DepoCyte Injektionssuspension

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Fachinformation Fachinformation (SPC)

06-02-2018

Wirkstoff:
cytarabinum
Verfügbar ab:
Mundipharma Medical Company, Hamilton, Bermuda, Basel Branch
ATC-Code:
L01BC01
INN (Internationale Bezeichnung):
cytarabinum
Darreichungsform:
Injektionssuspension
Zusammensetzung:
cytarabinum 10 mg, cholesterolum, glyceroli trioleas, natrii dipalmitoylphosphatidylglycerolum, dioleoylphosphatidylcholinum (l-alpha -), natrii chloridum, aqua ad iniectabilia q.s. um die suspension für 1 ml.
Therapiegruppe:
Synthetik menschlichen
Therapiebereich:
Zytostatikum
Zulassungsnummer:
57245
Berechtigungsdatum:
2005-11-03

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Fachinformation Fachinformation - Französisch

06-02-2018

Fachinformation

DepoCyte®

MUNDIPHARMA

Zusammensetzung

Wirkstoff: Cytarabinum.

Hilfsstoffe: Cholesterolum, Glyceroli trioleas, Natrii

dipalmitoylphosphatidylglycerolum, Dioleoylphosphatidylcholinum, Natrii

chloridum, Aqua ad iniectabilia q.s. ad suspensionem.

Galenische Form und Wirkstofmenge pro Einheit

Injektionssuspension (liposomale Zubereitung): Durchstechfaschen zu

50 mg/5 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Meningeosis neoplastica.

Dosierung/Anwendung

DepoCyte darf nur unter Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung im

Gebrauch von Zytostatika verabreicht werden.

DepoCyte wird intrathekal appliziert. Die Dosierung beträgt 50 mg in

Abständen von 2 Wochen, nach der 5. Injektion in Abständen von

4 Wochen.

DepoCyte wird unverdünnt durch langsame Injektion über 1–5 Minuten

direkt in die Zerebrospinalfüssigkeit (Liquor) appliziert (siehe «Sonstige

Hinweise/Hinweise für die Handhabung»). Ab dem Tag der Injektion von

DepoCyte sollten alle Patienten 2× täglich 4 mg Dexamethason,

entweder oral oder intravenös, über 5 Tage erhalten (siehe auch

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen

Wenn der Patient neurotoxische Symptome entwickelt, sollte die Dosis

auf 25 mg reduziert werden. Bei Fortbestehen der Symptome sollte die

Behandlung mit DepoCyte abgebrochen werden (siehe auch

«Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Geriatrie

Es ist keine Dosisanpassung bei geriatrischen Patienten erforderlich.

Pädiatrie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von DepoCyte bei Kindern und

Jugendlichen ist nicht untersucht.

Kontraindikationen

Überempfndlichkeit gegenüber Cytarabin oder einem der Hilfsstofe.

Akute infektiöse Meningitis.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Eine häufg auftretende Nebenwirkung von DepoCyte ist Arachnoiditis,

ein Syndrom, das sich hauptsächlich in Kopfschmerzen, Übelkeit,

Erbrechen, Fieber, Nackensteife, Schmerzen im Nacken oder Rücken,

Meningismus, Konvulsionen, Hydroencephalus, Pleocytose der

Zerebrospinalfüssigkeit, mit oder ohne Änderung des

Bewusstseinsstatus äussert. Eine Arachnoiditis kann bei

Nichtbehandlung letal verlaufen. Bei intrathekaler Verabreichung von

Cytarabin wurden zusätzlich folgende schwerwiegenden toxischen

Erscheinungen im ZNS Bereich beobachtet: visuelle Beeinträchtigung

(einschl. Erblindung), Myelopathie, anhaltende extreme Schläfrigkeit,

Verwirrung, Hemiplegie, Taubheit, Hirnnervenlähmung und andere

neurologische toxische Erscheinungen mit bleibenden neurologischen

Defekten. Symptome und Anzeichen von peripherer Neuropathie, wie

Schmerzen, Benommenheit, Parästhesie, Hypoästhesie, Schwäche und

verminderte Kontrolle von Darm und Harnblase (Inkontinenz) wurden

ebenfalls beobachtet. In einigen Fällen wurde eine Kombination aus

neurologischen Anzeichen und Symptomen als Cauda-Equina-Syndrom

beschrieben.

Alle Patienten, die DepoCyte erhalten, sollten gleichzeitig mit

Dexamethason behandelt werden, um die Symptome einer Arachnoiditis

abzuschwächen. Toxische Erscheinungen können nach einer Einmalgabe

oder kumulativen Dosen auftreten. Da toxische Erscheinungen zu jedem

Zeitpunkt der Therapie auftreten können (am wahrscheinlichsten

innerhalb der ersten 5 Tage nach Verabreichung), sollten Patienten nach

Verabreichung von DepoCyte ständig auf die Entwicklung einer

Neurotoxizität hin überwacht werden. Wenn Patienten neurotoxische

Erscheinungen entwickeln, sollte die Dosis von DepoCyte auf 25 mg

reduziert werden, und die Behandlung mit DepoCyte sollte abgebrochen

werden, wenn die Neurotoxizität andauert.

Die Patienten müssen über die Symptome der Arachnoiditis und über

frühe Anzeichen einer Neurotoxizität informiert werden. Zu Beginn jedes

Behandlungszyklus mit DepoCyte muss die Bedeutung einer

gleichzeitigen Gabe von Dexamethason betont werden. Die Patienten

müssen angewiesen werden, einen Arzt aufzusuchen, wenn Anzeichen

einer Neurotoxizität auftreten oder wenn das orale Dexamethason nicht

gut vertragen wird.

Die Anwendung von DepoCyte in Kombination mit anderen

neurotoxischen Chemotherapeutika oder mit kranialer/spinaler

Bestrahlung kann das Risiko für eine Neurotoxizität erhöhen.

Eine Abfussbehinderung oder Reduzierung der Zerebrospinalfüssigkeit

kann zu einem Anstieg der Konzentration an freiem Cytarabin im Liquor

mit einem erhöhten Risiko für Neurotoxizität führen. Wie bei jeder

intrathekalen zytotoxischen Therapie sollte daher vor Beginn der

Behandlung die Notwendigkeit der Beurteilung des Abfusses der

Zerebrospinalfüssigkeit in Betracht gezogen werden.

Obwohl nach einer intrathekalen Behandlung mit DepoCyte eine

signifkante systemische Exposition mit Cytarabin nicht zu erwarten ist,

können Auswirkungen auf die Knochenmarksfunktion nicht

ausgeschlossen werden. Die systemische Toxizität nach intravenöser

Verabreichung von Cytarabin besteht hauptsächlich aus einer

Knochenmarkdepression mit Leukopenie, Thrombozytopenie und

Anämie. Daher ist eine Überwachung des hämatopoetischen Systems

angezeigt.

In seltenen Fällen wurden anaphylaktische Reaktionen nach intravenöser

Gabe von Cytarabin berichtet.

Interaktionen

Interaktionen zwischen intrathekal verabreichtem DepoCyte und

anderen Arzneimitteln wurden nicht untersucht.

Es ist anzunehmen, dass das Risiko einer Neurotoxizität bei

gleichzeitiger intrathekaler Verabreichung anderer Zytostatika erhöht ist.

Schwangerschaft/Stillzeit

Tierexperimentelle Studien zur Teratogenität wurden mit DepoCyte nicht

durchgeführt. Ausreichende, gut kontrollierte Studien an Schwangeren

fehlen. Nicht-liposomales Cytarabin zeigt in einigen Tierarten teratogene

Wirkungen und kann bei Anwendung während der Gravidität zu Schäden

des Föten führen.

Während der Schwangerschaft sollte eine Therapie mit DepoCyte nur

eingeleitet werden, wenn dies eindeutig notwendig ist.

Vor Beginn einer DepoCyte-Behandlung bei Frauen im gebärfähigen Alter

ist eine Schwangerschaft auszuschliessen, und während der Behandlung

ist ein zuverlässiger Konzeptionsschutz zu verwenden.

Auf Grund des bekannten mutagenen Potenzials von Cytarabin, das

Chromosomenschäden in menschlichen Spermien verursachen kann,

müssen mit DepoCyte behandelte Männer und ihre Partnerinnen

geeignete Verhütungsmassnahmen trefen.

Es ist nicht bekannt, ob Cytarabin bei nicht-liposomaler Formulierung

oder nach intrathekaler Gabe von DepoCyte in die Muttermilch übergeht.

Obwohl die systemische Exposition mit Cytarabin nach intrathekaler

Behandlung mit DepoCyte vernachlässigbar ist, ist während der

Anwendung von DepoCyte abzustillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Daten zum Einfuss von DepoCyte auf die

Reaktionsbereitschaft vor. Aufgrund der Nebenwirkungen von DepoCyte

sollten die Patienten jedoch während der Behandlung kein Fahrzeug

lenken bzw. keine Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Infektionen

Sehr häufig: Fieber (13%).

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (25%), Arachnoiditis (16%), Verwirrung

(11%).

Häufig: Hydrocephalus, Meningismus, Konvulsionen.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (19%), Erbrechen (17%), Durchfall (11%).

Muskelskelettsystem

Sehr häufig: Rückenschmerzen (11%).

Häufig: Krämpfe, Nackenschmerzen, Nackensteife.

Allgemeine Erkrankungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Müdigkeit.

Blut- und Lymphsystem

Sehr häufig: Thrombozytopenie (10%).

Häufig: Liquor-Pleocytose.

Überdosierung

Es liegen keine Berichte zu Überdosierungen mit DepoCyte vor. Eine

Überdosierung mit DepoCyte könnte von einer schweren Arachnoiditis

einschliesslich Enzephalopathie begleitet sein.

In einer frühen unkontrollierten Studie ohne Dexamethason-Prophylaxe

wurden Einzeldosen bis zu 125 mg gegeben. Ein Patient mit einer Dosis

von 125 mg verstarb an Enzephalopathie 36 Stunden nach

intraventrikulärer Gabe von DepoCyte. Dieser Patient erhielt jedoch

gleichzeitig eine Ganzhirnbestrahlung und hatte vorher Methotrexat

intraventrikulär erhalten.

Es gibt kein Antidot zu Cytarabin. In einem Fall einer intrathekalen

Überdosierung mit nicht-liposomalem Cytarabin wurde ein Austausch der

Zerebrospinalfüssigkeit gegen isotone Kochsalzlösung durchgeführt. Bei

Überdosierung mit DepoCyte kann ein derartiges Vorgehen erwogen

werden. Die Behandlung einer Überdosierung sollte auf die Erhaltung der

Vitalfunktionen abzielen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01BC01

DepoCyte ist eine liposomale Cytarabin-Formulierung mit verzögerter

Wirkstoffreisetzung, die für die direkte Anwendung in die

Zerebrospinalfüssigkeit vorgesehen ist.

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Cytarabin (1-β-D-Arabinofuranosylcytosin, Cytosinarabinosid, ara-C) ist

ein zellzyklus-phasenspezifscher antineoplastischer Wirkstof, der die

Zellen nur während der S-Phase der Zellteilung beeinfusst. Intrazellulär

wird Cytarabin in Cytarabin-5’-triphosphat (ara-CTP), den wirksamen

Metaboliten, umgewandelt. Der Wirkungsmechanismus ist nicht

vollständig bekannt, doch ofenbar wirkt ara-CTP primär durch Hemmung

der DNA-Polymerase. Einbau in DNA und RNA kann möglicherweise

ebenfalls zur Zytotoxizität von Cytarabin beitragen. Cytarabin wirkt auf

eine grosse Anzahl verschiedener proliferierender Säugetierzellkulturen

zytotoxisch.

Durch die Desoxycytidinkinase und andere Nukleotidkinasen wird

Cytarabin zum entsprechenden Nukleotidtriphosphat metabolisiert, das

die DNA-Polymerase hemmt. Durch eine Pyrimidinnukleosiddesaminase

erfolgen hierauf die Inaktivierung und der Umbau zum nichttoxischen

Uracilderivat. Dabei dürfte dem Gleichgewicht der Kinase- und

Desaminasespiegel hinsichtlich der Empfndlichkeit oder Resistenz der

Zellen gegenüber Cytarabin eine entscheidende Bedeutung zukommen.

In Studien mit Mäusetumoren zeigte sich Cytarabin bei schnell

wachsenden Tumoren am wirksamsten.

Klinische Wirksamkeit

Bei einer ofenen kontrollierten multizentrischen klinischen Studie

wurden 35 Patienten mit neoplastischer Meningitis (d.h. Patienten, bei

denen bei der zytologischen Untersuchung der Zerebrospinalfüssigkeit

maligne Zellen gefunden wurden) in zwei Gruppen randomisiert, die

intrathekal entweder mit DepoCyte (n= 18) 50 mg alle 2 Wochen oder

mit nicht-liposomalem Cytarabin (n= 17) 50 mg 2mal wöchentlich

behandelt wurden.

Eine Remission wurde bei 13/18 (72%, 95% Vertrauensintervall: 47, 90)

der DepoCyte-Patienten verglichen mit 3/17 (18%, 95%

Vertrauensintervall: 4, 43) der mit nicht-liposomalem Cytarabin

behandelten Patienten beobachtet (p= 0,002).

Es gab keine statistisch signifkanten Unterschiede in Bezug auf

sekundäre Endpunkte wie Remissionsdauer, progressionsfreies

Überleben, Progression der neurologischen Symptome und allgemeine

Überlebensrate. Die mittlere progressionsfreie Überlebensdauer

(defniert als die Zeit bis zur neurologischen Progression oder bis zum

Tod) betrug bei den mit DepoCyte behandelten Patienten 77 Tage

verglichen mit 48 Tagen bei mit nicht-liposomalem Cytarabin

behandelten Patienten.

In einer ofenen kontrollierten Multizenter-Studie wurden 61 Patienten

mit neoplastischer Meningitis (positive Zytologie in der

Zerebrospinalfüssigkeit) bei soliden Tumoren in zwei Gruppen

randomisiert, die intrathekal entweder mit 50 mg DepoCyte (n= 31) alle

2 Wochen oder mit 10 mg Methotrexat (n= 30) 2mal wöchentlich

behandelt wurden.

Die Behandlung befreite die Zerebrospinalfüssigkeit von malignen

Zellen und verzögerte die Progression der neurologischen Symptome am

Ende von 2 Zyklen der Induktionstherapie bei 26% der DepoCyte-

Patienten und 20% der Methotrexat-Patienten. In Bezug auf die mittlere

Zeit bis zu einer Progression von neurologischen Symptomen oder dem

Tod zeigte sich DepoCyte gegenüber Methotrexat statistisch signifkant

überlegen (58 Tage vs. 30 Tage, p= 0,007). In Zusammenhang mit der

meningealen Erkrankung zeigte sich unter DepoCyte trendmässig eine

bessere Überlebensrate (343 Tage vs. 98 Tage, p= 0,0737). Der Anteil

an Patienten, die nach 12 Monaten noch lebten war in der DepoCyte-

Gruppe 17% und in der Methotrexat-Gruppe 8%.

Pharmakokinetik

Distribution

Nach intrathekaler Gabe von DepoCyte wird Cytarabin langsam aus den

Liposomen freigesetzt und im ZNS verteilt. Die systemische Exposition

gegenüber Cytarabin ist vernachlässigbar gering.

Metabolismus

Systemisch verabreichtes Cytarabin wird in der Leber hauptsächlich zur

nicht-toxischen Substanz ara-U (1-β-D-Arabinofuranosyluracil,

Uracilarabinosid) metabolisiert. Nach intrathekaler Gabe von DepoCyte

ist die Umwandlung von Cytarabin zu ara-U in der

Zerebrospinalfüssigkeit vernachlässigbar, da die Konzentration der

Desaminase in den Geweben des ZNS und in der Zerebrospinalfüssigkeit

deutlich geringer ist.

Elimination

Die Lipidkomponenten der Liposomen werden hydrolysiert und nach

ihrem Abbau im intrathekalen Raum weitgehend in die Gewebe

inkorporiert.

Die Liquor-Clearance von Cytarabin entspricht der Liquor-Bulkfussrate

von 0,24 ml/min. Die Halbwertszeit von Cytarabin im Liquor bei

intrathekaler Gabe von DepoCyte beträgt 100–263 Stunden. Bei

intrathekaler Gabe von nicht-liposomalem Cytarabin beträgt die

Halbwertszeit im Liquor 2 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Daten zur Pharmakokinetik bei pädriatischen und geriatrischen Patienten

liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Eine Auswertung der toxikologischen Daten, die für die

Lipidkomponenten der Liposomen von DepoCyte oder für vergleichbare

Phospholipide verfügbar sind, weist darauf hin, dass derartige Lipide von

verschiedenen Tierspezies gut toleriert werden, auch wenn sie über

einen längeren Zeitraum in Dosierungen im g/kg-Bereich angewendet

werden.

Die Ergebnisse von Studien zur akuten und subchronischen Toxizität an

Afen weisen darauf hin, dass intrathekal verabreichtes DepoCyte in

einer Dosis bis zu 10 mg (vergleichbar mit einer Humandosis von

100 mg) vertragen wurde. Leichte bis mittelgradige Entzündungen der

Meningen im Rückenmark und Gehirn und/oder eine

Astrozytenaktivierung wurden bei Tieren beobachtet, bei denen

DepoCyte intrathekal angewendet wurde. Diese Veränderungen

entsprechen vermutlich den toxischen Efekten anderer intrathekal

verabreichter Arzneistofe resp. denen von nicht-liposomalem Cytarabin.

Ähnliche Veränderungen (allgemein als minimal bis geringgradig

beschrieben) wurden bei Tieren beobachtet, die nur DepoCyte-

Liposomen ohne Cytarabin erhielten, nicht jedoch bei Kontrolltieren, die

mit Kochsalzlösung behandelt wurden. Studien an Mäusen, Ratten und

Hunden haben gezeigt, dass freies Cytarabin für das hämatopoetische

System äusserst toxisch ist.

Es wurden keine Studien zur Kanzerogenität, Mutagenität und

Beeinträchtigung der Fertilität mit DepoCyte durchgeführt. Cytarabin war

in vitro mutagen und klastogen (Chromosomenaberrationen und

Schwesterchromatidaustausch in menschlichen Leukozyten) und in vivo

klastogen (Chromosomenaberrationen und

Schwesterchromatidaustausch in Knochenmark von Nagern, Maus-

Micronucleus-Test). Cytarabin bewirkte in vitro die Transformation von

Embryozellen des Hamsters und H-43-Zellen der Ratte. Cytarabin wirkte

klastogen auf Meiosezellen; nach intraperitonealer Anwendung bei

Mäusen zeigten sich eine dosisabhängige Häufung von Anomalitäten des

Spermienkopfs und Chromosomenaberrationen. In der Literatur sind

keine Studien zum Einfuss von Cytarabin auf die Fertilität beschrieben.

Da nach intrathekaler Anwendung von DepoCyte eine systemische

Exposition mit freiem Cytarabin vernachlässigbar ist, besteht

wahrscheinlich ein geringes Risiko für eine Beeinträchtigung der

Fertilität.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Es wurden keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt. DepoCyte darf

nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, da jede Änderung der

Konzentration oder des pH-Werts die Stabilität der Liposomen

beeinfussen kann.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Bei einer Untersuchung der Zerebrospinalfüssigkeit nach Verabreichung

von DepoCyte ist zu beachten, dass die DepoCyte-Liposomen in Grösse

und Aussehen den Leukozyten ähneln.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP»

bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht einfrieren.

Nach Anbruch der Durchstechfasche ist das Präparat sofort zu

verwenden. Allfällige Reste sind zu verwerfen und fachgerecht zu

entsorgen.

Hinweise für die Handhabung

Vor Anwendung von DepoCyte soll die Durchstechfasche auf

Raumtemperatur gebracht und unmittelbar vor der Entnahme vorsichtig

umgedreht werden, um die Liposomen zu resuspendieren. Heftigeres

Schütteln ist zu vermeiden.

DepoCyte wird unverdünnt direkt in die Zerebrospinalfüssigkeit über ein

intraventrikuläres Reservoir oder durch direkte Injektion in den

Lumbalsack appliziert. DepoCyte muss langsam über einen Zeitraum von

1–5 Minuten appliziert werden. Es dürfen keine «in-line»-Filter verwendet

werden. Nach der Applikation durch Lumbalpunktion sollte der Patient

angewiesen werden, sich für eine Stunde fach hinzulegen.

DepoCyte darf nur intrathekal und unverdünnt gegeben werden.

Bei der Handhabung und Entsorgung von DepoCyte sind die Vorschriften

für Zytostatika zu befolgen.

Zulassungsnummer

57245 (Swissmedic).

Packungen

DepoCyte Inj Susp Durchstechf 5 ml. (A)

Zulassungsinhaberin

Mundipharma Medical Company, Hamilton/Bermuda,

Zweigniederlassung Basel.

Stand der Information

November 2010.

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