Clopidogrel ratiopharm

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
clopidogrel
Tilgængelig fra:
Archie Samuel s.r.o.
ATC-kode:
B01AC04
INN (International Name):
clopidogrel
Terapeutisk gruppe:
Antitrombotisk agenter,
Terapeutisk område:
Perifere Kar-Sygdomme, Slagtilfælde, Myokardieinfarkt
Terapeutiske indikationer:
Clopidogrel er indiceret hos voksne til forebyggelse af atherothrombotic begivenheder i:patienter med myokardieinfarkt (fra få dage, indtil der er mindre end 35 dage), iskæmisk slagtilfælde (fra 7 dage indtil mindre end 6 måneder) eller etableret perifer arteriel sygdom. For yderligere oplysninger henvises der til afsnit 5.
Produkt oversigt:
Revision: 5
Autorisation status:
Trukket tilbage
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/001173
Autorisation dato:
2009-09-23
EMEA kode:
EMEA/H/C/001173

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk

B. INDLÆGSSEDDEL

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Indlægsseddel: Information til brugeren

Clopidogrel ratiopharm 75 mg filmovertrukne tabletter

Clopidogrel

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

-

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

-

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere De vil vide.

-

Lægen har ordineret Clopidogrel ratiopharm til Dem personligt. Lad derfor være med at

give medicinen til andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme

symptomer, som De har.

-

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis en bivirkning bliver værre, eller De får

bivirkninger, som ikke er nævnt her. Se punkt 4.

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage Clopidogrel ratiopharm

Sådan skal De tage Clopidogrel ratiopharm

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

Clopidogrel ratiopharm indeholder det aktive indholdsstof clopidogrel, som tilhører en

lægemiddelgruppe, der kaldes blodfortyndende medicin. Blodplader (såkaldte trombocytter) er meget

små bestanddele, som klumper sig sammen i forbindelse med, at blodet størkner. Ved at forhindre

denne sammenklumpning nedsætter et blodpropopløsende præparat risikoen for, at der dannes

blodpropper (en proces, der kaldes trombose).

Clopidogrel ratiopharm tages af voksne for at forebygge dannelse af blodpropper (trombi) i blodårer

(arterier), som er blevet stive ved en proces kaldet aterotrombose, hvilket kan føre til f.eks. apopleksi,

hjerteanfald og død (aterotrombotiske hændelser).

De har fået recept på Clopidogrel ratiopharm til forebyggelse af blodpropper og nedsættelse af

risikoen for disse alvorlige hændelser, fordi:

-

De lider af åreforkalkning (også kaldet aterosklerose) - og

-

De tidligere har haft et hjerteanfald, apopleksi eller en tilstand kaldet perifer arteriel

sygdom (kredsløbsforstyrrelser i arme eller ben, forårsaget af vaskulær okklusion)

2.

Det skal De vide, før De begynder at tage Clopidogrel ratiopharm

Tag ikke Clopidogrel ratiopharm:

hvis De er allergisk over for clopidogrel eller et af de øvrige indholdsstoffer i Clopidogrel

ratiopharm (angivet i punkt 6).

hvis De har en aktiv blødning såsom et mavesår eller en blødning i hjernen;

hvis De lider af alvorlig leversygdom.

Hvis De mener, at ovenstående gælder for Dem, eller hvis De overhovedet er i tvivl, så rådfør Dem

med Deres læge, inden De tager Clopidogrel ratiopharm.

Advarsler og forsigtighedsregler

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, før De tager Clopidogrel ratiopharm:

hvis De har risiko for blødninger f.eks. på grund af:

en medicinsk lidelse, der medfører risiko for indre blødninger (såsom et mavesår)

en blødningslidelse, der giver Dem tendens til indre blødning (blødning inde i et af

kroppens væv, organer eller led)

en nylig alvorlig kvæstelse

et nyligt kirurgisk indgreb (gælder også tandoperationer)

et planlagt kirurgisk indgreb (gælder også tandoperationer) inden for de næste 7 dage

hvis De har haft en blodprop i en åre (arterie) i hjernen (iskæmisk apopleksi), inden for de

seneste 7 dage

hvis De lider af en nyre- eller leversygdom

hvis De har haft allergi over for eller en reaktion på et lægemiddel, der anvendes til at

behandle din sygdom.

Mens De er i behandling med Clopidogrel ratiopharm:

Skal De fortælle Deres læge, at De er i behandling med Clopidogrel ratiopharm hvis De

skal have foretaget en planlagt operation (også hos tandlægen),.

Skal De også fortælle det til Deres læge med det samme, hvis De udvikler en medicinsk

tilstand (trombocytisk trombocytopenisk purpura eller TTP), der giver feber og blå

mærker under huden, der kan fremstå som små røde prikker, med eller uden uforklarlig

ekstrem træthed, forvirring, gulning af huden eller øjnene (gulsot) (se afsnit 4

’Bivirkninger’)

Kan det tage lidt længere end normalt, før blødningen stopper, hvis De skærer Dem eller

kommer til skade. Dette skyldes medicinens virkemåde, da den forhindrer blodet i at

størkne. Ved mindre sår og skader, som hvis De f.eks. skærer Dem under barbering, er

dette som regel ikke noget problem. Hvis De er bekymret over Deres blødning, skal De

omgående kontakte Deres læge (se afsnit 4 ’Bivirkninger’).

Kan Deres læge bede om blodprøver

Børn

Anvend ikke dette lægemiddel til børn, da det er uden effekt på dem.

Brug af anden medicin sammen med Clopidogrel ratiopharm:

Fortæl altid lægen eller apotekspersonalet, hvis De tager/bruger anden medicin eller har gjort det for

nylig.

Visse andre typer medicin kan påvirke brugen af Clopidogrel ratiopharm eller omvendt.

Det er særlig vigtigt, at De fortæller det til Deres læge, hvis De tager

blodfortyndende medicin, der tages gennem munden for at nedsætte dannelse af blodpropper

en type smertestillende medicin (nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler, NSAID’er)som

normalt gives til behandling af smertefulde og/eller betændelseslignende tilstande i muskler

eller led

heparin eller anden medicin til indsprøjtning for at nedsætte dannelse af blodpropper

omeprazol, es

omeprazol eller cimetidin, til behandling af for meget mavesyre

fluconazol, voriconazol, ciprofloxacin eller chloramphenicol, der anvendes til behandling af

bakterie- og svampeinfektioner

fluoxetin, fluvoxamin eller moclobemid, medicin der anvendes mod depression

carbamazepin eller oxcarbazepin, medicin der anvendes mod bestemte former for epilepsi

ticlopidin, der er anden medicin mod blodpropper

Acetylsalicylsyre er et stof, der indgår i mange typer medicin til smertelindring og febersænkning.

Lejlighedsvis brug af acetylsalicylsyre (højst 1000 mg i løbet af et døgn) skulle generelt ikke give

problemer. Under andre omstændigheder skal langvarig brug overvejes i samråd med Deres læge.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Brug af Clopidogrel ratiopharm sammen med mad og drikke

Clopidogrel ratiopharm kan tages med eller uden mad.

Graviditet og amning

Det er bedst ikke at tage denne medicin under graviditet og amning.

Hvis De er gravid eller har mistanke om, at De kan være gravid, skal De fortælle det til Deres læge

eller apoteket, før De tager Clopidogrel ratiopharm. Hvis De bliver gravid, mens De tager Clopidogrel

ratiopharm, skal De omgående kontakte Deres læge, da det frarådes at tage Clopidogrel ratiopharm

under graviditet.

De må ikke amme, når De tager denne medicin.

Hvis De ammer eller planlægger at amme, skal De tale med Deres læge, før De tager denne medicin..

Spørg Deres læge eller apoteket til råds, inden De tager nogen form formedicin.

Trafik- og arbejdssikkerhed

Det er usandsynligt, at Clopidogrel ratiopharm vil påvirke Deres evne til at føre motorkøretøj eller

betjene maskiner.

Clopidogrel ratiopharm

indeholder hydrogeneret ricinusolie

Dette kan forårsage mavetilfælde eller diarré

3.

Sådan skal De tage Clopidogrel ratiopharm

Tag/brug altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er De i tvivl, så

spørg lægen eller på apoteket.

Den anbefalede dosis er 1 tablet Clopidogrel ratiopharm af 75 mg daglig, som indtages gennem

munden alene eller i forbindelse med et måltid. Medicinen tages regelmæssigt og på samme tid hver

dag.

De skal fortsætte med at tage Clopidogrel ratiopharm, så længe Deres læge udskriver det til Dem.

Hvis De har taget for meget Clopidogrel ratiopharm

Kontakt Deres læge eller tag på den nærmeste skadestue på grund af den øgede blødningsrisiko.

Hvis De har glemt at tage Clopidogrel ratiopharm

Hvis De glemmer at tage en dosis Clopidogrel ratiopharm til sædvanlig tid, men kommer i tanke om

det i løbet af 12 timer, skal De omgående tage tabletten og dernæst tage den næste tablet til sædvanlig

tid. Hvis De glemmer at tage en tablet i over 12 timer, skal De blot tage den næste enkeltdosis til

sædvanlig tid. De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for den glemte tablet.

Hvis De holder op med at tage Clopidogrel ratiopharm

De må ikke ophøre med behandlingen, medmindre Deres læge fortæller Dem, at De skal gøre

det.

. Kontakt Deres læge eller apoteket, før De holder op.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Kontakt Deres læge med det samme, hvis De oplever:

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

-

feber, tegn på infektion eller alvorlig kraftesløshed (asteni). Dette kan ske på grund af et

sjældent fald i visse blodlegemer

-

tegn på leverproblemer såsom gulning af huden og/eller øjnene (gulsot), uanset om det

sker i forbindelse med blødninger, som viser sig under huden som små røde prikker,

og/eller forvirring (se afsnit 2 Advarsler og forsigthedsregler’)

-

hævelser i munden eller hudproblemer såsom udslæt og kløe, blister på huden. Dette kan

være tegn på en allergisk reaktion.

Den almindeligste bivirkning,

der er set med clopidogrel, er blødning. Blødning kan forekomme i

form af blødninger fra mave eller tarm, blå mærker, hæmatom (usædvanlig blødning eller

blodudtrædning i underhuden), næseblod, blod i urinen,. I nogle enkelte tilfælde er der indberettet

blødning i øjne, hoved, lunger eller led.

Hvis De får langvarige blødninger, mens De tager Clopidogrel ratiopharm.

Hvis De skærer Dem

eller kommer til skade, kan det tage lidt længere end normalt, før blødningen stopper. Dette skyldes

medicinens virkemåde, da den forhindrer blodet i at størkne. Ved mindre sår og skader, som hvis De

f.eks. skærer Dem under barbering, er dette som regel ikke noget problem. Hvis De er bekymret over

Deres blødning, skal De omgående kontakte Deres læge (se afsnit 2 ’Advarsler og

forsigtighedsregler’).

Øvrige bivirkninger ved Clopidogrel ratiopharm:

Almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10 patienter):

Diaré, mavesmerter fordøjelsesbesvær eller halsbrand.

Ikke almindelige bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 100 patienter):

Hovedpine, mavesår, opkastninger, kvalme, forstoppelse, luft i maven eller tarmene, udslæt,

kløe, svimmelhed, prikkende fornemmelse og følelsesløshed.

Sjældne bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 1.000 patienter):

Svimmelhed (vertigo).

Meget sjældne bivirkninger (kan påvirke op til 1 ud af 10.000 patienter):

Gulsot; alvorlige mavesmerter med eller uden rygsmerter; feber, åndedrætsbesvær ind imellem i

ledsaget af hoste; generelle allergiske reaktioner (f.eks. varmefølelse over hele kroppen med

pludselig almen utilpashed og eventuel besvimelse); hævelse i munden; blister på huden; allergi

på huden; ømhed i munden (stomatitis); blodtryksfald; forvirring; hallucinationer; ledsmerter;

muskelsmerter; smagsforstyrrelser.

I øvrigt kan Deres læge eventuelt finde ændringer i resultaterne af Deres blod- eller urinprøver.

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Sundhedsstyrelsen via det nationale rapporteringssystem anført

i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere information

om sikkerheden af dette lægemiddel.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

5.

Opbevaring

Opbevares i den originale blisterpakning for at beskytte mod fugt.

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på æsken og blisterpakningen efter Exp.

Udløbsdatoen er den sidste dag i den nævnte måned.

Brug ikke Clopidogrel ratiopharm hvis De bemærker synlige tegn på skade på blisterpakningen eller

de filmovertrukne tabletter.

Spørg på apoteket, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

Clopidogrel ratiopharm indeholder:

Aktivt stof: clopidogrel. Hver tablet indeholder 75 mg clopidogrel (som besilat).

Øvrige indholdsstoffer (se pkt. 2 ”Clopidogrel ratiopharm indeholder hydrogeneret ricinusolie”):

Tabletkerne:

Makrogol 6000

mikrokrystallinsk cellulose (E460)

crospovidon type A

ricinusolie, hydrogeneret

Filmovertræk:

Makrogol 6000

ethylcellulose (E462)

titandioxid (E171)

Udseende og pakningsstørrelser

Clopidogrel ratiopharm 75 mg filmovertrukne tabletter er hvide til råhvide, marmorerede, runde og

bikonvekse. De udleveres i papæsker der indeholder 7, 14, 28, 30, 50, 84, 90 og 100 tabletter i

blisterpakninger af aluminium. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Archie Samuel s.r.o.

Slunná 16

61700 Brno

Den Tjekkiske republik

Fremstiller

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Strasse 3

89143 Blaubeuren

Tyskland

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG

Tél/Tel: +32 3 820 73 73

Lietuva

UAB "Sicor Biotech"

Tel: +370 5 266 0203

България

Тева Фармасютикълс България ЕООД

Teл: +359 2 489 95 82

Luxembourg/Luxemburg

ratiopharm GmbH

Tel: +49 731 402 02

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251 007 111

Magyarország

Teva Magyarország Zrt.

Tel.: +36 1 288 64 00

Danmark

Teva Denmark ApS

Tlf: +45 44 98 55 11

Malta

Drugsales Ltd.

Tel: +356 21 419070

Deutschland

ratiopharm GmbH

Tel: +49 731 402 02

Nederland

ratiopharm Nederland B.V.

Tel: +31 800 0228 400

Eesti

UAB "Sicor Biotech" Eesti filiaal

Tel: +372 661 0801

Norge

Teva Norway AS

Tlf: +47 66 77 55 90

Ελλάδα

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 210 72 79 099

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH

Tel: +43 1 97 007

España

ratiopharm España, S.A.

Tél: +34 91 567 29 70

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 345 93 00

France

Teva Santé SAS

Tél: +33 1 55 91 78 00

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda

Tel: +351 21 423 59 10

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L

Tel: +40 21 230 65 24

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 51 321740

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 1 58 90 390

Ísland

Teva UK Limited, Bretland

Sími: +44 1323 501 111

Slovenská republika

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +421 2 57 26 79 11

Italia

Teva Italia S.r.l.

Tel: +39 02 89 17 98 1

Suomi/Finland

ratiopharm Oy

Puh/Tel: +358 20 180 5900

Κύπρος

Teva Ελλάς Α.Ε., Ελλάδα

Sverige

Teva Sweden AB

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Τηλ: +30 210 72 79 099

Tel: +46 42 12 11 00

Latvija

UAB "Sicor Biotech" filiāle Latvijā

Tel: +371 677 849 80

United Kingdom

Teva UK Limited

Tel: +44 1323 501 111

Denne indlægsseddel blev senest ændret den

De kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

BILAG I

PRODUKTRESUMÉ

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

Clopidogrel ratiopharm 75 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 75 mg af clopidogrel (som besilat).

Hjælpestoffer, som behandleren skal være opmærksom på:

Hver filmovertrukket tablet indeholder 3,80 mg hydrogeneret ricinusolie.

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukket tablet.

Hvide til råhvide, marmorerede, runde og bikonvekse filmovertrukne tabletter.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

Clopidogrel er indiceret hos voksne til forebyggelse af aterotrombotiske hændelser hos:

Patienter med myokardieinfarkt (fra få dage, men ikke over 35 dage), iskæmisk

slagtilfælde (fra 7 dage, men ikke over 6 måneder) eller påviste perifere

kredsløbsforstyrrelser.

For yderligere oplysninger henvises til pkt. 5.1.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Voksne og ældre

Clopidogrel bør gives som en enkelt daglig dosis på 75 mg.

Hvis en dosis glemmes:

MInden for mindre end 12 timer efter planlagt administration: patienten børskal straks

tage den glemte dosis og tage den næste dosis som planlagt.

MVed mere end 12 timer efter planlagt administration: patienten børskal tage næste dosis

som planlagt og ikke tage dobbelt dosis.

Pædiatrisk population

Clopidogrel bør ikke anvendes til børn på grund af problemstillinger vedrørende virkning (se

pkt. 5.1).

Nedsat nyrefunktion

Der er kun begrænset erfaring med behandling af patienter med nedsat nyrefunktion (se

pkt. 4.4).

Nedsat leverfunktion

Erfaringen med behandling af patienter med moderate leversygdomme, der kan have

blødningstendens, er begrænset. (se pkt. 4.4)

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Administration

Oral anvendelse

Kan indtages med ogeller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne

anført i pkt. 2 eller pkt. 6.1.

Stærkt nedsat leverfunktion.

Aktiv patologisk blødning såsom peptisk ulcus eller intrakraniel blødning.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Blødning og hæmatologiske sygdomme

På grund af risikoen for blødninger og hæmatologiske bivirkninger bør det med det samme overvejes

at kontrollere blodstatus og/eller foretage andre passende prøver, hvis der opstår kliniske symptomer,

der tyder på blødninger i løbet af behandlingen (se pkt. 4.8). Ligesom andre antitrombotiske midler

skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til patienter med risiko for tiltagende blødninger pga.

traumer, kirurgi eller andre patologiske tilstande samt til patienter, der samtidigt behandles med ASA,

heparin, glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere eller nonsteroide antiinflammatoriske lægemidler

(NSAID’er)

inklusive cox-2 hæmmere. Patienterne skal kontrolleres omhyggeligt for tegn på blødninger, herunder

okkulte blødninger, især i behandlingens første uger og/eller efter invasive hjerteindgreb eller -kirurgi.

Samtidig administration af clopidogrel og orale antikoagulantia kan ikke anbefales, da det kan øge

blødningstendensen (se pkt. 4.5).

For patienter, der skal have foretaget elektiv kirurgi, og hvor en midlertidig antitrombotisk effekt ikke

er ønskelig, bør clopidogrel seponeres 7 dage før indgrebet. Før planlagt kirurgi og før ordination af

nye lægemidler bør patienten informere sin læge og tandlæge om, at de tager clopidogrel. Clopidogrel

øger kapillærblødningstiden og bør anvendes med forsigtighed hos patienter med læsioner, der

indebærer øget blødningstendens (specielt gastrointestinalt og intraokulært).

Patienter i behandling med clopidogrel bør informeres om, at det kan tage længere tid end normalt at

standse blødninger, samt at de bør kontakte deres læge ved enhver usædvanlig blødning (sted eller

varighed).

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP)

Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er indberettet i meget sjældne tilfælde hos patienter i

behandling med clopidogrel, enkelte gange efter kort tids brug. Det er karakteriseret ved

trombocytopeni og mikroangiopatisk hæmolytisk anæmi i forbindelse med enten neurologiske fund,

renal dysfunktion eller feber. TTP er en potentielt letal tilstand, der kræver øjeblikkelig behandling,

der omfatter plasmaferese.

Nyligt iskæmisk apopleksi

På grund af manglende data kan clopidogrel ikke anbefales til akut iskæmisk slagtilfælde (inden for

7 dage efter iskæmisk stroke).

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetik: Hos patienter med nedsat CYP2C19- metabolisme omdanners en mindre del af den

anbefalede dosis af clopidogrel færre aftil den aktive metabolitter af clopidogrel og har derfor en

mindre effekt på trombocytfunktionen (se pkt. 4.2). Patienter med nedsat metabolisme med akut

koronart syndrom eller som har fået foretaget perkutan koronar intervention behandlet med

clopidogrel i de anbefalede doser kan udvise en højere frekvens af kardiovaskulære hændelser end

patienter med normal CYP2C19 funktion (se pkt. 5.2). Tests er til rådighed gængelige til at

identificere en patients CYP2C19-genotype. Disse tests kan anvendes som en hjælp til at fastlægge

den terapeutiske strategi.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Anvendelse af lægemidler, der hæmmer aktiviteten af CYP2C19, kan forventes at resultere i nedsat

niveau af clopidogrels aktive metabolit og dermed nedsat klinisk virkning, da clopidogrel til dels

metaboliseres til dets aktive metabolit af CYP2C19. Den kliniske relevans af denne interaktion er uvis.

Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af stærke eller

intermediate

CYP2C19-hæmmere (se

pkt. 4.5 for en liste over CYP2C19-hæmmere, se også pkt. 5.2).

Krydsallergi

Patienter bør vurderes for tidligere overfølsomhed over for et andet thienopyridin (såsom ticlopidin,

prasugrel), da der er rapporteret om krydsallergi mellem thienopyridiner (se pkt. 4.8). Patienter, der

tidligere har haft overfølsomhed over for andre thienopyridiner, skal monitoreres omhyggeligt for tegn

på overfølsomhed over for clopidogrel under behandlingen.

Nedsat nyrefunktion

Der er begrænset erfaring med behandling af patienter med nyresygdom. Derfor skal clopidogrel

anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

Nedsat leverfunktion

Der er begrænset erfaring med clopidogrel til patienter med moderat leversygdom, som kan have

blødningstendens. Derfor skal clopidogrel anvendes med forsigtighed til disse patienter (se pkt. 4.2).

Hjælpestoffer

Clopidogrel ratiopharm indeholder hydrogeneret ricinusolie, hvilket kan forårsage maveproblemer og

diarré.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Orale antikoagulantia:

Samtidig administration af clopidogrel og orale antikoagulantia kan ikke

anbefales, da det kan øge blødningstendensen (se pkt. 4.4). Selvom administration af 75 mg

clopidogrel pr. dagligt ikke ændrede S-warfarins farmakokinetik eller International Normalised Ratio

(INR) hos patienter i langtidsbehandling med warfarin, øgede samtidig administration af clopidogrel

medog warfarin blødningsrisikoen på grund af uafhængige effekter på hæmostasen.

Glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere:

Clopidogrel skal anvendes med forsigtighed til patienter med øget

risiko for blødninger pga. traumer, kirurgi eller andre patologiske tilstande, hvor patienten samtidigt

behandles med glykoprotein IIb/IIIa-hæmmere (se pkt. 4.4).

Acetylsalicylsyre (ASA):

ASA ændrede ikke på, at clopidogrel hæmmer den trombocytaggregation

som ADP inducerer, men clopidogrel forstærkede virkningen af ASA den trombocytaggregation som

kollagen inducerer. Samtidig indgift af 500 mg ASA to gange daglig på en enkelt dag øgede imidlertid

ikke signifikant den forlængede kapillærblødningstid, som indgift af clopidogrel bevirkede. Der er

mulighed for en farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel og acetylsalicylsyre, som kan

medføre øget blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4).

Heparin:

I et klinisk studie med raske forsøgspersoner gav clopidogrel ikke anledning til ændring af

heparindosis og det forandrede ikke heparins virkning på koagulationen. Samtidig indgift af heparin

havde ingen virkning på den hæmning af trombocytaggregationen som clopidogrel inducerer. Der er

mulighed for en farmakodynamisk interaktion mellem clopidogrel og heparin, som kan medføre øget

blødningsrisiko. Der rådes derfor til forsigtighed ved samtidig brug (se pkt. 4.4).

Trombolytika:

Sikkerheden ved samtidig administration af clopidogrel, fibrin eller non-

fibrinspecifikke trombolytiske midler og hepariner blev bedømt hos patienter med akut

myokardieinfarkt. Hyppigheden af klinisk signifikant blødning var den samme som den, der ses, når

trombolytiske midler og heparin indgives samtidig med ASA (se pkt. 4.8).

NSAID’er:

I et klinisk studie foretaget på raske forsøgspersoner øgede den samtidige administration af

clopidogrel og naproxen okkult gastrointestinalt blodtab. Imidlertid er det på grund af manglen på

interaktionsstudier med andre NSAID’er ikke umiddelbart klart, om der er øget risiko for

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

gastrointestinal blødning med alle NSAID-præparater. Derfor bør samtidig administration af

NSAID’er inklusive cox-2 hæmmere og clopidogrel foregå med forsigtighed (se pkt. 4.4).

Anden samtidig behandling:

Da clopidogrel til dels metaboliseres til dets aktive metabolit af CYP2C19

kan anvendelse af medicin, der hæmmer aktiviteten af dette enzym, forventes at resultere i nedsat

niveau af clopidogrels aktive metabolit. Den kliniske relevans af denne interaktion er uvis. Som

forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af stærke eller

intermediate

CYP2C19-hæmmere (se pkt.

4.4 og 5.2).

Lægemidler, der hæmmer CYP2C19, inkluderer omeprazol og esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin,

moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidin, ciprofloxacin, cimetidin, carbamazepin, oxcarbazepin

og chloramphenicol.

Syrepumpehæmmere (PPI):

80 mg omeprazol en gang daglig administreret enten samtidigt med clopidogrel eller med 12 timers

mellemrum nedsatte eksponeringen for den aktive metabolit med 45 % (ved initial

stabilisermætningsdosis) og 40 % (vedligeholdelsesdosis). Denne nedgang var associeret med en 39 %

(initial stabiliseringsdosismætningsdosis) og 21 % (vedligeholdelsesdosis) reduktion i

trombocythæmning. Esomeprazol forventes at give en lignende interaktion med clopidogrel.

Der er indrapporteret inkonsistente data fra både observationsstudier og kliniske studier vedrørende de

kliniske konsekvenser af denne farmakokinetiske (PK)/farmakodynamiske (PD) interaktion med

hensyn til alvorlige kardiovaskulære hændelser. Som forholdsregel frarådes samtidig anvendelse af

omeprazol eller esomeprazol (se pkt. 4.4).

Der er observeret mindre udtalte reduktioner af eksponeringen for den aktive metabolit med

pantoprazol ellerog lansoprazol.

Plasmakoncentrationerne af den aktive metabolit blev reduceret med 20 % (initial

stabiliseringsdosismætningsdosis) og 14 % (vedligeholdelsesdosis) underved samtidig behandling med

80 mg pantoprazol en gang daglig. Dette var associeret med en reduktion i den gennemsnitlige

trombocythæmning på henholdsvis 15 % og 11 %. Disse resultater indikerer, at clopidogrel kan

administreres sammen med pantoprazol.

Der foreligger ikke beviser for, at andre lægemidler, der reducerer mavesyren, såsom H

-blokkere

(med undtagelse af cimetidin, der er en CYP2C19-hæmmer) eller antacida, påvirker clopidogrels

antitrombotiske aktivitet.

Andre lægemidler: Der er gennemført en række andre kliniske studier med clopidogrel og anden

samtidig medicinering for at undersøge muligheden for farmakodynamisk og farmakokinetisk

interaktion. Der blev ikke observeret nogen klinisk signifikante farmakodynamiske interaktioner, når

clopidogrel blev indgivet samtidig med atenolol, nifedipin eller både atenolol og nifedipin. Herudover

blev clopidogrels farmakodynamiske aktivitet ikke påvirket signifikant af samtidig administration af

phenobarbital eller østrogen.

Hverken digoxins eller theophyllins farmakokinetik blev ændret ved samtidig administration af

clopidogrel. Antacida påvirkede ikke omfanget af absorptionen af clopidogrel.

Data fra studier med humane levermikrosomer viste, at clopidogrels carboxylsyremetabolit kunne

hæmme aktiviteten af cytochrom P

isoenzym 2C9. Dette kunne muligvis føre til forhøjede

plasmaniveauer af lægemidler som phenytoin og tolbutamid samt de NSAID’er, som metaboliseres af

cytochrom P

2C9. Data fra CAPRIE-undersøgelsen indikerer, at phenytoin og tolbutamid, som

metaboliseres af CYP2C9, kan administreres samtidig med clopidogrel uden risiko.

Ud over ovenstående oplysninger om specifik lægemiddelinteraktion er der ikke udført

interaktionsstudier med clopidogrel og visse lægemidler, som almindeligvis gives til patienter med

aterotrombotiske sygdomme. Imidlertid fik de patienter, som indgik i kliniske studier med clopidogrel,

en lang række ledsagende lægemidler såsom diuretika, beta-blokkere, ACE-hæmmere, calcium-

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

antagonister, kolesterolsænkende midler, dilatatorer med effekt på koronarkarrene, antidiabetika

(inklusive insulin), antiepileptika samt GPIIb/IIIa-hæmmere, uden at der blev påvist klinisk

signifikante uønskede interaktioner.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

Da der ikke foreligger kliniske data om eksponering for clopidogrel under graviditet, foretrækkes det,

at clopidogrel ikke anvendes under graviditet af sikkerhedsmæssige årsager.

Dyreforsøg indikerer hverken direkte eller indirekte skadelige virkninger, hvad angår graviditet,

embryoets/fostrets udvikling, fødslen eller den postnatale udvikling (se pkt. 5.3).

Amning

Det er ukendt, om clopidogrel udskilles i human modermælk. Dyreforsøg har vist, at clopidogrel

udskilles i modermælken. Som forholdsregel bør amning ophøre under behandling med clopidogrel.

Fertilitet

I dyreforsøg blev det ikke vist, at Clopidogrel ændrer fertiliteten.

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Clopidogrel påvirker ikke eller kun i ubetydelig grad evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner.

4.8

Bivirkninger

Resumé af bivirkningsprofilen

Erfaring fra kliniske undersøgelser

Clopidogrel er blevet evalueret sikkerhedsmæssigt hos patienter, der blev behandlet i mindst 1 år. De

klinisk relevante bivirkninger observeret i CAPRIE-undersøgelsen beskrives nedenfor. Samlet set var

clopidogrel 75 mg/dag sammenligneligt med ASA 325 mg/dag i CAPRIE, uden hensyntagen til alder,

køn eller race. Ud over erfaringerne fra de kliniske studier, er der spontant blevet rapporteret

bivirkninger.

Blødning er den mest almindeligt indrapporterede bivirkning fra både kliniske studier, såvel som fra

post-marketing erfaring, hvor den mestendels blev indrapporteret i løbet af behandlingens første

måned.

I CAPRIE var den generelle forekomst af blødninger 9,3 % hos patienter behandlet med enten

clopidogrel eller ASA. Forekomsten af svære tilfælde var ens for clopidogrel og for ASA.

Oversigt over bivirkninger i tabelform

Bivirkninger der opstod enten under de kliniske studier eller der spontant blev indberettet er beskrevet

i tabellen nedenfor. Hyppighed defineres i henhold til følgende konvention: almindelig (>1/100 til

<1/10), ikke almindelig (>1/1.000 til <1/100), sjælden (>1/10.000 til <1/10.000), meget sjælden

<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data). Indenfor hver gruppe af

bivirkninger med samme frekvens er bivirkningerne opstillet efter, hvor alvorligede er. De alvorligste

bivirkninger er anført først.

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden, ikke

kendt*

Blod og

lymfesystem

Trombocytopeni,

leukopeni,

eosinofili

Neutropeni,

inklusiv svær

neutropeni

Trombotisk

trombocytopenisk

purpura (TTP) (se

afsnit 4.4), aplastisk

anæmi, pancytopeni,

agranulocytose, alvorlig

trombocytopeni,

granulocytopeni, anæmi

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden, ikke

kendt*

Immunsystemet

Serumsygdom,

anafylaktiske reaktioner,

krydsallergiske

reaktioner mellem

thienopyridiner (såsom

ticlopidin, prasugrel) (se

pkt. 4.4)*

Psykiske

forstyrrelser

Hallucinationer,

konfusion

Nervesystemet

Intrakraniel

blødning (nogle

med letal

udgang),

hovedpine,

paræstesi,

svimmelhed

Smagsforstyrrelser

Øjne

Øjenblødning

(konjunktival,

okular, retinal)

Øre og labyrint

Vertigo

Vaskulære

sygdomme

Hæmatom

Alvorlig blødning,

blødning i operationssår,

vaskulitis, hypotension

Luftveje, thorax og

mediastinum

Epistaxis

Blødning i luftvejene

(hæmoptyse, pulmonal

blødning),

bronkospasmer,

interstitiel pneumoni

Mave-tarm-kanalen

Gastrointestinal

blødning, diarré,

abdominalsmerter,

dyspepsi

Mavesår og

duodenalt ulcus,

gastritis,

opkastning,

kvalme,

forstoppelse,

flatulens

Retroperitoneal

blødning

Gastrointestinal og

retroperitoneal blødning

med letalt udfald,

bugspytkirtelbetændelse,

colitis (inklusive

ulcerosa eller

lymfocytisk colitis),

stomatitis

Lever og galdeveje

Akut leversvigt,

hepatitis, unormal

leverfunktionstest

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Systemorganklasse

Almindelig

Ikke almindelig

Sjælden

Meget sjælden, ikke

kendt*

Hud og subkutane

væv

Blå mærker

Pruritus, kløe,

purpura

Bulløs dermatitis

(toksisk epidermal

nekrolyse, Stevens-

Johnsons syndrom,

erythema multiforme),

angioødem

lægemiddelinduceret

overfølsomhedssyndrom,

medikamentelt udslæt

med eosinofili og

systemiske symptomer

(DRESS), erytematøst

udslæt, urticaria, eksem,

lichen planus

Knogler, led,

muskler og

bindevæv

Muskuloskeletal

blødning

(blødudtrædning i led),

artrit, arthralgi,

muskelsmerter.

Nyrer og urinveje

Hæmaturi

Glomerulonefrit, øget

blodkreatinin-niveau

Almene symptomer

og reaktioner på

administrationsstedet

Blødning ved

injektionssteder

Feber

Undersøgelser

Forlænget

blødningstid, fald

i neutrofiltal, fald

i trombocyttal.

* Information relateret til clopidogrel med hyppighed ”ikke kendt”.

Indberetning af mistænkte bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af mistænkte bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle mistænkte bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Overdosering efter administration af clopidogrel kan føre til forlænget blødningstid og efterfølgende

blødningskomplikationer. Hvis der observeres blødning, bør passende behandling overvejes. Der er

ikke fundet en aktiv farmakologisk antidot til clopidogrel. Ved behov for hurtig behandling af

forlænget kapillærblødningstid kan en trombocytinfusion muligvis modvirke effekten af clopidogrel.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Trombocytfunktionshæmmende midler eksklusive heparin,

ATC-kode: B01AC-04.

Virkningsmekanisme

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Clopidogrel er et prodrug, hvor en af metabolitterne hæmmer trombocyaggregationen. Clopidogrel

skal metaboliseres af CYP450-enzymer for at danne den aktive metabolit, der hæmmer

trombocytaggregationen.

Clopidogrels aktive metabolit hæmmer selektivt bindingen af adenosindiphosphat (ADP) til dets

trombocytreceptor P2Y

og den efterfølgende ADP-medierede aktivering af GBIIb-IIIa-komplekset,

hvorved trombocytaggregationen hæmmes. Clopidogrel binder sig irreversibelt til trombocytternes

ADP-receptor, hvorfor trombocytaggregationen hæmmes i resten af trombocytternes levetid (ca. 7-10

dage), og normal trombocytfunktion generhverves med den hastighed, hvormed trombocytterne

omsættes. Den trombocytaggregation, der induceres af andre agonister end ADP, hæmmes også ved

blokering af den forstærkning af trombocytaktiveringen, der udløses af frigivet ADP.

Da den aktive metabolit dannes af CYP450-enzymer, hvoraf nogle er polymorfe eller genstand for

hæmning af andre lægemidler, vil ikke alle patienter opnå passende trombocytaggregation.

Farmakodynamisk virkning

Gentagne doser på 75 mg/dag hæmmede i væsentlig grad den trombocytaggregation som ADP

inducerer fra den første dag. Dette øgedes progressivt og nåede steady state mellem dag 3 og dag 7.

Ved steady state var den hæmningsgrad, der blev iagttaget med en dosis på 75 mg/dag, mellem 40 %

og 60 %. Trombocytaggregation og kapillærblødningstid vendte gradvist tilbage til baselineværdierne,

almindeligvis inden for 5 dage efter behandlingens ophør.

Klinisk virkning og sikkerhed

Nyligt myokardieinfarkt (MI), nylig apopleksi eller påvist perifer arteriel lidelse

CAPRIE-studiet omfattede 19.185 patienter med aterotrombose manifesteret ved nyligt

myokardieinfarkt (<35 dage), nylig iskæmisk apopleksi (mellem 7 dage og 6 måneder) eller påviste

perifere kredsløbsforstyrrelser (PAD). Patienterne blev randomiseret til clopidogrel 75 mg/dag eller

ASA 325 mg/dag og blev kontrolleret i 1-3 år. I delgruppen med myokardieinfarkt fik de fleste

patienter ASA i de førstfølgende dage efter det akutte myokardieinfarkt.

Clopidogrel reducerede signifikant forekomsten af nye iskæmiske tilfælde (kombineret endepunkt, der

omfattede myokardieinfarkt, iskæmisk apopleksi og vaskulær død) ved sammenligning med ASA. I

intention-to-treat

-analysen blev der observeret 939 tilfælde i clopidogrelgruppen og 1.020 tilfælde i

ASA-gruppen (relativ risikoreduktion (RRR) 8,7 % [95 % CI: 0,2-16,4], p=0,045), hvilket for hver

1000 patienter, der blev behandlet i 2 år, svarer til, at yderligere 10 [CI: 0-20] patienter beskyttes mod

et nyt iskæmisk tilfælde. En analyse med total mortalitet som sekundært endepunkt viste ingen

signifikant forskel mellem clopidogrel (5,8 %) og ASA (6,0 %).

I en delgruppeanalyse af inklusionsgrupperne (myokardieinfarkt, iskæmisk apopleksi og PAD) syntes

udbyttet at være størst (dvs. den opnåede statisk signifikans ved p=0,003) hos patienter, som indgik på

grund af PAD (især de patienter, som tidligere også havde haft et myokardieinfarkt) (RRR = 23,7 %,

CI: 8,9 til 36,2) og mindst (= afveg ikke signifikant fra ASA) hos patienter med apopleksi

(RRR = 7,3 %, CI: -5,7 til 18,7 [p=0,258]). Hos de patienter, som alene indgik i studiet på grund af et

nyligt myokardieinfarkt, lå clopidogrel numerisk lavere, men ikke statistisk forskelligt fra ASA

(RRR = 4,0 %, CI: -22,5 til 11,7 [p=0,639]). Endvidere tydede en analyse af aldersbaserede delgrupper

på, at fordelen ved clopidogrel hos patienter over 75 år var mindre end hos patienter ≤75 år.

Da CAPRIE-studiet imidlertid ikke havde statistisk styrke til at evaluere virkningen i de enkelte

delgrupper, kan det ikke udledes, hvorvidt forskellene i relativ risikoreduktion på tværs af

inklusionskriterierne er reelle eller tilfældige.

Pædiatrisk population

I et dosiseskaleringsstudie med 86 nyfødte eller spædbørn op til 24 måneder med risiko for trombose

(PICOLO) blev clopidogrel evalueret ved konsekutive doser på 0,01, 0,1 og 0,2 mg/kg til nyfødte og

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

spædbærn og ved 0,15 mg/kg alene til nyfødte. En dosis på 0,2 mg/kg opnåede en gennemsnitlig

procentvis hæmning på 49,3% (5 µM ADP-induceret trombocytaggregation), hvilket er

sammenligneligt med voksne, der tager Plavix 75 mg/dag.

I et randomiseret, dobbelblindt, parallelgruppestudie (CLARINET) blev 906 pædiatriske patienter

(nyfødte og spædbørn) med cyanotisk kongenit hjertesygdom palliativt opereret med en systemisk-til-

pulmonalarterie shunt randomiseret til at få clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) eller placebo (=439) med

samtidig standardbehandling indtil tidspunktet for 2. stadie-kirurgi. Den gennemsnitlige tid fra

anlæggelse af palliativ shunt til første administration af studielægemidlet var 20 dage. Ca. 88% af

patienterne fik samtidig ASA (interval 1 til 23 mg/kg/dag). Der var ingen signifikant forskel mellem

grupperne i det primære sammensatte endepunkt død, shunttrombose eller hjerterelateret intervention

før 120-dages-alderen efter en hændelse betragtet som værende af trombotisk art (89 [19,1%] i

clopidogrelgruppen og 90 [20,5%] i placebogruppen) (se pkt. 4.2). Blødning var den hyppigst

rapporterede bivirkning både i clopidogrel- og placebogruppen; der var imidletid ingen signifikant

forskel i blødningsfrekvensen mellem de to grupper. I den forlængede sikkerhedsopfølgning af studiet

fik 26 patienter, der stadig havde shunten indopereret, da de fyldte 1 år, clopidogrel til de var op til 18

måneder gamle. Ingen nye sikkerhedsricisi blev konstateret under denne langtidsopfølgning.

CLARINET- og PICOLO-studierne blev udført ved brug af en opløsning af clopidogrel. I et studie af

den relative biotilgængelighed hos voksne absorberedes opløsningen af clopidogrel i et lignende

omfang og med en lidt højere absorptionsrate af den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit

sammenlignet med den godkendte tablet.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter enkelt og gentagne orale doser på 75 mg/dag bliver clopidogrel hurtigt absorberet. Den

gennemsnitlige peak-plasmakoncentration af uomdannet clopidogrel (ca. 2,2-2,5 ng/ml efter en enkelt

oral dosis på 75 mg) forekom ca. 45 minutter efter dosering. Absorptionen er mindst 50% baseret på

udskillelse af clopidogrels metabolitter i urinen.

Fordeling

Clopidogrel og den cirkulerende (inaktive) hovedmetabolit binder reversibelt

in vitro

til humane

plasmaproteiner (henholdsvis 98 % og 94 %). Bindingen er umættet

in vitro

over et bredt

koncentrationsområde.

Biotransformation

Clopidogrel bliver i udstrakt grad metaboliseret i leveren.

In vitro

in vivo

bliver clopidogrel

metaboliseret via to primære veje: En esterasemedieret, hvorved det hydrolyseres til dets inaktive

carboxylsyrederivat (85 % af de cirkulerende metabolitter), og en medieret af flere cytochrom P450-

isoenzymer. Clopidogrel metaboliseres først til en 2-oxo-clopidogrel-metabolit, der derefter

metaboliseres til den aktive metabolit, et tiolderivat af clopidogrel.

In vitro

bliver denne

metaboliseringsvej medieret af CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 og CYP2B6. Den aktive tiolmetabolit,

som er blevet isoleret

in vitro

, binder hurtigt og irreversibelt til blodpladereceptorerne, hvorved

trombocytaggregation hæmmes.

for den aktive metabolit er dobbelt så høj efter en enkelt 300 mg clopidogrel initial

mætningsdosis, som den er efter fire dage med 75 mg vedligeholdelsesdosis. C

opnås efter ca. 30-60

minutter aefter administration.

Elimination

Efter en oral dosis af

C-mærket clopidogrel hos mennesker blev ca. 50 % udskilt i urinen og ca. 46 %

i fæces i løbet af 120 timer efter dosering. Efter en enkelt dosering på 75 mg har clopidogrel en

halveringstid på ca. 6 timer. Halveringstiden for elimination af den cirkulerende (inaktive)

hovedmetabolit var 8 timer efter en enkelt og efter gentagen administration.

Farmakogenetik

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

CYP2C19 er involveret i dannelsen af såvel den aktive metabolit, som mellemstadiemetabolitten 2-

oxo-clopidogrel. Farmakokinetikken og den antitrombotiske effekt af den aktive metabolit, målt ved

ex

vivo

trombocytaggregationsundersøgelse, adskiller sig alt efter CYP2C19-genotype.

CYP2C19*1 allelen svarer til en fuldt funktionel metabolisme, mens CYP2C19*2 og CYP2C19*3

allelerne ikke er funktionelle. Allelerne CYP2C19*2 og CYP2C19*3 tegner sig for størstedelen af

alleler med nedsat funktion hos kaukasiske personer (85 %) og 99 % hos asiater med nedsat

metabolisme. Andre alleler, der associeres med manglende eller nedsat metabolisme er mindre hyppige

og inkluderer CYP2C19*4, *5, *6, *7 og *8.

En patient med status som poor

poor

metabolisers vil besidde to ikke-funktionelle alleller, som

beskrevet ovenfor. Den publicerede forekomst af poor

poor

metaboliser-genotyper er ca. 2 % for

kaukasiske personer, 4 % for negroide og 14 % for kinesiske. Der er tests tilgængelige til at bestemme

en patients CYP2C19 -genotype.

Et cross-over studie hos 40 raske forsøgspersoner, 10 i hver af de fire CYP2C19-metaboliske grupper

(ultrahurtig,

extensive

intermediate

eller

poor

), evaluerede farmakokinetisk og trombocythæmmende

respons ved dosering af 300 mg efterfulgt af 75 mg/dag og 600 mg efterfulgt af 150 mg/dag, hver i alt

5 dage (steady state). Det blev ikke observeret nogen betydende forskelle i eksponering for den aktive

metabolit og gennemsnitlig hæmning af trombocytfunktionen (IPA) mellem ultrahurtige,

extensive

eller

intermediate

metabolisers.

poor metabolisers

var eksponeringen nedsat med 63-71 %

sammenlignet med

extensive

metabolisers.

Ved 300 mg/75 mg dosisregimet var det

trombocythæmmende respons nedsat hos

poor

metabolisers

med en gennemsnitlig IPA (5 µM ADP)

på 24 % (24 timer) og 37 % (dag 5), sammenlignet med IPA på 39 % (24 timer) og 58 % (dag 5) for

extensive

metabolisers

og 37 % (24 timer) og 60 % (dag 5) hos

intermediate

metabolisers

. Når

poor

metabolisers

fik 600 mg/150 mg regimet var eksponeringen for den aktive metabolit større end ved

300 mg/75 regimet. Desuden var IPA på 32 % (24 timer) og 61 % (dag 5), hvilket var større end hos

poor

metabolisers

, der fik 300 mg/75 mg-regimet, og svarede til IPA ved 300 mg/75 mg regimet hos

de andre grupper af CYP2C19-

metabolisers.

Der er ikke etableret et relevant dosisregime for denne

patientpopulation i kliniske outcome-studier.

I overensstemmelse med resultaterne ovenfor blev det vist i en metaanalyse af 6 studier med 335

clopidogrelbehandlede ved steady state, at eksponeringen for den aktive metabolit blev nedsat med 28

% hos

intermediate

metabolisers

og med 72 % hos

poor

metabolis

ers

. Ved sammenligning

extensive

metabolisers

blev trombocythæmningen (5 µM ADP) nedsat med forskelle i IPA på

henholdsvis 5,9 % og 21,4 %.

Indflydelsen af CYP2C19-genotype på det kliniske udfald hos patienter i behandling med clopidogrel,

er ikke blevet evalueret i prospektive, randomiserede, kontrollerede studier. Der der dog foretaget et

antal retrospektive analyser for at evaluere denne effekt hos patienter i behandling med clopidogrel, for

hvem der foreligger resultater af genotyping: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-

TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) og ACTIVE-A (n=601) såvel som et antal publicerede

kohortestudier.

I TRITON-TIMI 38 og 3 af kohortestudierne (Collet, Sibbing, Giusti) havde den kombinerede gruppe

af patienter med status som enten

intermediate

eller

poor

metabolisers

en højere hyppighed af

kardiovaskulære hændelser (død, myokardieinfarkt og apopleksi) eller stenttrombose sammenlignet

extensive

metabolisers

I CHARISMA og et kohortestudie (Simon) sås kun en øget hyppighed af hændelser hos

poor

metabolisers

i sammenligning med

extensive

metabolisers

I CURE, CLARITY, ACTIVE-A og etn af kohortestudierne (Trenk) blev der ikke observeret nogen

øget forekomst af hændelser, baseret på metabolisk status.

Ingen af disse analyser var tilstrækkeligt store til at kunne detektere forskelle i outcome hos

poor

metabolisers

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Særlige patientgrupper

Farmakokinetikken af clopidogrels aktive metabolit er ikke kendt i nedenstående særlige

patientgrupper.

Nedsat nyrefunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig var hæmningen af ADP-induceret

trombocytaggregation lavere (25%) hos forsøgspersoner med alvorlig nyresygdom (kreatininclearance

5-15 ml/min) end der, der blev set hos raske forsøgspersoner. Forlængelsen i blødningtid var imidlertid

sammenlignelig med den, der blev set hos raske forsøgspersoner, som fik 75 mg clopidogrel daglig.

Den kliniske tolerance var endvidere god hos alle patienter.

Nedsat leverfunktion

Efter gentagen dosering med clopidogrel 75 mg daglig i 10 dage svarede den ADP-inducerede

trombocytaggregation hos patienter med alvorligt nedsat leverfunktion til den, der blev set hos raske

forsøgspersoner. Den gennemsnitlige blødningstid var endvidere ens i de to grupper.

Race

Hyppigheden af CYP2C19-alleler, der resulterer i moderat eller ringe CYP2C19-metabolisme, varierer

afhængigt af race/etnisk tilhørsforhold (se farmakogenetik). I litteraturen er der kun få tilgængelige

data, der tillader en vurdering af det kliniske udbytte af CYP2C19-genotypning i asiatiske

befolkningsgrupper.

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

I prækliniske forsøg på rotter og bavianer var den hyppigst forekommende effekt leverforandringer.

De optrådte ved doser, der var mindst 25 gange højere end de kliniske doser på 75 mg/dag til

mennesker, og var en konsekvens af effekten på levermetaboliseringsenzymerne. Der blev ikke

observeret nogen effekt på levermetaboliseringsenzymerne hos mennesker, der havde fået clopidogrel

i terapeutiske doser.

Ved meget høje doser clopidogrel blev der hos rotter og bavianer observeret dårlig gastrisk tolerans

(gastritis, gastriske erosioner og/eller opkastning).

Der var ikke tegn på karcinogen virkning, når clopidogrel blev administreret i 78 uger til mus og

104 uger til rotter og givet i doser op til 77 mg/kg/dag (hvilket udgør mindst 25 gange eksponeringen

hos mennesker, der får den kliniske dosis på 75 mg/dag).

Clopidogrel er testet

in vitro

in vivo

i en række genotoksicitetsforsøg og udviste ingen genotoksisk

aktivitet.

Der blev ikke fundet fertilitetspåvirkning hos rotter af begge køn, og clopidogrel udviste ingen

teratogen effekt hos rotter eller kaniner. Når diegivende rotter fik clopidogrel, opstod der en mindre

forsinkelse i ungernes udvikling. Specifikke farmakokinetiske forsøg med radioaktivt mærket

clopidogrel har vist, at udgangsstoffet eller dets metabolitter udskilles i mælk. Følgelig kan en direkte

effekt (let toksicitet) eller en indirekte effekt (mindre velsmagende) ikke udelukkes.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne:

Makrogol 6000

Mikrokrystallinsk cellulose (E460)

Crospovidon type A

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Ricinusolie, hydrogeneret

Filmovertræk:

Makrogol 6000

Ethylcellulose (E462)

Titandioxid (E171)

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant

6.3

Opbevaringstid

3 år

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Opbevares i den originale blisterpakning for at beskytte mod fugt.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Blisterkort af aluminium/aluminium der indeholder 7, 14, 28, 30, 50, 84, 90 og 100 filmovertrukne

tabletter pakket i papæsker.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Regler for bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

Archie Samuel s.r.o.

Slunná 16

61700 Brno

Den Tjekkiske republik

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (-NUMRE)

EU/1/09/554/001 - Pakning med 14 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

EU/1/09/554/002 - Pakning med 28 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

EU/1/09/554/003 - Pakning med 30 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

EU/1/09/554/004 - Pakning med 50x1 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

EU/1/09/554/005 - Pakning med 84 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

EU/1/09/554/006 - Pakning med 90 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

EU/1/09/554/007 - Pakning med 100 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

EU/1/09/554/008 - Pakning med 7 filmovertrukne tabletter i blisterkort af aluminium

9.

DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLADELSE/FORNYELSE AF

TILLADELSEN

23. september 2009

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere oplysninger om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside

http://www.ema.europa.eu

.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

EMA/670858/2012

EMEA/H/C/001173

EPAR - sammendrag for offentligheden

Clopidogrel ratiopharm

clopidogrel

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for

Clopidogrel ratiopharm. Det forklarer, hvordan Udvalget for Humanmedicinske Lægemidler (CHMP)

vurderede lægemidlet og nåede frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en

markedsføringstilladelse og til sine anbefalinger om anvendelsesbetingelserne for Clopidogrel

ratiopharm.

Hvad er Clopidogrel ratiopharm?

Clopidogrel ratiopharm er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof clopidogrel. Det fås som

tabletter (75 mg).

Clopidogrel ratiopharm er et ‘generisk lægemiddel’. Det betyder, at Clopidogrel ratiopharm er identisk

med et referencelægemiddel, der allerede er godkendt i Den Europæiske Union, og som hedder Plavix.

Der kan indhentes yderligere oplysninger om generiske lægemidler i dokumentet med spørgsmål og

svar her

Hvad anvendes Clopidogrel ratiopharm til?

Clopidogrel ratiopharm anvendes til forebyggelse af aterotrombotiske hændelser hos voksne

(problemer forårsaget af blodpropper og åreforkalkning). Clopidogrel ratiopharm kan gives til følgende

patientgrupper:

patienter, som for nylig har haft et myokardieinfarkt (hjertetilfælde). Behandling med Clopidogrel

ratiopharm kan påbegyndes få dage efter anfaldet og indtil 35 dage efter,

patienter, der for nyligt har haft et iskæmisk slagtilfælde (et slagtilfælde forårsaget af manglende

blodforsyning til en del af hjernen). Behandlingen med Clopidogrel ratiopharm kan påbegyndes 7

dage efter slagtilfældet og indtil 6 måneder efter,

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

© European Medicines Agency, 2012. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

patienter med perifere kredsløbsforstyrrelser (problemer med blodgennemstrømningen i

arterierne),

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Clopidogrel ratiopharm?

Standarddosis af Clopidogrel ratiopharm er 75 mg en gang dagligt.

Hvordan virker Clopidogrel ratiopharm?

Det aktive stof i Clopidogrel ratiopharm, clopidogrel, er et blodpladeaggregationshæmmende middel.

Det betyder, at det medvirker til at forebygge dannelse af blodpropper. Når blodet koagulerer, skyldes

det, at de særlige celler i blodet kaldet blodplader klæber sammen (aggregerer). Clopidogrel forhindrer

blodpladerne i at aggregere ved at forhindre et stof, ADP, i at binde sig til en særlig receptor på

overfladen af disse. Dette forhindrer dem i at blive ”klæbrige” og mindsker således risikoen for, at der

dannes blodpropper, og hjælper til med at forhindre et hjerte- eller et slagtilfælde.

Hvordan er Clopidogrel ratiopharm blevet undersøgt?

Da Clopidogrel ratiopharm er et generisk lægemiddel, har patientundersøgelserne været begrænset til

at påvise, at det er bioækvivalent med referencelægemidlet Plavix. To lægemidler er bioækvivalente,

når de danner den samme mængde af det aktive stof i kroppen.

Hvilken fordel og risiko er der forbundet med Clopidogrel ratiopharm?

Da Clopidogrel ratiopharm er et generisk lægemiddel, der er bioækvivalent med referencelægemidlet,

anses benefit/risk-forholdet for at være det samme som for referencelægemidlet.

Hvorfor er Clopidogrel ratiopharm blevet godkendt?

CHMP konkluderede, at Clopidogrel ratiopharm i overensstemmelse med EU-kravene har vist sig at

være af sammenlignelig kvalitet og at være bioækvivalent med Plavix. Det var derfor CHMP's

opfattelse, at fordelene opvejer de identificerede risici ligesom for Plavix. Udvalget anbefalede

udstedelse af markedsføringstilladelse for Clopidogrel ratiopharm.

Andre oplysninger om Clopidogrel ratiopharm:

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Clopidogrel ratiopharm den 23. september 2009.

Den fuldstændige EPAR for Clopidogrel ratiopharm findes på agenturets websted:

ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European public assessment reports.. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Clopidogrel ratiopharm, kan du læse indlægssedlen (også en del af

denne EPAR) eller kontakte din læge eller dit apotek.

Den fuldstændige EPAR for referencelægemidlet findes også på agenturets websted

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 11-2012.

Clopidogrel ratiopharm

EMA/670858/2012

Side 2/2

Lægemidlet er ikke længere autoriseret til salg

Andre produkter

search_alerts

share_this_information