Topotecan Hospira

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel Indlægsseddel (PIL)

30-10-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber (SPC)

30-10-2020

Aktiv bestanddel:
topotecan
Tilgængelig fra:
Pfizer Europe MA EEIG
ATC-kode:
L01XX17
INN (International Name):
topotecan
Terapeutisk gruppe:
Andre antineoplastiske midler
Terapeutisk område:
Livmoderhalskræft Livmoderhalskræft Neoplasmer, Småcellet Lungekræft
Terapeutiske indikationer:
Topotecan monoterapi er indiceret til behandling af patienter med recidiveret småcellet lungekræft (SCLC), for hvem genbehandling med førsteliniebehandling ikke anses for passende. Topotecan i kombination med cisplatin er indiceret til patienter med carcinoma af livmoderhalsen tilbagevendende efter strålebehandling, og for patienter med stadium IV sygdom. Patienter med tidligere udsættelse for cisplatin kræver en vedvarende behandling-fri interval til at retfærdiggøre, at behandling med kombination.
Produkt oversigt:
Revision: 16
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/001192
Autorisation dato:
2010-06-09
EMEA kode:
EMEA/H/C/001192

Dokumenter på andre sprog

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk

30-10-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - bulgarsk

30-10-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - bulgarsk

21-04-2015

Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk

30-10-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - spansk

30-10-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - spansk

21-04-2015

Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk

30-10-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - tjekkisk

30-10-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - tjekkisk

21-04-2015

Indlægsseddel Indlægsseddel - tysk

30-10-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - tysk

30-10-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - tysk

21-04-2015

Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk

30-10-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - estisk

30-10-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - estisk

21-04-2015

Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk

30-10-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - græsk

30-10-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - græsk

21-04-2015

Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk

30-10-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - engelsk

30-10-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - engelsk

21-04-2015

Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk

30-10-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - fransk

30-10-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - fransk

21-04-2015

Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk

30-10-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - italiensk

30-10-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - italiensk

21-04-2015

Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk

30-10-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - lettisk

30-10-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - lettisk

21-04-2015

Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk

30-10-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - litauisk

30-10-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - litauisk

21-04-2015

Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk

30-10-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - ungarsk

30-10-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - ungarsk

21-04-2015

Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk

30-10-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - maltesisk

30-10-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - maltesisk

21-04-2015

Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk

30-10-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - hollandsk

30-10-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - hollandsk

21-04-2015

Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk

30-10-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - polsk

30-10-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - polsk

21-04-2015

Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk

30-10-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - portugisisk

30-10-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - portugisisk

21-04-2015

Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk

30-10-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - rumænsk

30-10-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - rumænsk

21-04-2015

Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk

30-10-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - slovakisk

30-10-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - slovakisk

21-04-2015

Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk

30-10-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - slovensk

30-10-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - slovensk

21-04-2015

Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk

30-10-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - finsk

30-10-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - finsk

21-04-2015

Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk

30-10-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - svensk

30-10-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - svensk

21-04-2015

Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk

30-10-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - norsk

30-10-2020

Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk

30-10-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - islandsk

30-10-2020

Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk

30-10-2020

Produktets egenskaber Produktets egenskaber - kroatisk

30-10-2020

Offentlige vurderingsrapport Offentlige vurderingsrapport - kroatisk

21-04-2015

Læs hele dokumentet

BILAG I

PRODUKTRESUME

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Topotecan Hospira 4 mg/4 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning, indeholder 1 mg topotecan (som hydrochlorid).

Hvert 4 ml hætteglas indeholder 4 mg topotecan (som hydrochlorid).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning (sterilt koncentrat).

Klar gul til gulgrøn opløsning.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Topotecan-monoterapi er indiceret til behandling af

patienter med metastaterande ovariekarcinom, hvor 1. linje-behandling eller efterfølgende

behandling er slået fejl.patienter med recidiverende, småcellet lungecancer (SCLC) for hvem

gentagelse af behandling med første linie behandling ikke anses for hensigtsmæssig (se pkt.

5.1).

Topotecan i kombination med cisplatin er indiceret til behandling af patienter med cervixcancer, som

recidiverer efter strålebehandling og til patienter i sygdomsstadie IVB. For at berettige

kombinationsbehandling skal patienter, der tidligere har fået cisplatin, have et vedvarende

behandlingsfrit interval, for at kombinationsbehandlingen er berettiget (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Brug af topotecan bør begrænses til afdelinger, som er specialiseret i brug af cytotoksisk kemoterapi.

Topotecan bør kun administreres under overvågning af en læge, der har erfaring i brugen af

kemoterapi (se pkt. 6.6).

Dosering

Ved brug af topotecan i kombination med cisplatin bør cisplatins produktinformation konsulteres.

Før administration af den første behandlingsserie med topotecan skal patienten have et neutrofiltal på

≥ 1,5 x 10

/l, et trombocyttal på ≥ 100 x 10

/l og et hæmoglobinniveau på ≥ 9 g/dl (om nødvendigt

efter transfusion).

Ovariekarcinom og småcellet lungecancer

Første dosis

Den anbefalede topotecandosis er 1,5 mg/m

legemsoverflade/dag. Dosis gives som en 30 minutters

intravenøs infusion hver dag fem dage i træk med et interval på tre uger mellem begyndelsen af hver

behandling. Hvis behandlingen tåles godt, kan den fortsættes, indtil sygdommen progredierer (se

afsnit 4.8 og 5.1).

Efterfølgende doser

Topotecan bør ikke gives igen, medmindre neutrofiltallet er ≥ 1 x 10

/l, trombocyttallet er ≥ 100 x

/l og hæmoglobinniveauet er ≥ 9 g/dl (om nødvendigt efter transfusion).

For at opretholde neutrofiltallet er det standard onkologisk praksis ved behandling af neutropeni enten

at administrere topotecan sammen med andre lægemidler (f.eks. G-CSF) eller at reducere dosis.

Dosis bør reduceres med 0,25 mg/m

/dag til 1,25 mg/m

/dag (eller derefter om nødvendigt ned til 1,0

mg/m

/dag) hos patienter, som får svær neutropeni (neutrofiltal < 0,5 x 10

/l) i syv dage eller mere,

eller svær neutropeni med feber eller infektion, eller hos patienter, som får behandlingen udskudt på

grund af neutropeni.

Dosis skal ligeledes reduceres, hvis trombocyttallet falder til under 25 x 10

/l. I de kliniske studier

blev behandlingen med topotecan stoppet, hvis dosis var blevet reduceret til 1,0 mg/m

, og det blev

nødvendigt med yderligere reduktion af dosis for at håndtere bivirkninger.

Cervixcancer

Første dosis

Den anbefalede topotecandosis er 0,75 mg/m

legemsoverflade/dag. Dosis gives som intravenøs

infusion over 30 minutter på dag 1, 2 og 3. Cisplatin gives efter topotecandosis som intravenøs

infusion på dag 1 i en dosis på 50 mg/m

legemsoverflade/dag. Dette behandlingsmønster gentages

hver 21. dag seks gange, eller indtil sygdommen er progredieret.

Efterfølgende doser

Der bør ikke gives topotecan igen, medmindre neutrofiltallet er ≥ 1,5 x 10

/l, trombocyttallet er ≥ 100

x 10

/l og hæmoglobinniveauet er ≥ 9 g/dl (om nødvendigt efter transfusion).

For at opretholde neutrofiltallet er det standard onkologisk praksis ved behandling af neutropeni enten

at give topotecan sammen med andre lægemidler (f.eks. G-CSF) eller at reducere dosis.

I de følgende serier bør dosis reduceres med 20 % til 0,60 mg/m

/dag (eller derefter om nødvendigt

ned til 0,45 mg/m

/dag) hos patienter, som får svær neutropeni (neutrofiltal < 0,5 x 10

/l) i syv dage

eller mere, eller svær neutropeni med feber eller infektion, eller hos patienter, som får behandlingen

udskudt på grund af neutropeni.

Dosis bør ligeledes reduceres, hvis trombocyttallet falder til < 25 x 10

Særlige patientgrupper

pPatienter med nedsat nyrefunktion

Monoterapi ((ovariekarcinom og småcellet lungecancer)

Der findes ikke tilstrækkeligt med data til at anbefale behandling af patienter med en

creatininclearance på < 20 ml/min. Anvendelse af topotecan i denne gruppe af patienter anbefales

ikke (se pkt. 4.4).

Begrænsede data tyder på, at dosis bør reduceres hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion. Den

anbefalede topotecandosis ved monoterapi til patienter med ovariekarcinom eller småcellet

lungecancer og en creatininclearance mellem 20 og 39 ml/min er 0,75 mg/m

/dag i fem

sammenhængende dage.

Kombinationsbehandling (cervixcancer)

I de kliniske studier af kombinationsbehandling med topotecan og cisplatin til behandling af

cervixcancer blev behandlingen kun initieret hos patienter med serumcreatinin ≤ 1,5 mg/dl. Hvis

serumcreatinin under kombinationsbehandlingen med topotecan og cisplatin overstiger 1,5 mg/dl,

anbefales det at konsultere den eksisterende information om cisplatin vedrørende dosisreduktion og

fortsat behandling. Hvis behandlingen med cisplatin ophører, er der utilstrækkelige data om fortsat

behandling med topotecanmonoterapi til patienter med cervixcancer.

Patienter med nedsat leverfunktion

Et mindre antal patienter med nedsat leverfunktion (serumbilirubin mellem 1,5 og 10 mg/dl) fik

intravenøst 1,5 mg/m2/dag topotecan i fem dage hver tredje uge. En reduktion i topotecan clearance

blev observeret. Der er dog ikke tilstrækkelige data til rådighed til at foretage en dosisanbefaling til

denne patientgruppe (se pkt. 4.4).

Der er utilstrækkelig erfaring med brugen af topotecan hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion

(serum bilirubin ≥ 10 mg/dl) på grund af cirrose. Det anbefales ikke at anvende topotecan i denne

patientgruppe (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

De foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger

vedrørende dosering.

Administration

Topotecan skal rekonstitueres og fortyndes yderligere før brug (se pkt. 6.6).

4.3

Kontraindikationer

Alvorlig overfølsomhed over for det aktive indholdsstof eller over for et eller flere af

hjælpestofferne

Amning (se pkt. 4.6)

Alvorlig knoglemarvssuppression før, den første serie indledes, dvs. har et neutrofiltal på <1,5 x

/l og/eller et trombocyttal på ≤ 100 x 10

/l ved baseline.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Den hæmatologiske toksicitet er dosisafhængig, og det samlede blodbillede, herunder trombocyttallet,

bør fastlægges jævnligt (se pkt. 4.2).

Topotecan kan som andre cytostatika forårsage svær myelosuppression. Hos patienter, der er

behandlet med topotecan, er der rapporteret om myelosuppression, der har ført til sepsis, og om

dødsfald på grund af sepsis (se pkt. 4.8).

Neutropeni, som er induceret af topotecan, kan medføre neutropenisk colitis. I de kliniske studier med

topotecan har man set dødsfald på grund af neutropenisk colitis. Risikoen for neutropenisk colitis bør

overvejes hos patienter, som har feber, neutropeni og et kompatibelt mønster med mavesmerter.

Topotecan er blevet forbundet med rapporter om tilfælde af interstitiel lungesygdom (ILD), hvoraf

nogle var fatale (se pkt. 4.8). Underliggende risikofaktorer inkluderer tidligere ILD, pulmonal fibrose,

lungecancer, eksponering af thorax for stråler og brug af pneumotoksiske stoffer og/eller

kolonistimulerende faktorer. Patienter bør monitoreres for pulmonale symptomer, der tyder på ILD

(f.eks. hoste, feber, dyspnø og/eller hypoksi). Topotecan bør seponeres, hvis diagnosen ILD

bekræftes.

Topotecan-monoterapi og topotecan i kombination med cisplatin er almindeligt forbundet med klinisk

relevant trombocytopeni. Det bør der tages hensyn til, når Topotecan Hospira ordineres hvis det f.eks.

overvejes at behandle patienter med øget risiko for tumorblødning.

Som forventet har patienter med dårlig performance status (PS > 1) en lavere responsrate og en øget

incidens af komplikationer som f.eks. feber, infektion og sepsis (se pkt. 4.8). Det er vigtigt at vurdere

performance status omhyggeligt ved påbegyndelse af behandlingen for at sikre, at patienternes

performance status ikke forværres til PS 3.

Der er ikke tilstrækkelig erfaring med brug af topotecan til patienter med svært nedsat nyrefunktion

(creatininclearance < 20 ml/min) eller svært nedsat leverfunktion (serumbilirubin ≥ 10 mg/dl) på

grund af cirrose. Topotecan bør ikke anvendes til disse patientgrupper (se pkt. 4.2).

Et mindre antal patienter med nedsat leverfunktion (serumbilirubin mellem 1,5 og 10 mg/dl) fik

topotecan 1,5 mg/m

intravenøst i fem dage hver tredje uge. Der blev set en reduktion i

topotecanclearance. Der er dog ikke en tilstrækkelig mængde data tilgængelig til at kunne give en

anbefaling vedrørende dosering til denne patientgruppe (se pkt. 4.2).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført in vivo farmakokinetiske interaktionsstudier på mennesker.

Topotecan hæmmer ikke humane P450-enzymer (se afsnit 5.2). I et populationsstudie med intravenøs

administration havde samtidig administration af granisetron, ondansetron, morfin eller

kortikosteroider ingen signifikant virkning på farmakokinetikken af total-topotecan (aktiv og inaktiv

form).

Når topotecan gives sammen med andre kemoterapeutika kan det være nødvendigt at reducere dosis af

de enkelte lægemidler for at forbedre tolerabiliteten. I kombination med et platinstof er der dog en

særlig sekvensafhængig interaktion, som afhænger af om platinstoffet gives på dag 1 eller 5 i forhold

til behandlingen med topotecan. Hvis cisplatin eller carboplatin gives på den første behandlingsdag

med topotecan, skal der gives en lavere dosis af begge stoffer for at forbedre tolerabiliteten,

sammenlignet med den dosis, der kan gives af platinstofferne, hvis de gives på dag 5 under

topotecanbehandlingen.

Tretten patienter med ovariecancer fik topotecan (0,75 mg/m

legemsoverflade/dag i 5

sammenhængende dage) og cisplatin (60 mg/m

legemsoverflade/dag på dag 1). Der blev set en lille

stigning i AUC (12 %, n=9) og i Cmax (23 %, n=11) på dag 5. Det anses for usandsynligt, at denne

stigning har klinisk relevans.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/prævention til mænd og kvinder

Prækliniske studier har vist, at topotecan medfører embryo/fosterdødelighed og misdannelser (se pkt.

5.3). Som for andre cytostatika kan topotecan forårsage fosterskader, hvorfor kvinder i den

fødedygtige alder bør rådes til at undgå graviditet, hvis de er i behandling med topotecan.

Som med al cytotoksisk kemoterapi, skal patienter, der behandles med topotecan, rådes til, at de eller

deres partner skal anvende en effektiv præventionsmetode.

Graviditet

Hvistopotecan anvendes under graviditet, eller hvis graviditet indtræder under behandlingen med

topotecan, skal patienten advares om den potentielle risiko for barnet.

Amning

Topotecan er kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3). Selvom det ikke vides, om topotecan

udskilles i humant brystmælk, skal amning stoppes ved behandlingsstart.

Fertilitet

I reproduktionstoksiske studier med rotter er der ikke set påvirkning af fertilitet hos hverken hanner

eller hunner (se pkt. 5.3). Topotecan er dog som andre cytostatika genotoksisk, og påvirkning af

fertiliteten, inkl. den mandlige fertilitet, kan ikke udelukkes.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er ikke foretaget studier om virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

Hvis der forekommer vedvarende træthed og asteni, bør der dog udvises forsigtighed ved kørsel med

motorkøretøj eller ved betjening af maskineri.

4.8

Bivirkninger

I studier til dosisbestemmelse omfattende 523 patienter med recidiverende ovariecancer og 631

patienter med recidiverende, småcellet lungecancer, var den dosisbegrænsende toksicitet af

topotecanmonoterapi hæmatologisk. Toksiciteten var forudsigelig og reversibel. Der blev ikke fundet

tegn på kumulativ hæmatologisk eller non-hæmatologisk toksicitet.

Sikkerhedsprofilen fra de kliniske studier af behandling af cervixcancer med topotecan i kombination

med cisplatin er i overensstemmelse med, hvad der er set efter monoterapi med topotecan. Den

samlede hæmatologiske toksicitet er lavere hos patienter behandlet med topotecan i kombination med

cisplatin sammenlignet med topotecanmonoterapi, men højere end med cisplatin alene.

Der blev set flere bivirkninger, når topotecan blev givet i kombination med cisplatin. Disse

bivirkninger er dog tidligere set som følge af behandling med cisplatinmonoterapi og skyldtes ikke

topotecan. Den tilgængelige information om cisplatin bør konsulteres for at få oplysninger om alle

bivirkninger, som er forbundet med brugen af cisplatin.

De samlede sikkerhedsdata for topotecanmonoterapi fremgår af nedenstående tabel.

Bivirkningerne, som er nævnt nedenfor, er opdelt efter systemorganklasse og absolutte hyppigheder

(alle indberettede hændelser).

Hyppigheden defineres som: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke

almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000),

ogikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver hyppighedssgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste

bivirkninger er anført først.

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget almindelig

Infektion

Almindelig

Sepsis

Blod og lymfesystem

Meget almindelig

Febril neutropeni, neutropeni (se mave-tarm-

kanalen), trombocytopeni, anæmi, leukopeni

Almindelig

Pancytopeni

Ikke kendt

Alvorlig blødning (associeret med trombocytopeni)

Immunsystemet

Almindelig

Overfølsomhedsreaktion herunder udslæt

Sjælden

Anafylaktisk reaktion, angioødem, urticaria

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Anoreksi (muligvis alvorlig)

Luftveje, thorax og mediastinum

Sjælden

Interstitiel lungesygdom (nogle tilfælde kan være

fatale)

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Kvalme, opkastning og diarre (alle muligvis

alvorlige), forstoppelse, mavesmerter

og mucositis

Ikke kendt

Gastrointestinal perforation

Lever og galdeveje

Almindelig

Hyperbilirubinæmi

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Alopeci

Almindelig

Pruritus

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig

Pyreksi, astheni, træthed

Almindelig

Utilpashed

Meget sjælden

Ektravasation

†3

Ikke kendt

Slimhindeinflammation

Dødsfald på grund af sepsis er rapporteret for patienter i behandling med topotecan

(se pkt. 4.4).

Neutropenisk colitis, herunder fatal neutropenisk colitis,er set som en om

komplikation til topotecan-induceret neutropeni (se pkt. 4.4).

Reaktionerne har været milde og har generelt ikke krævet speciel behandling.

Bivirkningerne ovenfor kan forekomme med større hyppighed hos patienter, som har en dårlig

performance status (se pkt. 4.4).

Hyppighederne, som er forbundet med hæmatologiske og ikke-hæmatologiske bivirkninger, er anført

nedenfor og repræsenterer de bivirkningsrapporter, som anses for at være relateret eller muligvis

relateret til behandling med topotecan.

Hæmatologiske bivirkninger

Neutropeni:

Svær neutropeni (neutrofiltal < 0,5 x 10

/l) under behandlingsserie 1 hos 55 % af patienterne med en

varighed ≥ syv dage hos 20 %. I alt blev der set neutropeni hos 77 % af patienterne (39 % af

behandlingerne). Sammen med alvorlig neutropeni forekom der feber eller infektion hos 16 % af

patienterne under serie 1 og totalt set hos 23 % af patienterne (6 % af behandlingerne). Den mediane

tid til indtræden af svær neutropeni var ni dage, og den mediane varighed syv dage. Svær neutropeni

varede længere end syv dage i 11 % af alle behandlingsserier. Blandt alle patienter, der blev behandlet

i de kliniske studier (herunder både patienter med svær neutropeni og patienter, der ikke fik svær

neutropeni), fik 11 % (4 % af behandlingsserierne) feber, og 26 % (9 % af behandlingsserierne)

infektion. Endvidere fik 5 % af alle de behandlede patienter sepsis (1 % af behandlingerne) (se pkt.

4.4).

Trombocytopeni:

Svær (trombocyttal under 25 x 10

/l) hos 25 % af patienterne (8 % af behandlingsserierne), moderat

(trombocyttal mellem 25,0 og 50,0 x 10

/l) hos 25 % af patienterne (15 % af behandlingsserierne).

Den mediane tid til indtræden af svær trombocytopeni var 15 dage, og den mediane varighed fem

dage.

Der blev givet trombocyttransfusioner i 4 % af behandlingsserierne. Der blev sjældent rapporteret om

signifikante senfølger af trombocytopeni inkl. dødelig tumorblødning.

Anæmi:

Moderat til alvorlig (hæmoglobin ≤ 8,0 g/dl) hos 37 % af patienterne (14 % af behandlingsserierne).

Der blev givet transfusioner af røde blodlegemer til 52 % af patienterne (21 % af

behandlingsserierne).

Non-hæmatologiske

Hyppigt rapporterede non-hæmatologiske bivirkninger var gastrointestinale f.eks. kvalme (52 %),

opkastning (32 %), diarre (18 %), obstipation (9 %) og mucositis (14 %). Hyppigheden af alvorlige

(grad 3 eller 4) kvalme, opkastning, diarre og mucositis var henholdsvis 4, 3, 2 og 1 %.

Der blev rapporteret om lette mavesmerter hos 4 % af patienterne.

Der forekom træthed hos ca. 25 % og asteni hos 16 % af patienterne, mens de blev behandlet med

topotecan. Hyppigheden af alvorlig (grad 3 eller 4) træthed og asteni var i begge tilfælde 3 %.

Der blev set total eller udtalt alopeci hos 30 % af patienterne, og partiel alopeci hos 15 %.

Andre alvorlige hændelserregistreret som relateret eller muligvis relateret til behandlingen med

topotecan var anoreksi (12 %), utilpashed (3 %) og hyperbilirubinæmi (1 %).

I sjældne tilfælde er der rapporteret overfølsomhedsreaktioner herunder udslæt, urticaria, angioødem

og anafylaktiske reaktioner. I de kliniske studier er udslæt rapporteret hos 4 % af patienterne og

pruritus hos 1,5 % af patienterne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning afformodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Overdosering er blevet rapporteret hos patienter i behandling med intravenøs topotecan (op til 10

gange den anbefalede dosis) og topotecan kapsler (op til 5 gange den anbefalede dosis). De tegn og

symptomer der blev observeret efter overdosering var i overensstemmelse med de kendte bivirkninger

forbundet med topotecan (se pkt. 4.8). De primære komplikationer forbundet med overdosering er

knoglemarvssuppression og mucositis. Yderligere er forhøjede leverenzymer blevet rapporteret ved

overdosering med topotecan intravenøst.

Der findes ikke nogen kendt antidot mod topotecan-overdosering. Yderligere behandling bør være

som klinisk indiceret eller efter anbefaling fra Giftlinjen.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: antineoplastiske stoffer, andre antineoplastiske stoffer, ATC-kode:

L01XX17

Virkningsmekanisme

Topotecans anti-tumoraktivitet involverer hæmning af topoisomerase-1, et enzym, som er stærkt

involveret i DNA-replikationen, da det eliminerer den torsionale kæde, der opstår foran den

bevægelige replikationsgaffel. Topotecan hæmmer topoisomerase-1 ved at stabilisere det kovalente

kompleks af enzym og strengkløvet DNA, som er et intermediært produkt af den katalytiske

mekanisme. Den cellulære følge af hæmningen af topoisomerase-1, som er forårsaget af topotecan, er

en induktion af proteinassocierede enkelstrengsbrud på DNA.

Klinisk virkning og sikkerhed

Recidiverende ovariecancer

I en sammenlignende undersøgelse med topotecan og paclitaxel, hos patienter som tidligere var

behandlet for ovariecancer med platinbaseret kemoterapi (henholdsvis n = 112 og 114), var

responsraten (95 % CI) 20,5 % (13 %, 28 %) versus 14 % (8 %, 20 %) og median tid til progression

var 19 uger versus 15 uger (risiko ratio 0,7 [0,6, 1,0] for henholdsvis topotecan og paclitaxel. Median

tid for samlet overlevelse var 62 uger for topotecan versus 53 uger for paclitaxel (risiko ratio 0,9 [0,6,

1,3 ].

Responsraten i hele ovariecancer programmet (n = 392, alle tidligere behandlet med cisplatin eller

cisplatin og paclitaxel) var 16 %. I kliniske studier var mediantiden til respons 7,6-11,6 uger. Hos

patienter, som var refraktære, eller fik tilbagefald indenfor 3 måneder efter cisplatinbehandling (n =

186), var responsraten 10 %.

Disse data bør evalueres i lyset af den totale sikkerhedsprofil af lægemidlet, specielt den signifikante

hæmatologiske toksicitet (se pkt. 4.8).

En supplerende retrospektiv analyse blev udført på data fra 523 patienter med recidiverende

ovariecancer.Samlet set blev 87 fuldstændige og partielle responser observeret, heraf 13, som optrådte

mellem 5. og 6. serie, og 3, som optrådte derefter. Af de patienter, som fik flere end 6 serier

kemoterapi, fuldførte 91 % studiet som planlagt eller blev behandlet, indtil sygdommen

progredierede, og heraf blev kun 3 % ekskluderet på grund af bivirkninger.

Recidiverende SCLC

I et fase III studie (studie 478) blev oral topotecan plus Best Supportive Care (BSC) (n = 71)

sammenlignet med BSC alene (n = 70) hos patienter, som havde tilbagefald efter 1. linje behandling

(mediantid til progression [TTP] fra 1- linje behandling: 84 dage for oral topotecan plus BSC, 90 dage

for BSC alene) og for hvem gentagelse af behandling med intravenøs kemoterapi ikke var

hensigtsmæssig. Der var en statistisk signifikant forbedring i samlet overlevelse i gruppen, der fik oral

topotecan plus BSC sammenlignet med gruppen, der kun fik BSC (log-rank, p=0,0104). Den ikke-

justerede hazard ratio for gruppen, der fik oral topotecan plus BSC i forhold til gruppen, der kun fik

BSC var 0,64 (95 % CI: 0,45 og 0,90). Den mediane overlevelse for patienter, som blev behandlet

med oral topotecan plus BSC, var 25,9 uger (95 % CI: 18,3 og 31,6) sammenlignet med 13,9 uger (95

% CI: 11,1 og 18,6) for patienter, der fik BSC alene (p = 0,0104).

Patienternes egen rapportering af symptomer ved brug af ublindede vurderinger viste en klar tendens

til symptomforbedring med oral topotecan plus BSC.

Et fase II-studie (studie 065) og et fase III studie (studie 396) blev gennemført til vurdering af

virkningen af oral topotecan versus intravenøs topotecan til patienter, der havde oplevet tilbagefald ≥

90 dage efter afslutningen af et tidligere behandlingsforløb med kemoterapi (se tabel 1). I begge

studier medførte oral og intravenøs topotecan samme symptomlindring hos patienter med

recidiverende, sensitiv SCLC i henhold til patienternes egne rapporteringer på en ublindet

symptomskala.

Tabel 1. Oversigt over overlevelse, responsrate og tiden indtil progression hos patienter med

SCLC, der blev behandlet med oral topotecan eller intravenøs topotecan

Studie 065

Studie 396

Oral

topotecan

Intravenøs

topotecan

Oral

topotecan

Intravenøs

topotecan

(N = 52)

(N = 54)

(N = 153)

(N = 151)

Median overlevelse

(uger)

(95 % CI)

32,3

(26,3, 40,9)

25,1

(21,1, 33,0)

33,0

(29,1, 42,4)

35,0

(31,0, 37,1)

Hazard ratio

(95 % CI)

0,88 (0,59, 1,31)

0,88 (0,7, 1,11)

Responsrate (%)

(95 % CI)

23,1

(11,6, 34,5)

14,8

(5,3, 24,3)

18,3

(12,2, 24,4)

21,9

(15,3, 28,5)

Forskel i responsrate

(95 % CI)

8,3 (-6,6, 23,1)

-3,6 (-12,6, 5,5)

Median tid til

progression (uger)

(95 % CI)

14,9

(8,3, 21,3)

13,1

(11,6, 18,3)

11,9

(9,7, 14,1)

14,6

(13,3, 18,9)

Hazard ratio

(95 % CI)

0,90 (0,60, 1,35)

1,21 (0,96, 1,53)

N = totalt antal behandlede patienter.

CI = konfidensinterval.

I et andet randomiseret fase III studie, som sammenlignede intravenøs (IV) topotecan med

cyclophosphamid, doxorubicin og vincristin (CAV) hos patienter med recidiverende, sensitiv SCLC,

var den samlede responsrate 24,3 % for topotecan-gruppen sammenlignet med 18,3 % for CAV-

gruppen. Den mediane tid til progression var ens i de to grupper (hhv.13,3 uger og 12,3 uger). Den

mediane overlevelse for de to grupper var hhv. 25,0 og 24,7 uger. Hazard ratio for overlevelse med

intravenøs topotecan i forhold til CAV var 1,04 (95 % CI: 0,78 og 1,40).

Responsraten for topotecan i det kombinerede program for småcellet lungecancer (n=480) for

patienter med recidiverende sygdom efter første linie behandling var 20,2 %. Den mediane

overlevelse var 30,3 uger (95 % CI: 27,6 og 33,4).

I patientpopulationen med refraktær SCLC (patienter, som ikke responderer på første linie

behandling) var responsraten efter behandling med topotecan 4,0 %.

Cervixcancer

I et randomiseret, sammenlignende fase III studie, som blev udført af Gynaecological Oncology

Group (GOG 0179), blev topotecan + cisplatin (n=147) sammenlignet med cisplatin alene (n=146) i

behandlingen af histologisk bekræftet, persisterende, recidiverende eller stadium IVB cervixcancer,

hvor kurativ behandling med kirurgi og/eller stråleterapi ikke var vurderet hensigtsmæssig.

Behandling med topotecan + cisplatin resulterede i en statistisk signifikant forlængelse af den samlede

overlevelse i forhold til cisplatin-monoterapi efter justering for interimanalyser (log-rank, p = 0,033).

Tabel 2. Resultater fra studie GOG-0179

ITT population

Cisplatin

50 mg/m

2

på dag 1 hver

21. dag

Cisplatin

50 mg/m

2

på dag 1 +

topotecan

0,75 mg/m

2

i 3 dage hver 21. dag

Overlevelse (måneder)

(n = 146)

(n = 147)

Læs hele dokumentet

BILAG I

PRODUKTRESUME

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Topotecan Hospira 4 mg/4 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 ml koncentrat til infusionsvæske, opløsning, indeholder 1 mg topotecan (som hydrochlorid).

Hvert 4 ml hætteglas indeholder 4 mg topotecan (som hydrochlorid).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Koncentrat til infusionsvæske, opløsning (sterilt koncentrat).

Klar gul til gulgrøn opløsning.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Topotecan-monoterapi er indiceret til behandling af

patienter med metastaterande ovariekarcinom, hvor 1. linje-behandling eller efterfølgende

behandling er slået fejl.patienter med recidiverende, småcellet lungecancer (SCLC) for hvem

gentagelse af behandling med første linie behandling ikke anses for hensigtsmæssig (se pkt.

5.1).

Topotecan i kombination med cisplatin er indiceret til behandling af patienter med cervixcancer, som

recidiverer efter strålebehandling og til patienter i sygdomsstadie IVB. For at berettige

kombinationsbehandling skal patienter, der tidligere har fået cisplatin, have et vedvarende

behandlingsfrit interval, for at kombinationsbehandlingen er berettiget (se pkt. 5.1).

4.2

Dosering og indgivelsesmåde

Brug af topotecan bør begrænses til afdelinger, som er specialiseret i brug af cytotoksisk kemoterapi.

Topotecan bør kun administreres under overvågning af en læge, der har erfaring i brugen af

kemoterapi (se pkt. 6.6).

Dosering

Ved brug af topotecan i kombination med cisplatin bør cisplatins produktinformation konsulteres.

Før administration af den første behandlingsserie med topotecan skal patienten have et neutrofiltal på

≥ 1,5 x 10

/l, et trombocyttal på ≥ 100 x 10

/l og et hæmoglobinniveau på ≥ 9 g/dl (om nødvendigt

efter transfusion).

Ovariekarcinom og småcellet lungecancer

Første dosis

Den anbefalede topotecandosis er 1,5 mg/m

legemsoverflade/dag. Dosis gives som en 30 minutters

intravenøs infusion hver dag fem dage i træk med et interval på tre uger mellem begyndelsen af hver

behandling. Hvis behandlingen tåles godt, kan den fortsættes, indtil sygdommen progredierer (se

afsnit 4.8 og 5.1).

Efterfølgende doser

Topotecan bør ikke gives igen, medmindre neutrofiltallet er ≥ 1 x 10

/l, trombocyttallet er ≥ 100 x

/l og hæmoglobinniveauet er ≥ 9 g/dl (om nødvendigt efter transfusion).

For at opretholde neutrofiltallet er det standard onkologisk praksis ved behandling af neutropeni enten

at administrere topotecan sammen med andre lægemidler (f.eks. G-CSF) eller at reducere dosis.

Dosis bør reduceres med 0,25 mg/m

/dag til 1,25 mg/m

/dag (eller derefter om nødvendigt ned til 1,0

mg/m

/dag) hos patienter, som får svær neutropeni (neutrofiltal < 0,5 x 10

/l) i syv dage eller mere,

eller svær neutropeni med feber eller infektion, eller hos patienter, som får behandlingen udskudt på

grund af neutropeni.

Dosis skal ligeledes reduceres, hvis trombocyttallet falder til under 25 x 10

/l. I de kliniske studier

blev behandlingen med topotecan stoppet, hvis dosis var blevet reduceret til 1,0 mg/m

, og det blev

nødvendigt med yderligere reduktion af dosis for at håndtere bivirkninger.

Cervixcancer

Første dosis

Den anbefalede topotecandosis er 0,75 mg/m

legemsoverflade/dag. Dosis gives som intravenøs

infusion over 30 minutter på dag 1, 2 og 3. Cisplatin gives efter topotecandosis som intravenøs

infusion på dag 1 i en dosis på 50 mg/m

legemsoverflade/dag. Dette behandlingsmønster gentages

hver 21. dag seks gange, eller indtil sygdommen er progredieret.

Efterfølgende doser

Der bør ikke gives topotecan igen, medmindre neutrofiltallet er ≥ 1,5 x 10

/l, trombocyttallet er ≥ 100

x 10

/l og hæmoglobinniveauet er ≥ 9 g/dl (om nødvendigt efter transfusion).

For at opretholde neutrofiltallet er det standard onkologisk praksis ved behandling af neutropeni enten

at give topotecan sammen med andre lægemidler (f.eks. G-CSF) eller at reducere dosis.

I de følgende serier bør dosis reduceres med 20 % til 0,60 mg/m

/dag (eller derefter om nødvendigt

ned til 0,45 mg/m

/dag) hos patienter, som får svær neutropeni (neutrofiltal < 0,5 x 10

/l) i syv dage

eller mere, eller svær neutropeni med feber eller infektion, eller hos patienter, som får behandlingen

udskudt på grund af neutropeni.

Dosis bør ligeledes reduceres, hvis trombocyttallet falder til < 25 x 10

Særlige patientgrupper

pPatienter med nedsat nyrefunktion

Monoterapi ((ovariekarcinom og småcellet lungecancer)

Der findes ikke tilstrækkeligt med data til at anbefale behandling af patienter med en

creatininclearance på < 20 ml/min. Anvendelse af topotecan i denne gruppe af patienter anbefales

ikke (se pkt. 4.4).

Begrænsede data tyder på, at dosis bør reduceres hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion. Den

anbefalede topotecandosis ved monoterapi til patienter med ovariekarcinom eller småcellet

lungecancer og en creatininclearance mellem 20 og 39 ml/min er 0,75 mg/m

/dag i fem

sammenhængende dage.

Kombinationsbehandling (cervixcancer)

I de kliniske studier af kombinationsbehandling med topotecan og cisplatin til behandling af

cervixcancer blev behandlingen kun initieret hos patienter med serumcreatinin ≤ 1,5 mg/dl. Hvis

serumcreatinin under kombinationsbehandlingen med topotecan og cisplatin overstiger 1,5 mg/dl,

anbefales det at konsultere den eksisterende information om cisplatin vedrørende dosisreduktion og

fortsat behandling. Hvis behandlingen med cisplatin ophører, er der utilstrækkelige data om fortsat

behandling med topotecanmonoterapi til patienter med cervixcancer.

Patienter med nedsat leverfunktion

Et mindre antal patienter med nedsat leverfunktion (serumbilirubin mellem 1,5 og 10 mg/dl) fik

intravenøst 1,5 mg/m2/dag topotecan i fem dage hver tredje uge. En reduktion i topotecan clearance

blev observeret. Der er dog ikke tilstrækkelige data til rådighed til at foretage en dosisanbefaling til

denne patientgruppe (se pkt. 4.4).

Der er utilstrækkelig erfaring med brugen af topotecan hos patienter med alvorlig nedsat leverfunktion

(serum bilirubin ≥ 10 mg/dl) på grund af cirrose. Det anbefales ikke at anvende topotecan i denne

patientgruppe (se pkt. 4.4).

Pædiatrisk population

De foreliggende data er beskrevet i pkt. 5.1 og 5.2, men der kan ikke gives nogen anbefalinger

vedrørende dosering.

Administration

Topotecan skal rekonstitueres og fortyndes yderligere før brug (se pkt. 6.6).

4.3

Kontraindikationer

Alvorlig overfølsomhed over for det aktive indholdsstof eller over for et eller flere af

hjælpestofferne

Amning (se pkt. 4.6)

Alvorlig knoglemarvssuppression før, den første serie indledes, dvs. har et neutrofiltal på <1,5 x

/l og/eller et trombocyttal på ≤ 100 x 10

/l ved baseline.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Den hæmatologiske toksicitet er dosisafhængig, og det samlede blodbillede, herunder trombocyttallet,

bør fastlægges jævnligt (se pkt. 4.2).

Topotecan kan som andre cytostatika forårsage svær myelosuppression. Hos patienter, der er

behandlet med topotecan, er der rapporteret om myelosuppression, der har ført til sepsis, og om

dødsfald på grund af sepsis (se pkt. 4.8).

Neutropeni, som er induceret af topotecan, kan medføre neutropenisk colitis. I de kliniske studier med

topotecan har man set dødsfald på grund af neutropenisk colitis. Risikoen for neutropenisk colitis bør

overvejes hos patienter, som har feber, neutropeni og et kompatibelt mønster med mavesmerter.

Topotecan er blevet forbundet med rapporter om tilfælde af interstitiel lungesygdom (ILD), hvoraf

nogle var fatale (se pkt. 4.8). Underliggende risikofaktorer inkluderer tidligere ILD, pulmonal fibrose,

lungecancer, eksponering af thorax for stråler og brug af pneumotoksiske stoffer og/eller

kolonistimulerende faktorer. Patienter bør monitoreres for pulmonale symptomer, der tyder på ILD

(f.eks. hoste, feber, dyspnø og/eller hypoksi). Topotecan bør seponeres, hvis diagnosen ILD

bekræftes.

Topotecan-monoterapi og topotecan i kombination med cisplatin er almindeligt forbundet med klinisk

relevant trombocytopeni. Det bør der tages hensyn til, når Topotecan Hospira ordineres hvis det f.eks.

overvejes at behandle patienter med øget risiko for tumorblødning.

Som forventet har patienter med dårlig performance status (PS > 1) en lavere responsrate og en øget

incidens af komplikationer som f.eks. feber, infektion og sepsis (se pkt. 4.8). Det er vigtigt at vurdere

performance status omhyggeligt ved påbegyndelse af behandlingen for at sikre, at patienternes

performance status ikke forværres til PS 3.

Der er ikke tilstrækkelig erfaring med brug af topotecan til patienter med svært nedsat nyrefunktion

(creatininclearance < 20 ml/min) eller svært nedsat leverfunktion (serumbilirubin ≥ 10 mg/dl) på

grund af cirrose. Topotecan bør ikke anvendes til disse patientgrupper (se pkt. 4.2).

Et mindre antal patienter med nedsat leverfunktion (serumbilirubin mellem 1,5 og 10 mg/dl) fik

topotecan 1,5 mg/m

intravenøst i fem dage hver tredje uge. Der blev set en reduktion i

topotecanclearance. Der er dog ikke en tilstrækkelig mængde data tilgængelig til at kunne give en

anbefaling vedrørende dosering til denne patientgruppe (se pkt. 4.2).

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført in vivo farmakokinetiske interaktionsstudier på mennesker.

Topotecan hæmmer ikke humane P450-enzymer (se afsnit 5.2). I et populationsstudie med intravenøs

administration havde samtidig administration af granisetron, ondansetron, morfin eller

kortikosteroider ingen signifikant virkning på farmakokinetikken af total-topotecan (aktiv og inaktiv

form).

Når topotecan gives sammen med andre kemoterapeutika kan det være nødvendigt at reducere dosis af

de enkelte lægemidler for at forbedre tolerabiliteten. I kombination med et platinstof er der dog en

særlig sekvensafhængig interaktion, som afhænger af om platinstoffet gives på dag 1 eller 5 i forhold

til behandlingen med topotecan. Hvis cisplatin eller carboplatin gives på den første behandlingsdag

med topotecan, skal der gives en lavere dosis af begge stoffer for at forbedre tolerabiliteten,

sammenlignet med den dosis, der kan gives af platinstofferne, hvis de gives på dag 5 under

topotecanbehandlingen.

Tretten patienter med ovariecancer fik topotecan (0,75 mg/m

legemsoverflade/dag i 5

sammenhængende dage) og cisplatin (60 mg/m

legemsoverflade/dag på dag 1). Der blev set en lille

stigning i AUC (12 %, n=9) og i Cmax (23 %, n=11) på dag 5. Det anses for usandsynligt, at denne

stigning har klinisk relevans.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/prævention til mænd og kvinder

Prækliniske studier har vist, at topotecan medfører embryo/fosterdødelighed og misdannelser (se pkt.

5.3). Som for andre cytostatika kan topotecan forårsage fosterskader, hvorfor kvinder i den

fødedygtige alder bør rådes til at undgå graviditet, hvis de er i behandling med topotecan.

Som med al cytotoksisk kemoterapi, skal patienter, der behandles med topotecan, rådes til, at de eller

deres partner skal anvende en effektiv præventionsmetode.

Graviditet

Hvistopotecan anvendes under graviditet, eller hvis graviditet indtræder under behandlingen med

topotecan, skal patienten advares om den potentielle risiko for barnet.

Amning

Topotecan er kontraindiceret under amning (se pkt. 4.3). Selvom det ikke vides, om topotecan

udskilles i humant brystmælk, skal amning stoppes ved behandlingsstart.

Fertilitet

I reproduktionstoksiske studier med rotter er der ikke set påvirkning af fertilitet hos hverken hanner

eller hunner (se pkt. 5.3). Topotecan er dog som andre cytostatika genotoksisk, og påvirkning af

fertiliteten, inkl. den mandlige fertilitet, kan ikke udelukkes.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Der er ikke foretaget studier om virkningen på evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner.

Hvis der forekommer vedvarende træthed og asteni, bør der dog udvises forsigtighed ved kørsel med

motorkøretøj eller ved betjening af maskineri.

4.8

Bivirkninger

I studier til dosisbestemmelse omfattende 523 patienter med recidiverende ovariecancer og 631

patienter med recidiverende, småcellet lungecancer, var den dosisbegrænsende toksicitet af

topotecanmonoterapi hæmatologisk. Toksiciteten var forudsigelig og reversibel. Der blev ikke fundet

tegn på kumulativ hæmatologisk eller non-hæmatologisk toksicitet.

Sikkerhedsprofilen fra de kliniske studier af behandling af cervixcancer med topotecan i kombination

med cisplatin er i overensstemmelse med, hvad der er set efter monoterapi med topotecan. Den

samlede hæmatologiske toksicitet er lavere hos patienter behandlet med topotecan i kombination med

cisplatin sammenlignet med topotecanmonoterapi, men højere end med cisplatin alene.

Der blev set flere bivirkninger, når topotecan blev givet i kombination med cisplatin. Disse

bivirkninger er dog tidligere set som følge af behandling med cisplatinmonoterapi og skyldtes ikke

topotecan. Den tilgængelige information om cisplatin bør konsulteres for at få oplysninger om alle

bivirkninger, som er forbundet med brugen af cisplatin.

De samlede sikkerhedsdata for topotecanmonoterapi fremgår af nedenstående tabel.

Bivirkningerne, som er nævnt nedenfor, er opdelt efter systemorganklasse og absolutte hyppigheder

(alle indberettede hændelser).

Hyppigheden defineres som: meget almindelig (≥ 1/10), almindelig (≥ 1/100 til < 1/10), ikke

almindelig (≥ 1/1.000 til < 1/100), sjælden (≥ 1/10.000 til < 1/1.000), meget sjælden (< 1/10.000),

ogikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Inden for hver hyppighedssgruppe er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorlige de er. De alvorligste

bivirkninger er anført først.

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget almindelig

Infektion

Almindelig

Sepsis

Blod og lymfesystem

Meget almindelig

Febril neutropeni, neutropeni (se mave-tarm-

kanalen), trombocytopeni, anæmi, leukopeni

Almindelig

Pancytopeni

Ikke kendt

Alvorlig blødning (associeret med trombocytopeni)

Immunsystemet

Almindelig

Overfølsomhedsreaktion herunder udslæt

Sjælden

Anafylaktisk reaktion, angioødem, urticaria

Metabolisme og ernæring

Meget almindelig

Anoreksi (muligvis alvorlig)

Luftveje, thorax og mediastinum

Sjælden

Interstitiel lungesygdom (nogle tilfælde kan være

fatale)

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Kvalme, opkastning og diarre (alle muligvis

alvorlige), forstoppelse, mavesmerter

og mucositis

Ikke kendt

Gastrointestinal perforation

Lever og galdeveje

Almindelig

Hyperbilirubinæmi

Hud og subkutane væv

Meget almindelig

Alopeci

Almindelig

Pruritus

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Meget almindelig

Pyreksi, astheni, træthed

Almindelig

Utilpashed

Meget sjælden

Ektravasation

†3

Ikke kendt

Slimhindeinflammation

Dødsfald på grund af sepsis er rapporteret for patienter i behandling med topotecan

(se pkt. 4.4).

Neutropenisk colitis, herunder fatal neutropenisk colitis,er set som en om

komplikation til topotecan-induceret neutropeni (se pkt. 4.4).

Reaktionerne har været milde og har generelt ikke krævet speciel behandling.

Bivirkningerne ovenfor kan forekomme med større hyppighed hos patienter, som har en dårlig

performance status (se pkt. 4.4).

Hyppighederne, som er forbundet med hæmatologiske og ikke-hæmatologiske bivirkninger, er anført

nedenfor og repræsenterer de bivirkningsrapporter, som anses for at være relateret eller muligvis

relateret til behandling med topotecan.

Hæmatologiske bivirkninger

Neutropeni:

Svær neutropeni (neutrofiltal < 0,5 x 10

/l) under behandlingsserie 1 hos 55 % af patienterne med en

varighed ≥ syv dage hos 20 %. I alt blev der set neutropeni hos 77 % af patienterne (39 % af

behandlingerne). Sammen med alvorlig neutropeni forekom der feber eller infektion hos 16 % af

patienterne under serie 1 og totalt set hos 23 % af patienterne (6 % af behandlingerne). Den mediane

tid til indtræden af svær neutropeni var ni dage, og den mediane varighed syv dage. Svær neutropeni

varede længere end syv dage i 11 % af alle behandlingsserier. Blandt alle patienter, der blev behandlet

i de kliniske studier (herunder både patienter med svær neutropeni og patienter, der ikke fik svær

neutropeni), fik 11 % (4 % af behandlingsserierne) feber, og 26 % (9 % af behandlingsserierne)

infektion. Endvidere fik 5 % af alle de behandlede patienter sepsis (1 % af behandlingerne) (se pkt.

4.4).

Trombocytopeni:

Svær (trombocyttal under 25 x 10

/l) hos 25 % af patienterne (8 % af behandlingsserierne), moderat

(trombocyttal mellem 25,0 og 50,0 x 10

/l) hos 25 % af patienterne (15 % af behandlingsserierne).

Den mediane tid til indtræden af svær trombocytopeni var 15 dage, og den mediane varighed fem

dage.

Der blev givet trombocyttransfusioner i 4 % af behandlingsserierne. Der blev sjældent rapporteret om

signifikante senfølger af trombocytopeni inkl. dødelig tumorblødning.

Anæmi:

Moderat til alvorlig (hæmoglobin ≤ 8,0 g/dl) hos 37 % af patienterne (14 % af behandlingsserierne).

Der blev givet transfusioner af røde blodlegemer til 52 % af patienterne (21 % af

behandlingsserierne).

Non-hæmatologiske

Hyppigt rapporterede non-hæmatologiske bivirkninger var gastrointestinale f.eks. kvalme (52 %),

opkastning (32 %), diarre (18 %), obstipation (9 %) og mucositis (14 %). Hyppigheden af alvorlige

(grad 3 eller 4) kvalme, opkastning, diarre og mucositis var henholdsvis 4, 3, 2 og 1 %.

Der blev rapporteret om lette mavesmerter hos 4 % af patienterne.

Der forekom træthed hos ca. 25 % og asteni hos 16 % af patienterne, mens de blev behandlet med

topotecan. Hyppigheden af alvorlig (grad 3 eller 4) træthed og asteni var i begge tilfælde 3 %.

Der blev set total eller udtalt alopeci hos 30 % af patienterne, og partiel alopeci hos 15 %.

Andre alvorlige hændelserregistreret som relateret eller muligvis relateret til behandlingen med

topotecan var anoreksi (12 %), utilpashed (3 %) og hyperbilirubinæmi (1 %).

I sjældne tilfælde er der rapporteret overfølsomhedsreaktioner herunder udslæt, urticaria, angioødem

og anafylaktiske reaktioner. I de kliniske studier er udslæt rapporteret hos 4 % af patienterne og

pruritus hos 1,5 % af patienterne.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning afformodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Overdosering er blevet rapporteret hos patienter i behandling med intravenøs topotecan (op til 10

gange den anbefalede dosis) og topotecan kapsler (op til 5 gange den anbefalede dosis). De tegn og

symptomer der blev observeret efter overdosering var i overensstemmelse med de kendte bivirkninger

forbundet med topotecan (se pkt. 4.8). De primære komplikationer forbundet med overdosering er

knoglemarvssuppression og mucositis. Yderligere er forhøjede leverenzymer blevet rapporteret ved

overdosering med topotecan intravenøst.

Der findes ikke nogen kendt antidot mod topotecan-overdosering. Yderligere behandling bør være

som klinisk indiceret eller efter anbefaling fra Giftlinjen.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: antineoplastiske stoffer, andre antineoplastiske stoffer, ATC-kode:

L01XX17

Virkningsmekanisme

Topotecans anti-tumoraktivitet involverer hæmning af topoisomerase-1, et enzym, som er stærkt

involveret i DNA-replikationen, da det eliminerer den torsionale kæde, der opstår foran den

bevægelige replikationsgaffel. Topotecan hæmmer topoisomerase-1 ved at stabilisere det kovalente

kompleks af enzym og strengkløvet DNA, som er et intermediært produkt af den katalytiske

mekanisme. Den cellulære følge af hæmningen af topoisomerase-1, som er forårsaget af topotecan, er

en induktion af proteinassocierede enkelstrengsbrud på DNA.

Klinisk virkning og sikkerhed

Recidiverende ovariecancer

I en sammenlignende undersøgelse med topotecan og paclitaxel, hos patienter som tidligere var

behandlet for ovariecancer med platinbaseret kemoterapi (henholdsvis n = 112 og 114), var

responsraten (95 % CI) 20,5 % (13 %, 28 %) versus 14 % (8 %, 20 %) og median tid til progression

var 19 uger versus 15 uger (risiko ratio 0,7 [0,6, 1,0] for henholdsvis topotecan og paclitaxel. Median

tid for samlet overlevelse var 62 uger for topotecan versus 53 uger for paclitaxel (risiko ratio 0,9 [0,6,

1,3 ].

Responsraten i hele ovariecancer programmet (n = 392, alle tidligere behandlet med cisplatin eller

cisplatin og paclitaxel) var 16 %. I kliniske studier var mediantiden til respons 7,6-11,6 uger. Hos

patienter, som var refraktære, eller fik tilbagefald indenfor 3 måneder efter cisplatinbehandling (n =

186), var responsraten 10 %.

Disse data bør evalueres i lyset af den totale sikkerhedsprofil af lægemidlet, specielt den signifikante

hæmatologiske toksicitet (se pkt. 4.8).

En supplerende retrospektiv analyse blev udført på data fra 523 patienter med recidiverende

ovariecancer.Samlet set blev 87 fuldstændige og partielle responser observeret, heraf 13, som optrådte

mellem 5. og 6. serie, og 3, som optrådte derefter. Af de patienter, som fik flere end 6 serier

kemoterapi, fuldførte 91 % studiet som planlagt eller blev behandlet, indtil sygdommen

progredierede, og heraf blev kun 3 % ekskluderet på grund af bivirkninger.

Recidiverende SCLC

I et fase III studie (studie 478) blev oral topotecan plus Best Supportive Care (BSC) (n = 71)

sammenlignet med BSC alene (n = 70) hos patienter, som havde tilbagefald efter 1. linje behandling

(mediantid til progression [TTP] fra 1- linje behandling: 84 dage for oral topotecan plus BSC, 90 dage

for BSC alene) og for hvem gentagelse af behandling med intravenøs kemoterapi ikke var

hensigtsmæssig. Der var en statistisk signifikant forbedring i samlet overlevelse i gruppen, der fik oral

topotecan plus BSC sammenlignet med gruppen, der kun fik BSC (log-rank, p=0,0104). Den ikke-

justerede hazard ratio for gruppen, der fik oral topotecan plus BSC i forhold til gruppen, der kun fik

BSC var 0,64 (95 % CI: 0,45 og 0,90). Den mediane overlevelse for patienter, som blev behandlet

med oral topotecan plus BSC, var 25,9 uger (95 % CI: 18,3 og 31,6) sammenlignet med 13,9 uger (95

% CI: 11,1 og 18,6) for patienter, der fik BSC alene (p = 0,0104).

Patienternes egen rapportering af symptomer ved brug af ublindede vurderinger viste en klar tendens

til symptomforbedring med oral topotecan plus BSC.

Et fase II-studie (studie 065) og et fase III studie (studie 396) blev gennemført til vurdering af

virkningen af oral topotecan versus intravenøs topotecan til patienter, der havde oplevet tilbagefald ≥

90 dage efter afslutningen af et tidligere behandlingsforløb med kemoterapi (se tabel 1). I begge

studier medførte oral og intravenøs topotecan samme symptomlindring hos patienter med

recidiverende, sensitiv SCLC i henhold til patienternes egne rapporteringer på en ublindet

symptomskala.

Tabel 1. Oversigt over overlevelse, responsrate og tiden indtil progression hos patienter med

SCLC, der blev behandlet med oral topotecan eller intravenøs topotecan

Studie 065

Studie 396

Oral

topotecan

Intravenøs

topotecan

Oral

topotecan

Intravenøs

topotecan

(N = 52)

(N = 54)

(N = 153)

(N = 151)

Median overlevelse

(uger)

(95 % CI)

32,3

(26,3, 40,9)

25,1

(21,1, 33,0)

33,0

(29,1, 42,4)

35,0

(31,0, 37,1)

Hazard ratio

(95 % CI)

0,88 (0,59, 1,31)

0,88 (0,7, 1,11)

Responsrate (%)

(95 % CI)

23,1

(11,6, 34,5)

14,8

(5,3, 24,3)

18,3

(12,2, 24,4)

21,9

(15,3, 28,5)

Forskel i responsrate

(95 % CI)

8,3 (-6,6, 23,1)

-3,6 (-12,6, 5,5)

Median tid til

progression (uger)

(95 % CI)

14,9

(8,3, 21,3)

13,1

(11,6, 18,3)

11,9

(9,7, 14,1)

14,6

(13,3, 18,9)

Hazard ratio

(95 % CI)

0,90 (0,60, 1,35)

1,21 (0,96, 1,53)

N = totalt antal behandlede patienter.

CI = konfidensinterval.

I et andet randomiseret fase III studie, som sammenlignede intravenøs (IV) topotecan med

cyclophosphamid, doxorubicin og vincristin (CAV) hos patienter med recidiverende, sensitiv SCLC,

var den samlede responsrate 24,3 % for topotecan-gruppen sammenlignet med 18,3 % for CAV-

gruppen. Den mediane tid til progression var ens i de to grupper (hhv.13,3 uger og 12,3 uger). Den

mediane overlevelse for de to grupper var hhv. 25,0 og 24,7 uger. Hazard ratio for overlevelse med

intravenøs topotecan i forhold til CAV var 1,04 (95 % CI: 0,78 og 1,40).

Responsraten for topotecan i det kombinerede program for småcellet lungecancer (n=480) for

patienter med recidiverende sygdom efter første linie behandling var 20,2 %. Den mediane

overlevelse var 30,3 uger (95 % CI: 27,6 og 33,4).

I patientpopulationen med refraktær SCLC (patienter, som ikke responderer på første linie

behandling) var responsraten efter behandling med topotecan 4,0 %.

Cervixcancer

I et randomiseret, sammenlignende fase III studie, som blev udført af Gynaecological Oncology

Group (GOG 0179), blev topotecan + cisplatin (n=147) sammenlignet med cisplatin alene (n=146) i

behandlingen af histologisk bekræftet, persisterende, recidiverende eller stadium IVB cervixcancer,

hvor kurativ behandling med kirurgi og/eller stråleterapi ikke var vurderet hensigtsmæssig.

Behandling med topotecan + cisplatin resulterede i en statistisk signifikant forlængelse af den samlede

overlevelse i forhold til cisplatin-monoterapi efter justering for interimanalyser (log-rank, p = 0,033).

Tabel 2. Resultater fra studie GOG-0179

ITT population

Cisplatin

50 mg/m

2

på dag 1 hver

21. dag

Cisplatin

50 mg/m

2

på dag 1 +

topotecan

0,75 mg/m

2

i 3 dage hver 21. dag

Overlevelse (måneder)

(n = 146)

(n = 147)

Læs hele dokumentet

EMA/112768/2015

EMEA/H/C/001192

EPAR - sammendrag for offentligheden

Topotecan Hospira

topotecan

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for

Topotecan Hospira. Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede

lægemidlet og nåede frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til

sine anbefalinger om, hvordan Topotecan Hospira skal anvendes.

Hvad er Topotecan Hospira?

Topotecan Hospira er et koncentrat, der blandes til en opløsning til infusion (dråbetilførsel i en vene).

Det indeholder det aktive stof topotecan.

Topotecan Hospira er et »hybridt lægemiddel«. Det betyder, at Topotecan Hospira er identisk med et

»referencelægemiddel«, som allerede er godkendt i Den Europæiske Union (EU).

Referencelægemidlet

Hycamtin fås som pulver til infusionsvæske, opløsning, og ikke som koncentrat.

Hvad anvendes Topotecan Hospira til?

Topotecan Hospira anvendes som enebehandling til patienter med tilbagefald af småcellet lungekræft

(hvor kræften er vendt tilbage). Det anvendes, når det ikke anbefales at gentage den oprindelige

behandling.

Det anvendes desuden sammen med cisplatin (et andet lægemiddel mod kræft) til behandling af

kvinder med livmoderhalskræft, hvis kræften er vendt tilbage efter strålebehandling, og når

sygdommen er fremskreden (stadium IVB: kræften har bredt sig fra livmoderhalsen til andre dele af

kroppen).

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2015. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Hvordan anvendes Topotecan Hospira?

Behandlingen med Topotecan Hospira bør kun gives under tilsyn af en læge med erfaring i anvendelse

af kemoterapi. Infusionerne bør indgives på en specialiseret kræftafdeling. Inden behandlingen bør

indholdet af hvide blodlegemer, blodplader og hæmoglobin i patientens blod kontrolleres for at sikre, at

det ligger over det fastlagte minimumsniveau. Hvis antallet af hvide blodlegemer bliver ved med at

være særdeles lavt, kan det være nødvendigt at justere dosis af dette lægemiddel eller give patienten

andre lægemidler.

Den nødvendige dosis Topotecan Hospira afhænger af den pågældende kræfttype og patientens højde

og vægt. Ved behandling af lungekræft gives Topotecan Hospira hver dag i fem dage med et interval

på tre uger mellem starten på hvert forløb. Behandlingen kan fortsætte, indtil sygdommen forværres.

Når Topotecan Hospira anvendes sammen med cisplatin til behandling af livmoderhalskræft, indgives

det som en infusion på dag 1, 2 og 3 (cisplatin gives på dag 1). Dette gentages hver 21. dag, indtil

patienten har fået seks kure, eller indtil sygdommen forværres.

De nærmere oplysninger fremgår af produktresuméet (også en del af denne EPAR).

Hvordan virker Topotecan Hospira?

Det aktive stof i Topotecan Hospira, topotecan, er et lægemiddel mod kræft, der tilhører gruppen af

»topoisomerasehæmmere«. Det blokerer et enzym kaldet topoisomerase I, der medvirker ved delingen

af dna. Når enzymet blokeres, opstår der brud på dna-strengene. Dette forhindrer kræftcellerne i at

dele sig, så de til sidst dør. Topotecan Hospira påvirker også andre celler end kræftcellerne, hvilket

medfører bivirkninger.

Hvordan blev Topotecan Hospira undersøgt?

Virksomheden har fremlagt data fra faglitteraturen om topotecan. Der var ikke behov for supplerende

undersøgelser, da Topotecan Hospira indgives ved infusion og indeholder det samme aktive stof som

referencelægemidlet Hycamtin.

Hvilken fordel og risiko er der forbundet med Topotecan Hospira?

Da Topotecan Hospira danner de samme mængder af det aktive stof i kroppen som

referencelægemidlet, anses benefit/risk-forholdet for at være det samme som for referencelægemidlet.

Hvorfor blev Topotecan Hospira godkendt?

CHMP konkluderede, at Topotecan Hospira i overensstemmelse med EU’s krav har vist sig at være

sammenligneligt med Hycamtin. Det var derfor CHMP's opfattelse, at fordelene opvejer de

identificerede risici, som for Hycamtin. Udvalget anbefalede udstedelse af markedsføringstilladelse for

Topotecan Hospira.

Andre oplysninger om Topotecan Hospira

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Topotecan Hospira den 10. juni 2010.

Den fuldstændige EPAR for Topotecan Hospira findes på agenturets websted under:

ema.europa.eu/Find medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports

. Hvis du ønsker

Topotecan Hospira

EMA/112768/2015

Side 2/3

yderligere oplysninger om behandling med Topotecan Hospira, kan du læse indlægssedlen (også en del

af denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek.

Den fuldstændige EPAR for referencelægemidlet findes også på agenturets websted.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 02-2015.

Topotecan Hospira

EMA/112768/2015

Side 3/3

Lignende produkter

Søg underretninger relateret til dette produkt

Se dokumenthistorik

Del denne information