Siklos

Б. ЛИСТОВКА

Листовка: информация за потребителя

Siklos 100 mg филмирани таблетки

Siklos 1 000 mg филмирани таблетки

хидроксикарбамид (hydroxycarbamide)

Прочетете внимателно цялата листовка, преди да започнете да приемате това лекарство,

тъй като тя съдържа важна за Вас информация.

Запазете тази листовка. Може да се наложи да я прочетете отново.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар, фармацевт или

медицинска сестра.

Това лекарство е предписано лично на Вас. Не го преотстъпвайте на други хора. То може

да им навреди, независимо че признаците на тяхното заболяване са същите като Вашите.

Ако получите някакви нежелани реакции, уведомете Вашия лекар, фармацевт или

медицинска сестра. Това включва и всички възможни нежелани реакции, неописани в

тази листовка. Вижте точка 4.

Какво съдържа тази листовка

Какво представлява Siklos и за какво се използва

Какво трябва да знаете, преди да използвате Siklos

Как да приемате Siklos

Възможни нежелани реакции

Как да съхранявате Siklos

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

1.

Какво представлява Siklos и за какво се използва

Siklos се използва, за предотвратяване на болезнени кризи, включително внезапна болка в

гърдите, причинени от синдрома на сърповидно-клетъчна анемия, при възрастни, юноши и деца

над 2 години.

Сърповидно-клетъчната анемия е наследствено заболяване на кръвта, което засяга

дисковидните червени кръвни клетки.

Някои клетки стават неестествени, твърди и придобиват форма на полумесец или сърп, което

води до анемия.

Освен това сърповидните клетки полепват по кръвоносните съдове, като блокират кръвния ток.

Това може да причини остри пристъпи на болка и увреждания на органи.

За тежки пристъпи на болка повечето пациенти имат нужда от лечение в болница.

Siklos ще

намали броя на болезнените кризи, както и необходимостта от постъпване в болница, свързана

с това заболяване.

Активното вещество на Siklos, хидроксикарбамид, е вещество, което потиска растежа и

пролиферацията на някои клетки, като кръвните клетки. Тези ефекти водят до намаление на

циркулиращите червени, бели кръвни клетки и тромбоцити (миелосупресивен ефект). При

болестта сърповидно-клетъчна анемия, хидроксикарбамид помага и за да се предпазят

червените кръвни клетки от приемане на патологична форма.

2.

Какво трябва да знаете, преди да приемете Siklos

Не приемайте Siklos

ако сте алергични към хидроксикарбамид или към някоя от останалите съставки на това

лекарство (изброени в точка 6),

ако страдате от тежко заболяване на черния дроб,

ако страдате от тежко заболяване на бъбреците,

ако имате миелосупресия (ако имате намалено производство на червени, бели кръвни

клетки или тромбоцити), както е описано в точка 3 „Как да приемате Siklos“, подточка

„Проследяване на лечението“,

ако кърмите (вижте точка “Бременност , кърмене и фертилитет ”).

Предупреждения и предпазни мерки

Говорете с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра, преди да приемете Siklos

ако имате заболяване на черния дроб ,

ако имате заболяване на бъбреците ,

ако имате язви на краката ,

ако приемате други миелосупресивни лекарства (намаляват производството на червени,

бели кръвни клетки и тромбоцити) или получавате лъчева терапия ,

ако е известно, че имате дефицит на витамин B12 или фолат.

Ако изпитвате (или сте изпитали) някои от тях, моля уведомете Вашия лекар. Ако имате

някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра.

Пациентите и/или родителите, или законното отговорно лице, трябва да могат да следват

инструкциите за приложението на този лекарствен продукт, тяхното наблюдение и грижи.

Други лекарства и Siklos

Информирайте Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали или е

възможно да приемате други лекарства.

Обменът на информация е особено необходим за :

някои антиретровирусни лекарства (тези, които подтискат или разрушават ретровируси,

какъвто е ХИВ), например диданозин, ставудин и индинавир (може да настъпи спад на

броя на белите Ви кръвни клетки),

миелосупресивни лекарства (намаляват производството на червени, бели кръвни клетки и

тромбоцити) и лъчева терапия,

някои ваксини.

Бременност, кърмене и фертилитет

Ако сте бременна или кърмите, смятате, че може да сте бременна или планирате бременност,

посъветвайте се с Вашия лекар или фармацевт преди употребата на това лекарство.

Siklos не се препоръчва по време на бременност. Моля, свържете се с Вашия лекар, ако смятате,

че може да сте бременна.

Строго се препоръчва използването на ефикасна контрацепция.

Ако

настъпи

бременност

или

ако

планирате

бременност,

докато

приемате

Siklos

при

пациентите от мъжки пол, приемащи Siklos, ако при партньорката Ви настъпи бременност или

планира

бременност,

Вашият

лекар

ще

обсъди

Вас

възможните

ползи

рискове

от

продължаване на лечението със Siklos.

Активното вещество на Siklos преминава в кърмата. Не трябва да кърмите, докато приемате

Siklos.

Хидроксикарбамид може да намали производството на сперматозоиди при мъжете, докато те са

били лекувани.

Шофиране и работа с машини

При лечение със Siklos някои хора може да получат замайване. Не шофирайте и не използвайте

никакви инструменти или машини, ако получавате замайване, докато приемате Siklos.

3.

Как да приемате Siklos

Винаги приемайте Siklos точно както Ви е казал Вашият лекар. Ако не сте сигурни в нещо,

попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Доза

Вашият лекар ще Ви каже колко Siklos да приемате всеки ден и ще определи дозата в

цели, половин и четвърт таблетки.

Предписаната доза Siklos трябва да се приема един път дневно, за предпочитане сутрин преди

закуска.

Тя може да се приеме с чаша вода или много малко количество храна.

Ако не можете да глътнете таблетките, можете да ги разтрошите във вода

непосредствено

преди употреба

Поставете необходимата доза (за предпочитане счупената таблетка, ако се използва

Siklos 1000 mg) в чаена лъжичка и добавете малко вода.

Щом таблетката се разтроши, глътнете съдържанието на чаената лъжичка. Можете да

добавите сироп или да смесите съдържанието с храна, за да прикриете възможния горчив

вкус.

След това изпийте голяма чаша вода или някаква друга напитка.

Работа

Siklos е цитотоксично лекарство, с което трябва да се работи внимателно.

Всеки, който не приема Siklos, особено бременни жени, трябва да избягва директен контакт с

частите при чупене на таблетката. Измийте ръцете си преди и след контакт с таблетките.

В случай, че предписаната доза изисква счупване на таблетката на половинки или четвъртинки,

това трябва да става далече от храна. Разпиленият прах от счупената таблетка трябва да се

избърше с влажна кърпа за еднократна употреба, която да се изхвърли. За съхранение на

неизползваните счупени таблетки, вижте точка 5 „Как да съхранявате Siklos“.

Проследяване на лечението

Вашият лекар ще ви каже колко дълго да приемате Siklos.

Когато приемате Siklos ще Ви бъдат правени редовни изследвания на кръвта и на черния

дроб и бъбреците. В зависимост от дозата, която приемате, тези изследвания може да се

извършват всеки месец или всеки два месеца.

Според тези резултати,

Вашият лекар ще

променя Вашата доза Siklos.

Ако сте приели повече от необходимата доза Siklos

Ако сте приели повече от необходимата доза Siklos или дете е приело от него, веднага се

свържете с Вашия лекар или най-близката болница, тъй като може да се нуждаете от спешна

медицинска помощ. Най-честите симптоми на предозиране на Siklos са:

Зачервяване на кожата,

Болезненост (докосването е болезнено) и подуване на дланите на ръцете и ходилата на

краката, последвано от лющене на кожата на ръцете и краката,

Кожата става силно пигментирана (локални промени на цвета),

Болезненост или подуване в устата.

Ако сте пропуснали да приемете Siklos

Не вземайте двойна доза, за да компенсирате пропуснатата таблетка. Продължете, както

обикновено, когато стане време да приемете следващата доза, както е предписано от Вашия

лекар.

Ако сте спрели приема на Siklos

Не прекъсвайте лечението, без Вашият лекар да Ви е посъветвал за това.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, свързани с употребата на това лекарство, моля

попитайте Вашия лекар или фармацевт.

4.

Възможни нежелани реакции

Както всички лекарства, Siklos може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не всеки ги

получава.

Информирайте незабавно Вашия лекар, ако забележите някоя от следните сериозни

нежелани реакции :

Тежка инфекция,

Уморяемост и/или пребледнял вид,

Необяснима поява на синина (натрупване на кръв под кожата) или кървене,

Необичайно главоболие,

Затруднено дишане.

Информирайте, колкото е възможно по-бързо Вашия лекар, ако забележите някои от

следните нежелани реакции:

Висока температура или втрисане,

Гадене или общо усещане за неразположение,

Обрив (сърбящ червен обрив по кожата),

Язви на краката,

Разраняване (открита кожна инфекция) на кожата,

Дезориентация (обърканост)

и замаяност.

ПОДРОБНИ ДАННИ ЗА НЕЖЕЛАНИ РЕАКЦИИ

Много чести нежелани реакции (може да засегнат повече от 1 на 10 човека):

Нисък брой кръвни клетки (миелосупресия), уголемяване на червени кръвни клетки,

липса или малко количество сперматозоиди в спермата (aзооспермия или oлигоспермия).

Следователно, Siklos може да намали способността на мъжа да има деца.

Чести нежелани реакции (може да засегнат до 1 на 10 човека):

Намален брой на червените кръвни клетки (анемия), нисък брой на тромбоцитите, главоболие,

кожни реакции, възпаление или разязвяване на устата (орален мукозит).

Нечести нежелани реакции (може да засегнат до 1 на 100 човека):

Замаяност, гадене, сърбящо червено изриване на кожата (обрив), черни нокти (меланонихия),

косопад.

Редки нежелани реакции (може да засегнат до 1 на 1 000 човека):

Рани на краката (язви на краката) и променена чернодробна функция.

Много редки нежелани реакции (може да засегнат до 1 на 10 000 човека) или с неизвестна

честота (не може да бъде изчислена от наличните данни):

Възпаление на кожата, което причинява поява на червени люспести плаки и може да се развие

придружено с болки в ставите.

Отделни случаи на злокачествено заболяване на кръвните клетки (левкемия), рак на кожата при

пациенти в старческа възраст, кървене, гастроинтестинални смущения, повръщане, суха кожа,

висока температура, липса на менструален цикъл (aменорея) и наддаване на тегло.

Съобщаване на нежелани реакции

Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар,фармацевт или

медицинска сестра. Това включва всички възможни неописани в тази листовка нежелани

реакции. Можете също да съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за

съобщаване, посочена в Приложение V

. Като съобщавате нежелани реакции, можете да дадете

своя принос за получаване на повече информация относно безопасността на това лекарство.

5.

Как да съхранявате Siklos

Да се съхранява на място, недостъпно за деца.

Не използвайте Siklos след изтичане на срока на годност, отбелязан върху бутилката и кутията

след „Годен до“.

Да се съхранява при температура под 30° C.

Неизползваните счупени таблетки трябва да се поставят в бутилката и да се използват в

рамките на три месеца.

Не изхвърляйте лекарствата в канализацията или в контейнера за домашни отпадъци.

Попитайте Вашия фармацевт как да изхърляте лекарствата, които вече не използвате. Тези

мерки ще спомогнат за опазване на околната среда.

6.

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

Какво съдържа Siklos

Активното вещество е хидроксикарбамид.

Всяка филмирана таблетка Siklos от 100 mg съдържа 100 mg хидроксикарбамид.

Всяка филмирана таблетка Siklos от 1000 mg съдържа 1000 mg хидроксикарбамид.

Другите съставки са натриев стеарилфумарат, микрокристална целулоза, обработена със

силициев диоксид и основен бутилметакрилатен съполимер

Как изглежда Siklos и какво съдържа опаковката

Филмираните таблетки Siklos 100 mg са почти бели таблетки с продълговата форма с делителна

черта от двете страни. Таблетката може да се раздели на равни половини.

На всяка половина на таблетката има изпъкнало релефно означение „H“ от едната страна.

Siklos 1000 mg се доставя в пластмасови бутилки, съдържащи 60, 90 или 120 таблетки

Филмираните таблетки Siklos 1000 mg са почти бели, с форма на капсула таблетки, с по три

делителни черти oт двете страни. Таблетката може да бъде разделена на четири равни части.

Върху всяка четвъртина на таблетката има изпъкнало релефно означение „Т“ от едната страна.

Siklos 1000 mg се доставя в бутилки, съдържащи 30 таблетки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

Притежател на разрешението за употреба

Addmedica

37 rue de Caumartin

75009 Paris

Франция

Производител

Delpharm Lille

Parc d’Activités Roubaix-Est

22 rue de Toufflers

CS 50070

59452 Lys-lez-Lannoy

Франция

За допълнителна информация относно това лекарствo, моля, свържете се с локалния

представител на притежателя на разрешението за употреба :

België/Belgique/Belgien

Addmedica

Tel : +32-(0)2-808 2973

Lietuva

Addmedica

37 rue de Caumartin

75009 Paris - Prancūzija

Tel : +33 (0)1 72 69 01 86

България

Addmedica

37 rue de Caumartin

75009 Paris - Франция

Tel : +33 (0)1 72 69 01 86

Luxembourg/Luxemburg

Addmedica

37 rue de Caumartin

75009 Paris/Parijs

France/Frankreich/Frankrijk

Tel : +33 (0)1 72 69 01 86

Česká republika

Addmedica

37 rue de Caumartin

75009 Paris - Francie

Tel : +33 (0)1 72 69 01 86

Magyarország

Addmedica

37 rue de Caumartin

75009 Párizs - Franciaország

Tel : +33 (0)1 72 69 01 86

Danmark

Addmedica

37 rue de Caumartin

75009 Paris - Frankrig

Tel : +33 (0)1 72 69 01 86

Malta

Addmedica

37 rue de Caumartin

75009 Pariġi - Franza

Tel : +33 (0)1 72 69 01 86

Deutschland

Addmedica

Tel : +49-(0)30-8878 9408

Nederland

Addmedica

Tel : +31-(0)20-208 2161

Eesti

Addmedica

37 rue de Caumartin

75009 Pariis - Prantsusmaa

Tel : +33 (0)1 72 69 01 86

Norge

Addmedica

37 rue de Caumartin

75009 Paris - Frankrike

Tel : +33 (0)1 72 69 01 86

Ελλάδα

DEMO ABEE

Τηλ : +30 210 81 61 802

Österreich

Addmedica

37 rue de Caumartin

75009 Paris - Frankreich

Tel : +33 (0)1 72 69 01 86

España

Laboratorios Farmacéuticos ROVI, S.A.

Tel : +34 91 375 62 30

Polska

Addmedica

37 rue de Caumartin

75009 Paryż - Francja

Tel : +33 (0)1 72 69 01 86

France

Addmedica

37 rue de Caumartin

75009 Paris

Tel : +33 (0)1 72 69 01 86

Hrvatska

Addmedica

37 rue de Caumartin

75009 Pariz

Tel : +33 (0)1 72 69 01 86

Portugal

Laboratórios Farmacêuticos ROVI, S.A.

Tel : +351 213 105 610

România

Addmedica

37 rue de Caumartin

75009 Paris - Franţa

Tel : +33 (0)1 72 69 01 86

Ireland

Addmedica

Tel : +353-(0)1-903 8043

Slovenija

Addmedica

37 rue de Caumartin

75009 Pariz - Francija

Tel : +33 (0)1 72 69 01 86

Ísland

Addmedica

37 rue de Caumartin

75009 Paris - Frakkland

Tel : +33 (0)1 72 69 01 86

Slovenská republika

Addmedica

37 rue de Caumartin

75009 Paríž - Francúzsko

Tel : +33 (0)1 72 69 01 86

Italia

Addmedica

37 rue de Caumartin

75009 Parigi - Francia

Tel : +33 (0)1 72 69 01 86

Suomi/Finland

Addmedica

37 rue de Caumartin

75009 Pariisi -Ranska

Tel : +33 (0)1 72 69 01 86

Κύπρος

The Star Medicines Importers Co Ltd

Τηλ : +357 25 37 1056

Sverige

Addmedica

37 rue de Caumartin

75009 Paris - Frankrike

Tel : +33 (0)1 72 69 01 86

Latvija

Addmedica

37 rue de Caumartin

75009 Paris - Francija

Tel : +33 (0)1 72 69 01 86

United Kingdom

Addmedica

Tel : +44-(0)203-695 9305

Дата на последно преразглеждане на листовката.

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската

агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/ Там са посочени и връзки към други

уебсайтове, където може да намерите информация за редки заболявания и лечения.

ПРИЛОЖЕНИЕ I

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Siklos 100 mg филмирани таблетки.

Siklos 1 000 mg филмирани таблетки.

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Siklos 100

mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа 100 mg хидроксикарбамид (hydroxycarbamide).

Siklos 1 000

mg филмирани таблетки

Всяка филмирана таблетка съдържа 1 000 mg хидроксикарбамид (hydroxycarbamide).

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка (таблетка).

Siklos 100

mg филмирани таблетки

Почти бяла, с продълговата форма, филмирана таблетка с делителна черта за разделяне на

половина от двете страни.

Таблетката може да се раздели на равни половини. На всяка половина на таблетката има

изпъкнало релефно означение „H“ от едната страна.

Siklos 1 000

mg филмирани таблетки

Почти бяла, с форма на капсула, филмирана таблетка с по три делителни черти oт двете страни.

Таблетката може да бъде разделена на четири равни части. Върху всяка четвъртина на

таблетката има изпъкнало релефно означение „Т“ от едната страна.

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1.

Терапевтични показания

Siklos е показан за профилактика на рецидивиращи, болезнени, вазо-оклузивни кризи,

включително остър гръден синдром при възрастни, юноши и деца на възраст над 2 години,

страдащи от симптоматични прояви на синдрома на сърповидно-клетъчна анемия (вж. точка

5.1)

4.2.

Дозировка и начин на приложение

Лечението със Siklos трябва да се започне от лекар, който има опит в лечението на пациенти

със синдрома на сърповидно-клетъчна анемия.

Дозировка

При възрастни, юноши и деца над 2 години

Дозировката трябва да се базира на телесното тегло (т.т.) на пациента.

Началната доза на хидроксикарбамид е 15 mg/kg т.т. и препоръчваната доза е между 15 и

30 mg/kg т.т./дневно.

Докато пациентът отговаря на лечението клинично или хематологично (напр. повишаване на

хемоглобин F (HbF), среден корпускуларен обем (MCV), намаляване на броя на неутрофилите),

дозата на Siklos трябва да се поддържа.

В случай

на липса на отговор (рецидив на кризи или липса на понижение на честотата на

кризите) дневната доза може да бъде увеличена постепенно с по 2,5 до 5 mg/kg т.т./ден, като се

използва най-подходящата лекарствена форма, според количеството на активното вещество в

дозова единица.

При извънредни обстоятелства максимална доза 35 mg/kg т.т./дневно може да бъде оправдана

при непосредствено хематологично наблюдение (вж. точка 4.4).

Ако пациентът нe отговори на максималната доза хидроксикарбамид (35 mg/kg т.т./дневно),

прилагана три до шест месеца, трябва да се обсъди окончателно преустановяване на Siklos.

Ако броят на кръвните клетки е в токсични граници, Siklos трябва да бъде временно

преустановен до възстановяване на броя на кръвните клетки. Хематологичното възстановяване

обикновено настъпва за две седмици. След това лечението може да бъде възобновено с

намалена доза. Дозата Siklos може след това да бъде отново повишена под непосредствено

хематологично наблюдение. Доза, причиняваща хематологична токсичност, не трябва да се

опитва повече от два пъти.

Токсичните граници могат да се определят от следните резултати от кръвните тестове:

Неутрофили

< 1 500 /mm

Тромбоцити

< 80 000/mm

Хемоглобин

< 4,5 g/dl

Ретикулоцити

< 80 000/mm

ако концентрацията на хемоглобин е < 9 g/dl

Дългосрочни данни от продължителната употреба на хидроксикарбамид при пациенти със

синдрома на сърповидно-клетъчна анемия има при деца и юноши, с проследяване в

продължение на 12 години при деца и юноши и повече от 13 години при възрастни.

Понастоящем не е известно колко дълго трябва да се лекуват пациентите със Siklos. За

продължителността на лечението отговаря предписващият лекар и тя трябва да се основава на

клиничния и хематологичен статус на всеки пациент.

Специални популации

Деца на възраст под 2 години

Поради оскъдните данни за дългосрочното лечение с хидроксикарбамид на деца под 2 години,

схеми на прилагане не са установени, поради което не се препоръчва лечение с

хидроксикарбамид в тази възрастова група.

Бъбречно увреждане

Тъй като реналната екскреция е основният път на елиминиране, при пациенти с бъбречно

увреждане трябва да се обмисли намаляване на дозата на Siklos. При пациенти с креатининов

клирънс ≤ 60 ml/min началната доза на Siklos трябва да се намали с 50%. При тези пациенти се

препоръчва непосредствено наблюдение на кръвните показатели. Siklos не трябва да се прилага

при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min) (вж. точки 4.3,

4.4 и 5.2).

Чернодробно увреждане

Липсват данни в подкрепа на специални корекции на дозата при пациенти с чернодробно

увреждане. При тези пациенти се препоръчва непосредствено наблюдение на кръвните

показатели. От съображения за безопасност, Siklos е противопоказан при пациенти с тежко

чернодробно увреждане (вж. точки 4.3 и 4.4).

Начин на приложение

В зависимост от индивидуалната предписана доза, таблетката или половинката или

четвъртинката от таблетката трябва да се приемат един път дневно, за предпочитане сутрин

преди закуска и, когато е необходимо, с чаша вода или много малко количество храна.

При пациенти, които не могат да гълтат таблетките, те могат да се разтрошат

непосредствено

пред употреба

, в малко количество вода в чаена лъжичка. Добавянето на капка сироп или

смесването с храна може да прикрие евентуалния им горчив вкус.

4.3.

Противопоказания

Свръхчувствителност към активното вещество или някое от помощните вещества.

Тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C).

Tежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс < 30 ml/min).

Toксични граници на миелосупресия, така както са описани в точка 4.2.

Кърмене (вж. точка 4.6).

4.4.

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Потискане на костния мозък

Лечението със Siklos изисква непосредствено клинично наблюдение. Хематологичният статус

на пациента, както и бъбречните и чернодробни функции трябва да бъдат установени преди и

многократно по време на лечението. По време на лечението със Siklos броят на кръвните клетки

трябва да се проследява веднъж месечно в началото на лечението (т.e. през първите два месеца)

и ако дневната доза на хидроксикарбамид е до 35 mg/kg т.т. Пациенти, които са стабилизирани

с по-ниски дози трябва да се проследяват на 2 месеца.

Лечението със Siklos трябва да се преустанови, ако функцията на костния мозък е подчертано

подтисната. Обикновено неутропенията е първата и най-честа проява на хематологична

супресия. Тромбоцитопения и анемия настъпват с по-малка честота и рядко се наблюдават без

предхождаща неутропения. Възстановяването от миелосупресия е обикновено бързо, след като

се преустанови лечението. Лечението със Siklos след това може да се поднови с малко по-ниска

доза (вж.точка 4.2).

Бъбречно и чернодробно увреждане

Siklos трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с леко до умерено бъбречно

увреждане (вж.точка 4.2).

Тъй като има ограничени данни при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане, Siklos

трябва да се използва с повишено внимание при тях (вж.точка 4.2).

Язви на краката и токсичност, свързана с кожен васкулит

Siklos трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с язви на краката. Язвите на

краката са често усложнение при синдрома на сърповидно-клетъчна анемия, но са съобщени и

при пациенти, лекувани с хидроксикарбамид. токсичност, свързана с кожен

васкулит,включително васкулитни улцерации и гангрена, са настъпили при пациенти с

миелопролиферативни нарушения, по време на лечението с хидроксикарбамид. Тази

васкулитна токсичност се съобщава по-често при пациенти с анамнеза за предишно или текущо

лечение с интерферон. Поради потенциално тежко клинично развитие на кожните васкулитни

язви, съобщени при пациенти с миелопролиферативни заболявания, хидроксикарбамид трябва

да се преустанови и/или да се намали неговата доза, ако се развият кожните васкулитни

улцерации. Рядко, язвите са причинени от левкокластни васкулити.

Макроцитоза

Хидроксикарбамид причинява макроцитоза, която може да маскира случайното развитие на

дефицит на фолиева киселина и витамин B

. Препоръчва се профилактично приложение на

фолиева киселина.

Канцерогенност

Хидроксикарбамид е несъмнено генотоксичен в широк спектър от тестови системи.

Хидроксикарбамид е считан за канцерогенен при всички животински видове. При пациенти,

получаващи продължително време хидроксикарбамид за миелопролиферативни нарушения, е

съобщена вторична левкемия. Не е известно дали този левкемогенен ефект е вторичен на

хидроксикарбамида или е свързан с подлежащото заболяване на пациента. При пациенти,

получаващи продължително време хидроксикарбамид, също така, е съобщен рак на кожата.

Безопасно приложение и проследяване

Пациентите и/или родителите или законното отговорно лице, трябва да могат да следват

инструкциите за приложението на този лекарствен продукт, тяхното проследяване и грижи.

4.5.

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Не са провеждани специални проучвания за взаимодействие с хидроксикарбамид.

Съобщени са потенциално фатални панкреатити и хепатотоксичност, както и тежка периферна

невропатия при заразени с HIV пациенти, които са получили хидроксикарбамид в комбинация с

антиретровирусни лекарствени продукти от първо поколение, особено диданозин плюс

ставудин. Пациенти, лекувани с хидроксикарбамид в комбинация с диданозин, ставудин и

индинавир, са показали медиана на намаление на CD4 клетките с приблизително 100/mm

Едновременната употреба на хидроксикарбамид с други миелосупресивни лекарствени

продукти или лъчева терапия, може да засили подтискането на костния мозък, стомашно-

чревните смущения или възпалението на лигавиците. Еритем, причинен от лъчева терапия,

може да се влоши от хидроксикарбамид.

Съпътстващата употреба на хидроксикарбамид с живи вирусни ваксини може да потенцира

репликацията на ваксиналния вирус и/или може да засили нежеланите реакции на ваксиналния

вирус, тъй като нормалните защитни механизми може да са потиснати от лечението с

хидроксикарбамид. В резултат на ваксинацията с живи ваксини при пациент, приемащ

хидроксикарбамид, може да се развият тежки инфекции. Обикновено, образуването на антитела

в отговор на ваксини, при пациента, е намалено. Лечение със Siklos и съпътстваща имунизация

с живи вирусни ваксини трябва да се извършва само, ако ползата категорично надхвърля

потенциалните рискове.

4.6.

Фертилитет, бременност и кърмене

Жени с детероден потенциал/

Контрацепция при мъже и жени

Жени с детероден потенциал, които получават хидроксикабамид, трябва да бъдат съветвани да

не допускат забеменяване, и да информират лекуващия лекар незабавно, ако настъпи

забременяване.

Настоятелно се препоръчва прилагането на ефективен метод за контрацепция при жени с

детероден потенциал. Пациентите (мъже и жени), приемащи хидроксикарбамид, които искат да

заченат, трябва да прекъснат лечението по възможност 3 до 6 месеца преди забременяване.

Оценката на съотношението риск/полза трябва да се извършва индивидуално, като се прецени

съответният риск от лечението с хидроксикарбамид спрямо преминаването към програма на

кръвопреливане.

Бременност

Проучванията при животни са демонстрирали репродуктивна токсичност (вж. точка 5.3).

Пациентите на хидроксикарбамид трябва да бъдат запознати с теоретичните рискове за плода.

Според проспективно изпитване при хора, което включва 635 жени с детероден потенциал,

лекувани с хидроксикарбамид, 110 бременности са съобщени при 101 жени с експозиция на

хидроксикарбамид по време на бременност. В допълнение 12 партньорки на мъже, лекувани с

хидроксикарбамид, са забременели. Повечето (64%) са завършили с живо раждане. И така, на

базата на данните от ограничен брой бременности с експозиция, не са наблюдавани нежелани

събития върху майката или върху плода/новороденото.

Поради ограниченото количество налична информация, в случай на експозиция на

хидроксикарбамид на бременни жени или на бременни партньорки на мъже, лекувани с

хидроксикарбамид, трябва да се предприеме внимателно проследяване с адекватни клинични,

биологични и ултразвукови изследвания.

Кърмене

Хидроксикарбамид се екскретира в кърмата. Поради възможните сериозни нежелани реакции

при новородени, кърменето трябва да бъде преустановено, докато се приема Siklos.

Фертилитет

Лечението може да окаже влияние върху фертилитета при мъже

.

Много чести pядко е

наблюдавана обратима азоо- и олигоспермия при човека, въпреки, че този тип наушения са

свързани и с основното заболяване. При мъжки плъхове е наблюдаван нарушен фертилитет

(вж. точка 5.3).

4.7.

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

Siklos повлиява в малка степен способността за шофиране и работа с машини. Пациентите

трябва да бъдат предупредени да не шофират и да не работят с машини, ако изпитват

замаяност, докато приемат Siklos.

4.8.

Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

Профилът на безопасност на хидроксикарбамид при синдром на сърповидно-клетъчна анемия е

установен от клинични изпитвания и потвърден с дългосрочни кохортни изпитвания,

включващи до 1 903 възрастни и деца на възраст над 2 години.

Най-често съобщаваната нежелана реакция е миелосупресия с неутропения, като най-честа

нейна проява. Потискането на костния мозък е дозозависим токсичен ефект на

хидроксикарбамид. Когато максимално толерираната доза не е достигната, преходна

миелотоксичност настъпва обикновено при по-малко от 10% oт пациентите, докато при

максимално толерираната доза, повече от 50% могат да изпитат обратима супресия на костния

мозък. Tези нежелани лекарствени реакции се очакват на базата на фармакологията на

хидроксикарбамид. Постепенното титриране на дозата може да помогне за намаляване на тези

ефекти (вж. точка 4.2).

Клиничните данни, получени при пациенти със синдрома на сърповидно-клетъчна анемия не

показват нежелани реакции към хидроксикарбамид върху чернодробната и бъбречна функция.

Табличен списък на нежеланите реакции

Нежеланите реакции, считани, най-малкото, вероятно свързани с лечението са изброени по-

долу по системо-органни класове и абсолютна честота. Честотата е дефинирана както следва:

много чести (> 1/10); чести (> 1/100, < 1/10); нечести (> 1/1 000, < 1/100); редки (> 1/10

000,

< 1/1 000); много редки (< 1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде

направена оценка). При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите реакции се

изброяват в низходящ ред по отношение на тежестта:

Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи):

C неизвестна честота

Левкемия и при пациенти в старческа възраст, рак на кожата

Нарушения на кръвта и лимфната система:

Много чести:

Депресия на костния мозък

, включваща неутропения

(< 1,5 x 10

/l), ретикулоцитопения (< 80 x 10

/l), макроцитоза

Чести:

Tромбоцитопения (< 80 x 10

/l), aнемия (хемоглобин

< 4,5 g/dl)

Нарушения на нервната система:

Чести:

Главоболие

Нечести:

Замаяност

Съдови нарушения:

C неизвестна честота

Кървене

Стомашно-чревни нарушения:

Нечести:

C неизвестна честота

Гадене

Стомашно-чревни смущения, повръщане, стомашно-чревна

язва, тежка хипомагнезиемия

Хепатобилиарни

нарушения:

Редки:

Повишени чернодробни ензими

Нарушения на кожата и подкожната тъкан:

Чести:

Кожни реакции (например орални, унгвални и кожни

пигментации) и орални мукозити.

Нечести:

Обрив, меланонихия, aлопеция

Много редки:

Системен и кожен лупус еритемато

Дес

Редки:

C неизвестна честота

Язви на краката

Суха кожа

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата:

Много чести :

C неизвестна честота

Oлигоспермия , aзооспермия

Аменорея

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение:

C неизвестна честота

Висока температура

Изследвания:

С неизвестна честота

Увеличено тегло

Хематологичното възстановяване обикновено настъпва в рамките на две седмици след

прекъсване на хидроксикарбамида.

Макроцитозата, причинена от хидроксикарбамид не е зависима от витамин B

или фолиева

киселина.

Дължи се главно на инфекция с парвовирус, чернодробна или спленална секвестрация,

бъбречно увреждане.

Oлигоспермията и aзооспермията са обикновено обратими, но трябва да се вземат под

внимание, при желание за бащинство (вж. точка 5.3). Tези нарушения са също свързани с

подлежащото заболяване.

Което може да бъде ефектът от подобрени общи условия.

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за

лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка

подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в

Приложение V.

4.9.

Предозиране

Остра мукокутанна токсичност е съобщена при пациенти, приемащи

хидроксикарбамид в дози,

няколко пъти по-високи от терапевтичната доза. Наблюдавани са болезненост при допир,

виолетов еритем, едем на дланите и ходилата, последвани от лющене на кожата на ръцете и

краката, тежка генерализирана хиперпигментация на кожата и стоматит.

При пациенти със синдрома на сърповидно-клетъчна анемия има съобщения за тежко

потискане на костния мозък в отделни случаи на предозиране на хидроксикарбамид между 2 и

10 пъти предписваната доза (до 8,57 пъти над максималната препоръчвана доза

35 mg/kg т.т./дневно). Препоръчва се да се следи броя на кръвните клетки няколко седмици

след предозирането, тъй като възстановяването може да бъде забавено.

Лечението при предозиране се състои от стомашна промивка, следвана от симптоматично

лечение и контрол на костно-мозъчната функция.

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1.

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: Антинеопластични средства, други антинеопластични средства,

ATC код: L01XX05.

Механизъм на действие

Всички механизми на действие на хидроксикарбамид не са напълно изяснени. Един от

механизмите е повишаване концентрацията на феталния хемоглобин (HbF) при пациенти със

сърповидни клетки. HbF влияе на полимеризацията на HbS и така пречи на сърповидното

изменение на червената кръвна клетка и, на свой ред, понижава съдовата оклузия и хемолиза.

При всички клинични изпитвания има значително повишаване на HbF от изходното ниво след

употреба на хидроксикарбамид.

Наскоро е установено, че хидроксикарбамид е свързан с образуване на азотен оксид, като се

предполага, че азотният оксид стимулира производството на цикличния гуанозин монофосфат

(cGMP), който след това активира протеинкиназа и повишава производството на HbF. Други

известни фармакологични ефекти на хидроксикарбамид, които могат да допринесат за

благоприятните му ефекти при синдрома на сърповидно-клетъчната анемия, включват

намаление на неутрофилите, повишаване на водното съдържание на червените кръвни клетки,

повишена деформируемост на сърповидните клетки и промяна на адхезията на червените

кръвни клетки към ендотела.

В допълнение, хидроксикарбамид предизвиква непосредствена инхибиция на синтеза на ДНК

като действа като инхибитор на рибонуклеотид редуктаза, без да интерферира със синтеза на

рибонуклеинова киселина или протеин.

Фармакодинамични ефекти

Освен непостоянната корелация между намалението на честотата на кризите и повишението на

HbF, циторедуктивният ефект на хидроксикарбамид, особено намалението на неутрофилите, е

факторът с най-голяма корелация по отношение на намаляването на честотата на кризите.

Клинична ефикасност и безопасност

При почти всички клинични изследвания, проведени при синдрома на сърповидно-клетъчна

анемия, хидроксикарбамид намалява честотата на вазо-оклузивните кризи с 66% до 80% при

деца и възрастни. Същото намаление е наблюдавано при броя на приетите в болница и дните на

хоспитализация при лекуваните групи. Годишната честота на остър гръден синдром е също

намалена с 25% до 33% с хидроксикарбамид в няколко изследвания.

Острият гръден синдром е често застрашаващо живота усложнение при синдрома на

сърповидно-клетъчна анемия и се характеризира с болка в гърдите или висока температура или

диспнея с пресен инфилтрат на рентгеновата снимка на гръдния кош.

Продължителна клинична полза е доказана при пациенти, продължаващи лечението с

хидроксикарбамид повече от 8 години.

5.2.

Фармакокинетични свойства

Абсорбция

След перорално приложение на 20 mg/kg хидроксикарбамид се наблюдава бърза абсорбция с

пикови плазмени нива около 30 mg/l настъпващи след 0,75 и 1,2 часа съответно при деца и

възрастни пациенти със синдрома на сърповидно-клетъчна анемия. Общата експозиция до 24

часа след доза е 124 mg*час/l при деца и юноши и 135 mg* час/l при възрастни пациенти.

Пероралната бионаличност на хидроксикарбамид е почти пълна, както е определено при

индикации, различни от синдрома на сърповидно-клетъчна анемия.

Разпределение

Хидроксикарбамид се разпределя бързо в човешкото тяло, навлиза в церебро-спиналната

течност, появява се в перитонеалната и асцитна течност и се концентрира в левкоцитите и

еритроцитите. Изчисленият обем на разпределение на хидроксикарбамид е приблизително

равен на общото количество телесна вода. Обемът на разпределение при стационарно

състояние, отнесен към бионаличността, е 0,57 l/kg при пациенти със синдрома на сърповидно-

клетъчна анемия (достигащ приблизително до 72 и 90 l, съответно при деца и възрастни).

Степента на свързване на хидроксикарбамид с протеини не е известен.

Биотрансформация

Пътищата на биотрансформация, както и метаболитите не са напълно определени. Уреята е

един от метаболитите на хидроксикарбамид.

Хидроксикарбамид при 30, 100 и 300 µM не се метаболизира

in vitro

от цитохром P450

ензимите в човешки чернодробни микрозоми. При концентрации в интервал от 10 дo 300 µM,

хидроксикарбамид не стимулира

in vitro

ATP-азната aктивност на рекомбинантен човешки

P-гликопротеин (PGP), което показва, че хидроксикарбамид не е субстрат на PGP.

Следователно, не се очаква взаимодействие в случай на съпътстващо приложение с вещества,

които са субстрати на цитохром P450 ензимите или P-гликопротеин.

Елиминиране

При проучване при многократно прилагане при възрастни пациенти със синдрома на

сърповидно-клетъчна анемия приблизително 60% oт дозата на хидроксикарбамид е открита в

урината при стационарно състояние. При възрастни общият клирънс, отнесен към

бионаличността, е 9,89 l/час (0,16 l/час/kg), от него 5,64 и 4,25 l/час, съответно чрез ренален и

неренален клирънс. Съответната стойност за тотален клирънс при деца е 7,25 l/час

(0,20 l/час/kg) с 2,91 и 4,34 l/час по ренален и неренален път.

При възрастни със синдрома на сърповидно-клетъчна анемия, средната кумулативна екскреция

на хидроксикарбамид в урината е 62 % oт приложената доза след 8 часа и е по-висока,

отколкото при пациенти с рак (35 – 40 %). При пациенти със синдрома на сърповидно-клетъчна

анемия, хидроксикарбамид се елиминира с полуживот приблизително шест до седем часа,

който е по-дълъг от този, съобщен при други индикации.

Старческа възраст, пол, раса

Няма информация по отношение на фармакокинетични разлики, дължащи се на възраст

изключение на педиатричните пациенти), пол или раса.

Педиатрична популация

При педиатрични и възрастни пациенти със синдрома на сърповидно-клетъчна анемия,

системната експозиция на хидроксикарбамид при стационарно състояние е подобна по

отношение на средни стойности на площ под кривата.

Максималните плазмени концентрации и привидния обем на разпределение, отнесен към

телесното тегло, са добре сравними между възрастовите групи. Времето за достигане на

максимална плазмена концентрация и количеството от дозата, екскретирано в урината са

повишени при деца, сравнени с възрастни. При педиатрични пациенти, полуживотът на

елиминиране е малко по-дълъг и тоталният клирънс, отнесен към телесното тегло, е малко по-

висок отколкото при възрастни пациенти (вж. точка 4.2).

Бъбречно увреждане

Тъй като реналната екскреция е път за елиминиране, трябва да се има пред вид намаляване на

дозата на Siklos при пациенти с бъбречно увреждане. При отворено изпитване с еднократна

доза при възрастни пациенти със синдрома на сърповидно-клетъчна анемия (

Yan JH et al, 2005

е било определено влиянието на реналната функция върху фармакокинетиката на

хидроксикарбамид. Пациенти с нормално (креатининов клирънс CrCl > 80 ml/min), леко (CrCl

60 – 80 ml/min), умерено (CrCl 30 - < 60 ml/min) или тежко (<30 ml/min) бъбречно увреждане са

получили еднократна доза хидроксикарбамид 15 mg/kg т.т. като са използвани капсули по

200 mg, 300 mg или 400 mg. При пациенти, чийто CrCl е бил под 60 ml/min или пациенти с

терминална бъбречна недостатъчност, средната експозиция на хидроксикарбамид е била

приблизително 64% по-висока, отколкото при пациенти с нормална бъбречна функция. Както е

било установено при допълнително изследване при пациенти с CrCl <60 ml/min площта под

кривата е била приблизително 51% по-висока, отколкото при пациенти с CrCl ≥60 ml/min, което

предполага, че намаляване на дозата на хидроксикарбамид с 50% може би е уместно при

пациенти с CrCl < 60

ml/min. Хемодиализата намалява експозицията на хидроксикарбамид с

33% (вж. точки 4.2 и 4.4)

Препоръчва се непосредствено наблюдение на кръвните показатели при тези пациенти.

Чернодробно увреждане

Няма данни в подкрепа на специално ръководство за адаптиране на дозата при пациенти с

чернодробно увреждане, но поради съображения за безопасност, Siklos е противопоказан при

пациенти с тежко чернодробно увреждане (вж. точка 4.3). Препоръчва се непосредствено

наблюдение на кръвните показатели при пациенти с чернодробно увреждане.

5.3.

Предклинични данни за безопасност

Най-честите ефекти, установени при предклинични изследвания за токсичност, включват

подтискане на костния мозък, лимфоидна атрофия и дегенеративни изменения на епитела на

тънките и дебели черва. При някои животински видове са наблюдавани кардиоваскуларни

ефекти и хематологични промени. Също така, при плъхове, е настъпила

тестикуларна атрофия

с намалена сперматогенеза, докато при кучета е отбелязано обратимо преустановяване на

сперматогенезата.

Хидроксикарбамид е несъмнено генотоксичен в широк спектър от тестови системи.

Не са проведени продължителни конвенционални изследвания за установяване на

карциногенния потенциал на хидроксикарбамид. Независимо от това, хидроксикарбамид е

считан за карциноген при всички животински видове.

Хидроксикарбамид преминава през плацентната бариера и е доказано, че е мощен тератоген и

ембриотоксичен при широко разнообразие от модели върху животни при равни или по-ниски

от терапевтичните дози за хора. Тератогенността се характеризира с частично осифицирани

краниални кости, липса на очни кухини, хидроцефалия, раздвоени стернални сегменти

липсващи лумбални прешлени. Eмбриотоксичността се характеризира с намалена жизненост на

фетуса, намалени размери на живото потомство и забавено развитие.

Хидроксикарбамид приложен при мъжки плъхове в доза 60 mg/kg т.т./ден (около два пъти

препоръчваната максимална доза при хора) е предизвикал тестикуларна атрофия, намалена

сперматогенеза и значително е намалил тяхната оплодителна способност.