mg chez les adolescents pesant 75kg / 165lb ou moins, et dans l’écart

posologique de 5 à 30mg chez les enfants âgés de 6 à 12 ans. Aucune accumulation imprévue du

médicament n’a été observée à l’état d’équilibre.

Lorsqu’on compare les propriétés pharmacocinétiques de la d−amphétamine et de la l−amphétamine

après l’administration par voie orale d'ADDERALL XR à des enfants (âgés de 6 à 12 ans) et à des

adolescents (âgés de 13 à 17 ans) atteints de TDAH ainsi qu’à des volontaires adultes en bonne santé,

on constate que le poids corporel est le principal facteur expliquant les différences observées au

chapitre des propriétés pharmacocinétiques de la d−amphétamine et de la l−amphétamine pour tous

les groupes d’âges. L'exposition générale au médicament mesurée au moyen de l’aire sous la courbe à

l'infini (ASC

) et de la concentration plasmatique maximale (C

) diminuaient lorsque le poids corporel

augmentait, tandis que le volume de distribution par voie orale (V

/F), la clairance par voie orale (CL/F)

et la demi-vie d’élimination (t

) étaient accrus lorsque le poids corporel augmentait.

Distribution

Les études publiées font état d’une distribution stéréospécifique de chacun des énantiomères

dextrogyre (d-) et lévogyre (l-) de l’amphétamine dans le cerveau et le cœur chez la souris. La cinétique

de distribution chez le rat a montré que des quantités similaires des 2 énantiomères sont excrétées

dans l’urine sous forme de médicament mère et de métabolite hydroxylé.

H-d-amphétamine radiomarquée a été distribuée dans de nombreux tissus chez les souris mâles de

même que chez les souris femelles gravides et non gravides. L’amphétamine a traversé la barrière

placentaire et a été retrouvée dans le placenta, dans tout le corps du fœtus ainsi que dans le cerveau et

le foie fœtaux. En général, les concentrations ont été beaucoup moins élevées dans les tissus fœtaux

que dans les tissus maternels.

Métabolisme

On indique que l’amphétamine est oxydée en position 4 de l’anneau benzène pour former de la

4-hydroxy-amphétamine ou sur la chaîne latérale des carbones-α ou β pour former de

l’alpha-hydroxy-amphétamine ou de la noradrénaline, respectivement. La noradrénaline et la

4-hydroxy-amphétamine sont toutes les deux actives, et chacune est oxydée pour former de la

4-hydroxy-noradrénaline. L’alpha-hydroxy-amphétamine subit une désamination pour former de la

phénylacétone, ce qui finit par former de l’acide benzoïque et son glucuronide ainsi que de l’acide

hippurique, par conjugaison avec la glycine. Bien que les enzymes intervenant dans la

biotransformation de l’amphétamine n’aient pas été clairement définies, on sait que la CYP2D6

participe à la formation de la 4-hydroxy-amphétamine. Comme la CYP2D6 est génétiquement

polymorphe, des variations de la biotransformation de l’amphétamine au sein de la population sont

possibles.

On sait que l’amphétamine inhibe la monoamine-oxydase, mais la capacité de l’amphétamine et de ses

métabolites à inhiber diverses isoenzymes du CYP450 et d’autres enzymes n’a pas été élucidée de

façon adéquate. Des expériences in vitro effectuées sur des microsomes humains font ressortir une

ADDERALL XR

MD

(gélules de sels mises d’amphétamine à libération prolongée)

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faible inhibition de la CYP2D6 par l’amphétamine et une faible inhibition des CYP1A2, 2D6 et 3A4 par

un ou plusieurs métabolites. Toutefois, en raison de la probabilité d’auto-inhibition et du manque

d’information sur la concentration de ces métabolites par rapport aux concentrations in vivo, aucune

prédiction ne peut être faite quant à la possibilité que l'amphétamine ou ses métabolites inhibent la

biotransformation d’autres médicaments par le truchement d’isoenzymes du CYP450 in vivo.

La biotransformation de l’amphétamine a été modifiée par l’induction du système CYP450 sous l’effet

du phénobarbital. L’hydroxylation directe du cycle benzénique de la molécule mère s’est effectuée par

l’intermédiaire de l’isoenzyme CYP2D1 chez le rat et de son homologue humain, la CYP2D6, dans les

microsomes humains. Il a été démontré que la désamination de l’amphétamine fait intervenir

l’isoforme 2C3 du CYP chez le lapin, mais pas les isoformes 2C11 et 2C13 chez le rat. Il a aussi été

démontré que la N-oxygénation de l’amphétamine, ainsi métabolisée en hydroxylamine et en oxime, se

produit in vitro en présence de la forme 3 de la flavine monooxygénase de l’être humain.

Élimination

Lorsque le pH de l’urine est normal, environ la moitié d’une dose d’amphétamine se retrouve dans

l’urine sous forme de dérivés de l’alpha-hydroxy-amphétamine, et une autre fraction de 30 à 40% de la

dose environ se retrouve dans l’urine sous forme d’amphétamine proprement dite. Comme

l’amphétamine a un pKa de 9,9, la quantité d’amphétamine récupérée dans l’urine dépend en grande

partie du pH et du débit urinaire. Des pH urinaires alcalins donnent lieu à une ionisation moindre et à

une diminution de l’élimination par voie rénale; des pH acides et des débits urinaires élevés entraînent

une élimination rénale accrue s’accompagnant de clairances supérieures aux taux de filtration

glomérulaire, ce qui traduit une sécrétion active. On a fait état de taux de récupération urinaire de

l’amphétamine allant de 1 à 75%, selon le pH de l’urine; la fraction restante de la dose est métabolisée

par le foie. Par conséquent, une atteinte hépatique et rénale peut inhiber l’élimination de

l’amphétamine et entraîner une exposition prolongée à cette substance. En outre, on sait que les

médicaments qui influent sur le pH urinaire modifient l’élimination de l’amphétamine; une diminution

de la biotransformation de l’amphétamine qui pourrait survenir en raison d’interactions

médicamenteuses ou de polymorphismes génétiques est plus susceptible d’être cliniquement

significative lorsque l’élimination rénale est réduite (voir les sections 7,

MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS

, Rénal et 9.4,

Interactions médicament-médicament

Chez le rat, l’excrétion urinaire de l’amphétamine et de son principal métabolite chez le rat, la

4-hydroxyamphétamine, a varié selon les souches de rats, des différences importantes ayant été

observées entre

les souches de mauvais métaboliseurs et celles de bons métaboliseurs.

Populations et états pathologiques particuliers

Enfants

Données pharmacocinétiques chez les enfants et les adolescents atteints de TDAH

Lors d’une étude sur une dose unique de 20mg menée chez 51 enfants (âgés de 6 à 12 ans)

atteints de TDAH, le T

de la d-amphétamine a été de 6,8 heures, la C

moyenne ayant été

de 48,8ng/mL. Les valeurs correspondantes moyennes du T

et de la C

ont été de

6,9 heures et de 14,8ng/mL, respectivement, dans le cas de la l-amphétamine. La

d-amphétamine et la l-amphétamine ont eu une demi-vie d’élimination moyenne de 9,5 heures

et de 10,9 heures, respectivement. Après l’administration de doses de 10mg, de 20mg et de

30mg d’ADDERALL XR jusqu’à l’état d’équilibre chez des enfants atteints de TDAH, les C

plasmatiques moyennes de d-amphétamine ont été de 28,8ng/mL (10mg), de 54,6ng/mL

(20mg) et de 89,0ng/mL (30mg). Dans le cas de la l-amphétamine, les valeurs moyennes de la

ADDERALL XR

MD

(gélules de sels mises d’amphétamine à libération prolongée)

Page 29 de 30

correspondant aux 3 doses d’ADDERALL XR ont été de 8,8ng/mL, de 17,2ng/mL et de

28,1ng/mL, respectivement.

Chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans et pesant 75kg / 165lb ou moins, la demi-vie

d’élimination moyenne est de 11 heures dans le cas de la d-amphétamine et de 13 à 14 heures

dans le cas de la l-amphétamine.

Tableau 8 – Paramètres pharmacocinétiques d’ADDERALL XR à l’état d’équilibre chez des

enfants atteints de TDAH

Traitement

d-amphétamine

l-amphétamine

ASC

0-24

(ngh/mL)

T

max

(h)

C

max

(ng/mL)

ASC

0-24

(ngh/mL)

T

max

(h)

C

max

(ng/mL)

ADDERALL XR

(10 mg)

28,8

ADDERALL XR

(20 mg)

54,6

17,2

ADDERALL XR

(30 mg)

1364

89,0

28,1

Insuffisance rénale

Dans une étude portant sur la pharmacocinétique de la lisdexamfétamine chez des sujets dont

la fonction rénale était normale ou altérée, la clairance de la d-amphétamine a été réduite de

0,7 L/h/kg chez les sujets normaux à 0,4 L/h/kg chez les sujets atteints d’insuffisance rénale

grave (DFG de 15 à <30mL/min/1,73m

). La d-amphétamine n’est pas dialysable (voir les

sections 7,

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Rénal

et 4,

POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION

11

ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET TRAITEMENT

ADDERALL XR doit être remis dans un contenant étanche et résistant à la lumière, tel que décrit dans la

pharmacopée des États-Unis (USP).

Conserver à 25°C (77°F). Écarts permis entre 15 et 30°C (de 59 à 86°F).

Tout produit médicamenteux inutilisé doit être mis au rebut conformément aux exigences locales en

vigueur.

ADDERALL XR

MD

(gélules de sels mises d’amphétamine à libération prolongée)

Page 30 de 31

PARTIE II : INFORMATIONS SCIENTIFIQUES

13

INFORMATIONS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Noms propres :

Saccharate de d-amphétamine

Aspartate d’amphétamine monohydraté

Sulfate de d-amphétamine, USP

Sulfate d’amphétamine, USP

Noms chimiques :

Saccharate de (+)-α-méthylphénéthylamine (2:1)

Aspartate de (±)-α-méthylphénéthylamine monohydraté

Sulfate de (+)-α-méthylphénéthylamine (2:1)

Sulfate de (±)-α-méthylphénéthylamine (2:1)

Formules de structure, formules moléculaires et masses moléculaires :

1) Saccharate de d-amphétamine

C

480,56

2) Aspartate d’amphétamine monohydraté

N C

H

286,33

3) Sulfate de d-amphétamine

H

368,50

4) Sulfate d’amphétamine

H

368,50

Propriétés physicochimiques : Les 4 sels d’amphétamine sont des poudres cristallines dont la couleur va

de blanc à blanc cassé. Le sulfate d’amphétamine est très soluble dans l’eau, alors que le sulfate de

d-amphétamine, l’aspartate d’amphétamine et le saccharate de d-amphétamine sont solubles dans

l’eau. De plus, les sels d’amphétamine sont reconnus comme étant des molécules stables.

ADDERALL XR

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(gélules de sels mises d’amphétamine à libération prolongée)

Page 31 de 32

14

ESSAIS CLINIQUES

14.1

Essais cliniques par indication

Traitement du TDAH chez les enfants (entre 6 et 12 ans)

Tableau 9 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques chez

les enfants (entre 6 et 12 ans)

N

o

d’étude

Conception de

l’étude

Posologie, voie

d’administration et durée

Nombre

de sujets

(n)

Âge

moyen

(Tranche)

Sexe

SLI381.

Étude à double insu,

à répartition

aléatoire et

contrôlée par

placebo avec

groupes parallèles

ADDERALL XR à 10, 20 ou

30mg

ou un placebo

Voie orale, 1 f.p.j. pendant

trois semaines

8,6 ans

(entre 6

et 12 ans)

Masculin :

77 % et

féminin :

23 %

SLI381.

Étude croisée à

double insu, à

répartition aléatoire

et contrôlée par un

placebo et un

traitement actif

ADDERALL XR à 10, 20 ou

30mg

ou un placebo

ou ADDERALL à 10mg

Voie orale, 1 f.p.j. pendant

une semaine*

9,5 ans

(entre 6

et 12 ans)

Masculin :

86 % et

féminin :

14 %

* Chaque sujet était affecté aléatoirement à un groupe pour prendre successivement chacun des 5 traitements

pendant une semaine, pendant une durée totale de 5 semaines

Une étude à double insu, contrôlée par placebo, avec répartition aléatoire et groupes parallèles, a été

réalisée dans un contexte naturaliste auprès de 584 enfants âgés de 6 à 12 ans répondant aux critères

du TDAH définis dans le DSM-IV

(de type mixte ou de type hyperactivité-impulsivité). Les patients ont

été répartis au hasard dans des groupes affectés à un traitement par des doses fixes et ont reçu des

doses finales de 10mg, de 20mg ou de 30mg par jour d’ADDERALL XR,

ou un placebo. Les enfants ont

pris ADDERALL XR ou le placebo 1 fois par jour, le matin, pendant 3 semaines. Des améliorations

significatives du comportement, fondées sur l’évaluation de l’attention et de l’hyperactivité par les

enseignants et les parents, ont été observées dans tous les groupes traités par ADDERALL XR

comparativement au groupe placebo, pendant toute la durée du traitement, même pendant la

première semaine lorsque tous les sujets sous ADDERALL XR recevaient une dose initiale de 10mg par

jour. Le comportement des patients traités par ADDERALL XR s’est amélioré au cours de la première

semaine de traitement (p

<

0,001), tant le matin (p

<

0,001) que l’après-midi (p

<

0,001), comparativement

à celui des patients sous placebo.

Une étude croisée menée à double insu, avec répartition aléatoire et contrôlée par placebo et un agent

actif, a été effectuée dans une classe-laboratoire chez 51 enfants âgés de 6 à 12 ans atteints de TDAH.

Par rapport au placebo, ADDERALL XR, administré à raison de 10mg, de 20mg et de 30mg par jour, a

permis d’obtenir des améliorations rapides, et son efficacité s’est maintenue à un niveau significatif

(p

<

0,05) pendant une période allant jusqu’à 12 heures, et ce, pour tous les paramètres cognitifs et

comportementaux.

ADDERALL XR

MD

(gélules de sels mises d’amphétamine à libération prolongée)

Page 32 de 33

Lors de ces 2 essais cliniques menés dans des contextes différents, ADDERALL XR, pris une fois le matin,

s’est révélé efficace dans le traitement du TDAH (type combiné ou type hyperactivité-impulsivité)

pendant au moins 12 heures.

Traitement du TDAH chez les adolescents (entre 13 et 17 ans)

Tableau 10 – Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques chez

les adolescents (entre 13 et 17 ans)

N

o

d’étude

Conception de

l’étude

Posologie, voie

d’administration et

durée

Nombre

de sujets

(n)

Âge moyen

(Tranche)

Sexe

SLI381.

314a

Étude

multicentrique à

double insu, à

répartition aléatoire

et à groupes

parallèles contrôlée

par placebo

ADDERALL XR à 10, 20,

30, 40, 50 ou 60mg

ou un placebo

Voie orale, 1 f.p.j.

pendant quatre semaines

14,2 ans

(entre 13 et

17 ans)

Masculin :

65 % et

féminin :

40 %

Une étude multicentrique à double insu, contrôlée par placebo, avec répartition aléatoire et groupes

parallèles, a été menée chez des adolescents âgés de 13 à 17 ans (n=327) répondant aux critères du

TDAH définis dans le DSM-IV. Après répartition aléatoire, la cohorte principale de patients

(n=287, poids

75kg / 165lb) a été affectée à des groupes soumis à un traitement à l’aide d’une dose

fixe pendant 4 semaines. Les patients se sont vu attribuer des doses finales de 10mg, de 20mg, de

30mg et de 40mg d’ADDERALL XR ou un placebo, pris 1 fois par jour, le matin; les patients ayant reçu

des doses finales supérieures à 10mg devaient augmenter leur dose de 10mg chaque semaine. La

cohorte secondaire se composait de 40 sujets pesant >75kg / 165lb qui ont été affectés à des groupes

soumis à un traitement à l’aide d’une dose fixe; ces patients ont reçu des doses finales de 50mg et de

60mg d’ADDERALL XR ou un placebo, 1 fois par jour, le matin, pendant 4 semaines. Le paramètre

d’évaluation principal de l’efficacité était le score total de la cohorte principale sur l'échelle ADHD-RS-

IV. Les améliorations observées dans la cohorte principale ont été plus importantes – et ce, de façon

statistiquement significative – dans les 4 groupes de la cohorte principale recevant un traitement actif

(ADDERALL XR à 10mg, à 20mg, à 30mg et à 40mg) que dans le groupe placebo. ADDERALL XR,

administré à des doses de 10 à 40mg, est efficace dans le traitement du TDAH chez les adolescents

pesant

75kg / 165lb. On n’a pas recueilli de données adéquates selon lesquelles des doses supérieures

à 20mg par jour produisaient des bienfaits supplémentaires.

ADDERALL XR

MD

(gélules de sels mises d’amphétamine à libération prolongée)

Page 33 de 34

Traitement du TDAH chez les adultes (18 ans ou plus)

Tableau 11 - Résumé des caractéristiques démographiques des patients dans les essais cliniques chez

les adultes (18 ans ou plus)

N

o

d’étude

Conception de

l’étude

Posologie, voie

d’administration et durée

Nombre

de sujets

(n)

Âge

moyen

(Tranche)

Sexe

SLI381.

Étude à double insu,

à répartition

aléatoire et

contrôlée par

placebo avec

groupes parallèles

ADDERALL XR à 20, 40 ou

60mg

ou un placebo

Voie orale, 1 f.p.j. pendant

quatre semaines

39,2 ans

(entre 18

et 76 ans)

Masculin :

60 % et

féminin :

40 %

SLI381.

Étude de

prolongation

multicentrique en

mode ouvert de

longue durée

ADDERALL XR à 20, 40 ou

60mg

ou un placebo

Voie orale, 1 f.p.j. pendant

douze mois

39,8 ans

(entre 18

et 76 ans)

Masculin :

59 % et

féminin :

41 %

Une étude à double insu, contrôlée par placebo, avec répartition aléatoire et groupes parallèles a été

menée chez 255 adultes répondant aux critères du TDAH définis dans le DSM-IV. Les patients ont, après

répartition aléatoire, été affectés à des groupes soumis à un traitement à l'aide d'une dose fixe et

recevant des doses finales de 20mg, de 40mg ou de 60mg par jour d'ADDERALL XR ou un placebo. Les

patients ont pris ADDERALL XR

ou le placebo 1 fois par jour, le matin, pendant 4 semaines. À la fin de

l’étude, on a constaté une atténuation significative des symptômes d’inattention et d’impulsivité-

hyperactivité des patients, évalués au moyen d’un score global des symptômes du TDAH composé de

18 éléments, pour toutes les doses d’ADDERALL XR comparativement aux patients qui ont reçu le

placebo pendant les 4 semaines (p<0,001). On n’a pas recueilli de données adéquates selon lesquelles

des doses supérieures à 20mg par jour produisaient des bienfaits supplémentaires.

Une prolongation à long terme en mode ouvert de l'étude clinique précitée a été réalisée chez

223 patients adultes. Après 12 mois, tous les patients affichaient une atténuation soutenue des

symptômes, évalués au moyen du score global des symptômes du TDAH composé de 18 éléments.

14.2

Études de biodisponibilité comparatives

Bioéquivalence de 1 gélule à 20mg et de 4 gélules à 5mg (enfants atteints de TDAH)

Lors d’une étude portant sur une dose unique menée chez 20 enfants (âgés de 6 à 12 ans) atteints de

TDAH, l’administration simultanée de 4 gélules ADDERALL XR dosées à 5mg s’est révélée

bioéquivalente à l’administration de 1 seule gélule à 20mg pour les 2 formes d− et l− de l’amphétamine

chez les patients à jeun.

ADDERALL XR

MD

(gélules de sels mises d’amphétamine à libération prolongée)

Page 34 de 35

Tableau 12 – Paramètres pharmacocinétiques d’ADDERALL XR

Tableau récapitulatif des données comparatives de biodisponibilité

Gélules ADDERALL XR, 4 x 5mg vs 1 x 20mg – chez des patients à jeun À partir des

données mesurées

Paramètre

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV%)

Ratio des

moyennes

géométriques

Intervalle de

confiance

(IC à 90 %)

ADDERALL XR

4 gélules à 5 mg

ADDERALL XR

1 gélule à 20 mg

d-amphétamine

(ngh/mL)

823,5

843,5 (22,2%)

775,7

794,8 (22,6%)

106,2

101,0-111,6

(ngh/mL)

845,8

863,9 (21,1%)

797,8

815,3 (21,4%)

106,0

101,5-110,7

(ng/mL)

50,4

51,9 (24,5%)

49,9

51,9 (28,9%)

101,0

92,4-110,3

4,65 (50,0%)

4,50 (37,8%)

8,10 (14,5%)

7,98 (17,0%)

l-amphétamine

(ngh/mL)

276,8

286,2 (26,4%)

238,5

247,0 (27,1 %)

116.0

108,6-124,0

(ngh/mL)

297,1

304,0 (22,3%)

263,7

269,6 (21,7%)

112,7

107,6-118,0

(ng/mL)

16,2

16,7 (24,1%)

15,2

15,8 (28,6%)

106,6

98,5-115,3

4,95 (50,1%)

4,85 (39,7%)

9,16 (14,5%)

9,13 (18,5%)

Moyenne arithmétique (CV%)

Des différences statistiquement significatives ont été observées entre les ASC obtenues dans les deux

groupes de traitement, l’ASC étant plus élevée dans celui qui a reçu 4 x 5mg, mais pas entre les valeurs

de la C

et du T

. Les résultats s’appliquent à la d- et à la l-amphétamine.

ADDERALL XR

MD

(gélules de sels mises d’amphétamine à libération prolongée)

Page 35 de 36

16

TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Études sur la toxicité aiguë

La dose létale à 50% (DL

) aiguë de l’amphétamine est la suivante :

Tableau 13 : DL

50

aiguë de l’amphétamine

Espèce

(mg/kg)

Souris

(voie i.v.)

Souris

(voie orale)

(voie i.p.)

Chien

(voie i.v.)

Singe

(voies i.v. et orale)

Lors d’études sur la toxicité aiguë réalisées chez la souris, le rat, le chien et le singe, les réponses ont

été similaires et proportionnelles à la dose. Le classement par ordre de toxicité relative, en fonction de

la comparaison des valeurs de la DL

, a été le suivant : singe

>

chien

>

souris.

La toxicité aiguë de la dextro (d-) et de la lévo (l-) amphétamine était fonction de l’âge. Les jeunes

souris (âgées de 3 à 30 jours) ont toléré des doses plus élevées (allant jusqu’à 180mg/kg par voie i.p.)

que les adultes. L’âge à partir duquel la toxicité a augmenté a été de 18 jours. Les courbes de mortalité

ont été biphasiques chez les souris en période de croissance et polyphasiques chez les souris adultes.

Les signes de toxicité aiguë observés chez les souris (doses de 25 à 75mg/kg par voie i.v.), les rats

(doses de 45 à 178mg/kg par voie i.p.), les chiens (doses de 5 à 9mg/kg par voie i.v.) et les singes (doses

de 1 à 6mg/kg par voie i.v.) ont notamment été une hyperactivité importante à grave, un

comportement stéréotypé, des convulsions cloniques et/ou toniques légères à importantes et (chez les

singes) une augmentation marquée de la fréquence respiratoire, de la température corporelle et de la

taille des pupilles. La mort a été associée à des convulsions et, chez les chiens, à des hémorragies

endocardiques massives dans les 2 ventricules.

Études sur la toxicité subaiguë et subchronique

Les principaux signes de toxicité subaiguë et subchronique notés chez des souris (doses de 0 à

2000 ppm de d,l-amphétamine ajoutées à la nourriture) et des rats (doses de 0 à 750 ppm de

d,l-amphétamine ajoutées à la nourriture) lors d’études sur l’alimentation d’une durée de 14 jours et

de 13 semaines ont été une hyperactivité ainsi qu’une diminution du poids et de la quantité d’aliments

consommés. Des taux de mortalité de l’ordre de 15 à 65% ont été enregistrés chez des souris ayant

reçu des doses de 500 à 2000 ppm de d,l-amphétamine dans leur nourriture. Aucune mort liée au

traitement n’a été observée lors de l’étude menée chez les rats.

Études de cancérogénicité

Aucune preuve de cancérogénicité n’a été observée lors d’études où la d,l-amphétamine

(rapport d’énantiomères de 1:1) a été administrée dans la ration alimentaire, pendant 2 ans, à des

doses maximales de 30mg/kg/jour chez des souris mâles, de 19mg/kg/jour chez des souris femelles et

de 5mg/kg/jour chez des rats mâles et femelles. Ces doses sont environ 2,4 fois, 1,5 fois et 0,8 fois plus

élevées, respectivement, que la dose maximale recommandée chez l’être humain, qui est de 30mg/jour

(en fonction de la dose exprimée en mg par m

de surface corporelle).

ADDERALL XR

MD

(gélules de sels mises d’amphétamine à libération prolongée)

Page 36 de 37

Études sur la reproduction et la tératologie

Les amphétamines, dans le rapport d’énantiomères que contient ADDERALL XR (gélules de sels mixtes

d’amphétamine à libération prolongée)

(proportion des formes d- et l- de 3:1), n’ont pas entraîné

d’effets défavorables sur la fertilité ni sur le développement précoce de l’embryon chez les rats ayant

reçu des doses allant jusqu’à 20mg/kg/jour (environ 5 fois la dose maximale de 30mg/jour

recommandée chez les êtres humains, en fonction de la dose exprimée en mg par m

de surface

corporelle). Des malformations fœtales et des morts ont été signalées chez des souris après

l’administration par voie parentérale de doses de d-amphétamine de 50mg/kg/jour (environ 6 fois la

dose maximale de 30mg/jour recommandée chez l’être humain, en fonction de la dose exprimée en mg

par m

de surface corporelle) ou plus chez des animaux gravides. L’administration de ces doses a

également été associée à des effets toxiques graves chez les mères.

Un certain nombre d’études menées chez des rongeurs indiquent que l’exposition avant ou peu après

la naissance à des doses d’amphétamines (d- ou d,l-) semblables à celles qui sont utilisées en pratique

clinique peut entraîner des perturbations neurochimiques et des troubles du comportement à long

terme. Les effets comportementaux signalés sont notamment des troubles d’apprentissage et de la

mémoire, une altération de l’activité locomotrice et des modifications de la fonction sexuelle.

Études sur la mutagénicité

Les amphétamines, dans le rapport d’énantiomères que contient ADDERALL XR (proportion des formes

d- et l- de 3:1), n’ont pas été clastogènes lors du test du micronoyau de la moelle osseuse effectué in

vivo chez la souris et n’ont pas été mutagènes lors du test d’Ames in vitro portant sur E. coli. Lors

d’essais menés sur la d,l-amphétamine (rapport d’énantiomères de 1:1), on a obtenu une réponse

positive au test du micronoyau de la moelle osseuse chez la souris, une réponse équivoque au test

d’Ames et des réponses négatives lors des tests in vitro d’échange de chromatides sœurs et

d’aberration chromosomique.

ADDERALL XR

MD

(gélules de sels mises d’amphétamine à libération prolongée)

Page 37 de 38

RENSEIGNEMENTS SUR LE MÉDICAMENT POUR LE PATIENT

LISEZ CE DOCUMENT POUR ASSURER UNE UTILISATION SÉCURITAIRE ET EFFICACE DE VOTRE

MÉDICAMENT

ADDERALL XR

®

Gélules de sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée

Lisez ce qui suit attentivement avant de prendre ADDERALL XR et lors de chaque renouvellement de

prescription. L’information présentée ici est un résumé et ne couvre pas tout ce qui a trait à ce

médicament. Discutez de votre état de santé et de votre traitement avec votre professionnel de la

santé et demandez-lui s’il possède de nouveaux renseignements au sujet d’ADDERALL XR.

Pour quoi ADDERALL XR est-il utilisé?

ADDERALL XR est utilisé pour traiter le trouble déficitaire de l’attention / hyperactivité (TDAH)

Il est utilisé chez les enfants (de 6 à 12 ans), les adolescents (de 13 à 17 ans) et les adultes.

Il peut faire partie du traitement global du TDAH chez vous ou votre enfant. Le médecin

peut également recommander le recours à des services de consultation psychologique ou à

une autre thérapie pour vous ou votre enfant.

Comment ADDERALL XR agit-il?

On croit qu’ADDERALL XR agit sur certaines parties du cerveau pour aider à accroître votre niveau

d’attention et de concentration ou celui de votre enfant, ce qui comprend la capacité de suivre des

consignes, de finir une tâche, et la réduction du comportement impulsif et du manque de contrôle de

soi. La gélule ADDERALL XR contient un ingrédient actif, l’amphétamine, libéré dès la prise du

médicament et plus tard pour atténuer les symptômes de TDAH durant toute la journée.

Quels sont les ingrédients dans ADDERALL XR?

Ingrédients médicinaux : aspartate d’amphétamine monohydraté, saccharate de d-amphétamine,

sulfate d’amphétamine et sulfate de d-amphétamine.

Ingrédients non médicinaux : amidon, bleu FD et C n

2 (gélules dosées à 5, 10 et 15mg), citrate

d’éthyle, copolymère d’acide méthacrylique, dioxyde de titane, encres alimentaires, gélatine kascher,

hydroxypropylméthylcellulose, opadry beige, oxyde de fer jaune (gélules dosées à 20, 25 et 30mg),

oxyde de fer rouge (gélules dosées à 20, 25 et 30mg), sphères de sucre, talc.

ADDERALL XR est disponible sous les formes posologiques suivantes :

Gélules à libération prolongée : 5, 10, 15, 20, 25 et 30mg

Mises en garde et précautions importantes

L’utilisation d’ADDERALL XR peut mener à une dépendance à ce médicament chez vous ou votre

enfant. ADDERALL XR peut aussi devenir l’objet d’un usage abusif ou inapproprié.

L’usage inapproprié d’ADDERALL XR peut causer des problèmes cardiaques graves et même la mort

subite.

ADDERALL XR

MD

(gélules de sels mises d’amphétamine à libération prolongée)

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Vous ou votre enfant ne devez pas prendre ADDERALL XR dans les situations suivantes :

Allergie aux amphétamines ou à n’importe lequel des ingrédients non médicinaux d’ADDERALL XR

ou de son contenant

Sensibilité, allergie ou réaction passée à d’autres stimulants

Maladie qui cause un durcissement des artères

Symptômes de maladie du cœur

Hypertension (haute pression) modérée à grave

Maladie qui cause de l’anxiété et de la détresse

Glaucome (maladie des yeux)

Hyperthyroïdie (maladie où la glande thyroïde produit une hormone en trop grande quantité)

Problèmes passés d’abus de drogues ou de médicaments

Prise de médicaments appartenant à la classe des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) au

cours des 14 derniers jours

Vous allaitez ou avez l’intention d’allaiter. ADDERALL XR passe dans le lait maternel.

Consultez votre professionnel de la santé avant de prendre ADDERALL XR, afin de réduire la

possibilité d’effets indésirables et pour assurer la bonne utilisation du médicament. Mentionnez à

votre professionnel de la santé tous les problèmes de santé que vous/votre enfant pourriez avoir,

notamment :

Pratique d’un exercice qui fatigue l’organisme

Prise d’autres médicaments pour le traitement du TDAH

Tics moteurs ou vocaux ou diagnostic de syndrome de Gilles de La Tourette (voir ci-après la rubrique

Effets secondaires graves et mesures à prendre)

Membres de la famille atteints de tics moteurs, de tics vocaux ou de syndrome de Gilles de La

Tourette

Antécédents de crises d’épilepsie (convulsions)

Résultats anormaux à un examen des ondes cérébrales (électroencéphalogramme – EEG)

Symptômes :

du phénomène de Raynaud (sensation d’engourdissement, de picotement et coloration des

doigts et des orteils lorsqu’ils sont froids)

de thromboangéite oblitérante (douleur dans les mains et les pieds)

Troubles rénaux; votre médecin pourrait réduire la dose.

Autres mises en garde à connaître :

Si vous êtes enceinte ou si vous prévoyez de le devenir, informez-en votre médecin. La prise

d’ADDERALL XR peut causer du tort à l’enfant à naître. Si ADDERALL XR doit être pris pendant la

grossesse, les bienfaits pour la mère doivent l’emporter sur les risques pour l’enfant à naître. Votre

médecin pourra vous renseigner davantage à ce sujet.

Les troubles suivants ont été signalés au cours de l’utilisation de médicaments contre le TDAH, tel que

ADDERALL XR :

Syndrome sérotoninergique :

ADDERALL XR peut causer un syndrome sérotoninergique, un trouble rare mais qui peut mettre la vie

en danger. La prise d’autres agents sérotoninergiques pendant le traitement par ADDERALL XR

comporte un risque d’effets indésirables graves. Il est recommandé que votre médecin exerce une

ADDERALL XR

MD

(gélules de sels mises d’amphétamine à libération prolongée)

Page 39 de 40

surveillance attentive si vous ou votre enfant prenez ADDERALL XR avec les médicaments suivants :

inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS)

inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN)

antidépresseurs tricycliques

inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO)

agonistes des récepteurs 5-HT

(triptans)

antiémétiques antagonistes des récepteurs 5-HT

Le syndrome sérotoninergique comprend les symptômes suivants :

fièvre, transpiration, grelottement, diarrhée, nausées, vomissements;

tremblements, secousses, soubresauts ou raideur musculaires, réflexes exagérés, perte de

coordination;

battements cardiaques rapides, changement dans la tension artérielle (pression sanguine);

confusion, agitation, impatience motrice, hallucinations, sautes d’humeur, perte de

connaissance et coma.

Troubles cardiaques :

Mort subite chez des enfants, des adolescents et des adultes souffrant d’une maladie du cœur

ou d’anomalies cardiaques

Accident vasculaire cérébral et crise cardiaque chez des adultes

Élévation de la tension artérielle (pression sanguine) et de la fréquence cardiaque (pouls)

On a signalé des cas de mort subite associés à l’administration de médicaments utilisés dans le

traitement du TDAH chez des enfants et des adolescents qui souffraient de problèmes dans la structure

du cœur ou d’autres troubles cardiaques graves. ADDERALL XR ne doit pas, en général, être prescrit aux

enfants, aux adolescents ou aux adultes que l’on sait atteints de graves maladies du cœur telles que :

hypertension (haute pression)

problèmes dans la structure du cœur

maladie du muscle cardiaque

troubles graves des battements cardiaques.

Informez le médecin si vous ou votre enfant souffrez d’une maladie du cœur, d’anomalies cardiaques,

de haute pression ou s’il y a des antécédents de tels problèmes dans votre famille. Le médecin voudra

peut-être vérifier chez vous et votre enfant :

l’état de santé cardiaque avant de commencer le traitement par ADDERALL XR.

les irrégularités de la tension artérielle (pression sanguine) ou du rythme cardiaque durant le

traitement par ADDERALL XR.

Appelez immédiatement le médecin si vous ou votre enfant présentez des signes de troubles

cardiaques tels qu’une douleur à la poitrine, un essoufflement ou une perte de connaissance pendant

le traitement par ADDERALL XR.

Troubles mentaux (psychiatriques) :

Apparition ou aggravation de pensées ou de sentiments suicidaires, c’est-à-dire penser à vous

tuer ou avoir envie de le faire ou faire une tentative de suicide. Les idées ou comportements

suicidaires peuvent survenir à n’importe quel moment durant le traitement, particulièrement

au début de celui-ci ou lors des modifications de la dose, et également après l’arrêt du

traitement par ADDERALL XR. Si cela devait vous arriver, à vous ou à votre enfant, consultez

ADDERALL XR

MD

(gélules de sels mises d’amphétamine à libération prolongée)

Page 40 de 41

immédiatement le médecin traitant. L’étroite surveillance d’un médecin s’impose en pareil

cas

Apparition de symptômes de manie, c’est-à-dire excitation inhabituelle, hyperactivité ou

absence d’inhibition

Apparition ou aggravation d’un trouble bipolaire, qui peut se manifester par des sautes

d’humeur extrêmes (excitation inhabituelle, hyperactivité ou absence d’inhibition en

alternance avec des périodes de dépression, de sentiments de tristesse, de dévalorisation ou

de désespoir)

Apparition ou aggravation d’un comportement agressif, anxieux, agité ou hostile

Apparition de symptômes psychotiques qui consistent à entendre des voix qui n’existent pas,

croire à des choses qui ne sont pas vraies, être suspicieux)

Ces troubles pourraient être plus susceptibles de se produire si vous ou votre enfant présentez des

troubles mentaux, connus ou non. Dites au médecin si vous ou votre enfant avez eu ou avez :

un trouble mental

un trouble bipolaire

une dépression

des antécédents de suicide

Usage abusif et dépendance

L’amphétamine est l’ingrédient médicinal contenu dans ADDERALL XR. Les amphétamines

peuvent entraîner un abus ou un usage inapproprié.

L’abus d’amphétamines peut mener à la dépendance, à la tolérance et aux troubles sociaux, et

possiblement à des problèmes cardiaques graves et à la mort.

L’usage inapproprié à long terme des amphétamines peut avoir les conséquences suivantes :

Maladies de peau

Troubles du sommeil

Changements de personnalité

Anxiété et détresse

Comportement impulsif et manque de contrôle de soi

Psychose

Schizophrénie

La surveillance d’un médecin s’impose lorsque vous ou votre enfant cessez de prendre

ADDERALL XR. L’arrêt brusque d’un traitement de longue durée à fortes doses par ADDERALL

XR peut entraîner les manifestations suivantes :

Fatigue extrême

Dépression

Modifications du sommeil

ADDERALL XR ne doit être administré que sous étroite surveillance médicale à des patients

dont l’état a été diagnostiqué adéquatement.

Croissance chez l’enfant

On croit que les stimulants pourraient ralentir temporairement la croissance chez les enfants. Le

médecin suivra l’évolution de la taille et du poids de votre enfant pendant le traitement par

ADDERALL XR. Si la taille ou le poids n’augmente pas comme prévu, le médecin pourrait mettre fin au

traitement par ADDERALL XR.

ADDERALL XR

MD

(gélules de sels mises d’amphétamine à libération prolongée)

Page 41 de 42

Mentionnez à votre professionnel de la santé toute la médication que vous prenez, y compris les

médicaments, les vitamines, les minéraux, les suppléments naturels ou les produits de médecine

douce.

Les produits qui suivent pourraient être associés à des interactions médicamenteuses avec

ADDERALL XR :

Les médicaments utilisés pour traiter la dépression, y compris le millepertuis, les inhibiteurs

de la monoamine-oxydase (IMAO), les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine

(ISRS) et les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN)

Les agents acidifiant l’urine ou le contenu gastro-intestinal (p. ex., guanéthidine, réserpine,

acide ascorbique, chlorure d’ammonium, phosphate monosodique)

Les agents alcalinisant l’urine (p. ex., acétazolamide, thiazidiques)

Les médicaments utilisés pour abaisser ou augmenter la tension artérielle (pression sanguine)

Les médicaments contre le rhume et les allergies

Les antipsychotiques (p. ex., chlorpromazine, halopéridol)

Le lithium

La méthénamine

Les analgésiques narcotiques (médicaments contre la douleur, p. ex., mépéridine)

Les médicaments utilisés pour traiter les convulsions (p. ex., éthosuximide, phénobarbital,

phénytoïne).

Pendant le traitement par ADDERALL XR, vous ou votre enfant ne devez pas commencer à prendre un

nouveau médicament ni un produit à base de plantes médicinales avant d’en avoir parlé au médecin.

Vous ou votre enfant ne devez pas prendre les médicaments suivants pendant le traitement par

ADDERALL XR :

Les agents alcalinisant le contenu gastro-intestinal (p. ex., bicarbonate de sodium, antiacides)

Les inhibiteurs de la pompe à protons, ou plus communément IPP (p. ex., oméprazole).

Comment prendre ADDERALL XR :

Vous ou votre enfant devez prendre ADDERALL XR exactement comme le médecin vous l’a

indiqué. NE prenez PAS plus que la dose prescrite.

Prenez ADDERALL XR seulement par la bouche, 1 fois par jour, tôt le matin.

Évitez de prendre ADDERALL XR en après-midi, car il pourrait alors causer de l’insomnie.

Vous ou votre enfant pouvez prendre ADDERALL XR de deux façons :

Soit en avalant les gélules telles quelles

Soit en ouvrant les gélules et en répandant tous les granules qu’elles contiennent sur

de la compote de pommes. Mangez celle-ci immédiatement et ne la conservez pas en

vue d’un usage ultérieur, si vous choisissez cette méthode.

Vous ne devez pas broyer ni mâcher la gélule ou les granules avant de les avaler.

Vous pouvez prendre ADDERALL XR avec ou sans repas.

Les gélules peuvent être avalées telles quelles avec de l’eau.

ADDERALL XR

MD

(gélules de sels mises d’amphétamine à libération prolongée)

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Dose habituelle :

Enfants (de 6 à 12 ans) : La dose de départ habituelle est de 10 mg, à prendre 1 fois par jour, le matin.

Dans certains cas, la dose de départ peut être de 5 mg 1 fois par jour. Il ne faut pas dépasser 30 mg

1 fois par jour.

Adolescents (de 13 à 17 ans) et adultes (18 ans et plus) : La dose de départ habituelle est de 10 mg, à

prendre 1 fois par jour, le matin. La dose peut être augmentée jusqu’à la dose maximale habituelle de

20 mg 1 fois par jour. Il ne faut pas dépasser 30 mg 1 fois par jour.

Votre médecin ou le médecin de votre enfant pourrait :

interrompre votre traitement ou le traitement de votre enfant par ADDERALL XR pour vérifier

s’il y a retour ou non des symptômes

changer la dose selon votre réponse à ADDERALL XR

Surdosage :

Si vous pensez que vous ou une personne dont vous vous occupez avez pris trop d’ADDERALL XR,

contactez immédiatement un professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital ou votre

centre antipoison régional, même en l’absence de symptômes.

Dose oubliée :

Si vous ou votre enfant oubliez de prendre la dose le matin, ne prenez pas ou ne lui administrez pas le

médicament ce jour-là. Attendez au lendemain matin et prenez ou donnez à votre enfant la dose

prescrite à l’heure habituelle. Ne doublez pas la dose.

Quels sont les effets secondaires qui pourraient être associés à ADDERALL XR?

Voici certains des effets secondaires possibles que vous pourriez ressentir lorsque vous prenez

ADDERALL XR. Si vous ressentez des effets secondaires qui ne font pas partie de cette liste, avisez votre

professionnel de la santé.

Changements de comportement

Anxiété

Irritabilité

Sautes d’humeur

Nervosité

Frissons

Diminution ou perte d’appétit

Difficulté à s’endormir

Problèmes digestifs

Constipation

Diarrhée

Indigestion

Nausées

Vomissements

Étourdissements

Somnolence

Sécheresse de la bouche et soif

ADDERALL XR

MD

(gélules de sels mises d’amphétamine à libération prolongée)

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Fièvre

Grincements de dents

Maux de tête

Douleur dans le cou

Diminution du désir sexuel

Sensibilité à la lumière

Maux d’estomac

Transpiration

Goût désagréable dans la bouche

Perte de poids

Effets secondaires graves et mesures à prendre

Symptôme / effet

Consultez votre

professionnel de la santé.

Cessez de prendre

des médicaments

et obtenez de

l’aide médicale

immédiatement

Seulement si

l’effet est

grave

Dans tous les

cas

COURANT (fréquent)

Réaction allergique : éruption cutanée;

urticaire; enflure du visage, des lèvres, de la

langue ou de la gorge; difficulté à avaler ou à

respirer

Cardiomyopathie (signes de maladie du

muscle cardiaque) : essoufflement ou enflure

des jambes

Dépression : sentiments de tristesse, perte

d’intérêt pour les activités habituelles,

désespoir, insomnie ou sommeil excessif

Dysménorrhée (crampes menstruelles) :

Douleur pulsatile ou crampes, dans le bas de

l’abdomen, qui peuvent être intenses

Dyspnée : Essoufflement

Infection fongique

Palpitations ou battements cardiaques

rapides : battements sautés, battements trop

rapides, battements trop forts, battements

irréguliers

Nouveaux tics : tics moteurs difficiles à

maîtriser (soubresauts répétés de n’importe

quelle partie du corps) ou tics verbaux

(répétition de sons ou de mots)

Infection urinaire (infection de l’appareil

urinaire qui comprend les reins, les uretères, la

vessie et l’urètre) : Douleur ou sensation de

brûlure en urinant, besoin d’uriner souvent,

ADDERALL XR

MD

(gélules de sels mises d’amphétamine à libération prolongée)

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Effets secondaires graves et mesures à prendre

Symptôme / effet

Consultez votre

professionnel de la santé.

Cessez de prendre

des médicaments

et obtenez de

l’aide médicale

immédiatement

Seulement si

l’effet est

grave

Dans tous les

cas

sang dans l’urine, douleur dans le bassin, urine

dégageant une odeur forte, urine brouillée

PEU COURANT (non fréquent)

Comportement agressif, colère ou hostilité

Élévation de la tension artérielle : maux de

tête, étourdissements, sensation de tête

légère, bourdonnements d’oreilles,

évanouissements

Troubles de la vision : modification de la vue

ou vision brouillée

FRÉQUENCE INCONNUE

Symptômes évoquant le phénomène de

Raynaud : décoloration des mains et des

pieds, douleur, sensation de froid et (ou)

engourdissements

Crises d’épilepsie (convulsions) : perte de

connaissance accompagnée de tremblements

involontaires

Crise cardiaque : douleur oppressante et

intense dans la poitrine pouvant irradier dans

le bras et (ou) la mâchoire, palpitations,

essoufflement, nausées, vomissements,

transpiration

Ischémie intestinale (diminution du flux

sanguin vers l’intestin à cause du

rétrécissement ou du blocage d’un vaisseau

sanguin) : apparition ou aggravation soudaine

de douleurs abdominales (habituellement

graves), besoin urgent d’aller à la selle, selles

fréquentes, nausées, vomissements, diarrhée,

sang dans les selles, confusion chez les

personnes âgées

Nouveaux symptômes psychotiques ou

maniaques :

paranoïa, délires

-Hallucinations : voir, ressentir ou entendre

des choses qui n’existent pas

-Manie : sensation d’excitation inhabituelle,

hyperactivité, absence d’inhibition, grattage

ADDERALL XR

MD

(gélules de sels mises d’amphétamine à libération prolongée)

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Effets secondaires graves et mesures à prendre

Symptôme / effet

Consultez votre

professionnel de la santé.

Cessez de prendre

des médicaments

et obtenez de

l’aide médicale

immédiatement

Seulement si

l’effet est

grave

Dans tous les

cas

Maladie grave de la peau (syndrome de

Stevens-Johnson, érythrodermie bulleuse

avec épidermolyse) : enflure ou grave

éruption cutanée se manifestant par

l’apparition de cloques sur la peau et les

muqueuses

Syndrome sérotoninergique : agitation,

impatience motrice, perte de contrôle des

muscles ou soubresauts musculaires,

tremblements, diarrhée

Accident vasculaire cérébral : faiblesse,

troubles de l’élocution, problèmes de vision,

maux de tête, étourdissements

Comportement suicidaire : Pensées ou gestes

visant à se faire mal ou à se tuer

En cas de symptôme ou d’effet secondaire gênant non mentionné dans le présent document ou

d’aggravation d’un symptôme ou d’effet secondaire vous empêchant de vaquer à vos occupations

quotidiennes, parlez-en à votre professionnel de la santé.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer des effets secondaires soupçonnés d’être associés à l’utilisation d’un produit à

Santé Canada en

Visitant le site Web des déclarations des effets indésirables (https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-sante/medeffet-canada/declaration-effets-

indesirables.html) pour vous informer sur comment faire une déclaration en ligne, par

courriel, ou par télécopieur ;

Téléphonant sans frais 1-866-234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si vous avez besoin de renseignements sur le

traitement des effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne donne pas de conseils

médicaux.

Entreposage :

Conserver ADDERALL XR à la température ambiante (de 15 à 30 °C) dans un contenant étanche et

résistant à la lumière.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

Pour en savoir davantage au sujet d’ADDERALL XR :

ADDERALL XR

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(gélules de sels mises d’amphétamine à libération prolongée)

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Communiquer avec votre professionnel de la santé.

Lire la monographie de produit intégrale rédigée à l’intention des professionnels de la santé, qui

renferme également les renseignements sur le médicament pour le patient. Ce document est

disponible sur le site Web de Santé Canada (https://www.canada.ca/fr/sante-

canada/services/medicaments-produits-sante/medicaments/base-donnees-produits-

pharmaceutiques.html), le site Web du fabricant www.takeda.com/fr-ca/, ou peut être obtenu en

téléphonant au 1-800-268-2772.

Le présent dépliant a été rédigé par Takeda Canada Inc.

22, rue Adelaide Ouest, bureau 3800

Toronto (Ontario)

M5H 4E3

Dernière révision 26 octobre 2021

ADDERALL XR

et ADDERALL

sont des marques de commerce déposées de Takeda Pharmaceuticals

U.S.A., Inc.

TAKEDA

et le logo TAKEDA

sont des marques de commerce de Takeda Pharmaceutical Company

Limited, utilisées sous licence.

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