Clopidogrel Teva Pharma (previously Clopidogrel HCS)

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
clopidogrelhydrochlorid
Tilgængelig fra:
Teva B.V. 
ATC-kode:
B01AC04
INN (International Name):
clopidogrel
Terapeutisk gruppe:
Antitrombotisk agenter,
Terapeutisk område:
Myokardieinfarkt, Perifere Kar-Sygdomme, Slagtilfælde
Terapeutiske indikationer:
Clopidogrel er indiceret i:Voksne patienter med myokardieinfarkt (fra få dage, indtil der er mindre end 35 dage), iskæmisk slagtilfælde (fra 7 dage indtil mindre end 6 måneder) eller etableret perifer arteriel sygdom. Voksne patienter, der lider af akut koronar syndrom:Non-ST-segment elevation akut koronar syndrom (ustabil angina pectoris eller non-Q-tak myokardieinfarkt), herunder patienter, der gennemgår en stent placering efter perkutan koronar intervention, i kombination med acetylsalicylsyre (ASA). ST-segment elevation akut myokardieinfarkt, i kombination med ASA i medicinsk behandlede patienter, der er berettiget til trombolytisk terapi. Forebyggelse af atherothrombotic og tromboemboliske hændelser i atrieflimmer hos voksne patienter med atrieflimren, der har mindst en risikofaktor for vaskulære hændelser, er ikke egnede til behandling med Vitamin K-antagonister (VKA), og som har en lav risiko for blødning, clopidogrel er indiceret i kombination med ASA til forebyggelse af atherothrombotic og tromboembo
Produkt oversigt:
Revision: 9
Autorisation status:
Trukket tilbage
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/001133
Autorisation dato:
2009-09-21
EMEA kode:
EMEA/H/C/001133

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Indlægsseddel: Information til brugeren

Clopidogrel Teva Pharma 75 mg filmovertrukne tabletter

Clopidogrel

Læs denne indlægsseddel grundigt inden du begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. Du kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere, du vil vide.

Lægen har ordineret Clopidogrel Teva Pharma til dig personligt. Lad derfor være med at give

det til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer, som du har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller du får bivirkninger,

som ikke er nævnt her. Se afsnit 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal du vide, før du begynder at tage Clopidogrel Teva Pharma

Sådan skal du tage Clopidogrel Teva Pharma

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Clopidogrel Teva Pharma indeholder clopidogrel og tilhører en lægemiddelgruppe, der kaldes

blodfortyndende medicin. Blodplader er meget små bestanddele i blodet, og de klumper sig sammen,

når blodet størkner. Ved at forhindre denne sammenklumpning nedsætter medicinen, der opløser

blodpropper, risikoen for, at der dannes blodpropper (en proces, der kaldes trombose).

Clopidogrel Teva Pharma tages af voksne for at forebygge dannelse af blodpropper (trombi) i blodårer

(arterier), som er blevet stive ved en proces kaldet aterotrombose, hvilket kan føre til f.eks. apopleksi,

hjerteanfald og død (aterotrombotiske hændelser).

De har fået ordineret Clopidogrel Teva Pharma til forebyggelse af blodpropper og nedsættelse af

risikoen for disse alvorlige hændelser, fordi:

du lider af åreforkalkning (også kaldet aterosklerose) - og

du tidligere har haft et hjerteanfald, apopleksi eller kredsløbsforstyrrelser i arme eller ben- eller

du har haft en alvorlig form for smerter i brystet, som kaldes hjertekrampe (ustabil angina

pectoris) eller hjerteanfald (myokardieinfarkt). Til behandling af denne tilstand kan din læge

have indsat en stent i den blokerede eller forsnævrede arterie for at genoprette en effektiv

blodgennemstrømning. Du bør også få acetylsalicylsyre (et stof, som indgår i mange

lægemidler, og som anvendes til at afhjælpe smerter og sænke feber såvel som til at forebygge

dannelse af blodpropper).

du har uregelmæssig hjerterytme, en sygdom kaldet ”atrieflimren”, og ikke må tage medicin

kendt som orale antikoagulantia (vitamin K-antagonister), der kan forebygge dannelsen af nye

blodpropper, og forhindre eksisterende blodpropper i at vokse. Du bør være blevet informeret

om, at ”orale antikoagulantia” er mere effektive mod denne sygdom end acetylsalicylsyre eller

kombinationen af Clopidogrel Teva Pharma og acetylsalicylsyre. Din læge bør have udskrevet

Clopidogrel Teva Pharma plus acetylsalicylsyre, hvis duikke må tage ”orale antikoagulantia”,

og du ikke har en risiko for alvorlig blødning.

2.

Det skal du vide, før du begynder at tage Clopidogrel Teva Pharma

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Tag ikke Clopidogrel Teva Pharma

hvis du er allergisk over for clopidogrel eller et af de øvrige indholdsstoffer i dette lægemiddel

(se afsnit 6).

hvis du har en aktiv blødning såsom et mavesår eller en blødning i hjernen.

hvis du lider af en alvorlig leversygdom.

Hvis du mener, at ovenstående gælder for dig, eller hvis du overhovedet er i tvivl, så rådfør dig med

din læge, inden du tager Clopidogrel Teva Pharma.

Advarsler og forsigtighedsregler

Hvis nogen af følgende situationer gælder for dig, skal du oplyse det til din læge, før du tager

Clopidogrel Teva Pharma:

hvis du har risiko for blødning f.eks på grund af:

en medicinsk lidelse, der medfører risiko for indre blødninger (så som et mavesår)

en blødningsforstyrrelse, der giver dig tendens til indre blødning (blødning i et af kroppens

væv, organer eller led)

en nylig alvorlig skade

en nylig operation (herunder tandoperation)

en planlagt operation (herunder tandoperation) inden for de næste 7 dage.

hvis du har haft en blodprop i en blodåre (arterie) i hjernen (iskæmisk apopleksi), inden for de

seneste 7 dage

hvis du lider af en nyre- eller leversygdom.

hvis du har haft allergi over for eller en reaktion på et lægemiddel, der anvendes til at behandle

din sygdom.

Mens du er i behandling med Clopidogrel Teva Pharma:

bør du fortælle din læge, hvis du skal have foretaget en planlagt operation (også hos tandlægen).

skal du også straks fortælle det til din læge, hvis du udvikler en medicinsk tilstand

(trombocytisk trombocytopenisk purpura eller TTP), der giver feber og blå mærker under

huden, der kan fremstå som røde små prikker, med eller uden uforklarlig udtalt træthed,

forvirring, gulfarvning af huden eller øjnene (gulsot) (se pkt. 4 ”Bivirkninger”).

kan det vare lidt længere end normalt, før blødningen ophører, hvis du skærer dig eller kommer

til skade. Dette skyldes måden din medicin virker på, da den forhindrer blodet i at størkne. Ved

mindre sår og skader, som hvis du f.eks. skærer dig under barbering, er dette som regel ikke

noget problem. Hvis du er bekymret over din blødning, skal du omgående kontakte din læge (se

pkt. 4 ” Bivirkninger”).

kan din læge bede om blodprøver.

Børn og unge

Anvend ikke dette lægemiddel til børn, da det er uden effekt på dem

Brug af anden medicin sammen med Clopidogrel Teva Pharma

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis du bruger anden medicin eller har gjort det for

nyligt. Dette gælder også medicin, som ikke er købt på recept. Visse andre lægemidler kan påvirke

brugen af Clopidogrel Teva Pharma eller omvendt.

Det er særlig vigtigt, at du fortæller det til din læge, hvis du tager:

medicin, der kan øge risikoen for blødning, såsom:

blodfortyndende medicin, der tages gennem munden for at nedsætte dannelse af

blodpropper

en type smertestillende medicin (nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler, NSAID’er),

som normalt gives til behandling af smertefulde og/eller betændelseslignende tilstande i

muskler eller led

heparin eller anden medicin til indsprøjtning for at nedsætte dannelse af blodpropper

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

ticlopidin, der er anden medicin mod blodpropper

selektive serotoningenoptagelseshæmmere (herunder, men ikke begrænset til fluoxetin og

fluvoxamin), der normalt anvendes mod depression

omeprazol eller esomeprazol til behandling af for meget mavesyre

fluconazol eller voriconazol, der anvendes til behandling af svampeinfektioner

efavirenz, der anvendes til behandling af hiv- (humant immundefektvirus) infektion

carbamazepin, der anvendes mod bestemte former for epilepsi

moclobemid, medicin mod depression

repaglinid, medicin til behandling af diabetes

paclitaxel, medicin til behandling af kræft.

Hvis du har haft alvorlige smerter i brystet (hjertekrampe (ustabil angina pectoris) eller hjerteanfald),

kan din læge ordinere Clopidogrel Teva Pharma i kombination med acetylsalicylsyre, som er et stof,

der indgår i mange typer medicin til smertelindring og febersænkning. Lejlighedsvis brug af

acetylsalicylsyre (højst 1000 mg i løbet af et døgn) skulle generelt ikke give problemer. Under andre

omstændigheder skal langvarig brug overvejes i samråd med din læge.

Graviditet og amning

Det er bedst ikke at tage denne medicin under graviditet og amning.

Hvis du er gravid eller ammer har mistanke om, at du er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

du spørge din læge eller apotekspersonalet til råds, før du tager Clopidogrel Teva Pharma. Hvis du

bliver gravid, mens du tager Clopidogrel Teva Pharma, skal du omgående kontakte din læge, da det

frarådes at tage clopidogrel, mens du er gravid.

Du må ikke amme, når du tager denne medicin.

Hvis du ammer eller planlægger at amme, skal du tale med din læge, før du tager denne medicin.

Spørg din læge eller apoteket til råds, før du tager nogen form for medicin.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Det er usandsynligt at Clopidogrel Teva Pharma påvirker din evne til at køre eller betjene maskiner.

Clopidogrel Teva Pharma indeholder

hydrogeneret ricinusolie

. Det kan give mavebesvær eller diarré.

3.

Sådan skal du tage Clopidogrel Teva Pharma

Tag altid dette lægemiddel nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er du i tvivl, så

spørg lægen eller på apoteket.

Den anbefalede dosis, herunder også til patienter med ”atrieflimmer” (uregelmæssig hjerterytme), er

én tablet Clopidogrel Teva Pharma på 75 mg daglig på samme tidspunkt hver dag. Tabletten indtages

gennem munden med eller uden mad.

Hvis du har haft alvorlige brystsmerter (ustabil angina pectoris eller hjertetilfælde), vil din læge måske

indlede behandlingen med at give dig 300 mg Clopidogrel Teva Pharma på en gang (4 tabletter på 75 mg).

Derefter er den anbefalede dosis 1 Clopidogrel Teva Pharma-tablet på 75 mg daglig som beskrevet ovenfor.

Du skal fortsætte med at tage Clopidogrel Teva Pharma, så længe som din læge udskriver det til dig.

Hvis du har taget for mange Clopidogrel Teva Pharma

Kontakt din læge eller nærmeste skadestue, på grund af den øgede risiko for blødning.

Hvis du har glemt at tage Clopidogrel Teva Pharma

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Hvis du har glemt en dosis af Clopidogrel Teva Pharma, men kommer i tanke om det i løbet af 12

timer, skal du omgående tage tabletten og dernæst tage den næste tablet til sædvanlig tid.

Hvis du glemmer at tage en tablet i over 12 timer, skal du blot tage den næste enkeltdosis til sædvanlig

tid. Du må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte tablet.

For pakningsstørrelsen med 28x1 tabletter kan du tjekke dagen, hvor du sidst tog en tablet ved at kigge

på kalenderen printet på blisterpakningen.

Hvis du holder op med at tage Clopidogrel Teva Pharma

Du må ikke stoppe behandlingen, medmindre din læge fortæller dig, at du skal gøre det. Kontakt din

læge eller apoteket, før du holder op.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, du er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Kontakt din læge med det samme, hvis du oplever:

-

feber, tegn på infektion eller udtalt træthed. Dette kan ske på grund af et sjældent fald i visse

blodlegemer.

-

tegn på leverproblemer såsom gulfarvning af huden og/eller øjnene (gulsot), uanset om det sker

i forbindelse med blødninger, som viser sig under huden som små røde prikker, og/eller

forvirring (se pkt. 2 ’Advarsler og forsigtighedsregler”).

-

hævelser i munden eller hudproblemer såsom udslæt og kløe, blærer på huden. Dette kan være

tegn på en allergisk reaktion.

Den almindeligste bivirkning, indberettet med Clopidogrel Teva Pharma

er blødning.

Blødning kan forekomme i form af blødninger fra mave eller tarm, blå mærker, usædvanlig blødning

eller blodudtrædning under huden (hæmatom), næseblod, blod i urinen. I nogle enkelte tilfælde er der

indberettet blødning i øjet, i hovedet, lungerne eller leddene.

Hvis du får langvarige blødninger, mens du tager Clopidogrel Teva Pharma

Hvis du skærer dig eller kommer til skade, kan det tage lidt længere end normalt, før blødningen

stopper. Dette skyldes måden din medicin virker på, da den forebygger blodets evne til at danne

blodpropper. Ved mindre sår og skader, som hvis du f.eks. skærer dig under barbering, er dette som

regel ikke noget problem. Hvis du er bekymret over din blødning, skal du omgående kontakte din læge

(se pkt. 2 ”Advarsler og forsigtighedsregler”).

Øvrige bivirkninger omfatter:

Almindelige bivirkninger

(kan påvirke op til 1 ud af 10 patienter)

: Diarré, mavesmerter

fordøjelsesbesvær eller halsbrand.

Ikke almindelige bivirkninger

(kan påvirke op til 1 ud af 100 patienter)

: Hovedpine, mavesår,

opkastninger, kvalme, forstoppelse, luft i maven eller tarmene, udslæt, kløe, svimmelhed,

prikkende

fornemmelse og følelsesløshe

Sjældne bivirkninger

(kan påvirke op til 1 ud af 1.000 patienter)

: Svimmelhed (fornemmelse af at

snurre rundt), forstørrede bryster hos mænd.

Meget sjældne bivirkninger

(kan påvirke op til 1 ud af 10.000 patienter)

: Gulsot; alvorlige

mavesmerter med eller uden rygsmerter; feber, åndedrætsbesvær ind imellem i ledsaget af hoste;

generelle allergiske reaktioner

(f.eks. varmefølelse over hele kroppen med pludselig almen

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

utilpashed og eventuel besvimelse)

; hævelse i munden; blærer på huden; hudallergi; ømhed i

munden (stomatitis); blodtryksfald; forvirring; hallucinationer; ledsmerter; muskelsmerter;

smagsforstyrrelser.

I øvrigt kan din læge eventuelt finde ændringer i resultaterne af dine blod- eller urinprøver.

Indberetning af bivirkninger

Hvis du oplever bivirkninger, bør du tale med din læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. Du eller dine pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført

i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan du hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevare lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter Exp. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt og lys.

Spørg på apoteket, hvordan du skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må du ikke smide

medicinrester i afløbet.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Clopidogrel Teva Pharma indeholder:

Det aktive stof er clopidogrel. Hver filmovertrukket tablet indeholder 75 mg clopidogrel (som

hydrochlorid).

De øvrige indholdsstoffer er:

Tabletkernen: mikrokrystallinsk cellulose, vandfri kolloid silica, crospovidon (type A),

macrogol 6000 og hydrogeneret ricinusolie.

Tabletovertræk: Polyvinylalkohol, titandioxid (E171), rødt jernoxid (E172), gul jernoxid

(E172), talcum ogmacrogol 3000.

Udseende og pakningsstørrelser

De filmovertrukne tabletter er lyserøde, runde og let hvælvede.

Æsker med 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 og 100 filmovertrukne tabletter i blisterpakning eller æsker

med 28x1 og 50x1 filmovertrukne tabletter i perforerede enhedsdosisblistere.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstiller

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Holland

Fremstiller

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

TAD Pharma GmbH, Heinz-Lohmann-Straße 5, 27472 Cuxhaven, Tyskland

Pharmachemie B.V., Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Holland

Hvis du ønsker yderligere oplysninger om Clopidogrel Teva Pharma, skal du henvende dig til den

lokale repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A. /AG

Tel/Tél: +32 3 820 73 73

Lietuva

UAB “Sicor Biotech”

Tel: +370 5 266 02 03

България

Тева Фармасютикълс България ЕООД

Teл: +359 2 489 95 82

Luxembourg/Luxemburg

ratiopharm GmbH

Allemagne/Deutschland

Tél/Tel: +49 731 402 02

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251 007 111

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt.

Tel.: +36 1 288 64 00

Danmark

Teva Denmark A/S

Tlf: +45 44 98 55 11

Malta

Teva Pharmaceuticals Ireland

L-Irlanda

Tel: +353 51 321740

Deutschland

TEVA GmbH

Tel: (+49) 731 402 08

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 (0) 800 0228400

Eesti

Teva Eesti esindus UAB Sicor Biotech

Eesti filiaal

Tel: +372 6610801

Norge

Teva Norway AS

Tlf: 47 66 77 55 90

Ελλάδα

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 210 72 79 099

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH

Tel: +43/1/97007-0

España

TEVA PHARMA, S.L.U

Tel: +(34) 91 387 32 80

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel.: +(48) 22 345 93 00

France

Teva Santé

Tél: +(33) 1 55 91 7800

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda

Tel: +351 21 476 75 50

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o.

Tel:+ 385 1 37 20 000

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L

Tel: +4021 230 65 24

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 (0)51 321 740

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 1 58 90 390

Ísland

ratiopharm Oy

Finnland

Sími: +358 20 180 5900

Slovenská republika

Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +(421) 2 5726 7911

Italia

Teva Italia S.r.l

Tel: +(39) 028917981

Suomi/Finland

ratiopharm

Puh/Tel: +358 20 180 5900

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Κύπρος

Teva Ελλάς Α.Ε.

Ελλάδα

Τηλ: +30 210 72 79 099

Sverige

Teva Sweden AB

Tel: +(46) 42 12 11 00

Latvija

UAB Sicor Biotech filiāle Latvijā

Tel: +371 67 323 666

United Kingdom

Teva UK Limited

Tel: +44(0) 1977 628500

Denne indlægsseddel blev senest ændret

De kan finde yderligere information om Clopidogrel Teva Pharma på Det Europæiske

Lægemiddelagenturs hjemmeside http://www.eme.europa.eu/.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

BILAG I

PRODUKTRESUME

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Clopidogrel Teva Pharma 75 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukket tablet indeholder 75 mg clopidogrel (som hydrochlorid).

Hjælpestof, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 13 mg hydrogeneret ricinusolie.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet.

Lyserøde, runde og let konvekse filmovertrukne tabletter.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Forebyggelse af aterotrombotiske hændelser

Clopidogrel er indiceret hos:

Voksne patienter med myokardieinfarkt (fra få dage, men ikke over 35 dage), iskæmisk

slagtilfælde (fra 7 dage, men ikke over 6 måneder) eller påviste perifere kredsløbsforstyrrelser.

Voksne patienter med akut koronarsyndrom:

akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina eller

myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker), herunder patienter, som får indsat stent

efter perkutant koronarindgreb, i kombination med acetylsalicylsyre (ASA).

akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet i kombination med ASA hos

medicinsk behandlede patienter, der er egnede til trombolytisk behandling.

Forebyggelse af aterotrombotiske og tromboemboliske hændelser ved atrieflimren

Hos voksne patienter med atrieflimren, der har mindst én risikofaktor for vaskulære hændelser, og som

ikke kan tage vitamin K-antagonist (VKA)-behandling, og som har en lav blødningsrisiko, er

clopidogrel i kombination med ASA indiceret til forebyggelse af aterotrombotiske og

tromboemboliske hændelser inklusive apopleksi.

For yderligere information se pkt. 5.1.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Voksne og ældre

Clopidogrel bør gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg.

Hos patienter med akut koronarsyndrom:

akut koronarsyndrom uden elevation af ST-segmentet (ustabil angina pectoris eller

myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker): Behandling med clopidogrel bør

indledes med en enkelt initial mætningsdosis på 300 mg, hvorefter behandlingen består

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

af 75 mg en gang daglig (sammen med acetylsalicylsyre (ASA) 75 mg – 325 mg/dag).

Da større doser af ASA har været forbundet med en øget blødningsrisiko, bør dosering

af ASA ikke overstige 100 mg. Den optimale varighed af behandlingen er ikke endeligt

fastslået. Kliniske forsøgsdata understøtter anvendelse i op til 12 måneder, og det største

udbytte blev set efter 3 måneder (se pkt. 5.1).

akut myokardieinfarkt med elevation af ST-segmentet: Behandling med clopidogrel bør

bestå af en daglig dosering på 75 mg, indledt med en mætningsdosis på 300 mg i

kombination med ASA og med eller uden trombolytika. Patienter, der er ældre end

75 år, bør ikke indlede behandlingen med clopidogrel med en mætningsdosis.

Kombinationsterapi bør startes så tidligt som muligt, og fortsættes i mindst 4 uger efter

symptomerne viser sig. Fordelene ved kombinationsbehandlingen med clopidogrel og

ASA ud over 4 uger er ikke blevet undersøgt i denne sammensætning (se pkt. 5.1).

Hos patienter med atrieflimren bør clopidogrel gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg.

ASA-behandling (75-100 mg daglig) bør initieres og fortsættes i kombination med clopidogrel (se pkt.

5.1).

Hvis en dosis glemmes:

Mindre end 12 timer efter planlagt administration: patienten skal straks tage den glemte dosis

og tage den næste dosis som planlagt.

Mere end 12 timer efter planlagt administration: patienten skal tage næste dosis som planlagt

og ikke tage dobbelt dosis.

Pædiatrisk population

Clopidogrel bør ikke bruges til børn på grund af usikkerhed om virkningen (se pkt. 5.1).

Nedsat nyrefunktion

Der er kun begrænset erfaring med behandling af patienter med nedsat nyrefunktion (se pkt.

4.4).

Nedsat leverfunktion

Erfaringen med behandling af patienter med moderate leversygdomme, der kan have

blødningstendens, er begrænset. (se pkt. 4.4)

Administration

Oral anvendelse.

Kan indtages med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt.

6.1.

Stærkt nedsat leverfunktion.

Aktiv patologisk blødning såsom ulcus pepticum eller intrakraniel blødning.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Blødning og hæmatologiske sygdomme

På grund af risikoen for blødning og hæmatologiske bivirkninger bør det med det samme overvejes at

kontrollere blodstatus og/eller foretage andre passende prøver, hvis der opstår kliniske symptomer, der

tyder på blødninger i løbet af behandlingen (se pkt. 4.8). Ligesom andre antitrombolytika skal

clopidogrel anvendes med forsigtighed til patienter med risiko for tiltagende blødninger pga. traumer,

kirurgi eller andre patologiske tilstande samt til patienter, der samtidigt behandles med ASA, heparin,

glycoprotein IIb/IIIa-hæmmere eller non-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID’er)

inklusive cox-2-hæmmere eller selektive serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI’er), eller andre

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

lægemidler forbundet med risiko for blødning, såsom pentoxifyllin (se pkt. 4.5). Patienterne skal

kontrolleres omhyggeligt for tegn på blødninger, herunder okkulte blødninger, især i behandlingens

første uger og/eller efter invasive hjerteindgreb eller -kirurgi. Samtidig administration af clopidogrel

og orale antikoagulantia kan ikke anbefales, da det kan øge blødningstendensen (se pkt. 4.5).

For patienter, der skal have foretaget elektiv kirurgi, og hvor en midlertidig antitrombotisk virkning

ikke er ønskelig, bør clopidogrel seponeres 7 dage før indgrebet. Før planlagt kirurgi og før ordination

af nye lægemidler bør patienter informere deres læge og tandlæge om, at de tager clopidogrel.

Clopidogrel forlænger kapillærblødningstiden og bør anvendes med forsigtighed hos patienter med

læsioner, der indebærer øget blødningstendens (specielt gastrointestinalt og intraokulært).

Patienter i behandling med clopidogrel (alene eller i kombination med ASA) bør informeres om, at det

kan tage længere tid end normalt at standse blødninger, samt at de bør kontakte deres læge ved enhver

usædvanlig blødning (sted eller varighed).

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er indberettet i meget sjældne tilfælde efter behandling

med clopidogrel, enkelte gange efter kort tids brug. Det er karakteriseret ved trombocytopeni og

mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi i forbindelse med enten neurologiske fund, renal dysfunktion

eller feber. TTP er en potentielt dødelig tilstand, der kræver øjeblikkelig behandling, der omfatter

plasmaferese.

Erhvervet hæmofili

Erhvervet hæmofili er indberettet efter brug af clopidogrel. I tilfælde af bekræftet isoleret forlængelse

af aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) med eller uden blødning bør erhvervet hæmofili

overvejes. Patienter med en bekræftet diagnose på erhvervet hæmofili skal varetages og

behandles af specialister, og clopidogrel skal seponeres.

Nyligt iskæmisk apopleksi

På grund af manglende data kan clopidogrel ikke anbefales til akut iskæmisk apopleksi (inden for 7

dage efter iskæmisk stroke).

CYP2C19

Farmakogenetik: Hos patienter med nedsat CYP2C19-metabolisme omdannes en mindre del af den

anbefalede dosis af clopidogrel til den aktive metabolit og har derfor en mindre effekt på

trombocytfunktionen (se pkt. 4.2). Test er tilgængelige til at identificere en patients CYP2C19-

genotype.

Anvendelse af lægemidler, der hæmmer aktiviteten af CYP2C19, kan forventes at resultere i nedsat

niveau af clopidogrels aktive metabolit og dermed nedsat klinisk virkning, da clopidogrel til dels

metaboliseres til dets aktive metabolit af CYP2C19. Den kliniske relevans af denne interaktion er uvis.

Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af stærke eller

intermediate

CYP2C19-hæmmere (se

pkt. 4.5 for en liste over CYP2C19-hæmmere, se også pkt. 5.2).

CYP2C8-substrater

Der skal udvises forsigtighed, når patienter på samme tid behandles med clopidogrel og lægemidler,

der er CYP2C8-substrater (se pkt. 4.5).

Krydsreaktioner mellem thienopyridiner

Patienter bør evalueres for tidligere overfølsomhed over for thienopyridiner (såsom clopidogrel,

ticlopidin, prasugrel), da der er rapporteret om krydsreaktioner mellem thienopyridiner (se pkt. 4.8).

Thienopyridiner kan forårsage lette til alvorlige allergiske reaktioner såsom udslæt og angioødem eller

hæmatologiske krydsreaktioner såsom trombocytopeni og neutropeni. Patienter, der tidligere har

udviklet en allergisk og/eller hæmatologisk reaktion over for en thienopyridin, kan have en øget risiko

for at udvikle den samme eller en anden reaktion over for en anden thienopyridin. Monitorering for

tegn på overfølsomhed tilrådes hos patienter med allergi over for thienopyridiner.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Nedsat nyrefunktion

Der er begrænset erfaring med behandling af patienter med nedsat nyrefunktion. Derfor skal

clopidogrel anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Der er begrænset erfaring med clopidogrel til patienter med moderat leversygdom, som kan have

blødningstendens. Derfor skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

Hjælpestoffer

Clopidogrel Teva Pharma indeholder hydrogeneret ricinusolie, der kan give maveproblemer og diarré.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Lægemidler, der er forbundet med risiko for blødning:

Der er en øget risiko for blødning på grund af

mulig additiv virkning. Der skal udvises forsigtighed ved samtidig administration af lægemidler, der er

forbundet med risiko for blødning (se pkt. 4.4).

Orale antikoagulantia

: Samtidig administration af clopidogrel og orale antikoagulantia kan ikke

anbefales, da det kan øge blødningstendensen (se pkt. 4.4). Selvom administration af 75 mg

clopidogrel daglig ikke ændrede S-warfarins farmakokinetik eller International Normalised Ratio

(INR) hos patienter i langtidsbehandling med warfarin, øgede samtidig administration af clopidogrel

og warfarin blødningsrisikoen på grund af uafhængig effekt på hæmostasen.

Glycoprotein IIb/IIIa-hæmmere

: Clopidogrel skal anvendes med forsigtighed til patienter, der samtidig

behandles med glycoprotein IIb/IIIa-hæmmere (se pkt. 4.4).

Acetylsalicylsyre (ASA)

: ASA ændrede ikke på, at clopidogrel hæmmer den trombocytaggregation som

ADP inducerer, men clopidogrel forstærkede virkningen af ASA på trombocytaggregationen, som

kollagen inducerer. Samtidig administration af 500 mg ASA to gange dagligt på en enkelt dag øgede

imidlertid ikke signifikant den forlængede kapillærblødningstid, som administration af clopidogrel

bevirkede. Der er mulighed for en farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel og

acetylsalicylsyre, som kan medføre øget blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed ved samtidig

brug (se pkt. 4.4). Imidlertid er clopidogrel og ASA administreret samtidig i op til et år (se pkt. 5.1).

Heparin

: I et klinisk studie med raske forsøgspersoner gav clopidogrel ikke anledning til ændring af

heparindosis og det forandrede ikke heparins virkning på koagulationen. Samtidig administration af

heparin havde ingen virkning på den hæmning af trombocytaggregationen, som clopidogrel inducerer.

Der er mulighed for en farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel og heparin, som kan medføre

øget blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4).

Trombolytika

: Sikkerheden ved samtidig administration af clopidogrel, fibrin eller non-

fibrinspecifikke trombolytiske midler og hepariner blev bedømt hos patienter med akut

myokardieinfarkt. Hyppigheden af klinisk signifikant blødning var den samme som den, der ses, når

trombolytiske midler og heparin indgives samtidig med ASA (se pkt. 4.8).

Nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID’er):

I et klinisk studie foretaget på raske

forsøgspersoner øgede den samtidige administration af clopidogrel og naproxen okkult

gastrointestinalt blodtab. Imidlertid er det på grund af manglen på interaktionsstudier med andre

NSAID’er ikke umiddelbart klart, om der er øget risiko for gastrointestinal blødning med alle

NSAID’er. Derfor bør samtidig administration af NSAID’er inklusive cox-2-hæmmere og clopidogrel

foregå med forsigtighed (se pkt. 4.4).

SSRI’er:

Da SSRI’er påvirker trom

bocytaktiveringen og øger risikoen for blødning, skal sam

tidig

administration af SSRI’er og clopidogrel ske med forsigtighed.

Anden samtidig behandling

: Da clopidogrel til dels metaboliseres til dets aktive metabolit af

CYP2C19, kan anvendelse af medicin, der hæmmer aktiviteten af dette enzym, forventes at resultere i

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

nedsat niveau af clopidogrels aktive metabolit. Den kliniske relevans af denne interaktion er uvis. Som

forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af potente eller moderate CYP2C19-hæmmere (se

pkt. 4.4 og 5.2).

Potente og moderate CYP2C19-hæmmere inkluderer for eksempel omeprazol og esomeprazol,

fluvoxamin, fluoxetin, moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidin, carbamazepin og efavirenz.

Syrepumpehæmmere (PPI):

80 mg omeprazol en gang daglig administreret enten samtidig med clopidogrel eller med 12 timers

mellemrum nedsatte eksponeringen for den aktive metabolit med 45 % (ved initial mætningsdosis) og

40 % (vedligeholdelsesdosis). Denne nedgang var associeret med en 39 % (initial mætningsdosis) og

21 % (vedligeholdelsesdosis) reduktion i trombocythæmning. Esomeprazol forventes at give en

lignende interaktion med clopidogrel.

Der er indrapporteret inkonsistente data fra både observationsstudier og kliniske studier vedrørende de

kliniske konsekvenser af denne farmakokinetiske (PK)/farmakodynamiske (PD) interaktion med

hensyn til alvorlige kardiovaskulære hændelser. Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af

omeprazol eller esomeprazol (se pkt. 4.4).

Der er observeret mindre udtalte reduktioner af eksponeringen for den aktive metabolit med

pantoprazol og lansoprazol.

Plasmakoncentrationerne af den aktive metabolit blev reduceret med 20 % (initial mætningsdosis) og

14 % (vedligeholdelsesdosis) ved samtidig behandling med 80 mg pantoprazol en gang daglig. Dette

var associeret med en reduktion i den gennemsnitlige trombocythæmning på henholdsvis 15 % og 11

%. Disse resultater indikerer, at clopidogrel kan administreres sammen med pantoprazol.

Der foreligger ikke beviser for, at andre lægemidler, der reducerer mavesyren, såsom H

-blokkere eller

antacida, påvirker clopidogrels antitrombotiske aktivitet.

Andre lægemidler:

Der er gennemført en række andre kliniske studier med clopidogrel og anden samtidig medicinering

for at undersøge muligheden for farmakodynamisk og farmakokinetisk interaktion. Der blev ikke

observeret nogen klinisk signifikante farmakodynamiske interaktioner, når clopidogrel blev

administreret samtidig med atenolol, nifedipin eller både atenolol og nifedipin. Herudover blev

clopidogrels farmakodynamiske aktivitet ikke påvirket signifikant af samtidig administration af

phenobarbital eller østrogen.

Hverken digoxins eller theofyllins farmakokinetik blev ændret ved samtidig administration af

clopidogrel. Antacida påvirkede ikke omfanget af absorptionen af clopidogrel.

Data fra CAPRIE-studiet indikerer, at phenytoin og tolbutamid,

som metaboliseres af CYP2C9,

administreres samtidig med clopidogrel uden risiko.

Lægemidler, der er CYP2C8-substrater: Det er vist, at clopidogrel kan øge eksponeringen for

repaglinid hos raske frivillige.

In vitro

-studier har vist, at den øgede eksponering for repaglinid skyldes

hæmning af CYP2C8 ved glukuronidmetabolitten af clopidogrel. På grund af risiko for øget

plasmakoncentration skal der udvises forsigtighed ved samtidig administration af clopidogrel og

lægemidler, der primært elimineres ved CYP2C8-metabolisme (f.eks. repaglinid, paclitaxel) (se

pkt. 4.4).

Ud over ovenstående oplysninger om specifik lægemiddelinteraktion er der ikke udført interaktions-

studier med clopidogrel og visse lægemidler, som almindeligvis gives til patienter med

aterotrombotiske sygdomme. Imidlertid fik de patienter, som indgik i kliniske studier med clopidogrel,

en lang række lægemidler samtidigt, såsom diuretika, beta-blokkere, ACE-hæmmere, calcium-

antagonister, kolesterolsænkende midler, dilatatorer med effekt på koronarkarrene, antidiabetika

(inklusive insulin), antiepileptika samt GPIIb/IIIa-hæmmere, uden at der blev påvist klinisk

signifikante uønskede interaktioner.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Da der ikke foreligger kliniske data om eksponering for clopidogrel under graviditet, foretrækkes det,

at clopidogrel ikke anvendes under graviditet af sikkerhedsmæssige årsager.

Dyreforsøg viser ikke direkte eller indirekte skadelige virkninger for graviditet, embryoets/fostrets

udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Amning

Det vides ikke, om clopidogrel udskilles i human mælk. Dyrestudier har vist, at clopidogrel udskilles i

mælk. Som forholdsregel bør amning ophøre under behandling med Clopidogrel Teva Pharma.

Fertilitet

I dyreforsøg blev det ikke vist, at Clopidogrel ændrer fertiliteten.

4.7

Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Clopidogrel påvirker ikke, eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af bivirkningsprofilen

Clopidogrel er blevet evalueret sikkerhedsmæssigt hos mere end 44.000 patienter, der har deltaget i

kliniske studier, inklusive over 12.000 patienter, der blev behandlet i mindst 1 år. Samlet set var

clopidogrel 75 mg/dag sammenligneligt med ASA 325 mg/dag i CAPRIE-studiet uafhængigt af alder,

køn og rac

De klinisk relevante bivirkninger observeret i CAPRIE-, CURE-, CLARITY-, COMMIT-

og ACTIVE-A-studierne beskrives nedenfor. Ud over erfaringerne fra de kliniske studier, er der

spontant blevet rapporteret bivirkninger.

Blødning er den mest almindeligt rapporterede bivirkning fra både kliniske studier, såvel som fra post-

marketing erfaring, hvor den mestendels blev rapporteret i løbet af behandlingens første måned.

I CAPRIE var den generelle forekomst af blødninger 9,3 % hos patienter behandlet med enten

clopidogrel eller ASA. Forekomsten af alvorlige tilfælde var ens for clopidogrel og ASA.

I CURE var der ikke overrepræsentation af større blødninger med clopidogrel plus ASA inden for 7

dage efter koronar bypassoperation hos patienter, der indstillede behandlingen mere end 5 dage før

indgrebet. Hos patienter, som fortsatte med behandlingen indtil 5 dage før bypassoperationen, var

forekomsten 9,6 % for clopidogrel plus ASA og 6,3 % for placebo plus ASA.

I CLARITY var der en generel stigning i antallet af blødninger i clopidrogrel plus ASA-gruppen

versus placebo plus ASA-gruppen. Forekomsten af større blødninger var ensartet i de to grupper.

Dette var ensartet blandt undergrupperne af patienter defineret ved baseline karakteristika og typen af

fibrinolytika eller heparinbehandling.

I COMMIT var den generelle forekomst af non-cerebrale større blødninger eller cerebrale blødninger

lav og ensartet i begge grupper.

I ACTIVE-A-studiet var antallet af større blødninger større i clopidogrel + ASA-gruppen end i placebo

+ ASA-gruppen (6,7 %

versus

4,3 %). Større blødning var i begge grupper primært af ekstrakranial

oprindelse (5,3 % i clopidogrel + ASA-gruppen, 3,5 % i placebo + ASA-gruppen), hovedsageligt fra

mave-tarmkanalen (3,5 %

versus

1,8 %). Der var flere intrakranielle blødninger i clopidogrel +

ASA-gruppen sammenlignet med placebo + ASA-gruppen (1,4 %

versus

0,8 %, henholdsvis). Der var

ingen statistisk signifikant forskel i antallet af dødelige blødninger (1,1 % i clopidogrel +

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

ASA-gruppen og 0,7 % i placebo + ASA-gruppen) og hæmoragisk apopleksi (henholdsvis 0,8 % og

0,6 %) mellem grupperne.

Oversigt over bivirkninger i tabelform

Bivirkninger, der opstod enten under de kliniske studier, eller der spontant blev indberettet, er

beskrevet i tabellen nedenfor. Hyppighed defineres i henhold til følgende konvention: almindelig

(>1/100 til <1/10); ikke almindelig (>1/1.000 til <1/100); sjælden (>1/10.000 til <1/1.000); meget

sjælden <1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Indenfor hver gruppe af bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter, hvor

alvorlige de er. De alvorligste bivirkninger er anført først.

Systemorgan-

klasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden, ikke

kendt*

Blod og

lymfesystem

Trombocytopeni,

leukopeni,

eosinofili

Neutropeni,

inklusive svær

neutropeni

Trombotisk

trombocytopenisk

purpura (TTP) (se pkt.

4.4), aplastisk anæmi,

pancytopeni,

agranulocytose, alvorlig

trombocytopeni,

erhvervet hæmofili A,

granulocytopeni, anæmi

Immunsystemet

Serumsygdom,

anafylaktiske reaktioner,

krydsallergiske reationer

mellem thienopyridiner

(såsom ticlopidin,

prasugrel) (se pkt. 4.4)*

Psykiske

forstyrrelser

Hallucinationer,

konfusion

Nervesystemet

Intrakraniel

blødning (nogle

med dødelig

udgang),

hovedpine,

paræstesi,

svimmelhed

Smagsforstyrrelser

Øjne

Øjenblødning

(konjunctival,

okular, retinal)

Øre og labyrint

Vertigo

Vaskulære

sygdomme

Hæmatom

Alvorlig blødning,

blødning i operationssår,

vaskulitis, hypotension

Luftveje, thorax

og mediastinum

Næseblod

Blødning i luftvejene

(hæmoptyse, pulmonær

blødning),

bronkospasmer,

interstitiel pneumoni,

eosinofil pneumoni

Mave-

tarmkanalen

Gastrointestinal

blødning, diarré,

mavesmerter,

dyspepsi

Mavesår og

duodenalt ulcus,

gastritis,

opkastning,

kvalme,

Retroperitoneal

blødning

Gastrointestinal og

retroperitoneal blødning

med dødelig udgang,

pancreatitis, colitis

(inklusive ulcerøs eller

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

forstoppelse,

flatulens

lymfocytisk colitis),

stomatitis

Lever og

galdeveje

Akut leversvigt,

hepatitis, unormal

leverfunktionstest

Hud og

subkutane væv

Blå mærker

Udslæt, kløe,

hudblødning

(purpura)

Bulløs dermatitis

(toksisk epidermal

nekrolyse, Stevens-

Johnson syndrom,

erythema multiforme),

akut generaliseret

eksantematøs pustulose

(AGEP), angioødem,

lægemiddelinduceret

overfølsomhedssyndrom,

medikamentelt udslæt

med eosinofili og

systemiske symptomer

(DRESS), erytematøst

eller eksfoliativt udslæt,

urticaria, eksem, lichen

planus

reproduktive

system og

mammae

Gynækomasti

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Muskuloskeletal

blødning

(blodudtrædning i led),

artritis, artralgi, myalgi

Nyrer og

urinveje

Blod i urinen

Glomerulo-

nefritis, forhøjet

blodkreatinin

Almene

symptomer og

reaktioner på

administrations-

stedet

Blødning ved

injektionssteder

Feber

Undersøgelser

Forlænget

blødningstid, fald

i neutrofiltal, fald

i trombocyttal

* Information relateret til clopidogrel med hyppighed ”ikke kendt”.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Overdosering efter administration af clopidogrel kan føre til forlænget blødningstid og efterfølgende

blødningskomplikationer. Hvis der observeres blødning, bør passende behandling overvejes.

Der er ikke fundet en aktiv farmakologisk antidot til clopidogrel. Ved behov for hurtig behandling af

forlænget kapillærblødningstid kan en trombocytinfusion muligvis modvirke virkningen af

clopidogrel.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Antitrombotiske midler, trombocytfunktionshæmmende midler

eksklusive heparin, ATC-kode: B01AC-04.

Virkningsmekanisme

Clopidogrel er et prodrug, hvor en af metabolitterne hæmmer trombocyaggregationen. Clopidogrel

skal metaboliseres af CYP450-enzymer for at danne den aktive metabolit, der hæmmer

trombocytaggregationen.

Clopidogrels aktive metabolit hæmmer selektivt bindingen af adenosindiphosphat (ADP) til dets

trombocytreceptor P2Y

og den efterfølgende ADP-medierede aktivering af GBIIb-IIIa-komplekset,

hvorved trombocytaggregationen hæmmes. Clopidogrel binder sig irreversibelt til trombocytternes

ADP-receptor, hvorfor trombocytaggregationen hæmmes i resten af trombocytternes levetid (ca. 7-10

dage), og normal trombocytfunktion generhverves med den hastighed, hvormed trombocytterne

omsættes. Den trombocytaggregation, der induceres af andre agonister end ADP, hæmmes også ved

blokering af den forstærkning af trombocytaktiveringen, der udløses af frigivet ADP.

Da den aktive metabolit dannes af CYP450-enzymer, hvoraf nogle er polymorfe eller genstand for

hæmning af andre lægemidler, vil ikke alle patienter opnå passende trombocytaggregation.

Farmakodynamisk virkning

Gentagne doser på 75 mg/dag hæmmede i væsentlig grad den trombocytaggregation som ADP

inducerer fra den første dag. Dette øgedes progressivt og nåede steady state mellem dag 3 og dag 7.

Ved steady state var den gennemsnitlige hæmningsgrad, der blev iagttaget med en dosis på 75 mg/dag,

mellem 40 % og 60 %. Trombocytaggregation og kapillærblødningstid vendte gradvist tilbage til

baselineværdierne, almindeligvis inden for 5 dage efter behandlingens ophør.

Klinisk virkning og sikkerhed

Sikkerheden og effekten af clopidrogrel er blevet evalueret i 5 dobbeltblindede studier, der omfattede

mere end 88.000 patienter: CAPRIE-studiet, hvor clopidogrel sammenlignes med ASA, og CURE,

CLARITY, COMMIT- og ACTIVE-A-studierne, hvor clopidogrel sammenlignes med placebo, og

hvor begge lægemidler gives i kombination med ASA eller anden standardterapi.

Nyligt myokardieinfarkt (MI), nylig apopleksi eller påvist perifer arteriel lidelse

CAPRIE-studiet omfattede 19.185 patienter med aterotrombose manifesteret ved nyligt

myokardieinfarkt (<35 dage), nyligt iskæmisk apopleksi (mellem 7 dage og 6 måneder) eller påviste

perifere kredsløbsforstyrrelser (PAD). Patienterne blev randomiseret til clopidogrel 75 mg/dag eller

ASA 325 mg/dag og blev kontrolleret i 1-3 år. I delgruppen med myokardieinfarkt fik de fleste

patienter ASA i de første dage efter det akutte myokardieinfarkt.

Clopidogrel reducerede signifikant forekomsten af nye iskæmiske tilfælde (kombineret endepunkt, der

omfattede myokardieinfarkt, iskæmisk apopleksi og vaskulær død) ved sammenligning med ASA. I

intention-to-treat

-analysen blev der observeret 939 tilfælde i clopidogrelgruppen og 1.020 tilfælde i

ASA-gruppen (relativ risikoreduktion (RRR) 8,7 % [95 % CI: 0,2-16,4], p=0,045), hvilket for hver

1000 patienter, der blev behandlet i 2 år, svarer til, at yderligere 10 [CI: 0-20] patienter beskyttes mod

et nyt iskæmisk tilfælde. En analyse med total mortalitet som sekundært endepunkt viste ingen

signifikant forskel mellem clopidogrel (5,8 %) og ASA (6,0 %).

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

I en delgruppeanalyse af inklusionsgrupperne (myokardieinfarkt, iskæmisk apopleksi og PAD) syntes

udbyttet at være størst (dvs. den opnåede statisk signifikans ved p=0,003) hos patienter, som indgik på

grund af PAD (især de patienter, som tidligere også havde haft et myokardieinfarkt) (RRR = 23,7 %,

CI: 8,9 til 36,2) og mindst (afveg ikke signifikant fra ASA) hos patienter med apopleksi (RRR =

7,3 %, CI: -5,7 til 18,7 [p=0,258]). Hos de patienter, som alene indgik i studiet på grund af et nyligt

myokardieinfarkt, lå clopidogrel numerisk lavere, men ikke statistisk forskelligt fra ASA (RRR =

4,0 %, CI: -22,5 til 11,7 [p=0,639]). Endvidere tydede en analyse af aldersbaserede delgrupper på, at

fordelen ved clopidogrel hos patienter over 75 år var mindre end hos patienter ≤75 år.

Da CAPRIE-studiet imidlertid ikke havde statistisk styrke til at evaluere virkningen i de enkelte

delgrupper, kan det ikke udledes, hvorvidt forskellene i relativ risikoreduktion på tværs af

inklusionskriterierne er reelle eller tilfældige.

Akut koronart syndrom

CURE-studiet omfattede 12.562 patienter med akut koronarsyndrom uden forhøjelse af ST-segmentet

(ustabil angina pectoris eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker), som indfandt sig inden

for 24 timer efter starten på den seneste periode med brystsmerter eller symptomer der svarede til

iskæmi. Patienterne skulle have enten EKG-forandringer, som var kompatible med ny iskæmi, eller

forhøjede værdier af hjerteenzymer eller troponin I eller T på mindst 2 x øvre grænse for

normalområdet. Patienterne blev randomiseret til clopidogrel (300 mg initial mætningsdosis efterfulgt

af 75 mg/dag, N=6.259) eller placebo (N=6.303), begge i kombination med ASA (75-325 mg en gang

daglig) samt anden standardbehandling. Patienterne var i behandling i op til 1 år. I CURE blev 823

(6,6 %) patienter samtidig behandlet med GPIIb/IIIa-hæmmere. Heparin blev givet til over 90 % af

patienterne, og den relative blødningsforekomst i clopidogrel- og placebogruppen blev ikke signifikant

påvirket af den ledsagende heparinbehandling.

Antallet af patienter, som oplevede det primære endepunkt [kardiovaskulært dødsfald,

myokardieinfarkt eller apopleksi] var 582 (9,3 %) i clopidogrel-gruppen og 719 (11,4 %) i

placebogruppen, hvilket giver en relativ risikoreduktion på 20 % (95 % CI: 10 %-28 %; p=0,00009)

for clopidogrelgruppen (en relativ risikoreduktion på 17 %, når patienterne fik konservativ behandling,

29 %, når de fik perkutan transluminal koronar angioplasti (PTCA) med eller uden stent, og 10 %, når

de fik koronar bypassoperation (CABG)). Nye kardiovaskulære hændelser (primært endepunkt) blev

forebygget med relative risikoreduktioner på 22 % (CI: 8,6, 33,4) 32 % (CI: 12,8, 46,4), 4 % (CI:

-26,9, 26,7), 6 % (CI: -33,5, 34,3) og 14 % (CI: -31,6, 44,2), i løbet af studiets intervaller på

henholdsvis 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 og 9-12 måneder. Efter 3 måneders behandling blev den observerede

fordel således ikke yderligere forbedret i clopidogrel+ASA-gruppen, hvorimod der stadig forelå en

blødningsrisiko (se pkt. 4.4).

I CURE var anvendelse af clopidogrel forbundet med et aftagende behov for behandling med

trombolytika (RRR = 43,3 %, CI: 24,3 %, 57,5 %) og GPIIb/IIIa-hæmmere (RRR = 18,2 %, CI: 6,5 %,

28,3 %).

Antallet af patienter, som oplevede det primære endepunkt [kardiovaskulært dødsfald,

myokardieinfarkt, apopleksi eller refraktær iskæmi] var 1035 (16,5 %) i clopidogrelgruppen og 1187

(18,8 %) i placebogruppen, hvilket giver en relativ risikoreduktion på 14 % (95 % CI: 6 %-21 %;

p=0,00005) for clopidogrelgruppen. Fordelen må hovedsageligt tilskrives den statistisk signifikante

reduktion i forekomsten af myokardieinfarkt [287 (4,6 %) i clopidogrelgruppen og 363 (5,8 %) i

placebogruppen]. Der sås ingen effekt på forekomsten af genindlæggelse som følge af ustabil angina

pectoris.

De resultater, som

blev opnået i populationer med forskellige karakteristika (fx ustabil angina pectoris

eller myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker, høj- eller lavrisikogruppe, diabetes, behov for

revaskularisering, alder, køn, osv.) svarede til den primære analyses resultater. Specielt i en post-hoc

analyse af 2172 patienter som fik indsat stent (17 % af den totale population i CURE-studiet, Stent-

CURE), viste data, at clopidogrel sammenlignet med placebo medførte en signifikant RRR på 26,2 %,

med hensyn til primære endepunkter (CV død, MI, hjerteanfald) og desuden en signifikant RRR på

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

23,9 % med hensyn til andet primært endepunkt (CV død, MI, hjerteanfald eller refraktær iskæmi).

Derudover gav sikkerhedsprofilen for denne patientundergruppe ikke anledning til særlig bekymring.

Dermed er resultaterne af denne delkonklusion i overensstemmelse med de overordnede

studieresultater.

De fordele, der blev observeret for clopidogrel, var uafhængige af anden akut og langvarig behandling

af kardiovaskulære sygdomme (med fx heparin/LMWH, GPIIb/IIIa-hæmmere, lipidsænkende

lægemidler, beta-blokkere og ACE-hæmmere). Clopidogrels virkning blev observeret uden relation til

doseringen af ASA (75-325 mg en gang daglig).

Hos patienter med akut myokardieinfarkt (MI) med ST-segment elevation blev sikkerheden ved og

effekten af clopidrogrel vurderet i 2 randomiserede, placebo-kontrollerede, dobbeltblindede

undersøgelser kaldet CLARITY og COMMIT.

CLARITY-studiet inkluderede 3491 patienter, der var til rådighed inden for 12 timer efter at et MI

med elevation af ST-segmentet var indtrådt, og som det var planlagt at give en trombolytisk

behandling. Patienterne fik clopidogrel (300 mg loading dose efterfulgt af 75 mg daglig, n=1752) eller

placebo (n=1739) begge i kombination med ASA (150-325 mg som loading dose, herefter 75-162 mg

daglig), et fibrinolytisk middel samt heparin, når det var hensigtsmæssigt. Patienterne blev fulgt i

30 dage. Det primære endepunkt var forekomsten af en kombination af okkluderede arterier, der var

relateret til infarkt på angiogrammet før patienten blev udskrevet, dødsfald, eller ved gentaget MI før

koronarangiografi. For de patienter der ikke gennemgik angiografi, var det primære endepunkt død,

gentaget myokardieinfarkt ved dag 8 eller ved udskrivelse fra hospitalet. Patientpopulationen bestod af

19,7 % kvinder og 29,2 % af patienterne var over 65 år. En total på 99,7 % af patienterne fik

fibrinolytika (fibrinspecifik: 68,7 %, non-fibrin specifik: 31,1 %), 89,5 % fik heparin, 78,7 %

betablokkere, 54,7 % ACE-hæmmere og 63 % statiner.

Femten procent (15,0 %) af patienterne i clopidogrel-gruppen og 21,7 % i placebogruppen opnåede

det primære endepunkt, hvilket viste en absolut reduktion på 6,7 % og en odds reduktion på 36 % til

fordel for clopidogrel (95 % CI: 24, 47 %; p < 0,001), der hovedsagligt var relateret til en reduktion af

infarkt-relaterede okkluderede arterier. Denne fordel var konsekvent blandt alle præspecificerede

undergrupper, hvor der både blev taget hensyn til patientens alder, køn, hvor infarktet er lokaliseret og

den type fibrinolytika eller hepariner, der blev anvendt til behandling.

Det COMMIT-studie, som var designet med 2x2 faktor, inkluderede 45852 patienter, der var til

rådighed inden for 24 timer efter indtrådte symptomer, som var mistænkt for at være MI og hvor EKG

anomalier (dvs. ST elevation, ST depression eller venstresidig grenblok) understøttede dette.

Patienterne fik clopidogrel (75 mg/dag, n=22961) eller placebo (n=22891), i kombination med ASA

(162 mg/dag) i 28 dage eller indtil udskrivelse fra hospitalet. Det primære endepunkt var død uanset

årsag og den første forekomst af re-infarkt, apopleksi eller død. Populationen inkluderede 27,8 %

kvinder, 58,4 % patienter ≥ 60 år (26 % ≥ 70 år) og 54,5 % patienter der fik fibrinolytika.

Clopidogrel reducerede signifikant den relative dødsrisiko uanset årsag med 7 % (p = 0,029) og den

relative risiko for kombinationen af re-infarkt, slagtilfæde eller død med 9 % (p=0,002), hvilket

repræsenterer en absolut reduktion på henholdsvis 0,5 % og 0,9 %. Denne fordel var konsekvent på

tværs af alder, køn og med eller uden fibrinolytika, og blev observeret allerede omkring 24 timer.

Atrieflimren

ACTIVE-W- og ACTIVE-A-studierne, der er separate studier i ACTIVE-programmet, inkluderede

patienter med atrieflimren (AF), der havde mindst én risikofaktor for vaskulære hændelser. Baseret på

indrulleringskriterier indrullerede læger patienter i ACTIVE-W, hvis de var kandidater til behandling

med vitamin K-antagonist (VKA) (såsom warfarin). ACTIVE-A-studiet inkluderede patienter, som

ikke kunne behandles med VKA, fordi de ikke var i stand til eller uvillige til at få behandlingen.

ACTIVE-W-studiet viste, at antikoagulansbehandling med vitamin K-antagonister var mere effektiv

end med clopidogrel og ASA.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

ACTIVE-A-studiet (N = 7.554) var et multicenter, randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret

studie, som sammenlignede clopidogrel 75 mg/dag + ASA (N = 3.772) med placebo + ASA (N =

3.782). Den anbefalede ASA-dosis var 75 til 100 mg/dag. Patienterne blev behandlet i op til 5 år.

Patienter randomiseret i ACTIVE-programmet var dem, der blev præsenteret med dokumenteret AF,

dvs. enten permanent AF eller mindst 2 episoder med intermitterende AF inden for de seneste 6

måneder, og som havde mindst én af følgende risikofaktorer: alder ≥ 75 år eller alder 55 til 74 år og

enten behandlingskrævende diabetes mellitus eller dokumenteret tidligere MI eller dokumenteret

koronararteriesygdom; behandlingskrævende systemisk hypertension; apopleksi, transitorisk cerebral

iskæmi (TCI), eller non-CNS systemisk emboli i anamnesen; venstre ventrikel dysfunktion med

venstre ventrikel uddrivningsfraktion <45 % eller dokumenteret perifer vaskulær sygdom. Den

gennemsnitlige CHADS

-score var 2,0 (interval 0-6).

Udelukkelseskriteriet var hovedsageligt patienter med følgende sygdomme; dokumenteret peptisk

ulcus inden for de sidste 6 måneder, intracerebral blødning i anamnesen, signifikant trombocytopeni

(trombocyttal <50 x 10

/ l), behov for clopidogrel eller orale antikoagulantia (OAK), eller intolerance

over for clopidogrel eller acetylsalicylsyre.

73 % af de inkluderede patienter i ACTIVE-A-studiet kunne ikke tage VKA på grund af en lægelig

vurdering, manglende evne til at overholde INR (international normaliseret ratio)-monitorering,

disposition for fald eller hovedtraume eller en specifik risiko for blødning. For 26 % af patienterne var

lægens beslutning baseret på patientens modvilje mod at tage VKA.

Patientpopulationen inkluderede 41,8 % kvinder. Gennemsnitligsalderen var 71 år, 41,6 % af

patienterne var ≥ 75 år. I alt fik 23,0 % af patienterne antiarytmika, 52,1 % betablokkere, 54,6 %

ACE-hæmmere og 25,4 % statiner.

Antallet af patienter, der nåede det primære endepunkt (tid til første forekomst af apopleksi, MI,

non-CNS systemisk emboli eller vaskulær død) var 832 (22,1 %) i gruppen behandlet med clopidogrel

+ ASA og 924 (24,4 %) i placebo + ASA-gruppen (relativ risikoreduktion 11,1 %; 95 % CI 2,4 % til

19,1 %, p = 0,013). Dette var primært på grund af en stor reduktion i forekomsten af apopleksi.

Apopleksi optrådte hos 296 (7,8 %) af de patienter, der fik clopidogrel + ASA, og hos 408 (10,8 %) af

de patienter, der fik placebo + ASA (relativ risikoreduktion 28,4 %; 95 % CI, 16,8 % til 38,3 %, p =

0,00001).

Pædiatrisk population

I et dosiseskaleringsstudie med 86 nyfødte eller spædbørn op til 24 måneder med risiko for trombose

(PICOLO) blev clopidogrel evalueret ved konsekutive doser på 0,01, 0,1 og 0,2 mg/kg til nyfødte og

spædbørn og ved 0,15 mg/kg alene til nyfødte. En dosis på 0,2 mg/kg opnåede en gennemsnitlig

procentvis hæmning på 49,3 % (5 µM ADP-induceret trombocytaggregation), hvilket er

sammenligneligt med voksne, der tager clopidogrel 75 mg/dag.

I et randomiseret, dobbelblindt, parallelgruppestudie (CLARINET) blev 906 pædiatriske patienter

(nyfødte og spædbørn) med cyanotisk kongenit hjertesygdom palliativt opereret med en systemisk-til-

pulmonalarterie shunt randomiseret til at få clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) eller placebo (=439) med

samtidig standardbehandling indtil tidspunktet for 2. stadie-kirurgi. Den gennemsnitlige tid fra

anlæggelse af palliativ shunt til første administration af studielægemidlet var 20 dage. Ca. 88 % af

patienterne fik samtidig ASA (interval 1 til 23 mg/kg/dag). Der var ingen signifikant forskel mellem

grupperne i det primære sammensatte endepunkt død, shunttrombose eller hjerterelateret intervention

før 120-dages-alderen efter en hændelse betragtet som værende af trombotisk art (89 [19,1 %] i

clopidogrelgruppen og 90 [20,5 %] i placebogruppen) (se pkt. 4.2). Blødning var den hyppigst

rapporterede bivirkning både i clopidogrel- og placebogruppen; der var imidletid ingen signifikant

forskel i blødningsfrekvensen mellem de to grupper. I den forlængede sikkerhedsopfølgning af studiet

fik 26 patienter, der stadig havde shunten indopereret, da de fyldte 1 år, clopidogrel til de var op til

18 måneder gamle. Ingen nye sikkerhedsricisi blev konstateret under denne langtidsopfølgning.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

CLARINET- og PICOLO-studierne blev udført ved brug af en opløsning af clopidogrel. I et studie af

den relative biotilgængelighed hos voksne absorberedes opløsningen af clopidogrel i et lignende

omfang og med en lidt højere absorptionsrate af den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit

sammenlignet med den godkendte tablet.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter enkelt og gentagne orale doser på 75 mg/dag bliver clopidogrel hurtigt absorberet. Den

gennemsnitlige peak-plasmakoncentration af uomdannet clopidogrel (ca. 2,2-2,5 ng/ml efter en enkelt

oral dosis på 75 mg) forekom ca. 45 minutter efter dosering. Absorptionen er mindst 50 % baseret på

udskillelse af clopidogrels metabolitter i urinen.

Fordeling

Clopidogrel og den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit binder reversibelt

in vitro

til humane

plasmaproteiner (henholdsvis 98 % og 94 %). Bindingen er umættet

in vitro

over et bredt

koncentrationsområde.

Biotransformation

Clopidogrel bliver i udstrakt grad metaboliseret i leveren.

In vitro

in vivo

bliver clopidogrel

metaboliseret via to primære veje: En esterasemedieret, hvorved det hydrolyseres til dets inaktive

carboxylsyrederivat (85 % af de cirkulerende metabolitter), og en medieret af flere cytochrom P450-

isoenzymer. Clopidogrel metaboliseres først til en 2-oxo-clopidogrel-metabolit, der derefter

metaboliseres til den aktive metabolit, et tiolderivat af clopidogrel. Den aktive metabolit dannes

hovedsageligt af CYP2C19 med bidrag fra flere andre CYP-enzymer, inklusive CYP1A2, CYP2B6 og

CYP3A4. Den aktive tiolmetabolit, som er blevet isoleret

in vitro

, binder hurtigt og irreversibelt til

blodpladereceptorerne, hvorved trombocytaggregation hæmmes.

for den aktive metabolit er dobbelt så høj efter en enkelt initial mætningsdosis på 300 mg

clopidogrel, som den er efter fire dage med 75 mg vedligeholdelsesdosis. C

opnås ca. 30-60

minutter efter administration.

Elimination

Efter en oral dosis af

C-mærket clopidogrel hos mennesker blev ca. 50 % udskilt i urinen og ca. 46 %

i fæces i løbet af 120 timer efter dosering. Efter en enkelt dosering på 75 mg har clopidogrel en

halveringstid på ca. 6 timer. Halveringstiden for elimination af den cirkulerende (inaktive)

hovedmetabolit var 8 timer efter en enkelt og efter gentagen administration.

Farmakogenetik

CYP2C19 er involveret i dannelsen af såvel den aktive metabolit, som mellemstadiemetabolitten 2-

oxo-clopidogrel. Farmakokinetikken og den antitrombotiske effekt af den aktive metabolit, målt ved

ex

vivo

trombocytaggregationsundersøgelser, adskiller sig alt efter CYP2C19-genotype.

CYP2C19*1-allelen svarer til en fuldt funktionel metabolisme, mens CYP2C19*2- og CYP2C19*3-

allelerne ikke er funktionelle. Allelerne CYP2C19*2 og CYP2C19*3 tegner sig for størstedelen af

alleler med nedsat funktion hos kaukasiske personer (85 %) og asiater (99 %) med nedsat

metabolisme. Andre alleler, der associeres med manglende eller nedsat metabolisme er mindre

hyppige og inkluderer CYP2C19*4, *5, *6, *7 og *8. En patient med status som

poor metaboliser

besidde to ikke-funktionelle alleller, som beskrevet ovenfor. Den publicerede forekomst af

poor

metaboliser-genotyper er ca. 2 % for kaukasiske personer, 4 % for negroide og 14 % for kinesiske.

Der er test tilgængelige til at bestemme en patients CYP2C19-genotype

Et cross-over studie med 40 raske forsøgspersoner, 10 i hver af de fire CYP2C19-metaboliser-grupper

(ultrahurtig,

extensive

intermediate

eller

poor

), evaluerede farmakokinetisk og trombocythæmmende

respons ved dosering af 300 mg efterfulgt af 75 mg/dag og 600 mg efterfulgt af 150 mg/dag, hver i alt

5 dage (steady state). Det blev ikke observeret nogen betydende forskelle i eksponering for den aktive

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

metabolit og gennemsnitlig hæmning af trombocytfunktionen (IPA) mellem ultrahurtige,

extensive

eller

intermediate

metabolisers

. Hos

poor metabolisers

var eksponeringen nedsat med 63-71 %

sammenlignet med

extensive

metabolisers.

Ved 300 mg/75 mg dosisregimet var det

trombocythæmmende respons nedsat hos

poor

metabolisers

med en gennemsnitlig IPA (5 µM ADP)

på 24 % (24 timer) og 37 % (dag 5), sammenlignet med IPA på 39 % (24 timer) og 58 % (dag 5) for

extensive

metabolisers

og 37 % (24 timer) og 60 % (dag 5) hos

intermediate

metabolisers

. Når

poor

metabolisers

fik 600 mg/150 mg regimet var eksponeringen for den aktive metabolit større end ved

300 mg/75 regimet. Desuden var IPA på 32 % (24 timer) og 61 % (dag 5), hvilket var større end hos

poor

metabolisers

, der fik 300 mg/75 mg-regimet, og svarede til IPA ved 300 mg/75 mg regimet hos

de andre grupper af CYP2C19-

metabolisers

. Der er ikke etableret et relevant dosisregime for denne

patientpopulation i kliniske outcome-studier.

I overensstemmelse med resultaterne ovenfor blev det vist i en metaanalyse af 6 studier med 335

clopidogrelbehandlede ved steady state, at eksponeringen for den aktive metabolit blev nedsat med 28

% hos

intermediate metabolisers

og med 72 % hos

poor

metabolisers

. Ved sammenligning med

extensive

metabolisers

blev trombocythæmningen (5 µM ADP) nedsat med forskelle i IPA på

henholdsvis 5,9 % og 21,4 %.

Indflydelsen af CYP2C19-genotype på det kliniske udfald hos patienter i behandling med clopidogrel

er ikke blevet evalueret i prospektive, randomiserede, kontrollerede studier. Der er dog foretaget et

antal retrospektive analyser for at evaluere denne effekt hos patienter i behandling med clopidogrel, for

hvem der foreligger resultater af genotyping: CURE (n=2.721), CHARISMA (n=2.428), CLARITY-

TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1.477) og ACTIVE-A (n=601) såvel som et antal publicerede

kohortestudier.

I TRITON-TIMI 38 og 3 af kohortestudierne (Collet, Sibbing, Giusti) havde den kombinerede gruppe

af patienter med status som enten

intermediate

eller

poor metabolisers

en højere hyppighed af

kardiovaskulære hændelser (død, myokardieinfarkt og apopleksi) eller stenttrombose sammenlignet

extensive

metabolisers

I CHARISMA og et kohortestudie (Simon) sås kun en øget hyppighed af hændelser hos

poor

metabolisers

i sammenligning med

extensive

metabolisers

I CURE, CLARITY, ACTIVE-A og et af kohortestudierne (Trenk) blev der ikke observeret nogen

øget forekom

st af hændelser, baseret på me

tabolismestatus.

Ingen af disse analyser var tilstrækkeligt store til at kunne detektere forskelle i outcome hos

poor

metabolisers

Særlige patientgrupper

Farmakokinetikken af clopidogrels aktive metabolit er ikke kendt i nedenstående særlige

patientgrupper.

Nedsat nyrefunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig var hæmningen af ADP-induceret

trombocytaggregation lavere (25 %) hos forsøgspersoner med alvorlig nyresygdom (kreatininclearance

5-15 ml/min) end der, der blev set hos raske forsøgspersoner. Forlængelsen i blødningtid var imidlertid

sammenlignelig med den, der blev set hos raske forsøgspersoner, som fik 75 mg clopidogrel daglig.

Den kliniske tolerance var endvidere god hos alle patienter.

Nedsat leverfunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig i 10 dage svarede den ADP-inducerede

trombocytaggregation hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion til den, der blev set hos raske

forsøgspersoner. Den gennemsnitlige blødningstid var endvidere ens i de to grupper.

Race

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Hyppigheden af CYP2C19-alleler, der resulterer i moderat eller ringe CYP2C19-metabolisme, varierer

afhængigt af race/etnisk tilhørsforhold (se farmakogenetik). I litteraturen er der kun få tilgængelige

data, der tillader en vurdering af det kliniske udbytte af CYP2C19-genotypning i asiatiske

befolkningsgrupper.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I ikke-kliniske forsøg på rotter og bavianer var de hyppigst forekommende virkninger

leverforandringer. De optrådte ved doser, der var mindst 25 gange højere end de kliniske doser på

75 mg/dag til mennesker, og var en konsekvens af virkningen på levermetaboliseringsenzymerne. Der

blev ikke observeret nogen virkning på levermetaboliseringsenzymerne hos mennesker, der havde fået

clopidogrel i terapeutiske doser.

Ved meget høje doser clopidogrel blev der hos rotter og bavianer observeret dårlig gastrisk tolerans

(gastritis, gastriske erosioner og/eller opkastning).

Der var ikke tegn på karcinogen virkning, når clopidogrel blev administreret i 78 uger til mus og 104

uger til rotter og givet i doser op til 77 mg/kg/dag (hvilket udgør mindst 25 gange eksponeringen hos

mennesker, der får den kliniske dosis på 75 mg/dag).

Clopidogrel er testet

in vitro

in vivo

i en række genotoksicitetsforsøg og udviste ingen genotoksisk

aktivitet.

Der blev ikke fundet fertilitetspåvirkning hos rotter af begge køn, og clopidogrel udviste ingen

teratogen virkning hos rotter eller kaniner. Når diegivende rotter fik clopidogrel, opstod der en mindre

forsinkelse i ungernes udvikling. Specifikke farmakokinetiske forsøg med radioaktivt mærket

clopidogrel har vist, at udgangsstoffet eller dets metabolitter udskilles i mælk. Følgelig kan en direkte

virkning (let toksicitet) eller en indirekte virkning (mindre velsmagende) ikke udelukkes.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Cellulose, mikrokrystallinsk

Kolloidal vandfri silica

Crospovidon (type A)

Macrogol 6000

Hydrogeneret ricinusolie

Filmovertræk:

PolyvinylalkoholTitandioxid (E171)

Rød jernoxid (E172)

Gul jernoxid

Talcum

Macrogol 3000

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Opbevares i den originale pakning for at beskytte mod fugt og lys.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Blisterkort af OPA/Al/PVC-Al i æsker med 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 og 100 filmovertrukne

tabletter.

Perforerede enhedsdosisblistere af OPA/Al/PVC-Al indeholdende 28x1 og 50x1 filmovertrukne

tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ikke anvendt lægemiddel samt affald heraf skal bortskaffes i henhold til lokale retningslinjer.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Holland

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/09/561/001

Æsker med 7 filmovertrukne tabletter i OPA/Al/PVC - Al-blistere

EU/1/09/561/002

Æsker med 14 filmovertrukne tabletter i OPA/Al/PVC - Al-blistere

EU/1/09/561/003

Æsker med 28 filmovertrukne tabletter i OPA/Al/PVC - Al-blistere

EU/1/09/561/004

Æsker med 30 filmovertrukne tabletter i OPA/Al/PVC - Al-blistere

EU/1/09/561/005

Æsker med 50 filmovertrukne tabletter i OPA/Al/PVC - Al-blistere

EU/1/09/561/006

Æsker med 56 filmovertrukne tabletter i OPA/Al/PVC - Al-blistere

EU/1/09/561/007

Æsker med 84 filmovertrukne tabletter i OPA/Al/PVC - Al-blistere

EU/1/09/561/008

Æsker med 90 filmovertrukne tabletter i OPA/Al/PVC - Al-blistere

EU/1/09/561/009

Æsker med 100 filmovertrukne tabletter i OPA/Al/PVC - Al-blistere

EU/1/09/561/010

Æsker med 28x1 filmovertrukne tabletter i OPA/Al/PVC - Al-perforerede

enhedsdosisblistere

EU/1/09/561/011

Æsker med 50x1 filmovertrukne tabletter i OPA/Al/PVC - Al-perforerede

enhedsdosisblistere

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

Dato for første markedsføringstilladelse: 21. september 2009

Dato for seneste fornyelse: 8. maj 2014

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel er tilgængelig på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2015. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/357235/2015

EMEA/H/C/002255

EPAR - sammendrag for offentligheden

Clopidogrel HCS

clopidogrel

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for

Clopidogrel HCS. Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede

lægemidlet og nåede frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til

sine anbefalinger om, hvordan Clopidogrel HCS skal anvendes.

Hvad er Clopidogrel HCS?

Clopidogrel HCS er et blodfortyndende lægemiddel, der indeholder det aktive stof clopidogrel. Det

leveres som tabletter (75 mg).

Clopidogrel HCS er et "generisk lægemiddel". Det betyder, at Clopidogrel HCS er identisk med et

"referencelægemiddel", som allerede er godkendt i Den Europæiske Union, og som hedder Plavix. Der

kan indhentes yderligere oplysninger om generiske lægemidler i dokumentet med spørgsmål og svar

Hvad anvendes Clopidogrel HCS til?

Clopidogrel HCS anvendes til forebyggelse af problemer forårsaget af blodpropper hos voksne.

Clopidogrel HCS kan gives til følgende patientgrupper:

patienter, som for nylig har haft myokardieinfarkt (hjerteanfald). Behandling med Clopidogrel HCS

kan påbegyndes mellem få dage og 35 dage efter anfaldet

patienter, som for nylig har haft et iskæmisk slagtilfælde (et slagtilfælde, som skyldes manglende

blodforsyning til en del af hjernen). Behandling med Clopidogrel HCS kan påbegyndes mellem syv

dage og seks måneder efter slagtilfældet

patienter med perifere kredsløbsforstyrrelser (problemer med blodgennemstrømningen i

arterierne)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Clopidogrel HCS

EMA/357235/2015

Side 2/3

patienter, der lider af akut koronarsyndrom (nedsat blodforsyning til hjertet), hvor det bør gives

sammen med aspirin (et andet lægemiddel, som forebygger blodpropper), herunder patienter, der

har fået indsat en stent (et kort rør, der anbringes i arterien for at forhindre den i at tillukkes).

Clopidogrel HCS kan anvendes til patienter, som har hjertetilfælde med "forhøjelse af ST-

segmentet" (ST-elevation) (dvs. en unormal visning på elektrokardiogrammet (EKG)), når lægen

vurderer, at patienterne kan have gavn af denne behandling. Det kan også anvendes til patienter

uden en sådan unormal visning på elektrokardiogrammet, hvis de har ustabil angina (en alvorlig

form for brystsmerter) eller har haft myokardieinfarkt uden forekomst af Q-takker

patienter med atrieflimren (uregelmæssige hurtige sammentrækninger af de øverste hjertekamre),

hvor det bør gives sammen med aspirin. Det anvendes til patienter, som har mindst én risikofaktor

for hændelser såsom hjerteanfald eller slagtilfælde, som ikke kan tage vitamin K-antagonister

(andre lægemidler, der forebygger blodpropper), og som har en lille blødningsrisiko.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Clopidogrel HCS?

Standarddosis af Clopidogrel HCS er én tablet a 75 mg én gang dagligt. Ved akut koronart syndrom

indledes behandlingen normalt med en startdosis på fire tabletter. Dette efterfølges så af en

standarddosis på 75 mg én gang dagligt i mindst fire uger (ved myokardieinfarkt med ST-segment-

elevation) eller i op til 12 måneder (ved ustabil angina eller non-Q-tak-myokardieinfarkt). Ved akut

koronart syndrom og atrieflimren anvendes Clopidogrel HCS sammen med aspirin. Aspirindosis må

ikke overstige 100 mg.

Hvordan virker Clopidogrel HCS?

Det aktive stof i Clopidogrel HCS, clopidogrel, er et blodpladeaggregationshæmmende middel. Det

betyder, at det modvirker dannelse af blodpropper. Når blodet koagulerer, skyldes det, at de særlige

celler i blodet kaldet blodplader klæber sammen (aggregerer). Clopidogrel forhindrer blodpladerne i at

aggregere ved at forhindre et stof, ADP, i at binde sig til en særlig receptor på blodpladernes overflade.

Dette forhindrer dem i at blive "klæbrige" og mindsker således risikoen for, at der dannes blodpropper,

og hjælper til med at forhindre et hjerte- eller slagtilfælde.

Hvordan blev Clopidogrel HCS undersøgt?

Da Clopidogrel HCS er et generisk lægemiddel, har personundersøgelserne været begrænset til at

påvise, at det er bioækvivalent med referencelægemidlet Plavix. To lægemidler er bioækvivalente, når

de danner den samme mængde af det aktive stof i kroppen.

Hvilke fordele og risici er der forbundet med Clopidogrel HCS?

Da Clopidogrel HCS er et generisk lægemiddel, som er bioækvivalent med referencelægemidlet, anses

benefit/risk-forholdet for at være det samme som for referencelægemidlet.

Hvorfor blev Clopidogrel HCS godkendt?

CHMP konkluderede, at det i overensstemmelse med EU’s krav er blevet påvist, at Clopidogrel HCS er

af sammenlignelig kvalitet og er bioækvivalent med Plavix. Det var derfor CHMP's opfattelse, at

fordelene opvejer de identificerede risici som for Plavix. Udvalget anbefalede udstedelse af

markedsføringstilladelse for Clopidogrel HCS.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Clopidogrel HCS

EMA/357235/2015

Side 3/3

Andre oplysninger om Clopidogrel HCS

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Clopidogrel HCS den 28. oktober 2010.

Den fuldstændige EPAR for Clopidogrel ratiopharm findes på agenturets websted:

EMA website/Find

medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Clopidogrel HCS, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne

EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek.

Den fuldstændige EPAR for referencelægemidlet findes også på agenturets websted.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 06-2015.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret

Andre produkter

search_alerts

share_this_information