Leflunomide Zentiva (previously Leflunomide Winthrop)

Европейски съюз - български - EMA (European Medicines Agency)

Купи го сега

Листовка PIL
Данни за продукта SPC
Доклад обществена оценка PAR
Активна съставка:
лефлуномид
Предлага се от:
Zentiva k.s.
АТС код:
L04AA13
INN (Международно Name):
leflunomide
Терапевтична група:
Имуносупресори
Терапевтична област:
Артрит, Ревматоиден Артрит, Псориатичен
Терапевтични показания:
Лефлуномид е показан за лечение на възрастни пациенти с:активен ревматоиден артрит, тъй като болестта-модифицирующие противоревматические лекарства (DMARDS);активен псориатичен артрит. Последните или едновременното лечение гепатотоксичными или haematotoxic лекарства (e. метотрексат) може да доведе до повишен риск от сериозни нежелани реакции; следователно, започването на лечението с лефлуномид трябва да бъде внимателно обмислено по отношение на тези аспекти на полза / риск. Освен това, преминаването лефлуномидом в друга DMARDS без спазване на процедурата за промиване може също да увеличи риска от сериозни нежелани реакции, дори и дълго време след смяна.
Каталог на резюме:
Revision: 15
Статус Оторизация:
упълномощен
Номер на разрешението:
EMEA/H/C/001129
Дата Оторизация:
2010-01-08
EMEA код:
EMEA/H/C/001129

Документи

Листовка за пациента Листовка за пациента - нидерландски
Листовка за пациента Листовка за пациента - португалски
Листовка за пациента Листовка за пациента - норвежки букмол

Б. ЛИСТОВКА

Листовка: информация за потребителя

Leflunomide Zentiva 10 mg филмирани таблетки

лефлуномид (leflunomide)

Прочетете внимателно цялата листовка, преди да започнете да приемате това лекарство,

тъй като тя съдържа важна за Вас информация.

Запазете тази листовка. Може да се наложи да я прочетете отново.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар, фармацевт или

медицинска сестра.

Това лекарство е предписано единствено и лично на Вас. Не го преотстъпвайте на други

хора. То може да им навреди, независимо, че признаците на тяхното заболяване са

същите като Вашите.

Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар,

фармацевт или медицинска сестра. Това включва и всички възможни нежелани реакции,

неописани в тази листовка. Вижте точка 4.

Какво съдържа тази листовка

Какво представлява Leflunomide Zentiva и за какво се използва

Какво трябва да знаете, преди да приемете Leflunomide Zentiva

Как да приемате Leflunomide Zentiva

Възможни нежелани реакции

Как да съхранявате Leflunomide Zentiva

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

Какво представлява Leflunomide Zentiva и за какво се използва

Leflunomide Zentiva принадлежи към група лекарства, наречени антиревматични лекарства.

То съдържа активното вещество лефлуномид.

Leflunomide Zentiva се използва за лечение на възрастни пациенти с активен ревматоиден

артрит или активен псориатичен артрит.

Симптомите на ревматоиден артрит включват възпаление на ставите, подуване, затруднено

движение и болка. Други симптоми, които засягат цялото тяло включват загуба на апетит,

повишена температура, загуба на енергия и анемия (липса на червени кръвни клетки).

Симптомите на активен псориатичен артрит включват възпаление на ставите, подуване,

затруднено движение, болка и участъци на зачервена, лющеща се кожа (кожни изменения).

2.

Какво трябва да знаете, преди да приемете Leflunomide Zentiva

Не приемайте Leflunomide

Zentiva:

ако някога сте имали

алергична

реакция към лефлуномид (особено сериозна кожна

реакция, често придружена с повишена температура, ставни болки, червени петна по

кожата или мехури, напр. синдром на

Стивънс Джонсън), или към някоя от останалите

съставки на това лекарство (изброени в точка 6), или ако сте алергични към

терифлуномид (използван за лечение на множествена склероза),

ако имате някакви

чернодробни проблеми

ако имате умерени до тежки

бъбречни проблеми,

ако имате силно понижение на

белтъците в кръвта

(хипопротеинемия),

ако страдате от някакъв проблем, който засяга

имунната Ви система

(например СПИН),

ако имате някакъв проблем с

костния мозък

или ако имате нисък брой червени или бели

кръвни клетки в кръвта или намален брой тромбоцити в кръвта,

ако страдате от

сериозна инфекция

ако сте

бременна,

смятате, че може да сте бременна или кърмите.

Предупреждения и предпазни мерки

Говорете с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра, преди да приемете Leflunomide

Zentiva

ако сте боледували от възпаление на белия дроб

(интерстициална белодробна болест)

ако някога сте имали

туберкулоза

или сте били в близък контакт с някой, който има или

е имал туберкулоза. Вашият лекар може да направи изследвания, за да провери дали

имате туберкулоза.

ако сте

мъж

и искате да станете баща. Тъй като не може да се изключи вероятността за

преминаване на Leflunomide Zentiva в спермата, трябва да се използва сигурна

контрацепция по време на лечението с Leflunomide Zentiva. Мъжете, желаещи да бъдат

бащи, трябва да се обърнат към своя лекар, който може да ги посъветва да спрат

приемането на Leflunomide Zentiva и да вземат някои лекарства, за да отстранят

Leflunomide Zentiva бързо и в достатъчна степен от организма си. Ще е необходимо да Ви

се направи изследване на кръвта, за да се потвърди, че Leflunomide Zentiva е отстранен в

достатъчна степен от Вашия организъм и след това Вие трябва да изчакате най-малко

още 3 месеца преди да се опитвате да създавате деца.

трябва да Ви се направи определен вид изследване на кръвта (ниво на калций). Възможно

е измерването да покаже фалшиво ниски нива на калций.

Leflunomide Zentiva може понякога да причини някои проблеми на кръвта, черния дроб, белите

дробове, или нервите на ръцете или краката. Може също да причини сериозни алергични

реакции (включително лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми [DRESS]),

или да увеличи риска от тежка инфекция. За повече информация за това, моля, прочетете точка

4 (Възможни нежелани реакции).

DRESS се появява първоначално като грипоподобни симптоми и обрив по лицето, след това

обширен обрив с висока температура, повишени нива на чернодробните ензими при изследване

на кръвта, повишаване на един вид бели кръвни клетки (еозинофилия) и увеличени лимфни

възли.

Вашият лекар ще извършва

кръвни изследвания

редовно, преди и по време на лечението с

Leflunomide Zentiva, за да проследява кръвните Ви клетки и черния дроб. Вашият лекар също

така ще проверява кръвното Ви налягане редовно, тъй като Leflunomide Zentiva може да

причини повишаване на кръвното налягане.

Говорете с Вашия лекар, ако имате необяснима хронична диария. Вашият лекар може да

извърши допълнителни изследвания за диференциална диагноза.

Деца и юноши

Leflunomide

Zentiva не

се препоръчва за употреба при деца и юноши на възраст под

18 години.

Други лекарства и Leflunomide Zentiva

Информирайте Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали, или е

възможно да приемете други лекарства. Това включва и лекарства, отпускани без рецепта.

Това е особено важно, ако приемате:

други лекарства за ревматоиден артрит като антималарийни лекарства (напр. хлорохин и

хидроксихлорохин), злато, приложено интрамускулно или перорално, Д-пенициламин,

азатиоприн и други имуносупресивни лекарства (напр. метотрексат), тъй като тези

комбинации не са препоръчителни,

варфарин и други перорални лекарства, използвани за разреждане на кръвта, тъй като е

необходимо наблюдение, за да се намали рискът от поява на нежелани реакции на това

лекарство

терифлуномид за множествена склероза

репаглинид, пиоглитазон, натеглинид или розиглитазон за диабет

даунорубицин, доксорубицин, паклитаксел или топотекан за рак

дулоксетин за депресия, инконтиненция на урината или бъбречно заболяване при

диабетици

алосетрон за лечение на тежка диария

теофилин за астма

тизанидин, мускулен релаксант

орални контрацептиви (съдържащи етинилестрадиол и левоноргестрел)

цефаклор, бензилпеницилин (пеницилин G), ципрофлоксацин за инфекции

индометацин, кетопрофен за болка или възпаление

фуросемид за сърдечно заболяване (диуретик, отводняващо лекарство)

зидовудин за HIV инфекция

розувастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин за хиперхолестеролемия (висок

холестерол)

сулфасалазин за възпалително заболяване на червата или ревматоиден артрит

лекарство, наречено колестирамин (използвано за намаляване на високия холестерол)

или активен въглен, тъй като тези лекарства могат да намалят количеството Leflunomide

Zentiva, което се поема от организма.

Ако вече приемате

нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС)

и/или

кортикостероиди

, можете да продължите да ги вземате след започване на лечението с

Leflunomide Zentiva.

Ваксинации

Ако трябва да бъдете ваксинирани, попитайте Вашия лекар за съвет. Определени ваксинации

не трябва да се прилагат докато приемате Leflunomide Zentiva и известно време след спиране на

лечението.

Leflunomide Zentiva с храна, напитки и алкохол

Leflunomide Zentiva може да се приема със или без храна.

Не се препоръчва да се консумира алкохол по време на лечение с Leflunomide Zentiva.

Консумацията на алкохол докато приемате Leflunomide Zentiva може да увеличи риска от

увреждане на черния дроб.

Бременност и кърмене

Не приемайте

Leflunomide Zentiva, ако сте или смятате, че може да сте

бременна

. Ако сте

бременна, или забременеете, докато приемате Leflunomide Zentiva, рискът от раждане на бебе

със сериозни вродени дефекти е повишен. Жените с детероден потенциал не трябва да приемат

Leflunomide

Zentiva,

освен ако не използват надеждни мерки за предпазване от забременяване.

Информирайте Вашия лекар, ако възнамерявате да забременеете след спиране на лечението с

Leflunomide Zentiva, тъй като е необходимо да се уверите, че не са останали следи от

Leflunomide Zentiva в организма Ви преди да правите опити за забременяване. Това може да

отнеме до 2 години. Това изчакване може да се съкрати до няколко седмици чрез приемането

на лекарства, които ускоряват отстраняването на Leflunomide Zentiva от Вашия организъм.

Във всички случаи трябва да бъде потвърдено чрез кръвни изследвания, че Leflunomide Zentiva

е отстранен в достатъчна степен от Вашия организъм, като Вие трябва да изчакате най-малко

още един месец преди да забременеете.

За допълнителна информация за лабораторното изследване, моля, обърнете се към Вашия

лекар.

Ако имате съмнение, че сте забременяла по време на лечението с Leflunomide Zentiva или

през 2-те години след неговото спиране, трябва

незабавно

да се свържете с Вашия лекар за

тест за бременност. При положителен тест за бременност Вашият лекар може да Ви

предложи лечение с определени лекарства за отстраняване на Leflunomide Zentiva бързо и в

достатъчна степен от организма Ви, тъй като това може да намали риска за Вашето бебе.

Не приемайте

Leflunomide Zentiva по време на

кърмене

, тъй като лефлуномид преминава в

кърмата.

Шофиране и работа с машини

Leflunomide Zentiva може да Ви накара да се почувствате замаяни, което може да наруши

способността Ви за концентрация и реагиране. Ако това Ви се случи, не шофирайте и не

използвайте машини.

Leflunomide Zentiva съдържа лактоза

Ако Вашият лекар Ви е казал, че имате непоносимост към някои захари, консултирайте се с

него преди да приемете това лекарство.

3.

Как да приемате Leflunomide Zentiva

Винаги приемайте това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар или фармацевт. Aко не

сте сигурни в нещо, попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Обичайната начална доза на Leflunomide Zentiva е една таблетка от 100 mg един път дневно

през първите три дни. След това повечето пациенти се нуждаят от доза от:

За ревматоиден артрит: 10 или 20 mg Leflunomide Zentiva веднъж дневно, в зависимост от

тежестта на заболяването.

За псориатичен артрит: 20 mg Leflunomide Zentiva веднъж дневно.

Поглъщайте

таблетката

цяла

и с достатъчно

вода.

Трябва да минат най-малко 4 седмици от започването на терапията, за да почуствувате

подобрение във Вашето състояние. Някои пациенти може дори да получат по-голямо

подобрение след 4 до 6 месеца от лечението.

Обикновено Вие ще приемате Leflunomide Zentiva за продължително време.

Ако с

те приели повече от необходимата доза Leflunomide Zentiva

Ако приемете повече от необходимата доза Leflunomide Zentiva, обърнете се към Вашия лекар

или потърсете друг медицински съвет. Ако е възможно вземете със себе си таблетките или

кутията, за да му ги покажете.

Ако сте пропуснали да приемете Leflunomide Zentiva

Ако забравите да вземете една доза, вземете я веднага след като си спомните, освен ако това не

е близко до времето когато трябва да приемете следващата доза. Не вземайте двойна доза, за да

компенсирате пропуснатата доза.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, свързани с употребата на това лекарство, попитайте

Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра.

4.

Възможни нежелани реакции

Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не

всеки ги получава.

Уведомете Вашия лекар

незабавно

и спрете да вземате Leflunomide Zentiva:

ако получите

слабост

, почувствате се замаяни и Ви прималее или имате

затруднено

дишане

, тъй като това могат да бъдат признаци на сериозна алергична реакция,

ако получите

кожен обрив

или

язви в устата

, тъй като те може да са проява на тежки,

понякога животозастрашаващи реакции (напр. синдром на Стивънс-Джонсън, токсична

епидермална некролиза, еритема мултиформе, лекарствена реакция с еозинофилия и

системни симптоми [DRESS]), вижте точка 2.

Уведомете Вашия лекар

незабавно,

ако получите

:

-

бледа кожа, умора,

или

синини,

тъй като те може да са признак на нарушения на кръвта,

причинени от нарушен баланс на различните видове кръвни клетки, които съставят

кръвта,

умора, коремна болка

или

жълтеница

(жълто оцветяване на очите или кожата), тъй

като те може да са признак на сериозни състояния като чернодробна недостъчност, която

може да бъде фатална,

всякакви симптоми на

инфекция

като

повишена температура, възпалено гърло

или

кашлица

, защото това лекарство може да увеличи риска от тежка инфекция, която може

да бъде животозастрашаваща,

кашлица

или

затруднено дишане

, тъй като това може да означава проблеми с белия

дроб (интерстициална белодробна болест или белодробна хипертония),

необичайно изтръпване, слабост или болка в ръцете или стъпалата, тъй като това може да

е признак на проблеми с нервите (периферна невропатия).

Чести нежелани реакции (може да засегнат до 1 на 10 души)

слабо намаляване на броя на белите кръвни клетки (левкопения),

леки алергични реакции,

загуба на апетит, загуба на тегло (обикновено незначително),

умора (астения),

главоболие, замайване,

необичайни кожни усещания като изтръпване (парестезия),

леко повишаване на кръвното налягане,

колит,

диария,

гадене, повръщане,

възпаление на устата или язви в устата,

коремна болка,

увеличение на някои резултати от чернодробни тестове,

увеличен косопад,

екзема, суха кожа, обрив, сърбеж,

тендинит (болка, причинена от възпаление на мембраната, обвиваща сухожилията

обикновено на краката или ръцете),

повишаване на определени ензими в кръвта (креатин фосфокиназа),

проблеми с нервите на ръцете или краката (периферна невропатия).

Нечести нежелани реакции (може да засегнат до 1 на 100 души)

нам

аляване на броя на червените кръвни клетки (анемия) и намаляване на броя на

тромбоцитите (тромбоцитопения),

намаляване на нивото на калий в кръвта,

тревожност,

вкусови нарушения,

уртикария (копривна треска),

скъсване на сухожилие,

повишаване на нивото на липидите в кръвта (холестерол и триглицериди),

понижаване на нивото на фосфати в кръвта.

Редки нежелани реакции (може да засегнат до 1 на 1 000 души)

увеличение на броя на кръвните клетки, наречени еозинофили (еозинофилия); леко

намаляване на броя на белите кръвни клетки (левкопения); намаляване на броя на всички

кръвни клетки (панцитопения),

значително повишаване на кръвното налягане,

възпаление на белия дроб (интерстициално заболяване на белия дроб),

увеличение на някои резултати от чернодробни тестове, които могат да доведат до

сериозни състояния като хепатит и жълтеница,

тежки инфекции, наречени сепсис, които могат да бъдат фатални,

повишаване на определени ензими в кръвта (лактат дехидрогеназа).

Много редки нежелани реакции (може да засегнат до 1 на 10 000 души)

изразено намаление на някои бели кръвни клетки (агранулоцитоза),

тежки и потенциално тежки алергични реакции,

възпаление на малките кръвоносни съдове (васкулит, включително кожен некротизиращ

васкулит),

възпаление на панкреаса (панкреатит),

тежко чернодробно увреждане като чернодробна недостатъчност или некроза, които

могат да бъдат фатални,

тежки, понякога животозастрашаващи реакции (синдром на Стивънс-Джонсън, токсична

епидермална некролиза, еритема мултиформе).

Други нежелани реакции като бъбречна недостатъчност, намаление на нивото на пикочна

киселина в кръвта, белодробна хипертония, безплодие при мъже (което е обратимо след като

веднъж се спре лечението с това лекарство), кожен лупус (характеризиращ се с

обрив/зачервяване на кожни участъци, които са изложени на светлина), псориазис (новопоявил

се или влошаващ се) и DRESS също могат да се появят с неизвестна честота.

Съобщаване на нежелани реакции

Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар или фармацевт.

Това включва всички възможни неописани в тази листовка нежелани реакции. Можете също да

съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за съобщаване, посочена в

Приложение V. Като съобщавате нежелани реакции, можете да дадете своя принос за

получаване на повече информация относно безопасността на това лекарство.

5.

Как да съхранявате Leflunomide Zentiva

Да се съхранява на място, недостъпно за деца.

Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху опаковката.

Срокът на годност отговаря на последния ден от посочения месец.

Блистер:

Да се съхранява в оригиналната опаковка.

Бутилка:

Съхранявайте бутилката плътно затворена.

Не изхвърляйте лекарствата в канализацията или в контейнера за домашни отпадъци.

Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърляте лекарствата, които вече не използвате. Тези

мерки ще спомогнат за опазване на околната среда.

6.

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

Какво съдържа Leflunomide Zentiva

Активното вещество е лефлуномид. Една филмирана таблетка съдържа 10 mg

лефлуномид.

Другите съставки са: царевично нишесте, повидон (Е1201), кросповидон (Е1202),

колоиден безводен силициев диоксид, магнезиев стеарат (Е470b), и лактоза монохидрат в

ядрото на таблетката, както и талк (Е553b), хипромелоза (Е464), титанов диоксид (Е171)

и макрогол 8000 във филмовото покритие.

Как изглежда Leflunomide Zentiva и какво съдържа опаковката

Leflunomide Zentiva 10 mg филмирани таблетки са бели до почти бели и кръгли.

С отпечатано на едната страна: ZBN.

Таблетките са опаковани в блистери или бутилки.

Налични са опаковки от 30 и 100 таблетки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

Притежател на разрешението за употреба

Zentiva k.s.

U kabelovny 130

102 37 Prague 10

Чешка република

Производител

Sanofi Winthrop Industrie

56, Route de Choisy au Bac

F-60205 Compiegne Cedex,

Франция

За допълнителна информация относно това лекарство, моля свържете се с локалния

представител на притежателя на разрешението за употреба:

België/Belgique/Belgien

Zentiva, k.s.

Tél/Tel: +32 280 86 420

PV-Belgium@zentiva.com

Lietuva

Zentiva, k.s.

Tel: +370 52152025

PV-Lithuania@zentiva.com

България

Zentiva, k.s.

Тел: + 359 2 805 72 08

PV-Bulgaria@zentiva.com

Luxembourg/Luxemburg

Zentiva, k.s.

Tél/Tel: +352 208 82330

PV-Luxembourg@zentiva.com

Česká republika

Zentiva, k.s.

Tel: +420 267 241 111

PV-Czech-Republic@zentiva.com

Magyarország

Zentiva, k.s.

Tel.: +36 165 55 722

PV-Hungary@zentiva.com

Danmark

Zentiva, k.s.

Tlf: +45 787 68 400

PV-Denmark@zentiva.com

Malta

Zentiva, k.s.

Tel: +356 277 82 052

PV-Malta@zentiva.com

Deutschland

Zentiva Pharma GmbH

Tel: +49 (0) 800 53 53 010

PV-Germany@zentiva.com

Nederland

Zentiva, k.s.

Tel: +31 202 253 638

PV-Netherlands@zentiva.com

Eesti

Zentiva, k.s.

Tel: +372 52 70308

PV-Estonia@zentiva.com

Norge

Zentiva, k.s.

Tlf: +47 219 66 203

PV-Norway@zentiva.com

Ελλάδα

Zentiva, k.s.

Τηλ: +30 211 198 7510

PV-Greece@zentiva.com

Österreich

Zentiva, k.s.

Tel: +43 720 778 877

PV-Austria@zentiva.com

España

Zentiva, k.s.

Tel: +34 931 815 250

PV-Spain@zentiva.com

Polska

Zentiva Polska Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 375 92 00

PV-Poland@zentiva.com

France

Zentiva France

Tél: +33 (0) 800 089 219

PV-France@zentiva.com

Portugal

Zentiva Portugal, Lda

Tel: +351210601360

PV-Portugal@zentiva.com

Hrvatska

Zentiva, k.s.

Tel: +385 155 17 772

PV-Croatia@zentiva.com

Ireland

Zentiva, k.s.

Tel: +353 766 803 944

PV-Ireland@zentiva.com

România

S.C. ZENTIVA S.A.

Tel: +40 021 317 31 36

PV-Romania@zentiva.com

Slovenija

Zentiva, k.s.

Tel: +386 360 00 408

PV-Slovenia@zentiva.com

Ísland

Zentiva, k.s.

Sími: +354 539 0650

PV-Iceland@zentiva.com

Slovenská republika

Zentiva, a.s.

Tel: +421 2 3918 3010

PV-Slovakia@zentiva.com

Italia

Zentiva Italia S.r.l.

+39-02-38598801

PV-Italy@zentiva.com

Suomi/Finland

Zentiva, k.s.

Puh/Tel: +358 942 598 648

PV-Finland@zentiva.com

Κύπρος

Zentiva, k.s.

Τηλ: +357 240 30 144

PV-Cyprus@zentiva.com

Sverige

Zentiva, k.s.

Tel: +46 840 838 822

PV-Sweden@zentiva.com

Latvija

Zentiva, k.s.

Tel: +371 67893939

PV-Latvia@zentiva.com

United Kingdom

Zentiva Pharma UK Limited

Tel: +44 (0) 845 372 7101

PV-United-Kingdom@zentiva.com

Дата на последно преразглеждане на листовката {ММ /ГГГГ}

Други източници на информация

Подробна информация за това лекарство е предоставена на уебсайта на Европейската агенция

по лекарствата http://www.ema.europa.eu/.

Листовка: информация за потребителя

Leflunomide Zentiva 20 mg филмирани таблетки

лефлуномид (leflunomide)

Прочетете внимателно цялата листовка, преди да започнете да приемате това лекарство,

тъй като тя съдържа важна за Вас информация.

Запазете тази листовка. Може да се наложи да я прочетете отново.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар, фармацевт или

медицинска сестра.

Това лекарство е предписано единствено и лично на Вас. Не го преотстъпвайте на други

хора. То може да им навреди, независимо, че признаците на тяхното заболяване са

същите като Вашите.

Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар,

фармацевт или медицинска сестра. Това включва и всички възможни нежелани реакции,

неописани в тази листовка. Вижте точка 4.

Какво съдържа тази листовка

Какво представлява Leflunomide Zentiva и за какво се използва

Какво трябва да знаете, преди да приемете Leflunomide Zentiva

Как да приемате Leflunomide Zentiva

Възможни нежелани реакции

Как да съхранявате Leflunomide Zentiva

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

1.

Какво представлява Leflunomide Zentiva и за какво се използва

Leflunomide Zentiva принадлежи към група лекарства, наречени антиревматични лекарства.

То съдържа активното вещество лефлуномид.

Leflunomide Zentiva се използва за лечение на възрастни пациенти с активен ревматоиден

артрит или активен псориатичен артрит.

Симптомите на ревматоиден артрит включват възпаление на ставите, подуване, затруднено

движение и болка. Други симптоми, които засягат цялото тяло включват загуба на апетит,

повишена температура, загуба на енергия и анемия (липса на червени кръвни клетки).

Симптомите на активен псориатичен артрит включват възпаление на ставите, подуване,

затруднено движение, болка и участъци на зачервена, лющеща се кожа (кожни изменения).

2.

Какво трябва да знаете, преди да приемете Leflunomide Zentiva

Не приемайте Leflunomide

Zentiva:

ако някога сте имали

алергична

реакция към лефлуномид (особено сериозна кожна

реакция, често придружена с повишена температура, ставни болки, червени петна по

кожата или мехури, напр. синдром на

Стивънс Джонсън), или към някоя от останалите

съставки на това лекарство (изброени в точка 6), или ако сте алергични към

терифлуномид (използван за лечение на множествена склероза),

ако имате някакви

чернодробни проблеми

ако имате умерени до тежки

бъбречни проблеми,

ако имате силно понижение на

белтъците в кръвта

(хипопротеинемия),

ако страдате от някакъв проблем, който засяга

имунната Ви система

(например СПИН),

ако имате някакъв проблем с

костния мозък

или ако имате нисък брой червени или бели

кръвни клетки в кръвта или намален брой тромбоцити в кръвта,

ако страдате от

сериозна инфекция

ако сте

бременна,

смятате, че може да сте бременна или кърмите.

Предупреждения и предпазни мерки

Говорете с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра, преди да приемете Leflunomide

Zentiva

ако сте боледували от възпаление на белия дроб

(интерстициална белодробна болест)

ако някога сте имали

туберкулоза

или сте били в близък контакт с някой, който има или

е имал туберкулоза. Вашият лекар може да направи изследвания, за да провери дали

имате туберкулоза.

ако сте

мъж

и искате да станете баща. Тъй като не може да се изключи вероятността за

преминаване на Leflunomide Zentiva в спермата, трябва да се използва сигурна

контрацепция по време на лечението с Leflunomide Zentiva. Мъжете, желаещи да бъдат

бащи, трябва да се обърнат към своя лекар, който може да ги посъветва да спрат

приемането на Leflunomide Zentiva и да вземат някои лекарства, за да отстранят

Leflunomide Zentiva бързо и в достатъчна степен от организма си. Ще е необходимо да Ви

се направи изследване на кръвта, за да се потвърди, че Leflunomide Zentiva е отстранен в

достатъчна степен от Вашия организъм и след това Вие трябва да изчакате най-малко

още 3 месеца преди да се опитвате да създавате деца.

трябва да Ви се направи определен вид изследване на кръвта (ниво на калций). Възможно

е измерването да покаже фалшиво ниски нива на калций.

Leflunomide Zentiva може понякога да причини някои проблеми на кръвта, черния дроб, белите

дробове, или нервите на ръцете или краката. Може също да причини сериозни алергични

реакции (включително лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми [DRESS]),

или да увеличи риска от тежка инфекция. За повече информация за това, моля, прочетете точка

4 (Възможни нежелани реакции).

DRESS се появява първоначално като грипоподобни симптоми и обрив по лицето, след това

обширен обрив с висока температура, повишени нива на чернодробните ензими при изследване

на кръвта, повишаване на един вид бели кръвни клетки (еозинофилия) и увеличени лимфни

възли.

Вашият лекар ще извършва

кръвни изследвания

редовно, преди и по време на лечението с

Leflunomide Zentiva, за да проследява кръвните Ви клетки и черния дроб. Вашият лекар също

така ще проверява кръвното Ви налягане редовно, тъй като Leflunomide Zentiva може да

причини повишаване на кръвното налягане.

Говорете с Вашия лекар, ако имате необяснима хронична диария. Вашият лекар може да

извърши допълнителни изследвания за диференциална диагноза.

Деца и юноши

Leflunomide Zentiva не се препоръчва за употреба при деца и юноши на възраст под 18

години.

Други лекарства и Leflunomide Zentiva

Информирайте Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали, или е

възможно да приемете други лекарства. Това включва и лекарства, отпускани без рецепта.

Това е особено важно, ако приемате:

други лекарства за ревматоиден артрит

като антималарийни лекарства (напр. хлорохин и

хидроксихлорохин), злато, приложено интрамускулно или перорално, Д-пенициламин,

азатиоприн и други имуносупресивни лекарства (напр. метотрексат), тъй като тези

комбинации не са препоръчителни,

варфарин и други перорални лекарства, използвани за разреждане на кръвта, тъй като е

необходимо наблюдение, за да се намали рискът от поява на нежелани реакции на това

лекарство

терифлуномид за множествена склероза

репаглинид, пиоглитазон, натеглинид или розиглитазон за диабет

даунорубицин, доксорубицин, паклитаксел или топотекан за рак

дулоксетин за депресия, инконтиненция на урината или бъбречно заболяване при

диабетици

алосетрон за лечение на тежка диария

теофилин за астма

тизанидин, мускулен релаксант

орални контрацептиви (съдържащи етинилестрадиол и левоноргестрел)

цефаклор, бензилпеницилин (пеницилин G), ципрофлоксацин за инфекции

индометацин, кетопрофен за болка или възпаление

фуросемид за сърдечно заболяване (диуретик, отводняващо лекарство)

зидовудин за HIV инфекция

розувастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин за хиперхолестеролемия (висок

холестерол)

сулфасалазин за възпалително заболяване на червата или ревматоиден артрит

лекарство, наречено колестирамин (използвано за намаляване на високия холестерол)

или активен въглен, тъй като тези лекарства могат да намалят количеството Leflunomide

Zentiva, което се поема от организма.

Ако вече приемате

нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС)

и/или

кортикостероиди

, можете да продължите да ги вземате след започване на лечението с

Leflunomide Zentiva.

Ваксинации

Ако трябва да бъдете ваксинирани, попитайте Вашия лекар за съвет. Определени ваксинации

не трябва да се прилагат докато приемате Leflunomide Zentiva и известно време след спиране на

лечението.

Leflunomide Zentiva с храна, напитки и алкохол

Leflunomide Zentiva може да се приема със или без храна.

Не се препоръчва да се консумира алкохол по време на лечение с Leflunomide Zentiva.

Консумацията на алкохол докато приемате Leflunomide Zentiva може да увеличи риска от

увреждане на черния дроб.

Бременност и кърмене

Не приемайте

Leflunomide Zentiva, ако сте или смятате, че може да сте

бременна

. Ако сте

бременна, или забременеете, докато приемате Leflunomide Zentiva, рискът от раждане на бебе

със сериозни вродени дефекти е повишен. Жените с детероден потенциал не трябва да приемат

Leflunomide Zentiva, освен ако не използват надеждни мерки за предпазване от забременяване.

Информирайте Вашия лекар, ако възнамерявате да забременеете след спиране на лечението с

Leflunomide Zentiva

, тъй като е необходимо да се уверите, че не са останали следи от

Leflunomide Zentiva в организма Ви преди да правите опити за забременяване. Това може да

отнеме до 2 години. Това изчакване може да се съкрати до няколко седмици чрез приемането

на лекарства, които ускоряват отстраняването на Leflunomide Zentiva от Вашия организъм.

Във всички случаи трябва да бъде потвърдено чрез кръвни изследвания, че Leflunomide Zentiva

е отстранен в достатъчна степен от Вашия организъм, като Вие трябва да изчакате най-малко

още един месец преди да забременеете.

За допълнителна информация за лабораторното изследване, моля, обърнете се към Вашия

лекар.

Ако имате съмнение, че сте забременяла по време на лечението с Leflunomide Zentiva или

през 2-те години след неговото спиране, трябва

незабавно

да се свържете с Вашия лекар за

тест за бременност. При положителен тест за бременност Вашият лекар може да Ви

предложи лечение с определени лекарства за отстраняване на Leflunomide Zentiva бързо и в

достатъчна степен от организма Ви, тъй като това може да намали риска за Вашето бебе.

Не приемайте

Leflunomide Zentiva по време на

кърмене

, тъй като лефлуномид преминава в

кърмата.

Шофиране и работа с машини

Leflunomide Zentiva може да Ви накара да се почувствате замаяни, което може да наруши

способността Ви за концентрация и реагиране. Ако това Ви се случи, не шофирайте и не

използвайте машини.

Leflunomide Zentiva съдържа лактоза

Ако Вашият лекар Ви е казал, че имате непоносимост към някои захари, консултирайте се с

него преди да приемете това лекарство.

3.

Как да приемате Leflunomide Zentiva

Винаги приемайте това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар или фармацевт. Aко не

сте сигурни в нещо, попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Обичайната начална доза на Leflunomide Zentiva е една таблетка от 100 mg един път дневно

през първите три дни. След това повечето пациенти се нуждаят от доза от:

За ревматоиден артрит: 10 или 20 mg Leflunomide Zentiva веднъж дневно, в зависимост от

тежестта на заболяването.

За псориатичен артрит: 20 mg Leflunomide Zentiva веднъж дневно.

Поглъщайте

таблетката

цяла

и с достатъчно

вода.

Трябва да минат най-малко 4 седмици от започването на терапията, за да почуствувате

подобрение във Вашето състояние. Някои пациенти може дори да получат по-голямо

подобрение след 4 до 6 месеца от лечението.

Обикновено Вие ще приемате Leflunomide Zentiva за продължително време.

Ако сте приели повече от необходимата доза Leflunomide Zentiva

Ако приемете повече от необходимата доза Leflunomide Zentiva

, обърнете се към Вашия лекар

ил

и потърсете друг медицински съвет. Ако е възможно вземете със себе си таблетките или

кутията, за да му ги покажете.

Ако сте пропуснали да приемете Leflunomide Zentiva

Ако забравите да вземете една доза, вземете я веднага след като си спомните, освен ако това не

е близко до времето когато трябва да приемете следващата доза. Не вземайте двойна доза, за да

компенсирате пропуснатата доза.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, свързани с употребата на това лекарство, попитайте

Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра.

4.

Възможни нежелани реакции

Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не

всеки ги получава.

Уведомете Вашия лекар

незабавно

и спрете да вземате Leflunomide Zentiva:

ако получите

слабост

, почувствате се замаяни и Ви прималее или имате

затруднено

дишане

, тъй като това могат да бъдат признаци на сериозна алергична реакция,

ако получите

кожен обрив

или

язви в устата

, тъй като те може да са проява на тежки,

понякога животозастрашаващи реакции (напр. синдром на Стивънс-Джонсън, токсична

епидермална некролиза, еритема мултиформе, лекарствена реакция с еозинофилия и

системни симптоми [DRESS]), вижте точка 2.

Уведомете Вашия лекар

незабавно,

ако получите

:

-

бледа кожа, умора,

или

синини,

тъй като те може да са признак на нарушения на кръвта,

причинени от нарушен баланс на различните видове кръвни клетки, които съставят

кръвта,

умора, коремна болка

или

жълтеница

(жълто оцветяване на очите или кожата), тъй

като те може да са признак на сериозни състояния като чернодробна недостъчност, която

може да бъде фатална,

всякакви симптоми на

инфекция

като

повишена температура, възпалено гърло

или

кашлица

, защото това лекарство може да увеличи риска от тежка инфекция, която може

да бъде животозастрашаваща,

кашлица

или

затруднено дишане

, тъй като това може да означава проблеми с белия

дроб (интерстициална белодробна болест или белодробна хипертония),

необичайно изтръпване, слабост или болка в ръцете или стъпалата, тъй като това може да

е признак на проблеми с нервите (периферна невропатия).

Чести нежелани реакции (може да засегнат до 1 на 10 души)

слабо намаляване на броя на белите кръвни клетки (левкопения),

леки алергични реакции,

загуба на апетит, загуба на тегло (обикновено незначително),

умора (астения),

главоболие, замайване,

необичайни кожни усещания като изтръпване (парестезия),

леко повишаване на кръвното налягане,

колит,

диария,

гадене, повръщане,

възпаление на устата или язви в устата,

коремна болка,

увеличение на някои резултати от чернодробни тестове,

увеличен косопад,

екзема, суха кожа, обрив, сърбеж,

тендинит (болка, причинена от възпаление на мембраната, обвиваща сухожилията

обикновено на краката или ръцете),

повишаване на определени ензими в кръвта (креатин фосфокиназа),

проблеми с нервите на ръцете или краката (периферна невропатия).

Нечести нежелани реакции (може да засегнат до 1 на 100 души)

намаляване на броя на червените кръвни клетки (анемия) и намаляване на броя на

тромбоцитите (тромбоцитопения),

намаляване на нивото на калий в кръвта,

тревожност,

вкусови нарушения,

уртикария

(копривна тр

еска),

скъсване на сухожилие,

повишаване на нивото на липидите в кръвта (холестерол и триглицериди),

понижаване на нивото на фосфати в кръвта.

Редки нежелани реакции (може да засегнат до 1 на 1 000 души)

увеличение на броя на кръвните клетки, наречени еозинофили (еозинофилия); леко

намаляване на броя на белите кръвни клетки (левкопения); намаляване на броя на всички

кръвни клетки (панцитопения),

значително повишаване на кръвното налягане,

възпаление на белия дроб (интерстициално заболяване на белия дроб),

увеличение на някои резултати от чернодробни тестове, които могат да доведат до

сериозни състояния като хепатит и жълтеница,

тежки инфекции, наречени сепсис, които могат да бъдат фатални,

повишаване на определени ензими в кръвта (лактат дехидрогеназа).

Много редки нежелани реакции (може да засегнат до 1 на 10 000 души)

изразено намаление на някои бели кръвни клетки (агранулоцитоза),

тежки и потенциално тежки алергични реакции,

възпаление на малките кръвоносни съдове (васкулит, включително кожен некротизиращ

васкулит),

възпаление на панкреаса (панкреатит),

тежко чернодробно увреждане като чернодробна недостатъчност или некроза, които

могат да бъдат фатални,

тежки, понякога животозастрашаващи реакции (синдром на Стивънс-Джонсън, токсична

епидермална некролиза, еритема мултиформе).

Други нежелани реакции като бъбречна недостатъчност, намаление на нивото на пикочна

киселина в кръвта, белодробна хипертония, безплодие при мъже (което е обратимо след като

веднъж се спре лечението с това лекарство), кожен лупус (характеризиращ се с

обрив/зачервяване на кожни участъци, които са изложени на светлина), псориазис (новопоявил

се или влошаващ се) и DRESS също могат да се появят с неизвестна честота.

Съобщаване на нежелани реакции

Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар или фармацевт.

Това включва всички възможни неописани в тази листовка нежелани реакции. Можете също да

съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за съобщаване, посочена в

Приложение V. Като съобщавате нежелани реакции, можете да дадете своя принос за

получаване на повече информация относно безопасността на това лекарство.

5.

Как да съхранявате Leflunomide Zentiva

Да се съхранява на място, недостъпно за деца.

Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху опаковката.

Срокът на годност отговаря на последния ден от посочения месец.

Блистер:

Да се съхранява в оригиналната опаковка

Бутилка:

Съхранявайте бутилката плътно затворена.

Не изхвърляйте лекарствата в канализацията или в контейнера за домашни отпадъци.

Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърляте лекарствата, които вече не използвате. Тези

мерки ще спомогнат за опазване на околната среда.

6.

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

Какво съдържа Leflunomide Zentiva

Активното вещество е лефлуномид. Една филмирана таблетка съдържа 20 mg

лефлуномид.

Другите съставки са: царевично нишесте, повидон (Е1201), кросповидон (Е1202),

колоиден безводен силициев диоксид, магнезиев стеарат (Е470b), и лактоза монохидрат в

ядрото на таблетката, както и талк (Е553b), хипромелоза (Е464), титанов диоксид (Е171),

макрогол 8000 и жълт железен оксид (Е172) във филмовото покритие.

Как изглежда Leflunomide Zentiva и какво съдържа опаковката

Leflunomide Zentiva 20 mg филмирани таблетки са жълтеникави до охра и триъгълни.

С отпечатано на едната страна: ZBО.

Таблетките са опаковани в блистери или бутилки.

Налични са опаковки от 30, 50 и 100 таблетки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

Притежател на разрешението за употреба

Zentiva k.s.

U kabelovny 130

102 37 Prague 10

Чешка република

Производител

Sanofi Winthrop Industrie

56, Route de Choisy au Bac

F-60205 Compiegne Cedex,

Франция

За допълнителна информация относно това лекарство, моля свържете се с локалния

представител на притежателя на разрешението за употреба:

België/Belgique/Belgien

Zentiva, k.s.

Tél/Tel: +32 280 86 420

PV-Belgium@zentiva.com

Lietuva

Zentiva, k.s.

Tel: +370 52152025

PV-Lithuania@zentiva.com

България

Zentiva, k.s.

Тел: + 359 2 805 72 08

PV-Bulgaria@zentiva.com

Luxembourg/Luxemburg

Zentiva, k.s.

Tél/Tel: +352 208 82330

PV-Luxembourg@zentiva.com

Česká republika

Zentiva, k.s.

Tel: +420 267 241 111

PV-Czech-Republic@zentiva.com

Magyarország

Zentiva, k.s.

Tel.: +36 165 55 722

PV-Hungary@zentiva.com

Danmark

Zentiva, k.s.

Tlf: +45 787 68 400

PV-Denmark@zentiva.com

Malta

Zentiva, k.s.

Tel: +356 277 82 052

PV-Malta@zentiva.com

Deutschland

Zentiva Pharma GmbH

Tel: +49 (0) 800 53 53 010

PV-Germany@zentiva.com

Nederland

Zentiva, k.s.

Tel: +31 202 253 638

PV-Netherlands@zentiva.com

Eesti

Zentiva, k.s.

Tel: +372 52 70308

PV-Estonia@zentiva.com

Norge

Zentiva, k.s.

Tlf: +47 219 66 203

PV-Norway@zentiva.com

Ελλάδα

Zentiva, k.s.

Τηλ: +30 211 198 7510

PV-Greece@zentiva.com

Österreich

Zentiva, k.s.

Tel: +43 720 778 877

PV-Austria@zentiva.com

España

Zentiva, k.s.

Tel: +34 931 815 250

PV-Spain@zentiva.com

Polska

Zentiva Polska Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 375 92 00

PV-Poland@zentiva.com

France

Zentiva France

Tél: +33 (0) 800 089 219

PV-France@zentiva.com

Portugal

Zentiva Portugal, Lda

Tel: +351210601360

PV-Portugal@zentiva.com

Hrvatska

Zentiva, k.s.

Tel: +385 155 17 772

PV-Croatia@zentiva.com

Ireland

Zentiva, k.s.

Tel: +353 766 803 944

PV-Ireland@zentiva.com

România

S.C. ZENTIVA S.A.

Tel: +40 021 317 31 36

PV-Romania@zentiva.com

Slovenija

Zentiva, k.s.

Tel: +386 360 00 408

PV-Slovenia@zentiva.com

Ísland

Zentiva, k.s.

Sími: +354 539 0650

PV-Iceland@zentiva.com

Slovenská republika

Zentiva, a.s.

Tel: +421 2 3918 3010

PV-Slovakia@zentiva.com

Italia

Zentiva Italia S.r.l.

+39-02-38598801

PV-Italy@zentiva.com

Suomi/Finland

Zentiva, k.s.

Puh/Tel: +358 942 598 648

PV-Finland@zentiva.com

Κύπρος

Zentiva, k.s.

Τηλ: +357 240 30 144

PV-Cyprus@zentiva.com

Sverige

Zentiva, k.s.

Tel: +46 840 838 822

PV-Sweden@zentiva.com

Latvija

Zentiva, k.s.

Tel: +371 67893939

PV-Latvia@zentiva.com

United Kingdom

Zentiva Pharma UK Limited

Tel: +44 (0) 845 372 7101

PV-United-Kingdom@zentiva.com

Дата на последно преразглеждане на листовката {ММ /ГГГГ}

Други източници на информация

Подробна информация за това лекарство е предоставена на уебсайта на Европейската агенция

по лекарствата http://www.ema.europa.eu/.

Листовка: информация за потребителя

Leflunomide Zentiva 100 mg филмирани таблетки

лефлуномид (leflunomide)

Прочетете внимателно цялата листовка, преди да започнете да приемате това лекарство,

тъй като тя съдържа важна за Вас информация.

Запазете тази листовка. Може да се наложи да я прочетете отново.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, попитайте Вашия лекар, фармацевт или

медицинска сестра.

Това лекарство е предписано единствено и лично на Вас. Не го преотстъпвайте на други

хора. То може да им навреди, независимо, че признаците на тяхното заболяване са

същите като Вашите.

Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар,

фармацевт или медицинска сестра. Това включва и всички възможни нежелани реакции,

неописани в тази листовка. Вижте точка 4.

Какво съдържа тази листовка

Какво представлява Leflunomide Zentiva и за какво се използва

Какво трябва да знаете, преди да приемете Leflunomide Zentiva

Как да приемате Leflunomide Zentiva

Възможни нежелани реакции

Как да съхранявате Leflunomide Zentiva

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

1.

Какво представлява Leflunomide Zentiva и за какво се използва

Leflunomide Zentiva принадлежи към група лекарства, наречени антиревматични лекарства.

То съдържа активното вещество лефлуномид.

Leflunomide Zentiva се използва за лечение на възрастни пациенти с активен ревматоиден

артрит или активен псориатичен артрит.

Симптомите на ревматоиден артрит включват възпаление на ставите, подуване, затруднено

движение и болка. Други симптоми, които засягат цялото тяло включват загуба на апетит,

повишена температура, загуба на енергия и анемия (липса на червени кръвни клетки).

Симптомите на активен псориатичен артрит включват възпаление на ставите, подуване,

затруднено движение, болка и участъци на зачервена, лющеща се кожа (кожни изменения).

2.

Какво трябва да знаете, преди да приемете Leflunomide Zentiva

Не приемайте Leflunomide

Zentiva:

ако някога сте имали

алергична

реакция към лефлуномид (особено сериозна кожна

реакция, често придружена с повишена температура, ставни болки, червени петна по

кожата или мехури, напр. синдром на

Стивънс Джонсън), или към някоя от останалите

съставки на това лекарство (изброени в точка 6), или ако сте алергични към

терифлуномид (използван за лечение на множествена склероза),

ако имате някакви

чернодробни проблеми

ако имате умерени до тежки

бъбречни проблеми,

ако имате силно понижение на

белтъците в кръвта

(хипопротеинемия),

ако страдате от някакъв проблем, който засяга

имунната Ви система

(например СПИН),

ако имате някакъв проблем с

костния мозък

или ако имате нисък брой червени или бели

кръвни клетки в кръвта или намален брой тромбоцити в кръвта,

ако страдате от

сериозна инфекция

ако сте

бременна,

смятате, че може да сте бременна или кърмите.

Предупреждения и предпазни мерки

Говорете с Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра, преди да приемете Leflunomide

Zentiva

ако сте боледували от въъзпаление на белия дроб

(интерстициална белодробна болест)

ако някога сте имали

туберкулоза

или сте били в близък контакт с някой, който има или

е имал туберкулоза. Вашият лекар може да направи изследвания, за да провери дали

имате туберкулоза.

ако сте

мъж

и искате да станете баща. Тъй като не може да се изключи вероятността за

преминаване на Leflunomide Zentiva в спермата, трябва да се използва сигурна

контрацепция по време на лечението с Leflunomide Zentiva. Мъжете, желаещи да бъдат

бащи, трябва да се обърнат към своя лекар, който може да ги посъветва да спрат

приемането на Leflunomide Zentiva и да вземат някои лекарства, за да отстранят

Leflunomide Zentiva бързо и в достатъчна степен от организма си. Ще е необходимо да Ви

се направи изследване на кръвта, за да се потвърди, че Leflunomide Zentiva е отстранен в

достатъчна степен от Вашия организъм и след това Вие трябва да изчакате най-малко

още 3 месеца преди да се опитвате да създавате деца.

трябва да Ви се направи определен вид изследване на кръвта (ниво на калций). Възможно

е измерването да покаже фалшиво ниски нива на калций.

Leflunomide Zentiva може понякога да причини някои проблеми на кръвта, черния дроб, белите

дробове, или нервите на ръцете или краката. Може също да причини сериозни алергични

реакции (включително лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми [DRESS]),

или да увеличи риска от тежка инфекция. За повече информация за това, моля, прочетете точка

4 (Възможни нежелани реакции).

DRESS се появява първоначално като грипоподобни симптоми и обрив по лицето, след това

обширен обрив с висока температура, повишени нива на чернодробните ензими при изследване

на кръвта, повишаване на един вид бели кръвни клетки (еозинофилия) и увеличени лимфни

възли.

Вашият лекар ще извършва

кръвни изследвания

редовно, преди и по време на лечението с

Leflunomide Zentiva, за да проследява кръвните Ви клетки и черния дроб. Вашият лекар също

така ще проверява кръвното Ви налягане редовно, тъй като Leflunomide Zentiva може да

причини повишаване на кръвното налягане.

Говорете с Вашия лекар, ако имате необяснима хронична диария. Вашият лекар може да

извърши допълнителни изследвания за диференциална диагноза.

Деца и юноши

Leflunomide Zentiva не се препоръчва за употреба при деца и юноши на възраст под 18

години.

Други лекарства и Leflunomide Zentiva

Информирайте Вашия лекар или фармацевт, ако приемате, наскоро сте приемали, или е

възможно да приемете други лекарства. Това включва и лекарства, отпускани без рецепта.

Това е особено важно, ако приемате:

други

лекарства за ревматоиден артрит като антималарийни лекарства (напр. хлорохин и

хидроксихлорохин), злато, приложено интрамускулно или перорално, Д-пенициламин,

азатиоприн и други имуносупресивни лекарства (напр. метотрексат), тъй като тези

комбинации не са препоръчителни,

варфарин и други перорални лекарства, използвани за разреждане на кръвта, тъй като е

необходимо наблюдение, за да се намали рискът от поява на нежелани реакции на това

лекарство

терифлуномид за множествена склероза

репаглинид, пиоглитазон, натеглинид или розиглитазон за диабет

даунорубицин, доксорубицин, паклитаксел или топотекан за рак

дулоксетин за депресия, инконтиненция на урината или бъбречно заболяване при

диабетици

алосетрон за лечение на тежка диария

теофилин за астма

тизанидин, мускулен релаксант

орални контрацептиви (съдържащи етинилестрадиол и левоноргестрел)

цефаклор, бензилпеницилин (пеницилин G), ципрофлоксацин за инфекции

индометацин, кетопрофен за болка или възпаление

фуросемид за сърдечно заболяване (диуретик, отводняващо лекарство)

зидовудин за HIV инфекция

розувастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин за хиперхолестеролемия (висок

холестерол)

сулфасалазин за възпалително заболяване на червата или ревматоиден артрит

лекарство, наречено колестирамин (използвано за намаляване на високия холестерол)

или активен въглен, тъй като тези лекарства могат да намалят количеството Leflunomide

Zentiva, което се поема от организма.

Ако вече приемате

нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС)

и/или

кортикостероиди

, можете да продължите да ги вземате след започване на лечението с

Leflunomide Zentiva.

Ваксинации

Ако трябва да бъдете ваксинирани, попитайте Вашия лекар за съвет. Определени ваксинации

не трябва да се прилагат докато приемате Leflunomide Zentiva и известно време след спиране на

лечението.

Leflunomide

Zentiva с храна, напитки и алкохол

Leflunomide Zentiva може да се приема със или без храна.

Не се препоръчва да се консумира алкохол по време на лечение с Leflunomide Zentiva.

Консумацията на алкохол докато приемате Leflunomide Zentiva може да увеличи риска от

увреждане на черния дроб.

Бременност и кърмене

Не приемайте

Leflunomide Zentiva, ако сте или смятате, че може да сте

бременна

. Ако сте

бременна, или забременеете, докато приемате Leflunomide Zentiva, рискът от раждане на бебе

със сериозни вродени дефекти е повишен. Жените с детероден потенциал не трябва да приемат

Leflunomide Zentiva, освен ако не използват надеждни мерки за предпазване от забременяване.

Информирайте Вашия лекар, ако възнамерявате да забременеете след спиране на лечението с

Leflunomide Zentiva, тъй като е необходимо да се уверите, че не са останали следи от

Leflunomide Z

entiva в организма Ви преди да правите опити за забременяване. Това може да

отнеме до 2 години. Това изчакване може да се съкрати до няколко седмици чрез приемането

на лекарства, които ускоряват отстраняването на Leflunomide Zentiva от Вашия организъм.

Във всички случаи трябва да бъде потвърдено чрез кръвни изследвания, че Leflunomide Zentiva

е отстранен в достатъчна степен от Вашия организъм, като Вие трябва да изчакате най-малко

още един месец преди да забременеете.

За допълнителна информация за лабораторното изследване, моля, обърнете се към Вашия

лекар.

Ако имате съмнение, че сте забременяла по време на лечението с Leflunomide Zentiva или

през 2-те години след неговото спиране, трябва

незабавно

да се свържете с Вашия лекар за

тест за бременност. При положителен тест за бременност Вашият лекар може да Ви

предложи лечение с определени лекарства за отстраняване на Leflunomide Zentiva бързо и в

достатъчна степен от организма Ви, тъй като това може да намали риска за Вашето бебе.

Не приемайте

Leflunomide Zentiva по време на

кърмене

, тъй като лефлуномид преминава в

кърмата.

Шофиране и работа с машини

Leflunomide Zentiva може да Ви накара да се почувствате замаяни, което може да наруши

способността Ви за концентрация и реагиране. Ако това Ви се случи, не шофирайте и не

използвайте машини.

Leflunomide Zentiva съдържа лактоза

Ако Вашият лекар Ви е казал, че имате непоносимост към някои захари, консултирайте се с

него преди да приемете това лекарство.

3.

Как да приемате Leflunomide Zentiva

Винаги приемайте това лекарство точно както Ви е казал Вашият лекар или фармацевт. Aко не

сте сигурни в нещо, попитайте Вашия лекар или фармацевт.

Обичайната начална доза на Leflunomide Zentiva е една таблетка от 100 mg един път дневно

през първите три дни. След това повечето пациенти се нуждаят от доза от:

За ревматоиден артрит: 10 или 20 mg Leflunomide Zentiva веднъж дневно, в зависимост от

тежестта на заболяването.

За псориатичен артрит: 20 mg Leflunomide Zentiva веднъж дневно.

Поглъщайте

таблетката

цяла

и с достатъчно

вода.

Трябва да минат най-малко 4 седмици от започването на терапията, за да почуствувате

подобрение във Вашето състояние. Някои пациенти може дори да получат по-голямо

подобрение след 4 до 6 месеца от лечението.

Обикновено Вие ще приемате Leflunomide Zentiva за продължително време.

Ако сте приели повече от необходимата доза Leflunomide Zentiva

Ако приемете повече от необходимата доза Leflunomide Zentiva

, обърнете се към Вашия лекар

ил

и потърсете друг медицински съвет. Ако е възможно вземете със себе си таблетките или

кутията, за да му ги покажете.

Ако сте пропуснали да приемете Leflunomide Zentiva

Ако забравите да вземете една доза, вземете я веднага след като си спомните, освен ако това не

е близко до времето когато трябва да приемете следващата доза. Не вземайте двойна доза, за да

компенсирате пропуснатата доза.

Ако имате някакви допълнителни въпроси, свързани с употребата на това лекарство, попитайте

Вашия лекар, фармацевт или медицинска сестра.

4.

Възможни нежелани реакции

Както всички лекарства, това лекарство може да предизвика нежелани реакции, въпреки че не

всеки ги получава.

Уведомете Вашия лекар

незабавно

и спрете да вземате Leflunomide Zentiva:

ако получите

слабост

, почувствате се замаяни и Ви прималее или имате

затруднено

дишане

, тъй като това могат да бъдат признаци на сериозна алергична реакция,

ако получите

кожен обрив

или

язви в устата

, тъй като те може да са проява на тежки,

понякога животозастрашаващи реакции (напр. синдром на Стивънс-Джонсън, токсична

епидермална некролиза, еритема мултиформе, лекарствена реакция с еозинофилия и

системни симптоми [DRESS]), вижте точка 2.

Уведомете Вашия лекар

незабавно,

ако получите

:

-

бледа кожа, умора,

или

синини,

тъй като те може да са признак на нарушения на кръвта,

причинени от нарушен баланс на различните видове кръвни клетки, които съставят

кръвта,

умора, коремна болка

или

жълтеница

(жълто оцветяване на очите или кожата), тъй

като те може да са признак на сериозни състояния като чернодробна недостъчност, която

може да бъде фатална,

всякакви симптоми на

инфекция

като

повишена температура, възпалено гърло

или

кашлица

, защото това лекарство може да увеличи риска от тежка инфекция, която може

да бъде животозастрашаваща,

кашлица

или

затруднено дишане

, тъй като това може да означава проблеми с белия

дроб (интерстициална белодробна болест или белодробна хипертония),

необичайно изтръпване, слабост или болка в ръцете или стъпалата, тъй като това може да

е признак на проблеми с нервите (периферна невропатия).

Чести нежелани реакции (може да засегнат до 1 на 10 души)

слабо намаляване на броя на белите кръвни клетки (левкопения),

леки алергични реакции,

загуба на апетит, загуба на тегло (обикновено незначително),

умора (астения),

главоболие, замайване,

необичайни кожни усещания като изтръпване (парестезия),

леко повишаване на кръвното налягане,

колит,

диария,

гадене, повръщане,

възпаление на устата или язви в устата,

коремна болка,

увеличение на някои резултати от чернодробни тестове,

увеличен косопад,

екзема, суха кожа, обрив, сърбеж,

тендинит (болка, причинена от възпаление на мембраната, обвиваща сухожилията

обикновено на краката или ръцете),

повишаване на определени ензими в кръвта (креатин фосфокиназа),

проблеми с нервите на ръцете или краката (периферна невропатия).

Нечести нежелани реакции (може да засегнат до 1 на 100 души)

намаляване на броя на червените кръвни клетки (анемия) и намаляване на броя на

тромбоцитите (тромбоцитопения),

намаляване на нивото на калий в кръвта,

тревожност,

вкусови нарушения,

уртикария

(копривна треска),

скъсване на сухожилие,

повишаване на нивото на липидите в кръвта (холестерол и триглицериди),

понижаване на нивото на фосфати в кръвта.

Редки нежелани реакции (може да засегнат до 1 на 1 000 души)

увеличение на броя на кръвните клетки, наречени еозинофили (еозинофилия); леко

намаляване на броя на белите кръвни клетки (левкопения); намаляване на броя на всички

кръвни клетки (панцитопения),

значително повишаване на кръвното налягане,

възпаление на белия дроб (интерстициално заболяване на белия дроб),

увеличение на някои резултати от чернодробни тестове, които могат да доведат до

сериозни състояния като хепатит и жълтеница,

тежки инфекции, наречени сепсис, които могат да бъдат фатални,

повишаване на определени ензими в кръвта (лактат дехидрогеназа).

Много редки нежелани реакции (може да засегнат до 1 на 10 000 души)

изразено намаление на някои бели кръвни клетки (агранулоцитоза),

тежки и потенциално тежки алергични реакции,

възпаление на малките кръвоносни съдове (васкулит, включително кожен некротизиращ

васкулит),

възпаление на панкреаса (панкреатит),

тежко чернодробно увреждане като чернодробна недостатъчност или некроза, които

могат да бъдат фатални,

тежки, понякога животозастрашаващи реакции (синдром на Стивънс-Джонсън, токсична

епидермална некролиза, еритема мултиформе).

Други нежелани реакции като бъбречна недостатъчност, намаление на нивото на пикочна

киселина в кръвта, белодробна хипертония, безплодие при мъже (което е обратимо след като

веднъж се спре лечението с това лекарство), кожен лупус (характеризиращ се с

обрив/зачервяване на кожни участъци, които са изложени на светлина), псориазис (новопоявил

се или влошаващ се) и DRESS също могат да се появят с неизвестна честота.

Съобщаване на нежелани реакции

Ако получите някакви нежелани лекарствени реакции, уведомете Вашия лекар или фармацевт.

Това включва всички възможни неописани в тази листовка нежелани реакции. Можете също да

съобщите нежелани реакции директно чрез националната система за съобщаване, посочена в

Приложение V. Като съобщавате нежелани реакции, можете да дадете своя принос за

получаване на повече информация относно безопасността на това лекарство.

5.

Как да съхранявате Leflunomide Zentiva

Да се съхранява на място, недостъпно за деца.

Не използвайте това лекарство след срока на годност, отбелязан върху картонената опаковка.

Срокът на годност отговаря на последния ден от посочения месец.

Да се съхранява в оригиналната опаковка.

Не изхвърляйте лекарствата в канализацията или в контейнера за домашни отпадъци.

Попитайте Вашия фармацевт как да изхвърляте лекарствата, които вече не използвате. Тези

мерки ще спомогнат за опазване на околната среда.

6.

Съдържание на опаковката и допълнителна информация

Какво съдържа Leflunomide Zentiva

Активното вещество е лефлуномид. Една филмирана таблетка съдържа 100 mg

лефлуномид.

Другите съставки са: царевично нишесте, повидон (Е1201), кросповидон (Е1202), талк

(Е553b), колоиден безводен силициев диоксид, магнезиев стеарат (Е470b), и лактоза

монохидрат в ядрото на таблетката, както и талк (Е553b), хипромелоза (Е464), титанов

диоксид (Е171) и макрогол 8000 във филмовото покритие.

Как изглежда Leflunomide Zentiva и какво съдържа опаковката

Leflunomide Zentiva 100 mg филмирани таблетки са бели до почти бели и кръгли.

С отпечатано на едната страна: ZBP.

Таблетките са опаковани в блистери.

Налична е опаковка от 3 таблетки.

Притежател на разрешението за употреба

Zentiva k.s.

U kabelovny 130

102 37 Prague 10

Чешка република

Производител

Sanofi Winthrop Industrie

56, Route de Choisy au Bac

F-60205 Compiegne Cedex,

Франция

За допълнителна информация относно това лекарство, моля свържете се с локалния

представител на притежателя на разрешението за употреба:

België/Belgique/Belgien

Zentiva, k.s.

Tél/Tel: +32 280 86 420

PV-Belgium@zentiva.com

Lietuva

Zentiva, k.s.

Tel: +370 52152025

PV-Lithuania@zentiva.com

България

Zentiva, k.s.

Тел: + 359 2 805 72 08

PV-Bulgaria@zentiva.com

Luxembourg/Luxemburg

Zentiva, k.s.

Tél/Tel: +352 208 82330

PV-Luxembourg@zentiva.com

Česká republika

Zentiva, k.s.

Tel: +420 267 241 111

PV-Czech-Republic@zentiva.com

Magyarország

Zentiva, k.s.

Tel.: +36 165 55 722

PV-Hungary@zentiva.com

Danmark

Zentiva, k.s.

Tlf: +45 787 68 400

PV-Denmark@zentiva.com

Malta

Zentiva, k.s.

Tel: +356 277 82 052

PV-Malta@zentiva.com

Deutschland

Zentiva Pharma GmbH

Tel: +49 (0) 800 53 53 010

PV-Germany@zentiva.com

Nederland

Zentiva, k.s.

Tel: +31 202 253 638

PV-Netherlands@zentiva.com

Eesti

Zentiva, k.s.

Tel: +372 52 70308

PV-Estonia@zentiva.com

Norge

Zentiva, k.s.

Tlf: +47 219 66 203

PV-Norway@zentiva.com

Ελλάδα

Zentiva, k.s.

Τηλ: +30 211 198 7510

PV-Greece@zentiva.com

Österreich

Zentiva, k.s.

Tel: +43 720 778 877

PV-Austria@zentiva.com

España

Zentiva, k.s.

Tel: +34 931 815 250

PV-Spain@zentiva.com

Polska

Zentiva Polska Sp. z o.o.

Tel: + 48 22 375 92 00

PV-Poland@zentiva.com

France

Zentiva France

Tél: +33 (0) 800 089 219

PV-France@zentiva.com

Portugal

Zentiva Portugal, Lda

Tel: +351210601360

PV-Portugal@zentiva.com

Hrvatska

Zentiva, k.s.

Tel: +385 155 17 772

PV-Croatia@zentiva.com

Ireland

Zentiva, k.s.

Tel: +353 766 803 944

PV-Ireland@zentiva.com

România

S.C. ZENTIVA S.A.

Tel: +40 021 317 31 36

PV-Romania@zentiva.com

Slovenija

Zentiva, k.s.

Tel: +386 360 00 408

PV-Slovenia@zentiva.com

Ísland

Zentiva, k.s.

Sími: +354 539 0650

PV-Iceland@zentiva.com

Slovenská republika

Zentiva, a.s.

Tel: +421 2 3918 3010

PV-Slovakia@zentiva.com

Italia

Zentiva Italia S.r.l.

+39-02-38598801

PV-Italy@zentiva.com

Suomi/Finland

Zentiva, k.s.

Puh/Tel: +358 942 598 648

PV-Finland@zentiva.com

Κύπρος

Zentiva, k.s.

Τηλ: +357 240 30 144

PV-Cyprus@zentiva.com

Sverige

Zentiva, k.s.

Tel: +46 840 838 822

PV-Sweden@zentiva.com

Latvija

Zentiva, k.s.

Tel: +371 67893939

PV-Latvia@zentiva.com

United Kingdom

Zentiva Pharma UK Limited

Tel: +44 (0) 845 372 7101

PV-United-Kingdom@zentiva.com

Дата на последно преразглеждане на листовката {ММ /ГГГГ}

Други източници на информация

Подробна информация за това лекарство е предоставена на уебсайта на Европейската агенция

по лекарствата http://www.ema.europa.eu/.

ПРИЛОЖЕНИЕ I

КРАТКА ХАРАКТЕРИСТИКА НА ПРОДУКТА

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Leflunomide Zentiva 10 mg филмирани таблетки

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка таблетка съдържа 10 mg лефлуномид (leflunomide).

Помощни вещества с известно действие

Всяка таблетка съдържа 78 mg лактоза монохидрат.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка

Бяла до почти бяла, кръгла филмирана таблетка, с отпечатано ZBN от едната страна.

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Лефлуномид е показан за лечение на възрастни пациенти с:

активен ревматоиден артрит като “болест-модифициращо антиревматично лекарствено

средство” (БМАЛС),

активен псориатичен артрит.

Скорошно или едновременно лечение с хепатотоксични или хематотоксични БМАЛС (напр.

метотрексат) може да доведе до увеличен риск от сериозни нежелани реакции; следователно,

преди започване на лечението с лефлуномид, трябва внимателно да се прецени съотношението

полза/риск.

Нещо повече, смяната от лефлуномид на друго БМАЛС без спазване на очистващата процедура

(вж. точка 4.4), може да увеличи риска от сериозни нежелани реакции дори дълго време след

смяната.

4.2

Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да се започне и следи от специалисти с опит в лечението на ревматоиден

артрит и псориатичен артрит.

Едновременно трябва да се определят аланин аминотрансферазата (АЛАТ) или серумната

глутамат-пируват трансфераза (СГПТ) и пълна кръвна картина, включително диференциално

броене на белите кръвни клетки и броя на тромбоцитите, а после да се изследват със същата

честота:

преди започване на лефлуномид,

веднъж на две седмици през първите 6 месеца от лечението и

веднъж на всеки 8 седмици след това (вж. точка 4.4).

Дозировка

При ревматоиден артрит: терапията с лефлуномид обикновено започва с натоварваща

доза от 100 mg един път дневно в продължение на 3 дни. Пропускането на натоварващата

доза може да намали риска от нежелани събития (вж. точка 5.1).

Препоръчителната поддържаща доза е 10 mg до 20 mg лефлуномид един път дневно, в

зависимост от тежестта (активността) на заболяването.

При псориатичен артрит: терапията с лефлуномид започва с натоварваща доза от 100 mg

един път дневно в продължение на 3 дни.

Препоръчителната поддържаща доза е 20 mg лефлуномид един път дневно (вж.

точка 5.1).

Терапевтичният ефект обикновено настъпва след 4 до 6 седмици и може допълнително да се

подобри за период от 4 до 6 месеца.

Не се препоръчва промяна на дозата при пациенти с лека бъбречна недостатъчност.

Не се изисква промяна на дозата при пациенти над 65-годишна възраст.

Педиатрична популация

Leflunomide Zentiva не се препоръчва за употреба при пациенти на възраст под 18 години, тъй

като ефикасността и безопасността при ювенилен ревматоиден артрит (ЮРА) не са установени

(вж. точки 5.1 и 5.2).

Начин на приложение

Таблетките Leflunomide Zentiva са за перорално приложение. Таблетките трябва да се

поглъщат цели с достатъчно количество течност. Степента на абсорбция на лефлуномид не се

повлиява, ако се приема с храна.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност (особено предшестващ синдром на Stevens-Johnson, токсична

епидермална некролиза, еритема мултиформе) към активното вещество, към главния

активен метаболит терифлуномид или към някое от помощните вещества, изброени в

точка 6.1.

Пациенти с увредена чернодробна функция.

Пациенти с тежки имунодефицитни състояния, напр. СПИН.

Пациенти със значително увредена функция на костния мозък или тежка анемия,

левкопения, неутропения или тромбоцитопения, поради причини, различни от

ревматоиден или псориатичен артрит.

Пациенти със сериозни инфекции (вж. точка 4.4).

Пациенти с умерена до тежка бъбречна недостатъчност, защото липсва достатъчно

клиничен опит при тази група пациенти.

Пациенти с тежка хипопротеинемия, напр. при нефротичен синдром.

Бременни жени или жени с детероден потенциал, които не използват подходяща

контрацепция по време на лечението с лефлуномид и след това, докато плазмените нива

на активния метаболит са над 0,02 mg/l (вж. точка 4.6). Преди започване на лечението с

лефлуномид трябва да се изключи бременност.

Кърмещи жени (вж. точка 4.6).

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Едновременното приложение на хепатотоксични или хематотоксични БМАЛС (напр.

метотрексат) не се препоръчва.

Активният метаболит на лефлуномид, А771726, има дълъг полуживот, обикновено от 1 до

4 седмици. Могат да възникнат сериозни нежелани реакции (напр. хепатотоксичност,

хематотоксичност, или алергични реакции, вж. по-долу), дори ако лечението с лефлуномид е

било спряно. Следователно, когато възникне подобна токсичност или ако поради някаква друга

причина А771726 трябва да се отстрани бързо от организма, трябва да се спазва очистващата

процедура. Процедурата може да се повтори, ако е клинично необходимо.

За очистващата процедура и други препоръчителни мерки в случай на желана или

непредвидена бременност, вижте точка 4.6.

Чернодробни

реакции

Редки случаи на тежко чернодробно увреждане, включително случаи с фатален изход са били

съобщавани по време на лечението с лефлуномид. Повечето от случаите са възникнали през

първите 6 месеца на лечението.Често е налице съпътстваща терапия с други хепатотоксични

лекарствени продукти. Важно е да се следват точно препоръките за проследяване.

Трябва да се определи АЛАТ (СГПТ) преди започване на лефлуномид, а после да се изследва

със същата честота като пълната кръвна картина (на всеки две седмици) през първите шест

месеца от лечението, а след това веднъж на всеки 8 седмици.

При увеличение на АЛАТ (СГПТ) от 2 до 3 пъти над горната граница на нормата, може да се

обсъди намаляване на дозата от 20 mg на 10 mg, като трябва да бъде проведено ежеседмично

наблюдение. Ако увеличението на АЛАТ (СГПТ) е 2 пъти над нормата и персистира, или

увеличението е повече от 3 пъти над нормата, приемането на лефлуномид трябва се

преустанови и да се премине към очистващата процедура. Препоръчва се продължаване на

мониторирането на чернодробните ензими след преустановяване на лечението с лефлуномид

до нормализиране на ензимните нива.

Поради възможността за допълнителни хепатотоксични ефекти, се препоръчва употребата на

алкохол да се избягва по време на лечението с лефлуномид.

Тъй като активният метаболит на лефлуномид, А771726, се свързва в голяма степен с

протеините и се елиминира чрез чернодробен метаболизъм и жлъчна секреция, плазмените

нива на А771726 се очаква да бъдат повишени при пациенти с хипопротеинемия. Leflunomide

Zentiva е противопоказан при пациенти с тежка хипопротеинемия или увредена функция на

черния дроб (вж. точка 4.3).

Хематологични реакции

Едновременно с АЛАТ, трябва да се направи пълна кръвна картина, включително

диференциално броене на белите кръвни клетки и тромбоцитите, преди започване на лечението

с лефлуномид, както и веднъж на две седмици през първите 6 месеца от лечението и веднъж на

всеки 8 седмици след това.

При пациенти с предшестваща анемия, левкопения и/или тромбоцитопения, а така също и при

пациенти с увредена функция на костния мозък или при такива с риск от потискане на костния

мозък, рискът от хематологични нарушения е увеличен. Ако възникнат такива ефекти, трябва

да се вземе предвид очистване (вж. по-долу) за намаляване на плазмените нива на А771726.

В случай на тежки хематологични реакции, включително панцитопения, Leflunomide Zentiva и

всяка едновременна миелосупресивна терапия трябва да се спре и да се започне очистваща

процедура от лефлуномид.

Комбинация с други лечения

Употребата на лефлуномид с антималарийни препарати, използвани при ревматични

заболявания (напр. хлороквин и хидрокисхлороквин), интрамускулно или перорално злато,

D-пенициламин, азатиоприн и други имуносупресивни средства, включително инхибитори на

тумор-некротизиращ фактор-алфа, до момента не е достатъчно изследвана в рандомизирани

изпитвания (с изключение на метотрексат, вж. точка 4.5). Рискът, свързан с комбинираното

лечение, особено при продължително лечение, не е известен. Тъй като такова лечение може да

доведе до натрупваща се или дори до синергична токсичност (напр. хепато-или

хематотоксичност), комбинацията с друго БМАЛС (напр. метотрексат) не е препоръчителна.

Едновременното приложение на терифлуномид с лефлуномид не се препоръчва, тъй като

лефлуномид е изходното съединение на терифлуномид.

Преминаване към друго лечение

Тъй като лефлуномид се задържа дълго в организма, преминаването към друго БМАЛС (напр.

метотрексат) без извършване на очистващата процедура (вж. по-долу) може да засили

възможността от допълнителни рискове дори дълго време след смяната (кинетично

взаимодействие, органна токсичност).

По същия начин, скорошно лечение с хепатотоксични или хематотоксични лекарствени

продукти (напр. метотрексат) може да доведе до увеличени нежелани реакции; следователно,

преди започване на лечението с лефлуномид, трябва внимателно да се прецени съотношението

полза/риск и се препоръчва стриктно проследяване в началната фаза след смяната.

Кожни реакции

В случай на улцерозен стоматит, приложението на лефлуномид трябва да се преустанови.

Много редки случаи на синдром на Stevens-Johnson или токсична епидермална некролиза и

лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS) са съобщавани при

пациенти, лекувани с лефлуномид. Когато се наблюдават кожни и/или мукозни промени, които

пораждат подозрение за такива тежки реакции, Leflunomide Zentiva и всяка друга възможно

свързана терапия трябва да се преустанови и да се започне незабавно очистващата процедура

от лефлуномид. В такива случаи е необходимо пълно очистване. В такива случаи повторното

приемане на лефлуномид е противопоказано (вж. точка 4.3).

Има съобщения за пустулозен псориазис и влошаване на псориазис след употреба на

лефлуномид. Може да се обмисли преустановяване на лечението, като се вземат предвид

заболяването на пациента и анамнезата.

Инфекции

Известно е, че лекарствените продукти с имуносупресивни свойства - като лефлуномид - могат

да направят пациентите по-чувствителни към инфекции, включително опортюнистични

инфекции. Инфекциите могат да бъдат по-тежки по естество и следователно да изискват ранно

и енергично лечение. В случай, че възникне тежка неконтролируема инфекция, може да е

необходимо да се прекъсне лечението с лефлуномид и да се започне очистваща процедура,

както е описано по-долу.

Съобщавани са редки случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (PML) при

пациенти, приемащи лефлуномид заедно с други имуносупресори.

Преди започване на лечението, всички пациенти трябва да се изследват за активна и неактивна

(„латентна”) туберкулоза, съгласно локалните препоръки. Това може да включва медицинска

анамнеза, възможен предшестващ контакт с туберкулоза и/или подходящ скрининг, като

например рентгенография на белите дробове, туберкулинов тест и/или интерферон-гама тест,

както е приложимо. На предписващите лекари трябва да се напомня за риска от фалшиво

отрицателни резултати от туберкулиновия кожен тест, особено при пациенти, които са тежко

болни или имунокомпрометирани. Пациентите с анамнеза за туберкулоза трябва да се

проследяват внимателно поради възможността за реактивиране на инфекцията.

Респираторни реакции

Съобщава се за интерстициална белодробна болест, както и редки случаи на белодробна

хипертония по време на лечение с лефлуномид (вж. точка 4.8). Рискът от настъпването им

може да бъде повишен при пациенти с анамнеза за интерстициална белодробна болест.

Интерстициалната белодробна болест е потенциално фатално нарушение, което може да

възникне остро по време на терапията. Белодробните симптоми, като кашлица и задух, могат да

бъдат причина за преустановяване на лечението и подходящо последващо изследване.

Периферна невропатия

При пациенти, получаващи лефлуномид са съобщени случаи на периферна невропатия.

Повечето пациенти са се подобрили след прекратяване на лефлуномид. Наблюдава се обаче

широка вариабилност по отношение на крайнния изход, т.е. при някои пациенти невропатията

е отзвучала, а някои пациенти са имали персистиращи симптоми. Възраст над 60 години,

съпътстващи невротоксични лекарства и диабет могат да повишат риска от периферна

невропатия. Ако пациент, който приема Leflunomide Zentiva развие периферна невропатия,

трябва да се обсъди прекратяване на лечението с Leflunomide Zentiva и провеждане на

процедура за елиминиране на лекарствения продукт (вж. точка 4.4).

Колит

При пациентите, лекувани с лефлуномид, е съобщено за колит, включително микроскопичен

колит. Пациентите на лечение с лефлуномид, при които възниква необяснима хронична диария,

трябва да бъдат подложени на подходящи диагностични процедури.

Кръвно налягане

Кръвното налягане трябва да се измери преди началото на лечението с лефлуномид и

периодично след това.

Възпроизводство (препоръки към мъжете)

Мъжете пациенти трябва да бъдат наясно за възможна медиирана от мъжа фетална токсичност.

Трябва да бъде осигурена също подходяща контрацепция по време на лечението с лефлуномид.

Няма точни данни за риска от медиираната от мъжа фетална токсичност. Проучвания при

животни за оценка на този специфичен риск обаче, не са провеждани. За намаляване на всеки

възможен риск, мъжете желаещи да бъдат бащи, трябва да вземат предвид преустановяване на

употребата на лефлуномид и да приемат колестирамин 8 g 3 пъти дневно за 11 дни или 50 g

активен въглен на прах 4 пъти дневно за 11 дни.

И в двата случая плазмената концентрация на А771726 тогава трябва да се измери за пръв път.

След това плазмената концентрация на А771726 трябва да се определи отново след интервал от

поне 14 дни. Ако двете плазмени концентрации са под 0,02 mg/l и след период на изчакване

най-малко от 3 месеца, рискът от фетална токсичност е много нисък.

Очистваща процедура

Колестирамин в доза 8 g се прилага 3 пъти дневно. Алтернативно, 50 g активен въглен на прах

може да се приложи 4 пъти дневно. Продължителността на цялостното очистване обикновено е

11 дни. Продължителността може да се промени в зависимост от клиничните или лабораторни

показатели.

Лактоза

Leflunomide Zentiva съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна

непоносимост, Lapp лактазна недостатъчност или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва

да приемат този лекарствен продукт.

Влияние върху определянето на нивата на йонизиран калций

Възможно е измерването на нивата на йонизиран калций да покаже фалшиво понижени

стойности при лечение с лефлуномид и/или терифлуномид (активният метаболит на

лефлуномид) в зависимост от вида на използвания анализатор на йонизиран калций (напр.

кръвно-газов анализатор). Поради това при пациентите, лекувани с лефлуномид или

терифлуномид, е необходимо да се провери достоверността на измерените понижени нива на

йонизиран калций. В случай на съмнителни резултати се препоръчва да се определи общата

концентрация на албумин-коригиран калций в серума.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Увеличаване броя на нежеланите реакции може да се наблюдава при скорошна или

едновременна употреба на хепатотоксични или хематотоксични лекарствени продукти или

когато лечението с лефлуномид се последва от приемането на такива лекарствени продукти без

период на отмиване (вж. също упътването относно комбинация с други лечения, точка 4.4).

Следователно се препоръчва внимателно проследяване на чернодробните ензими и

хематологичните показатели в началната фаза при смяна на терапията.

Метотрексат

При малко (n=30) проучване с едновременно приложение на лефлуномид (10 до 20 mg дневно)

с метотрексат (10 до 25 mg седмично), е наблюдавано 2- до 3-кратно увеличение на

чернодробните ензими при 5 от 30 пациенти. Всички увеличения са отзвучали, 2 с

продължаване на двата лекарствени продукта и 3 след преустановяване на лефлуномид.

Увеличение, по-голямо от 3-пъти е наблюдавано при други 5 пациента. Всички те също са

отзвучали, 2 с продължаване на двата лекарствени продукта и 3 след преустановяване на

лефлуномид.

При пациенти с ревматоиден артрит, не е установено фармакокинетично взаимодействие

между лефлуномид (10 до 20 mg дневно) и метотрексат (10 до 25 mg седмично).

Ваксинации

Няма клинични данни за ефикасността и безопасността на ваксинациите по време на лечение с

лефлуномид. Ваксинирането с живи атенюирани ваксини обаче, не се препоръчва. Дългият

полуживот на лефлуномид трябва да се има предвид, когато се планува приложение на жива

атенюирана ваксина след спиране на Leflunomide Zentiva.

Варфарин и други кумаринови антикоагуланти

Има съобщения за случаи на увеличено протромбиново време, когато лефлуномид и варфарин

се приемат едновременно. В клинично фармакологично проучване е наблюдавано

фармакодинамично взаимодействие с варфарин и A771726 (вж. по-долу). Поради това, при

едновременно приложение на варфарин или друг кумаринов антикоагулант, се препоръчва

внимателно проследяване на международното нормализирано съотношение (INR) и

наблюдение.

НСПВС/Кортикостероиди

Ако пациентът вече приема нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) и/или

кортикостероиди, те може да се продължат след започване на лечението с лефлуномид.

Ефект на други лекарствени продукти върху лефлуномид:

Холестирамин или активен въглен

Препоръчва се пациентите, приемащи лефлуномид, да не се лекуват с колестирамин или

активен въглен на прах, тъй като това води до бързо и значително намаляване на плазмената

концентрация на А771726 (активният метаболит на лефлуномид; вж. също точка 5). Счита се,

че механизмът се дължи на прекъсване на ентерохепаталния цикъл и/или на стомашно-

чревното отделяне на А771726.

CYP450 инхибитори и индуктори

Проучвания in vivo за инхибиране при човешки чернодробни микрозоми показват, че цитохром

Р450 (CYP) 1A2, 2C19 и 3A4 участват в метаболизма на лефлуномид. Проучване in vivo за

взаимодействие с лефлуномид и циметидин (неспецифичен слаб инхибитор на цитохром Р450

(CYP)) показва липса на значимо влияние върху експозицията на A771726. След едновременно

приложение на еднократна доза лефлуномид при пациенти, приемащи многократни дози

рифампицин (неспецифичен цитохром Р-450 индуктор), максималните нива на А771726 се

увеличават приблизително с 40%, докато AUC не се променя значително. Механизмът на този

ефект е неясен.

Ефект на лефлуномид върху други лекарствени продукти:

Перорални контрацептиви

При проучване, при което лефлуномид е прилаган едновременно с трифазни перорални

контрацептиви, съдържащи 30

g етинилестрадиол, на здрави жени доброволки, не е

наблюдавано намаляване на контрацептивната активност на противозачатъчното средство, а

фармакокинетиката на А771726 е в предвижданите граници. Наблюдавано е фармакокинетично

взаимодействие с перорални контрацептиви и A771726 (вж. по-долу).

Проведени са следните фармакокинетични и фармакодинамични проучвания за

взаимодействията с A771726 (главен активен метаболит на лефлуномид). Тъй като подобни

взаимодействия лекарство-лекарство не могат да се изключат за лефлуномид в

препоръчителните дози, следните резултати от изпитванията и препоръки трябва да се имат

предвид при пациенти, лекувани с лефлуномид:

Ефект върху репаглинид (субстрат на CYP2C8)

Наблюдавано е повишаване на средната C

и AUC на репаглинид (съответно 1,7- и 2,4-пъти),

след многократно приложение на A771726, което предполага че A771726 е инхибитор на

CYP2C8 in vivo. Ето защо се препоръчва проследяване на пациентите при едновременна

употреба на лекарствени продукти, които се метаболизират от CYP2C8, като например

репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, тъй като те могат да имат по-висока

експозиция.

Ефект върху кофеин (субстрат на CYP1A2)

Многократното приложение на A771726 намалява средната C

и AUC на кофеин (субстрат на

CYP1A2), съответно с 18% и 55%, което предполага че A771726 може да бъде слаб индуктор

на CYP1A2 in vivo. Поради това лекарствени продукти, които се метаболизират от CYP1A2

(като например дулоксетин, алосетрон, теофилин и тизанидин), трябва да се използват с

повишено внимание по време на лечението, тъй като това би могло да доведе до намаляване на

ефикасността на тези продукти.

Ефект върху субстрати на органичния анионен транспортер 3 (OAT3)

Наблюдавано е повишаване на средната C

и AUC на цефаклор (съответно 1,43- и 1,54-пъти)

след многократно приложение на A771726, което предполага че A771726 е инхибитор на OAT3

in vivo. Поради това е необходимо повишено внимание, когато се прилага едновременно със

субстрати на OAT3, като цефаклор, бензилпеницилин, ципрофлоксацин, индометацин,

кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин.

Ефект върху BCRP (протеин на резистентност на рак на гърдата) и/или субстрати на

органичния анионен транспортиращ полипептид B1 и B3 (OATP1B1/B3)

Наблюдавано е повишаване на средните C

и AUC на розувастатин (съответно 2,65- и

2,51-пъти) след многократно приложение на A771726. Въпреки това, не се наблюдава видимо

въздействие на това повишаване на плазмената експозиция на розувастатин върху активността

на HMG-CoA редуктазата. Ако се използват едновременно, дозата на розувастатин не трябва да

надхвърля 10 mg веднъж дневно. За други субстрати на BCRP (напр. метотрексат, топотекан,

сулфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) и семейството на OATP, особено инхибитори на

HMG-CoA редуктазата (напр. симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат,

натеглинид, репаглинид, рифампицин) едновременното приложение трябва също да се

извършва с повишено внимание. Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за признаци

и симптоми на прекомерна експозиция на лекарствените продукти и трябва да се има предвид

намаляване на дозата на тези лекарствени продукти.

Ефект върху перорални контрацептиви (0,03 mg етинилестрадиол и 0,15 mg левоноргестрел)

Наблюдавано е повишаване на средната C

и AUC

0-24

на етинилестрадиол (съответно 1,58- и

1,54-пъти) и C

и AUC

0-24

на левоноргестрел (съответно 1,33- и 1,41-пъти) след многократно

приложение на A771726. Въпреки че не се очаква това взаимодействие да повлияе

неблагоприятно ефикасността на пероралните контрацептиви, трябва да се обърне внимание на

вида на лечението с перорален контрацептив.

Ефект върху варфарин (субстрат на CYP2C9)

Многократното приложение на A771726 не е имало ефект върху фармакокинетиката на

S-варфарин, което показва, че A771726 не е инхибитор или индуктор на CYP2C9. Наблюдавано

е обаче намаление с 25% на максималното международно нормализирано съотношение (INR),

когато A771726 се прилага едновременно с варфарин, в сравнение със самостоятелно

приложение на варфарин. Ето защо, когато варфарин се прилага едновременно, се препоръчва

стриктно проследяване на INR и наблюдение.

4.6

Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Активният метаболит на лефлуномид, А771726 може да причини тежки малформации на

новороденото, ако се прилага по време на бременност. Leflunomide Zentiva е противопоказан по

време на бременност (вж. точка 4.3).

Жени c детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на и до

2 години след лечението (вж. “Период на изчакване” по-долу) или до 11 дни след лечението

(вж. скъсения “Период на очистване” по-долу).

Пациентката трябва да бъде уведомена, че ако има някакво забавяне на мензиса или някаква

друга причина да подозира бременност, тя трябва веднага да предупреди лекаря за

извършването на тестове за бременност, и ако са положителни, лекарят и пациентката трябва

да обсъдят риска за бременността. Възможно е чрез бързо намаляване на нивото на активния

метаболит в кръвта чрез започване на процедурата за елиминиране на лекарството, описана по-

долу, още при първото забавяне на мензиса да се намали риска за плода от лефлуномид.

При малко проспективно проучване при жени (n=64), забременели непланирано, докато са

приемали лефлуномид за не повече от три седмици след зачеването и с последваща процедура

за елиминиране на лекарството, не са наблюдавани значими разлики (p=0,13) в общата честота

на значими структурни дефекти (5,4%), в сравнение с която и да е от сравнителните групи

(4,2% в групата със заболяване [n=108] и 4,2% при здрави бременни жени [n=78]).

При жени, които приемат лефлуномид и искат да забременеят, се препоръчва една от следните

процедури, за да се констатира, че плодът не е изложен на токсични концентрации на А771726

(таргетна концентрация под 0,02 mg/l):

Период на изчакване

Може да се очаква плазмените нива на А771726 да бъдат над 0,02 mg/l за продължителен

период. Може да се очаква концентрацията да спадне под 0,02 mg/l около 2 години след

спиране на лечението с лефлуномид.

След 2-годишен период на изчакване, плазмената концентрация на А771726 се измерва за

първи път. След това плазмената концентрация на А771726 трябва да се определи отново след

интервал от поне 14 дни. Ако двете плазмени концентрации са под 0,02 mg/l, не се очаква

тератогенен риск.

За допълнителна информация относно изследването, моля, свържете се с Притежателя на

Разрешението за Употреба или с локалния му представител (вж. точка 7).

Очистваща процедура

След спиране на лечението с лефлуномид:

колестирамин 8 g се прилага 3 пъти дневно за период от 11 дни,

или 50 g активен въглен на прах се прилага 4

пъти дневно за период от 11 дни.

И п

ри двете процедури обаче, се изисква проверка с 2 отделни теста през интервал от поне

14 дни и период на изчакване от месец и половина между първата поява на плазмена

концентрация под 0,02 mg/l и оплождането.

Жените c детероден потенциал трябва да бъдат информирани, че се налага период на изчакване

от 2 години след спиране на лечението, преди те да може да забременяват. Ако периодът на

изчакване от приблизително 2 години, с използване на надеждна контрацепция се счита за

непрактичен, може да се препоръча профилактично назначаване на очистваща процедура.

И колестирамин, и активен въглен на прах могат да повлияят абсорбцията на естрогени и

прогестагени така, че надеждна контрацепция с перорални контрацептиви да не може да бъде

осигурена по време на очистващата процедура с колестирамин или активен въглен на прах.

Препоръчва се използване на алтернативни контрацептивни методи.

Кърмене

Проучванията при животни показват, че лефлуномид или неговите метаболити преминават в

млякото. Затова, кърмещите жени не трябва да приемат лефлуномид.

Фертилитет

Резултатите от проучванията върху фертилитета при животни не са показали ефект върху

мъжкия и женския фертилитет, но при проучванията за токсичност при многократно прилагане

са наблюдавани нежелани ефекти върху мъжките репродуктивни органи (вж. точка 5.3).

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

В случаи на нежелани реакции като замаяност, способността на пациентите да се концентрират

и да реагират правилно може да бъде нарушена. В такива случаи пациентите трябва да се

въздържат от шофиране и работа с машини.

4.8

Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

Най-често съобщаваните нежелани реакции при лефлуномид са: леко повишаване на кръвното

налягане, левкопения, парестезия, главоболие, замаяност, диария, гадене, повръщане,

нарушения на устната лигавица (напр. афтозен стоматит, язви в устата), коремна болка, засилен

косопад, екзема, обрив (включително макулопапулозен обрив), сърбеж, суха кожа,

теносиновит, повишаване на CPK, анорексия, загуба на тегло (обикновено незначима), астения,

леки алергични реакции и повишаване на чернодробните показатели (трансаминази (особено

АЛАТ), по-рядко гама-GT, алкална фосфатаза, билирубин)).

Класификация на очакваните честоти:

Много чести (

1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до

<1/1 000); много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде

направена оценка).

При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват

в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Инфекции и инфестации

Редки:

тежки инфекции, включително сепсис, който може да бъде фатален

Както други средства с имуносупресивен потенциал, лефлуномид може да увеличи

податливостта към инфекции, включително опортюнистични инфекции (вж. също точка 4.4).

Следователно общата честота на инфекциите може да се увеличи (особено на ринит, бронхит и

пневмония).

Неоплазми – доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи)

Рискът от злокачественост, особено лимфопролиферативни нарушения, е увеличен при

употребата на някои имуносупресори.

Нарушения на кръвта и лимфната система

Чести:

левкопения (левкоцити >2 g/l)

Нечести:

анемия, лека тромбоцитопения (тромбоцити <100 g/l)

Редки:

панцитопения (вероятно дължаща се на антипролиферативен механизъм),

левкопения (левкоцити <2 g/l), еозинофилия

Много редки:

агранулоцитоза

Скорошна, едновременна или последваща употреба на потенциално миелотоксични средства

може да бъде свързана с по-висок риск от хематологични реакции.

Нарушения на имунната система

Чести:

леки алергични реакции

Много редки:

тежки анафилактични/анафилактоидни реакции, васкулит, включително

кожен некротизиращ васкулит

Нарушения на метаболизма и храненето

Чести:

повишаване на СРК

Нечести:

хипокалиемия, хиперлипидемия, хипофосфатемия

Редки:

повишаване на LDH

С неизвестна

честота:

хипоурикемия

Психични нарушения

Нечести:

тревожност

Нарушения на нервната система

Чести:

парестезия, главоболие, замайване, периферна невропатия

Сърдечни нарушения

Чести:

леко повишаване на кръвното налягане

Редки:

значително повишаване на кръвното налягане

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Редки:

интерстициална белодробна болест (включително интерстициален

пневмонит), която може да бъде фатална

С неизвестна

белодробна хипертония

честота:

Стомашно-чревни нарушения

Чести:

колит, включително микроскопичен колит, като например лимфоцитен

колит, колагенозен колит, диария, гадене, повръщане, увреждане на устната

лигавица (напр. афтозен стоматит, язви в устата), коремна болка

Нечести:

нарушения във вкуса

Много редки:

панкреатит

Хепатобилиарни нарушения

Чести:

повишаване на чернодробните показатели (трансаминази [особено АЛАТ],

по-рядко гама-GT, алкална фосфатаза, билирубин)

Редки:

хепатит, жълтеница/холестаза

Много редки:

тежко чернодробно увреждане като чернодробна недостатъчност и остра

чернодробна некроза, които могат да бъдат фатални

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести:

засилен косопад, екзема, обрив (включително макулопапулозен обрив),

сърбеж, суха кожа

Нечести:

уртикария

Много редки:

токсична епидермална некролиза, синдром на Stevens-Johnson, еритема

мултиформе

С неизвестна

кожен лупус еритематодес, пустулозен псориазис или влошаване на

честота:

псориазис, лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми

(DRESS)

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести:

теносиновит

Нечести:

руптура на сухожилие

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

С неизвестна

бъбречна недостатъчност

честота:

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

С неизвестна

гранично (обратимо) понижаване на количеството на сперматозоидите,

общия

честота:

брой сперматозоиди и подвижността им

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Чести:

анорексия, загуба на тегло (обикновено незначима), астения

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за

лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка

подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в

Приложение V.

4.9

Предозиране

Симптоми

Има съобщения за случаи на хронично предозиране при пациенти, приемащи Leflunomide

Zentiva в дневни дози до пет пъти по-големи от препоръчителната дневна доза, и случаи на

остро предозиране при възрастни и деца. Няма съобщения за нежелани събития при по-

голямата част от случаите на предозиране. Нежеланите събития, съвместими с профила на

безопасност на лефлуномид са: коремна болка, гадене, диария, повишени чернодробни ензими,

анемия, левкопения, сърбеж и обрив.

Овладяване

В случай на предозиране или токсичност, се препоръчва приемането на колестирамин или

активен въглен за ускоряване на елиминирането. Колестирамин, приложен перорално в доза от

8 g три пъти дневно за 24 часа на трима здрави доброволци е намалил плазмените нива на

А771726 с около 40% за 24 часа и с 49% до 65% за 48 часа.

Доказано е, че приложението на активен въглен (прах, приготвен като суспензия) през устата

или чрез назогастрална сонда (50 g на всеки 6 часа за 24 часа), намалява плазмените

концентрации на активния метаболит А771726 с 37% за 24 часа и с 48% за 48 часа.

Тези очистващи процедури може да се повторят при клинична необходимост.

Проучвания при хемодиализа и CAPD (хронична амбулаторна перитонеална диализа) показват,

че А771726, основният метаболит на лефлуномид не може да се диализира.

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: селективни имуносупресори, ATC код: L04AA13

Фармакология при хора

Лефлуномид е болест-модифициращо антиревматично лекарствено средство с

антипролиферативни свойства.

Фармакология при животни

Лефлуномид е ефективен при модели на артрит и други автоимунни заболявания при животни,

а така също и при трансплантация, главно ако се приложи във фазата на сенсибилизиране. Той

има имуномодулиращи/имуносупресивни свойства, действа като антипролиферативно средство

с противовъзпалителни свойства. При животински модели на автоимунни заболявания

лефлуномид показва най-добър протективен ефект при приложение в ранната фаза на развитие

на заболяването.

In vivo той бързо и почти напълно се метаболизира до А771726, който е активен in vitro и се

предполага, че е отговорен за терапевтичния ефект.

Механизъм на действие

А771726, активният метаболит на лефлуномид, потиска ензима дихидрооротат дехидрогеназа

(DHODH) при хора и проявява антипролиферативно действие.

Клинична ефикасност и безопасност

Ревматоиден артрит

Ефикасността на Leflunomide Zentiva при лечение на ревматоиден артрит е доказана при 4

контролирани изпитвания (1 във фаза II и 3 във фаза III). При фаза II изпитването, проучване

YU203, 402 участници с активен ревматоиден артрит са рандомизирани на плацебо (n=102),

лефлуномид 5 mg (n=95), 10 mg (n=101), или 25 mg/дневно (n=104). Лечението е продължило

6 месеца.

Всички пациенти във фаза III изпитванията са приемали начална доза от 100 mg за три дни.

При проучването MN301, 358 участници с активен ревматоиден артрит са рандомизирани на

лефлуномид 20 mg дневно (n=133), сулфасалазин 2 g дневно (n=133) или плацебо (n=92).

Лечението е продължило 6 месеца.

Проучването MN303 е факултативно сляпо 6 месечно продължение на проучване MN301 без

плацебо група, при което се сравнява ефектът от 12 месечно приемане на лефлуномид и

сулфасалазин.

При проучването MN302, 999 участници с активен ревматоиден артрит са рандомизирани на

лефлуномид 20 mg/дневно (n=501) или метотрексат 7,5 mg/cедмично до 15 mg/седмично

(n=498). Добавянето на фолиева киселина е било по избор и е прилагано само при 10% от

пациентите. Лечението е продължило 12 месеца.

При проучване US301, 482 участници с активен ревматоиден артрит са рандомизирани на

лефлуномид 20 mg/дневно (n=182), метотрексат 7,5 mg/седмично до 15 mg/седмично (n=182),

или плацебо (n=118). Всички пациенти са получавали по 1

mg ф

олиева киселина два пъти

дневно. Лечението е продължило 12 месеца.

Лефлуномид в дневна доза най-малко 10 mg (10 до 25 mg в проучване YU203, 20 mg в

проучвания MN301 и US301) е показал статистически значимо по-добър ефект от плацебо при

намаляване на признаците и симптомите на ревматоидния артрит при всички 3 плацебо-

контролирани изпитвания. Степента на отговор на лечението по класификацията на ACR

(Американския колеж по ревматология), в проучването YU203 е 27,7% при плацебо, 31,9% при

5 mg, 50,5% при 10 mg и 54,5% при 25 mg/дневно. При фаза III изпитванията, степента на

отговор по ACR за лефлуномид 20 mg/дневно, спрямо плацебо е 54,6%, спрямо 28,6%

(проучване MN301) и 49,4%, спрямо 26,3% (проучване US301). След 12 месеца на активно

лечение, степента на отговор по ACR при пациентите на лефлуномид е 52,3% (проучвания

MN301/303), 50,5% (проучване MN302) и 49,4% (проучване US301), в сравнение с 53,8% при

пациентите на сулфасалазин (проучвания MN301/303), и метотрексат - 64,8% (проучване

MN302) и 43,9% (проучване US301). При проучване MN302 лефлуномид е значително по-слабо

ефективен от метотрексат. Обаче, при проучване US301 не са установени значими разлики

между лефлуномид и метотрексат, в първичните параметри за ефикасност. Не е наблюдавана

разлика между лефлуномид и сулфасалазин (проучване MN301). Ефектът от лечението с

лефлуномид се е проявил след 1 месец, стабилизирал се е след 3 до 6 месеца и е продължил по

време на целия курс на лечение.

Рандомизирано, двойно-сляпо, паралелногрупово, нонинфериорно проучване, сравнява

относителната ефикасност на две различни дневни поддържащи дози лефлуномид 10 mg и

20 mg. От резултатите може да се заключи, че резултатите за ефикасност на поддържащата доза

от 20 mg са по-благоприятни, но от друга страна, резултатите за безопасност са в полза на

поддържащата доза от 10 mg.

Педиатрична популация

Лефлуномид е изследван в отделно мултицентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, активно-

контролирано изпитване при 94 пациенти (47 в група) с полиартикуларен тип ювенилен

ревматоиден артрит. Пациентите са на възраст 3-17

години, с активен полиартикуларен тип

РА, независимо от началото на заболяването и не са лекувани досега с метотрексат или

лефлуномид. В това изпитване, натоварващата доза и поддържащата доза на лефлуномид са

определени в три категории, в зависимост от теглото: <20 kg, 20-40 kg и >40 kg. След

16 седмици на лечение разликата в степента на отговор е статистически значима в полза на

метотрексат при ЮРА Определяне на подобрението (ОП) >30% (p

=0,02). При реагиралите,

този отговор е поддържан в продължение на 48 седмици (вж. точка 4.2).

Характерът на нежеланите събития на лефлуномид и метотрексат изглежда сходен, но дозата,

използвана при пациенти с по-ниско тегло, води до относително ниска експозиция (вж. точка

5.2). Тези данни не позволяват ефективна и безопасна препоръка за дозировка.

Псориатичен артрит

Ефикасността на Leflunomide Zentiva при лечение на псориатичен артрит е доказана при

контролирано, рандомизирано, двойно-сляпо проучване 3L01 при 188 пациенти с псориатичен

артрит, лекувани с 20 mg/ден. Продължителността на лечение е 6 месеца.

Лефлуномид 20 mg/ден е значително по-добър от плацебо за намаляване на артритните

симтоми при пациенти с псориатичен артрит: КОЛПА (Критерии за отговор към лечението на

псориатичен артрит) реагиралите са 59% в групата на лефлуномид и 29,7% в групата на

плацебо до 6 месеца (р<0,0001). Ефектът на лефлуномид върху подобряване на функцията и

намаляване на кожните лезии е умерен.

Постмаркетингови проучвания

Рандомизирано проучване оценява клинично ефикасната степен на отговор при нелекувани с

БМАЛС пациенти (n=121) с ранен РА, които са получавали 20 mg или 100 mg лефлуномид в

две паралелни групи, по време на началния тридневен двойносляп период. Началният период е

последван от тримесечен открит поддържащ период, по време на който и двете групи са

получавали лефлуномид в доза 20 mg дневно. Не е наблюдавано нарастване на общата полза в

изследваната популация при приложението на натоварваща схема на прилагане. Данните за

безопасност, получени от двете групи на лечение, са в съответствие с известния профил на

безопасност на лефлуномид, като честотата на стомашно-чревни нежелани събития и на

повишени чернодробни ензими е по-висока при пациентите, получаващи натоварваща доза от

100 mg лефлуномид.

5.2

Фармакокинетични свойства

Лефлуномид бързо се метаболизира до активния си метаболит, А771726 чрез “first pass”

метаболизъм (чрез отваряне на пръстена) в чревната стена и черния дроб. При проучване с

изотопно белязан

С-лефлуномид при трима здрави доброволци, не е намерен непроменен

лефлуномид в плазмата, урината или фекалиите. При други проучвания, рядко се откриват

количества непроменен лефлуномид в плазмата, в плазмени нива от порядъка на ng/ml.

Единственият радиоактивен метаболит в плазмата е А771726. Този метаболит е отговорен и за

ефектите на Leflunomide Zentiva in vivo.

Абсорбция

Данни за екскрецията от проучване с

С показват, че най-малко 82 до 95% от дозата се

абсорбира. Времето за достигане на максималната плазмена концентрация на А771726 е много

различно: между 1 и 24 часа след еднократно приемане. Лефлуномид може да се приема

едновременно с храна, тъй като степента на абсорбция е сравнима на гладно състояние и след

хранене. Поради извънредно дългия полуживот на А771726 (около 2 седмици), при клиничните

проучвания е използвана натоварваща доза от 100 mg за 3 дни за по-бързо достигане на

стационарни нива на А771726. Изчислено е, че без натоварваща доза за достигането на

стационарни плазмени концентрации ще са необходими почти два месеца приложение. При

проучвания с многократно приложение, при пациенти с ревматоиден артрит,

фармакокинетичните параметри на А771726 са линейни за дозовия диапазон от 5 до 25 mg. При

тези проучвания, клиничният ефект е пряко свързан с плазмената концентрация на А771726 и

на дневната доза на лефлуномид. При доза от 20 mg/дневно, средната плазмена концентрация

на А771726 в стационарно състояние е приблизително 35

g/ml. При стационарно състояние

плазмените нива са около 33-35 пъти по-високи, сравнени с тези при единична доза.

Разпределение

В човешката плазма А771726 се свързва екстензивно с протеините (албумините). Несвързаната

част е около 0,62%. Свързването на А771726 с плазмения албумин е линейно в рамките на

терапевтичните плазмени концентрации. То е леко намалено и вариабилно при пациенти с

ревматоиден артрит или хронична бъбречна недостатъчност. Екстензивното свързване на

А771726 с протеините може да доведе до изместване на други екстензивно свързани лекарства.

Проучвания in vitro за взаимодействие на ниво свързване с плазмените протеини с варфарин в

клинично значими концентрации не показват взаимодействия. Подобни проучвания с

ибупрофен и диклофенак също не показват изместване на А771726 от мястото му на свързване,

докато несвързаната фракция на А771726 се увеличава 2 до 3 пъти при наличие на толбутамид.

А771726 измества ибупрофен, диклофенак и толбутамид, но несвързаната фракция на тези

лекарствени продукти се увеличава само с 10 до 50%. Няма данни за клинично значение на

тези ефекти. Поради значителното си свързване с плазмените белтъци А771726 има нисък обем

на разпределение (около 11 литра). Не е установено преференциално поемане от еритроцитите.

Биотрансформация

Лефлуномид се метаболизира до един основен (А771726) и много други второстепенни

метаболити, включително TFMA (4-трифлуорометиланилин). Метаболитната

биотрансформация на лефлуномид до А771726 и последващият метаболизъм на А771726 не се

контролира от едининствен ензим и се извършва както в микрозомалната, така и в цитозолната

клетъчни фракции. Проучвания за взаимодействие с циметидин (неспецифичен инхибитор на

цитохром Р450) и рифампицин (неспецифичен цитохром Р450 индуктор) показват, че in vivo

CYP ензимите участват в метаболизма на лефлуномид само в малка степен.

Елиминиране

Елиминирането на А771726 е бавно и се характеризира с клирънс от порядъка на 31 ml/h.

Елиминационният полуживот е от порядъка на 2 седмици. След приложение на белязана с

изотоп доза лефлуномид, радиоактивността се отделя еднакво във фекалиите, вероятно чрез

елиминиране с жлъчката, и в урината. А771726 може да се открие в урината и фекалиите до

36 дни след еднократно приемане. Главните метаболити в урината са глюкурониди на

лефлуномид (главно в пробите от 0 до 24 часа) и оксанилово производно на А771726. Във

фекалиите се открива главно А771726.

Установено е, че при хора приложението на перорална суспензия активен въглен на прах или

колестирамин води до бързо и значително ускоряване на екскрецията на А771726 и намаляване

на плазмените концентрации (вж. точка 4.9). Това се дължи на стомашно-чревен механизъм на

отделяне и/или на прекъсване на ентеро-хепаталния цикъл.

Бъбречно увреждане

Лефлуномид е прилаган като единична перорална доза от 100 mg при 3 пациенти на

хемодиализа и 3 пациенти на продължителна перитонеална диализа (CAPD).

Фармакокинетиката на А771726 при пациенти на CAPD изглежда сходна с тази при здрави

доброволци. По-бързо елиминиране на А771726 е наблюдавано при пациентите на

хемодиализа, което не се дължи на екстракция на лекарствения продукт в диализата.

Чернодробно увреждане

Няма данни за лечение на пациенти с чернодробно увреждане. Активният метаболит А771726 е

свързан в голяма степен с протеините и се елиминира чрез чернодробен метаболизъм и жлъчна

секреция. Тези процеси може да бъдат повлияни от чернодробна дисфункция.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на А771726 след перорално приложение на лефлуномид е изследвана при

73 педиатрични пациенти с полиартикуларен тип ювенилен ревматоиден артрит (ЮРА) на

възраст от 3 до 17 години. Резултатите от популационен фармакокинетичен анализ на тези

проучвания показват, че педиатричните пациенти с телесно тегло <40 kg имат намалена

системна експозиция (измерена чрез C

) на А771726, подобно на възрастните пациенти с

ревматоиден артрит (вж. точка 4.2).

Старческа възраст

Фармакокинетичните данни при лица в старческа възраст (>65 години) са ограничени, но

съответстват на фармакокинетиката при по-младите възрастни.

5.3

Предклинични данни за безопасност

Лефлуномид, приложен перорално и интраперитонеално е изследван в проучвания за остра

токсичност при мишки и плъхове. Проучвания при многократно перорално приложение на

лефлуномид при мишки за период от 3 месеца, плъхове и кучета до 6 месеца и маймуни до

1 месец показват, че главните таргетни органи за токсично увреждане са костния мозък, кръвта,

гастроинтестиналния тракт, кожата, далака, тимуса и лимфните възли. Главните ефекти са

анемия, левкопения, намален брой на тромбоцитите и панмиелопатия и отразяват основния

механизъм на действие на веществото (потискане на синтезата на ДНК). При плъхове и кучета

са намерени телца на Heinz и/или Howell-Jolly. Другите ефекти, установени върху сърцето,

черния дроб, корнеята и респираторния тракт биха могли да се обяснят с инфекции вследствие

на имуносупресията. Токсичност при животните е установена при дози, еквивалентни на

терапевтичните дози при хора.

Лефлуномид не е мутагенен. Второстепенният метаболит TFMA (4-трифлуорометиланилин)

предизвиква кластогенност и точкови мутации in vitro, като липсват достатъчно данни дали той

може да предизвика този ефект in vivo.

При проучване за карциногенност при плъхове, лефлуномид не е показал карциногенен

потенциал. При проучване за карциногенност при мишки е наблюдавана по-висока честота на

злокачествен лимфом при мъжките в групата на най-висока доза, най-вероятно дължащ се на

имуносупресивния ефект на лефлуномид. При женски мишки е наблюдавано дозозависимо

увеличение на честотата на бронхиоло-алвеоларни аденоми и карциноми на белия дроб.

Значението на тези находки при мишки за клиничната употреба на лефлуномид не е

установено.

Лефлуномид няма антигенни свойства при животински модели.

Лефлуномид е ембриотоксичен и тератогенен при плъхове и зайци в рамките на

терапевтичните дози при хора и причинява нежелани реакции върху мъжките репродуктивни

органи при проучванията за токсичност при многократно приложение. Фертилитетът не е

намален.

6.

ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1

Списък на помощните вещества

Таблетно ядро:

Царевично нишесте

Повидон (Е1201)

Кросповидон (Е1202)

Силициев диоксид, колоиден безводен

Магнезиев стеарат (Е470b)

Лактоза монохидрат

Филмово покритие:

Талк (Е553b)

Хипромелоза (Е464)

Титаниев диоксид (Е171)

Макрогол 8000

6.2

Несъвместимости

Неприложимо

6.3

Срок на годност

3 години.

6.4

Специални условия на съхранение

Блистер:

Да се съхранява в оригиналната опаковка.

Бутилка:

Съхранявайте бутилката плътно затворена.

6.5

Вид и съдържание на опаковката

Блистер:

Алуминий/алуминиев блистер. Опаковки: 30 и 100 филмирани таблетки.

Бутилка:

100 ml HDPE бутилка с широко гърло, с капачка на винт с вграден контейнер за

изсушаване, съдържаща 30 или 100 филмирани таблетки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6

Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Няма специални изисквания за изхвърляне.

7.

ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Zentiva k.s.

U kabelovny 130

102 37 Prague 10

Чешка република

8.

НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/09/604/001-004

9.

ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА

УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 08 януари 2010 г.

Дата на последно подновяване: 08 януари 2015 г.

10.

ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската

агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/.

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Leflunomide Zentiva 20 mg филмирани таблетки

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка таблетка съдържа 20 mg лефлуномид (leflunomide).

Помощни вещества с известно действие

Всяка таблетка съдържа 72 mg лактоза монохидрат.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка

Жълтеникава до охра, триъгълна филмирана таблетка, с отпечатано ZBO от едната страна.

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Лефлуномид е показан за лечение на възрастни пациенти с:

активен ревматоиден артрит като “болест-модифициращо антиревматично

лекарствено средство” (БМАЛС)

активен псориатичен артрит.

Скорошно или едновременно лечение с хепатотоксични или хематотоксични БМАЛС (напр.

метотрексат) може да доведе до увеличен риск от сериозни нежелани реакции; следователно,

преди започване на лечението с лефлуномид, трябва внимателно да се прецени съотношението

полза/риск.

Нещо повече, смяната от лефлуномид на друго БМАЛС без спазване на очистващата процедура

(вж. точка 4.4), може да увеличи риска от сериозни нежелани реакции дори дълго време след

смяната.

4.2

Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да се започне и следи от специалисти с опит в лечението на ревматоиден

артрит и псориатичен артрит.

Едновременно трябва да се определят аланин аминотрансферазата (АЛАТ) или серумната

глутамат-пируват трансфераза (СГПТ) и пълна кръвна картина, включително диференциално

броене на белите кръвни клетки и броя на тромбоцитите, а после да се изследват със същата

честота:

преди започване на лефлуномид,

веднъж на две седмици през първите 6 месеца от лечението, и

веднъж на всеки 8 седмици след това (вж. точка 4.4).

Дозировка

При ревматоиден артрит: терапията с лефлуномид обикновено започва с натоварваща

доза от 100 mg един път дневно в продължение на 3 дни. Пропускането на натоварващата

доза може да намали риска от нежелани събития (вж. точка 5.1).

Препоръчителната поддържаща доза е 10 mg до 20 mg лефлуномид един път дневно, в

зависимост от тежестта (активността) на заболяването.

При псориатичен артрит: терапията с лефлуномид започва с натоварваща доза от 100 mg

един път дневно в продължение на 3 дни.

Препоръчителната поддържаща доза е 20 mg лефлуномид един път дневно (вж.

точка 5.1).

Терапевтичният ефект обикновено започва след 4 до 6 седмици и може допълнително да се

подобри за период от 4 до 6 месеца.

Не се препоръчва промяна на дозата при пациенти с лека бъбречна недостатъчност.

Не се изисква промяна на дозата при пациенти над 65-годишна възраст.

Педиатрична популация

Leflunomide Zentiva не се препоръчва за употреба при пациенти на възраст под 18 години, тъй

като ефикасността и безопасността при ювенилен ревматоиден артрит (ЮРА) не са установени

(вж. точки 5.1 и 5.2).

Начин на приложение

Таблетките Leflunomide Zentiva са за перорално приложение. Таблетките трябва да се

поглъщат цели с достатъчно количество течност. Степента на абсорбция на лефлуномид не се

повлиява, ако се приема с храна.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност (особено предшестващ синдром на Stevens-Johnson, токсична

епидермална некролиза, еритема мултиформе) към активното вещество, към главния

активен метаболит терифлуномид или към някое от помощните вещества, изброени в

точка 6.

Пациенти с увредена чернодробна функция.

Пациенти с тежки имунодефицитни състояния, напр. СПИН.

Пациенти със значително увредена функция на костния мозък или тежка анемия,

левкопения, неутропения или тромбоцитопения, поради причини, различни от

ревматоиден или псориатичен артрит.

Пациенти със сериозни инфекции (вж. точка 4.4).

Пациенти с умерена до тежка бъбречна недостатъчност, защото липсва достатъчно

клиничен опит при тази група пациенти.

Пациенти с тежка хипопротеинемия, напр. при нефротичен синдром.

Бременни жени или жени с детероден потенциал, които не използват подходяща

контрацепция по време на лечението с лефлуномид и след това докато плазмените нива

на активния метаболит са над 0,02 mg/l (вж. точка 4.6). Преди започване на лечението с

лефлуномид трябва да се изключи бременност.

Кърмещи жени (вж. точка 4.6).

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Едновременното приложение на хепатотоксични или хематотоксични БМАЛС (напр.

метотрексат) не се препоръчва.

Активният метаболит на лефлуномид, А771726, има дълъг полуживот, обикновено от 1 до

4 седмици. Могат да възникнат сериозни нежелани реакции (напр. хепатотоксичност,

хематотоксичност, или алергични реакции, вж. по-долу), дори ако лечението с лефлуномид е

било спряно. Следователно, когато възникне подобна токсичност или ако поради някаква друга

причина А771726 трябва да се отстрани бързо от организма, трябва да се спазва очистващата

процедура. Процедурата може да се повтори, ако е клинично необходимо.

За очистващата процедура и други препоръчителни мерки в случай на желана или

непредвидена бременност, вижте точка 4.6.

Чернодробни

реакции

Редки случаи на тежко чернодробно увреждане, включително случаи с фатален изход са били

съобщавани по време на лечението с лефлуномид. Повечето от случаите са възникнали през

първите 6 месеца на лечението.Често е налице съпътстваща терапия с други хепатотоксични

лекарствени продукти. Важно е да се следват точно препоръките за проследяване.

Трябва да се определи АЛАТ (СГПТ) преди започване на лефлуномид, а после да се изследва

със същата честота като пълната кръвна картина (на всеки две седмици) през първите шест

месеца от лечението, а след това веднъж на всеки 8 седмици.

При увеличение на АЛАТ (СГПТ) от 2 до 3 пъти над горната граница на нормата, може да се

обсъди намаляване на дозата от 20 mg на 10 mg, като трябва да бъде проведено ежеседмично

наблюдение. Ако увеличението на АЛАТ (СГПТ) е 2 пъти над нормата и персистира, или

увеличението е повече от 3 пъти над нормата, приемането на лефлуномид трябва се

преустанови и да се премине към очистващата процедура. Препоръчва се продължаване на

мониторирането на чернодробните ензими след преустановяване на лечението с лефлуномид

до нормализиране на ензимните нива.

Поради възможността за допълнителни хепатотоксични ефекти, се препоръчва употребата на

алкохол да се избягва по време на лечението с лефлуномид.

Тъй като активният метаболит на лефлуномид, А771726, се свързва в голяма степен с

протеините и се елиминира чрез чернодробен метаболизъм и жлъчна секреция, плазмените

нива на А771726 се очаква да бъдат повишени при пациенти с хипопротеинемия. Leflunomide

Zentiva е противопоказан при пациенти с тежка хипопротеинемия или увредена функция на

черния дроб (вж. точка 4.3).

Хематологични реакции

Едновременно с АЛАТ, трябва да се направи пълна кръвна картина, включително

диференциално броене на белите кръвни клетки и тромбоцитите, преди започване на лечението

с лефлуномид, както и веднъж на две седмици през първите 6 месеца от лечението и веднъж на

всеки 8 седмици след това.

При пациенти с предшестваща анемия, левкопения и/или тромбоцитопения, а така също и при

пациенти с увредена функция на костния мозък или при такива с риск от потискане на костния

мозък, рискът от хематологични нарушения е увеличен. Ако възникнат такива ефекти, трябва

да се вземе предвид очистване (вж. по-долу) за намаляване на плазмените нива на А771726.

В случай на тежки хематологични реакции, включително панцитопения, Leflunomide Zentiva и

всяка едновременна миелосупресивна терапия трябва да се спре и да се започне очистваща

процедура от лефлуномид.

Комбинация с други лечения

Употребата на лефлуномид с антималарийни препарати, използвани при ревматични

заболявания (напр. хлороквин и хидрокисхлороквин), интрамускулно или перорално злато,

D-пенициламин, азатиоприн и други имуносупресивни средства, включително инхибитори на

тумор-некротизиращ фактор-алфа, до момента не е достатъчно изследвана в рандомизирани

изпитвания (с изключение на метотрексат, вж. точка 4.5). Рискът, свързан с комбинираното

лечение, особено при продължително лечение, не е известен. Тъй като такова лечение може да

доведе до натрупваща се или дори до синергична токсичност (напр. хепато-или

хематотоксичност), комбинацията с друго БМАЛС (напр. метотрексат) не е препоръчителна.

Едновременното приложение на терифлуномид с лефлуномид не се препоръчва, тъй като

лефлуномид е изходното съединение на терифлуномид.

Преминаване към друго лечение

Тъй като лефлуномид се задържа дълго в организма, преминаването към друго БМАЛС (напр.

метотрексат) без извършване на очистващата процедура (вж. по-долу) може да засили

възможността от допълнителни рискове дори дълго време след смяната (кинетично

взаимодействие, органна токсичност).

По същия начин, скорошно лечение с хепатотоксични или хематотоксични лекарствени

продукти (напр. метотрексат) може да доведе до увеличени нежелани реакции; следователно,

преди започване на лечението с лефлуномид, трябва внимателно да се прецени съотношението

полза/риск и се препоръчва стриктно проследяване в началната фаза след смяната.

Кожни реакции

В случай на улцерозен стоматит, приложението на лефлуномид трябва да се преустанови.

Много редки случаи на синдром на Stevens-Johnson или токсична епидермална некролиза и

лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS) са съобщавани при

пациенти, лекувани с лефлуномид. Когато се наблюдават кожни и/или мукозни промени, които

пораждат подозрение за такива тежки реакции, Leflunomide Zentiva и всяка друга възможно

свързана терапия трябва да се преустанови и да се започне незабавно очистващата процедура

от лефлуномид. В такива случаи е необходимо пълно очистване. В такива случаи повторното

приемане на лефлуномид е противопоказано (вж. точка 4.3).

Има съобщения за пустулозен псориазис и влошаване на псориазис след употреба на

лефлуномид. Може да се обмисли преустановяване на лечението, като се вземат предвид

заболяването на пациента и анамнезата.

Инфекции

Известно е, че лекарствените продукти с имуносупресивни свойства - като лефлуномид - могат

да направят пациентите по-чувствителни към инфекции, включително опортюнистични

инфекции. Инфекциите могат да бъдат по-тежки по естество и следователно да изискват ранно

и енергично лечение. В случай, че възникне тежка неконтролируема инфекция, може да е

необходимо да се прекъсне лечението с лефлуномид и да се започне очистваща процедура,

както е описано по-долу.

Съобщавани са редки случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (PML) при

пациенти, приемащи лефлуномид заедно с други имуносупресори.

Преди започване на лечението, всички пациенти трябва да се изследват за активна и неактивна

(„латентна”) туберкулоза, съгласно локалните препоръки. Това може да включва медицинска

анамнеза, възможен предшестващ контакт с туберкулоза и/или подходящ скрининг, като

например рентгенография на белите дробове, туберкулинов тест и/или интерферон-гама тест,

както е приложимо. На предписващите лекари трябва да се напомня за риска от фалшиво

отрицателни резултати от туберкулиновия кожен тест, особено при пациенти, които са тежко

болни или имунокомпрометирани. Пациентите с анамнеза за туберкулоза трябва да се

проследяват внимателно поради възможността за реактивиране на инфекцията.

Респираторни реакции

Съобщава се за интерстициална белодробна болест, както и редки случаи на белодробна

хипертония по време на лечение с лефлуномид (вж. точка 4.8). Рискът от настъпването им

може да бъде повишен при пациенти с анамнеза за интерстициална белодробна болест.

Интерстициалната белодробна болест е потенциално фатално нарушение, което може да

възникне остро по време на терапията. Белодробните симптоми, като кашлица и задух, могат да

бъдат причина за преустановяване на лечението и подходящо последващо изследване.

Периферна невропатия

При пациенти, получаващи лефлуномид са съобщени случаи на периферна невропатия.

Повечето пациенти са се подобрили след прекратяване на лефлуномид. Наблюдава се обаче

широка вариабилност по отношение на крайнния изход, т.е. при някои пациенти невропатията

е отзвучала, а някои пациенти са имали персистиращи симптоми. Възраст над 60 години,

съпътстващи невротоксични лекарства и диабет могат да повишат риска от периферна

невропатия. Ако пациент, който приема Leflunomide Zentiva развие периферна невропатия,

трябва да се обсъди прекратяване на лечението с Leflunomide Zentiva и провеждане на

процедура за елиминиране на лекарствения продукт (вж. точка 4.4).

Колит

При пациентите, лекувани с лефлуномид, е съобщено за колит, включително микроскопичен

колит. Пациентите на лечение с лефлуномид, при които възниква необяснима хронична диария,

трябва да бъдат подложени на подходящи диагностични процедури.

Кръвно налягане

Кръвното налягане трябва да се измери преди началото на лечението с лефлуномид и

периодично след това.

Възпроизводство (препоръки към мъжете)

Мъжете пациенти трябва да бъдат наясно за възможна медиирана от мъжа фетална токсичност.

Трябва да бъде осигурена също подходяща контрацепция по време на лечението с лефлуномид.

Няма точни данни за риска от медиираната от мъжа фетална токсичност. Проучвания при

животни за оценка на този специфичен риск обаче, не са провеждани. За намаляване на всеки

възможен риск, мъжете желаещи да бъдат бащи, трябва да вземат предвид преустановяване на

употребата на лефлуномид и да приемат колестирамин 8 g 3 пъти дневно за 11 дни или 50 g

активен въглен на прах 4 пъти дневно за 11 дни.

И в двата случая плазмената концентрация на А771726 тогава трябва да се измери за пръв път.

След това плазмената концентрация на А771726 трябва да се определи отново след интервал от

поне 14 дни. Ако двете плазмени концентрации са под 0,02 mg/l и след период на изчакване

най-малко от 3 месеца, рискът от фетална токсичност е много нисък.

Очистваща процедура

Колестирамин в доза 8 g се прилага 3 пъти дневно. Алтернативно, 50 g активен въглен на прах

може да се приложи 4 пъти дневно. Продължителността на цялостното очистване обикновено е

11 дни. Продължителността може да се промени в зависимост от клиничните или лабораторни

показатели.

Лактоза

Leflunomide Zentiva съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна

непоносимост, Lapp лактазна недостатъчност или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва

да приемат този лекарствен продукт.

Влияние върху определянето на нивата на йонизиран калций

Възможно е измерването на нивата на йонизиран калций да покаже фалшиво понижени

стойности при лечение с лефлуномид и/или терифлуномид (активният метаболит на

лефлуномид) в зависимост от вида на използвания анализатор на йонизиран калций (напр.

кръвно-газов анализатор). Поради това при пациентите, лекувани с лефлуномид или

терифлуномид, е необходимо да се провери достоверността на измерените понижени нива на

йонизиран калций. В случай на съмнителни резултати се препоръчва да се определи общата

концентрация на албумин-коригиран калций в серума.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Увеличаване броя на нежеланите реакции може да се наблюдава при скорошна или

едновременна употреба на хепатотоксични или хематотоксични лекарствени продукти или

когато лечението с лефлуномид се последва от приемането на такива лекарствени продукти без

период на отмиване (вж. също упътването относно комбинация с други лечения, точка 4.4).

Следователно се препоръчва внимателно проследяване на чернодробните ензими и

хематологичните показатели в началната фаза при смяна на терапията.

Метотрексат

При малко (n=30) проучване с едновременно приложение на лефлуномид (10 до 20 mg дневно)

с метотрексат (10 до 25 mg седмично), е наблюдавано 2- до 3-кратно увеличение на

чернодробните ензими при 5 от 30 пациенти. Всички увеличения са отзвучали, 2 с

продължаване на двата лекарствени продукта и 3 след преустановяване на лефлуномид.

Увеличение, по-голямо от 3-пъти е наблюдавано при други 5 пациента. Всички те също са

отзвучали, 2 с продължаване на двата лекарствени продукта и 3 след преустановяване на

лефлуномид.

При пациенти с ревматоиден артрит не е установено фармакокинетично взаимодействие между

лефлуномид (10 до 20 mg дневно) и метотрексат (10 до 25 mg седмично).

Ваксинации

Няма клинични данни за ефикасността и безопасността на ваксинациите по време на лечение с

лефлуномид. Ваксинирането с живи атенюирани ваксини обаче, не се препоръчва. Дългият

полуживот на лефлуномид трябва да се има предвид, когато се планува приложение на жива

атенюирана ваксина след спиране на Leflunomide Zentiva.

Варфарин и други кумаринови антикоагуланти

Има съобщения за случаи на увеличено протромбиново време, когато лефлуномид и варфарин

се приемат едновременно. В клинично фармакологично проучване е наблюдавано

фармакодинамично взаимодействие с варфарин и A771726 (вж. по-долу). Поради това, при

едновременно приложение на варфарин или друг кумаринов антикоагулант, се препоръчва

внимателно проследяване на международното нормализирано съотношение (INR) и

наблюдение.

НСПВС/Кортикостероиди

Ако пациентът вече приема нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) и/или

кортикостероиди, те може да се продължат след започване на лечението с лефлуномид.

Ефект на други лекарствени продукти върху лефлуномид:

Холестирамин или активен въглен

Препоръчва се пациентите, приемащи лефлуномид да не се лекуват с колестирамин или

активен въглен на прах тъй като това води до бързо и значително намаляване на плазмената

концентрация на А771726 (активният метаболит на лефлуномид; вж. също точка 5). Счита се,

че механизмът се дължи на прекъсване на ентерохепаталния цикъл и/или на стомашно-

чревното отделяне на А771726.

CYP450 инхибитори и индуктори

Проучвания in vivo за инхибиране при човешки чернодробни микрозоми показват, че цитохром

Р450 (CYP) 1A2, 2C19 и 3A4 участват в метаболизма на лефлуномид. Проучване in vivo за

взаимодействие с лефлуномид и циметидин (неспецифичен слаб инхибитор на цитохром Р450

(CYP)) показва липса на значимо влияние върху експозицията на A771726. След едновременно

приложение на еднократна доза лефлуномид при пациенти, приемащи многократни дози

рифампицин (неспецифичен цитохром Р-450 индуктор), максималните нива на А771726 се

увеличават приблизително с 40%, докато AUC не се променя значително. Механизмът на този

ефект е неясен.

Ефект на лефлуномид върху други лекарствени продукти:

Перорални контрацептиви

При проучване, при което лефлуномид е прилаган едновременно с трифазни перорални

контрацептиви, съдържащи 30

g етинилестрадиол, на здрави жени доброволки, не е

наблюдавано намаляване на контрацептивната активност на противозачатъчното средство, а

фармакокинетиката на А771726 е в предвижданите граници. Наблюдавано е фармакокинетично

взаимодействие с перорални контрацептиви и A771726 (вж. по-долу).

Проведени са следните фармакокинетични и фармакодинамични проучвания за

взаимодействията с A771726 (главен активен метаболит на лефлуномид). Тъй като подобни

взаимодействия лекарство-лекарство не могат да се изключат за лефлуномид в

препоръчителните дози, следните резултати от изпитванията и препоръки трябва да се имат

предвид при пациенти, лекувани с лефлуномид:

Ефект върху репаглинид (субстрат на CYP2C8)

Наблюдавано е повишаване на средната C

и AUC на репаглинид (съответно 1,7- и 2,4-пъти),

след многократно приложение на A771726, което предполага че A771726 е инхибитор на

CYP2C8 in vivo. Ето защо се препоръчва проследяване на пациентите при едновременна

употреба на лекарствени продукти, които се метаболизират от CYP2C8, като например

репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, тъй като те могат да имат по-висока

експозиция.

Ефект върху кофеин (субстрат на CYP1A2)

Многократното приложение на A771726 намалява средната C

и AUC на кофеин (субстрат на

CYP1A2), съответно с 18% и 55%, което предполага че A771726 може да бъде слаб индуктор

на CYP1A2 in vivo. Поради това лекарствени продукти, които се метаболизират от CYP1A2

(като например дулоксетин, алосетрон, теофилин и тизанидин), трябва да се използват с

повишено внимание по време на лечението, тъй като това би могло да доведе до намаляване на

ефикасността на тези продукти.

Ефект върху субстрати на органичния анионен транспортер 3 (OAT3)

Наблюдавано е повишаване на средната C

и AUC на цефаклор (съответно 1,43- и 1,54-пъти)

след многократно приложение на A771726, което предполага че A771726 е инхибитор на OAT3

in vivo. Поради това е необходимо повишено внимание, когато се прилага едновременно със

субстрати на OAT3, като цефаклор, бензилпеницилин, ципрофлоксацин, индометацин,

кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин.

Ефект върху BCRP (протеин на резистентност на рак на гърдата) и/или субстрати на

органичния анионен транспортиращ полипептид B1 и B3 (OATP1B1/B3)

Наблюдавано е повишаване на средните C

и AUC на розувастатин (съответно 2,65- и

2,51-пъти) след многократно приложение на A771726. Въпреки това, не се наблюдава видимо

въздействие на това повишаване на плазмената експозиция на розувастатин върху активността

на HMG-CoA редуктазата. Ако се използват едновременно, дозата на розувастатин не трябва да

надхвърля 10 mg веднъж дневно. За други субстрати на BCRP (напр. метотрексат, топотекан,

сулфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) и семейството на OATP, особено инхибитори на

HMG-CoA редуктазата (напр. симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат,

натеглинид, репаглинид, рифампицин) едновременното приложение трябва също да се

извършва с повишено внимание. Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за признаци

и симптоми на прекомерна експозиция на лекарствените продукти и трябва да се има предвид

намаляване на дозата на тези лекарствени продукти.

Ефект върху перорални контрацептиви (0,03 mg етинилестрадиол и 0,15 mg левоноргестрел)

Наблюдавано е повишаване на средната C

и AUC

0-24

на етинилестрадиол (съответно 1,58- и

1,54-пъти) и C

и AUC

0-24

на левоноргестрел (съответно 1,33- и 1,41-пъти) след многократно

приложение на A771726. Въпреки че не се очаква това взаимодействие да повлияе

неблагоприятно ефикасността на пероралните контрацептиви, трябва да се обърне внимание на

вида на лечението с перорален контрацептив.

Ефект върху варфарин (субстрат на CYP2C9)

Многократното приложение на A771726 не е имало ефект върху фармакокинетиката на

S-варфарин, което показва, че A771726 не е инхибитор или индуктор на CYP2C9. Наблюдавано

е обаче намаление с 25% на максималното международно нормализирано съотношение (INR),

когато A771726 се прилага едновременно с варфарин, в сравнение със самостоятелно

приложение на варфарин. Ето защо, когато варфарин се прилага едновременно, се препоръчва

внимателно проследяване на INR и наблюдение.

4.6

Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Активният метаболит на лефлуномид, А771726 може да причини тежки малформации на

новороденото, ако се прилага по време на бременност. Leflunomide Zentiva е противопоказан по

време на бременност (вж. точка 4.3).

Жени c детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на и до

2 години след лечението (вж. “Период на изчакване” по-долу) или до 11 дни след лечението

(вж. скъсения “Период на очистване” по-долу).

Пациентката трябва да бъде уведомена, че ако има някакво забавяне на мензиса или някаква

друга причина да подозира бременност, тя трябва веднага да предупреди лекаря за

извършването на тестове за бременност, и ако са положителни, лекарят и пациентката трябва

да обсъдят риска за бременността. Възможно е чрез бързо намаляване на нивото на активния

метаболит в кръвта чрез започване на процедурата за елиминиране на лекарството, описана по-

долу, още при първото забавяне на мензиса да се намали риска за плода от лефлуномид.

При малко проспективно проучване при жени (n=64), забременели непланирано, докато са

приемали лефлуномид за не повече от три седмици след зачеването и с последваща процедура

за елиминиране на лекарството, не са наблюдавани значими разлики (p=0,13) в общата честота

на значими структурни дефекти (5,4%), в сравнение с която и да е от сравнителните групи

(4,2% в групата със заболяване [n=108] и 4,2% при здрави бременни жени [n=78]).

При жени, които приемат лефлуномид и искат да забременеят, се препоръчва една от следните

процедури, за да се констатира, че плодът не е изложен на токсични концентрации на А771726

(таргетна концентрация под 0,02 mg/l):

Период на изчакване

Може да се очаква плазмените нива на А771726 да бъдат над 0,02 mg/l за продължителен

период. Може да се очаква концентрацията да спадне под 0,02 mg/l около 2 години след

спиране на лечението с лефлуномид.

След 2-годишен период на изчакване, плазмената концентрация на А771726 се измерва за

първи път. След това плазмената концентрация на А771726 трябва да се определи отново след

интервал от поне 14 дни. Ако двете плазмени концентрации са под 0,02 mg/l, не се очаква

тератогенен риск.

За допълнителна информация относно изследването, моля, свържете се с Притежателя на

Разрешението за Употреба или с локалния му представител (вж. точка 7).

Очистваща процедура

След спиране на лечението с лефлуномид:

колестирамин 8 g се прилага 3 пъти дневно за период от 11 дни,

или 50 g активен въглен на прах се прилага 4 пъти дневно за период от 11 дни.

И п

ри двете процедури обаче, се изисква проверка с 2 отделни теста през интервал от поне

14 дни и период на изчакване от месец и половина между първата поява на плазмена

концентрация под 0,02 mg/l и оплождането.

Жените c детероден потенциал трябва да бъдат информирани, че се налага период на изчакване

от 2 години след спиране на лечението, преди те да може да забременяват. Ако периодът на

изчакване от приблизително 2 години, с използване на надеждна контрацепция се счита за

непрактичен, може да се препоръча профилактично назначаване на очистваща процедура.

И колестирамин, и активен въглен на прах могат да повлияят абсорбцията на естрогени и

прогестагени така, че надеждна контрацепция с перорални контрацептиви да не може да бъде

осигурена по време на очистващата процедура с колестирамин или активен въглен на прах.

Препоръчва се използване на алтернативни контрацептивни методи.

Кърмене

Проучванията при животни показват, че лефлуномид или неговите метаболити преминават в

млякото. Затова, кърмещите жени не трябва да приемат лефлуномид.

Фертилитет

Резултатите от проучванията върху фертилитета при животни не са показали ефект върху

мъжкия и женския фертилитет, но при проучванията за токсичност при многократно прилагане

са наблюдавани нежелани ефекти върху мъжките репродуктивни органи (вж. точка 5.3).

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

В случаи на нежелани реакции като замаяност, способността на пациентите да се концентрират

и да реагират правилно може да бъде нарушена. В такива случаи пациентите трябва да се

въздържат от шофиране и работа с машини.

4.8

Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

Най-често съобщаваните нежелани реакции при лефлуномид са: леко повишаване на кръвното

налягане, левкопения, парестезия, главоболие, замаяност, диария, гадене, повръщане,

нарушения на устната лигавица (напр. афтозен стоматит, язви в устата), коремна болка, засилен

косопад, екзема, обрив (включително макулопапулозен обрив), сърбеж, суха кожа,

теносиновит, повишаване на CPK, анорексия, загуба на тегло (обикновено незначима), астения,

леки алергични реакции и повишаване на чернодробните показатели (трансаминази (особено

АЛАТ), по-рядко гама-GT, алкална фосфатаза, билирубин).

Класификация на очакваните честоти:

Много чести (

1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до

<1/1 000); много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде

направена оценка).

При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват

в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Инфекции и инфестации

Редки:

тежки инфекции, включително сепсис, който може да бъде фатален

Както други средства с имуносупресивен потенциал, лефлуномид може да увеличи

податливостта към инфекции, включително опортюнистични инфекции (вж. също точка 4.4).

Следователно общата честота на инфекциите може да се увеличи (особено на ринит, бронхит и

пневмония).

Неоплазми-доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи)

Рискът от злокачественост, особено лимфопролиферативни нарушения е увеличен при

употребата на някои имуносупресори.

Нарушения на кръвта и лимфната система

Чести:

левкопения (левкоцити >2 g/l)

Нечести:

анемия, лека тромбоцитопения (тромбоцити <100 g/l)

Редки:

панцитопения (вероятно дължаща се на антипролиферативен механизъм),

левкопения (левкоцити <2 g/l), еозинофилия

Много редки:

агранулоцитоза

Скорошна, едновременна или последваща употреба на потенциално миелотоксични средства

може да бъде свързана с по-висок риск от хематологични реакции.

Нарушения на имунната система

Чести:

леки алергични реакции

Много редки:

тежки анафилактични/анафилактоидни реакции, васкулит, включително

кожен некротизиращ васкулит

Нарушения на метаболизма и храненето

Чести:

повишаване на СРК

Нечести:

хипокалемия, хиперлипидемия, хипофосфатемия

Редки:

повишаване на LDH

С неизвестна

честота:

хипоурикемия

Психични нарушения

Нечести:

тревожност

Нарушения на нервната система

Чести:

парестезия, главоболие, замайване, периферна невропатия

Сърдечни нарушения

Чести:

леко повишаване на кръвното налягане

Редки:

значително повишаване на кръвното налягане

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Редки:

интерстициална белодробна болест (включително интерстициален

пневмонит), която може да бъде фатална

С неизвестна

белодробна хипертония

честота:

Стомашно-чревни нарушения

Чести:

колит, включително микроскопичен колит, като например лимфоцитен

колит, колагенозен колит, диария, гадене, повръщане, увреждане на устната

лигавица (напр. афтозен стоматит, язви в устата), коремна болка

Нечести:

нарушения във вкуса

Много редки:

панкреатит

Хепатобилиарни нарушения

Чести:

повишаване на чернодробните показатели (трансаминази [особено АЛАТ],

по-рядко гама-GT, алкална фосфатаза, билирубин)

Редки:

хепатит, жълтеница/холестаза

Много редки:

тежко чернодробно увреждане като чернодробна недостатъчност и остра

чернодробна некроза, които могат да бъдат фатални

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести:

засилен косопад, екзема, обрив (включително макулопапулозен обрив),

сърбеж, суха кожа

Нечести:

уртикария

Много редки:

токсична епидермална некролиза, синдром на Stevens-Johnson, еритема

мултиформе

С неизвестна

кожен лупус еритематодес, пустулозен псориазис или влошаване на

честота:

псориазис, лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми

(DRESS)

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести:

теносиновит

Нечести:

скъсване на сухожилие

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

С неизвестна

бъбречна недостатъчност

честота:

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

С неизвестна

гранично (обратимо) понижаване на количеството на сперматозоидите,

общия

честота:

брой сперматозоиди и подвижността им

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Чести:

анорексия, загуба на тегло (обикновено незначима), астения

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за

лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка

подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в

Приложение V.

4.9

Предозиране

Симптоми

Има съобщения за случаи на хронично предозиране при пациенти, приемащи Leflunomide

Zentiva в дневни дози до пет пъти по-големи от препоръчителната дневна доза, и случаи на

остро предозиране при възрастни и деца. Няма съобщения за нежелани събития при по-

голямата част от случаите на предозиране. Нежеланите събития, съвместими с профила на

безопасност на лефлуномид са: коремна болка, гадене, диария, повишени чернодробни ензими,

анемия, левкопения, сърбеж и обрив.

Овладяване

В случай на предозиране или токсичност, се препоръчва приемането на колестирамин или

активен въглен за ускоряване на елиминирането. Колестирамин, приложен перорално в доза от

8 g три пъти дневно за 24 часа на трима здрави доброволци е намалил плазмените нива на

А771726 с около 40% за 24 часа и с 49% до 65% за 48 часа.

Доказано е, че приложението на активен въглен (прах, приготвен като суспензия) през устата

или чрез назогастрална сонда (50 g на всеки 6 часа за 24 часа), намалява плазмените

концентрации на активния метаболит А771726 с 37% за 24 часа и с 48% за 48 часа.

Тези очистващи процедури може да се повторят при клинична необходимост.

Проучвания при хемодиализа и CAPD (хронична амбулаторна перитонеална диализа) показват,

че А771726, основният метаболит на лефлуномид не може да се диализира.

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: селективни имуносупресори, ATC код: L04AA13

Фармакология при хора

Лефлуномид е болест-модифициращо антиревматично лекарствено средство с

антипролиферативни свойства.

Фармакология при животни

Лефлуномид е ефективен при модели на артрит и други автоимунни заболявания при животни,

а така също и при трансплантация, главно ако се приложи във фазата на сенсибилизиране. Той

има имуномодулиращи/имуносупресивни свойства, действа като антипролиферативно средство

с противовъзпалителни свойства. При животински модели на автоимунни заболявания

лефлуномид показва най-добър протективен ефект при приложение в ранната фаза на развитие

на заболяването.

In vivo той бързо и почти напълно се метаболизира до А771726, който е активен in vitro и се

предполага, че е отговорен за терапевтичния ефект.

Механизъм на действие

А771726, активният метаболит на лефлуномид, потиска ензима дихидрооротат дехидрогеназа

(DHODH) при хора и проявява антипролиферативно действие.

Клинична ефикасност и безопасност

Ревматоиден артрит

Ефикасността на Leflunomide Zentiva при лечение на ревматоиден артрит е доказана при 4

контролирани изпитвания (1 във фаза II и 3 във фаза III). При фаза II изпитването, проучване

YU203, 402 участници с активен ревматоиден артрит са рандомизирани на плацебо (n=102),

лефлуномид 5 mg (n=95), 10 mg (n=101), или 25 mg/дневно (n=104). Лечението е продължило

6 месеца.

Всички пациенти във фаза III изпитванията са приемали начална доза от 100 mg за три дни.

При проучването MN301, 358 участници с активен ревматоиден артрит са рандомизирани на

лефлуномид 20 mg дневно (n=133), сулфасалазин 2 g дневно (n=133) или плацебо (n=92).

Лечението е продължило 6 месеца.

Проучването MN303 е факултативно сляпо 6 месечно продължение на проучване MN301 без

плацебо група, при което се сравнява ефектът от 12 месечно приемане на лефлуномид и

сулфасалазин.

При проучването MN302, 999 участници с активен ревматоиден артрит са рандомизирани на

лефлуномид 20 mg/дневно (n=501) или метотрексат 7,5 mg/cедмично до 15 mg/седмично

(n=498). Добавянето на фолиева киселина е било по избор и е прилагано само при 10% от

пациентите. Лечението е продължило 12 месеца.

При проучване US301, 482 участници с активен ревматоиден артрит са рандомизирани на

лефлуномид 20 mg/дневно (n=182), метотрексат 7,5 mg/седмично до 15 mg/седмично (n=182),

или плацебо (n=118). Всички пациенти са получавали по 1

mg ф

олиева киселина два пъти

дневно. Лечението е продължило 12 месеца.

Лефлуномид в дневна доза най-малко 10 mg (10 до 25 mg в проучване YU203, 20 mg в

проучвания MN301 и US301) е показал статистически значимо по-добър ефект от плацебо при

намаляване на признаците и симптомите на ревматоидния артрит при всички 3 плацебо-

контролирани изпитвания. Степента на отговор на лечението по класификацията на ACR

(Американския колеж по ревматология), в проучването YU203 е 27,7% при плацебо, 31,9% при

5 mg, 50,5% при 10 mg и 54,5% при 25 mg/дневно. При фаза III изпитванията, степента на

отговор по ACR за лефлуномид 20 mg/дневно, спрямо плацебо е 54,6%, спрямо 28,6%

(проучване MN301) и 49,4%, спрямо 26,3% (проучване US301). След 12 месеца на активно

лечение, степента на отговор по ACR при пациентите на лефлуномид е 52,3% (проучвания

MN301/303), 50,5% (проучване MN302) и 49,4% (проучване US301), в сравнение с 53,8% при

пациентите на сулфасалазин (проучвания MN301/303), и метотрексат - 64,8% (проучване

MN302) и 43,9% (проучване US301). При проучване MN302 лефлуномид е значително по-слабо

ефективен от метотрексат. Обаче, при проучване US301 не са установени значими разлики

между лефлуномид и метотрексат, в първичните параметри за ефикасност. Не е наблюдавана

разлика между лефлуномид и сулфасалазин (проучване MN301). Ефектът от лечението с

лефлуномид се е проявил след 1 месец, стабилизирал се е след 3 до 6 месеца и е продължил по

време на целия курс на лечение.

Рандомизирано, двойно-сляпо, паралелногрупово, нонинфериорно проучване, сравнява

относителната ефикасност на две различни дневни поддържащи дози лефлуномид 10 mg и

20 mg. От резултатите може да се заключи, че резултатите за ефикасност на поддържащата доза

от 20 mg са по-благоприятни, но от друга страна, резултатите за безопасност са в полза на

поддържащата доза от 10 mg.

Педиатрична популация

Лефлуномид е изследван в отделно мултицентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, активно-

контролирано изпитване при 94 пациенти (47 в група) с полиартикуларен тип ювенилен

ревматоиден артрит. Пациентите са на възраст 3-17 години, с активен полиартикуларен тип

ЮРА, независимо от началото на заболяването и не са лекувани досега с метотрексат или

лефлуномид. В това изпитване, натоварващата доза и поддържащата доза на лефлуномид са

определени в три категории, в зависимост от теглото: <20

kg, 20-40

kg и >40 kg. След

16 седмици на лечение разликата в степента на отговор е статистически значима в полза на

метотрексат при ЮРА Определяне на подобрението (ОП) >30% (p

=0,02). При реагиралите,

този отговор е поддържан в продължение на 48 седмици (вж. точка 4.2).

Характерът на нежеланите събития на лефлуномид и метотрексат изглежда сходен, но дозата,

използвана при пациенти с по-ниско тегло, води до относително ниска експозиция (вж. точка

5.2). Тези данни не позволяват ефективна и безопасна препоръка за дозировка.

Псориатичен артрит

Ефикасността на Leflunomide Zentiva при лечение на псориатичен артрит е доказана при

контролирано, рандомизирано, двойно-сляпо проучване 3L01 при 188 пациенти с псориатичен

артрит, лекувани с 20 mg/ден. Продължителността на лечение е 6 месеца.

Лефлуномид 20 mg/ден е значително по-добър от плацебо за намаляване на артритните

симтоми при пациенти с псориатичен артрит: КОЛПА (Критерии за отговор към лечението на

псориатичен артрит) реагиралите са 59% в групата на лефлуномид и 29,7% в групата на

плацебо до 6 месеца (р<0,0001). Ефектът на лефлуномид върху подобряване на функцията и

намаляване на кожните лезии е умерен.

Постмаркетингови проучвания

Рандомизирано проучване оценява клинично ефикасната степен на отговор при нелекувани с

БМАЛС пациенти (n=121) с ранен РА, които са получавали 20 mg или 100 mg лефлуномид в

две паралелни групи, по време на началния тридневен двойносляп период. Началният период е

последван от тримесечен открит поддържащ период, по време на който и двете групи са

получавали лефлуномид в доза 20 mg дневно. Не е наблюдавано нарастване на общата полза в

изследваната популация при приложението на натоварваща схема на прилагане. Данните за

безопасност, получени от двете групи на лечение, са в съответствие с известния профил на

безопасност на лефлуномид, като честотата на стомашно-чревни нежелани събития и на

повишени чернодробни ензими е по-висока при пациентите, получаващи натоварваща доза от

100 mg лефлуномид.

5.2

Фармакокинетични свойства

Лефлуномид бързо се метаболизира до активния си метаболит, А771726 чрез “first pass”

метаболизъм (чрез отваряне на пръстена) в чревната стена и черния дроб. При проучване с

изотопно белязан

С-лефлуномид при трима здрави доброволци, не е намерен непроменен

лефлуномид в плазмата, урината или фекалиите. При други проучвания, рядко се откриват

количества непроменен лефлуномид в плазмата, в плазмени нива от порядъка на ng/ml.

Единственият радиоактивен метаболит в плазмата е А771726. Този метаболит е отговорен и за

ефектите на Leflunomide Zentiva in vivo.

Абсорбция

Данни за екскрецията от проучване с

С показват, че най-малко 82 до 95% от дозата се

абсорбира. Времето за достигане на максималната плазмена концентрация на А771726 е много

различно: между 1 и 24 часа след еднократно приемане. Лефлуномид може да се приема

едновременно с храна, тъй като степента на абсорбция е сравнима на гладно състояние и след

хранене. Поради извънредно дългия полуживот на А771726 (около 2 седмици), при клиничните

проучвания е използвана натоварваща доза от 100 mg за 3 дни за по-бързо достигане на

стационарни нива на А771726. Изчислено е, че без натоварваща доза за достигането на

стационарни плазмени концентрации ще са необходими почти два месеца приложение. При

проучвания с многократно приложение, при пациенти с ревматоиден артрит,

фармакокинетичните параметри на А771726 са линейни за дозовия диапазон от 5 до 25 mg. При

тези проучвания, клиничният ефект е пряко свързан с плазмената концентрация на А771726 и

на дневната доза на лефлуномид. При доза от 20 mg/дневно, средната плазмена концентрация

на А771726 в стационарно състояние е приблизително 35

g/ml. При стационарно състояние

плазмените нива са около 33-35 пъти по-високи, сравнени с тези при единична доза.

Разпределение

В човешката плазма А771726 се свързва екстензивно с протеините (албумините). Несвързаната

част е около 0,62%. Свързването на А771726 с плазмения албумин е линейно в рамките на

терапевтичните плазмени концентрации. То е леко намалено и вариабилно при пациенти с

ревматоиден артрит или хронична бъбречна недостатъчност. Екстензивното свързване на

А771726 с протеините може да доведе до изместване на други екстензивно свързани лекарства.

Проучвания in vitro за взаимодействие на ниво свързване с плазмените протеини с варфарин в

клинично значими концентрации не показват взаимодействия. Подобни проучвания с

ибупрофен и диклофенак също не показват изместване на А771726 от мястото му на свързване,

докато несвързаната фракция на А771726 се увеличава 2 до 3 пъти при наличие на толбутамид.

А771726 измества ибупрофен, диклофенак и толбутамид, но несвързаната фракция на тези

лекарствени продукти се увеличава само с 10 до 50%. Няма данни за клинично значение на

тези ефекти. Поради значителното си свързване с плазмените белтъци А771726 има нисък обем

на разпределение (около 11 литра). Не е установено преференциално поемане от еритроцитите.

Биотрансформация

Лефлуномид се метаболизира до един основен (А771726) и много други второстепенни

метаболити, включително TFMA (4-трифлуорометиланилин). Метаболитната

биотрансформация на лефлуномид до А771726 и последващият метаболизъм на А771726 не се

контролира от едининствен ензим и се извършва както в микрозомалната, така и в цитозолната

клетъчни фракции. Проучвания за взаимодействие с циметидин (неспецифичен инхибитор на

цитохром Р450) и рифампицин (неспецифичен цитохром Р450 индуктор) показват, че in vivo

CYP ензимите участват в метаболизма на лефлуномид само в малка степен.

Елиминиране

Елиминирането на А771726 е бавно и се характеризира с клирънс от порядъка на 31 ml/h.

Елиминационният полуживот е от порядъка на 2 седмици. След приложение на белязана с

изотоп доза лефлуномид, радиоактивността се отделя еднакво във фекалиите, вероятно чрез

елиминиране с жлъчката, и в урината. А771726 може да се открие в урината и фекалиите до

36 дни след еднократно приемане. Главните метаболити в урината са глюкурониди на

лефлуномид (главно в пробите от 0 до 24 часа) и оксанилово производно на А771726. Във

фекалиите се открива главно А771726.

Установено е, че при хора приложението на перорална суспензия активен въглен на прах или

колестирамин води до бързо и значително ускоряване на екскрецията на А771726 и намаляване

на плазмените концентрации (вж. точка 4.9). Това се дължи на стомашно-чревен механизъм на

отделяне и/или на прекъсване на ентеро-хепаталния цикъл.

Бъбречно увреждане

Лефлуномид е прилаган като единична перорална доза от 100 mg при 3 пациенти на

хемодиализа и 3 пациенти на продължителна перитонеална диализа (CAPD).

Фармакокинетиката на А771726 при пациенти на CAPD изглежда сходна с тази при здрави

доброволци. По-бързо елиминиране на А771726 е наблюдавано при пациентите на

хемодиализа, което не се дължи на екстракция на лекарствения продукт в диализата.

Чернодробно увреждане

Няма данни за лечение на пациенти с чернодробно увреждане. Активният метаболит А771726 е

свързан в голяма степен с протеините и се елиминира чрез чернодробен метаболизъм и жлъчна

секреция. Тези процеси може да бъдат повлияни от чернодробна дисфункция.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на А771726 след перорално приложение на лефлуномид е изследвана при

73 педиатрични пациенти с полиартикуларен тип ювенилен ревматоиден артрит (ЮРА) на

възраст от 3 до 17 години. Резултатите от популационен фармакокинетичен анализ на тези

проучвания показват, че педиатричните пациенти с телесно тегло <40 kg имат намалена

системна експозиция (измерена чрез C

) на А771726, подобно на възрастните пациенти с

ревматоиден артрит (вж. точка 4.2).

Старческа възраст

Фармакокинетичните данни при лица в старческа възраст (>65 години) са ограничени, но

съответстват на фармакокинетиката при по-младите възрастни.

5.3

Предклинични данни за безопасност

Лефлуномид, приложен перорално и интраперитонеално е изследван в проучвания за остра

токсичност при мишки и плъхове. Проучвания при многократно перорално приложение на

лефлуномид при мишки за период от 3 месеца, плъхове и кучета до 6 месеца и маймуни до

1 месец показват, че главните таргетни органи за токсично увреждане са костния мозък, кръвта,

гастроинтестиналния тракт, кожата, далака, тимуса и лимфните възли. Главните ефекти са

анемия, левкопения, намален брой на тромбоцитите и панмиелопатия и отразяват основния

механизъм на действие на веществото (потискане на синтезата на ДНК). При плъхове и кучета

са намерени телца на Heinz и/или Howell-Jolly. Другите ефекти, установени върху сърцето,

черния дроб, корнеята и респираторния тракт биха могли да се обяснят с инфекции вследствие

на имуносупресията. Токсичност при животните е установена при дози, еквивалентни на

терапевтичните дози при хора.

Лефлуномид не е мутагенен. Второстепенният метаболит TFMA (4-трифлуорометиланилин)

предизвиква кластогенност и точкови мутации in vitro, като липсват достатъчно данни дали той

може да предизвика този ефект in vivo.

При проучване за карциногенност при плъхове, лефлуномид не е показал карциногенен

потенциал. При проучване за карциногенност при мишки е наблюдавана по-висока честота на

злокачествен лимфом при мъжките в групата на най-висока доза, най-вероятно дължащ се на

имуносупресивния ефект на лефлуномид. При женски мишки е наблюдавано дозозависимо

увеличение на честотата на бронхиоло-алвеоларни аденоми и карциноми на белия дроб.

Значението на тези находки при мишки за клиничната употреба на лефлуномид не е

установено.

Лефлуномид няма антигенни свойства при животински модели.

Лефлуномид е ембриотоксичен и тератогенен при плъхове и зайци в рамките на

терапевтичните дози при хора и причинява нежелани реакции върху мъжките репродуктивни

органи при проучванията за токсичност при многократно приложение. Фертилитетът не е

намален.

6.

ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1

Списък на помощните вещества

Таблетно ядро:

Царевично нишесте

Повидон (Е1201)

Кросповидон (Е1202)

Силициев диоксид, колоиден безводен

Магнезиев стеарат (Е470b)

Лактоза монохидрат

Филмово покритие:

Талк (Е553b)

Хипромелоза (Е464)

Титаниев диоксид (Е171)

Макрогол 8000

Жълт железен оксид (E172)

6.2

Несъвместимости

Неприложимо

6.3

Срок на годност

3 години.

6.4

Специални условия на съхранение

Блистер:

Да се съхранява в оригиналната опаковка.

Бутилка:

Съхранявайте бутилката плътно затворена.

6.5

Вид и съдържание на опаковката

Блистер:

Алуминий/алуминиев блистер. Опаковки: 30 и 100 филмирани таблетки.

Бутилка:

100 ml HDPE бутилка с широко гърло, с капачка на винт с вграден контейнер за

изсушаване, съдържащи 30, 50 или 100 филмирани таблетки.

Не всички видове опаковки могат да бъдат пуснати в продажба.

6.6

Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Няма специални изисквания за изхвърляне.

7.

ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Zentiva k.s.

U kabelovny 130

102 37 Prague 10

Чешка република

8.

НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/09/604/005-009

9.

ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА

УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 08 януари 2010 г.

Дата на последно подновяване: 08 януари 2015 г.

10.

ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската

агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/.

1.

ИМЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИЯ ПРОДУКТ

Leflunomide Zentiva 100 mg филмирани таблетки

2.

КАЧЕСТВЕН И КОЛИЧЕСТВЕН СЪСТАВ

Всяка таблетка съдържа 100 mg лефлуномид (leflunomide).

Помощни вещества с известно действие:

Всяка таблетка съдържа 138,42 mg лактоза монохидрат.

За пълния списък на помощните вещества вижте точка 6.1.

3.

ЛЕКАРСТВЕНА ФОРМА

Филмирана таблетка

Бяла до белезникава, кръгла филмирана таблетка, с отпечатано ZBP от едната страна.

4.

КЛИНИЧНИ ДАННИ

4.1

Терапевтични показания

Лефлуномид е показан за лечение на възрастни пациенти с:

активен ревматоиден артрит като “болест-модифициращо антиревматично лекарствено

средство” (БМАЛС)

активен псориатичен артрит.

Скорошно или едновременно лечение с хепатотоксични или хематотоксични БМАЛС (напр.

метотрексат) може да доведе до увеличен риск от сериозни нежелани реакции; следователно,

преди започване на лечението с лефлуномид, трябва внимателно да се прецени съотношението

полза/риск.

Нещо повече, смяната от лефлуномид на друго БМАЛС без спазване на очистващата процедура

(вж. точка 4.4), може да увеличи риска от сериозни нежелани реакции дори дълго време след

смяната.

4.2

Дозировка и начин на приложение

Лечението трябва да се започне и следи от специалисти с опит в лечението на ревматоиден

артрит и псориатичен артрит.

Едновременно трябва да се определят аланин аминотрансферазата (АЛАТ) или серумната

глутамат-пируват трансфераза (СГПТ) и пълна кръвна картина, включително диференциално

броене на белите кръвни клетки и броя на тромбоцитите, а после да се изследват със същата

честота:

преди започване на лефлуномид,

веднъж на две седмици през първите 6 месеца от лечението, и

веднъж на всеки 8 седмици след това (вж. точка 4.4).

Дозировка

При ревматоиден артрит: терапията с лефлуномид обикновено започва с натоварваща

доза от 100 mg един път дневно в продължение на 3 дни. Пропускането на натоварващата

доза може да намали риска от нежелани събития (вж. точка 5.1).

Препоръчителната поддържаща доза е 10 mg до 20 mg лефлуномид един път дневно, в

зависимост от тежестта (активността) на заболяването.

При псориатичен артрит: терапията с лефлуномид започва с натоварваща доза от 100 mg

един път дневно в продължение на 3 дни.

Препоръчителната поддържаща доза е 20 mg лефлуномид един път дневно (вж.

точка 5.1).

Терапевтичният ефект обикновено започва след 4 до 6 седмици и може допълнително да се

подобри за период от 4 до 6 месеца.

Не се препоръчва промяна на дозата при пациенти с лека бъбречна недостатъчност.

Не се изисква промяна на дозата при пациенти над 65-годишна възраст.

Педиатрична популация

Leflunomide Zentiva не се препоръчва за употреба при пациенти на възраст под 18 години, тъй

като ефикасността и безопасността при ювенилен ревматоиден артрит (ЮРА) не са установени

(вж. точки 5.1 и 5.2).

Начин на приложение

Таблетките Leflunomide Zentiva са за перорално приложение. Таблетките трябва да се

поглъщат цели с достатъчно количество течност. Степента на абсорбция на лефлуномид не се

повлиява ако се приема с храна.

4.3

Противопоказания

Свръхчувствителност (особено предшестващ синдром на Stevens-Johnson, токсична

епидермална некролиза, еритема мултиформе) към активното вещество, към главния

активен метаболит терифлуномид или към някое от помощните вещества, изброени в

точка 6.1.

Пациенти с увредена чернодробна функция.

Пациенти с тежки имунодефицитни състояния, напр. СПИН.

Пациенти със значително увредена функция на костния мозък или тежка анемия,

левкопения, неутропения или тромбоцитопения, поради причини, различни от

ревматоиден или псориатичен артрит.

Пациенти със сериозни инфекции (вж. точка 4.4).

Пациенти с умерена до тежка бъбречна недостатъчност, защото липсва достатъчно

клиничен опит при тази група пациенти.

Пациенти с тежка хипопротеинемия, напр. при нефротичен синдром.

Бременни жени или жени с детероден потенциал, които не използват подходяща

контрацепция по време на лечението с лефлуномид и след това, докато плазмените нива

на активния метаболит са над 0,02 mg/l (вж. точка 4.6). Преди започване на лечението с

лефлуномид трябва да се изключи бременност.

Кърмещи жени (вж. точка 4.6).

4.4

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Едновременното приложение на хепатотоксични или хематотоксични БМАЛС (напр.

метотрексат) не се препоръчва.

Активният метаболит на лефлуномид, А771726, има дълъг полуживот, обикновено от 1 до

4 седмици. Могат да възникнат сериозни нежелани реакции (напр. хепатотоксичност,

хематотоксичност, или алергични реакции, вж. по-долу), дори ако лечението с лефлуномид е

било спряно. Следователно, когато възникне подобна токсичност или ако поради някаква друга

причина А771726 трябва да се отстрани бързо от организма, трябва да се спазва очистващата

процедура. Процедурата може да се повтори, ако е клинично необходимо.

За очистващата процедура и други препоръчителни мерки в случай на желана или

непредвидена бременност, вижте точка 4.6.

Чернодробни

реакции

Редки случаи на тежко чернодробно увреждане, включително случаи с фатален изход са били

съобщавани по време на лечението с лефлуномид. Повечето от случаите са възникнали през

първите 6 месеца на лечението.Често е налице съпътстваща терапия с други хепатотоксични

лекарствени продукти. Важно е да се следват точно препоръките за проследяване.

Трябва да се определи АЛАТ (СГПТ) преди започване на лефлуномид, а после да се изследва

със същата честота като пълната кръвна картина (на всеки две седмици) през първите шест

месеца от лечението, а след това веднъж на всеки 8 седмици.

При увеличение на АЛАТ (СГПТ) от 2 до 3 пъти над горната граница на нормата, може да се

обсъди намаляване на дозата от 20 mg на 10 mg, като трябва да бъде проведено ежеседмично

наблюдение. Ако увеличението на АЛАТ (СГПТ) е 2 пъти над нормата и персистира, или

увеличението е повече от 3 пъти над нормата, приемането на лефлуномид трябва се

преустанови и да се премине към очистващата процедура. Препоръчва се продължаване на

мониторирането на чернодробните ензими след преустановяване на лечението с лефлуномид

до нормализиране на ензимните нива.

Поради възможността за допълнителни хепатотоксични ефекти, се препоръчва употребата на

алкохол да се избягва по време на лечението с лефлуномид.

Тъй като активният метаболит на лефлуномид, А771726, се свързва в голяма степен с

протеините и се елиминира чрез чернодробен метаболизъм и жлъчна секреция, плазмените

нива на А771726 се очаква да бъдат повишени при пациенти с хипопротеинемия. Leflunomide

Zentiva е противопоказан при пациенти с тежка хипопротеинемия или увредена функция на

черния дроб (вж. точка 4.3).

Хематологични реакции

Едновременно с АЛАТ, трябва да се направи пълна кръвна картина, включително

диференциално броене на белите кръвни клетки и тромбоцитите, преди започване на лечението

с лефлуномид, както и веднъж на две седмици през първите 6 месеца от лечението и веднъж на

всеки 8 седмици след това.

При пациенти с предшестваща анемия, левкопения и/или тромбоцитопения, а така също и при

пациенти с увредена функция на костния мозък или при такива с риск от потискане на костния

мозък, рискът от хематологични нарушения е увеличен. Ако възникнат такива ефекти, трябва

да се вземе предвид очистване (вж. по-долу) за намаляване на плазмените нива на А771726.

В случай на тежки хематологични реакции, включително панцитопения, Leflunomide Zentiva и

всяка едновременна миелосупресивна терапия трябва да се спре и да се започне очистваща

процедура от лефлуномид.

Комбинация с други лечения

Употребата на лефлуномид с антималарийни препарати, използвани при ревматични

заболявания (напр. хлороквин и хидрокисхлороквин), интрамускулно или перорално злато,

D-пенициламин, азатиоприн и други имуносупресивни средства, включително инхибитори на

тумор-некротизиращ фактор-алфа, до момента не е достатъчно изследвана в рандомизирани

изпитвания (с изключение на метотрексат, вж. точка 4.5). Рискът, свързан с комбинираното

лечение, особено при продължително лечение, не е известен. Тъй като такова лечение може да

доведе до натрупваща се или дори до синергична токсичност (напр. хепато-или

хематотоксичност), комбинацията с друго БМАЛС (напр. метотрексат) не е препоръчителна.

Едновременното приложение на терифлуномид с лефлуномид не се препоръчва, тъй като

лефлуномид е изходното съединение на терифлуномид.

Преминаване към друго лечение

Тъй като лефлуномид се задържа дълго в организма, преминаването към друго БМАЛС (напр.

метотрексат) без извършване на очистващата процедура (вж. по-долу) може да засили

възможността от допълнителни рискове дори дълго време след смяната (кинетично

взаимодействие, органна токсичност).

По същия начин, скорошно лечение с хепатотоксични или хематотоксични лекарствени

продукти (напр. метотрексат) може да доведе до увеличени нежелани реакции; следователно,

преди започване на лечението с лефлуномид, трябва внимателно да се прецени съотношението

полза/риск и се препоръчва стриктно проследяване в началната фаза след смяната.

Кожни реакции

В случай на улцерозен стоматит, приложението на лефлуномид трябва да се преустанови.

Много редки случаи на синдром на Stevens-Johnson или токсична епидермална некролиза и

лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS) са съобщавани при

пациенти, лекувани с лефлуномид. Когато се наблюдават кожни и/или мукозни промени, които

пораждат подозрение за такива тежки реакции, Leflunomide Zentiva и всяка друга възможно

свързана терапия трябва да се преустанови и да се започне незабавно очистващата процедура

от лефлуномид. В такива случаи е необходимо пълно очистване. В такива случаи повторното

приемане на лефлуномид е противопоказано (вж. точка 4.3).

Има съобщения за пустулозен псориазис и влошаване на псориазис след употреба на

лефлуномид. Може да се обмисли преустановяване на лечението, като се вземат предвид

заболяването на пациента и анамнезата.

Инфекции

Известно е, че лекарствените продукти с имуносупресивни свойства - като лефлуномид - могат

да направят пациентите по-чувствителни към инфекции, включително опортюнистични

инфекции. Инфекциите могат да бъдат по-тежки по естество и следователно да изискват ранно

и енергично лечение. В случай, че възникне тежка неконтролируема инфекция, може да е

необходимо да се прекъсне лечението с лефлуномид и да се започне очистваща процедура,

както е описано по-долу.

Съобщавани са редки случаи на прогресивна мултифокална левкоенцефалопатия (PML) при

пациенти, приемащи лефлуномид заедно с други имуносупресори.

Преди започване на лечението, всички пациенти трябва да се изследват за активна и неактивна

(„латентна”) туберкулоза, съгласно локалните препоръки. Това може да включва медицинска

анамнеза, възможен предшестващ контакт с туберкулоза и/или подходящ скрининг, като

например рентгенография на белите дробове, туберкулинов тест и/или интерферон-гама тест,

както е приложимо. На предписващите лекари трябва да се напомня за риска от фалшиво

отрицателни резултати от туберкулиновия кожен тест, особено при пациенти, които са тежко

болни или имунокомпрометирани. Пациентите с анамнеза за туберкулоза трябва да се

проследяват внимателно поради възможността за реактивиране на инфекцията.

Респираторни реакции

Съобщава се за интерстициална белодробна болест, както и редки случаи на белодробна

хипертония по време на лечение с лефлуномид (вж. точка 4.8). Рискът от настъпването им

може да бъде повишен при пациенти с анамнеза за интерстициална белодробна болест.

Интерстициалната белодробна болест е потенциално фатално нарушение, което може да

възникне остро по време на терапията. Белодробните симптоми, като кашлица и задух, могат да

бъдат причина за преустановяване на лечението и подходящо последващо изследване.

Периферна невропатия

При пациенти, получаващи лефлуномид са съобщени случаи на периферна невропатия.

Повечето пациенти са се подобрили след прекратяване на лефлуномид. Наблюдава се обаче

широка вариабилност по отношение на крайнния изход, т.е. при някои пациенти невропатията

е отзвучала, а някои пациенти са имали персистиращи симптоми. Възраст над 60 години,

съпътстващи невротоксични лекарства и диабет могат да повишат риска от периферна

невропатия. Ако пациент, който приема Leflunomide Zentiva развие периферна невропатия,

трябва да се обсъди прекратяване на лечението с Leflunomide Zentiva и провеждане на

процедура за елиминиране на лекарствения продукт (вж. точка 4.4).

Колит

При пациентите, лекувани с лефлуномид, е съобщено за колит, включително микроскопичен

колит. Пациентите на лечение с лефлуномид, при които възниква необяснима хронична диария,

трябва да бъдат подложени на подходящи диагностични процедури.

Кръвно налягане

Кръвното налягане трябва да се измери преди началото на лечението с лефлуномид и

периодично след това.

Възпроизводство (препоръки към мъжете)

Мъжете пациенти трябва да бъдат наясно за възможна медиирана от мъжа фетална токсичност.

Трябва да бъде осигурена също подходяща контрацепция по време на лечението с лефлуномид.

Няма точни данни за риска от медиираната от мъжа фетална токсичност. Проучвания при

животни за оценка на този специфичен риск обаче, не са провеждани. За намаляване на всеки

възможен риск, мъжете желаещи да бъдат бащи, трябва да вземат предвид преустановяване на

употребата на лефлуномид и да приемат колестирамин 8 g 3 пъти дневно за 11 дни или 50 g

активен въглен на прах 4 пъти дневно за 11 дни.

И в двата случая плазмената концентрация на А771726 тогава трябва да се измери за пръв път.

След това плазмената концентрация на А771726 трябва да се определи отново след интервал от

поне 14 дни. Ако двете плазмени концентрации са под 0,02 mg/l и след период на изчакване

най-малко от 3 месеца, рискът от фетална токсичност е много нисък.

Очистваща процедура

Колестирамин в доза 8 g се прилага 3 пъти дневно. Алтернативно, 50 g активен въглен на прах

може да се приложи 4 пъти дневно. Продължителността на цялостното очистване обикновено е

11 дни. Продължителността може да се промени в зависимост от клиничните или лабораторни

показатели.

Лактоза

Leflunomide Zentiva съдържа лактоза. Пациенти с редки наследствени проблеми на галактозна

непоносимост, Lapp лактазна недостатъчност или глюкозо-галактозна малабсорбция не трябва

да приемат този лекарствен продукт.

Влияние върху определянето на нивата на йонизиран калций

Възможно е измерването на нивата на йонизиран калций да покаже фалшиво понижени

стойности при лечение с лефлуномид и/или терифлуномид (активният метаболит на

лефлуномид) в зависимост от вида на използвания анализатор на йонизиран калций (напр.

кръвно-газов анализатор). Поради това при пациентите, лекувани с лефлуномид или

терифлуномид, е необходимо да се провери достоверността на измерените понижени нива на

йонизиран калций. В случай на съмнителни резултати се препоръчва да се определи общата

концентрация на албумин-коригиран калций в серума.

4.5

Взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни.

Увеличаване броя на нежеланите реакции може да се наблюдава при скорошна или

едновременна употреба на хепатотоксични или хематотоксични лекарствени продукти или

когато лечението с лефлуномид се последва от приемането на такива лекарствени продукти без

период на отмиване (вж. също упътването относно комбинация с други лечения, точка 4.4).

Следователно се препоръчва внимателно проследяване на чернодробните ензими и

хематологичните показатели в началната фаза при смяна на терапията.

Метотрексат

При малко (n=30) проучване с едновременно приложение на лефлуномид (10 до 20 mg дневно)

с метотрексат (10 до 25 mg седмично), е наблюдавано 2- до 3-кратно увеличение на

чернодробните ензими при 5 от 30 пациенти. Всички увеличения са отзвучали, 2 с

продължаване на двата лекарствени продукта и 3 след преустановяване на лефлуномид.

Увеличение, по-голямо от 3-пъти е наблюдавано при други 5 пациента. Всички те също са

отзвучали, 2 с продължаване на двата лекарствени продукта и 3 след преустановяване на

лефлуномид.

При пациенти с ревматоиден артрит не е установено фармакокинетично взаимодействие между

лефлуномид (10 до 20 mg дневно) и метотрексат (10 до 25 mg седмично).

Ваксинации

Няма клинични данни за ефикасността и безопасността на ваксинациите по време на лечение с

лефлуномид. Ваксинирането с живи атенюирани ваксини обаче, не се препоръчва. Дългият

полуживот на лефлуномид трябва да се има предвид, когато се планува приложение на жива

атенюирана ваксина след спиране на Leflunomide Zentiva.

Варфарин и други кумаринови антикоагуланти

Има съобщения за случаи на увеличено протромбиново време, когато лефлуномид и варфарин

се приемат едновременно. В клинично фармакологично проучване е наблюдавано

фармакодинамично взаимодействие с варфарин и A771726 (вж. по-долу). Поради това, при

едновременно приложение на варфарин или друг кумаринов антикоагулант, се препоръчва

внимателно проследяване на международното нормализирано съотношение (INR) и

наблюдение.

НСПВС/Кортикостероиди

Ако пациентът вече приема нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) и/или

кортикостероиди, те може да се продължат след започване на лечението с лефлуномид.

Ефект на други лекарствени продукти върху лефлуномид:

Холестирамин или активен въглен

Препоръчва се пациентите, приемащи лефлуномид да не се лекуват с колестирамин или

активен въглен на прах тъй като това води до бързо и значително намаляване на плазмената

концентрация на А771726 (активният метаболит на лефлуномид; вж. също точка 5). Счита се,

че механизмът се дължи на прекъсване на ентерохепаталния цикъл и/или на стомашно-

чревното отделяне на А771726.

CYP450 инхибитори и индуктори

Проучвания in vivo за инхибиране при човешки чернодробни микрозоми показват, че цитохром

Р450 (CYP) 1A2, 2C19 и 3A4 участват в метаболизма на лефлуномид. Проучване in vivo за

взаимодействие с лефлуномид и циметидин (неспецифичен слаб инхибитор на цитохром Р450

(CYP)) показва липса на значимо влияние върху експозицията на A771726. След едновременно

приложение на еднократна доза лефлуномид при пациенти, приемащи многократни дози

рифампицин (неспецифичен цитохром Р-450 индуктор), максималните нива на А771726 се

увеличават приблизително с 40%, докато AUC не се променя значително. Механизмът на този

ефект е неясен.

Ефект на лефлуномид върху други лекарствени продукти:

Перорални контрацептиви

При проучване, при което лефлуномид е прилаган едновременно с трифазни перорални

контрацептиви, съдържащи 30

g етинилестрадиол, на здрави жени доброволки, не е

наблюдавано намаляване на контрацептивната активност на противозачатъчното средство, а

фармакокинетиката на А771726 е в предвижданите граници. Наблюдавано е фармакокинетично

взаимодействие с перорални контрацептиви и A771726 (вж. по-долу).

Проведени са следните фармакокинетични и фармакодинамични проучвания за

взаимодействията с A771726 (главен активен метаболит на лефлуномид). Тъй като подобни

взаимодействия лекарство-лекарство не могат да се изключат за лефлуномид в

препоръчителните дози, следните резултати от изпитванията и препоръки трябва да се имат

предвид при пациенти, лекувани с лефлуномид:

Ефект върху репаглинид (субстрат на CYP2C8)

Наблюдавано е повишаване на средната C

и AUC на репаглинид (съответно 1,7- и 2,4-пъти),

след многократно приложение на A771726, което предполага че A771726 е инхибитор на

CYP2C8 in vivo. Ето защо се препоръчва проследяване на пациентите при едновременна

употреба на лекарствени продукти, които се метаболизират от CYP2C8, като например

репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, тъй като те могат да имат по-висока

експозиция.

Ефект върху кофеин (субстрат на CYP1A2)

Многократното приложение на A771726 намалява средната C

и AUC на кофеин (субстрат на

CYP1A2), съответно с 18% и 55%, което предполага че A771726 може да бъде слаб индуктор

на CYP1A2 in vivo. Поради това лекарствени продукти, които се метаболизират от CYP1A2

(като например дулоксетин, алосетрон, теофилин и тизанидин), трябва да се използват с

повишено внимание по време на лечението, тъй като това би могло да доведе до намаляване на

ефикасността на тези продукти.

Ефект върху субстрати на органичния анионен транспортер 3 (OAT3)

Наблюдавано е повишаване на средната C

и AUC на цефаклор (съответно 1,43- и 1,54-пъти)

след многократно приложение на A771726, което предполага че A771726 е инхибитор на OAT3

in vivo. Поради това е необходимо повишено внимание, когато се прилага едновременно със

субстрати на OAT3, като цефаклор, бензилпеницилин, ципрофлоксацин, индометацин,

кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин.

Ефект върху BCRP (протеин на резистентност на рак на гърдата) и/или субстрати на

органичния анионен транспортиращ полипептид B1 и B3 (OATP1B1/B3)

Наблюдавано е повишаване на средните C

и AUC на розувастатин (съответно 2,65- и

2,51-пъти) след многократно приложение на A771726. Въпреки това, не се наблюдава видимо

въздействие на това повишаване на плазмената експозиция на розувастатин върху активността

на HMG-CoA редуктазата. Ако се използват едновременно, дозата на розувастатин не трябва да

надхвърля 10 mg веднъж дневно. За други субстрати на BCRP (напр. метотрексат, топотекан,

сулфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) и семейството на OATP, особено инхибитори на

HMG-CoA редуктазата (напр. симвастатин, аторвастатин, правастатин, метотрексат,

натеглинид, репаглинид, рифампицин) едновременното приложение трябва също да се

извършва с повишено внимание. Пациентите трябва да се наблюдават внимателно за признаци

и симптоми на прекомерна експозиция на лекарствените продукти и трябва да се има предвид

намаляване на дозата на тези лекарствени продукти.

Ефект върху перорални контрацептиви (0,03 mg етинилестрадиол и 0,15 mg левоноргестрел)

Наблюдавано е повишаване на средната C

и AUC

0-24

на етинилестрадиол (съответно 1,58- и

1,54-пъти) и C

и AUC

0-24

на левоноргестрел (съответно 1,33- и 1,41-пъти) след многократно

приложение на A771726. Въпреки че не се очаква това взаимодействие да повлияе

неблагоприятно ефикасността на пероралните контрацептиви, трябва да се обърне внимание на

вида на лечението с перорален контрацептив.

Ефект върху варфарин (субстрат на CYP2C9)

Многократното приложение на A771726 не е имало ефект върху фармакокинетиката на

S-варфарин, което показва, че A771726 не е инхибитор или индуктор на CYP2C9. Наблюдавано

е обаче намаление с 25% на максималното международно нормализирано съотношение (INR),

когато A771726 се прилага едновременно с варфарин, в сравнение със самостоятелно

приложение на варфарин. Ето защо, когато варфарин се прилага едновременно, се препоръчва

внимателно проследяване на INR и наблюдение.

4.6

Фертилитет, бременност и кърмене

Бременност

Активният метаболит на лефлуномид, А771726 може да причини тежки малформации на

новороденото, ако се прилага по време на бременност. Leflunomide Zentiva е противопоказан по

време на бременност (вж. точка 4.3).

Жени c детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на и до

2 години след лечението (вж. “Период на изчакване” по-долу) или до 11 дни след лечението

(вж. скъсения “Период на очистване” по-долу).

Пациентката трябва да бъде уведомена, че ако има някакво забавяне на мензиса или някаква

друга причина да подозира бременност, тя трябва веднага да предупреди лекаря за

извършването на тестове за бременност, и ако са положителни, лекарят и пациентката трябва

да обсъдят риска за бременността. Възможно е чрез бързо намаляване на нивото на активния

метаболит в кръвта чрез започване на процедурата за елиминиране на лекарството, описана по-

долу, още при първото забавяне на мензиса да се намали риска за плода от лефлуномид.

При малко проспективно проучване при жени (n=64), забременели непланирано, докато са

приемали лефлуномид за не повече от три седмици след зачеването и с последваща процедура

за елиминиране на лекарството, не са наблюдавани значими разлики (p=0,13) в общата честота

на значими структурни дефекти (5,4%), в сравнение с която и да е от сравнителните групи

(4,2% в групата със заболяване [n=108] и 4,2% при здрави бременни жени [n=78]).

При жени, които приемат лефлуномид и искат да забременеят, се препоръчва една от следните

процедури, за да се констатира, че плодът не е изложен на токсични концентрации на А771726

(таргетна концентрация под 0,02 mg/l):

Период на изчакване

Може да се очаква плазмените нива на А771726 да бъдат над 0,02 mg/l за продължителен

период. Може да се очаква концентрацията да спадне под 0,02 mg/l около 2 години след

спиране на лечението с лефлуномид.

След 2-годишен период на изчакване, плазмената концентрация на А771726 се измерва за

първи път. След това плазмената концентрация на А771726 трябва да се определи отново след

интервал от поне 14 дни. Ако двете плазмени концентрации са под 0,02 mg/l, не се очаква

тератогенен риск.

За допълнителна информация относно изследването, моля, свържете се с Притежателя на

Разрешението за Употреба или с локалния му представител (вж. точка 7).

Очистваща процедура

След спиране на лечението с лефлуномид:

колестирамин 8 g се прилага 3 пъти дневно за период от 11 дни,

или 50 g активен въглен на прах се прилага 4 пъти дневно за период от 11 дни.

И при

двете процедури обаче, се изисква проверка с 2 отделни теста през интервал от поне

14 дни и период на изчакване от месец и половина между първата поява на плазмена

концентрация под 0,02 mg/l и оплождането.

Жените c детероден потенциал трябва да бъдат информирани, че се налага период на изчакване

от 2 години след спиране на лечението, преди те да може да забременяват. Ако периодът на

изчакване от приблизително 2 години, с използване на надеждна контрацепция се счита за

непрактичен, може да се препоръча профилактично назначаване на очистваща процедура.

И колестирамин, и активен въглен на прах могат да повлияят абсорбцията на естрогени и

прогестагени така, че надеждна контрацепция с перорални контрацептиви да не може да бъде

осигурена по време на очистващата процедура с колестирамин или активен въглен на прах.

Препоръчва се използване на алтернативни контрацептивни методи.

Кърмене

Проучванията при животни показват, че лефлуномид или неговите метаболити преминават в

млякото. Затова, кърмещите жени не трябва да приемат лефлуномид.

Фертилитет

Резултатите от проучванията върху фертилитета при животни не са показали ефект върху

мъжкия и женския фертилитет, но при проучванията за токсичност при многократно прилагане

са наблюдавани нежелани ефекти върху мъжките репродуктивни органи (вж. точка 5.3).

4.7

Ефекти върху способността за шофиране и работа с машини

В случаи на нежелани реакции като замаяност, способността на пациентите да се концентрират

и да реагират правилно може да бъде нарушена. В такива случаи пациентите трябва да се

въздържат от шофиране и работа с машини.

4.8

Нежелани лекарствени реакции

Обобщение на профила на безопасност

Най-често съобщаваните нежелани реакции при лефлуномид са: леко повишаване на кръвното

налягане, левкопения, парестезия, главоболие, замаяност, диария, гадене, повръщане,

нарушения на устната лигавица (напр. афтозен стоматит, язви в устата), коремна болка, засилен

косопад, екзема, обрив (включително макулопапулозен обрив), сърбеж, суха кожа,

теносиновит, повишаване на CPK, анорексия, загуба на тегло (обикновено незначима), астения,

леки алергични реакции и повишаване на чернодробните показатели (трансаминази (особено

АЛАТ), по-рядко гама-GT, алкална фосфатаза, билирубин)).

Класификация на очакваните честоти:

Много чести (

1/10); чести (≥1/100 до <1/10); нечести (≥1/1 000 до <1/100); редки (≥1/10 000 до

<1/1 000); много редки (<1/10 000), с неизвестна честота (от наличните данни не може да бъде

направена оценка).

При всяко групиране в зависимост от честотата, нежеланите лекарствени реакции се изброяват

в низходящ ред по отношение на тяхната сериозност.

Инфекции и инфестации

Редки:

тежки инфекции, включително сепсис, който може да бъде фатален

Както други средства с имуносупресивен потенциал, лефлуномид може да увеличи

податливостта към инфекции, включително опортюнистични инфекции (вж. също точка 4.4).

Следователно общата честота на инфекциите може да се увеличи (особено на ринит, бронхит и

пневмония).

Неоплазми-доброкачествени, злокачествени и неопределени (вкл. кисти и полипи)

Рискът от злокачественост, особено лимфопролиферативни нарушения е увеличен при

употребата на някои имуносупресори.

Нарушения на кръвта и лимфната система

Чести:

левкопения (левкоцити >2 g/l)

Нечести:

анемия, лека тромбоцитопения (тромбоцити <100 g/l)

Редки:

панцитопения (вероятно дължаща се на антипролиферативен механизъм),

левкопения (левкоцити <2 g/l), еозинофилия

Много редки:

агранулоцитоза

Скорошна, едновременна или последваща употреба на потенциално миелотоксични средства

може да бъде свързана с по-висок риск от хематологични реакции.

Нарушения на имунната система

Чести:

леки алергични реакции

Много редки:

тежки анафилактични/анафилактоидни реакции, васкулит, включително

кожен некротизиращ васкулит

Нарушения на метаболизма и храненето

Чести:

повишаване на СРК

Нечести:

хипокалемия, хиперлипидемия, хипофосфатемия

Редки:

повишаване на LDH

С неизвестна

честота:

хипоурикемия

Психични нарушения

Нечести:

тревожност

Нарушения на нервната система

Чести:

парестезия, главоболие, замайване, периферна невропатия

Сърдечни нарушения

Чести:

леко повишаване на кръвното налягане

Редки:

значително повишаване на кръвното налягане

Респираторни, гръдни и медиастинални нарушения

Редки:

интерстициална белодробна болест (включително интерстициален

пневмонит), която може да бъде фатална

С неизвестна

белодробна хипертония

честота:

Стомашно-чревни нарушения

Чести:

колит, включително микроскопичен колит, като например лимфоцитен

колит, колагенозен колит, диария, гадене, повръщане, увреждане на устната

лигавица (напр. афтозен стоматит, язви в устата), коремна болка

Нечести:

нарушения във вкуса

Много редки:

панкреатит

Хепатобилиарни нарушения

Чести:

повишаване на чернодробните показатели (трансаминази [особено АЛАТ],

по-рядко гама-GT, алкална фосфатаза, билирубин)

Редки:

хепатит, жълтеница/холестаза

Много редки:

тежко чернодробно увреждане като чернодробна недостатъчност и остра

чернодробна некроза, които могат да бъдат фатални

Нарушения на кожата и подкожната тъкан

Чести:

засилен косопад, екзема, обрив (включително макулопапулозен обрив),

сърбеж, суха кожа

Нечести:

уртикария

Много редки:

токсична епидермална некролиза, синдром на Stevens-Johnson, еритема

мултиформе

С неизвестна

кожен лупус еритематодес, пустулозен псориазис или влошаване на

честота:

псориазис, лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми

(DRESS)

Нарушения на мускулно-скелетната система и съединителната тъкан

Чести:

теносиновит

Нечести:

скъсване на сухожилие

Нарушения на бъбреците и пикочните пътища

С неизвестна

бъбречна недостатъчност

честота:

Нарушения на възпроизводителната система и гърдата

С неизвестна

гранично (обратимо) понижаване на количеството на сперматозоидите,

общия

честота:

брой сперматозоиди и подвижността им

Общи нарушения и ефекти на мястото на приложение

Чести:

анорексия, загуба на тегло (обикновено незначима), астения

Съобщаване на подозирани нежелани реакции

Съобщаването на подозирани нежелани реакции след разрешаване за употреба на лекарствения

продукт е важно. Това позволява да продължи наблюдението на съотношението полза/риск за

лекарствения продукт. От медицинските специалисти се изисква да съобщават всяка

подозирана нежелана реакция чрез национална система за съобщаване, посочена в

Приложение V.

4.9

Предозиране

Симптоми

Има съобщения за случаи на хронично предозиране при пациенти, приемащи Leflunomide

Zentiva в дневни дози до пет пъти по-големи от препоръчителната дневна доза, и случаи на

остро предозиране при възрастни и деца. Няма съобщения за нежелани събития при по-

голямата част от случаите на предозиране. Нежеланите събития, съвместими с профила на

безопасност на лефлуномид са: коремна болка, гадене, диария, повишени чернодробни ензими,

анемия, левкопения, сърбеж и обрив.

Овладяване

В случай на предозиране или токсичност, се препоръчва приемането на колестирамин или

активен въглен за ускоряване на елиминирането. Колестирамин, приложен перорално в доза от

8 g три пъти дневно за 24 часа на трима здрави доброволци е намалил плазмените нива на

А771726 с около 40% за 24 часа и с 49% до 65% за 48 часа.

Доказано е, че приложението на активен въглен (прах, приготвен като суспензия) през устата

или чрез назогастрална сонда (50 g на всеки 6 часа за 24 часа), намалява плазмените

концентрации на активния метаболит А771726 с 37% за 24 часа и с 48% за 48 часа.

Тези очистващи процедури може да се повторят при клинична необходимост.

Проучвания при хемодиализа и CAPD (хронична амбулаторна перитонеална диализа) показват,

че А771726, основният метаболит на лефлуномид не може да се диализира.

5.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ СВОЙСТВА

5.1

Фармакодинамични свойства

Фармакотерапевтична група: селективни имуносупресори, ATC код: L04AA13

Фармакология при хора

Лефлуномид е болест-модифициращо антиревматично лекарствено средство с

антипролиферативни свойства.

Фармакология при животни

Лефлуномид е ефективен при модели на артрит и други автоимунни заболявания при животни,

а така също и при трансплантация, главно ако се приложи във фазата на сенсибилизиране. Той

има имуномодулиращи/имуносупресивни свойства, действа като антипролиферативно средство

с противовъзпалителни свойства. При животински модели на автоимунни заболявания

лефлуномид показва най-добър протективен ефект при приложение в ранната фаза на развитие

на заболяването.

In vivo той бързо и почти напълно се метаболизира до А771726, който е активен in vitro и се

предполага, че е отговорен за терапевтичния ефект.

Механизъм на действие

А771726, активният метаболит на лефлуномид, потиска ензима дихидрооротат дехидрогеназа

(DHODH) при хора и проявява антипролиферативно действие.

Клинична ефикасност и безопасност

Ревматоиден артрит

Ефикасността на Leflunomide Zentiva при лечение на ревматоиден артрит е доказана при 4

контролирани изпитвания (1 във фаза II и 3 във фаза III). При фаза II изпитването, проучване

YU203, 402 участници с активен ревматоиден артрит са рандомизирани на плацебо (n=102),

лефлуномид 5 mg (n=95), 10 mg (n=101), или 25 mg/дневно (n=104). Лечението е продължило

6 месеца.

Всички пациенти във фаза III изпитванията са приемали начална доза от 100 mg за три дни.

При проучването MN301, 358 участници с активен ревматоиден артрит са рандомизирани на

лефлуномид 20 mg дневно (n=133), сулфасалазин 2 g дневно (n=133) или плацебо (n=92).

Лечението е продължило 6 месеца.

Проучването MN303 е факултативно сляпо 6 месечно продължение на проучване MN301 без

плацебо група, при което се сравнява ефектът от 12 месечно приемане на лефлуномид и

сулфасалазин.

При проучването MN302, 999 участници с активен ревматоиден артрит са рандомизирани на

лефлуномид 20 mg/дневно (n=501) или метотрексат 7,5 mg/cедмично до 15 mg/седмично

(n=498). Добавянето на фолиева киселина е било по избор и е прилагано само при 10% от

пациентите. Лечението е продължило 12 месеца.

При проучване US301, 482 участници с активен ревматоиден артрит са рандомизирани на

лефлуномид 20 mg/дневно (n=182), метотрексат 7,5 mg/седмично до 15 mg/седмично (n=182),

или плацебо (n=118). Всички пациенти са получавали по 1

mg ф

олиева киселина два пъти

дневно. Лечението е продължило 12 месеца.

Лефлуномид в дневна доза най-малко 10 mg (10 до 25 mg в проучване YU203, 20 mg в

проучвания MN301 и US301) е показал статистически значимо по-добър ефект от плацебо при

намаляване на признаците и симптомите на ревматоидния артрит при всички 3 плацебо-

контролирани изпитвания. Степента на отговор на лечението по класификацията на ACR

(Американския колеж по ревматология), в проучването YU203 е 27,7% при плацебо, 31,9% при

5 mg, 50,5% при 10 mg и 54,5% при 25 mg/дневно. При фаза III изпитванията, степента на

отговор по ACR за лефлуномид 20 mg/дневно, спрямо плацебо е 54,6%, спрямо 28,6%

(проучване MN301) и 49,4%, спрямо 26,3% (проучване US301). След 12 месеца на активно

лечение, степента на отговор по ACR при пациентите на лефлуномид е 52,3% (проучвания

MN301/303), 50,5% (проучване MN302) и 49,4% (проучване US301), в сравнение с 53,8% при

пациентите на сулфасалазин (проучвания MN301/303), и метотрексат - 64,8% (проучване

MN302) и 43,9% (проучване US301). При проучване MN302 лефлуномид е значително по-слабо

ефективен от метотрексат. Обаче, при проучване US301 не са установени значими разлики

между лефлуномид и метотрексат, в първичните параметри за ефикасност. Не е наблюдавана

разлика между лефлуномид и сулфасалазин (проучване MN301). Ефектът от лечението с

лефлуномид се е проявил след 1 месец, стабилизирал се е след 3 до 6 месеца и е продължил по

време на целия курс на лечение.

Рандомизирано, двойно-сляпо, паралелногрупово, нонинфериорно проучване, сравнява

относителната ефикасност на две различни дневни поддържащи дози лефлуномид 10 mg и

20 mg. От резултатите може да се заключи, че резултатите за ефикасност на поддържащата доза

от 20 mg са по-благоприятни, но от друга страна, резултатите за безопасност са в полза на

поддържащата доза от 10 mg.

Педиатрична популация

Лефлуномид е изследван в отделно мултицентрово, рандомизирано, двойно-сляпо, активно-

контролирано изпитване при 94 пациенти (47 в група) с полиартикуларен тип ювенилен

ревматоиден артрит. Пациентите са на възраст 3-17 години, с активен полиартикуларен тип

ЮРА, независимо от началото на заболяването и не са лекувани досега с метотрексат или

лефлуномид. В това изпитване, натоварващата доза и поддържащата доза на лефлуномид са

определени в три категории, в зависимост от теглото: <20

kg, 20-40

kg и >40 kg. След

16 седмици на лечение разликата в степента на отговор е статистически значима в полза на

метотрексат при ЮРА Определяне на подобрението (ОП) >30% (p

=0,02). При реагиралите,

този отговор е поддържан в продължение на 48 седмици (вж. точка 4.2).

Характерът на нежеланите събития на лефлуномид и метотрексат изглежда сходен, но дозата,

използвана при пациенти с по-ниско тегло, води до относително ниска експозиция (вж. точка

5.2). Тези данни не позволяват ефективна и безопасна препоръка за дозировка.

Псориатичен артрит

Ефикасността на Leflunomide Zentiva при лечение на псориатичен артрит е доказана при

контролирано, рандомизирано, двойно-сляпо проучване 3L01 при 188 пациенти с псориатичен

артрит, лекувани с 20 mg/ден. Продължителността на лечение е 6 месеца.

Лефлуномид 20 mg/ден е значително по-добър от плацебо за намаляване на артритните

симтоми при пациенти с псориатичен артрит: КОЛПА (Критерии за отговор към лечението на

псориатичен артрит) реагиралите са 59% в групата на лефлуномид и 29,7% в групата на

плацебо до 6 месеца (р<0,0001). Ефектът на лефлуномид върху подобряване на функцията и

намаляване на кожните лезии е умерен.

Постмаркетингови проучвания

Рандомизирано проучване оценява клинично ефикасната степен на отговор при нелекувани с

БМАЛС пациенти (n=121) с ранен РА, които са получавали 20 mg или 100 mg лефлуномид в

две паралелни групи, по време на началния тридневен двойносляп период. Началният период е

последван от тримесечен открит поддържащ период, по време на който и двете групи са

получавали лефлуномид в доза 20 mg дневно. Не е наблюдавано нарастване на общата полза в

изследваната популация при приложението на натоварваща схема на прилагане. Данните за

безопасност, получени от двете групи на лечение, са в съответствие с известния профил на

безопасност на лефлуномид, като честотата на стомашно-чревни нежелани събития и на

повишени чернодробни ензими е по-висока при пациентите, получаващи натоварваща доза от

100 mg лефлуномид.

5.2

Фармакокинетични свойства

Лефлуномид бързо се метаболизира до активния си метаболит, А771726 чрез “first pass”

метаболизъм (чрез отваряне на пръстена) в чревната стена и черния дроб. При проучване с

изотопно белязан

С-лефлуномид при трима здрави доброволци, не е намерен непроменен

лефлуномид в плазмата, урината или фекалиите. При други проучвания, рядко се откриват

количества непроменен лефлуномид в плазмата, в плазмени нива от порядъка на ng/ml.

Единственият радиоактивен метаболит в плазмата е А771726. Този метаболит е отговорен и за

ефектите на Leflunomide Zentiva in vivo.

Абсорбция

Данни за екскрецията от проучване с

С показват, че най-малко 82 до 95% от дозата се

абсорбира. Времето за достигане на максималната плазмена концентрация на А771726 е много

различно: между 1 и 24 часа след еднократно приемане. Лефлуномид може да се приема

едновременно с храна, тъй като степента на абсорбция е сравнима на гладно състояние и след

хранене. Поради извънредно дългия полуживот на А771726 (около 2 седмици), при клиничните

проучвания е използвана натоварваща доза от 100 mg за 3 дни за по-бързо достигане на

стационарни нива на А771726. Изчислено е, че без натоварваща доза за достигането на

стационарни плазмени концентрации ще са необходими почти два месеца приложение. При

проучвания с многократно приложение, при пациенти с ревматоиден артрит,

фармакокинетичните параметри на А771726 са линейни за дозовия диапазон от 5 до 25 mg. При

тези проучвания, клиничният ефект е пряко свързан с плазмената концентрация на А771726 и

на дневната доза на лефлуномид. При доза от 20 mg/дневно, средната плазмена концентрация

на А771726 в стационарно състояние е приблизително 35

g/ml. При стационарно състояние

плазмените нива са около 33-35 пъти по-високи, сравнени с тези при единична доза.

Разпределение

В човешката плазма А771726 се свързва екстензивно с протеините (албумините). Несвързаната

част е около 0,62%. Свързването на А771726 с плазмения албумин е линейно в рамките на

терапевтичните плазмени концентрации. То е леко намалено и вариабилно при пациенти с

ревматоиден артрит или хронична бъбречна недостатъчност. Екстензивното свързване на

А771726 с протеините може да доведе до изместване на други екстензивно свързани лекарства.

Проучвания in vitro за взаимодействие на ниво свързване с плазмените протеини с варфарин в

клинично значими концентрации не показват взаимодействия. Подобни проучвания с

ибупрофен и диклофенак също не показват изместване на А771726 от мястото му на свързване,

докато несвързаната фракция на А771726 се увеличава 2 до 3 пъти при наличие на толбутамид.

А771726 измества ибупрофен, диклофенак и толбутамид, но несвързаната фракция на тези

лекарствени продукти се увеличава само с 10 до 50%. Няма данни за клинично значение на

тези ефекти. Поради значителното си свързване с плазмените белтъци А771726 има нисък обем

на разпределение (около 11 литра). Не е установено преференциално поемане от еритроцитите.

Биотрансформация

Лефлуномид се метаболизира до един основен (А771726) и много други второстепенни

метаболити, включително TFMA (4-трифлуорометиланилин). Метаболитната

биотрансформация на лефлуномид до А771726 и последващият метаболизъм на А771726 не се

контролира от едининствен ензим и се извършва както в микрозомалната, така и в цитозолната

клетъчни фракции. Проучвания за взаимодействие с циметидин (неспецифичен инхибитор на

цитохром Р450) и рифампицин (неспецифичен цитохром Р450 индуктор) показват, че in vivo

CYP ензимите участват в метаболизма на лефлуномид само в малка степен.

Елиминиране

Елиминирането на А771726 е бавно и се характеризира с клирънс от порядъка на 31 ml/h.

Елиминационният полуживот е от порядъка на 2 седмици. След приложение на белязана с

изотоп доза лефлуномид, радиоактивността се отделя еднакво във фекалиите, вероятно чрез

елиминиране с жлъчката, и в урината. А771726 може да се открие в урината и фекалиите до

36 дни след еднократно приемане. Главните метаболити в урината са глюкурониди на

лефлуномид (главно в пробите от 0 до 24 часа) и оксанилово производно на А771726. Във

фекалиите се открива главно А771726.

Установено е, че при хора приложението на перорална суспензия активен въглен на прах или

колестирамин води до бързо и значително ускоряване на екскрецията на А771726 и намаляване

на плазмените концентрации (вж. точка 4.9). Това се дължи на стомашно-чревен механизъм на

отделяне и/или на прекъсване на ентеро-хепаталния цикъл.

Бъбречно увреждане

Лефлуномид е прилаган като единична перорална доза от 100 mg при 3 пациенти на

хемодиализа и 3 пациенти на продължителна перитонеална диализа (CAPD).

Фармакокинетиката на А771726 при пациенти на CAPD изглежда сходна с тази при здрави

доброволци. По-бързо елиминиране на А771726 е наблюдавано при пациентите на

хемодиализа, което не се дължи на екстракция на лекарствения продукт в диализата.

Чернодробно увреждане

Няма данни за лечение на пациенти с чернодробно увреждане. Активният метаболит А771726 е

свързан в голяма степен с протеините и се елиминира чрез чернодробен метаболизъм и жлъчна

секреция. Тези процеси може да бъдат повлияни от чернодробна дисфункция.

Педиатрична популация

Фармакокинетиката на А771726 след перорално приложение на лефлуномид е изследвана при

73 педиатрични пациенти с полиартикуларен тип ювенилен ревматоиден артрит (ЮРА) на

възраст от 3 до 17 години. Резултатите от популационен фармакокинетичен анализ на тези

проучвания показват, че педиатричните пациенти с телесно тегло <40 kg имат намалена

системна експозиция (измерена чрез C

) на А771726, подобно на възрастните пациенти с

ревматоиден артрит (вж. точка 4.2).

Старческа възраст

Фармакокинетичните данни при лица в старческа възраст (>65 години) са ограничени, но

съответстват на фармакокинетиката при по-младите възрастни.

5.3

Предклинични данни за безопасност

Лефлуномид, приложен перорално и интраперитонеално е изследван в проучвания за остра

токсичност при мишки и плъхове. Проучвания при многократно перорално приложение на

лефлуномид при мишки за период от 3 месеца, плъхове и кучета до 6 месеца и маймуни до

1 месец показват, че главните таргетни органи за токсично увреждане са костния мозък, кръвта,

гастроинтестиналния тракт, кожата, далака, тимуса и лимфните възли. Главните ефекти са

анемия, левкопения, намален брой на тромбоцитите и панмиелопатия и отразяват основния

механизъм на действие на веществото (потискане на синтезата на ДНК). При плъхове и кучета

са намерени телца на Heinz и/или Howell-Jolly. Другите ефекти, установени върху сърцето,

черния дроб, корнеята и респираторния тракт биха могли да се обяснят с инфекции вследствие

на имуносупресията. Токсичност при животните е установена при дози, еквивалентни на

терапевтичните дози при хора.

Лефлуномид не е мутагенен. Второстепенният метаболит TFMA (4-трифлуорометиланилин)

предизвиква кластогенност и точкови мутации in vitro, като липсват достатъчно данни дали той

може да предизвика този ефект in vivo.

При проучване за карциногенност при плъхове, лефлуномид не е показал карциногенен

потенциал. При проучване за карциногенност при мишки е наблюдавана по-висока честота на

злокачествен лимфом при мъжките в групата на най-висока доза, най-вероятно дължащ се на

имуносупресивния ефект на лефлуномид. При женски мишки е наблюдавано дозозависимо

увеличение на честотата на бронхиоло-алвеоларни аденоми и карциноми на белия дроб.

Значението на тези находки при мишки за клиничната употреба на лефлуномид не е

установено.

Лефлуномид няма антигенни свойства при животински модели.

Лефлуномид е ембриотоксичен и тератогенен при плъхове и зайци в рамките на

терапевтичните дози при хора и причинява нежелани реакции върху мъжките репродуктивни

органи при проучванията за токсичност при многократно приложение. Фертилитетът не е

намален.

6.

ФАРМАЦЕВТИЧНИ ДАННИ

6.1

Списък на помощните вещества

Таблетно ядро:

Царевично нишесте

Повидон (Е1201)

Кросповидон (Е1202)

Талк (Е553b)

Силициев диоксид, колоиден безводен

Магнезиев стеарат (Е470b)

Лактоза монохидрат

Филмово покритие:

Талк (Е553b)

Хипромелоза (Е464)

Титаниев диоксид (Е171)

Макрогол 8000

6.2

Несъвместимости

Неприложимо

6.3

Срок на годност

3 години.

6.4

Специални условия на съхранение

Да се съхранява в оригиналната опаковка.

6.5

Вид и съдържание на опаковката

Алуминий/алуминиев блистер. Опаковка: 3 филмирани таблетки.

6.6

Специални предпазни мерки при изхвърляне и работа

Няма специални изисквания за изхвърляне.

7.

ПРИТЕЖАТЕЛ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

Zentiva k.s.

U kabelovny 130

102 37 Prague 10

Чешка република

8.

НОМЕР(А) НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА УПОТРЕБА

EU/1/09/604/010

9.

ДАТА НА ПЪРВО РАЗРЕШАВАНЕ/ПОДНОВЯВАНЕ НА РАЗРЕШЕНИЕТО ЗА

УПОТРЕБА

Дата на първо разрешаване: 08 януари 2010 г.

Дата на последно подновяване: 08 януари 2015 г

10.

ДАТА НА АКТУАЛИЗИРАНЕ НА ТЕКСТА

Подробна информация за този лекарствен продукт е предоставена на уебсайта на Европейската

агенция по лекарствата http://www.ema.europa.eu/.

Official address

Domenico Scarlattilaan 6

1083 HS Amsterdam

The Netherlands

An agency of the European Union

Address for visits and deliveries

Refer to www.ema.europa.eu/how-to-find-us

Send us a question

Go to www.ema.europa.eu/contact

Telephone

+31 (0)88 781 6000

© European Medicines Agency, 2019. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/895559/2018

EMEA/H/C/001129

Leflunomide Zentiva

(leflunomide)

Общ преглед на Leflunomide Zentiva и защо е разрешен за употреба в ЕС

Какво представлява Leflunomide Zentiva и за какво се използва?

Leflunomide Zentiva е лекарство, използвано за лечение на възрастни с активен ревматоиден

артрит (заболяване на имунната система, което причинява възпаление на ставите) или активен

псориатичен артрит (заболяване, което води до образуване на червени, люспести петна по

кожата и причинява възпаление на ставите). Лекарството съдържа активното вещество

лефлуномид (leflunomide).

Как се използва Leflunomide Zentiva?

Leflunomide Zentiva се предлага под формата на таблетки (10 mg, 20 mg и 100 mg). Отпуска се по

лекарско предписание и лечението следва да се започне и да се контролира от специалист, който

има опит в лечението на ревматоиден артрит и псориатичен артрит. Преди да предпише

Leflunomide Zentiva и редовно по време на лечението, лекарят трябва да извърши изследвания на

кръвта, за да провери черния дроб, броя на белите кръвни клетки и броя на тромбоцитите на

пациента.

Лечението с Leflunomide Zentiva обикновено започва с „натоварваща доза“ от 100 mg веднъж

дневно в продължение на 3 дни, последвана от поддържаща доза. Препоръчителната поддържаща

доза е 10 до 20 mg веднъж дневно за пациенти с ревматоиден артрит и 20 mg веднъж дневно за

пациенти с псориатичен артрит. Ефектът от лекарството обикновено се проявява след 4 до

6 седмици. Неговият ефект може да се засили допълнително за период до 6 месеца.

За повече информация относно употребата на Leflunomide Zentiva вижте листовката или се

свържете с Вашия лекар или фармацевт.

Как действа Leflunomide Zentiva?

Активното вещество в Leflunomide Zentiva, лефлуномид, е имуносупресант. То намалява

възпалението, като потиска производството на имунните клетки, наречени „лимфоцити“, които

предизвикват възпалението. Лефлуномид постига това като блокира ензима, наречен

„дихидрооротат дехидрогеназа“, който е необходим за увеличаването на броя на лимфоцитите.

С предишно наименование Leflunomide Winthrop.

Leflunomide Zentiva0F (leflunomide)

EMA/895559/2018

Страница 2/3

При наличие на по-малко лимфоцити възпалението е по-слабо, което помага да се овладеят

симптомите на артрита.

Какви ползи от Leflunomide Zentiva са установени в проучванията?

Ревматоиден артрит

За ревматоиден артрит Leflunomide Zentiva е проучен в 4 основни проучвания, обхващащи над

2 000 пациенти, в които е сравнен с плацебо (сляпо лечение) или с метотрексат или

сулфасалазин (други лекарства, използвани за лечение на ревматоиден артрит). Две от

проучванията продължават 6 месеца, а другите две — 1 година. След това двете по-дълги

проучвания са удължени, като пациентите продължават да приемат лекарствата най-малко още

1 година.

Резултатите показват, че Leflunomide Zentiva е по-ефективен от плацебо и толкова ефективен,

колкото сулфасалазин. Между 49 и 55 % от пациентите, приемащи Leflunomide Zentiva, се

повлияват от лечението в сравнение с 26 до 28 % от пациентите, приемащи плацебо, и 54 % от

тези, приемащи сулфасалазин. Тези резултати се потвърждават от дългосрочните проучвания.

През първата година от лечението Leflunomide Zentiva е също толкова ефективен, колкото

метотрексат, но само когато е приеман с фолиева киселина (вид витамин B). В дългосрочното

проучване Leflunomide Zentiva не е толкова ефективен, колкото метотрексат.

Псориатичен артрит

За псориатичен артрит проучване при 186 пациенти показва, че Leflunomide Zentiva е по-

ефективен от плацебо в продължение на 6 месеца: 59 % от пациентите, приемащи Leflunomide

Zentiva, се повлияват от лечението в сравнение с 30 % от пациентите, приемащи плацебо.

Какви са рисковете, свързани с Leflunomide Zentiva?

Най-честите нежелани реакции при Leflunomide Zentiva (които може да засегнат не повече от 1 на

10 души) са левкопения (понижен брой на белите кръвни клетки), леки алергични реакции,

увеличени нива на креатин фосфокиназа (маркер за мускулно увреждане), парестезия

(необичайни усещания като изтръпване), периферна невропатия (увреждане на нервите на

ръцете и краката), главоболие, замайване, леко повишаване на кръвното налягане, колит

(възпаление на дебелото черво), диария, гадене (позиви за повръщане), повръщане, възпаление

на лигавицата на устата, като афти, абдоминална (коремна) болка, повишени нива на

чернодробните ензими, косопад, екзема, обрив, пруритус (сърбеж), суха кожа, теносиновит

(възпаление на обвивката около сухожилията), загуба на апетит, загуба на тегло и астения (

слабост). За пълния списък на нежеланите реакции при Leflunomide Zentiva вижте листовката.

Leflunomide Zentiva не трябва да се използва при пациенти с:

чернодробно заболяване;

тежки имунодефицитни състояния, например синдром на придобита имунна недостатъчност

(СПИН);

увредена функция на костния мозък или нисък брой кръвни клетки (червени кръвни клетки,

бели кръвни клетки или тромбоцити), причинени от състояния, различни от ревматоиден или

псориатичен артрит;

Leflunomide Zentiva0F (leflunomide)

EMA/895559/2018

Страница 3/3

сериозни инфекции;

умерено до тежко увредена бъбречна функция;

тежка хипопротеинемия (ниски нива на протеин в кръвта).

Leflunomide Zentiva не трябва да се прилага при бременни жени, при жени, които могат да

забременеят и не използват надеждна контрацепция или по време на кърмене.

За пълния списък на ограниченията вижте листовката.

Лекарите, предписващи Leflunomide Zentiva, трябва да са запознати с риска от чернодробни

проблеми, свързани с лекарството. Те също така трябва да подхождат с особено внимание, когато

сменят лечението на пациент с Leflunomide Zentiva или когато на пациент, който получава

Leflunomide Zentiva, назначат друго лечение.

Защо Leflunomide Zentiva е разрешен за употреба в ЕС?

Европейската агенция по лекарствата реши, че ползите от употребата на Leflunomide Zentiva са

по-големи от рисковете и този продукт може да бъде разрешен за употреба в ЕС.

Какви мерки се предприемат, за да се гарантира безопасната и

ефективна употреба на Leflunomide Zentiva?

Фирмата, която предлага Leflunomide Zentiva, ще гарантира, че лекарите, които се очаква да

предписват лекарството, получават информационен пакет, съдържащ важна информация за

рисковете при Leflunomide Zentiva и за проследяването, което трябва да се провежда при

пациентите.

Препоръките и предпазните мерки за безопасната и ефективна употреба на Leflunomide Zentiva,

които следва да се спазват от медицинските специалисти и пациентите, са включени в кратката

характеристика на продукта и в листовката.

Както при всички лекарства, данните във връзка с употребата на Leflunomide Zentiva

непрекъснато се проследяват. Съобщените нежелани реакции, свързани с употребата на

Leflunomide Zentiva, внимателно се оценяват и се предприемат всички необходими мерки за

защита на пациентите.

Допълнителна информация за Leflunomide Zentiva

Leflunomide Zentiva получава разрешение за употреба, валидно в ЕС, на 8 януари 2010 г. Това

разрешение се основава на разрешението, издадено за Arava, през 1999 г. („информирано

съгласие“).

Допълнителна информация за Leflunomide Zentiva можете да намерите на уебсайта на

Агенцията:ema.europa.eu/medicines/human/EPAR/leflunomide-zentiva

Дата на последно актуализиране на текста: 03-2019.

Подобни продукти

Сигнали за търсене, свързани с този продукт

Споделете тази информация