Lamivudine/Zidovudine Accord 150 mg/300 mg Filmdragerad tablett

Sverige - svenska - Läkemedelsverket (Medical Products Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

22-04-2020

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

22-04-2020

Aktiva substanser:
lamivudin; zidovudin
Tillgänglig från:
Accord Healthcare B.V.
ATC-kod:
J05AR01
INN (International namn):
lamivudine; zidovudine
Dos:
150 mg/300 mg
Läkemedelsform:
Filmdragerad tablett
Sammansättning:
lamivudin 150 mg Aktiv substans; zidovudin 300 mg Aktiv substans
Receptbelagda typ:
Receptbelagt
Produktsammanfattning:
Förpacknings: Blister, 60 tabletter; Blister, 120 tabletter; Blister, 200 tabletter; Burk, 60 tabletter; Burk, 500 tabletter
Bemyndigande status:
Avregistrerad
Godkännandenummer:
56452
Tillstånd datum:
2018-05-15

Läs hela dokumentet

Bipacksedel: Information till användaren

Lamivudine/Zidovudine Accord 150 mg/300 mg filmdragerade tabletter

lamivudin/zidovudin

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande:

Vad Lamivudine/Zidovudine Accord är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Lamivudine/Zidovudine Accord

Hur du tar Lamivudine/Zidovudine Accord

Eventuella biverkningar

Hur Lamivudine/Zidovudine Accord ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Lamivudine/Zidovudine Accord är och vad det används för

Lamivudine/Zidovudine Accord används för behandling av hivinfektion (infektion med humant

immunbristvirus) hos vuxna och barn.

Lamivudine/Zidovudine Accord innehåller två aktiva substanser, lamivudin och zidovudin, som

används för behandling av hivinfektion. Båda dessa tillhör en grupp antiretrovirala läkemedel som

kallas

nukleosidanalog omvänt transkriptashämmare (NRTI)

Lamivudine/Zidovudine Accord botar inte hivinfektionen helt. Det reducerar antalet virus i kroppen

och håller det på en låg nivå. Det ökar också antalet CD4-celler i blodet. CD4-celler är en typ av vita

blodkroppar som är viktiga för kroppen för att bekämpa infektioner.

Alla patienter svarar inte på behandlingen med Lamivudine/Zidovudine Accord på samma sätt. Din

läkare kommer att kontrollera vilken behandlingseffekt du får.

Lamivudin och Zidovudin som finns i Lamivudine/Zidovudine Accord kan också vara godkänd för att

behandla andra sjukdomar som inte nämns i denna produktinformation. Fråga läkare, apoteks- eller

annan hälso- och sjukvårdspersonal om du har ytterligare frågor och följ alltid deras instruktion.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Lamivudine/Zidovudine Accord

Ta inte Lamivudine/Zidovudine Accord:

om du är

allergisk

mot lamivudin eller zidovudin eller mot något av övriga innehållsämnen i

detta läkemedel (

se avsnitt 6)

om du har

ett mycket lågt antal röda blodkroppar

anemi

eller ett mycket lågt antal vita

blodkroppar

neutropeni

Kontrollera med din läkare

om du tror något av detta gäller dig.

Varningar och försiktighet

Tala med läkare, apotekspersonal eller sjuksköterska innan du tar Lamivudine/Zidovudine Accord.

En del patienter som tar Lamivudine/Zidovudine Accord eller andra kombinationsbehandlingar mot

hiv löper större risk för allvarliga biverkningar. Du behöver vara uppmärksam på de extra riskerna:

om du tidigare har haft någon

leversjukdom

, inkluderande hepatit B eller hepatit C (om du har

hepatit B-infektion ska du inte sluta ta Lamivudine/Zidovudine Accord utan att ha rådfrågat din

läkare eftersom din hepatit kan komma tillbaka)

om du har någon

njursjukdom

om du är kraftigt

överviktig

(speciellt om du är kvinna).

Tala med din läkare om något av detta gäller dig.

Din läkare kommer att avgöra om de aktiva

substanserna är lämpliga för dig. Du kan behöva extra kontroller, inkluderande blodprover, under

tiden du medicinerar. Se avsnitt 4 för mer information.

Var uppmärksam på viktiga symtom

En del patienter som tar läkemedel mot hivinfektion utvecklar andra tillstånd som kan vara allvarliga.

Du behöver känna till viktiga kännetecken och symtom att lägga märke till under tiden du tar

Lamivudine/Zidovudine Accord.

Läs informationen ”Andra möjliga biverkningar vid kombinationsbehandling mot hiv” i avsnitt

4 i denna bipacksedel.

Skydda andra människor

hivinfektion sprids genom sexuella kontakter med någon som har infektionen eller genom infekterat

blod (t.ex. genom att dela injektionsnålar). Du kan fortfarande överföra hivsmitta då du tar detta

läkemedel, trots att risken minskas vid effektiv antiviral behandling.

Diskutera nödvändiga åtgärder med din läkare för att undvika att smitta andra.

Andra läkemedel och Lamivudine/Zidovudine Accord

Tala om för din läkare eller apotekspersonal om du tar eller nyligen har tagit andra läkemedel

även receptfria sådana, växtbaserade läkemedel, naturläkemedel eller andra naturprodukter.

Kom ihåg att tala om för din läkare eller apotekspersonal om du börjar ta ett nytt läkemedel under

tiden du tar Lamivudine/Zidovudine Accord.

Dessa läkemedel bör inte tas tillsammans med Lamivudine/Zidovudine Accord:

andra läkemedel som innehåller lamivudin, för behandling av

hivinfektion

eller

hepatit B

infektion

emtricitabin, för behandling av

hivinfektion

stavudin för behandling av

hivinfektion

ribavirin eller injektioner av ganciklovir för behandling av

virusinfektioner

höga doser av

co-trimoxazol (trimetoprim+sulfametoxazol),

ett antibiotikum

kladribin, som används för att behandla

hårcellsleukemi

Tala om för din läkare

om du behandlas med något av dessa läkemedel.

Vissa läkemedel gör att du blir mer benägen att få biverkningar eller gör att biverkningarna blir

värre.

Dessa inkluderar:

natriumvalproat, för behandling av

epilepsi

interferon, för behandling av

virusinfektioner

pyrimetamin, för behandling av

malaria

och andra parasitinfektioner

dapson, för att förhindra

lunginflammation

och behandla hudinfektioner

flukonazol eller flucytocin, för behandling av

svampinfektioner

som t ex

candida

pentamidin eller atovakvon, för behandling av parasitinfektioner som t ex

Pneumocystis

jirovecii

-pneumoni (ofta kallad PCP)

amfotericin eller co-trimoxazol (trimetoprim+sulfametoxazol), för behandling av

svamp- och

bakterieinfektioner

probenecid, för behandling av

gikt

och liknande tillstånd, och som ges tillsammans med

antibiotika för att öka effektiviteten

metadon

, använt som

heroinsubstitut

vinkristin, vinblastin eller doxorubicin, för behandling av

cancer

Tala om för din läkare

om du tar något av dessa läkemedel.

Vissa läkemedel påverkar och påverkas av Lamivudine/Zidovudine Accord

Dessa inkluderar:

klaritromycin

, ett antibiotikum

Om du tar klaritromycin, ta din dos minst 2 timmar innan eller efter du tar

Lamivudine/Zidovudine Accord.

fenytoin,

för behandling av

epilepsi.

Tala om för din läkare

om du tar fenytoin. Det kan hända att din läkare behöver kontrollera

dig medan du tar Lamivudine/Zidovudine Accord.

läkemedel (vanligen vätskor) innehållande

sorbitol och andra sockeralkoholer

(som xylitol,

mannitol, laktitol och maltitol), om de tas regelbundet.

Tala om för din läkare eller apotekspersonal

om du behandlas med något av dessa

läkemedel.

Graviditet och amning

Graviditet

Om du är gravid, blir gravid eller planerar att bli gravid, tala med din läkare

om riskerna och

fördelarna med att ta Lamivudine/Zidovudine Accord under din graviditet.

Lamivudine/Zidovudine Accord och liknande läkemedel kan orsaka biverkningar hos det ofödda

barnet. Om du har tagit Lamivudine/Zidovudine Accord under din graviditet, kan läkaren begära att du

regelbundet lämnar blodprover och genomgår andra diagnostiska undersökningar för kontroll av

barnets utveckling. För barn med en mamma som tagit NRTIer under graviditeten är fördelen med

skyddet mot hiv större än risken för biverkningar.

Amning

Kvinnor som är hivpositiva får inte amma

eftersom hivinfektionen kan överföras till barnet via

bröstmjölken.

En liten mängd av innehållsämnena i Lamivudine/Zidovudine Accord kan också gå över i

bröstmjölken.

Om du ammar eller funderar på att amma:

Tala med din läkare omgående.

Körförmåga och användning av maskiner

Lamivudine/Zidovudine Accord

kan göra dig yr

och har andra biverkningar som gör dig mindre

uppmärksam.

Kör inte bil och hantera inte maskiner

om du inte mår bra.

Du är själv ansvarig för att bedöma om du är i kondition att framföra motorfordon eller utföra arbeten

som kräver skärpt uppmärksamhet. En av faktorerna som kan påverka din förmåga i dessa avseenden

är användning av läkemedel på grund av deras effekter och/eller biverkningar. Beskrivning av dessa

effekter och biverkningar finns i andra avsnitt. Läs därför all information i denna bipacksedel för

vägledning. Diskutera med din läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

3.

Hur du tar Lamivudine/Zidovudine Accord

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar

. Rådfråga din

läkare eller apotekspersonal om du är osäker.

Svälj tabletterna med lite vatten. Lamivudine/Zidovudine Accord kan tas med eller utan mat.

Om du inte kan svälja tabletterna hela kan du krossa och blanda dem med en liten mängd mat eller

dryck och ta hela dosen omedelbart.

Håll regelbunden kontakt med din läkare

Lamivudine/Zidovudine Accord hjälper dig hålla din sjukdom under kontroll. Du måste ta det varje

dag för att förhindra att sjukdomen förvärras. Du kan fortfarande utveckla andra infektioner eller

sjukdomar som förknippas med hivinfektion.

Håll kontakten med din läkare och sluta inte ta Lamivudine/Zidovudine Accord

utan läkarens

inrådan.

Hur mycket du ska ta

Vuxna och barn som väger 30 kg eller mer:

Den vanliga dosen av Lamivudine/Zidovudine Accord är en tablett två gånger dagligen.

Ta tabletterna på regelbundna tider med ungefär 12 timmars mellanrum.

Barn som väger mellan 21 kg och 30 kg:

Den vanliga startdosen för Lamivudine/Zidovudine Accord är en halv (½) tablett på morgonen och en

hel tablett på kvällen.

Barn som väger mellan 14 kg och 21 kg:

Den vanliga startdosen för Lamivudine/Zidovudine Accord är en halv tablett (½) på morgonen och en

halv (½) tablett på kvällen.

Barn som väger mindre än 14 kg ska ta lamivudin och zidovudin (de aktiva substanserna i

Lamivudine/Zidovudine Accord) som separata läkemedel.

Om du har tagit för stor mängd av Lamivudine/Zidovudine Accord

Om du fått i dig för stor mängd läkemedel eller om t.ex. ett barn fått i sig läkemedlet av misstag

kontakta läkare, sjukhus eller Giftinformationscentralen (tel. 112) för bedömning av risken samt

rådgivning.

Om du har glömt att ta Lamivudine/Zidovudine Accord

Om du har glömt att ta en dos, ta den så fort du kommer ihåg. Fortsätt sedan med behandlingen som

tidigare. Ta inte dubbel dos för att kompensera för glömd dos.

4.

Eventuella biverkningar

Under hivbehandling kan viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet förekomma.

Detta hänger delvis ihop med återställd hälsa och livsstil, men när det gäller blodlipider kan det ibland

finnas ett samband med hivläkemedlen. Läkaren kommer att utföra tester för att hitta sådana

förändringar.

Behandling med Lamivudine/Zidovudine Accord orsakar ofta förlust av fett på benen, armarna och i

ansiktet (lipoatrofi). Det har visat sig att sådan förlust av kroppsfett kanske inte går tillbaka helt när

behandlingen med zidovudin har avslutats. Din läkare kommer att leta efter tecken på lipoatrofi. Tala

om för läkaren om du märker att mängden fett minskar på benen, armarna och i ansiktet. När sådana

tecken uppträder ska du sluta ta Lamivudine/Zidovudine Accord och få annan hivbehandling.

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få

dem.

Vid behandling av en hivinfektion är det inte alltid möjligt att skilja sjukdomssymtom från

läkemedelsbiverkningar orsakade av Lamivudine/Zidovudine Accord eller av andra läkemedel som tas

samtidigt.

Av denna anledning är det mycket viktigt att du talar med din läkare om alla

förändringar i ditt hälsotillstånd.

Liksom biverkningarna som nämns nedan för Lamivudine/Zidovudine Accord

kan andra tillstånd

utvecklas under kombinationsbehandling mot hiv.

Det är viktigt att läsa informationen i nedanstående avsnitt under ”Andra möjliga biverkningar vid

kombinationsbehandling mot hiv”.

Mycket vanliga biverkningar

Dessa kan förekomma hos

fler än 1 av 10

användare:

huvudvärk

illamående.

Vanliga biverkningar

Dessa kan förekomma hos

upp till 1 av 10

användare:

kräkningar

diarré

buksmärta

aptitlöshet

yrsel

trötthet, orkeslöshet

feber (hög temperatur)

generell (allmän) sjukdomskänsla

sömnsvårigheter (

insomni

muskelsmärta och obehag

ledsmärta

hosta

irriterad eller rinnande näsa

hudutslag

håravfall (

alopeci

Vanliga biverkningar som kan påvisas i blodprover är:

lågt antal röda blodkroppar (

anemi

) eller lågt antal vita blodkroppar (

neutropeni

eller

leukopeni

stegring av leverenzymnivåer

höjning av

bilirubinvärdet

(en substans som produceras av levern) i blodet, vilket kan gulfärga

din hud.

Mindre vanliga biverkningar

Dessa kan förekomma hos

upp till 1 av 100

användare:

andfåddhet

gaser i magen (

flatulens

klåda

muskelsvaghet.

En mindre vanlig biverkning som kan påvisas i blodprover är:

en minskning av antalet blodceller som är involverade i blodkoagulation (

trombocytopeni

) eller

av alla typer av blodceller (

pancytopeni

Sällsynta biverkningar

Dessa kan förekomma hos

upp till 1 av 1000

användare:

allvarlig allergisk reaktion som orsakar svullnad av ansikte, tunga eller svalg och som kan

orsaka svårigheter att svälja eller andas

leversjukdomar, såsom gulsot, förstorad lever eller fettlever, inflammation (

hepatit

laktacidos (överskott av mjölksyra i blodet, se nästa avsnitt, ”Andra möjliga biverkningar vid

kombinationsbehandling mot hiv”)

inflammation i bukspottkörteln (

pankreatit)

bröstsmärta; sjukdom i hjärtmuskulaturen (kardiomyopati)

krampanfall

depression

eller ångest, koncentrationssvårigheter, dåsighet

dålig matsmältning, smakförändringar

färgförändringar av naglarna, huden eller slemhinnan på insidan av munnen

influensaliknande symtom – frossa och svettningar

domningar och stickningar i huden

svaghetskänsla i armar och ben

nedbrytning av muskelvävnad

domningar

ökad urineringsfrekvens

bröstförstoring hos män.

Sällsynta biverkningar som kan påvisas vid blodprover är:

ökning av ett enzym som kallas amylas

svikt i benmärgens förmåga att bilda nya röda blodkroppar (erytroblastopeni).

Mycket sällsynta biverkningar

Dessa kan förekomma hos

upp till 1 av 10 000

användare:

En mycket sällsynt biverkning som kan påvisas i blodprover är:

svikt i benmärgens förmåga att bilda nya röda eller vita blodkroppar

(aplastisk anemi).

Om du får biverkningar

Tala om för din läkare eller apotekspersonal

om någon av dessa biverkningar blir svår eller

besvärande, eller om du märker några biverkningar som inte nämns i denna information.

Andra möjliga biverkningar vid kombinationsbehandling mot hiv

Kombinationsbehandling såsom Lamivudine/Zidovudine Accord kan göra att andra tillstånd utvecklas

under hivbehandlingen.

Gamla infektioner kan blossa upp

Patienter med framskriden hivinfektion (AIDS) har ett försvagat immunsystem, och är mer benägna

att utveckla allvarliga infektioner (opportunistiska infektioner). När dessa patienter börjar behandling

händer det att gamla, dolda infektioner kan blossa upp och framkalla tecken och symtom på

inflammation. Dessa symtom orsakas förmodligen av att kroppens immunförsvar blir bättre och att

kroppen börjar bekämpa dessa infektioner.

Utöver dessa opportunistiska infektioner kan autoimmuna sjukdomar (tillstånd som uppstår då

immunsystemet angriper frisk kroppsvävnad) också uppträda efter att du påbörjat medicinering för din

hivinfektion. Autoimmuna sjukdomar kan utvecklas flera månader efter behandlingens början. Om du

märker några symtom på infektion eller andra symtom såsom muskelsvaghet, svaghet som startar i

händerna och fötterna och rör sig mot bålen, hjärtklappning, skakningar eller hyperaktivitet kontakta

omedelbart läkare för att få nödvändig behandling.

Om du märker några symtom på infektion under tiden du tar Lamivudine/Zidovudine Accord:

Tala med din läkare omgående

. Ta inga andra läkemedel mot infektionen utan att ha rådfrågat din

läkare.

Laktacidos är en sällsynt men allvarlig biverkning

Vissa patienter som tar Lamivudine/Zidovudine Accord utvecklar ett tillstånd som kallas laktacidos, i

kombination med förstorad lever.

Laktacidos orsakas av en ansamling av mjölksyra i kroppen. Detta tillstånd är sällsynt och om det

inträffar utvecklas det vanligen efter några få månaders behandling. Det kan vara livshotande och

orsaka svikt av inre organ. Risken för att laktacidos utvecklas är större hos patienter som har

leversjukdom, eller vid kraftig övervikt, speciellt hos kvinnor.

Kännetecken på laktacidos innefattar:

djup, snabb, ansträngd andning

dåsighet

domning eller svaghetskänsla i armar och ben

illamående, kräkningar

buksmärta.

Under din behandling kommer läkaren att noga följa tecken på laktacidos. Om du har något av

de symtom som nämns ovan, eller andra symtom som oroar dig:

Uppsök din läkare snarast

möjligt.

Du kan få problem med skelettet

Vissa patienter som behandlas med kombinationsbehandling mot hiv utvecklar ett tillstånd som kallas

osteonekros

. Vid detta tillstånd dör delar av benvävnaden på grund av minskad blodtillförsel. Patienter

kan löpa större risk för att få detta tillstånd:

om de har behandlats med kombinationsbehandling under lång tid

om de också tar antiinflammatoriska läkemedel som kallas kortikosteroider

om de dricker alkohol

om deras immunsystem är mycket svagt

om de är överviktiga.

Kännetecken på osteonekros innefattar:

stelhet i lederna

värk och smärtor (speciellt i höfterna, knäna eller axlarna)

rörelsesvårighet.

Om du märker något av dessa symtom:

berätta för din läkare.

Andra effekter som kan påvisas i blodprover

Kombinationsbehandling mot hiv kan också orsaka:

förhöjda nivåer av mjölksyra i blodet, vilket i sällsynta fall kan leda till laktacidos.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt (se

detaljer nedan). Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka informationen om

läkemedels säkerhet.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

5.

Hur Lamivudine/Zidovudine Accord ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Använd inte efter utgångsdatumet som anges på kartongen efter EXP.

Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad.

Detta läkemedel kräver inga särskilda förvaringsanvisningar.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

De aktiva substanserna är lamivudin och zidovudin. Varje filmdragerad tablett innehåller 150 mg

lamivudin och 300 mg zidovudin.

Övriga innehållsämnen är:

Tablettkärna

: mikrokristallin cellulosa, natriumstärkelseglykolat (typ A), magnesiumstearat.

Filmdragering

: titandioxid (E171), hypromellos, makrogol, polysorbat 80.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

Lamivudine/Zidovudine Accord är vita till benvita, kapselformade, bikonvexa filmdragerade tabletter,

präglade med 'H' på ena sidan och med 'L' samt '9' på var sin sida om skåran på andra sidan.

Tabletten är ca 17,5 mm lång och ca 8,0 mm bred.

Lamivudine/Zidovudine Accord finns i följande förpackningsstorlekar:

Kartong innehållandes blisterkartor med 60, 120 eller 200 filmdragerade tabletter

samt burk innehållandes 60 eller 500 filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning och tillverkare

Innehavare av godkännande för försäljning

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Nederländerna

Tillverkare

Accord Healthcare Limited

Sage house, 319, Pinner road

North Harrow, Middlesex

HA1 4HF, Storbritannien

Pharmadox Healthcare Ltd.

KW20A Kordin Industrial Park

Paola

PLA 3000

Malta

Denna bipacksedel ändrades senast 2020-04-20

Läs hela dokumentet

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Lamivudine/Zidovudine Accord 150 mg/300 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 150 mg lamivudin och 300 mg zidovudin.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett

Vita till benvita, kapselformade, bikonvexa, filmdragerade tabletter, präglade med 'H' på ena sidan och

med 'L' samt '9' på var sin sida om skåran på andra sidan.

Tabletten är ca 17,5 mm lång och ca 8,0 mm bred.

Tabletten kan delas i två lika stora doser.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Lamivudine/Zidovudine Accord är indicerat för antiretroviral kombinationsbehandling av infektioner

hos vuxna, ungdomar och barn orsakade av humant immunbristvirus (hiv) (se avsnitt 4.2).

4.2

Dosering och administreringssätt

Dosering

Behandling bör initieras endast av läkare med erfarenhet av att behandla hivinfektioner.

Vuxna och ungdomar som väger ≥ 30 kg:

rekommenderad dosering av

Lamivudine/Zidovudine Accord är 1 tablett 2 gånger dagligen.

Barn som väger mellan 21 kg och 30 kg:

den rekommenderade dosen av

Lamivudine/Zidovudine Accord är en halv tablett på morgonen och en hel tablett på kvällen.

Barn som väger från 14 till 21 kg:

den rekommenderade dosen av Lamivudine/Zidovudine Accord är

en halv tablett två gånger dagligen.

Doseringsregim för barn som väger 14–30 kg baseras primärt på farmakokinetisk modellering som

stöds av data från kliniska studier där de individuella komponenterna lamivudin och zidovudin

används. Överexponering av zidovudin kan inträffa med den föreslagna doseringsrekommendationen.

Därför är noggrann säkerhetsövervakning berättigad hos dessa patienter. Om gastrointestinal

intolerans inträffar hos patienter som väger 21–30 kg kan en alternativ doseringsregim med en halv

tablett tre gånger dagligen prövas för att förbättra tolerabiliteten.

Lamivudine/Zidovudine Accord tabletter ska inte ges till barn som väger mindre än 14 kg eftersom

dosen inte kan justeras efter barnets vikt på ett lämpligt sätt. Dessa patienter ska ta lamivudin och

zidovudin som separata läkemedel enligt ordinerade doseringsrekommendationer för dessa produkter.

För dessa patienter och för patienter som inte kan svälja tabletter, finns orala lösningar av lamivudin

och zidovudin.

Om behandlingen med en av de aktiva substanserna i Lamivudine/Zidovudine Accord måste avslutas,

eller dosen reduceras, finns separata beredningar av lamivudin och zidovudin tillgängliga som

tabletter/kapslar och oral lösning.

Nedsatt njurfunktion:

Plasmakoncentrationerna av lamivudin och zidovudin ökar vid nedsatt

njurfunktion på grund av minskad clearance. Eftersom dosjustering kan bli nödvändig rekommenderas

att till patienter med nedsatt njurfunktion (kreatininclearance ≤ 50 ml/min) ge lamivudin och

zidovudin som separata preparat. Information finns i produktresuméerna för respektive läkemedel.

Nedsatt leverfunktion:

Begränsade data från patienter med cirros tyder på att ackumulation av

zidovudin kan förekomma hos patienter med nedsatt leverfunktion på grund av minskad

glukuronidering.

Data från patienter med måttligt eller gravt nedsatt leverfunktion har visat att

lamivudins farmakokinetik inte signifikant påverkas vid nedsatt leverfunktion. Eftersom dosjustering

av zidovudin kan behövas, rekommenderas att lamivudin och zidovudin ges som separata preparat till

patienter med gravt nedsatt leverfunktion. Information finns i produktresuméerna för respektive

läkemedel.

Dosjustering till patienter med hematologiska biverkningar:

Dosjustering av zidovudin kan vara

nödvändig om hemoglobinhalten sjunker till under 90 g/l eller 5,59 mmol/l eller om neutrofilantalet

sjunker till under 1,0x10

/l (se avsnitt 4.3 och 4.4). Eftersom Lamivudine/Zidovudine Accord inte kan

dosjusteras bör zidovudin och lamivudin ges som separata preparat. I dessa fall hänvisas till respektive

läkemedels produktresumé.

Dosering hos äldre:

Specifika data saknas. Emellertid bör i denna åldersgrupp speciell hänsyn tas till

åldersrelaterade förändringar såsom försämrad njurfunktion och förändrade hematologiska värden.

Administreringssätt

Lamivudine/Zidovudine Accord kan tas med eller utan mat.

För att säkerställa att hela dosen administreras bör tabletten/tabletterna helst sväljas hela utan att

krossas. För patienter som inte kan svälja tabletter kan tabletterna krossas och tillsättas i en liten

mängd halvfast föda eller dryck. Blandningen ska intas omedelbart (se avsnitt 5.2).

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot de aktiva substanserna eller övriga innehållsämnen som anges i avsnitt 6.1.

Zidovudin är kontraindicerat till patienter med extremt lågt antal neutrofila granulocyter (< 0,75x10

eller extremt låg hemoglobinhalt (< 75 g/l eller 4,65 mmol/l). Lamivudine/Zidovudine Accord är

därför kontraindicerat hos dessa patienter (se avsnitt 4.4).

4.4

Varningar och försiktighet

En effektiv viral suppression med antiretroviral behandling har visat sig minska risken för sexuellt

överförd smitta betydligt, men en kvarstående risk kan inte uteslutas. Försiktighetsåtgärder för att

förhindra överföring ska vidtas i enlighet med nationella riktlinjer.

De speciella varningar och försiktighetsmått som är relevanta för både lamivudin och zidovudin har

inkluderats i detta avsnitt. Inga ytterligare varningar eller försiktighetsmått har tillkommit för

kombinationen Lamivudine/Zidovudine Accord.

I fall där dosjustering är nödvändig rekommenderas att lamivudin och zidovudin ges som separata

preparat (se avsnitt 4.2). I dessa fall hänvisas till respektive läkemedels produktresumé.

Samtidig användning av stavudin och Lamivudine/Zidovudine Accord bör undvikas (se avsnitt 4.5).

Opportunistiska infektioner:

Patienter som erhåller Lamivudine/Zidovudine Accord eller annan

antiretroviral behandling kan trots behandlingen fortsätta utveckla opportunistiska infektioner och

andra komplikationer orsakade av hivinfektionen, varför det kliniska förloppet fortsatt ska kontrolleras

noggrant av läkare med erfarenhet av behandling av hivinfektion.

Hematologiska biverkningar:

Anemi, neutropeni och leukopeni (vanligen sekundärt till neutropeni)

kan förväntas hos patienter som behandlas med zidovudin. Dessa blodbiverkningar uppträdde mera

frekvent vid högre zidovudindoser (1200–1500 mg/dag) och hos patienter med dålig kvarvarande

benmärgsfunktion före behandlingen, särskilt hos patienter med avancerad hivsjukdom. Blodstatus bör

därför följas noggrant (se avsnitt 4.3) hos patienter som får Lamivudine/Zidovudine Accord. Dessa

hematologiska effekter observeras vanligtvis inte förrän efter fyra till sex veckors behandling. För

patienter med avancerad symtomatisk hivsjukdom rekommenderas i regel blodprovstagning

åtminstone var 14:e dag under de tre första behandlingsmånaderna och därefter minst en gång i

månaden.

Hos patienter med tidig hivsjukdom är hematologiska biverkningar ovanliga. Beroende på patientens

allmäntillstånd kan kontroll av blodstatus utföras mindre ofta, t ex en gång per månad till en gång var

tredje månad. För övrigt kan dosen zidovudin behöva justeras om grav anemi eller myelosuppression

utvecklas under Lamivudine/Zidovudine Accord-behandling, eller hos de patienter som redan från

början har benmärgspåverkan, t ex hemoglobin < 90 g/l (5,59 mmol/l) eller antal neutrofila

granulocyter < 1,0x10

/l (se avsnitt 4.2). Eftersom Lamivudine/Zidovudine Accord inte kan

dosjusteras, bör zidovudin och lamivudin ges som separata preparat. I dessa fall hänvisas till

respektive läkemedels produktresumé.

Pankreatit:

Enstaka fall av pankreatit har förekommit under behandling med lamivudin och

zidovudin. Det är emellertid inte säkerställt om orsaken var den antiretrovirala behandlingen eller den

underliggande hivinfektionen. Behandlingen med Lamivudine/Zidovudine Accord ska omedelbart

avbrytas om det uppträder kliniska fynd, symtom eller avvikande laboratorievärden, som talar för

pankreatit.

Laktacidos:

Laktacidos, vanligen i samband med hepatomegali och leversteatos, har rapporterats vid användning

av zidovudin. Tidiga symtom (symtomatisk hyperlaktatemi) inkluderande benigna symtom från

magtarmkanalen (illamående, kräkningar och buksmärta), allmän sjukdomskänsla, aptitlöshet,

viktminskning, luftvägssymtom (snabba och/eller djupa andetag) eller neurologiska symtom

(inkluderande muskelsvaghet).

Laktacidos har hög mortalitet och kan associeras med pankreatit och lever- eller njursvikt.

Laktacidos har vanligtvis uppträtt efter några eller flera månaders behandling.

Behandlingen med Lamivudine/Zidovudine Accord ska avbrytas vid symtomatisk hyperlaktatemi och

metabolisk acidos/laktacidos, progressiv hepatomegali eller snabbt stigande nivåer av

aminotransferaser.

Försiktighet bör iakttas vid behandling med Lamivudine/Zidovudine Accord till patienter (framförallt

till obesa kvinnor) med hepatomegali, hepatit eller andra kända riskfaktorer för leversjukdom och

leversteatos (inkluderande vissa läkemedel och alkohol). Patienter som samtidigt har en hepatit C-

infektion och behandlas med alfa-interferon och ribavirin kan utgöra en speciell riskgrupp.

Patienter med ökad risk ska följas noga.

Mitokondriell dysfunktion efter exponering in utero:

Nukleos(t)idanaloger kan i varierande grad

påverka mitokondriell funktion, vilket är mest uttalat med stavudin, didanosin och zidovudin. Man har

rapporterat mitokondriell dysfunktion hos hivnegativa spädbarn som exponerats för nukleosidanaloger

in utero

och/eller postnatalt; dessa har främst avsett behandling med regimer innehållande zidovudin.

De väsentligaste biverkningarna som rapporterats är hematologiska rubbningar (anemi, neutropeni)

och metabola störningar (hyperlaktatemi, hyperlipasemi). Dessa biverkningar har ofta varit

övergående. Några sent uppträdande neurologiska rubbningar har rapporterats som sällsynta (ökad

tonus, kramper, onormalt beteende). Om sådana neurologiska rubbningar är övergående eller

permanenta är för närvarande okänt. Dessa fynd ska övervägas för alla barn som

in utero

exponerats

för nukleos(t)idanaloger och som uppvisar allvarliga kliniska fynd av okänd etiologi, i synnerhet

neurologiska fynd. Dessa fynd påverkar inte aktuella nationella rekommendationer avseende

antiretroviral terapi till gravida kvinnor för att förhindra vertikal överföring av hiv.

Lipoatrofi:

Behandling med zidovudin har associerats med förlust av underhudsfett, vilket har

kopplats till mitokondriell toxicitet. Incidensen och lipoatrofins svårighetsgrad är relaterad till

kumulativ exponering. Denna fettförlust, som är mest synlig i ansikte, på armar, ben och skinkor, är

troligen inte reversibel vid byte till en regim utan zidovudin. Patienterna ska regelbundet utvärderas

för tecken på lipoatrofi under behandling med zidovudin och zidovudininnehållande produkter

(Lamivudine/Zidovudine Accord). Vid misstanke om utveckling av lipoatrofi ska behandlingen bytas

mot en alternativ regim.

Vikt och metabola parametrar:

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan

förekomma under antiretroviral behandling. Sådana förändringar kan delvis ha samband med

sjukdomskontroll och livsstil. Vad gäller lipider finns det i vissa fall belägg för en behandlingseffekt

medan det inte finns några starka belägg för ett samband mellan viktökning och någon viss

behandling. Beträffande övervakning av lipider och glukos i blodet hänvisas till etablerade

behandlingsriktlinjer för hiv. Lipidrubbningar ska hanteras på ett kliniskt lämpligt sätt.

Immunreaktiveringssyndrom

: Hos hivinfekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för

insättande av antiretroviral kombinationsterapi (CART), kan en inflammatorisk reaktion på

asymtomatiska eller kvarvarande opportunistiska patogener uppstå och orsaka allvarliga kliniska

tillstånd eller förvärrande av symptom. Vanligtvis har sådana reaktioner observerats inom de första

veckorna eller månaderna efter insättande av antiretroviral kombinationsterapi (CART). Relevanta

exempel är cytomegalovirus-retinit, generella och/eller fokala mykobakteriella infektioner och

Pneumocystis jirovecii-

pneumoni (ofta kallad PCP

)

. Varje symptom på inflammation ska utredas och

behandling påbörjas vid behov. Autoimmuna sjukdomar (såsom Graves sjukdom och autoimmun

hepatit) har också rapporterats i samband med immunreaktivering; emellertid är den rapporterade

tidpunkten för debut mer varierad och dessa händelser kan inträffa flera månader efter att

behandlingen påbörjats.

Leversjukdom:

Säkerhet och effekt av Lamivudine/Zidovudine Accord har inte fastställts hos patienter

med leversjukdom.

Patienter med kronisk hepatit B eller C som behandlas med antiretroviral kombinationsterapi löper en

ökad risk för allvarliga leverbiverkningar inklusive sådana med dödlig utgång. Vid samtidig antiviral

behandling av hepatit B eller C, hänvisas också till aktuell produktinformation för dessa läkemedel.

Om behandlingen med Lamivudine/Zidovudine Accord avbryts hos patienter som samtidigt är

infekterade med hepatit B virus rekommenderas att laboratorieprover tas under 4 månader på såväl

leverfunktion som markörer för

HBV-replikation, eftersom utsättning av lamivudin kan resultera i

akut exacerbation av hepatit.

Patienter med nedsatt leverfunktion före behandling, inklusive kronisk aktiv hepatit, har en ökad

frekvens av leverfunktionsavvikelser under antiretroviral kombinationsterapi och ska kontrolleras

enligt klinisk praxis. Om det hos dessa patienter finns tecken på försämring av leversjukdomen, ska

uppehåll eller avbrytande av behandlingen övervägas.

Patienter med samtidig infektion med hepatit C-virus:

samtidig användning av ribavirin och

Lamivudine/Zidovudine Accord är inte rekommenderad på grund av ökad risk för anemi (se avsnitt

4.5).

Osteonekros

: Även om etiologin anses vara beroende av flera faktorer (inklusive

kortikosteroidanvändning, alkoholkonsumtion, svår immunsuppression, högre kroppsmasseindex), så

har fall av osteonekros rapporteras, främst hos patienter med framskriden hivsjukdom och/eller

långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART). Patienter ska rådas att söka

läkare ifall de får ledvärk, stelhet i lederna eller svårighet att röra sig.

Lamivudine/Zidovudine Accord ska inte användas tillsammans med andra läkemedel som innehåller

lamivudin eller emtricitabin.

Kombinationen Lamivudine/Zidovudine Accord och kladribin rekommenderas inte (se avsnitt 4.5).

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Lamivudine/Zidovudine Accord innehåller lamivudin och zidovudin och därför kan alla tidigare

observerade interaktioner för respektive substans inträffa även med Lamivudine/Zidovudine Accord.

Kliniska studier har visat att det inte finns några kliniskt signifikanta interaktioner mellan lamivudin

och zidovudin.

Zidovudin metaboliseras huvudsakligen via UDP-glukuronyltransferas-enzymer (UGT-enzymer) och

samtidig administrering med inducerare eller hämmare av UGT-enzymer kan påverka exponeringen

av zidovudin. Lamivudin elimineras renalt. Aktiv renal sekretion av lamivudin i urinen medieras

genom organiska katjontransportörer (OCT); samtidig administrering av lamivudin och OCT-

hämmare eller nefrotoxiska läkemedel av kan öka exponeringen av lamivudin.

Lamivudin och zidovudin metaboliseras inte till någon betydande grad via cytokrom P450-enzymer

(såsom CYP 3A4, CYP 2C9 eller CYP 2D6) och de hämmar eller inducerar inte heller detta

enzymsystem. Således är risken liten för interaktioner med antiretrovirala proteashämmare, icke-

nukleosidanaloger och andra läkemedel som metaboliseras via de viktigaste cytokrom P450

enzymerna.

Interaktionsstudier har endast utförts på vuxna. Listan nedan ska inte ses som fullständig, men är

representativ för de studerade klasserna.

Läkemedel efter terapiområde

Interaktion

Förändring av geometriskt

medelvärde (%)

(Möjlig mekanism)

Rekommendation gällande

samtidig administrering

ANTIRETROVIRALA LÄKEMEDEL

didanosin/lamivudin

Interaktionen är inte studerad.

didanosin/zidovudin

Interaktionen är inte studerad.

Ingen dosjustering är

nödvändig.

Läkemedel efter terapiområde

Interaktion

Förändring av geometriskt

medelvärde (%)

(Möjlig mekanism)

Rekommendation gällande

samtidig administrering

stavudin/lamivudin

Interaktionen är inte studerad.

stavudin/ zidovudin

In vitro

antagonism av anti-hiv-

aktivitet mellan stavudin och

zidovudin kan resultera i en

minskad effektivitet av båda

läkemedlen.

Kombinationen

rekommenderas inte.

LÄKEMEDEL MOT INFEKTIONER

atovakvon/lamivudin

Interaktionen är inte studerad.

atovakvon/zidovudin (750

mg två gånger dagligen

med mat /200 mg tre

gånger

dagligen)

zidovudin AUC ↑ 33 %

atovakvon AUC ↔

Eftersom endast begränsade

data finns tillgängliga är den

kliniska relevansen inte känd.

klaritromycin/lamivudin

Interaktionen är inte studerad.

klaritromycin/zidovudin

(500 mg två gånger

dagligen/100 mg var 4:e

timme)

zidovudin AUC ↓ 12 %

Administreringen av

Lamivudine/Zidovudine

Accord och klaritromycin ska

separeras med minst 2 timmar.

trimetoprim/sulfametoxazol

(co-trimoxazol) /lamivudin

(160 mg/800 mg en gång

dagligen i 5 dagar/ 300 mg

som engångsdos)

trimetoprim/sulfametoxazol

(co-trimoxazol)/zidovudin

lamivudin AUC ↑ 40 %

trimetoprim

AUC↔

sulfametoxazol AUC↔

(hämning av organiska

katjontransportörer)

Interaktionen är inte studerad.

Ingen dosjustering av

Lamivudine/Zidovudine

Accord är nödvändig om inte

patienten har nedsatt

njurfunktion (se avsnitt 4.2)

När samtidig administrering

med co-trimoxazol är befogad

ska patienten stå under klinisk

övervakning. Höga doser av

trimetoprim/sulfametoxazol

som används vid behandling av

Pneumocystis

jiroveci

pneumoni

(PCP) och

toxoplasmos har inte studerats

och ska undvikas.

Läkemedel efter terapiområde

Interaktion

Förändring av geometriskt

medelvärde (%) (Möjlig

mekanism)

Rekommendation gällande

samtidig administrering

ANTIMYKOTIKA

flukonazol/lamivudin

Interaktionen är inte studerad.

flukonazol/zidovudin

(400 mg en gång dagligen/200

mg tre gånger dagligen)

zidovudin AUC ↑ 74 %

(hämmning av UGT)

Eftersom endast begränsade

data finns tillgängliga är den

kliniska relevansen inte känd.

Övervaka med avseende på

tecken på zidovudin-toxicitet

(se avsnitt 4.8).

MEDEL MOT MYKOBAKTERIER

rifampicin/lamivudin

Interaktionen är inte studerad.

Otillräckliga data för att kunna

Läkemedel efter terapiområde

Interaktion

Förändring av geometriskt

medelvärde (%)

(Möjlig mekanism)

Rekommendation gällande

samtidig administrering

rifampicin/zidovudin (600 mg

en gång dagligen/200 mg tre

gånger dagligen)

zidovudin AUC ↓ 48 %

(induktion av UGT)

rekommendera dosjustering

ANTIEPILEPTIKA

fenobarbital/lamivudin

Interaktionen är inte studerad.

fenobarbital/zidovudin

Interaktionen är inte studerad.

Risk för något minskade

plasmakoncentrationer av

zidovudin genom UGT

induktion.

Otillräckliga data för att kunna

rekommendera dosjustering

fenytoin/lamivudin

Interaktionen är inte studerad.

fenytoin/zidovudin

fenytoin AUC ↑↓

Övervaka

fenytoinkoncentrationerna.

valproinsyra/lamivudin

Interaktionen är inte studerad.

valproinsyra/zidovudin

(250 mg eller 500 mg tre gånger

dagligen/100 mg tre gånger

dagligen)

zidovudin AUC ↑ 80 %

(hämning av UGT)

Eftersom endast begränsade

data finns tillgängliga är den

kliniska relevansen inte känd.

Övervakning med avseende på

tecken på zidovudin-toxicitet

(se avsnitt 4.8).

Läkemedel efter terapiområde

Interaktion

Förändring av geometriskt

medelvärde (%) (Möjlig

mekanism)

Rekommendation gällande

samtidig administrering

ANTIHISTAMINER (HISTAMIN H1-RECEPTORANTAGONISTER)

ranitidin/lamivudin

Interaktionen är inte studerad.

Troligen ingen klinisk

signifikant interaktion. Ranitidin

elimineras endast delvis via det

renala organiska

katjontransportsystemet.

ranitidin/zidovudin

Interaktionen är inte studerad.

Ingen dosjustering är

nödvändig.

cimetidin/lamivudin

Interaktionen är inte studerad.

Troligen ingen klinisk

signifikant interaktion.

Cimetidin elimineras endast

delvis via det renala organiska

katjontransportsystemet.

cimetidin/zidovudin

Interaktionen är inte studerad.

Ingen dosjustering är

nödvändig

CYTOSTATIKA

Kladribin/Lamivudin

Interaktionen är inte studerad.

Lamivudin hämmar intracellulär

Därför rekommenderas inte

samtidig användning av

Lamivudine/Zidovudine

Accord med kladribin (se

Läkemedel efter terapiområde

Interaktion

Förändring av geometriskt

medelvärde (%)

(Möjlig mekanism)

Rekommendation gällande

samtidig administrering

fosforylering av kladribin

in

vitro

, vilket leder till en

potentiell risk för

behandlingssvikt av kladribin

om de kombineras i kliniska

sammanhang. Vissa kliniska

resultat stöder också en

potentiell interaktion mellan

lamivudin och kladribin.

avsnitt 4.4).

OPIOIDER

metadon/lamivudin

Interaktionen är inte studerad.

metadon/zidovudin

(30 till 90 mg en gång dagligen

/200 mg var 4:e timma)

zidovudin AUC ↑43 %

metadon AUC ↔

Eftersom endast begränsade

data finns tillgängliga är den

kliniska relevansen inte känd.

Övervaka med avseende på

tecken på zidovudin-toxicitet

(se avsnitt 4.8).

Dosjustering av metadon är

för de flesta patienter troligen

inte nödvändig; för vissa kan

en återinställning av metadon

behövas.

URINSYRADRIVANDE LÄKEMEDEL

probenecid/lamivudin

Interaktionen är inte studerad.

probenecid/zidovudin (500 mg 4

gånger dagligen/

2 mg

/kg tre

gånger dagligen)

zidovudin AUC ↑ 106 %

(hämning av UGT)

Eftersom endast begränsade

data finns tillgängliga är den

kliniska relevansen inte känd.

Övervaka med avseende på

tecken på zidovudin-toxicitet

(se avsnitt 4.8).

DIVERSE

Sorbitollösning (3,2 g, 10,2 g,

13,4 g)/lamivudin

Enstaka dos lamivudin oral

lösning 300 mg

lamivudin:

AUC ↓ 14 %; 32 %; 36 %

↓ 28 %; 52 %; 55 %

Undvik, om möjligt,

kontinuerlig samtidig

administrering av

Lamivudine/Zidovudine

Accord och läkemedel

innehållande sorbitol eller

andra osmotiskt aktiva

polyalkoholer eller

monosackaridalkoholer (tex

xylitol, mannitol, laktitol,

maltitol). Överväg mer

frekvent övervakning av hiv-1

virusmängd om kontinuerlig

samtidig administrering inte

kan undvikas.

Förkortningar: ↑= ökning; ↓= minskning; ↔= ingen signifikant förändring; AUC= ytan under kurvan

för koncentration kontra tid; Cmax= observerad maximal koncentration; CL/F = skenbart oralt

clearance

Exacerbation av anemi beroende på ribavirin har rapporterats när zidovudin är en del av

behandlingsregimen för hiv även om den exakta verkningsmekanismen återstår att klargöras. Samtidig

användning av ribavirin och Lamivudine/Zidovudine Accord är inte rekommenderad på grund av en

ökad risk för anemi (se avsnitt 4.4).

Man bör överväga att byta ut Lamivudine/Zidovudine Accord i en kombinerad ART-regim om denna

redan är etablerad. Detta är särskilt viktigt hos patienter med känd anamnes på zidovudin-inducerad

anemi.

Samtidig behandling, särskilt akut sådan, med potentiellt nefrotoxisk eller benmärgshämmande

läkemedel (t ex systemiskt givet pentamidin, dapson, pyrimetamin, co-trimoxazol, amfotericin,

flucytosin, ganciklovir, interferon, vinkristin, vinblastin och doxorubicin) kan också öka risken för

biverkningar av zidovudin. Om behov för samtidig behandling med Lamivudine/Zidovudine Accord

och något av dessa läkemedel föreligger ska njurfunktion och hematologiska parametrar följas särskilt

noggrant. Doseringen av ett eller flera av läkemedlen ska vid behov reduceras.

Begränsade data från kliniska studier tyder inte på en påtagligt ökad risk för biverkningar av

zidovudin vid kombinationsbehandling med co-trimoxazol (se interaktionsinformation ovan avseende

lamivudin och co-trimoxazol), pentamidin i aerosolform, pyrimetamin och aciklovir i doser som

används vid profylax.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Som en allmän regel vid beslut om användning av antiretrovirala läkemedel för behandling av

hivinfektion hos gravida kvinnor, och följaktig minskning av risk för hivöverföring till det nyfödda

barnet, ska hänsyn tas till både djurdata och klinisk erfarenhet från gravida kvinnor. I det här fallet, har

zidovudin-behandling av gravida kvinnor, följt av behandling av det nyfödda barnet, visats minska

överföring av hiv från moder till foster. En stor mängd data från gravida kvinnor som tagit lamivudin

eller zidovudin visar inte på någon missbildande toxicitet (mer än 3000 utfall vardera från exponering

under första trimestern, av vilka över 2000 utfall inkluderade exponering för både lamivudin och

zidovudin).

Baserat på den nämnda stora mängden data är risken för missbildning hos människa

osannolik.

De aktiva ämnena i Lamivudine/Zidovudine Accord kan hämma cellulär DNA-replikation, då

zidovudin har visats vara en transplacentär karcinogen i en djurstudie och abakavir har visats vara

karcinogen i en djurmodell (se avsnitt 5.3). Den kliniska relevansen av dessa fynd är okänd.

För patienter med samtidig hepatitinfektion som behandlas med läkemedel som innehåller lamivudin

såsom Lamivudine/Zidovudine Accord och därefter blir gravida, bör man överväga risken av

återkommande hepatit vid utsättande av lamivudin.

Mitokondriell dysfunktion:

Nukleosid-och nukleotidanaloger har

in vitro

in vivo

visats orsaka

varierande grad av mitokondriell skada. Det finns rapporter om mitokondriell dysfunktion hos

hivnegativa barn som exponerats

för nukleosidanaloger i livmodern och/eller efter födelsen (se avsnitt

4.4).

Amning

Både

lamivudin och zidovudin utsöndras i bröstmjölk i likartade koncentrationer som dem som ses i

serum.

Baserat på mer än 200 moder/barn-par som behandlats för hiv, är serumkoncentrationerna av

lamivudin hos de ammade barnen till mödrar som behandlats för hiv väldigt låga (< 4 % av moderns

serumkoncentrationer) och successivt minskande till omätbara nivåer när de ammade barnen når

24 veckors ålder. Säkerhetsdata saknas för administrering av lamivudin till barn under 3 månader.

Efter administrering av en singeldos på 200 mg till hivinfekterade kvinnor var den genomsnittliga

koncentrationen av zidovudin likartad i modersmjölk och serum.

Det rekommenderas att hivinfekterade mödrar inte under några omständigheter ammar sina spädbarn,

detta för att undvika överföring av hivsmitta.

Fertilitet

Varken zidovudin eller lamivudin har visat tecken på försämrad fertilitet i studier på han- och

honråttor. Det finns inga uppgifter om deras inverkan på mänsklig kvinnlig fertilitet.

Hos män har zidovudin inte visats påverka antalet spermier, spermiernas morfologi eller rörlighet.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Inga studier rörande påverkan på förmågan att köra bil eller handha maskiner har utförts.

4.8

Biverkningar

Biverkningar har rapporterats under behandling av hivsjukdom med lamivudin och zidovudin givet

var för sig eller i kombination. För många av dessa kan det vara svårt att avgöra om de är relaterade

till lamivudin, zidovudin, något annat läkemedel bland dem som samtidigt ges för behandling av

hivinfektionen eller till den underliggande sjukdomen.

Eftersom Lamivudine/Zidovudine Accord innehåller både lamivudin och zidovudin kan man förvänta

sig samma typ och svårighetsgrad av biverkningar som finns rapporterat för respektive substans. Inga

tecken på ytterligare toxicitet har setts vid samtidig administrering av de båda substanserna.

Fall av laktacidos, ibland med dödlig utgång, vanligtvis i samband med uttalad hepatomegali och

leversteatos har rapporterats vid användning av zidovudin och kan därför också förväntas vid

behandling med Lamivudine/Zidovudine Accord (se avsnitt 4.4).

Behandling med zidovudin har associerats med förlust av underhudsfett, vilken syns mest i ansiktet

och på armarna, benen och skinkorna. Patienter som får Lamivudine/Zidovudine Accord ska

undersökas ofta och tillfrågas om de upplevt tecken på lipoatrofi. Om sådan utveckling konstateras ska

behandlingen med Lamivudine/Zidovudine Accord inte fortsättas (se avsnitt 4.4).

Viktökning och ökade nivåer av lipider och glukos i blodet kan förekomma under antiretroviral

behandling (se avsnitt 4.4).

Hos hivinfekterade patienter med svår immunbrist vid tidpunkten för insättande av antiretroviral

kombinationsterapi (CART), kan en inflammatorisk reaktion mot asymtomatiska eller kvarvarande

opportunistiska infektioner uppstå. Autoimmuna sjukdomar (såsom Graves sjukdom och autoimmun

hepatit) har också rapporterats i samband med immunreaktivering; emellertid är den rapporterade

tidpunkten för debut mer varierad och dessa händelser kan inträffa flera månader efter att

behandlingen påbörjats (se avsnitt 4.4).

Fall av osteonekros har rapporterats, speciellt hos patienter med kända riskfaktorer, framskriden

hivsjukdom eller långvarig exponering för antiretroviral kombinationsbehandling (CART).

Frekvensen av detta är okänd, då den inte kan beräknas från tillgängliga data (se avsnitt 4.4).

Lamivudin:

De biverkningar som kan ha ett möjligt samband med behandlingen är listade nedan efter organsystem

och frekvens. Frekvenserna är definierade som mycket vanliga (

1/10), vanliga (

1/100 till <1/10),

mindre vanliga (

1/1000 till <1/100), sällsynta (

1/10 000 till <1/1000) och mycket sällsynta

(<1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter fallande allvarlighetsgrad.

Mindre vanliga

Neutropeni och anemi (båda i

enstaka fall av grav typ),

trombocytopeni

Blodet och lymfsystemet

Mycket sällsynta

Erytroblastopeni

Metabolism och nutrition

Mycket sällsynta

Laktacidos

Vanliga

Huvudvärk, sömnlöshet

Centrala och perifera

nervsystemet

Mycket sällsynta

Perifer neuropati (eller

parestesier).

Andningsvägar, bröstkorg,

mediastinum

Vanliga

Hosta, symtom från näsan.

Vanliga

Illamående, kräkningar, smärtor

eller kramp i buken, diarré.

Magtarmkanalen

Sällsynta

Pankreatit. Stegring av serum

amylas i serum.

Mindre vanliga

Övergående stegringar av

leverenzymer (ASAT, ALAT).

Lever och gallvägar

Sällsynta

Hepatit

Vanliga

Utslag, alopeci

Hud och subkutan vävnad

Sällsynta

Angioödem

Vanliga

Artralgi, muskelproblem

Muskuloskeletala systemet och

bindväv

Sällsynta

Rabdomyolys

Allmänna symtom och /eller

symtom vid

administeringsstället

Vanliga

Trötthet, sjukdomskänsla, feber.

Zidovudin:

Biverkningsprofilen tycks vara likartad för vuxna och ungdomar. De allvarligaste biverkningarna är

anemi (som kan kräva transfusion), neutropeni och leukopeni. Dessa biverkningar har uppträtt mer

frekvent vid högre doser (1200–1500 mg/dag) och hos patienter med avancerad hivsjukdom (särskilt

när benmärgsreserven var låg före behandling) samt i synnerhet hos patienter med CD4-tal under

100/mm

(se avsnitt 4.4).

Ökad incidens av neutropeni har också observerats hos patienter vars antal neutrofila granulocyter,

hemoglobinkoncentrationer och vitamin B

-nivåer i serum var låga när zidovudinbehandlingen

inleddes.

De biverkningar som kan ha ett möjligt samband med behandlingen är listade nedan efter

kroppssystem, organsystem och frekvens. Frekvenserna är definierade som

mycket vanliga

(≥1/10),

vanliga

(≥1/100 till <1/10),

mindre vanliga

(≥1/1000 till <1/100),

sällsynta

(≥1/10 000 till <1/1000)

mycket sällsynta

(<1/10 000). Biverkningarna presenteras inom varje frekvensområde efter

fallande allvarlighetsgrad.

Vanliga

Anemi, neutropeni, leukopeni

Blodet och lymfsystemet

Mindre vanliga

Trombocytopeni och

pancytopeni (med

benmärgshypoplasi)

Sällsynta

Erytroblastopeni

Mycket sällsynta

Aplastisk anemi

Metabolism och nutrition

Sällsynta

Laktacidos utan samtidig

hypoxemi, anorexi

Psykiska störningar

Sällsynta

Oro, Depression

Mycket vanliga

Huvudvärk

Vanliga

Yrsel

Centrala och perifera

nervsystemet

Sällsynta

Sömnsvårigheter, parestesier,

somnolens, nedsatt intellektuell

skärpa, kramper

Hjärtat

Sällsynta

Kardiomyopati

Mindre vanliga

Dyspné

Andningsvägar, bröstkorg,

mediastinum

Sällsynta

Hosta

Mycket vanliga

Illamående

Vanliga

Kräkningar, buksmärta, diarré

Mindre vanliga

Flatulens

Magtarmkanalen

Sällsynta

Pigmentering av

munslemhinnan,

smakförändringar, dyspepsi,

pankreatit

Vanliga

Förhöjda blodnivåer av

leverenzymer och bilirubin

Lever och gallvägar

Sällsynta

Leverförändringar t ex svår

hepatomegali med steatos

Mindre vanliga

Utslag, klåda

Hud och subkutan vävnad

Sällsynta

Nagel- och hudpigmentering,

urtikaria, svettning.

Vanliga

Myalgi

Muskuloskeletala systemet och

bindväv

Mindre vanliga

Myopati

Njurar och urinvägar

Sällsynta

Ändrad miktionsfrekvens

Reproduktionsorgan och

bröstkörtel

Sällsynta

Gynekomasti

Vanliga

Sjukdomskänsla

Mindre vanliga

Feber, generaliserande smärta

och asteni

Allmänna symtom och /eller

symtom vid

administeringsstället

Sällsynta

Frysningar, bröstsmärta och

influensaliknande syndrom

Tillgängliga data från både placebokontrollerade och öppna studier tyder på att förekomsten av

illamående och andra ofta rapporterade medicinska incidenter genomgående minskar successivt under

de första veckorna av zidovudinbehandlingen.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt

att kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas

att rapportera varje misstänkt biverkning till.

Läkemedelsverket

Box 26

751 03 Uppsala

www.lakemedelsverket.se

4.9.

Överdosering

Det föreligger begränsad erfarenhet av överdosering med lamivudin/zidovudin. Inga specifika tecken

eller symtom har identifierats efter akut överdosering med zidovudin eller lamivudin förutom dem

som angivits under avsnittet biverkningar. Inga dödsfall har inträffat och alla patienterna har

återhämtat sig.

Om överdosering inträffar ska patienten noggrant övervakas avseende tecken på toxicitet och

symtomatisk terapi ska ges vid behov (se avsnitt 4.8). Eftersom lamivudin är dialyserbart, kan

kontinuerlig hemodialys användas som behandling vid överdosering, även om detta inte har studerats.

Hemodialys och peritonealdialys har sannolikt endast begränsad effekt på eliminationen av zidovudin

men ökar eliminationen av glukuronidmetaboliten. För ytterligare information hänvisas till respektive

produktresumé för lamivudin och zidovudin.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Virushämmande medel mot hivinfektioner, kombinationer, ATC-kod

J05AR01

Verkningsmekanism

Lamivudin och zidovudin är nukleosidanaloger som har effekt mot hiv. Dessutom har lamivudin

effekt mot hepatit B-virus (HBV). Båda substanserna metaboliseras intracellulärt till respektive aktiva

form, lamivudin 5´-trifosfat (TP) och zidovudin 5´-TP. Deras huvudsakliga verkningsmekanism är

som kedjeterminatorer (’chain terminators’) vid viralt omvänd transkription.

Lamivudin-TP och zidovudin-TP är

selektiva hämmare av hiv-1- och hiv-2-replikation

in vitro

lamivudin är också aktivt mot zidovudin-resistenta kliniska isolat av hiv. Inga antagonistiska effekter

in vitro

sågs vid användning av lamivudin och andra antiretrovirala medel (testade: abakavir,

didanosin och nevirapin).

Inga antagonistiska effekter

in vitro

sågs vid användning av zidovudin och andra antiretrovirala medel

(testade: abakavir, didanosin och interferon-alfa).

Resistens

hiv-1-resistens mot lamivudin innefattar utvecklingen av en M184V-aminosyreförändring i anslutning

till den aktiva delen (’active site’) av viralt omvänt transkriptas (RT). Denna variant uppkommer såväl

in vitro

som hos hiv-1-infekterade patienter behandlade med antiretrovirala kombinationer som

innehåller lamivudin. M184V-mutanter uppvisar påtagligt minskad känslighet för lamivudin och en

minskad viral replikationsförmåga

in vitro

. Resultat från

in vitro

studier pekar på att zidovudin-

resistenta virusisolat åter kan bli känsliga för zidovudin när de samtidigt erhåller resistens mot

lamivudin. Den kliniska relevansen av sådana fynd är dock inte klart fastställd.

In vitro

-data antyder att fortsatt behandling med lamivudin i en antiretroviral regim trots utveckling av

M184V skulle kunna ge kvarvarande anti-retroviral aktivitet (troligen genom försämrad ”viral

fitness”). Den kliniska relevansen av dessa fynd är inte fastställd. De kliniska data som finns

tillgängliga är mycket begränsade och utesluter någon tillförlitlig slutsats inom detta område. I vilket

fall är alltid byte till lämpliga NRTIs att föredra framför bibehållen terapi med lamivudin. Därför ska

behandling med lamivudin trots utveckling av M184V-mutationen endast övervägas i de fall där inga

andra aktiva NRTIs finns tillgängliga.

Korsresistens som uppkommit till följd av M184V RT-mutationer begränsar sig till terapiklassen

nukleosida antiretroviraler. Zidovudin och stavudin bibehåller sin antiretrovirala effekt mot

lamivudinresistent hiv-1. Abakavir bibehåller sin antiretrovirala aktivitet mot lamivudin-resistent hiv-

1 som endast har M184V-mutationen. M184V RT-mutanten uppvisar en <4-faldigt minskad

känslighet för didanosin men den kliniska betydelsen av detta är inte känd. Testning av känsligheten

in

vitro

har inte standardiserats och resultaten kan variera beroende på metodologiska faktorer.

Lamivudin uppvisar

in vitro

låg cytotoxicitet gentemot perifera lymfocyter i blod, mot etablerade

lymfocyt- och monocyt-makrofagcellinjer och mot olika benmärgsstamceller. Resistens mot

tymidinanaloger (av vilka zidovudin är en) är väl beskriven och uppkommer genom en stegvis

ackumulering av upp till sex specifika mutationer i omvänt hivtranskriptas vid kodon 41, 67, 70, 210,

215 och 219. Virus förvärvar fenotypisk resistens mot tymidinanaloger genom kombination av

mutationer vid kodon 41 och 215 eller genom ackumulering av minst fyra av de sex mutationerna.

Dessa tymidinanalogmutationer ensamma orsakar ingen höggradig korsresistens mot någon av de

andra nukleosiderna, vilket medger senare användning av vilken som helst av de övriga godkända

hämmarna av omvänt transkriptas.

Två mönster av multidrogresistenta mutationer, det första karaktäriserat av mutationer av omvänt

hivtranskriptas vid kodon 62, 75, 77, 116 och 151 och det andra omfattande en T69S-mutation plus en

insertion av ett 6-baspar i samma position, resulterar i en fenotyp som är resistent mot AZT liksom

mot övriga godkända NRTIs. Endera av dessa två mutationsmönster för multinukleosidresistens

begränsar allvarligt framtida terapeutiska möjligheter.

Klinisk erfarenhet

I kliniska prövningar har det visats att lamivudin i kombination med zidovudin reducerat hiv-1

virusmängd och ökat antalet CD4-celler. Kliniska ”end-point” data indikerar att lamivudin i

kombination med zidovudin resulterar i en signifikant minskning av risken för sjukdomsutveckling

och dödlighet.

Lamivudin och zidovudin har i stor utsträckning använts som komponenter i

antiretroviralkombinationsterapi med andra antiretrovirala läkemedel av samma terapiklass NRTIs

eller olika terapiklasser (PIs, icke-nukleosid omvänt transkriptashämmare).

Multipel antiretroviral kombinationsbehandling som innehåller lamivudin har visats vara effektiv hos

antiretroviralt naiva patienter liksom hos patienter som uppvisar virus med M184V-mutationen.

Kliniska studier visar att lamivudin givet tillsammans med zidovudin fördröjer uppkomsten av

zidovudinresistenta isolat hos individer utan tidigare antiretroviral behandling. Personer som redan

uppvisar virus med M184V-mutationen och som behandlas med lamivudin och zidovudin och

eventuellt även med annan samtidig antiretroviral behandling, erfar också en fördröjning av uppkomst

av mutationer som ger resistens mot zidovudin och stavudin (Thymidine Analouge Mutations;

TAMs).

Förhållandet mellan hiv:s känslighet

in vitro

för lamivudin och zidovudin och kliniskt svar på

behandling som innehåller lamivudin/zidovudin undersöks fortlöpande.

Lamivudin i doser på 100 mg dagligen har också visats vara effektivt för behandling av vuxna

patienter med kronisk HBV infektion (för detaljer om kliniska studier, se produktinformation för

lamivudin 100 mg). Vid behandling av hivinfektion har dock endast en dos på 300 mg lamivudin

dagligen (i kombination med andra antiretrovirala medel) visats vara effektiv.

Lamivudin har inte specifikt undersökts hos hivpatienter som samtidigt är infekterade med HBV.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption:

Lamivudin och zidovudin absorberas väl från magtarmkanalen. Biotillgängligheten hos vuxna efter

oralt intaget lamivudin är normalt 80–85 % och för zidovudin 60–70 %.

En bioekvivalensstudie jämförde lamivudin/zidovudin med samtidigt intag av lamivudin 150 mg och

zidovudin 300 mg tabletter. Effekten av föda på absorptionshastighet och totalabsorption studerades

också. Lamivudin/zidovudin visade sig vara bioekvivalent med lamivudin 150 mg och zidovudin 300

mg, när dessa gavs som separata tablettberedningar till fastande personer.

Efter intag av en singeldos lamivudin/Zidovudin av friska frivilliga var medelvärdet (CV) av C

för

lamivudin och zidovudin 1,6 µg/ml (32 %) respektive 2,0 µg/ml (40 %) och motsvarande värden för

AUC var 6,1 µg h/ml (20 %) respektive 2,4 µg h /ml (29 %). Medianvärden (range) av t

för

lamivudin och zidovudin var 0,75 (0,5–2,0) timmar respektive 0,5 (0,25–2,0) timmar. Omfattningen

av absorptionen av lamivudin och zidovudin (AUC

) och den uppskattade halveringstiden var likartad

efter administrering av lamivudin/zidovudin med eller utan samtidigt födointag, även om

absorptionshastigheten (C

) var lägre efter födointag. Baserat på dessa data kan

lamivudin/zidovudin intas med eller utan föda.

Administrering av krossade tabletter med en liten mängd halvfast föda eller dryck förväntas inte ha

någon påverkan på den farmaceutiska kvaliteten och borde därför inte förändra den kliniska effekten.

Denna slutsats baseras på fysiologisk-kemiska och farmakokinetiska data och förutsätter att patienten

krossar och intar hela dosen (100 % av tabletten) omedelbart.

Distribution:

Intravenösa studier med lamivudin och zidovudin har visat att den genomsnittliga skenbara

distributionsvolymen är 1,3 respektive 1,6 l/kg. Lamivudins farmakokinetik är linjär i terapeutiska

doser och uppvisar begränsad bindning till det viktigaste plasmaproteinet albumin (<36 % bindning

till serumalbumin

in vitro

). Zidovudins plasmaproteinbindning är 34 %-38 %. Interaktioner beroende

på plasmaproteinbindning förväntas inte förekomma med Lamivudine/Zidovudine Accord.

Data visar att lamivudin och zidovudin passerar till centrala nervsystemet (CNS) och når

cerebrospinalvätskan. Genomsnittlig kvot av likvor/serumkoncentration av lamivudin och zidovudin

2–4 timmar efter peroral administrering var cirka 0,12 respektive 0,5. Den verkliga omfattningen av

passagen till CNS för lamivudin är okänd liksom dess kliniska betydelse.

Metabolism:

Lamivudin utsöndras i mindre grad via metabolism i levern. Lamivudin utsöndras huvudsakligen i

oförändrad form via njurarna. Sannolikheten för metaboliska läkemedelsinteraktioner med lamivudin

är liten beroende på begränsad levermetabolism (5–10 %) och låg grad av bindning till

plasmaproteiner.

Huvudmetabolit av zidovudin i både plasma och urin är en 5´-glukuronid. Ungefär 50–80 % av tillförd

dos utsöndras i form av denna metabolit via njurarna. 3-amino-3-deoxytymidin (AMT) har

identifierats som en av zidovudins metaboliter efter intravenös tillförsel.

Eliminering:

Halveringstiden för lamivudin i eliminationsfasen är 5–7 timmar. Totalclearance för lamivudin är i

genomsnitt ungefär 0,32 l/h/kg. Utsöndringen sker huvudsakligen via njurarna (>70 %) via

katjontransportsystemet (organic cationic transportsystem). Studier på patienter med nedsatt

njurfunktion visar att eliminationen av lamivudin påverkas av försämrad njurfunktion. Dosreduktion

är nödvändig för patienter med kreatininclearance ≤50 ml/min (se avsnitt 4.2).

Studier med zidovudin givet intravenöst visar att plasmahalveringstiden i genomsnitt är 1,1 timme och

totalclearance i genomsnitt 1,6 l/h/kg. Renalt clearance av zidovudin uppskattas till 0,34 l/h/kg vilket

talar för glomerulär filtration och aktiv tubulär sekretion via njurarna. Zidovudinkoncentrationerna är

förhöjda hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion.

Farmakokinetik hos barn

Hos barn äldre än 5–6 månader är den farmakokinetiska profilen för zidovudin samma som den hos

vuxna. Zidovudin absorberas väl från tarmen och vid alla doseringsnivåer som studerats hos vuxna

och barn var biotillgängligheten mellan 60–74 % med ett medelvärde på 65 %. C

max ss

-nivåerna var

4,45 µM (1,19 µg/ml) efter en dos på 120 mg zidovudin (i lösning) /m

kroppsyta och 7,7 µM (2,06

µg/ml) vid 180 mg/m

kroppsyta. Doseringar på 180 mg/m

fyra gånger dagligen till barn gav liknande

systemisk exponering (24 timmars AUC 40,0 tim µM eller 10,7 h µg/ml) som doser på 200 mg sex

gånger dagligen till vuxna (40,7 h µM eller 10,9 h µg/ml).

Hos sex hivinfekterade barn 2 till 13 år gamla, utvärderades farmakokinetiken för zidovudin i

plasma under tiden individerna fick 120 mg/m

zidovudin tre gånger dagligen och sedan efter byte

till 180 mg/m

två gånger dagligen. Systemisk exponering (dagligt AUC och C

) i plasma för

doseringen två gånger dagligen visade sig vara likvärdig den med samma dagliga totaldos men som

gavs vid tre doseringstillfällen [Bergshoeff, 2004].

Generellt sett är farmakokinetiken för lamivudin hos barn likartad den hos vuxna. Absolut

biotillgänglighet (cirka 55–65 %) reducerades emellertid hos barn under 12 år. Dessutom var

systemisk eliminering högre hos yngre barn och minskade med åldern och närmade sig vid 12 års

ålder samma värden som för vuxna. På grund av dessa olikheter rekommenderas lamivudindosen

4 mg/kg två gånger dagligen till barn (äldre än tre månader och väger mindre än 30 kg). Denna dos ger

en genomsnittlig AUC

0-12

som sträcker sig från cirka 3800 till 5300 ng h/ml. Nya undersökningar visar

att exponeringen hos barn under 6 år kan vara reducerad med cirka 30 % jämfört med andra

åldersgrupper. För närvarande väntas ytterligare data rörande detta. Nu tillgängliga data tyder inte på

att lamivudin är mindre effektivt i denna åldersgrupp.

Farmakokinetik under graviditet

Farmakokinetiken för lamivudin och zidovudin hos gravida var likartad den hos icke-gravida kvinnor.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

De kliniskt relevanta effekterna av lamivudin och zidovudin i kombination är anemi, neutropeni och

leukopeni.

Mutagenicitet och karcinogenicitet

Varken lamivudin eller zidovudin är mutagent i bakterietester men i enlighet med andra

nukleosidanaloger hämmar de cellulär DNA-replikation i

in vitro

tester på däggdjur såsom

muslymfomtestet.

Lamivudin var inte genotoxiskt

in vivo

i doser som gav upp till 40–50 gånger högre

plasmakoncentrationer än de kliniska plasmanivåerna. Zidovudin visade klastogena effekter i ett

mikronukleustest efter upprepade orala doser till möss. En studie på perifera blodlymfocyter från

aidspatienter som fått zidovudin visade högre antal kromosombrott.

En pilotstudie visades att zidovudin inkorporeras i DNA från kärnan på leukocyter hos vuxna,

inkluderande gravida kvinnor, som tar zidovudin för behandling av hiv-1-infektion, eller för att

förhindra virustransmission från mor till barn. Zidovudin inkorporerades också i DNA från leukocyter

i blod från navelsträngen hos spädbarn till zidovudinbehandlade mödrar. En transplacentär

genotoxicitetsstudie utförd på apor jämförde zidovudin enbart med kombinationen av zidovudin och

lamivudin vid exponering som motsvarar den hos människa. Studien visade att foster som

exponerades

in utero

för kombinationen upprätthöll en högre grad av inkorporering av

nukleosidanalog-DNA i ett flertal organ hos fostren och visade belägg för mer telomerförkortning än

hos dem som enbart exponerats för zidovudin. Den kliniska betydelsen av dessa fynd är okänd.

Den karcinogena potentialen för lamivudin och zidovudin i kombination har ej undersökts.

I långtidskarcinogenicitetsstudier på råttor och möss visade lamivudin efter oralt intag ingen

karcinogenicitet.

I orala karcinogenicitetsstudier av zidovudin på möss och råttor observerades sent uppkomna vaginala

epiteliala tumörer. En efterföljande intravaginal karcinogenicitetsstudie bekräftade hypotesen att de

vaginala tumörerna var resultatet av en lokal långtidsexponering av gnagarens vaginala epitelium för

höga koncentrationer av ometaboliserat zidovudin i urin. Inga andra zidovudinrelaterade tumörer

observerades hos något av könen för de aktuella djurslagen.

Ytterligare två transplacentala karcinogenicitetsstudier har genomförts på möss. I en studie, utförd av

US National Cancer Institute, gavs zidovudin i maximalt tolererade doser till dräktiga möss från dag

12 till 18 av dräktigheten. Ett år postnatalt fann man en ökning av incidensen tumörer i lunga, lever

och i den kvinnliga reproduktionskanalen hos avkomman som exponerats för den högsta dosnivån

(420 mg/kg kroppsvikt).

I en andra studie gavs möss zidovudin i doser på upp till 40 mg/kg under 24 månader med inledd

prenatal exponering från dag 10 av dräktigheten. Behandlingsrelaterade fynd begränsades till sent

uppkommande vaginala epiteliala tumörer som sågs i likartad incidens och från samma tidpunkt som i

den tidigare redovisade standardmässigt utförda orala karcinogenicitetsstudien. Den andra studien gav

således inga bevis för att zidovudin har en transplacental karcinogen verkan.

Även om den kliniska relevansen av dessa fynd är okänd, talar dessa data för att läkemedlets

potentiella kliniska nytta överväger risken för karcinogena effekter hos människa.

I reproduktionstoxikologiska studier har lamivudin påvisats orsaka en ökning av tidig embryodöd hos

kaniner vid relativt låg systemisk exponering, jämförbar med den som uppnås hos människa, men inte

hos råtta även vid mycket hög systemisk exponering. Zidovudin uppvisade liknande effekt hos båda

dessa djurarter, men endast vid mycket hög systemisk exponering. Lamivudin var inte teratogent i

djurstudier. Zidovudin givet till råtta i för modern toxiska doser under organogenesen resulterade i en

ökad förekomst av missbildningar, men vid lägre doser kunde inga hållpunkter på fosterabnormaliteter

observeras.

6

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Mikrokristallin cellulosa

Natriumstärkelseglykolat (typ A)

Magnesiumstearat

Filmdragering:

Titandioxid (E171)

Hypromellos

Makrogol

Polysorbat 80

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant.

6.3

Hållbarhet

3 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Inga särskilda förvaringsanvisningar.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

PVC/PVdC-aluminiumblister i kartong innehållandes 60, 120 och 200 filmdragerade tabletter.

HDPE-burk innehållandes 60 och 500 (sjukhusförpackning) filmdragerade tabletter.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Inga särskilda anvisningar.

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

Accord Healthcare B.V.

Winthontlaan 200

3526 KV Utrecht

Nederländerna

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

56452

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

2018-05-15

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

2020-04-20

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen