ADDERALL XR Capsule (à libération prolongée)

Canada - français - Health Canada

Achète-le

Ingrédients actifs:
Sels mixtes d'amphétamine
Disponible depuis:
TAKEDA CANADA INC
Code ATC:
N06BA01
DCI (Dénomination commune internationale):
AMFETAMINE
Dosage:
5MG
forme pharmaceutique:
Capsule (à libération prolongée)
Composition:
Sels mixtes d'amphétamine 5MG
Mode d'administration:
Orale
Unités en paquet:
100
Type d'ordonnance:
Annexe G (LRCDAS I)
Domaine thérapeutique:
AMPHETAMINES
Descriptif du produit:
Numéro de groupe d'ingrédients actifs (GIA) :0161310001; AHFS: 28:20.04
Statut de autorisation:
APPROUVÉ
Numéro d'autorisation:
02248808
Date de l'autorisation:
2007-10-04

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Monographie d’ADDERALL XR

®

(sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée)

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MONOGRAPHIE DE PRODUIT

INCLUANT LES RENSEIGNEMENTS POUR LE PATIENT SUR LE MÉDICAMENT

ADDERALL XR

®

Gélules de sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée

Gélule

5mg, 10mg, 15mg, 20mg, 25mg et 30mg

à prise orale

Stimulant du système nerveux central

Takeda Canada Inc.

22 rue Adelaide Ouest, bureau 3800

Toronto (Ontario)

M5H 4E3

Date d’approbation initiale :

23 janvier 2004

Date de révision :

21 décembre 2020

Numéro de contrôle de la présentation : 241496

ADDERALL XR

et ADDERALL

sont des marques de commerce déposées de Takeda

Pharmaceuticals U.S.A., Inc.

TAKEDA

et le logo TAKEDA

sont des marques de commerce de Takeda Pharmaceutical

Company Limited, utilisées sous licence.

Monographie d’ADDERALL XR

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MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA MONOGRAPHIE

Aucune.

Les sections et sous-sections non applicables à cette monographie ont été supprimées. Les

sections et sous-sections restantes ne sont pas renumérotées.

TABLE DES MATIÈRES

MODIFICATIONS IMPORTANTES APPORTÉES RÉCEMMENT À LA

MONOGRAPHIE............................................................................................................. 2

TABLE DES MATIÈRES ................................................................................................ 2

PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ ........... 4

1

INDICATIONS ...................................................................................................... 4

Enfants ........................................................................................................ 5

Personnes âgées......................................................................................... 5

2

CONTRE-INDICATIONS ...................................................................................... 5

3

ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » .......... 6

4

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION .................................................................. 6

Considérations posologiques....................................................................... 6

Posologie recommandée et modification posologique................................. 7

Administration .............................................................................................. 7

Dose oubliée................................................................................................ 8

5

SURDOSAGE ...................................................................................................... 8

6

FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT .......................................................................................... 9

7

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS............................................................ 10

Populations particulières............................................................................ 16

7.1.1

Femmes enceintes................................................................................. 16

7.1.2

Allaitement ............................................................................................. 16

7.1.3

Enfants ................................................................................................... 16

7.1.4

Personnes âgées ................................................................................... 16

8

EFFETS INDÉSIRABLES .................................................................................. 17

Aperçu des effets indésirables................................................................... 17

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques17

Effets indésirables observés au cours des essais cliniques (Enfants)....... 20

Effets indésirables observés après la mise en marché.............................. 22

9

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES ........................................................... 22

Aperçu ....................................................................................................... 22

Interactions médicament-médicament....................................................... 23

Interactions médicament-épreuves de laboratoire..................................... 24

10

PHARMACOLOGIE CLINIQUE ......................................................................... 25

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10.1

Mode d’action......................................................................................... 25

10.2

Pharmacodynamique ............................................................................. 25

10.3

Pharmacocinétique................................................................................. 26

11

ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET MISE AU REBUT......................................... 30

PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES..................................................... 31

13

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES .................................................... 31

14

ESSAIS CLINIQUES.......................................................................................... 32

14.2

Résultats de l’étude................................................................................ 32

14.3

Études comparatives de biodisponibilité ................................................ 33

16

TOXICOLOGIE NON CLINIQUE........................................................................ 34

RENSEIGNEMENTS POUR LE PATIENT SUR LE MÉDICAMENT ............................ 37

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PARTIE I : RENSEIGNEMENTS POUR LE PROFESSIONNEL DE LA SANTÉ

1

INDICATIONS

ADDERALL XR (gélules de sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée) est indiqué pour

le traitement du trouble déficitaire de l’attention / hyperactivité (TDAH) chez les patients

suivants :

Enfants (6 à 12 ans)

Adolescents (13 à 17 ans)

Adultes (18 ans ou plus)

Un diagnostic de TDAH (DSM-IV) signifie que les symptômes d’hyperactivité-impulsivité et [ou]

d’inattention entraînent un dysfonctionnement et qu’ils sont apparus avant l’âge de 7 ans. Les

symptômes doivent être persistants, doivent être plus graves que ceux qu’on observe

généralement chez des personnes arrivées à un stade de développement similaire, doivent

causer des troubles fonctionnels importants sur le plan clinique (p. ex., difficultés sociales,

scolaires ou professionnelles), et doivent être présents dans au moins 2 contextes (p. ex., à

l’école ou au travail, et à la maison). Aucun autre trouble mental ne doit être une cause plus

probable des symptômes. Dans le cas du type inattention, au moins 6 des symptômes ci-après

doivent être présents depuis au moins 6 mois : manque d’attention aux détails/erreurs

d’inattention, manque d’attention soutenue, piètre capacité d’écoute, incapacité de mener une

tâche à bien, difficulté à organiser ses activités ainsi que tendance à éviter les tâches exigeant

un effort mental soutenu, à égarer des objets, à se laisser facilement distraire ou à oublier.

Dans le cas du type hyperactivité-impulsivité, au moins 6 des symptômes ci-après doivent être

présents depuis au moins 6 mois : tendance à remuer/se tortiller, à se lever de son siège, à

courir et à grimper lorsqu’un tel comportement est inapproprié, difficulté à s’adonner à des

activités calmes, tendance à être constamment en mouvement, à parler de façon excessive et à

couper la parole aux autres, incapacité d’attendre son tour et tendance à s’imposer. Dans le cas

du type mixte, le diagnostic doit reposer sur les critères combinés d’inattention et

d’hyperactivité-impulsivité.

Considérations diagnostiques particulières

Les causes spécifiques du TDAH sont inconnues et il n’existe aucun examen permettant à lui

seul de diagnostiquer ce trouble. Un diagnostic approprié nécessite non seulement une

expertise médicale, mais aussi le recours à des ressources psychologiques, pédagogiques et

sociales. Le TDAH peut s’accompagner ou non de difficultés d’apprentissage. Le diagnostic doit

être fondé sur les antécédents complets et l’évaluation globale du patient, et non sur la seule

présence du nombre de caractéristiques défini dans le DSM-IV.

Nécessité d’un programme thérapeutique global

ADDERALL XR est indiqué comme partie intégrante d’un programme thérapeutique global du

TDAH, qui peut comprendre d’autres mesures (soutien psychologique, pédagogique et social)

chez les patients touchés par ce syndrome. Le traitement médicamenteux n’est pas

recommandé chez tous les patients atteints de TDAH, et n’est pas indiqué chez le patient qui

présente des symptômes consécutifs à des facteurs environnementaux et/ou à d’autres troubles

psychiatriques primaires, dont la psychose. Le placement dans un milieu scolaire approprié est

essentiel après un diagnostic de TDAH, et une intervention psychosociale s’avère souvent utile.

Lorsque les mesures correctives employées seules sont insuffisantes, la décision de prescrire

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un traitement médicamenteux dépend de l’évaluation par le médecin de la chronicité et de la

gravité des symptômes du patient.

Emploi prolongé

L’efficacité d’ADDERALL XR lors d’un traitement de longue durée, c’est-à-dire de plus de

3 semaines chez les enfants âgés de 6 à 12 ans, et de 4 semaines chez les adolescents âgés

de 13 à 17 ans et les adultes, n’a pas fait l’objet d’essais rigoureusement contrôlés. Par

conséquent, les médecins qui choisissent d’utiliser ADDERALL XR durant une période

prolongée doivent réévaluer périodiquement l’utilité à long terme de ce médicament chez

chaque patient (voir la rubrique POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

1.1

Enfants

Enfants (< 6 ans) : ADDERALL XR ne doit pas être utilisé chez des enfants de moins de 6 ans,

car son innocuité et son efficacité n’ont pas été étudiées dans ce groupe d’âge.

1.2

Personnes âgées

L’emploi d’ADDERALL XR chez les personnes âgées n’a pas été étudié.

2

CONTRE-INDICATIONS

ADDERALL XR (gélules de sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée) est contre-

indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à ce médicament ou à l’un des

ingrédients de la formulation de ce dernier, incluant les ingrédients non médicinaux, ou à un

composant du contenant. Pour obtenir une liste complète, veuillez consulter la section

FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATION, COMPOSITION ET CONDITIONNEMENT.

ADDERALL XR est contre-indiqué dans les situations suivantes :

Artériosclérose à un stade avancé

Maladie cardiovasculaire symptomatique

Hypertension modérée à grave

Hyperthyroïdie

Hypersensibilité ou sensibilité particulière connue aux amines sympathomimétiques

Glaucome

États d’agitation

Antécédents d’abus de médicaments ou de drogues

Pendant un traitement par des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO), ou dans les

14 jours suivant un tel traitement (des crises hypertensives peuvent survenir; voir les

rubriques MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament)

Allergie aux amphétamines

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3

ENCADRÉ « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »

4

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

4.1

Considérations posologiques

ADDERALL XR est une gélule à posologie uniquotidienne prise par voie orale, le matin. La

dose d’ADDERALL XR doit être déterminée en fonction des besoins et de la réponse du

patient.

Le traitement par ADDERALL XR doit être amorcé à la plus faible dose possible; la

posologie doit ensuite être adaptée individuellement et progressivement jusqu’à l’atteinte de

la dose efficace la plus faible, étant donné que la réponse à ADDERALL XR varie

grandement d’un patient à un autre.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale grave (débit de filtration glomérulaire [DFG]

de 15 à <30mL/min/1,73m

), la dose maximale ne doit pas dépasser 20mg/jour. On doit

envisager de réduire la dose encore plus chez les patients sous dialyse (voir les rubriques

PHARMACOLOGIE CLINIQUE et MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction

rénale).

ADDERALL XR ne doit pas être prescrit aux patients qui présentent une maladie

cardiovasculaire symptomatique, y compris aux adultes ayant une maladie coronarienne, et

ne doit pas, en général, être utilisé chez les patients que l’on sait atteints d’anomalies

cardiaques structurales graves ou d’autres troubles cardiaques graves (p. ex.,

cardiomyopathie, graves anomalies du rythme cardiaque) qui pourraient les rendre plus

vulnérables aux effets sympathomimétiques des médicaments utilisés dans le traitement du

TDAH (voir les rubriques CONTRE-INDICATIONS et MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire).

En théorie, tous les médicaments indiqués pour le traitement du TDAH sont susceptibles, du

point de vue pharmacologique, d’accroître le risque de mort subite ou de décès relié à des

troubles cardiaques. Bien que le risque cardiaque accru associé aux médicaments utilisés

pour traiter le TDAH n’ait pas été prouvé, le prescripteur doit en tenir compte.

Tous les médicaments dotés d’effets sympathomimétiques qui sont prescrits pour le

traitement du TDAH doivent être utilisés avec prudence chez les patients qui : a) pratiquent

une activité physique intense; b) prennent d’autres médicaments sympathomimétiques; ou

c) ont des antécédents familiaux de mort subite ou de décès relié à des troubles cardiaques.

Avant d’instaurer le traitement par un sympathomimétique, le médecin doit s’enquérir des

Mises en garde et précautions importantes

Usage inapproprié et effets indésirables cardiovasculaires graves

Les amphétamines peuvent entraîner un abus, un usage inapproprié, une dépendance ou un

détournement à des fins non thérapeutiques que les médecins doivent prendre en compte

lorsqu’ils prescrivent ce médicament (voir MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS,

Dépendance/tolérance).

L’usage inapproprié des amphétamines peut entraîner des effets indésirables

cardiovasculaires graves et la mort subite.

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antécédents personnels et familiaux du patient (y compris les antécédents familiaux de mort

subite ou d’arythmies ventriculaires) et effectuer un examen physique afin de dépister toute

affection cardiaque. En présence des facteurs de risque pertinents et selon le jugement du

clinicien, une évaluation cardiovasculaire plus approfondie peut être envisagée (p. ex.,

réalisation d’un électrocardiogramme et d’un échocardiogramme). On doit procéder sans

délai à une évaluation cardiaque chez les patients traités pour un TDAH qui présentent,

pendant le traitement, des symptômes tels qu’une douleur thoracique à l’effort, une syncope

inexpliquée ou d’autres symptômes évocateurs d’une affection cardiaque.

La santé cardiovasculaire des patients qui ont besoin d’un traitement prolongé par

ADDERALL XR doit être évaluée périodiquement (voir la rubrique MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Appareil cardiovasculaire).

4.2

Posologie recommandée et modification posologique

Enfants (âgés de 6 à 12 ans)

Les amphétamines ne sont pas recommandées chez les enfants de moins de 6 ans. Si le

clinicien juge approprié d’amorcer le traitement par une dose plus faible, les patients peuvent

prendre une dose initiale de 5mg, 1 fois par jour, le matin. La dose de départ habituelle est de

10mg par jour. La dose quotidienne peut être majorée par tranches de 5 à 10mg, à des

intervalles hebdomadaires, en fonction de la réponse clinique et de la tolérabilité, jusqu'à

concurrence de la dose maximale recommandée de 30mg par jour.

Adolescents (âgés de 13 à 17 ans) et adultes (âgés de plus de 18 ans)

Chez les adolescents et les adultes atteints de TDAH qui entreprennent un traitement pour la

première fois ou qui substituent ADDERALL XR à un autre stimulant, on doit administrer

initialement 10mg, 1 fois par jour, le matin. La dose quotidienne peut être majorée par tranches

de 5 à 10mg, à des intervalles hebdomadaires, jusqu'à concurrence de la dose maximale

usuelle de 20mg. Dans certains cas, des doses plus élevées ne dépassant pas 30mg par jour

peuvent être nécessaires, selon la réponse clinique et la tolérabilité.

4.3

Administration

ADDERALL XR est une gélule à posologie uniquotidienne destinée au traitement du TDAH et

composée de granules à libération immédiate et à libération retardée. Il est possible de prendre

les gélules telles quelles avec de l’eau le matin ou de les ouvrir et de saupoudrer tout leur

contenu sur de la compote de pommes. Si cette dernière méthode est utilisée, la compote de

pommes saupoudrée de granules doit être consommée immédiatement et ne doit pas être

conservée en vue d’un usage ultérieur. Les patients doivent manger, sans mastiquer, toute la

portion de compote de pommes saupoudrée de granules.

Il ne faut pas diviser la dose d’une gélule – on doit prendre tout le contenu d’une gélule.

On ne doit pas prendre de dose l’après-midi en raison de l’action prolongée du médicament,

dont les risques d’insomnie.

Dans la mesure du possible, il faut interrompre l’administration du médicament de temps à autre

pour vérifier si la récurrence des symptômes des troubles du comportement justifie la poursuite

du traitement.

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4.5

Dose oubliée

En cas d’oubli d’une dose le matin, attendre au lendemain et prendre la prochaine dose à

l’heure habituelle. Ne pas doubler la dose.

5

SURDOSAGE

Les réactions aux amphétamines varient grandement d’un patient à un autre. Des symptômes

de toxicité peuvent se manifester de manière idiosyncrasique par suite de l’administration de

faibles doses.

Symptômes : Les principales manifestations d’un surdosage aigu d’amphétamines sont les

suivantes : impatience motrice, tremblements, hyperréflexie, respiration rapide, confusion,

comportement violent, hallucinations, états de panique, hyperpyrexie et rhabdomyolyse. La

stimulation du système nerveux central est généralement suivie de fatigue et de dépression.

Les effets cardiovasculaires comprennent des arythmies, l’hypertension ou l’hypotension et un

collapsus circulatoire. Les symptômes gastro-intestinaux sont notamment des nausées, des

vomissements, de la diarrhée et des crampes abdominales. Une intoxication mortelle est

habituellement précédée de convulsions et de coma.

Traitement : Le traitement du surdosage consiste en des mesures de soutien appropriées.

Veuillez consulter un centre antipoison certifié pour obtenir des conseils et des directives à jour.

La prise en charge de l’intoxication aiguë par des amphétamines est en grande partie

symptomatique et comprend notamment un lavage gastrique et l’administration de charbon

activé, d’un cathartique et de sédatifs. Il existe trop peu de données sur l’hémodialyse ou la

dialyse péritonéale pour que des recommandations puissent être formulées à cet égard. La

d-amphétamine n’est pas dialysable. L’acidification de l’urine accroît l’excrétion

d’amphétamines, mais pourrait augmenter le risque d’insuffisance rénale aiguë en présence de

myoglobinurie. Si le surdosage d’amphétamines entraîne une hypertension aiguë grave,

l’administration de phentolamine par voie intraveineuse a été proposée. Cependant, dans la

plupart des cas, la tension artérielle diminue graduellement lorsque la sédation est suffisante.

La chlorpromazine est un antagoniste des effets stimulants centraux des amphétamines et peut

être utilisée pour traiter une intoxication par des amphétamines.

Il faudrait tenir compte de la libération prolongée des sels mixtes d’amphétamine par les gélules

ADDERALL XR (gélules de sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée) lors du

traitement des patients ayant pris une surdose.

Études de toxicologie menées chez l’animal

Il a été démontré que l’administration aiguë de fortes doses d’amphétamine (d- ou d,l-) produit

des effets neurotoxiques de longue durée, dont des lésions irréversibles des fibres nerveuses,

chez les rongeurs. La signification de ces résultats chez l’être humain n’est pas connue.

Pour traiter une surdose présumée, communiquez avec le centre antipoison de votre région.

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FORMES POSOLOGIQUES, CONCENTRATIONS, COMPOSITION ET

CONDITIONNEMENT

Tableau 1 : Formes posologiques, concentrations, composition et conditionnement

Gélules dosées à 5mg, 10mg et 15mg seulement

Gélules dosées à 20mg, 25mg et 30mg seulement

ADDERALL XR est un produit à longue durée d’action et à libération modifiée dont le seul

ingrédient actif est l’amphétamine. ADDERALL XR est conçu pour une administration

uniquotidienne et renferme une association de sulfates de d-amphétamine et d’amphétamine,

sous forme de sels neutres, de saccharate de l’isomère d de l’amphétamine et d’aspartate de

d,l-amphétamine. La gélule ADDERALL XR contient 2 types de granules qui libèrent des

amphétamines en 2 temps, ce qui lui confère sa longue durée d’action.

Voie

d’administration

Forme posologique/

concentration

(teneur)/ composition

Ingrédients non médicinaux

Orale

Gélules dosées à 5mg,

10mg, 15mg, 20mg,

25mg et 30mg

bleu FD et C n

capsules de gélatine (contenant des

encres comestibles, de la gélatine

kascher et du dioxyde de titane)

hydroxypropylméthylcellulose

copolymère d’acide méthacrylique

opadry beige

oxyde de fer rouge

amidon

sphères de sucre

talc

citrate d’éthyle

oxyde de fer jaune

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Tableau 2 : Quantités d’amphétamines dans les gélules ADDERALL XR

5mg

10mg

15mg

20mg

25mg

30mg

Saccharate de

d-amphétamine (mg)

1,25

3,75

6,25

Aspartate d’amphétamine

monohydraté (mg)

1,25

3,75

6,25

Sulfate de d-amphétamine,

USP (mg)

1,25

3,75

6,25

Sulfate d’amphétamine, USP

(mg)

1,25

3,75

6,25

Équivalence totale

d’amphétamine basique (mg)

Équivalence totale de

d-amphétamine basique (mg)

Gélule ADDERALL XR dosée à 5mg : Transparente/bleue, portant les inscriptions

« ADDERALL XR » sur une extrémité et « 5mg » sur l’autre. Flacons de 100.

Gélule ADDERALL XR dosée à 10mg : Bleue/bleue, portant les inscriptions « ADDERALL XR »

sur une extrémité et « 10mg » sur l’autre. Flacons de 100.

Gélule ADDERALL XR dosée à 15mg : Bleue/blanche, portant les inscriptions

« ADDERALL XR » sur une extrémité et « 15mg » sur l’autre. Flacons de 100.

Gélule ADDERALL XR dosée à 20mg : Orange/orange, portant les inscriptions

« ADDERALL XR» sur une extrémité et « 20mg » sur l’autre. Flacons de 100.

Gélule ADDERALL XR dosée à 25mg : Orange/blanche, portant les inscriptions

« ADDERALL XR » sur une extrémité et « 25mg » sur l’autre. Flacons de 100.

Gélule ADDERALL XR dosée à 30mg : Transparente/orange, portant les inscriptions

« ADDERALL XR » sur une extrémité et « 30mg » sur l’autre. Flacons de 100.

7

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Consulter l’encadré « MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES » au début de

la Partie I : Renseignements pour le professionnel de la santé.

Généralités

La quantité d’amphétamines prescrite ou remise en une fois doit être aussi faible que possible

afin de réduire au minimum les risques de surdosage. ADDERALL XR (gélules de sels mixtes

d’amphétamine à libération prolongée) doit être employé avec prudence chez les patients qui

prennent d’autres agents sympathomimétiques.

Monographie d’ADDERALL XR

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(sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée)

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Carcinogenèse et mutagenèse

Aucune preuve de cancérogénicité n’a été observée lors d’études où la d,l-amphétamine

(rapport d’énantiomères de 1:1) a été administrée dans la ration alimentaire, pendant 2 ans, à

des doses maximales de 30mg/kg/jour chez des souris mâles, de 19mg/kg/jour chez des souris

femelles et de 5mg/kg/jour chez des rats mâles et femelles. Ces doses sont environ 2,4 fois,

1,5 fois et 0,8 fois plus élevées, respectivement, que la dose maximale recommandée chez

l’être humain, qui est de 30mg/jour (en fonction de la dose exprimée en mg par m

de surface

corporelle).

Les amphétamines, dans le rapport d’énantiomères que contient ADDERALL XR (proportion

des formes d- et l- de 3:1), n’ont pas été clastogènes lors du test du micronoyau de la moelle

osseuse effectué in vivo chez la souris et n’ont pas été mutagènes lors du test d’Ames in vitro

portant sur E. coli. Lors d’essais menés sur la d,l-amphétamine (rapport d’énantiomères de 1:1),

on a obtenu une réponse positive au test du micronoyau de la moelle osseuse chez la souris,

une réponse équivoque au test d’Ames et des réponses négatives lors des tests in vitro

d’échange de chromatides sœurs et d’aberration chromosomique.

Appareil cardiovasculaire

Antécédents d’anomalies cardiaques structurales ou d’autres troubles cardiaques graves et

mort subite

Enfants et adolescents : On a signalé des cas de mort subite associés à l’administration de

sympathomimétiques à des doses thérapeutiques pour le traitement du TDAH chez des enfants

ou des adolescents souffrant d'anomalies cardiaques structurales ou d’autres troubles

cardiaques graves. Bien que certains troubles cardiaques graves comportent en soi un risque

accru de mort subite, ADDERALL XR (gélules de sels mixtes d'amphétamine à libération

prolongée) ne doit pas, en général, être prescrit aux enfants ou aux adolescents que l’on sait

atteints d'anomalies cardiaques structurales graves ou d’autres troubles cardiaques graves

(p. ex., cardiomyopathie, graves anomalies du rythme cardiaque) qui pourraient les rendre plus

vulnérables aux effets sympathomimétiques des médicaments utilisés dans le traitement du

TDAH (voir la rubrique CONTRE-INDICATIONS).

Adultes : On a signalé des cas de mort subite, d’accident vasculaire cérébral et d’infarctus du

myocarde chez des adultes prenant des stimulants aux doses habituellement administrées dans

le TDAH. Bien qu’on ignore le rôle joué par les stimulants dans ces cas, on sait que les adultes

sont plus susceptibles que les enfants de présenter des anomalies cardiaques structurales, une

cardiomyopathie, des anomalies du rythme cardiaque graves, une maladie coronarienne ou

d’autres troubles cardiaques graves. Les adultes ayant de telles anomalies ne doivent

généralement pas être traités au moyen de stimulants (voir la rubrique CONTRE-

INDICATIONS).

Enfants : En théorie, tous les médicaments indiqués pour le traitement du TDAH sont

susceptibles, du point de vue pharmacologique, d’accroître le risque de mort subite / décès relié

à des troubles cardiaques. Bien que le risque cardiaque accru associé aux médicaments utilisés

pour traiter le TDAH n’ait pas été prouvé, le prescripteur doit en tenir compte.

Hypertension et autres troubles cardiovasculaires

Les sympathomimétiques peuvent provoquer une élévation modeste de la tension artérielle et

de la fréquence cardiaque moyennes, et ces augmentations peuvent être plus marquées chez

certaines personnes. Même si les variations moyennes de la fréquence cardiaque et de la

tension artérielle ne devraient pas entraîner à elles seules de conséquences à court terme, on

Monographie d’ADDERALL XR

®

(sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée)

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doit être à l’affût de variations plus importantes de ces paramètres chez tous les patients. La

prudence est recommandée lorsqu’on traite des patients dont les troubles médicaux sous-

jacents pourraient être aggravés par une élévation de la tension artérielle ou de la fréquence

cardiaque, p. ex., les patients qui ont des antécédents d’hypertension, d’insuffisance cardiaque,

d’infarctus du myocarde récent ou d’arythmies ventriculaires (voir la rubrique CONTRE-

INDICATIONS). La tension artérielle et la fréquence cardiaque doivent être surveillées à des

intervalles appropriés chez les patients traités par ADDERALL XR, en particulier chez ceux qui

sont hypertendus.

Tous les médicaments dotés d’effets sympathomimétiques qui sont prescrits pour le traitement

du TDAH doivent être utilisés avec prudence chez les patients qui : a) pratiquent une activité

physique intense; b) prennent d’autres médicaments sympathomimétiques; ou c) ont des

antécédents familiaux de mort subite ou de décès relié à des troubles cardiaques. Avant

d’instaurer le traitement par un sympathomimétique, le médecin doit s’enquérir des antécédents

personnels et familiaux du patient (y compris les antécédents familiaux de mort subite ou

d’arythmies ventriculaires) et effectuer un examen physique afin de dépister toute affection

cardiaque. En présence des facteurs de risque pertinents et selon le jugement du clinicien, une

évaluation cardiovasculaire plus approfondie peut être envisagée (p. ex., réalisation d’un

électrocardiogramme et d’un échocardiogramme). On doit procéder sans délai à une évaluation

cardiaque chez les patients traités pour un TDAH qui présentent, pendant le traitement, des

symptômes tels qu’une douleur thoracique à l’effort, une syncope inexpliquée ou d’autres

symptômes évocateurs d’une affection cardiaque.

Dépendance/tolérance

La consommation abusive d’amphétamines est un problème important (voir l’ENCADRÉ

« MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS IMPORTANTES »). Des cas de tolérance, de

dépendance psychologique extrême et de dysfonctionnement social grave ont été signalés. Des

rapports font état de patients ayant pris des doses plusieurs fois supérieures à celles

recommandées. L’arrêt brusque du traitement après l’emploi prolongé de fortes doses provoque

une fatigue extrême et un état dépressif; il entraîne aussi des changements sur

l’électroencéphalogramme (EEG) de sommeil. Une supervision minutieuse est donc

recommandée pendant le sevrage. Les manifestations d’une intoxication chronique par les

amphétamines sont notamment des dermatoses graves, une insomnie marquée, de l’irritabilité,

de l’hyperactivité et des changements de la personnalité. La manifestation la plus grave de

l’intoxication chronique est la psychose, souvent impossible à distinguer cliniquement de la

schizophrénie.

Système endocrinien et métabolisme

Arrêt de la croissance à long terme

Dans un essai contrôlé sur ADDERALL XR mené chez des adolescents âgés de 13 à 17 ans, la

variation moyenne du poids par rapport au poids initial au cours des 4 premières semaines de

traitement a été de

1,1lb et de

2,8lb, respectivement, chez les patients recevant 10mg et

20mg d'ADDERALL XR. L'administration de doses plus élevées a été associée à une perte de

poids plus importante pendant les 4 premières semaines de traitement.

Des données publiées sur d’autres stimulants indiquent que, chez des enfants âgés de 7 à

10 ans, on observe un ralentissement transitoire de la vitesse de croissance sans signes d’un

rebond de croissance pendant le traitement. En raison du manque de données pertinentes, il

Monographie d’ADDERALL XR

®

(sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée)

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est impossible de déterminer si l’emploi prolongé d’amphétamines peut être lié à un

ralentissement de la croissance chez l’enfant. Par conséquent, il faut surveiller la croissance

des patients pendant le traitement et éventuellement cesser l’administration d’amphétamines

chez ceux dont la taille ou le poids n’augmente pas comme prévu.

Système nerveux

Tics

Des rapports indiquent que les amphétamines exacerbent les tics moteurs et vocaux associés

au syndrome de Gilles de La Tourette. Par conséquent, les stimulants ne doivent être utilisés

qu’après une évaluation clinique minutieuse des tics dus à ce syndrome chez les enfants

touchés et leurs familles. L’emploi d’ADDERALL XR a été associé à la survenue de nouveaux

tics (pas nécessairement associés au syndrome de Gilles de La Tourette).

Crises épileptiques

Certaines données cliniques indiquent que les stimulants pourraient abaisser le seuil convulsif

chez les patients ayant des antécédents de crises épileptiques ou d’anomalies de

l’électroencéphalogramme (EEG) sans crises épileptiques et même, dans des cas très rares, en

l’absence de tels antécédents. En cas de crises épileptiques, on doit cesser l’administration du

médicament.

Toxicité sérotoninergique/syndrome sérotoninergique

La toxicité sérotoninergique, aussi appelée syndrome sérotoninergique, est un trouble

potentiellement mortel survenu en association avec l’utilisation d’amphétamines, comme

ADDERALL XR, en particulier lorsque celles-ci étaient administrées en concomitance avec

d’autres agents sérotoninergiques, notamment des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la

sérotonine (ISRS) et des inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline

(IRSN). Les autres médicaments sérotoninergiques courants sont les suivants : antidépresseurs

tricycliques, inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO), agonistes des récepteurs 5-HT

(triptans) et antiémétiques antagonistes des récepteurs 5-HT

(voir la rubrique INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES).

La toxicité sérotoninergique est caractérisée par une excitation neuromusculaire, une

stimulation du système nerveux autonome (p. ex. tachycardie, bouffées vasomotrices) et une

altération de l’état mental (p. ex., anxiété, agitation, hypomanie). Selon les critères de Hunder,

le diagnostic de toxicité sérotoninergique est probable lorsqu’un des symptômes suivants est

observé chez un patient traité par au moins un agent sérotoninergique :

Clonus spontané

Clonus inductible ou clonie oculaire avec agitation ou diaphorèse

Tremblements et hyperréflexie

Hypertonie et température corporelle > 38 °C (100,4 °C), et clonie oculaire ou clonus

inductible

Si l’état clinique exige un traitement par ADDERALL XR conjointement avec d’autres agents

sérotoninergiques, une surveillance attentive du patient est recommandée, en particulier au

moment de l’instauration du traitement et de l’augmentation de la dose (voir la rubrique

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES). Si une toxicité sérotoninergique est soupçonnée, il

faut envisager l’arrêt du traitement par les agents sérotoninergiques.

Monographie d’ADDERALL XR

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(sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée)

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Yeux

Des troubles de l’accommodation et une vision brouillée ont été signalés chez les patients

traités par des stimulants (voir la rubrique CONTRE-INDICATIONS).

Troubles psychiatriques

Antécédents de psychose

L'administration de stimulants peut exacerber les symptômes des troubles du comportement et

de la pensée chez les patients ayant des antécédents de trouble psychotiques.

Dépistage du trouble bipolaire chez les patients

On doit faire particulièrement attention lorsqu’un stimulant est prescrit pour traiter un TDAH

chez des patients qui sont atteints d’un trouble bipolaire concomitant en raison du risque

d’épisode maniaque ou mixte que pourrait déclencher le traitement chez de tels patients. Avant

d’instaurer un traitement par un stimulant chez des patients qui présentent des symptômes

dépressifs concomitants, il faut veiller à dépister tout risque de trouble bipolaire, ce qui

nécessite une anamnèse psychiatrique détaillée, y compris la recherche d’antécédents

familiaux de suicide, de trouble bipolaire et de dépression.

Apparition de nouveaux symptômes psychotiques ou maniaques

L’apparition de symptômes psychotiques ou maniaques pendant le traitement ─ telles les

hallucinations, les idées délirantes ou la manie ─ chez les enfants et les adolescents n’ayant

pas d’antécédents de trouble psychotique ou de manie peut découler de l’utilisation de

stimulants aux doses habituelles. Si de tels symptômes apparaissent, il faut envisager la

possibilité que le stimulant administré joue un rôle, auquel cas il pourrait être approprié de

cesser le traitement. Selon une analyse des données groupées recueillies dans plusieurs

études de courte durée contrôlées par placebo, de tels symptômes sont survenus chez environ

0,1% des patients traités par un stimulant (4 patients ont présenté de telles manifestations sur

les 3482 patients exposés au méthylphénidate pendant plusieurs semaines ou à une

amphétamine aux doses habituelles) comparativement à aucun patient du groupe placebo.

Agressivité

Il est fréquent que les enfants et les adolescents atteints de TDAH présentent un comportement

agressif ou hostile, ce qui est corroboré par les données tirées d’essais cliniques et de la

pharmacovigilance sur certains médicaments indiqués dans le traitement du TDAH. Bien que

rien ne prouve de manière systématique que les stimulants soient à l’origine d’un comportement

agressif ou hostile, on doit surveiller l’apparition ou l’aggravation d’un tel comportement chez les

patients qui amorcent un traitement contre le TDAH.

Comportement et idées suicidaires

Il y a eu des rapports de pharmacovigilance concernant des manifestations de type suicidaire,

notamment des cas d’idées suicidaires, de tentative de suicide et, très rarement, de suicide,

chez des patients traités par des médicaments contre le TDAH. Le mécanisme par lequel le

risque de ces manifestations aurait pu se produire est inconnu. Le TDAH et les maladies

concomitantes qui y sont liées peuvent être associés à un risque accru d’idées ou de

comportements suicidaires. Par conséquent, il est recommandé que les aides-soignants et les

médecins surveillent l’apparition de signes de comportement suicidaire chez les patients traités

pour un TDAH, notamment lors de l’amorce du traitement, de l’optimisation de la dose et de

l’arrêt du traitement. On doit encourager les patients à signaler à leur professionnel de la santé

toute pensée ou émotion troublante, à n’importe quel moment. Les patients qui présentent des

Monographie d’ADDERALL XR

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(sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée)

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idées ou un comportement suicidaires doivent faire l’objet d’une évaluation immédiate. Le

médecin doit instaurer le traitement approprié de l’état psychiatrique sous-jacent et envisager

de changer de schéma thérapeutique contre le TDAH.

Fonction rénale

En raison d’une diminution de la clairance de la d-amphétamine chez les patients atteints

d’insuffisance rénale grave (DFG de 15 à <30mL/min/1,73m

), observée lors d’une étude sur la

lisdexamfétamine, la dose maximale d’ADDERALL XR ne doit pas dépasser 20mg/jour. On doit

envisager de réduire la dose encore plus chez les patients sous dialyse étant donné que la

d-amphétamine n’est pas dialysable (voir les rubriques PHARMACOLOGIE CLINIQUE et

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION).

Santé reproductive : potentiel chez la femme et chez l’homme

Fertilité

Les amphétamines, dans le rapport d’énantiomères que contient ADDERALL XR (proportion

des formes d- et l- de 3:1), n’ont pas entraîné d’effets défavorables sur la fertilité ni sur le

développement précoce de l’embryon chez les rats ayant reçu des doses allant jusqu’à

20mg/kg/jour (environ 5 fois la dose maximale de 30mg/jour recommandée chez l’être humain,

en fonction de la dose exprimée en mg par m

de surface corporelle).

Risque tératogène

Les amphétamines, dans le ratio d’énantiomères que contient ADDERALL XR (proportion des

formes d- et l- de 3:1), n’ont eu aucun effet apparent sur le développement morphologique ni

sur la survie des embryons ou des fœtus après l’administration orale à des rates et à des

lapines gravides, tout au long de la période d’organogenèse, de doses pouvant atteindre

6mg/kg/jour et 16mg/kg/jour, respectivement. Ces doses sont environ 1,5 fois et 8 fois

supérieures à la dose maximale recommandée chez l’être humain, qui est de 30mg/jour (en

fonction de la dose exprimée en mg par m

de surface corporelle). Des malformations fœtales

et des morts ont été signalées chez des souris après l’administration par voie parentérale de

doses de d-amphétamine de 50mg/kg/jour (environ 6 fois la dose maximale de 30mg/jour

recommandée chez l’être humain, en fonction de la dose exprimée en mg par m

de surface

corporelle) ou plus chez des animaux gravides. L’administration de ces doses a également été

associée à des effets toxiques graves chez les mères.

Un certain nombre d’études menées chez des rongeurs indiquent que l’exposition avant ou peu

après la naissance à des doses d’amphétamines (d- ou d,l-) semblables à celles qui sont

utilisées en pratique clinique chez les enfants peut entraîner des perturbations neurochimiques

et des troubles du comportement à long terme. Les effets comportementaux signalés sont

notamment des troubles d’apprentissage et de la mémoire, une altération de l’activité

locomotrice et des modifications de la fonction sexuelle.

Voir la rubrique MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Populations particulières, Femmes

enceintes.

Système vasculaire

Vasculopathie périphérique, dont le phénomène de Raynaud

Monographie d’ADDERALL XR

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(sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée)

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Les stimulants, tels qu’ADDERALL XR, sont associés à une vasculopathie périphérique, dont le

phénomène de Raynaud. Les signes et symptômes sont habituellement légers et intermittents;

cependant, des séquelles très rares sont possibles, comme l’ulcération digitale ou la nécrose

des tissus mous. Un certain nombre de cas, quoique rares, évoquant le phénomène de

Raynaud ont été signalés dans les études cliniques. Les effets de la vasculopathie

périphérique, dont le phénomène de Raynaud, ont été signalés dans des rapports de

pharmacovigilance à différents moments et aux doses thérapeutiques dans tous les groupes

d’âge au cours du traitement. Les signes et symptômes s’atténuent généralement après la

réduction de la dose ou l’arrêt du traitement. Il faut surveiller de près la survenue de tout

changement aux doigts et aux orteils durant un traitement par des stimulants. Une évaluation

clinique plus approfondie (p. ex., orientation en rhumatologie) peut se révéler appropriée pour

certains patients. Le traitement par ADDERALL XR doit donc s’effectuer avec prudence chez

les patients atteints du phénomène de Raynaud ou de thromboangéite oblitérante.

7.1

Populations particulières

7.1.1

Femmes enceintes

Les mères ayant une dépendance à l’égard des amphétamines sont plus susceptibles

d’accoucher prématurément et de donner naissance à des bébés de faible poids. Ces bébés

risquent également de présenter des symptômes de sevrage tels qu’une dysphorie, pouvant

s’accompagner d’agitation, et une lassitude importante.

Les amphétamines ne doivent être employées pendant la grossesse que si les bienfaits

éventuels pour la mère justifient les risques auxquels le fœtus est exposé.

ADDERALL XR n’a fait l’objet d’aucune étude adéquate et bien contrôlée chez les femmes

enceintes. On a signalé un cas de malformations osseuses graves, de fistule trachéo-

œsophagienne et d’imperforation de l’anus (syndrome VATER) chez un bébé dont la mère avait

pris du sulfate de d-amphétamine et de la lovastatine pendant le premier trimestre de la

grossesse.

7.1.2

Allaitement

Les amphétamines sont excrétées dans le lait maternel. On doit donc informer les mères qui

prennent des amphétamines de ne pas allaiter.

7.1.3

Enfants

Enfants (6 à 17 ans) : L’emploi d’ADDERALL XR est indiqué chez les enfants âgés de 6 ans

ou plus. Les effets à long terme des amphétamines chez les enfants n’ont pas été établis. Les

amphétamines ne sont pas recommandées chez les enfants atteints de TDAH âgés de moins

de 6 ans.

7.1.4

Personnes âgées

L’emploi d’ADDERALL XR chez les personnes âgées n’a pas été étudié.

Monographie d’ADDERALL XR

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(sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée)

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8

EFFETS INDÉSIRABLES

8.1

Aperçu des effets indésirables

Dans le cadre du programme de développement ayant précédé sa mise en marché,

ADDERALL XR (gélules de sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée) a fait l’objet

d’essais cliniques chez une population totale de 1315 participants (635 enfants âgés de 6 à

12 ans, 350 adolescents âgés de 13 à 17 ans et 248 adultes constituant le groupe des patients,

ainsi que 82 sujets adultes en bonne santé). Les 635 enfants ont été évalués lors de 2 essais

cliniques contrôlés, d'un essai clinique ouvert et de 2 études pharmacologiques portant sur une

dose unique (n=40). Les 248 patients adultes ont été évalués lors d'un essai clinique contrôlé et

d'un essai clinique ouvert. Les 350 adolescents ont été évalués lors d'un essai clinique contrôlé

et d'une étude pharmacocinétique. Les données sur l'innocuité recueillies chez tous les patients

sont incluses dans la discussion qui suit. Les réactions indésirables ont été évaluées à partir

des effets indésirables observés, des résultats d’examens physiques, des signes vitaux, des

mesures du poids, des épreuves de laboratoire et des électrocardiogrammes (ECG).

Lors d'une étude pharmacocinétique portant sur une dose unique menée chez 23 adolescents

âgés de 13 à 17 ans, des hausses isolées de la tension artérielle systolique (au-dessus de la

valeur supérieure de l'IC à 95% pour l'âge, le sexe et la taille) ont été observées chez 2/17

(12%) et 8/23 (35%) des sujets ayant reçu 10mg et 20mg d'ADDERALL XR, respectivement.

L'administration de doses uniques plus élevées a été associée à une hausse plus importante de

la tension artérielle systolique. Toutes les hausses ont été passagères, ont semblé atteindre

leur pic de 2 à 4 heures après l'administration du médicament et n'ont pas été associées à des

symptômes.

8.2

Effets indésirables du médicament observés au cours des essais cliniques

Puisque les essais cliniques sont menés dans des conditions très particulières, les taux des

effets indésirables qui sont observés peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique et ne

doivent pas être comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques portant sur un

autre médicament. Les renseignements sur les effets indésirables d’un médicament qui sont

tirés d’essais cliniques s’avèrent utiles pour la détermination des événements indésirables liés

aux médicaments et pour l’approximation des taux.

Effets indésirables survenus lors d’un essai contrôlé

Les effets indésirables signalés lors d’une étude clinique contrôlée portant sur une dose fixe

menée chez des adultes traités par des doses d’ADDERALL XR allant jusqu’à 60mg par jour,

ou par un placebo, pendant une période maximale de 4 semaines sont présentés dans le

tableau ci-après.

Monographie d’ADDERALL XR

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(sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée)

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Tableau 3 : Effets indésirables signalés chez 1% ou plus des adultes recevant des

doses fixes d’ADDERALL XR (doses finales de 20mg, de 40mg ou de 60mg par jour)

dont la fréquence a été plus élevée que celle qui a été associée au placebo lors d’une

étude clinique contrôlée

Appareil ou système

Effet indésirable

ADDERALL XR

(n=191)

(%)

Placebo

(n=64)

(%)

Organisme dans son

ensemble

Céphalées

Asthénie

Douleur

Infection

Réaction de photosensibilité

Frissons

Mycose

Douleur cervicale

Appareil digestif

Sécheresse buccale

Perte d'appétit

Nausées

Diarrhée

Constipation

Trouble dentaire

Gastroentérite

Soif

Vomissements

Système nerveux

Insomnie

Nervosité

Agitation

Anxiété

Étourdissements

Hyperkinésie

Diminution de la libido

Labilité émotionnelle

Somnolence

Trouble de la parole

Amnésie

Dépersonnalisation

Augmentation de la libido

Appareil

cardiovasculaire

Tachycardie

Palpitations

Hypertension

Vasodilatation

Métabolisme et nutrition

Perte de poids

Bilirubinémie

Augmentation de l’ASAT

Augmentation de l’ALAT

Appareil locomoteur

Contractions musculaires

Myalgie

Arthralgie

Appareil respiratoire

Dyspnée

Augmentation de la toux

Sinusite

Monographie d’ADDERALL XR

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(sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée)

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Tableau 3 : Effets indésirables signalés chez 1% ou plus des adultes recevant des

doses fixes d’ADDERALL XR (doses finales de 20mg, de 40mg ou de 60mg par jour)

dont la fréquence a été plus élevée que celle qui a été associée au placebo lors d’une

étude clinique contrôlée

Appareil ou système

Effet indésirable

ADDERALL XR

(n=191)

(%)

Placebo

(n=64)

(%)

Peau et annexes

cutanées

Transpiration

Éruption cutanée

Sens

Altération gustative

Appareil génito-urinaire

Infection des voies urinaires

Dysménorrhée

Impuissance

Oligurie

Trouble des voies urinaires

Trouble mictionnel

Semble le même parce que le pourcentage a été arrondi

Les effets indésirables ci-dessous ont également été associés à l’usage des amphétamines ou

des sels mixtes d’amphétamine :

Appareil cardiovasculaire : élévation de la tension artérielle, mort subite, infarctus du

myocarde, accident vasculaire cérébral, palpitations, tachycardie; des cas isolés de

cardiomyopathie associée à l’usage prolongé d’amphétamines ont été signalés

Appareil digestif : anorexie, constipation, diarrhée, sécheresse buccale, goût désagréable

dans la bouche, autres troubles gastro-intestinaux

Troubles oculaires : mydriase, vision brouillée

Métabolisme et nutrition : perte de poids

Système nerveux : comportement agressif, colère, bruxisme, dépression, dermatillomanie,

étourdissements, dyskinésie, dysphorie, euphorie, céphalées, hostilité, insomnie, irritabilité,

modification de la libido, logorrhée, hyperstimulation, épisodes psychotiques et maniaques aux

doses recommandées (p. ex., hallucinations, idées délirantes et manie), paresthésie (y compris

des fourmillements), impatience motrice, tremblements, survenue de nouveaux tics ou

exacerbation des tics vocaux et moteurs et du syndrome de Gilles de La Tourette, crises

épileptiques

Peau et annexes cutanées : alopécie, réactions d’hypersensibilité incluant l’œdème de

Quincke et l’anaphylaxie, urticaire, éruptions cutanées. Des éruptions cutanées graves, incluant

le syndrome de Stevens-Johnson et l’érythrodermie bulleuse avec épidermolyse, ont été

signalées.

Appareil génito-urinaire : impuissance

Troubles vasculaires : phénomène de Raynaud, froideur périphérique

Effets indésirables associés à l’abandon du traitement

Lors d'une étude contrôlée par placebo d’une durée de 4 semaines menée chez des adultes

atteints de TDAH, les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à l’abandon du

traitement (>0,5%) chez les patients traités par ADDERALL XR (n=191) étaient la nervosité, y

compris l’anxiété et l’irritabilité (3,1%); l’insomnie (2,6%); et les céphalées, les palpitations et la

somnolence (1% dans chacun des cas). Lors d’une prolongation de l’étude en mode ouvert

(n=223), le seul effet indésirable, après 12 mois, ayant mené à l’abandon du traitement signalé

par au moins 2% des patients était la dépression (4,9%).

Monographie d’ADDERALL XR

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(sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée)

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Les effets indésirables ayant conduit à l’abandon d’essais sur ADDERALL XR réalisés chez des

adultes étaient conformes à ceux qui ont été signalés lors des essais sur ADDERALL XR

menés chez des enfants [voir la rubrique EFFETS INDÉSIRABLES, Effets indésirables

observés au cours des essais cliniques (Enfants)]; ces effets étaient aussi conformes aux

effets indésirables connus pour les amphétamines.

8.5

Effets indésirables observés au cours des essais cliniques (Enfants)

Effets indésirables survenus lors d’un essai contrôlé

Les effets indésirables signalés lors d’une étude clinique contrôlée portant sur une dose fixe

menée chez des enfants traités par des doses d’ADDERALL XR allant jusqu’à 30mg/jour, ou

par un placebo, pendant une période maximale de 3 semaines sont présentés dans le tableau

ci-après.

Tableau 4 : Effets indésirables signalés chez plus de 1% des enfants âgés de 6

à 12 ans recevant des doses fixes d’ADDERALL XR (doses finales de 10mg, de

20mg ou de 30mg/jour) dont la fréquence a été plus élevée que celle qui a été

associée au placebo lors d’une étude clinique contrôlée

Appareil ou système

Effet indésirable

ADDERALL XR

(n=374)

(%)

Placebo

(n=210)

(%)

Organisme dans son

ensemble

Douleur abdominale (maux

d’estomac)

Fièvre

Infection

Blessure accidentelle

Asthénie (fatigue)

Infection virale

Appareil digestif

Perte d’appétit

Vomissements

Nausées

Diarrhée

Dyspepsie

Système nerveux

Insomnie

Labilité émotionnelle

Nervosité

Étourdissements

Métabolisme et nutrition

Perte de poids

Les effets indésirables signalés lors d’une étude clinique d’une durée de 4 semaines menée

chez des adolescents âgés de 13 à 17 ans pesant ≤75kg / 165lb traités par ADDERALL XR à

des doses allant jusqu’à 40mg par jour ou par un placebo sont présentés dans le tableau ci-

après.

Monographie d’ADDERALL XR

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(sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée)

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Tableau 5 : Effets indésirables signalés chez 1%

a

ou plus des adolescents pesant

≤75kg / 165lb recevant ADDERALL XR dont la fréquence a été plus élevée que celle

qui a été associée au placebo lors d’une étude d’adaptation de la dose

hebdomadaire forcée

a

Appareil ou

système

Effet indésirable

ADDERALL XR

(n=233)

(%)

Placebo

(n=54)

(%)

Organisme dans son

ensemble

Douleur abdominale (maux

d’estomac)

Asthénie

Appareil

cardiovasculaire

Tachycardie

Appareil digestif

Perte d’appétit

Sécheresse buccale

Dyspepsie

Nausées

Vomissements

Diarrhée

Système nerveux

Insomnie

Nervosité

Somnolence

Labilité émotionnelle

Dépression

Contractions musculaires

Métabolisme et

nutrition

Perte de poids

Peau et annexes

cutanées

Herpès

Appareil génito-

urinaire

Albuminurie

Dysménorrhée

Comprenait des doses allant jusqu’à 40mg

Effets indésirables liés à la dose

Semble le même parce que le pourcentage a été arrondi

Effets indésirables associés à l’abandon du traitement

Lors de 2 études contrôlées par placebo d’une durée maximale de 5 semaines menées chez

des enfants âgés de 6 à 12 ans atteints de TDAH, 2,4% (10/425) des patients ont cessé de

prendre ADDERALL XR à cause de ses effets indésirables (perte d’appétit chez 3 patients, dont

l’un s’est également plaint d’insomnie) comparativement à 2,7% (7/259) des patients sous

placebo. Les effets indésirables le plus souvent associés à l’abandon du traitement par

ADDERALL XR lors d’essais cliniques, contrôlés et non contrôlés, portant sur des doses

multiples (n=595) sont présentés ci-dessous. Plus de la moitié de ces patients ont reçu

ADDERALL XR pendant au moins 12 mois.

Monographie d’ADDERALL XR

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(sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée)

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Tableau 6 : Effets indésirables le plus souvent associés à l’abandon du

traitement (>0,5%)

Effet indésirable

Pourcentage de patients ayant abandonné

leur traitement (n=595)

Anorexie (perte d’appétit)

Insomnie

Perte de poids

Labilité émotionnelle

Dépression

Lors d’une autre étude contrôlée par placebo d’une durée de 4 semaines menée chez des

adolescents âgés de 13 à 17 ans atteints de TDAH, 8 patients (3,4%) traités par

ADDERALL XR (n=233) ont abandonné le traitement en raison d’effets indésirables. Trois

patients ont mis fin à leur traitement pour cause d’insomnie et un patient y a mis fin pour chacun

des effets suivants : dépression, tics moteurs, céphalées, sensation de vertige et anxiété.

8.6

Effets indésirables observés après la mise en marché

Comportement et idées suicidaires

Il y a eu des rapports de pharmacovigilance concernant des manifestations de type suicidaire,

notamment des suicides, des tentatives de suicide et des idées suicidaires chez des patients

traités par des médicaments contre le TDAH. Dans certains cas, des maladies concomitantes

peuvent avoir contribué à ces manifestations (voir la rubrique MISES EN GARDE ET

PRÉCAUTIONS, Psychiatrie, Comportement et idées suicidaires).

9

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

9.2

Aperçu

Agents sérotoninergiques

En de rares occasions, un syndrome sérotoninergique est survenu en association avec

l’utilisation d’amphétamines, comme ADDERALL XR, lorsque celles-ci étaient administrées en

concomitance avec des agents sérotoninergiques, notamment des inhibiteurs sélectifs du

recaptage de la sérotonine (ISRS) et des inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la

noradrénaline (IRSN) (voir la rubrique MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Toxicité

sérotoninergique/syndrome sérotoninergique). Il a également été signalé en association

avec un surdosage d’amphétamines, y compris avec ADDERALL XR (voir la rubrique

SURDOSAGE).

Comme ce syndrome peut entraîner des troubles potentiellement mortels (caractérisés par

plusieurs symptômes évocateurs, notamment hyperthermie, rigidité, myoclonie, instabilité du

système nerveux autonome avec risque de fluctuations rapides des signes vitaux, altérations de

l’état mental telles que confusion, irritabilité, agitation extrême évoluant vers le délire et le

coma), le traitement par les agents sérotoninergiques doit être arrêté dans l’éventualité où le

patient manifeste ces symptômes et un traitement symptomatique de soutien doit être initié.

ADDERALL XR doit être utilisé avec prudence en association avec les agents

sérotoninergiques et/ou neuroleptiques (p. ex., triptans, certains antidépresseurs tricycliques et

analgésiques opiacés, lithium, millepertuis, IMAO) en raison du risque de syndrome

Monographie d’ADDERALL XR

®

(sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée)

Page 23 de 47

sérotoninergique (voir la rubrique MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Toxicité

sérotoninergique/syndrome sérotoninergique).

9.3

Interactions médicament-médicament

La liste de médicaments suivante est basée soit sur des rapports ou des études sur les

interactions médicamenteuses, soit sur des interactions possibles dont la gravité et l’ampleur

sont prévisibles (c.-à-d., celles qui constituent des contre-indications).

Agents acidifiants : Les agents acidifiant le contenu gastro-intestinal (p. ex., guanéthidine,

réserpine, chlorhydrate d’acide glutamique et acide ascorbique) peuvent réduire l’absorption

des amphétamines.

Acidifiants urinaires : Les agents acidifiant l’urine (p. ex., chlorure d’ammonium et phosphate

monosodique) augmentent la concentration d’espèces ionisées de la molécule d’amphétamine,

accroissant ainsi l’excrétion urinaire. Les 2 groupes d’agents peuvent réduire les concentrations

sanguines et l’efficacité des amphétamines.

Adrénolytiques : Comme leur activité pharmacologique le laisse présager, les adrénolytiques

sont inhibés par les amphétamines

Agents alcalinisants : Les agents alcalinisant le contenu gastro-intestinal (p. ex., bicarbonate de

sodium) peuvent accroître l’absorption des amphétamines. L’administration concomitante

d’ADDERALL XR et d’alcalinisants gastro-intestinaux, tels que des antiacides, doit être évitée.

Les alcalinisants urinaires (acétazolamide, certains thiazides) augmentent la concentration

d’espèces non ionisées de la molécule d’amphétamine, diminuant ainsi l’excrétion urinaire. Les

2 groupes d’agents font augmenter les concentrations sanguines des amphétamines et

potentialisent donc leurs effets.

Inhibiteurs de la pompe à protons : Les inhibiteurs de la pompe à protons agissent en bloquant

la production d’acide, réduisant ainsi l’acidité gastrique. En présence d’un inhibiteur de la

pompe à protons, le temps d’atteinte (T

) médian des concentrations plasmatiques maximales

d’ADDERALL XR a été réduit et est passé de 5 heures à 2,75 heures. Par conséquent,

l’administration concomitante d’ADDERALL XR et d’inhibiteurs de la pompe à protons doit être

évitée.

Antidépresseurs tricycliques : Les amphétamines peuvent accroître l’activité des

antidépresseurs tricycliques ou des agents sympathomimétiques; l’administration simultanée de

d-amphétamine et de désipramine ou de protriptyline, et probablement aussi d’autres

antidépresseurs tricycliques, provoque des augmentations considérables et soutenues de la

concentration de d-amphétamine dans le cerveau; les effets cardiovasculaires peuvent être

potentialisés.

Inhibiteurs de la MAO : Les antidépresseurs de la classe des inhibiteurs de la

monoamine-oxydase (MAO), de même que l’un des métabolites de la furazolidone, ralentissent

la biotransformation des amphétamines. Ce ralentissement potentialise l’activité des

amphétamines, accroissant ainsi leur effet sur la libération de la noradrénaline et des autres

monoamines des terminaisons nerveuses adrénergiques, ce qui peut causer des céphalées et

d’autres signes de crises hypertensives. Divers effets toxiques neurologiques et une

hyperthermie maligne peuvent survenir, dont l’issue est parfois mortelle.

Monographie d’ADDERALL XR

®

(sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée)

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Antihistaminiques : Les amphétamines peuvent contrecarrer les effets sédatifs de certains

antihistaminiques.

Antihypertenseurs : Les amphétamines peuvent exercer une action contraire aux effets

hypotensifs des antihypertenseurs.

Chlorpromazine : La chlorpromazine bloque les récepteurs de la dopamine et de la

noradrénaline, ce qui inhibe les effets stimulants centraux des amphétamines, et peut être

utilisée pour traiter les intoxications par les amphétamines.

Éthosuximide : Les amphétamines peuvent retarder l’absorption intestinale de l’éthosuximide.

Halopéridol : L’halopéridol bloque les récepteurs de la dopamine, inhibant ainsi les effets

stimulants centraux des amphétamines.

Carbonate de lithium : Les effets anorexigènes et stimulants des amphétamines peuvent être

inhibés par le carbonate de lithium.

Mépéridine : Les amphétamines potentialisent les effets analgésiques de la mépéridine.

Méthénamine : L’excrétion urinaire des amphétamines est accrue et leur efficacité est réduite

par les agents acidifiants utilisés lors d’un traitement par la méthénamine.

Noradrénaline : Les amphétamines renforcent les effets adrénergiques de la noradrénaline.

Phénobarbital : Les amphétamines peuvent retarder l’absorption intestinale du phénobarbital;

leur administration concomitante avec le phénobarbital peut produire des effets

anticonvulsivants synergiques.

Phénytoïne : Les amphétamines peuvent retarder l’absorption intestinale de la phénytoïne; leur

administration concomitante avec la phénytoïne peut produire des effets anticonvulsivants

synergiques.

Propoxyphène : En cas de surdosage de propoxyphène, la stimulation du SNC par les

amphétamines est potentialisée et des convulsions mortelles peuvent se produire.

Alcaloïdes du vératre : Les amphétamines inhibent les effets hypotensifs des alcaloïdes du

vératre.

9.6

Interactions médicament-épreuves de laboratoire

Les amphétamines peuvent causer une élévation significative des concentrations plasmatiques

de corticostéroïdes. Cette élévation est plus marquée en soirée. Les amphétamines peuvent

nuire à la détermination des concentrations de stéroïdes dans l’urine.

Monographie d’ADDERALL XR

®

(sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée)

Page 25 de 47

10

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

10.1 Mode d’action

ADDERALL XR (gélules de sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée) est un produit à

posologie uniquotidienne contenant des granules à libération immédiate et à libération retardée

qui s’est révélé capable de fournir de l’amphétamine en 2 temps chez les enfants atteints de

TDAH.

Les amphétamines sont des amines sympathomimétiques dotées d’une activité stimulante sur

le système nerveux central (SNC); elles ne sont pas des catécholamines. Leur mode d’action

thérapeutique en présence du trouble déficitaire de l’attention / hyperactivité (TDAH) n’est pas

connu. On croit que les amphétamines pourraient bloquer le recaptage de la noradrénaline et

de la dopamine dans le neurone présynaptique et accroître la libération de ces monoamines

dans l’espace extraneuronal.

10.2 Pharmacodynamique

On croit que les manifestations comportementales du TDAH mettent en cause un déséquilibre

interactif entre les systèmes dopaminergiques et ceux d’autres neurotransmetteurs. Toutefois,

un dysfonctionnement dopaminergique fondamental revêt apparemment une importance

particulière. L’amphétamine accroît la disponibilité de la dopamine synaptique dans des sites

clés du cerveau en stimulant sa libération à partir de réserves de dopamine nouvellement

synthétisée (cytoplasmique). C’est pourquoi, contrairement au méthylphénidate qui accroît la

disponibilité de la dopamine surtout en en bloquant le recaptage, l’amphétamine ne semble pas

avoir d’effets fortement dépendants de la dopamine libérée à la suite d’impulsions.

Le principal mode d’action de l’amphétamine est soutenu par des expériences portant sur la

réserpine et l’α-méthyltyrosine. Le prétraitement par la réserpine, qui est censé réduire la

quantité de dopamine emmagasinée dans les vésicules (mais non dans le cytoplasme), s’est

révélé inefficace pour atténuer les réactions après la provocation par l’amphétamine. Par

contre, la diminution de la dopamine cytoplasmique nouvellement synthétisée, résultant de

l’inhibition de la tyrosine-hydroxylase (l’enzyme anabolique cinétiquement limitante) par

l’α

méthyltyrosine, a effectivement réduit les réactions après la provocation par l’amphétamine.

L’amphétamine administrée par voie générale a stimulé la libération de dopamine par le noyau

accumbens et le noyau caudé. L’administration à court terme d’une faible dose d’amphétamine

a produit une réduction régiospécifique de la dopamine de l’« enveloppe » extérieure du

nucleus accumbens comparativement à celle du « cœur ». Des doses aiguës plus fortes ont

entraîné une augmentation du même ordre de la dopamine extracellulaire dans les 2 régions.

En plus du mode d’action dopaminergique, des données expérimentales semblent indiquer que

d’autres systèmes de neurotransmetteurs interviendraient dans la régulation des effets

comportementaux (p. ex., activité motrice). Ces données portent notamment sur des

interactions entre les voies dopaminergiques, GABAergiques et glutamatergiques ainsi que sur

le rôle possible des voies cholinergiques.

Les récepteurs D

et D

sont les principaux médiateurs des effets engendrés par

l’amphétamine. De plus, on a avancé l’hypothèse selon laquelle les récepteurs 5-HT

et 5-HT

ainsi que les récepteurs NMDA jouent un rôle dans la libération de dopamine provoquée par

Monographie d’ADDERALL XR

®

(sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée)

Page 26 de 47

l’amphétamine, dans la régulation de la fréquence de décharge et dans le circuit des neurones

dopaminergiques dans le mésencéphale, respectivement.

L’exposition prénatale à l’amphétamine a été associée à diverses réactions chez les

descendants, dont des augmentations des réponses conditionnées d’évitement, du

comportement explorateur et du comportement sexuel, et des réductions des concentrations de

5-HT dans l’hypothalamus médial.

L’administration répétée de fortes concentrations d’amphétamine a entraîné une

dégénérescence des fibres nerveuses à dopamine dans le corps strié, le néostriatum et le

cortex frontal.

Des interactions ont été observées entre l’amphétamine et un grand nombre de produits dont la

caféine, la cocaïne, la morphine, le diazépam, la phencyclidine, la clonidine, la fluoxétine, le

lithium, le pentobarbital, l’éthanol et le tétrahydrocannabinol (THC). Le mécanisme à l’origine de

la plupart de ces interactions n’a pas été élucidé jusqu’à maintenant.

10.3 Pharmacocinétique

Données pharmacocinétiques chez des adultes et des enfants en bonne santé

Après l’administration par voie orale d’une dose unique d’ADDERALL XR (gélules de sels

mixtes d’amphétamine à libération prolongée) à des sujets adultes en bonne santé, des

concentrations plasmatiques maximales (C

) de 28,1ng/mL de d-amphétamine et de

8,7ng/mL de l-amphétamine ont été atteintes après environ 7 heures et 8 heures,

respectivement. L’aire sous la courbe ASC

0-inf

de la d-amphétamine a été de 567ngh/mL et

celle de la l-amphétamine de 203ngh/mL (voir le tableau 7).

La demi-vie d’élimination (t

) moyenne de la d-amphétamine a été réduite de 1 heure et celle

de la l-amphétamine de 2 heures chez les enfants âgés de 6 à 12 ans par rapport aux valeurs

observées chez les adultes (la t

de la d-amphétamine a été de 10 heures alors que celle de la

l-amphétamine a été de 13 heures chez les adultes, comparativement à 9 heures et à

11 heures, respectivement, chez les enfants). L'exposition générale des enfants à

l'amphétamine (C

et ASC) a été supérieure à celle des adultes lors de l'administration d'une

dose donnée d'ADDERALL XR, phénomène qu'on a attribué à la dose plus importante

administrée aux enfants par mg/kg de poids corporel comparativement aux adultes.

Après normalisation de la dose en fonction des mg/kg, les enfants ont présenté une exposition

générale à l'amphétamine de 30% inférieure à celle des adultes.

Tableau 7 : Paramètres pharmacocinétiques d’une dose unique de 20mg

d’ADDERALL XR

Traitement

d-amphétamine

l-amphétamine

ASC

0-inf

(ngh/mL)

T

max

(h)

C

max

(ng/mL)

ASC

0-inf

(ngh/mL)

T

max

(h)

C

max

(ng/mL)

ADDERALL XR

(20mg par jour)

28,1

Monographie d’ADDERALL XR

®

(sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée)

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Figure 1 : Concentrations plasmatiques moyennes de d-amphétamine et de l-amphétamine

après l’administration d’une dose unique de 20mg d’ADDERALL XR, le matin, à des sujets non

à jeun.

Étude sur l’effet des aliments chez des sujets adultes en bonne santé

Une étude a été menée pour comparer la biodisponibilité relative de la d-amphétamine et de la

l-amphétamine chez 21 sujets adultes en bonne santé ayant pris une dose unique de 30mg

d’ADDERALL XR à jeun, après un repas (riche en matières grasses) et saupoudrée sur des

aliments (après une période de jeûne). Les aliments ne modifient pas le degré d’absorption des

gélules ADDERALL XR, mais retardent de 2,5 heures le T

(qui passe de 5,2 heures à jeun à

7,7 heures après un repas riche en matières grasses). L’absorption du contenu saupoudré sur

de la compote de pommes, après ouverture de la gélule, est semblable à celle de la gélule

intacte administrée à jeun.

Absorption :

Des études pharmacocinétiques sur ADDERALL XR ont été réalisées chez des adultes et des

enfants (âgés de 6 à 12 ans) ainsi que des adolescents (âgés de 13 à 17 ans) en bonne santé,

de même que chez des enfants atteints de TDAH. Les gélules ADDERALL XR contiennent des

sels de dextroamphétamine (d-amphétamine) et de lévoamphétamine (l-amphétamine) dans un

rapport de 3 pour 1.

Les propriétés pharmacocinétiques d’ADDERALL XR sont linéaires dans l’écart posologique

allant de 20 à 60mg chez les adultes et les adolescents âgés de 13 à 17 ans pesant plus de

75kg / 165lb, dans l’écart posologique allant de 10 à 40mg chez les adolescents pesant 75kg /

165lb ou moins, et dans l’écart posologique de 5 à 30mg chez les enfants âgés de 6 à 12 ans.

Aucune accumulation imprévue du médicament n’a été observée à l’état d’équilibre.

DEXTROAMPHÉTAMINE

---o--- ADDERALL XR

à 20mg

LÉVOAMPHÉTAMINE

---□--- ADDERALL XR

à 20mg

TEMPS ÉCOULÉ (HEURES)

CONCENTRATIONS PLASMATIQUES MOYENNES DE DEXTRO- ET DE

LÉVOAMPHÉTAMINE (ng/mL)

Monographie d’ADDERALL XR

®

(sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée)

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Lorsqu’on compare les propriétés pharmacocinétiques de la d

amphétamine et de la

l

amphétamine après l’administration par voie orale d'ADDERALL XR à des enfants (âgés de 6

à 12 ans) et à des adolescents (âgés de 13 à 17 ans) atteints de TDAH ainsi qu’à des

volontaires adultes en bonne santé, on constate que le poids corporel est le principal facteur

expliquant les différences observées au chapitre des propriétés pharmacocinétiques de la

d

amphétamine et de la l

amphétamine pour tous les groupes d’âges. L'exposition générale au

médicament mesurée au moyen de l’aire sous la courbe à l'infini (ASC

) et de la concentration

plasmatique maximale (C

) diminuaient lorsque le poids corporel augmentait, tandis que le

volume de distribution par voie orale (V

/F), la clairance par voie orale (CL/F) et la demi-vie

d’élimination (t

) étaient accrus lorsque le poids corporel augmentait.

Distribution :

Les études publiées font état d’une distribution stéréospécifique de chacun des énantiomères

dextrogyre (d-) et lévogyre (l-) de l’amphétamine dans le cerveau et le cœur chez la souris. La

cinétique de distribution chez le rat a montré que des quantités similaires des 2 énantiomères

sont excrétées dans l’urine sous forme de médicament mère et de métabolite hydroxylé.

H-d-amphétamine radiomarquée a été distribuée dans de nombreux tissus chez les souris

mâles de même que chez les souris femelles gravides et non gravides. L’amphétamine a

traversé la barrière placentaire et a été retrouvée dans le placenta, dans tout le corps du fœtus

ainsi que dans le cerveau et le foie fœtaux. En général, les concentrations ont été beaucoup

moins élevées dans les tissus fœtaux que dans les tissus maternels.

Métabolisme :

On indique que l’amphétamine est oxydée en position 4 de l’anneau benzène pour former de la

4-hydroxy-amphétamine ou sur la chaîne latérale des carbones-α ou β pour former de

l’alpha-hydroxy-amphétamine ou de la noradrénaline, respectivement. La noradrénaline et la

4-hydroxy-amphétamine sont toutes les deux actives, et chacune est oxydée pour former de la

4-hydroxy-noradrénaline. L’alpha-hydroxy-amphétamine subit une désamination pour former de

la phénylacétone, ce qui finit par former de l’acide benzoïque et son glucuronide ainsi que de

l’acide hippurique, par conjugaison avec la glycine. Bien que les enzymes intervenant dans la

biotransformation de l’amphétamine n’aient pas été clairement définies, on sait que la CYP2D6

participe à la formation de la 4-hydroxy-amphétamine. Comme la CYP2D6 est génétiquement

polymorphe, des variations de la biotransformation de l’amphétamine au sein de la population

sont possibles.

On sait que l’amphétamine inhibe la monoamine-oxydase, mais la capacité de l’amphétamine et

de ses métabolites à inhiber diverses isoenzymes du CYP450 et d’autres enzymes n’a pas été

élucidée de façon adéquate. Des expériences in vitro effectuées sur des microsomes humains

font ressortir une faible inhibition de la CYP2D6 par l’amphétamine et une faible inhibition des

CYP1A2, 2D6 et 3A4 par un ou plusieurs métabolites. Toutefois, en raison de la probabilité

d’auto-inhibition et du manque d’information sur la concentration de ces métabolites par rapport

aux concentrations in vivo, aucune prédiction ne peut être faite quant à la possibilité que

l'amphétamine ou ses métabolites inhibent la biotransformation d’autres médicaments par le

truchement d’isoenzymes du CYP450 in vivo.

La biotransformation de l’amphétamine a été modifiée par l’induction du système CYP450 sous

l’effet du phénobarbital. L’hydroxylation directe du cycle benzénique de la molécule mère s’est

Monographie d’ADDERALL XR

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(sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée)

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effectuée par l’intermédiaire de l’isoenzyme CYP2D1 chez le rat et de son homologue humain,

la CYP2D6, dans les microsomes humains. Il a été démontré que la désamination de

l’amphétamine fait intervenir l’isoforme 2C3 du CYP chez le lapin, mais pas les isoformes 2C11

et 2C13 chez le rat. Il a aussi été démontré que la N-oxygénation de l’amphétamine, ainsi

métabolisée en hydroxylamine et en oxime, se produit in vitro en présence de la forme 3 de la

flavine monooxygénase de l’être humain.

Élimination :

Lorsque le pH de l’urine est normal, environ la moitié d’une dose d’amphétamine se retrouve

dans l’urine sous forme de dérivés de l’alpha-hydroxy-amphétamine, et une autre fraction de 30

à 40% de la dose environ se retrouve dans l’urine sous forme d’amphétamine proprement dite.

Comme l’amphétamine a un pKa de 9,9, la quantité d’amphétamine récupérée dans l’urine

dépend en grande partie du pH et du débit urinaire. Des pH urinaires alcalins donnent lieu à une

ionisation moindre et à une diminution de l’élimination par voie rénale; des pH acides et des

débits urinaires élevés entraînent une élimination rénale accrue s’accompagnant de clairances

supérieures aux taux de filtration glomérulaire, ce qui traduit une sécrétion active. On a fait état

de taux de récupération urinaire de l’amphétamine allant de 1 à 75%, selon le pH de l’urine; la

fraction restante de la dose est métabolisée par le foie. Par conséquent, une atteinte hépatique

et rénale peut inhiber l’élimination de l’amphétamine et entraîner une exposition prolongée à

cette substance. En outre, on sait que les médicaments qui influent sur le pH urinaire modifient

l’élimination de l’amphétamine; une diminution de la biotransformation de l’amphétamine qui

pourrait survenir en raison d’interactions médicamenteuses ou de polymorphismes génétiques

est plus susceptible d’être cliniquement significative lorsque l’élimination rénale est réduite (voir

les rubriques MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS et INTERACTIONS

MÉDICAMENTEUSES, Interactions médicament-médicament).

Chez le rat, l’excrétion urinaire de l’amphétamine et de son principal métabolite chez le rat, la

4-hydroxyamphétamine, a varié selon les souches de rats, des différences importantes ayant

été observées entre les souches de mauvais métaboliseurs et celles de bons métaboliseurs.

Populations particulières et états pathologiques

Enfants :

Données pharmacocinétiques chez les enfants et les adolescents atteints de TDAH

Lors d’une étude sur une dose unique de 20mg menée chez 51 enfants (âgés de 6 à 12 ans)

atteints de TDAH, le T

de la d-amphétamine a été de 6,8 heures, la C

moyenne ayant été

de 48,8ng/mL. Les valeurs correspondantes moyennes du T

et de la C

ont été de

6,9 heures et de 14,8ng/mL, respectivement, dans le cas de la l-amphétamine. La

d-amphétamine et la l-amphétamine ont eu une demi vie d’élimination moyenne de 9,5 heures

et de 10,9 heures, respectivement. Après l’administration de doses de 10mg, de 20mg et de

30mg d’ADDERALL XR jusqu’à l’état d’équilibre chez des enfants atteints de TDAH, les C

plasmatiques moyennes de d-amphétamine ont été de 28,8ng/mL (10mg), de 54,6ng/mL

(20mg) et de 89,0ng/mL (30mg). Dans le cas de la l-amphétamine, les valeurs moyennes de la

correspondant aux 3 doses d’ADDERALL XR ont été de 8,8ng/mL, de 17,2ng/mL et de

28,1ng/mL, respectivement.

Chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans et pesant 75kg / 165lb ou moins, la demi-vie

d’élimination moyenne est de 11 heures dans le cas de la d-amphétamine et de 13 à 14 heures

dans le cas de la l-amphétamine.

Monographie d’ADDERALL XR

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(sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée)

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Tableau 8 : Paramètres pharmacocinétiques d’ADDERALL XR à l’état d’équilibre chez

des enfants atteints de TDAH

Traitement

d-amphétamine

l-amphétamine

ASC

0-24

(ngh/mL)

T

max

(h)

C

max

(ng/mL)

ASC

0-24

(ngh/mL)

T

max

(h)

C

max

(ng/mL)

ADDERALL XR

(10 mg)

28,8

ADDERALL XR

(20 mg)

54,6

17,2

ADDERALL XR

(30 mg)

1364

89,0

28,1

Insuffisance rénale :

Dans une étude portant sur la pharmacocinétique de la lisdexamfétamine chez des sujets dont

la fonction rénale était normale ou altérée, la clairance de la d-amphétamine a été réduite de

0,7 L/h/kg chez les sujets normaux à 0,4 L/h/kg chez les sujets atteints d’insuffisance rénale

grave (DFG de 15 à <30mL/min/1,73m

). La d-amphétamine n’est pas dialysable (voir les

rubriques MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS, Fonction rénale et POSOLOGIE ET

ADMINISTRATION).

11

ENTREPOSAGE, STABILITÉ ET MISE AU REBUT

ADDERALL XR doit être remis dans un contenant étanche et résistant à la lumière, tel que

décrit dans la pharmacopée des États-Unis (USP). Conserver à 25°C (77°F). Écarts permis

entre 15 et 30°C (de 59 à 86°F).

Tout produit médicamenteux inutilisé doit être mis au rebut conformément aux exigences

locales en vigueur.

Monographie d’ADDERALL XR

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(sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée)

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PARTIE II : RENSEIGNEMENTS SCIENTIFIQUES

13

RENSEIGNEMENTS PHARMACEUTIQUES

Substance pharmaceutique

Dénominations communes :

Saccharate de d-amphétamine

Aspartate d’amphétamine monohydraté

Sulfate de d-amphétamine, USP

Sulfate d’amphétamine, USP

Dénominations chimiques :

Saccharate de (+)-α-méthylphénéthylamine (2:1)

Aspartate de (±)-α-méthylphénéthylamine monohydraté

Sulfate de (+)-α-méthylphénéthylamine (2:1)

Sulfate de (±)-α-méthylphénéthylamine (2:1)

Formules développées, formules moléculaires et masses moléculaires :

1) Saccharate de d-amphétamine

C

480,56

2) Aspartate d’amphétamine monohydraté

N C

H

286,33

3) Sulfate de d-amphétamine

H

368,50

4) Sulfate d’amphétamine

H

368,50

Propriétés physicochimiques : Les 4 sels d’amphétamine sont des poudres cristallines dont la

couleur va de blanc à blanc cassé. Le sulfate d’amphétamine est très soluble dans l’eau, alors

que le sulfate de d-amphétamine, l’aspartate d’amphétamine et le saccharate de

d-amphétamine sont solubles dans l’eau. De plus, les sels d’amphétamine sont reconnus

comme étant des molécules stables.

Monographie d’ADDERALL XR

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(sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée)

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14

ESSAIS CLINIQUES

14.2 Résultats de l’étude

Enfants

Une étude à double insu, contrôlée par placebo, avec répartition aléatoire et groupes parallèles,

a été réalisée dans un contexte naturaliste auprès de 584 enfants âgés de 6 à 12 ans

répondant aux critères du TDAH définis dans le DSM-IV

(de type mixte ou de type

hyperactivité-impulsivité). Les patients ont été répartis au hasard dans des groupes affectés à

un traitement par des doses fixes et ont reçu des doses finales de 10mg, de 20mg ou de 30mg

par jour d’ADDERALL XR, ou un placebo. Les enfants ont pris ADDERALL XR ou le placebo

1 fois par jour, le matin, pendant 3 semaines. Des améliorations significatives du comportement,

fondées sur l’évaluation de l’attention et de l’hyperactivité par les enseignants et les parents, ont

été observées dans tous les groupes traités par ADDERALL XR comparativement au groupe

placebo, pendant toute la durée du traitement, même pendant la première semaine lorsque tous

les sujets sous ADDERALL XR recevaient une dose initiale de 10mg par jour. Le comportement

des patients traités par ADDERALL XR s’est amélioré au cours de la première semaine de

traitement (p

0,001), tant le matin (p

0,001) que l’après-midi (p

0,001), comparativement à

celui des patients sous placebo.

Une étude croisée menée à double insu, avec répartition aléatoire et contrôlée par placebo et

un agent actif, a été effectuée dans une classe-laboratoire chez 51 enfants âgés de 6 à 12 ans

atteints de TDAH. Par rapport au placebo, ADDERALL XR, administré à raison de 10mg, de

20mg et de 30mg par jour, a permis d’obtenir des améliorations rapides, et son efficacité s’est

maintenue à un niveau significatif (p

0,05) pendant une période allant jusqu’à 12 heures, et ce,

pour tous les paramètres cognitifs et comportementaux.

Lors de ces 2 essais cliniques menés dans des contextes différents, ADDERALL XR, pris une

fois le matin, s’est révélé efficace dans le traitement du TDAH (type combiné ou type

hyperactivité-impulsivité) pendant au moins 12 heures.

Adolescents

Une étude multicentrique à double insu, contrôlée par placebo, avec répartition aléatoire et

groupes parallèles, a été menée chez des adolescents âgés de 13 à 17 ans (n=327) répondant

aux critères du TDAH définis dans le DSM-IV. Après répartition aléatoire, la cohorte principale

de patients (n=287, poids

75kg / 165lb) a été affectée à des groupes soumis à un traitement à

l’aide d’une dose fixe pendant 4 semaines. Les patients se sont vu attribuer des doses finales

de 10mg, de 20mg, de 30mg et de 40mg d’ADDERALL XR ou un placebo, pris 1 fois par jour, le

matin; les patients ayant reçu des doses finales supérieures à 10mg devaient augmenter leur

dose de 10mg chaque semaine. La cohorte secondaire se composait de 40 sujets pesant

>75kg / 165lb qui ont été affectés à des groupes soumis à un traitement à l’aide d’une dose fixe;

ces patients ont reçu des doses finales de 50mg et de 60mg d’ADDERALL XR ou un placebo,

1 fois par jour, le matin, pendant 4 semaines. Le paramètre d’évaluation principal de l’efficacité

était le score total de la cohorte principale sur l'échelle ADHD-RS-IV. Les améliorations

observées dans la cohorte principale ont été plus importantes – et ce, de façon statistiquement

significative – dans les 4 groupes de la cohorte principale recevant un traitement actif

(ADDERALL XR à 10mg, à 20mg, à 30mg et à 40mg) que dans le groupe placebo.

ADDERALL XR, administré à des doses de 10 à 40mg, est efficace dans le traitement du TDAH

chez les adolescents pesant

75kg / 165lb. On n’a pas recueilli de données adéquates selon

lesquelles des doses supérieures à 20mg par jour produisaient des bienfaits supplémentaires.

Monographie d’ADDERALL XR

®

(sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée)

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Adultes

Une étude à double insu, contrôlée par placebo, avec répartition aléatoire et groupes parallèles

a été menée chez 255 adultes répondant aux critères du TDAH définis dans le DSM-IV. Les

patients ont, après répartition aléatoire, été affectés à des groupes soumis à un traitement à

l'aide d'une dose fixe et recevant des doses finales de 20mg, de 40mg ou de 60mg par jour

d'ADDERALL XR ou un placebo. Les patients ont pris ADDERALL XR ou le placebo 1 fois par

jour, le matin, pendant 4 semaines. À la fin de l’étude, on a constaté une atténuation

significative des symptômes d’inattention et d’impulsivité-hyperactivité des patients, évalués au

moyen d’un score global des symptômes du TDAH composé de 18 éléments, pour toutes les

doses d’ADDERALL XR comparativement aux patients qui ont reçu le placebo pendant les

4 semaines (p<0,001). On n’a pas recueilli de données adéquates selon lesquelles des doses

supérieures à 20mg par jour produisaient des bienfaits supplémentaires.

Une prolongation à long terme en mode ouvert de l'étude clinique précitée a été réalisée chez

223 patients adultes. Après 12 mois, tous les patients affichaient une atténuation soutenue des

symptômes, évalués au moyen du score global des symptômes du TDAH composé de

18 éléments.

14.3 Études comparatives de biodisponibilité

Bioéquivalence de 1 gélule à 20mg et de 4 gélules à 5mg (enfants atteints de TDAH)

Lors d’une étude portant sur une dose unique menée chez 20 enfants (âgés de 6 à 12 ans)

atteints de TDAH, l’administration simultanée de 4 gélules ADDERALL XR dosées à 5mg s’est

révélée bioéquivalente à l’administration de 1 seule gélule à 20mg pour les 2 formes d

et l

l’amphétamine chez les patients à jeun.

Monographie d’ADDERALL XR

®

(sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée)

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Tableau 9 : Paramètres pharmacocinétiques d’ADDERALL XR

Tableau récapitulatif des données comparatives de biodisponibilité

Gélules ADDERALL XR, 4 x 5mg vs 1 x 20mg – chez des patients à jeun

À partir des données mesurées

Paramètre

Moyenne géométrique

Moyenne arithmétique (CV%)

Ratio des

moyennes

géométriques

Intervalle de

confiance

(IC à 90 %)

ADDERALL XR

4 gélules à 5mg

ADDERALL XR

1 gélule à 20mg

d-amphétamine

(ngh/mL)

823,5

843,5 (22,2%)

775,7

794,8 (22,6%)

106,2

101,0-111,6

(ngh/mL)

845,8

863,9 (21,1%)

797,8

815,3 (21,4%)

106,0

101,5-110,7

(ng/mL)

50,4

51,9 (24,5%)

49,9

51,9 (28,9%)

101,0

92,4-110,3

4,65 (50,0%)

4,50 (37,8%)

8,10 (14,5%)

7,98 (17,0%)

l-amphétamine

(ngh/mL)

276,8

286,2 (26,4%)

238,5

247,0 (27,1 %)

116.0

108,6-124,0

(ngh/mL)

297,1

304,0 (22,3%)

263,7

269,6 (21,7%)

112,7

107,6-118,0

(ng/mL)

16,2

16,7 (24,1%)

15,2

15,8 (28,6%)

106,6

98,5-115,3

4,95 (50,1%)

4,85 (39,7%)

9,16 (14,5%)

9,13 (18,5%)

Moyenne arithmétique (CV%)

Des différences statistiquement significatives ont été observées entre les ASC obtenues dans

les deux groupes de traitement, l’ASC étant plus élevée dans celui qui a reçu 4 x 5mg, mais pas

entre les valeurs de la C

et du T

. Les résultats s’appliquent à la d- et à la l-amphétamine.

16

TOXICOLOGIE NON CLINIQUE

Études sur la toxicité aiguë

La dose létale à 50% (DL

) aiguë de l’amphétamine est la suivante :

Monographie d’ADDERALL XR

®

(sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée)

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Tableau 10 : DL

50

aiguë de l’amphétamine

Espèce

(mg/kg)

Souris (voie i.v.)

Souris (voie orale)

(voie i.p.)

Chien (voie i.v.)

Singe (voies i.v. et orale)

Lors d’études sur la toxicité aiguë réalisées chez la souris, le rat, le chien et le singe, les

réponses ont été similaires et proportionnelles à la dose. Le classement par ordre de toxicité

relative, en fonction de la comparaison des valeurs de la DL

, a été le suivant : singe

chien

souris.

La toxicité aiguë de la dextro (d-) et de la lévo (l-) amphétamine était fonction de l’âge. Les

jeunes souris (âgées de 3 à 30 jours) ont toléré des doses plus élevées (allant jusqu’à

180mg/kg par voie i.p.) que les adultes. L’âge à partir duquel la toxicité a augmenté a été de

18 jours. Les courbes de mortalité ont été biphasiques chez les souris en période de croissance

et polyphasiques chez les souris adultes.

Les signes de toxicité aiguë observés chez les souris (doses de 25 à 75mg/kg par voie i.v.), les

rats (doses de 45 à 178mg/kg par voie i.p.), les chiens (doses de 5 à 9mg/kg par voie i.v.) et les

singes (doses de 1 à 6mg/kg par voie i.v.) ont notamment été une hyperactivité importante à

grave, un comportement stéréotypé, des convulsions cloniques et/ou toniques légères à

importantes et (chez les singes) une augmentation marquée de la fréquence respiratoire, de la

température corporelle et de la taille des pupilles. La mort a été associée à des convulsions et,

chez les chiens, à des hémorragies endocardiques massives dans les 2 ventricules.

Études sur la toxicité subaiguë et subchronique

Les principaux signes de toxicité subaiguë et subchronique notés chez des souris (doses de 0 à

2000 ppm de d,l-amphétamine ajoutées à la nourriture) et des rats (doses de 0 à 750 ppm de

d,l-amphétamine ajoutées à la nourriture) lors d’études sur l’alimentation d’une durée de

14 jours et de 13 semaines ont été une hyperactivité ainsi qu’une diminution du poids et de la

quantité d’aliments consommés. Des taux de mortalité de l’ordre de 15 à 65% ont été

enregistrés chez des souris ayant reçu des doses de 500 à 2000 ppm de d,l-amphétamine dans

leur nourriture. Aucune mort liée au traitement n’a été observée lors de l’étude menée chez les

rats.

Études de cancérogénicité

Aucune preuve de cancérogénicité n’a été observée lors d’études où la d,l-amphétamine

(rapport d’énantiomères de 1:1) a été administrée dans la ration alimentaire, pendant 2 ans, à

des doses maximales de 30mg/kg/jour chez des souris mâles, de 19mg/kg/jour chez des souris

femelles et de 5mg/kg/jour chez des rats mâles et femelles. Ces doses sont environ 2,4 fois,

1,5 fois et 0,8 fois plus élevées, respectivement, que la dose maximale recommandée chez

l’être humain, qui est de 30mg/jour (en fonction de la dose exprimée en mg par m

de surface

corporelle).

Études sur la reproduction et la tératologie

Les amphétamines, dans le rapport d’énantiomères que contient ADDERALL XR (gélules de

sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée) (proportion des formes d- et l- de 3:1), n’ont

pas entraîné d’effets défavorables sur la fertilité ni sur le développement précoce de l’embryon

Monographie d’ADDERALL XR

®

(sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée)

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chez les rats ayant reçu des doses allant jusqu’à 20mg/kg/jour (environ 5 fois la dose maximale

de 30mg/jour recommandée chez les êtres humains, en fonction de la dose exprimée en mg par

de surface corporelle). Des malformations fœtales et des morts ont été signalées chez des

souris après l’administration par voie parentérale de doses de d-amphétamine de 50mg/kg/jour

(environ 6 fois la dose maximale de 30mg/jour recommandée chez l’être humain, en fonction de

la dose exprimée en mg par m

de surface corporelle) ou plus chez des animaux gravides.

L’administration de ces doses a également été associée à des effets toxiques graves chez les

mères.

Un certain nombre d’études menées chez des rongeurs indiquent que l’exposition avant ou peu

après la naissance à des doses d’amphétamines (d- ou d,l-) semblables à celles qui sont

utilisées en pratique clinique peut entraîner des perturbations neurochimiques et des troubles

du comportement à long terme. Les effets comportementaux signalés sont notamment des

troubles d’apprentissage et de la mémoire, une altération de l’activité locomotrice et des

modifications de la fonction sexuelle.

Études sur la mutagénicité

Les amphétamines, dans le rapport d’énantiomères que contient ADDERALL XR (proportion

des formes d- et l- de 3:1), n’ont pas été clastogènes lors du test du micronoyau de la moelle

osseuse effectué in vivo chez la souris et n’ont pas été mutagènes lors du test d’Ames in vitro

portant sur E. coli. Lors d’essais menés sur la d,l-amphétamine (rapport d’énantiomères de 1:1),

on a obtenu une réponse positive au test du micronoyau de la moelle osseuse chez la souris,

une réponse équivoque au test d’Ames et des réponses négatives lors des tests in vitro

d’échange de chromatides sœurs et d’aberration chromosomique.

Monographie d’ADDERALL XR

®

(sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée)

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LISEZ CE DOCUMENT POUR ASSURER UNE UTILISATION SÉCURITAIRE ET EFFICACE

DE VOTRE MÉDICAMENT

RENSEIGNEMENTS POUR LE PATIENT SUR LE MÉDICAMENT

ADDERALL XR

®

Gélules de sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée

Lisez attentivement ce qui suit avant de commencer à prendre ADDERALL XR et lors de

chaque renouvellement de prescription. L’information présentée ici est un résumé et ne couvre

pas tout ce qui a trait à ce médicament. Parlez de votre état médical et de votre traitement à

votre professionnel de la santé et demandez-lui s’il possède de nouveaux renseignements au

sujet d’ADDERALL XR.

Pourquoi ADDERALL XR est-il utilisé?

ADDERALL XR est utilisé pour traiter le trouble déficitaire de l’attention / hyperactivité (TDAH)

Il est utilisé chez les enfants (de 6 à 12 ans), les adolescents (de 13 à 17 ans) et les

adultes.

Il peut faire partie du traitement global du TDAH chez vous ou votre enfant. Le

médecin peut également recommander le recours à des services de consultation

psychologique ou à une autre thérapie pour vous ou votre enfant.

Comment ADDERALL XR agit-il?

On croit qu’ADDERALL XR agit sur certaines parties du cerveau pour aider à accroître votre

niveau d’attention et de concentration ou celui de votre enfant, ce qui comprend la capacité de

suivre des consignes, de finir une tâche ,et la réduction du comportement impulsif et du manque

de contrôle de soi. La gélule ADDERALL XR contient un ingrédient actif, l’amphétamine, libéré

dès la prise du médicament et plus tard pour atténuer les symptômes de TDAH durant toute la

journée.

Mises en garde et précautions importantes

L’utilisation d’ADDERALL XR peut mener à une dépendance à ce médicament chez

vous ou votre enfant.

ADDERALL XR peut aussi devenir l’objet d’un usage abusif ou inapproprié.

L’usage inapproprié d’ADDERALL XR peut causer des problèmes cardiaques graves et

même la mort subite.

Monographie d’ADDERALL XR

®

(sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée)

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Quels sont les ingrédients d’ADDERALL XR?

Ingrédients médicinaux : saccharate de d-amphétamine, aspartate d’amphétamine

monohydraté, sulfate de d-amphétamine et sulfate d’amphétamine

Ingrédients non médicinaux : amidon, bleu FD et C n

2 (gélules dosées à 5, 10 et 15mg),

citrate d’éthyle, copolymère d’acide méthacrylique, dioxyde de titane, encres alimentaires,

gélatine kascher, hydroxypropylméthylcellulose, opadry beige, oxyde de fer jaune (gélules

dosées à 20, 25 et 30mg), oxyde de fer rouge (gélules dosées à 20, 25 et 30mg), sphères de

sucre, talc

ADDERALL XR est offert sous les formes posologiques qui suivent :

Gélules à libération prolongée : 5, 10, 15, 20, 25 et 30mg

Vous ou votre enfant ne devez pas prendre ADDERALL XR dans les situations

suivantes :

Allergie aux amphétamines ou à n’importe lequel des ingrédients non médicinaux

d’ADDERALL XR ou de son contenant

Sensibilité, allergie ou réaction passée à d’autres stimulants

Maladie qui cause un durcissement des artères

Symptômes de maladie du cœur

Hypertension (haute pression) modérée à grave

Maladie qui cause de l’anxiété et de la détresse

Glaucome (maladie des yeux)

Hyperthyroïdie (maladie où la glande thyroïde produit une hormone en trop grande quantité)

Problèmes passés d’abus de drogues ou de médicaments

Prise de médicaments appartenant à la classe des inhibiteurs de la monoamine-oxydase

(IMAO) au cours des 14 derniers jours

Vous allaitez ou avez l’intention d’allaiter. ADDERALL XR passe dans le lait maternel.

Consultez votre professionnel de la santé avant que vous ou votre enfant preniez

ADDERALL XR, afin de réduire la possibilité d’effets secondaires et pour assurer la

bonne utilisation du médicament. Mentionnez à votre professionnel de la santé tous les

problèmes de santé que vous/votre enfant pourriez avoir, notamment si l’une ou

plusieurs des situations suivantes s’appliquent :

Pratique d’un exercice qui fatigue l’organisme

Prise d’autres médicaments pour le traitement du TDAH

Tics moteurs ou vocaux ou diagnostic de syndrome de Gilles de La Tourette (voir ci-après la

rubrique Effets secondaires graves et mesures à prendre)

Membres de la famille atteints de tics moteurs, de tics vocaux ou de syndrome de Gilles de

La Tourette

Antécédents de crises d’épilepsie (convulsions)

Résultats anormaux à un examen des ondes cérébrales (électroencéphalogramme – EEG)

Symptômes :

du phénomène de Raynaud (sensation d’engourdissement, de picotement et

coloration des doigts et des orteils lorsqu’ils sont froids)

de thromboangéite oblitérante (douleur dans les mains et les pieds)

Troubles rénaux; votre médecin pourrait réduire la dose.

Monographie d’ADDERALL XR

®

(sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée)

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Autres mises en garde à connaître :

Si vous êtes enceinte ou si vous prévoyez de le devenir, informez-en votre médecin. La prise

d’ADDERALL XR peut causer du tort à l’enfant à naître. Si ADDERALL XR doit être pris

pendant la grossesse, les bienfaits pour la mère doivent l’emporter sur les risques pour l’enfant

à naître. Votre médecin pourra vous renseigner davantage à ce sujet.

Les troubles suivants ont été signalés au cours de l’utilisation de médicaments contre le TDAH,

tel que ADDERALL XR :

Syndrome sérotoninergique

ADDERALL XR peut causer un syndrome sérotoninergique, un trouble rare mais qui peut

mettre la vie en danger. La prise d’autres agents sérotoninergiques pendant le traitement par

ADDERALL XR comporte un risque d’effets indésirables graves. Il est recommandé que votre

médecin exerce une surveillance attentive si vous ou votre enfant prenez ADDERALL XR avec

les médicaments suivants :

inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS)

inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN)

antidépresseurs tricycliques

inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO)

agonistes des récepteurs 5-HT

(triptans)

antiémétiques antagonistes des récepteurs 5-HT

Le syndrome sérotoninergique comprend les symptômes suivants :

fièvre, transpiration, grelottement, diarrhée, nausées, vomissements;

tremblements, secousses, soubresauts ou raideur musculaires, réflexes exagérés, perte

de coordination;

battements cardiaques rapides, changement dans la tension artérielle (pression

sanguine);

confusion, agitation, impatience motrice, hallucinations, sautes d’humeur, perte de

connaissance et coma.

Troubles cardiaques :

Mort subite chez des enfants, des adolescents et des adultes souffrant d’une maladie du

cœur ou d’anomalies cardiaques

Accident vasculaire cérébral et crise cardiaque chez des adultes

Élévation de la tension artérielle (pression sanguine) et de la fréquence cardiaque

(pouls)

On a signalé des cas de mort subite associés à l’administration de médicaments utilisés dans le

traitement du TDAH chez des enfants et des adolescents qui souffraient de problèmes dans la

structure du cœur ou d’autres troubles cardiaques graves. ADDERALL XR ne doit pas, en

général, être prescrit aux enfants, aux adolescents ou aux adultes que l’on sait atteints de

graves maladies du cœur telles que :

hypertension (haute pression)

problèmes dans la structure du cœur

maladie du muscle cardiaque

troubles graves des battements cardiaques.

Monographie d’ADDERALL XR

®

(sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée)

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Informez le médecin si vous ou votre enfant souffrez d’une maladie du cœur, d’anomalies

cardiaques, de haute pression ou s’il y a des antécédents de tels problèmes dans votre famille.

Le médecin voudra peut-être vérifier chez vous et votre enfant :

l’état de santé cardiaque avant de commencer le traitement par ADDERALL XR.

les irrégularités de la tension artérielle (pression sanguine) ou du rythme cardiaque

durant le traitement par ADDERALL XR.

Appelez immédiatement le médecin si vous ou votre enfant présentez des signes de

troubles cardiaques tels qu’une douleur à la poitrine, un essoufflement ou une perte de

connaissance pendant le traitement par ADDERALL XR.

Troubles mentaux (psychiatriques) :

Apparition ou aggravation de pensées ou de sentiments suicidaires, c’est-à-dire penser

à vous tuer ou avoir envie de le faire ou faire une tentative de suicide. Les idées ou

comportements suicidaires peuvent survenir à n’importe quel moment durant le

traitement, particulièrement au début de celui-ci ou lors des modifications de la dose, et

également après l’arrêt du traitement par ADDERALL XR. Si cela devait vous arriver, à

vous ou à votre enfant, consultez immédiatement le médecin traitant. L’étroite

surveillance d’un médecin s’impose en pareil cas

Apparition de symptômes de manie, c’est-à-dire excitation inhabituelle, hyperactivité ou

absence d’inhibition

Apparition ou aggravation d’un trouble bipolaire, qui peut se manifester par des sautes

d’humeur extrêmes (excitation inhabituelle, hyperactivité ou absence d’inhibition en

alternance avec des périodes de dépression, de sentiments de tristesse, de

dévalorisation ou de désespoir)

Apparition ou aggravation d’un comportement agressif, anxieux, agité ou hostile

Apparition de symptômes psychotiques qui consistent à entendre des voix qui n’existent

pas, croire à des choses qui ne sont pas vraies, être suspicieux)

Ces troubles pourraient être plus susceptibles de se produire si vous ou votre enfant présentez

des troubles mentaux, connus ou non. Dites au médecin si vous ou votre enfant avez eu ou

avez :

un trouble mental

un trouble bipolaire

une dépression

des antécédents de suicide

Usage abusif et dépendance

L’amphétamine est l’ingrédient médicinal contenu dans ADDERALL XR. Les

amphétamines peuvent entraîner un abus ou un usage inapproprié.

L’abus d’amphétamines peut mener à la dépendance, à la tolérance et aux troubles

sociaux, et possiblement à des problèmes cardiaques graves et à la mort.

L’usage inapproprié à long terme des amphétamines peut avoir les conséquences

suivantes :

Maladies de peau

Troubles du sommeil

Changements de personnalité

Anxiété et détresse

Monographie d’ADDERALL XR

®

(sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée)

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Comportement impulsif et manque de contrôle de soi

Psychose

Schizophrénie

La surveillance d’un médecin s’impose lorsque vous ou votre enfant cessez de prendre

ADDERALL XR. L’arrêt brusque d’un traitement de longue durée à fortes doses par

ADDERALL XR peut entraîner les manifestations suivantes :

Fatigue extrême

Dépression

Modifications du sommeil

ADDERALL XR ne doit être administré que sous étroite surveillance médicale à des

patients dont l’état a été diagnostiqué adéquatement.

Croissance chez l’enfant

On croit que les stimulants pourraient ralentir temporairement la croissance chez les enfants. Le

médecin suivra l’évolution de la taille et du poids de votre enfant pendant le traitement par

ADDERALL XR. Si la taille ou le poids n’augmente pas comme prévu, le médecin pourrait

mettre fin au traitement par ADDERALL XR.

Informez votre professionnel de la santé de tous les produits de santé que vous ou votre

enfant prenez, y compris les médicaments, les vitamines, les minéraux, les suppléments

naturels ou les produits de médecine douce.

Vous ou votre enfant ne devez pas prendre les médicaments suivants pendant le

traitement par ADDERALL XR :

Les agents alcalinisant le contenu gastro-intestinal (p. ex., bicarbonate de sodium,

antiacides)

Les inhibiteurs de la pompe à protons, ou plus communément IPP (p. ex., oméprazole).

Les produits qui suivent pourraient être associés à des interactions médicamenteuses

avec ADDERALL XR :

Les médicaments utilisés pour traiter la dépression, y compris le millepertuis, les inhibiteurs

de la monoamine-oxydase (IMAO), les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine

(ISRS) et les inhibiteurs du recaptage de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN)

Les agents acidifiant l’urine ou le contenu gastro-intestinal (p. ex., guanéthidine, réserpine,

acide ascorbique, chlorure d’ammonium, phosphate monosodique)

Les agents alcalinisant l’urine (p. ex., acétazolamide, thiazidiques)

Les médicaments utilisés pour abaisser ou augmenter la tension artérielle (pression

sanguine)

Les médicaments contre le rhume et les allergies

Les antipsychotiques (p. ex., chlorpromazine, halopéridol)

Le lithium

La méthénamine

Les analgésiques narcotiques (médicaments contre la douleur, p. ex., mépéridine)

Les médicaments utilisés pour traiter les convulsions (p. ex., éthosuximide, phénobarbital,

phénytoïne).

Monographie d’ADDERALL XR

®

(sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée)

Page 42 de 47

Pendant le traitement par ADDERALL XR, vous ou votre enfant ne devez pas commencer à

prendre un nouveau médicament ni un produit à base de plantes médicinales avant d’en avoir

parlé au médecin.

Comment prendre ADDERALL XR :

Vous ou votre enfant devez prendre ADDERALL XR exactement comme le médecin

vous l’a indiqué. NE prenez PAS plus que la dose prescrite.

Prenez ADDERALL XR seulement par la bouche, 1 fois par jour, tôt le matin.

Évitez de prendre ADDERALL XR en après-midi, car il pourrait alors causer de

l’insomnie.

Vous ou votre enfant pouvez prendre ADDERALL XR de deux façons :

Soit en avalant les gélules telles quelles

Soit en ouvrant les gélules et en répandant tous les granules qu’elles contiennent

sur de la compote de pommes. Mangez celle-ci immédiatement et ne la

conservez pas en vue d’un usage ultérieur, si vous choisissez cette méthode.

Vous ne devez pas broyer ni mâcher la gélule ou les granules avant de les avaler.

Vous pouvez prendre ADDERALL XR avec ou sans repas.

Les capsules peuvent être avalées telles quelles avec de l’eau.

Dose habituelle :

Enfants (de 6 à 12 ans) : La dose de départ habituelle est de 10 mg, à prendre 1 fois par jour, le

matin. Dans certains cas, la dose de départ peut être de 5 mg 1 fois par jour. Il ne faut pas

dépasser 30 mg 1 fois par jour.

Adolescents (de 13 à 17 ans) et adultes (18 ans et plus) : La dose de départ habituelle est de

10 mg, à prendre 1 fois par jour, le matin. La dose peut être augmentée jusqu’à la dose

maximale habituelle de 20 mg 1 fois par jour. Il ne faut pas dépasser 30 mg 1 fois par jour.

Votre médecin ou le médecin de votre enfant pourrait :

interrompre votre traitement ou le traitement de votre enfant par ADDERALL XR pour

vérifier s’il y a retour ou non des symptômes

changer la dose selon votre réponse à ADDERALL XR

Surdosage :

Si vous croyez que vous ou votre enfant avez pris trop d’ADDERALL XR, communiquez

immédiatement avec votre professionnel de la santé, le service des urgences d’un hôpital ou

votre centre antipoison régional, même si vous ne présentez pas de symptômes.

Dose oubliée :

Si vous ou votre enfant oubliez de prendre la dose le matin, ne prenez pas ou ne lui administrez

pas le médicament ce jour-là. Attendez au lendemain matin et prenez ou donnez à votre enfant

la dose prescrite à l’heure habituelle. Ne doublez pas la dose.

Monographie d’ADDERALL XR

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(sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée)

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Quels sont les effets secondaires qui pourraient être associés à ADDERALL XR?

En prenant ADDERALL XR, vous pourriez ressentir des effets secondaires autres que ceux qui

figurent dans cette liste. Si c’est le cas, communiquez avec votre professionnel de la santé.

Changements de comportement

Nervosité

Anxiété

Irritabilité

Sautes d’humeur

Frissons

Diminution ou perte d’appétit

Difficulté à s’endormir

Problèmes digestifs

Vomissements

Diarrhée

Nausées

Constipation

Indigestion

Étourdissements

Somnolence

Sécheresse de la bouche et soif

Fièvre

Grincements de dents

Maux de tête

Douleur dans le cou

Diminution du désir sexuel

Sensibilité à la lumière

Maux d’estomac

Transpiration

Goût désagréable dans la bouche

Perte de poids

Effets secondaires graves et mesure à prendre

Symptôme ou effet

Communiquez avec votre

professionnel de la santé

Cessez de prendre

le médicament et

consultez un

médecin

immédiatement

Uniquement si

l’effet est sévère

Dans tous les

COURANT

Palpitations ou battements

cardiaques rapides :

battements sautés, battements

trop rapides, battements trop

forts, battements irréguliers

Monographie d’ADDERALL XR

®

(sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée)

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Effets secondaires graves et mesure à prendre

Symptôme ou effet

Communiquez avec votre

professionnel de la santé

Cessez de prendre

le médicament et

consultez un

médecin

immédiatement

Uniquement si

l’effet est sévère

Dans tous les

Réaction allergique : éruption

cutanée; urticaire; enflure du

visage, des lèvres, de la langue

ou de la gorge; difficulté à

avaler ou à respirer

Nouveaux tics : tics moteurs

difficiles à maîtriser

(soubresauts répétés de

n’importe quelle partie du corps)

ou tics verbaux (répétition de

sons ou de mots)

Dyspnée : Essoufflement

Infection urinaire (infection de

l’appareil urinaire qui comprend

les reins, les uretères, la vessie

et l’urètre) : Douleur ou

sensation de brûlure en urinant,

besoin d’uriner souvent, sang

dans l’urine, douleur dans le

bassin, urine dégageant une

odeur forte, urine brouillée

Infection fongique

Dysménorrhée (crampes

menstruelles) : Douleur pulsatile

ou crampes, dans le bas de

l’abdomen, qui peuvent être

intenses

Cardiomyopathie (signes de

maladie du muscle cardiaque) :

essoufflement ou enflure des

jambes

Dépression : sentiments de

tristesse, perte d’intérêt pour les

activités habituelles, désespoir,

insomnie ou sommeil excessif

PEU COURANT

Comportement agressif,

colère ou hostilité

Élévation de la tension

artérielle : maux de tête,

étourdissements, sensation de

tête légère, bourdonnements

d’oreilles, évanouissements

Monographie d’ADDERALL XR

®

(sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée)

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Effets secondaires graves et mesure à prendre

Symptôme ou effet

Communiquez avec votre

professionnel de la santé

Cessez de prendre

le médicament et

consultez un

médecin

immédiatement

Uniquement si

l’effet est sévère

Dans tous les

Troubles de la vision :

modification de la vue ou vision

brouillée

FRÉQUENCE INCONNUE

Crise cardiaque : douleur

oppressante et intense dans la

poitrine pouvant irradier dans le

bras et (ou) la mâchoire,

palpitations, essoufflement,

nausées, vomissements,

transpiration

Syndrome sérotoninergique :

agitation, impatience motrice,

perte de contrôle des muscles

ou soubresauts musculaires,

tremblements, diarrhée

Nouveaux symptômes

psychotiques ou maniaques :

paranoïa, délires

-Hallucinations : voir, ressentir

ou entendre des choses qui

n’existent pas

-Manie : sensation d’excitation

inhabituelle, hyperactivité,

absence d’inhibition, grattage

Comportement suicidaire :

Pensées ou gestes visant à se

faire mal ou à se tuer

Crises d’épilepsie

(convulsions) : perte de

connaissance accompagnée de

tremblements involontaires

Symptômes évoquant le

phénomène de Raynaud :

décoloration des mains et des

pieds, douleur, sensation de

froid et (ou) engourdissements

Accident vasculaire cérébral :

faiblesse, troubles de

l’élocution, problèmes de vision,

maux de tête, étourdissements

Monographie d’ADDERALL XR

®

(sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée)

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Effets secondaires graves et mesure à prendre

Symptôme ou effet

Communiquez avec votre

professionnel de la santé

Cessez de prendre

le médicament et

consultez un

médecin

immédiatement

Uniquement si

l’effet est sévère

Dans tous les

Maladie grave de la peau

(syndrome de Stevens-

Johnson, érythrodermie

bulleuse avec épidermolyse) :

enflure ou grave éruption

cutanée se manifestant par

l’apparition de cloques sur la

peau et les muqueuses

En cas de symptôme ou de malaise non mentionné dans le présent document ou d’aggravation

d’un symptôme ou d’un malaise vous empêchant de vaquer à vos occupations quotidiennes,

parlez-en à votre professionnel de la santé.

Déclaration des effets secondaires

Vous pouvez déclarer à Santé Canada les effets secondaires soupçonnés d’être associés à

l’utilisation des produits de santé de l’une des deux façons suivantes :

En consultant la page Web sur la déclaration des effets indésirables

(https://www.canada.ca/fr/sante-canada/services/medicaments-produits-

sante/medeffet-canada/declaration-effets-indesirables.html) pour savoir comment

déclarer un effet indésirable en ligne, par courrier ou par télécopieur, ou

En composant le numéro sans frais 1 866 234-2345.

REMARQUE : Consultez votre professionnel de la santé si vous avez besoin de

renseignements sur le traitement des effets secondaires. Le Programme Canada Vigilance ne

donne pas de conseils médicaux.

Entreposage :

Conserver ADDERALL XR à la température ambiante (de 15 à 30°C) dans un contenant

étanche et résistant à la lumière.

Garder hors de la portée et de la vue des enfants.

Pour en savoir davantage au sujet d’ADDERALL XR, vous pouvez :

Communiquer avec votre professionnel de la santé.

Lire la monographie de produit intégrale rédigée à l’intention des professionnels de la santé,

qui renferme également les renseignements pour les patients sur les médicaments. Il est

également possible d’obtenir ce document sur le site Web de Santé Canada (https://health-

products.canada.ca/dpd-bdpp/switchlocale.do?lang=fr&url=t.search.recherche) ou le site

Web du fabricant (https://www.takeda.com/fr-ca/), ou en appelant au 1-800-268-2772.

Monographie d’ADDERALL XR

®

(sels mixtes d’amphétamine à libération prolongée)

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Le présent dépliant a été rédigé par Takeda Canada Inc.

22, rue Adelaide Ouest, bureau 3800

Toronto (Ontario)

M5H 4E3

Dernière révision : 21 décembre 2020

ADDERALL XR

et ADDERALL

sont des marques de commerce déposées de Takeda

Pharmaceuticals U.S.A., Inc.

TAKEDA

et le logo TAKEDA

sont des marques de commerce de Takeda Pharmaceutical

Company Limited, utilisées sous licence.

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