Champix

Den Europæiske Union - dansk - EMA (European Medicines Agency)

Køb det nu

Indlægsseddel PIL
Produktets egenskaber SPC
Offentlige vurderingsrapport PAR
Aktiv bestanddel:
vareniclin
Tilgængelig fra:
Pfizer Europe MA EEIG
ATC-kode:
N07BA03
INN (International Name):
varenicline
Terapeutisk gruppe:
Andre nervesystem lægemidler,
Terapeutisk område:
Anvendelse af tobaksbrug
Terapeutiske indikationer:
Champix er indiceret til rygestop hos voksne.
Produkt oversigt:
Revision: 36
Autorisation status:
autoriseret
Autorisationsnummer:
EMEA/H/C/000699
Autorisation dato:
2006-09-25
EMEA kode:
EMEA/H/C/000699

Dokumenter

Indlægsseddel Indlægsseddel - bulgarsk
Produktresumé Produktresumé - bulgarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - spansk
Produktresumé Produktresumé - spansk
Indlægsseddel Indlægsseddel - tjekkisk
Produktresumé Produktresumé - tjekkisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - estisk
Produktresumé Produktresumé - estisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - græsk
Produktresumé Produktresumé - græsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - engelsk
Produktresumé Produktresumé - engelsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - fransk
Produktresumé Produktresumé - fransk
Indlægsseddel Indlægsseddel - italiensk
Produktresumé Produktresumé - italiensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - lettisk
Produktresumé Produktresumé - lettisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - litauisk
Produktresumé Produktresumé - litauisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - ungarsk
Produktresumé Produktresumé - ungarsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - maltesisk
Produktresumé Produktresumé - maltesisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - hollandsk
Produktresumé Produktresumé - hollandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - polsk
Produktresumé Produktresumé - polsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - portugisisk
Produktresumé Produktresumé - portugisisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - rumænsk
Produktresumé Produktresumé - rumænsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovakisk
Produktresumé Produktresumé - slovakisk
Indlægsseddel Indlægsseddel - slovensk
Produktresumé Produktresumé - slovensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - finsk
Produktresumé Produktresumé - finsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - svensk
Produktresumé Produktresumé - svensk
Indlægsseddel Indlægsseddel - norsk bokmål
Produktresumé Produktresumé - norsk bokmål
Indlægsseddel Indlægsseddel - islandsk
Produktresumé Produktresumé - islandsk
Indlægsseddel Indlægsseddel - kroatisk
Produktresumé Produktresumé - kroatisk

B. INDLÆGSSEDDEL

Indlægsseddel: Information til brugeren

CHAMPIX 0,5 mg filmovertrukne tabletter

CHAMPIX 1 mg filmovertrukne tabletter

Vareniclin

Læs denne indlægsseddel grundigt, inden De begynder at tage dette lægemiddel, da den

indeholder vigtige oplysninger.

Gem indlægssedlen. De kan få brug for at læse den igen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er mere De vil vide.

Lægen har ordineret CHAMPIX til Dem personligt. Lad derfor være med at give medicinen til

andre. Det kan være skadeligt for andre, selvom de har de samme symptomer som De har.

Kontakt lægen eller apotekspersonalet, hvis De får bivirkninger, herunder bivirkninger som ikke

er nævnt her. Se afsnit 4.

Se den nyeste indlægsseddel på www.indlaegsseddel.dk

Oversigt over indlægssedlen

Virkning og anvendelse

Det skal De vide, før De begynder at tage CHAMPIX

Sådan skal De tage CHAMPIX

Bivirkninger

Opbevaring

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

1.

Virkning og anvendelse

CHAMPIX indeholder det aktive stof vareniclin. CHAMPIX er medicin, som bruges til at hjælpe

voksne med at holde op med at ryge.

CHAMPIX kan virke dæmpende på Deres trang til at ryge, samtidig med at den lindrer de

abstinenssymptomer, der opstår, når De holder op med at ryge.

CHAMPIX kan også nedsætte nydelsen ved cigaretter, hvis De alligevel ryger under behandlingen.

2.

Det skal De vide, før De begynder at tage CHAMPIX

Tag ikke CHAMPIX:

hvis De er allergisk over for vareniclin eller et af de øvrige indholdsstoffer i CHAMPIX

(angivet i afsnit 6).

Advarsler og forsigtighedsregler

Kontakt lægen, før De tager CHAMPIX.

Der er set tilfælde af depression, selvmordstanker, selvmordsadfærd og selvmordsforsøg hos patienter,

som tager CHAMPIX. Hvis De tager CHAMPIX og De oplever ophidselse, nedtrykthed eller

ændringer i Deres adfærd, som bekymrer Dem eller Deres familie, eller hvis De får selvmordstanker

eller selvmordsadfærd, skal De holde op med at tage CHAMPIX og straks kontakte Deres læge for at

få vurderet behandlingen.

Virkninger ved rygeophør

Rygeophør kan føre til ændringer i Deres krop, og det kan ændre virkningen af anden medicin. Disse

ændringer kan ske både med og uden behandling med CHAMPIX. Derfor kan det nogen gange være

nødvendigt at ændre dosis af anden medicin. Se afsnittet ”Brug af anden medicin sammen med

CHAMPIX” nedenfor for detaljer.

Hos nogle personer kan rygeophør, hvad enten det gennemføres med eller uden behandling, være

forbundet med en øget risiko for, at man oplever ændringer i adfærd eller tankegang, og at man føler

sig deprimeret eller angst og kan være forbundet med forværring af psykiske forstyrrelser. Hvis De

tidligere har lidt af en psykisk forstyrrelse, bør De tale med lægen om det.

Hjertesymptomer

Nye tilfælde af eller forværring af eksisterende hjerte-karsygdomme er hovedsagelig set hos patienter,

der allerede har hjerte-karsygdomme. Fortæl det til lægen, hvis De oplever ændring i Deres

symptomer under behandlingen med CHAMPIX. Ring straks 112, hvis De oplever symptomer på et

hjerteanfald eller slagtilfælde.

Kramper

Tal med lægen, før De starter behandlingen med CHAMPIX, hvis De har haft krampeanfald eller har

epilepsi. Nogle personer har oplevet krampeanfald, mens de var i behandling med CHAMPIX.

Allergiske reaktioner

De skal stoppe med at tage CHAMPIX og straks kontakte lægen, hvis De får nogle af de disse

symptomer: hævelse i ansigtet, læberne, tungen, gummerne, halsen eller kroppen og/eller

vejtrækningsbesvær eller hvæsen. Det kan være tegn på en alvorlig allergisk reaktioner.

Hudreaktioner

Der er set hududslæt (Stevens-Johnsons syndrom og Erythema multiforme), som muligvis kan være

livstruende ved brug af CHAMPIX. Hvis De får udslæt eller hvis Deres hud begynder at skalle af

eller De får blærer, skal De stoppe med at tage CHAMPIX og straks søge lægehjælp.

Børn og unge

CHAMPIX anbefales ikke til pædiatriske patienter, da der ikke er påvist virkning.

Brug af anden medicin sammen med CHAMPIX

Fortæl det altid til lægen eller apotekspersonalet, hvis De bruger anden medicin eller har gjort det for

nylig.

Det kan i nogle tilfælde være nødvendigt at ændre dosis af anden medicin, f.eks. theofyllin (medicin til

behandling af vejrtrækningsbesvær), warfarin (blodfortyndende medicin) og insulin (medicin til

behandling af sukkersyge), i forbindelse med at holde op med at ryge. Det kan være nødvendigt både

med og uden behandling med CHAMPIX. Hvis De er i tvivl så spørg lægen eller apoteket.

Hvis De har alvorlig nyresygdom, skal De undgå at tage cimetidin (medicin mod for meget mavesyre)

samtidig med CHAMPIX, da dette kan øge indholdet af CHAMPIX i blodet.

Brug af CHAMPIX sammen med anden behandling til rygeophør

Kontakt lægen eller apoteket inden De begynder at bruge CHAMPIX sammen med anden medicin,

som også er beregnet til rygeophør.

Brug af CHAMPIX sammen med mad og drikke

Der er set øget alkoholforgiftnende virkninger hos patienter som tager CHAMPIX.

Dog vides det ikke om CHAMPIX rent faktisk øger alkoholforgiftning.

Graviditet og amning

Hvis De er gravid eller ammer, har mistanke om, at De er gravid, eller planlægger at blive gravid, skal

De spørge Deres læge eller apotekspersonalet til råds, før De tager dette lægemiddel.

Det anbefales at undgå brug af CHAMPIX, mens De er gravid. De skal fortælle det til lægen, hvis De

planlægger at blive gravid.

Selv om det ikke har været undersøgt, kan CHAMPIX udskilles i mælk. Tal med lægen.

Trafik- og arbejdssikkerhed

CHAMPIX kan være forbundet med svimmelhed, søvnighed og forbigående bevidsthedstab. De bør

derfor ikke køre bil, betjene maskiner eller deltage i andre potentielt farlige aktiviteter, før det er

afklaret om, denne medicin påvirker Deres evne til at udføre disse aktiviteter.

3.

Sådan skal De tage CHAMPIX

Tag altid lægemidlet nøjagtigt efter lægens eller apotekspersonalets anvisning. Er De i tvivl, så spørg

lægen eller apotekspersonalet.

Det er mere sandsynligt, at De kan holde op med at ryge, hvis De er motiveret til at holde op. Deres

læge og apotek kan yde rådgivning, støtte og give mere information for at sikre, at Deres forsøg på at

holde op med at ryge bliver succesfuldt.

Før De begynder behandlingen med CHAMPIX, skal De sædvanligvis beslutte Dem for en dag i den

anden uge af behandlingen (mellem dag 8 og dag 14), hvor De vil holde op med at ryge. Hvis De ikke

ønsker eller ikke kan sætte en dato for rygestop inden for de første 2 uger, kan De vælge en dato inden

for de første 5 uger af behandlingen. De skal skrive denne dato på pakningen som en påmindelse.

CHAMPIX fås som en hvid tablet (0,5 mg) og en lyseblå tablet (1 mg). De skal starte med at tage den

hvide tablet og sædvanligvis derefter tage den lyseblå tablet. Se skemaet nedenfor for de sædvanlige

dosisanvisninger, som De skal følge fra dag 1

Uge 1

Dosis

Dag 1-3

Fra dag 1-3 skal De tage 1 hvid CHAMPIX 0,5 mg filmovertrukken tablet 1 gang dagligt

Dag 4-7

Fra dag 4-7 skal De tage 1 hvid CHAMPIX 0,5 mg filmovertrukken tablet 2 gange dagligt,

1 om morgenen og 1 om aftenen på omtrent samme tidspunkt hver dag

Uge 2

Dosis

Dag 8-14

Fra dag 8-14 skal De tage 1 lyseblå CHAMPIX 1 mg filmovertrukken tablet 2 gange

dagligt, 1 om morgenen og 1 om aftenen på omtrent samme tidspunkt hver dag

Uge 3 – 12

Dosis

Dag 15 –

behandlingen

er slut

Fra dag 15 og til behandlingen er slut, skal De tage 1 lyseblå CHAMPIX 1 mg

filmovertrukken tablet 2 gange dagligt, 1 om morgenen og 1 om aftenen på omtrent samme

tidspunkt hver dag

Hvis De er holdt op med at ryge efter 12 ugers behandling, kan Deres læge anbefale yderligere

12 ugers behandling med CHAMPIX 1 mg filmovertrukne tabletter 2 gange dagligt som hjælp til at

undgå at begynde at ryge igen.

Hvis De ikke kan eller vil stoppe med at ryge lige på én gang, skal De nedsætte rygningen i løbet af de

første 12 ugers behandling og stoppe helt ved afslutningen af denne behandlingsperiode. Derefter skal

De fortsætte med at tage CHAMPIX 1 mg filmovertrukne tabletter 2 gange dagligt i yderligere 12 uger

til i alt 24 ugers behandling.

Hvis De oplever bivirkninger, som er for generende, kan Deres læge nedsætte Deres dosis midlertidigt

eller permanent til 0,5 mg 2 gange dagligt.

Hvis De har problemer med nyrerne, skal De tale med Deres læge, inden De tager CHAMPIX. De har

måske brug for en lavere dosis.

CHAMPIX er beregnet til at tage gennem munden.

CHAMPIX-tabletter bør sluges hele med vand og kan tages både med og uden mad.

Hvis De har taget for mange CHAMPIX tabletter

Hvis De ved et uheld har taget mere CHAMPIX, end Deres læge har ordineret, skal De omgående

kontakte lægen eller den nærmeste skadestue. De bør tage medicinpakningen med.

Hvis De har glemt at tage CHAMPIX

De må ikke tage en dobbeltdosis som erstatning for en glemt tablet. Det er vigtigt, at De tager

CHAMPIX regelmæssigt på samme tidspunkt hver dag. Hvis De glemmer at tage en dosis, bør De

tage den straks, De kommer i tanke om det, medmindre der kun er 3-4 timer til at næste dosis skal

tages.

Hvis De holder op med at tage CHAMPIX

Kliniske forsøg har vist, at det vil forøge Deres chancer for at holde op med at ryge, hvis alle doser

tages på de fastsatte tidspunkter og i den periode, som bliver foreslået. Med mindre Deres læge giver

besked om, at De skal afbryde behandlingen, er det derfor vigtigt, at De bliver ved med at tage

CHAMPIX efter de instruktioner, som er beskrevet i tabellen ovenfor.

Risikoen for at begynde at ryge igen umiddelbart efter endt rygestop-behandling er høj. De kan opleve

midlertidig irritabilitet, rygetrang, depression og/eller søvnforstyrrelse, når De holder op med at tage

CHAMPIX. Lægen kan derfor gradvist trappe behandling ned hen mod slutningen af behandlingen.

Spørg lægen eller apotekspersonalet, hvis der er noget, De er i tvivl om.

4.

Bivirkninger

Dette lægemiddel kan som al anden medicin give bivirkninger, men ikke alle får bivirkninger.

Rygeophør kan give forskellige symptomer, hvad enten det gennemføres med eller uden behandling.

Symptomerne omfatter humørændringer (De kan føle Dem nedtrykt, irritabel, frustreret eller

ængstelig), søvnighed, koncentrationsbesvær, nedsat hjerterytme og øget appetit eller vægtøgning.

Alvorlige bivirkninger med hyppighederne ikke almindelige eller sjældne hos personer, der har forsøgt

at holde op med at ryge ved at tage CHAMPIX: kramper, slagtilfælde, hjerteanfald, selvmordstanker,

tab af realitetssans og ude af stand til at tænke og vurdere klart (psykose), ændret tankegang og adfærd

(f.eks. aggressiv og unormal adfærd). Der er også set tilfælde af alvorlige hudreaktioner, herunder

erythema multiforme (en type udslæt) og Stevens-Johnsons syndrom (en alvorlig lidelse, der viser sig

ved blæredannelse på huden omkring munden og øjnene eller kønsorganerne) og alvorlige

overfølsomhedsreaktioner, herunder angioødem (hævelser i ansigt, mund eller hals).

Meget almindelige, forekommer hos flere end 1 ud af 10 personer

Betændelse i næse og hals, unormale drømme, søvnbesvær, hovedpine

Kvalme

Almindelige forekommer hos op til 1 ud af 10 personer

Betændelse i brystkassen, betændelse i bihuler

Vægtstigning, manglende appetit, øget appetit

Søvnighed, svimmelhed, ændret smagssans

Stakåndethed, hoste

Halsbrand, opkastning, forstoppelse, diarré, oppustethed, mavesmerter, tandpine, dårlig

fordøjelse, luft i maven, tør mund

Udslæt, kløe

Ledsmerter, muskelsmerter, rygsmerter

Smerter i brystmusklerne, udmattethed

Ikke almindelige forekommer hos op til 1 ud af 100 personer

Svampeinfektion, virusinfektion

Panikanfald, vanskelighed ved at tænke, rastløshed, humørsvingninger, depression, angst,

hallucinationer, ændringer i seksuel aktivitet

Krampeanfald, rysten, træthedsfornemmelse, nedsat følesans

Konjunktivitis, øjensmerter

Ringen for ørene (tinnitus)

Brystsmerter, hurtige hjerteslag, hurtig puls, hjertebanken

Forhøjet blodtryk, hedestigninger

Betændelse i næse, bihuler eller hals, tilstoppet næse, hals eller bryst, hæshed, høfeber,

irriteret hals, tilstoppede bihuler, hoste forårsaget af øget slimdannelse i næsen, løbenæse

Rødt blod i afføringen, maveirritation, ændrede afføringsvaner, bøvsen, mundsår, smerter

i gummerne

Hudrødmen, bumser, øget svedtendens, nattesved

Muskelspasmer, smerter i brystkassen

Unormal, hyppig vandladning, natlig vandladning

Kraftigere menstruation

Ubehag i brystet, influenzalignende symptomer, feber, svaghedsfølelse eller følelse af

ubehag

Højt blodsukker

Hjerteanfald

Selvmordstanker

Ændret tankegang og adfærd (f.eks. aggressiv og unormal adfærd).

Sjældne forekommer hos op til 1 ud af 1.000 personer

Ekstrem tørst

Følelse af ubehag eller føle sig syg, langsom tankegang

Slagtilfælde

Forøget muskelspænding, talebesvær, koordinationsbesvær, nedsat smagssans, ændret

søvnmønster

Synsforstyrrelser, misfarvning i øjenæblet, forstørrede pupiller, lysfølsomhed,

nærsynethed, øjne der løber i vand

Uregelmæssige hjerteslag eller forstyrrelser i hjerterytmen

Smerter i halsen, snorken

Blodig opkastning, unormal afføring, belægninger på tungen

Stivhed i leddene, smerter i ribbenene

Sukker i urinen, øget urinmængde og hyppig vandladning

Udflåd fra vagina, ændringer i seksuel formåen

Kuldefølelse, cyster

Diabetes

Søvngængeri

Tab af realitetssans og ude af stand til at tænke klart og vurdere klart (psykose)

Unormal opførsel

Alvorlige hudreaktioner, herunder erythema multiforme (en type udslæt) og Stevens-

Johnsons syndrom (en alvorlig lidelse, der viser sig ved blæredannelse på huden omkring

munden og øjnene eller kønsorganerne)

Alvorlige overfølsomhedsreaktioner, herunder angioødem (hævelser i ansigt, mund eller

hals).

Ikke kendt

Forbigående bevidsthedstab

Indberetning af bivirkninger

Hvis De oplever bivirkninger, bør De tale med Deres læge, sygeplejerske eller apoteket. Dette gælder

også mulige bivirkninger, som ikke er medtaget i denne indlægsseddel. De eller Deres pårørende kan

også indberette bivirkninger direkte til Lægemiddelstyrelsen via det nationale rapporteringssystem

anført i Appendiks V. Ved at indrapportere bivirkninger kan De hjælpe med at fremskaffe mere

information om sikkerheden af dette lægemiddel.

5.

Opbevaring

Opbevar lægemidlet utilgængeligt for børn.

Brug ikke lægemidlet efter den udløbsdato, der står på pakningen efter EXP. Udløbsdatoen er den

sidste dag i den nævnte måned.

Blister: Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

HDPE tabletbeholder: De kan opbevare CHAMPIX ved stuetemperatur.

Spørg på apoteket, hvordan De skal bortskaffe medicinrester. Af hensyn til miljøet må De ikke smide

medicinrester i afløbet, toilettet eller skraldespanden.

6.

Pakningsstørrelser og yderligere oplysninger

CHAMPIX indeholder:

Aktivt stof vareniclin.

Hver 0,5 mg filmovertrukken tablet indeholder 0,5 mg vareniclin (som tartrat).

Hver 1 mg filmovertrukken tablet indeholder 1 mg vareniclin (som tartrat).

Øvrige indholdsstoffer:

Tabletkerne – CHAMPIX 0,5 mg og 1 mg filmovertrukne tabletter

Cellulose, mikrokrystallinsk

Calciumhydrogenphosphat, vandfri

Croscarmellosenatrium

Silica, kolloid vandfri

Magnesiumstearat

Filmovertræk – CHAMPIX 0,5 mg filmovertrukne tabletter

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Triacetin

Filmovertræk – CHAMPIX 1 mg filmovertrukne tabletter

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Indigotin I (E132)

Triacetin

Udseende og pakningsstørrelser

CHAMPIX 0,5 mg filmovertrukne tabletter er hvide, filmovertrukne, kapselformede tabletter,

mærket ”Pfizer” på den ene side og ”CHX 0.5” på den anden.

CHAMPIX 1 mg filmovertrukne tabletter er lyseblå, filmovertrukne, kapselformede tabletter,

mærket ”Pfizer” på den ene side og ”CHX 1.0” på den anden.

CHAMPIX findes i følgende pakningsstørrelser:

Startpakning, der indeholder 2 blisterkort, 1 gennemsigtig blisterkort med 11 x CHAMPIX

0,5 mg filmovertrukne tabletter og 1 gennemsigtigt blisterkort med 14 x CHAMPIX 1 mg

filmovertrukne tabletter i en kortpakning.

Startpakning, der indeholder 2 blisterkort; 1 gennemsigtig blisterkort med 11 x CHAMPIX

0,5 mg og 14 x 1 mg filmovertrukne tabletter og 1 gennemsigtigt blisterkort med 28 eller

2 gennemsigtige blisterkort med 14 x CHAMPIX 1 mg filmovertrukne tabletter i en

kortpakning.

Startpakning i en ydre carton, der indeholder 1 pakke med 1 gennemsigtig blisterkort med

11 x CHAMPIX 0,5 mg og 14 x 1 mg filmovertrukne tabletter og 1 gennemsigtigt blisterkort

med 28 eller 2 gennemsigtige blisterkort med 14 x CHAMPIX 1 mg filmovertrukne tabletter i

en kortpakning og 2 pakker, der hver indeholder 2 gennemsigtige blisterkort med 28 eller

4 gennemsigtige blisterkort med 14 x CHAMPIX 1 mg filmovertrukne tabletter i en

kortpakning.

Vedligeholdelsespakninger, der indeholder 2 eller 4 gennemsigtige blisterkort hver med 14 eller

2 gennemsigtige blisterkort med 28 x CHAMPIX 1 mg filmovertrukne tabletter i en

kortpakning.

Vedligeholdelsespakninger, der indeholder 2 eller 4 gennemsigtige blisterkort hver med 14 eller

2 gennemsigtige blisterkort med 28 x CHAMPIX 0,5 mg filmovertrukne tabletter i en

kortpakning.

Startpakning, der indeholder 2 blisterkort; 1 gennemsigtigt blisterkort med 11 x CHAMPIX

0,5 mg filmovertrukne tabletter og 1 gennemsigtigt blisterkort med 14 x CHAMPIX 1 mg

filmovertrukne tabletter i en karton.

Vedligeholdelsespakninger, der indeholder 2, 4, 8 eller 10 gennemsigtige blisterkort hver med

14 x 1 mg filmovertrukne tabletter i en karton.

Forseglet hvid plastikbeholder, der indeholder 56 x 1 mg filmovertrukne tabletter. Beholderen

er forsynet med børnesikret skruelåg i en karton.

Forseglet hvid plastikbeholder, der indeholder 56 x 0,5 mg filmovertrukne tabletter. Beholderen

er forsynet med børnesikret skruelåg i en karton.

Alle pakningsstørrelser er ikke nødvendigvis markedsført.

Indehaver af markedsføringstilladelsen

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgien

Fremstiller

R-Pharm Germany GmbH

Heinrich-Mack-Str. 35, 89257 Illertissen

Tyskland

Eller

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH

Betriebsstätte Freiburg

Mooswaldallee 1

79090 Freiburg

Tyskland

Eller

Pfizer Italia S.r.l.

Località Marino del Tronto, 63100

Ascoli Piceno (AP)

Italy

Hvis De ønsker yderligere oplysninger om dette lægemiddel, skal De henvende Dem til den lokale

repræsentant for indehaveren af markedsføringstilladelsen:

België/Belgique/Belgien

Pfizer S.A./N.V.

Tél/Tel: + 32 (0)2 554 62 11

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje

Tel. +3705 2514000

България

Пфайзер Люксембург САРЛ,

Клон България

Тел.: +359 2 970 4333

Luxembourg/Luxemburg

Pfizer S.A.

Tél/Tel: + 32 (0)2 554 62 11

Česká republika

Pfizer PFE, spol s r.o.

Tel: + 420 283 004 111

Magyarország

Pfizer Kft.

Tel.: +36 1 488 37 00

Danmark

Pfizer ApS

Tlf: + 45 44 20 11 00

Malta

Vivian Corporation Ltd.

Tel: +356 21344610

Deutschland

Pfizer Pharma GmbH

Tel: + 49 (0)30 550055-51000

Nederland

Pfizer bv

Tel: + 31 (0)10 406 43 01

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal

Tel: +372 666 7500

Norge

Pfizer Norge AS

Tlf: +47 67 52 61 00

Ελλάδα

PFIZER ΕΛΛΑΣ A.E.

Τηλ.: + 30 210 6785800

Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H.

Tel.: +43 (0) 1 521 15-0

España

Pfizer, S.L.

Tel: + 34 91 490 99 00

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o.

Tel.: + 48 22 335 61 00

France

Pfizer

Tél: + 33 (0)1 58 07 34 40

Portugal

Pfizer Biofarmacêutica, Sociedade Unipessoal Lda

Tel: +351 21 423 5500

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o.

Tel: + 385 1 3908 777

România

Pfizer România S.R.L.

Tel: +40 (0)21 207 28 00

Ireland

Pfizer Healthcare Ireland

Tel: 1800 633 363 (toll free)

+44 (0) 1304 616161

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica za

svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti,

Ljubljana

Tel: +386 (0) 1 52 11 400

Ísland

Icepharma hf.

Simi: +354 540 8000

Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka

Tel: + 421-2-3355 5500

Italia

Pfizer S.r.l.

Tel: +39 06 33 18 21

Suomi/Finland

Pfizer Oy

Puh/Tel: + 358 (0)9 43 00 40

Κύπρος

PFIZER ΕΛΛΑΣ Α.Ε. (CYPRUS BRANCH),

Τηλ: +357 22 817690

Sverige

Pfizer Innovations AB

Tel: + 46 (0)8 550 520 00

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā

Tel: + 371 670 35 775

United Kingdom

Pfizer Limited

Tel: + 44 (0)1304 616161

Denne indlægsseddel blev senest ændret <{måned ÅÅÅÅ}.>

De kan finde yderligere oplysninger om dette lægemiddel på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu/.

BILAG I

PRODUKTRESUME

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

CHAMPIX 0,5 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 0,5 mg vareniclin (som tartrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet på 4 mm x 8 mm

Hvide, kapselformede, bikonvekse tabletter præget ”Pfizer” på den ene side og ”CHX 0.5” på den

anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

CHAMPIX er indiceret til rygeophør hos voksne.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Den anbefalede dosis er 1 mg vareniclin 2 gange dagligt efter 1 uges dosistitrering på følgende måde:

Dag 1-3:

0,5 mg 1 gang dagligt

Dag 4-7:

0,5 mg 2 gange dagligt

Dag 8-resten af behandlingen

1 mg 2 gange dagligt

Patienten bør fastsætte en dato for rygestop. CHAMPIX-behandlingen bør sædvanligvis begynde 1-

2 uger før denne dato (se pkt. 5.1). Patienter bør behandles med CHAMPIX i 12 uger.

Patienter, der med succes er stoppet med at ryge efter 12 uger, kan overveje at tage yderligere en kur

på 12 uger med CHAMPIX 1 mg 2 gange dagligt for at fastholde afholdenheden (se pkt. 5.1).

En gradvis metode til at stoppe med at ryge ved hjælp af CHAMPIX bør overvejes for patienter, som

ikke kan eller vil stoppe på én gang. Patienterne skal reducere rygningen i løbet af de første 12 ugers

behandling og stoppe med at ryge ved afslutningen af denne behandlingsperiode. Derefter skal

patienterne fortsætte med at tage CHAMPIX i yderligere 12 uger til i alt 24 ugers behandling (se

pkt. 5.1).

Patienter, der er motiveret for at stoppe med at ryge, og som det ikke er lykkedes at stoppe under

tidligere CHAMPIX-behandling, eller som er begyndt at ryge igen efter behandlingens afslutning, kan

have gavn af et nyt forsøg på rygestop med CHAMPIX (se pkt. 5.1).

Hos patienter, der ikke kan tolerere bivirkningerne ved CHAMPIX, kan dosis midlertidigt eller

permanent reduceres til 0,5 mg 2 gange dagligt.

Risikoen for at begynde at ryge igen efter behandling er højest i perioden umiddelbart efter, at

behandlingen er slut. Aftrapning af dosis kan overvejes i de tilfælde, hvor der er høj risiko for, at

patienten vil begynde at ryge igen (se pkt. 4.4).

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 5.2). Da ældre patienter oftere har nedsat

nyrefunktion, bør der hos disse patienter tages særligt hensyn til nyrestatus.

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let (anslået kreatininclearance >50 ml/min og

80 ml/min) til moderat (anslået kreatininclearance ≥30 ml/min og

50 ml/min) nedsat nyrefunktion.

Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion, der oplever generende bivirkninger, bør dosis

nedsættes til 1 mg 1 gang dagligt.

Den anbefalede dosis af CHAMPIX hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (anslået

kreatininclearance <30 ml/min) er 1 mg 1 gang dagligt. Dosis bør begynde med 0,5 mg 1 gang dagligt

i de første 3 dage og derefter øges til 1 mg 1 gang dagligt. Behandling med CHAMPIX af patienter

med nyresygdom i sidste stadie kan ikke anbefales, på grund af utilstrækkelig klinisk erfaring med

denne patientgruppe (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Det frarådes at anvende CHAMPIX hos pædiatriske patienter, idet der ikke er påvist virkning i denne

population (se pkt. 5.1 og 5.2).

Administration

CHAMPIX er til oral anvendelse, og tabletterne skal synkes hele med vand.

CHAMPIX kan tages med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Effekten af at holde op med at ryge

De fysiologiske ændringer, som rygeophør forårsager, hvad enten det gennemføres med eller uden

CHAMPIX, kan ændre farmakokinetikken eller farmakodynamikken af visse lægemidler (f.eks.

theofylin, warfarin og insulin). For sådanne lægemidler kan det være nødvendigt med en

dosisjustering. Da rygning inducerer CYP1A2, kan rygeophør resultere i forhøjede

plasmakoncentrationer af CYP1A2-substrater.

Neuropsykiatriske symptomer

Efter markedsføring er der rapporteret om ændringer i adfærd eller tankegang, angst, psykose,

humørsvingninger, aggressiv adfærd, depression, selvmordstanker og selvmordsadfærd samt

selvmordsforsøg hos patienter, der forsøgte at holde op med at ryge ved hjælp af CHAMPIX.

Et stort, randomiseret, dobbeltblindet, aktivt og placebokontrolleret studie blev udført for at

sammenligne risikoen for alvorlige neuropsykiatriske hændelser hos patienter med og uden tidligere

psykisk sygdom, der blev behandlet med vareniclin, bupropion, nikotinplastre eller placebo med

henblik på rygestop. Det primære sikkerhedsendepunkt var en sammensætning af neuropsykiatriske

bivirkninger, der er indberettet efter markedsføring.

Brugen af vareniclin hos patienter med eller uden tidligere psykisk forstyrrelse var ikke forbundet

med en øget risiko for alvorlige, neuropsykiatriske bivirkninger i det sammensatte, primære

endepunkt sammenlignet med placebo (se pkt. 5.1 Farmakodynamiske egenskaber - Studie med

forsøgspersoner med og uden tidligere psykisk forstyrrelse).

Nedtrykthed, dog sjældent med selvmordstanker eller selvmordsforsøg, kan være en følge af

nikotinophør.

Klinikere skal være opmærksomme på mulig fremkomst af alvorlige neuropsykiatriske symptomer

hos patienter, der prøver at stoppe med at ryge med eller uden behandling. Hvis der forekommer

alvorlige neuropsykiatriske symptomer under behandlingen med vareniclin, skal patienterne

omgående seponere vareniclin og kontakte en læge med henblik på revurdering af behandlingen.

Tidligere psykiske forstyrrelser

Rygestop, med eller uden farmakoterapi, har været forbundet med eksacerbation af underliggende

psykisk sygdom (f.eks. depression).

CHAMPIX-studier af rygestop har givet data for patienter med tidligere psykisk sygdom (se pkt. 5.1).

I et klinisk rygestopforsøg blev der hyppigere rapporteret neuropsykiatriske bivirkninger hos patienter

med tidligere psykisk forstyrrelse sammenlignet med patienter uden tidligere psykisk forstyrrelse,

uanset behandling (se pkt. 5.1).

Der bør udvises forsigtighed ved patienter med tidligere psykisk sygdom, og patienter bør rådgives i

henhold hertil.

Kramper

Der er set krampetilfælde hos patienter i kliniske studier og efter markedsføring. Kramperne sås både

hos patienter med og uden kramper i anamnesen. CHAMPIX bør anvendes med forsigtighed hos

patienter med kramper i anamnesen eller andre forhold, der potentielt kan sænke krampetærsklen.

Seponering

Efter endt behandling medførte seponering af CHAMPIX, at op til 3% af patienterne oplevede øget

irritabilitet, rygetrang, depression og/eller søvnløshed. Lægen bør informere patienten om dette og

overveje, om det er nødvendigt at nedtrappe behandlingen.

Kardiovaskulære hændelser

Patienter, der tager CHAMPIX, skal informeres om at kontakte lægen, hvis der opstår nye kardio-

vaskulære symptomer, eller hvis eksisterende kardiovaskulære symptomer forværres, og omgående

søge læge eller skadestue, hvis de oplever tegn og symptomer på myokardieinfarkt eller apopleksi (se

pkt. 5.1).

Overfølsomhedsreaktioner

Efter markedsføring er der set overfølsomhedsreaktioner herunder angioødem hos patienter i

behandling med vareniclin. Kliniske symptomer som hævelser i ansigtet, munden (tunge, læber og

gummer), halsen (svælget og larynx) og ekstremiteterne. Der er i sjældne tilfælde set livstruende

tilfælde af angioødem, der krævede omgående lægehjælp på grund af kompromitteret vejrtrækning.

Patienter, der får sådanne symptomer, skal seponere behandlingen med vareniclin og straks kontakte

lægen.

Kutane reaktioner

Efter markedsføring er der også set sjældne, men alvorlige tilfælde af hudreaktioner, herunder

Stevens-Johnsons syndrom og erythema multiforme hos patienter i behandling med vareniclin. Da

disse hudreaktioner kan være livstruende, skal patienter seponere behandlingen ved det første tegn på

udslæt eller hudreaktion og straks kontakte lægen.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

På baggrund af vareniclins karakteristika og den hidtidige kliniske erfaring har CHAMPIX ingen

lægemiddelinteraktioner af klinisk betydning. CHAMPIX og de nedenfor nævnte lægemidler, kan

administreres samtidigt, uden det er nødvendigt at dosisjustere.

In vitro-forsøg tyder på, at det er usandsynligt, at vareniclin ændrer farmakokinetikken for stoffer, der

primært metaboliseres af CYP450-enzymer.

Da metabolismen af vareniclin endvidere udgør mindre end 10% af dets clearance, er det usandsynligt,

at aktive stoffer, der påvirker CYP450-systemet, vil ændre farmakokinetikken af vareniclin (se

pkt. 5.2). Dosisjustering af CHAMPIX er derfor ikke nødvendig.

In vitro-forsøg viser, at vareniclin ikke hæmmer human renal transport-proteiner ved terapeutiske

koncentrationer. Det er derfor usandsynligt, at aktive stoffer, der elimineres ved renal udskillelse

(f.eks. metformin – se nedenfor) påvirkes af vareniclin.

Metformin

Vareniclin påvirker ikke farmakokinetikken for metformin. Metformin har ingen effekt på vareniclins

farmakokinetik.

Cimetidin

Samtidig administration af cimetidin og vareniclin øger den systemiske eksponering af vareniclin med

29% på grund af nedsat renal clearance af vareniclin. Ved samtidig administration af cimetidin

anbefales dosisjustering ikke til patienter med normal nyrefunktion eller patienter med mild til

moderat nedsat nyrefunktion. Samtidig behandling med cimetidin og vareniclin bør undgås hos

patienter med svært nedsat nyrefunktion.

Digoxin

Vareniclin ændrer ikke farmakokinetikken for digoxin i steady state.

Warfarin

Vareniclin ændrer ikke farmakokinetikken for warfarin. Protrombintid (INR) påvirkes ikke af

vareniclin. Rygeophør kan i sig selv medføre ændringer i farmakokinetikken af warfarin (se pkt. 4.4).

Alkohol

Der foreligger kun begrænsede kliniske data om potentielle interaktioner mellem alkohol og

vareniclin. Efter markedsføringen er der rapporteret om en øget berusende virkning af alkohol hos

patienter, der blev behandlet med vareniclin, men der er ikke etableret en årsagssammenhæng.

Anvendelse sammen med andre midler til rygeophør

Bupropion

Vareniclin ændrer ikke farmakokinetikken af bupropion i steady state.

Nicotinsubstitution

Når vareniclin og transdermal nicotinsubstitution blev anvendt samtidigt hos rygere i 12 dage, var der

et statistisk signifikant fald i det gennemsnitlige systoliske blodtryk (gennemsnitligt 2,6 mmHg) målt

på den sidste dag i undersøgelsen. I dette kliniske studie var incidencen af kvalme, hovedpine,

opkastning, svimmelhed, dyspepsi og træthed større i kombinationsgruppen end hos gruppen der kun

fik nicotinsubstitution.

Sikkerhed og effekt af CHAMPIX i kombination med andre typer rygeophør er ikke undersøgt.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

En moderat mængde data fra gravide kvinder indikerede ingen misdannelser eller føtal/neonatal

toksicitet af vareniclin (se pkt. 5.1).

Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). For en sikkerheds skyld bør vareniclin

undgås under graviditeten (se pkt. 5.1).

Amning

Det vides ikke om vareniclin udskilles i modermælken hos mennesker. Dyreforsøg har vist tegn på, at

vareniclin udskilles i modermælken. Det skal besluttes, om amning eller behandling med CHAMPIX

skal fortsætte/ophøre, idet der tages højde for fordelene ved amning for barnet i forhold til de

terapeutiske for moderen.

Fertilitet

Der foreligger ikke kliniske data om vareniclins påvirkning af fertiliteten.

Prækliniske data afslørede ingen risiko hos mennesker baseret på standard-fertilitetsstudier hos han-

og hunrotter (se pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

CHAMPIX kan have mindre eller moderat indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner.

CHAMPIX kan forårsage svimmelhed, søvnighed og forbigående bevidsthedstab og kan derfor have

indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner. Patienter opfordres til ikke at føre

bil, betjene komplekse maskiner eller deltage i andre potentielt farlige aktiviteter, før det er afklaret,

om dette lægemiddel påvirker deres evne til at udføre disse aktiviteter.

4.8

Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofil

Rygeophør er, hvad enten det gennemføres med eller uden behandling, forbundet med forskellige

symptomer. Eksempelvis er følgende symptomer set hos patienter, der prøvede på at holde op med at

ryge: dysfori og nedtrykt sindstilstand; søvnløshed, irritabilitet, frustration eller vrede; angst;

koncentrationsbesvær; rastløshed; nedsat hjerterytme; øget appetit eller vægtøgning. Der er i

CHAMPIX-undersøgelserne ikke anvendt design eller analyser for at skelne mellem bivirkninger, der

var forbundet med den anvendte studiemedicin og bivirkninger, der var forbundet med nicotinophør.

Bivirkningerne anført i tabellen nedenfor er baseret på evaluering af data fra fase 2-3 studier (udført

før markedsføring) og opdateret i.h.t. poolede data fra 18 placebokontrollerede studier (udført både før

og efter markedsføring) og inkluderer ca. 5.000 patienter behandlet med vareniclin.

Hos patienter, der blev behandlet med den anbefalede dosis på 1 mg 2 gange dagligt efter en initial

titreringsperiode er den hyppigste bivirkning kvalme (28,6%). Kvalme forekommer i de fleste tilfælde

tidligt i behandlingsforløbet, og den er mild til moderat. Kvalmen resulterede sjældent i seponering af

behandling.

Tabel over bivirkninger

Tabellen nedenfor angiver alle bivirkninger, som ses med en incidens større end placebo.

Bivirkningerne er anført efter systemorganklasser og hyppighed (meget almindelig (≥1/10), almindelig

(≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100) og sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)). Inden

for hver frekvensgruppe er de alvorligste bivirkninger anført først.

Systemorganklasser

Bivirkninger

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget almindelig

Nasopharyngitis

Almindelig

Bronkitis, sinuitis

Ikke almindelig

Svampeinfektion, virusinfektion

Blod- og lymfesystem

Sjælden

Nedsat antal blodplader

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Ikke almindelig

Vægtstigning, nedsat appetit, øget appetit

Hyperglykæmi

Sjælden

Diabetes mellitus, polydipsi

Psykiske forstyrrelser

Meget almindelig

Drømmeforstyrrelser, søvnløshed

Ikke almindelig

Selvmordstanker, aggression, panikanfald, abnorm tankegang, rast-

løshed, humørsvingninger, depression*, angst*, hallucinationer*,

øget libido, nedsat libido

Sjælden

Psykose, søvngængeri, abnorm adfærd, dysfori, bradyfreni

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine

Almindelig

Søvnighed, svimmelhed, dysgeusi

Ikke almindelig

Kramper, tremor, letargi, hypæstesi

Sjælden

Ikke kendt

Cerebrovaskulær hændelse, hypertoni, dysartri,

koordinationsforstyrrelser, hypogeusi, forstyrrelse i den cirkadiske

søvn-vågencyklus

Forbigående bevidsthedstab

Øjne

Ikke almindelig

Konjunktivitis, øjensmerter

Sjælden

Skotom, misfarvning af sclera, mydriasis, fotofobi, myopi, øget

tåresekretion

Øre og labyrint

Ikke almindelig

Tinnitus

Hjerte

Ikke almindelig

Myokardieinfarkt, angina pectoris, takykardi, palpitationer, øget

hjertefrekvens

Sjælden

Atrieflimren, ST-segment-depression og formindsket T-bølge-

amplitude i ekg

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig

Forhøjet blodtryk, hedestigninger

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Dyspnø, hoste

Ikke almindelig

Inflammation i de øvre luftveje, tilstopning af luftveje, dysfoni,

allergisk rhinitis, halsirritation, tilstoppede bihuler, øvre luftvej-

hoste-syndrom (upper-airway cough syndrom), næseflåd

Sjælden

Laryngeal smerte, snorken

Systemorganklasser

Bivirkninger

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Kvalme

Almindelig

Gastroøsofageal reflukssygdom, opkastning, forstoppelse, diarré,

udspilet abdomen, abdominalsmerter, tandpine, dyspepsi, flatulens,

mundtørhed

Ikke almindelig

Hæmatokesi, gastritis, ændring i tarmmotilitet, ructus, aftøs

stomatitis, gingivalsmerter

Sjælden

Hæmatemese, unormal afføring, tungebelægninger

Hud og subkutane væv

Almindelig

Udslæt, pruritus

Ikke almindelig

Erytem, akne, hyperhidrose, nattesved

Sjælden

Alvorlige hudreaktioner, herunder Stevens-Johnsons syndrom og

erythema multiforme, angioødem

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig

Artralgi, myalgi, rygsmerter

Ikke almindelig

Muskelspasmer, muskuloskeletale brystsmerter

Sjælden

Ledstivhed, costochondritis

Nyre og urinveje

Ikke almindelig

Pollakisuri, nykturi

Sjælden

Glykosuri, polyuri

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig

Menorrhagi

Sjælden

Udflåd, seksuel dysfunktion

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig

Brystsmerter, træthed

Ikke almindelig

Ubehag i brystet, influenzalignende symptomer, pyreksi, asteni,

utilpashed

Sjælden

Kuldefølelse, cyster

Undersøgelser

Almindelig

Abnorm levertest

Sjælden

Abnorm sædtest, forhøjet C-reaktivt protein, nedsat calcium i blodet

* frekvenserne er estimeret ud fra et observationelt kohortestudie efter markedsføring.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er ikke indberettet tilfælde af overdosering i kliniske studier før markedsføring.

I tilfælde af overdosering anbefales understøttende behandling efter behov.

Vareniclin kan fjernes ved dialyse, hvilket blev vist hos patienter med nyresygdom i sidste stadie (se

pkt. 5.2). Der er dog ingen erfaring med dialyse efter overdosering.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre midler mod lidelser i nervesystemet: midler mod

afhængighedsforstyrrelser: midler mod nicotinafhængighed, ATC-kode: N07BA03

Virkningsmekanisme

Vareniclin bindes med høj affinitet og selektivitet til α4β2 neuronale nicotin-acetylcholin receptorer.

Her virker det som en partiel agonist, det vil sige en forbindelse, der både viser agonist-virkning, men

som er mindre virkningsfuld end nicotin, og som har antagonist-virkning ved tilstedeværelse af

nicotin.

Elektrofysiologiske undersøgelser in vitro og neurokemiske undersøgelser in vivo har vist, at

vareniclin bindes til α4β2 neuronale nicotin-acetylcholin receptorer og stimulerer receptor-medieret

aktivitet. Dette sker dogved et signifikant lavere niveau end hos nicotin. Nicotin konkurrerer om det

samme humane α4β2 nAChR bindingssted, for hvilket vareniclin har højere affinitet. Vareniclin kan

derfor effektivt blokere nicotins evne til fuldt ud at aktivere α4β2 receptorer og det mesolimbiske

dopaminsystem. Dette er den neuronale mekanisme, der ligger til grund for forstærkning og

belønningsoplevelse ved rygning. Vareniclin er meget selektivt og bindes mere til

α4β2-receptorundertyper (Ki=0,15-nM) end til nogen andre af de almindelige nicotinreceptorer (α3β4

Ki=84 nM, α7 Ki=620 nM, α1βγδ Ki=3.400 nM) eller til ikke-nicotinreceptorer og transportsystemer

(Ki>1 μM, på nær 5-HT3 receptorer: Ki=350 nM).

Farmakodynamisk virkning

CHAMPIX effekt ved rygeophør beror på vareniclins partielle agonist virkning på α4β2-receptorerne.

Her fremkalder dets binding en effekt, der er tilstrækkelig til at lindre symptomerne på rygetrang og

abstinenser (agonist virkning). Ved at hindre nicotin i at virke på α4β2-receptorerne (antagonist

virkning) nedsætter det samtidig belønningsoplevelsen og rygningens selvforstærkende mekanisme.

Klinisk virkning og sikkerhed

Rygestop har større sandsynlighed for at lykkes hos patienter, der er motiverede for at stoppe med at

ryge og som modtager yderligere rådgivning og støtte.

Effekten af CHAMPIX til rygeophør er vist i 3 kliniske studier med kroniske cigaretrygere

(≥10 cigaretter per dag). 2.619 patienter fik CHAMPIX 1 mg 2 gange dagligt (dosistitreret i løbet af

den første uges behandling), 669 patienter fik bupropion 150 mg 2 gange dagligt (ligeledes

dosistitreret) og 684 patienter fik placebo.

Sammenlignende kliniske studier

2 identiske, dobbeltblindede kliniske studier sammenlignede virkningen af CHAMPIX (1 mg 2 gange

dagligt), depotformuleret bupropion (150 mg 2 gange dagligt) og placebo ved rygeophør. I disse

studier, der forløb over 52 uger, fik patienterne behandling i 12 uger efterfulgt af 40 uger uden

behandling.

Det primære endepunkt for de 2 studier, er den 4 ugers vedvarende kvit-rate (4-week Continuous Quit

Rate, 4W-CQR) fra uge 9 til og med uge 12, som er bekræftet ved måling af carbonmonoxid (CO).

Det primære endepunkt for CHAMPIX viste statistisk overlegenhed over for bupropion og placebo.

Efter 40 uger uden behandling er det vigtigste sekundære endepunkt for begge kliniske studier den

vedvarende afholdenhedsrate (Continuous Abstinence Rate, CA) ved uge 52. CA blev defineret som

den del af alle deltagere, som ikke røg (end ikke ét enkelt sug af en cigaret) fra uge 9 til og med uge

52, og som ikke havde en udåndingsmåling af CO > 10 ppm.

4W-CQR (uge 9 til og med uge 12) og CA rater (uge 9 til og med uge 52) fra studierne 1 og 2 fremgår

af nedenstående tabel:

Studie 1 (n=1022)

Studie 2 (n=1023)

4W-CQR

CA Uge 9-52

4W-CQR

CA Uge 9-52

CHAMPIX

44,4%

22,1%

44,0%

23,0%

Bupropion

29,5%

16,4%

30,0%

15,0%

Placebo

17,7%

8,4%

17,7%

10,3%

Oddsratio

CHAMPIX vs. placebo

3,91

p < 0,0001

3,13

p < 0,0001

3,85

p < 0,0001

2,66

p < 0,0001

Oddsratio

CHAMPIX vs. bupropion

1,96

p < 0,0001

1,45

p = 0,0640

1,89

p < 0,0001

1,72

p = 0,0062

Patienter, der rapporterer om rygetrang, rygeophør og forstærkende virkning af rygning

I den aktive behandlingsperiode i både studie 1 og 2 var rygetrang og rygeophør signifikant nedsat hos

patienter randomiseret til CHAMPIX sammenlignet med placebo. Sammenlignet med placebo har

CHAMPIX desuden en signifikant reducerende effekt på de forstærkende virkninger af rygningen, der

kan føre til, at de patienter, der ryger under behandlingen, ikke kan komme af med deres rygevaner.

Vareniclins virkning på trangen til at ryge, på rygeophøret og på den forstærkede virkning af rygning

blev ikke målt i perioden uden behandling.

Fastholdelse af afholdenhed

Det tredje studie vurderer den gavnlige virkning af yderligere 12 ugers behandling med CHAMPIX for

at fastholde rygeophør. Patienterne i dette studie (n=1.927) modtog CHAMPIX open-label 1 mg

2 gange dagligt i 12 uger. Patienter, der var stoppet med at ryge ved uge 12, blev derefter randomiseret

til at få enten CHAMPIX (1 mg 2 gange dagligt) eller placebo i yderligere 12 uger i en total

studieperiode på 52 uger.

Det primære endepunkt var en CO-bekræftet afholdenhedsrate (CA) fra uge 13 til og med uge 24 i den

dobbelt-blindede behandlingsperiode. De vigtigste sekundære endepunkter var CA for uge 13 til og

med uge 52.

Dette studie viste den gavnlige virkning af yderligere 12 ugers behandling med CHAMPIX 1 mg

2 gange dagligt for at fastholde rygeophør sammenlignet med placebo. Overlegenhed i forhold til

placebo for CA var fastholdt til og med uge 52. De vigtigste resultater er opsummeret i følgende tabel:

Vedvarende afholdenhedsrate for forsøgspersoner, der fik CHAMPIX, sammenlignet med

placebo

CHAMPIX

n=602

Placebo

n=604

Difference

(95% CI)

Oddsratio

(95% CI)

CA* uge 13-24

70,6%

49,8%

20,8%

(15,4%; 26.2%)

2,47

(1,95; 3,15)

CA* uge 13-52

44,0%

37,1%

6,9%

(1,4%; 12,5%)

1,35

(1,07; 1,70)

*CA: Vedvarende afholdenhedsrate (continuous abstinence rate)

På nuværende tidspunkt er den kliniske erfaring med anvendelse af CHAMPIX til sorte ikke

tilstrækkelig til, at klinisk effekt kan afgøres.

Fleksibel ophørsdato mellem uge 1 og 5

Virkning og sikkerhed af vareniclin er blevet undersøgt hos rygere, der havde muligheden for at holde

op med at ryge mellem uge 1 og 5 af behandlingen. I dette 24-ugers studie fik patienterne behandling i

12 uger efterfulgt af en 12-ugers opfølgningsfase uden behandling. 4W-CQR (uge 9-12) for vareniclin

og placebo var hhv. 53,9% og 19,4% (difference = 34,5%; 95% CI: 27,0%-42,0%) og CA uge 9-24

var 35,2% (vareniclin) vs. 12,7% (placebo) (difference = 22,5%; 95% CI: 15,8%-29,1%). Patienter,

der ikke ønsker eller er ude af stand til at fastsætte en ophørsdato inden for 1-2 uger, bør tilbydes, at

påbegynde behandlingen og derefter vælge deres egen ophørsdato inden for 5 uger.

Studie med forsøgspersoner, der genbehandles med CHAMPIX

CHAMPIX blev evalueret i et dobbelt-blindet, placebokontrolleret studie med 494 patienter, der

tidligere havde forsøgt at stoppe med at ryge med CHAMPIX, og som enten ikke var holdt op med at

ryge, eller som var begyndt at ryge igen efter behandlingens afslutning. Forsøgspersoner, som

oplevede en bekymrende bivirkning under tidligere behandling, blev ekskluderet. Forsøgspersonerne

blev randomiseret 1:1 til behandling i 12 uger med CHAMPIX 1 mg to gange dagligt (n=249) eller

placebo (n=245) og blev fulgt i op til 40 uger efter behandlingen. Patienter inkluderet i dette studie

havde tidligere taget CHAMPIX for at prøve at stoppe med at ryge (i en samlet behandlingsvarighed

på mindst to uger) mindst tre måneder før inklusion i studiet og havde røget i mindst fire uger.

Patienter, der blev behandlet med CHAMPIX, havde en højere forekomst af CO-bekræftet

afholdenhed i uge 9-12 og fra uge 9 til uge 52 sammenlignet med forsøgspersoner i placebogruppen.

De vigtigste resultater er opsummeret i følgende tabel:

Vedvarende afholdenhedsrate for forsøgspersoner, der fik CHAMPIX, sammenlignet med

placebo

CHAMPIX

n=249

Placebo

n=245

Oddsratio (95% CI),

p-værdi

CA* uge 9-12

45,0%

11,8%

7,08 (4,34; 11,55),

p<0,0001

CA* uge 9-52

20,1%

3,3%

9,00 (3,97; 20,41),

p<0,0001

*CA: Vedvarende afholdenhedsrate (Continuous Abstinence Rate)

Gradvis metode til at stoppe med at ryge

CHAMPIX blev evalueret i et 52 ugers dobbelt-blindet, placebokontrolleret studie med

1.510 forsøgspersoner, der ikke kunne eller ville stoppe med at ryge inden for fire uger, men som var

villige til at reducere deres rygning gradvist i løbet af en periode på 12 uger, før de holdt helt op med

at ryge. Forsøgspersonerne blev randomiseret til at få enten CHAMPIX 1 mg to gange dagligt (n=760)

eller placebo (n=750) i 24 uger og blev fulgt efter behandlingen til og med uge 52. Forsøgspersonerne

blev instrueret i at reducere antallet af cigaretter med mindst 50% ved afslutningen af de første fire

behandlingsuger og derefter med yderligere 50% fra behandlingens uge 4 til 8 med fuldstændig

afholdenhed som mål efter 12 uger. Efter den indledende reduktionsfase på 12 uger fortsatte

forsøgspersonerne behandlingen i yderligere 12 uger. Forsøgspersoner, der blev behandlet med

CHAMPIX, opnåede en væsentlig højere vedvarende afholdenhedsrate sammenlignet med dem

placebogruppen. De vigtigste resultater er opsummeret i følgende tabel:

Vedvarende afholdenhedsrate for forsøgspersoner, der fik CHAMPIX, sammenlignet med

placebo

CHAMPIX

n=760

Placebo

n=750

Oddsratio (95% CI),

p-værdi

CA* uge 15-24

32,1%

6,9%

8,74 (6,09; 12,53),

p<0,0001

CA* uge 21-52

27,0%

9,9%

4,02 (2,94; 5,50),

p<0,0001

*CA: Vedvarende afholdenhedsrate (Continuous Abstinence Rate)

Sikkerhedsprofilen for CHAMPIX i dette studie var i overensstemmelse med den sikkerhedsprofil, der

blev set i studierne forud for markedsføringen.

Patienter med kardiovaskulær sygdom

CHAMPIX blev evalueret i et randomiseret, dobbelt-blindet placebokontrolleret studie med patienter,

der var diagnosticeret med stabil kardiovaskulær sygdom (anden end eller udover hypertension) for

mere end 2 måneder siden. Patienterne blev randomiseret til CHAMPIX 1 mg 2 gange dagligt (n=353)

eller placebo (n=350) i 12 uger og blev derefter fulgt i 40 uger efter behandling. 4W-CQR for

vareniclin og placebo var hhv. 47,3% og 14,3% og CA uge 9-52 var 19,8% (vareniclin) vs. 7,4%

(placebo).

Dødsfald og alvorlige kardiovaskulære hændelser blev vurderet af en blindet komite. Følgende

hændelser, der blev betragtet som værende relateret til behandlingen, blev set med en frekvens ≥ 1% i

begge grupper under behandlingen (eller inden for 30 dage efter behandlingen): non-letal

myokardieinfarkt (hhv. 1,1% vs. 0,3% for CHAMPIX og placebo) og hospitalsindlæggelse for angina

pectoris (0,6% vs. 1,1%). I løbet af opfølgningsperioden uden behandling ind til uge 52 omfattede de

hændelser, der blev betragtet som værende relateret til behandlingen: Behov for koronar

revaskularisering (2,0% vs. 0,6%), hospitalsindlæggelse for angina pectoris (1,7% vs. 1.1%) og ny-

diagnosticeret perifer vaskulær sygdom (PVD) eller indlæggelse for PVD-operation (1,4% vs. 0,6%).

Nogle af patienterne, der havde behov for koronar revaskularisering, blev opereret som led i

behandling af non-letal myokardieinfarkt og hospitalsindlæggelse for angina. Kardiovaskulær død

blev set hos 0,3% af patienterne i CHAMPIX-armen og hos 0,6% af patienterne i placebo-armen i

løbet af det 52 uger lange studie.

En meta-analyse af 15 kliniske studier med ≥12 ugers behandling af 7.002 patienter (4.190 fik

CHAMPIX og 2.812 fik placebo) blev udført for systematisk at vurdere CHAMPIX’ kardiovaskulære

sikkerhed. Studiet med patienter med stabil CVD beskrevet ovenfor var inkluderet i meta-analysen.

Den vigtigste sikkerhedsanalyse omfattede hændelse og timing af et sammensat endepunkt af alvorlige

kardiovaskulære bivirkninger (Major Adverse Cardiovascular Events (MACE)), defineret som kardio-

vaskulær død, non-letal myokardieinfarkt og non-letal apopleksi. Disse hændelser blev vurderet af en

blindet uafhængig komite. Samlet set blev der observeret et lille antal MACE under behandlingen i

studierne fra meta-analysen (CHAMPIX 7 (0,17%); placebo 2 (0,07%)). Derudover blev der set et lille

antal MACE op til 30 dage efter behandling (CHAMPIX 13 (0,31%); placebo 6 (0,21%)).

Meta-analysen viste, at der ved eksponering for CHAMPIX var en hazard ratio for MACE

på 2,83 (95% konfidensinterval 0,76-10,55, p=0,12) for patienter under behandlingen og 1,95 (95%

konfidensinterval 0,79-4,82, p=0,15) for patienter i op til 30 dage efter behandling. Dette svarer til en

estimeret stigning på hhv. 6,5 MACE-tilfælde og 6,3 MACE-tilfælde pr. 1.000 patientår i relation til

eksponering. Hazard ratio for MACE var højere hos patienter med kardiovaskulære risikofaktorer

sammen med rygning end hos patienter uden andre kardiovaskulære risikofaktorer end rygning. I

meta-analysen var forekomsten af dødsfald (alle årsager) (CHAMPIX 6 (0,14%); placebo 7 (0,25%))

og kardiovaskulære dødsfald (CHAMPIX 2 (0,05%); placebo 2 (0,07%)) i sammenlignelige i

CHAMPIX-armen og i placebo-armen.

Kardiovaskulær sikkerhedsvurderingsstudie med forsøgspersoner med eller uden en psykiatrisk lidelse

i anamnesen

CHAMPIX’ kardiovaskulære sikkerhed blev vurderet i ”Studiet med forsøgspersoner med eller uden

en psykiatrisk lidelse i anamnesen” (hovedstudie, se pkt. 5.1 - Neuropsykiatrisk sikkerhed) samt i

studieforlængelsen uden behandling. Et kardiovaskulært sikkerhedsvurderingsstudie, hvori der indgik

4595 af de 6293 forsøgspersoner, som gennemførte hovedstudiet (N=8058) og blev fulgt til og med

uge 52. Af alle de forsøgspersoner, som blev behandlet i hovedstudiet, havde 1749 (21,7 %) en middel

kardiovaskulær risiko, og 644 (8,0 %) havde en høj kardiovaskulær risiko som defineret iht.

Framingham-score.

Det primære endepunkt for kardiovaskulær risiko var tid til alvorlig kardiovaskulær hændelse

(MACE), defineret som kardiovaskulær død, ikke-dødeligt myokardieinfarkt og ikke-dødelig fatal

apopleksi under behandlingen. Dødsfald og kardiovaskulære bivirkninger blev vurderet af en blindet

uafhængig komite.

Nedenstående skema viser forekomsten af MACE og Hazard ratio sammenlignet med placebo for alle

behandlingsgrupper under behandling og kumulativt for behandling plus 30 dage og til og med

studiets afslutning.

CHAMPIX

N=2016

Bupropion

N=2006

Nikotinplaster

N=2022

Placebo

N=2014

Under behandling

MACE, n (%)

1 (0,05)

2 (0,10)

1 (0,05)

4 (0,20)

Hazard ratio

(95 % CI) vs.

placebo

0,29 (0,05, 1,68)

0,50 (0,10, 2,50)

0,29 (0,05, 1,70)

Under behandling plus 30 dage

MACE, n (%)

1 (0,05)

2 (0,10)

2 (0,10)

4 (0,20)

Hazard ratio

(95 % CI) vs.

placebo

0,29 (0,05, 1,70)

0,51 (0,10, 2,51)

0,50 (0,10, 2,48)

Til og med afslutning af studiet

MACE, n (%)

3 (0,15)

9 (0,45)

6 (0,30)

8 (0,40)

Hazard ratio

(95 % CI) vs.

placebo

0,39 (0,12, 1,27)

1,09 (0,42, 2,83)

0,75 (0,26, 2,13)

Anvendelsen af CHAMPIX, bupropion og nikotinplaster var ikke forbundet med en øget risiko for

kardiovaskulære bivirkninger hos rygere behandlet i op til 12 uger og fulgt i op til 1 år sammenlignet

med placebo, selvom det, på grund af det forholdsvis lave antal samlede bivirkninger, ikke kan

udelukkes helt.

Patienter med mild til moderat kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL)

Effekt og sikkerhed af CHAMPIX (1 mg 2 gange dagligt) til rygeophør hos patienter med mild til

moderat KOL blev vist i et randomiseret dobbelt-blindet placebokontrolleret klinisk studie. I dette

studie, der forløb over 52 uger, fik patienterne behandling i 12 uger efterfulgt af en behandlingsfri

opfølgningsperiode på 40 uger. Det primære endepunkt var en CO-bekræftet 4W-CQR fra uge 9 til og

med uge 12 og et sekundært endepunkt var CA fra uge 9 til og med uge 52. Sikkerhedsprofilen for

vareniclin var sammenlignelig med den, der blev set i andre kliniske studier i den generelle

population, inklusive lungesikkerhed.

Resultaterne for 4W-CQR (uge 9 til og med uge 12) og CA (uge 9 til og med uge 52) fremgår af

tabellen herunder.

4W-CQR

CA

Uge 9-52

CHAMPIX

(n=248)

42,3%

18,5%

Placebo

(n=251)

8,8%

5,6%

Oddsratio

(CHAMPIX vs. placebo)

8,40

p < 0,0001

4,04

p < 0,0001

Patienter med svær depression i anamnesen

Virkningen af vareniclin blev bekræftet i et randomiseret, placebokontrolleret studie med 525 patienter

med svær depression inden for de seneste 2 år eller i stabil behandling for depression.

Rygeophørsraterne i denne population var sammenlignelig med den generelle population. CA-raten

mellem uge 9 og 12 var 35,9 % i vareniclin-armen sammenlignet med 15,6 % i placebo-armen (OR

3,35 (95 % CI 2,16-5,21)), og CA-raten mellem uge 9 og 52 hhv. 20,3 % og 10,4 % (OR 2,36 (95 %

CI 1,40-3,98)). De hyppigste bivirkninger (≥ 10 %) hos patienter, der tog vareniclin, var kvalme (27,0

% vs. 10,4 % i placebo-gruppen), hovedpine (16,8 % vs. 11,2 %), drømmeforstyrrelser (11,3 % vs.

8,2 %), søvnløshed (10,9 % vs. 4,8 %) og irritabilitet (10,9 % vs. 8,2 %). De psykiatriske skalaer viste

ingen forskel mellem vareniclin- og placebo-grupperne, og samlet set var der ingen forværring af

depression eller andre psykiatriske symptomer i løbet af studiet i nogen af behandlingsgrupperne.

Patienter med stabil skizofreni eller skizoaffektiv sindslidelse

Vareniclins sikkerhed og tolerabilitet blev undersøgt i et dobbelt-blindet studie med 128 rygere med

stabil skizofreni eller skizoaffektiv sindslidelse, der fik antipsykotika. Deltagerne blev randomiseret

2:1 til vareniclin (1 mg 2 gange daglig) eller placebo i 12 uger efterfulgt af en behandlingsfri

opfølgningsperiode på 12 uger.

De hyppigste bivirkninger i vareniclin-gruppen var kvalme (23,8% vs. 14,0% i placebo-gruppen),

hovedpine (10,7% vs. 18,6% i placebo-gruppen) og opkastning (10,7% vs. 9,3% i placebo-gruppen).

Blandt neuropsykiatriske bivirkninger var søvnløshed den eneste rapporterede bivirkning i begge

behandlingsgrupper og sås hos ≥ 5% af patienterne og med højere incidens i vareniclin-gruppen end i

placebo-gruppen (9,5% vs. 4,7%).

Der blev ikke set forværring af skizofreni i nogen af behandlingsgrupperne målt efter psykiatriske

skalaer, og der var ingen ændring i ekstrapyramidale tegn. Der var flere patienter i vareniclin-gruppen

end i placebo-gruppen, der rapporterede om selvmordstanker eller -adfærd før inklusion (anamnese)

og efter endt aktiv behandling (på dag 33 til 85 efter sidste behandlingsdosis). Under aktiv behandling

var incidencen af selvmordsrelaterede hændelser sammenlignelig mellem vareniclin- og placebo-

gruppen (hhv. 11% vs. 9,3%). Procentdelen af patienter med selvmordsrelaterede hændelser i den

aktive behandlingsfase sammenlignet med fasen efter behandling var uændret i vareniclin-gruppen. I

placebo-gruppen var procentdelen lavere i fasen efter behandling. Selvom der ikke var fuldbyrdede

selvmord, var der et selvmordsforsøg hos en patient i vareniclin-gruppen; denne patient havde flere

lignende selvmordsforsøg i anamnesen. De begrænsede data fra dette ene rygeophørsstudie er ikke

tilstrækkelige til at drage endelige konklusioner omkring sikkerheden hos patienter med skizofreni

eller skizoaffektiv sindslidelse.

Neuropsykiatrisk sikkerhedsstudie af forsøgspersoner med og uden tidligere psykisk forstyrrelse

Vareniclin blev evalueret i et randomiseret, dobbeltblindet, aktivt og placebokontrolleret studie, der

inkluderede forsøgspersoner med tidligere psykisk forstyrrelse (psykiatrisk kohorte, N=4074) og

forsøgspersoner uden tidligere psykisk forstyrrelse (ikke-psykiatrisk kohorte, N=3984).

Forsøgspersoner i alderen 18-75 år, der røg mindst 10 cigaretter om dagen, blev randomiseret 1:1:1:1

til vareniclin 1 mg to gange dagligt, bupropion SR 150 mg to gange dagligt, nikotinplaster 21 mg/dag

med nedtrapning eller placebo i en behandlingsperiode på 12 uger. De blev derefter kontrolleret i

yderligere 12 uger efter behandlingen.

Det primære sikkerhedsendepunkt var en sammensætning af følgende neuropsykiatriske (NPS)

bivirkninger: alvorlige angsttilfælde, depression, følen sig unormal, eller fjendtlighed, og/eller

moderate eller svære tilfælde af agitation, aggression, vrangforestillinger, hallucinationer, mordtanker,

mani, panik, paranoia, psykose, suicidaltanker, suicidaladfærd eller gennemført selvmord.

Følgende tabel viser hyppigheden af det sammensatte primære endepunkt for NPS bivirkninger ifølge

behandlingsgruppe og risikodifferenser (RD

er) (95 % CI) vs placebo i den ikke-psykiatriske

kohorte.

Derudover viser tabellen det sammensatte endepunkt for alvorlige NPS bivirkninger (AE) af svær

grad:

Ikke-psykiatrisk kohorte

N=3984

Vareniclin

Bupropion

Nikotinplaster

Placebo

Antal behandlede patienter

1006

Sammensat primært

endepunkt for NPS AE

n (%)

13 (1,3)

22 (2,2)

25 (2,5)

24 (2,4)

RD (95 % CI) vs placebo

-1,28

(-2,40, -0,15)

-0,08

(-1,37, 1,21)

-0,21

(-1,54,1,12)

Sammensat endepunkt for

NPS AE af svær grad, n (%)

1 (0.1)

4 (0.4)

3 (0.3)

5 (0.5)

AE = bivirkning, NRT = Nikotinplaster (nicotine replacement therapy patch)

Hyppigheden af hændelser i det sammensatte endepunkt var lav for alle behandlingsgrupper og var

identiske med eller lavere for hver af de aktive behandlinger sammenlignet med placebo. Brugen af

vareniclin, bupropion og nikotinplaster i den ikke-psykiatriske kohorte var ikke forbundet med en øget

risiko for NPS bivirkninger i det sammensatte primære endepunkt sammenlignet med placebo (95 %

CI var lavere end eller inkluderede nul).

Procentdelen af forsøgspersoner med suicidaltanker og/eller -adfærd baseret på Columbia-Suicide

Severity Rating Scale (C-SSRS) var den samme for vareniclin- og placebogrupperne under

behandlingen og under opfølgningen uden behandling som vist i følgende tabel:

Ikke-psykiatrisk kohorte

N=3984

Vareniclin

N=990

n (%)

Bupropion

N=989

n (%)

Nikotinplaster

N=1006

n (%)

Placebo

N=999

n (%)

Under behandlingen

Antal vurderet

Suicidaladfærd

og/eller -tanker

7 (0,7)

4 (0,4)

3 (0,3)

7 (0,7)

Suicidaladfærd

1 (0,1)

1 (0,1)

Suicidaltanker

7 (0,7)

4 (0,4)

3 (0,3)

6 (0,6)

Under opfølgning

Antal vurderet

Suicidaladfærd

og/eller -tanker

3 (0,4)

2 (0,2)

3 (0,4)

4 (0,5)

Suicidaladfærd

1 (0,1)

Suicidaltanker

3 (0,4)

2 (0,2)

3 (0,4)

4 (0,5)

NRT = nikotinplaster (nicotine replacement therapy patch)

Der forekom ét gennemført selvmord under behandlingen af en forsøgsperson, der blev behandlet med

placebo i den ikke-psykiatriske kohorte.

Følgende tabel viser hyppigheden af det sammensatte primære endepunkt for NPS bivirkninger ifølge

behandlingsgruppe og RD

er (95 % CI) vs placebo i den psykiatriske kohorte. Endepunktets

individuelle komponenter er også vist.

Derudover viser tabellen det sammensatte endepunkt for NPS AE af svær grad:

Psykiatrisk kohorte

N=4074

Vareniclin

Bupropion

Nikotinplaster

Placebo

Antal behandlede

patienter

1026

1017

1016

1015

Sammensat primært

endepunkt for NPS AE, n

(%)

67 (6,5)

68 (6,7)

53 (5,2)

50 (4,9)

RD (95 % CI) vs placebo

1,59

(-0,42, 3,59)

1,78

(-0,24, 3,81)

0,37

(-1,53, 2,26)

Komponenter i sammensat

primært endepunkt for

NPS AE, n (%):

Angst

Depression

Føler sig unormal

5 (0,5)

6 (0,6)

4 (0,4)

4 (0,4)

1 (0,1)

6 (0,6)

7 (0,7)

2 (0,2)

6 (0,6)

Psykiatrisk kohorte

N=4074

Vareniclin

Bupropion

Nikotinplaster

Placebo

Fjendtlighed

Agitation

Aggression

Vrangforestillinger

Hallucinationer

Suicidaltanker

Mani

Panik

Paranoia

Psykose

Suicidal adfærd

Suicidaltanker

Gennemført selvmord

25 (2,4)

14 (1,4)

1 (0,1)

5 (0,5)

7 (0,7)

7 (0,7)

1 (0,1)

4 (0,4)

1 (0,1)

5 (0,5)

29 (2,9)

9 (0,9)

1 (0,1)

4 (0,4)

9 (0,9)

16 (1,6)

2 (0,2)

1 (0,1)

2 (0,2)

21 (2,1)

7 (0,7)

1 (0,1)

2 (0,2)

3 (0,3)

13 (1,3)

3 (0,3)

3 (0,3)

22 (2,2)

8 (0,8)

2 (0,2)

6 (0,6)

7 (0,7)

2 (0,2)

1 (0,1)

1 (0,1)

2 (0,2)

Sammensat endepunkt for

NPS AE af svær grad, n

(%)

14 (1,4)

14 (1,4)

14 (1,4)

13 (1,3)

AE = bivirkning,

Grad = AE af svær grad,

Grad = AE af moderat og svær intensitet, NRT =

nikotinplaster (nicotine replacement therapy patch)

Der blev rapporteret flere hændelser for patienter i den psykiatriske kohorte i hver

behandlingsgruppe sammenlignet med den ikke-psykiatriske kohorte. Forekomsten af hændelser

for det sammensatte endepunkt var højere for hver af de aktive behandlinger sammenlignet med

placebo, men brugen af vareniclin, bupropion og nikotinplaster i den psykiatriske kohorte var ikke

forbundet med en signifikant øget risiko for NPS bivirkninger i det sammensatte primære

endepunkt sammenlignet med placebo (95 % CI inkluderede nul).

I den psykiatriske kohorte var procentdelen af forsøgspersoner med suicidaltanker og/eller -adfærd

baseret på Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) den samme for vareniclin- og

placebogrupperne under behandlingen og under opfølgningen uden behandling som vist i følgende

tabel:

Psykiatrisk kohorte

N=4074

Vareniclin

N=1026

n (%)

Bupropion

N=1017

n (%)

Nikotinplaster

N=1016

n (%)

Placebo

N=1015

n (%)

Under behandlingen

Antal vurderet

1017

1012

1006

1006

Suicidaladfærd

og/eller -tanker

27 (2,7)

15 (1,5)

20 (2,0)

25 (2,5)

Suicidaladfærd

1 (0,1)

2 (0,2)

Suicidaltanker

27 (2,7)

15 (1,5)

20 (2,0)

25 (2,5)

Under opfølgning

Antal vurderet

Suicidaladfærd

og/eller -tanker

14 (1,7)

4 (0,5)

9 (1,1)

11 (1,4)

Suicidaladfærd

1 (0,1)

1 (0,1)

1 (0,1)

Suicidaltanker

14 (1,7)

4 (0,5)

9 (1,1)

11 (1,4)

Der blev ikke rapporteret nogen gennemførte selvmord i den psykiatriske kohorte.

De hyppigst rapporterede bivirkninger hos forsøgspersoner behandlet med vareniclin i dette studie

svarede til dem, der sås i studier inden markedsføring.

I begge kohorter udviste forsøgspersoner, der blev behandlet med vareniclin, statistisk superioritet

ift. CO-bekræftet afholdenhed i løbet af uge 9 til og med 12 og 9 til og med 24 sammenlignet med

forsøgspersoner, der blev behandlet med bupropion, nikotinplaster og placebo (se nedenstående

tabel).

De vigtigste effektresultater er opsummeret i følgende tabel:

Ikke-psykiatrisk kohorte

Psykiatrisk kohorte

CA 9-12 n/N (%)

Vareniclin

382/1005 (38,0 %)

301/1032 (29,2 %)

Bupropion

261/1001 (26,1%)

199/1033 (19,3 %)

Nikotinplaster

267/1013 (26,4%)

209/1025 (20,4 %)

Placebo

138/1009 (13,7 %)

117/1026 (11,4 %)

Sammenligning af behandlinger: Oddsratio (95 % CI), p-værdi

Vareniclin vs placebo

4,00 (3,20, 5,00), P<0,0001

3,24 (2,56, 4,11), P<0,0001

Bupropion kontra placebo

2,26 (1,80, 2,85), P<0,0001

1,87 (1,46, 2,39), P<0,0001

NRT vs placebo

2,30 (1,83, 2,90), P<0,0001

2,00 (1,56, 2,55), P<0,0001

Vareniclin vs bupropion

1,77 (1,46, 2,14), P<0,0001

1,74 (1,41, 2,14), P<0,0001

Vareniclin vs NRT

1,74 (1,43, 2,10), P<0,0001

1,62 (1,32, 1,99), P<0,0001

CA 9-24 n/N (%)

Vareniclin

256/1005 (25,5 %)

189/1032 (18,3 %)

Bupropion

188/1001 (18,8 %)

142/1033 (13,7 %)

Nikotinplaster

187/1013 (18,5 %)

133/1025 (13,0 %)

Placebo

106/1009 (10,5 %)

85/1026 (8,3 %)

Sammenligning af behandlinger: Oddsratio (95 % CI), p-værdi

Vareniclin vs placebo

2,99 (2,33, 3,83), P<0,0001

2,50 (1,90, 3,29), P<0,0001

Bupropion vs placebo

2,00 (1,54, 2,59), P<0,0001

1,77 (1,33, 2,36), P<0,0001

NRT vs placebo

1,96 (1,51, 2,54), P<0,0001

1,5 (1,24, 2,20), P=0,0007

Vareniclin vs bupropion

1,49 (1,20, 1,85), P=0,0003

1,41 (1,11, 1,79), P=0,0047

Vareniclin vs NRT

1,52 (1,23, 1,89), P=0,0001

1,51 (1,19, 1,93), P=0,0008

CA = vedvarende afholdenhedsrate (continuous abstinence rate), CI = konfidensinterval, NRT =

nikotinplaster (nicotine replacement therapy patch)

Neuropsykiatrisk sikkerhed – metaanalyser og observationsstudier

Analyser af data fra kliniske studier viste ikke evidens for øget risiko for svære neuropsykiatriske

hændelser med vareniclin sammenlignet med placebo. Desuden har uafhængige observationsstudier

ikke understøttet en øget risiko for svære neuropsykiatriske hændelser hos patienter, der behandles

med vareniclin, sammenlignet med patienter, der får ordineret nicotinsubstitution eller bupropion.

Seponering

Seponeringsraten på grund af bivirkninger er 11,4% for vareniclin sammenlignet med 9,7% for

placebo. I denne gruppe er seponeringsraten for de hyppigste bivirkninger hos patienter, der blev

behandlet med vareniclin: kvalme (2,7% versus 0,6% for placebo), hovedpine (0,6% versus 1,0% for

placebo), søvnløshed (1,3% versus 1,2% for placebo) og unormale drømme (0,2% versus 0,2% for

placebo).

Analyser af kliniske studier

En meta-analyse af 5 randomiserede, dobbelt-blinde, placebokontrollerede studier, der

omfattede 1.907 patienter (1.130 vareniclin og 777 placebo), blev udført for at vurdere

selvmordstanker og -adfærd rapporteret efter Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).

Denne meta-analyse omfattede et studie (n=127) med patienter med skizofreni eller skizoaffektiv

lidelse i anamnesen og et andet studie (n=525) med patienter med depression i anamnesen.

Resultaterne viste ingen øget forekomst af selvmordstanker og/eller -adfærd hos de patienter, der blev

behandlet med vareniclin, sammenlignet med patienter, der fik placebo, som vist i tabellen herunder.

Af de 55 patienter, der rapporterede om selvmordstanker eller -adfærd, var 48 (24 vareniclin og 24

placebo) fra de to studier, der inkluderede patienter med skizofreni/skizoaffektiv lidelse eller

depression i anamnesen. Kun få patienter rapporterede om disse hændelser i de øvrige tre studier (4

vareniclin og 3 placebo).

Antal patienter og risikoratio for selvmordstanker og/eller -adfærd rapporteret efter C-SSRS

fra en meta-analyse af 5 kliniske studier, der sammenlignede vareniclin med placebo:

Vareniclin

(n=1.130)

Placebo

(n=777)

Patienter med selvmordstanker og/eller -adfærd* [n (%)]**

28 (2,5)

27 (3,5)

Eksponering i patientår

Risikoratio

(RR; 95% CI)

0,79 (0,46; 1,36)

* Af disse rapporterede en patient i hver behandlingsarm om selvmordsadfærd

** Patienter med hændelser op til 30 dage efter behandlingen; % er ikke vægtet for hvert studie

# RR af incidensrater for hver 100 patientår

En meta-analyse af 18 dobbelt-blinde, randomiserede, placebokontrollerede kliniske studier blev

udført for at vurdere vareniclins neuropsykiatriske sikkerhed. Disse studier inkluderede de 5 studier,

der er beskrevet ovenfor, som brugte C-SSRS-skalaen, og omfattede i alt 8.521 patienter (5.072

vareniclin og 3.449 placebo), hvoraf nogle havde psykiatriske lidelser. Resultaterne viste samme

incidens af kombinerede neuropsykiatriske bivirkninger – bortset fra søvnlidelser – hos patienter, der

blev behandlet med vareniclin, sammenlignet med de patienter, der fik placebo. Risikoratio (RR) var

1,01 (95% CI: 0,89-1,15). De poolede data fra disse 18 studier viser sammenlignelige incidensrater for

de enkelte kategorier af psykiatriske bivirkninger hos de patienter, der blev behandlet med vareniclin,

sammenlignet med de patienter, fik placebo. Tabellen nedenunder beskriver de hyppigst (< 1%)

rapporterede kategorier af bivirkninger, der vedrører psykiatrisk sikkerhed, med undtagelse af

søvnlidelser og søvnforstyrrelser.

Psykiatriske bivirkninger, der optræder hos ≥ 1% af patienterne fra poolede data fra 18 kliniske

studier:

Vareniclin

(n=5.072)

Placebo

(n=3.449)

Angstlidelser og -symptomer

253 (5,0)

206 (6,0)

Lidelser og forstyrrelser med nedtrykthed

179 (3,5)

108 (3,1)

Affektive lidelser og forstyrrelser IKA*

116 (2,3)

53 (1,5)

* IKA: ikke klassificeret andetsteds

Antal (procent) svarer til antallet af patienter, der har rapporteret om hændelsen

Observationsstudier

Fire observationsstudier, der hver omfattede 10.000 til 30.000 vareniclinbrugere i de justerede

analyser, sammenlignede risikoen for alvorlige neurospykiatriske hændelser, herunder

neurospykiatriske indlæggelser samt dødelig og ikke-dødelig selvskade hos de patienter, der blev

behandlet med vareniclin, sammenlignet med de patienter, der fik ordineret nicotinsubstitution eller

bupropion. Alle studier var retrospektive kohortestudier og inkluderede patienter med og uden

psykiatriske lidelser i anamnesen. Alle studier anvendte statistiske metoder til kontrol af forstyrrende

faktorer (counfounders), herunder ordinering baseret på præference for ordination af vareniclin til

mere raske patienter, selvom der er en mulighed for, at korrektionen ikke har været helt effektiv

(residual confounding).

To af studierne fandt ikke nogen forskel i risikoen for neuropsykiatriske indlæggelser hos

vareniclinbrugerne sammenlignet med dem, der brugte nikotinplastre (hazard ratio [HR] 1,14; 95%

konfidensinterval [CI]: 0,56-2,34 i det første studie og 0,76; 95% CI: 0,40-1,46 i det andet studie).

Den statistiske mulighed for at finde forskelle i de to studier var begrænset. Det tredje studie viste

ingen forskel i risikoen for psykiatriske bivirkninger, diagnosticeret under et besøg på en akutafdeling

eller ved indlæggelse, hos vareniclinbrugere sammenlignet med bupropionbrugere (HR 0,85; 95% CI:

0,55-1,30). Baseret på indberetninger efter markedsføringen kan bupropion være forbundet med

neuropsykiatriske bivirkninger.

Det fjerde studie viste ingen evidens for højere risiko for dødelig og ikke-dødelig selvskade (HR på

0,88; 95% CI: 0,52-1,49) hos de patienter, der fik ordineret vareniclin, sammenlignet med de patienter,

der fik ordineret nicotinsubstitution. Konstateret selvmord var sjældent i løbet af de første tre måneder

efter, at patienterne påbegyndte en hvilken som helst lægemiddelbehandling (to tilfælde blandt 31.260

vareniclinbrugere og seks tilfælde blandt 81.545 nicotinsubstitionsbrugere).

Graviditetskohortestudie

Et populationsbaseret kohortestudie sammenlignede spædbørn, som var blevet eksponeret for

CHAMPIX in utero (N=335), med spædbørn født af mødre som røg under graviditeten (N=78.412),

og spædbørn født af mødre som ikke røg (N=806.438). Spædbørn, som var blevet eksponeret for

CHAMPIX in utero, havde, sammenlignet med spædbørn født af mødre som røg under graviditeten, i

dette studie færre medfødte misdannelser (3,6 % vs. 4,3 %), dødfødsel (0,3 % vs. 0,5 %), for tidlig

fødsel (7,5 % vs. 7,9 %), lille i forhold til gestationsalder (12,5 % vs. 17,1 %) og præterm primær

vandafgang (3,6 % vs. 5,4 %).

Pædiatrisk population

Vareniclins virkning og sikkerhed er blevet evalueret i et randomiseret, dobbeltblindet,

placebokontrolleret studie med 312 patienter i alderen 12 til 19 år, som i gennemsnit røg mindst

5 cigaretter om dagen i de 30 dage op til rekrutteringen, og som havde en score på mindst 4 på skalaen

Fagerström Testen for nikotinafhængighed. Patienterne blev stratificeret efter alder (12-16 år og 17-

19 år) og efter legemsvægt (≤ 55 kg og > 55 kg). Efter 2 ugers titrering fik de patienter, der var

randomiseret til vareniclin, og som havde en legemsvægt > 55 kg, 1 mg to gange dagligt

(højdosisgruppe) eller 0,5 mg to gange dagligt (lavdosisgruppe), mens de patienter, der havde en

legemsvægt ≤ 55 kg, fik 0,5 mg to gange dagligt (højdosisgruppe) eller 0,5 mg én gang dagligt

(lavdosisgruppe). Patienterne fik behandling i 12 uger efterfulgt af en 40-ugers periode uden

behandling og alderssvarende rådgivning igennem hele studiet.

Nedenstående tabel fra ovennævnte pædiatriske studie viser en sammenligning af vedvarende

afholdenhedsrater (continuous abstinence rates (CAR)) fra uge 9-12 (bekræftet ved urintest for

cotinin) for hele analysesættets samlede studiepopulation og populationen i alderen 12-17 år.

CAR 9-12 (%)

Samlet

n/N (%)

12 til 17 år

n/N (%)

Højdosis-vareniclin

22/109 (20,2 %)

15/80 (18,8 %)

Lavdosis-vareniclin

28/103 (27,2 %)

25/78 (32,1 %)

Placebo

18/100 (18,0 %)

13/76 (17,1 %)

Behandlingssammenligning

Odds ratio i CAR 9-12 (95 % CI) [p-værdi]

Højdosis-vareniclin vs. placebo

1,18 (0,59; 2,37) [0,6337]

1,13 (0,50; 2,56) [0,7753]

Lavdosis-vareniclin vs. placebo

1,73 (0,88; 3,39) [0,1114]

2,28 (1,06; 4,89) [0,0347]*

* Denne p-værdi anses ikke for statistisk signifikant. De forudspecificerede statistiske testprocedurer stoppede testningen,

efter at sammenligningen af behandling med højdosis-vareniclin vs. placebo i det overordende studie ikke opnåede

statistisk signifikans.

CI = konfidensinterval; N = antal randomiserede forsøgsdeltagere; n = antal forsøgsdeltagere, som ved hvert besøg fra

uge 9 til 12 (inklusive) rapporterede ’ingen rygning’ og ’ingen brug af andre nikotinholdige produkter siden sidste

studiebesøg/sidste kontakt’ (på opgørelsen over nikotinforbrug), og hos hvem ophøret blev bekræftet på baggrund af

urintest for cotinin.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter oral administration af vareniclin opnås der typisk maksimal plasmakoncentration efter 3-4 timer.

Efter administration af flere orale doser hos frivillige, raske forsøgspersoner blev steady state opnået

inden for 4 dage. Absorptionen er stort set total efter oral administration, og den systemiske

tilgængelighed er høj. Vareniclins orale biotilgængelighed af vareniclin bliver hverken påvirket af

fødeindtag eller tidspunkt for dosering.

Fordeling

Vareniclin fordeles i vævet, herunder hjernen. Det tilsyneladende fordelingsvolumen er gennemsnitligt

415 liter (%CV=50) ved steady state. Vareniclins plasmaproteinbinding er lav (

20%), og den er

uafhængig af både alder og nyrefunktion. Hos gnavere krydser vareniclin placenta og udskilles i

modermælken.

Biotransformation

Vareniclin metaboliseres minimalt og 92% udskilles uomdannet med urinen og mindre end 10%

udskilles som metabolitter. Mindre betydningsfulde metabolitter i urinen omfatter vareniclin-N-

carbamoylglucuronid og hydroxyvareniclin. I kredsløbet udgør vareniclin 91 % af al

lægemiddelrelateret materiale. Mindre betydningsfulde metabolitter i kredsløbet omfatter vareniclin-

N-carbamoylglucuronid og N-glucosylvareniclin.

In vitro-forsøg viser, at vareniclin ikke hæmmer CYP450-enzymer (IC50>6.400 ng/ml). Følgende

P450-enzymer er undersøgt for hæmning: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4/5. In

vitro inducerede vareniclin desuden ikke aktiviteten af CYP450-enzymerne 1A2 og 3A4 i humane

hepatocytter. Det er derfor usandsynligt, at vareniclin ændrer farmakokinetikken af stoffer, der

primært metaboliseres af CYP450-enzymer.

Elimination

Halveringstiden for vareniclin er cirka 24 timer. Renal elimination af vareniclin sker fortrinsvis ved

glomerulær filtration samt ved aktiv tubulær sekretion via organiske kationtransporter, OCT2 (se

pkt. 4.5).

Lineraritet/non-linearitet

Vareniclin udviser lineær kinetik, når det gives som enkeltdoser (0,1 mg til 3 mg) eller som gentagne

doser 1 mg til 3 mg per dag.

Farmakokinetik i særlige patientpopulationer

Der er ingen forskelle af klinisk betydning i vareniclins farmakokinetik med hensyn til alder, race,

køn, rygerstatus eller samtidig brug af anden medicin. Dette er vist i specifikke farmakokinetiske

forsøg og i farmakokinetiske populationsanalyser.

Nedsat leverfunktion

På grund af fraværet af signifikant hepatisk metabolisme er vareniclins farmakokinetik upåvirket hos

patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

Vareniclins farmakokinetik er uændret hos patienter med mildt nedsat nyrefunktion (anslået

kreatininclearance >50 ml/min og

80 ml/min). Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion

(anslået kreatininclearance ≥30 ml/min og

50 ml/min) var vareniclinniveauet øget 1,5 gange

sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion (anslået kreatininclearance >80 ml/min). Hos

patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (anslået kreatininclearance <30 ml/min) er

vareniclinniveauet øget 2,1 gange. Hos patienter med nyresygdom i sidste stadie blev vareniclin

effektivt fjernet ved dialyse (se pkt. 4.2).

Ældre

Vareniclins farmakokinetik hos ældre patienter med normal nyrefunktion (i alderen 65–75 år) svarer

til den for yngre voksne patienter (se pkt. 4.2). For ældre patienter med nedsat nyrefunktion se

pkt. 4.2.

Pædiatrisk population

Efter enkeltdosis og efter multiple doser til pædiatriske patienter i alderen 12-17 år (begge inklusive)

var vareniclins farmakokinetik stort set dosis-proportional i det undersøgte dosisinterval på 0,5-2 mg

dagligt. Det systemiske niveau ved steady-state hos unge med legemsvægt >55 kg, vurderet ved

(0-24)

, var sammenligneligt med hvad der er set for samme doser hos voksne. Hos unge med

legemsvægt ≤55 kg blev der efter indgift af 0,5 mg 2 gange dagligt set et vareniclin-niveau ved steady-

state, der gennemsnitligt var højere (ca. 40%) sammenlignet med voksne. Det frarådes at anvende

CHAMPIX hos pædiatriske patienter, eftersom der ikke er påvist virkning i denne population (se

pkt. 4.2 og 5.1).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viser ingen særlig fare for mennesker på basis af traditionelle undersøgelser af

sikkerhedsfarmakologi, gentagen dosistoksicitet, genotoksicitet og toksicitet i forbindelse med

reproduktion. Hos hanrotter, der får vareniclin i 2 år, ses der en dosisrelateret øget incidens af

hibernoma (tumor i det brune fedtvæv). Afkom fra rotter, der får vareniclin, mens de er drægtige,

udviser nedsat fertilitet og øget ”auditory startle response” (se pkt. 4.6). Disse virkninger ses kun ved

niveauer, der overgik maksimal human eksponering, og det har derfor kun lille betydning i klinikken.

Ikke-kliniske data peger på, at vareniclin har afhængighedsskabende egenskaber, om end i lavere grad

end nicotin. I studier med mennesker viste vareniclin et lavt misbrugspotentiale.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Cellulose, mikrokrystallinsk

Calciumhydrogenphosphat, vandfri

Croscarmellosenatrium

Silica, kolloid vandfri

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Triacetin

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

Beholder: 2 år.

Blister: 3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Blister: Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

HDPE beholder: Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedr. opbevaring.

6.5

Emballagetype og pakningsstørrelser

Vedligeholdelsespakninger:

PCTFE/PVC-blister med aluminiumsfolie, indeholdende 28 x 0,5 mg filmovertrukne tabletter i en

sekundær varmeforseglet kortpakning.

PCTFE/PVC-blister med aluminiumsfolie, indeholdende 56 x 0,5 mg filmovertrukne tabletter i en

sekundær varmeforseglet kortpakning.

PVC-blister med aluminiumsfolie, indeholdende 28 x 0,5 mg filmovertrukne tabletter i en sekundær

varmeforseglet kortpakning.

PVC-blister med aluminiumsfolie, indeholdende 56 x 0,5 mg filmovertrukne tabletter i en sekundær

varmeforseglet kortpakning.

HDPE beholder med polypropylen børnesikret lukning og aluminiumsfolie/polyethylen forsegling,

indeholdende 56 x 0,5 mg filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Særlige forholdsregler ved bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/06/360/001

EU/1/06/360/006

EU/1/06/360/007

EU/1/06/360/017

EU/1/06/360/018

9.

DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 26. september 2006

Dato for seneste fornyelse: 29. juni 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

CHAMPIX 1 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

Hver filmovertrukken tablet indeholder 1 mg vareniclin (som tartrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukken tablet på 5 mm x 10 mm

Lyseblå, kapselformede, bikonvekse tabletter præget ”Pfizer” på den ene side og ”CHX 1.0” på den

anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

CHAMPIX er indiceret til rygeophør hos voksne.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Den anbefalede dosis er 1 mg vareniclin 2 gange dagligt efter 1 uges dosistitrering på følgende måde:

Dag 1-3:

0,5 mg 1 gang dagligt

Dag 4-7:

0,5 mg 2 gange dagligt

Dag 8-resten af behandlingen

1 mg 2 gange dagligt

Patienten bør fastsætte en dato for rygestop. CHAMPIX-behandlingen bør sædvanligvis begynde 1-

2 uger før denne dato (se pkt. 5.1). Patienter bør behandles med CHAMPIX i 12 uger.

Patienter, der med succes er stoppet med at ryge efter 12 uger, kan overveje at tage yderligere en kur

på 12 uger med CHAMPIX 1 mg 2 gange dagligt for at fastholde afholdenheden (se pkt. 5.1).

En gradvis metode til at stoppe med at ryge ved hjælp af CHAMPIX bør overvejes for patienter, som

ikke kan eller vil stoppe på én gang. Patienterne skal reducere rygningen i løbet af de første 12 ugers

behandling og stoppe med at ryge ved afslutningen af denne behandlingsperiode. Derefter skal

patienterne fortsætte med at tage CHAMPIX i yderligere 12 uger til i alt 24 ugers behandling (se

pkt. 5.1).

Patienter, der er motiveret for at stoppe med at ryge, og som det ikke er lykkedes at stoppe under

tidligere CHAMPIX-behandling, eller som er begyndt at ryge igen efter behandlingens afslutning, kan

have gavn af et nyt forsøg på rygestop med CHAMPIX (se pkt. 5.1).

Hos patienter, der ikke kan tolerere bivirkningerne ved CHAMPIX, kan dosis midlertidigt eller

permanent reduceres til 0,5 mg 2 gange dagligt.

Risikoen for at begynde at ryge igen efter behandling er højest i perioden umiddelbart efter, at

behandlingen er slut. Aftrapning af dosis kan overvejes i de tilfælde, hvor der er høj risiko for, at

patienten vil begynde at ryge igen (se pkt. 4.4).

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 5.2). Da ældre patienter oftere har nedsat

nyrefunktion, bør der hos disse patienter tages særligt hensyn til nyrestatus.

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let (anslået kreatininclearance >50 ml/min og

80 ml/min) til moderat (anslået kreatininclearance ≥30 ml/min og

50 ml/min) nedsat nyrefunktion.

Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion, der oplever generende bivirkninger, bør dosis

nedsættes til 1 mg 1 gang dagligt.

Den anbefalede dosis af CHAMPIX hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (anslået

kreatininclearance <30 ml/min) er 1 mg 1 gang dagligt. Dosis bør begynde med 0,5 mg 1 gang dagligt

i de første 3 dage og derefter øges til 1 mg 1 gang dagligt. Behandling med CHAMPIX af patienter

med nyresygdom i sidste stadie kan ikke anbefales, på grund af utilstrækkelig klinisk erfaring med

denne patientgruppe (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Det frarådes at anvende CHAMPIX hos pædiatriske patienter, idet der ikke er påvist virkning i denne

population (se pkt. 5.1 og 5.2).

Administration

CHAMPIX er til oral anvendelse, og tabletterne skal synkes hele med vand.

CHAMPIX kan tages med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Effekten af at holde op med at ryge

De fysiologiske ændringer, som rygeophør forårsager, hvad enten det gennemføres med eller uden

CHAMPIX, kan ændre farmakokinetikken eller farmakodynamikken af visse lægemidler (f.eks.

theofylin, warfarin og insulin). For sådanne lægemidler kan det være nødvendigt med en

dosisjustering. Da rygning inducerer CYP1A2, kan rygeophør resultere i forhøjede

plasmakoncentrationer af CYP1A2-substrater.

Neuropsykiatriske symptomer

Efter markedsføring er der rapporteret om ændringer i adfærd eller tankegang, angst, psykose,

humørsvingninger, aggressiv adfærd, depression, selvmordstanker og selvmordsadfærd samt

selvmordsforsøg hos patienter, der forsøgte at holde op med at ryge ved hjælp af CHAMPIX.

Et stort, randomiseret, dobbeltblindet, aktivt og placebokontrolleret studie blev udført for at

sammenligne risikoen for alvorlige neuropsykiatriske hændelser hos patienter med og uden tidligere

psykisk sygdom, der blev behandlet med vareniclin, bupropion, nikotinplastre eller placebo med

henblik på rygestop. Det primære sikkerhedsendepunkt var en sammensætning af neuropsykiatriske

bivirkninger, der er indberettet efter markedsføring.

Brugen af vareniclin hos patienter med eller uden tidligere psykisk forstyrrelse var ikke forbundet

med en øget risiko for alvorlige, neuropsykiatriske bivirkninger i det sammensatte, primære

endepunkt sammenlignet med placebo (se pkt. 5.1 Farmakodynamiske egenskaber - Studie med

forsøgspersoner med og uden tidligere psykisk forstyrrelse).

Nedtrykthed, dog sjældent med selvmordstanker eller selvmordsforsøg, kan være en følge af

nikotinophør.

Klinikere skal være opmærksomme på mulig fremkomst af alvorlige neuropsykiatriske symptomer

hos patienter, der prøver at stoppe med at ryge med eller uden behandling. Hvis der forekommer

alvorlige neuropsykiatriske symptomer under behandlingen med vareniclin, skal patienterne

omgående seponere vareniclin og kontakte en læge med henblik på revurdering af behandlingen.

Tidligere psykiske forstyrrelser

Rygestop, med eller uden farmakoterapi, har været forbundet med eksacerbation af underliggende

psykisk sygdom (f.eks. depression).

CHAMPIX-studier af rygestop har givet data for patienter med tidligere psykisk sygdom (se pkt. 5.1).

I et klinisk rygestopforsøg blev der hyppigere rapporteret neuropsykiatriske bivirkninger hos patienter

med tidligere psykisk forstyrrelse sammenlignet med patienter uden tidligere psykisk forstyrrelse,

uanset behandling (se pkt. 5.1).

Der bør udvises forsigtighed ved patienter med tidligere psykisk sygdom, og patienter bør rådgives i

henhold hertil.

Kramper

Der er set krampetilfælde hos patienter i kliniske studier og efter markedsføring. Kramperne sås både

hos patienter med og uden kramper i anamnesen. CHAMPIX bør anvendes med forsigtighed hos

patienter med kramper i anamnesen eller andre forhold, der potentielt kan sænke krampetærsklen.

Seponering

Efter endt behandling medførte seponering af CHAMPIX, at op til 3% af patienterne oplevede øget

irritabilitet, rygetrang, depression og/eller søvnløshed. Lægen bør informere patienten om dette og

overveje, om det er nødvendigt at nedtrappe behandlingen.

Kardiovaskulære hændelser

Patienter, der tager CHAMPIX, skal informeres om at kontakte lægen, hvis der opstår nye kardio-

vaskulære symptomer, eller hvis eksisterende kardiovaskulære symptomer forværres, og omgående

søge læge eller skadestue, hvis de oplever tegn og symptomer på myokardieinfarkt eller apopleksi (se

pkt. 5.1).

Overfølsomhedsreaktioner

Efter markedsføring er der set overfølsomhedsreaktioner herunder angioødem hos patienter i

behandling med vareniclin. Kliniske symptomer som hævelser i ansigtet, munden (tunge, læber og

gummer), halsen (svælget og larynx) og ekstremiteterne. Der er i sjældne tilfælde set livstruende

tilfælde af angioødem, der krævede omgående lægehjælp på grund af kompromitteret vejrtrækning.

Patienter, der får sådanne symptomer, skal seponere behandlingen med vareniclin og straks kontakte

lægen.

Kutane reaktioner

Efter markedsføring er der også set sjældne, men alvorlige tilfælde af hudreaktioner, herunder

Stevens-Johnsons syndrom og erythema multiforme hos patienter i behandling med vareniclin. Da

disse hudreaktioner kan være livstruende, skal patienter seponere behandlingen ved det første tegn på

udslæt eller hudreaktion og straks kontakte lægen.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

På baggrund af vareniclins karakteristika og den hidtidige kliniske erfaring har CHAMPIX ingen

lægemiddelinteraktioner af klinisk betydning. CHAMPIX og de nedenfor nævnte lægemidler, kan

administreres samtidigt, uden det er nødvendigt at dosisjustere.

In vitro-forsøg tyder på, at det er usandsynligt, at vareniclin ændrer farmakokinetikken for stoffer, der

primært metaboliseres af CYP450-enzymer.

Da metabolismen af vareniclin endvidere udgør mindre end 10% af dets clearance, er det usandsynligt,

at aktive stoffer, der påvirker CYP450-systemet, vil ændre farmakokinetikken af vareniclin (se

pkt. 5.2). Dosisjustering af CHAMPIX er derfor ikke nødvendig.

In vitro-forsøg viser, at vareniclin ikke hæmmer human renal transport-proteiner ved terapeutiske

koncentrationer. Det er derfor usandsynligt, at aktive stoffer, der elimineres ved renal udskillelse

(f.eks. metformin – se nedenfor) påvirkes af vareniclin.

Metformin

Vareniclin påvirker ikke farmakokinetikken for metformin. Metformin har ingen effekt på vareniclins

farmakokinetik.

Cimetidin

Samtidig administration af cimetidin og vareniclin øger den systemiske eksponering af vareniclin med

29% på grund af nedsat renal clearance af vareniclin. Ved samtidig administration af cimetidin

anbefales dosisjustering ikke til patienter med normal nyrefunktion eller patienter med mild til

moderat nedsat nyrefunktion. Samtidig behandling med cimetidin og vareniclin bør undgås hos

patienter med svært nedsat nyrefunktion.

Digoxin

Vareniclin ændrer ikke farmakokinetikken for digoxin i steady state.

Warfarin

Vareniclin ændrer ikke farmakokinetikken for warfarin. Protrombintid (INR) påvirkes ikke af

vareniclin. Rygeophør kan i sig selv medføre ændringer i farmakokinetikken af warfarin (se pkt. 4.4).

Alkohol

Der foreligger kun begrænsede kliniske data om potentielle interaktioner mellem alkohol og

vareniclin. Efter markedsføringen er der rapporteret om en øget berusende virkning af alkohol hos

patienter, der blev behandlet med vareniclin, men der er ikke etableret en årsagssammenhæng.

Anvendelse sammen med andre midler til rygeophør

Bupropion

Vareniclin ændrer ikke farmakokinetikken af bupropion i steady state.

Nicotinsubstitution

Når vareniclin og transdermal nicotinsubstitution blev anvendt samtidigt hos rygere i 12 dage, var der

et statistisk signifikant fald i det gennemsnitlige systoliske blodtryk (gennemsnitligt 2,6 mmHg) målt

på den sidste dag i undersøgelsen. I dette kliniske studie var incidencen af kvalme, hovedpine,

opkastning, svimmelhed, dyspepsi og træthed større i kombinationsgruppen end hos gruppen der kun

fik nicotinsubstitution.

Sikkerhed og effekt af CHAMPIX i kombination med andre typer rygeophør er ikke undersøgt.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

En moderat mængde data fra gravide kvinder indikerede ingen misdannelser eller føtal/neonatal

toksicitet af vareniclin (se pkt. 5.1).

Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). For en sikkerheds skyld bør vareniclin

undgås under graviditeten (se pkt. 5.1).

Amning

Det vides ikke om vareniclin udskilles i modermælken hos mennesker. Dyreforsøg har vist tegn på, at

vareniclin udskilles i modermælken. Det skal besluttes, om amning eller behandling med CHAMPIX

skal fortsætte/ophøre, idet der tages højde for fordelene ved amning for barnet i forhold til de

terapeutiske for moderen.

Fertilitet

Der foreligger ikke kliniske data om vareniclins påvirkning af fertiliteten.

Prækliniske data afslørede ingen risiko hos mennesker baseret på standard-fertilitetsstudier hos han-

og hunrotter (se pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

CHAMPIX kan have mindre eller moderat indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner.

, søvnighed og forbigående bevidsthedstab og kan derfor have indflydelse på evnen til at føre

motorkøretøj og betjene maskiner. Patienter opfordres til ikke at føre bil, betjene komplekse maskiner

eller deltage i andre potentielt farlige aktiviteter, før det er afklaret, om dette lægemiddel påvirker

deres evne til at udføre disse aktiviteter.

4.8

Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofil

Rygeophør er, hvad enten det gennemføres med eller uden behandling, forbundet med forskellige

symptomer. Eksempelvis er følgende symptomer set hos patienter, der prøvede på at holde op med at

ryge: dysfori og nedtrykt sindstilstand; søvnløshed, irritabilitet, frustration eller vrede; angst;

koncentrationsbesvær; rastløshed; nedsat hjerterytme; øget appetit eller vægtøgning. Der er i

CHAMPIX-undersøgelserne ikke anvendt design eller analyser for at skelne mellem bivirkninger, der

var forbundet med den anvendte studiemedicin og bivirkninger, der var forbundet med nicotinophør.

Bivirkningerne anført i tabellen nedenfor er baseret på evaluering af data fra fase 2-3 studier (udført

før markedsføring) og opdateret i.h.t. poolede data fra 18 placebokontrollerede studier (udført både før

og efter markedsføring) og inkluderer ca. 5.000 patienter behandlet med vareniclin.

Hos patienter, der blev behandlet med den anbefalede dosis på 1 mg 2 gange dagligt efter en initial

titreringsperiode er den hyppigste bivirkning kvalme (28,6%). Kvalme forekommer i de fleste tilfælde

tidligt i behandlingsforløbet, og den er mild til moderat. Kvalmen resulterede sjældent i seponering af

behandling.

Tabel over bivirkninger

Tabellen nedenfor angiver alle bivirkninger, som ses med en incidens større end placebo.

Bivirkningerne er anført efter systemorganklasser og hyppighed (meget almindelig (≥1/10), almindelig

(≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100) og sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)). Inden

for hver frekvensgruppe er de alvorligste bivirkninger anført først.

Systemorganklasser

Bivirkninger

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget almindelig

Nasopharyngitis

Almindelig

Bronkitis, sinuitis

Ikke almindelig

Svampeinfektion, virusinfektion

Blod- og lymfesystem

Sjælden

Nedsat antal blodplader

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Ikke almindelig

Vægtstigning, nedsat appetit, øget appetit

Hyperglykæmi

Sjælden

Diabetes mellitus, polydipsi

Psykiske forstyrrelser

Meget almindelig

Drømmeforstyrrelser, søvnløshed

Ikke almindelig

Selvmordstanker, aggression, panikanfald, abnorm tankegang, rast-

løshed, humørsvingninger, depression*, angst*, hallucinationer*,

øget libido, nedsat libido

Sjælden

Psykose, søvngængeri, abnorm adfærd,dysfori, bradyfreni

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine

Almindelig

Søvnighed, svimmelhed, dysgeusi

Ikke almindelig

Kramper, tremor, letargi, hypæstesi

Sjælden

Ikke kendt

Cerebrovaskulær hændelse, hypertoni, dysartri,

koordinationsforstyrrelser, hypogeusi, forstyrrelse i den cirkadiske

søvn-vågencyklus

Forbigående bevidsthedstab

Øjne

Ikke almindelig

Konjunktivitis, øjensmerter

Sjælden

Skotom, misfarvning af sclera, mydriasis, fotofobi, myopi, øget

tåresekretion

Øre og labyrint

Ikke almindelig

Tinnitus

Hjerte

Ikke almindelig

Myokardieinfarkt, angina pectoris, takykardi, palpitationer, øget

hjertefrekvens

Sjælden

Atrieflimren, ST-segment-depression og formindsket T-bølge-

amplitude i ekg

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig

Forhøjet blodtryk, hedestigninger

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Dyspnø, hoste

Ikke almindelig

Inflammation i de øvre luftveje, tilstopning af luftveje, dysfoni,

allergisk rhinitis, halsirritation, tilstoppede bihuler, øvre luftvej-

hoste-syndrom (upper-airway cough syndrom), næseflåd

Sjælden

Laryngeal smerte, snorken

Systemorganklasser

Bivirkninger

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Kvalme

Almindelig

Gastroøsofageal reflukssygdom, opkastning, forstoppelse, diarré,

udspilet abdomen, abdominalsmerter, tandpine, dyspepsi, flatulens,

mundtørhed

Ikke almindelig

Hæmatokesi, gastritis, ændring i tarmmotilitet, ructus, aftøs

stomatitis, gingivalsmerter

Sjælden

Hæmatemese, unormal afføring, tungebelægninger

Hud og subkutane væv

Almindelig

Udslæt, pruritus

Ikke almindelig

Erytem, akne, hyperhidrose, nattesved

Sjælden

Alvorlige hudreaktioner, herunder Stevens-Johnsons syndrom og

erythema multiforme, angioødem

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig

Artralgi, myalgi, rygsmerter

Ikke almindelig

Muskelspasmer, muskuloskeletale brystsmerter

Sjælden

Ledstivhed, costochondritis

Nyre og urinveje

Ikke almindelig

Pollakisuri, nykturi

Sjælden

Glykosuri, polyuri

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig

Menorrhagi

Sjælden

Udflåd, seksuel dysfunktion

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig

Brystsmerter, træthed

Ikke almindelig

Ubehag i brystet, influenzalignende symptomer, pyreksi, asteni,

utilpashed

Sjælden

Kuldefølelse, cyster

Undersøgelser

Almindelig

Abnorm levertest

Sjælden

Abnorm sædtest, forhøjet C-reaktivt protein, nedsat calcium i blodet

* frekvenserne er estimeret ud fra et observationelt kohortestudie efter markedsføring.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er ikke indberettet tilfælde af overdosering i kliniske studier før markedsføring.

I tilfælde af overdosering anbefales understøttende behandling efter behov.

Vareniclin kan fjernes ved dialyse, hvilket blev vist hos patienter med nyresygdom i sidste stadie (se

pkt. 5.2). Der er dog ingen erfaring med dialyse efter overdosering.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre midler mod lidelser i nervesystemet: midler mod

afhængighedsforstyrrelser: midler mod nicotinafhængighed, ATC-kode: N07BA03

Virkningsmekanisme

Vareniclin bindes med høj affinitet og selektivitet til α4β2 neuronale nicotin-acetylcholin receptorer.

Her virker det som en partiel agonist, det vil sige en forbindelse, der både viser agonist-virkning, men

som er mindre virkningsfuld end nicotin, og som har antagonist-virkning ved tilstedeværelse af

nicotin.

Elektrofysiologiske undersøgelser in vitro og neurokemiske undersøgelser in vivo har vist, at

vareniclin bindes til α4β2 neuronale nicotin-acetylcholin receptorer og stimulerer receptor-medieret

aktivitet. Dette sker dogved et signifikant lavere niveau end hos nicotin. Nicotin konkurrerer om det

samme humane α4β2 nAChR bindingssted, for hvilket vareniclin har højere affinitet. Vareniclin kan

derfor effektivt blokere nicotins evne til fuldt ud at aktivere α4β2 receptorer og det mesolimbiske

dopaminsystem. Dette er den neuronale mekanisme, der ligger til grund for forstærkning og

belønningsoplevelse ved rygning. Vareniclin er meget selektivt og bindes mere til

α4β2-receptorundertyper (Ki=0,15-nM) end til nogen andre af de almindelige nicotinreceptorer (α3β4

Ki=84 nM, α7 Ki=620 nM, α1βγδ Ki=3.400 nM) eller til ikke-nicotinreceptorer og transportsystemer

(Ki>1 μM, på nær 5-HT3 receptorer: Ki=350 nM).

Farmakodynamisk virkning

CHAMPIX effekt ved rygeophør beror på vareniclins partielle agonist virkning på α4β2-receptorerne.

Her fremkalder dets binding en effekt, der er tilstrækkelig til at lindre symptomerne på rygetrang og

abstinenser (agonist virkning). Ved at hindre nicotin i at virke på α4β2-receptorerne (antagonist

virkning) nedsætter det samtidig belønningsoplevelsen og rygningens selvforstærkende mekanisme.

Klinisk virkning og sikkerhed

Rygestop har større sandsynlighed for at lykkes hos patienter, der er motiverede for at stoppe med at

ryge og som modtager yderligere rådgivning og støtte.

Effekten af CHAMPIX til rygeophør er vist i 3 kliniske studier med kroniske cigaretrygere

(≥10 cigaretter per dag). 2.619 patienter fik CHAMPIX 1 mg 2 gange dagligt (dosistitreret i løbet af

den første uges behandling), 669 patienter fik bupropion 150 mg 2 gange dagligt (ligeledes

dosistitreret) og 684 patienter fik placebo.

Sammenlignende kliniske studier

2 identiske, dobbeltblindede kliniske studier sammenlignede virkningen af CHAMPIX (1 mg 2 gange

dagligt), depotformuleret bupropion (150 mg 2 gange dagligt) og placebo ved rygeophør. I disse

studier, der forløb over 52 uger, fik patienterne behandling i 12 uger efterfulgt af 40 uger uden

behandling.

Det primære endepunkt for de 2 studier, er den 4 ugers vedvarende kvit-rate (4-week Continuous Quit

Rate, 4W-CQR) fra uge 9 til og med uge 12, som er bekræftet ved måling af carbonmonoxid (CO).

Det primære endepunkt for CHAMPIX viste statistisk overlegenhed over for bupropion og placebo.

Efter 40 uger uden behandling er det vigtigste sekundære endepunkt for begge kliniske studier den

vedvarende afholdenhedsrate (Continuous Abstinence Rate, CA) ved uge 52. CA blev defineret som

den del af alle deltagere, som ikke røg (end ikke ét enkelt sug af en cigaret) fra uge 9 til og med uge

52, og som ikke havde en udåndingsmåling af CO > 10 ppm.

4W-CQR (uge 9 til og med uge 12) og CA rater (uge 9 til og med uge 52) fra studierne 1 og 2 fremgår

af nedenstående tabel:

Studie 1 (n=1022)

Studie 2 (n=1023)

4W-CQR

CA Uge 9-52

4W-CQR

CA Uge 9-52

CHAMPIX

44,4%

22,1%

44,0%

23,0%

Bupropion

29,5%

16,4%

30,0%

15,0%

Placebo

17,7%

8,4%

17,7%

10,3%

Oddsratio

CHAMPIX vs. placebo

3,91

p < 0,0001

3,13

p < 0,0001

3,85

p < 0,0001

2,66

p < 0,0001

Oddsratio

CHAMPIX vs. bupropion

1,96

p < 0,0001

1,45

p = 0,0640

1,89

p < 0,0001

1,72

p = 0,0062

Patienter, der rapporterer om rygetrang, rygeophør og forstærkende virkning af rygning

I den aktive behandlingsperiode i både studie 1 og 2 var rygetrang og rygeophør signifikant nedsat hos

patienter randomiseret til CHAMPIX sammenlignet med placebo. Sammenlignet med placebo har

CHAMPIX desuden en signifikant reducerende effekt på de forstærkende virkninger af rygningen, der

kan føre til, at de patienter, der ryger under behandlingen, ikke kan komme af med deres rygevaner.

Vareniclins virkning på trangen til at ryge, på rygeophøret og på den forstærkede virkning af rygning

blev ikke målt i perioden uden behandling.

Fastholdelse af afholdenhed

Det tredje studie vurderer den gavnlige virkning af yderligere 12 ugers behandling med CHAMPIX for

at fastholde rygeophør. Patienterne i dette studie (n=1.927) modtog CHAMPIX open-label 1 mg

2 gange dagligt i 12 uger. Patienter, der var stoppet med at ryge ved uge 12, blev derefter randomiseret

til at få enten CHAMPIX (1 mg 2 gange dagligt) eller placebo i yderligere 12 uger i en total

studieperiode på 52 uger.

Det primære endepunkt var en CO-bekræftet afholdenhedsrate (CA) fra uge 13 til og med uge 24 i den

dobbelt-blindede behandlingsperiode. De vigtigste sekundære endepunkter var CA for uge 13 til og

med uge 52.

Dette studie viste den gavnlige virkning af yderligere 12 ugers behandling med CHAMPIX 1 mg

2 gange dagligt for at fastholde rygeophør sammenlignet med placebo. Overlegenhed i forhold til

placebo for CA var fastholdt til og med uge 52. De vigtigste resultater er opsummeret i følgende tabel:

Vedvarende afholdenhedsrate for forsøgspersoner, der fik CHAMPIX, sammenlignet med

placebo

CHAMPIX

n=602

Placebo

n=604

Difference

(95% CI)

Oddsratio

(95% CI)

CA* uge 13-24

70,6%

49,8%

20,8%

(15,4%; 26.2%)

2,47

(1,95; 3,15)

CA* uge 13-52

44,0%

37,1%

6,9%

(1,4%; 12,5%)

1,35

(1,07; 1,70)

*CA: Vedvarende afholdenhedsrate (continuous abstinence rate)

På nuværende tidspunkt er den kliniske erfaring med anvendelse af CHAMPIX til sorte ikke

tilstrækkelig til, at klinisk effekt kan afgøres.

Fleksibel ophørsdato mellem uge 1 og 5

Virkning og sikkerhed af vareniclin er blevet undersøgt hos rygere, der havde muligheden for at holde

op med at ryge mellem uge 1 og 5 af behandlingen. I dette 24-ugers studie fik patienterne behandling i

12 uger efterfulgt af en 12-ugers opfølgningsfase uden behandling. 4W-CQR (uge 9-12) for vareniclin

og placebo var hhv. 53,9% og 19,4% (difference = 34,5%; 95% CI: 27,0%-42,0%) og CA uge 9-24

var 35,2% (vareniclin) vs. 12,7% (placebo) (difference = 22,5%; 95% CI: 15,8%-29,1%). Patienter,

der ikke ønsker eller er ude af stand til at fastsætte en ophørsdato inden for 1-2 uger, bør tilbydes, at

påbegynde behandlingen og derefter vælge deres egen ophørsdato inden for 5 uger.

Studie med forsøgspersoner, der genbehandles med CHAMPIX

CHAMPIX blev evalueret i et dobbelt-blindet, placebokontrolleret studie med 494 patienter, der

tidligere havde forsøgt at stoppe med at ryge med CHAMPIX, og som enten ikke var holdt op med at

ryge, eller som var begyndt at ryge igen efter behandlingens afslutning. Forsøgspersoner, som

oplevede en bekymrende bivirkning under tidligere behandling, blev ekskluderet. Forsøgspersonerne

blev randomiseret 1:1 til behandling i 12 uger med CHAMPIX 1 mg to gange dagligt (n=249) eller

placebo (n=245) og blev fulgt i op til 40 uger efter behandlingen. Patienter inkluderet i dette studie

havde tidligere taget CHAMPIX for at prøve at stoppe med at ryge (i en samlet behandlingsvarighed

på mindst to uger) mindst tre måneder før inklusion i studiet og havde røget i mindst fire uger.

Patienter, der blev behandlet med CHAMPIX, havde en højere forekomst af CO-bekræftet

afholdenhed i uge 9-12 og fra uge 9 til uge 52 sammenlignet med forsøgspersoner i placebogruppen.

De vigtigste resultater er opsummeret i følgende tabel:

Vedvarende afholdenhedsrate for forsøgspersoner, der fik CHAMPIX, sammenlignet med

placebo

CHAMPIX

n=249

Placebo

n=245

Oddsratio (95% CI),

p-værdi

CA* uge 9-12

45,0%

11,8%

7,08 (4,34; 11,55),

p<0,0001

CA* uge 9-52

20,1%

3,3%

9,00 (3,97; 20,41),

p<0,0001

*CA: Vedvarende afholdenhedsrate (Continuous Abstinence Rate)

Gradvis metode til at stoppe med at ryge

CHAMPIX blev evalueret i et 52 ugers dobbelt-blindet, placebokontrolleret studie med

1.510 forsøgspersoner, der ikke kunne eller ville stoppe med at ryge inden for fire uger, men som var

villige til at reducere deres rygning gradvist i løbet af en periode på 12 uger, før de holdt helt op med

at ryge. Forsøgspersonerne blev randomiseret til at få enten CHAMPIX 1 mg to gange dagligt (n=760)

eller placebo (n=750) i 24 uger og blev fulgt efter behandlingen til og med uge 52. Forsøgspersonerne

blev instrueret i at reducere antallet af cigaretter med mindst 50% ved afslutningen af de første fire

behandlingsuger og derefter med yderligere 50% fra behandlingens uge 4 til 8 med fuldstændig

afholdenhed som mål efter 12 uger. Efter den indledende reduktionsfase på 12 uger fortsatte

forsøgspersonerne behandlingen i yderligere 12 uger. Forsøgspersoner, der blev behandlet med

CHAMPIX, opnåede en væsentlig højere vedvarende afholdenhedsrate sammenlignet med dem

placebogruppen. De vigtigste resultater er opsummeret i følgende tabel:

Vedvarende afholdenhedsrate for forsøgspersoner, der fik CHAMPIX, sammenlignet med

placebo

CHAMPIX

n=760

Placebo

n=750

Oddsratio (95% CI),

p-værdi

CA* uge 15-24

32,1%

6,9%

8,74 (6,09; 12,53)

p<0,0001

CA* uge 21-52

27,0%

9,9%

4,02 (2,94; 5,50)

p<0,0001

*CA: Vedvarende afholdenhedsrate (Continuous Abstinence Rate)

Sikkerhedsprofilen for CHAMPIX i dette studie var i overensstemmelse med den sikkerhedsprofil, der

blev set i studierne forud for markedsføringen.

Patienter med kardiovaskulær sygdom

CHAMPIX blev evalueret i et randomiseret, dobbelt-blindet placebokontrolleret studie med patienter,

der var diagnosticeret med stabil kardiovaskulær sygdom (anden end eller udover hypertension) for

mere end 2 måneder siden. Patienterne blev randomiseret til CHAMPIX 1 mg 2 gange dagligt (n=353)

eller placebo (n=350) i 12 uger og blev derefter fulgt i 40 uger efter behandling. 4W-CQR for

vareniclin og placebo var hhv. 47,3% og 14,3% og CA uge 9-52 var 19,8% (vareniclin) vs. 7,4%

(placebo).

Dødsfald og alvorlige kardiovaskulære hændelser blev vurderet af en blindet komite. Følgende

hændelser, der blev betragtet som værende relateret til behandlingen, blev set med en frekvens ≥ 1% i

begge grupper under behandlingen (eller inden for 30 dage efter behandlingen): non-letal

myokardieinfarkt (hhv. 1,1% vs. 0,3% for CHAMPIX og placebo) og hospitalsindlæggelse for angina

pectoris (0,6% vs. 1,1%). I løbet af opfølgningsperioden uden behandling ind til uge 52 omfattede de

hændelser, der blev betragtet som værende relateret til behandlingen: Behov for koronar

revaskularisering (2,0% vs. 0,6%), hospitalsindlæggelse for angina pectoris (1,7% vs. 1.1%) og ny-

diagnosticeret perifer vaskulær sygdom (PVD) eller indlæggelse for PVD-operation (1,4% vs. 0,6%).

Nogle af patienterne, der havde behov for koronar revaskularisering, blev opereret som led i

behandling af non-letal myokardieinfarkt og hospitalsindlæggelse for angina. Kardiovaskulær død

blev set hos 0,3% af patienterne i CHAMPIX-armen og hos 0,6% af patienterne i placebo-armen i

løbet af det 52 uger lange studie.

En meta-analyse af 15 kliniske studier med ≥12 ugers behandling af 7.002 patienter (4.190 fik

CHAMPIX og 2.812 fik placebo) blev udført for systematisk at vurdere CHAMPIX’ kardiovaskulære

sikkerhed. Studiet med patienter med stabil CVD beskrevet ovenfor var inkluderet i meta-analysen.

Den vigtigste sikkerhedsanalyse omfattede hændelse og timing af et sammensat endepunkt af alvorlige

kardiovaskulære bivirkninger (Major Adverse Cardiovascular Events (MACE)), defineret som kardio-

vaskulær død, non-letal myokardieinfarkt og non-letal apopleksi. Disse hændelser blev vurderet af en

blindet uafhængig komite. Samlet set blev der observeret et lille antal MACE under behandlingen i

studierne fra meta-analysen (CHAMPIX 7 (0,17%); placebo 2 (0,07%)). Derudover blev der set et lille

antal MACE op til 30 dage efter behandling (CHAMPIX 13 (0,31%); placebo 6 (0,21%)).

Meta-analysen viste, at der ved eksponering for CHAMPIX var en hazard ratio for MACE

på 2,83 (95% konfidensinterval 0,76-10,55, p=0,12) for patienter under behandlingen og 1,95 (95%

konfidensinterval 0,79-4,82, p=0,15) for patienter i op til 30 dage efter behandling. Dette svarer til en

estimeret stigning på hhv. 6,5 MACE-tilfælde og 6,3 MACE-tilfælde pr. 1.000 patientår i relation til

eksponering. Hazard ratio for MACE var højere hos patienter med kardiovaskulære risikofaktorer

sammen med rygning end hos patienter uden andre kardiovaskulære risikofaktorer end rygning. I

meta-analysen var forekomsten af dødsfald (alle årsager) (CHAMPIX 6 (0,14%); placebo 7 (0,25%))

og kardiovaskulære dødsfald (CHAMPIX 2 (0,05%); placebo 2 (0,07%)) i sammenlignelige i

CHAMPIX-armen og i placebo-armen.

Kardiovaskulær sikkerhedsvurderingsstudie med forsøgspersoner med eller uden en psykiatrisk lidelse

i anamnesen

CHAMPIX’ kardiovaskulære sikkerhed blev vurderet i ”Studiet med forsøgspersoner med eller uden

en psykiatrisk lidelse i anamnesen” (hovedstudie, se pkt. 5.1 - Neuropsykiatrisk sikkerhed) samt i

studieforlængelsen uden behandling. Et kardiovaskulært sikkerhedsvurderingsstudie, hvori der indgik

4595 af de 6293 forsøgspersoner, som gennemførte hovedstudiet (N=8058) og blev fulgt til og med

uge 52. Af alle de forsøgspersoner, som blev behandlet i hovedstudiet, havde 1749 (21,7 %) en middel

kardiovaskulær risiko, og 644 (8,0 %) havde en høj kardiovaskulær risiko som defineret iht.

Framingham-score.

Det primære endepunkt for kardiovaskulær risiko var tid til alvorlig kardiovaskulær hændelse

(MACE), defineret som kardiovaskulær død, ikke-dødeligt myokardieinfarkt og ikke-dødelig

apopleksi under behandlingen. Dødsfald og kardiovaskulære bivirkninger blev vurderet af en blindet

uafhængig komite.

Nedenstående skema viser forekomsten af MACE og Hazard ratio sammenlignet med placebo for alle

behandlingsgrupper under behandling og kumulativt for behandling plus 30 dage og til og med

studiets afslutning.

CHAMPIX

N=2016

Bupropion

N=2006

Nikotinplaster

N=2022

Placebo

N=2014

Under behandling

MACE, n (%)

1 (0,05)

2 (0,10)

1 (0,05)

4 (0,20)

Hazard ratio

(95 % CI) vs.

placebo

0,29 (0,05, 1,68)

0,50 (0,10, 2,50)

0,29 (0,05, 1,70)

Under behandling plus 30 dage

MACE, n (%)

1 (0,05)

2 (0,10)

2 (0,10)

4 (0,20)

Hazard ratio

(95 % CI) vs.

placebo

0,29 (0,05, 1,70)

0,51 (0,10, 2,51)

0,50 (0,10, 2,48)

Til og med afslutning af studiet

MACE, n (%)

3 (0,15)

9 (0,45)

6 (0,30)

8 (0,40)

Hazard ratio

(95 % CI) vs.

placebo

0,39 (0,12, 1,27)

1,09 (0,42, 2,83)

0,75 (0,26, 2,13)

Anvendelsen af CHAMPIX, bupropion og nikotinplaster var ikke forbundet med en øget risiko for

kardiovaskulære bivirkninger hos rygere behandlet i op til 12 uger og fulgt i op til 1 år sammenlignet

med placebo, selvom det, på grund af det forholdsvis lave antal samlede bivirkninger, ikke kan

udelukkes helt.

Patienter med mild til moderat kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL)

Effekt og sikkerhed af CHAMPIX (1 mg 2 gange dagligt) til rygeophør hos patienter med mild til

moderat KOL blev vist i et randomiseret dobbelt-blindet placebokontrolleret klinisk studie. I dette

studie, der forløb over 52 uger, fik patienterne behandling i 12 uger efterfulgt af en behandlingsfri

opfølgningsperiode på 40 uger. Det primære endepunkt var en CO-bekræftet 4W-CQR fra uge 9 til og

med uge 12 og et sekundært endepunkt var CA fra uge 9 til og med uge 52. Sikkerhedsprofilen for

vareniclin var sammenlignelig med den, der blev set i andre kliniske studier i den generelle

population, inklusive lungesikkerhed.

Resultaterne for 4W-CQR (uge 9 til og med uge 12) og CA (uge 9 til og med uge 52) fremgår af

tabellen herunder.

4W-CQR

CA

Uge 9-52

CHAMPIX

(n=248)

42,3%

18,5%

Placebo

(n=251)

8,8%

5,6%

Oddsratio

(CHAMPIX vs. placebo)

8,40

p < 0,0001

4,04

p < 0,0001

Patienter med svær depression i anamnesen

Virkningen af vareniclin blev bekræftet i et randomiseret, placebokontrolleret studie med 525 patienter

med svær depression inden for de seneste 2 år eller i stabil behandling for depression.

Rygeophørsraterne i denne population var sammenlignelig med den generelle population. CA-raten

mellem uge 9 og 12 var 35,9 % i vareniclin-armen sammenlignet med 15,6 % i placebo-armen (OR

3,35 (95 % CI 2,16-5,21)), og CA-raten mellem uge 9 og 52 hhv. 20,3 % og 10,4 % (OR 2,36 (95 %

CI 1,40-3,98)). De hyppigste bivirkninger (≥ 10 %) hos patienter, der tog vareniclin, var kvalme (27,0

% vs. 10,4 % i placebo-gruppen), hovedpine (16,8 % vs. 11,2 %), drømmeforstyrrelser (11,3 % vs.

8,2 %), søvnløshed (10,9 % vs. 4,8 %) og irritabilitet (10,9 % vs. 8,2 %). De psykiatriske skalaer viste

ingen forskel mellem vareniclin- og placebo-grupperne, og samlet set var der ingen forværring af

depression eller andre psykiatriske symptomer i løbet af studiet i nogen af behandlingsgrupperne.

Patienter med stabil skizofreni eller skizoaffektiv sindslidelse

Vareniclins sikkerhed og tolerabilitet blev undersøgt i et dobbelt-blindet studie med 128 rygere med

stabil skizofreni eller skizoaffektiv sindslidelse, der fik antipsykotika. Deltagerne blev randomiseret

2:1 til vareniclin (1 mg 2 gange daglig) eller placebo i 12 uger efterfulgt af en behandlingsfri

opfølgningsperiode på 12 uger.

De hyppigste bivirkninger i vareniclin-gruppen var kvalme (23,8% vs. 14,0% i placebo-gruppen),

hovedpine (10,7% vs. 18,6% i placebo-gruppen) og opkastning (10,7% vs. 9,3% i placebo-gruppen).

Blandt neuropsykiatriske bivirkninger var søvnløshed den eneste rapporterede bivirkning i begge

behandlingsgrupper og sås hos ≥ 5% af patienterne og med højere incidens i vareniclin-gruppen end i

placebo-gruppen (9,5% vs. 4,7%).

Der blev ikke set forværring af skizofreni i nogen af behandlingsgrupperne målt efter psykiatriske

skalaer, og der var ingen ændring i ekstrapyramidale tegn. Der var flere patienter i vareniclin-gruppen

end i placebo-gruppen, der rapporterede om selvmordstanker eller -adfærd før inklusion (anamnese)

og efter endt aktiv behandling (på dag 33 til 85 efter sidste behandlingsdosis). Under aktiv behandling

var incidencen af selvmordsrelaterede hændelser sammenlignelig mellem vareniclin- og placebo-

gruppen (hhv. 11% vs. 9,3%). Procentdelen af patienter med selvmordsrelaterede hændelser i den

aktive behandlingsfase sammenlignet med fasen efter behandling var uændret i vareniclin-gruppen. I

placebo-gruppen var procentdelen lavere i fasen efter behandling. Selvom der ikke var fuldbyrdede

selvmord, var der et selvmordsforsøg hos en patient i vareniclin-gruppen; denne patient havde flere

lignende selvmordsforsøg i anamnesen. De begrænsede data fra dette ene rygeophørsstudie er ikke

tilstrækkelige til at drage endelige konklusioner omkring sikkerheden hos patienter med skizofreni

eller skizoaffektiv sindslidelse.

Neuropsykiatrisk sikkerhedsstudie af forsøgspersoner med og uden tidligere psykisk forstyrrelse

Vareniclin blev evalueret i et randomiseret, dobbeltblindet, aktivt og placebokontrolleret studie, der

inkluderede forsøgspersoner med tidligere psykisk forstyrrelse (psykiatrisk kohorte, N=4074) og

forsøgspersoner uden tidligere psykisk forstyrrelse (ikke-psykiatrisk kohorte, N=3984).

Forsøgspersoner i alderen 18-75 år, der røg mindst 10 cigaretter om dagen, blev randomiseret 1:1:1:1

til vareniclin 1 mg to gange dagligt, bupropion SR 150 mg to gange dagligt, nikotinplaster 21 mg/dag

med nedtrapning eller placebo i en behandlingsperiode på 12 uger. De blev derefter kontrolleret i

yderligere 12 uger efter behandlingen.

Det primære sikkerhedsendepunkt var en sammensætning af følgende neuropsykiatriske (NPS)

bivirkninger: alvorlige angsttilfælde, depression, følen sig unormal, eller fjendtlighed, og/eller

moderate eller svære tilfælde af agitation, aggression, vrangforestillinger, hallucinationer, mordtanker,

mani, panik, paranoia, psykose, suicidaltanker, suicidaladfærd eller gennemført selvmord.

Følgende tabel viser hyppigheden af det sammensatte primære endepunkt for NPS bivirkninger ifølge

behandlingsgruppe og risikodifferenser (RD

er) (95 % CI) vs placebo i den ikke-psykiatriske

kohorte.

Derudover viser tabellen det sammensatte endepunkt for alvorlige NPS bivirkninger (AE) af svær

grad:

Ikke-psykiatrisk kohorte

N=3984

Vareniclin

Bupropion

Nikotinplaster

Placebo

Antal behandlede patienter

1006

Sammensat primært

endepunkt for NPS AE

n (%)

13 (1,3)

22 (2,2)

25 (2,5)

24 (2,4)

RD (95 % CI) vs placebo

-1,28

(-2,40, -0,15)

-0,08

(-1,37, 1,21)

-0,21

(-1,54,1,12)

Sammensat endepunkt for

NPS AE af svær grad, n (%)

1 (0.1)

4 (0.4)

3 (0.3)

5 (0.5)

AE = bivirkning, NRT = Nikotinplaster (nicotine replacement therapy patch)

Hyppigheden af hændelser i det sammensatte endepunkt var lav for alle behandlingsgrupper og var

identiske med eller lavere for hver af de aktive behandlinger sammenlignet med placebo. Brugen af

vareniclin, bupropion og nikotinplaster i den ikke-psykiatriske kohorte var ikke forbundet med en øget

risiko for NPS bivirkninger i det sammensatte primære endepunkt sammenlignet med placebo (95 %

CI var lavere end eller inkluderede nul).

Procentdelen af forsøgspersoner med suicidaltanker og/eller -adfærd baseret på Columbia-Suicide

Severity Rating Scale (C-SSRS) var den samme for vareniclin- og placebogrupperne under

behandlingen og under opfølgningen uden behandling som vist i følgende tabel:

Ikke-psykiatrisk kohorte

N=3984

Vareniclin

N=990

n (%)

Bupropion

N=989

n (%)

Nikotinplaster

N=1006

n (%)

Placebo

N=999

n (%)

Under behandlingen

Antal vurderet

Suicidaladfærd

og/eller -tanker

7 (0,7)

4 (0,4)

3 (0,3)

7 (0,7)

Suicidaladfærd

1 (0,1)

1 (0,1)

Suicidaltanker

7 (0,7)

4 (0,4)

3 (0,3)

6 (0,6)

Under opfølgning

Antal vurderet

Suicidaladfærd

og/eller -tanker

3 (0,4)

2 (0,2)

3 (0,4)

4 (0,5)

Suicidaladfærd

1 (0,1)

Suicidaltanker

3 (0,4)

2 (0,2)

3 (0,4)

4 (0,5)

NRT = nikotinplaster (nicotine replacement therapy patch)

Der forekom ét gennemført selvmord under behandlingen af en forsøgsperson, der blev behandlet med

placebo i den ikke-psykiatriske kohorte.

Følgende tabel viser hyppigheden af det sammensatte primære endepunkt for NPS bivirkninger ifølge

behandlingsgruppe og RD

er (95 % CI) vs placebo i den psykiatriske kohorte. Endepunktets

individuelle komponenter er også vist.

Derudover viser tabellen det sammensatte endepunkt for NPS AE af svær grad:

Psykiatrisk kohorte

N=4074

Vareniclin

Bupropion

Nikotinplaster

Placebo

Antal behandlede

patienter

1026

1017

1016

1015

Sammensat primært

endepunkt for NPS AE, n

(%)

67 (6,5)

68 (6,7)

53 (5,2)

50 (4,9)

RD (95 % CI) vs placebo

1,59

(-0,42, 3,59)

1,78

(-0,24, 3,81)

0,37

(-1,53, 2,26)

Komponenter i sammensat

primært endepunkt for

NPS AE, n (%):

Angst

Depression

5 (0,5)

6 (0,6)

4 (0,4)

4 (0,4)

1 (0,1)

6 (0,6)

7 (0,7)

2 (0,2)

6 (0,6)

Psykiatrisk kohorte

N=4074

Vareniclin

Bupropion

Nikotinplaster

Placebo

Føler sig unormal

Fjendtlighed

Agitation

Aggression

Vrangforestillinger

Hallucinationer

Suicidaltanker

Mani

Panik

Paranoia

Psykose

Suicidal adfærd

Suicidaltanker

Gennemført selvmord

25 (2,4)

14 (1,4)

1 (0,1)

5 (0,5)

7 (0,7)

7 (0,7)

1 (0,1)

4 (0,4)

1 (0,1)

5 (0,5)

29 (2,9)

9 (0,9)

1 (0,1)

4 (0,4)

9 (0,9)

16 (1,6)

2 (0,2)

1 (0,1)

2 (0,2)

21 (2,1)

7 (0,7)

1 (0,1)

2 (0,2)

3 (0,3)

13 (1,3)

3 (0,3)

3 (0,3)

22 (2,2)

8 (0,8)

2 (0,2)

6 (0,6)

7 (0,7)

2 (0,2)

1 (0,1)

1 (0,1)

2 (0,2)

Sammensat endepunkt for

NPS AE af svær grad, n

(%)

14 (1,4)

14 (1,4)

14 (1,4)

13 (1,3)

AE = bivirkning,

Grad = AE af svær grad,

Grad = AE af moderat og svær intensitet, NRT =

nikotinplaster (nicotine replacement therapy patch)

Der blev rapporteret flere hændelser for patienter i den psykiatriske kohorte i hver

behandlingsgruppe sammenlignet med den ikke-psykiatriske kohorte. Forekomsten af hændelser

for det sammensatte endepunkt var højere for hver af de aktive behandlinger sammenlignet med

placebo, men brugen af vareniclin, bupropion og nikotinplaster i den psykiatriske kohorte var ikke

forbundet med en signifikant øget risiko for NPS bivirkninger i det sammensatte primære

endepunkt sammenlignet med placebo (95 % CI inkluderede nul).

I den psykiatriske kohorte var procentdelen af forsøgspersoner med suicidaltanker og/eller -adfærd

baseret på Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) den samme for vareniclin- og

placebogrupperne under behandlingen og under opfølgningen uden behandling som vist i følgende

tabel:

Psykiatrisk kohorte

N=4074

Vareniclin

N=1026

n (%)

Bupropion

N=1017

n (%)

Nikotinplaster

N=1016

n (%)

Placebo

N=1015

n (%)

Under behandlingen

Antal vurderet

1017

1012

1006

1006

Suicidaladfærd

og/eller -tanker

27 ( 2,7)

15 (1,5)

20 (2,0)

25 (2,5)

Suicidaladfærd

1 (0,1)

2 (0,2)

Suicidaltanker

27 (2,7)

15 (1,5)

20 (2,0)

25 (2,5)

Under opfølgning

Antal vurderet

Suicidaladfærd

og/eller -tanker

14 (1,7)

4 (0,5)

9 (1,1)

11 (1,4)

Suicidaladfærd

1 (0,1)

1 (0,1)

1 (0,1)

Suicidaltanker

14 (1,7)

4 (0,5)

9 (1,1)

11 (1,4)

Der blev ikke rapporteret nogen gennemførte selvmord i den psykiatriske kohorte.

De hyppigst rapporterede bivirkninger hos forsøgspersoner behandlet med vareniclin i dette studie

svarede til dem, der sås i studier inden markedsføring.

I begge kohorter udviste forsøgspersoner, der blev behandlet med vareniclin, statistisk superioritet

ift. CO-bekræftet afholdenhed i løbet af uge 9 til og med 12 og 9 til og med 24 sammenlignet med

forsøgspersoner, der blev behandlet med bupropion, nikotinplaster og placebo (se nedenstående

tabel).

De vigtigste effektresultater er opsummeret i følgende tabel:

Ikke-psykiatrisk kohorte

Psykiatrisk kohorte

CA 9-12 n/N (%)

Vareniclin

382/1005 (38,0 %)

301/1032 (29,2 %)

Bupropion

261/1001 (26,1%)

199/1033 (19,3 %)

Nikotinplaster

267/1013 (26,4%)

209/1025 (20,4 %)

Placebo

138/1009 (13,7 %)

117/1026 (11,4 %)

Sammenligning af behandlinger: Oddsratio (95 % CI), p-værdi

Vareniclin vs placebo

4,00 (3,20, 5,00), P<0,0001

3,24 (2,56, 4,11), P<0,0001

Bupropion kontra placebo

2,26 (1,80, 2,85), P<0,0001

1,87 (1,46, 2,39), P<0,0001

NRT vs placebo

2,30 (1,83, 2,90), P<0,0001

2,00 (1,56, 2,55), P<0,0001

Vareniclin vs bupropion

1,77 (1,46, 2,14), P<0,0001

1,74 (1,41, 2,14), P<0,0001

Vareniclin vs NRT

1,74 (1,43, 2,10), P<0,0001

1,62 (1,32, 1,99), P<0,0001

CA 9-24 n/N (%)

Vareniclin

256/1005 (25,5 %)

189/1032 (18,3 %)

Bupropion

188/1001 (18,8 %)

142/1033 (13,7 %)

Nikotinplaster

187/1013 (18,5 %)

133/1025 (13,0 %)

Placebo

106/1009 (10,5 %)

85/1026 (8,3 %)

Sammenligning af behandlinger: Oddsratio (95 % CI), p-værdi

Vareniclin vs placebo

2,99 (2,33, 3,83), P<0,0001

2,50 (1,90, 3,29), P<0,0001

Bupropion vs placebo

2,00 (1,54, 2,59), P<0,0001

1,77 (1,33, 2,36), P<0,0001

NRT vs placebo

1,96 (1,51, 2,54), P<0,0001

1,5 (1,24, 2,20), P=0,0007

Vareniclin vs bupropion

1,49 (1,20, 1,85), P=0,0003

1,41 (1,11, 1,79), P=0,0047

Vareniclin vs NRT

1,52 (1,23, 1,89), P=0,0001

1,51 (1,19, 1,93), P=0,0008

CA = vedvarende afholdenhedsrate (continuous abstinence rate), CI = konfidensinterval, NRT =

nikotinplaster (nicotine replacement therapy patch)

Neuropsykiatrisk sikkerhed – metaanalyser og observationsstudier

Analyser af data fra kliniske studier viste ikke evidens for øget risiko for svære neuropsykiatriske

hændelser med vareniclin sammenlignet med placebo. Desuden har uafhængige observationsstudier

ikke understøttet en øget risiko for svære neuropsykiatriske hændelser hos patienter, der behandles

med vareniclin, sammenlignet med patienter, der får ordineret nicotinsubstitution eller bupropion.

Seponering

Seponeringsraten på grund af bivirkninger er 11,4% for vareniclin sammenlignet med 9,7% for

placebo. I denne gruppe er seponeringsraten for de hyppigste bivirkninger hos patienter, der blev

behandlet med vareniclin: kvalme (2,7% versus 0,6% for placebo), hovedpine (0,6% versus 1,0% for

placebo), søvnløshed (1,3% versus 1,2% for placebo) og unormale drømme (0,2% versus 0,2% for

placebo).

Analyser af kliniske studier:

En meta-analyse af 5 randomiserede, dobbelt-blinde, placebokontrollerede studier, der

omfattede 1.907 patienter (1.130 vareniclin og 777 placebo), blev udført for at vurdere

selvmordstanker og -adfærd rapporteret efter Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).

Denne meta-analyse omfattede et studie (n=127) med patienter med skizofreni eller skizoaffektiv

lidelse i anamnesen og et andet studie (n=525) med patienter med depression i anamnesen.

Resultaterne viste ingen øget forekomst af selvmordstanker og/eller -adfærd hos de patienter, der blev

behandlet med vareniclin, sammenlignet med patienter, der fik placebo, som vist i tabellen herunder.

Af de 55 patienter, der rapporterede om selvmordstanker eller -adfærd, var 48 (24 vareniclin og 24

placebo) fra de to studier, der inkluderede patienter med skizofreni/skizoaffektiv lidelse eller

depression i anamnesen. Kun få patienter rapporterede om disse hændelser i de øvrige tre studier (4

vareniclin og 3 placebo).

Antal patienter og risikoratio for selvmordstanker og/eller -adfærd rapporteret efter C-SSRS

fra en meta-analyse af 5 kliniske studier, der sammenlignede vareniclin med placebo:

Vareniclin

(n=1.130)

Placebo

(n=777)

Patienter med selvmordstanker og/eller -adfærd* [n (%)]**

28 (2,5)

27 (3,5)

Eksponering i patientår

Risikoratio

(RR; 95% CI)

0,79 (0,46; 1,36)

* Af disse rapporterede en patient i hver behandlingsarm om selvmordsadfærd

** Patienter med hændelser op til 30 dage efter behandlingen; % er ikke vægtet for hvert studie

# RR af incidensrater for hver 100 patientår

En meta-analyse af 18 dobbelt-blinde, randomiserede, placebokontrollerede kliniske studier blev

udført for at vurdere vareniclins neuropsykiatriske sikkerhed. Disse studier inkluderede de 5 studier,

der er beskrevet ovenfor, som brugte C-SSRS-skalaen, og omfattede i alt 8.521 patienter (5.072

vareniclin og 3.449 placebo), hvoraf nogle havde psykiatriske lidelser. Resultaterne viste samme

incidens af kombinerede neuropsykiatriske bivirkninger – bortset fra søvnlidelser – hos patienter, der

blev behandlet med vareniclin, sammenlignet med de patienter, der fik placebo. Risikoratio (RR) var

1,01 (95% CI: 0,89-1,15). De poolede data fra disse 18 studier viser sammenlignelige incidensrater for

de enkelte kategorier af psykiatriske bivirkninger hos de patienter, der blev behandlet med vareniclin,

sammenlignet med de patienter, fik placebo. Tabellen nedenunder beskriver de hyppigst (< 1%)

rapporterede kategorier af bivirkninger, der vedrører psykiatrisk sikkerhed, med undtagelse af

søvnlidelser og søvnforstyrrelser.

Psykiatriske bivirkninger, der optræder hos ≥ 1% af patienterne fra poolede data fra 18 kliniske

studier:

Vareniclin

(n=5.072)

Placebo

(n=3.449)

Angstlidelser og -symptomer

253 (5,0)

206 (6,0)

Lidelser og forstyrrelser med nedtrykthed

179 (3,5)

108 (3,1)

Affektive lidelser og forstyrrelser IKA*

116 (2,3)

53 (1,5)

* IKA: ikke klassificeret andetsteds

Antal (procent) svarer til antallet af patienter, der har rapporteret om hændelsen

Observationsstudier

Fire observationsstudier, der hver omfattede 10.000 til 30.000 vareniclinbrugere i de justerede

analyser, sammenlignede risikoen for alvorlige neurospykiatriske hændelser, herunder

neurospykiatriske indlæggelser samt dødelig og ikke-dødelig selvskade hos de patienter, der blev

behandlet med vareniclin, sammenlignet med de patienter, der fik ordineret nicotinsubstitution eller

bupropion. Alle studier var retrospektive kohortestudier og inkluderede patienter med og uden

psykiatriske lidelser i anamnesen. Alle studier anvendte statistiske metoder til kontrol af forstyrrende

faktorer (counfounders), herunder ordinering baseret på præference for ordination af vareniclin til

mere raske patienter, selvom der er en mulighed for, at korrektionen ikke har været helt effektiv

(residual confounding).

To af studierne fandt ikke nogen forskel i risikoen for neuropsykiatriske indlæggelser hos

vareniclinbrugerne sammenlignet med dem, der brugte nikotinplastre (hazard ratio [HR] 1,14; 95%

konfidensinterval [CI]: 0,56-2,34 i det første studie og 0,76; 95% CI: 0,40-1,46 i det andet studie).

Den statistiske mulighed for at finde forskelle i de to studier var begrænset. Det tredje studie viste

ingen forskel i risikoen for psykiatriske bivirkninger, diagnosticeret under et besøg på en akutafdeling

eller ved indlæggelse, hos vareniclinbrugere sammenlignet med bupropionbrugere (HR 0,85; 95% CI:

0,55-1,30). Baseret på indberetninger efter markedsføringen kan bupropion være forbundet med

neuropsykiatriske bivirkninger.

Det fjerde studie viste ingen evidens for højere risiko for dødelig og ikke-dødelig selvskade (HR på

0,88; 95% CI: 0,52-1,49) hos de patienter, der fik ordineret vareniclin, sammenlignet med de patienter,

der fik ordineret nicotinsubstitution. Konstateret selvmord var sjældent i løbet af de første tre måneder

efter, at patienterne påbegyndte en hvilken som helst lægemiddelbehandling (to tilfælde blandt 31.260

vareniclinbrugere og seks tilfælde blandt 81.545 nicotinsubstitionsbrugere).

Graviditetskohortestudie

Et populationsbaseret kohortestudie sammenlignede spædbørn, som var blevet eksponeret for

CHAMPIX in utero (N=335), med spædbørn født af mødre som røg under graviditeten (N=78.412),

og spædbørn født af mødre som ikke røg (N=806.438). Spædbørn, som var blevet eksponeret for

CHAMPIX in utero, havde, sammenlignet med spædbørn født af mødre som røg under graviditeten, i

dette studie færre medfødte misdannelser (3,6 % vs. 4,3 %), dødfødsel (0,3 % vs. 0,5 %), for tidlig

fødsel (7,5 % vs. 7,9 %), lille i forhold til gestationsalder (12,5 % vs. 17,1 %) og præterm primær

vandafgang (3,6 % vs. 5,4 %).

Pædiatrisk population

Vareniclins virkning og sikkerhed er blevet evalueret i et randomiseret, dobbeltblindet,

placebokontrolleret studie med 312 patienter i alderen 12 til 19 år, som i gennemsnit røg mindst

5 cigaretter om dagen i de 30 dage op til rekrutteringen, og som havde en score på mindst 4 på skalaen

Fagerström Testen for nikotinafhængighed. Patienterne blev stratificeret efter alder (12-16 år og 17-

19 år) og efter legemsvægt (≤ 55 kg og > 55 kg). Efter 2 ugers titrering fik de patienter, der var

randomiseret til vareniclin, og som havde en legemsvægt > 55 kg, 1 mg to gange dagligt

(højdosisgruppe) eller 0,5 mg to gange dagligt (lavdosisgruppe), mens de patienter, der havde en

legemsvægt ≤ 55 kg, fik 0,5 mg to gange dagligt (højdosisgruppe) eller 0,5 mg én gang dagligt

(lavdosisgruppe). Patienterne fik behandling i 12 uger efterfulgt af en 40-ugers periode uden

behandling og alderssvarende rådgivning igennem hele studiet.

Nedenstående tabel fra ovennævnte pædiatriske studie viser en sammenligning af vedvarende

afholdenhedsrater (continuous abstinence rates (CAR)) fra uge 9-12 (bekræftet ved urintest for

cotinin) for hele analysesættets samlede studiepopulation og populationen i alderen 12-17 år.

CAR 9-12 (%)

Samlet

n/N (%)

12 til 17 år

n/N (%)

Højdosis-vareniclin

22/109 (20,2 %)

15/80 (18,8 %)

Lavdosis-vareniclin

28/103 (27,2 %)

25/78 (32,1 %)

Placebo

18/100 (18,0 %)

13/76 (17,1 %)

Behandlingssammenligning

Odds ratio i CAR 9-12 (95 % CI) [p-værdi]

Højdosis-vareniclin vs. placebo

1,18 (0,59; 2,37) [0,6337]

1,13 (0,50; 2,56) [0,7753]

Lavdosis-vareniclin vs. placebo

1,73 (0,88; 3,39) [0,1114]

2,28 (1,06; 4,89) [0,0347]*

* Denne p-værdi anses ikke for statistisk signifikant. De forudspecificerede statistiske testprocedurer stoppede testningen,

efter at sammenligningen af behandling med højdosis-vareniclin vs. placebo i det overordende studie ikke opnåede

statistisk signifikans.

CI = konfidensinterval; N = antal randomiserede forsøgsdeltagere; n = antal forsøgsdeltagere, som ved hvert besøg fra

uge 9 til 12 (inklusive) rapporterede ’ingen rygning’ og ’ingen brug af andre nikotinholdige produkter siden sidste

studiebesøg/sidste kontakt’ (på opgørelsen over nikotinforbrug), og hos hvem ophøret blev bekræftet på baggrund af

urintest for cotinin.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter oral administration af vareniclin opnås der typisk maksimal plasmakoncentration efter 3-4 timer.

Efter administration af flere orale doser hos frivillige, raske forsøgspersoner blev steady state opnået

inden for 4 dage. Absorptionen er stort set total efter oral administration, og den systemiske

tilgængelighed er høj. Vareniclins orale biotilgængelighed af vareniclin bliver hverken påvirket af

fødeindtag eller tidspunkt for dosering.

Fordeling

Vareniclin fordeles i vævet, herunder hjernen. Det tilsyneladende fordelingsvolumen er gennemsnitligt

415 liter (%CV=50) ved steady state. Vareniclins plasmaproteinbinding er lav (

20%), og den er

uafhængig af både alder og nyrefunktion. Hos gnavere krydser vareniclin placenta og udskilles i

modermælken.

Biotransformation

Vareniclin metaboliseres minimalt og 92% udskilles uomdannet med urinen og mindre end 10%

udskilles som metabolitter. Mindre betydningsfulde metabolitter i urinen omfatter vareniclin-N-

carbamoylglucuronid og hydroxyvareniclin. I kredsløbet udgør vareniclin 91 % af al

lægemiddelrelateret materiale. Mindre betydningsfulde metabolitter i kredsløbet omfatter vareniclin-

N-carbamoylglucuronid og N-glucosylvareniclin.

In vitro-forsøg viser, at vareniclin ikke hæmmer CYP450-enzymer (IC50>6.400 ng/ml). Følgende

P450-enzymer er undersøgt for hæmning: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4/5. In

vitro inducerede vareniclin desuden ikke aktiviteten af CYP450-enzymerne 1A2 og 3A4 i humane

hepatocytter. Det er derfor usandsynligt, at vareniclin ændrer farmakokinetikken af stoffer, der

primært metaboliseres af CYP450-enzymer.

Elimination

Halveringstiden for vareniclin er cirka 24 timer. Renal elimination af vareniclin sker fortrinsvis ved

glomerulær filtration samt ved aktiv tubulær sekretion via organiske kationtransporter, OCT2 (se

pkt. 4.5).

Lineraritet/non-linearitet

Vareniclin udviser lineær kinetik, når det gives som enkeltdoser (0,1 mg til 3 mg) eller som gentagne

doser 1 mg til 3 mg per dag.

Farmakokinetik i særlige patientpopulationer

Der er ingen forskelle af klinisk betydning i vareniclins farmakokinetik med hensyn til alder, race,

køn, rygerstatus eller samtidig brug af anden medicin. Dette er vist i specifikke farmakokinetiske

forsøg og i farmakokinetiske populationsanalyser.

Nedsat leverfunktion

På grund af fraværet af signifikant hepatisk metabolisme er vareniclins farmakokinetik upåvirket hos

patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

Vareniclins farmakokinetik er uændret hos patienter med mildt nedsat nyrefunktion (anslået

kreatininclearance >50 ml/min og

80 ml/min). Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion

(anslået kreatininclearance ≥30 ml/min og

50 ml/min) var vareniclinniveauet øget 1,5 gange

sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion (anslået kreatininclearance >80 ml/min). Hos

patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (anslået kreatininclearance <30 ml/min) er

vareniclinniveauet øget 2,1 gange. Hos patienter med nyresygdom i sidste stadie blev vareniclin

effektivt fjernet ved dialyse (se pkt. 4.2).

Ældre

Vareniclins farmakokinetik hos ældre patienter med normal nyrefunktion (i alderen 65–75 år) svarer

til den for yngre voksne patienter (se pkt. 4.2). For ældre patienter med nedsat nyrefunktion se

pkt. 4.2.

Pædiatrisk population

Efter enkeltdosis og efter multiple doser til pædiatriske patienter i alderen 12-17 år (begge inklusive)

var vareniclins farmakokinetik stort set dosis-proportional i det undersøgte dosisinterval på 0,5-2 mg

dagligt. Det systemiske niveau ved steady-state hos unge med legemsvægt >55 kg, vurderet ved

(0-24)

, var sammenligneligt med hvad der er set for samme doser hos voksne. Hos unge med

legemsvægt ≤55 kg blev der efter indgift af 0,5 mg 2 gange dagligt set et vareniclin-niveau ved steady-

state, der gennemsnitligt var højere (ca. 40%) sammenlignet med voksne. Det frarådes at anvende

CHAMPIX hos pædiatriske patienter, eftersom der ikke er påvist virkning i denne population (se

pkt. 4.2 og 5.1).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viser ingen særlig fare for mennesker på basis af traditionelle undersøgelser af

sikkerhedsfarmakologi, gentagen dosistoksicitet, genotoksicitet og toksicitet i forbindelse med

reproduktion. Hos hanrotter, der får vareniclin i 2 år, ses der en dosisrelateret øget incidens af

hibernoma (tumor i det brune fedtvæv). Afkom fra rotter, der får vareniclin, mens de er drægtige,

udviser nedsat fertilitet og øget ”auditory startle response” (se pkt. 4.6). Disse virkninger ses kun ved

niveauer, der overgik maksimal human eksponering og det har derfor kun lille betydning i klinikken.

Ikke-kliniske data peger på, at vareniclin har afhængighedsskabende egenskaber, om end i lavere grad

end nicotin. I studier med mennesker viste vareniclin et lavt misbrugspotentiale.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

Cellulose, mikrokrystallinsk

Calciumhydrogenphosphat, vandfri

Croscarmellosenatrium

Silica, kolloid vandfri

Magnesiumstearat

Filmovertræk

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Indigotin I (E132)

Triacetin

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

Beholder: 2 år.

Blister: 3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Blister: Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

HDPE beholder: Dette lægemiddel kræver ingen særlige forholdsregler vedr. opbevaring.

6.5

Emballagetype of pakningsstørrelser

Vedligeholdelsespakninger:

PCTFE/PVC-blister med aluminiumsfolie, indeholdende 28 x 1 mg filmovertrukne tabletter i en

sekundær varmeforseglet kortpakning.

PCTFE/PVC-blister med aluminiumsfolie, indeholdende 56 x 1 mg filmovertrukne tabletter i en

sekundær varmeforseglet kortpakning.

PCTFE/PVC-blister med aluminiumsfolie, indeholdende 28 x 1 mg filmovertrukne tabletter i en

karton.

PCTFE/PVC-blister med aluminiumsfolie, indeholdende 56 x 1 mg filmovertrukne tabletter i en

karton.

PCTFE/PVC-blister med aluminiumsfolie, indeholdende 112 x 1 mg filmovertrukne tabletter i en

karton.

PCTFE/PVC-blister med aluminiumsfolie, indeholdende 140 x 1 mg filmovertrukne tabletter i en

karton.

PVC-blister med aluminiumsfolie, indeholdende 28 x 1 mg filmovertrukne tabletter i en sekundær

varmeforseglet kortpakning.

PVC-blister med aluminiumsfolie, indeholdende 56 x 1 mg filmovertrukne tabletter i en sekundær

varmeforseglet kortpakning.

PVC-blister med aluminiumsfolie, indeholdende 28 x 1 mg filmovertrukne tabletter i en karton.

PVC-blister med aluminiumsfolie, indeholdende 56 x 1 mg filmovertrukne tabletter i en karton.

PVC-blister med aluminiumsfolie, indeholdende 112 x 1 mg filmovertrukne tabletter i en karton.

PVC-blister med aluminiumsfolie, indeholdende 140 x 1 mg filmovertrukne tabletter i en karton.

HDPE beholder med polypropylen børnesikret lukning og aluminiumsfolie/polyethylen forsegling,

indeholdende 56 x 1 mg filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Særlige forholdsregler ved bortskaffelse

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

EU/1/06/360/002

EU/1/06/360/004

EU/1/06/360/005

EU/1/06/360/009

EU/1/06/360/010

EU/1/06/360/011

EU/1/06/360/013

EU/1/06/360/015

EU/1/06/360/016

EU/1/06/360/020

EU/1/06/360/021

EU/1/06/360/022

EU/1/06/360/024

9.

DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 26. september 2006

Dato for seneste fornyelse: 29. juni 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

1.

LÆGEMIDLETS NAVN

CHAMPIX 0,5 mg filmovertrukne tabletter

CHAMPIX 1 mg filmovertrukne tabletter

2.

KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSÆTNING

1 filmovertrukken tablet indeholder 0,5 mg vareniclin (som tartrat).

1 filmovertrukken tablet indeholder 1 mg vareniclin (som tartrat).

Alle hjælpestoffer er anført under pkt. 6.1.

3.

LÆGEMIDDELFORM

Filmovertrukkne tabletter

0,5 mg filmovertrukne tabletter på 4 mm x 8 mm: Hvide, kapselformede, bikonvekse tabletter præget

”Pfizer” på den ene side og ”CHX 0.5” på den anden side.

1 mg filmovertrukne tabletter på 5 mm x 10 mm: Lyseblå, kapselformede, bikonvekse tabletter præget

”Pfizer” på den ene side og ”CHX 1.0” på den anden side.

4.

KLINISKE OPLYSNINGER

4.1

Terapeutiske indikationer

CHAMPIX er indiceret til rygeophør hos voksne.

4.2

Dosering og administration

Dosering

Den anbefalede dosis er 1 mg vareniclin 2 gange dagligt efter 1 uges dosistitrering på følgende måde:

Dag 1-3:

0,5 mg 1 gang dagligt

Dag 4-7:

0,5 mg 2 gange dagligt

Dag 8-resten af behandlingen

1 mg 2 gange dagligt

Patienten bør fastsætte en dato for rygestop. CHAMPIX-behandlingen bør sædvanligvis begynde 1-

2 uger før denne dato (se pkt. 5.1). Patienter bør behandles med CHAMPIX i 12 uger.

Patienter, der med succes er stoppet med at ryge efter 12 uger, kan overveje at tage yderligere en kur

på 12 uger med CHAMPIX 1 mg 2 gange dagligt for at fastholde afholdenheden (se pkt. 5.1).

En gradvis metode til at stoppe med at ryge ved hjælp af CHAMPIX bør overvejes for patienter, som

ikke kan eller vil stoppe på én gang. Patienterne skal reducere rygningen i løbet af de første 12 ugers

behandling og stoppe med at ryge ved afslutningen af denne behandlingsperiode. Derefter skal

patienterne fortsætte med at tage CHAMPIX i yderligere 12 uger til i alt 24 ugers behandling (se

pkt. 5.1).

Patienter, der er motiveret for at stoppe med at ryge, og som det ikke er lykkedes at stoppe under

tidligere CHAMPIX-behandling, eller som er begyndt at ryge igen efter behandlingens afslutning, kan

have gavn af et nyt forsøg på rygestop med CHAMPIX (se pkt. 5.1).

Hos patienter, der ikke kan tolerere bivirkningerne ved CHAMPIX, kan dosis midlertidigt eller

permanent reduceres til 0,5 mg 2 gange dagligt.

Risikoen for at begynde at ryge igen efter behandling er højest i perioden umiddelbart efter, at

behandlingen er slut. Aftrapning af dosis kan overvejes i de tilfælde, hvor der er høj risiko for, at

patienten vil begynde at ryge igen (se pkt. 4.4).

Ældre

Dosisjustering er ikke nødvendig hos ældre patienter (se pkt. 5.2). Da ældre patienter oftere har nedsat

nyrefunktion, bør der hos disse patienter tages særligt hensyn til nyrestatus.

Nedsat nyrefunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med let (anslået kreatininclearance >50 ml/min og

80 ml/min) til moderat (anslået kreatininclearance ≥30 ml/min og

50 ml/min) nedsat nyrefunktion.

Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion, der oplever generende bivirkninger, bør dosis

nedsættes til 1 mg 1 gang dagligt.

Den anbefalede dosis af CHAMPIX hos patienter med svært nedsat nyrefunktion (anslået

kreatininclearance <30 ml/min) er 1 mg 1 gang dagligt. Dosis bør begynde med 0,5 mg 1 gang dagligt

i de første 3 dage og derefter øges til 1 mg 1 gang dagligt. Behandling med CHAMPIX af patienter

med nyresygdom i sidste stadie kan ikke anbefales, på grund af utilstrækkelig klinisk erfaring med

denne patientgruppe (se pkt. 5.2).

Nedsat leverfunktion

Dosisjustering er ikke nødvendig hos patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 5.2).

Pædiatrisk population

Det frarådes at anvende CHAMPIX hos pædiatriske patienter, idet der ikke er påvist virkning i denne

population (se pkt. 5.1 og 5.2).

Administration

CHAMPIX er til oral anvendelse, og tabletterne skal synkes hele med vand.

CHAMPIX kan tages med eller uden mad.

4.3

Kontraindikationer

Overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

4.4

Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Effekten af at holde op med at ryge

De fysiologiske ændringer, som rygeophør forårsager, hvad enten det gennemføres med eller uden

CHAMPIX, kan ændre farmakokinetikken eller farmakodynamikken af visse lægemidler (f.eks.

theofylin, warfarin og insulin). For sådanne lægemidler kan det være nødvendigt med en

dosisjustering. Da rygning inducerer CYP1A2, kan rygeophør resultere i forhøjede

plasmakoncentrationer af CYP1A2-substrater.

Neuropsykiatriske symptomer

Efter markedsføring er der rapporteret om ændringer i adfærd eller tankegang, angst, psykose,

humørsvingninger, aggressiv adfærd, depression, selvmordstanker og selvmordsadfærd samt

selvmordsforsøg hos patienter, der forsøgte at holde op med at ryge ved hjælp af CHAMPIX.

Et stort, randomiseret, dobbeltblindet, aktivt og placebokontrolleret studie blev udført for at

sammenligne risikoen for alvorlige neuropsykiatriske hændelser hos patienter med og uden tidligere

psykisk sygdom, der blev behandlet med vareniclin, bupropion, nikotinplastre eller placebo med

henblik på rygestop. Det primære sikkerhedsendepunkt var en sammensætning af neuropsykiatriske

bivirkninger, der er indberettet efter markedsføring.

Brugen af vareniclin hos patienter med eller uden tidligere psykisk forstyrrelse var ikke forbundet

med en øget risiko for alvorlige, neuropsykiatriske bivirkninger i det sammensatte, primære

endepunkt sammenlignet med placebo (se pkt. 5.1 Farmakodynamiske egenskaber - Studie med

forsøgspersoner med og uden tidligere psykisk forstyrrelse).

Nedtrykthed, dog sjældent med selvmordstanker eller selvmordsforsøg, kan være en følge af

nikotinophør.

Klinikere skal være opmærksomme på mulig fremkomst af alvorlige neuropsykiatriske symptomer

hos patienter, der prøver at stoppe med at ryge med eller uden behandling. Hvis der forekommer

alvorlige neuropsykiatriske symptomer under behandlingen med vareniclin, skal patienterne

omgående seponere vareniclin og kontakte en læge med henblik på revurdering af behandlingen.

Tidligere psykiske forstyrrelser

Rygestop, med eller uden farmakoterapi, har været forbundet med eksacerbation af underliggende

psykisk sygdom (f.eks. depression).

CHAMPIX-studier af rygestop har givet data for patienter med tidligere psykisk sygdom (se pkt. 5.1).

I et klinisk rygestopforsøg blev der hyppigere rapporteret neuropsykiatriske bivirkninger hos patienter

med tidligere psykisk forstyrrelse sammenlignet med patienter uden tidligere psykisk forstyrrelse,

uanset behandling (se pkt. 5.1).

Der bør udvises forsigtighed ved patienter med tidligere psykisk sygdom, og patienter bør rådgives i

henhold hertil.

Kramper

Der er set krampetilfælde hos patienter i kliniske studier og efter markedsføring. Kramperne sås både

hos patienter med og uden kramper i anamnesen. CHAMPIX bør anvendes med forsigtighed hos

patienter med kramper i anamnesen eller andre forhold, der potentielt kan sænke krampetærsklen.

Seponering

Efter endt behandling medførte seponering af CHAMPIX, at op til 3% af patienterne oplevede øget

irritabilitet, rygetrang, depression og/eller søvnløshed. Lægen bør informere patienten om dette og

overveje, om det er nødvendigt at nedtrappe behandlingen.

Kardiovaskulære hændelser

Patienter, der tager CHAMPIX, skal informeres om at kontakte lægen, hvis der opstår nye kardio-

vaskulære symptomer, eller hvis eksisterende kardiovaskulære symptomer forværres, og omgående

søge læge eller skadestue, hvis de oplever tegn og symptomer på myokardieinfarkt eller apopleksi (se

pkt. 5.1).

Overfølsomhedsreaktioner

Efter markedsføring er der set overfølsomhedsreaktioner herunder angioødem hos patienter i

behandling med vareniclin. Kliniske symptomer som hævelser i ansigtet, munden (tunge, læber og

gummer), halsen (svælget og larynx) og ekstremiteterne. Der er i sjældne tilfælde set livstruende

tilfælde af angioødem, der krævede omgående lægehjælp på grund af kompromitteret vejrtrækning.

Patienter, der får sådanne symptomer, skal seponere behandlingen med vareniclin og straks kontakte

lægen.

Kutane reaktioner

Efter markedsføring er der også set sjældne, men alvorlige tilfælde af hudreaktioner, herunder

Stevens-Johnsons syndrom og erythema multiforme hos patienter i behandling med vareniclin. Da

disse hudreaktioner kan være livstruende, skal patienter seponere behandlingen ved det første tegn på

udslæt eller hudreaktion og straks kontakte lægen.

4.5

Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

På baggrund af vareniclins karakteristika og den hidtidige kliniske erfaring har CHAMPIX ingen

lægemiddelinteraktioner af klinisk betydning. CHAMPIX og de nedenfor nævnte lægemidler, kan

administreres samtidigt, uden det er nødvendigt at dosisjustere.

In vitro-forsøg tyder på, at det er usandsynligt, at vareniclin ændrer farmakokinetikken for stoffer, der

primært metaboliseres af CYP450-enzymer.

Da metabolismen af vareniclin endvidere udgør mindre end 10% af dets clearance, er det usandsynligt,

at aktive stoffer, der påvirker CYP450-systemet, vil ændre farmakokinetikken af vareniclin (se

pkt. 5.2). Dosisjustering af CHAMPIX er derfor ikke nødvendig.

In vitro-forsøg viser, at vareniclin ikke hæmmer human renal transport-proteiner ved terapeutiske

koncentrationer. Det er derfor usandsynligt, at aktive stoffer, der elimineres ved renal udskillelse

(f.eks. metformin – se nedenfor) påvirkes af vareniclin.

Metformin

Vareniclin påvirker ikke farmakokinetikken for metformin. Metformin har ingen effekt på vareniclins

farmakokinetik.

Cimetidin

Samtidig administration af cimetidin og vareniclin øger den systemiske eksponering af vareniclin med

29% på grund af nedsat renal clearance af vareniclin. Ved samtidig administration af cimetidin

anbefales dosisjustering ikke til patienter med normal nyrefunktion eller patienter med mild til

moderat nedsat nyrefunktion. Samtidig behandling med cimetidin og vareniclin bør undgås hos

patienter med svært nedsat nyrefunktion.

Digoxin

Vareniclin ændrer ikke farmakokinetikken for digoxin i steady state.

Warfarin

Vareniclin ændrer ikke farmakokinetikken for warfarin. Protrombintid (INR) påvirkes ikke af

vareniclin. Rygeophør kan i sig selv medføre ændringer i farmakokinetikken af warfarin (se pkt. 4.4).

Alkohol

Der foreligger kun begrænsede kliniske data om potentielle interaktioner mellem alkohol og

vareniclin. Efter markedsføringen er der rapporteret om en øget berusende virkning af alkohol hos

patienter, der blev behandlet med vareniclin, men der er ikke etableret en årsagssammenhæng.

Anvendelse sammen med andre midler til rygeophør

Bupropion

Vareniclin ændrer ikke farmakokinetikken af bupropion i steady state.

Nicotinsubstitution

Når vareniclin og transdermal nicotinsubstitution blev anvendt samtidigt hos rygere i 12 dage, var der

et statistisk signifikant fald i det gennemsnitlige systoliske blodtryk (gennemsnitligt 2,6 mmHg) målt

på den sidste dag i undersøgelsen. I dette kliniske studie var incidencen af kvalme, hovedpine,

opkastning, svimmelhed, dyspepsi og træthed større i kombinationsgruppen end hos gruppen der kun

fik nicotinsubstitution.

Sikkerhed og effekt af CHAMPIX i kombination med andre typer rygeophør er ikke undersøgt.

4.6

Fertilitet, graviditet og amning

Graviditet

En moderat mængde data fra gravide kvinder indikerede ingen misdannelser eller føtal/neonatal

toksicitet af vareniclin (se pkt. 5.1).

Dyreforsøg har påvist reproduktionstoksicitet (se pkt. 5.3). For en sikkerheds skyld bør vareniclin

undgås under graviditeten (se pkt. 5.1).

Amning

Det vides ikke om vareniclin udskilles i modermælken hos mennesker. Dyreforsøg har vist tegn på, at

vareniclin udskilles i modermælken. Det skal besluttes, om amning eller behandling med CHAMPIX

skal fortsætte/ophøre, idet der tages højde for fordelene ved amning for barnet i forhold til de

terapeutiske for moderen.

Fertilitet

Der foreligger ikke kliniske data om vareniclins påvirkning af fertiliteten.

Prækliniske data afslørede ingen risiko hos mennesker baseret på standard-fertilitetsstudier hos han-

og hunrotter (se pkt. 5.3).

4.7

Virkninger på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

CHAMPIX kan have mindre eller moderat indflydelse på evnen til at føre motorkøretøj og betjene

maskiner.

, søvnighed og forbigående bevidsthedstab og kan derfor have indflydelse på evnen til at føre

motorkøretøj og betjene maskiner. Patienter opfordres til ikke at føre bil, betjene komplekse maskiner

eller deltage i andre potentielt farlige aktiviteter, før det er afklaret, om dette lægemiddel påvirker

deres evne til at udføre disse aktiviteter.

4.8

Bivirkninger

Opsummering af sikkerhedsprofil

Rygeophør er, hvad enten det gennemføres med eller uden behandling, forbundet med forskellige

symptomer. Eksempelvis er følgende symptomer set hos patienter, der prøvede på at holde op med at

ryge: dysfori og nedtrykt sindstilstand; søvnløshed, irritabilitet, frustration eller vrede; angst;

koncentrationsbesvær; rastløshed; nedsat hjerterytme; øget appetit eller vægtøgning. Der er i

CHAMPIX-undersøgelserne ikke anvendt design eller analyser for at skelne mellem bivirkninger, der

var forbundet med den anvendte studiemedicin og bivirkninger, der var forbundet med nicotinophør.

Bivirkningerne anført i tabellen nedenfor er baseret på evaluering af data fra fase 2-3 studier (udført

før markedsføring) og opdateret i.h.t. poolede data fra 18 placebokontrollerede studier (udført både før

og efter markedsføring) og inkluderer ca. 5.000 patienter behandlet med vareniclin.

Hos patienter, der blev behandlet med den anbefalede dosis på 1 mg 2 gange dagligt efter en initial

titreringsperiode er den hyppigste bivirkning kvalme (28,6%). Kvalme forekommer i de fleste tilfælde

tidligt i behandlingsforløbet, og den er mild til moderat. Kvalmen resulterede sjældent i seponering af

behandling.

Tabel over bivirkninger

Tabellen nedenfor angiver alle bivirkninger, som ses med en incidens større end placebo.

Bivirkningerne er anført efter systemorganklasser og hyppighed (meget almindelig (≥1/10), almindelig

(≥1/100 til <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000 til <1/100) og sjælden (≥1/10.000 til <1/1.000)). Inden

for hver frekvensgruppe er de alvorligste bivirkninger anført først.

Systemorganklasser

Bivirkninger

Infektioner og parasitære sygdomme

Meget almindelig

Nasopharyngitis

Almindelig

Bronkitis, sinuitis

Ikke almindelig

Svampeinfektion, virusinfektion

Blod- og lymfesystem

Sjælden

Nedsat antal blodplader

Metabolisme og ernæring

Almindelig

Ikke almindelig

Vægtstigning, nedsat appetit, øget appetit

Hyperglykæmi

Sjælden

Diabetes mellitus, polydipsi

Psykiske forstyrrelser

Meget almindelig

Drømmeforstyrrelser, søvnløshed

Ikke almindelig

Selvmordstanker, aggression, panikanfald, abnorm tankegang, rast-

løshed, humørsvingninger, depression*, angst*, hallucinationer*,

øget libido, nedsat libido

Sjælden

Psykose, søvngængeri, abnorm adfærd, dysfori, bradyfreni

Nervesystemet

Meget almindelig

Hovedpine

Almindelig

Søvnighed, svimmelhed, dysgeusi

Ikke almindelig

Kramper, tremor, letargi, hypæstesi

Sjælden

Ikke kendt

Cerebrovaskulær hændelse, hypertoni, dysartri,

koordinationsforstyrrelser, hypogeusi, forstyrrelse i den cirkadiske

søvn-vågencyklus

Forbigående bevidsthedstab

Øjne

Ikke almindelig

Konjunktivitis, øjensmerter

Sjælden

Skotom, misfarvning af sclera, mydriasis, fotofobi, myopi, øget

tåresekretion

Øre og labyrint

Ikke almindelig

Tinnitus

Hjerte

Ikke almindelig

Myokardieinfarkt, angina pectoris, takykardi, palpitationer, øget

hjertefrekvens

Sjælden

Atrieflimren, ST-segment-depression og formindsket T-bølge-

amplitude i ekg

Vaskulære sygdomme

Ikke almindelig

Forhøjet blodtryk, hedestigninger

Systemorganklasser

Bivirkninger

Luftveje, thorax og mediastinum

Almindelig

Dyspnø, hoste

Ikke almindelig

Inflammation i de øvre luftveje, tilstopning af luftveje, dysfoni,

allergisk rhinitis, halsirritation, tilstoppede bihuler, øvre luftvej-

hoste-syndrom (upper-airway cough syndrom), næseflåd

Sjælden

Laryngeal smerte, snorken

Mave-tarm-kanalen

Meget almindelig

Kvalme

Almindelig

Gastroøsofageal reflukssygdom, opkastning, forstoppelse, diarré,

udspilet abdomen, abdominalsmerter, tandpine, dyspepsi, flatulens,

mundtørhed

Ikke almindelig

Hæmatokesi, gastritis, ændring i tarmmotilitet, ructus, aftøs

stomatitis, gingivalsmerter

Sjælden

Hæmatemese, unormal afføring, tungebelægninger

Hud og subkutane væv

Almindelig

Udslæt, pruritus

Ikke almindelig

Erytem, akne, hyperhidrose, nattesved

Sjælden

Alvorlige hudreaktioner, herunder Stevens-Johnsons syndrom og

erythema multiforme, angioødem

Knogler, led, muskler og bindevæv

Almindelig

Artralgi, myalgi, rygsmerter

Ikke almindelig

Muskelspasmer, muskuloskeletale brystsmerter

Sjælden

Ledstivhed, costochondritis

Nyre og urinveje

Ikke almindelig

Pollakisuri, nykturi

Sjælden

Glykosuri, polyuri

Det reproduktive system og mammae

Ikke almindelig

Menorrhagi

Sjælden

Udflåd, seksuel dysfunktion

Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet

Almindelig

Brystsmerter, træthed

Ikke almindelig

Ubehag i brystet, influenzalignende symptomer, pyreksi, asteni,

utilpashed

Sjælden

Kuldefølelse, cyster

Undersøgelser

Almindelig

Abnorm levertest

Sjælden

Abnorm sædtest, forhøjet C-reaktivt protein, nedsat calcium i blodet

* frekvenserne er estimeret ud fra et observationelt kohortestudie efter markedsføring.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende

overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Læger og sundhedspersonale anmodes om at

indberette alle formodede bivirkninger via det nationale rapporteringssystem anført i Appendiks V.

4.9

Overdosering

Der er ikke indberettet tilfælde af overdosering i kliniske studier før markedsføring.

I tilfælde af overdosering anbefales understøttende behandling efter behov.

Vareniclin kan fjernes ved dialyse, hvilket blev vist hos patienter med nyresygdom i sidste stadie (se

pkt. 5.2). Der er dog ingen erfaring med dialyse efter overdosering.

5.

FARMAKOLOGISKE EGENSKABER

5.1

Farmakodynamiske egenskaber

Farmakoterapeutisk klassifikation: Andre midler mod lidelser i nervesystemet: midler mod

afhængighedsforstyrrelser: midler mod nicotinafhængighed, ATC-kode: N07BA03

Virkningsmekanisme

Vareniclin bindes med høj affinitet og selektivitet til α4β2 neuronale nicotin-acetylcholin receptorer.

Her virker det som en partiel agonist, det vil sige en forbindelse, der både viser agonist-virkning, men

som er mindre virkningsfuld end nicotin, og som har antagonist-virkning ved tilstedeværelse af

nicotin.

Elektrofysiologiske undersøgelser in vitro og neurokemiske undersøgelser in vivo har vist, at

vareniclin bindes til α4β2 neuronale nicotin-acetylcholin receptorer og stimulerer receptor-medieret

aktivitet. Dette sker dogved et signifikant lavere niveau end hos nicotin. Nicotin konkurrerer om det

samme humane α4β2 nAChR bindingssted, for hvilket vareniclin har højere affinitet. Vareniclin kan

derfor effektivt blokere nicotins evne til fuldt ud at aktivere α4β2 receptorer og det mesolimbiske

dopaminsystem. Dette er den neuronale mekanisme, der ligger til grund for forstærkning og

belønningsoplevelse ved rygning. Vareniclin er meget selektivt og bindes mere til

α4β2-receptorundertyper (Ki=0,15-nM) end til nogen andre af de almindelige nicotinreceptorer (α3β4

Ki=84 nM, α7 Ki=620 nM, α1βγδ Ki=3.400 nM) eller til ikke-nicotinreceptorer og transportsystemer

(Ki>1 μM, på nær 5-HT3 receptorer: Ki=350 nM).

Farmakodynamisk virkning

CHAMPIX effekt ved rygeophør beror på vareniclins partielle agonist virkning på α4β2-receptorerne.

Her fremkalder dets binding en effekt, der er tilstrækkelig til at lindre symptomerne på rygetrang og

abstinenser (agonist virkning). Ved at hindre nicotin i at virke på α4β2-receptorerne (antagonist

virkning) nedsætter det samtidig belønningsoplevelsen og rygningens selvforstærkende mekanisme.

Klinisk virkning og sikkerhed

Rygestop har større sandsynlighed for at lykkes hos patienter, der er motiverede for at stoppe med at

ryge og som modtager yderligere rådgivning og støtte.

Effekten af CHAMPIX til rygeophør er vist i 3 kliniske studier med kroniske cigaretrygere

(≥10 cigaretter per dag). 2.619 patienter fik CHAMPIX 1 mg 2 gange dagligt (dosistitreret i løbet af

den første uges behandling), 669 patienter fik bupropion 150 mg 2 gange dagligt (ligeledes

dosistitreret) og 684 patienter fik placebo.

Sammenlignende kliniske studier

2 identiske, dobbeltblindede kliniske studier sammenlignede virkningen af CHAMPIX (1 mg 2 gange

dagligt), depotformuleret bupropion (150 mg 2 gange dagligt) og placebo ved rygeophør. I disse

studier, der forløb over 52 uger, fik patienterne behandling i 12 uger efterfulgt af 40 uger uden

behandling.

Det primære endepunkt for de 2 studier, er den 4 ugers vedvarende kvit-rate (4-week Continuous Quit

Rate, 4W-CQR) fra uge 9 til og med uge 12, som er bekræftet ved måling af carbonmonoxid (CO).

Det primære endepunkt for CHAMPIX viste statistisk overlegenhed over for bupropion og placebo.

Efter 40 uger uden behandling er det vigtigste sekundære endepunkt for begge kliniske studier den

vedvarende afholdenhedsrate (Continuous Abstinence Rate, CA) ved uge 52. CA blev defineret som

den del af alle deltagere, som ikke røg (end ikke ét enkelt sug af en cigaret) fra uge 9 til og med uge

52, og som ikke havde en udåndingsmåling af CO > 10 ppm.

4W-CQR (uge 9 til og med uge 12) og CA rater (uge 9 til og med uge 52) fra studierne 1 og 2 fremgår

af nedenstående tabel:

Studie 1 (n=1022)

Studie 2 (n=1023)

4W-CQR

CA Uge 9-52

4W-CQR

CA Uge 9-52

CHAMPIX

44,4%

22,1%

44,0%

23,0%

Bupropion

29,5%

16,4%

30,0%

15,0%

Placebo

17,7%

8,4%

17,7%

10,3%

Oddsratio

CHAMPIX vs. placebo

3,91

p < 0,0001

3,13

p < 0,0001

3,85

p < 0,0001

2,66

p < 0,0001

Oddsratio

CHAMPIX vs. bupropion

1,96

p < 0,0001

1,45

p = 0,0640

1,89

p < 0,0001

1,72

p = 0,0062

Patienter, der rapporterer om rygetrang, rygeophør og forstærkende virkning af rygning

I den aktive behandlingsperiode i både studie 1 og 2 var rygetrang og rygeophør signifikant nedsat hos

patienter randomiseret til CHAMPIX sammenlignet med placebo. Sammenlignet med placebo har

CHAMPIX desuden en signifikant reducerende effekt på de forstærkende virkninger af rygningen, der

kan føre til, at de patienter, der ryger under behandlingen, ikke kan komme af med deres rygevaner.

Vareniclins virkning på trangen til at ryge, på rygeophøret og på den forstærkede virkning af rygning

blev ikke målt i perioden uden behandling.

Fastholdelse af afholdenhed

Det tredje studie vurderer den gavnlige virkning af yderligere 12 ugers behandling med CHAMPIX for

at fastholde rygeophør. Patienterne i dette studie (n=1.927) modtog CHAMPIX open-label 1 mg

2 gange dagligt i 12 uger. Patienter, der var stoppet med at ryge ved uge 12, blev derefter randomiseret

til at få enten CHAMPIX (1 mg 2 gange dagligt) eller placebo i yderligere 12 uger i en total

studieperiode på 52 uger.

Det primære endepunkt var en CO-bekræftet afholdenhedsrate (CA) fra uge 13 til og med uge 24 i den

dobbelt-blindede behandlingsperiode. De vigtigste sekundære endepunkter var CA for uge 13 til og

med uge 52.

Dette studie viste den gavnlige virkning af yderligere 12 ugers behandling med CHAMPIX 1 mg

2 gange dagligt for at fastholde rygeophør sammenlignet med placebo. Overlegenhed i forhold til

placebo for CA var fastholdt til og med uge 52. De vigtigste resultater er opsummeret i følgende tabel:

Vedvarende afholdenhedsrate for forsøgspersoner, der fik CHAMPIX, sammenlignet med

placebo

CHAMPIX

n=602

Placebo

n=604

Difference

(95% CI)

Oddsratio

(95% CI)

CA* uge 13-24

70,6%

49,8%

20,8%

(15,4%; 26.2%)

2,47

(1,95; 3,15)

CA* uge 13-52

44,0%

37,1%

6,9%

(1,4%; 12,5%)

1,35

(1,07; 1,70)

*CA: Vedvarende afholdenhedsrate (continuous abstinence rate)

På nuværende tidspunkt er den kliniske erfaring med anvendelse af CHAMPIX til sorte ikke

tilstrækkelig til, at klinisk effekt kan afgøres.

Fleksibel ophørsdato mellem uge 1 og 5

Virkning og sikkerhed af vareniclin er blevet undersøgt hos rygere, der havde muligheden for at holde

op med at ryge mellem uge 1 og 5 af behandlingen. I dette 24-ugers studie fik patienterne behandling i

12 uger efterfulgt af en 12-ugers opfølgningsfase uden behandling. 4W-CQR (uge 9-12) for vareniclin

og placebo var hhv. 53,9% og 19,4% (difference = 34,5%; 95% CI: 27,0%-42,0%) og CA uge 9-24

var 35,2% (vareniclin) vs. 12,7% (placebo) (difference = 22,5%; 95% CI: 15,8%-29,1%). Patienter,

der ikke ønsker eller er ude af stand til at fastsætte en ophørsdato inden for 1-2 uger, bør tilbydes, at

påbegynde behandlingen og derefter vælge deres egen ophørsdato inden for 5 uger.

Studie med forsøgspersoner, der genbehandles med CHAMPIX

CHAMPIX blev evalueret i et dobbelt-blindet, placebokontrolleret studie med 494 patienter, der

tidligere havde forsøgt at stoppe med at ryge med CHAMPIX, og som enten ikke var holdt op med at

ryge, eller som var begyndt at ryge igen efter behandlingens afslutning. Forsøgspersoner, som

oplevede en bekymrende bivirkning under tidligere behandling, blev ekskluderet. Forsøgspersonerne

blev randomiseret 1:1 til behandling i 12 uger med CHAMPIX 1 mg to gange dagligt (n=249) eller

placebo (n=245) og blev fulgt i op til 40 uger efter behandlingen. Patienter inkluderet i dette studie

havde tidligere taget CHAMPIX for at prøve at stoppe med at ryge (i en samlet behandlingsvarighed

på mindst to uger) mindst tre måneder før inklusion i studiet og havde røget i mindst fire uger.

Patienter, der blev behandlet med CHAMPIX, havde en højere forekomst af CO-bekræftet

afholdenhed i uge 9-12 og fra uge 9 til uge 52 sammenlignet med forsøgspersoner i placebogruppen.

De vigtigste resultater er opsummeret i følgende tabel:

Vedvarende afholdenhedsrate for forsøgspersoner, der fik CHAMPIX, sammenlignet med

placebo

CHAMPIX

n=249

Placebo

n=245

Oddsratio (95% CI),

p-værdi

CA* uge 9-12

45,0%

11,8%

7,08 (4,34; 11,55),

p<0,0001

CA* uge 9-52

20,1%

3,3%

9,00 (3,97; 20,41),

p<0,0001

*CA: Vedvarende afholdenhedsrate (Continuous Abstinence Rate)

Gradvis metode til at stoppe med at ryge

CHAMPIX blev evalueret i et 52 ugers dobbelt-blindet, placebokontrolleret studie med

1.510 forsøgspersoner, der ikke kunne eller ville stoppe med at ryge inden for fire uger, men som var

villige til at reducere deres rygning gradvist i løbet af en periode på 12 uger, før de holdt helt op med

at ryge. Forsøgspersonerne blev randomiseret til at få enten CHAMPIX 1 mg to gange dagligt (n=760)

eller placebo (n=750) i 24 uger og blev fulgt efter behandlingen til og med uge 52. Forsøgspersonerne

blev instrueret i at reducere antallet af cigaretter med mindst 50% ved afslutningen af de første fire

behandlingsuger og derefter med yderligere 50% fra behandlingens uge 4 til 8 med fuldstændig

afholdenhed som mål efter 12 uger. Efter den indledende reduktionsfase på 12 uger fortsatte

forsøgspersonerne behandlingen i yderligere 12 uger. Forsøgspersoner, der blev behandlet med

CHAMPIX, opnåede en væsentlig højere vedvarende afholdenhedsrate sammenlignet med dem

placebogruppen. De vigtigste resultater er opsummeret i følgende tabel:

Vedvarende afholdenhedsrate for forsøgspersoner, der fik CHAMPIX, sammenlignet med

placebo

CHAMPIX

n=760

Placebo

n=750

Oddsratio (95% CI),

p-værdi

CA* uge 15-24

32,1%

6,9%

8,74 (6,09; 12,53)

p<0,0001

CA* uge 21-52

27,0%

9,9%

4,02 (2,94; 5,50)

p<0,0001

*CA: Vedvarende afholdenhedsrate (Continuous Abstinence Rate)

Sikkerhedsprofilen for CHAMPIX i dette studie var i overensstemmelse med den sikkerhedsprofil, der

blev set i studierne forud for markedsføringen.

Patienter med kardiovaskulær sygdom

CHAMPIX blev evalueret i et randomiseret, dobbelt-blindet placebokontrolleret studie med patienter,

der var diagnosticeret med stabil kardiovaskulær sygdom (anden end eller udover hypertension) for

mere end 2 måneder siden. Patienterne blev randomiseret til CHAMPIX 1 mg 2 gange dagligt (n=353)

eller placebo (n=350) i 12 uger og blev derefter fulgt i 40 uger efter behandling. 4W-CQR for

vareniclin og placebo var hhv. 47,3% og 14,3% og CA uge 9-52 var 19,8% (vareniclin) vs. 7,4%

(placebo).

Dødsfald og alvorlige kardiovaskulære hændelser blev vurderet af en blindet komite. Følgende

hændelser, der blev betragtet som værende relateret til behandlingen, blev set med en frekvens ≥ 1% i

begge grupper under behandlingen (eller inden for 30 dage efter behandlingen): non-letal

myokardieinfarkt (hhv. 1,1% vs. 0,3% for CHAMPIX og placebo) og hospitalsindlæggelse for angina

pectoris (0,6% vs. 1,1%). I løbet af opfølgningsperioden uden behandling ind til uge 52 omfattede de

hændelser, der blev betragtet som værende relateret til behandlingen: Behov for koronar

revaskularisering (2,0% vs. 0,6%), hospitalsindlæggelse for angina pectoris (1,7% vs. 1.1%) og ny-

diagnosticeret perifer vaskulær sygdom (PVD) eller indlæggelse for PVD-operation (1,4% vs. 0,6%).

Nogle af patienterne, der havde behov for koronar revaskularisering, blev opereret som led i

behandling af non-letal myokardieinfarkt og hospitalsindlæggelse for angina. Kardiovaskulær død

blev set hos 0,3% af patienterne i CHAMPIX-armen og hos 0,6% af patienterne i placebo-armen i

løbet af det 52 uger lange studie.

En meta-analyse af 15 kliniske studier med ≥12 ugers behandling af 7.002 patienter (4.190 fik

CHAMPIX og 2.812 fik placebo) blev udført for systematisk at vurdere CHAMPIX’ kardiovaskulære

sikkerhed. Studiet med patienter med stabil CVD beskrevet ovenfor var inkluderet i meta-analysen.

Den vigtigste sikkerhedsanalyse omfattede hændelse og timing af et sammensat endepunkt af alvorlige

kardiovaskulære bivirkninger (Major Adverse Cardiovascular Events (MACE)), defineret som kardio-

vaskulær død, non-letal myokardieinfarkt og non-letal apopleksi. Disse hændelser blev vurderet af en

blindet uafhængig komite. Samlet set blev der observeret et lille antal MACE under behandlingen i

studierne fra meta-analysen (CHAMPIX 7 (0,17%); placebo 2 (0,07%)). Derudover blev der set et lille

antal MACE op til 30 dage efter behandling (CHAMPIX 13 (0,31%); placebo 6 (0,21%)).

Meta-analysen viste, at der ved eksponering for CHAMPIX var en hazard ratio for MACE

på 2,83 (95% konfidensinterval 0,76-10,55, p=0,12) for patienter under behandlingen og 1,95 (95%

konfidensinterval 0,79-4,82, p=0,15) for patienter i op til 30 dage efter behandling. Dette svarer til en

estimeret stigning på hhv. 6,5 MACE-tilfælde og 6,3 MACE-tilfælde pr. 1.000 patientår i relation til

eksponering. Hazard ratio for MACE var højere hos patienter med kardiovaskulære risikofaktorer

sammen med rygning end hos patienter uden andre kardiovaskulære risikofaktorer end rygning. I

meta-analysen var forekomsten af dødsfald (alle årsager) (CHAMPIX 6 (0,14%); placebo 7 (0,25%))

og kardiovaskulære dødsfald (CHAMPIX 2 (0,05%); placebo 2 (0,07%)) i sammenlignelige i

CHAMPIX-armen og i placebo-armen.

Kardiovaskulær sikkerhedsvurderingsstudie med forsøgspersoner med eller uden en psykiatrisk lidelse

i anamnesen

CHAMPIX’ kardiovaskulære sikkerhed blev vurderet i ”Studiet med forsøgspersoner med eller uden

en psykiatrisk lidelse i anamnesen” (hovedstudie, se pkt. 5.1 - Neuropsykiatrisk sikkerhed) samt i

studieforlængelsen uden behandling. Et kardiovaskulært sikkerhedsvurderingsstudie, hvori der indgik

4595 af de 6293 forsøgspersoner, som gennemførte hovedstudiet (N=8058) og blev fulgt til og med

uge 52. Af alle de forsøgspersoner, som blev behandlet i hovedstudiet, havde 1749 (21,7 %) en middel

kardiovaskulær risiko, og 644 (8,0 %) havde en høj kardiovaskulær risiko som defineret iht.

Framingham-score.

Det primære endepunkt for kardiovaskulær risiko var tid til alvorlig kardiovaskulær hændelse

(MACE), defineret som kardiovaskulær død, ikke-dødeligt myokardieinfarkt og ikke-dødelig

apopleksi under behandlingen. Dødsfald og kardiovaskulære bivirkninger blev vurderet af en blindet

uafhængig komite.

Nedenstående skema viser forekomsten af MACE og Hazard ratio sammenlignet med placebo for alle

behandlingsgrupper under behandling og kumulativt for behandling plus 30 dage og til og med

studiets afslutning.

CHAMPIX

N=2016

Bupropion

N=2006

Nikotinplaster

N=2022

Placebo

N=2014

Under behandling

MACE, n (%)

1 (0,05)

2 (0,10)

1 (0,05)

4 (0,20)

Hazard ratio

(95 % CI) vs.

placebo

0,29 (0,05, 1,68)

0,50 (0,10, 2,50)

0,29 (0,05, 1,70)

Under behandling plus 30 dage

MACE, n (%)

1 (0,05)

2 (0,10)

2 (0,10)

4 (0,20)

Hazard ratio

(95 % CI) vs.

placebo

0,29 (0,05, 1,70)

0,51 (0,10, 2,51)

0,50 (0,10, 2,48)

Til og med afslutning af studiet

MACE, n (%)

3 (0,15)

9 (0,45)

6 (0,30)

8 (0,40)

Hazard ratio

(95 % CI) vs.

placebo

0,39 (0,12, 1,27)

1,09 (0,42, 2,83)

0,75 (0,26, 2,13)

Anvendelsen af CHAMPIX, bupropion og nikotinplaster var ikke forbundet med en øget risiko for

kardiovaskulære bivirkninger hos rygere behandlet i op til 12 uger og fulgt i op til 1 år sammenlignet

med placebo, selvom det, på grund af det forholdsvis lave antal samlede bivirkninger, ikke kan

udelukkes helt.

Patienter med mild til moderat kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL)

Effekt og sikkerhed af CHAMPIX (1 mg 2 gange dagligt) til rygeophør hos patienter med mild til

moderat KOL blev vist i et randomiseret dobbelt-blindet placebokontrolleret klinisk studie. I dette

studie, der forløb over 52 uger, fik patienterne behandling i 12 uger efterfulgt af en behandlingsfri

opfølgningsperiode på 40 uger. Det primære endepunkt var en CO-bekræftet 4W-CQR fra uge 9 til og

med uge 12 og et sekundært endepunkt var CA fra uge 9 til og med uge 52. Sikkerhedsprofilen for

vareniclin var sammenlignelig med den, der blev set i andre kliniske studier i den generelle

population, inklusive lungesikkerhed.

Resultaterne for 4W-CQR (uge 9 til og med uge 12) og CA (uge 9 til og med uge 52) fremgår af

tabellen herunder.

4W-CQR

CA

Uge 9-52

CHAMPIX

(n=248)

42,3%

18,5%

Placebo

(n=251)

8,8%

5,6%

Oddsratio

(CHAMPIX vs. placebo)

8,40

p < 0,0001

4,04

p < 0,0001

Patienter med svær depression i anamnesen

Virkningen af vareniclin blev bekræftet i et randomiseret, placebokontrolleret studie med 525 patienter

med svær depression inden for de seneste 2 år eller i stabil behandling for depression.

Rygeophørsraterne i denne population var sammenlignelig med den generelle population. CA-raten

mellem uge 9 og 12 var 35,9 % i vareniclin-armen sammenlignet med 15,6 % i placebo-armen (OR

3,35 (95 % CI 2,16-5,21)), og CA-raten mellem uge 9 og 52 hhv. 20,3 % og 10,4 % (OR 2,36 (95 %

CI 1,40-3,98)). De hyppigste bivirkninger (≥ 10 %) hos patienter, der tog vareniclin, var kvalme (27,0

% vs. 10,4 % i placebo-gruppen), hovedpine (16,8 % vs. 11,2 %), drømmeforstyrrelser (11,3 % vs.

8,2 %), søvnløshed (10,9 % vs. 4,8 %) og irritabilitet (10,9 % vs. 8,2 %). De psykiatriske skalaer viste

ingen forskel mellem vareniclin- og placebo-grupperne, og samlet set var der ingen forværring af

depression eller andre psykiatriske symptomer i løbet af studiet i nogen af behandlingsgrupperne.

Patienter med stabil skizofreni eller skizoaffektiv sindslidelse

Vareniclins sikkerhed og tolerabilitet blev undersøgt i et dobbelt-blindet studie med 128 rygere med

stabil skizofreni eller skizoaffektiv sindslidelse, der fik antipsykotika. Deltagerne blev randomiseret

2:1 til vareniclin (1 mg 2 gange daglig) eller placebo i 12 uger efterfulgt af en behandlingsfri

opfølgningsperiode på 12 uger.

De hyppigste bivirkninger i vareniclin-gruppen var kvalme (23,8% vs. 14,0% i placebo-gruppen),

hovedpine (10,7% vs. 18,6% i placebo-gruppen) og opkastning (10,7% vs. 9,3% i placebo-gruppen).

Blandt neuropsykiatriske bivirkninger var søvnløshed den eneste rapporterede bivirkning i begge

behandlingsgrupper og sås hos ≥ 5% af patienterne og med højere incidens i vareniclin-gruppen end i

placebo-gruppen (9,5% vs. 4,7%).

Der blev ikke set forværring af skizofreni i nogen af behandlingsgrupperne målt efter psykiatriske

skalaer, og der var ingen ændring i ekstrapyramidale tegn. Der var flere patienter i vareniclin-gruppen

end i placebo-gruppen, der rapporterede om selvmordstanker eller -adfærd før inklusion (anamnese)

og efter endt aktiv behandling (på dag 33 til 85 efter sidste behandlingsdosis). Under aktiv behandling

var incidencen af selvmordsrelaterede hændelser sammenlignelig mellem vareniclin- og placebo-

gruppen (hhv. 11% vs. 9,3%). Procentdelen af patienter med selvmordsrelaterede hændelser i den

aktive behandlingsfase sammenlignet med fasen efter behandling var uændret i vareniclin-gruppen. I

placebo-gruppen var procentdelen lavere i fasen efter behandling. Selvom der ikke var fuldbyrdede

selvmord, var der et selvmordsforsøg hos en patient i vareniclin-gruppen; denne patient havde flere

lignende selvmordsforsøg i anamnesen. De begrænsede data fra dette ene rygeophørsstudie er ikke

tilstrækkelige til at drage endelige konklusioner omkring sikkerheden hos patienter med skizofreni

eller skizoaffektiv sindslidelse.

Neuropsykiatrisk sikkerhedsstudie af forsøgspersoner med og uden tidligere psykisk forstyrrelse

Vareniclin blev evalueret i et randomiseret, dobbeltblindet, aktivt og placebokontrolleret studie, der

inkluderede forsøgspersoner med tidligere psykisk forstyrrelse (psykiatrisk kohorte, N=4074) og

forsøgspersoner uden tidligere psykisk forstyrrelse (ikke-psykiatrisk kohorte, N=3984).

Forsøgspersoner i alderen 18-75 år, der røg mindst 10 cigaretter om dagen, blev randomiseret 1:1:1:1

til vareniclin 1 mg to gange dagligt, bupropion SR 150 mg to gange dagligt, nikotinplaster 21 mg/dag

med nedtrapning eller placebo i en behandlingsperiode på 12 uger. De blev derefter kontrolleret i

yderligere 12 uger efter behandlingen.

Det primære sikkerhedsendepunkt var en sammensætning af følgende neuropsykiatriske (NPS)

bivirkninger: alvorlige angsttilfælde, depression, følen sig unormal, eller fjendtlighed, og/eller

moderate eller svære tilfælde af agitation, aggression, vrangforestillinger, hallucinationer, mordtanker,

mani, panik, paranoia, psykose, suicidaltanker, suicidaladfærd eller gennemført selvmord.

Følgende tabel viser hyppigheden af det sammensatte primære endepunkt for NPS bivirkninger ifølge

behandlingsgruppe og risikodifferenser (RD

er) (95 % CI) vs placebo i den ikke-psykiatriske

kohorte.

Derudover viser tabellen det sammensatte endepunkt for alvorlige NPS bivirkninger (AE) af svær

grad:

Ikke-psykiatrisk kohorte

N=3984

Vareniclin

Bupropion

Nikotinplaster

Placebo

Antal behandlede patienter

1006

Sammensat primært

endepunkt for NPS AE

n (%)

13 (1,3)

22 (2,2)

25 (2,5)

24 (2,4)

RD (95 % CI) vs placebo

-1,28

(-2,40, -0,15)

-0,08

(-1,37, 1,21)

-0,21

(-1,54,1,12)

Ikke-psykiatrisk kohorte

N=3984

Vareniclin

Bupropion

Nikotinplaster

Placebo

Sammensat endepunkt for

NPS AE af svær grad, n (%)

1 (0.1)

4 (0.4)

3 (0.3)

5 (0.5)

AE = bivirkning, NRT = Nikotinplaster (nicotine replacement therapy patch)

Hyppigheden af hændelser i det sammensatte endepunkt var lav for alle behandlingsgrupper og var

identiske med eller lavere for hver af de aktive behandlinger sammenlignet med placebo. Brugen af

vareniclin, bupropion og nikotinplaster i den ikke-psykiatriske kohorte var ikke forbundet med en øget

risiko for NPS bivirkninger i det sammensatte primære endepunkt sammenlignet med placebo (95 %

CI var lavere end eller inkluderede nul).

Procentdelen af forsøgspersoner med suicidaltanker og/eller -adfærd baseret på Columbia-Suicide

Severity Rating Scale (C-SSRS) var den samme for vareniclin- og placebogrupperne under

behandlingen og under opfølgningen uden behandling som vist i følgende tabel:

Ikke-psykiatrisk kohorte

N=3984

Vareniclin

N=990

n (%)

Bupropion

N=989

n (%)

Nikotinplaster

N=1006

n (%)

Placebo

N=999

n (%)

Under behandlingen

Antal vurderet

Suicidaladfærd

og/eller -tanker

7 (0,7)

4 (0,4)

3 (0,3)

7 (0,7)

Suicidaladfærd

1 (0,1)

1 (0,1)

Suicidaltanker

7 (0,7)

4 (0,4)

3 (0,3)

6 (0,6)

Under opfølgning

Antal vurderet

Suicidaladfærd

og/eller -tanker

3 (0,4)

2 (0,2)

3 (0,4)

4 (0,5)

Suicidaladfærd

1 (0,1)

Suicidaltanker

3 (0,4)

2 (0,2)

3 (0,4)

4 (0,5)

NRT = nikotinplaster (nicotine replacement therapy patch)

Der forekom ét gennemført selvmord under behandlingen af en forsøgsperson, der blev behandlet med

placebo i den ikke-psykiatriske kohorte.

Følgende tabel viser hyppigheden af det sammensatte primære endepunkt for NPS bivirkninger ifølge

behandlingsgruppe og RD

er (95 % CI) vs placebo i den psykiatriske kohorte. Endepunktets

individuelle komponenter er også vist.

Derudover viser tabellen det sammensatte endepunkt for NPS AE af svær grad:

Psykiatrisk kohorte

N=4074

Vareniclin

Bupropion

Nikotinplaster

Placebo

Antal behandlede

patienter

1026

1017

1016

1015

Sammensat primært

endepunkt for NPS AE, n

(%)

67 (6,5)

68 (6,7)

53 (5,2)

50 (4,9)

Psykiatrisk kohorte

N=4074

Vareniclin

Bupropion

Nikotinplaster

Placebo

RD (95 % CI) vs placebo

1,59

(-0,42, 3,59)

1,78

(-0,24, 3,81)

0,37

(-1,53, 2,26)

Komponenter i sammensat

primært endepunkt for

NPS AE, n (%):

Angst

Depression

Føler sig unormal

Fjendtlighed

Agitation

Aggression

Vrangforestillinger

Hallucinationer

Suicidaltanker

Mani

Panik

Paranoia

Psykose

Suicidal adfærd

Suicidaltanker

Gennemført selvmord

5 (0,5)

6 (0,6)

25 (2,4)

14 (1,4)

1 (0,1)

5 (0,5)

7 (0,7)

7 (0,7)

1 (0,1)

4 (0,4)

1 (0,1)

5 (0,5)

4 (0,4)

4 (0,4)

1 (0,1)

29 (2,9)

9 (0,9)

1 (0,1)

4 (0,4)

9 (0,9)

16 (1,6)

2 (0,2)

1 (0,1)

2 (0,2)

6 (0,6)

7 (0,7)

21 (2,1)

7 (0,7)

1 (0,1)

2 (0,2)

3 (0,3)

13 (1,3)

3 (0,3)

3 (0,3)

2 (0,2)

6 (0,6)

22 (2,2)

8 (0,8)

2 (0,2)

6 (0,6)

7 (0,7)

2 (0,2)

1 (0,1)

1 (0,1)

2 (0,2)

Sammensat endepunkt for

NPS AE af svær grad, n

(%)

14 (1,4)

14 (1,4)

14 (1,4)

13 (1,3)

AE = bivirkning,

Grad = AE af svær grad,

Grad = AE af moderat og svær intensitet, NRT =

nikotinplaster (nicotine replacement therapy patch)

Der blev rapporteret flere hændelser for patienter i den psykiatriske kohorte i hver

behandlingsgruppe sammenlignet med den ikke-psykiatriske kohorte. Forekomsten af hændelser

for det sammensatte endepunkt var højere for hver af de aktive behandlinger sammenlignet med

placebo, men brugen af vareniclin, bupropion og nikotinplaster i den psykiatriske kohorte var ikke

forbundet med en signifikant øget risiko for NPS bivirkninger i det sammensatte primære

endepunkt sammenlignet med placebo (95 % CI inkluderede nul).

I den psykiatriske kohorte var procentdelen af forsøgspersoner med suicidaltanker og/eller -adfærd

baseret på Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) den samme for vareniclin- og

placebogrupperne under behandlingen og under opfølgningen uden behandling som vist i følgende

tabel:

Psykiatrisk kohorte

N=4074

Vareniclin

N=1026

n (%)

Bupropion

N=1017

n (%)

Nikotinplaster

N=1016

n (%)

Placebo

N=1015

n (%)

Under behandlingen

Antal vurderet

1017

1012

1006

1006

Suicidaladfærd

og/eller -tanker

27 (2,7)

15 (1,5)

20 (2,0)

25 (2,5)

Suicidaladfærd

1 (0,1)

2 (0,2)

Suicidaltanker

27 (2,7)

15 (1,5)

20 (2,0)

25 (2,5)

Under opfølgning

Antal vurderet

Psykiatrisk kohorte

N=4074

Vareniclin

N=1026

n (%)

Bupropion

N=1017

n (%)

Nikotinplaster

N=1016

n (%)

Placebo

N=1015

n (%)

Suicidaladfærd

og/eller -tanker

14 (1,7)

4 (0,5)

9 (1,1)

11 (1,4)

Suicidaladfærd

1 (0,1)

1 (0,1)

1 (0,1)

Suicidaltanker

14 (1,7)

4 (0,5)

9 (1,1)

11 (1,4)

Der blev ikke rapporteret nogen gennemførte selvmord i den psykiatriske kohorte.

De hyppigst rapporterede bivirkninger hos forsøgspersoner behandlet med vareniclin i dette studie

svarede til dem, der sås i studier inden markedsføring.

I begge kohorter udviste forsøgspersoner, der blev behandlet med vareniclin, statistisk superioritet

ift. CO-bekræftet afholdenhed i løbet af uge 9 til og med 12 og 9 til og med 24 sammenlignet med

forsøgspersoner, der blev behandlet med bupropion, nikotinplaster og placebo (se nedenstående

tabel).

De vigtigste effektresultater er opsummeret i følgende tabel:

Ikke-psykiatrisk kohorte

Psykiatrisk kohorte

CA 9-12 n/N (%)

Vareniclin

382/1005 (38,0 %)

301/1032 (29,2 %)

Bupropion

261/1001 (26,1%)

199/1033 (19,3 %)

Nikotinplaster

267/1013 (26,4%)

209/1025 (20,4 %)

Placebo

138/1009 (13,7 %)

117/1026 (11,4 %)

Sammenligning af behandlinger: Oddsratio (95 % CI), p-værdi

Vareniclin vs placebo

4,00 (3,20, 5,00), P<0,0001

3,24 (2,56, 4,11), P<0,0001

Bupropion kontra placebo

2,26 (1,80, 2,85), P<0,0001

1,87 (1,46, 2,39), P<0,0001

NRT vs placebo

2,30 (1,83, 2,90), P<0,0001

2,00 (1,56, 2,55), P<0,0001

Vareniclin vs bupropion

1,77 (1,46, 2,14), P<0,0001

1,74 (1,41, 2,14), P<0,0001

Vareniclin vs NRT

1,74 (1,43, 2,10), P<0,0001

1,62 (1,32, 1,99), P<0,0001

CA 9-24 n/N (%)

Vareniclin

256/1005 (25,5 %)

189/1032 (18,3 %)

Bupropion

188/1001 (18,8 %)

142/1033 (13,7 %)

Nikotinplaster

187/1013 (18,5 %)

133/1025 (13,0 %)

Placebo

106/1009 (10,5 %)

85/1026 (8,3 %)

Sammenligning af behandlinger: Oddsratio (95 % CI), p-værdi

Vareniclin vs placebo

2,99 (2,33, 3,83), P<0,0001

2,50 (1,90, 3,29), P<0,0001

Bupropion vs placebo

2,00 (1,54, 2,59), P<0,0001

1,77 (1,33, 2,36), P<0,0001

NRT vs placebo

1,96 (1,51, 2,54), P<0,0001

1,5 (1,24, 2,20), P=0,0007

Vareniclin vs bupropion

1,49 (1,20, 1,85), P=0,0003

1,41 (1,11, 1,79), P=0,0047

Vareniclin vs NRT

1,52 (1,23, 1,89), P=0,0001

1,51 (1,19, 1,93), P=0,0008

CA = vedvarende afholdenhedsrate (continuous abstinence rate), CI = konfidensinterval, NRT =

nikotinplaster (nicotine replacement therapy patch)

Neuropsykiatrisk sikkerhed – metaanalyser og observationsstudier

Analyser af data fra kliniske studier viste ikke evidens for øget risiko for svære neuropsykiatriske

hændelser med vareniclin sammenlignet med placebo. Desuden har uafhængige observationsstudier

ikke understøttet en øget risiko for svære neuropsykiatriske hændelser hos patienter, der behandles

med vareniclin, sammenlignet med patienter, der får ordineret nicotinsubstitution eller bupropion.

Seponering

Seponeringsraten på grund af bivirkninger er 11,4% for vareniclin sammenlignet med 9,7% for

placebo. I denne gruppe er seponeringsraten for de hyppigste bivirkninger hos patienter, der blev

behandlet med vareniclin: kvalme (2,7% versus 0,6% for placebo), hovedpine (0,6% versus 1,0% for

placebo), søvnløshed (1,3% versus 1,2% for placebo) og unormale drømme (0,2% versus 0,2% for

placebo).

Analyser af kliniske studier

En meta-analyse af 5 randomiserede, dobbelt-blinde, placebokontrollerede studier, der

omfattede 1.907 patienter (1.130 vareniclin og 777 placebo), blev udført for at vurdere

selvmordstanker og -adfærd rapporteret efter Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).

Denne meta-analyse omfattede et studie (n=127) med patienter med skizofreni eller skizoaffektiv

lidelse i anamnesen og et andet studie (n=525) med patienter med depression i anamnesen.

Resultaterne viste ingen øget forekomst af selvmordstanker og/eller -adfærd hos de patienter, der blev

behandlet med vareniclin, sammenlignet med patienter, der fik placebo, som vist i tabellen herunder.

Af de 55 patienter, der rapporterede om selvmordstanker eller -adfærd, var 48 (24 vareniclin og 24

placebo) fra de to studier, der inkluderede patienter med skizofreni/skizoaffektiv lidelse eller

depression i anamnesen. Kun få patienter rapporterede om disse hændelser i de øvrige tre studier (4

vareniclin og 3 placebo).

Antal patienter og risikoratio for selvmordstanker og/eller -adfærd rapporteret efter C-SSRS

fra en meta-analyse af 5 kliniske studier, der sammenlignede vareniclin med placebo:

Vareniclin

(n=1.130)

Placebo

(n=777)

Patienter med selvmordstanker og/eller -adfærd* [n (%)]**

28 (2,5)

27 (3,5)

Eksponering i patientår

Risikoratio

(RR; 95% CI)

0,79 (0,46; 1,36)

* Af disse rapporterede en patient i hver behandlingsarm om selvmordsadfærd

** Patienter med hændelser op til 30 dage efter behandlingen; % er ikke vægtet for hvert studie

# RR af incidensrater for hver 100 patientår

En meta-analyse af 18 dobbelt-blinde, randomiserede, placebokontrollerede kliniske studier blev

udført for at vurdere vareniclins neuropsykiatriske sikkerhed. Disse studier inkluderede de 5 studier,

der er beskrevet ovenfor, som brugte C-SSRS-skalaen, og omfattede i alt 8.521 patienter (5.072

vareniclin og 3.449 placebo), hvoraf nogle havde psykiatriske lidelser. Resultaterne viste samme

incidens af kombinerede neuropsykiatriske bivirkninger – bortset fra søvnlidelser – hos patienter, der

blev behandlet med vareniclin, sammenlignet med de patienter, der fik placebo. Risikoratio (RR) var

1,01 (95% CI: 0,89-1,15). De poolede data fra disse 18 studier viser sammenlignelige incidensrater for

de enkelte kategorier af psykiatriske bivirkninger hos de patienter, der blev behandlet med vareniclin,

sammenlignet med de patienter, fik placebo. Tabellen nedenunder beskriver de hyppigst (< 1%)

rapporterede kategorier af bivirkninger, der vedrører psykiatrisk sikkerhed, med undtagelse af

søvnlidelser og søvnforstyrrelser.

Psykiatriske bivirkninger, der optræder hos ≥ 1% af patienterne fra poolede data fra 18 kliniske

studier:

Vareniclin

(n=5.072)

Placebo

(n=3.449)

Angstlidelser og -symptomer

253 (5,0)

206 (6,0)

Lidelser og forstyrrelser med nedtrykthed

179 (3,5)

108 (3,1)

Affektive lidelser og forstyrrelser IKA*

116 (2,3)

53 (1,5)

* IKA: ikke klassificeret andetsteds

Antal (procent) svarer til antallet af patienter, der har rapporteret om hændelsen

Observationsstudier

Fire observationsstudier, der hver omfattede 10.000 til 30.000 vareniclinbrugere i de justerede

analyser, sammenlignede risikoen for alvorlige neurospykiatriske hændelser, herunder

neurospykiatriske indlæggelser samt dødelig og ikke-dødelig selvskade hos de patienter, der blev

behandlet med vareniclin, sammenlignet med de patienter, der fik ordineret nicotinsubstitution eller

bupropion. Alle studier var retrospektive kohortestudier og inkluderede patienter med og uden

psykiatriske lidelser i anamnesen. Alle studier anvendte statistiske metoder til kontrol af forstyrrende

faktorer (counfounders), herunder ordinering baseret på præference for ordination af vareniclin til

mere raske patienter, selvom der er en mulighed for, at korrektionen ikke har været helt effektiv

(residual confounding).

To af studierne fandt ikke nogen forskel i risikoen for neuropsykiatriske indlæggelser hos

vareniclinbrugerne sammenlignet med dem, der brugte nikotinplastre (hazard ratio [HR] 1,14; 95%

konfidensinterval [CI]: 0,56-2,34 i det første studie og 0,76; 95% CI: 0,40-1,46 i det andet studie).

Den statistiske mulighed for at finde forskelle i de to studier var begrænset. Det tredje studie viste

ingen forskel i risikoen for psykiatriske bivirkninger, diagnosticeret under et besøg på en akutafdeling

eller ved indlæggelse, hos vareniclinbrugere sammenlignet med bupropionbrugere (HR 0,85; 95% CI:

0,55-1,30). Baseret på indberetninger efter markedsføringen kan bupropion være forbundet med

neuropsykiatriske bivirkninger.

Det fjerde studie viste ingen evidens for højere risiko for dødelig og ikke-dødelig selvskade (HR på

0,88; 95% CI: 0,52-1,49) hos de patienter, der fik ordineret vareniclin, sammenlignet med de patienter,

der fik ordineret nicotinsubstitution. Konstateret selvmord var sjældent i løbet af de første tre måneder

efter, at patienterne påbegyndte en hvilken som helst lægemiddelbehandling (to tilfælde blandt 31.260

vareniclinbrugere og seks tilfælde blandt 81.545 nicotinsubstitionsbrugere).

Graviditetskohortestudie

Et populationsbaseret kohortestudie sammenlignede spædbørn, som var blevet eksponeret for

CHAMPIX in utero (N=335), med spædbørn født af mødre som røg under graviditeten (N=78.412),

og spædbørn født af mødre som ikke røg (N=806.438). Spædbørn, som var blevet eksponeret for

CHAMPIX in utero, havde, sammenlignet med spædbørn født af mødre som røg under graviditeten, i

dette studie færre medfødte misdannelser (3,6 % vs. 4,3 %), dødfødsel (0,3 % vs. 0,5 %), for tidlig

fødsel (7,5 % vs. 7,9 %), lille i forhold til gestationsalder (12,5 % vs. 17,1 %) og præterm primær

vandafgang (3,6 % vs. 5,4 %).

Pædiatrisk population

Vareniclins virkning og sikkerhed er blevet evalueret i et randomiseret, dobbeltblindet,

placebokontrolleret studie med 312 patienter i alderen 12 til 19 år, som røg i gennemsnit mindst

5 cigaretter om dagen i de 30 dage op til rekrutteringen, og som havde en score på mindst 4 på skalaen

Fagerström Testen for nikotinafhængighed. Patienterne blev stratificeret efter alder (12-16 år og 17-

19 år) og efter legemsvægt (≤ 55 kg og > 55 kg). Efter 2 ugers titrering fik de patienter, der var

randomiseret til vareniclin, og som havde en legemsvægt > 55 kg, 1 mg to gange dagligt

(højdosisgruppe) eller 0,5 mg to gange dagligt (lavdosisgruppe), mens de patienter, der havde en

legemsvægt ≤ 55 kg, fik 0,5 mg to gange dagligt (højdosisgruppe) eller 0,5 mg én gang dagligt

(lavdosisgruppe). Patienterne fik behandling i 12 uger efterfulgt af en 40-ugers periode uden

behandling og alderssvarende rådgivning igennem hele studiet.

Nedenstående tabel fra ovennævnte pædiatriske studie viser en sammenligning af vedvarende

afholdenhedsrater (continuous abstinence rates (CAR)) fra uge 9-12 (bekræftet ved urintest for

cotinin) for hele analysesættets samlede studiepopulation og populationen i alderen 12-17 år.

CAR 9-12 (%)

Samlet

n/N (%)

12 til 17 år

n/N (%)

Højdosis-vareniclin

22/109 (20,2 %)

15/80 (18,8 %)

Lavdosis-vareniclin

28/103 (27,2 %)

25/78 (32,1 %)

Placebo

18/100 (18,0 %)

13/76 (17,1 %)

Behandlingssammenligning

Odds ratio i CAR 9-12 (95 % CI) [p-værdi]

Højdosis-vareniclin vs. placebo

1,18 (0,59; 2,37) [0,6337]

1,13 (0,50; 2,56) [0,7753]

Lavdosis-vareniclin vs. placebo

1,73 (0,88; 3,39) [0,1114]

2,28 (1,06; 4,89) [0,0347]*

* Denne p-værdi anses ikke for statistisk signifikant. De forudspecificerede statistiske testprocedurer stoppede testningen,

efter at sammenligningen af behandling med højdosis-vareniclin vs. placebo i det overordende studie ikke opnåede

statistisk signifikans.

CI = konfidensinterval; N = antal randomiserede forsøgsdeltagere; n = antal forsøgsdeltagere, som ved hvert besøg fra

uge 9 til 12 (inklusive) rapporterede ’ingen rygning’ og ’ingen brug af andre nikotinholdige produkter siden sidste

studiebesøg/sidste kontakt’ (på opgørelsen over nikotinforbrug), og hos hvem ophøret blev bekræftet på baggrund af

urintest for cotinin.

5.2

Farmakokinetiske egenskaber

Absorption

Efter oral administration af vareniclin opnås der typisk maksimal plasmakoncentration efter 3-4 timer.

Efter administration af flere orale doser hos frivillige, raske forsøgspersoner blev steady state opnået

inden for 4 dage. Absorptionen er stort set total efter oral administration, og den systemiske

tilgængelighed er høj. Vareniclins orale biotilgængelighed af vareniclin bliver hverken påvirket af

fødeindtag eller tidspunkt for dosering.

Fordeling

Vareniclin fordeles i vævet, herunder hjernen. Det tilsyneladende fordelingsvolumen er gennemsnitligt

415 liter (%CV=50) ved steady state. Vareniclins plasmaproteinbinding er lav (

20%), og den er

uafhængig af både alder og nyrefunktion. Hos gnavere krydser vareniclin placenta og udskilles i

modermælken.

Biotransformation

Vareniclin metaboliseres minimalt og 92% udskilles uomdannet med urinen og mindre end 10%

udskilles som metabolitter. Mindre betydningsfulde metabolitter i urinen omfatter vareniclin-N-

carbamoylglucuronid og hydroxyvareniclin. I kredsløbet udgør vareniclin 91 % af al

lægemiddelrelateret materiale. Mindre betydningsfulde metabolitter i kredsløbet omfatter vareniclin-

N-carbamoylglucuronid og N-glucosylvareniclin.

In vitro-forsøg viser, at vareniclin ikke hæmmer CYP450-enzymer (IC50>6.400 ng/ml). Følgende

P450-enzymer er undersøgt for hæmning: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4/5. In

vitro inducerede vareniclin desuden ikke aktiviteten af CYP450-enzymerne 1A2 og 3A4 i humane

hepatocytter. Det er derfor usandsynligt, at vareniclin ændrer farmakokinetikken af stoffer, der

primært metaboliseres af CYP450-enzymer.

Elimination

Halveringstiden for vareniclin er cirka 24 timer. Renal elimination af vareniclin sker fortrinsvis ved

glomerulær filtration samt ved aktiv tubulær sekretion via organiske kationtransporter, OCT2 (se

pkt. 4.5).

Lineraritet/non-linearitet

Vareniclin udviser lineær kinetik, når det gives som enkeltdoser (0,1 mg til 3 mg) eller som gentagne

doser 1 mg til 3 mg per dag.

Farmakokinetik i særlige patientpopulationer

Der er ingen forskelle af klinisk betydning i vareniclins farmakokinetik med hensyn til alder, race,

køn, rygerstatus eller samtidig brug af anden medicin. Dette er vist i specifikke farmakokinetiske

forsøg og i farmakokinetiske populationsanalyser.

Nedsat leverfunktion

På grund af fraværet af signifikant hepatisk metabolisme er vareniclins farmakokinetik upåvirket hos

patienter med nedsat leverfunktion (se pkt. 4.2).

Nedsat nyrefunktion

Vareniclins farmakokinetik er uændret hos patienter med mildt nedsat nyrefunktion (anslået

kreatininclearance >50 ml/min og

80 ml/min). Hos patienter med moderat nedsat nyrefunktion

(anslået kreatininclearance ≥30 ml/min og

50 ml/min) var vareniclinniveauet øget 1,5 gange

sammenlignet med patienter med normal nyrefunktion (anslået kreatininclearance >80 ml/min). Hos

patienter med alvorligt nedsat nyrefunktion (anslået kreatininclearance <30 ml/min) er

vareniclinniveauet øget 2,1 gange. Hos patienter med nyresygdom i sidste stadie blev vareniclin

effektivt fjernet ved dialyse (se pkt. 4.2).

Ældre

Vareniclins farmakokinetik hos ældre patienter med normal nyrefunktion (i alderen 65–75 år) svarer

til den for yngre voksne patienter (se pkt. 4.2). For ældre patienter med nedsat nyrefunktion se

pkt. 4.2.

Pædiatrisk population

Efter enkeltdosis og efter multiple doser til pædiatriske patienter i alderen 12-17 år (begge inklusive)

var vareniclins farmakokinetik stort set dosis-proportional i det undersøgte dosisinterval på 0,5-2 mg

dagligt. Det systemiske niveau ved steady-state hos unge med legemsvægt >55 kg, vurderet ved

(0-24)

, var sammenligneligt med hvad der er set for samme doser hos voksne. Hos unge med

legemsvægt ≤55 kg blev der efter indgift af 0,5 mg 2 gange dagligt set et vareniclin-niveau ved steady-

state, der gennemsnitligt var højere (ca. 40%) sammenlignet med voksne. Det frarådes at anvende

CHAMPIX hos pædiatriske patienter, eftersom der ikke er påvist virkning i denne population (se

pkt. 4.2 og 5.1).

5.3

Prækliniske sikkerhedsdata

De prækliniske data viser ingen særlig fare for mennesker på basis af traditionelle undersøgelser af

sikkerhedsfarmakologi, gentagen dosistoksicitet, genotoksicitet og toksicitet i forbindelse med

reproduktion. Hos hanrotter, der får vareniclin i 2 år, ses der en dosisrelateret øget incidens af

hibernoma (tumor i det brune fedtvæv). Afkom fra rotter, der får vareniclin, mens de er drægtige,

udviser nedsat fertilitet og øget ”auditory startle response” (se pkt. 4.6). Disse virkninger ses kun ved

niveauer, der overgik maksimal human eksponering og det har derfor kun lille betydning i klinikken.

Ikke-kliniske data peger på, at vareniclin har afhængighedsskabende egenskaber, om end i lavere grad

end nicotin. I studier med mennesker viste vareniclin et lavt misbrugspotentiale.

6.

FARMACEUTISKE OPLYSNINGER

6.1

Hjælpestoffer

Tabletkerne

0,5 mg og 1 mg tabletter

Cellulose, mikrokrystallinsk

Calciumhydrogenphosphat, vandfri

Croscarmellosenatrium

Silica, kolloid vandfri

Magnesiumstearat

Filmovertræk

0,5 mg tabletter

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Macrogol 400

Triacetin

1 mg tablet

Hypromellose

Titandioxid (E171)

Indigotin I (E132)

Macrogol 400

Triacetin

6.2

Uforligeligheder

Ikke relevant.

6.3

Opbevaringstid

Blister: 3 år.

6.4

Særlige opbevaringsforhold

Må ikke opbevares ved temperaturer over 30 °C.

6.5 Emballagetype og pakningsstørrelser

Startpakninger:

PCTFE/PVC-blister med aluminiumsfolie, indeholdende 1 gennemsigtig blister med 11 x 0,5 mg

filmovertrukne tabletter og 1 gennemsigtig blister med 14 x 1 mg filmovertrukne tabletter i en

sekundær varmeforseglet kortpakning.

PCTFE/PVC-blister med aluminiumsfolie, indeholdende 1 gennemsigtig blister med 11 x 0,5 mg

filmovertrukne tabletter og 1 gennemsigtig blister med 14 x 1 mg filmovertrukne tabletter i en karton.

PCTFE/PVC-blister med aluminiumsfolie, indeholdende 1 gennemsigtig blister med 11 x 0,5 mg og

14 x 1 mg filmovertrukne tabletter og 1 gennemsigtig blister med 28 eller 2 gennemsigtige blistere

med 14 x 1 mg filmovertrukne tabletter i en sekundær varmeforseglet kortpakning.

PVC-blister med aluminiumsfolie, indeholdende 1 gennemsigtig blister med 11 x 0,5 mg

filmovertrukne tabletter og 1 gennemsigtig blister med 14 x 1 mg filmovertrukne tabletter i en

sekundær varmeforseglet kortpakning.

PVC-blister med aluminiumsfolie, indeholdende 1 gennemsigtig blister med 11 x 0,5 mg

filmovertrukne tabletter og 1 gennemsigtig blister med 14 x 1 mg filmovertrukne tabletter i en karton.

PVC-blister med aluminiumsfolie, indeholdende 1 gennemsigtig blister med 11 x 0,5 mg og 14 x 1 mg

filmovertrukne tabletter og 1 gennemsigtig blister med 28 eller 2 gennemsigtige blistere med

14 x 1 mg filmovertrukne tabletter i en sekundær varmeforseglet kortpakning.

1 ydre karton indeholdende:

PCTFE/PVC-blister med aluminiumsfolie, indeholdende 1 gennemsigtig blister med 11 x 0,5 mg og

14 x 1 mg filmovertrukne tabletter og 1 gennemsigtig blister med 28 eller 2 gennemsigtige blistere

med 14 x 1 mg filmovertrukne tabletter i en sekundær varmeforseglet kortpakning og PCTFE/PVC-

blister med aluminiumsfolie i to sekundære varmeforseglede kortpakninger indeholdende 56 x 1 mg

filmovertrukne tabletter.

1 ydre karton indeholdende:

PVC-blister med aluminiumsfolie, indeholdende 1 gennemsigtig blister med 11 x 0,5 mg og 14 x 1 mg

filmovertrukne tabletter og 1 gennemsigtig blister med 28 meller 2 gennemsigtige blistere med

14 x 1 mg filmovertrukne tabletter i en sekundær varmeforseglet kortpakning og PVC-blister med

aluminiumsfolie i to sekundære varmeforseglede kortpakninger indeholdende 56 x 1 mg

filmovertrukne tabletter.

Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendigvis markedsført.

6.6

Særlige forholdsregler for håndtering

Ingen særlige forholdsregler.

7.

INDEHAVER AF MARKEDSFØRINGSTILLADELSEN

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Belgien

8.

MARKEDSFØRINGSTILLADELSESNUMMER (NUMRE)

Startpakninger:

EU/1/06/360/003

EU/1/06/360/008

EU/1/06/360/012

EU/1/06/360/014

EU/1/06/360/019

EU/1/06/360/023

EU/1/06/360/025

EU/1/06/360/026

9.

DATO FOR FØRSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

Dato for første tilladelse: 26. september 2006

Dato for seneste fornyelse: 29. juni 2016

10.

DATO FOR ÆNDRING AF TEKSTEN

Yderligere information om dette lægemiddel findes på Det Europæiske Lægemiddelagenturs

hjemmeside http://www.ema.europa.eu

7 Westferry Circus

Canary Wharf

London E14 4HB

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 7418 8400

Facsimile

+44 (0)20 7418 8416

E-mail

info@ema.europa.eu

Website

www.ema.europa.eu

© European Medicines Agency, 2014. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/131273/2014

EMEA/H/C/00699

EPAR - sammendrag for offentligheden

Champix

vareniclin

Dette dokument er et sammendrag af den europæiske offentlige vurderingsrapport (EPAR) for

Champix. Det forklarer, hvordan Udvalget for Lægemidler til Mennesker (CHMP) vurderede lægemidlet

og nåede frem til sin udtalelse til fordel for udstedelse af en markedsføringstilladelse og til sine

anbefalinger om anvendelsesbetingelserne for Champix.

Hvad er Champix?

Champix er et lægemiddel, der indeholder det aktive stof vareniclin. Det leveres som tabletter (hvide:

0,5 mg og 1 mg).

Hvad anvendes Champix til?

Champix anvendes til voksne til at hjælpe dem med at holde op med at ryge.

Lægemidlet udleveres kun efter recept.

Hvordan anvendes Champix?

Der er størst sandsynlighed for, at behandlingen med Champix virker hos rygere, der er motiverede til

at holde op med at ryge, og som sideløbende modtager rådgivning og støtte. Patienten fastsætter en

dato for rygestoppet og starter normalt med at tage Champix 1-2 uger inden denne dato. Patienter,

som ikke er villige eller i stand til at fastsætte en dato inden for de næste 1-2 uger, kan tilbydes

behandling først og skal dernæst fastsætte en dato, som ligger inden for fem uger fra behandlingens

start.

Behandlingen med Champix varer 12 uger. Tabletterne synkes hele sammen med vand.

I den første

uge tager patienten en 0,5 mg-tablet en gang dagligt i tre dage, efterfulgt af en 0,5 mg-tablet to

gange dagligt i fire dage. I de resterende 11 uger af behandlingen tager patienten en 1 mg-tablet to

Champix

EMA/131273/2014

Side 2/3

gange dagligt. Til patienter, der ikke tåler medicinen, og til patienter med nyresygdom kan der

anvendes en lavere dosis.

For de patienter, der formår at holde op med at ryge efter 12 ugers behandling, kan lægen vælge at

fortsætte behandlingen i yderligere 12 uger.

Hvordan virker Champix?

Mennesker, der ryger, bliver afhængige af nikotin, som er et kemikalie i tobakken. Nikotin virker i

nervesystemet, hvor det binder sig til receptorer og stimulerer frigivelsen af et kemisk stof, dopamin,

som har betydning for den nydelse, det giver at ryge.

Det aktive stof i Champix, vareniclin, kan binde sig til nogle af disse receptorer, α4β2 nikotinacetylkolin

receptorer. Når vareniclin binder sig til disse receptorer, virker det på to måder: det virker som nikotin

(partiel agonist), og det hjælper med til at lindre nikotintrangen; men det virker også imod nikotinen

(antagonist) ved at tage dets plads, og dette hjælper med til at reducere nydelsen ved rygning.

Hvordan blev Champix undersøgt?

Der blev gennemført to hovedundersøgelser, hvori 2 052 rygere gennemgik 12 ugers behandling med

Champix, bupropion (en anden nikotinfri medicin) eller placebo (en virkningsløs behandling).

Patientens måldato for rygestop blev sat til en uge efter behandlingsstart, og patienterne blev fulgt i

yderligere 40 uger efter behandlingen for at se, om de begyndte at ryge igen. Det vigtigste mål for

virkningen var antallet af patienter, som helt var holdt op med at ryge i 4 uger (mellem uge 9 og uge

12 i forsøget), bekræftet af en laboratorieundersøgelse, hvor patienternes ånde blev undersøgt for

tegn på rygning.

I en anden undersøgelse sammenlignede man Champix med placebo hos patienter, som selv måtte

vælge deres dato for rygestoppet, som kunne ligge mellem en uge og fem uger efter behandlingens

start.

Hvilken fordel viser undersøgelserne, at der er ved Champix?

I begge undersøgelser var Champix mere effektivt end bupropion eller placebo til at hjælpe patienterne

med at holde op med at ryge. Den procentdel af patienterne, der ikke havde røget overhovedet i løbet

af uge 9 – 12 var 44 % hos de patienter, der fik Champix, 30 % hos de patienter, der fik bupropion, og

18 % hos de patienter, der fik placebo. Flere patienter forblev ikke-rygere efter behandling med

Champix end efter behandling med placebo: 40 uger efter afslutning af behandlingsperioden var

procentdelen af patienter, som stadig var ikke-rygere, 23 % hos de, der havde fået Champix, og 9 %

blandt de, der havde fået placebo. Procentdelen blandt de patienter, der havde taget bupropion, var 16

I den undersøgelse, hvor patienterne selv måtte fastsætte måldatoen, viste Champix sig desuden at

være effektivt til at hjælpe patienter med at holde op med at ryge.

Hvilken risiko er der forbundet med Champix?

De mest almindelige bivirkninger (der ses hos flere end 1 ud af 10 patienter) er kvalme, søvnbesvær,

drømmeforstyrrelser, hovedpine og nasopharyngitis (betændelse i hals og næse). Den fuldstændige

liste over alle de indberettede bivirkninger og begrænsninger ved Champix fremgår af indlægssedlen.

Champix

EMA/131273/2014

Side 3/3

Hvilke foranstaltninger træffes der for at sikre risikofri og effektiv

anvendelse af Champix

Der er udarbejdet en risikostyringsplan for at sikre, at Champix anvendes så sikkert som muligt.

På baggrund af denne er der anført sikkerhedsoplysninger i produktresuméet og indlægssedlen for

Champix, herunder passende forholdsregler, som patienter og sundhedspersonale bør følge.

Hvorfor blev Champix godkendt?

CHMP konkluderede, at fordelene ved Champix opvejer risiciene, og anbefalede udstedelse af

markedsføringstilladelse.

Andre oplysninger om Champix:

Europa-Kommissionen udstedte en markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Den Europæiske

Union for Champix den 26. september 2006.

Den fuldstændige EPAR for Champix findes på agenturets websted på

ema.europa.eu/Find

medicine/Human medicines/European Public Assessment Reports. Hvis du ønsker yderligere

oplysninger om behandling med Champix, kan du læse indlægssedlen (også en del af denne EPAR)

eller kontakte din læge eller dit apotek.

Dette sammendrag blev sidst ajourført i 03-2014.

Andre produkter

search_alerts

share_this_information