Ravicti

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
glycerolphenylbutyrat
Tilgængelig fra:
Immedica Pharma AB
ATC-kode:
A16AX09
INN (International Name):
glycerol phenylbutyrate
Terapeutisk gruppe:
Andre alimentary tract and metabolism produkter,
Terapeutisk område:
Urinstofcyklusforstyrrelser, født
Terapeutiske indikationer:
Ravicti er indiceret til brug som supplerende behandling til kroniske management af patienter med urinstof-cyklus forstyrrelser (UCDs), herunder fejl og mangler af carbamoyl phosphat-syntase-jeg (CPS), ornithin carbamoyltransferase (OTC), argininosuccinate synthetase (ASS), argininosuccinate lyase (ASL), arginase jeg (ARG) og ornithin translocase mangel hyperornithinaemia-hyperammonaemia homocitrullinuria syndrom (HHH), der ikke kan håndteres af kosten protein restriktion og/eller aminosyre tilskud alene. Ravicti skal anvendes med kosten protein restriktion og, i nogle tilfælde, kosttilskud (e. , essentielle aminosyrer, arginin, citrullin, proteinfri kalorietilskud).
Produkt oversigt:
Revision: 11
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/003822
Autorisation dato:
2015-11-26
EMEA kode:
EMEA/H/C/003822

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B.

INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til patienten

RAVICTI 1,1 g/ml oral væske

Glycerolphenylbutyrat

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan der hurtigt tilvejebringes nye

oplysninger om sikkerheden. Du kan hjælpe ved at indberette alle de bivirkninger, du får. Se sidst i

punkt 4, hvordan du indberetter bivirkninger.

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret dette lægemiddel til dig personligt. Lad derfor være med at give medicinen

til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis du får bivirkninger, herunder bivirkninger, som

ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage RAVICTI

Sådan skal du tage RAVICTI

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

RAVICTI indeholder det aktive stof glycerolphenylbutyrat, som bruges til at behandle seks kendte fejl

i urinstofcyklussen (UCD'er) hos voksne og børn. UCD'erne

inkluderer

defekter i carbamoylfosfat-

syntetase I (CPS), ornithintranscarbamylase (OTC), argininoravsyre-syntetase (ASS),

argininoravsyrelyase (ASL), arginase I (ARG), og ornithin-translokase-mangel hyperammoniæmi-

hyperornithiniæmi homocitrullinuri-syndrom (HHH).

Om urinstofcyklus-defekter

Ved urinstofcyklus-defekter kan kroppen ikke fjerne kvælstof fra de proteiner, vi spiser.

Normalt omdanner kroppen overskydende kvælstof i proteiner til et affaldsstof kaldet

"ammoniak." Leveren fjerner derefter denne ammoniak fra kroppen gennem en cyklus, som

kaldes "urinstofcyklussen".

Ved urinstofcyklus-defekter er kroppen ikke i stand til at producere nok leverenzymer til at

fjerne det ekstra kvælstof.

Det betyder, at ammoniak ophobes i kroppen. Hvis ikke ammoniak fjernes fra kroppen, kan det

være skadeligt for hjernen og medføre et lavere bevidsthedsniveau eller koma.

Urinstofcyklus-defekter er sjældne.

Sådan virker RAVICTI

RAVICTI hjælper kroppen med at udskille restkvælstof. Det reducerer mængden af ammoniak i

kroppen.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage RAVICTI

Tag ikke RAVICTI:

hvis du er allergisk over for glycerolphenylbutyrat

hvis du har akut hyperammoniæmi, da dette kræver hurtigere indgriben.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, før du tager RAVICTI, hvis du er i tvivl, om noget af

ovenstående gælder for dig.

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før du tager RAVICTI:

hvis du har problemer med dine nyrer eller lever – dette skyldes, at glycerolphenylbutyrat

udskilles af kroppen gennem nyrerne og leveren

hvis du har problemer med bugspytkirtlen, maven eller tarmene, da disse organer er ansvarlige

for absorption af glycerolphenylbutyrat.

Hvis noget af ovenstående gælder for dig (eller hvis du er i tvivl), skal du spørge lægen eller

apotekspersonalet, før du tager RAVICTI.

I visse tilfælde, såsom ved infektion eller efter en operation, kan mængden af ammoniak stige på trods

af behandling med denne medicin og være skadelig for hjernen (hyperammoniæmisk encefalopati).

I andre tilfælde kan mængden af ammoniak i blodet stige hurtigt. I disse tilfælde vil

glycerolphenylbutyrat ikke hindre, at niveauet af ammoniak i blodet bliver alvorligt forhøjet.

Høje niveauer af ammoniak forårsager kvalme, opkastning eller forvirring. Kontakt lægen eller tag

straks på hospitalet, hvis du bemærker nogle af disse tegn.

RAVICTI skal anvendes sammen med en særlig kostplan med lavt proteinindhold.

- Denne kostplan vil blive sammensat til dig af din læge og diætist.

- Du skal følge denne kostplan nøje.

- Du vil være nødt til at få behandling og følge en kostplan hele dit liv, medmindre du får en

vellykket levertransplantation.

Brug af anden medicin sammen med RAVICTI

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager anden medicin eller har gjort det for nylig.

Fortæl især lægen eller apotekspersonalet, hvis du tager nogle af de følgende lægemidler, som kan

være mindre effektive, når de bruges samtidig med glycerolphenylbutyrat. Hvis du tager disse

lægemidler, skal du muligvis have taget regelmæssige blodprøver:

midazolam og barbiturater – anvendes til bedøvelse, søvnbesvær eller epilepsi

præventionsmidler

Fortæl desuden lægen, hvis du tager nogle af følgende lægemidler, da de kan øge mængden

ammoniak i kroppen eller ændre, hvordan glycerolphenylbutyrat virker:

kortikosteroider – anvendes til behandling af inflammation (betændelseslignende tilstande) i

kroppen

valproat – et lægemiddel til behandling af epilepsi

haloperidol – anvendes til at behandle visse psykiske forstyrrelser

probenecid – anvendes til at behandle høje niveauer af urinsyre i blodet, som kan forårsage

urinsyregigt (hyperurikæmi)

lipase-hæmmere – anvendes til at behandle fedme

pancreaslipase til substitutionsterapi

Hvis noget af ovenstående gælder for dig (eller hvis du er i tvivl), skal du spørge lægen, før du tager

RAVICTI.

Graviditet, kontraception og amning

Hvis du er gravid, skal du fortælle lægen det, inden du begynder at tage RAVICTI. Hvis du

bliver gravid, mens du tager RAVICTI, skal du tale med din læge. Det skyldes, at RAVICTI kan

være skadeligt for dit ufødte barn.

Hvis du er kvinde og kan blive gravid, skal du bruge en effektiv præventionsmetode under

behandling med RAVICTI. Tal med din læge om, hvilken præventionsmetode er bedst for dig.

Du må ikke tage RAVICTI, hvis du ammer. Det skyldes, at RAVICTI kan udskilles i mælken

og muligvis være skadelig for dit barn.

Trafik- og arbejdssikkerhed

RAVICTI kan i væsentlig grad påvirke din evne til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Det er

muligt, at du vil føle dig svimmel eller få hovedpine, når du tager glycerolphenylbutyrat. Undlad at

føre motorkøretøj og betjene maskiner, hvis du har disse bivirkninger.

3.

Sådan skal du tage RAVICTI

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens anvisning. Er du i tvivl, så spørg lægen eller

apotekspersonalet.

Du skal følge en særlig proteinfattig kostplan under behandling med glycerolphenylbutyrat.

Så meget RAVICTI skal du tage

Din læge vil fortælle dig, hvor meget RAVICTI du skal tage hver dag.

Din daglige dosis vil afhænge af din størrelse og vægt, mængden af protein i din kost, og i

hvilken grad defekten i din urinstofcyklus påvirker dig

Din læge vil muligvis give dig en lavere dosis, hvis du har nyre- eller leverproblemer.

Du vil regelmæssigt få taget blodprøver, så lægen kan fastlægge den korrekte dosis for dig.

Din læge vil muligvis instruere dig i at tage RAVICTI mere end 3 gange om dagen. For små

børn kan dette være 4 til 6 gange om dagen. Der skal være mindst 3 timer mellem hver dosis.

Sådan skal du tage RAVICTI

Din læge vil fortælle dig, hvordan du skal tage RAVICTI oral væske. Den kan tages på flere måder:

oralt (gennem munden)

gennem en sonde i maven kaldet en gastrostomisonde

gennem en sonde i næsen, som går gennem næsen til mavesækken – kaldet en nasogastrisk

sonde

Tag RAVICTI oralt, medmindre lægen anviser noget andet.

RAVICTI og måltider

Tag RAVICTI med eller lige efter et måltid. Små børn skal have lægemidlet, mens de får mad eller

lige efter.

Afmåling af dosen

Brug en oral sprøjte til at afmåle dosen.

Du skal bruge medicinen med den lukbare adapter sammen med en oral sprøjte

administrere den rigtige mængde glycerolphenylbutyrat.

Åbn flasken med RAVICTI ved at trykke hætten ned og dreje den til venstre.

Drej den lukbare adapter på flasken.

Anbring spidsen af den orale sprøjte i adapteren.

Vend flasken på hovedet med den orale sprøjte siddende i.

Fyld sprøjten ved at trække stemplet tilbage, indtil sprøjten er fyldt med den mængde

glycerolphenylbutyrat, som din læge har sagt, at du skal tage.

Bemærk: Brug en oral sprøjte af en størrelse, der er så tæt som muligt på (men ikke

mindre end) den anbefalede dosis (hvis dosis f.eks. er 0,8 ml, skal du bruge en 1 ml

oral sprøjte).

Slå let på sprøjten for at fjerne luftbobler og vær sikker på, at du har fyldt den med den rigtige

mængde væske.

Synk væsken fra den orale sprøjte eller fastgør sprøjten til en gastrostomisonde eller

nasogastrisk sonde.

Vigtigt:

Bland ikke RAVICTI med større mængder væske, såsom vand eller juice, da vand

forårsager nedbrydning af glycerolphenylbutyrat. Hvis RAVICTI blandes med vand, vil

væsken blive uklar, og du vil muligvis ikke få hele dosen.

RAVICTI kan blandes med en lille smule blød mad, såsom ketchup, ernæringspræparat,

æblemos eller græskarmos.

Hvis den orale sprøjte ikke kan indeholde hele din ordinerede dosis, skal du gentage disse trin

for at få den fulde dosis. Brug én oral sprøjte til alle doserne samme dag.

Efter du har taget din fulde dosis, skal du drikke vand for at sikre, at der ikke er medicin

tilbage i munden, eller du skal skylle sonden med 10 ml vand ved brug af en ny sprøjte. For at

undgå at der kommer vand i lægemidlet, skal sprøjten der bruges til at gennemskylle

gastrostomisonden eller den nasogastriske sonde ikke bruges til afmåling af doser af

RAVICTI.

Sæt hætten på den lukbare adapter.

Vigtigt:

Skyl ikke adapteren eller den orale sprøjte mellem de daglige doser, da vand

forårsager nedbrydning af glycerolphenylbutyrat. Hvis RAVICTI kommer i kontakt med vand

vil væsken blive uklar. Opbevar flasken og sprøjten på et rent, tørt sted mellem doserne.

Kassér den orale sprøjte efter dagens sidste dosis. Genbrug ikke den orale sprøjte til afmåling

af doser af RAVICITI på en anden dag. Adapteren bruges, indtil flasken er tom. En ny lukbar

adapter skal anvendes, når en ny flaske åbnes.

De resterende ubrugte sprøjter bør gemmes, så de kan bruges med en anden flaske. De enkelte

flasker skal kasseres efter 14 dage.

Hvis du har taget for meget RAVICTI

Tal med en læge, hvis du har taget for meget RAVICTI.

Hvis du bemærker nogle af de følgende tegn, skal du tale med en læge eller straks tage på hospitalet,

da de kan være tegn på en overdosis eller et højt ammoniakniveau:

døsighed, træthed, uklarhed eller undertiden forvirring

hovedpine

smagsforandringer

problemer med hørelsen

desorientering

dårligere til at huske ting

forværring af eksisterende neurologisk tilstand

Hvis du har glemt at tage RAVICTI

Hvis du har glemt at tage en dosis, skal du tage den glemte dosis, så snart

husker det.

For voksne gælder, at hvis den næste dosis er om mindre end 2 timer, skal du springe den over og tage

den næste dosis som normalt.

For børn gælder, at hvis den næste dosis er om mindre end 30 minutter, skal den springes over og den

næste dosis gives som normalt.

Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte dosis.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

Hvis du holder op med at tage RAVICTI

Du skal tage lægemidlet og følge en særlig proteinfattig kostplan resten af livet. Du må ikke holde op

med at tage glycerolphenylbutyrat uden at tale med din læge.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Følgende bivirkninger kan forekomme med dette lægemiddel:

Alvorlige bivirkninger

Tal straks med en læge, hvis:

du kaster op mere end én gang, og det ikke stopper. Opkastning er en almindelig bivirkning.

Andre bivirkninger

Fortæl lægen eller apotekspersonalet, hvis du oplever nogen af følgende bivirkninger:

Almindelig:

kan påvirke op til 1 ud af 10 personer

oppustethed eller mavesmerter, forstoppelse, diarré, halsbrand, luft i maven, kvalme, smerter i

munden, opkastningsfornemmelser

hævede hænder og fødder

træthed, svimmelhed, hovedpine eller ufrivillige, rystende bevægelser

appetitløshed eller øget appetit, madlede over for visse fødemidler

blødning mellem menstruationer, acne, unormal lugt fra huden

tests, der viser forhøjet niveau af leverenzymer, forstyrrelser i blodets saltbalance, lavt niveau af

en bestemt slags hvide blodlegemer (lymfocytter) eller lavt niveau af D-vitamin

Ikke almindelig:

kan påvirke op til 1 ud af 100 personer mundtørhed, ændret smagssans

bøvsen, mavesmerter, ændringer i afføringen såsom olieret afføring, afføringstrang, smerter ved

afføring

sultfornemmelse, vægttab eller vægtstigning

højet temperatur, hedeture

galdeblære-, blære- eller rygsmerter

hævede led, muskelsammentrækninger, smerter i hænder og fødder, hælsmerter

virusinfektion i tarmene

stikkende og prikkende fornemmelse, udpræget rastløshed, besvær med at vågne, døsighed,

talebesvær, forvirret eller deprimeret tilstand

menstruationer stopper eller er uregelmæssige, hæs stemme, næseblod, tilstoppet næse, øm hals

eller ondt i halsen, hårtab, svedtendens, kløende udslæt, uregelmæssige hjerteslag (puls), nedsat

funktion af skjoldbruskkirtlen

tests viser højere eller lavere kalium i blodet

tests viser højere triglycerider,

low density

lipoprotein eller hvide blodlegemer i blodet

tests viser unormalt EKG ("elektrokardiogram")

tests viser længere protrombintid

tests viser lavt albumin i blodet

negleriller

Yderligere bivirkninger hos børn under 2 måneder

Følgende bivirkninger er blevet observeret i et klinisk studie, der omfattede 16 patienter under

2 måneder:

tilbageløb af maveindhold

diarré

udslæt

nedsat antal røde blodlegemer

øget antal blodplader (kan forårsage blodpropper)

luft i tarmene

forstoppelse

forhøjet leverenzym

dårlig ernæring

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge eller apoteket. Dette gælder også mulige

bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan også indberette

bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks

V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information om

sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke RAVICTI efter den udløbsdato, der står på kartonen og flaskens etikette efter EXP.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaring. Når en flaske er åbnet,

skal medicinen anvendes inden for 14 dage. Flasken skal kasseres, selvom den ikke er tom.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

RAVICTI indeholder:

Aktivt stof: glycerolphenylbutyrat.

Hver ml væske indeholder 1,1 g glycerolphenylbutyrat. Dette svarer til en massefylde på 1,1

g/ml.

Der er ingen andre indholdsstoffer.

RAVICTIs udseende og pakningsstørrelser

Den orale væske er fyldt i en 25 ml klar glasflaske med et børnesikkert plastiklåg. Flasken er pakket

sammen med en genlukkelig lågadapter.

For at sikre korrekt dosering af RAVICTI kan du på apoteket købe CE-mærkede orale sprøjter i en

størrelse, der passer til din dosis, og som er kompatible med den lukbare adaptor til flaskelåget. Spørg

din læge eller apotekspersonalet hvilken type af sprøjter du skal købe baseret på det ordinerede

dosisvolumen.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Immedica Pharma AB

SE-113 29 Stockholm

Sverige

Fremstiller

AndersonBrecon (UK) Limited

Units 2-7,

Valley

Business Park,

Brecon Road,

Hay-on-Wye,

Hereford, Herefordshire, HR3 5PG

Storbritannien

Millmount Healthcare Ltd (trading as PCI Pharma Services)

Block 7, City North Business Campus,

Stamullen,

Co. Meath,

K32 YD60,

Irland

Unimedic AB

Storjordenvägen 2

SE-864 31 Matfors

Sverige

Denne indlægsseddel blev senest ændret

Andre informationskilder

Du kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside: http://www.ema.europa.eu. Der er også links til andre websteder om sjældne sygdomme

og om, hvordan de behandles.

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Dette lægemiddel er underlagt supplerende overvågning. Dermed kan nye sikkerhedsoplysninger

hurtigt tilvejebringes. Læger og sundhedspersonale anmodes om at indberette alle formodede

bivirkninger. Se i pkt. 4.8, hvordan bivirkninger indberettes.

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

RAVICTI 1,1 g/ml oral væske

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver ml væske indeholder 1,1 g glycerolphenylbutyrat. Det svarer til en massefylde på 1,1 g/ml.

Præparatet indeholder ikke hjælpestoffer.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Oral væske.

Klar, farveløs til svagt gul væske.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

RAVICTI er indiceret som tillægsbehandling med henblik på kronisk behandling af patienter med

urinstofcyklus-defekter (UCD'er), herunder defekter i carbamylfosfat-syntetase I (CPS),

ornithintranscarbamylase (OTC), argininoravsyre-syntetase (ASS), argininoravsyrelyase (ASL),

arginase I (ARG) og ornithin-translokase-mangel hyperornithinæmi-hyperammoniæmi

homocitrullinuri-syndrom (HHH), som ikke alene kan behandles ved begrænsning af protein i kosten

og/eller tilskud af aminosyrer.

RAVICTI skal anvendes i kombination med proteinrestriktion i kosten og i visse tilfælde med

kosttilskud (f.eks. essentielle aminosyrer, arginin, citrullin, proteinfri kalorietilskud).

4.2

Dosering og administration

RAVICTI skal ordineres af en læge med erfaring i behandling af UCD'er.

Dosering

RAVICTI skal bruges med proteinrestriktion i kosten og undertiden kosttilskud (f.eks. essentielle

aminosyrer, arginin, citrullin, proteinfrit kalorietilskud) afhængigt af, hvor stor en daglige indtagelse af

protein i kosten der skal til for at fremme vækst og udvikling.

Den daglige dosis skal justeres individuelt i henhold til patientens proteintolerance og den daglige

mængde protein, der er behov for at indtage gennem kosten.

RAVICTI-terapi kan være nødvendig hele livet igennem, medmindre der udføres ortotopisk

levertransplantation.

Voksne og børn

Den anbefalede dosis til patienter, som ikke tidligere er blevet behandlet med phenylbutansyre, og til

patienter, som skifter fra natriumphenylbutyrat eller fra injektion med

natriumphenylacetat/natriumbenzoat til RAVICTI, er forskellig.

Den anbefalede samlede daglige dosis RAVICTI er baseret på kropsoverfladeareal og er fra 4,5

ml/m

/dag til 11,2 ml/m

/dag (5,3 g/m

/dag til 12,4 g/m

/dag), og følgende skal tages i betragtning:

Den samlede daglige dosis skal opdeles i lige store doser og gives med hvert måltid eller

mellemmåltid/amning (f.eks. 3-6 gange om dagen). Hver dosis skal rundes op til nærmeste 0,1 ml for

patienter under 2 år og 0,5 ml for patienter i alderen 2 år og ældre.

Anbefalet begyndelsesdosis til patienter, som ikke tidligere er blevet behandlet med phenylbutyrat

8,5 ml/m

/dag (9,4 g/m

/dag) hos patienter med kropsoverfladeareal (BSA) < 1,3 m

7 ml/m

/dag (8 g/m

/dag) hos patienter med BSA ≥ 1,3 m

Begyndelsesdosis til patienter, som skifter fra natriumphenylbutyrat til RAVICTI:

Patienter, som skifter fra natriumphenylbutyrat til RAVICTI, skal have den dosis RAVICTI, som

indeholder samme mængde phenylbutansyre. Omregningen er følgende:

Samlet daglig dosis RAVICTI (ml)

samlet daglig dosis natriumphenylbutyrat-tabletter (g) x

0,86

Samlet daglig dosis RAVICTI (ml) = samlet daglig dosis natriumphenylbutyrat-pulver (g) x

0,81

Begyndelsesdosis til patienter, som skifter fra injektion med natriumphenylacetat/natriumbenzoat til

RAVICTI:

Når patienter, som skifter fra natriumphenylacetat/natriumbenzoat til RAVICTI, er stabile med

kontrolleret ammoniak bør de få en dosis RAVICTI i den højere ende af behandlingsområdet

(11,2 ml/m

/dag) med måling af ammoniak i plasma som vejledning for yderligere dosering.

Det anbefalede daglige dosisregime på 8,5 ml/m

/dag-11,2 ml/m

/dag over en periode på op til

24 timer for stabiliserede patienter uden yderligere hyperammoniæmi er som følger:

Trin 1: 100 % dosis af natriumphenylacetat/natriumbenzoat og 50 % dosis af RAVICTI i

4-8 timer

Trin 2: 50 % dosis af natriumphenylacetat/natriumbenzoat og 100 % RAVICTI i 4-8 timer

Trin 3: seponering af natriumphenylacetat/natriumbenzoat og fuld dosis af RAVICTI

fortsættes i henhold til ernæringsregimet i 4-8 timer

Se pkt. 5.1 og 5.2 for oplysninger vedrørende farmakodynamiske og farmakokinetiske egenskaber hos

denne aldersgruppe.

Dosisjustering og overvågning hos voksne og børn

Den daglige dosis skal justeres individuelt i henhold til den skønnede kapacitet af patientens

urinstofsyntese, om nogen, patientens proteintolerance samt den daglige proteinindtagelse, som er

nødvendig for patientens vækst og udvikling. Kostprotein indeholder ca. 16 % kvælstof efter vægt.

Givet at ca. 47 % af kvælstoffet i kosten udskilles som overskud, og at ca. 70 % af en administreret

dosis af 4-phenylbutansyre (PBA) vil blive udskilt som phenylacetylglutamin i urinen (U-PAGN), er

en estimeret begyndelsesdosis af glycerolphenylbutyrat per døgn 0,6 ml pr. gram indtaget protein i

kosten pr. døgn, idet det antages, at alt restkvælstof omdannes af glycerolphenylbutyrat og udskilles

som phenylacetylglutamin (PAGN).

Dosisjustering baseret på ammoniak i plasma

Glycerolphenylbutyrat-dosis skal justeres for at opnå et fastende ammoniak-niveau i plasma på under

halvdelen af den øvre normalgrænse (ULN) hos patienter på 6 år eller derover. For spædbørn og små

børn (generelt under 6 år), hvor det kan være vanskeligt at bestemme et fastende ammoniakniveau på

grund af hyppige måltider/amning, skal det først målte ammoniakniveau om morgenen holdes under

ULN.

Dosisjustering baseret på phenylacetylglutamin i urinen

U-PAGN-målinger kan anvendes som vejledning ved dosisjustering af glycerolphenylbutyrat og til at

bedømme komplians. Hvert gram U-PAGN, der bliver udskilt i løbet af et døgn, redegør for den

mængde restkvælstof, der dannes af 1,4 gram protein i kosten. Hvis U-PAGN-udskillelsen er

utilstrækkelig til at redegøre for den daglige proteinindtagelse i kosten, og det fastende

ammoniakniveau er højere end halvdelen af anbefalet ULN, skal glycerolphenylbutyrat-dosen justeres

op. Ved dosisjustering skal der tages hensyn til mængden af protein i kosten, som ikke er blevet

dækket, angivet som U-PAGN-niveauet over et døgn, samt den estimerede nødvendige dosis

glycerolphenylbutyrat pr. gram protein i kosten.

Spot-U-PAGN-koncentrationer under følgende niveauer kan indikere forkert administration af

lægemidlet og/eller manglende komplians:

9.000 mikrogram/ml for patienter under 2 år

7.000 mikrogram/ml for patienter >2 år med BSA ≤1,3

5.000 mikrogram/ml for patienter >2 år med BSA >1,3

Hvis spot-U-PAGN-koncentrationer falder til under disse niveauer, skal komplians og/eller

effektiviteten af administrationen af lægemidlet (f.eks. via sonde) vurderes, og det skal overvejes at

øge glycerolphenylbutyrat-dosis hos patienter, som overholder behandlingen, for at opnå maksimal

kontrol af ammoniak (inden for normalgrænsen for patienter under 2 år og under halvdelen af ULN

hos ældre patienter ved faste).

Dosisjustering baseret på phenylacetat og phenylacetylglutamin i plasma

Opkastning, kvalme, hovedpine, døsighed, forvirring eller søvnighed ved fravær af et højt

ammoniakniveau eller interkurrent sygdom kan være tegn på phenyleddikesyre- (PAA) toksicitet (se

pkt. 4.4, PAA-toksicitet). Måling af PAA og PAGN i plasma

kan derfor være nyttig i forbindelse med

dosisbestemmelse. PAA:PAGN i plasma (begge målt i mikrogram/ml) er observeret til generelt at

være under 1 hos patienter uden PAA-akkumulation. Hos patienter med en PAA:PAGN-ratio over 2,5

vil en yderligere forhøjelse af glycerolphenylbutyrat-dosis muligvis ikke øge PAGN-dannelse, selvom

PAA-plasmakoncentrationen stiger, på grund af mætning af konjugeringsreaktionen. I sådanne tilfælde

kan hyppigere dosering resultere i et lavere PAA-plasmaniveau og en lavere PAA:PAGN-ratio.

Ammoniakniveauet skal monitoreres tæt, når glycerolphenylbutyrat-dosis ændres.

N-ac

etylglutamat-syntetase- (NAGS) og CITRIN (citrullinæmi type 2-)

defekt

RAVICTIs sikkerhed og virkning til behandling af patienter med N-acetylglutamat-syntetase (NAGS)

og CITRIN (citrullinæmi type 2-) defekt er ikke klarlagt.

Pædiatrisk population

Doseringen er den samme for voksne og pædiatriske patienter.

Særlige populationer

Ældre (65 år og derover)

Kliniske studier med RAVICTI inkluderede ikke et tilstrækkeligt antal forsøgspersoner ≥ 65 år til at

konkludere, hvorvidt de reagerer anderledes end yngre forsøgspersoner. Generelt skal der udvises

forsigtighed ved valg af dosis til en ældre patient, og dosis skal sædvanligvis begynde i den lave ende

af dosisintervallet for at tage højde for den højere hyppighed af nedsat lever-, nyre- og hjertefunktion

såvel som af samtidig sygdom eller behandling med andre lægemidler.

Nedsat leverfunktion

Da PAA omdannes til PAGN i leveren, kan patienter med svært nedsat leverfunktion have en

reduceret konverteringsevne og højere plasma-PAA og plasma-PAA:PAGN-ratio. Dosering af voksne

og pædiatriske patienter med let, moderat eller svært nedsat leverfunktion skal derfor begynde i den

lave ende af det anbefalede dosisinterval (4,5 ml/m

/dag) og holdes på den lavest mulige dosis, som er

nødvendig for at regulere patientens ammoniak-niveau. En plasma-PAA:PAGN-ratio på over 2,5 kan

indikere mætning af kapaciteten til at omdanne PAA til PAGN, og det kan være nødvendigt at

reducere dosis og/eller øge doseringshyppigheden. Plasma-PAA:PAGN-ratioen kan være nyttig ved

dosisovervågning (se pkt. 5.2).

Nedsat nyrefunktion

Der er ikke blevet udført studier hos UCD-patienter med nedsat nyrefunktion, og sikkerheden af

glycerolphenylbutyrat hos patienter med nedsat nyrefunktion kendes ikke. RAVICTI skal anvendes

med forsigtighed hos patienter med svært nedsat nyrefunktion. Så vidt muligt skal sådanne patienter

startes og holdes på den laveste dosis, som er nødvendig for at kontrollere ammoniakniveauet i blodet.

Administration

Oral eller gastroenteral anvendelse.

RAVICTI skal tages i forbindelse med måltider og administreres direkte i munden med en oral sprøjte.

Bland ikke lægemidlet med en større mængde anden væske, da glycerolphenylbutyrat er tungere end

vand, og det kan medføre ufuldstændig administration. Der er udført forligelighedsstudier (se pkt. 4.5).

RAVICTI kan blandes med en lille smule æblemos, ketchup eller græskarmos, og blandingen skal

anvendes inden for 2 timer ved opbevaring ved stuetemperatur (25° C). Lægemidlet kan blandes med

ernæringspræparater (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree og Citrullin), og

blandingen skal anvendes inden for 2 timer ved opbevaring ved 25° C eller inden for 24 timer ved

opbevaring i køleskab.

RAVICTI-pakningen indeholder lægemidlet og en genlukkelig lågadapter. CE-mærkede orale sprøjter

kompatible med den genlukkelige lågadapter kan fås på apoteket.

Åbn flasken med RAVICTI ved at trykke ned på låget og dreje til venstre. Drej adapteren fast på

flasken og placér spidsen af den orale sprøjte i adapteren. Vend flasken på hovedet med den orale

sprøjte siddende i. Fyld sprøjten ved at trække stemplet tilbage, indtil sprøjten er fyldt med

øns

kede mængde lægemiddel. Slå let på sprøjte for at fjerne luftbobler og tjek, at den er fyldt med den

korrekte mængde væske. Synk væsken fra sprøjten eller fastgør sprøjten til en gastrostomisonde eller

nasogastrisk sonde. Den samme sprøjte skal bruges til alle doser samme dag. Det er vigtigt at sørge

for, at den orale sprøjte holdes ren og tør mellem doserne. Skyl ikke den lukbare adapter eller den

orale sprøjte mellem de daglige doser, da tilstedeværelsen af vand kan forårsage nedbrydning af

glycerolphenylbutyrat. Sæt omhyggeligt den tøjrede hætte på adapteren efter brug. Efter dagens sidste

dosis kasseres den orale sprøjte. Det lukbare adapter skal kasseres, når flasken er tom, og flasken skal

kasseres 14 dage efter, den er åbnet, selv hvis den ikke er tom. En ny adapter skal anvendes, hver gang

en ny flaske åbnes.

Til patienter, der ikke er i stand til at tage lægemidlet via munden, kan RAVICTI kan administreres

gennem en CE-mærket nasogastrisk sonde eller gastrostomisonde af silikone af medicinsk kvalitet.

For yderligere information angående administrationsmetode og studier af forligelighed/stabilitet under

brug, se pkt. 6.6.

Forberedelse til

administration ge

nnem nasogastrisk sonde eller gastrostomisonde:

In vitro

undersøgelser til evaluering af den procentvise genfinding af den samlede dosis givet gennem

en nasogastrisk, nasojejunal eller gastrostomisonde påviste, at dosis genfundet var > 99 % for doser >

1 ml og 70 % for en dosis på 0,5 ml. For patienter, som kan synke væsker, skal RAVICTI tages oralt

selv for patienter med en nasogastrisk og/eller gastrostomisonde. For patienter, som ikke kan synke

væsker, kan en nasogastrisk eller gastrostomisonde dog anvendes til at administrere RAVICTI på

følgende måde:

Anvend en oral sprøjte til at trække den ordinerede dosis RAVICTI ud af flasken.

Anbring spidsen af den orale sprøjte på sondens spids.

Administrér lægemidlet ved at bruge stemplet i den orale sprøjte til at sprøjte RAVICTI ind i

sonden.

Skyl en gang med 10 ml vand eller et ernæringspræparat, og lad sonden tømmes efter

administration.

Det anbefales ikke at administrere en dosis på 0,5 ml eller derunder med en nasogastrisk, nasojejunal

eller gastrostomisonde på grund af den lave genfinding af lægemidlet ved denne dosis.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof.

Behandling af akut hyperammoniæmi.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Selv under behandling med glycerolphenylbutyrat kan akut hyperammoniæmi, herunder

hyperammoniæmisk encefalopati, forekomme hos en del af patienterne.

Reduceret absorption af phenylbutyrat ved pancreasinsufficiens eller intestinal malabsorption

Eksokrine pancreasenzymer hydrolyserer glycerolphenylbutyrat i tyndtarmen og spalter den aktive

del, phenylbutyrat, fra glycerol. Denne proces bevirker, at phenylbutyrat kan absorberes til kredsløbet.

Lave niveauer af eller manglende pancreasenzymer eller tarmsygdom, der medfører malabsorption af

fedt, kan resultere i reduceret eller manglende hydrolyse af glycerolphenylbutyrat og/eller absorption

af phenylbutyrat og i reduceret kontrol med ammoniak i plasma. Ammoniakniveauet skal monitoreres

nøje hos patienter med pancreasinsufficiens eller intestinal malabsorption.

Neurotoksicitet

Reversible kliniske manifestationer, som antyder neurotoksicitet (f.eks. kvalme, opkastning,

døsighed), er blevet forbundet med phenylacetatniveauer fra 499-1.285 mikrogram/ml hos

cancerpatienter, som fik PAA intravenøst. Selvom dette ikke er set i kliniske studier med UCD-

patienter, skal et højt PAA-niveau mistænkes hos patienter (især hos børn < 2 måneder) med

uforklarlig døsighed, forvirring, kvalme og apati, som har et normalt til lavt ammoniakniveau.

Hvis symptomerne opkastning, kvalme, hovedpine, døsighed, forvirring eller søvnløshed er til stede

uden et højt ammoniakniveau eller andre interkurrente sygdomme, skal plasma-PAA og plasma-

PAA:PAGN-ratio måles, og det skal overvejes at reducere dosis af glycerolphenylbutyrat eller øge

doseringshyppigheden, hvis PAA-niveauet overstiger 500 mikrogram/l, og plasma-PAA:PAGN-

ratioen overstiger 2,5.

Monitorering og laboratorieundersøgelser

Den daglige dosis skal justeres individuelt i henhold til patientens estimerede urinstofsyntesekapacitet,

om nogen, aminosyreprofil, proteintolerance og den daglige proteinindtagelse gennem kosten, som er

nødvendig for at fremme vækst og udvikling. Supplerende aminosyreformuleringer kan være

nødvendige for at opretholde essentielle aminosyrer og forgrenede aminosyrer inden for

normalområdet. Yderligere justering kan være baseret på monitorering af ammoniak, glutamin, U-

PAGN og/eller PAA og PAGN i plasma såvel som plasma-PAA:PAGN-ratioen (se pkt. 4.2).

Andre lægemidlers potentiale til at påvirke ammoniak

Kortikosteroider

Brug af kortikosteroider kan medføre nedbrydning af kroppens proteiner og øge ammoniakniveauet i

plasma. Monitorer ammoniakniveauet nøje, når kortikosteroider og glycerolphenylbutyrat anvendes

samtidig.

Valproinsyre og haloperidol

Valproinsyre og haloperidol kan inducere hyperammoniæmi. Monitorer ammoniakniveauet nøje, når

det er nødvendigt at behandle UCD-patienter med valproinsyre eller haloperidol.

Probenecid

Probenecid kan hæmme den renale udskillelse af glycerolphenylbutyrats metabolitter, herunder

PAGN.

Kvinder i den fertile alder/kontraception hos mænd og kvinder

Kvinder i den fertile alder skal anvende sikker kontraception (se pkt. 4.6).

Graviditet

RAVICTI bør ikke anvendes under graviditet og til kvinder i den fertile alder, som ikke anvender

sikker kontraception, medmindre kvindens kliniske tilstand kræver behandling med

glycerolphenylbutyrat, se pkt. 4.6.

Glycerol

Glycerolphenylbutyrat, givet i den maksimale anbefalede dosis, indeholder mindre end 0,5 g glycerol

pr. dosis.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Samtidig brug af lægemidler, der vides at hæmme lipase, skal gives med forsigtighed, da

glycerolphenylbutyrat hydrolyseres til phenylbutansyre og glycerol af fordøjelsesenzymet lipase. Dette

kan være forbundet med øget risiko for lægemiddelinteraktioner med lipase-hæmmere og med lipase i

pancreasenzympræparater til substitutionsterapi.

En potentiel effekt på CYP2D6 kan ikke udelukkes, og det tilrådes at udvise forsigtighed hos

patienter, som får lægemidler, der er CYP2D6-substrater.

Det er vist, at glycerolphenylbutyrat og/eller dets metabolitter, PAA og PBA er svage CYP3A4-

induktorer

in vivo

In vivo

eksponering for glycerolphenylbutyrat har resulteret i reduceret systemisk

eksponering for midazolam på cirka 32 % og øget eksponering for 1-hydroxy-metabolitten af

midazolam, hvilket indikerer, at

steady state

dosering af glycerolphenylbutyrat resulterer i CYP3A4-

induktion. Der er et muligt potentiale for interaktion mellem glycerolphenylbutyrat som CYP3A4-

induktor og lægemidler, som hovedsagligt metaboliseres af CYP3A4. Den terapeutiske effekt og/eller

metabolitniveauet af lægemidler, som er substrater for dette enzym, herunder visse orale

kontraceptiva, kan derfor være reduceret, og der er ikke garanti for fuld effekt ved administration

sammen med glycerolphenylbutyrat.

Andre lægemidler, såsom kortikosteroider, valproinsyre, haloperidol og probenecid kan potentielt

påvirke ammoniakniveauet, se pkt. 4.4.

Glycerolphenylbutyrats indvirkning på CYP2C9 og potentialet for interaktion med celecoxib er blevet

undersøgt hos mennesker uden noget bevis for interaktion.

Glycerolphenylbutyrats indvirkning på andre CYP-isoenzymer er ikke blevet undersøgt hos

mennesker, og en indvirkning kan ikke udelukkes.

Forligelighedsstudier har påvist, at glycerolphenylbutyrat er kemisk og fysisk stabilt under anvendelse

med følgende fødevarer og kosttilskud: æblemos, ketchup, græskarmos og fem ernæringspræparater

(Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose , Pro Phree og citrullin), som typisk bruges af

UCD-patienter (se pkt. 4.2).

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Kvinder i den fertile alder/kontraception hos mænd og kvinder

Brug af RAVICTI hos kvinder i den fertile alder skal ledsages af brug af effektiv kontraception (se

pkt. 4.4).

Graviditet

Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). Der er utilstrækkelige data fra anvendelse

af glycerolphenylbutyrat til gravide kvinder.

Glycerolphenylbutyrat bør ikke anvendes under graviditet og til kvinder i den fertile alder, som ikke

anvender sikker kontraception.

Amning

Det er ukendt, om glycerolphenylbutyrat eller dets metabolitter udskilles i human mælk. En risiko for

nyfødte/spædbørn kan ikke udelukkes. Det skal besluttes, om amning eller behandling med

glycerolphenylbutyrat skal ophøre, idet der tages højde for fordelene ved amning for barnet i forhold

til de terapeutiske fordele for moderen.

Fertilitet

Glycerolphenylbutyrat havde ingen indvirkning på fertilitet eller reproduktion hos han- og hunrotter

(se pkt. 5.3). Der foreligger ingen data vedrørende fertilitet hos mennesker.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

RAVICTI kan i væsentlig grad påvirke evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner, da

behandling med glycerolphenylbutyrat kan forårsage svimmelhed eller hovedpine (se pkt. 4.8).

Patienter bør ikke føre motorkøretøj eller betjene maskiner, så længe de har disse bivirkninger.

4.8

Bivirkninger

Sammenfatning af sikkerhedsprofilen

Vurderingen af bivirkninger blev baseret på eksponering hos 114 UCD-patienter (65 voksne og 49

børn i alderen fra 2 måneder til 17 år) med defekter i CPS, OTC, ASS, ASL, ARG eller HHH på tværs

af 4 kortvarige og 3 langvarige kliniske studier, i hvilke 90 patienter fuldførte 12 måneders deltagelse

(gennemsnitlig eksponering = 51 uger).

Ved start af behandling kan der forekomme abdominalsmerter, kvalme, diarré og/eller hovedpine;

disse bivirkninger forsvinder som regel inden for et par dage, selvom behandlingen fortsættes. Den

hyppigst rapporterede bivirkning (>5 %) under behandling med glycerolphenylbutyrat var diarré,

flatulens og hovedpine (8,8 % hver), appetitløshed (7,0 %), opkastning (6,1 %) samt træthed, kvalme

og unormal lugt fra huden (5,3 % hver).

Yderligere bivirkninger er blevet evalueret i et klinisk studie, der inkluderede 16 UCD-patienter under

2 måneder. Den gennemsnitlige eksponering var 10 måneder (interval 2-20 måneder).

Tabel over bivirkninger

Bivirkningerne i nedenstående tabel er angivet efter systemorganklasse og hyppighed. Hyppigheden

defineres som meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til

<1/100), sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000), meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres

ud fra forhåndenværende data). Inden for hver hyppighedsgruppering vises bivirkninger efter

aftagende sværhedsgrad.

Enhver bivirkning, der blev rapporteret hos en patient, opfyldte kriterierne for ”ikke almindelig”. Da

UCD-patienter er sjældne og populationen i lægemidlets sikkerhedsdatabase lille (N=114), kendes

bivirkningshyppigheden sjælden og meget sjælden ikke.

Systemorganklasse

Hyppighed

Bivirkning

Infektioner og parasitære

sygdomme

Ikke almindelig

Gastrointestinal virusinfektion

Det endokrine system

Ikke almindelig

Hypotyroidisme

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Appetitløshed, øget appetit

Ikke almindelig

Hypoalbuminæmi, hypokaliæmi

Psykiske forstyrrelser

Almindelig

Madlede

Nervesystemet

Almindelig

Svimmelhed, hovedpine, tremor

Ikke almindelig

Dysgeusi, letargi, paræstesi,

psykomotorisk hyperaktivitet, døsighed,

taleforstyrrelse

Ikke almindelig

Konfusion, sænket stemningsleje

Hjerte

Ikke almindelig

Ventrikulær arytmi

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig

Hedeture

Luftveje, thorax og

mediastinum

Ikke almindelig

Dysfoni, næseblod, næsetilstopning,

orofaryngeale smerter, halsirritation

Mave-tarm-kanalen

Almindelig

Flatulens, diarré, opkastning, kvalme,

abdominalsmerter, dyspepsi, oppustethed,

forstoppelse, orale gener,

opkastningsfornemmelse

Ikke almindelig

Abdominalt ubehag, unormal afføring,

mundtørhed, ructus, afføringstrang,

smerter i øvre og/eller nedre abdomen,

smerter ved afføring, steatoré, stomatitis

Lever og galdeveje

Ikke almindelig

Galdeblæresmerter

Hud og subkutane væv

Almindelig

Unormal lugt fra huden, acne

Ikke almindelig

Alopeci, hyperhidrose, kløende udslæt

Knogler, led, muskler og

bindevæv

Ikke almindelig

Rygsmerter, hævede led, muskelspasmer,

ekstremitetssmerter, plantar fasciitis

Nyrer og urinveje

Ikke almindelig

Blæresmerter

Det reproduktive system og

mammae

Almindelig

Metroragi

Ikke almindelig

Amenorré, uregelmæssig menstruation

Almene symptomer og

reaktioner på

administrationsstedet

Almindelig

Træthed, perifert ødem

Ikke almindelig

Sult, pyreksi

Undersøgelser

Almindelig

Forhøjet aspartat-aminotransferase,

forhøjet alanin-aminotransferase, forhøjet

anion-gap, reduceret lymfocyttælling,

reduceret D-vitamin

Ikke almindelig

Forhøjet kalium i blodet, forhøjede

triglycerider i blodet, unormalt

elektrokardiogram, forhøjet

low density

lipoprotein, forlænget protrombintid,

forhøjet leukocyttælling, vægtstigning,

vægttab

Pædiatrisk population

Bivirkninger rapporteret hyppigere hos pædiatriske end voksne patienter ved langvarig behandling

med glycerolphenylbutyrat inkluderede øvre abdominalsmerter (3 ud af 49 børn [6,1 %] og 1 ud af 51

voksne [2,0 %]) og forhøjet anion-gap (2 ud af 49 børn [4,1 %] og 0 ud af 51 voksne [0 %]).

I et yderligere langtids- (24 måneder), ukontrolleret, åbent klinisk studie blev RAVICTIs sikkerhed

evalueret hos 16 UCD-patienter under 2 måneder og hos 10 pædiatriske patienter med UCD’er i

alderen fra 2 måneder til under 2 år. Den gennemsnitlige eksponering var 10 måneder (interval

2-20 måneder) og den gennemsnitlige eksponering hos patienter i alderen 2 måneder til under 2 år var

9 måneder (interval 0,2-20,3 måneder). Bivirkninger opsummeres herunder.

Bivirkninger hos patienter under 2 måneder

Systemorganklasse

I alt

Foretrukken term

(N = 16)

Blod og lymfesystem

2 (12,5 %)

Anæmi, trombocytose

1 (6,3%) af hver

Mave-tarm-kanalen

3 (18,8%)

Diarré

2 (12,5%)

Forstoppelse, flatulens, gastroøsofageal

reflukssygdom

1 (6,3%) af hver

Undersøgelser

4 (25 %)

Nedsat aminosyreniveau

1 (6,3 %)

Forhøjet gamma-glutamyltransferase

1 (6,3 %)

Forhøjede leverenzymer

1 (6,3 %)

Forhøjede transaminaser

1 (6,3 %)

Metabolisme og ernæring

1 (6,3 %)

Hypofagi

1 (6,3 %)

Hud og subkutane væv

3 (18,8 %)

Udslæt

3 (18,8 %)

Bivirkninger hos patienter i alderen 2 måneder til under 2 år

Systemorganklasse

Foretrukken term

I alt

(N = 10)

Mave-tarm-kanalen

2 (20 %)

Forstoppelse

1 (10 %)

Diarré

1 (10 %)

Hud og subkutane væv

2 (20 %)

Eksem

1 (10 %)

Negleriller

1 (10 %)

Udslæt

1 (10 %)

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

PAA, den aktive metabolit af glycerolphenylbutyrat, er forbundet med tegn og symptomer på

neurotoksicitet (se pkt. 4.4) og kan ophobe sig hos patienter, som får en overdosis. I tilfælde af

overdosering skal behandling med lægemidlet stoppes og patienten overvåges for tegn og symptomer

på bivirkninger.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre midler til sygdomme i fordøjelsesorganer og stofskifte,

forskellige midler til sygdomme i fordøjelsesorganer og stofskifte, ATC-kode: A16AX09

Virkningsmekanisme

Glycerolphenylbutyrat er et kvælstofbindende lægemiddel. Det er et triglycerid, som indeholder

3 molekyler PBA bundet til et glycerol-skelet.

UCD'er er nedarvede defekter i enzymer eller transportører, der er nødvendige for syntesen af urinstof

fra ammoniak (NH

, NH

). Mangel på disse enzymer eller transportører resulterer i ophobning af

ammoniak i toksiske niveauer i blodet og hjernen hos berørte patienter. Glycerolphenylbutyrat

hydrolyseres af pancreaslipaser til PBA, som ved beta-oxidation omdannes til PAA, den aktive del af

glycerolphenylbutyrat. PAA konjugerer med glutamin (som indeholder 2 kvælstofmolekyler) via

acetylering i leveren og nyrerne og danner PAGN, som udskilles renalt. På molær basis indeholder

PAGN, ligesom urinstof, 2 mol kvælstof og er således et alternativt middel til udskillelse af

restkvælstof.

Farmakodynamisk virkning

Farmakologisk virkning

I den puljede analyse af forsøg, hvor patienter skiftede fra natriumphenylbutyrat til

glycerolphenylbutyrat, var ammoniak-AUC

0-24t

774,11 og 991,19 [(mikromol/l)time] ved behandling

med hhv. glycerolphenylbutyrat og natriumphenylbutyrat (n = 80, forhold mellem de geometriske

middelværdier 0,84; 95 % konfidensinterval 0,740; 0,949).

Elektrofysiologisk påvirkning af hjertet

Virkningen af flere doser glycerolphenylbutyrat 13,2 g/dag og 19,8 g/dag (cirka 69 % og 104 % af den

maksimale anbefalede daglige dosis) på QTc-intervallet blev evalueret hos 57 raske forsøgspersoner i

et randomiseret placebo- og aktivt kontrolleret (moxifloxacin 400 mg) overkrydsningsstudier med fire

behandlingsgrupper. Den øvre grænse for det ensidede 95 % KI for det længste placebo-justerede,

baseline

-korrigerede QTc, baseret på en individuel korrektionsmetode (QTcI), for

glycerolphenylbutyrat var under 10 ms, hvilket påviste, at glycerolphenylbutyrat ikke har nogen

QT/QTc forlængende effekt. Analysefølsomheden blev bekræftet ved signifikant QTc-forlængelse af

den positive kontrol moxifloxacin.

Klinisk virkning og sikkerhed

Kliniske studier hos voksne patienter med UCD'er

4-ugers, non-inferioritet, blindet overkrydsningsstudie med aktiv kontrol (studie 1)

Et randomiseret, dobbeltblindt, aktivt kontrolleret non-inferioritetsstudie (studie 1) sammenlignede

ækvivalente doser af glycerolphenylbutyrat og natriumphenylbutyrat ved at evaluere det venøse

ammoniakniveau i 24 timer hos patienter med UCD'er, som var blevet behandlet med

natriumphenylbutyrat inden inklusion med henblik på regulering af deres UCD. Patienterne skulle

have en UCD-diagnose, som involverede defekter i CPS, OTC eller ASS bekræftet ved enzymatisk,

biokemisk eller genetisk testning. Patienterne måtte ikke have kliniske tegn på hyperammoniæmi ved

inklusion og måtte ikke få lægemidler, som vides at øge ammoniakniveauet (f.eks. valproat), øge

proteinkatabolismen (f.eks. kortikosteroider) eller signifikant påvirke den renale clearance (f.eks.

probenecid).

Glycerolphenylbutyrat var non-inferiort i forhold til natriumphenylbutyrat med hensyn til AUC

0-24t

ammoniak. 44 patienter blev evalueret i denne analyse. Gennemsnitlige 24-timers-AUC'er for venøs

ammoniak ved

steady state

dosering var 866 mikromol/ltime og 977 mikromol/ltime for hhv.

glycerolphenylbutyrat og natriumphenylbutyrat (n = 44, forhold mellem de geometriske

middelværdier 0,91; 95 % konfidensinterval 0,799; 1,034).

Overensstemmende med ammoniak i plasma var glutamin-niveauet i blodet lave

under behandling

med glycerolphenylbutyrat sammenlignet med natriumphenylbutyrat i hver behandlingsgruppe i

overkrydsningsforsøget (reduktion på 44,3 ± 154,43 mikromol/l efter glycerolphenylbutyrat

sammenlignet med natriumphenylbutyrat; p = 0,064, parret

t

-test; p = 0,048, Wilcoxon-test).

Åbent ukontrolleret forlængelsesstudie hos voksne

Et langvarigt (12-måneders), ukontrolleret åbent studie (studie 2) blev udført for at vurdere månedlig

ammoniakkontrol og hyperammoniæmisk krise i løbet af en periode på 12 måneder. I alt 51 voksne

patienter med defekter i CPS, OTC, ASS, ASL, ARG og HHH blev inkluderet i forsøget, og alle med

undtagelse af 6 var blevet omstillet fra natriumphenylbutyrat til ækvivalente doser

glycerolphenylbutyrat. Det venøse ammoniakniveau blev målt månedligt. De gennemsnitlige fastende

venøse ammoniakværdier hos voksne i studie 2 lå inden for normalgrænsen under den langvarige

behandling med glycerolphenylbutyrat (interval 6-30 mikromol/l). Ud af 51 voksne patienter, som

deltog i studie 2, rapporterede 7 patienter (14 %) i alt 10 hyperammoniæmiske kriser under behandling

med glycerolphenylbutyrat sammenlignet med 9 patienter (18 %), som havde rapporteret i alt 15 kriser

under behandling med natriumphenylbutyrat i de 12 måneder forud for studieinklusion.

Pædiatrisk population

Kliniske studier hos pædiatriske patienter med UCD'er

Virkningen af glycerolphenylbutyrat hos pædiatriske patienter i alderen fra 2 måneder til 17 år, som

havde defekter i OTC, ASS, ASL eller ARG, blev evalueret i 2 åbne studier med fastlagt rækkefølge

og skift fra natriumphenylbutyrat til ækvivalent dosis glycerolphenylbutyrat (studie 3 og 4).

Varigheden af studie 3 var 14 dage, og varigheden af studie 4 var 10 dage.

Glycerolphenylbutyrat blev fundet at være non-inferiort i forhold til natriumphenylbutyrat med hensyn

til kontrol af ammoniak i begge disse pædiatriske forsøg. I den puljede analyse af de kortvarige studier

med børn (studie 3 og studie 4) var plasma-ammoniak signifikant lavere efter skift til

glycerolphenylbutyrat; ammoniak AUC

0-24t

var 626,79 og 871,72 (mikromol/l)∙time under behandling

med hhv. glycerolphenylbutyrat og natriumphenylbutyrat (n = 26, forhold mellem de geometriske

middelværdier 0,79; 95 % konfidensinterval 0,647, 0,955).

De gennemsnitlige glutaminniveauer i blodet var ligeledes ikke-signifikant lavere efter behandling

med glycerolphenylbutyrat sammenlignet med natriumphenylbutyrat med -45,2 ± 142,94 mikromol/l

(p = 0,135, parret

t

-test; p = 0,114, Wilcoxon-test).

Åbne, ukontrollerede forlængelsesstudier hos pædiatriske patienter

Langvarige (12-måneders), ukontrollerede,

åbne

studier blev udført for at vurdere månedlig

ammoniakkontrol og hyperammoniæmisk krise i løbet af en periode på 12 måneder i tre studier (studie

2, som også inkluderede voksne, og forlængelser af studie 3 og 4). I alt 49 børn i alderen fra 2

måneder til 17 år med defekter i OTC, ASS, ASL og ARG blev inkluderet, og alle med undtagelse af 1

var blevet omstillet fra natriumphenylbutyrat til glycerolphenylbutyrat. De gennemsnitlige fastende

venøse ammoniakværdier lå inden for normalgrænsen under den langvarige behandling med

glycerolphenylbutyrat (interval 17-25 mikromol/l). Ud af 49 pædiatriske patienter, som deltog i disse

forlængelsesforsøg, rapporterede 12 patienter (25 %) i alt 17 hyperammoniæmiske kriser under

behandling med glycerolphenylbutyrat sammenlignet med 38 kriser hos 21 patienter (43 %) under

behandling med natriumphenylbutyrat i de 12 måneder forud for studieinklusion.

Et åbent langtidsstudie (studie 5) blev udført for at vurdere ammoniakkontrol hos pædiatriske patienter

med UCD. Studiet inkluderede i alt 45 pædiatriske patienter i alderen fra 1 til 17 år med UCD, som

havde fuldført studie 2 og sikkerhedsforlængelserne af studierne 3 og 4. Studiedeltagelsens varighed

var mellem 0,2 til 5,9 år. Det venøse ammoniakniveau blev målt mindst hver 6. måned. De

gennemsnitlige venøse ammoniakværdier hos pædiatriske patienter i studie 5 lå inden for

normalgrænsen under langtidsbehandlingen (24 måneder) med glycerolphenylbutyrat (interval

15-25 mikromol/l). Ud af de 45 pædiatriske patienter, som deltog i den åbne behandling med

glycerolphenylbutyrat, rapporterede 11 patienter (24 %) i alt 22 hyperammoniæmiske kriser.

I et yderligere langtids- (24 måneder), ukontrolleret, åbent klinisk studie blev RAVICTIs sikkerhed

evalueret hos 16 UCD-patienter under 2 måneder og hos 10 pædiatriske patienter med UCD’er i

alderen fra 2 måneder til under 2 år.

Studie med børn under 2 måneder

I alt 16 pædiatriske patienter med UCD’er i alderen under 2 måneder deltog i et langtids-

(24 måneder), ukontrolleret, åbent studie, hvor 10 patienter konverterede fra natriumphenylbutyrat

AVICTI. Tre patienter var behandlingsnaive, og hos tre yderligere patienter blev intravenøs

natriumbenzoat og natriumphenylacetat gradvist seponeret, mens RAVICTI blev påbegyndt. Alle

patienter overgik til RAVICTI vellykket i løbet af 3 dage, hvor en vellykket overgang blev defineret

som ingen tegn og symptomer på hyperammoniæmi og en venøs ammoniakværdi på under

100 mikromol/l. Den gennemsnitlige, normaliserede venøse ammoniakværdi hos pædiatriske patienter

under 2 måneder var inden for de normale grænser under langtidsbehandling med

glycerolphenylbutyrat (interval: 35-94 mikromol/l).

Hyperammoniæmi blev rapporteret hos 5 (50 %) forsøgsdeltagere < 1 måned (alle alvorlige, men ikke

letale) og hos 1 forsøgsdeltager (16,7 %) på 1-2 måneder (ikke alvorlig), hvilket er overensstemmende

med mere alvorlige sygdomstyper diagnosticeret i den neonatale periode. Hos 4 ud af de

5 forsøgsdeltagere < 1 måned inkluderede mulige risikofaktorer infektiøse præcipitater,

hyperammoniæmisk krise ved

baseline

og manglende dosis. Der blev ikke rapporteret nogen

præcipitat-trigger eller manglende dosis for de andre 2 forsøgsdeltagere (1 forsøgsdeltager i alderen

< 1 måned, 1 forsøgsdeltager i alderen 1-2 måneder). Dosis blev justeret hos 3 forsøgsdeltagere

< 1 måned.

Studie med børn i alderen 2 måneder til under 2 år

I alt 10 pædiatriske patienter med UCD’er i alderen 2 måneder til under 2 år deltog i et langtids-

(24 måneder), ukontrolleret, åbent studie, hvoraf 6 patienter konverterede fra natriumphenylbutyrat til

RAVICTI, og 1 patient konverterede fra natriumphenylbutyrat og natriumbenzoat. To patienter var

behandlingsnaive og hos 1 yderligere patient blev intravenøs natriumbenzoat og natriumphenylacetat

gradvist seponeret, mens RAVICTI blev påbegyndt.

Ni patienter overgik vellykket til RAVICTI i løbet af 4 dage, efterfulgt af 3 dage under observation (i

alt 7 dage), hvor vellykket overgang blev defineret som ingen tegn og symptomer på

hyperammoniæmi og en venøs ammoniakværdi på under 100 mikromol/l. En yderligere patient

udviklede hyperammoniæmi på 3. doseringsdag og oplevede kirurgiske komplikationer

(tarmperforation og peritonitis) efterfulgt af anlæggelse af jejunal sonde på dag 4. Denne patient

udviklede hyperammoniæmisk krise på dag 6, og døde efterfølgende af sepsis pga. peritonitis uden

relation til lægemidlet. Selvom to patienter havde ammoniakværdier på dag 7 på hhv. 150 mikromol/l

og 111 mikromol/l, havde ingen af dem associerede tegn og symptomer på hyperammoniæmi.

Tre patienter rapporterede i alt 7 hyperammoniæmiske kriser defineret som tegn og symptomer

overensstemmende med hyperammoniæmi (såsom hyppig opkastning, kvalme, hovedpine, letargi,

irritabilitet, stridbarhed og/eller somnolens) forbundet med høje venøse ammoniakniveauer, som

krævede medicinsk intervention. Hyperammoniæmiske kriser blev fremskyndet af opkastning,

infektion i de øvre luftveje, gastroenteritis, nedsat kalorieindtag, eller ingen identificerbar

fremskyndende hændelse (3 hændelser). Der var en yderligere patient, som havde et venøst

ammoniakniveau, der oversteg 100 mikromol/l, som ikke var forbundet med en hyperammoniæmisk

krise.

Bivirkninger er opsummeret i pkt. 4.8.

Revertering af eksisterende neurologiske skader er ikke sandsynlig som følge af behandling, og

neurologisk forværring kan ses hos nogle patienter.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

RAVICTI er et prodrug til PBA. Efter oral indtagelse frigøres PBA fra glycerol-skelettet i mave-

tarm-kanalen af pancreaslipaser. PBA dannet fra glycerolphenylbutyrat omdannes yderligere til PAA

ved β-oxidation.

Hos raske, fastende voksne forsøgspersoner, som fik en enkelt oral dosis på 2,9 ml/m

glycerolphenylbutyrat, forekom spidsniveauer af PBA, PAA, og PAGN i plasma efter hhv. 2 timer,

4 timer og 4 timer. Efter administration af en enkelt dosis glycerolphenylbutyrat havde 15 ud af

22 deltagere en kvantificerbar PBA-plasmakoncentration i den første prøve udtaget efter dosering

(0,25 time). De gennemsnitlige maksimale koncentrationer (C

) af PBA, PAA og PAGN var hhv.

37,0 mikrogram/ml, 14,9 mikrogram/ml og 30,2 mikrogram/l. Der blev ikke detekteret uomdannet

glycerolphenylbutyrat i plasma hos raske forsøgspersoner.

Hos raske forsøgspersoner steg den systemiske eksponering for PAA, PBA og PAGN dosisafhængigt.

Efter 4 ml glycerolphenylbutyrat i 3 dage (3 gange dagligt) var gennemsnitlig C

og AUC hhv.

66 mikrogram/ml og 930 mikrogramtime/ml 28 mikrogram/ml for PBA og 942 mikrogramtime/ml

for PAA. I det samme studie var gennemsnitlig C

og AUC hhv. 100 mikrogram/ml og

1.400 mikrogramtime/ml for PBA og 65 mikrogram/ml og 2.064 mikrogramtime/ml for PAA efter 6

ml glycerolphenylbutyrat i 3 dage (3 gange daglig).

Hos voksne UCD-patienter, som fik flere doser glycerolphenylbutyrat, optrådte maksimale

steady

state

plasmakoncentrationer (C

maxss

) af PBA, PAA og PAGN hhv. 8 timer, 12 timer og 10 timer efter

dagens første dosis. Der blev ikke detekteret uomdannet glycerolphenylbutyrat i plasma hos UCD-

patienter.

Populationsfarmakokinetisk modellering og dosissimuleringer antyder, at PBA optages i kredsløbet ca.

70-75 % langsommere, når det gives oralt som glycerolphenylbutyrat sammenlignet med

natriumphenylbutyrat, og indikerer endvidere, at kropoverfladearealet er den mest signifikante

kovariat til at forklare variabiliteten i PAA-clearance.

Fordeling

In vitro

blev 80,6 % til 98,0 % af 14C-mærkede metabolitter af PBA (i intervallet 1-250

mikrogram/ml) bundet til plasmaprotein, og 37,1 % til 65,6 % af 14C-mærkede metabolitter af PAA (i

intervallet 5-500 mikrogram/ml). Proteinbindingen af PAGN var 7 % til 12 %, og der blev ikke

bemærket nogen koncentrationsafhængig effekt.

Biotransformation

Efter oral administration hydrolyserer pancreaslipaser glycerolphenylbutyrat, hvorved PBA frigøres.

PBA gennemgår β-oxidation til PAA, som konjugeres med glutamin i leveren og nyrerne af enzymet

phenylacetyl-CoA: Lglutamin-N-acetyltransferase og danner PAGN. PAGN udskilles derefter i

urinen.

Stigning i plasma-PAA:PAGN-ratioen med stigende doser og med stigende sværhedsgrad af nedsat

leverfunktion antyder mætning af PAA-glutamin-konjugeringen til dannelse af PAGN.

Efter administration af 4 ml, 6 ml og 9 ml 3 gange dagligt i 3 dage til raske forsøgspersoner var

forholdet mellem gennemsnitlig AUC

0-23t

af PAA og PAGN hhv. 1, 1,25 og 1,6. I et separat studie hos

patienter med nedsat leverfunktion (Child-Pugh B og C) var ratioen mellem middelværdierne af PAA

og PAGN mellem 0,96 og 1,28 for alle patienter, som fik en dosis på 6 ml og 9 ml to gange dagligt, og

mellem 1,18 og 3,19 for patienter, som fik 9 ml to gange dagligt.

in vitro

studier aftog den specifikke aktivitet af lipaser, der hydrolyserer glycerolphenylbutyrat, i

følgende rækkefølge: pancreas-triglyceridlipase, carboxylester-lipase, og pancreaslipase–relateret

protein 2. Endvidere blev glycerolphenylbutyrat hydrolyseret

in vitro

eraser i human plasma. I

disse

in vitro

studier medførte en fuldstændig forsvinden af glycerolphenylbutyrat ikke dannelse af en

ækvivalent mængde PBA (på molær basis), hvilket antyder dannelse af monoester- eller diester-

metabolitter. Dannelse af monoester- eller diester-metabolitter blev dog ikke undersøgt hos

mennesker.

Elimination

steady state

elimineredes gennemsnitligt (SD) ca. 68,9 % (17,2) af det administrerede PBA som

PAGN hos voksne og 66,4 % (23,9) hos pædiatriske patienter med UCD. PAA og PBA

repræsenterede mindre væsentlige urinmetabolitter, som hver udgør <1 % af den administrerede dosis

PBA.

Særlige populationer

Nedsat leverfunktion

I et studie hos patienter med klinisk dekompenseret cirrose og hepatisk encefalopati (Child-Pugh B og

C), var den gennemsnitlige C

af PAA 144 mikrogram/ml (14-358 mikrogram/ml) efter en daglig

dosis på 6 ml glycerolphenylbutyrat to gange dagligt, og den gennemsnitlige C

af PAA var 292

mikrogram/ml (57-655 mikrogram/ml) efter en daglig dosis på 9 ml glycerolphenylbutyrat to gange

dagligt. Ratioen mellem gennemsnitsværdierne af PAA og PAGN lå i intervallet 0,96-1,28 for alle

patienter, doseret med 6 ml 2 gange daglig, og i intervallet 1,18-3,19 for patienter, doseret med 9 ml to

gange dagligt. Efter flere doser var en PAA-koncentration >200 mikrogram/l forbundet med en

plasma-PAA:PAGN-ratio over 2,5.

Disse fund angiver tilsammen, at omdannelsen af PAA til PAGN kan være forringet hos patienter med

svært nedsat leverfunktion, og at en plasma-PAA:PAGN-ratio > 2,5 identificerer patienter med risiko

for forhøjede PAA-niveauer.

Nedsat nyrefunktion

Farmakokinetikken af glycerolphenylbutyrat er ikke blevet undersøgt hos patienter med nedsat

nyrefunktion, herunder patienter med nyresygdom i slutstadiet (

end-stage renal disease

, ESRD) eller

patienter i hæmodialyse.

Køn

Hos raske, frivillige voksne blev der fundet en kønsrelateret effekt for alle metabolitter, idet kvinder

generelt havde højere plasmakoncentrationer af alle metabolitter end mænd ved et givet dosisniveau.

Hos raske frivillige kvinder var den gennemsnitlig C

for PAA 51 % og 120 % højere end hos

frivillige mænd efter administration af hhv. 4 ml og 6 ml 3 gange dagligt i 3 dage. Dosis-normaliseret

gennemsnitlig AUC

0-23t

for PAA var 108 % højere hos kvinder end hos mænd. Fastlæggelse af dosis

hos UCD-patienter skal dog baseres individuelt på patientens specifikke metaboliske behov og den

resterende enzymkapacitet uden hensyntagen til køn.

Pædiatrisk population

Populationsfarmakokinetisk modellering og dosissimuleringer antyder, at kropsoverfladearealet er den

mest signifikante kovariat til at forklare variabilitet af PAA-clearance. PAA-clearance var hhv. 7,1 l/t,

10,9 l/t, 16,4 l/t og 24,4 l/t hos UCD-patienter i alderen ≤ 2 år, 3 til 5 år, 6 til 11 år og 12 til 17 år. Hos

16 pædiatriske UCD-patienter under 2 måneder var PAA-clearance 3,8 l/t. Hos 7 pædiatriske patienter

i alderen 2 måneder til under 2 år, som fik RAVICTI i op til 12 måneder, steg koncentrationerne af

PAA, PBA og PAGN ikke i behandlingsperioden, og de overordnede gennemsnitlige koncentrationer

af PAA, PBA og PAGN hos disse patienter svarede til dem, som blev set hos de ældre pædiatriske

aldersgrupper.

Den gennemsnitlige ratio mellem peak af PAA og peak af PAGN hos UCD-patienter fra fødslen til

under 2 måneder var højere (gennemsnit: 1,65, interval 0,14-7,07) end hos UCD-patienter i alderen

2 måneder til under 2 år (gennemsnit 0,59, interval 0,17-1,21). Der blev ikke observeret PAA-

toksicitet hos forsøgsdeltagere < 2 måneder.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

Prækliniske data viser ingen speciel risiko for mennesker vurderet ud fra konventionelle studier af

sikkerhedsfarmakologi, toksicitet efter gentagne doser og genotoksicitet.

Karcinogenese

I et rottestudie forårsagede glycerolphenylbutyrat en statistisk signifikant stigning i forekomsten af

pankreatisk

acinic cell

adenom, karcinom og kombineret adenom eller karcinom hos han- og hunrotter

ved en dosis på 4,7 og 8,4 gange dosen givet til voksne patienter (6,87 ml/m

/dag baseret på

kombinerede AUC'er for PBA og PAA). Forekomsten af følgende tumorer var også øget hos

hunrotter: adenom, karcinom og kombineret adenom eller karcinom i tyroid follikelcelle, kombineret

adenom eller karcinom i binyrebarken, cervikalt neurinom, stromale polypper og kombineret polyp

eller sarkom i livmoderens endometrie.

Glycerolphenylbutyrat var ikke tumorfremkaldende ved doser på op til 1000 mg/kg/dag i et 24 ugers

studie med mus.

Glycerolphenylbutyrat er blevet testet i en række

in vitro

in vivo

genotoksicitetsstudier og udviste

ingen genotoksisk aktivitet.

Påvirkning af fertilitet

Glycerolphenylbutyrat havde ingen indvirkning på fertilitet eller reproduktion hos han- og hunrotter

ved kliniske eksponeringsniveauer. Ved orale doser på op til 7 gange dosen givet til voksne patienter

blev der dog set toksicitet hos drægtige hunner og hos hanner, og antallet af ikke-levedygtige

embryoner var øget.

Udviklingsstudier

Oral administration af glycerolphenylbutyrat til rotter og kaniner i organogeneseperioden påvirkede

ikke den embryoføtale udvikling ved hhv. 2,7 og 1,9 gange dosen givet til voksne patienter. Maternel

toksicitet og skadelige virkninger på den embryoføtale udvikling, herunder reduceret fostervægt og

cervikale ribben, blev dog set i et rottestudie med en dosis på ca. 6 gange dosen givet til voksne

patienter baseret på kombinerede AUC'er for PBA og PAA. Der blev ikke set udviklingsforstyrrelser

hos rotter til og med dag 92 postpartum efter oral administration til drægtige rotter under

organogenese og amning.

Studier med unge dyr

I et rottestudie med unge dyr med daglig oral dosering fra dag 2 postpartum gennem parring og

drægtighed efter kønsmodning var den terminale legemsvægt reduceret dosisafhængigt hos hanner og

hunner med hhv. 16 % og 12 %. Fertilitet (antal drægtige rotter) var reduceret med op til 25 % ved en

dosis på 2,6 gange den dosis, der gives til voksne patienter. Embryo-toksicitet (øget resorption) og

mindre kuld blev også observeret.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Ingen.

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

2 år.

Efter anbrud af flasken skal lægemidlet anvendes inden for 14 dage, og flasken med indhold kasseres,

selv om den ikke er tom.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedrørende opbevaring.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Klar, type III-glasflaske med børnesikkert låg af polyethylen med høj densitet (HDPE).

Hver flaske indeholder 25 ml oral væske.

Den enkelte flaske skal kasseres efter 14 dage. Patienterne skal adviseres om at anskaffe CE-mærkede

orale sprøjter af en størrelse, der passer til den ordinerede dosis og som er kompatible med den

genlukkelige lågadapter, fra apoteket. Patienter bør rådes til at have et tilstrækkeligt antal sprøjter

tilgængelige.

Standard pakningsstørrelse: 1 flaske og 1 lukbar adapter per karton.

6.6

Regler for bortskaffelse og anden håndtering

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til nationale retningslinjer.

Der skal bruges en oral sprøjte per dag. Skyl ikke adapteren eller den orale sprøjte mellem de daglige

doser, da vand forårsager nedbrydning af glycerolphenylbutyrat. Efter dagens sidste dosis skal den

orale sprøjte kasseres. Den samme adapter kan bruges, indtil flasken er tom. En ny adapter skal

anvendes, hver gang en ny flaske åbnes.

Kemisk kompatibilitet af glycerolphenylbutyrat med nasogastriske, nasojejunale eller

gastrostomisonder af silikone af medicinsk kvalitet er blevet påvist.

In vitro

studier til evaluering af

den procentvise genfinding af den samlede dosis leveret gennem en nasogastrisk, nasojejunal eller

gastrostomisonde påviste, at procentdelen af dosen genvundet var >99 % for doser >1 ml og 70 % for

en dosis på 0,5 ml. Det anbefales derfor, at nasogastriske, nasojejunale eller gastrostomisonder kun

anvendes til administration af doser > 1 ml. Hvis det er nødvendigt at administrere en dosis på 0,5 ml

eller mindre via en nasogastrisk, nasojenunal eller gastrostomisonde, skal den lave genfinding af

lægemiddel tages i betragtning ved fastlæggelse af dosis.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Immedica Pharma AB

SE-113 29 Stockholm

Sverige

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/15/1062/001

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 27. november 2015

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu.

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2019. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/851451/2018

EMEA/H/C/003822

Ravicti (glycerolphenylbutyrat)

En oversigt over Ravicti, og hvorfor det er godkendt i EU

Hvad er Ravicti, og hvad anvendes det til?

Ravicti er et lægemiddel til behandling af forstyrrelser i urinstofcyklus hos voksne og børn, når

sygdommen ikke kan håndteres ved kostændringer alene. Patienter med forstyrrelser i urinstofcyklus

er ikke i stand til at udskille overflødigt kvælstof fra kroppen, da de mangler visse leverenzymer. I

kroppen omdannes overflødigt kvælstof til ammoniak, som er skadeligt, når det ophobes. Ravicti

anvendes hos patienter, der mangler et eller flere af følgende enzymer: carbamoylphosphatsyntase-I,

ornithincarbamoyltransferase, argininosuccinatsynthetase, argininosuccinatlyase, arginase I og

ornithintranslocase.

Ravicti indeholder det aktive stof glycerolphenylbutyrat.

Forstyrrelser i urinstofcyklus er sjældne, og Ravicti blev udpeget som "lægemiddel til sjældne

sygdomme" for flere former af sygdommen den 10. juni 2010. Yderligere information om lægemidler til

sjældne sygdomme kan findes på Det Europæiske lægemiddelagenturs

websted ema.europa.eu/en/medicines/ /ema_group_types/ema_orphan.

Hvordan anvendes Ravicti?

Ravicti fås som en væske (1,1 g/ml), der enten indtages gennem munden eller gennem en sonde, der

fra næsen føres ned i mavesækken eller gennem maveskindet til mavesækken. Lægemidlet udleveres

kun efter recept, og behandlingen skal ordineres af en læge med erfaring i behandling af forstyrrelser i

urincyklus.

Da proteiner er en kvælstofkilde, skal Ravicti anvendes sammen med en speciel proteinfattig diæt og

undertiden med kosttilskud (afhængigt af det daglige proteinindtag, der er nødvendigt for vækst og

udvikling).

Dosen af Ravicti afhænger af patientens kost, højde og vægt. Under behandlingen skal der

regelmæssigt tages blodprøver for at justere dosis. Den samlede dagsdosis af Ravicti skal opdeles i lige

store portioner og indtages sammen med hvert måltid. Behandlingen med Ravicti kan være livslang,

hvis ikke patienten får en vellykket levertransplantation.

For mere information om brug af Ravicti, se indlægssedlen eller kontakt lægen eller apotekspersonalet.

Ravicti (glycerolphenylbutyrat)

EMA/851451/2018

Side 2/3

Hvordan virker Ravicti?

Det aktive stof i Ravicti, glycerolphenylbutyrat, omdannes i kroppen til phenylacetat. Phenylacetat

bindes til aminosyren glutamin, som findes i proteiner, for at danne et stof, som nyrerne kan fjerne fra

kroppen. Denne fjernelse af proteiner reducerer indholdet af kvælstof i kroppen og reducerer den

mængde ammoniak, der produceres.

Hvilke fordele viser studierne, at der er ved Ravicti?

Ravicti er blevet sammenlignet med natriumphenylbutyrat (et andet lægemiddel til behandling af

forstyrrelser i urincyklus) i et studie med deltagelse af 88 voksne med forstyrrelser i urincyklus.

Virkningen blev hovedsagelig målt på ændringen i blodets ammoniakindhold efter 4 ugers behandling.

Studiet viste, at Ravicti var mindst ligeså effektivt som sammenligningsstoffet til at kontrollere blodets

ammoniakindhold: Det beregnede ammoniakindhold var ca. 870 µmol/l hos patienter behandlet med

Ravicti, sammenholdt med ca. 980 µmol/l hos patienter behandlet med natriumphenylbutyrat. Data fra

supplerende studier viste en lignende virkning hos børn, der blev behandlet med Ravicti fra fødslen.

Hvilke risici er der forbundet med Ravicti?

De hyppigste bivirkninger ved Ravicti (som kan forekomme hos mere end 1 ud af 20 personer) er

diarré, tarmluft (flatulens), hovedpine, nedsat appetit, opkastning, træthed, kvalme og abnorm

hudlugt.

Ravicti må ikke anvendes til behandling af pludselig stigning i blodets ammoniakindhold (akut

hyperammonæmi). Den fuldstændige liste over bivirkninger og begrænsninger med Ravicti fremgår af

indlægssedlen.

Hvorfor blev Ravicti godkendt i EU?

Det Europæiske Lægemiddelagentur vurderede, at fordelene ved Ravicti opvejer risiciene, og at det

kan godkendes til anvendelse i EU.

Ravicti var effektivt til at nedsætte blodets ammoniakindhold ved forstyrrelser i urincyklus. Ravicti er

et depotpræparat, hvilket betyder, at det aktive stof frigives dagen igennem. Dette resulterer derfor i

en bedre kontrol med blodets ammoniakindhold i løbet af hele dagen. Af samme grund må Ravicti ikke

anvendes til at behandle akut hyperammonæmi, da der i sådanne tilfælde kræves en mere

hurtigvirkende behandling.

Desuden fandt agenturet, at da Ravicti fås som en væske, kan dette gøre lægemidlet mere

velsmagende, specielt for børn, sammenlignet med andre lægemidler, der fås som granulat til

tilsætning til maden; den flydende formulering letter også indgivelse via sonde til patienter, der ikke

kan synke.

Bivirkningerne ved Ravicti omfatter hovedsagelig tarmen og anses for at kunne håndteres. Der

afventes dog yderligere data om den langsigtede sikkerhed af Ravicti.

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Ravicti?

Den virksomhed, der markedsfører Ravicti, skal oprette et patientregister, der skal give flere

oplysninger om lægemidlets langsigtede fordele og sikkerhed.

Ravicti (glycerolphenylbutyrat)

EMA/851451/2018

Side 3/3

Der er desuden anført anbefalinger og forholdsregler i produktresuméet og indlægssedlen, som

patienter og sundhedspersonale skal følge for at sikre risikofri og effektiv anvendelse af Ravicti.

Som for alle lægemidler bliver data vedrørende brug af Ravicti løbende overvåget. Bivirkninger

rapporteret for Ravicti vurderes omhyggeligt, og der tages de nødvendige forholdsregler for at

beskytte patienterne.

Andre oplysninger om Ravicti

Ravicti fik en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele EU den 27. november 2015

Yderligere information om Ravicti findes på agenturets websted

under: ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/ravicti

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 01-2019.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information