Trobalt

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel Indlægsseddel (PIL)

19-11-2018

Produktets egenskaber Produktets egenskaber (SPC)

19-11-2018

Aktiv bestanddel:
retigabin
Tilgængelig fra:
Glaxo Group Limited 
ATC-kode:
N03AX21
INN (International Name):
retigabine
Terapeutisk gruppe:
Antiepileptika,
Terapeutisk område:
Epilepsi
Terapeutiske indikationer:
Trobalt er indiceret som supplerende behandling af lægemiddelresistente partielle anfald med eller uden sekundær generalisering hos patienter over 18 år med epilepsi, hvor andre egnede lægemiddelkombinationer har vist sig utilstrækkelige eller ikke blevet tolereret.
Produkt oversigt:
Revision: 12
Autorisation status:
Trukket tilbage
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/001245
Autorisation dato:
2011-03-27
EMEA kode:
EMEA/H/C/001245

Dokumenter på andre sprog

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk

19-11-2018

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - bulgarsk

19-11-2018

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - bulgarsk

19-11-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk

19-11-2018

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - spansk

19-11-2018

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - spansk

19-11-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk

19-11-2018

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - tjekkisk

19-11-2018

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - tjekkisk

19-11-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - tysk

19-11-2018

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - tysk

19-11-2018

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - tysk

19-11-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk

19-11-2018

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - estisk

19-11-2018

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - estisk

19-11-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk

19-11-2018

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - græsk

19-11-2018

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - græsk

19-11-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk

19-11-2018

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - engelsk

19-11-2018

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - engelsk

19-11-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk

19-11-2018

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - fransk

19-11-2018

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - fransk

19-11-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk

19-11-2018

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - italiensk

19-11-2018

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - italiensk

19-11-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk

19-11-2018

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - lettisk

19-11-2018

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - lettisk

19-11-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk

19-11-2018

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - litauisk

19-11-2018

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - litauisk

19-11-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk

19-11-2018

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - ungarsk

19-11-2018

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - ungarsk

19-11-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk

19-11-2018

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - maltesisk

19-11-2018

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - maltesisk

19-11-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk

19-11-2018

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - hollandsk

19-11-2018

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - hollandsk

19-11-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk

19-11-2018

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - polsk

19-11-2018

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - polsk

19-11-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk

19-11-2018

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - portugisisk

19-11-2018

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - portugisisk

19-11-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk

19-11-2018

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - rumænsk

19-11-2018

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - rumænsk

19-11-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk

19-11-2018

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - slovakisk

19-11-2018

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - slovakisk

19-11-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk

19-11-2018

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - slovensk

19-11-2018

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - slovensk

19-11-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk

19-11-2018

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - finsk

19-11-2018

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - finsk

19-11-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk

19-11-2018

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - svensk

19-11-2018

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - svensk

19-11-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk

19-11-2018

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - norsk

19-11-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk

19-11-2018

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - islandsk

19-11-2018

Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk

19-11-2018

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - kroatisk

19-11-2018

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - kroatisk

19-11-2018

B. INDLÆGSSEDDEL

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Indlægsseddel: Information til brugeren

Trobalt 50 mg filmovertrukne tabletter

Trobalt 100 mg filmovertrukne tabletter

Trobalt 200 mg filmovertrukne tabletter

Trobalt 300 mg filmovertrukne tabletter

Trobalt 400 mg filmovertrukne tabletter

Retigabin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som ikke

er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Trobalt

Sådan skal du tage Trobalt

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Trobalt indeholder det aktive stof retigabin. Trobalt tilhører en gruppe af lægemidler, der kaldes

antiepileptika

. Det fungerer ved at forhindre den hjerneaktivitet, der forårsager epileptiske anfald

(krampeanfald).

Trobalt anvendes til behandling af anfald, der påvirker én del af hjernen (partielle anfald), der evt. kan

udvides til større områder i begge sider af hjernen (sekundær generalisering). Det anvendes sammen

med andre antiepileptiske lægemidler til behandling af voksne, der fortsat oplever anfald og hvor

andre kombinationer af antiepileptisk medicin ikke har tilstrækkelig virkning.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Trobalt

Tag ikke Trobalt

hvis du er allergisk over for retigabin eller et af de øvrige indholdsstoffer i Trobalt (angivet i

punkt 6).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før du tager Trobalt:

hvis du er 65 år eller derover

hvis du har nyre- eller leverproblemer.

Fortæl det til lægen, hvis noget af ovenstående gælder for dig. Lægen kan beslutte at give dig en

mindre dosis.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Hold øje med alvorlige symptomer

Trobalt kan give alvorlige bivirkninger, herunder manglende evne til at lade vandet (

urinretention

) og

psykiske problemer. Du skal holde øje med bestemte symptomer, mens du tager Trobalt, for at

nedsætte risikoen for problemer. Se '

Hold øje med alvorlige symptomer

' under punkt 4.

Misfarvning af hud, negle, læber og øjne samt øjensygdom forårsaget af ændring i nethindens centrum

(maculopati)

Misfarvning af dele af øjet, herunder nethinden (i den bageste del af øjet) har været rapporteret hos

personer, der har taget Trobalt i flere år (se punkt 4).

Øjensygdomme forårsaget af ændringer i nethindens centrum (maculopati) har været set hos personer,

der tager Trobalt (se punkt 4).

Lægen vil anbefale, at du får lavet en øjenundersøgelse, inden behandlingen startes.

Øjenundersøgelsen skal gentages mindst hvert halve år, så længe du tager Trobalt. Behandlingen

stoppes, hvis der opstår problemer, medmindre der ikke findes en anden passende behandling. Lægen

vil holde tættere øje med dig, hvis behandlingen med Trobalt fortsættes.

Fortæl lægen, hvis du oplever synsforandringer, mens du er i behandling med Trobalt.

En blågrå misfarvning af huden, læberne eller neglene er også set hos personer, der har taget Trobalt i

flere år (se punkt 4). Dette kan i nogle tilfælde forekomme sammen med misfarvning af dele af øjet.

Hvis du bemærker sådanne forandringer, mens du tager medicinen, skal du tale med lægen.

Lægen vil sammen med dig beslutte, om behandlingen med Trobalt skal stoppes.

Hjertelidelser

Trobalt kan påvirke hjerterytmen. Der er større risiko for dette:

hvis du tager anden medicin

hvis du har problemer med hjertet

hvis du har et lavt niveau af kalium (

hypokaliæmi

) eller magnesium (

hypomagnesiæmi

) i blodet

hvis du er 65 år eller derover.

Fortæl det til lægen, hvis noget af ovenstående gælder for dig, eller hvis du bemærker

usædvanlige ændringer i dine hjerteslag (f.eks. at hjertet slår for hurtigt eller for langsomt). Det

kan være, at det er nødvendigt for dig at komme til ekstra kontrol (herunder elektrokardiogram

(ekg), som er en undersøgelse, der registrerer dit hjertes elektriske aktivitet) mens du tager

Trobalt.

Tanker om at skade dig selv eller begå selvmord

Et lille antal personer, der er blevet behandlet med antiepileptika, som f.eks. Trobalt, har haft tanker

om at skade sig selv eller begå selvmord. Hvis du på noget tidspunkt oplever sådanne tanker:

Søg omgående lægehjælp.

Hvis du skal have taget en blod- eller urinprøve

Trobalt kan påvirke resultaterne af enkelte undersøgelser.

Hvis du skal have taget en blod- eller

urinprøve:

Fortæl den person, der bestiller prøven, at du tager Trobalt.

Børn og unge

Trobalt er ikke anbefalet til børn under 18 år. Sikkerheden og virkningen er endnu ikke kendt i denne

aldersgruppe.

Brug af anden medicin sammen med Trobalt

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for nylig.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Trobalt kan påvirke virkningen af visse bedøvelsesmidler (f.eks. thiopentalnatrium).

Hvis du skal

opereres under fuld bedøvelse:

Fortæl det til lægen, at du tager Trobalt, og sig det i god tid i forvejen.

Brug af Trobalt sammen med alkohol

Hvis du drikker alkohol, mens du er i behandling med Trobalt, kan du få sløret syn. Vær ekstra

forsigtig, indtil du ved, hvordan Trobalt sammen med indtagelse af alkohol påvirker dig.

Graviditet og amning

Der er ingen information omkring sikkerheden af Trobalt hos gravide kvinder. Derfor er Trobalt ikke

anbefalet under graviditet. Du skal anvende sikker prævention, for at undgå at blive gravid, mens du er

i behandling med Trobalt.

Hvis du er gravid eller ammer, har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge til råds, før du tager dette lægemiddel. Du må ikke stoppe behandlingen uden først

at have talt med lægen. Din læge vil afveje dine fordele ved behandling med Trobalt under graviditet

op imod risici for barnet.

Det vides ikke, om det aktive stof i Trobalt kan gå over i modermælken. Tal med lægen om amning og

behandling med Trobalt. Din læge vil afveje dine fordele ved behandling med Trobalt under amning

op imod risici for barnet.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Trobalt kan gøre dig svimmel eller døsig og kan give dobbeltsyn eller sløret syn.

Lad være med at føre motorkøretøj eller arbejde med maskiner, før du ved, hvordan Trobalt påvirker

dig.

Tal med lægen om, hvordan din epilepsi påvirker din evne til at føre motorkøretøj og arbejde med

maskiner.

3.

Sådan skal du tage Trobalt

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller på apoteket.

Så meget skal du tage

Den maksimale startdosis af Trobalt er 100 mg 3 gange daglig (dosis på i alt 300 mg om dagen).

Lægen kan gradvist tilpasse din dosis over nogle få uger, så dine anfald bliver bedre kontrolleret, og

bivirkningerne holdes på et minimum. Der må højst tages en dosis på 400 mg 3 gange daglig (en dosis

på i alt 1.200 mg om dagen). Hvis du er over 65 år, vil du normalt blive givet en lavere startdosis og

din læge kan sætte din maksimale dosis ned til 900 mg om dagen.

Hvis du har nyre- eller leverproblemer, kan lægen give dig en lavere dosis af Trobalt.

Du må ikke tage mere Trobalt, end lægen har foreskrevet. Det kan tage nogle få uger at finde frem til

den rigtige dosis af Trobalt til dig.

Sådan skal du brugeTrobalt

Trobalt er til oral anvendelse. Tabletterne skal synkes hele. Tabletterne må ikke tygges, knuses eller

brækkes over. Trobalt kan tages med eller uden mad.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Hvis du har taget for meget Trobalt

Hvis du har taget for mange Trobalt tabletter, kan du have større risiko for at opleve bivirkninger eller

nogle af disse symptomer:

ophidselse, aggressivitet eller irritabilitet

påvirket hjerterytme.

Kontakt lægen, skadestuen eller apoteket, hvis du har taget mere Trobalt, end lægen har

foreskrevet. Tag pakningen med, hvis det er muligt.

Hvis du har glemt at tage Trobalt

Hvis du har glemt at tage en dosis, skal du tage den, så snart du kommer i tanke om det. Herefter skal

der gå mindst 3 timer, før du tager den næste dosis.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis. Spørg lægen eller på apoteket,

hvis der er noget, du er i tvivl om.

Du må ikke holde op med at tage Trobalt uden rådgivning

Du skal tage Trobalt i så lang tid, som lægen foreskriver. Du må ikke afbryde behandlingen,

medmindre du har aftalt det med lægen.

Hvis du holder op med at tage Trobalt

Hvis du pludselig holder op med at tage Trobalt, kan dine anfald vende tilbage eller blive værre. Du

må ikke nedsætte dine doser, medmindre lægen beder dig om det. Hvis du skal stoppe med at tage

Trobalt, er det vigtigt, at dosis nedsættes gradvist over mindst 3 uger.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Hold øje med alvorlige symptomer

Misfarvning af dele af øjet, herunder nethinden (i den bageste del af øjet):

dette kan være meget

almindeligt hos personer, der har taget Trobalt i flere år.

Øjensygdomme, forårsaget af ændringer i nethindens centrum (maculopati):

dette kan være

almindeligt hos personer ,der tager Trobalt. Du kan blive opmærksom på sløret centralt syn og have

problemer med at læse eller genkende ansigtet. Først er dit syn måske ikke påvirket af disse ændringer,

men over tid kan dit syn forværres.

I nogle tilfælde kan ændringer i øjets pigment blive bedre, efter du stopper med at tage Trobalt.

Lægen vil anbefale, at du får lavet en øjenundersøgelse, før behandlingen startes. Øjenundersøgelsen

skal gentages mindst hvert halve år, så længe du tager Trobalt. Behandlingen stoppes, hvis der opstår

problemer, medmindre der ikke findes en anden passende behandling. Lægen vil holde tættere øje med

dig, hvis behandlingen med Trobalt fortsættes.

Blågrå misfarvning af hud, læber eller negle:

dette er meget almindeligt hos personer, der har taget

Trobalt i flere år. Dette kan i nogle tilfælde forekomme sammen med misfarvning af dele af øjet.

Lægen vil sammen med dig beslutte, om behandlingen med Trobalt skal stoppes.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Vandladningsproblemer

Disse er almindelige hos personer, der tager Trobalt, og kan medføre, at det slet ikke er muligt at lade

vandet. Dette sker oftest i løbet af de første få måneders behandling med Trobalt. Symptomerne

omfatter:

smerter ved vandladning (

dysuri

besvær med at påbegynde vandladningen

manglende evne til at lade vandet (

urinretention

Fortæl det straks til lægen, hvis du får et eller flere af disse symptomer.

Psykiske problemer

Disse er almindelige hos personer, der tager Trobalt, og forekommer oftest i løbet af de første få

måneders behandling.

Symptomerne omfatter:

forvirring

psykotiske tilstande (svære psykiske problemer)

hallucinationer (ser eller hører ting, der ikke findes).

Fortæl det hurtigst muligt til lægen, hvis du får et eller flere af disse symptomer. Lægen kan

beslutte, at Trobalt ikke er velegnet til dig.

Meget almindelige bivirkninger

Disse kan forekomme hos flere end 1 ud af 10 personer:

svimmelhed

døsighed

manglende energi.

Almindelige bivirkninger

Disse kan forekomme hos op til 1 ud af 10 personer:

blod i urinen, urin med unormal farve

desorientering, angst

hukommelsesproblemer (

amnesi

besvær med at læse, skrive eller sige, hvad du mener, eller problemer med at forstå ord

manglende opmærksomhed

manglende koordination, snurrende fornemmelse i hovedet (

vertigo

), balanceforstyrrelser,

gangbesvær

rystelser/tremor, pludselige muskelsammentrækninger (

myoclonus

prikken eller følelsesløshed i hænderne eller fødderne

dobbeltsyn eller sløret syn

forstoppelse, kvalme, fordøjelsesbesvær, mundtørhed

vægtøgning, øget appetit

hævelse af underbenene og fødderne

følelse af svaghed eller generel utilpashed

ændringer i leverfunktionen, hvilket kan ses ved blodprøver.

Ikke almindelige bivirkninger

Disse kan forekomme hos op til 1 ud af 100 personer:

langsomme muskelbevægelser eller nedsat muskelbevægelighed

synkebesvær

udslæt

udtalt svedtendens

nyresten.

Ældre

Hvis du er 65 år eller ældre, kan du have større risiko end yngre personer for at få følgende

symptomer:

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

døsighed

hukommelsesproblemer

balanceforstyrrelser, manglende koordination, snurrende fornemmelse i hovedet (

vertigo

gangbesvær

rystelser/tremor.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apoteket. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette

bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks

V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om

sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Trobalt indeholder

Aktivt stof: retigabin. Hver tablet indeholder 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg eller 400 mg retigabin.

Øvrige indholdsstoffer: croscarmellosenatrium, hypromellose, magnesiumstearat, mikrokrystallinsk

cellulose, polyvinylalkohol, titandioxid (E171), talcum (E553b), lecithin (soja) og xanthangummi.

50 mg og 400 mg tabletter indeholder også indigocarmin aluminiumpigment (E132) og carmin (E120).

100 mg og 300 mg tabletter indeholder også indigocarmin aluminiumpigment (E132) og gult jernoxid

(E172).

200 mg tabletter indeholder også gult jernoxid (E172).

Udseende og pakningsstørrelser

Trobalt 50 mg filmovertrukne tabletter er lilla, runde og mærket "RTG 50" på den ene side. Hver

pakning indeholder 21 eller 84 filmovertrukne tabletter.

Trobalt 100 mg filmovertrukne tabletter er grønne, runde og mærket "RTG 100" på den ene side. Hver

pakning indeholder 21 eller 84 filmovertrukne tabletter.

Trobalt 200 mg filmovertrukne tabletter er gule, aflange og mærket "RTG-200" på den ene side. Hver

pakning indeholder 84 eller 2 x 84 filmovertrukne tabletter.

Trobalt 300 mg filmovertrukne tabletter er grønne, aflange og mærket "RTG-300" på den ene side.

Hver pakning indeholder 84 eller 2 x 84 filmovertrukne tabletter.

Trobalt 400 mg filmovertrukne tabletter er lilla, aflange og mærket "RTG-400" på den ene side. Hver

pakning indeholder 84 eller 2 x 84 filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Glaxo Group Limited, 980 Great West Road,

Brentford,

Middlesex,

TW8 9GS

Storbritannien.

Fremstiller

Glaxo Wellcome, S.A, Avda. Extremadura 3, 09400 Aranda De Duero, Burgos, Spanien.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal du henvende dig til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.

Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00

Luxembourg/Luxemburg

GlaxoSmithKline Pharmaceuticals s.a./n.v.

Belgique/Belgien

Tél/Tel: + 32 (0) 10 85 52 00

България

ГлаксоСмитКлайн ЕООД

Teл.: + 359 2 953 10 34

Magyarország

GlaxoSmithKline Kft.

Tel.: + 36 1 225 5300

Česká republika

GlaxoSmithKline s.r.o.

Tel: + 420 222 001 111

cz.info@gsk.com

Malta

GlaxoSmithKline (Malta) Limited

Tel: + 356 21 238131

Danmark

GlaxoSmithKline Pharma A/S

Tlf: + 45 36 35 91 00

dk-info@gsk.com

Nederland

GlaxoSmithKline BV

Tel: + 31 (0)30 6938100

nlinfo@gsk.com

Deutschland

GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

Tel.: + 49 (0)89 36044 8701

produkt.info@gsk.com

Norge

GlaxoSmithKline AS

Tlf: + 47 22 70 20 00

firmapost@gsk.no

Eesti

GlaxoSmithKline Eesti OÜ

Tel: + 372 6676 900

estonia@gsk.com

Österreich

GlaxoSmithKline Pharma GmbH

Tel: + 43 (0)1 97075 0

at.info@gsk.com

Ελλάδα

GlaxoSmithKline A.E.B.E.

Τηλ: + 30 210 68 82 100

Polska

GSK Services Sp. z o.o.

Tel.: + 48 (0)22 576 9000

España

GlaxoSmithKline, S.A.

Tel: + 34 902 202 700

es-ci@gsk.com

Portugal

GlaxoSmithKline – Produtos Farmacêuticos, Lda.

Tel: + 351 21 412 95 00

FI.PT@gsk.com

France

Laboratoire GlaxoSmithKline

Tél.: + 33 (0)1 39 17 84 44

diam@gsk.com

România

GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L.

Tel: + 4021 3028 208

Hrvatska

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 385 1 6051999

Slovenija

GlaxoSmithKline d.o.o.

Tel: + 386 (0)1 280 25 00

medical.x.si@gsk.com

Ireland

GlaxoSmithKline (Ireland) Limited

Tel: + 353 (0)1 4955000

Slovenská republika

GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o.

Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11

recepcia.sk@gsk.com

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Suomi/Finland

GlaxoSmithKline Oy

Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30

Finland.tuoteinfo@gsk.com

Italia

GlaxoSmithKline S.p.A.

Tel: + 39 (0)45 9218 111

Sverige

GlaxoSmithKline AB

Tel: + 46 (0)8 638 93 00

info.produkt@gsk.com

Κύπρος

GlaxoSmithKline (Cyprus) Ltd

Τηλ: + 357 22 39 70 00

gskcyprus@gsk.com

United Kingdom

GlaxoSmithKline UK Ltd

Tel: + 44 (0)800 221441

customercontactuk@gsk.com

Latvija

GlaxoSmithKline Latvia SIA

Tel: + 371 67312687

lv-epasts@gsk.com

Lietuva

GlaxoSmithKline Lietuva UAB

Tel: + 370 5 264 90 00

info.lt@gsk.com

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

ANNEX IV

BEGRUNDELSE FOR EN YDERLIGERE FORLÆNGELSE

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

BEGRUNDELSE FOR EN YDERLIGERE FORLÆNGELSE

Baseret på data, der er blevet tilgængeligt efter godkendelse af den intiale markedsføringstilladelse,

vurderer CHMP at benefit-risk balancen for Trobalt fortsat er positiv, men at sikkerhedsprofilen skal

monitoreres nøje af følgende årsager:

Øjensygdomme er set ved brug af Trobalt, herunder pigmentændringer i retina. Usikkerheden

omkring betydningen af denne risiko for patienterne vedbliver, da der er risiko for funktionelle

abnormaliteter forbundet med retinopati, herunder mulig alvorlig synsnedsættelse.

Baseret på sikkerhedsprofilen for Trobalt, konkluderer CHMP at MAH skal indsende en yderligere

ansøgning om forlængelse om 5 år.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

BILAG I

PRODUKTRESUME

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Trobalt 50 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 50 mg retigabin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet.

Lilla, runde, filmovertrukne tabletter på 5,6 mm, mærket "RTG 50" på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Trobalt er indiceret som tillægsbehandling ved lægemiddelresistente partielle epileptiske anfald med

eller uden sekundær generalisering hos voksne i alderen 18 år og derover, hvor andre passende

kombinationer med andre lægemidler har vist sig utilstrækkelige eller ikke tåles.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Trobalt skal titreres i henhold til den enkelte patients respons, med henblik på at opnå en optimal

effekt med færrest mulige bivirkninger.

Den maksimale totale daglige startdosis er 300 mg (100 mg 3 gange daglig). Herefter øges den totale

daglige dosis med maksimalt 150 mg hver uge alt efter den enkelte patients respons og tolerance. En

effektiv vedligeholdelsesdosis forventes at ligge mellem 600 mg/dag og 1.200 mg/dag.

Den maksimale totale vedligeholdelsesdosis er 1.200 mg/dag. Sikkerheden og virkningen af doser

højere end 1.200 mg/dag er ikke fastlagt.

Hvis patienter undlader at tage en eller flere doser, anbefales det, at de tager en enkelt dosis, så snart

de kommer i tanke om det.

Når en oversprungen dosis er taget, skal der gå mindst 3 timer, før den næste dosis tages, og herefter

skal den sædvanlige doseringsplan igen følges.

Når Trobalt seponeres, skal doseringen gradvist reduceres over en periode på mindst 3 uger (se pkt.

4.4).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Ældre (65 år og derover)

Der foreligger kun begrænsede data for sikkerhed og virkning af retigabin hos patienter i alderen 65 år

og derover. Det anbefales at reducere start- og vedligeholdelsesdosis af Trobalt hos ældre patienter.

Den totale daglige startdosis er 150 mg/dag, og den totale daglige dosis bør i titreringsperioden øges

med maksimalt 150 mg hver uge alt efter den enkelte patients respons og tolerance. Doser på mere end

900 mg/dag anbefales ikke (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Retigabin og dets metabolitter elimineres primært via renal udskillelse.

Dosisjustering er ikke påkrævet hos patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance på 50-

80 ml/min, se pkt. 5.2).

Det anbefales at reducere start- og vedligeholdelsesdosis af Trobalt med 50 % hos patienter med

moderat eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 50 ml/min, se pkt. 5.2). Den totale

daglige startdosis er 150 mg, og det anbefales, at den totale daglige dosis i titreringsperioden øges med

50 mg hver uge til en maksimal total dosis på 600 mg/dag.

Hos patienter med terminal nyreinsufficiens i hæmodialyse skal de tre daglige doser tages som

sædvanligt på dialysedagen. En enkelt, supplerende dosis anbefales desuden umiddelbart efter

hæmodialyse. Hvis der opstår gennembrudsanfald hen imod slutningen af dialysen, bør en yderligere

supplerende dosis overvejes ved starten af efterfølgende dialyser.

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke påkrævet hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh-score på 5 til

6, se pkt. 5.2).

Det anbefales at reducere start- og vedligeholdelsesdosis af Trobalt med 50 % hos patienter med

moderat eller svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh-score ≥ 7, se pkt. 5.2). Den totale daglige

startdosis er 150 mg, og det anbefales, at den totale daglige dosis i titreringsperioden øges med 50 mg

hver uge til en maksimal total dosis på 600 mg/dag.

Pædiatrisk population

Retigabins sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er endnu ikke klarlagt (se pkt. 5.2). Nuværende

tilgængelige farmakokinetiske data er beskrevet i pkt. 5.2, men der kan ikke gives anbefaling om

dosering.

Administration

Trobalt er til oral anvendelse. Tabletterne skal indtages fordelt på tre doser hver dag. Tabletterne skal

synkes hele og må ikke tygges, knuses eller brækkes over.

Trobalt kan tages med eller uden mad (se pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Øjenlidelser

Pigmentforandringer (misfarvning) i øjenvæv, herunder nethinden, har været rapporteret i kliniske

langtidsstudier med retigabin. Dette har i nogle tilfælde, men ikke altid, været set i forbindelse med

pigmentforandringer i hud, læber eller negle (se afsnittet nedenfor og pkt. 4.8). Reversibilitet af

pigmentforandringer i øjenvæv efter seponering af retigabin har været rapporteret hos nogle personer.

Langtidsprognosen for disse fund er endnu ukendt, men i nogle rapporter har det været forbundet med

nedsat syn.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Derudover er der også identificeret en særlig form for makulær abnormalitet med udslag af vitelliform

maculopati (se pkt. 4.8), i de fleste tilfælde diagnostiseret med optisk koherens-tomografi (OCT).

Hastigheden som vitelliform maculopati udvikler sig med og dets påvirkning af retinal og makulær

funktion og syn er usikker. Synsabnormaliteter (begrænsning i synsfelt, tab af central følsomhed og

nedsat synsskarphed) er rapporteret.

Alle patienter skal igennem udvidede oftalmologiske undersøgelser ved start og mindst hver 6. måned.

Undersøgelserne skal inkludere visus-undersøgelse, spaltelampeundersøgelse, udvidet fundus

fotografering og makulært OCT scan. Hvis der opdages pigmentforandringer i nethinden, vitelliform

maculopati eller synsforandringer, må behandling med Trobalt kun fortsættes efter en grundig

reevaluering af fordele og risici. Hvis behandlingen fortsættes, skal patienten monitoreres tættere.

Hudlidelser

Pigmentforandringer (misfarvning) i hud, læber og negle har været rapporteret i kliniske

langtidsstudier med retigabin. Dette har i nogle tilfælde, men ikke altid, været set i forbindelse med

pigmentforandringer i øjenvæv (se afsnittet ovenfor og pkt. 4.8). Hvis patienten, der udvikler disse

forandringer, må behandling med Trobalt kun fortsættes efter en grundig reevaluering af fordele og

risici.

Urinretention

Urinretention, dysuri og nedsat evne til at påbegynde vandladningen blev rapporteret i kontrollerede

kliniske studier med retigabin. Disse bivirkninger opstod generelt inden for de første 8 uger af

behandlingen (se pkt. 4.8). Trobalt skal anvendes med forsigtighed hos patienter, der har en risiko for

at få urinretention, og det anbefales, at patienterne informeres om risikoen for disse mulige

bivirkninger.

QT-interval

I et kardielt overledningsstudie hos raske forsøgspersoner blev det påvist, at retigabin titreret til

1.200 mg/dag medførte en forlængelse af QT-intervallet. En gennemsnitlig stigning af Individual

Corrected QT Interval (QTcl) på op til 6,7 ms (øvre grænse for 95 % ensidet konfidensinterval var

12,6 ms) blev observeret inden for 3 timer efter dosering. Der bør udvises forsigtighed ved ordinering

af Trobalt sammen med lægemidler, som er kendt for at forlænge QT-intervallet, og hos patienter med

kendt langt QT-interval, kongestiv hjerteinsufficiens, ventrikelhypertrofi, hypokaliæmi eller

hypomagnesiæmi samt hos patienter, der er 65 år eller ældre.

Hos disse patienter anbefales det at tage elektrokardiogram (ekg) inden behandling med Trobalt

påbegyndes. Hos patienter med et korrigeret QT-interval > 440 ms ved baseline, bør ekg tages på det

tidspunkt, hvor vedligeholdelsesdosis opnås.

Psykiske forstyrrelser

Der blev rapporteret konfusion, psykotiske forstyrrelser og hallucinationer i kontrollerede kliniske

studier med retigabin (se pkt. 4.8). Disse bivirkninger forekom generelt inden for de første 8 uger af

behandlingen og førte hyppigt til seponering af behandlingen hos de pågældende patienter. Det

anbefales, at patienterne informeres om risikoen for disse mulige bivirkninger.

Selvmordsrisiko

Der er indberettet selvmordstanker og selvmordsadfærd hos patienter, som er blevet behandlet med

antiepileptika ved flere indikationer. En metaanalyse af randomiserede, placebokontrollerede studier

med antiepileptika har desuden vist, at der er en let forøget risiko for selvmordstanker og

selvmordsadfærd. Mekanismen for denne risiko kendes ikke, og muligheden for en forøget risiko ved

behandling med retigabin kan ikke udelukkes ud fra de foreliggende data.

Patienter bør derfor monitoreres for tegn på selvmordstanker og selvmordsadfærd, og hensigtsmæssig

behandling bør overvejes. Patienter (og pårørende samt plejepersonale) bør rådgives til at søge

lægehjælp, hvis der opstår tegn på selvmordstanker og selvmordsadfærd.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Ældre (65 år og derover)

Ældre patienter kan have en forøget risiko for bivirkninger i centralnervesystemet, urinretention, samt

atrieflimren. Trobalt skal anvendes med forsigtighed til denne population og det anbefales at reducere

start- og vedligeholdelsesdosis (se pkt. 4.2 og 5.2).

Anfald i forbindelse med seponering

Trobalt skal seponeres gradvist for at minimere risikoen for anfald som følge af seponeringen. Det

anbefales, at dosis af Trobalt reduceres over en periode på mindst 3 uger, medmindre der af

sikkerhedsmæssige årsager kræves en øjeblikkelig seponering (se pkt. 4.2).

Laboratorieanalyser

Det er vist, at retigabin interagerer med laboratorieanalyser af både serum- og urinbilirubin, hvilket

kan resultere i falsk forhøjede værdier.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Andre antiepileptika

In vitro

data indikerede et lavt potentiale for interaktion med andre antiepileptika (se pkt. 5.2).

Potentialet for lægemiddelinteraktioner blev derfor vurderet på basis af en samlet analyse på tværs af

kliniske studier. Selvom denne type analyse ikke kan anses som værende ligeså robust som egentlige

kliniske interaktionsstudier, støttede analysens resultater de fundne

in vitro

data.

Retigabin havde på grundlag af disse samlede data ikke klinisk signifikant påvirkning af dalværdien af

plasmakoncentrationerne af følgende antiepileptika:

carbamazepin, clobazam, clonazepam, gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, oxcarbazepin,

phenobarbital, phenytoin, pregabalin, topiramat, valproat og zonisamid.

På grundlag af sammenlagte data var der derudover ingen klinisk signifikant påvirkning af følgende

antiepileptika på retigabins farmakokinetik:

lamotrigin, levetiracetam, oxcarbazepin, topiramat og valproat.

Yderligere viste denne analyse ingen klinisk signifikant påvirkning af induktorer (phenytoin,

carbamazepin og phenobarbital) på retigabins clearance.

Steady state data fra et begrænset antal patienter i mindre fase II-studier indikerede dog at:

phenytoin kan reducere den systemiske eksposition for retigabin med 35 %

carbamazepin kan reducere den systemiske eksposition for retigabin med 33 %.

Interaktion med digoxin

Data fra et

in vitro

-studie viste, at N-acetyl-metabolitten af retigabin (NAMR) hæmmede den P-

glycoprotein-medierede transport af digoxin på en koncentrationsafhængig måde.

Baseret på et studie med raske frivillige resulterede terapeutiske doser af retigabin (600-1.200 mg/dag)

i en mindre (8-18%) stigning i digoxin-AUC efter en enkelt oral digoxindosis. Stigningen syntes ikke

at være afhængig af retigabindosis og anses ikke som klinisk relevant. Der var ingen klinisk relevant

ændring i digoxins C

. Justering af digoxindosis er ikke nødvendig.

Interaktion med anæstetika

Trobalt kan øge varigheden af anæstesi induceret af visse anæstetika (f.eks. thiopentalnatrium, se pkt.

5.1).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Interaktion med alkohol

Samtidig administration af ethanol (1,0 g/kg) og retigabin (200 mg) resulterede i en øget forekomst af

tågesyn hos raske frivillige forsøgspersoner. Det anbefales, at patienter informeres om den mulige

påvirkning af synet, hvis de drikker alkohol, mens de er i behandling med Trobalt.

Orale kontraceptiva

Ved retigabindoser på op til 750 mg/dag havde retigabin ingen klinisk signifikant virkning på

farmakokinetikken af østrogenkomponenten (ethinylestradiol) eller gestagenkomponenten

(norethisteron) i p-piller, og lavdosis-kombinations-p-pillen havde ingen klinisk signifikant virkning

på retigabins farmakokinetik.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Generelle risici ved antiepileptika

Fertile kvinder bør rådgives af en specialist. Behovet for behandling med antiepileptika bør vurderes,

når en kvinde planlægger at blive gravid. Antiepileptika må ikke seponeres pludseligt hos kvinder, der

behandles mod epilepsi, da dette kan føre til gennembrudsanfald, som kan få alvorlige konsekvenser

for kvinden og det ufødte barn.

Risikoen for medfødte misdannelser øges med en faktor 2 til 3 hos børn af mødre, der behandles med

antiepileptika, i forhold til den forventede incidens på ca. 3 % hos den almene befolkning. De hyppigst

indberettede misdannelser er læbespalte, kardiovaskulære misdannelser og neuralrørsdefekter.

Behandling med flere antiepileptika er forbundet med en højere risiko for medfødte misdannelser end

monoterapi, og derfor bør monoterapi altid benyttes, når det er muligt.

Risici ved Trobalt

Der foreligger ikke tilstrækkelige data fra anvendelse af retigabin til gravide kvinder. Dyrestudier er

ikke tilstrækkelige, hvad angår reproduktionstoksicitet, da plasmaniveauerne, der blev opnået i disse

studier, var lavere end de niveauer, der blev set hos mennesker ved de anbefalede doser (se pkt. 5.3). I

et studie vedrørende udviklingen hos rotter, hvis mødre blev behandlet med retigabin i

drægtighedsperioden, var der en forsinket udvikling af afkommets startle response (se pkt. 5.3). Den

kliniske signifikans af dette fund kendes ikke.

Trobalt anbefales ikke under graviditet og til kvinder i den fødedygtige alder, der ikke anvender

prævention.

Amning

Det vides ikke, om retigabin udskilles i human mælk. Dyrestudier har vist, at retigabin og/eller dets

metabolitter udskilles i modermælken. Ved beslutning om, hvorvidt amningen skal fortsætte eller

ophøre, eller behandling med Trobalt skal fortsætte eller ophøre, bør der tages højde for barnets fordel

ved at blive ammet og moderens fordel ved behandling med Trobalt.

Fertilitet

I dyrestudier sås ingen behandlingsrelaterede virkninger af retigabin på fertiliteten. Plasmaniveauerne,

der blev opnået i disse studier, var imidlertid lavere end de niveauer, der blev set hos mennesker ved

de anbefalede doser (se pkt. 5.3).

Effekten af retigabin på fertiliteten hos mennesker er ikke fastlagt.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Bivirkninger som svimmelhed, døsighed, diplopi og tågesyn blev rapporteret i kontrollerede kliniske

studier, særligt under titreringen (se pkt. 4.8). Det anbefales, at patienter informeres om risikoen for

sådanne bivirkninger i starten af behandlingsforløbet og efter hvert titreringstrin, samt at de instrueres

i ikke at føre motorkøretøj og betjene maskiner, før de ved, hvordan Trobalt påvirker dem.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Sammenlagte sikkerhedsdata fra tre randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede

multicenterstudier viste, at bivirkningerne generelt var milde til moderate i intensitet og hyppigst blev

rapporteret i de første 8 uger af behandlingen. Der var en tilsyneladende sammenhæng mellem dosis

og graden af svimmelhed, døsighed, konfusion, afasi, koordinationsbesvær, tremor,

balanceforstyrrelser, hukommelsesbesvær, gangforstyrrelser, tågesyn og obstipation.

De hyppigst rapporterede bivirkninger, der førte til seponering, var svimmelhed, døsighed, træthed og

konfusion.

Tabel over bivirkninger

Der er benyttet følgende konvention til klassificering af bivirkninger:

Meget almindelig:

1/10

Almindelig:

1/100 til < 1/10

Ikke almindelig:

1/1.000 til < 1/100

Sjælden:

1/10.000 til < 1/1.000

Meget sjælden:

< 1/10.000.

Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste

bivirkninger er anført først.

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Metabolisme og

ernæring

Vægtøgning

Øget appetit

Psykiske forstyrrelser

Konfusion

Psykotiske forstyrrelser

Hallucinationer

Desorientering

Angst

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Nervesystemet

Svimmelhed

døsighed

Amnesi

Afasi

Koordinationsbesvær

Vertigo

Paræstesi

Tremor

Balanceforstyrrelser

Hukommelsesbesvær

Dysfasi

Dysartri

Opmærksomhedsforstyrrelser

Gangforstyrrelser

Myoclonus

Hypokinesi

Øjne

Pigmentforandringer

(misfarvning) i

øjenvæv, herunder

nethinden, er set

efter flere års

behandling. Nogle

af disse tilfælde har

været forbundet med

nedsat syn.

Diplopi

Tågesyn

Erhvervet vitelliform

maculopati

Mave-tarmkanalen

Kvalme

Obstipation

Dyspepsi

Mundtørhed

Dysfagi

Lever og galdeveje

Forhøjede værdier ved

leverfunktionsundersøgelser

Hud og subkutane

væv

Blågrå misfarvning

af negle, læber

og/eller hud er set,

normalt ved høje

doser og efter flere

års behandling.

Udslæt

Hyperhidrose

Nyrer og urinveje

Dysuri

Nedsat evne til at påbegynde

vandladning

Hæmaturi

Chromaturi

Urinretention

Nyresten

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Træthed

Asteni

Utilpashed

Perifert ødem

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Der blev rapporteret bivirkninger relateret til vandladningsproblemer, herunder urinretention, hos 5 %

af de patienter, som blev behandlet med retigabin, i det samlede sikkerhedsdatasæt (se pkt. 4.4).

Størstedelen af hændelserne opstod i de første 8 uger af behandlingen, og der var ingen klar

sammenhæng med dosis.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

I det samlede datasæt over patienter, der blev behandlet med retigabin, blev der rapporteret om

konfusion hos 9 % af patienterne, hallucinationer hos 2 % af patienterne og psykotiske forstyrrelser

hos 1 % af patienterne (se pkt. 4.4). Størstedelen af bivirkningerne opstod i de første 8 uger af

behandlingen, og der var kun en klar sammenhæng med dosis i forbindelse med konfusion.

Bivirkningsdata fra kliniske studier viste en hyppighed på 3,6 % pr. patientår for bivirkningen

misfarvning af negle, læber, hud og/eller slimhinder. Den kumulative frekvens for en sådan bivirkning

efter 1 år, 2 år, 3 år, 4 år og 5 års eksponering er henholdsvis ca. 1 %, 1,8 %, 4,4 %, 10,2 % og 16,7 %.

Omkring 30-40 % af de personer i de kliniske forsøg, som blev behandlet med retigabin, og som fik

foretaget hudundersøgelse og/eller oftamologisk undersøgelse, havde misfarvning af negle, læber, hud

og/eller slimhinder eller ikke-retinale pigmentforandringer i øjnene, og ca. 15-30 % af de personer i de

kliniske forsøg, som blev behandlet med retigabin, og som fik foretaget en oftamologisk undersøgelse,

havde retinale pigmentforandringer. Derudover er der identificeret tilfælde af erhvervet maculopati af

vitelliformtypen, både i kliniske studier og som spontane indberetninger.

Data fra ældre patienter indikerer, at de har højere risiko for at opleve bivirkninger i

centralnervesystemet, herunder somnolens, amnesi, abnormal koordination, vertigo, tremor,

balanceforstyrrelser, påvirket hukommelse og gangforstyrrelse.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Symptomer og tegn

Der er begrænset erfaring med overdosering af retigabin.

I kliniske studier er der rapporteret om overdoseringer med retigabin-doser på over 2.500 mg/dag. Ud

over de bivirkninger, der er set ved administration af terapeutiske doser, omfattede symptomerne på

overdosering af retigabin agitation, aggressiv adfærd og irritabilitet. Der blev ikke rapporteret nogen

følger.

I et studie hos frivillige forsøgspersoner opstod der hjertearytmi (hjertestop/asystoli eller ventrikulær

takykardi) hos 2 forsøgspersoner inden for 3 timer efter administration af en enkelt dosis retigabin på

900 mg. Arytmierne forsvandt spontant, og begge frivillige forsøgspersoner kom sig uden følger.

Behandling

I tilfælde af overdosering anbefales det, at patienten får en passende understøttende behandling, som

klinisk indiceret, herunder overvågning med ekg-optagelser. Yderligere behandling skal ske i henhold

til Giftlinjens anbefalinger.

Det er vist, at hæmodialyse reducerer plasmakoncentrationerne af retigabin og NAMR med omkring

50 %.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antiepileptika, andre antiepileptika, ATC-kode: N03AX21.

Virkningsmekanisme

Kaliumkanaler er én af flere spændingsstyrede ionkanaler, der findes i neuronale celler, og de er

vigtige determinanter af neuronal aktivitet.

In vitro

-studier indikerer, at retigabin primært virker ved at

åbne neuronale kaliumkanaler af typen KCNQ2 [Kv7.2] og KCNQ3 [Kv7.3]. Dette stabiliserer

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

membranens hvilepotentiale, og kontrollerer neuronets sub-threshold excitabilitet, så initiering af

epileptiforme aktionspotentialer forhindres. Mutationer i KCNQ-kanalerne ligger til grund for flere

arvelige forstyrrelser hos mennesker, herunder epilepsi (KCNQ2 og KCNQ3). Mekanismen for

retigabins virkning på kaliumkanaler er veldokumenteret, mens andre af retigabins mekanismer, som

eventuelt kan have en antiepileptisk effekt endnu ikke er fuldt belyst.

I en række epilepsimodeller hævede retigabin tærsklen for induktion af anfald fremkaldt af maksimalt

elektrochok, pentylentetrazol, picrotoxin og N-methyl-D-aspartat (NMDA). Retigabin viste også

hæmmende egenskaber i flere kindling-modeller, for eksempel i den fuldt kindlede tilstand og i nogle

tilfælde under udviklingen af kindling. Derudover forhindrede retigabin effektivt status epilepticus-

anfald hos gnavere med cobolt-inducerede epileptogene læsioner og hæmmede toniske anfald i

ekstensorer hos genetisk disponerede mus. Relevansen af disse modeller for epilepsi hos mennesker

kendes imidlertid ikke.

Farmakodynamisk virkning

Hos rotter forlængede retigabin sovetiden induceret af thiopentalnatrium fra ca. 4 min til 53 min, og

den propofol-inducerede sovetid fra ca. 8 min til 12 min. Der var ingen effekt på sovetiden induceret

af halothan og methohexitalnatrium. Retigabin kan øge varigheden af anæstesi induceret af visse

anæstetika (f.eks. thiopentalnatrium).

Klinisk virkning af tillægsbehandling med retigabin ved partielle anfald

Der er udført tre randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede multicenter-studier, som

omfattede 1.239 voksne patienter, med henblik på at vurdere virkningen af retigabin som

tillægsbehandling ved partielle anfald med eller uden sekundær generalisering. Alle inkluderede

patienter skulle have haft anfald, der ikke var tilstrækkeligt kontrolleret med 1 til 3 samtidigt

administrerede antiepileptika. Over 75 % af alle patienterne var i samtidig behandling med ≥ 2

antiepileptika. Patienterne havde på tværs af alle studierne haft epilepsi i gennemsnitligt 22 år og en

medianfrekvens af anfald ved baseline på 8-12 pr. 28 dage. Patienterne blev randomiseret til placebo

eller doser af retigabin på 600, 900 eller 1.200 mg/dag (se tabel 1). Patienterne skulle have ≥ 4

partielle anfald pr. 28 dage i løbet af en baselineperiode på 8 uger. Patienterne måtte ikke være

anfaldsfri i ≥ 21 dage. Vedligeholdelsesfasen varede 8 eller 12 uger.

De primære effekt endepunkter var:

den procentvise ændring i den samlede frekvens af partielle anfald i løbet af 28 dage fra baseline

til den dobbeltblindede fase (titrerings- og vedligeholdelsesfasen kombineret) i alle tre studier

respondentraten (defineret som procentdel af patienter med en reduktion på ≥ 50 % i den

samlede frekvens af partielle anfald i løbet af 28 dage) fra baseline til vedligeholdelsesfasen

(kun studie 301 og 302).

Retigabin var effektiv som tillægsbehandling hos voksne med partielle anfald i tre kliniske studier

(tabel 1). Retigabin var statistisk signifikant bedre end placebo, ved dosis på 600 mg/dag (ét studie),

900 mg/dag (to studier) og 1.200 mg/dag (to studier).

Studierne var ikke designet med det formål at vurdere specifikke kombinationer af antiepileptika.

Virkningen og sikkerheden af retigabin taget sammen med antiepileptika, som mindre ofte blev

anvendt som baggrundsbehandling i de kliniske studier, herunder levetiracetam, er derfor ikke blevet

påvist med sikkerhed.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 1 Oversigt over procentvise ændringer i den samlede frekvens af partielle anfald i løbet af 28

dage og respondentrater

Studie

(n = population i dobbeltblindet fase,

n

population i vedligeholdelsesfase

Placebo

Retigabin

600

mg/dag

900

mg/dag

1.200

mg/dag

Studie 205

(n=396,

n=303

Samlet frekvens af partielle anfald (median),

ændring i %

-13 %

-23 %

-29 %*

-35 %*

Respondentrate (sekundært endepunkt)

26 %

28 %

41 %

41 %*

Studie 301

(n=305,

n=256

Samlet frekvens af partielle anfald (median),

ændring i %

-18 %

-44 %*

Respondentrate

23 %

56 %*

Studie 302

(n=538;

n=471

Samlet frekvens af partielle anfald (median),

ændring i %

-16 %

-28 %*

-40 %*

Respondentrate

19 %

39 %*

47 %*

Statistisk signifikant, p ≤ 0,05.

Dosis ikke undersøgt.

I åbne forlængelser af de tre placebokontrollerede studier blev en vedvarende virkning bibeholdt over

en evalueringsperiode på mindst 12 måneder (365 patienter).

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med Trobalt hos pædiatriske patienter i alderen fra 0 til under 2 år med Lennox-Gastaut-syndrom (se

pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier

med Trobalt hos pædiatriske patienter i alderen fra 2 til under 18 år med Lennox-Gastaut-syndrom og

hos pædiatriske patienter i alderen fra 0 til under 18 år med partielle anfald (se pkt. 4.2 for oplysninger

om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter både enkeltdoser og gentagne doser administreret oralt absorberes retigabin hurtigt med

medianværdier af t

generelt på mellem 0,5 og 2 timer. Den absolutte biotilgængelighed af oralt

administreret retigabin i forhold til intravenøs dosering er ca. 60 %.

Administration af retigabin sammen med et måltid med et højt fedtindhold resulterede ikke i ændring i

det samlede omfang af absorption af retigabin, men mad reducerede between-subject variability i C

(23 %) sammenlignet med fastende tilstand (41 %) og medførte en stigning i C

(38 %).

Fødepåvirkning af C

under sædvanlige kliniske forhold anses ikke for at være klinisk relevant.

Trobalt kan derfor tages med eller uden mad.

Distribution

Retigabin er ca. 80 % bundet til plasmaprotein over koncentrationsintervallet fra 0,1 til 2 µg/ml.

Retigabins fordelingsvolumen ved steady state er 2 til 3 l/kg efter intravenøs dosering.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Biotransformation

Retigabin metaboliseres i udtalt grad hos mennesker. En væsentlig del af retigabin-dosis omdannes til

inaktive N-glucuronider. Retigabin metaboliseres desuden til en N-acetyl-metabolit (NAMR), som

også efterfølgende glucuroniseres. NAMR har antiepileptisk aktivitet, men er mindre potent end

retigabin i dyremodeller af epilepsi.

Der er ingen tegn på en hepatisk oxidativ metabolisering af retigabin eller NAMR forårsaget af

cytochrom P450-enzymer. Derfor er det ikke sandsynligt, at samtidig administration med hæmmere

eller induktorer af cytochrom P450-enzymer har indflydelse på farmakokinetikken af retigabin eller

NAMR.

In vitro

-studier, hvor der blev anvendt humane levermikrosomer, viste, at retigabin havde et lille eller

intet potentiale til at hæmme de primære cytochrom P450-isoenzymer (herunder CYP 1A2, CYP 2A6,

CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 og CYP 3A4/5). Derudover inducerede

retigabin og NAMR ikke CYP 1A2 eller CYP 3A4/5 i humane primære hepatocytter. Derfor er det

usandsynligt, at retigabin vil påvirke farmakokinetikken af substrater af de primære cytochrom P450-

isoenzymer gennem hæmnings- eller induktionsmekanismer.

Elimination

Retigabin elimineres gennem en kombination af hepatisk metabolisering og renal udskillelse. I alt ca.

84 % af dosis genfindes i urinen, herunder N-acetyl-metabolitten (18 %), N-glucuronider af det aktive

stof og af N-acetyl-metabolitten (24 %) eller uomdannet aktivt stof (36 %). Kun 14 % af retigabin-

dosis udskilles i fæces. Retigabin har en plasmahalveringstid på ca. 6-10 timer. Den totale clearance af

retigabin fra plasma efter intravenøs dosering er typisk 0,4-0,6 l/t./kg.

Linearitet

Farmakokinetikken for retigabin er essentielt lineær over enkeltdosis-intervallet fra 25 til 600 mg hos

raske frivillige forsøgspersoner og op til 1.200 mg daglig hos patienter med epilepsi, og der er ingen

uventet akkumulation efter gentagen administration.

Særlige patientpopulationer

Nedsat nyrefunktion

I et studie med enkeltdoser blev AUC for retigabin øget med ca. 30 % hos frivillige forsøgspersoner

med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance på 50-80 ml/min), og med ca. 100 % hos frivillige

forsøgspersoner med moderat til svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 50 ml/min), i forhold

til hos raske frivillige forsøgspersoner. Justering af dosis af Trobalt anbefales hos patienter med

moderat til svært nedsat nyrefunktion, mens der ikke anbefales dosisjustering hos patienter med let

nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2).

I et studie med enkeltdoser hos frivillige raske forsøgspersoner og personer med nyresygdom i

slutstadiet blev AUC for retigabin øget med ca. 100 % hos personerne med nyresygdom i slutstadiet i

forhold til hos raske frivillige forsøgspersoner.

I et andet studie med enkeltdoser hos personer med nyresygdom i slutstadiet, der fik vedvarende

hæmodialyse (n=8), resulterede initiering af dialyse ca. fire timer efter en enkelt dosis retigabin

(100 mg) i en gennemsnitlig reduktion af retigabins plasmakoncentration på 52 % fra starten til

slutningen af dialysen. Det procentvise fald i plasmakoncentrationen under dialyse var fra 34 % til 60

% med undtagelse af en person, der havde 17 % reduktion.

Nedsat leverfunktion

I et studie med enkeltdoser var der ingen klinisk signifikante effekter på AUC for retigabin hos

frivillige forsøgspersoner med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh-score på 5 til 6). AUC for

retigabin blev øget med ca. 50 % hos frivillige forsøgspersoner med moderat nedsat leverfunktion

(Child-Pugh-score på 7 til 9) og med ca. 100 % hos frivillige forsøgspersoner med svært nedsat

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

leverfunktion (Child-Pugh-score > 9) i forhold til hos raske frivillige forsøgspersoner. Det anbefales at

justere dosis af Trobalt hos patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Legemsvægt

I en populationsfarmakokinetisk analyse steg clearance for retigabin med stigende

kropsoverfladeareal. Denne stigning anses imidlertid ikke for at have klinisk betydning, og da

retigabin titreres i henhold til den enkelte patients respons og tolerance, er det ikke nødvendigt at

foretage dosisjusteringer på grundlag af legemsvægten.

Ældre (65 år og derover)

I et studie med enkeltdoser blev retigabin elimineret langsommere af raske ældre frivillige

forsøgspersoner (66-82 år) end af raske unge voksne frivillige forsøgspersoner, hvilket resulterede i et

større AUC (ca. 40-50 %) og en længere terminal halveringstid (30 %) (se pkt. 4.2).

Køn

Resultaterne af et studie med enkeltdoser viste, at C

for retigabin hos unge voksne frivillige

forsøgspersoner var ca. 65 % højere hos kvinder end hos mænd, og hos ældre frivillige

forsøgspersoner (66-82 år) var C

for retigabin ca. 75 % højere hos kvinder end hos mænd. Når C

blev normaliseret for vægt, var værdierne ca. 30 % højere hos unge kvinder end hos mænd og 40 %

højere hos ældre kvinder end hos mænd.

Der var dog ingen klar forskel i den vægt-normaliserede

clearance mellem kønnene, og da retigabin titreres i henhold til den enkelte patients respons og

tolerance, er det ikke nødvendigt at foretage dosisjusteringer på grundlag af kønnet.

Etnisk tilhørsforhold

Det blev i en post hoc-analyse på tværs af flere studier hos raske frivillige forsøgspersoner påvist, at

der var en reduktion på 20 % i clearance for retigabin hos raske sorte frivillige forsøgspersoner i

forhold til hos raske kaukasiske frivillige forsøgspersoner. Denne virkning anses dog ikke for at være

klinisk signifikant, og derfor anbefales der ingen dosisjustering af Trobalt.

Pædiatrisk population

Retigabins farmakokinetik er ikke undersøgt hos børn under 12 år.

Et åbent, multidosis, farmakokinetisk sikkerheds- og tolerabilitetsstudie hos fem forsøgspersoner i

alderen fra 12 år til under 18 år med partielle epileptiske anfald påviste, at retigabins farmakokinetik

hos unge var sammenlignelig med farmakokinetikken hos voksne. Retigabins virkning og sikkerhed er

imidlertid ikke klarlagt hos unge.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Maksimumsdoser i toksicitetsstudier med gentagne doser var begrænsede af retigabins udtalte

farmakologiske virkninger (herunder ataksi, hypokinesi og tremor). Ved dosisniveauer, hvor ingen

effekt har kunnet observeres, var eksponeringen hos dyr i disse studier generelt lavere end den

eksponering, der ses hos mennesker ved de anbefalede kliniske doser.

Der blev observeret udspiling af galdeblæren i studier af hunde, men der blev ikke set kolestase eller

andre tegn på dysfunktion af galdeblæren, og udstrømningsvolumenet af galde var uændret.

Udspilingen af galdeblæren hos hunden resulterede i fokal sammenpresning af leveren. Klinisk blev

der ikke set tegn på dysfunktion af galdeblæren.

Nonkliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra studier af genotoksicitets- og

karcinogenicitetspotentiale.

Reproduktionstoksikologi

Retigabin havde ingen effekt på fertiliteten eller den generelle reproduktionsevne.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Hos rotter passerede retigabin og/eller dets metabolitter placenta, hvilket resulterede i

vævskoncentrationer, der var af samme størrelsesorden hos moderdyrene og i fostrene.

Der blev ikke observeret teratogenicitet efter administration af retigabin til drægtige dyr i perioden

med organogenese. I et studie, hvor den peri- og postnatale udvikling hos rotter blev undersøgt, blev

retigabin forbundet med en øget perinatal mortalitet efter administration i drægtighedsperioden.

Derudover var der en forsinket udvikling af afkommets startle response. Disse fund blev åbenlyse ved

lavere eksponeringsniveau end dem, der blev opnået ved de anbefalede kliniske doser og var forbundet

med maternal toksicitet (herunder ataksi, hypokinesi, tremor og reduceret øgning af kropsvægten).

Den maternale toksicitet interfererede med højere dosering hos moderdyrene og doseringerne kan

derfor ikke bruges som sikkerhedsmarginer i forbindelse med evalueringen af reproduktionstoksicitet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Croscarmellosenatrium

Hypromellose

Magnesiumstearat

Mikrokrystallinsk cellulose.

Filmovertræk

50 mg tabletter:

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Talcum (E553b)

Indigocarmin aluminiumpigment (E132)

Carmin (E120)

Lecithin (soja)

Xanthangummi.

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

50 mg tabletter:

Uigennemsigtig PVC-PVDC-aluminiumsfolieblister. Pakningerne indeholder 21

eller 84 filmovertrukne tabletter.

Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

6.6

Regler for destruktion

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Glaxo Group Limited

980 Great West Road,

Brentford,

Middlesex,

TW8 9GS

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/11/681/001, EU/1/11/681/002

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 28. marts 2011

Dato for seneste fornyelse: 14. januar 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Trobalt 100 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 100 mg retigabin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet.

Grønne, runde, filmovertrukne tabletter på 7,1 mm, mærket "RTG 100" på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Trobalt er indiceret som tillægsbehandling ved lægemiddelresistente partielle epileptiske anfald med

eller uden sekundær generalisering hos voksne i alderen 18 år og derover, hvor andre passende

kombinationer med andre lægemidler har vist sig utilstrækkelige eller ikke tåles.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Trobalt skal titreres i henhold til den enkelte patients respons, med henblik på at opnå en optimal

effekt med færrest mulige bivirkninger.

Den maksimale totale daglige startdosis er 300 mg (100 mg 3 gange daglig). Herefter øges den totale

daglige dosis med maksimalt 150 mg hver uge alt efter den enkelte patients respons og tolerance. En

effektiv vedligeholdelsesdosis forventes at ligge mellem 600 mg/dag og 1.200 mg/dag.

Den maksimale totale vedligeholdelsesdosis er 1.200 mg/dag. Sikkerheden og virkningen af doser

højere end 1.200 mg/dag er ikke fastlagt.

Hvis patienter undlader at tage en eller flere doser, anbefales det, at de tager en enkelt dosis, så snart

de kommer i tanke om det.

Når en oversprungen dosis er taget, skal der gå mindst 3 timer, før den næste dosis tages, og herefter

skal den sædvanlige doseringsplan igen følges.

Når Trobalt seponeres, skal doseringen gradvist reduceres over en periode på mindst 3 uger (se pkt.

4.4).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Ældre (65 år og derover)

Der foreligger kun begrænsede data for sikkerhed og virkning af retigabin hos patienter i alderen 65 år

og derover. Det anbefales at reducere start- og vedligeholdelsesdosis af Trobalt hos ældre patienter.

Den totale daglige startdosis er 150 mg/dag, og den totale daglige dosis bør i titreringsperioden øges

med maksimalt 150 mg hver uge alt efter den enkelte patients respons og tolerance. Doser på mere end

900 mg/dag anbefales ikke (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Retigabin og dets metabolitter elimineres primært via renal udskillelse.

Dosisjustering er ikke påkrævet hos patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance på 50-

80 ml/min, se pkt. 5.2).

Det anbefales at reducere start- og vedligeholdelsesdosis af Trobalt med 50 % hos patienter med

moderat eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 50 ml/min, se pkt. 5.2). Den totale

daglige startdosis er 150 mg, og det anbefales, at den totale daglige dosis i titreringsperioden øges med

50 mg hver uge til en maksimal total dosis på 600 mg/dag.

Hos patienter med terminal nyreinsufficiens i hæmodialyse skal de tre daglige doser tages som

sædvanligt på dialysedagen. En enkelt, supplerende dosis anbefales desuden umiddelbart efter

hæmodialyse. Hvis der opstår gennembrudsanfald hen imod slutningen af dialysen, bør en yderligere

supplerende dosis overvejes ved starten af efterfølgende dialyser.

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke påkrævet hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh-score på 5 til

6, se pkt. 5.2).

Det anbefales at reducere start- og vedligeholdelsesdosis af Trobalt med 50 % hos patienter med

moderat eller svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh-score ≥ 7, se pkt. 5.2). Den totale daglige

startdosis er 150 mg, og det anbefales, at den totale daglige dosis i titreringsperioden øges med 50 mg

hver uge til en maksimal total dosis på 600 mg/dag.

Pædiatrisk population

Retigabins sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er endnu ikke klarlagt (se pkt. 5.2). Nuværende

tilgængelige farmakokinetiske data er beskrevet i pkt. 5.2, men der kan ikke gives anbefaling om

dosering.

Administration

Trobalt er tril oral anvendelse. Tabletterne skal indtages fordelt på tre doser hver dag. Det kan indtages

med eller uden mad (se pkt. 5.2). Tabletterne skal synkes hele og må ikke tygges, knuses eller brækkes

over.

Trobalt kan tages med eller uden mad (se pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Øjenlidelser

Pigmentforandringer (misfarvning) i øjenvæv, herunder nethinden, har været rapporteret i kliniske

langtidsstudier med retigabin. Dette har i nogle tilfælde, men ikke altid, været set i forbindelse med

pigmentforandringer i hud, læber eller negle (se afsnittet nedenfor og pkt. 4.8). Reversibilitet af

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

pigmentforandringer i øjenvæv efter seponering af retigabin har været rapporteret hos nogle personer.

Langtidsprognosen for disse fund er endnu ukendt, men i nogle rapporter har det været forbundet med

nedsat syn.

Derudover er der også identificeret en særlig form for makulær abnormalitet med udslag af vitelliform

maculopati (se pkt. 4.8), i de fleste tilfælde diagnostiseret med optisk koherens-tomografi (OCT).

Hastigheden som vitelliform maculopati udvikler sig med og dets påvirkning af retinal og makulær

funktion og syn er usikker. Synsabnormaliteter (begrænsning i synsfelt, tab af central følsomhed og

nedsat synsskarphed) er rapporteret.

Alle patienter skal igennem udvidede oftalmologiske undersøgelser ved start og mindst hver 6. måned.

Undersøgelserne skal inkludere visus-undersøgelse, spaltelampeundersøgelse, udvidet

fundusfotografering og makulært OCT scan. Hvis der opdages pigmentforandringer i nethinden,

vitelliform maculopati eller synsforandringer, må behandling med Trobalt kun fortsættes efter en

grundig reevaluering af fordele og risici. Hvis behandlingen fortsættes, skal patienten monitoreres

tættere.

Hudlidelser

Pigmentforandringer (misfarvning) i hud, læber og negle har været rapporteret i kliniske

langtidsstudier med retigabin. Dette har i nogle tilfælde, men ikke altid, været set i forbindelse med

pigmentforandringer i øjenvæv (se afsnittet ovenfor og pkt. 4.8). Hvis patienten, der udvikler disse

forandringer, må behandling med Trobalt kun fortsættes efter en grundig reevaluering af fordele og

risici.

Urinretention

Urinretention, dysuri og nedsat evne til at påbegynde vandladningen blev rapporteret i kontrollerede

kliniske studier med retigabin. Disse bivirkninger opstod generelt inden for de første 8 uger af

behandlingen (se pkt. 4.8). Trobalt skal anvendes med forsigtighed hos patienter, der har en risiko for

at få urinretention, og det anbefales, at patienterne informeres om risikoen for disse mulige

bivirkninger.

QT-interval

I et kardielt overledningsstudie hos raske forsøgspersoner blev det påvist, at retigabin titreret til

1.200 mg/dag medførte en forlængelse af QT-intervallet. En gennemsnitlig stigning af Individual

Corrected QT Interval (QTcl) på op til 6,7 ms (øvre grænse for 95 % ensidet konfidensinterval var

12,6 ms) blev observeret inden for 3 timer efter dosering. Der bør udvises forsigtighed ved ordinering

af Trobalt sammen med lægemidler, som er kendt for at forlænge QT-intervallet, og hos patienter med

kendt langt QT-interval, kongestiv hjerteinsufficiens, ventrikelhypertrofi, hypokaliæmi eller

hypomagnesiæmi samt hos patienter, der er 65 år eller ældre.

Hos disse patienter anbefales det at tage elektrokardiogram (ekg) inden behandling med Trobalt

påbegyndes. Hos patienter med et korrigeret QT-interval > 440 ms ved baseline, bør ekg tages på det

tidspunkt, hvor vedligeholdelsesdosis opnås.

Psykiske forstyrrelser

Der blev rapporteret konfusion, psykotiske forstyrrelser og hallucinationer i kontrollerede kliniske

studier med retigabin (se pkt. 4.8). Disse bivirkninger forekom generelt inden for de første 8 uger af

behandlingen og førte hyppigt til seponering af behandlingen hos de pågældende patienter. Det

anbefales, at patienterne informeres om risikoen for disse mulige bivirkninger.

Selvmordsrisiko

Der er indberettet selvmordstanker og selvmordsadfærd hos patienter, som er blevet behandlet med

antiepileptika ved flere indikationer. En metaanalyse af randomiserede, placebokontrollerede studier

med antiepileptika har desuden vist, at der er en let forøget risiko for selvmordstanker og

selvmordsadfærd. Mekanismen for denne risiko kendes ikke, og muligheden for en forøget risiko ved

behandling med retigabin kan ikke udelukkes ud fra de foreliggende data.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Patienter bør derfor monitoreres for tegn på selvmordstanker og selvmordsadfærd, og hensigtsmæssig

behandling bør overvejes. Patienter (og pårørende samt plejepersonale) bør rådgives til at søge

lægehjælp, hvis der opstår tegn på selvmordstanker og selvmordsadfærd.

Ældre (65 år og derover)

Ældre patienter kan have en forøget risiko for bivirkninger i centralnervesystemet, urinretention, samt

atrieflimren. Trobalt skal anvendes med forsigtighed til denne population og det anbefales at reducere

start- og vedligeholdelsesdosis (se pkt. 4.2 og 5.2).

Anfald i forbindelse med seponering

Trobalt skal seponeres gradvist for at minimere risikoen for anfald som følge af seponeringen. Det

anbefales, at dosis af Trobalt reduceres over en periode på mindst 3 uger, medmindre der af

sikkerhedsmæssige årsager kræves en øjeblikkelig seponering (se pkt. 4.2).

Laboratorieanalyser

Det er vist, at retigabin interagerer med laboratorieanalyser af både serum- og urinbilirubin, hvilket

kan resultere i falsk forhøjede værdier.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Andre antiepileptika

In vitro

data indikerede et lavt potentiale for interaktion med andre antiepileptika (se pkt. 5.2).

Potentialet for lægemiddelinteraktioner blev derfor vurderet på basis af en samlet analyse på tværs af

kliniske studier. Selvom denne type analyse ikke kan anses som værende ligeså robust som egentlige

kliniske interaktionsstudier, støttede analysens resultater de fundne

in vitro

data.

Retigabin havde på grundlag af disse samlede data ikke klinisk signifikant påvirkning af dalværdien af

plasmakoncentrationerne af følgende antiepileptika:

carbamazepin, clobazam, clonazepam, gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, oxcarbazepin,

phenobarbital, phenytoin, pregabalin, topiramat, valproat og zonisamid.

På grundlag af sammenlagte data var der derudover ingen klinisk signifikant påvirkning af følgende

antiepileptika på retigabins farmakokinetik:

lamotrigin, levetiracetam, oxcarbazepin, topiramat og valproat.

Yderligere viste denne analyse ingen klinisk signifikant påvirkning af induktorer (phenytoin,

carbamazepin og phenobarbital) på retigabins clearance.

Steady state data fra et begrænset antal patienter i mindre fase II-studier indikerede dog at:

phenytoin kan reducere den systemiske eksposition for retigabin med 35 %

carbamazepin kan reducere den systemiske eksposition for retigabin med 33 %.

Interaktion med digoxin

Data fra et

in vitro

-studie viste, at N-acetyl-metabolitten af retigabin (NAMR) hæmmede den P-

glycoprotein-medierede transport af digoxin på en koncentrationsafhængig måde.

Baseret på et studie med raske frivillige resulterede terapeutiske doser af retigabin (600-1.200 mg/dag)

i en mindre (8-18%) stigning i digoxin-AUC efter en enkelt oral digoxindosis. Stigningen syntes ikke

at være afhængig af retigabindosis og anses ikke som klinisk relevant. Der var ingen klinisk relevant

ændring i digoxins C

. Justering af digoxindosis er ikke nødvendig.

Interaktion med anæstetika

Trobalt kan øge varigheden af anæstesi induceret af visse anæstetika (f.eks. thiopentalnatrium, se pkt.

5.1).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Interaktion med alkohol

Samtidig administration af ethanol (1,0 g/kg) og retigabin (200 mg) resulterede i en øget forekomst af

tågesyn hos raske frivillige forsøgspersoner. Det anbefales, at patienter informeres om den mulige

påvirkning af synet, hvis de drikker alkohol, mens de er i behandling med Trobalt.

Orale kontraceptiva

Ved retigabindoser på op til 750 mg/dag havde retigabin ingen klinisk signifikant virkning på

farmakokinetikken af østrogenkomponenten (ethinylestradiol) eller gestagenkomponenten

(norethisteron) i p-piller, og lavdosis-kombinations-p-pillen havde ingen klinisk signifikant virkning

på retigabins farmakokinetik.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Generelle risici ved antiepileptika

Fertile kvinder bør rådgives af en specialist. Behovet for behandling med antiepileptika bør vurderes,

når en kvinde planlægger at blive gravid. Antiepileptika må ikke seponeres pludseligt hos kvinder, der

behandles mod epilepsi, da dette kan føre til gennembrudsanfald, som kan få alvorlige konsekvenser

for kvinden og det ufødte barn.

Risikoen for medfødte misdannelser øges med en faktor 2 til 3 hos børn af mødre, der behandles med

antiepileptika, i forhold til den forventede incidens på ca. 3 % hos den almene befolkning. De hyppigst

indberettede misdannelser er læbespalte, kardiovaskulære misdannelser og neuralrørsdefekter.

Behandling med flere antiepileptika er forbundet med en højere risiko for medfødte misdannelser end

monoterapi, og derfor bør monoterapi altid benyttes, når det er muligt.

Risici ved Trobalt

Der foreligger ikke tilstrækkelige data fra anvendelse af retigabin til gravide kvinder. Dyrestudier er

ikke tilstrækkelige, hvad angår reproduktionstoksicitet, da plasmaniveauerne, der blev opnået i disse

studier, var lavere end de niveauer, der blev set hos mennesker ved de anbefalede doser (se pkt. 5.3). I

et studie vedrørende udviklingen hos rotter, hvis mødre blev behandlet med retigabin i

drægtighedsperioden, var der en forsinket udvikling af afkommets startle response (se pkt. 5.3). Den

kliniske signifikans af dette fund kendes ikke.

Trobalt anbefales ikke under graviditet og til kvinder i den fødedygtige alder, der ikke anvender

prævention.

Amning

Det vides ikke, om retigabin udskilles i human mælk. Dyrestudier har vist, at retigabin og/eller dets

metabolitter udskilles i modermælken. Ved beslutning om, hvorvidt amningen skal fortsætte eller

ophøre, eller behandling med Trobalt skal fortsætte eller ophøre, bør der tages højde for barnets fordel

ved at blive ammet og moderens fordel ved behandling med Trobalt.

Fertilitet

I dyrestudier sås ingen behandlingsrelaterede virkninger af retigabin på fertiliteten. Plasmaniveauerne,

der blev opnået i disse studier, var imidlertid lavere end de niveauer, der blev set hos mennesker ved

de anbefalede doser (se pkt. 5.3).

Effekten af retigabin på fertiliteten hos mennesker er ikke fastlagt.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Bivirkninger som svimmelhed, døsighed, diplopi og tågesyn blev rapporteret i kontrollerede kliniske

studier, særligt under titreringen (se pkt. 4.8). Det anbefales, at patienter informeres om risikoen for

sådanne bivirkninger i starten af behandlingsforløbet og efter hvert titreringstrin, samt at de instrueres

i ikke at føre motorkøretøj og betjene maskiner, før de ved, hvordan Trobalt påvirker dem.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Sammenlagte sikkerhedsdata fra tre randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede

multicenterstudier viste, at bivirkningerne generelt var milde til moderate i intensitet og hyppigst blev

rapporteret i de første 8 uger af behandlingen. Der var en tilsyneladende sammenhæng mellem dosis

og graden af svimmelhed, døsighed, konfusion, afasi, koordinationsbesvær, tremor,

balanceforstyrrelser, hukommelsesbesvær, gangforstyrrelser, tågesyn og obstipation.

De hyppigst rapporterede bivirkninger, der førte til seponering, var svimmelhed, døsighed, træthed og

konfusion.

Tabel over bivirkninger

Der er benyttet følgende konvention til klassificering af bivirkninger:

Meget almindelig:

1/10

Almindelig:

1/100 til < 1/10

Ikke almindelig:

1/1.000 til < 1/100

Sjælden:

1/10.000 til < 1/1.000

Meget sjælden:

< 1/10.000.

Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste

bivirkninger er anført først.

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Metabolisme og

ernæring

Vægtøgning

Øget appetit

Psykiske forstyrrelser

Konfusion

Psykotiske forstyrrelser

Hallucinationer

Desorientering

Angst

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Nervesystemet

Svimmelhed

Døsighed

Amnesi

Afasi

Koordinationsbesvær

Vertigo

Paræstesi

Tremor

Balanceforstyrrelser

Hukommelsesbesvær

Dysfasi

Dysartri

Opmærksomhedsforstyrrelser

Gangforstyrrelser

Myoclonus

Hypokinesi

Øjne

Pigmentforandringer

(misfarvning) i

øjenvæv, herunder

nethinden, er set

efter flere års

behandling. Nogle

af disse tilfælde har

været forbundet med

nedsat syn.

Diplopi

Tågesyn

Erhvervet vitelliform

maculopati

Mave-tarmkanalen

Kvalme

Obstipation

Dyspepsi

Mundtørhed

Dysfagi

Lever og galdeveje

Forhøjede værdier ved

leverfunktionsundersøgelser

Hud og subkutane

væv

Blågrå misfarvning

af negle, læber

og/eller hud er set,

normalt ved høje

doser og efter flere

års behandling.

Udslæt

Hyperhidrose

Nyrer og urinveje

Dysuri

Nedsat evne til at påbegynde

vandladning

Hæmaturi

Chromaturi

Urinretention

Nyresten

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Træthed

Asteni

Utilpashed

Perifert ødem

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Der blev rapporteret bivirkninger relateret til vandladningsproblemer, herunder urinretention, hos 5 %

af de patienter, som blev behandlet med retigabin, i det samlede sikkerhedsdatasæt (se pkt. 4.4).

Størstedelen af hændelserne opstod i de første 8 uger af behandlingen, og der var ingen klar

sammenhæng med dosis.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

I det samlede datasæt over patienter, der blev behandlet med retigabin, blev der rapporteret om

konfusion hos 9 % af patienterne, hallucinationer hos 2 % af patienterne og psykotiske forstyrrelser

hos 1 % af patienterne (se pkt. 4.4). Størstedelen af bivirkningerne opstod i de første 8 uger af

behandlingen, og der var kun en klar sammenhæng med dosis i forbindelse med konfusion.

Bivirkningsdata fra kliniske studier viste en hyppighed på 3,6 % pr. patientår for bivirkningen

misfarvning af negle, læber, hud og/eller slimhinder. Den kumulative frekvens for en sådan bivirkning

efter 1 år, 2 år, 3 år, 4 år og 5 års eksponering er henholdsvis ca. 1 %, 1,8 %, 4,4 %, 10,2 % og 16,7 %.

Omkring 30-40 % af de personer i de kliniske forsøg, som blev behandlet med retigabin, og som fik

foretaget hudundersøgelse og/eller oftamologisk undersøgelse, havde misfarvning af negle, læber, hud

og/eller slimhinder eller ikke-retinale pigmentforandringer i øjnene, og ca. 15-30 % af de personer i de

kliniske forsøg, som blev behandlet med retigabin, og som fik foretaget en oftamologisk undersøgelse,

havde retinale pigmentforandringer. Derudover er der identificeret tilfælde af erhvervet maculopati af

vitelliformtypen, både i kliniske studier og som spontane indberetninger.

Data fra ældre patienter indikerer, at de har højere risiko for at opleve bivirkninger i

centralnervesystemet, herunder somnolens, amnesi, abnormal koordination, vertigo, tremor,

balanceforstyrrelser, påvirket hukommelse og gangforstyrrelse.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Symptomer og tegn

Der er begrænset erfaring med overdosering af retigabin.

I kliniske studier er der rapporteret om overdoseringer med retigabin-doser på over 2.500 mg/dag. Ud

over de bivirkninger, der er set ved administration af terapeutiske doser, omfattede symptomerne på

overdosering af retigabin agitation, aggressiv adfærd og irritabilitet. Der blev ikke rapporteret nogen

følger.

I et studie hos frivillige forsøgspersoner opstod der hjertearytmi (hjertestop/asystoli eller ventrikulær

takykardi) hos 2 forsøgspersoner inden for 3 timer efter administration af en enkelt dosis retigabin på

900 mg. Arytmierne forsvandt spontant, og begge frivillige forsøgspersoner kom sig uden følger.

Behandling

I tilfælde af overdosering anbefales det, at patienten får en passende understøttende behandling, som

klinisk indiceret, herunder overvågning med ekg-optagelser. Yderligere behandling skal ske i henhold

til Giftlinjens anbefalinger.

Det er vist, at hæmodialyse reducerer plasmakoncentrationerne af retigabin og NAMR med omkring

50 %.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antiepileptika, andre antiepileptika, ATC-kode: N03AX21.

Virkningsmekanisme

Kaliumkanaler er én af flere spændingsstyrede ionkanaler, der findes i neuronale celler, og de er

vigtige determinanter af neuronal aktivitet.

In vitro

-studier indikerer, at retigabin primært virker ved at

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

åbne neuronale kaliumkanaler af typen KCNQ2 [Kv7.2] og KCNQ3 [Kv7.3]. Dette stabiliserer

membranens hvilepotentiale, og kontrollerer neuronets sub-threshold excitabilitet, så initiering af

epileptiforme aktionspotentialer forhindres. Mutationer i KCNQ-kanalerne ligger til grund for flere

arvelige forstyrrelser hos mennesker, herunder epilepsi (KCNQ2 og KCNQ3). Mekanismen for

retigabins virkning på kaliumkanaler er veldokumenteret, mens andre af retigabins mekanismer, som

eventuelt kan have en antiepileptisk effekt endnu ikke er fuldt belyst.

I en række epilepsimodeller hævede retigabin tærsklen for induktion af anfald fremkaldt af maksimalt

elektrochok, pentylentetrazol, picrotoxin og N-methyl-D-aspartat (NMDA). Retigabin viste også

hæmmende egenskaber i flere kindling-modeller, for eksempel i den fuldt kindlede tilstand og i nogle

tilfælde under udviklingen af kindling. Derudover forhindrede retigabin effektivt status epilepticus-

anfald hos gnavere med cobolt-inducerede epileptogene læsioner og hæmmede toniske anfald i

ekstensorer hos genetisk disponerede mus. Relevansen af disse modeller for epilepsi hos mennesker

kendes imidlertid ikke.

Farmakodynamisk virkning

Hos rotter forlængede retigabin sovetiden induceret af thiopentalnatrium fra ca. 4 min til 53 min, og

den propofol-inducerede sovetid fra ca. 8 min til 12 min. Der var ingen effekt på sovetiden induceret

af halothan og methohexitalnatrium. Retigabin kan øge varigheden af anæstesi induceret af visse

anæstetika (f.eks. thiopentalnatrium).

Klinisk virkning af tillægsbehandling med retigabin ved partielle anfald

Der er udført tre randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede multicenter-studier, som

omfattede 1.239 voksne patienter, med henblik på at vurdere virkningen af retigabin som

tillægsbehandling ved partielle anfald med eller uden sekundær generalisering. Alle inkluderede

patienter skulle have haft anfald, der ikke var tilstrækkeligt kontrolleret med 1 til 3 samtidigt

administrerede antiepileptika. Over 75 % af alle patienterne var i samtidig behandling med ≥ 2

antiepileptika. Patienterne havde på tværs af alle studierne haft epilepsi i gennemsnitligt 22 år og en

medianfrekvens af anfald ved baseline på 8-12 pr. 28 dage. Patienterne blev randomiseret til placebo

eller doser af retigabin på 600, 900 eller 1.200 mg/dag (se tabel 1). Patienterne skulle have ≥ 4

partielle anfald pr. 28 dage i løbet af en baselineperiode på 8 uger. Patienterne måtte ikke være

anfaldsfri i ≥ 21 dage. Vedligeholdelsesfasen varede 8 eller 12 uger.

De primære effekt endepunkter var:

den procentvise ændring i den samlede frekvens af partielle anfald i løbet af 28 dage fra baseline

til den dobbeltblindede fase (titrerings- og vedligeholdelsesfasen kombineret) i alle tre studier

respondentraten (defineret som procentdel af patienter med en reduktion på ≥ 50 % i den

samlede frekvens af partielle anfald i løbet af 28 dage) fra baseline til vedligeholdelsesfasen

(kun studie 301 og 302).

Retigabin var effektiv som tillægsbehandling hos voksne med partielle anfald i tre kliniske studier

(tabel 1). Retigabin var statistisk signifikant bedre end placebo, ved dosis på 600 mg/dag (ét studie),

900 mg/dag (to studier) og 1.200 mg/dag (to studier).

Studierne var ikke designet med det formål at vurdere specifikke kombinationer af antiepileptika.

Virkningen og sikkerheden af retigabin taget sammen med antiepileptika, som mindre ofte blev

anvendt som baggrundsbehandling i de kliniske studier, herunder levetiracetam, er derfor ikke blevet

påvist med sikkerhed.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 1 Oversigt over procentvise ændringer i den samlede frekvens af partielle anfald i løbet af 28

dage og respondentrater

Studie

(n = population i dobbeltblindet fase,

n

population i vedligeholdelsesfase

Placebo

Retigabin

600

mg/dag

900

mg/dag

1.200

mg/dag

Studie 205

(n=396,

n=303

Samlet frekvens af partielle anfald (median),

ændring i %

-13 %

-23 %

-29 %*

-35 %*

Respondentrate (sekundært endepunkt)

26 %

28 %

41 %

41 %*

Studie 301

(n=305,

n=256

Samlet frekvens af partielle anfald (median),

ændring i %

-18 %

-44 %*

Respondentrate

23 %

56 %*

Studie 302

(n=538;

n=471

Samlet frekvens af partielle anfald (median),

ændring i %

-16 %

-28 %*

-40 %*

Respondentrate

19 %

39 %*

47 %*

Statistisk signifikant, p ≤ 0,05.

Dosis ikke undersøgt.

I åbne forlængelser af de tre placebokontrollerede studier blev en vedvarende virkning bibeholdt over

en evalueringsperiode på mindst 12 måneder (365 patienter).

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med Trobalt hos pædiatriske patienter i alderen fra 0 til under 2 år med Lennox-Gastaut-syndrom (se

pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier

med Trobalt hos pædiatriske patienter i alderen fra 2 til under 18 år med Lennox-Gastaut-syndrom og

hos pædiatriske patienter i alderen fra 0 til under 18 år med partielle anfald (se pkt. 4.2 for oplysninger

om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter både enkeltdoser og gentagne doser administreret oralt absorberes retigabin hurtigt med

medianværdier af t

generelt på mellem 0,5 og 2 timer. Den absolutte biotilgængelighed af oralt

administreret retigabin i forhold til intravenøs dosering er ca. 60 %.

Administration af retigabin sammen med et måltid med et højt fedtindhold resulterede ikke i ændring i

det samlede omfang af absorption af retigabin, men mad reducerede between-subject variability i C

(23 %) sammenlignet med fastende tilstand (41 %) og medførte en stigning i C

(38 %).

fødepåvirkning af C

under sædvanlige kliniske forhold anses ikke for at være klinisk relevant.

Trobalt kan derfor tages med eller uden mad.

Distribution

Retigabin er ca. 80 % bundet til plasmaprotein over koncentrationsintervallet fra 0,1 til 2 µg/ml.

Retigabins fordelingsvolumen ved steady state er 2 til 3 l/kg efter intravenøs dosering.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Biotransformation

Retigabin metaboliseres i udtalt grad hos mennesker. En væsentlig del af retigabin-dosis omdannes til

inaktive N-glucuronider. Retigabin metaboliseres desuden til en N-acetyl-metabolit (NAMR), som

også efterfølgende glucuroniseres. NAMR har antiepileptisk aktivitet, men er mindre potent end

retigabin i dyremodeller af epilepsi.

Der er ingen tegn på en hepatisk oxidativ metabolisering af retigabin eller NAMR forårsaget af

cytochrom P450-enzymer. Derfor er det ikke sandsynligt, at samtidig administration med hæmmere

eller induktorer af cytochrom P450-enzymer har indflydelse på farmakokinetikken af retigabin eller

NAMR.

In vitro

-studier, hvor der blev anvendt humane levermikrosomer, viste, at retigabin havde et lille eller

intet potentiale til at hæmme de primære cytochrom P450-isoenzymer (herunder CYP 1A2, CYP 2A6,

CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 og CYP 3A4/5). Derudover inducerede

retigabin og NAMR ikke CYP 1A2 eller CYP 3A4/5 i humane primære hepatocytter. Derfor er det

usandsynligt, at retigabin vil påvirke farmakokinetikken af substrater af de primære cytochrom P450-

isoenzymer gennem hæmnings- eller induktionsmekanismer.

Elimination

Retigabin elimineres gennem en kombination af hepatisk metabolisering og renal udskillelse. I alt ca.

84 % af dosis genfindes i urinen, herunder N-acetyl-metabolitten (18 %), N-glucuronider af det aktive

stof og af N-acetyl-metabolitten (24 %) eller uomdannet aktivt stof (36 %). Kun 14 % af retigabin-

dosis udskilles i fæces. Retigabin har en plasmahalveringstid på ca. 6-10 timer. Den totale clearance af

retigabin fra plasma efter intravenøs dosering er typisk 0,4-0,6 l/t./kg.

Linearitet

Farmakokinetikken for retigabin er essentielt lineær over enkeltdosis-intervallet fra 25 til 600 mg hos

raske frivillige forsøgspersoner og op til 1.200 mg daglig hos patienter med epilepsi, og der er ingen

uventet akkumulation efter gentagen administration.

Særlige patientpopulationer

Nedsat nyrefunktion

I et studie med enkeltdoser blev AUC for retigabin øget med ca. 30 % hos frivillige forsøgspersoner

med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance på 50-80 ml/min), og med ca. 100 % hos frivillige

forsøgspersoner med moderat til svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 50 ml/min), i forhold

til hos raske frivillige forsøgspersoner. Justering af dosis af Trobalt anbefales hos patienter med

moderat til svært nedsat nyrefunktion, mens der ikke anbefales dosisjustering hos patienter med let

nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2).

I et studie med enkeltdoser hos frivillige raske forsøgspersoner og personer med nyresygdom i

slutstadiet blev AUC for retigabin øget med ca. 100 % hos personer med nyresygdom i slutstadiet i

forhold til hos raske frivillige forsøgspersoner.

I et andet studie med enkeltdoser hos personer med nyresygdom i slutstadiet, der fik vedvarende

hæmodialyse (n=8), resulterede initiering af dialyse ca. fire timer efter en enkelt dosis retigabin

(100 mg) i en gennemsnitlig reduktion af retigabins plasmakoncentration på 52 % fra starten til

slutningen af dialysen. Det procentvise fald i plasmakoncentrationen under dialyse var fra 34 % til 60

% med undtagelse af en person, der havde 17 % reduktion.

Nedsat leverfunktion

I et studie med enkeltdoser var der ingen klinisk signifikante effekter på AUC for retigabin hos

frivillige forsøgspersoner med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh-score på 5 til 6). AUC for

retigabin blev øget med ca. 50 % hos frivillige forsøgspersoner med moderat nedsat leverfunktion

(Child-Pugh-score på 7 til 9) og med ca. 100 % hos frivillige forsøgspersoner med svært nedsat

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

leverfunktion (Child-Pugh-score > 9) i forhold til hos raske frivillige forsøgspersoner. Det anbefales at

justere dosis af Trobalt hos patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Legemsvægt

I en populationsfarmakokinetisk analyse steg clearance for retigabin med stigende

kropsoverfladeareal. Denne stigning anses imidlertid ikke for at have klinisk betydning, og da

retigabin titreres i henhold til den enkelte patients respons og tolerance, er det ikke nødvendigt at

foretage dosisjusteringer på grundlag af legemsvægten.

Ældre (65 år og derover)

I et studie med enkeltdoser blev retigabin elimineret langsommere af raske ældre frivillige

forsøgspersoner (66-82 år) end af raske unge voksne frivillige forsøgspersoner, hvilket resulterede i et

større AUC (ca. 40-50 %) og en længere terminal halveringstid (30 %) (se pkt. 4.2).

Køn

Resultaterne af et studie med enkeltdoser viste, at C

for retigabin hos unge voksne frivillige

forsøgspersoner var ca. 65 % højere hos kvinder end hos mænd, og hos ældre frivillige

forsøgspersoner (66-82 år) var C

for retigabin ca. 75 % højere hos kvinder end hos mænd. Når C

blev normaliseret for vægt, var værdierne ca. 30 % højere hos unge kvinder end hos mænd og 40 %

højere hos ældre kvinder end hos mænd.

Der var dog ingen klar forskel i den vægt-normaliserede

clearance mellem kønnene, og da retigabin titreres i henhold til den enkelte patients respons og

tolerance, er det ikke nødvendigt at foretage dosisjusteringer på grundlag af kønnet.

Etnisk tilhørsforhold

Det blev i en post hoc-analyse på tværs af flere studier hos raske frivillige forsøgspersoner påvist, at

der var en reduktion på 20 % i clearance for retigabin hos raske sorte frivillige forsøgspersoner i

forhold til hos raske kaukasiske frivillige forsøgspersoner. Denne virkning anses dog ikke for at være

klinisk signifikant, og derfor anbefales der ingen dosisjustering af Trobalt.

Pædiatrisk population

Retigabins farmakokinetik er ikke undersøgt hos børn under 12 år.

Et åbent, multidosis, farmakokinetisk sikkerheds- og tolerabilitetsstudie hos fem forsøgspersoner i

alderen fra 12 år til under 18 år med partielle epileptiske anfald påviste, at retigabins farmakokinetik

hos unge var sammenlignelig med farmakokinetikken hos voksne. Retigabins virkning og sikkerhed

er imidlertid ikke klarlagt hos unge.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Maksimumsdoser i toksicitetsstudier med gentagne doser var begrænsede af retigabins udtalte

farmakologiske virkninger (herunder ataksi, hypokinesi og tremor). Ved dosisniveauer, hvor ingen

effekt har kunnet observeres, var eksponeringen hos dyr i disse studier generelt lavere end den

eksponering, der ses hos mennesker ved de anbefalede kliniske doser.

Der blev observeret udspiling af galdeblæren i studier af hunde, men der blev ikke set kolestase eller

andre tegn på dysfunktion af galdeblæren, og udstrømningsvolumenet af galde var uændret.

Udspilingen af galdeblæren hos hunden resulterede i fokal sammenpresning af leveren. Klinisk blev

der ikke set tegn på dysfunktion af galdeblæren.

Nonkliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra studier af genotoksicitets- og

karcinogenicitetspotentiale.

Reproduktionstoksikologi

Retigabin havde ingen effekt på fertiliteten eller den generelle reproduktionsevne.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Hos rotter passerede retigabin og/eller dets metabolitter placenta, hvilket resulterede i

vævskoncentrationer, der var af samme størrelsesorden hos moderdyrene og i fostrene.

Der blev ikke observeret teratogenicitet efter administration af retigabin til drægtige dyr i perioden

med organogenese. I et studie, hvor den peri- og postnatale udvikling hos rotter blev undersøgt, blev

retigabin forbundet med en øget perinatal mortalitet efter administration i drægtighedsperioden.

Derudover var der en forsinket udvikling af det afkommets startle response. Disse fund blev åbenlyse

ved lavere eksponeringsniveau end dem, der blev opnået ved de anbefalede kliniske doser og var

forbundet med maternal toksicitet (herunder ataksi, hypokinesi, tremor og reduceret øgning af

kropsvægten). Den maternale toksicitet interfererede med højere dosering hos moderdyrene og

doseringerne kan derfor ikke bruges som sikkerhedsmarginer i forbindelse med evalueringen af

reproduktionstoksicitet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Croscarmellosenatrium

Hypromellose

Magnesiumstearat

Mikrokrystallinsk cellulose.

Filmovertræk

100 mg tabletter:

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Talcum (E553b)

Indigocarmin aluminiumpigment (E132)

Gult jernoxid (E172)

Lecithin (soja)

Xanthangummi.

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

100 mg tabletter:

Uigennemsigtig PVC-PVDC-aluminiumsfolieblister. Pakningerne indeholder 21

eller 84 filmovertrukne tabletter.

Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

6.6

Regler for destruktion

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Glaxo Group Limited

980 Great West Road,

Brentford,

Middlesex,

TW8 9GS

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/11/681/004, EU/1/11/681/005

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 28. marts 2011

Dato for seneste fornyelse: 14. januar 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Trobalt 200 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 200 mg retigabin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet.

200 mg tabletter:

Gule, aflange, filmovertrukne tabletter på 7,1 mm x 14 mm, mærket "RTG-200" på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Trobalt er indiceret som tillægsbehandling ved lægemiddelresistente partielle epileptiske anfald med

eller uden sekundær generalisering hos voksne i alderen 18 år og derover, hvor andre passende

kombinationer med andre lægemidler har vist sig utilstrækkelige eller ikke tåles.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Trobalt skal titreres i henhold til den enkelte patients respons, med henblik på at opnå en optimal

effekt med færrest mulige bivirkninger.

Den maksimale totale daglige startdosis er 300 mg (100 mg 3 gange daglig). Herefter øges den totale

daglige dosis med maksimalt 150 mg hver uge alt efter den enkelte patients respons og tolerance. En

effektiv vedligeholdelsesdosis forventes at ligge mellem 600 mg/dag og 1.200 mg/dag.

Den maksimale totale vedligeholdelsesdosis er 1.200 mg/dag. Sikkerheden og virkningen af doser

højere end 1.200 mg/dag er ikke fastlagt.

Hvis patienter undlader at tage en eller flere doser, anbefales det, at de tager en enkelt dosis, så snart

de kommer i tanke om det.

Når en oversprungen dosis er taget, skal der gå mindst 3 timer, før den næste dosis tages, og herefter

skal den sædvanlige doseringsplan igen følges.

Når Trobalt seponeres, skal doseringen gradvist reduceres over en periode på mindst 3 uger (se pkt.

4.4).

Ældre (65 år og derover)

Der foreligger kun begrænsede data for sikkerhed og virkning af retigabin hos patienter i alderen 65 år

og derover. Det anbefales at reducere start- og vedligeholdelsesdosis af Trobalt hos ældre patienter.

Den totale daglige startdosis er 150 mg/dag, og den totale daglige dosis bør i titreringsperioden øges

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

med maksimalt 150 mg hver uge alt efter den enkelte patients respons og tolerance. Doser på mere end

900 mg/dag anbefales ikke (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Retigabin og dets metabolitter elimineres primært via renal udskillelse.

Dosisjustering er ikke påkrævet hos patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance på 50-

80 ml/min, se pkt. 5.2).

Det anbefales at reducere start- og vedligeholdelsesdosis af Trobalt med 50 % hos patienter med

moderat eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 50 ml/min, se pkt. 5.2). Den totale

daglige startdosis er 150 mg, og det anbefales, at den totale daglige dosis i titreringsperioden øges med

50 mg hver uge til en maksimal total dosis på 600 mg/dag.

Hos patienter med terminal nyreinsufficiens i hæmodialyse skal de tre daglige doser tages som

sædvanligt på dialysedagen. En enkelt, supplerende dosis anbefales desuden umiddelbart efter

hæmodialyse. Hvis der opstår gennembrudsanfald hen imod slutningen af dialysen, bør en yderligere

supplerende dosis overvejes ved starten af efterfølgende dialyser.

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke påkrævet hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh-score på 5 til

6, se pkt. 5.2).

Det anbefales at reducere start- og vedligeholdelsesdosis af Trobalt med 50 % hos patienter med

moderat eller svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh-score ≥ 7, se pkt. 5.2). Den totale daglige

startdosis er 150 mg, og det anbefales, at den totale daglige dosis i titreringsperioden øges med 50 mg

hver uge til en maksimal total dosis på 600 mg/dag.

Pædiatrisk population

Retigabins sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er endnu ikke klarlagt (se pkt. 5.2). Nuværende

tilgængelige farmakokinetiske data er beskrevet i pkt. 5.2, men der kan ikke gives anbefaling om

dosering.

Administration

Trobalt er til oral anveldese. Tabletterne skal indtages oralt fordelt på tre doser hver dag. Tabletterne

skal synkes hele og må ikke tygges, knuses eller brækkes over.

Trobalt kan tages med eller uden mad (se pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Øjenlidelser

Pigmentforandringer (misfarvning) i øjenvæv, herunder nethinden, har været rapporteret i kliniske

langtidsstudier med retigabin. Dette har i nogle tilfælde, men ikke altid, været set i forbindelse med

pigmentforandringer i hud, læber eller negle (se afsnittet nedenfor og pkt. 4.8). Reversibilitet af

pigmentforandringer i øjenvæv efter seponering af retigabin har været rapporteret hos nogle personer.

Langtidsprognosen for disse fund er endnu ukendt, men i nogle rapporter har det været forbundet med

nedsat syn.

Derudover er der også identificeret en særlig form for makulær abnormalitet med udslag af vitelliform

maculopati (se pkt. 4.8), i de fleste tilfælde diagnostiseret med optisk koherens-tomografi (OCT).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Hastigheden som vitelliform maculopati udvikler sig med og dets påvirkning af retinal og makulær

funktion og syn er usikker. Synsabnormaliteter (begrænsning i synsfelt, tab af central følsomhed og

nedsat synsskarphed) er rapporteret.

Alle patienter skal igennem udvidede oftalmologiske undersøgelser ved start og mindst hver 6. måned.

Undersøgelserne skal inkludere visus-undersøgelse, spaltelampeundersøgelse, udvidet fundus

fotografering og makulært OCT scan.Hvis der opdages pigmentforandringer i nethinden, vitelliform

maculopati eller synsforandringer, må behandling med Trobalt kun fortsættes efter en grundig

reevaluering af fordele og risici. Hvis behandlingen fortsættes, skal patienten monitoreres tættere.

Hudlidelser

Pigmentforandringer (misfarvning) i hud, læber og negle har været rapporteret i kliniske

langtidsstudier med retigabin. Dette har i nogle tilfælde, men ikke altid, været set i forbindelse med

pigmentforandringer i øjenvæv (se afsnittet ovenfor og pkt. 4.8). Hvis patienten, der udvikler disse

forandringer, må behandling med Trobalt kun fortsættes efter en grundig reevaluering af fordele og

risici.

Urinretention

Urinretention, dysuri og nedsat evne til at påbegynde vandladningen blev rapporteret i kontrollerede

kliniske studier med retigabin. Disse bivirkninger opstod generelt inden for de første 8 uger af

behandlingen (se pkt. 4.8). Trobalt skal anvendes med forsigtighed hos patienter, der har en risiko for

at få urinretention, og det anbefales, at patienterne informeres om risikoen for disse mulige

bivirkninger.

QT-interval

I et kardielt overledningsstudie hos raske forsøgspersoner blev det påvist, at retigabin titreret til 1.200

mg/dag medførte en forlængelse af QT-intervallet. En gennemsnitlig stigning af Individual Corrected

QT Interval (QTcl) på op til 6,7 ms (øvre grænse for 95 % ensidet konfidensinterval var 12,6 ms) blev

observeret inden for 3 timer efter dosering. Der bør udvises forsigtighed ved ordinering af Trobalt

sammen med lægemidler, som er kendt for at forlænge QT-intervallet, og hos patienter med kendt

langt QT-interval, kongestiv hjerteinsufficiens, ventrikelhypertrofi, hypokaliæmi eller

hypomagnesiæmi samt hos patienter, der er 65 år eller ældre.

Hos disse patienter anbefales det at tage elektrokardiogram (ekg) inden behandling med Trobalt

påbegyndes. Hos patienter med et korrigeret QT-interval > 440 ms ved baseline, bør ekg tages på det

tidspunkt, hvor vedligeholdelsesdosis opnås.

Psykiske forstyrrelser

Der blev rapporteret konfusion, psykotiske forstyrrelser og hallucinationer i kontrollerede kliniske

studier med retigabin (se pkt. 4.8). Disse bivirkninger forekom generelt inden for de første 8 uger af

behandlingen og førte hyppigt til seponering af behandlingen hos de pågældende patienter. Det

anbefales, at patienterne informeres om risikoen for disse mulige bivirkninger.

Selvmordsrisiko

Der er indberettet selvmordstanker og selvmordsadfærd hos patienter, som er blevet behandlet med

antiepileptika ved flere indikationer. En metaanalyse af randomiserede, placebokontrollerede studier

med antiepileptika har desuden vist, at der er en let forøget risiko for selvmordstanker og

selvmordsadfærd. Mekanismen for denne risiko kendes ikke, og muligheden for en forøget risiko ved

behandling med retigabin kan ikke udelukkes ud fra de foreliggende data.

Patienter bør derfor monitoreres for tegn på selvmordstanker og selvmordsadfærd, og hensigtsmæssig

behandling bør overvejes. Patienter (og pårørende samt plejepersonale) bør rådgives til at søge

lægehjælp, hvis der opstår tegn på selvmordstanker og selvmordsadfærd.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Ældre (65 år og derover)

Ældre patienter kan have en forøget risiko for bivirkninger i centralnervesystemet, urinretention, samt

atrieflimren. Trobalt skal anvendes med forsigtighed til denne population og det anbefales at reducere

start- og vedligeholdelsesdosis (se pkt. 4.2 og 5.2).

Anfald i forbindelse med seponering

Trobalt skal som andre antiepileptika seponeres gradvist for at minimere risikoen for anfald som følge

af seponeringen. Det anbefales, at dosis af Trobalt reduceres over en periode på mindst 3 uger,

medmindre der af sikkerhedsmæssige årsager kræves en øjeblikkelig seponering (se pkt. 4.2).

Laboratorieanalyser

Det er vist, at retigabin interagerer med laboratorieanalyser af både serum- og urinbilirubin, hvilket

kan resultere i falsk forhøjede værdier.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Andre antiepileptika

In vitro

data indikerede et lavt potentiale for interaktion med andre antiepileptika (se pkt. 5.2).

Potentialet for lægemiddelinteraktioner blev derfor vurderet på basis af en samlet analyse på tværs af

kliniske studier. Selvom denne type analyse ikke kan anses som værende ligeså robust som egentlige

kliniske interaktionsstudier, støttede analysens resultater de fundne

in vitro

data.

Retigabin havde på grundlag af disse samlede data ikke klinisk signifikant påvirkning af dalværdien af

plasmakoncentrationerne af følgende antiepileptika:

carbamazepin, clobazam, clonazepam, gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, oxcarbazepin,

phenobarbital, phenytoin, pregabalin, topiramat, valproat og zonisamid.

På grundlag af sammenlagte data var der derudover ingen klinisk signifikant påvirkning af følgende

antiepileptika på retigabins farmakokinetik:

lamotrigin, levetiracetam, oxcarbazepin, topiramat og valproat.

Yderligere viste denne analyse ingen klinisk signifikant påvirkning af induktorer (phenytoin,

carbamazepin og phenobarbital) på retigabins clearance.

Steady state data fra et begrænset antal patienter i mindre fase II-studier indikerede dog at:

phenytoin kan reducere den systemiske eksposition for retigabin med 35 %

carbamazepin kan reducere den systemiske eksposition for retigabin med 33 %.

Interaktion med digoxin

Data fra et

in vitro

-studie viste, at N-acetyl-metabolitten af retigabin (NAMR) hæmmede den P-

glycoprotein-medierede transport af digoxin på en koncentrationsafhængig måde.

Baseret på et studie med raske frivillige resulterede terapeutiske doser af retigabin (600-1.200 mg/dag)

i en mindre (8-18%) stigning i digoxin-AUC efter en enkelt oral digoxindosis. Stigningen syntes ikke

at være afhængig af retigabindosis og anses ikke som klinisk relevant. Der var ingen klinisk relevant

ændring i digoxins C

. Justering af digoxindosis er ikke nødvendig.

Interaktion med anæstetika

Trobalt kan øge varigheden af anæstesi induceret af visse anæstetika (f.eks. thiopentalnatrium, se pkt.

5.1).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Interaktion med alkohol

Samtidig administration af ethanol (1,0 g/kg) og retigabin (200 mg) resulterede i en øget forekomst af

tågesyn hos raske frivillige forsøgspersoner. Det anbefales, at patienter informeres om den mulige

påvirkning af synet, hvis de drikker alkohol, mens de er i behandling med Trobalt.

Orale kontraceptiva

Ved retigabindoser på op til 750 mg/dag havde retigabin ingen klinisk signifikant virkning på

farmakokinetikken af østrogenkomponenten (ethinylestradiol) eller gestagenkomponenten

(norethisteron) i p-piller, og lavdosis-kombinations-p-pillen havde ingen klinisk signifikant virkning

på retigabins farmakokinetik.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Generelle risici ved antiepileptika

Fertile kvinder bør rådgives af en specialist. Behovet for behandling med antiepileptika bør vurderes,

når en kvinde planlægger at blive gravid. Antiepileptika må ikke seponeres pludseligt hos kvinder, der

behandles mod epilepsi, da dette kan føre til gennembrudsanfald, som kan få alvorlige konsekvenser

for kvinden og det ufødte barn.

Risikoen for medfødte misdannelser øges med en faktor 2 til 3 hos børn af mødre, der behandles med

antiepileptika, i forhold til den forventede incidens på ca. 3 % hos den almene befolkning. De hyppigst

indberettede misdannelser er læbespalte, kardiovaskulære misdannelser og neuralrørsdefekter.

Behandling med flere antiepileptika er forbundet med en højere risiko for medfødte misdannelser end

monoterapi, og derfor bør monoterapi altid benyttes, når det er muligt.

Risici ved Trobalt

Der foreligger ikke tilstrækkelige data fra anvendelse af retigabin til gravide kvinder. Dyrestudier er

ikke tilstrækkelige, hvad angår reproduktionstoksicitet, da plasmaniveauerne, der blev opnået i disse

studier, var lavere end de niveauer, der blev set hos mennesker ved de anbefalede doser (se pkt. 5.3). I

et studie vedrørende udviklingen hos rotter, hvis mødre blev behandlet med retigabin i

drægtighedsperioden, var der en forsinket udvikling af afkommets startle response (se pkt. 5.3). Den

kliniske signifikans af dette fund kendes ikke.

Trobalt anbefales ikke under graviditet og til kvinder i den fødedygtige alder, der ikke anvender

prævention.

Amning

Det vides ikke, om retigabin udskilles i human mælk. Dyrestudier har vist, at retigabin og/eller dets

metabolitter udskilles i modermælken. Ved beslutning om, hvorvidt amningen skal fortsætte eller

ophøre, eller behandling med Trobalt skal fortsætte eller ophøre, bør der tages højde for barnets fordel

ved at blive ammet og moderens fordel ved behandling med Trobalt.

Fertilitet

I dyrestudier sås ingen behandlingsrelaterede virkninger af retigabin på fertiliteten. Plasmaniveauerne,

der blev opnået i disse studier, var imidlertid lavere end de niveauer, der blev set hos mennesker ved

de anbefalede doser (se pkt. 5.3).

Effekten af retigabin på fertiliteten hos mennesker er ikke fastlagt.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Bivirkninger som svimmelhed, døsighed, diplopi og tågesyn blev rapporteret i kontrollerede kliniske

studier, særligt under titreringen (se pkt. 4.8). Det anbefales, at patienter informeres om risikoen for

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

sådanne bivirkninger i starten af behandlingsforløbet og efter hvert titreringstrin, samt at de instrueres

i ikke at føre motorkøretøj og betjene maskiner, før de ved, hvordan Trobalt påvirker dem.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Sammenlagte sikkerhedsdata fra tre randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede

multicenterstudier viste, at bivirkningerne generelt var milde til moderate i intensitet og hyppigst blev

rapporteret i de første 8 uger af behandlingen. Der var en tilsyneladende sammenhæng mellem dosis

og graden af svimmelhed, døsighed, konfusion, afasi, koordinationsbesvær, tremor,

balanceforstyrrelser, hukommelsesbesvær, gangforstyrrelser, tågesyn og obstipation.

De hyppigst rapporterede bivirkninger, der førte til seponering, var svimmelhed, døsighed, træthed og

konfusion.

Tabel over bivirkninger

Der er benyttet følgende konvention til klassificering af bivirkninger:

Meget almindelig:

1/10

Almindelig:

1/100 til < 1/10

Ikke almindelig:

1/1.000 til < 1/100

Sjælden:

1/10.000 til < 1/1.000

Meget sjælden:

< 1/10.000.

Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste

bivirkninger er anført først.

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Metabolisme og

ernæring

Vægtøgning

Øget appetit

Psykiske forstyrrelser

Konfusion

Psykotiske forstyrrelser

Hallucinationer

Desorientering

Angst

Nervesystemet

Svimmelhed

Døsighed

Amnesi

Afasi

Koordinationsbesvær

Vertigo

Paræstesi

Tremor

Balanceforstyrrelser

Hukommelsesbesvær

Dysfasi

Dysartri

Opmærksomhedsforstyrrelser

Gangforstyrrelser

Myoclonus

Hypokinesi

Øjne

Pigmentforandringer

(misfarvning) i

øjenvæv, herunder

Diplopi

Tågesyn

Erhvervet vitelliform

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

nethinden, er set

efter flere års

behandling. Nogle

af disse tilfælde har

været forbundet med

nedsat syn.

maculopati

Mave-tarmkanalen

Kvalme

Obstipation

Dyspepsi

Mundtørhed

Dysfagi

Lever og galdeveje

Forhøjede værdier ved

leverfunktionsundersøgelser

Hud og subkutane

væv

Blågrå misfarvning

af negle, læber

og/eller hud er set,

normalt ved høje

doser og efter flere

års behandling.

Udslæt

Hyperhidrose

Nyrer og urinveje

Dysuri

Nedsat evne til at påbegynde

vandladning

Hæmaturi

Chromaturi

Urinretention

Nyresten

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Træthed

Asteni

Utilpashed

Perifert ødem

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Der blev rapporteret bivirkninger relateret til vandladningsproblemer, herunder urinretention, hos 5 %

af de patienter, som blev behandlet med retigabin, i det samlede sikkerhedsdatasæt (se pkt. 4.4).

Størstedelen af hændelserne opstod i de første 8 uger af behandlingen, og der var ingen klar

sammenhæng med dosis.

I det samlede datasæt over patienter, der blev behandlet med retigabin, blev der rapporteret om

konfusion hos 9 % af patienterne, hallucinationer hos 2 % af patienterne og psykotiske forstyrrelser

hos 1 % af patienterne (se pkt. 4.4). Størstedelen af bivirkningerne opstod i de første 8 uger af

behandlingen, og der var kun en klar sammenhæng med dosis i forbindelse med konfusion.

Bivirkningsdata fra kliniske studier viste en hyppighed på 3,6 % pr. patientår for bivirkningen

misfarvning af negle, læber, hud og/eller slimhinder. Den kumulative frekvens for en sådan bivirkning

efter 1 år, 2 år, 3 år, 4 år og 5 års eksponering er henholdsvis ca. 1 %, 1,8 %, 4,4 %, 10,2 % og 16,7 %.

Omkring 30-40 % af de personer i de kliniske forsøg, som blev behandlet med retigabin, og som fik

foretaget hudundersøgelse og/eller oftamologisk undersøgelse, havde misfarvning af negle, læber, hud

og/eller slimhinder eller ikke-retinale pigmentforandringer i øjnene, og ca. 15-30 % af de personer i de

kliniske forsøg, som blev behandlet med retigabin, og som fik foretaget en oftamologisk undersøgelse,

havde retinale pigmentforandringer. Derudover er der identificeret tilfælde af erhvervet maculopati af

vitelliformtypen, både i kliniske studier og som spontane indberetninger.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Data fra ældre patienter indikerer, at de har højere risiko for at opleve bivirkninger i

centralnervesystemet, herunder somnolens, amnesi, abnormal koordination, vertigo, tremor,

balanceforstyrrelser, påvirket hukommelse og gangforstyrrelse.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Symptomer og tegn

Der er begrænset erfaring med overdosering af retigabin.

I kliniske studier er der rapporteret om overdoseringer med retigabin-doser på over 2.500 mg/dag. Ud

over de bivirkninger, der er set ved administration af terapeutiske doser, omfattede symptomerne på

overdosering af retigabin agitation, aggressiv adfærd og irritabilitet. Der blev ikke rapporteret nogen

følger.

I et studie hos frivillige forsøgspersoner opstod der hjertearytmi (hjertestop/asystoli eller ventrikulær

takykardi) hos 2 forsøgspersoner inden for 3 timer efter administration af en enkelt dosis retigabin på

900 mg. Arytmierne forsvandt spontant, og begge frivillige forsøgspersoner kom sig uden følger.

Behandling

I tilfælde af overdosering anbefales det, at patienten får en passende understøttende behandling, som

klinisk indiceret, herunder overvågning med ekg-optagelser. Yderligere behandling skal ske i henhold

til Giftlinjens anbefalinger.

Det er vist, at hæmodialyse reducerer plasmakoncentrationerne af retigabin og NAMR med omkring

50 %.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antiepileptika, andre antiepileptika, ATC-kode: N03AX21.

Virkningsmekanisme

Kaliumkanaler er én af flere spændingsstyrede ionkanaler, der findes i neuronale celler, og de er

vigtige determinanter af neuronal aktivitet.

In vitro

-studier indikerer, at retigabin primært virker ved at

åbne neuronale kaliumkanaler af typen KCNQ2 [Kv7.2] og KCNQ3 [Kv7.3]. Dette stabiliserer

membranens hvilepotentiale, og kontrollerer neuronets sub-htreshold excitabilitet, så initiering af

epileptiforme aktionspotentialer forhindres. Mutationer i KCNQ-kanalerne ligger til grund for flere

arvelige forstyrrelser hos mennesker, herunder epilepsi (KCNQ2 og KCNQ3). Mekanismen for

retigabins virkning på kaliumkanaler er veldokumenteret, mens andre af retigabins mekanismer, som

eventuelt kan have en antiepileptisk effekt endnu ikke er fuldt belyst.

I en række epilepsimodeller hævede retigabin tærsklen for induktion af anfald fremkaldt af maksimalt

elektrochok, pentylentetrazol, picrotoxin og N-methyl-D-aspartat (NMDA). Retigabin viste også

hæmmende egenskaber i flere kindling-modeller, for eksempel i den fuldt kindlede tilstand og i nogle

tilfælde under udviklingen af kindling. Derudover forhindrede retigabin effektivt status epilepticus-

anfald hos gnavere med cobolt-inducerede epileptogene læsioner og hæmmede toniske anfald i

ekstensorer hos genetisk disponerede mus. Relevansen af disse modeller for epilepsi hos mennesker

kendes imidlertid ikke.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Farmakodynamisk virkning

Hos rotter forlængede retigabin sovetiden induceret af thiopentalnatrium fra ca. 4 min til 53 min, og

den propofol-inducerede sovetid fra ca. 8 min til 12 min. Der var ingen effekt på sovetiden induceret

af halothan og methohexitalnatrium. Retigabin kan øge varigheden af anæstesi induceret af visse

anæstetika (f.eks. thiopentalnatrium).

Klinisk virkning af tillægsbehandling med retigabin ved partielle anfald

Der er udført tre randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede multicenter-studier, som

omfattede 1.239 voksne patienter, med henblik på at vurdere virkningen af retigabin som

tillægsbehandling ved partielle anfald med eller uden sekundær generalisering. Alle inkluderede

patienter skulle have haft anfald, der ikke var tilstrækkeligt kontrolleret med 1 til 3 samtidigt

administrerede antiepileptika. Over 75 % af alle patienterne var i samtidig behandling med ≥ 2

antiepileptika. Patienterne havde på tværs af alle studierne haft epilepsi i gennemsnitligt 22 år og en

medianfrekvens af anfald ved baseline på 8-12 pr. 28 dage. Patienterne blev randomiseret til placebo

eller doser af retigabin på 600, 900 eller 1.200 mg/dag (se tabel 1). Patienterne skulle have ≥ 4

partielle anfald pr. 28 dage i løbet af en baselineperiode på 8 uger. Patienterne måtte ikke være

anfaldsfri i ≥ 21 dage. Vedligeholdelsesfasen varede 8 eller 12 uger.

De primære effekt endepunkter var:

den procentvise ændring i den samlede frekvens af partielle anfald i løbet af 28 dage fra baseline

til den dobbeltblindede fase (titrerings- og vedligeholdelsesfasen kombineret) i alle tre studier

respondentraten (defineret som procentdel af patienter med en reduktion på ≥ 50 % i den

samlede frekvens af partielle anfald i løbet af 28 dage) fra baseline til vedligeholdelsesfasen

(kun studie 301 og 302).

Retigabin var effektiv som tillægsbehandling hos voksne med partielle anfald i tre kliniske studier

(tabel 1). Retigabin var statistisk signifikant bedre end placebo, ved dosis på 600 mg/dag (ét studie),

900 mg/dag (to studier) og 1.200 mg/dag (to studier).

Studierne var ikke designet med det formål at vurdere specifikke kombinationer af antiepileptika.

Virkningen og sikkerheden af retigabin taget sammen med antiepileptika, som mindre ofte blev

anvendt som baggrundsbehandling i de kliniske studier, herunder levetiracetam, er derfor ikke blevet

påvist med sikkerhed.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 1 Oversigt over procentvise ændringer i den samlede frekvens af partielle anfald i løbet af 28

dage og respondentrater

Studie

(n = population i dobbeltblindet fase,

n

population i vedligeholdelsesfase

Placebo

Retigabin

600

mg/dag

900

mg/dag

1.200

mg/dag

Studie 205

(n=396,

n=303

Samlet frekvens af partielle anfald (median),

ændring i %

-13 %

-23 %

-29 %*

-35 %*

Respondentrate (sekundært endepunkt)

26 %

28 %

41 %

41 %*

Studie 301

(n=305,

n=256

Samlet frekvens af partielle anfald (median),

ændring i %

-18 %

-44 %*

Respondentrate

23 %

56 %*

Studie 302

(n=538;

n=471

Samlet frekvens af partielle anfald (median),

ændring i %

-16 %

-28 %*

-40 %*

Respondentrate

19 %

39 %*

47 %*

Statistisk signifikant, p ≤ 0,05.

Dosis ikke undersøgt.

I åbne forlængelser af de tre placebokontrollerede studier blev en vedvarende virkning bibeholdt over

en evalueringsperiode på mindst 12 måneder (365 patienter).

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med Trobalt hos pædiatriske patienter i alderen fra 0 til under 2 år med Lennox-Gastaut-syndrom (se

pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier

med Trobalt hos pædiatriske patienter i alderen fra 2 til under 18 år med Lennox-Gastaut-syndrom og

hos pædiatriske patienter i alderen fra 0 til under 18 år med partielle anfald (se pkt. 4.2 for oplysninger

om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter både enkeltdoser og gentagne doser administreret oralt absorberes retigabin hurtigt med

medianværdier af t

generelt på mellem 0,5 og 2 timer. Den absolutte biotilgængelighed af oralt

administreret retigabin i forhold til intravenøs dosering er ca. 60 %.

Administration af retigabin sammen med et måltid med et højt fedtindhold resulterede ikke i ændring i

det samlede omfang af absorption af retigabin, men mad reducerede between-subject variability i C

(23 %) sammenlignet med fastende tilstand (41 %) og medførte en stigning i C

(38 %).

Fødepåvirkning af C

under sædvanlige kliniske forhold anses ikke for at være klinisk relevant.

Trobalt kan derfor tages med eller uden mad.

Distribution

Retigabin er ca. 80 % bundet til plasmaprotein over koncentrationsintervallet fra 0,1 til 2 µg/ml.

Retigabins fordelingsvolumen ved steady state er 2 til 3 l/kg efter intravenøs dosering.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Biotransformation

Retigabin metaboliseres i udtalt grad hos mennesker. En væsentlig del af retigabin-dosis omdannes til

inaktive N-glucuronider. Retigabin metaboliseres desuden til en N-acetyl-metabolit (NAMR), som

også efterfølgende glucuroniseres. NAMR har antiepileptisk aktivitet, men er mindre potent end

retigabin i dyremodeller af epilepsi.

Der er ingen tegn på en hepatisk oxidativ metabolisering af retigabin eller NAMR forårsaget af

cytochrom P450-enzymer. Derfor er det ikke sandsynligt, at samtidig administration med hæmmere

eller induktorer af cytochrom P450-enzymer har indflydelse på farmakokinetikken af retigabin eller

NAMR.

In vitro

-studier, hvor der blev anvendt humane levermikrosomer, viste, at retigabin havde et lille eller

intet potentiale til at hæmme de primære cytochrom P450-isoenzymer (herunder CYP 1A2, CYP 2A6,

CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 og CYP 3A4/5). Derudover inducerede

retigabin og NAMR ikke CYP 1A2 eller CYP 3A4/5 i humane primære hepatocytter. Derfor er det

usandsynligt, at retigabin vil påvirke farmakokinetikken af substrater af de primære cytochrom P450-

isoenzymer gennem hæmnings- eller induktionsmekanismer.

Elimination

Retigabin elimineres gennem en kombination af hepatisk metabolisering og renal udskillelse. I alt ca.

84 % af dosis genfindes i urinen, herunder N-acetyl-metabolitten (18 %), N-glucuronider af det aktive

stof og af N-acetyl-metabolitten (24 %) eller uomdannet aktivt stof (36 %). Kun 14 % af retigabin-

dosis udskilles i fæces. Retigabin har en plasmahalveringstid på ca. 6-10 timer. Den totale clearance af

retigabin fra plasma efter intravenøs dosering er typisk 0,4-0,6 l/t./kg.

Linearitet

Farmakokinetikken for retigabin er essentielt lineær over enkeltdosis-intervallet fra 25 til 600 mg hos

raske frivillige forsøgspersoner og op til 1.200 mg daglig hos patienter med epilepsi, og der er ingen

uventet akkumulation efter gentagen administration.

Særlige patientpopulationer

Nedsat nyrefunktion

I et studie med enkeltdoser blev AUC for retigabin øget med ca. 30 % hos frivillige forsøgspersoner

med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance på 50-80 ml/min), og med ca. 100 % hos frivillige

forsøgspersoner med moderat til svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 50 ml/min), i forhold

til hos raske frivillige forsøgspersoner. Justering af dosis af Trobalt anbefales hos patienter med

moderat til svært nedsat nyrefunktion, mens der ikke anbefales dosisjustering hos patienter med let

nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2).

I et studie med enkeltdoser hos frivillige raske forsøgspersoner og personer med nyresygdom i

slutstadiet blev AUC for retigabin øget med ca. 100 % hos personer med nyresygdom i slutstadiet i

forhold til hos raske frivillige forsøgspersoner.

I et andet studie med enkeltdoser hos personer med nyresygdom i slutstadiet, der fik vedvarende

hæmodialyse (n=8), resulterede initiering af dialyse ca. fire timer efter en enkelt dosis retigabin

(100 mg) i en gennemsnitlig reduktion af retigabins plasmakoncentration på 52 % fra starten til

slutningen af dialysen. Det procentvise fald i plasmakoncentrationen under dialyse var fra 34 % til 60

% med undtagelse af en person, der havde 17 % reduktion.

Nedsat leverfunktion

I et studie med enkeltdoser var der ingen klinisk signifikante effekter på AUC for retigabin hos

frivillige forsøgspersoner med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh-score på 5 til 6). AUC for

retigabin blev øget med ca. 50 % hos frivillige forsøgspersoner med moderat nedsat leverfunktion

(Child-Pugh-score på 7 til 9) og med ca. 100 % hos frivillige forsøgspersoner med svært nedsat

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

leverfunktion (Child-Pugh-score > 9) i forhold til hos raske frivillige forsøgspersoner. Det anbefales at

justere dosis af Trobalt hos patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Legemsvægt

I en populationsfarmakokinetisk analyse steg clearance for retigabin med stigende

kropsoverfladeareal. Denne stigning anses imidlertid ikke for at have klinisk betydning, og da

retigabin titreres i henhold til den enkelte patients respons og tolerance, er det ikke nødvendigt at

foretage dosisjusteringer på grundlag af legemsvægten.

Ældre (65 år og derover)

I et studie med enkeltdoser blev retigabin elimineret langsommere af raske ældre frivillige

forsøgspersoner (66-82 år) end af raske unge voksne frivillige forsøgspersoner, hvilket resulterede i et

større AUC (ca. 40-50 %) og en længere terminal halveringstid (30 %) (se pkt. 4.2).

Køn

Resultaterne af et studie med enkeltdoser viste, at C

for retigabin hos unge voksne frivillige

forsøgspersoner var ca. 65 % højere hos kvinder end hos mænd, og hos ældre frivillige

forsøgspersoner (66-82 år) var C

for retigabin ca. 75 % højere hos kvinder end hos mænd. Når C

blev normaliseret for vægt, var værdierne ca. 30 % højere hos unge kvinder end hos mænd og 40 %

højere hos ældre kvinder end hos mænd.

Der var dog ingen klar forskel i den vægt-normaliserede

clearance mellem kønnene, og da retigabin titreres i henhold til den enkelte patients respons og

tolerance, er det ikke nødvendigt at foretage dosisjusteringer på grundlag af kønnet.

Etnisk tilhørsforhold

Det blev i en post hoc-analyse på tværs af flere studier hos raske frivillige forsøgspersoner påvist, at

der var en reduktion på 20 % i clearance for retigabin hos raske sorte frivillige forsøgspersoner i

forhold til hos raske kaukasiske frivillige forsøgspersoner. Denne virkning anses dog ikke for at være

klinisk signifikant, og derfor anbefales der ingen dosisjustering af Trobalt.

Pædiatrisk population

Retigabins farmakokinetik er ikke undersøgt hos børn under 12 år.

Et åbent, multidosis, farmakokinetisk sikkerheds- og tolerabilitetsstudie hos fem forsøgspersoner i

alderen fra 12 år til under 18 år med partielle epileptiske anfald påviste, at retigabins farmakokinetik

hos unge var sammenlignelig med farmakokinetikken hos voksne. Retigabins virkning og sikkerhed

er imidlertid ikke klarlagt hos unge.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Maksimumsdoser i toksicitetsstudier med gentagne doser var begrænsede af retigabins udtalte

farmakologiske virkninger (herunder ataksi, hypokinesi og tremor). Ved dosisniveauer, hvor ingen

effekt har kunnet observeres, var eksponeringen hos dyr i disse studier generelt lavere end den

eksponering, der ses hos mennesker ved de anbefalede kliniske doser.

Der blev observeret udspiling af galdeblæren i studier af hunde, men der blev ikke set kolestase eller

andre tegn på dysfunktion af galdeblæren, og udstrømningsvolumenet af galde var uændret.

Udspilingen af galdeblæren hos hunden resulterede i fokal sammenpresning af leveren. Klinisk blev

der ikke set tegn på dysfunktion af galdeblæren.

Nonkliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra studier af genotoksicitets- og

karcinogenicitetspotentiale.

Reproduktionstoksikologi

Retigabin havde ingen effekt på fertiliteten eller den generelle reproduktionsevne.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Hos rotter passerede retigabin og/eller dets metabolitter placenta, hvilket resulterede i

vævskoncentrationer, der var af samme størrelsesorden hos moderdyrene og i fostrene.

Der blev ikke observeret teratogenicitet efter administration af retigabin til drægtige dyr i perioden

med organogenese. I et studie, hvor den peri- og postnatale udvikling hos rotter blev undersøgt, blev

retigabin forbundet med en øget perinatal mortalitet efter administration i drægtighedsperioden.

Derudover var der en forsinket udvikling af afkommets startle response. Disse fund blev åbenlyse ved

lavere eksponeringsniveau end dem, der blev opnået ved de anbefalede kliniske doser og var forbundet

med maternal toksicitet (herunder ataksi, hypokinesi, tremor og reduceret øgning af kropsvægten).

Den maternale toksicitet interfererede med højere dosering hos moderdyrene og doseringerne kan

derfor ikke bruges som sikkerhedsmarginer i forbindelse med evalueringen af reproduktionstoksicitet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Croscarmellosenatrium

Hypromellose

Magnesiumstearat

Mikrokrystallinsk cellulose.

Filmovertræk

200 mg tabletter:

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Talcum (E553b)

Gult jernoxid (E172)

Lecithin (soja)

Xanthangummi.

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

200 mg tabletter:

Uigennemsigtig PVC-PVDC-aluminiumsfolieblister. Pakning indeholder 84 filmovertrukne tabletter;

multipakning indeholder 168 (2 x 84) filmovertrukne tabletter.

Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

6.6

Regler for destruktion

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Glaxo Group Limited

980 Great West Road,

Brentford,

Middlesex,

TW8 9GS

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/11/681/007, EU/1/11/681/008

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 28. marts 2011

Dato for seneste fornyelse: 14. januar 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Trobalt 300 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 300 mg retigabin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet.

Grønne, aflange, filmovertrukne tabletter på 7,1 mm x 16 mm, mærket "RTG-300" på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Trobalt er indiceret som tillægsbehandling ved lægemiddelresistente partielle epileptiske anfald med

eller uden sekundær generalisering hos voksne i alderen 18 år og derover, hvor andre passende

kombinationer med andre lægemidler har vist sig utilstrækkelige eller ikke tåles.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Trobalt skal titreres i henhold til den enkelte patients respons, med henblik på at opnå en optimal

effekt med færrest mulige bivirkninger.

Den maksimale totale daglige startdosis er 300 mg (100 mg 3 gange daglig). Herefter øges den totale

daglige dosis med maksimalt 150 mg hver uge alt efter den enkelte patients respons og tolerance. En

effektiv vedligeholdelsesdosis forventes at ligge mellem 600 mg/dag og 1.200 mg/dag.

Den maksimale totale vedligeholdelsesdosis er 1.200 mg/dag. Sikkerheden og virkningen af doser

højere end 1.200 mg/dag er ikke fastlagt.

Hvis patienter undlader at tage en eller flere doser, anbefales det, at de tager en enkelt dosis, så snart

de kommer i tanke om det.

Når en oversprungen dosis er taget, skal der gå mindst 3 timer, før den næste dosis tages, og herefter

skal den sædvanlige doseringsplan igen følges.

Når Trobalt seponeres, skal doseringen gradvist reduceres over en periode på mindst 3 uger (se pkt.

4.4).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Ældre (65 år og derover)

Der foreligger kun begrænsede data for sikkerhed og virkning af retigabin hos patienter i alderen 65 år

og derover. Det anbefales at reducere start- og vedligeholdelsesdosis af Trobalt hos ældre patienter.

Den totale daglige startdosis er 150 mg/dag, og den totale daglige dosis bør i titreringsperioden øges

med maksimalt 150 mg hver uge alt efter den enkelte patients respons og tolerance. Doser på mere end

900 mg/dag anbefales ikke (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Retigabin og dets metabolitter elimineres primært via renal udskillelse.

Dosisjustering er ikke påkrævet hos patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance på 50-

80 ml/min, se pkt. 5.2).

Det anbefales at reducere start- og vedligeholdelsesdosis af Trobalt med 50 % hos patienter med

moderat eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 50 ml/min, se pkt. 5.2). Den totale

daglige startdosis er 150 mg, og det anbefales, at den totale daglige dosis i titreringsperioden øges med

50 mg hver uge til en maksimal total dosis på 600 mg/dag.

Hos patienter med terminal nyreinsufficiens i hæmodialyse skal de tre daglige doser tages som

sædvanligt på dialysedagen. En enkelt, supplerende dosis anbefales desuden umiddelbart efter

hæmodialyse. Hvis der opstår gennembrudsanfald hen imod slutningen af dialysen, bør en yderligere

supplerende dosis overvejes ved starten af efterfølgende dialyser.

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke påkrævet hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh-score på 5 til

6, se pkt. 5.2).

Det anbefales at reducere start- og vedligeholdelsesdosis af Trobalt med 50 % hos patienter med

moderat eller svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh-score ≥ 7, se pkt. 5.2). Den totale daglige

startdosis er 150 mg, og det anbefales, at den totale daglige dosis i titreringsperioden øges med 50 mg

hver uge til en maksimal total dosis på 600 mg/dag.

Pædiatrisk population

Retigabins sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er endnu ikke klarlagt (se pkt. 5.2). Nuværende

tilgængelige farmakokinetiske data er beskrevet i pkt. 5.2, men der kan ikke gives anbefaling om

dosering.

Administration

Trobalt er til oral anvendelse. Tabletterne skal indtages oralt fordelt på tre doser hver dag. Tabletterne

skal synkes hele og må ikke tygges, knuses eller brækkes over.

Trobalt kan tages med eller uden mad (se pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Øjenlidelser

Pigmentforandringer (misfarvning) i øjenvæv, herunder nethinden, har været rapporteret i kliniske

langtidsstudier med retigabin. Dette har i nogle tilfælde, men ikke altid, været set i forbindelse med

pigmentforandringer i hud, læber eller negle (se afsnittet nedenfor og pkt. 4.8). Reversibilitet af

pigmentforandringer i øjenvæv efter seponering af retigabin har været rapporteret hos nogle personer.

Langtidsprognosen for disse fund er endnu ukendt, men i nogle rapporter har det været forbundet med

nedsat syn.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Derudover er der også identificeret en særlig form for makulær abnormalitet med udslag af vitelliform

maculopati (se pkt. 4.8), i de fleste tilfælde diagnostiseret med optisk koherens-tomografi (OCT).

Hastigheden som vitelliform maculopati udvikler sig med og dets påvirkning af retinal og makulær

funktion og syn er usikker. Synsabnormaliteter (begrænsning i synsfelt, tab af central følsomhed og

nedsat synsskarphed) er rapporteret.

Alle patienter skal igennem udvidede oftalmologiske undersøgelser ved start og mindst hver 6. måned.

Undersøgelserne skal inkludere visus-undersøgelse, spaltelampeundersøgelse, udvidet fundus

fotografering og makulær OCT scan. Hvis der opdages pigmentforandringer i nethinden, vitelliform

maculopati eller synsforandringer, må behandling med Trobalt kun fortsættes efter en grundig

reevaluering af fordele og risici. Hvis behandlingen fortsættes, skal patienten monitoreres tættere.

Hudlidelser

Pigmentforandringer (misfarvning) i hud, læber og negle har været rapporteret i kliniske

langtidsstudier med retigabin. Dette har i nogle tilfælde, men ikke altid, været set i forbindelse med

pigmentforandringer i øjenvæv (se afsnittet ovenfor og pkt. 4.8). Hvis patienten, der udvikler disse

forandringer, må behandling med Trobalt kun fortsættes efter en grundig reevaluering af fordele og

risici.

Urinretention

Urinretention, dysuri og nedsat evne til at påbegynde vandladningen blev rapporteret i kontrollerede

kliniske studier med retigabin. Disse bivirkninger opstod generelt inden for de første 8 uger af

behandlingen (se pkt. 4.8). Trobalt skal anvendes med forsigtighed hos patienter, der har en risiko for

at få urinretention, og det anbefales, at patienterne informeres om risikoen for disse mulige

bivirkninger.

QT-interval

I et kardielt overledningsstudie hos raske forsøgspersoner blev det påvist, at retigabin titreret til

1.200 mg/dag medførte en forlængelse af QT-intervallet. En gennemsnitlig stigning af Individual

Corrected QT Interval (QTcl) på op til 6,7 ms (øvre grænse for 95 % ensidet konfidensinterval var

12,6 ms) blev observeret inden for 3 timer efter dosering. Der bør udvises forsigtighed ved ordinering

af Trobalt sammen med lægemidler, som er kendt for at forlænge QT-intervallet, og hos patienter med

kendt langt QT-interval, kongestiv hjerteinsufficiens, ventrikelhypertrofi, hypokaliæmi eller

hypomagnesiæmi samt hos patienter, der er 65 år eller ældre.

Hos disse patienter anbefales det at tage elektrokardiogram (ekg) inden behandling med Trobalt

påbegyndes. Hos patienter med et korrigeret QT-interval > 440 ms ved baseline, bør ekg tages på det

tidspunkt, hvor vedligeholdelsesdosis opnås.

Psykiske forstyrrelser

Der blev rapporteret konfusion, psykotiske forstyrrelser og hallucinationer i kontrollerede kliniske

studier med retigabin (se pkt. 4.8). Disse bivirkninger forekom generelt inden for de første 8 uger af

behandlingen og førte hyppigt til seponering af behandlingen hos de pågældende patienter. Det

anbefales, at patienterne informeres om risikoen for disse mulige bivirkninger.

Selvmordsrisiko

Der er indberettet selvmordstanker og selvmordsadfærd hos patienter, som er blevet behandlet med

antiepileptika ved flere indikationer. En metaanalyse af randomiserede, placebokontrollerede studier

med antiepileptika har desuden vist, at der er en let forøget risiko for selvmordstanker og

selvmordsadfærd. Mekanismen for denne risiko kendes ikke, og muligheden for en forøget risiko ved

behandling med retigabin kan ikke udelukkes ud fra de foreliggende data.

Patienter bør derfor monitoreres for tegn på selvmordstanker og selvmordsadfærd, og hensigtsmæssig

behandling bør overvejes. Patienter (og pårørende samt plejepersonale) bør rådgives til at søge

lægehjælp, hvis der opstår tegn på selvmordstanker og selvmordsadfærd.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Ældre (65 år og derover)

Ældre patienter kan have en forøget risiko for bivirkninger i centralnervesystemet, urinretention, samt

atrieflimren. Trobalt skal anvendes med forsigtighed til denne population og det anbefales at reducere

start- og vedligeholdelsesdosis (se pkt. 4.2 og 5.2).

Anfald i forbindelse med seponering

Trobalt skal som andre antiepileptika seponeres gradvist for at minimere risikoen for anfald som følge

af seponeringen. Det anbefales, at dosis af Trobalt reduceres over en periode på mindst 3 uger,

medmindre der af sikkerhedsmæssige årsager kræves en øjeblikkelig seponering (se pkt. 4.2).

Laboratorieanalyser

Det er vist, at retigabin interagerer med laboratorieanalyser af både serum- og urinbilirubin, hvilket

kan resultere i falsk forhøjede værdier.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Andre antiepileptika

In vitro

data indikerede et lavt potentiale for interaktion med andre antiepileptika (se pkt. 5.2).

Potentialet for lægemiddelinteraktioner blev derfor vurderet på basis af en samlet analyse på tværs af

kliniske studier. Selvom denne type analyse ikke kan anses som værende ligeså robust som egentlige

kliniske interaktionsstudier, støttede analysens resultater de fundne

in vitro

data.

Retigabin havde på grundlag af disse samlede data ikke klinisk signifikant påvirkning af dalværdien af

plasmakoncentrationerne af følgende antiepileptika:

carbamazepin, clobazam, clonazepam, gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, oxcarbazepin,

phenobarbital, phenytoin, pregabalin, topiramat, valproat og zonisamid.

På grundlag af sammenlagte data var der derudover ingen klinisk signifikant påvirkning af følgende

antiepileptika på retigabins farmakokinetik:

lamotrigin, levetiracetam, oxcarbazepin, topiramat og valproat.

Yderligere viste denne analyse ingen klinisk signifikant påvirkning af induktorer (phenytoin,

carbamazepin og phenobarbital) på retigabins clearance.

Steady state data fra et begrænset antal patienter i mindre fase II-studier indikerede dog at:

phenytoin kan reducere den systemiske eksposition for retigabin med 35 %

carbamazepin kan reducere den systemiske eksposition for retigabin med 33 %.

Interaktion med digoxin

Data fra et

in vitro

-studie viste, at N-acetyl-metabolitten af retigabin (NAMR) hæmmede den P-

glycoprotein-medierede transport af digoxin på en koncentrationsafhængig måde.

Baseret på et studie med raske frivillige resulterede terapeutiske doser af retigabin (600-1.200 mg/dag)

i en mindre (8-18%) stigning i digoxin-AUC efter en enkelt oral digoxindosis. Stigningen syntes ikke

at være afhængig af retigabindosis og anses ikke som klinisk relevant. Der var ingen klinisk relevant

ændring i digoxins C

. Justering af digoxindosis er ikke nødvendig.

Interaktion med anæstetika

Trobalt kan øge varigheden af anæstesi induceret af visse anæstetika (f.eks. thiopentalnatrium, se pkt.

5.1).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Interaktion med alkohol

Samtidig administration af ethanol (1,0 g/kg) og retigabin (200 mg) resulterede i en øget forekomst af

tågesyn hos raske frivillige forsøgspersoner. Det anbefales, at patienter informeres om den mulige

påvirkning af synet, hvis de drikker alkohol, mens de er i behandling med Trobalt.

Orale kontraceptiva

Ved retigabindoser på op til 750 mg/dag havde retigabin ingen klinisk signifikant virkning på

farmakokinetikken af østrogenkomponenten (ethinylestradiol) eller gestagenkomponenten

(norethisteron) i p-piller, og lavdosis-kombinations-p-pillen havde ingen klinisk signifikant virkning

på retigabins farmakokinetik.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Generelle risici ved antiepileptika

Fertile kvinder bør rådgives af en specialist. Behovet for behandling med antiepileptika bør vurderes,

når en kvinde planlægger at blive gravid. Antiepileptika må ikke seponeres pludseligt hos kvinder, der

behandles mod epilepsi, da dette kan føre til gennembrudsanfald, som kan få alvorlige konsekvenser

for kvinden og det ufødte barn.

Risikoen for medfødte misdannelser øges med en faktor 2 til 3 hos børn af mødre, der behandles med

antiepileptika, i forhold til den forventede incidens på ca. 3 % hos den almene befolkning. De hyppigst

indberettede misdannelser er læbespalte, kardiovaskulære misdannelser og neuralrørsdefekter.

Behandling med flere antiepileptika er forbundet med en højere risiko for medfødte misdannelser end

monoterapi, og derfor bør monoterapi altid benyttes, når det er muligt.

Risici ved Trobalt

Der foreligger ikke tilstrækkelige data fra anvendelse af retigabin til gravide kvinder. Dyrestudier er

ikke tilstrækkelige, hvad angår reproduktionstoksicitet, da plasmaniveauerne, der blev opnået i disse

studier, var lavere end de niveauer, der blev set hos mennesker ved de anbefalede doser (se pkt. 5.3). I

et studie vedrørende udviklingen hos rotter, hvis mødre blev behandlet med retigabin i

drægtighedsperioden, var der en forsinket udvikling af afkommets startle response (se pkt. 5.3). Den

kliniske signifikans af dette fund kendes ikke.

Trobalt anbefales ikke under graviditet og til kvinder i den fødedygtige alder, der ikke anvender

prævention.

Amning

Det vides ikke, om retigabin udskilles i human mælk. Dyrestudier har vist, at retigabin og/eller dets

metabolitter udskilles i modermælken. Ved beslutning om, hvorvidt amningen skal fortsætte eller

ophøre, eller behandling med Trobalt skal fortsætte eller ophøre, bør der tages højde for barnets fordel

ved at blive ammet og moderens fordel ved behandling med Trobalt.

Fertilitet

I dyrestudier sås ingen behandlingsrelaterede virkninger af retigabin på fertiliteten. Plasmaniveauerne,

der blev opnået i disse studier, var imidlertid lavere end de niveauer, der blev set hos mennesker ved

de anbefalede doser (se pkt. 5.3).

Effekten af retigabin på fertiliteten hos mennesker er ikke fastlagt.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Bivirkninger som svimmelhed, døsighed, diplopi og tågesyn blev rapporteret i kontrollerede kliniske

studier, særligt under titreringen (se pkt. 4.8). Det anbefales, at patienter informeres om risikoen for

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

sådanne bivirkninger i starten af behandlingsforløbet og efter hvert titreringstrin, samt at de instrueres

i ikke at føre motorkøretøj og betjene maskiner, før de ved, hvordan Trobalt påvirker dem.

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Sammenlagte sikkerhedsdata fra tre randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede

multicenterstudier viste, at bivirkningerne generelt var milde til moderate i intensitet og hyppigst blev

rapporteret i de første 8 uger af behandlingen. Der var en tilsyneladende sammenhæng mellem dosis

og graden af svimmelhed, døsighed, konfusion, afasi, koordinationsbesvær, tremor,

balanceforstyrrelser, hukommelsesbesvær, gangforstyrrelser, tågesyn og obstipation.

De hyppigst rapporterede bivirkninger, der førte til seponering, var svimmelhed, døsighed, træthed og

konfusion.

Tabel over bivirkninger

Der er benyttet følgende konvention til klassificering af bivirkninger:

Meget almindelig:

1/10

Almindelig:

1/100 til < 1/10

Ikke almindelig:

1/1.000 til < 1/100

Sjælden:

1/10.000 til < 1/1.000

Meget sjælden:

< 1/10.000.

Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste

bivirkninger er anført først.

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Metabolisme og

ernæring

Vægtøgning

Øget appetit

Psykiske forstyrrelser

Konfusion

Psykotiske forstyrrelser

Hallucinationer

Desorientering

Angst

Nervesystemet

Svimmelhed

Døsighed

Amnesi

Afasi

Koordinationsbesvær

Vertigo

Paræstesi

Tremor

Balanceforstyrrelser

Hukommelsesbesvær

Dysfasi

Dysartri

Opmærksomhedsforstyrrelser

Gangforstyrrelser

Myoclonus

Hypokinesi

Øjne

Pigmentforandringer

(misfarvning) i

øjenvæv, herunder

nethinden, er set

Diplopi

Tågesyn

Erhvervet vitelliform

maculopati

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

efter flere års

behandling. Nogle

af disse tilfælde har

været forbundet med

nedsat syn.

Mave-tarmkanalen

Kvalme

Obstipation

Dyspepsi

Mundtørhed

Dysfagi

Lever og galdeveje

Forhøjede værdier ved

leverfunktionsundersøgelser

Hud og subkutane

væv

Blågrå misfarvning

af negle, læber

og/eller hud er set,

normalt ved høje

doser og efter flere

års behandling.

Udslæt

Hyperhidrose

Nyrer og urinveje

Dysuri

Nedsat evne til at påbegynde

vandladning

Hæmaturi

Chromaturi

Urinretention

Nyresten

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Træthed

Asteni

Utilpashed

Perifert ødem

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Der blev rapporteret bivirkninger relateret til vandladningsproblemer, herunder urinretention, hos 5 %

af de patienter, som blev behandlet med retigabin, i det samlede sikkerhedsdatasæt (se pkt. 4.4).

Størstedelen af hændelserne opstod i de første 8 uger af behandlingen, og der var ingen klar

sammenhæng med dosis.

I det samlede datasæt over patienter, der blev behandlet med retigabin, blev der rapporteret om

konfusion hos 9 % af patienterne, hallucinationer hos 2 % af patienterne og psykotiske forstyrrelser

hos 1 % af patienterne (se pkt. 4.4). Størstedelen af bivirkningerne opstod i de første 8 uger af

behandlingen, og der var kun en klar sammenhæng med dosis i forbindelse med konfusion.

Bivirkningsdata fra kliniske studier viste en hyppighed på 3,6 % pr. patientår for bivirkningen

misfarvning af negle, læber, hud og/eller slimhinder. Den kumulative frekvens for en sådan bivirkning

efter 1 år, 2 år, 3 år, 4 år og 5 års eksponering er henholdsvis ca. 1 %, 1,8 %, 4,4 %, 10,2 % og 16,7 %.

Omkring 30-40 % af de personer i de kliniske forsøg, som blev behandlet med retigabin, og som fik

foretaget hudundersøgelse og/eller oftamologisk undersøgelse, havde misfarvning af negle, læber, hud

og/eller slimhinder eller ikke-retinale pigmentforandringer i øjnene, og ca. 15-30 % af de personer i de

kliniske forsøg, som blev behandlet med retigabin, og som fik foretaget en oftamologisk undersøgelse,

havde retinale pigmentforandringer. Derudover er der identificeret tilfælde af erhvervet maculopati af

vitelliformtypen, både i kliniske studier og som spontane indberetninger.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Data fra ældre patienter indikerer, at de har højere risiko for at opleve bivirkninger i

centralnervesystemet, herunder somnolens, amnesi, abnormal koordination, vertigo, tremor,

balanceforstyrrelser, påvirket hukommelse og gangforstyrrelse.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Symptomer og tegn

Der er begrænset erfaring med overdosering af retigabin.

I kliniske studier er der rapporteret om overdoseringer med retigabin-doser på over 2.500 mg/dag. Ud

over de bivirkninger, der er set ved administration af terapeutiske doser, omfattede symptomerne på

overdosering af retigabin agitation, aggressiv adfærd og irritabilitet. Der blev ikke rapporteret nogen

følger.

I et studie hos frivillige forsøgspersoner opstod der hjertearytmi (hjertestop/asystoli eller ventrikulær

takykardi) hos 2 forsøgspersoner inden for 3 timer efter administration af en enkelt dosis retigabin på

900 mg. Arytmierne forsvandt spontant, og begge frivillige forsøgspersoner kom sig uden følger.

Behandling

I tilfælde af overdosering anbefales det, at patienten får en passende understøttende behandling, som

klinisk indiceret, herunder overvågning med ekg-optagelser. Yderligere behandling skal ske i henhold

til Giftlinjens anbefalinger.

Det er vist, at hæmodialyse reducerer plasmakoncentrationerne af retigabin og NAMR med omkring

50 %.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antiepileptika, andre antiepileptika, ATC-kode: N03AX21.

Virkningsmekanisme

Kaliumkanaler er én af flere spændingsstyrede ionkanaler, der findes i neuronale celler, og de er

vigtige determinanter af neuronal aktivitet.

In vitro

-studier indikerer, at retigabin primært virker ved at

åbne neuronale kaliumkanaler af typen KCNQ2 [Kv7.2] og KCNQ3 [Kv7.3]. Dette stabiliserer

membranens hvilepotentiale, og kontrollerer neuronets sub-threshold excitabilitet, så initiering af

epileptiforme aktionspotentialer forhindres. Mutationer i KCNQ-kanalerne ligger til grund for flere

arvelige forstyrrelser hos mennesker, herunder epilepsi (KCNQ2 og KCNQ3). Mekanismen for

retigabins virkning på kaliumkanaler er veldokumenteret, mens andre af retigabins mekanismer, som

eventuelt kan have en antiepileptisk effekt endnu ikke er fuldt belyst.

I en række epilepsimodeller hævede retigabin tærsklen for induktion af anfald fremkaldt af maksimalt

elektrochok, pentylentetrazol, picrotoxin og N-methyl-D-aspartat (NMDA). Retigabin viste også

hæmmende egenskaber i flere kindling-modeller, for eksempel i den fuldt kindlede tilstand og i nogle

tilfælde under udviklingen af kindling. Derudover forhindrede retigabin effektivt status epilepticus-

anfald hos gnavere med cobolt-inducerede epileptogene læsioner og hæmmede toniske anfald i

ekstensorer hos genetisk disponerede mus. Relevansen af disse modeller for epilepsi hos mennesker

kendes imidlertid ikke.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Farmakodynamisk virkning

Hos rotter forlængede retigabin sovetiden induceret af thiopentalnatrium fra ca. 4 min til 53 min, og

den propofol-inducerede sovetid fra ca. 8 min til 12 min. Der var ingen effekt på sovetiden induceret

af halothan og methohexitalnatrium. Retigabin kan øge varigheden af anæstesi induceret af visse

anæstetika (f.eks. thiopentalnatrium).

Klinisk virkning af tillægsbehandling med retigabin ved partielle anfald

Der er udført tre randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede multicenter-studier, som

omfattede 1.239 voksne patienter, med henblik på at vurdere virkningen af retigabin som

tillægsbehandling ved partielle anfald med eller uden sekundær generalisering. Alle inkluderede

patienter skulle have haft anfald, der ikke var tilstrækkeligt kontrolleret med 1 til 3 samtidigt

administrerede antiepileptika. Over 75 % af alle patienterne var i samtidig behandling med ≥ 2

antiepileptika. Patienterne havde på tværs af alle studierne haft epilepsi i gennemsnitligt 22 år og en

medianfrekvens af anfald ved baseline på 8-12 pr. 28 dage. Patienterne blev randomiseret til placebo

eller doser af retigabin på 600, 900 eller 1.200 mg/dag (se tabel 1). Patienterne skulle have ≥ 4

partielle anfald pr. 28 dage i løbet af en baselineperiode på 8 uger. Patienterne måtte ikke være

anfaldsfri i ≥ 21 dage. Vedligeholdelsesfasen varede 8 eller 12 uger.

De primære effekt endepunkter var:

den procentvise ændring i den samlede frekvens af partielle anfald i løbet af 28 dage fra baseline

til den dobbeltblindede fase (titrerings- og vedligeholdelsesfasen kombineret) i alle tre studier

respondentraten (defineret som procentdel af patienter med en reduktion på ≥ 50 % i den

samlede frekvens af partielle anfald i løbet af 28 dage) fra baseline til vedligeholdelsesfasen

(kun studie 301 og 302).

Retigabin var effektiv som tillægsbehandling hos voksne med partielle anfald i tre kliniske studier

(tabel 1). Retigabin var statistisk signifikant bedre end placebo, ved dosis på 600 mg/dag (ét studie),

900 mg/dag (to studier) og 1.200 mg/dag (to studier).

Studierne var ikke designet med det formål at vurdere specifikke kombinationer af antiepileptika.

Virkningen og sikkerheden af retigabin taget sammen med antiepileptika, som mindre ofte blev

anvendt som baggrundsbehandling i de kliniske studier, herunder levetiracetam, er derfor ikke blevet

påvist med sikkerhed.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 1 Oversigt over procentvise ændringer i den samlede frekvens af partielle anfald i løbet af 28

dage og respondentrater

Studie

(n = population i dobbeltblindet fase,

n

population i vedligeholdelsesfase

Placebo

Retigabin

600

mg/dag

900

mg/dag

1.200

mg/dag

Studie 205

(n=396,

n=303

Samlet frekvens af partielle anfald (median),

ændring i %

-13 %

-23 %

-29 %*

-35 %*

Respondentrate (sekundært endepunkt)

26 %

28 %

41 %

41 %*

Studie 301

(n=305,

n=256

Samlet frekvens af partielle anfald (median),

ændring i %

-18 %

-44 %*

Respondentrate

23 %

56 %*

Studie 302

(n=538;

n=471

Samlet frekvens af partielle anfald (median),

ændring i %

-16 %

-28 %*

-40 %*

Respondentrate

19 %

39 %*

47 %*

Statistisk signifikant, p ≤ 0,05.

Dosis ikke undersøgt.

I åbne forlængelser af de tre placebokontrollerede studier blev en vedvarende virkning bibeholdt over

en evalueringsperiode på mindst 12 måneder (365 patienter).

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med Trobalt hos pædiatriske patienter i alderen fra 0 til under 2 år med Lennox-Gastaut-syndrom (se

pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier

med Trobalt hos pædiatriske patienter i alderen fra 2 til under 18 år med Lennox-Gastaut-syndrom og

hos pædiatriske patienter i alderen fra 0 til under 18 år med partielle anfald (se pkt. 4.2 for oplysninger

om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter både enkeltdoser og gentagne doser administreret oralt absorberes retigabin hurtigt med

medianværdier af t

generelt på mellem 0,5 og 2 timer. Den absolutte biotilgængelighed af oralt

administreret retigabin i forhold til intravenøs dosering er ca. 60 %.

Administration af retigabin sammen med et måltid med et højt fedtindhold resulterede ikke i ændring i

det samlede omfang af absorption af retigabin, men mad reducerede between-subject variability i C

(23 %) sammenlignet med fastende tilstand (41 %) og medførte en stigning i C

(38 %).

Fødepåvirkning af C

under sædvanlige kliniske forhold anses ikke for at være klinisk relevant.

Trobalt kan derfor tages med eller uden mad.

Distribution

Retigabin er ca. 80 % bundet til plasmaprotein over koncentrationsintervallet fra 0,1 til 2 µg/ml.

Retigabins fordelingsvolumen ved steady state er 2 til 3 l/kg efter intravenøs dosering.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Biotransformation

Retigabin metaboliseres i udtalt grad hos mennesker. En væsentlig del af retigabin-dosis omdannes til

inaktive N-glucuronider. Retigabin metaboliseres desuden til en N-acetyl-metabolit (NAMR), som

også efterfølgende glucuroniseres. NAMR har antiepileptisk aktivitet, men er mindre potent end

retigabin i dyremodeller af epilepsi.

Der er ingen tegn på en hepatisk oxidativ metabolisering af retigabin eller NAMR forårsaget af

cytochrom P450-enzymer. Derfor er det ikke sandsynligt, at samtidig administration med hæmmere

eller induktorer af cytochrom P450-enzymer har indflydelse på farmakokinetikken af retigabin eller

NAMR.

In vitro

-studier, hvor der blev anvendt humane levermikrosomer, viste, at retigabin havde et lille eller

intet potentiale til at hæmme de primære cytochrom P450-isoenzymer (herunder CYP 1A2, CYP 2A6,

CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 og CYP 3A4/5). Derudover inducerede

retigabin og NAMR ikke CYP 1A2 eller CYP 3A4/5 i humane primære hepatocytter. Derfor er det

usandsynligt, at retigabin vil påvirke farmakokinetikken af substrater af de primære cytochrom P450-

isoenzymer gennem hæmnings- eller induktionsmekanismer.

Elimination

Retigabin elimineres gennem en kombination af hepatisk metabolisering og renal udskillelse. I alt ca.

84 % af dosis genfindes i urinen, herunder N-acetyl-metabolitten (18 %), N-glucuronider af det aktive

stof og af N-acetyl-metabolitten (24 %) eller uomdannet aktivt stof (36 %). Kun 14 % af retigabin-

dosis udskilles i fæces. Retigabin har en plasmahalveringstid på ca. 6-10 timer. Den totale clearance af

retigabin fra plasma efter intravenøs dosering er typisk 0,4-0,6 l/t./kg.

Linearitet

Farmakokinetikken for retigabin er essentielt lineær over enkeltdosis-intervallet fra 25 til 600 mg hos

raske frivillige forsøgspersoner og op til 1.200 mg daglig hos patienter med epilepsi, og der er ingen

uventet akkumulation efter gentagen administration.

Særlige patientpopulationer

Nedsat nyrefunktion

I et studie med enkeltdoser blev AUC for retigabin øget med ca. 30 % hos frivillige forsøgspersoner

med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance på 50-80 ml/min), og med ca. 100 % hos frivillige

forsøgspersoner med moderat til svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 50 ml/min), i forhold

til hos raske frivillige forsøgspersoner. Justering af dosis af Trobalt anbefales hos patienter med

moderat til svært nedsat nyrefunktion, mens der ikke anbefales dosisjustering hos patienter med let

nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2).

I et studie med enkeltdoser hos frivillige raske forsøgspersoner og personer med nyresygdom i

slutstadiet blev AUC for retigabin øget med ca. 100 % hos personer med nyresygdom i slutstadiet i

forhold til hos raske frivillige forsøgspersoner.

I et andet studie med enkeltdoser hos personer med nyresygdom i slutstadiet, der fik vedvarende

hæmodialyse (n=8), resulterede initiering af dialyse ca. fire timer efter en enkelt dosis retigabin

(100 mg) i en gennemsnitlig reduktion af retigabins plasmakoncentration på 52 % fra starten til

slutningen af dialysen. Det procentvise fald i plasmakoncentrationen under dialyse var fra 34 % til 60

% med undtagelse af en person, der havde 17 % reduktion.

Nedsat leverfunktion

I et studie med enkeltdoser var der ingen klinisk signifikante effekter på AUC for retigabin hos

frivillige forsøgspersoner med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh-score på 5 til 6). AUC for

retigabin blev øget med ca. 50 % hos frivillige forsøgspersoner med moderat nedsat leverfunktion

(Child-Pugh-score på 7 til 9) og med ca. 100 % hos frivillige forsøgspersoner med svært nedsat

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

leverfunktion (Child-Pugh-score > 9) i forhold til hos raske frivillige forsøgspersoner. Det anbefales at

justere dosis af Trobalt hos patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Legemsvægt

I en populationsfarmakokinetisk analyse steg clearance for retigabin med stigende

kropsoverfladeareal. Denne stigning anses imidlertid ikke for at have klinisk betydning, og da

retigabin titreres i henhold til den enkelte patients respons og tolerance, er det ikke nødvendigt at

foretage dosisjusteringer på grundlag af legemsvægten.

Ældre (65 år og derover)

I et studie med enkeltdoser blev retigabin elimineret langsommere af raske ældre frivillige

forsøgspersoner (66-82 år) end af raske unge voksne frivillige forsøgspersoner, hvilket resulterede i et

større AUC (ca. 40-50 %) og en længere terminal halveringstid (30 %) (se pkt. 4.2).

Køn

Resultaterne af et studie med enkeltdoser viste, at C

for retigabin hos unge voksne frivillige

forsøgspersoner var ca. 65 % højere hos kvinder end hos mænd, og hos ældre frivillige

forsøgspersoner (66-82 år) var C

for retigabin ca. 75 % højere hos kvinder end hos mænd. Når C

blev normaliseret for vægt, var værdierne ca. 30 % højere hos unge kvinder end hos mænd og 40 %

højere hos ældre kvinder end hos mænd.

Der var dog ingen klar forskel i den vægt-normaliserede

clearance mellem kønnene, og da retigabin titreres i henhold til den enkelte patients respons og

tolerance, er det ikke nødvendigt at foretage dosisjusteringer på grundlag af kønnet.

Etnisk tilhørsforhold

Det blev i en post hoc-analyse på tværs af flere studier hos raske frivillige forsøgspersoner påvist, at

der var en reduktion på 20 % i clearance for retigabin hos raske sorte frivillige forsøgspersoner i

forhold til hos raske kaukasiske frivillige forsøgspersoner. Denne virkning anses dog ikke for at være

klinisk signifikant, og derfor anbefales der ingen dosisjustering af Trobalt.

Pædiatrisk population

Retigabins farmakokinetik er ikke undersøgt hos børn under 12 år.

Et åbent, multidosis, farmakokinetisk sikkerheds- og tolerabilitetsstudie hos fem forsøgspersoner i

alderen fra 12 år til under 18 år med partielle epileptiske anfald påviste, at retigabins farmakokinetik

hos unge var sammenlignelig med farmakokinetikken hos voksne. Retigabins virkning og sikkerhed er

imidlertid ikke klarlagt hos unge.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Maksimumsdoser i toksicitetsstudier med gentagne doser var begrænsede af retigabins udtalte

farmakologiske virkninger (herunder ataksi, hypokinesi og tremor). Ved dosisniveauer, hvor ingen

effekt har kunnet observeres, var eksponeringen hos dyr i disse studier generelt lavere end den

eksponering, der ses hos mennesker ved de anbefalede kliniske doser.

Der blev observeret udspiling af galdeblæren i studier af hunde, men der blev ikke set kolestase eller

andre tegn på dysfunktion af galdeblæren, og udstrømningsvolumenet af galde var uændret.

Udspilingen af galdeblæren hos hunden resulterede i fokal sammenpresning af leveren. Klinisk blev

der ikke set tegn på dysfunktion af galdeblæren.

Nonkliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra studier af genotoksicitets- og

karcinogenicitetspotentiale.

Reproduktionstoksikologi

Retigabin havde ingen effekt på fertiliteten eller den generelle reproduktionsevne.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Hos rotter passerede retigabin og/eller dets metabolitter placenta, hvilket resulterede i

vævskoncentrationer, der var af samme størrelsesorden hos moderdyrene og i fostrene.

Der blev ikke observeret teratogenicitet efter administration af retigabin til drægtige dyr i perioden

med organogenese. I et studie, hvor den peri- og postnatale udvikling hos rotter blev undersøgt, blev

retigabin forbundet med en øget perinatal mortalitet efter administration i drægtighedsperioden.

Derudover var der en forsinket udvikling af afkommets startle response. Disse fund blev åbenlyse ved

lavere eksponeringsniveau end dem, der blev opnået ved de anbefalede kliniske doser og var forbundet

med maternal toksicitet (herunder ataksi, hypokinesi, tremor og reduceret øgning af kropsvægten).

Den maternale toksicitet interfererede med højere dosering hos moderdyrene og doseringerne kan

derfor ikke bruges som sikkerhedsmarginer i forbindelse med evalueringen af reproduktionstoksicitet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Croscarmellosenatrium

Hypromellose

Magnesiumstearat

Mikrokrystallinsk cellulose.

Filmovertræk

300 mg tabletter:

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Talcum (E553b)

Indigocarmin aluminiumpigment (E132)

Gult jernoxid (E172)

Lecithin (soja)

Xanthangummi.

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

300 mg tabletter:

Uigennemsigtig PVC-PVDC-aluminiumsfolieblister. Pakning indeholder 84 filmovertrukne tabletter;

multipakning indeholder 168 (2 x 84) filmovertrukne tabletter.

Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

6.6

Regler for destruktion

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Glaxo Group Limited

980 Great West Road,

Brentford,

Middlesex,

TW8 9GS

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/11/681/009, EU/1/11/681/010

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 28. marts 2011

Dato for seneste fornyelse: 14. januar 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Trobalt 400 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 400 mg retigabin.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet.

400 mg tabletter:

Lilla, aflange, filmovertrukne tabletter på 8,1 mm x 18 mm, mærket "RTG-400" på den ene side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Trobalt er indiceret som tillægsbehandling ved lægemiddelresistente partielle epileptiske anfald med

eller uden sekundær generalisering hos voksne i alderen 18 år og derover, hvor andre passende

kombinationer med andre lægemidler har vist sig utilstrækkelige eller ikke tåles.

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Dosering

Trobalt skal titreres i henhold til den enkelte patients respons, med henblik på at opnå en optimal

effekt med færrest mulige bivirkninger.

Den maksimale totale daglige startdosis er 300 mg (100 mg 3 gange daglig). Herefter øges den totale

daglige dosis med maksimalt 150 mg hver uge alt efter den enkelte patients respons og tolerance. En

effektiv vedligeholdelsesdosis forventes at ligge mellem 600 mg/dag og 1.200 mg/dag.

Den maksimale totale vedligeholdelsesdosis er 1.200 mg/dag. Sikkerheden og virkningen af doser

højere end 1.200 mg/dag er ikke fastlagt.

Hvis patienter undlader at tage en eller flere doser, anbefales det, at de tager en enkelt dosis, så snart

de kommer i tanke om det.

Når en oversprungen dosis er taget, skal der gå mindst 3 timer, før den næste dosis tages, og herefter

skal den sædvanlige doseringsplan igen følges.

Når Trobalt seponeres, skal doseringen gradvist reduceres over en periode på mindst 3 uger (se pkt.

4.4).

Ældre (65 år og derover)

Der foreligger kun begrænsede data for sikkerhed og virkning af retigabin hos patienter i alderen 65 år

og derover. Det anbefales at reducere start- og vedligeholdelsesdosis af Trobalt hos ældre patienter.

Den totale daglige startdosis er 150 mg/dag, og den totale daglige dosis bør i titreringsperioden øges

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

med maksimalt 150 mg hver uge alt efter den enkelte patients respons og tolerance. Doser på mere end

900 mg/dag anbefales ikke (se pkt. 4.4 og 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Retigabin og dets metabolitter elimineres primært via renal udskillelse.

Dosisjustering er ikke påkrævet hos patienter med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance på 50-

80 ml/min, se pkt. 5.2).

Det anbefales at reducere start- og vedligeholdelsesdosis af Trobalt med 50 % hos patienter med

moderat eller svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 50 ml/min, se pkt. 5.2). Den totale

daglige startdosis er 150 mg, og det anbefales, at den totale daglige dosis i titreringsperioden øges med

50 mg hver uge til en maksimal total dosis på 600 mg/dag.

Hos patienter med terminal nyreinsufficiens i hæmodialyse skal de tre daglige doser tages som

sædvanligt på dialysedagen. En enkelt, supplerende dosis anbefales desuden umiddelbart efter

hæmodialyse. Hvis der opstår gennembrudsanfald hen imod slutningen af dialysen, bør en yderligere

supplerende dosis overvejes ved starten af efterfølgende dialyser.

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke påkrævet hos patienter med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh-score på 5 til

6, se pkt. 5.2).

Det anbefales at reducere start- og vedligeholdelsesdosis af Trobalt med 50 % hos patienter med

moderat eller svært nedsat leverfunktion (Child-Pugh-score ≥ 7, se pkt. 5.2). Den totale daglige

startdosis er 150 mg, og det anbefales, at den totale daglige dosis i titreringsperioden øges med 50 mg

hver uge til en maksimal total dosis på 600 mg/dag.

Pædiatrisk population

Retigabins sikkerhed og virkning hos børn under 18 år er endnu ikke klarlagt (se pkt. 5.2). Nuværende

tilgængelige farmakokinetiske data er beskrevet i pkt. 5.2, men der kan ikke gives anbefaling om

dosering.

Administration

Trobalt er til oral anvendelse. Tabletterne skal indtages oralt fordelt på tre doser hver dag. Tabletterne

skal synkes hele og må ikke tygges, knuses eller brækkes over.

Trobalt kan tages med eller uden mad (se pkt. 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Øjenlidelser

Pigmentforandringer (misfarvning) i øjenvæv, herunder nethinden, har været rapporteret i kliniske

langtidsstudier med retigabin. Dette har i nogle tilfælde, men ikke altid, været set i forbindelse med

pigmentforandringer i hud, læber eller negle (se afsnittet nedenfor og pkt. 4.8). Reversibilitet af

pigmentforandringer i øjenvæv efter seponering af retigabin har været rapporteret hos nogle personer.

Langtidsprognosen for disse fund er endnu ukendt, men i nogle rapporter har det været forbundet med

nedsat syn.

Derudover er der også identificeret en særlig form for makulær abnormalitet med udslag af vitelliform

maculopati (se pkt. 4.8), i de fleste tilfælde diagnostiseret med optisk koherens-tomografi (OCT).

Hastigheden som vitelliform maculopati udvikler sig med og dets påvirkning af retinal og makulær

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

funktion og syn er usikker. Synsabnormaliteter (begrænsning i synsfelt, tab af central følsomhed og

nedsat synsskarphed) er rapporteret.

Alle patienter skal igennem udvidede oftalmologiske undersøgelser ved start og mindst hver 6. måned.

Undersøgelserne skal inkludere visus-undersøgelse, spaltelampeundersøgelse, udvidet fundus

fotografering og makulært OCT scan. Hvis der opdages pigmentforandringer i nethinden, vitelliform

maculopati eller synsforandringer, må behandling med Trobalt kun fortsættes efter en grundig

reevaluering af fordele og risici. Hvis behandlingen fortsættes, skal patienten monitoreres tættere.

Hudlidelser

Pigmentforandringer (misfarvning) i hud, læber og negle har været rapporteret i kliniske

langtidsstudier med retigabin. Dette har i nogle tilfælde, men ikke altid, været set i forbindelse med

pigmentforandringer i øjenvæv (se afsnittet ovenfor og pkt. 4.8). Hvis patienten, der udvikler disse

forandringer, må behandling med Trobalt kun fortsættes efter en grundig reevaluering af fordele og

risici.

Urinretention

Urinretention, dysuri og nedsat evne til at påbegynde vandladningen blev rapporteret i kontrollerede

kliniske studier med retigabin. Disse bivirkninger opstod generelt inden for de første 8 uger af

behandlingen (se pkt. 4.8). Trobalt skal anvendes med forsigtighed hos patienter, der har en risiko for

at få urinretention, og det anbefales, at patienterne informeres om risikoen for disse mulige

bivirkninger.

QT-interval

I et kardielt overledningsstudie hos raske forsøgspersoner blev det påvist, at retigabin titreret til

1.200 mg/dag medførte en forlængelse af QT-intervallet. En gennemsnitlig stigning af Individual

Corrected QT Interval (QTcl) på op til 6,7 ms (øvre grænse for 95 % ensidet konfidensinterval var

12,6 ms) blev observeret inden for 3 timer efter dosering. Der bør udvises forsigtighed ved ordinering

af Trobalt sammen med lægemidler, som er kendt for at forlænge QT-intervallet, og hos patienter med

kendt langt QT-interval, kongestiv hjerteinsufficiens, ventrikelhypertrofi, hypokaliæmi eller

hypomagnesiæmi samt hos patienter, der er 65 år eller ældre.

Hos disse patienter anbefales det at tage elektrokardiogram (ekg) inden behandling med Trobalt

påbegyndes. Hos patienter med et korrigeret QT-interval > 440 ms ved baseline, bør ekg tages på det

tidspunkt, hvor vedligeholdelsesdosis opnås.

Psykiske forstyrrelser

Der blev rapporteret konfusion, psykotiske forstyrrelser og hallucinationer i kontrollerede kliniske

studier med retigabin (se pkt. 4.8). Disse bivirkninger forekom generelt inden for de første 8 uger af

behandlingen og førte hyppigt til seponering af behandlingen hos de pågældende patienter. Det

anbefales, at patienterne informeres om risikoen for disse mulige bivirkninger.

Selvmordsrisiko

Der er indberettet selvmordstanker og selvmordsadfærd hos patienter, som er blevet behandlet med

antiepileptika ved flere indikationer. En metaanalyse af randomiserede, placebokontrollerede studier

med antiepileptika har desuden vist, at der er en let forøget risiko for selvmordstanker og

selvmordsadfærd. Mekanismen for denne risiko kendes ikke, og muligheden for en forøget risiko ved

behandling med retigabin kan ikke udelukkes ud fra de foreliggende data.

Patienter bør derfor monitoreres for tegn på selvmordstanker og selvmordsadfærd, og hensigtsmæssig

behandling bør overvejes. Patienter (og pårørende samt plejepersonale) bør rådgives til at søge

lægehjælp, hvis der opstår tegn på selvmordstanker og selvmordsadfærd.

Ældre (65 år og derover)

Ældre patienter kan have en forøget risiko for bivirkninger i centralnervesystemet, urinretention, samt

atrieflimren. Trobalt skal anvendes med forsigtighed til denne population og det anbefales at reducere

start- og vedligeholdelsesdosis (se pkt. 4.2 og 5.2).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Anfald i forbindelse med seponering

Trobalt skal som andre antiepileptika seponeres gradvist for at minimere risikoen for anfald som følge

af seponeringen. Det anbefales, at dosis af Trobalt reduceres over en periode på mindst 3 uger,

medmindre der af sikkerhedsmæssige årsager kræves en øjeblikkelig seponering (se pkt. 4.2).

Laboratorieanalyser

Det er vist, at retigabin interagerer med laboratorieanalyser af både serum- og urinbilirubin, hvilket

kan resultere i falsk forhøjede værdier.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Interaktionsstudier er kun udført hos voksne.

Andre antiepileptika

In vitro

data indikerede et lavt potentiale for interaktion med andre antiepileptika (se pkt. 5.2).

Potentialet for lægemiddelinteraktioner blev derfor vurderet på basis af en samlet analyse på tværs af

kliniske studier. Selvom denne type analyse ikke kan anses som værende ligeså robust som egentlige

kliniske interaktionsstudier, støttede analysens resultater de fundne

in vitro

data.

Retigabin havde på grundlag af disse samlede data ikke klinisk signifikant påvirkning af dalværdien af

plasmakoncentrationerne af følgende antiepileptika:

carbamazepin, clobazam, clonazepam, gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, oxcarbazepin,

phenobarbital, phenytoin, pregabalin, topiramat, valproat og zonisamid.

På grundlag af sammenlagte data var der derudover ingen klinisk signifikant påvirkning af følgende

antiepileptika på retigabins farmakokinetik:

lamotrigin, levetiracetam, oxcarbazepin, topiramat og valproat.

Yderligere viste denne analyse ingen klinisk signifikant påvirkning af induktorer (phenytoin,

carbamazepin og phenobarbital) på retigabins clearance.

Steady state data fra et begrænset antal patienter i mindre fase II-studier indikerede dog at:

phenytoin kan reducere den systemiske eksposition for retigabin med 35 %

carbamazepin kan reducere den systemiske eksposition for retigabin med 33 %.

Interaktion med digoxin

Data fra et

in vitro

-studie viste, at N-acetyl-metabolitten af retigabin (NAMR) hæmmede den P-

glycoprotein-medierede transport af digoxin på en koncentrationsafhængig måde.

Baseret på et studie med raske frivillige resulterede terapeutiske doser af retigabin (600-1.200 mg/dag)

i en mindre (8-18%) stigning i digoxin-AUC efter en enkelt oral digoxindosis. Stigningen syntes ikke

at være afhængig af retigabindosis og anses ikke som klinisk relevant. Der var ingen klinisk relevant

ændring i digoxins C

. Justering af digoxindosis er ikke nødvendig.

Interaktion med anæstetika

Trobalt kan øge varigheden af anæstesi induceret af visse anæstetika (f.eks. thiopentalnatrium, se pkt.

5.1).

Interaktion med alkohol

Samtidig administration af ethanol (1,0 g/kg) og retigabin (200 mg) resulterede i en øget forekomst af

tågesyn hos raske frivillige forsøgspersoner. Det anbefales, at patienter informeres om den mulige

påvirkning af synet, hvis de drikker alkohol, mens de er i behandling med Trobalt.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Orale kontraceptiva

Ved retigabindoser på op til 750 mg/dag havde retigabin ingen klinisk signifikant virkning på

farmakokinetikken af østrogenkomponenten (ethinylestradiol) eller gestagenkomponenten

(norethisteron) i p-piller, og lavdosis-kombinations-p-pillen havde ingen klinisk signifikant virkning

på retigabins farmakokinetik.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Generelle risici ved antiepileptika

Fertile kvinder bør rådgives af en specialist. Behovet for behandling med antiepileptika bør vurderes,

når en kvinde planlægger at blive gravid. Antiepileptika må ikke seponeres pludseligt hos kvinder, der

behandles mod epilepsi, da dette kan føre til gennembrudsanfald, som kan få alvorlige konsekvenser

for kvinden og det ufødte barn.

Risikoen for medfødte misdannelser øges med en faktor 2 til 3 hos børn af mødre, der behandles med

antiepileptika, i forhold til den forventede incidens på ca. 3 % hos den almene befolkning. De hyppigst

indberettede misdannelser er læbespalte, kardiovaskulære misdannelser og neuralrørsdefekter.

Behandling med flere antiepileptika er forbundet med en højere risiko for medfødte misdannelser end

monoterapi, og derfor bør monoterapi altid benyttes, når det er muligt.

Risici ved Trobalt

Der foreligger ikke tilstrækkelige data fra anvendelse af retigabin til gravide kvinder. Dyrestudier er

ikke tilstrækkelige, hvad angår reproduktionstoksicitet, da plasmaniveauerne, der blev opnået i disse

studier, var lavere end de niveauer, der blev set hos mennesker ved de anbefalede doser (se pkt. 5.3). I

et studie vedrørende udviklingen hos rotter, hvis mødre blev behandlet med retigabin i

drægtighedsperioden, var der en forsinket udvikling af afkommets startle response (se pkt. 5.3). Den

kliniske signifikans af dette fund kendes ikke.

Trobalt anbefales ikke under graviditet og til kvinder i den fødedygtige alder, der ikke anvender

prævention.

Amning

Det vides ikke, om retigabin udskilles i human mælk. Dyrestudier har vist, at retigabin og/eller dets

metabolitter udskilles i modermælken. Ved beslutning om, hvorvidt amningen skal fortsætte eller

ophøre, eller behandling med Trobalt skal fortsætte eller ophøre, bør der tages højde for barnets fordel

ved at blive ammet og moderens fordel ved behandling med Trobalt.

Fertilitet

I dyrestudier sås ingen behandlingsrelaterede virkninger af retigabin på fertiliteten. Plasmaniveauerne,

der blev opnået i disse studier, var imidlertid lavere end de niveauer, der blev set hos mennesker ved

de anbefalede doser (se pkt. 5.3).

Effekten af retigabin på fertiliteten hos mennesker er ikke fastlagt.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Bivirkninger som svimmelhed, døsighed, diplopi og tågesyn blev rapporteret i kontrollerede kliniske

studier, særligt under titreringen (se pkt. 4.8). Det anbefales, at patienter informeres om risikoen for

sådanne bivirkninger i starten af behandlingsforløbet og efter hvert titreringstrin, samt at de instrueres

i ikke at føre motorkøretøj og betjene maskiner, før de ved, hvordan Trobalt påvirker dem.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

4.8

Bivirkninger

Sammendrag af sikkerhedsprofilen

Sammenlagte sikkerhedsdata fra tre randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede

multicenterstudier viste, at bivirkningerne generelt var milde til moderate i intensitet og hyppigst blev

rapporteret i de første 8 uger af behandlingen. Der var en tilsyneladende sammenhæng mellem dosis

og graden af svimmelhed, døsighed, konfusion, afasi, koordinationsbesvær, tremor,

balanceforstyrrelser, hukommelsesbesvær, gangforstyrrelser, tågesyn og obstipation.

De hyppigst rapporterede bivirkninger, der førte til seponering, var svimmelhed, døsighed, træthed og

konfusion.

Tabel over bivirkninger

Der er benyttet følgende konvention til klassificering af bivirkninger:

Meget almindelig:

1/10

Almindelig:

1/100 til < 1/10

Ikke almindelig:

1/1.000 til < 1/100

Sjælden:

1/10.000 til < 1/1.000

Meget sjælden:

< 1/10.000.

Inden for hver frekvensgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste

bivirkninger er anført først.

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

Metabolisme og

ernæring

Vægtøgning

Øget appetit

Psykiske forstyrrelser

Konfusion

Psykotiske forstyrrelser

Hallucinationer

Desorientering

Angst

Nervesystemet

Svimmelhed

Døsighed

Amnesi

Afasi

Koordinationsbesvær

Vertigo

Paræstesi

Tremor

Balanceforstyrrelser

Hukommelsesbesvær

Dysfasi

Dysartri

Opmærksomhedsforstyrrelser

Gangforstyrrelser

Myoclonus

Hypokinesi

Øjne

Pigmentforandringer

(misfarvning) i

øjenvæv, herunder

nethinden, er set

efter flere års

behandling. Nogle

af disse tilfælde har

været forbundet med

Diplopi

Tågesyn

Erhvervet vitelliform

maculopati

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Systemorganklasse

Meget almindelig

Almindelig

Ikke almindelig

nedsat syn.

Mave-tarmkanalen

Kvalme

Obstipation

Dyspepsi

Mundtørhed

Dysfagi

Lever og galdeveje

Forhøjede værdier ved

leverfunktionsundersøgelser

Hud og subkutane

væv

Blågrå misfarvning

af negle, læber

og/eller hud er set,

normalt ved høje

doser og efter flere

års behandling.

Udslæt

Hyperhidrose

Nyrer og urinveje

Dysuri

Nedsat evne til at påbegynde

vandladning

Hæmaturi

Chromaturi

Urinretention

Nyresten

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Træthed

Asteni

Utilpashed

Perifert ødem

Beskrivelse af udvalgte bivirkninger

Der blev rapporteret bivirkninger relateret til vandladningsproblemer, herunder urinretention, hos 5 %

af de patienter, som blev behandlet med retigabin, i det samlede sikkerhedsdatasæt (se pkt. 4.4).

Størstedelen af hændelserne opstod i de første 8 uger af behandlingen, og der var ingen klar

sammenhæng med dosis.

I det samlede datasæt over patienter, der blev behandlet med retigabin, blev der rapporteret om

konfusion hos 9 % af patienterne, hallucinationer hos 2 % af patienterne og psykotiske forstyrrelser

hos 1 % af patienterne (se pkt. 4.4). Størstedelen af bivirkningerne opstod i de første 8 uger af

behandlingen, og der var kun en klar sammenhæng med dosis i forbindelse med konfusion.

Bivirkningsdata fra kliniske studier viste en hyppighed på 3,6 % pr. patientår for bivirkningen

misfarvning af negle, læber, hud og/eller slimhinder. Den kumulative frekvens for en sådan bivirkning

efter 1 år, 2 år, 3 år, 4 år og 5 års eksponering er henholdsvis ca. 1 %, 1,8 %, 4,4 %, 10,2 % og 16,7 %.

Omkring 30-40 % af de personer i de kliniske forsøg, som blev behandlet med retigabin, og som fik

foretaget hudundersøgelse og/eller oftamologisk undersøgelse, havde misfarvning af negle, læber, hud

og/eller slimhinder eller ikke-retinale pigmentforandringer i øjnene, og ca. 15-30 % af de personer i de

kliniske forsøg, som blev behandlet med retigabin, og som fik foretaget en oftamologisk undersøgelse,

havde retinale pigmentforandringer. Derudover er der identificeret tilfælde af erhvervet maculopati af

vitelliformtypen, både i kliniske studier og som spontane indberetninger.

Data fra ældre patienter indikerer, at de har højere risiko for at opleve bivirkninger i

centralnervesystemet, herunder somnolens, amnesi, abnormal koordination, vertigo, tremor,

balanceforstyrrelser, påvirket hukommelse og gangforstyrrelse.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Symptomer og tegn

Der er begrænset erfaring med overdosering af retigabin.

I kliniske studier er der rapporteret om overdoseringer med retigabin-doser på over 2.500 mg/dag. Ud

over de bivirkninger, der er set ved administration af terapeutiske doser, omfattede symptomerne på

overdosering af retigabin agitation, aggressiv adfærd og irritabilitet. Der blev ikke rapporteret nogen

følger.

I et studie hos frivillige forsøgspersoner opstod der hjertearytmi (hjertestop/asystoli eller ventrikulær

takykardi) hos 2 forsøgspersoner inden for 3 timer efter administration af en enkelt dosis retigabin på

900 mg. Arytmierne forsvandt spontant, og begge frivillige forsøgspersoner kom sig uden følger.

Behandling

I tilfælde af overdosering anbefales det, at patienten får en passende understøttende behandling, som

klinisk indiceret, herunder overvågning med ekg-optagelser. Yderligere behandling skal ske i henhold

til Giftlinjens anbefalinger.

Det er vist, at hæmodialyse reducerer plasmakoncentrationerne af retigabin og NAMR med omkring

50 %.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antiepileptika, andre antiepileptika, ATC-kode: N03AX21.

Virkningsmekanisme

Kaliumkanaler er én af flere spændingsstyrede ionkanaler, der findes i neuronale celler, og de er

vigtige determinanter af neuronal aktivitet.

In vitro

-studier indikerer, at retigabin primært virker ved at

åbne neuronale kaliumkanaler af typen KCNQ2 [Kv7.2] og KCNQ3 [Kv7.3]. Dette stabiliserer

membranens hvilepotentiale, og kontrollerer neuronets sub-threshold excitabilitet, så initiering af

epileptiforme aktionspotentialer forhindres. Mutationer i KCNQ-kanalerne ligger til grund for flere

arvelige forstyrrelser hos mennesker, herunder epilepsi (KCNQ2 og KCNQ3). Mekanismen for

retigabins virkning på kaliumkanaler er veldokumenteret, mens andre af retigabins mekanismer, som

eventuelt kan have en antiepileptisk effekt endnu ikke er fuldt belyst.

I en række epilepsimodeller hævede retigabin tærsklen for induktion af anfald fremkaldt af maksimalt

elektrochok, pentylentetrazol, picrotoxin og N-methyl-D-aspartat (NMDA). Retigabin viste også

hæmmende egenskaber i flere kindling-modeller, for eksempel i den fuldt kindlede tilstand og i nogle

tilfælde under udviklingen af kindling. Derudover forhindrede retigabin effektivt status epilepticus-

anfald hos gnavere med cobolt-inducerede epileptogene læsioner og hæmmede toniske anfald i

ekstensorer hos genetisk disponerede mus. Relevansen af disse modeller for epilepsi hos mennesker

kendes imidlertid ikke.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Farmakodynamisk virkning

Hos rotter forlængede retigabin sovetiden induceret af thiopentalnatrium fra ca. 4 min til 53 min, og

den propofol-inducerede sovetid fra ca. 8 min til 12 min. Der var ingen effekt på sovetiden induceret

af halothan og methohexitalnatrium. Retigabin kan øge varigheden af anæstesi induceret af visse

anæstetika (f.eks. thiopentalnatrium).

Klinisk virkning af tillægsbehandling med retigabin ved partielle anfald

Der er udført tre randomiserede, dobbeltblindede, placebokontrollerede multicenter-studier, som

omfattede 1.239 voksne patienter, med henblik på at vurdere virkningen af retigabin som

tillægsbehandling ved partielle anfald med eller uden sekundær generalisering. Alle inkluderede

patienter skulle have haft anfald, der ikke var tilstrækkeligt kontrolleret med 1 til 3 samtidigt

administrerede antiepileptika. Over 75 % af alle patienterne var i samtidig behandling med ≥ 2

antiepileptika. Patienterne havde på tværs af alle studierne haft epilepsi i gennemsnitligt 22 år og en

medianfrekvens af anfald ved baseline på 8-12 pr. 28 dage. Patienterne blev randomiseret til placebo

eller doser af retigabin på 600, 900 eller 1.200 mg/dag (se tabel 1). Patienterne skulle have ≥ 4

partielle anfald pr. 28 dage i løbet af en baselineperiode på 8 uger. Patienterne måtte ikke være

anfaldsfri i ≥ 21 dage. Vedligeholdelsesfasen varede 8 eller 12 uger.

De primære effekt endepunkter var:

den procentvise ændring i den samlede frekvens af partielle anfald i løbet af 28 dage fra baseline

til den dobbeltblindede fase (titrerings- og vedligeholdelsesfasen kombineret) i alle tre studier

respondentraten (defineret som procentdel af patienter med en reduktion på ≥ 50 % i den

samlede frekvens af partielle anfald i løbet af 28 dage) fra baseline til vedligeholdelsesfasen

(kun studie 301 og 302).

Retigabin var effektiv som tillægsbehandling hos voksne med partielle anfald i tre kliniske studier

(tabel 1). Retigabin var statistisk signifikant bedre end placebo, ved dosis på 600 mg/dag (ét studie),

900 mg/dag (to studier) og 1.200 mg/dag (to studier).

Studierne var ikke designet med det formål at vurdere specifikke kombinationer af antiepileptika.

Virkningen og sikkerheden af retigabin taget sammen med antiepileptika, som mindre ofte blev

anvendt som baggrundsbehandling i de kliniske studier, herunder levetiracetam, er derfor ikke blevet

påvist med sikkerhed.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tabel 1 Oversigt over procentvise ændringer i den samlede frekvens af partielle anfald i løbet af 28

dage og respondentrater

Studie

(n = population i dobbeltblindet fase,

n

population i vedligeholdelsesfase

Placebo

Retigabin

600

mg/dag

900

mg/dag

1.200

mg/dag

Studie 205

(n=396,

n=303

Samlet frekvens af partielle anfald (median),

ændring i %

-13 %

-23 %

-29 %*

-35 %*

Respondentrate (sekundært endepunkt)

26 %

28 %

41 %

41 %*

Studie 301

(n=305,

n=256

Samlet frekvens af partielle anfald (median),

ændring i %

-18 %

-44 %*

Respondentrate

23 %

56 %*

Studie 302

(n=538;

n=471

Samlet frekvens af partielle anfald (median),

ændring i %

-16 %

-28 %*

-40 %*

Respondentrate

19 %

39 %*

47 %*

Statistisk signifikant, p ≤ 0,05.

Dosis ikke undersøgt.

I åbne forlængelser af de tre placebokontrollerede studier blev en vedvarende virkning bibeholdt over

en evalueringsperiode på mindst 12 måneder (365 patienter).

Pædiatrisk population

Det Europæiske Lægemiddelagentur har dispenseret fra kravet om at fremlægge resultaterne af studier

med Trobalt hos pædiatriske patienter i alderen fra 0 til under 2 år med Lennox-Gastaut-syndrom (se

pkt. 4.2 for oplysninger om pædiatrisk anvendelse).

Det Europæiske Lægemiddelagentur har udsat forpligtelsen til at fremlægge resultaterne af studier

med Trobalt hos pædiatriske patienter i alderen fra 2 til under 18 år med Lennox-Gastaut-syndrom og

hos pædiatriske patienter i alderen fra 0 til under 18 år med partielle anfald (se pkt. 4.2 for oplysninger

om pædiatrisk anvendelse).

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter både enkeltdoser og gentagne doser administreret oralt absorberes retigabin hurtigt med

medianværdier af t

generelt på mellem 0,5 og 2 timer. Den absolutte biotilgængelighed af oralt

administreret retigabin i forhold til intravenøs dosering er ca. 60 %.

Administration af retigabin sammen med et måltid med et højt fedtindhold resulterede ikke i ændring i

det samlede omfang af absorption af retigabin, men mad reducerede between-subject variability i C

(23 %) sammenlignet med fastende tilstand (41 %) og medførte en stigning i C

(38 %).

Fødepåvirkning af C

under sædvanlige kliniske forhold anses ikke for at være klinisk relevant.

Trobalt kan derfor tages med eller uden mad.

Distribution

Retigabin er ca. 80 % bundet til plasmaprotein over koncentrationsintervallet fra 0,1 til 2 µg/ml.

Retigabins fordelingsvolumen ved steady state er 2 til 3 l/kg efter intravenøs dosering.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Biotransformation

Retigabin metaboliseres i udtalt grad hos mennesker. En væsentlig del af retigabin-dosis omdannes til

inaktive N-glucuronider. Retigabin metaboliseres desuden til en N-acetyl-metabolit (NAMR), som

også efterfølgende glucuroniseres. NAMR har antiepileptisk aktivitet, men er mindre potent end

retigabin i dyremodeller af epilepsi.

Der er ingen tegn på en hepatisk oxidativ metabolisering af retigabin eller NAMR forårsaget af

cytochrom P450-enzymer. Derfor er det ikke sandsynligt, at samtidig administration med hæmmere

eller induktorer af cytochrom P450-enzymer har indflydelse på farmakokinetikken af retigabin eller

NAMR.

In vitro

-studier, hvor der blev anvendt humane levermikrosomer, viste, at retigabin havde et lille eller

intet potentiale til at hæmme de primære cytochrom P450-isoenzymer (herunder CYP 1A2, CYP 2A6,

CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 og CYP 3A4/5). Derudover inducerede

retigabin og NAMR ikke CYP 1A2 eller CYP 3A4/5 i humane primære hepatocytter. Derfor er det

usandsynligt, at retigabin vil påvirke farmakokinetikken af substrater af de primære cytochrom P450-

isoenzymer gennem hæmnings- eller induktionsmekanismer.

Elimination

Retigabin elimineres gennem en kombination af hepatisk metabolisering og renal udskillelse. I alt ca.

84 % af dosis genfindes i urinen, herunder N-acetyl-metabolitten (18 %), N-glucuronider af det aktive

stof og af N-acetyl-metabolitten (24 %) eller uomdannet aktivt stof (36 %). Kun 14 % af retigabin-

dosis udskilles i fæces. Retigabin har en plasmahalveringstid på ca. 6-10 timer. Den totale clearance af

retigabin fra plasma efter intravenøs dosering er typisk 0,4-0,6 l/t./kg.

Linearitet

Farmakokinetikken for retigabin er essentielt lineær over enkeltdosis-intervallet fra 25 til 600 mg hos

raske frivillige forsøgspersoner og op til 1.200 mg daglig hos patienter med epilepsi, og der er ingen

uventet akkumulation efter gentagen administration.

Særlige patientpopulationer

Nedsat nyrefunktion

I et studie med enkeltdoser blev AUC for retigabin øget med ca. 30 % hos frivillige forsøgspersoner

med let nedsat nyrefunktion (kreatininclearance på 50-80 ml/min), og med ca. 100 % hos frivillige

forsøgspersoner med moderat til svært nedsat nyrefunktion (kreatininclearance < 50 ml/min), i forhold

til hos raske frivillige forsøgspersoner. Justering af dosis af Trobalt anbefales hos patienter med

moderat til svært nedsat nyrefunktion, mens der ikke anbefales dosisjustering hos patienter med let

nedsat nyrefunktion (se pkt. 4.2).

I et studie med enkeltdoser hos frivillige raske forsøgspersoner og personer med nyresygdom i

slutstadiet blev AUC for retigabin øget med ca. 100 % hos personer med nyresygdom i slutstadiet i

forhold til hos raske frivillige forsøgspersoner.

I et andet studie med enkeltdoser hos personer med nyresygdom i slutstadiet, der fik vedvarende

hæmodialyse (n=8), resulterede initiering af dialyse ca. fire timer efter en enkelt dosis retigabin

(100 mg) i en gennemsnitlig reduktion af retigabins plasmakoncentration på 52 % fra starten til

slutningen af dialysen. Det procentvise fald i plasmakoncentrationen under dialyse var fra 34 % til 60

% med undtagelse af en person, der havde 17 % reduktion.

Nedsat leverfunktion

I et studie med enkeltdoser var der ingen klinisk signifikante effekter på AUC for retigabin hos

frivillige forsøgspersoner med let nedsat leverfunktion (Child-Pugh-score på 5 til 6). AUC for

retigabin blev øget med ca. 50 % hos frivillige forsøgspersoner med moderat nedsat leverfunktion

(Child-Pugh-score på 7 til 9) og med ca. 100 % hos frivillige forsøgspersoner med svært nedsat

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

leverfunktion (Child-Pugh-score > 9) i forhold til hos raske frivillige forsøgspersoner. Det anbefales at

justere dosis af Trobalt hos patienter med moderat eller svært nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Legemsvægt

I en populationsfarmakokinetisk analyse steg clearance for retigabin med stigende

kropsoverfladeareal. Denne stigning anses imidlertid ikke for at have klinisk betydning, og da

retigabin titreres i henhold til den enkelte patients respons og tolerance, er det ikke nødvendigt at

foretage dosisjusteringer på grundlag af legemsvægten.

Ældre (65 år og derover)

I et studie med enkeltdoser blev retigabin elimineret langsommere af raske ældre frivillige

forsøgspersoner (66-82 år) end af raske unge voksne frivillige forsøgspersoner, hvilket resulterede i et

større AUC (ca. 40-50 %) og en længere terminal halveringstid (30 %) (se pkt. 4.2).

Køn

Resultaterne af et studie med enkeltdoser viste, at C

for retigabin hos unge voksne frivillige

forsøgspersoner var ca. 65 % højere hos kvinder end hos mænd, og hos ældre frivillige

forsøgspersoner (66-82 år) var C

for retigabin ca. 75 % højere hos kvinder end hos mænd. Når C

blev normaliseret for vægt, var værdierne ca. 30 % højere hos unge kvinder end hos mænd og 40 %

højere hos ældre kvinder end hos mænd.

Der var dog ingen klar forskel i den vægt-normaliserede

clearance mellem kønnene, og da retigabin titreres i henhold til den enkelte patients respons og

tolerance, er det ikke nødvendigt at foretage dosisjusteringer på grundlag af kønnet.

Etnisk tilhørsforhold

Det blev i en post hoc-analyse på tværs af flere studier hos raske frivillige forsøgspersoner påvist, at

der var en reduktion på 20 % i clearance for retigabin hos raske sorte frivillige forsøgspersoner i

forhold til hos raske kaukasiske frivillige forsøgspersoner. Denne virkning anses dog ikke for at være

klinisk signifikant, og derfor anbefales der ingen dosisjustering af Trobalt.

Pædiatrisk population

Retigabins farmakokinetik for retigabin er ikke undersøgt hos børn under 12 år.

Et åbent, multidosis, farmakokinetisk sikkerheds- og tolerabilitetsstudie hos fem forsøgspersoner i

alderen fra 12 år til under 18 år med partielle epileptiske anfald påviste, at retigabins farmakokinetik

hos unge var sammenlignelig med farmakokinetikken hos voksne. Retigabins virkning og sikkerhed er

imidlertid ikke klarlagt hos unge.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Maksimumsdoser i toksicitetsstudier med gentagne doser var begrænsede af retigabins udtalte

farmakologiske virkninger (herunder ataksi, hypokinesi og tremor). Ved dosisniveauer, hvor ingen

effekt har kunnet observeres, var eksponeringen hos dyr i disse studier generelt lavere end den

eksponering, der ses hos mennesker ved de anbefalede kliniske doser.

Der blev observeret udspiling af galdeblæren i studier af hunde, men der blev ikke set kolestase eller

andre tegn på dysfunktion af galdeblæren, og udstrømningsvolumenet af galde var uændret.

Udspilingen af galdeblæren hos hunden resulterede i fokal sammenpresning af leveren. Klinisk blev

der ikke set tegn på dysfunktion af galdeblæren.

Nonkliniske data viser ingen særlig risiko for mennesker vurderet ud fra studier af genotoksicitets- og

karcinogenicitetspotentiale.

Reproduktionstoksikologi

Retigabin havde ingen effekt på fertiliteten eller den generelle reproduktionsevne.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Hos rotter passerede retigabin og/eller dets metabolitter placenta, hvilket resulterede i

vævskoncentrationer, der var af samme størrelsesorden hos moderdyrene og i fostrene.

Der blev ikke observeret teratogenicitet efter administration af retigabin til drægtige dyr i perioden

med organogenese. I et studie, hvor den peri- og postnatale udvikling hos rotter blev undersøgt, blev

retigabin forbundet med en øget perinatal mortalitet efter administration i drægtighedsperioden.

Derudover var der en forsinket udvikling af afkommets startle response. Disse fund blev åbenlyse ved

lavere eksponeringsniveau end dem, der blev opnået ved de anbefalede kliniske doser og var forbundet

med maternal toksicitet (herunder ataksi, hypokinesi, tremor og reduceret øgning af kropsvægten).

Den maternale toksicitet interfererede med højere dosering hos moderdyrene og doseringerne kan

derfor ikke bruges som sikkerhedsmarginer i forbindelse med evalueringen af reproduktionstoksicitet.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Croscarmellosenatrium

Hypromellose

Magnesiumstearat

Mikrokrystallinsk cellulose.

Filmovertræk

400 mg tabletter:

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Talcum (E553b)

Indigocarmin aluminiumpigment (E132)

Carmin (E120)

Lecithin (soja)

Xanthangummi.

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaringen.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

400 mg tabletter:

Uigennemsigtig PVC-PVDC-aluminiumsfolieblister. Pakning indeholder 84 filmovertrukne tabletter;

multipakning indeholder 168 (2 x 84) filmovertrukne tabletter.

Begge pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

6.6

Regler for destruktion

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Glaxo Group Limited

980 Great West Road,

Brentford,

Middlesex,

TW8 9GS

Storbritannien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/11/681/011, EU/1/11/681/012

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 28. marts 2011

Dato for seneste fornyelse: 14. januar 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu/

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

An agency of the European Union

© European Medicines Agency, 2013. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/483417/2013

EMEA/H/C/1245

EPAR - Sammendrag for offentligheden

Trobalt

retigabin

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for Trobalt.

Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet og nåede

frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om

anvendelsesbetingelserne for Trobalt.

Hvad er Trobalt?

Trobalt er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof retigabin. Det fås som tabletter (50, 100, 200,

300 og 400 mg).

Hvad anvendes Trobalt til?

Trobalt anvendes i kombination med andre lægemidler mod epilepsi til behandling af voksne med

resistente partielle anfald (epileptiske anfald), der ikke kan behandles med andre kombinationer af

lægemidler. Det en form for epilepsi, hvor for stærk elektrisk aktivitet i en side af hjernen giver

symptomer som pludselige, sætvise bevægelser af en del af kroppen, forvrænget hørelse, lugt- eller

synshallucinationer, følelsesløshed eller pludselig angst. Det anvendes ved epilepsi med eller uden

"sekundær generalisering" (når den overdrevne elektriske aktivitet når hele hjernen).

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Trobalt?

Behandlingen med Trobalt indledes med en 100 mg tablet tre gange dagligt i en uge. Dosis øges

derefter hver uge med 50 mg pr. dosis, afhængigt af patientens respons. Den anbefalede

vedligeholdelsesdosis ligger på mellem 600 mg dagligt og maksimalt 1 200 mg dagligt.

Der bør anvendes lavere doser til ældre patienter og til patienter med moderate eller svære lever- eller

nyresygdomme. De nærmere oplysninger om anvendelsen af Trobalt, herunder udførlige anbefalinger

til de forskellige patientgrupper, findes i produktresuméet (også en del af denne EPAR).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Trobalt

EMA/483417/2013

Side 2/3

Hvordan virker Trobalt?

Det aktive stof i Trobalt, retigabin, er et antiepileptikum. Epilepsi skyldes for stærk elektrisk aktivitet i

hjernens nerveceller. Trobalt har en effekt på kaliumkanalerne, som findes på hjernens nerveceller.

Disse er porer, som lader kalium bevæge sig ind og ud af cellen og spiller en rolle, når de elektriske

impulser skal bringes til ophør. Trobalt virker ved at holde kaliumkanalerne åbne. Dette standser

yderligere overførsel af elektriske impulser, hvorved epileptiske anfald forebygges.

Hvordan blev Trobalt undersøgt?

Trobalt blev sammenlignet med placebo (en virkningsløs behandling) i tre hovedundersøgelser, som

omfattede i alt 1 244 patienter, hvis anfald ikke var under tilstrækkelig kontrol med andre

antiepileptika. Der blev taget Trobalt i en vedligeholdelsesdosis på 600, 900 eller 1 200 mg dagligt

eller placebo i 8 uger i den første undersøgelse og i 12 uger i de øvrige to undersøgelser. I den første

undersøgelse blev virkningen hovedsagelig målt på ændringen i antallet af anfald pr. måned. I de to

øvrige undersøgelser blev virkningen hovedsagelig målt på antallet af patienter, for hvem antallet af

anfald blev mindst halveret.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Trobalt?

Trobalt var mere effektivt end placebo til at mindske antallet af anfald. I den første undersøgelse var

Trobalt 900 mg dagligt og 1 200 mg dagligt mere effektivt end placebo og nedsatte antallet af anfald

pr. måned med henholdsvis 29 % og 35 %. Til sammenligning var faldet i placebogruppen 13 %.

Effekten af Trobalt i en dosis på 600 mg dagligt gav ikke noget entydigt resultat i denne undersøgelse.

I den anden undersøgelse blev anfaldene mindst halveret hos 39 % (61 ud af 158 patienter) af de

patienter, som fik 600 mg Trobalt dagligt, og hos 47 % (70 ud af 149 patienter) af de patienter, som

fik 900 mg dagligt, sammenlignet med 19 % (31 ud af 164) af de patienter, der fik placebo. I den

tredje undersøgelse blev anfaldene mindst halveret hos 56 % (66 ud af 119 patienter) af de patienter,

som tog 1 200 mg Trobalt dagligt, sammenlignet med 23 % (31 ud af 137) af de patienter, der fik

placebo.

Hvilken risiko er der forbundet med Trobalt?

De hyppigste bivirkninger ved Trobalt (som optræder hos flere end 1 ud af 10 patienter) er

svimmelhed, søvnighed, træthed samt pigmentændringer (misfarvning) i dele af øjet (herunder

nethinden, den lette følsomme membran bagest i øjet) og misfarvning af negle, læber og hud, som er

blevet indberettet efter adskillige års behandling. Den fuldstændige liste over alle de indberettede

bivirkninger ved Trobalt fremgår af indlægssedlen.

Trobalt må ikke anvendes til personer, som er overfølsomme (allergiske) over for retigabin eller andre

af indholdsstofferne.

Hvorfor blev Trobalt godkendt?

CHMP besluttede, at fordelene ved Trobalt opvejer risiciene, og anbefalede udstedelse af

markedsføringstilladelse. CHMP bemærkede, at Trobalt er effektivt til at reducere antallet af anfald.

Men på grund af risikoen for misfarvning af nethinden, hvilket muligvis kunne føre til nedsat synsevne,

konkluderede CHMP, at anvendelsen af Trobalt skulle begrænses til udelukkende at gælde de

patienter, for hvem andre antiepileptika havde vist sig utilstrækkelige eller ikke var blevet tolereret.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Trobalt

EMA/483417/2013

Side 3/3

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri anvendelse af

Trobalt?

Virksomheden, der fremstiller Trobalt, skal sikre, at læger, som forventes at udskrive Trobalt,

modtager en informationspakke, der indeholder vigtige sikkerhedsoplysninger, herunder om risikoen

for pigmentændringer i øjet og misfarvning af negle, læber og hud, samt behovet for en komplet

undersøgelse af øjet ved starten af behandlingen og derefter mindst hver sjette måned under

behandlingen. Pakken vil også indeholde oplysninger om visse, mindre almindelige bivirkninger, som er

blevet indberettet ved lægemidlet, såsom vandledningsproblemer, forlænget QT-interval (en ændring

af den elektriske aktivitet i hjertet) og hallucinationer (opfattelsen af at se eller høre ting, som ikke er

der).

Andre oplysninger om Trobalt

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Trobalt den 28. marts 2011.

Den fuldstændige EPAR for Trobalt findes på agenturets websted under: ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Trobalt, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR) eller

kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 07-2013.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Lignende produkter

Søg underretninger relateret til dette produkt

Se dokumenthistorik

Del denne information