GEFITINIB ZENTIVA Potahovaná tableta

Česká republika - čeština - SUKL (Státní ústav pro kontrolu léčiv)

Koupit nyní

Aktivní složka:
GEFITINIB (GEFITINIBUM)
Dostupné s:
Zentiva, k.s., Praha
ATC kód:
L01EB01
INN (Mezinárodní Name):
GEFITINIB (GEFITINIBUM)
Dávkování:
250MG
Léková forma:
Potahovaná tableta
Podání:
Perorální podání
Jednotky v balení:
30X1
Druh předpisu:
na lékařský předpis
Terapeutické oblasti:
GEFITINIB
Stav Autorizace:
R - registrovaný léčivý přípravek.
Registrační číslo:
44/ 271/17-C
Datum autorizace:
2021-06-29

Přečtěte si celý dokument

Sp. zn. sukls40651/2021

Příbalová informace: informace pro pacienta

Gefitinib Zentiva 250 mg potahované tablety

gefitinibum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo

lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte i v případě jakýchkoli nežádoucích účinků,

které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci

Co je přípravek Gefitinib Zentiva k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Gefitinib Zentiva užívat

Jak se přípravek Gefitinib Zentiva užívá

Možné nežádoucí účinky

Jak přípravek Gefitinib Zentiva uchovávat

Obsah balení a další informace

1.

Co je přípravek

Gefitinib Zentiva k čemu se používá

Gefitinib Zentiva obsahuje léčivou látku gefitinib, která blokuje bílkovinu nazývanou “receptor

epidermálního růstového faktoru“ (anglická zkratka je EGFR). Tato bílkovina se účastní růstu a

rozsevu nádorových buněk.

Gefitinib Zentiva se používá k léčbě dospělých s nemalobuněčným karcinomem plic. Je to

onemocnění, při kterém se tvoří zhoubné nádorové buňky v tkáni plic.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Gefitinib Zentiva užívat

Neužívejte přípravek Gefitinib Zentiva

jestliže jste alergický(á) na gefitinib nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou

v bodě 6).

pokud kojíte.

Upozornění a opatření

Před zahájením léčby přípravkem Gefitinib Zentiva se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem:

jestliže jste někdy měl(a) jakékoliv jiné plicní problémy. Některé plicní problémy se mohou

během léčby přípravkem Gefitinib Zentiva zhoršit.

jestliže jste někdy měl(a) problémy s játry.

Děti a dospívající

Gefitinib Zentiva

není určen dětem a dospívajícím do 18 let.

Další léčivé přípravky a Gefitinib Zentiva

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době

užíval(a) nebo které možná budete užívat.

Zejména je třeba informovat svého lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte některý z následujících

přípravků:

fenytoin nebo karbamazepin (k léčbě epilepsie).

rifampicin (k léčbě tuberkulózy).

itrakonazol (k léčbě plísňových infekcí).

barbituráty (druh léčiv určený k léčbě problémů se spánkem).

rostlinné přípravky s obsahem třezalky tečkované (

Hypericum perforatum

, používané k léčbě

deprese a úzkosti).

inhibitory protonové pumpy, H

-antagonisté a antacida (k léčbě žaludečních vředů, trávicích

potíží, pálení žáhy a ke snížení kyselosti žaludku).

Tyto přípravky mohou ovlivňovat účinek přípravku Gefitinib Zentiva.

warfarin (nazývaný perorální antikoagulans, k prevenci krevních sraženin). Pokud užíváte tento

přípravek, lékař Vám bude pravděpodobně provádět krevní testy častěji.

Pokud se Vás cokoliv z výše uvedeného týká nebo si nejste jistý(á), poraďte se před užíváním

přípravku Gefitinib Zentiva se svým lékařem nebo lékárníkem.

Těhotenství, kojení a plodnost

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná nebo plánujete otěhotnět, poraďte

se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Během užívání přípravku Gefitinib Zentiva je třeba se vyhnout otěhotnění, protože tento přípravek

může poškodit Vaše dítě.

Neužívejte kvůli bezpečnosti svého dítěte přípravek Gefitinib Zentiva, pokud kojíte.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Pokud při užívání tohoto přípravku cítíte slabost, buďte opatrný(á) při řízení vozidla nebo používání

nástrojů či strojů.

Gefitinib Zentiva obsahuje laktosu a sodík

Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento

léčivý přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je

v podstatě “bez sodíku”.

3.

Jak se přípravek Gefitinib Zentiva užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se

svým lékařem nebo lékárníkem.

Doporučená dávka je jedna 250mg tableta denně.

Užívejte tabletu každý den v přibližně stejnou dobu.

Tabletu můžete užívat společně s jídlem nebo bez jídla.

Neužívejte antacida (léky ke snížení kyselosti žaludku) 2 hodiny před a 1 hodinu po užití

přípravku Gefitinib Zentiva.

Pokud máte potíže s polknutím tablety, rozpusťte ji v polovině sklenice pitné (neperlivé) vody.

Nepoužívejte jiné tekutiny. Tabletu nedrťte. Míchejte, dokud se tableta nerozpustí, což může trvat až

20 minut. Vzniklou tekutinu hned vypijte. Abyste vypil(a) všechen lék, pečlivě sklenici vypláchněte

vodou naplněnou do poloviny a vypijte.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Gefitinib Zentiva, než jste měl(a)

Pokud jste užil(a) více tablet, než jste měl(a), okamžitě informujte svého lékaře nebo lékárníka.

Jestliže jste zapomněl(a) přípravek Gefitinib Zentiva užít

Co dělat v případě, že jste zapomněl(a) užít tabletu, záleží na tom, jak dlouhá doba zbývá do další

dávky.

Pokud do další dávky zbývá 12 hodin a více: vezměte si vynechanou tabletu, jakmile si

vzpomenete. Další dávku pak užijte normálně.

Pokud do další dávky zbývá méně než 12 hodin: vynechejte opomenutou dávku. Další dávku

pak užijte v obvyklou dobu.

Nezdvojnásobujte následující dávku (dvě tablety ve stejnou dobu), abyste nahradil(a) vynechanou

dávku.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo

lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento léčivý přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každého.

Informujte okamžitě svého lékaře, pokud zaznamenáte jakýkoli z následujících nežádoucích účinků –

můžete potřebovat neodkladné lékařské ošetření:

Alergická reakce (častá), zvláště v přítomnosti příznaků jako je otok obličeje, rtů, jazyka nebo

hrdla, potíže s polykáním, vyrážka, kopřivka a obtížné dýchání.

Těžká dušnost nebo náhlé zhoršení dušnosti, někdy doprovázené kašlem nebo horečkou. Tyto

příznaky mohou znamenat, že máte zánět plic označovaný jako „intersticiální plicní

onemocnění“. Tato komplikace postihuje přibližně 1 pacienta ze 100 léčených přípravkem

Gefitinib Zentiva a může být život ohrožující.

Těžké kožní reakce (vzácné) postihující rozsáhlé plochy těla. Příznaky mohou zahrnovat

zarudnutí, bolest, vředy, puchýře a odlupování kůže. Postiženy mohou být také rty, nos, oči a

pohlavní orgány.

Odvodnění/dehydratace (časté) způsobené dlouhodobým nebo úporným průjmem, zvracením,

pocitem na zvracení a nechutenstvím.

Oční problémy (méně časté), jako je bolest, zarudnutí očí, slzení, citlivost na světlo, poruchy

vidění nebo vyrůstání řas směrem do oka. Tyto příznaky mohou znamenat, že máte vřed na

povrchu oka (na rohovce).

Informujte svého lékaře co nejdříve, pokud zaznamenáte jakýkoli z následujících nežádoucích

účinků:

Velmi časté nežádoucí účinky (mohou postihnout více než 1 z 10 osob)

Průjem

Zvracení

Pocit na zvracení

Kožní reakce, jako je vyrážka podobná akné, která je někdy doprovázena svěděním a suchou

a/nebo rozpraskanou kůží

Nechutenství/ztráta chuti k jídlu

Slabost

Zarudnutá a bolavá sliznice dutiny ústní

Zvýšení hladin jaterního enzymu označovaného jako alaninaminotransferáza v krevním testu;

pokud jsou příliš vysoké, lékař Vám může říci, abyste přestal(a) přípravek Gefitinib Zentiva

užívat.

Časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 10 osob)

Sucho v ústech

Suché, červené nebo svědící oči

Červená a bolavá víčka

Problémy s nehty

Vypadávání vlasů

Horečka

Krvácení (např. krvácení z nosu nebo krev v moči)

Bílkovina v moči (prokázaná rozborem moči)

Zvýšení hladiny bilirubinu a jiného jaterního enzymu označovaného jako

aspartátaminotransferáza v krevním testu; pokud jsou příliš vysoké, lékař Vám může říci,

abyste přestal(a) užívat přípravek Gefitinib Zentiva

Zvýšení hladin kreatininu v krevním testu a ukazující na funkci ledvin

Zánět močového měchýře (pocit pálení v průběhu močení a častá, okamžitá potřeba močení)

Méně časté nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 ze 100 osob)

Zánět slinivky břišní. Příznaky zahrnují velmi silnou bolest v horní části břicha a silný pocit na

zvracení a zvracení

Zánět jater. Příznaky mohou zahrnovat celkový pocit slabosti doprovázený žloutenkou nebo

bez projevů žloutenky (zežloutnutí kůže a očního bělma). Tento nežádoucí účinek je méně

častý, avšak několik pacientů na něj zemřelo

Proděravění (perforace) žaludku nebo střeva

Vzácné nežádoucí účinky (mohou postihnout až 1 z 1000 osob)

Zánět krevních cév v kůži. Vzhledem se může podobat modřině nebo skvrnám neblednoucí

vyrážky na kůži

Krvácivý zánět močového měchýře (pocit pálení v průběhu močení a častá, okamžitá potřeba

močení s příměsí krve v moči)

Hlášení nežádoucích účinků

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo

zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v

této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto

přípravku.

5.

Jak přípravek Gefitinib Zentiva uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce, blistru a ochranné

fólii za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní

prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Gefitinib Zentiva obsahuje

Léčivou látkou je gefitinibum. Jedna tableta obsahuje gefitinibum 250 mg.

Dalšími složkami (pomocnými látkami) jsou: monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa

(E 460), sodná sůl kroskaramelosy (E 466), povidon K30 (E 1201), natrium-lauryl-sulfát,

magnesium-stearát, polyvinylalkohol (E 1203), makrogol 3350 (E 1521), mastek (E 553b),

oxid titaničitý (E 171), žlutý oxid železitý (E 172) a červený oxid železitý (E 172).

Jak přípravek Gefitinib Zentiva vypadá a co obsahuje toto balení

Gefitinib Zentiva je kulatá hnědá tableta, na jedné straně označená „LP 100“ a na druhé straně je

hladká o velikosti 11,13 ± 0,5 mm.

Tablety jsou zabaleny v jednodávkových blistrech po 10 tabletách, společně se sáčkem v papírové

krabičce. Gefitinib Zentiva se dodává v blistrech v balení po 30 tabletách.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci

Zentiva, k.s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika

Výrobce

Pharmadox Healthcare Ltd., KW20A Kordin Industrial Park, Paola PLA 3000, Malta

SC Labormed – Pharma SA, 44B Theodor Pallady Blvd, 3rd District, 032266 Bukurešť, Rumunsko

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Island:

Gefitinib Alvogen 250 mg filmuhúðaðar töflur

Bulharsko:

Гефитиниб Зентива 250 mg филмирани таблетки

Chorvatsko:

Gefitinib Zentiva 250 mg filmom obložene tablete

Česká republika:

Gefitinib Zentiva

Maďarsko:

Gefitinib Zentiva 250 mg filmtabletta

Litva:

Gefitinib Zentiva 250 mg plėvele dengtos tabletės

Polsko:

Gefitinib Zentiva

Rumunsko:

Gefitinib Labormed 250 mg comprimate filmate

Tato příbalová informace byla naposledy revidována: 26. 3. 2021

Přečtěte si celý dokument

Sp. zn. sukls40651/2021

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Gefitinib Zentiva 250 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje gefitinibum 250 mg.

Pomocná látka se známým účinkem

Jedna tableta obsahuje 163,5 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta (tableta).

Tablety jsou hnědé, kulaté, bikonvexní, s vyraženým “LP 100” na jedné straně a hladké na druhé

straně, velikosti 11,13±0,5 mm.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Gefitinib Zentiva v monoterapii je indikován k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo

metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s aktivačními mutacemi EGFR-TK (viz

bod 4.4).

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Gefitinib Zentiva má být zahájena a sledována lékařem, který je zkušený

v používání protinádorových léčiv.

Dávkování

Doporučené dávkování přípravku Gefitinib Zentiva je jedna 250mg tableta jednou denně. Při

opomenutí dávky je třeba ji užít, jakmile si pacient vzpomene. Jestliže však zbývá méně než 12 hodin

do další dávky, pacient nemá opomenutou dávku užít. Pacient nemá užívat dvojnásobnou dávku (dvě

dávky ve stejném čase), aby nahradil opomenutou dávku.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost gefitinibu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena.

Neexistuje žádné relevantní použití gefitinibu v pediatrické populaci v indikaci NSCLC.

Porucha funkce jater

Pacienti se středně těžkou až těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh klasifikace B nebo C) v

důsledku jaterní cirhózy mají zvýšené plazmatické koncentrace gefitinibu. Tito pacienti mají být

pečlivě sledováni kvůli nežádoucím účinkům. Plazmatické koncentrace gefitinibu nebyly zvýšené u

pacientů se zvýšenými hladinami aspartátaminotransferázy (AST), alkalické fosfatázy nebo bilirubinu,

v důsledku jaterních metastáz (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin

U pacientů s poruchou funkce ledvin s clearance kreatininu >20 ml/min není třeba upravovat

dávkování. U pacientů s clearance kreatininu ≤20 ml/min jsou k dispozici pouze omezené údaje a je

třeba postupovat s opatrností (viz bod 5.2).

Starší pacienti

Není třeba upravovat dávkování s ohledem na věk pacienta (viz bod 5.2).

Pacienti s pomalým metabolismem CYP2D6

U pacientů se známým genotypem pomalého metabolismu CYP2D6 není třeba upravovat dávkování,

avšak je třeba je pečlivě sledovat s ohledem na nežádoucí účinky (viz bod 5.2).

Úprava dávkování v důsledku toxicity

Pacienti, kteří špatně tolerují průjem nebo kožní nežádoucí účinky, mohou být úspěšně léčeni tak, že

se krátkodobě přeruší léčba (až na 14 dnů), a léčba se znovu zahájí dávkou 250 mg (viz bod 4.8).

U pacientů, kteří netolerují léčbu ani po jejím přerušení, je třeba gefitinib vysadit a uvažovat o

alternativní léčbě.

Způsob podání

Tableta se užívá perorálně a lze ji užívat s jídlem nebo mimo jídlo, přibližně ve stejnou dobu každý

den. Tabletu lze spolknout celou a zapít vodou. Pokud není možné spolknout tablety celé, lze je podat

jako disperzi ve vodě (prosté oxidu uhličitého). Jiné tekutiny se nemají používat. Nerozdrcená tableta

se vhodí do sklenice z poloviny naplněné pitnou vodou. Obsah sklenice se občas zamíchá, až se tableta

úplně rozpadne (to může trvat až 20 minut). Vzniklá disperze se okamžitě vypije, nejpozději do 60

minut. Sklenice se vypláchne stejným množstvím vody, která se rovněž vypije. Disperze může být

podána také pomocí nazogastrické sondy nebo gastrické sondy.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Kojení (viz bod 4.6).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V rámci zvažování, zda předepsat přípravek Gefitinib Zentiva k léčbě lokálně pokročilého nebo

metastazujícího NSCLC, je důležité, aby u všech pacientů byla vyšetřena EGFR mutace nádorové

tkáně. Pokud není vzorek nádorové tkáně hodnotitelný, lze využít cirkulující nádorovou DNA

(ctDNA) získanou ze vzorku krve (plazmy).

Je nutno použít pouze robustní spolehlivé a citlivé testy s prokázanou použitelností pro stanovení

mutace EGFR nebo ctDNA, aby se vyloučily falešně negativní a falešně pozitivní výsledky stanovení

(viz bod 5.1).

Intersticiální plicní onemocnění (ILD)

ILD, které může probíhat zpočátku akutně, bylo pozorováno u 1,3 % pacientů léčených gefitinibem a

některé případy byly fatální (viz bod 4.8). Pokud dojde u pacientů ke zhoršení respiračních symptomů

jako je dyspnoe, kašel a horečka, podávání přípravku Gefitinib Zentiva je třeba přerušit a pacient má

být rychle vyšetřen. Potvrdí-li se ILD, je třeba léčbu přípravkem Gefitinib Zentiva ukončit a zahájit

vhodnou léčbu.

V japonské farmakoepidemiologické studii případů a kontrol u 3159 pacientů s NSCLC, kterým byl

podáván gefitinib nebo chemoterapie a kteří byli sledováni po dobu 12 týdnů, byly identifikovány

následující rizikové faktory pro rozvoj ILD (bez ohledu na to, zda byl podáván gefitinib nebo

chemoterapie): kouření, špatný výkonnostní stav (PS ≥ 2), redukce normální plicní tkáně prokázaná

počítačovou tomografií (≤ 50 %), čerstvá diagnóza NSCLC (< 6 měsíců), již existující ILD,

vyšší věk (≥ 55 let) a současné onemocnění srdce. Zvýšené riziko u pacientů, u kterých se vyvinula

ILD při léčbě gefitinibem nebo chemoterapii, bylo pozorováno především v průběhu prvních 4 týdnů

léčby (upravené relativní riziko (OR) 3,8; 95% interval spolehlivosti (CI) 1,9 až 7,7); poté bylo

relativní riziko nižší (upravený OR 2,5; 95% CI 1,1 až 5,8). Riziko úmrtí u pacientů, u kterých se

rozvinula ILD při léčbě gefitinibem nebo chemoterapii, bylo vyšší u pacientů s následujícími

rizikovými faktory: kouření, redukce normální plicní tkáně prokázaná počítačovou tomografií (≤ 50

%), již existující ILD, vyšší věk (≥ 65 let) a rozsáhlé oblasti plic adherující k pleuře (≥ 50 %).

Hepatotoxicita a porucha funkce jater

Ačkoliv byly pozorovány abnormality jaterních funkčních testů (včetně vzestupu

alaninaminotransferázy, aspartátaminotransferázy a biliribinu), hepatitida byla pozorována méně často

(viz bod 4.8). Existují jednotlivé případy hlášení selhání jater, které byly v některých případech fatální.

Proto se doporučuje pravidelně kontrolovat jaterní funkce. V případě lehkých až středně těžkých změn

jaterních funkčních testů se má gefitinib používat s opatrností. Pokud jsou změny těžké, má se

uvažovat o ukončení léčby.

Porucha funkce jater v důsledku jaterní cirhózy měla za následek zvýšení plazmatických koncentrací

gefitinibu (viz bod 5.2).

Interakce s jinými léčivými přípravky

Induktory CYP3A4 mohou urychlit metabolismus gefitinibu a snížit koncentrace gefitinibu v plazmě.

Současné podávání induktorů CYP3A4 (např. fenytoin, karbamazepin, rifampicin, barbituráty nebo

rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanou/Hypericum perforatum) může snížit účinnost léčby

a má být vyloučeno (viz bod 4.5).

U pacientů s genotypem pomalých metabolizátorů pro substráty CYP2D6 může vést léčba účinnými

inhibitory CYP3A4 ke zvýšení plazmatických koncentrací gefitinibu. Při zahájení léčby inhibitory

CYP3A4 mají být pacienti pečlivě sledováni s ohledem na nežádoucí účinky gefitinibu (viz bod 4.5).

U některých pacientů užívajících warfarin současně s gefitinibem bylo zaznamenáno zvýšení hodnot

INR (international normalized ratio) a/nebo případy krvácení (viz bod 4.5). U pacientů užívajících

warfarin současně s gefitinibem má být prováděna pravidelná kontrola změn protrombinového času

(PT) nebo INR.

Léčivé přípravky vyvolávající výrazné a trvalé zvýšení hodnoty žaludečního pH, jako jsou inhibitory

protonové pumpy a H2-antagonisté, mohou snížit biologickou dostupnost a koncentraci gefitinibu v

plazmě, a tak snížit účinnost. Pravidelně užívaná antacida podávaná v přibližně stejnou dobu s

gefitinibem mohou mít podobný účinek (viz body 4.5 a 5.2).

Výsledky z klinických studií fáze II, kde byl gefitinib podáván současně s vinorelbinem, ukazují, že

gefitinib může zvyšovat neutropenický účinek vinorelbinu.

Laktosa

Gefitinib Zentiva obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy,

úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

Další varování

Pacienti mají být poučeni, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u nich vyskytnou: těžký

nebo přetrvávající průjem, nauzea, zvracení nebo anorexie, neboť tyto příznaky mohou nepřímo vést k

dehydrataci. Tyto příznaky je třeba léčit v závislosti na klinickém stavu (viz bod 4.8).

Pacienti, u kterých je vzhledem k příznakům a projevům, např. akutní nebo zhoršující se zánět očí,

slzení, citlivost na světlo, rozmazané vidění, bolest v očích a/nebo červené oči, podezření na zánět oční

rohovky, mají být neodkladně odesláni k oftalmologovi.

Pokud je potvrzena diagnóza ulcerózní keratitidy, je nutné léčbu gefitinibem přerušit, a pokud nedojde

k odeznění příznaků nebo pokud se příznaky objevují znovu po opětovném nasazení gefitinibu, je

nutné uvažovat o trvalém vysazení léčby.

Ve studii fáze I/II zkoumající použití gefitinibu a ozařování u dětí s čerstvě diagnostikovaným

gliomem mozkového kmene nebo neúplně resekovaným supratentoriálním maligním gliomem byly

zaznamenány 4 případy (1 fatální) krvácení do centrálního nervového systému (CNS) z celkového

počtu 45 dětí zařazených do studie. Další případ krvácení do CNS byl zaznamenán u dítěte s

ependymomem ve studii se samotným gefitinibem. Zvýšené riziko krvácení do mozku u dospělých

pacientů s NSCLC nebylo potvrzeno.

U pacientů užívajících gefitinib byla hlášena gastrointestinální perforace. Ve většině případů to bylo

ve spojitosti s jinými známými rizikovými faktory, včetně souběžného podávání léků, jako jsou

steroidy, nebo nesteroidní protizánětlivé přípravky, s anamnézou gastrointestinální ulcerace, věkem,

kouřením nebo metastázami do střeva v místě perforace.

Sodík

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v

podstatě “bez sodíku“.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Gefitinib je metabolizován izoenzymy CYP3A4 (převážně) a CYP2D6 cytochromu P450.

Léčivé látky, které mohou zvyšovat plazmatické koncentrace gefitinibu

Studie

in vitro

prokázaly, že gefitinib je substrátem pro p-glykoprotein (Pgp). Dostupná data však

neukazují na žádné klinické důsledky tohoto pozorování

in vitro

Látky inhibující CYP3A4 mohou snižovat clearance gefitinibu. Současné podávání se silnými

inhibitory CYP3A4 (tj. ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, inhibitory proteázy, klarithromycin,

telithromycin) může zvýšit plazmatické koncentrace gefitinibu. Zvýšení může být klinicky relevantní,

neboť nežádoucí účinky jsou závislé na dávce a expozici. Zvýšení může být vyšší u jednotlivých

pacientů s genotypem pomalých metabolizátorů vázaných na CYP2D6. Předléčení itrakonazolem

(silný inhibitor CYP3A4) u zdravých dobrovolníků způsobilo 80% zvýšení průměrné hodnoty AUC

gefitinibu. V případě současného podávání silných inhibitorů CYP3A4 a gefitinibu mají být u pacientů

pečlivě sledovány projevy nežádoucích účinků gefitinibu.

Nejsou k dispozici údaje o současném užívání gefitinibu a inhibitorů CYP2D6, avšak silné inhibitory

tohoto enzymu mohou vyvolat až 2násobné zvýšení plazmatických koncentrací gefitinibu u pacientů s

rychlým metabolismem vázaným na CYP2D6 (viz bod 5.2). Pokud se zahajuje současná léčba

gefitinibem a silným inhibitorem CYP2D6, je třeba pečlivě sledovat výskyt nežádoucích účinků.

Léčivé látky, které mohou snížit plazmatické koncentrace gefitinibu

Látky indukující aktivitu CYP3A4 mohou zvyšovat metabolismus a snižovat plazmatické koncentrace

gefitinibu, a tím snižovat účinnost gefitinibu. Současné podávání léčivých přípravků, které indukují

aktivitu CYP3A4 (tj. fenytoin, karbamazepin, rifampicin, barbituráty a třezalka tečkovaná/

Hypericum

perforatum

), má být vyloučeno. Předléčení rifampicinem (silný induktor CYP3A4) u zdravých

dobrovolníků způsobilo snížení průměrné hodnoty AUC pro gefitinib o 83 % (viz bod 4.4).

Látky, které významně a trvale zvyšují žaludeční pH, mohou snižovat plazmatické koncentrace

gefitinibu, a tím snížit účinnost gefitinibu. Vysoké dávky antacid s krátkodobým účinkem mohou mít

podobný účinek, jestliže jsou pravidelně užívány ve stejnou dobu jako gefitinib. Současné podávání

gefitinibu s ranititidinem zdravým dobrovolníkům v dávce, která trvale zvyšovala žaludeční aciditu na

pH ≥5, snížilo průměrnou hodnotu AUC pro gefitinib o 47 % (viz body 4.4 a 5.2).

Léčivé látky, jejichž plazmatické koncentrace mohou být ovlivněny gefitinibem

Výsledky studií

in vitro

ukázaly, že gefitinib má omezenou schopnost inhibovat CYP2D6. V klinické

studii u pacientů byl gefitinib současně podáván s metoprololem (substrát pro CYP2D6). Výsledkem

bylo zvýšení expozice metoprololu o 35 %. Takové zvýšení může být potenciálně relevantní u

substrátů pro CYP2D6 s úzkým terapeutickým indexem. Při současném podávání substrátů pro

CYP2D6 a gefitinibu je třeba uvažovat o modifikaci dávky substrátů pro CYP2D6, zvláště u léčiv s

úzkým terapeutickým oknem.

Gefitinib inhibuje transportní protein BCRP

in vitro

, ale klinická relevance tohoto nálezu není známá.

Jiné potenciální interakce

U některých pacientů užívajících warfarin současně s gefitinibem bylo zaznamenáno zvýšení INR

a/nebo výskyt krvácení (viz bod 4.4).

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku musí být poučeny, že nesmí otěhotnět v průběhu léčby.

Těhotenství

Neexistují žádné údaje o používání gefitinibu u těhotných žen. Studie prováděné na zvířatech

prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Gefitinib

Zentiva se nemá podávat v průběhu těhotenství, pokud to není nezbytné.

Kojení

Není známo, zda gefitinib proniká do lidského mateřského mléka. Gefitinib a jeho metabolity se

kumulují v mléce laktujících potkanů (viz bod 5.3). Gefitinib je kontraindikován v průběhu kojení a

kojení je nutné přerušit v průběhu léčby gefitinibem (viz bod 4.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

V průběhu léčby gefitinibem byla hlášena astenie. Pacienti, u kterých se tento symptom objeví, mají

proto dbát zvýšené opatrnosti při řízení vozidel nebo obsluze strojů.

4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Údaje ze spojené databáze klinických studií ISEL, INTEREST a IPASS fáze III (2462 pacientů

léčených gefitinibem) ukázaly, že nejčastěji hlášené nežádoucí účinky, které se objevily u více než 20

% pacientů, jsou průjem a kožní nežádoucí účinky (zahrnující vyrážku, akné, suchou kůži a svědění).

Nežádoucí účinky se obvykle projeví během prvního měsíce léčby a jsou obvykle reverzibilní.

Přibližně 8 % pacientů mělo závažné nežádoucí účinky (obecná kritéria toxicity (CTC) stupeň 3 nebo

4). Přibližně 3 % pacientů léčbu ukončilo kvůli nežádoucím účinkům.

Intersticiální plicní onemocnění (ILD) se objevilo u 1,3 % pacientů, často v závažné formě (CTC 3 až

4). Byly hlášeny případy s fatálními následky.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Bezpečnostní profil uvedený v tabulce 1 je podložen daty z klinického vývoje a poregistračních

zkušeností s gefitinibem. Nežádoucí účinky byly v tabulce 1 rozděleny, kde to bylo možné, do

kategorií na základě počtu hlášených nežádoucích příhod ze spojené databáze klinických studií fáze III

ISEL, INTEREST a IPASS (2462 pacientů léčených gefitinibem).

Frekvence výskytu nežádoucích účinků jsou definovány jako: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až<

1/10), méně časté (≥ 1/1000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000), velmi vzácné (< 1/10000),

není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky podle tříd orgánových systémů a četnosti výskytu

Poruchy metabolismu a

výživy

Velmi časté

Lehká nebo středně těžká anorexie (CTC 1 nebo 2).

Poruchy oka

Časté

Konjunktivitida, blefaritida, suché oko*, nejčastěji

lehké (CTC 1).

Méně časté

Eroze rohovky, reverzibilní a někdy ve spojení

s růstem aberantních řas.

Keratitida (0,12 %).

Cévní poruchy

Časté

Krvácení, např. epistaxe a hematurie.

Respirační, hrudní a

mediastinální poruchy

Časté

Intersticiální plicní onemocnění (1,3 %), často těžké

(CTC 3-4). Byly hlášeny případy s fatálním

zakončením.

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

Průjem, převážně lehký a středně těžký (CTC 1 nebo

Zvracení, převážně lehké a středně těžké (CTC 1 nebo

Nauzea, převážně lehká (CTC 1).

Stomatitida, převážně lehká (CTC 1).

Časté

Dehydratace jako průvodní projev průjmu, nauzey,

zvracení nebo anorexie.

Sucho v ústech*, převážně lehké (CTC 1).

Méně časté

Pankreatitida.

Gastrointestinální perforace.

Poruchy jater a žlučových

cest

Velmi časté

Zvýšení alaninaminotransferázy převážně lehké až

středně těžké.

Časté

Zvýšení aspartátaminotransferázy převážně lehké až

středně těžké.

Zvýšení celkového bilirubinu převážně lehké až

středně těžké.

Méně časté

Hepatitida**

Poruchy kůže a podkožní

tkáně

Velmi časté

Kožní nežádoucí účinky, převážně lehké až středně

těžké (CTC 1 nebo 2) – pustulózní vyrážka, někdy

svědivá se suchou kůží, včetně fisur na erytematózním

základu.

Časté

Poruchy nehtů.

Alopecie.

Alergické reakce (1,1 %), včetně angioedému a

kopřivky.

Vzácné

Bulózní projevy zahrnující toxickou epidermální

nekrolýzu, Stevensův-Johnsonův syndrom a

multiformní erytém.

Kožní vaskulitida.

Poruchy ledvin a močových

cest

Časté

Asymptomatické laboratorní zvýšení kreatininu v krvi.

Proteinurie.

Cystitida.

Vzácné

Hemoragická cystitida.

Celkové poruchy a reakce

v místě aplikace

Velmi časté

Astenie, převážně lehká (CTC 1).

Časté

Horečka.

Výskyt nežádoucích účinků souvisejících s abnormálními laboratorními hodnotami je založen na

hlášeních, kde došlo ke změně příslušných laboratorních parametrů o 2 nebo více stupňů CTC.

* Tento nežádoucí účinek se může vyskytnout ve spojení s dalšími příznaky suché tkáně (zejména u

kožních nežádoucích účinků) u pacientů užívajících gefitinib.

** Zahrnuje jednotlivá hlášení selhání jater, která v některých případech byla fatální.

Intersticiální plicní onemocnění (ILD)

Ve studii INTEREST byl výskyt nežádoucích příhod ILD 1,4 % (10) pacientů ve skupině léčené

gefitinibem vs 1,1 % (8) pacientů ve skupině léčené docetaxelem. Jeden případ ILD byl fatální a

vyskytl se u pacienta léčeného gefitinibem.

Ve studii ISEL byl výskyt nežádoucích příhod ILD v celkové populaci asi 1 % u obou léčených

skupin. Většina hlášených nežádoucích příhod ILD byla u pacientů asijského etnika, přičemž výskyt

ILD u pacientů asijského etnika užívajících gefitinib a placebo byl asi 3 %, resp. 4 %. Jeden případ

ILD byl fatální a vyskytl se u pacienta užívajícího placebo.

V poregistrační observační studii v Japonsku (3350 pacientů) byl hlášen výskyt ILD u 5,8 % pacientů

užívajících gefitinib. Podíl fatálních nežádoucích příhod ILD byl 38,6 %.

V otevřené části klinické studie fáze III (IPASS) u 1217 pacientů srovnávající gefitinib a kombinační

chemoterapii karboplatina/paklitaxel jako léčbu první volby u vybraných pacientů s pokročilým

NSCLC v Asii byl výskyt nežádoucích příhod ILD 2,6 % v rameni gefitinibu vs. 1,4 % v rameni

karboplatina/paklitaxel.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,

aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv

Šrobárova 48

100 41 Praha 10

webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9

Předávkování

Pro případ předávkování gefitinibem neexistuje žádný specifický léčebný postup. V klinických

studiích fáze I však byl omezený počet pacientů léčen denními dávkami až 1000 mg. Bylo pozorováno

zvýšení četnosti výskytu a závažnosti některých nežádoucích účinků, zejména průjmu a kožní

vyrážky. Nežádoucí účinky související s předávkováním mají být léčeny symptomaticky; zejména

závažný průjem má být léčen, podle klinické situace. V jedné studii byl omezený počet pacientů týdně

léčen dávkami od 1500 mg do 3500 mg. V této studii se expozice gefitinibu nezvyšovala s rostoucí

dávkou, nežádoucí účinky byly většinou lehké až středně těžké a byly v souladu s očekávaným

bezpečnostním profilem gefitinibu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, inhibitory proteinkinázy; ATC kód: L01XE02

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Epidermální růstový faktor (EGF) a jeho receptor (EGFR [HER1; ErbB-1]) byly identifikovány jako

klíčové faktory v procesu buněčného růstu a proliferace normálních a nádorových buněk. Aktivační

mutace EGFR v rakovinné buňce jsou důležitým faktorem pro podporu růstu nádorových buněk,

blokádu apoptózy, zvýšenou produkci angiogenních faktorů a podporu procesu metastazování.

Gefitinib je malá molekula, selektivní inhibitor tyrozinkinázy (TK) receptoru pro epidermální růstový

faktor a je účinnou léčbou pro pacienty s aktivační mutací EGFR-TK bez ohledu na linii léčby. Nebyla

prokázána klinicky relevantní aktivita u pacientů s nádory bez známé mutace genu pro EGFR.

Pro běžné aktivační mutace EGFR (delece exonu 19; L858R) existují robustní údaje o odpovědi

podporující citlivost na gefitinib; např. přežití bez progrese HR (95% CI) 0,489 (0,336; 0,710) pro

gefitinib vs duální chemoterapie [WJTOG3405]. Existuje daleko méně údajů o odpovědi na gefitinib u

pacientů s nádory, které nesou méně časté mutace; dostupné údaje ukazují, že G719X, L861Q a S7681

jsou mutacemi zvyšující citlivost; samotná mutace T790M nebo vložení samotného exonu 20 jsou

mechanismy pro vznik rezistence.

Rezistence

Většina nádorů NSCLC s aktivačními mutacemi EGFR kinázy se nakonec stane rezistentní k léčbě

gefitinibem, s mediánem doby do progrese onemocnění 1 rok. V přibližně 60 % případů je rezistence

vázána na sekundární mutaci T790M, pro kterou lze považovat inhibitory EGFR-TK cílené na T790M

za další léčebnou možnost. Mezi další potenciální mechanismy rezistence, které byly hlášeny při léčbě

látkami blokující signální cesty pro EGFR patří: signální bypass, jako je amplifikace genu pro HER2 a

MET a mutace PIK3CA. V 5-10 % případů byla též hlášena fenotypová transformace na malobuněčný

plicní karcinom.

Cirkulující nádorová DNA (ctDNA)

Ve studii IFUM byl hodnocen stav mutace ve vzorcích nádorové tkáně a ctDNA získané z plazmy za

použití Therscreen EGFR RGQ PCR soupravy (Qiagen). Vzorky ctDNA a nádorové tkáně byly

hodnotitelné u 652 pacientů z 1060 vybraných pacientů. Výskyt objektivní odpovědi (ORR) u

pacientů, kde byla stanovena pozitivní mutace v nádorové tkáni i ctDNA byl 77 % (95% CI: 66 % až

86 %) a u pacientů, u kterých byla mutace pozitivní pouze v nádorové tkáni, 60 % (95% CI: 44 % až

74 %).

Tabulka 2 Souhrn základního stavu mutace nádoru a ctDNA vzorků u všech vybraných

pacientů s oběma hodnotitelnými vzorky

Kritérium

Definice

IFUM frekvence

% (CI)

IFUM

Senzitivita

Podíl M+ nádorů, které jsou M+ v ctDNA

65,7 (55,8; 74,7)

Specifita

Podíl M- nádorů, které jsou M- v ctDNA

99,8 (99,0; 100,0)

Tyto údaje jsou v souladu s předem plánovanou explorativní analýzou v podskupině japonských

pacientů ve studii IPASS (Goto 2012). V této studii byla ctDNA použitá k analýze mutace EGFR za

použití soupravy „EGFR Mutation Test“ (DxS) (n = 86) získávána ze séra, nikoliv plazmy. V této

studii byla senzitivita stanovení 43,1 %, specifita 100 %.

Klinická účinnost a bezpečnost

První linie léčby

Randomizovaná klinická studie IPASS fáze III, první linie, provedená u 1217 pacientů z Asie

pokročilým (stadium IIIB nebo IV) NSCLC, histologicky potvrzeným adenokarcinomem, dříve mírní

kuřáci (zanechali kouření před ≥ 15 roky a kouřili ≤ 10 roků) nebo nekuřáci (viz tabulka 3).

Čína, Hong-Kong, Indonésie, Japonsko, Filipíny, Singapur, Thaiwan, Thajsko.

Tabulka 3 Výsledky účinnosti pro gefitinib vs. karboplatina/paklitaxel ze studie IPASS

Populace

n

Výskyt objektivní

odpovědi a

95%interval

spolehlivosti (CI)

pro rozdíl mezi

léčbami

a

Primární cílový parametr

účinnosti

Přežití bez progrese

a,b

Celkové přežití

a,b

Celá

1217

43,0 % vs 32,2%

[5,3 %; 16,1%]

HR 0,74

[0,65; 0,85]

5,7 m vs 5,8 m

p<0,0001

HR 0,90

[0,79; 1,02]

18,8 m vs 17,4m

p=0,1087

Pozitivní

aktivační mutace

EGFR

71,2 % vs 47,3%

[12,0 %; 34,9%]

HR 0,48

[0,36; 0,64]

9,5 m vs 6,3 m

p<0,0001

HR 1,00

[0,76; 1,33]

21,6 m vs 21,9 m

Bez aktivační

mutace EGFR

1,1 % vs 23,5%

[-32,5 %; -13,3%]

HR 2,85

[2,05; 3,98]

1,5 m vs 5,5 m

p<0,0001

HR 1,18

[0,86; 1,63]

11,2 m vs 12,7 m

Mutace EGFR

neznámá

43,3 % vs 29,2%

[7,3 %; 20,6%]

HR 0,68

[0,58; 0,81]

6,6 m vs 5,8 m

p<0,0001

HR 0,82

[0,70; 0,96]

18,9 m vs. 17,2 m

Uvedené hodnoty jsou pro gefitinib vs. karboplatina/paklitaxel.

”m” je medián v měsících. Čísla v hranatých závorkách jsou pro 95% interval spolehlivosti

pro HR.

počet randomizovaných pacientů

poměr rizik (poměr rizik < 1 je ve prospěch gefitinibu)

Hodnocení kvality života se lišilo podle stavu mutace EGFR. U pacientů s pozitivní mutací EGFR

došlo u významně většího počtu pacientů léčených gefitinibem ke zlepšení kvality života a příznaků

karcinomu plic ve srovnání s karboplatinou/paklitaxelem (viz tabulka 4).

Tabulka 4 Výsledky hodnocení kvality života pro gefitinib vs. karboplatina/paklitaxel ve studii

IPASS

Populace

n

FACT-L výskyt zlepšení

QoL

a

%

LCS výskyt zlepšení

symptomů

a

%

Celá

1151

(48,0 % vs 40,8 %)

p=0,0148

(51,5 % vs 48,5 %)

p=0,3037

Pozitivní aktivační

mutace EGFR

(70,2 % vs 44,5 %)

p<0,0001

(75,6 % vs 53,9 %)

p=0,0003

Bez aktivační mutace

EGFR

(14,6 % vs 36,3 %)

p=0,0021

(20,2 % vs 47,5 %)

p=0,0002

Výsledky “Trial outcome index” podporovaly výsledky FACT-L a LCS

Uvedené hodnoty jsou pro gefitinib vs karboplatina/paklitaxel

Počet pacientů hodnotitelných v analýze kvality života.

Kvalita života.

FACT-L

Funkční hodnocení protinádorové léčby – plíce.

Podškála pro plicní nádory

Ve studii IPASS prokázal gefitinib u pacientů bez předchozí léčby a s lokálně pokročilým nebo

metastazujícím NSCLC s aktivační mutací pro EGFR tyrosinkinázu lepší PFS, ORR, QoL a zlepšení

symptomů a nevýznamný rozdíl v celkovém přežití ve srovnání s kombinací karboplatina/paklitaxel.

Předléčení pacienti

Randomizovaná klinická studie INTEREST fáze III byla provedená u pacientů s lokálně pokročilým

nebo metastazujícím NSCLC, kteří dříve podstoupili chemoterapii na bázi platiny. V celé populaci

nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl pro celkové přežití, přežití bez progrese a výskyt objektivní

odpovědi pro gefitinib a docetaxel (75 mg/m

) (viz tabulka 5).

Tabulka 5 Výsledky účinnosti pro gefitinib vs. docetaxel ve studii INTEREST

Populace

n

Výskyt objektivní

odpovědi a

95%interval

spolehlivosti pro

rozdíl mezi

léčbami

a

Přežití bez progrese

a,b

Primární cílový

parametr

účinnosti celkové

přežití

a,b

Celá

1466

9,1 % vs 7,6 %

[-1,5 %; 4,5 %]

HR 1,04

[0,93; 1,18]

2,2 m vs 2,7 m

p=0,4658

HR 1,020

[0,905; 1,150]

7,6 m vs 8,0 m

p=0,7332

Pozitivní

aktivační mutace

EGFR

42,1 % vs 21,1 %

[-8,2 %; 46,0%]

HR 0,16

[0,05; 0,49]

7,0 m vs 4,1 m

p=0,0012

HR 0,83

[0,41; 1,67]

14,2 m vs 16,6 m

p=0,6043

Bez aktivační

6,6 % vs 9,8 %

HR 1,24

HR 1,02

Podobné produkty

Vyhledávejte upozornění související s tímto produktem

Zobrazit historii dokumentů

Sdílejte tyto informace