Xigris

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
drotrecogin alfa (aktiveret)
Tilgængelig fra:
Eli Lilly Nederland B.V.
ATC-kode:
B01AD10
INN (International Name):
drotrecogin alfa (activated)
Terapeutisk gruppe:
Antitrombotisk agenter,
Terapeutisk område:
Sepsis, Multiple Organsvigt
Terapeutiske indikationer:
Xigris er indiceret til behandling af voksne patienter med alvorlig sepsis med multipel organsvigt, når de tilføjes til den bedste standardpleje. Anvendelse af Xigris bør betragtes primært i situationer, når terapi kan startes inden for 24 timer efter debut af organsvigt (for yderligere oplysninger se afsnit 5.
Produkt oversigt:
Revision: 13
Autorisation status:
Trukket tilbage
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000396
Autorisation dato:
2002-08-22
EMEA kode:
EMEA/H/C/000396

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

B. INDLÆGSSEDDEL

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN

Xigris 20 mg pulver til infusionsvæske, opløsning

Drotrecogin alfa (aktiveret)

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage medicinen

Vær venligst

opmærksom på, at De ikke kan tage Xigris selv, idet både Deres sygdom og brugen af dette

lægemiddel kræver konstant overvågning af en læge.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apoteket, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret Xigris til Dem personligt. Lad derfor være med at give det til andre. Det

kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller De får bivirkninger, som

ikke er nævnt her.

Oversigt over indlægssedlen

Xigris’ virkning og hvad De skal bruge det til

Det skal De vide, før De får Xigris

Hvordan Xigris anvendes

Bivirkninger

Sådan opbevares Xigris

Yderligere oplysninger

1.

XIGRIS’ VIRKNING OG HVAD DE SKAL BRUGE DET TIL

Xigris er meget lig et af de naturligt forekommende proteiner i Deres blod. Dette protein hjælper med

at kontrollere blodets størkning samt betændelsestilstande. Når De har en alvorlig infektion i kroppen,

kan der dannes propper i Deres blod, og disse kan standse blodforsyningen til vigtige dele af Deres

krop, såsom nyrerne og lungerne. Dette medfører en sygdom, der hedder svær sepsis, og som kan gøre

Dem meget syg. Nogle mennesker dør af denne sygdom. Xigris hjælper Deres krop med at komme af

med blodpropperne, og det formindsker også den betændelse, som er forbundet med infektionen.

Xigris anvendes til at behandle voksne med svær sepsis.

2.

DET SKAL DE VIDE, FØR DE FÅR XIGRIS

De bør ikke få Xigris:

hvis De er allergisk (overfølsom) over for drotrecogin alfa (aktiveret) eller et af de øvrige

indholdsstoffer i Xigris eller bovint (udvundet fra kvæg) trombin (et protein)

hvis De er et barn under 18 år

hvis De har indre blødninger

hvis De har en svulst eller forhøjet tryk i hjernen

hvis De samtidigt får heparin (

15 internationale enheder/kg/time)

hvis De har en tendens til blødning, som ikke er relateret til sepsis

hvis De har haft længerevarende og alvorlige problemer med Deres lever

hvis Deres blodpladetal (mængden af en bestemt type celler i Deres blod) er lavt, selvom det

øges efter en transfusion

hvis De har en høj risiko for blødninger (for eksem

pel hvis):

De har gennem

gået en operation indenfor de sidste 12 timer før De får Xigris, De bløder

fra en tidligere operation eller De måske skal opereres, mens De får Xigris

De har været indlagt med en alvorlig skade på hovedet, De er blevet opereret i hovedet

eller rygsøjlen, De har haft en blødning i hjernen (slagtilfælde) indenfor de seneste tre

måneder, De har abnorme blodårer i hjernen, en svulst i hovedet eller De har et

epiduralkateter (en slange ind i ryggen)

De er født med tendens til blødning

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

De har blødt fra tarmene inden for de sidste seks uger, medmindre dette er tilstrækkeligt

behandlet

De har været ude for en større ulykke og har en forhøjet risiko for blødning

Xigris bør anvendes med særlig forsigtighed, hvis De har øget risiko for blødninger, for

eksempel:

hvis De tager anden medicin, som påvirker Deres blods evne til at størkne (f.eks. medicin, der

opløser blodpropper, blodfortyndende medicin eller medicin, der hæmmer blodpladernes

funktion, såsom acetylsalicylsyre)

hvis De, indenfor de seneste tre måneder, har haft et slagtilfælde, som skyldtes en blodprop

hvis De ved, at De har problemer med blødninger

Xigris bør ikke anvendes, hvis De har en mildere form for sepsis (kun enkeltorgansvigt) og for nylig

er blevet opereret.

Brug af anden medicin

Fortæl det altid til lægen eller apoteket, hvis De bruger anden medicin eller har brugt det for nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept. Der bør udvises forsigtighed, når Xigris bruges

sammen med anden medicin, der påvirker blodets evne til at størkne (f.eks. medicin, der opløser

blodpropper, blodfortyndende medicin eller medicin, der hæmmer blodpladernes funktion, såsom

acetylsalicylsyre, nonsteroid antiinflammatorisk medicin eller clopidogrel).

Graviditet og amning:

Det vides ikke, om drotrecogin alfa (aktiveret) kan skade et ufødt barn, eller om det kan påvirke Deres

evne til at få børn. Hvis De er gravid, vil Deres læge kun give Dem Xigris, hvis det er nødvendigt.

Det vides ikke, om drotrecogin alfa (aktiveret) findes i modermælk. Derfor bør De ikke amme, når De

behandles med Xigris.

Vigtig information om nogle af de øvrige indholdsstoffer i Xigris

Dette produkt indeholder ca. 68 mg natrium pr. hætteglas. Hvis De er på natrium- eller saltfattig diæt,

skal der tages hensyn til dette.

3.

HVORDAN XIGRIS ANVENDES

Den anbefalede dosis af Xigris er 24 mikrogram (

g) pr. kilogram (kg) kropsvægt hver time i 96

timer.

Hospitalets farmaceut, sygeplejerske eller læge opløser Xigrispulveret i vand til injektionsvæsker og

dernæst i en saltvandsopløsning. Denne væske løber fra en pose gennem en slange og ind i en af Deres

blodårer i en periode på 96 timer.

4.

BIVIRKNINGER

Xigris kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. Xigris øger

risikoen for blødninger, hvilket kan være alvorligt eller livstruende. Alvorlig blødning under

infusionsperioden forekom hos 1 % (1 ud af 100) af patienterne med svær sepsis og hos 2,4 % (ca. 1

ud af 40) af patienterne, der blev behandlet med Xigris. Hos begge grupper fandt blødningen for det

meste sted i maven og tarmene. Blødning i hjernen var ikke almindeligt og forekom hos 0,2 % (1 ud af

500) af patienterne, der blev behandlet med Xigris.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller De får bivirkninger, som ikke er

nævnt her.

5.

SÅDAN OPBEVARES XIGRIS

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Opbevares utilgængeligt for børn.

Må ikke anvendes efter den udløbsdato, som er angivet på etiketten.

Opbevares i køleskab (2°C – 8°C).

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte det mod lys.

6.

YDERLIGERE OPLYSNINGER

Xigris indeholder:

Aktivt stof: 20 mg drotrecogin alfa (aktiveret) i hvert hætteglas. Drotrecogin alfa (aktiveret) er

en udgave af et naturligt protein i blodet, som kaldes aktiveret protein C, og det er fremstillet

ved hjælp af genteknologi.

Øvrige indholdsstoffer: saccharose, natriumchlorid, natriumcitrat, citronsyre, saltsyre og

natriumhydroxid.

Xigris’ udseende og pakningsstørrelse

Xigris er et pulver, der skal opløses til en infusionsvæske. Det leveres i et hætteglas.

Et hætteglas indeholder 20 mg drotrecogin alfa (aktiveret). Efter rekonstitution med 10 ml vand til

injektionsvæsker indeholder hver ml 2 mg drotrecogin alfa (aktiveret).

Indehaveren af markedsføringstilladelsen og fremstiller:

Indehaver af markedsføringstilladelsen: Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA, Houten,

Holland

Fremstiller: Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co. KG, Teichweg 3, D-35396

Giessen, Tyskland.

Hvis De vil have yderligere oplysninger om Xigris, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant:

Belgique/België/Belgien

Eli Lilly Benelux S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84

Luxembourg/Luxemburg

Eli Lilly Benelux S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84

България

ТП "Ели Лили Недерланд" Б.В. - България

тел. + 359 2 491 41 40

Magyarország

Lilly Hungária Kft.

Tel: + 36 1 328 5100

Česká republika

ELI LILLY ČR, s.r.o.

Tel: + 420 234 664 111

Malta

Charles de Giorgio Ltd.

Tel: + 356 25600 500

Danmark

Eli Lilly Danmark A/S

Tlf: +45 45 26 60 00

Nederland

Eli Lilly Nederland B.V.

Tel: + 31-(0) 30 60 25 800

Deutschland

Lilly Deutschland GmbH

Tel. + 49-(0) 6172 273 2222

Norge

Eli Lilly Norge A.S.

Tlf: + 47 22 88 18 00

Eesti

Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal

Tel:

+

3726441100

Österreich

Eli Lilly Ges. m.b.H.

Tel: + 43-(0) 1 711 780

Ελλάδα

ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε.

Τηλ: +30 210 629 4600

Polska

Eli Lilly

Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 (0) 22 440 33 00

España

Lilly

S.A.

Tel: + 34-91 749 76 98

Portugal

Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda

Tel: + 351-21-4126600

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

France

Lilly France SAS

Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34

România

Eli Lilly România S.R.L.

Tel: + 40 21 4023000

Ireland

Eli Lilly and Company (Ireland) Limited

Tel: + 353-(0) 1 661 4377

Slovenija

Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o.

Tel: +386 (0)1 580 00 10

Ísland

Eli Lilly Danmark A/S, Útibú á Íslandi

Sími: + 354 520 34 00

Slovenská republika

Eli Lilly Slovakia, s.r.o.

Tel: + 421 220 663 111

Italia

Eli Lilly Italia S.p.A.

Tel: + 39- 055 42571

Suomi/Finland

Oy Eli Lilly Finland Ab

Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250

Κύπρος

Phadisco Ltd

Τηλ: +357 22 715000

Sverige

Eli Lilly Sweden AB

Tel: + 46-(0) 8 7378800

Latvija

Eli Lilly Holdings Limited pārstāvniecība Latvijā

Tel:

+

371 7364000

United Kingdom

Eli Lilly and Company Limited

Tel: + 44-(0) 1256 315999

Lietuva

Eli Lilly Holdings Limited atstovybė

Tel. +370 (5) 2649600

Denne indlægsseddel blev senest godkendt den {MM/ÅÅÅÅ}

Xigris er godkendt under ”særlige omstændigheder”. Det betyder, at det ikke har været muligt at opnå

fuldstændig dokumentation for Xigris af videnskabelige årsager. Det europæiske Lægemiddelagentur

(EMEA) vurderer hvert år ny information vedrørende Xigris, og denne indlægsseddel vil om

nødvendigt blive opdateret.

De kan finde yderligere information om Xigris på Det europæiske Lægemiddelagenturs (EMEAs)

hjemmeside http://www.emea.europa.eu/

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Følgende oplysninger er kun til læger og sundhedspersonale:

Instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering

Brug passende aseptisk teknik under tilberedningen af Xigris til intravenøs administration.

Beregn dosis og det nødvendige antal Xigris hætteglas.

Hvert Xigris hætteglas indeholder 20 mg drotrecogin alfa (aktiveret).

Hætteglasset indeholder et overskud af drotrecogin alfa (aktiveret) for at sikre, at den

deklarerede mængde kan trækkes ud.

Før administration skal 20 mg hætteglas med Xigris rekonstitueres med 10 ml sterilt vand til

injektionsvæsker, hvilket resulterer i en opløsning med en koncentration på ca. 2 mg/ml

drotrecogin alfa (aktiveret).

Tilsætningen af sterilt vand til injektionsvæsker til hætteglasset skal foregå langsomt, og det bør

undgås at vende hætteglasset på hovedet eller ryste det. Hvert hætteglas svinges forsigtigt, indtil

pulveret er fuldstændig opløst.

Opløsningen af rekonstitueret Xigris skal yderligere fortyndes med steril natriumchlorid

injektionsvæske 0,9 %. Træk langsomt den ønskede mængde rekonstitueret drotrecogin alfa

(aktiveret) opløsning ud af hætteglasset. Tilsæt det rekonstituerede drotrecogin alfa (aktiveret)

til en forberedt infusionspose med steril natriumchlorid injektionsvæske 0,9 %. Når det

rekonstituerede drotrecogin alfa (aktiveret) tilsættes infusionsposen, skal strålen rettes mod

siden af infusionsposen for at minimere uro i opløsningen. Vend forsigtigt infusionsposen op og

ned for at opnå en homogen opløsning. Transporter ikke infusionsposen mellem afdelinger ved

hjælp af mekaniske transportsystemer.

Det anbefales at anvende den rekonstituerede opløsning straks. Den rekonstituerede opløsning i

hætteglasset kan dog holde sig i op til 3 timer ved stuetemperatur (15 til 30°C).

Efter tilberedning kan den intravenøse infusionsvæske bruges ved stuetemperatur (15 til 30°C) i

op til 14 timer.

Parenterale lægemidler bør inspiceres visuelt for partikler og misfarvning før administration.

Det anbefales, at infusionen af Xigris foretages med en infusionspumpe for en præcis

styring af infusionshastigheden.

Rekonstitueret Xigris skal fortyndes i en infusionspose

indeholdende steril natriumchlorid injektionsvæske 0,9 % til en færdig koncentration på mellem

g/ml og 200

g/ml.

Hvis drotrecogin alfa (aktiveret) administreres ved lave flowhastigheder (mindre end ca.

5 ml/time) skal infusionssættet primes i ca. 15 minutter ved en flowhastighed på ca. 5 ml/time.

Xigris bør administreres igennem en infusionsslange, hvori kun dette lægemiddel administreres,

eller i en adgang i et centralt venekateter med flere adgange, hvor den pågældende adgang er

forbeholdt dette lægemiddel. De ENESTE andre opløsninger, som må administreres gennem

den samme slange, er natriumchlorid injektionsvæske 0,9 %, Ringer-laktat infusionsvæske,

glukose eller glukose-/saltblandinger.

Undgå at udsætte opløsninger af drotrecogin alfa (aktiveret) for varme og/eller direkte sollys.

Der er ikke observeret uforligelighed mellem drotrecogin alfa (aktiveret) og infusionsflasker af

glas eller infusionsposer lavet af polyvinylchlorid, polyethylen, polypropylen eller polyolefin.

Brugen af andre typer infusionssæt kan have en negativ effekt på mængden og styrken af det

administrerede drotrecogin alfa (aktiveret).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Det er vigtigt at Xigris bliver indgivet med den rette hastighed, udregnet på baggrund af

kropsvægt i kg., og infunderet over det rette tidsrum. Det anbefales, at infusionsposen mærkes i

overensstemmelse med dette.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

INDLÆGSSEDDEL: INFORMATION TIL BRUGEREN

Xigris 5 mg pulver til infusionsvæske, opløsning

Drotrecogin alfa (aktiveret)

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage medicinen. Vær venligst

opmærksom på, at De ikke kan tage Xigris selv, idet både Deres sygdom og brugen af dette

lægemiddel kræver konstant overvågning af en læge.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apoteket, hvis der er mere, De vil vide.

Lægen har ordineret Xigris til Dem personligt. Lad derfor være med at give det til andre. Det

kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som De har.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller De får bivirkninger, som

ikke er nævnt her.

Oversigt over indlægssedlen

Xigris’ virkning og hvad De skal bruge det til

Det skal De vide, før De får Xigris

Hvordan Xigris anvendes

Bivirkninger

Sådan opbevares Xigris

Yderligere oplysninger

1.

XIGRIS’ VIRKNING OG HVAD DE SKAL BRUGE DET TIL

Xigris er meget lig et af de naturligt forekommende proteiner i Deres blod. Dette protein hjælper med

at kontrollere blodets størkning samt betændelsestilstande. Når De har en alvorlig infektion i kroppen,

kan der dannes propper i Deres blod, og disse kan standse blodforsyningen til vigtige dele af Deres

krop, såsom nyrerne og lungerne. Dette medfører en sygdom, der hedder svær sepsis, og som kan gøre

Dem meget syg. Nogle mennesker dør af denne sygdom. Xigris hjælper Deres krop med at komme af

med blodpropperne, og det formindsker også den betændelse, som er forbundet med infektionen.

Xigris anvendes til at behandle voksne med svær sepsis.

2.

DET SKAL DE VIDE, FØR DE FÅR XIGRIS

De bør ikke få Xigris:

hvis De er allergisk (overfølsom) over for drotrecogin alfa (aktiveret) eller et af de øvrige

indholdsstoffer i Xigris eller bovint (udvundet fra kvæg) trombin (et protein)

hvis De er et barn under 18 år

hvis De har indre blødninger

hvis De har en svulst eller forhøjet tryk i hjernen

hvis De samtidigt får heparin (

15 internationale enheder/kg/time)

hvis De har en tendens til blødning, som ikke er relateret til sepsis

hvis De har haft længerevarende og alvorlige problemer med Deres lever

hvis Deres blodpladetal (mængden af en bestemt type celler i Deres blod) er lavt, selvom det

øges efter en transfusion

hvis De har en høj risiko for blødninger (for eksempel hvis):

De har gennem

ået en operation indenfor de sidste 12 timer før De får Xigris, De bløder

fra en tidligere operation eller De måske skal opereres, mens De får Xigris

De har været indlagt med en alvorlig skade på hovedet, De er blevet opereret i hovedet

eller rygsøjlen, De har haft en blødning i hjernen (slagtilfælde) indenfor de seneste tre

måneder, De har abnorme blodårer i hjernen, en svulst i hovedet eller De har et

epiduralkateter (en slange ind i ryggen)

De er født med tendens til blødning

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

De har blødt fra tarmene inden for de sidste seks uger, medmindre dette er tilstrækkeligt

behandlet

De har været ude for en større ulykke og har en forhøjet risiko for blødning

Xigris bør anvendes med særlig forsigtighed, hvis De har øget risiko for blødninger, for

eksempel:

hvis De tager anden medicin, som påvirker Deres blods evne til at størkne(f.eks. medicin, der

opløser blodpropper, blodfortyndende medicin eller medicin, der hæmmer blodpladernes

funktion, såsom acetylsalicylsyre)

hvis De, indenfor de seneste tre måneder, har haft et slagtilfælde, som skyldtes en blodprop

hvis De ved, at De har problemer med blødninger

Xigris bør ikke anvendes, hvis De har en mildere form for sepsis (kun enkeltorgansvigt) og for nylig

er blevet opereret.

Brug af anden medicin

Fortæl det altid til lægen eller apoteket, hvis De bruger anden medicin eller har brugt det for nylig.

Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept. Der bør udvises forsigtighed, når Xigris bruges

sammen med anden medicin, der påvirker blodets evne til at størkne (f.eks. medicin, der opløser

blodpropper, blodfortyndende medicin eller medicin, der hæmmer blodpladernes funktion, såsom

acetylsalicylsyre, nonsteroid antiinflammatorisk medicin eller clopidogrel).

Graviditet og amning:

Det vides ikke, om drotrecogin alfa (aktiveret) kan skade et ufødt barn, eller om det kan påvirke Deres

evne til at få børn. Hvis De er gravid, vil Deres læge kun give Dem Xigris, hvis det er nødvendigt.

Det vides ikke, om drotrecogin alfa (aktiveret) findes i modermælk. Derfor bør De ikke amme, når De

behandles med Xigris.

Vigtig information om nogle af de øvrige indholdsstoffer i Xigris

Dette produkt indeholder ca. 17 mg natrium pr. hætteglas. Hvis De er på natrium- eller saltfattig diæt,

skal der tages hensyn til dette.

3.

HVORDAN XIGRIS ANVENDES

Den anbefalede dosis af Xigris er 24 mikrogram (

g) pr. kilogram (kg) kropsvægt hver time i 96

timer.

Hospitalets farmaceut, sygeplejerske eller læge opløser Xigrispulveret i vand til injektionsvæsker og

dernæst i en saltvandsopløsning. Denne væske løber fra en pose gennem en slange og ind i en af Deres

blodårer i en periode på 96 timer.

4.

BIVIRKNINGER

Xigris kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger. Xigris øger

risikoen for blødninger, hvilket kan være alvorligt eller livstruende. Alvorlig blødning under

infusionsperioden forekom hos 1 % (1 ud af 100) af patienterne med svær sepsis og hos 2,4 % (ca. 1

ud af 40) af patienterne, der blev behandlet med Xigris. Hos begge grupper fandt blødningen for det

meste sted i maven og tarmene. Blødning i hjernen var ikke almindeligt og forekom hos 0,2 % (1 ud af

500) af patienterne, der blev behandlet med Xigris.

Tal med lægen eller apoteket, hvis en bivirkning bliver værre, eller De får bivirkninger, som ikke er

nævnt her.

5.

SÅDAN OPBEVARES XIGRIS

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Opbevares utilgængeligt for børn.

Må ikke anvendes efter den udløbsdato, som er angivet på etiketten.

Opbevares i køleskab (2°C – 8°C).

Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte det mod lys.

6.

YDERLIGERE OPLYSNINGER

Xigris indeholder:

Aktivt stof: 5 mg drotrecogin alfa (aktiveret) i hvert hætteglas. Drotrecogin alfa (aktiveret) er en

udgave af et naturligt protein i blodet, som kaldes aktiveret protein C, og det er fremstillet ved

hjælp af genteknologi.

Øvrige indholdsstoffer: saccharose, natriumchlorid, natriumcitrat, citronsyre, saltsyre og

natriumhydroxid.

Xigris’ udseende og pakningsstørrelse

Xigris er et pulver, der skal opløses til en infusionsvæske. Det leveres i et hætteglas.

Et hætteglas indeholder 5 mg drotrecogin alfa (aktiveret). Efter rekonstitution med 2,5 ml vand til

injektionsvæsker indeholder hver ml 2 mg drotrecogin alfa (aktiveret).

Indehaveren af markedsføringstilladelsen og fremstiller:

Indehaver af markedsføringstilladelsen: Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA, Houten,

Holland

Fremstiller: Lilly Pharma Fertigung und Distribution GmbH & Co. KG, Teichweg 3, D-35396

Giessen, Tyskland.

Hvis De vil have yderligere oplysninger om Xigris, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant:

Belgique/België/Belgien

Eli Lilly Benelux S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84

Luxembourg/Luxemburg

Eli Lilly Benelux S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32-(0)2 548 84 84

България

ТП "Ели Лили Недерланд" Б.В. - България

тел. + 359 2 491 41 40

Magyarország

Lilly Hungária Kft.

Tel: + 36 1 328 5100

Česká republika

ELI LILLY ČR, s.r.o.

Tel: + 420 234 664 111

Malta

Charles de Giorgio Ltd.

Tel: + 356 25600 500

Danmark

Eli Lilly Danmark A/S

Tlf: +45 45 26 60 00

Nederland

Eli Lilly Nederland B.V.

Tel: + 31-(0) 30 60 25 800

Deutschland

Lilly Deutschland GmbH

Tel. + 49-(0) 6172 273 2222

Norge

Eli Lilly Norge A.S.

Tlf: + 47 22 88 18 00

Eesti

Eli Lilly Holdings Limited Eesti filiaal

Tel:

+

3726441100

Österreich

Eli Lilly Ges. m.b.H.

Tel: + 43-(0) 1 711 780

Ελλάδα

ΦΑΡΜΑΣΕΡΒ-ΛΙΛΛΥ Α.Ε.Β.Ε.

Τηλ: +30 210 629 4600

Polska

Eli Lilly

Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 (0) 22 440 33 00

España

Lilly

S.A.

Tel: + 34-91 749 76 98

Portugal

Lilly Portugal Produtos Farmacêuticos, Lda

Tel: + 351-21-4126600

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

France

Lilly France SAS

Tél: +33-(0) 1 55 49 34 34

România

Eli Lilly România S.R.L.

Tel: + 40 21 4023000

Ireland

Eli Lilly and Company (Ireland) Limited

Tel: + 353-(0) 1 661 4377

Slovenija

Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o.

Tel: +386 (0)1 580 00 10

Ísland

Eli Lilly Danmark A/S, Útibú á Íslandi

Sími: + 354 520 34 00

Slovenská republika

Eli Lilly Slovakia, s.r.o.

Tel: + 421 220 663 111

Italia

Eli Lilly Italia S.p.A.

Tel: + 39- 055 42571

Suomi/Finland

Oy Eli Lilly Finland Ab

Puh/Tel: + 358-(0) 9 85 45 250

Κύπρος

Phadisco Ltd

Τηλ: +357 22 715000

Sverige

Eli Lilly Sweden AB

Tel: + 46-(0) 8 7378800

Latvija

Eli Lilly Holdings Limited pārstāvniecība Latvijā

Tel:

+

371 7364000

United Kingdom

Eli Lilly and Company Limited

Tel: + 44-(0) 1256 315999

Lietuva

Eli Lilly Holdings Limited atstovybė

Tel. +370 (5) 2649600

Denne indlægsseddel blev senest godkendt den {MM/ÅÅÅÅ}

Xigris er godkendt under ”særlige omstændigheder”. Det betyder, at det ikke har været muligt at opnå

fuldstændig dokumentation for Xigris af videnskabelige årsager. Det europæiske Lægemiddelagentur

(EMEA) vurderer hvert år ny information vedrørende Xigris, og denne indlægsseddel vil om

nødvendigt blive opdateret.

De kan finde yderligere information om Xigris på Det europæiske Lægemiddelagenturs (EMEAs)

hjemmeside http://www.emea.europa.eu/

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Følgende oplysninger er kun til læger og sundhedspersonale:

Instruktioner vedrørende anvendelse og håndtering

Brug passende aseptisk teknik under tilberedningen af Xigris til intravenøs administration.

Beregn dosis og det nødvendige antal Xigris hætteglas.

Hvert Xigris hætteglas indeholder 5 mg drotrecogin alfa (aktiveret).

Hætteglasset indeholder et overskud af drotrecogin alfa (aktiveret) for at sikre, at den

deklarerede mængde kan trækkes ud.

Før administration skal 5 mg hætteglas med Xigris rekonstitueres med 2,5 ml sterilt vand til

injektionsvæsker, hvilket resulterer i en opløsning med en koncentration på ca. 2 mg/ml

drotrecogin alfa (aktiveret).

Tilsætningen af sterilt vand til injektionsvæsker til hætteglasset skal foregå langsomt, og det bør

undgås at vende hætteglasset på hovedet eller ryste det. Hvert hætteglas svinges forsigtigt, indtil

pulveret er fuldstændig opløst.

Opløsningen af rekonstitueret Xigris skal yderligere fortyndes med steril natriumchlorid

injektionsvæske 0,9 %. Træk langsomt den ønskede mængde rekonstitueret drotrecogin alfa

(aktiveret) opløsning ud af hætteglasset. Tilsæt det rekonstituerede drotrecogin alfa (aktiveret)

til en forberedt infusionspose med steril natriumchlorid injektionsvæske 0,9 %. Når det

rekonstituerede drotrecogin alfa (aktiveret) tilsættes infusionsposen, skal strålen rettes mod

siden af infusionsposen for at minimere uro i opløsningen. Vend forsigtigt infusionsposen op og

ned for at opnå en homogen opløsning. Transporter ikke infusionsposen mellem afdelinger ved

hjælp af mekaniske transportsystemer.

Det anbefales at anvende den rekonstituerede opløsning straks. Den rekonstituerede opløsning i

hætteglasset kan dog holde sig i op til 3 timer ved stuetemperatur (15 til 30°C).

Efter tilberedning kan den intravenøse infusionsvæske bruges ved stuetemperatur (15 til 30°C) i

op til 14 timer.

Parenterale lægemidler bør inspiceres visuelt for partikler og misfarvning før administration.

Det anbefales, at infusionen af Xigris foretages med en infusionspumpe for en præcis

styring af infusionshastigheden.

Rekonstitueret Xigris skal fortyndes i en infusionspose

indeholdende steril natriumchlorid injektionsvæske 0,9 % til en færdig koncentration på mellem

g/ml og 200

g/ml.

Hvis drotrecogin alfa (aktiveret) administreres ved lave flowhastigheder (mindre end ca.

5 ml/time) skal infusionssættet primes i ca. 15 minutter ved en flowhastighed på ca. 5 ml/time.

Xigris bør administreres igennem en infusionsslange, hvori kun dette lægemiddel administreres,

eller i en adgang i et centralt venekateter med flere adgange, hvor den pågældende adgang er

forbeholdt dette lægemiddel. De ENESTE andre opløsninger, som må administreres gennem

den samme slange, er natriumchlorid injektionsvæske 0,9 %, Ringer-laktat infusionsvæske,

glukose eller glukose-/saltblandinger.

Undgå at udsætte opløsninger af drotrecogin alfa (aktiveret) for varme og/eller direkte sollys.

Der er ikke observeret uforligelighed mellem drotrecogin alfa (aktiveret) og infusionsflasker af

glas eller infusionsposer lavet af polyvinylchlorid, polyethylen, polypropylen eller polyolefin.

Brugen af andre typer infusionssæt kan have en negativ effekt på mængden og styrken af det

administrerede drotrecogin alfa (aktiveret).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Det er vigtigt at Xigris bliver indgivet med den rette hastighed, udregnet på baggrund af

kropsvægt i kg., og infunderet over det rette tidsrum. Det anbefales, at infusionsposen mærkes i

overensstemmelse med dette.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

BILAG I

PRODUKTRESUME

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Xigris 20 mg pulver til infusionsvæske, opløsning.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas indeholder 20 mg drotrecogin alfa (aktiveret).

Efter rekonstitution med 10 ml vand til injektionsvæsker indeholder hver ml 2 mg drotrecogin alfa

(aktiveret).

Drotrecogin alfa (aktiveret) er en rekombinant udgave af det endogene aktiverede protein C. Det

fremstilles ved hjælp af genmanipulation i en etableret human cellelinje.

Hjælpestoffer: Hvert hætteglas indeholder ca. 68 mg natrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til infusionsvæske, opløsning. Xigris leveres som et frysetørret, hvidt til offwhite pulver.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Xigris er indiceret til behandling af voksne patienter, som har svær sepsis med multiorgandysfunktion,

og gives sammen med optimal standardpleje. Brugen af Xigris bør overvejes hovedsagelig i

situationer, hvor behandlingen kan påbegyndes indenfor 24 timer efter organsvigt er indtrådt (for

yderligere information, se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Xigris bør bruges af erfarne læger på hospitalsafsnit, der har megen erfaring i behandling af patienter

med svær sepsis.

Behandling skal startes indenfor 48 timer og helst indenfor de første 24 timer efter det første sepsis-

inducerede organsvigt er dokumenteret (se pkt. 5.1).

Den anbefalede dosis af Xigris er 24

g/kg/time (baseret på aktuel kropsvægt), indgivet som en

kontinuerlig intravenøs infusion over i alt 96 timer. Det anbefales, at infusionen af Xigris foretages

med en infusionspumpe for en præcis styring af infusionshastigheden. Hvis infusionen afbrydes, bør

Xigris, uanset årsagen til afbrydelsen, genstartes med infusionshastigheden 24

g/kg/time og

fortsættes for at fuldende den anbefalede administrationstid på 96 timer. Det er ikke nødvendigt at øge

dosis eller at give bolusdoser af Xigris for at kompensere for afbrydelsen af infusionen.

Det er ikke nødvendigt at justere dosis til voksne patienter med svær sepsis på baggrund af alder, køn,

leverfunktion (målt ved transaminaseniveauer), nyrefunktion, fedme eller samtidig administration af

profylaktisk heparin. Drotrecogin alfa (aktiveret) er ikke blevet undersøgt farmakokinetisk hos

patienter med svær sepsis og eksisterende terminal nyresygdom eller kronisk leversygdom.

Børn:

Data fra et placebokontrolleret klinisk forsøg med patienter i alderen 0 til 17 år har ikke

fastslået effekten af Xigris hos børn. Forsøget blev stoppet efter, at 477 patienter havde modtaget

forsøgsbehandlingen, grundet manglende formål med at fortsætte. Forsøget viste en højere hyppighed

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

af blødning i centralnervesystemet hos gruppen, som modtog Xigris, sammenlignet med placebo-

gruppen. Xigris er kontraindiceret til børn under 18 år (se pkt. 4.3 og 5.1).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, et eller flere af hjælpestofferne eller bovint trombin (en

sporrest fra fremstillingsprocessen).

Drotrecogin alfa (aktiveret) er kontraindiceret til børn under 18 år (se pkt. 5.1).

Da drotrecogin alfa (aktiveret) kan øge risikoen for blødning, er Xigris kontraindiceret i følgende

tilfælde:

Aktiv indre blødning

Patienter med intrakraniel patologi; neoplasme eller tegn på cerebral brok

Samtidig heparin behandling

15 Internationale Enheder/kg/time

Kendt blødningsdiatese undtagen akut koagulopati forbundet med sepsis

Kronisk svær leversygdom

Trombocyttal < 30.000 x 10

/l, selvom trombocyttallet øges ved transfusioner

Patienter med øget risiko for blødning (for eksempel):

Enhver større operation, defineret som en operation, der kræver generel eller spinal

anæstesi foretaget indenfor 12 timer før infusionen, enhver postoperativ patient, som

viser tegn på aktiv blødning eller enhver patient med planlagt eller forventet operation

under infusionen.

Anamnese med svært hovedtraume, som har krævet hospitalsindlæggelse, intrakraniel

eller intraspinal operation, hæmoragisk apopleksi indenfor de seneste 3 måneder, enhver

intracerebral arteriovenøs misdannelse, cerebral aneurisme eller solid svulst i

centralnervesystemet eller patienter der har epiduralkateter eller som forventes at få lagt

epiduralkateter under infusionen.

Anamnese med medfødt blødningsdiatese

Gastrointestinal blødning indenfor de seneste 6 uger, som har krævet medicinsk

intervention, medmindre endelig operation har fundet sted

Traumatiserede patienter med øget risiko for blødning

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Intet yderligere forsøg har bekræftet resultaterne fra pivotalforsøget.

Patienter med enkelt organ dysfunktion og nylig operativt indgreb

Xigris er ikke godkendt til behandling af patienter med enkelt organ dysfunktion og bør ikke bruges til

denne særlige undergruppe af patienter, især hvis de for nyligt har haft et operativt indgreb (indenfor

30 dage). I hver af to randomiserede, placebokontrollerede forsøg, PROWESS og ADDRESS (se pkt.

5.1), i undergruppen af patienter med enkelt organ dysfunktion og nylig operation var 28-dages

dødeligheden under indlæggelse højere for patienter behandlet med drotrecogin alfa (aktiveret)

sammenlignet med placebobehandlede (n=98 i PROWESS og n=636 i ADDRESS).

Blødning

Drotrecogin alfa (aktiveret) øger risikoen for blødning. Under følgende forhold bør risici ved

administration af Xigris afvejes mod de forventede fordele:

Nylig (indenfor 3 dage) administration af trombolytisk behandling

Nylig (indenfor 7 dage) administration af orale antikoagulantia

Nylig (inden for 7 dage) administration af acetylsalicylsyre eller andre

trombocytfunktionshæmmende midler

Nylig (inden for 3 måneder) iskæmisk apopleksi

Enhver anden tilstand, hvor lægen mener, at en signifikant blødning er sandsynlig

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Ved procedurer, som indebærer en blødningsrisiko, skal Xigris afbrydes 2 timer før procedurens start.

Hvis adækvat hæmostase er opnået, kan Xigris genstartes 12 timer efter større invasive procedurer

eller operationer. Hyppigheden af alvorlig blødningstilfælde med Xigris var højere hos patienter med

nylig (indenfor 30 dage) operation, end hos medicinske patienter, der ikke var opereret (se pkt. 4.8).

Blødningsrisikoen bør tages i betragtning, når man vurderer risk-benefit for individuelle patienter.

Xigris kan genstartes umiddelbart efter procedurer, der er ukomplicerede og mindre invasive, såfremt

adækvat hæmostase er opnået.

Som led i den rutinemæssige pleje under infusion af Xigris bør hæmostasen måles (fx. aktiveret partiel

tromboplastintid (APTT), protrombintid (PT) og trombocyttal). Hvis gentagne analyser af hæmostasen

indikerer en koagulopati, som er ukontrolleret eller forværres, og som signifikant øger

blødningsrisikoen, skal fordelene ved fortsat infusion afvejes mod den potentielt øgede blødnings-

risiko for den pågældende patient.

Laboratorieanalyser

Drotrecogin alfa (aktiveret) har minimal effekt på PT. Forlængelse af APTT hos patienter med svær

sepsis, som får Xigris, kan skyldes den tilgrundliggende koagulopati, de farmakodynamiske egen-

skaber ved drotrecogin alfa (aktiveret) og/eller samtidig indgift af andre lægemidler. Den farmako-

dynamiske virkning af drotrecogin alfa (aktiveret) på APTT-analysen afhænger af det reagens og

udstyr, som anvendes til at udføre analysen, samt den tid, der går mellem indsamling af prøven og

udførelse af analysen. Drotrecogin alfa (aktiveret), som forefindes i en blod- eller plasmaprøve udtaget

fra en patient, som får lægemidlet, vil gradvist blive neutraliseret af endogene plasmaprotease-

inhibitorer, som findes i prøven. 2 timer efter udtagelsen af en blodprøve er der stort set ingen målbar

aktivitet af drotrecogin alfa (aktiveret) tilbage. På grund af disse biologiske og analytiske variable bør

APTT ikke anvendes til at vurdere den farmakodynamiske effekt af drotrecogin alfa (aktiveret).

Tilsvarende er der stort set ingen målbar aktivitet af drotrecogin alfa (aktiveret) i patientens kredsløb

ca. 2 timer efter infusionens afslutning. Blodprøver, der udtages til APTT efter dette tidspunkt,

påvirkes ikke længere af lægemidlet. Disse variable bør tages i betragtning ved fortolkningen af

gentagne bestemmelser af PT og/eller APTT.

Idet drotrecogin alfa (aktiveret) kan påvirke APTT-analyser, kan drotrecogin alfa (aktiveret) i en

plasmaprøve interferere med ettrins koagulationsanalyser baseret på APTT (såsom faktor VIII, IX, og

XI analyser). Drotrecogin alfa (aktiveret) i plasmaprøver interfererer ikke med ettrins faktoranalyser

baseret på PT (såsom faktor II, V, VII, og X analyser).

Hvis gentagne målinger af koagulopati (inklusiv trombocyttal) indikerer svær eller forværret

koagulopati, skal risikoen ved fortsat infusion afvejes mod den forventede fordel.

Immunogenicitet

I kliniske studier for svær sepsis er frekvensen af anti-human aktiveret protein C IgA/IgG/IgM-

antistoffer eller neutraliserende antistoffer lav hos voksne patienter og er ens for de testede drotrecogin

alfa (aktiveret)- og placebobehandlede patienter. Hos de patienter, som udviklede antistoffer, var

bivirkninger ikke hyppigere hos patienter behandlet med drotrecogin alfa (aktiveret) end hos

placebobehandlede patienter. Der var ingen tegn på, at de påviste antistoffer repræsenterede et

specifikt immunrespons til drotrecogin alfa (aktiveret)-behandling.

Der er ikke foretaget kliniske undersøgelser for svær sepsis, hvor gentagen administration af

drotrecogin alfa (aktiveret) er specifikt undersøgt. Et lavt antal patienter i kliniske studier for svær

sepsis har dog tidligere gennemgået et forløb med drotrecogin alfa (aktiveret). Der blev ikke

rapporteret nogen overfølsomhedsreaktioner hos disse patienter. Tilgængelige prøver blev

efterfølgende undersøgt. De var alle negative for anti-human aktiveret protein C-antistof. Der blev

ikke set dannelse af anti-aktiveret protein C-antistoffer hos raske forsøgspersoner, selv efter gentagen

administration.

Muligheden for allergiske reaktioner overfor indholdsstoffer i præparatet kan dog ikke udelukkes for

særligt disponerede patienter. Hvis der opstår allergiske eller anafylaktiske reaktioner, bør

behandlingen straks seponeres, og relevant behandling iværksættes. Der bør udvises forsigtighed ved

gentagen administration af Xigris til patienter.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Dette lægemiddel indeholder ca. 68 mg natrium pr. hætteglas. Hvis patienten er på natriumfattig diæt,

skal der tages hensyn til dette.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der bør udvises forsigtighed, når Xigris bruges sammen med andre lægemidler, som påvirker

hæmostasen (se pkt. 4.3 og 4.4) inklusive protein C, trombolytika (f.eks. streptokinase, tPA, rPA og

urokinase), orale antikoagulatia (f.eks. warfarin), hirudiner, antitrombin, acetylsalicylsyre og andre

trombocytfunktionshæmmende midler, f.eks. nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler, ticlopidin

og clopidogrel, glykoprotein IIb/IIIa antagonister (såsom abciximab, eptifibatid, tirofiban) og

prostacyclinanaloger såsom iloprost.

Samtidig administration af lavdosis heparin for profylaktisk behandling af venøs trombose (VT)

Lavdosis heparinbehandling for VT-profylakse kan gives samtidig med drotrecogin alfa (aktiveret). Et

randomiseret forsøg med heparin versus placebo (XPRESS) undersøgte 1935 voksne patienter med

svær sepsis, hvor alle fik drotrecogin alfa (aktiveret). I forsøget påvirkede profylaktisk

heparinbehandling ikke i nævneværdig grad dødeligheden (heparin 28,3 % mod placebo 31,9 % i den

samlede ITT population, og heparin 30,3 % mod placebo 26,9 % hos de patienter med multipel

organdysfunktion, som havde modtaget behandling inden for 24 timer efter deres første sepsis-

inducerede organdysfunktion (n=890). I undergruppen med 885 patienter, der allerede blev behandlet

med profylaktisk heparin ved indtræden i forsøget, var dødeligheden 26,9 % i den gruppe, der var

randomiseret til fortsat heparinbehandling. Heroverfor var dødeligheden 35,6 % i gruppen, hvis

randomisering (til placebo) førte til afbrydelse af heparinbehandlingen. Grunden til denne forskel er

dog ukendt og kan være relateret til andre faktorer. Yderligere var der ingen øget risiko for alvorlig

blødning inklusive blødning i centralnervesystemet (CNS). Profylaktisk heparinbehandling forøgede

risikoen for ikke-alvorlig blødning (se pkt. 4.8). Der var ingen statistisk forskel i hyppigheden af VT

mellem forsøgsarmene.

4.6

Graviditet og amning

Der er ikke udført dyreforsøg med Xigris med henblik på virkningen på graviditet, embryonal/føtal

udvikling, fødsel og postnatal udvikling. Derfor er den potentielle risiko for mennesker ukendt. Xigris

bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er tvingende indiceret.

Det vides ikke, hvorvidt Xigris udskilles i modermælken, eller om der er en potentiel effekt på børn,

der ammes. Derfor bør patienten ikke amme under behandling med Xigris.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke relevant.

4.8

Bivirkninger

Xigris øger risikoen for blødning.

Det internationale fase 3, multicenter, randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede kliniske

forsøg (PROWESS) omfattede 850 drotrecogin alfa (aktiveret)-behandlede og 840 placebobehandlede

patienter. Procentdelen af patienter, der oplevede mindst et tilfælde af blødning i de to behandlings-

arme var henholdsvis 24,9 % og 17,7 %. I begge behandlingsgrupper stod ekkymoser eller gastro-

intestinale blødninger for de fleste blødningstilfælde. Forskellen i forekomsten af alvorlige tilfælde af

blødning i de to behandlingsgrupper opstod primært under administration af forsøgsmedicinen.

I et internationalt, enkelt arm, open-label fase 3b klinisk forsøg (ENHANCE) modtog i alt 2378

voksne patienter med svær sepsis drotrecogin alfa (aktiveret).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Forekomsten af alvorlige blødningstilfælde i PROWESS og ENHANCE forsøgene er vist nedenfor. I

disse forsøg omfattede alvorlige tilfælde af blødning enhver intrakraniel blødning, enhver livstruende

eller fatal blødning, ethvert tilfælde af blødning, som nødvendiggjorde administration af

3 portioner

pakkede røde blodlegemer daglig i 2 på hinanden følgende dage eller ethvert tilfælde af blødning, som

investigator vurderede som værende alvorligt.

Et internationalt fase 3, multicenter, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret klinisk forsøg

(ADDRESS) med voksne patienter med svær sepsis og en lav dødelighedsrisiko omfattede 1317

drotrecogin alfa (aktiveret)-behandlede og 1293 placebobehandlede patienter. Procentdelen af

patienter, der oplevede mindst et tilfælde af blødning i de to behandlingsarme var henholdsvis 10,9 %

og 6,4 % (p<0,001). Blødningstilfælde inkluderer alvorlige tilfælde af blødning forbundet med et

behov for transfusion med røde blodlegemer og tilfælde af blødninger, som medførte permanent

seponering af forsøgsmedicinen. In ADDRESS forsøget omfattede alvorlige tilfælde af blødning

enhver fatal blødning, enhver livstruende blødning, ethvert tilfælde af blødning i centralnervesystemet

eller ethvert tilfælde af blødning, som investigator vurderede som værende alvorligt.

Alvorlige tilfælde af blødning i infusionsperioden.

Den følgende tabel indeholder en procentvis fremstilling af de patienter i PROWESS og ENHANCE,

som oplevede alvorlige tilfælde af blødning opdelt i grupper for blødningens opståen i

infusionsperioden med forsøgsmedicin (defineret som under infusionen samt den efterfølgende fulde

kalenderdag).

Blødningssted

Drotrecogin alfa

(aktiveret)

[PROWESS] N=850

Placebo

[PROWESS] N=840

Drotrecogin alfa

(aktiveret)

[ENHANCE] N=2378

Gastrointestinal

5 (0,6 %)

4(0,5 %)

19 (0,8 %)

Intra-abdominal

2 (0,2 %)

3 (0,4 %)

18 (0,8 %)

Intra-thoracic

4 (0,5 %)

11 (0,5 %)

Retroperitoneal

3 (0,4 %)

4 (0,2 %)

Centralnervesystem

(CNS)

2 (0,2 %)

15 (0,6 %)

Genitourinary

2 (0,2 %)

Hud/blødt væv

1 (0,1 %)

16 (0,7 %)

Nasopharyngeal

4 (0,2 %)

Led/knogler

1 (0.04 %)

Ukendt sted

1 (0,1 %)

1 (0,1 %)

6 (0,3 %)

Total

20 (2,4 %)

8 (1,0 %)

(3,6 %)

CNS blødning er defineret som enhver blødning i centralnervesystemet inklusiv de følgende typer blødninger: Petecchiae,

parenchyma, subaraknoidal, subdural og slagtilfælde med blødningstransformation.

Patienter som har brug for administration af

3 portioner af pakkede røde blodlegemer daglig i 2 på hinanden følgende

dage uden at et blødningssted er blevet identificeret.

Seks patienter oplevede flere alvorlige tilfælde af blødning i perioden med infusion af forsøgsmedicin i ENHANCE

forsøget (94 tilfælde er observeret hos 85 patienter).

Under infusionsperioden i PROWESS og ENHANCE var hyppigheden af alvorlig blødningstilfælde

med Xigris numerisk højere hos patienter med nylig (indenfor 30 dage) operation, end hos patienter,

der ikke var opereret (PROWESS: 3,3 % vs. 2,0 %; ENHANCE: 5,0 % vs. 3,1 % henholdsvis.

Hyppigheden ved placebo i PROWESS 0,4 % vs. 1,2 % henholdsvis).

Den procentvise andel af behandlede patienter, der oplevede alvorlige blødningstilfælde, fordelt på

blødningsstedet, i ADDRESS-forsøget var sammenlignelig med PROWESS-forsøget. Forekomsten af

tilfælde af alvorlige blødning i løbet af infusionsperioden (defineret som forsøgsdag 0 til og med

forsøgsdag 6) var henholdsvis 31 (2,4 %) og 15 (1,2 %) af de drotrecogin alfa (aktiveret)-behandlede

og placebobehandlede patienter (p=0,02). Hyppigheden af CNS-blødninger i løbet af infusions-

perioden var henholdsvis 4 (0,3 %) og 3 (0,2 %) af de drotrecogin alfa (aktiveret)-behandlede og

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

placebobehandlede patienter. Nylig operativt indgreb (indenfor 30 dage inden indtræden i forsøget)

var forbundet med en numerisk højere risiko for alvorlig blødning i infusionsperioden hos både

Xigrisbehandlede og placebobehandlede patienter (for Xigris: henholdsvis 3,6 % hos patienter med

nylig operativt indgreb og 1,6 % hos patienter uden nylig operativt indgreb; for placebo: henholdsvis

1,6 % og 0,9 %).

I XPRESS, et randomiseret forsøg med profylaktisk heparinbehandling versus placebo hos voksne

patienter med alvorlig sepsis, blev alle behandlet med drotrecogin alfa (aktiveret). Hyppigheden af

alvorlige blødninger stemte overens med den hyppighed, der var observeret i tidligere forsøg med en

behandlingsperiode på 0-6 dage. Profylaktisk heparinbehandling forøgede ikke risikoen for alvorlig

blødning sammenlignet med placebo (henholdsvis 2,3 % for heparinbehandling mod 2,5 % for

placebo), dette inkluderer CNS-blødning (0,3 % for begge forsøgsarme). Profylaktisk

heparinbehandling forøgede dog risikoen for ikke-alvorlig blødning sammenlignet med placebo (8,7

% mod 5,7 %; p=0,0116).

Alvorlige tilfælde af blødning i løbet af den 28-dages forsøgsperiode.

I PROWESS forsøget opstod der alvorlige tilfælde af blødning hos henholdsvis 3,5 % og 2,0 % af de

drotrecogin alfa (aktiveret)-behandlede og placebobehandlede patienter i løbet af den 28-dages

forsøgsperiode. Hyppigheden af CNS-blødninger i løbet af den 28-dages forsøgsperiode var

henholdsvis 0,2 % og 0,1 % af de drotrecogin alfa (aktiveret)-behandlede og placebobehandlede

patienter. Risikoen for CNS-blødninger kan øges ved svær koagulopati og svær trombocytopeni (se

pkt. 4.3, og 4.4).

I open-label forsøget ENHANCE var hyppigheden af alvorlige tilfælde af blødning 6,5 % i løbet af

den 28-dages forsøgsperiode. Samtidig var hyppigheden af CNS-blødninger 1,5 % i løbet af den 28-

dages forsøgsperiode.

I den 28-dages forsøgsperiode i det placebokontrollerede ADDRESS forsøg var hyppigheden af

tilfælde af alvorlige blødning henholdsvis 51 (3,9 %) og 28 (2,2 %) af de drotrecogin alfa (aktiveret)-

behandlede og placebobehandlede patienter (p=0,01). Hyppigheden af CNS-blødninger i den 28-dages

forsøgsperiode var henholdsvis 6 (0,5 %) og 5 (0,4 %) af de drotrecogin alfa (aktiveret)-behandlede og

placebobehandlede patienter.

I løbet at den 28 dages forsøgsperiode (dag 0-28) i XPRESS-forsøget var hyppigheden af alvorlig

blødning i overensstemmelse med, hvad der blev observeret i tidligere forsøg. Profylaktisk heparin-

behandling forøgede ikke risikoen for alvorlig blødning sammenlignet med placebo (3,9 % mod 5,2

%), CNS blødning inkluderet (1,0 % mod 0,7 %).

Hændelser med en hyppighed på

5 % i fase 1 forsøgene omfattede hovedpine (30,9 %), ekkymose

(23,0 %) og smerter (5,8 %).

4.9

Overdosering

I kliniske forsøg og ved postmarketing erfaring er der rapporteret om utilsigtet overdosering. I

størstedelen af tilfældene blev der ikke observeret nogen reaktioner. I de resterende tilfælde var de

observerede hændelser i overensstemmelse med kendte bivirkninger for lægemidlet (se pkt. 4.8),

virkninger af lægemidlet i laboratorieanalyser (se pkt. 4.4) eller konsekvenser af den tilgrundliggende

sepsis.

Der er ingen kendt antidot til drotrecogin alfa (aktiveret). I tilfælde af overdosering stoppes infusionen

øjeblikkeligt (se pkt. 5.2).

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antitrombotiske midler, enzymer, ATC-kode: B01A D10

Dette lægemiddel er godkendt under ”særlige omstændigheder”. Det betyder, at det ikke har været

muligt at opnå fuldstændig dokumentation for dette lægemiddel af videnskabelige årsager. Det

europæiske Lægemiddelagentur (EMEA) vurderer hvert år ny information vedrørende produktet, og

produktresuméet vil om nødvendigt blive opdateret.

Virkningsmekanisme

Xigris er en rekombinant udgave af det naturlige aktiverede protein C, som findes i plasma. Det

afviger kun ved unikke oligosaccharider i kulhydratdelen af molekylet. Aktiveret protein C er en

afgørende koagulationsregulator. Det begrænser trombindannelsen ved at inaktivere faktor Va og

VIIIa, hvorved det giver negativ feedback regulering af koagulationen. Excessiv aktivering af

koagulationen i det mikrocirkulatoriske karsystem spiller en væsentlig rolle i patofysiologien af svær

sepsis. Derudover er aktiveret protein C en vigtig modulator i det systemiske respons på infektion og

har antitrombotiske og profibrinolytiske egenskaber. Xigris har egenskaber, som ligner det endogene

humane aktiverede protein C.

Farmakodynamiske virkninger

I placebokontrollerede kliniske forsøg hos patienter med svær sepsis bevirkede Xigris en anti-

trombotisk effekt ved at begrænse dannelsen af trombin og forbedre den sepsisrelaterede koagulopati,

som vist ved en hurtigere forbedring af markørerne for koagulation og fibrinolyse. Xigris forårsagede

et hurtigere fald i trombotiske markører, såsom D-dimer, protrombin F1.2 og trombin-antitrombin-

niveauer samt en hurtigere stigning i protein C og antitrombinniveauer. Endvidere genetablerede

Xigris det endogene fibrinolytiske potentiale, hvilket viste sig ved en hurtigere normalisering af

plasminogenniveauet, og et hurtigere fald i plasminogenaktivator inhibitor-I niveauerne. Derudover

udviste patienter med svær sepsis, som blev behandlet med Xigris, et hurtigere fald i interleukin-6-

niveauerne, en global inflammationsmarkør, svarende til en reduktion i det inflammatoriske respons.

Klinisk effekt

Xigris blev undersøgt i et internationalt, fase 3, multicenter, randomiseret, dobbeltblindt, placebo-

kontrolleret forsøg (PROWESS), omfattende 1690 patienter med svær sepsis. Svær sepsis er defineret

som sepsis forbundet med akut organdysfunktion. De patienter, som levede op til diagnosen svær

sepsis havde a) kendt eller mistænkt infektion, b) kliniske tegn på en systemisk reaktion på infektion

inklusiv feber eller hypotermi, leukopeni eller leukocytose, takykardi og takypnø og c) akut organ-

dysfunktion. Organdysfunktion blev defineret som shock, hypotension eller behov for vasopressor-

støtte på trods af adækvat væsketilskud, relativ hypoxæmi (forholdet mellem det partielle oxygentryk i

arterieblodet i mm Hg og det procentvise indhold af oxygen i indåndingsluften udtrykt som decimaltal

(PaO

/FiO

forholdet) < 250), oliguri på trods af adækvat væsketilskud, væsentligt nedsat trombocyttal

og/eller forhøjede mælkesyrekoncentrationer.

Eksklusionskriterierne omfattede patienter med en høj risiko for blødning (se pkt. 4.3 og 4.4),

patienter som ikke forventedes at overleve i 28 dage på grund af eksisterende, ikke-sepsis

relaterede medicinske forhold, HIV-positive patienter, hvis seneste CD

4

tal var

50/mm

3

,

patienter i kronisk dialyse, patienter, som havde fået foretaget knoglemarvs-, lunge-, lever-,

pankreas- eller tyndtarmstransplantation, og patienter med akut klinisk pankreatitis uden

kendt infektionskilde.

I PROWESS forsøget, blev behandling iværksat indenfor 48 timer efter det første sepsis-inducerede

organsvigt. Medianen af tiden fra organdysfunktion til behandling var 18 timer. Patienterne fik en 96

timers Xigris infusion med en konstant hastighed på 24

g/kg/time (n=850) eller placebo (n=840).

Xigris blev givet sammen med optimal standardpleje. Optimal standardpleje inkluderer adækvat

antibiotika, kontrol af kilden til infektionen og understøttende behandling (væske, inotrope stoffer,

vasopressorer og støtte til svigtende organer efter behov).

Patienter, som blev behandlet med Xigris, oplevede en forbedret 28 dages overlevelse sammenlignet

med dem, som fik placebo. Efter 28 dage var den totale dødelighed 24,7 % for gruppen, som blev

behandlet med Xigris, og 30,8 % for placebogruppen (p=0,005).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

En signifikant reduktion i den absolutte dødelighed blev kun set i den subgruppe af patienter, som var

mest syge, dvs. APACHE II score ≥ 25 eller mindst 2 akutte organdysfunktioner ved baseline.

(APACHE II score anvendes til at vurdere risikoen for dødsfald baseret på en vurdering af den akutte

fysiologi og den kroniske sundhedstilstand (a

cute physiology and chronic health evaluation)). I

subgruppen af patienter med en APACHE II score ≥ 25 ved baseline var mortaliteten 31 % i

Xigrisgruppen (128 ud af 414) og 44 % i placebogruppen (176 ud af 403). Der blev ikke observeret en

reduktion i dødeligheden i den subgruppe af patienter, der var mindre syge. I subgruppen af patienter

med mindst 2 akutte organdysfunktioner ved baseline var mortaliteten 26,5 % i Xigrisgruppen (168 ud

af 634) og 33,9 % i placebogruppen (216 ud af 637). Der blev ikke observeret nogen signifikant

reduktion i dødeligheden hos subgruppen af patienter, der havde mindre end 2 akutte organdys-

funktioner.

Effekten af Xigris på mortaliteten var ensartet over patientsubgrupper defineret ud fra alder, køn og

infektionens art.

PROWESS opfølgningsundersøgelse

Overlevelsesstatus er blevet vurderet i en opfølgningsundersøgelse med overlevende fra PROWESS-

studiet. Overlevelsesstatus for hospitalsindlagte samt overlevelsesstatus efter 3 måneder var rappor-

teret for henholdsvis 98 % og 94 % af de 1690 PROWESS-patienter. For den samlede population var

mortaliteten for hospitalsindlagte signifikant lavere for patienter i behandling med Xigris end for

placebo (29,4 % versus 34,6 %, p=0,023). Overlevelse efter 3 måneder var ligeledes bedre for Xigris-

gruppen i forhold til placebo (Log-Rank p=0,048). Disse data bekræftede, at fordelene ved Xigris er

begrænset til de hårdest ramte sepsispatienter såsom patienter med multiorgandysfunktion eller shock.

Yderligere klinisk erfaring

I et internationalt, enkelt-arm, open-label klinisk fase 3b forsøg (ENHANCE) modtog 2378 voksne

patienter med svær sepsis drotrcogin alfa (aktiveret). Inklusionskriterierne var lig kriterierne i

PROWESS. Patienterne fik drotrecogin alfa (aktiveret) indenfor 48 timer efter, at det første sepsis-

inducerede organsvigt var indtrådt. Medianen af tiden fra organdysfunktion til behandling var 25

timer.

I fase 3b forsøget var mortaliteten 25,3 % efter 28 dage. Mortaliteten var lavere for patienter, som blev

behandlet indenfor de første 24 timer efter organsvigt, sammenlignet med dem, som blev behandlet

efter de efterfølgende 24 timer, selvom der var blevet korrigeret for sværhedsgraden af sygdommen.

I et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret klinisk forsøg (ADDRESS) blev der i alt indrul-

leret 2640 voksne patienter med svær sepsis og en lav dødelighedsrisiko (APACHE II<25 eller kun

med et sepsis-induceret organsvigt). Forsøget blev standset grundet manglende formål med at fortsætte

efter en interim analyse .

Der blev ikke observeret nogen fordel af drotrecogin alfa (aktiveret) hos undergruppen på 872

patienter med en lav dødelighedsrisiko og flere organdysfunktioner, så ADDRESS-forsøget

bekræftede ikke resultaterne fra PROWESS-forsøget.

Hos undergruppen med flere organdysfunktioner i ADDRESS-forsøget var 28-dages dødeligheden hos

placebobehandlede patienter 21, 9 % i lighed med den fundne værdi hos undergruppen med en enkelt

organdysfunktion i PROWESS-forsøget (21,2 %). Dette bekræfter den manglende virkning hos

patienter med svær sepsis og en lav dødelighedsrisiko.

Børn

Xigris er kontraindiceret hos børn under 18 år (se også pkt. 4.2 og 4.3).

Data fra et placebokontrolleret klinisk forsøg har ikke fastslået virkningen af Xigris hos børn, som

lider af svær sepsis, akut infektion, systemisk inflammation samt respiratorisk og kardiovaskulær

organdysfunktion. Forsøget blev stoppet grundet manglende formål med at fortsætte, efter 477

patienter (ud af 600 tiltænkte patienter) havde fået forsøgsmedicinen.

En planlagt interimanalyse (med data fra 400 patienter) viste lav sandsynlighed for påvisning af en

signifikant forskel på den primære måleparameter ”Sammensat tid til komplet organsvigthelbredelse”

(”Composite Time to Complete Organ Failure Resolution”

CTCOFR score på 9,8 mod 9,7 dage i

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

gennemsnit over 14 dage). Der var ingen forskel i 28-dages total mortalitet (17,1 % og 17,3 % for hhv.

Xigris- og placebogrupperne). Investigatorer bedømmer, at 2 dødsfald i drotrecogin alfa (aktiveret)-

gruppen og 5 dødsfald i placebogruppen skyldes blødningshændelser.

I infusionsperioden (forsøgsdag 0-6) var der en højere forekomst af blødninger i centralnervesystemet

(CNS) i drotrecogin alfa (aktiveret)-gruppen i forhold til placebogruppen. Antallet af patienter, som

oplevede CNS-blødninger var 5 mod 1 (2,1 % mod 0,4 %) for hele forsøgspopulationen (drotrecogin

alfa (aktiveret) mod placebo). 4 ud af 5 hændelser i drotrecogin alfa (aktiveret)-gruppen opstod hos

patienter ≤ 60 dage gamle eller en kropsvægt ≤ 3,5 kg.

Dødelige CNS-blødningshændelser, alvorlige blødningshændelser (i infusionsperioden og i den 28-

dage lange forsøgsperiode), alvorlige utilsigtede hændelser og større amputationer var sammen-

lignelige i drotrecogin alfa (aktiveret)- og placebogrupperne.

Behandlingseffekten var mest tydelig på sites, som indrullerede større mængder af patienter i de

placebokontrollerede forsøg.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Drotrecogin alfa (aktiveret) og endogent humant aktiveret protein C bliver inaktiveret i plasma af

endogene proteasehæmmere, men mekanismen for eliminationen fra plasma er ukendt. Plasma-

koncentrationer af endogent aktiveret protein C hos raske forsøgspersoner og hos patienter med svær

sepsis ligger normalt under detektionsgrænsen (< 5 ng/ml) og påvirker ikke signifikant de farmako-

kinetiske egenskaber af drotrecogin alfa (aktiveret).

Hos raske forsøgspersoner er mere end 90 % af steady state koncentrationen opnået inden for 2 timer

efter påbegyndelsen af en Xigrisinfusion med konstant hastighed. Efter afslutningen af infusionen

falder plasmakoncentrationen af drotrecogin alfa (aktiveret) i to faser omfattende en hurtig første fase

= 13 minutter) og en langsommere anden fase (t

= 1,6 time). Den korte halveringstid på

13 minutter udgør ca. 80 % af arealet under plasmakoncentrationskurven og styrer den initiale hurtige

stigning i plasmakoncentrationen af drotrecogin alfa (aktiveret) mod steady state. Steady state

plasmakoncentrationerne af drotrecogin alfa (aktiveret) er proportionale med infusionshastigheden i

intervallet 12

g/kg/time til 48

g/kg/time. Den gennemsnitlige steady state plasmakoncentration af

drotrecogin alfa (aktiveret) hos raske forsøgspersoner, der får 24

g/kg/time, er 72 ng/ml.

Hos patienter med svær sepsis medførte infusion af drotrecogin alfa (aktiveret) fra 12

g/kg/time til

g/kg/time hurtigt steady state plasmakoncentrationer, som var proportionale med infusions-

hastighederne. I det kliniske fase 3 forsøg blev farmakokinetikken af drotrecogin alfa (aktiveret)

evalueret hos 342 patienter med svær sepsis, som fik administreret 24

g/kg/time, kontinuerligt

infunderet over 96 timer. Farmakokinetikken af drotrecogin alfa (aktiveret) var karakteriseret ved

opnåelse af steady state plasmakoncentrationer inden for 2 timer efter begyndelsen af infusionen.

Senere end 2 timer efter afslutningen af infusionen lå målingerne af aktiveret protein C under

kvantificeringsgrænsen hos størstedelen af patienterne, hvilket tyder på en hurtig elimination af

drotrecogin alfa (aktiveret) fra det systemiske kredsløb. Plasmaclearance af drotrecogin alfa (aktiveret)

er ca. 41,8 l/time hos patienter med sepsis mod 28,1 l/time hos raske forsøgspersoner.

Hos patienter med svær sepsis blev plasmaclearance af drotrecogin alfa (aktiveret) signifikant nedsat

ved nyresvækkelse og lever dysfunktion, men forskellen i clearance (< 30 %) berettiger ikke til en

justering af dosis.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Under forsøg med gentagen dosering var alle forandringer, som blev observeret hos aber ved doser

svarende til eller let overstigende den maksimale humane eksponering, relateret til den farmakologiske

effekt af Xigris og inkluderede udover den forventede forlængelse af APTT, et fald i hæmoglobin,

erytrocytter og hæmatokrit, samt en stigning i retikulocyttallet og PT.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Drotrecogin alfa (aktiveret) var hverken mutagent i en

in vivo

mikronukleustest med mus eller i en

in

vitro

undersøgelse for kromosomafvigelser i lymfocytter fra perifert humant blod med eller uden

metabolisk aktivering med rottelever.

Xigris har hverken været undersøgt i karcinogenicitets - eller reproduktionsforsøg hos dyr.

Da den potentielle risiko for mennesker med hensyn til sidstnævnte er ukendt, bør Xigris ikke

anvendes under graviditet, medmindre det er tvingende indiceret (se pkt. 4.6).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Saccharose

Natriumchlorid

Natriumcitrat

Citronsyre

Saltsyre

Natrumhydroxid

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

6.3

Opbevaringstid

3 år

Efter rekonstitution anbefales det at anvende opløsningen straks. Den rekonstituerede opløsning i

hætteglasset kan dog holde sig i op til 3 timer ved stuetemperatur (15°C - 30°C).

Efter tilberedning kan den intravenøse infusionsvæske bruges ved stuetemperatur (15°C til 30°C) i op

til 14 timer.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2°C – 8°C). Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte det mod lys.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Pulver i type I-hætteglas. Pakninger af 1 hætteglas.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Brug passende aseptisk teknik under tilberedningen af Xigris til intravenøs administration.

Beregn dosis og det nødvendige antal Xigris hætteglas.

Hvert Xigris hætteglas indeholder 20 mg drotrecogin alfa (aktiveret).

Hætteglasset indeholder et overskud af drotrecogin alfa (aktiveret) for at sikre, at den

deklarerede mængde kan trækkes ud.

Før administration skal 20 mg hætteglas med Xigris rekonstitueres med 10 ml sterilt vand til

injektionsvæsker, hvilket resulterer i en opløsning med en koncentration på ca. 2 mg/ml

drotrecogin alfa (aktiveret).

Tilsætningen af sterilt vand til injektionsvæsker til hætteglasset skal foregå langsomt, og det bør

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

undgås at vende hætteglasset på hovedet eller ryste det. Hvert hætteglas svinges forsigtigt, indtil

pulveret er fuldstændig opløst.

Opløsningen af rekonstitueret Xigris skal yderligere fortyndes med steril natriumchlorid

injektionsvæske 0,9 % til en endelig koncentration mellem 100

g/ml og 200

g/ml. Træk

langsomt den ønskede mængde rekonstitueret drotrecogin alfa (aktiveret) opløsning ud af

hætteglasset. Tilsæt det rekonstituerede drotrecogin alfa (aktiveret) til en forberedt

infusionspose med steril natriumchlorid injektionsvæske 0,9 %. Når det rekonstituerede

drotrecogin alfa (aktiveret) tilsættes infusionsposen, skal strålen rettes mod siden af

infusionsposen for at minimere uro i opløsningen. Vend forsigtigt infusionsposen op og ned for

at opnå en homogen opløsning. Transporter ikke infusionsposen mellem afdelinger ved hjælp af

mekaniske transportsystemer.

Det anbefales at anvende den rekonstituerede opløsning straks. Den rekonstituerede opløsning i

hætteglasset kan dog holde sig i op til 3 timer ved stuetemperatur (15 til 30°C).

Efter tilberedning kan den intravenøse infusionsvæske bruges ved stuetemperatur (15 til 30°C) i

op til 14 timer.

Parenterale lægemidler bør inspiceres visuelt for partikler og misfarvning før administration.

Det anbefales, at infusionen af Xigris foretages med en infusionspumpe for en præcis

styring af infusionshastigheden.

Rekonstitueret Xigris skal fortyndes i en infusionspose

indeholdende steril natriumchlorid injektionsvæske 0,9 % til en færdig koncentration på mellem

g/ml og 200

g/ml.

Hvis drotrecogin alfa (aktiveret) administreres ved lave flowhastigheder (mindre end ca.

5 ml/time) skal infusionssættet primes i ca. 15 minutter ved en flowhastighed på ca. 5 ml/time.

Xigris bør administreres igennem en infusionsslange, hvori kun dette lægemiddel administreres,

eller i en adgang i et centralt venekateter med flere adgange, hvor den pågældende adgang er

forbeholdt dette lægemiddel. De ENESTE andre opløsninger, som må administreres gennem

den samme slange, er natriumchlorid injektionsvæske 0,9 %, Ringer-laktat infusionsvæske,

glukose eller glukose-/saltblandinger.

Undgå at udsætte opløsninger af drotrecogin alfa (aktiveret) for varme og/eller direkte sollys.

Der er ikke observeret uforligelighed mellem drotrecogin alfa (aktiveret) og infusionsflasker af

glas eller infusionsposer lavet af polyvinylchlorid, polyethylen, polypropylen eller polyolefin.

Brugen af andre typer infusionssæt kan have en negativ effekt på mængden og styrken af det

administrerede drotrecogin alfa (aktiveret).

Det er vigtigt at Xigris bliver indgivet med den rette hastighed, udregnet på baggrund af

kropsvægt i kg, og infunderet over det rette tidsrum. Det anbefales, at infusionsposen mærkes i

overensstemmelse med dette.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA, Houten, Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/02/225/002

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 22. august 2002

Dato for seneste fornyelse:

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs

(EMEAs) hjemmeside http://www.emea.europa.eu/

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Xigris 5 mg pulver til infusionsvæske, opløsning.

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hvert hætteglas indeholder 5 mg drotrecogin alfa (aktiveret).

Efter rekonstitution med 2,5 ml vand til injektionsvæsker indeholder hver ml 2 mg drotrecogin alfa

(aktiveret).

Drotrecogin alfa (aktiveret) er en rekombinant udgave af det endogene aktiverede protein C. Det

fremstilles ved hjælp af genmanipulation i en etableret human cellelinje.

Hjælpestoffer: Hvert hætteglas indeholder ca. 17 mg natrium.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Pulver til infusionsvæske, opløsning. Xigris leveres som et frysetørret, hvidt til offwhite pulver.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Xigris er indiceret til behandling af voksne patienter, som har svær sepsis med multiorgandysfunktion,

og gives sammen med optimal standardpleje. Brugen af Xigris bør overvejes hovedsagelig i

situationer, hvor behandlingen kan påbegyndes indenfor 24 timer efter organsvigt er indtrådt (for

yderligere information, se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Xigris bør bruges af erfarne læger på hospitalsafsnit, der har megen erfaring i behandling af patienter

med svær sepsis.

Behandling skal startes indenfor 48 timer og helst indenfor de første 24 timer efter det første sepsis-

inducerede organsvigt er dokumenteret (se pkt. 5.1).

Den anbefalede dosis af Xigris er 24

g/kg/time (baseret på aktuel kropsvægt), indgivet som en

kontinuerlig intravenøs infusion over i alt 96 timer. Det anbefales, at infusionen af Xigris foretages

med en infusionspumpe for en præcis styring af infusionshastigheden. Hvis infusionen afbrydes, bør

Xigris, uanset årsagen til afbrydelsen, genstartes med infusionshastigheden 24

g/kg/time og

fortsættes for at fuldende den anbefalede administrationstid på 96 timer. Det er ikke nødvendigt at øge

dosis eller at give bolusdoser af Xigris for at kompensere for afbrydelsen af infusionen.

Det er ikke nødvendigt at justere dosis til voksne patienter med svær sepsis på baggrund af alder, køn,

leverfunktion (målt ved transaminaseniveauer), nyrefunktion, fedme eller samtidig administration af

profylaktisk heparin. Drotrecogin alfa (aktiveret) er ikke blevet undersøgt farmakokinetisk hos

patienter med svær sepsis og eksisterende terminal nyresygdom eller kronisk leversygdom.

Børn:

Data fra et placebokontrolleret klinisk forsøg med patienter i alderen 0 til 17 år har ikke

fastslået effekten af Xigris hos børn. Forsøget blev stoppet efter, at 477 patienter havde modtaget

forsøgsbehandlingen, grundet manglende formål med at fortsætte. Forsøget viste en højere hyppighed

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

af blødning i centralnervesystemet hos gruppen, som modtog Xigris, sammenlignet med placebo-

gruppen. Xigris er kontraindiceret til børn under 18 år (se pkt. 4.3 og 5.1).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof, et eller flere af hjælpestofferne eller bovint trombin (en

sporrest fra fremstillingsprocessen).

Drotrecogin alfa (aktiveret) er kontraindiceret til børn under 18 år (se pkt. 5.1).

Da drotrecogin alfa (aktiveret) kan øge risikoen for blødning, er Xigris kontraindiceret i følgende

tilfælde:

Aktiv indre blødning

Patienter med intrakraniel patologi; neoplasme eller tegn på cerebral brok

Samtidig heparin behandling

15 Internationale Enheder/kg/time

Kendt blødningsdiatese undtagen akut koagulopati forbundet med sepsis

Kronisk svær leversygdom

Trombocyttal < 30.000 x 10

/l, selvom trombocyttallet øges ved transfusioner

Patienter med øget risiko for blødning (for eksempel):

Enhver større operation, defineret som en operation, der kræver generel eller spinal

anæstesi foretaget indenfor 12 timer før infusionen, enhver postoperativ patient, som

viser tegn på aktiv blødning eller enhver patient med planlagt eller forventet operation

under infusionen.

Anamnese med svært hovedtraume, som har krævet hospitalsindlæggelse, intrakraniel

eller intraspinal operation, hæmoragisk apopleksi indenfor de seneste 3 måneder, enhver

intracerebral arteriovenøs misdannelse, cerebral aneurisme eller solid svulst i

centralnervesystemet eller patienter der har epiduralkateter eller som forventes at få lagt

epiduralkateter under infusionen.

Anamnese med medfødt blødningsdiatese

Gastrointestinal blødning indenfor de seneste 6 uger, som har krævet medicinsk

intervention, medmindre endelig operation har fundet sted

Traumatiserede patienter med øget risiko for blødning

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Intet yderligere forsøg har bekræftet resultaterne fra pivotalforsøget.

Patienter med enkelt organ dysfunktion og nylig operativt indgreb

Xigris er ikke godkendt til behandling af patienter med enkelt organ dysfunktion og bør ikke bruges til

denne særlige undergruppe af patienter, især hvis de for nyligt har haft et operativt indgreb (indenfor

30 dage). I hver af to randomiserede, placebokontrollerede forsøg, PROWESS og ADDRESS (se pkt.

5.1), i undergruppen af patienter med enkelt organ dysfunktion og nylig operation var 28-dages

dødeligheden under indlæggelse højere for patienter behandlet med drotrecogin alfa (aktiveret)

sammenlignet med placebobehandlede (n=98 i PROWESS og n=636 i ADDRESS).

Blødning

Drotrecogin alfa (aktiveret) øger risikoen for blødning. Under følgende forhold bør risici ved

administration af Xigris afvejes mod de forventede fordele:

Nylig (indenfor 3 dage) administration af trombolytisk behandling

Nylig (indenfor 7 dage) administration af orale antikoagulantia

Nylig (indenfor 7 dage) administration af acetylsalicylsyre eller andre

trombocytfunktionshæmmende midler

Nylig (indenfor 3 måneder) iskæmisk apopleksi

Enhver anden tilstand, hvor lægen mener, at en signifikant blødning er sandsynlig

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Ved procedurer, som indebærer en blødningsrisiko, skal Xigris afbrydes 2 timer før procedurens start.

Hvis adækvat hæmostase er opnået, kan Xigris genstartes 12 timer efter større invasive procedurer

eller operationer. Hyppigheden af alvorlig blødningstilfælde med Xigris var højere hos patienter med

nylig (indenfor 30 dage) operation, end hos medicinske patienter, der ikke var opereret (se pkt. 4.8).

Blødningsrisikoen bør tages i betragtning, når man vurderer risk-benefit for individuelle patienter.

Xigris kan genstartes umiddelbart efter procedurer, der er ukomplicerede og mindre invasive, såfremt

adækvat hæmostase er opnået.

Som led i den rutinemæssige pleje under infusion af Xigris bør hæmostasen måles (fx. aktiveret partiel

tromboplastintid (APTT), protrombintid (PT) og trombocyttal). Hvis gentagne analyser af hæmostasen

indikerer en koagulopati, som er ukontrolleret eller forværres, og som signifikant øger

blødningsrisikoen, skal fordelene ved fortsat infusion afvejes mod den potentielt øgede blødnings-

risiko for den pågældende patient.

Laboratorieanalyser

Drotrecogin alfa (aktiveret) har minimal effekt på PT. Forlængelse af APTT hos patienter med svær

sepsis, som får Xigris, kan skyldes den tilgrundliggende koagulopati, de farmakodynamiske egen-

skaber ved drotrecogin alfa (aktiveret) og/eller samtidig indgift af andre lægemidler. Den farmako-

dynamiske virkning af drotrecogin alfa (aktiveret) på APTT-analysen afhænger af det reagens og

udstyr, som anvendes til at udføre analysen, samt den tid, der går mellem indsamling af prøven og

udførelse af analysen. Drotrecogin alfa (aktiveret), som forefindes i en blod- eller plasmaprøve udtaget

fra en patient, som får lægemidlet, vil gradvist blive neutraliseret af endogene plasmaprotease-

inhibitorer, som findes i prøven. 2 timer efter udtagelsen af en blodprøve er der stort set ingen målbar

aktivitet af drotrecogin alfa (aktiveret) tilbage. På grund af disse biologiske og analytiske variable bør

APTT ikke anvendes til at vurdere den farmakodynamiske effekt af drotrecogin alfa (aktiveret).

Tilsvarende er der stort set ingen målbar aktivitet af drotrecogin alfa (aktiveret) i patientens kredsløb

ca. 2 timer efter infusionens afslutning. Blodprøver, der udtages til APTT efter dette tidspunkt,

påvirkes ikke længere af lægemidlet. Disse variable bør tages i betragtning ved fortolkningen af

gentagne bestemmelser af PT og/eller APTT.

Idet drotrecogin alfa (aktiveret) kan påvirke APTT-analyser, kan drotrecogin alfa (aktiveret) i en

plasmaprøve interferere med ettrins koagulationsanalyser baseret på APTT (såsom faktor VIII, IX, og

XI analyser). Drotrecogin alfa (aktiveret) i plasmaprøver interfererer ikke med ettrins faktoranalyser

baseret på PT (såsom faktor II, V, VII, og X analyser).

Hvis gentagne målinger af koagulopati (inklusiv trombocyttal) indikerer svær eller forværret

koagulopati, skal risikoen ved fortsat infusion afvejes mod den forventede fordel.

Immunogenicitet

I kliniske studier for svær sepsis er frekvensen af anti-human aktiveret protein C IgA/IgG/IgM

antistoffer eller neutraliserende antistoffer lav hos voksne patienter og er omtrent ens for de testede

drotrecogin alfa (aktiveret)- og placebobehandlede patienter. Hos de patienter, som udviklede

antistoffer, var bivirkninger ikke hyppigere hos patienter behandlet med drotrecogin alfa (aktiveret)

end hos placebobehandlede patienter. Der var ingen tegn på at de påviste antistoffer repræsenterede et

specifikt immunrespons til drotrecogin alfa (aktiveret)-behandling.

Der er ikke blevet foretaget kliniske undersøgelser for svær sepsis, hvor gentagen administration af

drotrecogin alfa (aktiveret) er specifikt undersøgt. Et lavt antal patienter i kliniske studier for svær

sepsis har dog tidligere gennemgået et forløb med drotrecogin alfa (aktiveret). Der blev ikke

rapporteret nogen overfølsomhedsreaktioner hos disse patienter. Tilgængelige prøver blev

efterfølgende undersøgt. De var alle negative for anti-human aktiveret protein C-antistof. Der blev

ikke set dannelse af anti-aktiveret protein C-antistoffer hos raske forsøgspersoner, selv efter gentagen

administration.

Muligheden for allergiske reaktioner overfor indholdsstoffer i præparatet kan dog ikke udelukkes for

særligt disponerede patienter. Hvis der opstår allergiske eller anafylaktiske reaktioner, bør

behandlingen straks seponeres, og relevant behandling iværksættes. Der bør udvises forsigtighed ved

gentagen administration af Xigris til patienter.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Dette lægemiddel indeholder ca. 17 mg natrium pr. hætteglas. Hvis patienten er på natriumfattig diæt,

skal der tages hensyn til dette.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der bør udvises forsigtighed, når Xigris bruges sammen med andre lægemidler, som påvirker

hæmostasen (se pkt. 4.3 og 4.4) inklusive protein C, trombolytika (f.eks. streptokinase, tPA, rPA og

urokinase), orale antikoagulatia (f.eks. warfarin), hirudiner, antitrombin, acetylsalicylsyre og andre

trombocytfunktionshæmmende midler, f.eks. nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler, ticlopidin

og clopidogrel, glykoprotein IIb/IIIa antagonister (såsom abciximab, eptifibatid, tirofiban) og

prostacyclinanaloger såsom iloprost.

Samtidig administration af lavdosis heparin for profylaktisk behandling af venøs trombose (VT)

Lavdosis heparinbehandling for VT-profylakse kan gives samtidig med drotrecogin alfa (aktiveret). Et

randomiseret forsøg med heparin versus placebo (XPRESS) undersøgte 1935 voksne patienter med

svær sepsis, hvor alle fik drotrecogin alfa (aktiveret). I forsøget påvirkede profylaktisk

heparinbehandling ikke i nævneværdig grad dødeligheden (heparin 28,3 % mod placebo 31,9 %) i den

samlede ITT population, og heparin 30,3 % mod placebo 26,9 % hos de patienter med multipel

organdysfunktion, som havde modtaget behandling indenfor 24 timer efter deres første sepsis-

inducerede organ dysfunktion (n=890). I undergruppen med 885 patienter, der allerede blev behandlet

med profylaktisk heparin ved indtræden i forsøget, var dødeligheden 26,9 % i den gruppe, der var

randomiseret til fortsat heparinbehandling. Heroverfor var dødeligheden 35,6% i gruppen, hvis

randomisering (til placebo) førte til afbrydelse af heparinbehandlingen. Grunden til denne forskel er

dog ukendt og kan være relateret til andre faktorer. Yderligere var der ingen øget risiko for alvorlig

blødning inklusive blødning i centralnervesystemet (CNS). Profylaktisk heparinbehandling forøgede

risikoen for ikke-alvorlig blødning (se pkt. 4.8). Der var ingen statistisk forskel i hyppigheden af VT

mellem forsøgsarmene.

4.6

Graviditet og amning

Der er ikke udført dyreforsøg med Xigris med henblik på virkningen på graviditet, embryonal/føtal

udvikling, fødsel og postnatal udvikling. Derfor er den potentielle risiko for mennesker ukendt. Xigris

bør ikke anvendes under graviditet, medmindre det er tvingende indiceret.

Det vides ikke, hvorvidt Xigris udskilles i modermælken, eller om der er en potentiel effekt på børn,

der ammes. Derfor bør patienten ikke amme under behandling med Xigris.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner

Ikke relevant.

4.8

Bivirkninger

Xigris øger risikoen for blødning.

Det internationale fase 3, multicenter, randomiserede, dobbeltblinde, placebokontrollerede kliniske

forsøg (PROWESS) omfattede 850 drotrecogin alfa (aktiveret)-behandlede og 840 placebobehandlede

patienter. Procentdelen af patienter, der oplevede mindst et tilfælde af blødning i de to behandlings-

arme var henholdsvis 24,9 % og 17,7 %. I begge behandlingsgrupper stod ekkymoser eller gastro-

intestinale blødninger for de fleste blødningstilfælde. Forskellen i forekomsten af alvorlige tilfælde af

blødning i de to behandlingsgrupper opstod primært under administration af forsøgsmedicinen.

I et internationalt, enkelt arm, open-label fase 3b klinisk forsøg (ENHANCE) modtog i alt 2378

voksne patienter med svær sepsis drotrecogin alfa (aktiveret).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Forekomsten af alvorlige blødningstilfælde i PROWESS og ENHANCE forsøgene er vist nedenfor. I

disse forsøg omfattede alvorlige tilfælde af blødning enhver intrakraniel blødning, enhver livstruende

eller fatal blødning, ethvert tilfælde af blødning, som nødvendiggjorde administration af

3 portioner

pakkede røde blodlegemer daglig i 2 på hinanden følgende dage eller ethvert tilfælde af blødning, som

investigator vurderede som værende alvorligt.

Et internationalt fase 3, multicenter, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret klinisk forsøg

(ADDRESS) med voksne patienter med svær sepsis og en lav dødelighedsrisiko omfattede 1317

drotrecogin alfa (aktiveret)-behandlede og 1293 placebobehandlede patienter. Procentdelen af

patienter, der oplevede mindst et tilfælde af blødning i de to behandlingsarme var henholdsvis 10,9 %

og 6,4 % (p<0,001). Blødningstilfælde inkluderer alvorlige tilfælde af blødning forbundet med et

behov for transfusion med røde blodlegemer og tilfælde af blødninger, som medførte permanent

seponering af forsøgsmedicinen. In ADDRESS forsøget omfattede alvorlige tilfælde af blødning

enhver fatal blødning, enhver livstruende blødning, ethvert tilfælde af blødning i centralnervesystemet

eller ethvert tilfælde af blødning, som investigator vurderede som værende alvorligt.

Alvorlige tilfælde af blødning i infusionsperioden.

Den følgende tabel indeholder en procentvis fremstilling af de patienter i PROWESS og ENHANCE,

som oplevede alvorlige tilfælde af blødning opdelt i grupper for blødningens opståen i

infusionsperioden med forsøgsmedicin (defineret som under infusionen samt den efterfølgende fulde

kalenderdag).

Blødningssted

Drotrecogin alfa

(aktiveret)

[PROWESS] N=850

Placebo

[PROWESS] N=840

Drotrecogin alfa

(aktiveret)

[ENHANCE] N=2378

Gastrointestinal

5 (0,6 %)

4(0,5 %)

19 (0,8 %)

Intra-abdominal

2 (0,2 %)

3 (0,4 %)

18 (0,8 %)

Intra-thoracic

4 (0,5 %)

11 (0,5 %)

Retroperitoneal

3 (0,4 %)

4 (0,2 %)

Centralnervesystem

(CNS)

2 (0,2 %)

15 (0,6 %)

Genitourinary

2 (0,2 %)

Hud/blødt væv

1 (0,1 %)

16 (0,7 %)

Nasopharyngeal

4 (0,2 %)

Led/knogler

1 (0.04 %)

Ukendt sted

1 (0,1 %)

1 (0,1 %)

6 (0,3 %)

Total

20 (2,4 %)

8 (1,0 %)

(3,6 %)

CNS blødning er defineret som enhver blødning i centralnervesystemet inklusiv de følgende typer blødninger: Petecchiae,

parenchyma, subaraknoidal, subdural og slagtilfælde med blødningstransformation.

Patienter som har brug for administration af

3 portioner af pakkede røde blodlegemer om daglig i 2 på hinanden følgende

dage uden at et blødningssted er blevet identificeret.

Seks patienter oplevede flere alvorlige tilfælde af blødning i perioden med infusion af forsøgsmedicin i ENHANCE

forsøget (94 tilfælde er observeret hos 85 patienter).

Under infusionsperioden i PROWESS og ENHANCE var hyppigheden af alvorlig blødningstilfælde

med Xigris numerisk højere hos patienter med nylig (indenfor 30 dage) operation, end hos patienter,

der ikke var opereret (PROWESS: 3,3 % vs. 2,0 %; ENHANCE: 5,0 % vs. 3,1 % henholdsvis.

Hyppigheden ved placebo i PROWESS 0,4 % vs. 1,2 % henholdsvis).

Den procentvise andel af behandlede patienter, der oplevede alvorlige blødningstilfælde, fordelt på

blødningsstedet, i ADDRESS-forsøget var sammenlignelig med PROWESS-forsøget. Forekomsten af

tilfælde af alvorlige blødning i løbet af infusionsperioden (defineret som forsøgsdag 0 til og med

forsøgsdag 6) var henholdsvis 31 (2,4 %) og 15 (1,2 %) af de drotrecogin alfa (aktiveret)-behandlede

og placebobehandlede patienter (p=0,02). Hyppigheden af CNS-blødninger i løbet af infusions-

perioden var henholdsvis 4 (0,3 %) og 3 (0,2 %) af de drotrecogin alfa (aktiveret)-behandlede og

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

placebobehandlede patienter. Nylig operativt indgreb (indenfor 30 dage inden indtræden i forsøget)

var forbundet med en numerisk højere risiko for alvorlig blødning i infusionsperioden hos både

Xigrisbehandlede og placebobehandlede patienter (for Xigris: henholdsvis 3,6 % hos patienter med

nylig operativt indgreb og 1,6 % hos patienter uden nylig operativt indgreb; for placebo: henholdsvis

1,6 % og 0,9 %).

I XPRESS, et randomiseret forsøg med profylaktisk heparinbehandling versus placebo hos voksne

patienter med alvorlig sepsis, blev alle behandlet med drotrecogin alfa (aktiveret). Hyppigheden af

alvorlige blødninger stemte overens med den hyppighed, der var observeret i tidligere forsøg med en

behandlingsperiode på 0-6 dage. Profylaktisk heparinbehandling forøgede ikke risikoen for alvorlig

blødning sammenlignet med placebo (henholdsvis 2,3 % for heparinbehandling mod 2,5 % for

placebo), dette inkluderer CNS-blødning (0,3 % for begge forsøgsarme). Profylaktisk

heparinbehandling forøgede dog risikoen for ikke-alvorlig blødning sammenlignet med placebo (8,7

% mod 5,7 %; p=0,0116).

Alvorlige tilfælde af blødning i løbet af den 28-dages forsøgsperiode.

I PROWESS forsøget opstod der alvorlige tilfælde af blødning hos henholdsvis 3,5 % og 2,0 % af de

drotrecogin alfa (aktiveret)-behandlede og placebobehandlede patienter i løbet af den 28-dages

forsøgsperiode. Hyppigheden af CNS-blødninger i løbet af den 28-dages forsøgsperiode var

henholdsvis 0,2 % og 0,1 % af de drotrecogin alfa (aktiveret)-behandlede og placebobehandlede

patienter. Risikoen for CNS-blødninger kan øges ved svær koagulopati og svær trombocytopeni (se

pkt. 4.3, og 4.4).

I open-label forsøget ENHANCE var hyppigheden af alvorlige tilfælde af blødning 6,5 % i løbet af

den 28-dages forsøgsperiode. Samtidig var hyppigheden af CNS-blødninger 1,5 % i løbet af den 28-

dages forsøgsperiode.

I den 28-dages forsøgsperiode i det placebokontrollerede ADDRESS forsøg var hyppigheden af

tilfælde af alvorlige blødning henholdsvis 51 (3,9 %) og 28 (2,2 %) af de drotrecogin alfa (aktiveret)-

behandlede og placebobehandlede patienter (p=0,01). Hyppigheden af CNS-blødninger i den 28-dages

forsøgsperiode var henholdsvis 6 (0,5 %) og 5 (0,4 %) af de drotrecogin alfa (aktiveret)-behandlede og

placebobehandlede patienter.

I løbet at den 28 dages forsøgsperiode (dag 0-28) i XPRESS-forsøget var hyppigheden af alvorlig

blødning i overensstemmelse med, hvad der blev observeret i tidligere forsøg. Profylaktisk heparin-

behandling forøgede ikke risikoen for alvorlig blødning sammenlignet med placebo (3,9 % mod 5,2

%), CNS blødning inkluderet (1,0 % mod 0,7 %).

Hændelser med en hyppighed på

5 % i fase 1 forsøgene omfattede hovedpine (30,9 %), ekkymose

(23,0 %) og smerter (5,8 %).

4.9

Overdosering

I kliniske forsøg og ved postmarketing erfaring er der rapporteret om utilsigtet overdosering. I

størstedelen af tilfældene blev der ikke observeret nogen reaktioner. I de resterende tilfælde var de

observerede hændelser i overensstemmelse med kendte bivirkninger for lægemidlet (se pkt. 4.8),

virkninger af lægemidlet i laboratorieanalyser (se pkt. 4.4) eller konsekvenser af den tilgrundliggende

sepsis.

Der er ingen kendt antidot til drotrecogin alfa (aktiveret). I tilfælde af overdosering stoppes infusionen

øjeblikkeligt (se pkt. 5.2).

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antitrombotiske midler, enzymer, ATC-kode: B01A D10

Dette lægemiddel er godkendt under ”særlige omstændigheder”. Det betyder, at det ikke har været

muligt at opnå fuldstændig dokumentation for dette lægemiddel af videnskabelige årsager. Det

europæiske Lægemiddelagentur (EMEA) vurderer hvert år ny information vedrørende produktet, og

produktresuméet vil om nødvendigt blive opdateret.

Virkningsmekanisme

Xigris er en rekombinant udgave af det naturlige aktiverede protein C, som findes i plasma. Det

afviger kun ved unikke oligosaccharider i kulhydratdelen af molekylet. Aktiveret protein C er en

afgørende koagulationsregulator. Det begrænser trombindannelsen ved at inaktivere faktor Va og

VIIIa, hvorved det giver negativ feedback regulering af koagulationen. Excessiv aktivering af

koagulationen i det mikrocirkulatoriske karsystem spiller en væsentlig rolle i patofysiologien af svær

sepsis. Derudover er aktiveret protein C en vigtig modulator i det systemiske respons på infektion og

har antitrombotiske og profibrinolytiske egenskaber. Xigris har egenskaber, som ligner det endogene

humane aktiverede protein C.

Farmakodynamiske virkninger

I placebokontrollerede kliniske forsøg hos patienter med svær sepsis bevirkede Xigris en anti-

trombotisk effekt ved at begrænse dannelsen af trombin og forbedre den sepsisrelaterede koagulopati,

som vist ved en hurtigere forbedring af markørerne for koagulation og fibrinolyse. Xigris forårsagede

et hurtigere fald i trombotiske markører, såsom D-dimer, protrombin F1.2 og trombin-antitrombin-

niveauer samt en hurtigere stigning i protein C og antitrombinniveauer. Endvidere genetablerede

Xigris det endogene fibrinolytiske potentiale, hvilket viste sig ved en hurtigere normalisering af

plasminogenniveauet, og et hurtigere fald i plasminogenaktivator inhibitor-I niveauerne. Derudover

udviste patienter med svær sepsis, som blev behandlet med Xigris, et hurtigere fald i interleukin-6-

niveauerne, en global inflammationsmarkør, svarende til en reduktion i det inflammatoriske respons.

Klinisk effekt

Xigris blev undersøgt i et internationalt, fase 3, multicenter, randomiseret, dobbeltblindt, placebo-

kontrolleret forsøg (PROWESS), omfattende 1690 patienter med svær sepsis. Svær sepsis er defineret

som sepsis forbundet med akut organdysfunktion. De patienter, som levede op til diagnosen svær

sepsis havde a) kendt eller mistænkt infektion, b) kliniske tegn på en systemisk reaktion på infektion

inklusiv feber eller hypotermi, leukopeni eller leukocytose, takykardi og takypnø og c) akut organ-

dysfunktion. Organdysfunktion blev defineret som shock, hypotension eller behov for vasopressor-

støtte på trods af adækvat væsketilskud, relativ hypoxæmi (forholdet mellem det partielle oxygentryk i

arterieblodet i mm Hg og det procentvise indhold af oxygen i indåndingsluften udtrykt som decimaltal

(PaO

/FiO

forholdet) < 250), oliguri på trods af adækvat væsketilskud, væsentligt nedsat trombocyttal

og/eller forhøjede mælkesyrekoncentrationer.

Eksklusionskriterierne omfattede patienter med en høj risiko for blødning (se pkt. 4.3 og 4.4),

patienter som ikke forventedes at overleve i 28 dage på grund af eksisterende, ikke-sepsis

relaterede medicinske forhold, HIV-positive patienter, hvis seneste CD

4

tal var

50/mm

3

,

patienter i kronisk dialyse, patienter, som havde fået foretaget knoglemarvs-, lunge-, lever-,

pankreas- eller tyndtarmstransplantation, og patienter med akut klinisk pankreatitis uden

kendt infektionskilde.

I PROWESS forsøget, blev behandling iværksat indenfor 48 timer efter det første sepsis-inducerede

organsvigt. Medianen af tiden fra organdysfunktion til behandling var 18 timer. Patienterne fik en 96

timers Xigris infusion med en konstant hastighed på 24

g/kg/time (n=850) eller placebo (n=840).

Xigris blev givet sammen med optimal standardpleje. Optimal standardpleje inkluderer adækvat

antibiotika, kontrol af kilden til infektionen og understøttende behandling (væske, inotrope stoffer,

vasopressorer og støtte til svigtende organer efter behov).

Patienter, som blev behandlet med Xigris, oplevede en forbedret 28 dages overlevelse sammenlignet

med dem, som fik placebo. Efter 28 dage var den totale dødelighed 24,7 % for gruppen, som blev

behandlet med Xigris, og 30,8 % for placebogruppen (p=0,005).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

En signifikant reduktion i den absolutte dødelighed blev kun set i den subgruppe af patienter, som var

mest syge, dvs. APACHE II score ≥ 25 eller mindst 2 akutte organdysfunktioner ved baseline.

(APACHE II score anvendes til at vurdere risikoen for dødsfald baseret på en vurdering af den akutte

fysiologi og den kroniske sundhedstilstand (a

cute physiology and chronic health evaluation)). I

subgruppen af patienter med en APACHE II score ≥ 25 ved baseline var mortaliteten 31 % i

Xigrisgruppen (128 ud af 414) og 44 % i placebogruppen (176 ud af 403). Der blev ikke observeret en

reduktion i dødeligheden i den subgruppe af patienter, der var mindre syge. I subgruppen af patienter

med mindst 2 akutte organdysfunktioner ved baseline var mortaliteten 26,5 % i Xigrisgruppen (168 ud

af 634) og 33,9 % i placebogruppen (216 ud af 637). Der blev ikke observeret nogen signifikant

reduktion i dødeligheden hos subgruppen af patienter, der havde mindre end 2 akutte organ-

dysfunktioner.

Effekten af Xigris på mortaliteten var ensartet over patientsubgrupper defineret ud fra alder, køn og

infektionens art.

PROWESS opfølgningsundersøgelse

Overlevelsesstatus er blevet vurderet i en opfølgningsundersøgelse med overlevende fra PROWESS-

studiet. Overlevelsesstatus for hospitalsindlagte samt overlevelsesstatus efter 3 måneder var rappor-

teret for henholdsvis 98 % og 94 % af de 1690 PROWESS-patienter. For den samlede population var

mortaliteten for hospitalsindlagte signifikant lavere for patienter i behandling med Xigris end for

placebo (29,4 % versus 34,6 %, p=0,023). Overlevelse efter 3 måneder var ligeledes bedre for

Xigrisgruppen i forhold til placebo (Log-Rank p=0,048). Disse data bekræftede, at fordelene ved

Xigris er begrænset til de hårdest ramte sepsispatienter såsom patienter med multiorgandysfunktion

eller shock.

Yderligere klinisk erfaring

I et internationalt, enkelt-arm, open-label klinisk fase 3b forsøg (ENHANCE) modtog 2378 voknse

patienter med svær sepsis drotrcogin alfa (aktiveret). Inklusionskriterierne var lig kriterierne i

PROWESS. Patienterne fik drotrecogin alfa (aktiveret) indenfor 48 timer efter, at det første sepsis-

inducerede organsvigt var indtrådt. Medianen af tiden fra organdysfunktion til behandling var 25

timer.

I fase 3b forsøget var mortaliteten 25,3 % efter 28 dage. Mortaliteten var lavere for patienter, som blev

behandlet indenfor de første 24 timer efter organsvigt, sammenlignet med dem, som blev behandlet

efter de efterfølgende 24 timer, selvom der var blevet korrigeret for sværhedsgraden af sygdommen.

I et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret klinisk forsøg (ADDRESS) blev der i alt indrul-

leret 2640 voksne patienter med svær sepsis og en lav dødelighedsrisiko (APACHE II<25 eller kun

med et sepsis-induceret organsvigt). Forsøget blev standset grundet manglende formål med at fortsætte

efter en interim analyse.

Der blev ikke observeret nogen fordel af drotrecogin alfa (aktiveret) hos undergruppen på 872

patienter med en lav dødelighedsrisiko og flere organ dysfunktioner, så ADDRESS-forsøget

bekræftede ikke resultaterne fra PROWESS-forsøget.

Hos undergruppen med flere organ dysfunktioner i ADDRESS-forsøget var 28-dages dødeligheden

hos placebobehandlede patienter 21, 9 % i lighed med den fundne værdi hos undergruppen med en

enkelt organdysfunktion i PROWESS-forsøget (21, 2 %). Dette bekræfter den manglende virkning hos

patienter med svær sepsis og en lav dødelighedsrisiko.

Børn

Xigris er kontraindiceret hos børn under 18 år (se også pkt. 4.2 og 4.3).

Data fra et placebokontrolleret klinisk forsøg har ikke fastslået virkningen af Xigris hos børn, som

lider af svær sepsis, akut infektion, systemisk inflammation samt respiratorisk og kardiovaskulær

organ dysfunktion. Forsøget blev stoppet grundet manglende formål med at fortsætte, efter 477

patienter (ud af 600 tiltænkte patienter) havde fået forsøgsmedicinen.

En planlagt interimanalyse (med data fra 400 patienter) viste lav sandsynlighed for påvisning af en

signifikant forskel på den primære måleparameter ”Sammensat tid til komplet organsvigthelbredelse”

(”Composite Time to Complete Organ Failure Resolution”

CTCOFR score på 9,8 mod 9,7 dage i

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

gennemsnit over 14 dage). Der var ingen forskel i 28-dages total mortalitet (17,1 % og 17,3 % for hhv.

Xigris- og placebogrupperne). Investigatorer bedømmer, at 2 dødsfald i drotrecogin alfa (aktiveret)-

gruppen og 5 dødsfald i placebogruppen skyldes blødningshændelser.

I infusionsperioden (forsøgsdag 0-6) var der en højere forekomst af blødninger i centralnervesystemet

(CNS) i drotrecogin alfa (aktiveret)-gruppen i forhold til placebogruppen. Antallet af patienter, som

oplevede CNS-blødninger var 5 mod 1 (2,1 % mod 0,4 %) for hele forsøgspopulationen (drotrecogin

alfa (aktiveret) mod placebo). 4 ud af 5 hændelser i drotrecogin alfa (aktiveret)-gruppen opstod hos

patienter ≤ 60 dage gamle eller en kropsvægt ≤ 3,5 kg.

Dødelige CNS-blødningshændelser, alvorlige blødningshændelser (i infusionsperioden og i den 28-

dage lange forsøgsperiode), alvorlige utilsigtede hændelser og større amputationer var sammen-

lignelige i drotrecogin alfa (aktiveret)- og placebogrupperne.

Behandlingseffekten var mest tydelig på sites, som inrullerede større mængder af patienter i de

placebokontrollerede forsøg.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Drotrecogin alfa (aktiveret) og endogent humant aktiveret protein C bliver inaktiveret i plasma af

endogene proteasehæmmere, men mekanismen for eliminationen fra plasma er ukendt. Plasma-

koncentrationer af endogent aktiveret protein C hos raske forsøgspersoner og hos patienter med svær

sepsis ligger normalt under detektionsgrænsen (< 5 ng/ml) og påvirker ikke signifikant de farmako-

kinetiske egenskaber af drotrecogin alfa (aktiveret).

Hos raske forsøgspersoner er mere end 90 % af steady state koncentrationen opnået inden for 2 timer

efter påbegyndelsen af en Xigrisinfusion med konstant hastighed. Efter afslutningen af infusionen

falder plasmakoncentrationen af drotrecogin alfa (aktiveret) i to faser omfattende en hurtig første fase

= 13 minutter) og en langsommere anden fase (t

= 1,6 time). Den korte halveringstid på

13 minutter udgør ca. 80 % af arealet under plasmakoncentrationskurven og styrer den initiale hurtige

stigning i plasmakoncentrationen af drotrecogin alfa (aktiveret) mod steady state. Steady state

plasmakoncentrationerne af drotrecogin alfa (aktiveret) er proportionale med infusionshastigheden i

intervallet 12

g/kg/time til 48

g/kg/time. Den gennemsnitlige steady state plasmakoncentration af

drotrecogin alfa (aktiveret) hos raske forsøgspersoner, der får 24

g/kg/time, er 72 ng/ml.

Hos patienter med svær sepsis medførte infusion af drotrecogin alfa (aktiveret) fra 12

g/kg/time til

g/kg/time hurtigt steady state plasmakoncentrationer, som var proportionale med infusions-

hastighederne. I det kliniske fase 3 forsøg blev farmakokinetikken af drotrecogin alfa (aktiveret)

evalueret hos 342 patienter med svær sepsis, som fik administreret 24

g/kg/time kontinuerligt

infunderet over 96 timer. Farmakokinetikken af drotrecogin alfa (aktiveret) var karakteriseret ved

opnåelse af steady state plasmakoncentrationer inden for 2 timer efter begyndelsen af infusionen.

Senere end 2 timer efter afslutningen af infusionen lå målingerne af aktiveret protein C under

kvantificeringsgrænsen hos størstedelen af patienterne, hvilket tyder på en hurtig elimination af

drotrecogin alfa (aktiveret) fra det systemiske kredsløb. Plasmaclearance af drotrecogin alfa (aktiveret)

er ca. 41,8 l/time hos patienter med sepsis mod 28,1 l/time hos raske forsøgspersoner.

Hos patienter med svær sepsis blev plasmaclearance af drotrecogin alfa (aktiveret) signifikant nedsat

ved nyresvækkelse og lever dysfunktion, men forskellen i clearance (< 30 %) berettiger ikke til en

justering af dosis.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Under forsøg med gentagen dosering var alle forandringer, som blev observeret hos aber ved doser

svarende til eller let overstigende den maksimale humane eksponering, relateret til den farmakologiske

effekt af Xigris og inkluderede udover den forventede forlængelse af APTT, et fald i hæmoglobin,

erytrocytter og hæmatokrit, samt en stigning i retikulocyttallet og PT.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Drotrecogin alfa (aktiveret) var hverken mutagent i en

in vivo

mikronukleustest med mus eller i en

in

vitro

undersøgelse for kromosomafvigelser i lymfocytter fra perifert humant blod med eller uden

metabolisk aktivering med rottelever.

Xigris har hverken været undersøgt i karcinogenicitets - eller reproduktionsforsøg hos dyr.

Da den potentielle risiko for mennesker med hensyn til sidstnævnte er ukendt, bør Xigris ikke

anvendes under graviditet, medmindre det er tvingende indiceret (se pkt. 4.6).

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Saccharose

Natriumchlorid

Natriumcitrat

Citronsyre

Saltsyre

Natrumhydroxid.

6.2

Uforligeligheder

Dette lægemiddel må ikke blandes med andre lægemidler end dem, der er anført under pkt. 6.6.

6.3

Opbevaringstid

3 år

Efter rekonstitution anbefales det at anvende opløsningen straks. Den rekonstituerede opløsning i

hætteglasset kan dog holde sig i op til 3 timer ved stuetemperatur (15°C - 30°C).

Efter tilberedning kan den intravenøse infusionsvæske bruges ved stuetemperatur (15°C til 30°C) i op

til 14 timer.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i køleskab (2°C – 8°C). Opbevar hætteglasset i den ydre karton for at beskytte det mod lys.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Pulver i type I-hætteglas. Pakninger af 1 hætteglas.

6.6

Regler for destruktion og anden håndtering

Brug passende aseptisk teknik under tilberedningen af Xigris til intravenøs administration.

Beregn dosis og det nødvendige antal Xigris hætteglas.

Hvert Xigris hætteglas indeholder 5 mg drotrecogin alfa (aktiveret).

Hætteglasset indeholder et overskud af drotrecogin alfa (aktiveret) for at sikre, at den

deklarerede mængde kan trækkes ud.

Før administration skal 5 mg hætteglas med Xigris rekonstitueres med 2,5 ml sterilt vand til

injektionsvæsker, hvilket resulterer i en opløsning med en koncentration på ca. 2 mg/ml

drotrecogin alfa (aktiveret).

Tilsætningen af sterilt vand til injektionsvæsker til hætteglasset skal foregå langsomt, og det bør

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

undgås at vende hætteglasset på hovedet eller ryste det. Hvert hætteglas svinges forsigtigt, indtil

pulveret er fuldstændig opløst.

Opløsningen af rekonstitueret Xigris skal yderligere fortyndes med steril natriumchlorid

injektionsvæske 0,9 % til en endelig koncentration,mellem 100

g/ml og 200

g/ml. Træk

langsomt den ønskede mængde rekonstitueret drotrecogin alfa (aktiveret) opløsning ud af

hætteglasset. Tilsæt det rekonstituerede drotrecogin alfa (aktiveret) til en forberedt

infusionspose med steril natriumchlorid injektionsvæske 0,9 %. Når det rekonstituerede

drotrecogin alfa (aktiveret) tilsættes infusionsposen, skal strålen rettes mod siden af

infusionsposen for at minimere uro i opløsningen. Vend forsigtigt infusionsposen op og ned for

at opnå en homogen opløsning. Transporter ikke infusionsposen mellem afdelinger ved hjælp af

mekaniske transportsystemer.

Det anbefales at anvende den rekonstituerede opløsning straks. Den rekonstituerede opløsning i

hætteglasset kan dog holde sig i op til 3 timer ved stuetemperatur (15 til 30°C).

Efter tilberedning kan den intravenøse infusionsvæske bruges ved stuetemperatur (15 til 30°C) i

op til 14 timer.

Parenterale lægemidler bør inspiceres visuelt for partikler og misfarvning før administration.

Det anbefales, at infusionen af Xigris foretages med en infusionspumpe for en præcis

styring af infusionshastigheden.

Rekonstitueret Xigris skal fortyndes i en infusionspose

indeholdende steril natriumchlorid injektionsvæske 0,9 % til en færdig koncentration på mellem

g/ml og 200

g/ml.

Hvis drotrecogin alfa (aktiveret) administreres ved lave flowhastigheder (mindre end ca.

5 ml/time) skal infusionssættet primes i ca. 15 minutter ved en flowhastighed på ca. 5 ml/time.

Xigris bør administreres igennem en infusionsslange, hvori kun dette lægemiddel administreres,

eller i en adgang i et centralt venekateter med flere adgange, hvor den pågældende adgang er

forbeholdt dette lægemiddel. De ENESTE andre opløsninger, som må administreres gennem

den samme slange, er natriumchlorid injektionsvæske 0,9 %, Ringer-laktat infusionsvæske,

glukose eller glukose-/saltblandinger.

Undgå at udsætte opløsninger af drotrecogin alfa (aktiveret) for varme og/eller direkte sollys.

Der er ikke observeret uforligelighed mellem drotrecogin alfa (aktiveret) og infusionsflasker af

glas eller infusionsposer lavet af polyvinylchlorid, polyethylen, polypropylen eller polyolefin.

Brugen af andre typer infusionssæt kan have en negativ effekt på mængden og styrken af det

administrerede drotrecogin alfa (aktiveret).

Det er vigtigt at Xigris bliver indgivet med den rette hastighed, udregnet på baggrund af

kropsvægt i kg., og infunderet over det rette tidsrum. Det anbefales, at infusionsposen mærkes i

overensstemmelse med dette.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA, Houten, Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/02/225/001

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 22. august 2002

Dato for seneste fornyelse:

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det europæiske Lægemiddelagenturs

(EMEAs) hjemmeside http://www.emea.europa.eu/

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

European Medicines Agency

7 Westferry Circus, Canary Wharf, London E14 4HB, UK

Tel. (44-20) 74 18 84 00 Fax (44-20) 74 18 84 16

E-mail: mail@emea.europa.eu http://www.emea.europa.eu

European Medicines Agency, 2009. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Dok. ref.: EMEA/644240/2009

EMEA/H/C/396

Xigris

drotrecogin alfa (aktiveret)

EPAR - sammendrag for offentligheden

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR). Det

forklarer, hvordan Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler (CHMP) vurderede de

gennemførte undersøgelser og nåede frem til sine anbefalinger om, hvordan lægemidlet skal

anvendes.

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om din sygdomstilstand eller behandling, kan du læse

indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek. Hvis du

ønsker yderligere oplysninger om baggrunden for CHMP’s anbefalinger, kan du læse den faglige

drøftelse (også en del af denne EPAR).

Hvad er Xigris?

Xigris er et pulver, der blandes til en opløsning til infusion (drop i en vene). Det indeholder det aktive

stof drotrecogin alfa (aktiveret).

Hvad anvendes Xigris til?

Xigris anvendes til voksne med svær sepsis. Sepsis er en tilstand, hvor der trænger bakterier ind i

blodbanen, som danner skadelige stoffer (toksiner). Toksinerne medfører, at patientens organer såsom

hjerte, lunger og nyrer svigter. Xigris anvendes som supplement til bedste standardbehandling dvs.

antibiotika, lægemidler, der støtter organfunktionen og indlæggelse på specialafdeling, når to eller

flere af patientens organer svigter. Xigris bør hovedsagelig anvendes, når behandlingen kan

påbegyndes inden for 24 timer efter organsvigtets indtræden. Det er beregnet til korttidsbehandling.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Xigris?

Xigris bør gives af erfarne læger på sundhedscentre, der besidder kvalifikationerne til at behandle

patienter med svær sepsis.

Den anbefalede dosis Xigris er 24 mikrogram pr. kg kropsvægt pr. time givet som en kontinuerlig

infusion i 96 timer. Til indgivelse af Xigris tilrådes det at anvende en infusionspumpe for at sikre god

kontrol med infusionshastigheden. Behandling med Xigris skal indledes inden for 48 timer og helst

inden for 24 timer efter organsvigtets indtræden.

Hvordan virker Xigris?

Øget tendens til blodstørkning er et problem ved svær sepsis, idet blodpropperne kan blokere

blodforsyningen til vigtige dele af kroppen såsom nyrer og lunger. Xigris er et antikoagulerende

middel, hvilket betyder, at det forhindrer blodet i at koagulere (størkne). Det aktive stof i Xigris,

drotrecogin alfa (aktiveret), er meget lig det naturlige antikoagulerende stof i kroppen, som kaldes

aktiveret protein C. Drotrecogin alfa fremstilles ved ‘rekombinant dna-teknologi’: Det fremstilles af en

celle, som har modtaget et gen (dna), der sætter den i stand til at producere eptacog alfa. I organismen

begrænser drotrecogin alfa dannelsen af thrombin (en af de faktorer, der medvirker ved blodets

størkning) og mindsker desuden den betændelse, der forårsages af infektionen. Ved at anvende Xigris

under sepsis begrænses risikoen for blodpropdannelse og beskadigelse af organerne.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hvordan blev Xigris undersøgt?

Xigris blev undersøgt i tre undersøgelser af svær sepsis:

i PROWESS-undersøgelsen blev Xigris sammenlignet med placebo (en virkningsløs behandling)

hos 1 690 patienter

i ENHANCE-undersøgelsen fik godt 2 000 patienter Xigris

i ADDRESS-undersøgelsen blev Xigris sammenlignet med placebo hos næsten 3 000 patienter,

som havde lavere dødsrisiko end patienterne i de første to undersøgelser.

I alle undersøgelserne så man nærmere på antallet af patienter, som var døde efter 28 dage.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Xigris?

Blandt patienter behandlet med Xigris forekom der færre dødsfald inden for 28 dage end blandt

patienter behandlet med placebo. Effekten af Xigris var mere markant, når det blev givet inden for 24

timer efter organsvigtets indtræden, og hos patienter med mere end et organsvigt.

Hvilken risiko er der forbundet med Xigris?

Som for andre antikoagulerende midler er den hyppigste bivirkning ved Xigris blødning. Den

fuldstændige liste over alle de indberettede bivirkninger ved Xigris fremgår af indlægssedlen.

Xigris må ikke anvendes til personer, som kan være overfølsomme (allergiske) over for drotrecogin

alfa (aktiveret), andre af indholdsstofferne eller over for bovint thrombin (et okseprotein). Det må ikke

anvendes til patienter under 18 år, til patienter, som har langvarig leversygdom, en hjernetumor eller et

tryk i hjernen, til patienter, som også får heparin i høje doser (et andet lægemiddel, der anvendes til at

forebygge blodpropper) eller hos patienter, som har indre blødninger eller øget blødningsrisiko. Den

fuldstændige liste over begrænsninger fremgår af indlægssedlen.

Hvorfor blev Xigris godkendt?

Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler (CHMP) var af den opfattelse, at fordelene ved Xigris

opvejer risiciene og anbefalede udstedelse af markedsføringstilladelse

Xigris er blevet godkendt under ‘særlige omstændigheder’. Det betyder, at det ikke har været muligt at

skaffe fuldstændige oplysninger om Xigris. Hvert år gennemgår Det Europæiske Lægemiddelagentur

alle nye oplysninger, der måtte foreligge, og ajourfører om nødvendigt dette sammendrag.

Hvilke oplysninger afventes der stadig for Xigris?

Virksomheden, som fremstiller Xigris, skal gennemføre en yderligere undersøgelse af sikkerheden ved

og effekten af Xigris hos patienter med svær sepsis.

Andre oplysninger om Xigris:

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Xigris til Eli Lilly Nederland B.V. den 22. august 2002. Efter fem år blev

markedsføringstilladelsen fornyet for yderligere fem år.

Den fuldstændige EPAR for Xigris findes her

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 10-2009

Andre produkter

search_alerts

share_this_information