Clopidogrel HCS

Europeiska unionen - svenska - EMA (European Medicines Agency)

Bipacksedel Bipacksedel (PIL)

01-08-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper (SPC)

01-08-2018

Aktiva substanser:
clopidogrel (as hydrochloride)
Tillgänglig från:
HCS bvba 
ATC-kod:
B01AC04
INN (International namn):
clopidogrel
Terapeutisk grupp:
Antitrombotiska medel
Terapiområde:
Peripheral Vascular Diseases; Acute Coronary Syndrome; Myocardial Infarction; Stroke
Terapeutiska indikationer:
Sekundär prevention av atherothrombotic eventsClopidogrel anges i:Vuxna patienter som lider av hjärtinfarkt (från några dagar till mindre än 35 dagar), ischemisk stroke (från 7 dagar till mindre än 6 månader) eller etablerad perifer arteriell sjukdom. Vuxna patienter som lider av akuta koronara syndrom:Icke-ST-segment höjd akuta koronara syndrom (instabil angina eller icke-Q-våg hjärtinfarkt), inklusive patienter som genomgår en stent placering efter perkutan koronar intervention, i kombination med acetylsalicylsyra (ASA). ST-segmentet höjd akut hjärtinfarkt, i kombination med ASA i medicinskt behandlade patienter berättigade till trombolysbehandling. Förebyggande av atherothrombotic och tromboemboliska händelser i samband med fibrillationIn vuxna patienter med förmaksflimmer som har minst en riskfaktor för vaskulära händelser, och är inte lämpliga för behandling med Vitamin K-antagonister (VKA) och som har låg risk för blödning, clopidogrel är indicerat i kombination med ASA för förebyggande av atherothrombo
Produktsammanfattning:
Revision: 8
Bemyndigande status:
auktoriserad
Godkännandenummer:
EMEA/H/C/002255
Tillstånd datum:
2010-10-28
EMEA-kod:
EMEA/H/C/002255

Dokument på andra språk

Bipacksedel Bipacksedel - bulgariska

01-08-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - bulgariska

01-08-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - bulgariska

04-08-2015

Bipacksedel Bipacksedel - spanska

01-08-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - spanska

01-08-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - spanska

04-08-2015

Bipacksedel Bipacksedel - tjeckiska

01-08-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tjeckiska

01-08-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tjeckiska

04-08-2015

Bipacksedel Bipacksedel - danska

01-08-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - danska

01-08-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - danska

04-08-2015

Bipacksedel Bipacksedel - tyska

01-08-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - tyska

01-08-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - tyska

04-08-2015

Bipacksedel Bipacksedel - estniska

01-08-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - estniska

01-08-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - estniska

04-08-2015

Bipacksedel Bipacksedel - grekiska

01-08-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - grekiska

01-08-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - grekiska

04-08-2015

Bipacksedel Bipacksedel - engelska

01-08-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - engelska

01-08-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - engelska

04-08-2015

Bipacksedel Bipacksedel - franska

01-08-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - franska

01-08-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - franska

04-08-2015

Bipacksedel Bipacksedel - italienska

01-08-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - italienska

01-08-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - italienska

04-08-2015

Bipacksedel Bipacksedel - lettiska

01-08-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - lettiska

01-08-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - lettiska

04-08-2015

Bipacksedel Bipacksedel - litauiska

01-08-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - litauiska

01-08-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - litauiska

04-08-2015

Bipacksedel Bipacksedel - ungerska

01-08-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - ungerska

01-08-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - ungerska

04-08-2015

Bipacksedel Bipacksedel - maltesiska

01-08-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - maltesiska

01-08-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - maltesiska

04-08-2015

Bipacksedel Bipacksedel - nederländska

01-08-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - nederländska

01-08-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - nederländska

04-08-2015

Bipacksedel Bipacksedel - polska

01-08-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - polska

01-08-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - polska

04-08-2015

Bipacksedel Bipacksedel - portugisiska

01-08-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - portugisiska

01-08-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - portugisiska

04-08-2015

Bipacksedel Bipacksedel - rumänska

01-08-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - rumänska

01-08-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - rumänska

04-08-2015

Bipacksedel Bipacksedel - slovakiska

01-08-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovakiska

01-08-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovakiska

04-08-2015

Bipacksedel Bipacksedel - slovenska

01-08-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - slovenska

01-08-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - slovenska

04-08-2015

Bipacksedel Bipacksedel - finska

01-08-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - finska

01-08-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - finska

04-08-2015

Bipacksedel Bipacksedel - norska

01-08-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - norska

01-08-2018

Bipacksedel Bipacksedel - isländska

01-08-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - isländska

01-08-2018

Bipacksedel Bipacksedel - kroatiska

01-08-2018

Produktens egenskaper Produktens egenskaper - kroatiska

01-08-2018

Offentlig bedömningsrapport Offentlig bedömningsrapport - kroatiska

04-08-2015

Läs hela dokumentet

B. BIPACKSEDEL

Bipacksedel: Information till användaren

Clopidogrel HCS 75 mg filmdragerade tabletter

klopidogrel

Läs noga igenom denna bipacksedel innan du börjar ta detta läkemedel. Den innehåller

information som är viktig för dig.

Spara denna information, du kan behöva läsa den igen.

Om du har ytterligare frågor vänd dig till läkare eller apotekspersonal.

Detta läkemedel har ordinerats enbart åt dig. Ge det inte till andra. Det kan skada dem, även om

de uppvisar sjukdomstecken som liknar dina.

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även eventuella

biverkningar som inte nämns i denna information. Se avsnitt 4.

I denna bipacksedel finns information om följande

Vad Clopidogrel HCS är och vad det används för

Vad du behöver veta innan du tar Clopidogrel HCS

Hur du tar Clopidogrel HCS

Eventuella biverkningar

Hur Clopidogrel HCS ska förvaras

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

1.

Vad Clopidogrel HCS är och vad det används för

Clopidogrel HCS innehåller klopidogrel och tillhör en grupp av läkemedel som kallas

trombocythämmande medel. Trombocyter är mycket små celler i blodet som bildar koagel (klumpar) vid

koagulation av blodet (blodets levring). Genom att hindra denna bildning av koagel minskar

trombocythämmande medel riskerna för att blodkoagel bildas (en process som kallas trombos eller

bildning av blodproppar).

Clopidogrel HCS används av vuxna för att förhindra bildning av blodproppar (tromboser) i åderförkalkade

blodkärl (artärer), ett förlopp som kallas aterotrombos, som kan leda till aterotrombotiska händelser

(såsom slaganfall (stroke), hjärtattack eller död).

Du har fått Clopidogrel HCS för att förhindra bildning av blodproppar och för att minska risken för dessa

allvarliga händelser på grund av att:

Du lider av åderförkalkning (även känt som ateroskleros), och

Du har tidigare haft en hjärtattack, slaganfall eller lider av något som kallas perifer arteriell

sjukdom, eller

Du har haft en allvarlig kärlkrampssjukdom (instabil angina) eller hjärtinfarkt (hjärtattack). Som

behandling av detta tillstånd kan din läkare ha placerat en stent i det blockerade eller trånga

blodkärlet för att återställa effektivt blodflöde. Du ska även få acetylsalicylsyra (en substans som

finns i många läkemedel som används för att lindra smärta och sänka feber och dessutom för att

förhindra bildning av blodproppar) av din läkare.

Du har oregelbunden hjärtrytm, något som kallas förmaksflimmer och du kan inte ta

blodförtunnande läkemedel som tas oralt (vitamin K-antagonister) som förhindrar nya

blodproppar att bildas och förhindrar existerande blodproppar att växa. Du ska ha fått reda på att

blodförtunnande läkemedel som tas oralt är mer effektiva än acetylsalicylsyra eller

kombinationen Clopidogrel HCS och acetylsalicylsyra för denna sjukdom. Din läkare ska ha givit

dig Clopidogrel HCS och acetylsalicylsyra om du inte kan ta blodförtunnande läkemedel som tas

oralt och du inte har risk för stor blödning.

2.

Vad du behöver veta innan du tar Clopidogrel HCS

Ta inte Clopidogrel HCS:

om du är allergisk mot klopidogrel eller något av övriga innehållsämnen i detta läkemedel (anges i

avsnitt 6)

om du lider av någon sjukdom som gör att du har en aktiv blödning, som t.ex. magsår eller

blödning i hjärnan

om du lider av allvarlig leversjukdom

Om du tror att något av dessa passar in på dig, eller om du har några tveksamheter, så rådgör med din

läkare innan du börjar med Clopidogrel HCS.

Varningar och försiktighet

Om någon av nedan nämnda situationer passar in på dig bör du informera din läkare innan du tar

Clopidogrel HCS:

om du har risk för blödning som t.ex.:

en sjukdom som gör att du riskerar inre blödning (som t.ex. magsår)

en blodsjukdom som gör att du riskerar inre blödning (i kroppens vävnader, organ eller leder)

en nyligen inträffad allvarlig skada

en nyligen genomgången operation (inklusive tandoperationer)

en planerad operation (inklusive tandoperationer) inom den närmaste veckan

om du har haft en propp i en artär i din hjärna (ischemisk stroke) som inträffade inom den senaste

veckan

om du lider av njur- eller leversjukdom

om du har haft en allergi eller reaktion mot andra läkemedel för behandling av din sjukdom

Medan du tar Clopidogrel HCS:

Du bör informera din läkare om en operation (inklusive tandoperation) är planerad.

Du bör även informera din läkare omedelbart om du utvecklar ett medicinskt tillstånd (även känt

som Trombotisk Trombocytopen Purpura eller TTP) som inkluderar feber och blåmärken under

huden som kan uppstå som röda knappnålsstora prickar, med eller utan oförklarad svår kraftlöshet,

förvirring, gulfärgning av huden eller ögonen (gulsot) (se avsnitt 4 ”Eventuella biverkningar”).

Om du skär eller skadar dig själv kan det ta längre tid än vanligt för blödningen att sluta. Detta är

kopplat till hur din medicin fungerar eftersom den förhindrar bildningen av blodproppar. Detta har

normalt ingen betydelse vid mindre skärsår och skador som t.ex. om du skär dig själv vid rakning.

Om du är orolig för din blödning kontakta dock din läkare omedelbart (se avsnitt 4 ”Eventuella

biverkningar”).

Din läkare kan beställa blodtester.

Barn och ungdomar

Ge inte detta läkemedel till barn (under 12 års ålder) eftersom det inte hjälper.

Andra läkemedel och Clopidogrel HCS

Tala om för läkare eller apotekspersonal om du tar, nyligen har tagit eller kan tänkas ta andra

läkemedel, även receptfria sådana.

Vissa andra läkemedel kan påverka användningen av Clopidogrel HCS eller vice versa.

Det är speciellt viktigt att du talar om för din läkare om du tar

läkemedel som kan öka din blödningsrisk såsom:

blodförtunnande läkemedel som tas oralt, läkemedel som används för att minska bildning

av blodproppar

icke-steroida anti-inflammatoriska läkemedel (NSAID), vilka vanligtvis används vid

behandling av smärtsamma och/eller inflammatoriska tillstånd i muskler och leder,

heparin eller något annat läkemedel som injiceras för att minska bildning av blodproppar

tiklopidin, ett annat trombocythämmande medel

selektiva serotoninåterupptagshämmare (inklusive men inte begränsat till

fluoxetin eller

fluvoxamin), läkemedel som vanligtvis används för att behandla depression

omeprazol eller esomeprazol, läkemedel för behandling av magbesvär

flukonazol eller vorikonazol, läkemedel som används för att behandla svampinfektioner

efavirenz, läkemedel som används för att behandla HIV (humant immunbristvirus) infektioner

karbamazepin, läkemedel som används för att behandla olika former av epilepsi

moklobemid, läkemedel som används för att behandla depression

repaglinid, läkemedel som används för att behandla diabetes

paklitaxel, läkemedel som används för att behandla cancer.

Om du har haft svår bröstsmärta (instabil angina eller hjärtattack) kan du ordineras klopidogrel i

kombination med acetylsalicylsyra, en substans som förekommer i många läkemedel som används för att

lindra smärta och sänka feber. Tillfällig användning av acetylsalicylsyra (inte mer än 1 000 mg under

24 timmar) anses inte generellt utgöra något problem, men långvarig användning under andra

förhållanden ska diskuteras med din läkare.

Graviditet och amning

Detta läkemedel ska helst inte tas under graviditet.

Om du är gravid eller misstänker att du är gravid bör du tala om det för läkare eller apotekspersonal innan

du börjar använda Clopidogrel HCS. Om du blir gravid under tiden du använder Clopidogrel HCS ska du

omedelbart ta kontakt med din läkare eftersom det inte är rekommenderat att ta klopidogrel under

graviditet.

Du bör inte amma när du tar detta läkemedel.

Om du ammar eller planerar att amma prata med din läkare innan du tar detta läkemedel.

Rådfråga läkare eller apotekspersonal innan du tar något läkemedel.

Körförmåga och användning av maskiner

Det är osannolikt att Clopidogrel HCS påverkar din förmåga att köra bil eller använda maskiner.

Clopidogrel HCS innehåller hydrerad ricinolja

Detta kan ge magbesvär eller diarré.

3.

Hur du tar Clopidogrel HCS

Ta alltid detta läkemedel enligt läkarens eller apotekspersonalens anvisningar. Rådfråga läkare eller

apotekspersonal om du är osäker.

Rekommenderad dos, inklusive för patienter med ett tillstånd kallat förmaksflimmer (oregelbunden

hjärtrytm), är en tablett på 75 mg Clopidogrel HCS per dag som tas via munnen, med eller utan mat och

vid samma tidpunkt varje dag.

Om du har haft svår bröstsmärta (instabil angina eller hjärtattack) kan din läkare ge dig Clopidogrel HCS

300 mg (4 tabletter på 75 mg) för att inleda behandlingen. Efter detta tas den rekommenderade dosen om

75 mg Clopidogrel HCS per dag som beskrivet ovan.

Du bör ta Clopidogrel HCS så länge din läkare ordinerar det.

Om du har tagit för stor mängd av Clopidogrel HCS

Kontakta din läkare eller närmaste sjukhusakutavdelning p.g.a. den ökade risken för blödning.

Om du har glömt att ta Clopidogrel HCS

Om du glömmer att ta en dos Clopidogrel HCS, och upptäcker det inom 12 timmar, ta tabletten så fort du

upptäcker det och ta nästa tablett vid den vanliga tidpunkten.

Om det hinner gå mer än 12 timmar innan du upptäcker det, tar du helt enkelt bara nästa dagliga dos vid

vanlig tid. Ta inte dubbla doser för att kompensera för glömd tablett.

För förpackningen med 28x1 tabletter kan du kontrollera vilken dag du senast tog tabletten med hjälp av

kalendern som är tryckt på blistret.

Om du slutar att ta Clopidogrel HCS

Avbryt inte behandlingen om inte din läkare ber dig att göra detta.

Kontakta läkare eller

apotekspersonal innan du avbryter behandlingen.

Om du har ytterligare frågor om detta läkemedel kontakta läkare eller apotekspersonal.

4.

Eventuella biverkningar

Liksom alla läkemedel kan detta läkemedel orsaka biverkningar men alla användare behöver inte få

dem.

Kontakta din läkare omedelbart om du har:

feber, tecken på infektion eller svår kraftlöshet. Detta kan bero på sällsynt minskning av vissa

blodkroppar.

tecken på leverproblem såsom gulfärgning av huden och/eller ögonen (gulsot), med eller utan

samtidiga små punktformiga blödningar under huden (syns som röda prickar) och/eller förvirring

(se avsnitt 2 ”Varningar och försiktighet”).

svullnad i munnen eller hudbesvär såsom utslag och klåda, blåsor på huden. Detta kan vara tecken

på en allergisk reaktion.

Den vanligaste biverkningen som rapporterats vid användning av Clopidogrel HCS är blödning.

Blödning kan uppträda som blödning i mage eller tarm, blåmärken, hematom (ovanlig blödning eller

blåmärken under huden), näsblödning, blod i urinen. I ett fåtal fall har även blödningar i ögat, inre

blödningar i huvudet, lungorna eller lederna rapporterats.

Om du får förlängd blödning när du tar Clopidogrel HCS

Om du skär eller skadar dig kan det ta lite längre tid än vanligt för blödningen att sluta. Detta är kopplat

till hur din medicin fungerar eftersom den förhindrar bildningen av blodproppar. Detta har normalt ingen

betydelse vid mindre skärsår och skador som t.ex. om du skär dig själv vid rakning. Om du är orolig för

din blödning kontakta dock din läkare omedelbart (se avsnitt 2 ”Varningar och försiktighet”).

Andra biverkningar inkluderar:

Vanliga biverkningar (kan påverka upp till 1 av 10 patienter):

Diarré, buksmärtor, matsmältningsbesvär eller halsbränna.

Mindre vanliga biverkningar (kan påverka upp till 1 av 100 patienter):

Huvudvärk, magsår, kräkningar, illamående, förstoppning, ökad gasbildning i magen eller tarmarna,

utslag, klåda, svindel, känsla av stickningar och domnad.

Sällsynta biverkningar (kan påverka upp till 1 av 1 000 patienter):

Yrsel, förstorade bröst hos män.

Mycket sällsynta biverkningar (kan påverka upp till 1 av 10 000 patienter):

Gulsot, svår buksmärta med eller utan ryggsmärta, feber, svårigheter att andas ibland samtidigt med hosta,

generaliserade (spridda) allergiska reaktioner (t.ex. en känsla av värme med plötslig obehagskänsla tills

svimning), svullnad i munnen, blåsor på huden, hudallergi, ont i munnen (stomatit), minskning av

blodtryck, förvirring, hallucinationer, smärtor i leder, muskelsmärtor, smakförändringar eller smakförlust.

Biverkningar som har rapporterats (förekommer hos ett okänt antal användare):

Överkänslighetsreaktioner med bröstsmärta eller buksmärtor.

Dessutom kan din läkare upptäcka förändringar i dina blod- eller urintester.

Rapportering av biverkningar

Om du får biverkningar, tala med läkare eller apotekspersonal. Detta gäller även biverkningar som inte

nämns i denna information. Du kan också rapportera biverkningar direkt via det nationella

rapporteringssystemet listat i bilaga V. Genom att rapportera biverkningar kan du bidra till att öka

informationen om läkemedels säkerhet.

5.

Hur Clopidogrel HCS ska förvaras

Förvara detta läkemedel utom syn- och räckhåll för barn.

Används före utgångsdatum som anges på kartongen och på blisterförpackningen efter EXP.

Utgångsdatumet är den sista dagen i angiven månad.

Förvaras i originalförpackningen.

Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

Läkemedel ska inte kastas i avloppet eller bland hushållsavfall. Fråga apotekspersonalen hur man

kastar läkemedel som inte längre används. Dessa åtgärder är till för att skydda miljön.

6.

Förpackningens innehåll och övriga upplysningar

Innehållsdeklaration

Den aktiva substansen är klopidogrel. Varje filmdragerad tablett innehåller 75 mg klopidogrel

(som hydroklorid).

Övriga innehållsämnen är (se avsnitt 2 ”Clopidogrel HCS innehåller hydrerad ricinolja”):

Tablettkärna: mikrokristallin cellulosa, kolloidal vattenfri kiseldioxid, krospovidon (typ

A), makrogol 6000 och hydrerad ricinolja.

Tablettdragering: polyvinylalkohol, titandioxid (E171), röd järnoxid (E172), gul järnoxid

(E172), talk och makrogol 3000.

Läkemedlets utseende och förpackningsstorlekar

De filmdragerade tabeltterna är rosa, runda och något konvexa.

Kartonger med 28, 30, 50, 56, 84, 90 eller 100 filmdragerade tabletter i blister eller kartonger med

28x1, 28x1 (kalenderförpackning), 30x1, 50x1, 56x1, 84x1, 90x1 och 100x1 filmdragerade tabletter i

perforerade endos-blister finns tillgängliga.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

Innehavare av godkännande för försäljning

HCS bvba, H. Kennisstraat 53, B 2650 Edegem, Belgien

Tillverkare

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenien

Kontakta ombudet för innehavaren av godkännandet för försäljning om du vill veta mer om detta

läkemedel:

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG

Tel/Tél: +32 3 820 73 73

Lietuva

UAB “Sicor Biotech”

Tel: +370 5 266 02 03

България

Тева Фармасютикълс България ЕООД

Teл: +359 2 489 95 82

Luxembourg/Luxemburg

ratiopharm GmbH

Allemagne/Deutschland

Tél: +49 731 402 02

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o.

Tel: +420 251 007 111

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt.

Tel.: +36 1 288 64 00

Danmark

Teva Denmark A/S

Tlf: +45 44 98 55 11

Malta

Teva Pharmaceuticals Ireland

L-Irlanda

Tel: +353 51 321740

Deutschland

TEVA GmbH

Tel: (+49) 731 402 08

Nederland

Teva Nederland B.V.

Tel: +31 (0) 800 0228400

Eesti

Teva Eesti esindus UAB Sicor Biotech

Eesti filiaal

Tel: +372 6610801

Norge

Teva Norway AS

Tlf: 47 66 77 55 90

Ελλάδα

Teva Ελλάς Α.Ε.

Τηλ: +30 210 72 79 099

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH

Tel: +43/1/97007-0

España

TEVA PHARMA, S.L.U.

Tel: +(34) 91 387 32 80

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o.

Tel.: +(48) 22 345 93 00

France

Teva Santé

Tél: +(33) 1 55 91 7800

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos Lda

Tel: +351 21 476 75 50

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o.

Tel:+ 385 1 37 20 000

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L

Tel: +4021 230 65 24

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland

Tel: +353 (0)51 321 740

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o.

Tel: +386 1 58 90 390

Ísland

ratiopharm Oy

Finnland

Sími: +358 20 180 5900

Slovenská republika

Teva Pharmaceuticals Slovakia s.r.o.

Tel: +(421) 2 5726 7911

Italia

Teva Italia S.r.l.

Tel: +(39) 028917981

Suomi/Finland

ratiopharm Oy

Puh/Tel: +358 20 180 5900

Κύπρος

Teva Ελλάς Α.Ε.

Ελλάδα

Τηλ: +30 210 72 79 099

Sverige

Teva Sweden AB

Tel: +(46) 42 12 11 00

Latvija

UAB Sicor Biotech filiāle Latvijā

Tel: +371 67 323 666

United Kingdom

Teva UK Limited

Tel: +44(0) 1977 628500

Denna bipacksedel ändrades senast <månad ÅÅÅÅ>

Ytterligare information om detta läkemedel finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu.

Läs hela dokumentet

BILAGA I

PRODUKTRESUMÉ

1.

LÄKEMEDLETS NAMN

Clopidogrel HCS 75 mg filmdragerade tabletter

2.

KVALITATIV OCH KVANTITATIV SAMMANSÄTTNING

Varje filmdragerad tablett innehåller 75 mg klopidogrel (som hydroklorid).

Hjälpämnen med känd effekt:

Varje filmdragerad tablett innehåller 13 mg hydrerad ricinolja.

För fullständig förteckning över hjälpämnen, se avsnitt 6.1.

3.

LÄKEMEDELSFORM

Filmdragerad tablett.

Rosa, rund och något konvex filmdragerad tablett.

4.

KLINISKA UPPGIFTER

4.1

Terapeutiska indikationer

Sekundärprevention av aterotrombotiska händelser

Klopidogrel är indicerad hos:

Vuxna patienter med hjärtinfarkt (från några få dagar till mindre än 35 dagar), ischemisk stroke (från

7 dagar till mindre än 6 månader) eller etablerad perifer arteriell sjukdom.

Vuxna patienter med akuta koronara syndrom:

Akuta koronara syndrom utan ST-höjning (instabil angina eller icke-Q-vågsinfarkt),

inklusive patienter som genomgår stentbehandling efter koronarangioplastik (PCI), i

kombination med acetylsalicylsyra (ASA).

Akut hjärtinfarkt med ST-höjning, i kombination med ASA hos medicinskt behandlade

patienter lämpliga för trombolytisk behandling.

Prevention av aterotrombotiska och tromboemboliska händelser vid förmaksflimmer

Hos vuxna patienter med förmaksflimmer som har minst en riskfaktor för vaskulära händelser, som

inte är lämpliga för behandling med vitamin K-antagonist och som har låg blödningsrisk är klopidogrel

indicerad i kombination med ASA för prevention av aterotrombotiska och tromboemboliska händelser,

inklusive stroke.

För ytterligare information hänvisas till avsnitt 5.1.

4.2

Dosering och administreringssätt

Dosering

Vuxna och äldre (över 65 år)

Klopidogrel skall ges en gång dagligen i dosen 75 mg.

Hos patienter med akuta koronara syndrom:

Akuta koronara syndrom utan ST-höjning (instabil angina eller icke-Q-vågsinfarkt):

behandlingen med klopidogrel skall inledas med en 300 mg laddningsdos och sedan

fortsätta med 75 mg en gång dagligen (tillsammans med acetylsalicylsyra (ASA) 75 mg-

325 mg dagligen). Eftersom högre doser med ASA associerades med större

blödningsrisk, rekommenderas att dosen ASA inte överstiger 100 mg. Den optimala

behandlingstiden har inte fastställts slutgiltigt. Data från kliniska prövningar stödjer

användning upp till 12 månader och den maximala fördelen sågs vid 3 månader (se

avsnitt 5.1).

Akut hjärtinfarkt med ST-höjning: klopidogrel skall ges som en 75 mg daglig

engångsdos inledd med en 300 mg laddningsdos i kombination med ASA, med eller

utan trombolytika. För patienter över 75 år skall klopidogrelbehandling inledas utan en

laddningsdos. Kombinerad behandling skall påbörjas så snart symtomen uppträder och

fortsätta i minst fyra veckor. Fördelen med kombinationen klopidogrel och ASA längre

än fyra veckor har inte studerats för denna typ av patienter (se avsnitt 5.1).

Hos patienter med förmaksflimmer skall klopidogrel ges som en 75 mg daglig engångsdos. ASA

(75-100 mg dagligen) skall initieras och fortsättas ges i kombination med klopidogrel (se

avsnitt 5.1).

Om en dos glöms bort:

Inom mindre än 12 timmar efter ordinarie doseringstillfälle: patienterna skall ta dosen

omedelbart och sedan ta nästa dos på ordinarie doseringstillfälle.

Mer än 12 timmar: patienterna skall ta nästa dos vid ordinarie doseringstillfälle och skall

inte dubblera dosen.

Pediatrisk population

Klopidogrel ska inte användas av barn på grund av effektmässiga skäl (se avsnitt 5.1).

Nedsatt njurfunktion

Behandlingserfarenheten är begränsad för patienter med nedsatt njurfunktion (se avsnitt 4.4).

Nedsatt leverfunktion

Behandlingserfarenheten är begränsad för patienter med måttlig leversjukdom som kan ha ökad

blödningsbenägenhet (se avsnitt 4.4).

Administreringssätt

Oral användning.

Kan ges med eller utan föda.

4.3

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot något hjälpämne som anges i avsnitt 2 eller 6.1.

Allvarlig nedsättning av leverfunktionen.

Aktiv patologisk blödning som t.ex. peptiskt ulcus eller intrakraniell blödning.

4.4

Varningar och försiktighet

Blödningar och hematologiska störningar

På grund av risken för blödningar och hematologiska biverkningar, bör bestämning av antalet blodkroppar

och/eller annan lämplig undersökning övervägas omedelbart när kliniska symtom som tyder på blödning

uppkommer under behandlingen (se avsnitt 4.8). I likhet med andra trombocythämmande läkemedel bör

klopidogrel användas med försiktighet hos patienter som kan ha ökad blödningsrisk i samband med

trauma, kirurgiska ingrepp eller andra sjukliga tillstånd och för patienter som behandlas med ASA,

heparin, glykoprotein IIb/IIIa-hämmare eller icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID)

inklusive COX-2-hämmare eller selektiva serotoninåterupptagshämmare

(SSRI) eller andra läkemedel

associerade med blödningsrisk såsom pentoxifyllin (se avsnitt 4.5). Patienterna bör noggrant följas

med avseende på tecken på blödning inkluderat ockult blödning, särskilt under de första

behandlingsveckorna. På grund av risken för ökad blödning, rekommenderas inte samtidig behandling

med klopidogrel och orala trombocythämmande läkemedel (se avsnitt 4.5).

Hos patienter som skall genomgå elektiva kirurgiska ingrepp och där inverkan på trombocytaggregation

för tillfället inte är önskvärd, bör behandling med klopidogrel sättas ut 7 dagar före operation. Patienter

bör informera läkare och tandläkare om att de använder klopidogrel före planering av kirurgiska ingrepp

och innan nya läkemedel tas i användning. Klopidogrel förlänger blödningstiden och bör användas med

försiktighet till patienter som har tillstånd med blödningsbenägenhet (särskilt gastrointestinala och

intraokulära).

Patienterna bör informeras att det kan ta längre tid än normalt att stoppa blödning när de använder

klopidogrel (enbart eller i kombination med ASA), och att de bör informera sin egen läkare om varje

ovanlig blödning (lokalisation eller varaktighet).

Trombotisk Trombocytopen Purpura (TTP)

I mycket sällsynta fall har Trombotisk Trombocytopen Purpura (TTP) rapporterats vid behandling med

klopidogrel, ibland kort efter läkemedlets insättande. TTP karakteriseras av trombocytopeni och

mikroangiopatisk hemolytisk anemi associerad antingen med neurologiska fynd, njursvikt eller feber.

TTP är ett potentiellt dödligt tillstånd som kräver snabbt insättande av behandling inklusive

plasmaferes.

Förvärvad hemofili

Förvärvad hemofili har rapporterats efter användning av klopidogrel. I fall av bekräftad isolerad

förlängning av aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) med eller utan blödning, bör förvärvad hemofili

övervägas. Patienter med en bekräftad diagnos av förvärvad hemofili ska handläggas av specialist, och

klopidogrelbehandlingen bör avbrytas.

Nyligen genomgången ischemisk stroke

Med hänsyn till avsaknaden av data, kan klopidogrel inte rekommenderas under de första 7 dagarna efter

akut ischemisk stroke.

Cytokrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmakogenetik: Hos långsamma CYP2C19-metaboliserare bildar klopidogrel, vid rekommenderade

doser, mindre av den aktiva metaboliten av klopidogrel och har mindre effekt på trombocytfunktion. Det

finns tester som identifierar patienters CYP2C19-genotyp.

Eftersom klopidogrel metaboliseras till sin aktiva metabolit delvis av CYP2C19, kan läkemedel som

hämmar aktiviteten hos detta enzym förväntas resultera i minskade läkemedelsnivåer av klopidogrels

aktiva metabolit. Den kliniska relevansen för denna interaktion är oklar. Som en försiktighetsåtgärd bör

man avråda från samtidig användning av kraftiga eller måttliga hämmare av CYP2C19 (se avsnitt 4.5 för

en lista på CYP2C19-hämmare, se även avsnitt 5.2).

CYP2C8-substrat

Försiktighet krävs hos patienter som samtidigt behandlas med klopidogrel och läkemedel som är

CYP2C8-substrat (se avsnitt 4.5).

Korsreaktioner mellan tienopyridiner

Patienter bör utredas angående tidigare överkänslighet mot tienopyridiner (såsom klopidogrel, tiklopidin,

prasugrel) eftersom korsreaktioner mellan tienopyridiner har rapporterats (se avsnitt 4.8). Tienopyridiner

kan orsaka milda till allvarliga allergiska reaktioner såsom utslag, angioödem eller hematologiska

korsreaktioner såsom trombocytopeni och neutropeni. Patienter som tidigare har utvecklat en allergisk

reaktion och/eller hematologisk reaktion mot en tienopyridin kan ha en ökad risk att utveckla samma eller

annan reaktion mot en annan tienopyridin. Det rekommenderas att följa symtom på överkänslighet hos

patienter med känd allergi mot tienopyridiner.

Nedsatt njurfunktion

Klinisk erfarenhet av klopidogrel är begränsad för patienter med nedsatt njurfunktion. Klopidogrel bör

därför användas med försiktighet till denna grupp av patienter (se avsnitt 4.2).

Nedsatt leverfunktion

Erfarenheten är begränsad för patienter med måttlig leversjukdom som kan ha ökad blödningsbenägenhet.

Klopidogrel bör därför användas med försiktighet till denna grupp av patienter (se avsnitt 4.2).

Hjälpämnen

Detta läkemedel innehåller hydrerad ricinolja som kan ge magbesvär och diarré.

4.5

Interaktioner med andra läkemedel och övriga interaktioner

Läkemedel associerade med blödningsrisk:

Det finns en ökad risk för blödning på grund av potentiell

additiv effekt. Samtidig administrering av läkemedel associerade med blödningsrisk bör genomföras med

försiktighet (se avsnitt 4.4).

Orala trombocythämmande läkemedel

På grund av risken för ökad blödning, rekommenderas inte samtidig behandling med klopidogrel och

orala trombocythämmande läkemedel (se avsnitt 4.4). Även om administrering av klopidogrel 75 mg/dag

inte ändrade S-warfarins farmakokinetik eller INR (International Normalised Ratio) hos patienter som

erhöll långtidsbehandling med warfarin, ökar samtidig administrering av klopidogrel och warfarin

blödningsrisken på grund av oberoende effekter på hemostasen.

Glykoprotein IIb/IIIa-hämmare

Klopidogrel bör användas med försiktighet hos patienter som samtidigt behandlas med glykoprotein

IIb/IIIa-hämmare (se avsnitt 4.4).

Acetylsalicylsyra (ASA)

ASA påverkade inte på klopidogrelmedierad hämning av ADP-inducerad trombocytaggregation, men

klopidogrel förstärkte effekten av ASA på kollageninducerad trombocytaggregation. Samtidig

administrering av 500 mg ASA 2 gånger dagligen under en dag ökade dock inte signifikant den

förlängning av blödningstiden som inducerades av klopidogrel. En farmakodynamisk interaktion mellan

klopidogrel och acetylsalicylsyra är möjlig, med ökad blödningsrisk som följd. Försiktighet bör därför

iakttagas vid samtidig behandling (se avsnitt 4.4). Klopidogrel och ASA har dock administrerats samtidigt

i upp till ett år (se avsnitt 5.1).

Heparin

I en klinisk prövning på friska försökspersoner medförde klopidogrel inte att heparindosen behövde

ändras eller att effekten av heparin på koagulationen påverkades. Samtidig administrering av heparin hade

ingen effekt på hämning av trombocytaggregation inducerad av klopidogrel. En farmakodynamisk

interaktion mellan klopidogrel och heparin är möjlig, med ökad blödningsrisk som följd. Försiktighet bör

därför iakttagas vid samtidig behandling (se avsnitt 4.4).

Trombolytika

Säkerheten vid samtidig administrering av klopidogrel, fibrin eller icke fibrinspecifika trombolytiska

medel och hepariner undersöktes hos patienter med akut hjärtinfarkt. Frekvensen av kliniskt signifikant

blödning var jämförbar med vad som ses när trombolytiska medel och heparin ges samtidigt med ASA (se

avsnitt 4.8).

NSAID

I en klinisk prövning på friska försökspersoner ökade ockult gastrointestinal blodförlust vid samtidig

administrering av klopidogrel och naproxen. Avsaknad av interaktionsstudier med andra NSAID-preparat

gör det emellertid för närvarande oklart om det föreligger ökad risk för gastrointestinal blödning med alla

NSAID-preparat. Samtidigt intag av NSAID inklusive COX-2-hämmare och klopidogrel bör därför ske

med försiktighet (se avsnitt 4.4).

SSRI

Eftersom SSRI påverkar trombocytaktivering och ökar risken för blödning, så bör samtidigt intag av SSRI

och klopidogrel därför ske med försiktighet.

Annan samtidig behandling

Eftersom klopidogrel metaboliseras till sin aktiva metabolit delvis av CYP2C19 kan läkemedel som

hämmar aktiviteten hos detta enzym förväntas leda till minskade läkemedelsnivåer av klopidogrels aktiva

metabolit. Den kliniska relevansen för denna interaktion är oklar. Som en försiktighetsåtgärd bör man

avråda från samtidig användning av kraftiga eller måttliga hämmare av CYP2C19 (se avsnitt 4.4 och 5.2).

Läkemedel som är starka eller moderata CYP2C19-hämmare innefattar t.ex. omeprazol och esomeprazol,

fluvoxamin, fluoxetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin och efavirenz.

Protonpumpshämmare:

Omeprazol 80 mg en gång dagligen administrerat antingen samtidigt med klopidogrel eller med

12 timmars mellanrum minskade exponeringen av aktiv metabolit med 45% (laddningsdos) och 40%

(underhållsdos). Minskningen var kopplad till 39% (laddningsdos) och 21% (underhållsdos) minskning i

trombocytaggregationshämning. Esomeprazol förväntas ge en liknande interaktion med klopidogrel.

Motsägelsefulla data angående den kliniska relevansen av denna farmakodynamiska och farmakokinetiska

interaktion när det gäller större kardiovaskulära händelser har rapporterats både från observations och

kliniska studier. Som en försiktighetsåtgärd bör man avråda från samtidig användning av omeprazol eller

esomeprazol (se avsnitt 4.4).

Mindre uttalad minskning i metabolitexponering har observerats med pantoprazol eller lansoprazol.

Plasmakoncentrationen av aktiv metabolit minskade med 20% (laddningsdos) och 14% (underhållsdos)

vid samtidig behandling med pantoprazol 80 mg en gång dagligen. Detta var kopplat till en minskning av

den genomsnittliga trombocytaggregationshämningen med 15% respektive 11%. Dessa resultat tyder på

att klopidogrel kan administreras med pantoprazol.

Det finns ingen evidens för att andra läkemedel som minskar magsyra såsom H2-blockerare eller antacida

skulle interferera med klopidogrels trombocytaggregationshämmande aktivitet.

Andra läkemedel:

Ett antal andra kliniska studier har genomförts med klopidogrel och andra läkemedel givna samtidigt för

att undersöka risken för farmakodynamiska och farmakokinetiska interaktioner. Inga kliniskt signifikanta

farmakodynamiska interaktioner observerades när klopidogrel användes samtidigt med atenolol, nifedipin

eller både atenolol och nifedipin. Dessutom påverkades inte den farmakodynamiska aktiviteten av

klopidogrel vid samtidigt intag av fenobarbital eller östrogen.

Farmakokinetiken hos digoxin eller teofyllin ändrades inte vid samtidig tillförsel av klopidogrel. Antacida

påverkade inte absorptionen av klopidogrel.

Data från CAPRIE-studien visar att fenytoin och tolbutamid som metaboliseras av CYP2C9 kan ges

tillsammans med klopidogrel utan säkerhetsproblem.

Läkemedel som är CYP2C8-substrat: Klopidogrel har visats öka exponeringen av repaglinid hos friska

frivilliga.

In vitro

-studier har visat att den ökade exponeringen av repaglinid beror på hämning av

CYP2C8 genom klopidogrels glukuronidmetabolit. På grund av risken för ökade plasmakoncentrationer

bör samtidig behandling av klopidogrel och läkemedel som huvudsakligen metaboliseras av CYP2C8

(t.ex. repaglinid, paklitaxel) ske med försiktighet (se avsnitt 4.4).

Förutom den specifika informationen om läkemedelsinteraktioner beskrivna ovan, har

interaktionsstudier inte utförts med klopidogrel och en del läkemedel som vanligen ges till patienter

med aterotrombotisk sjukdom. Patienterna som ingick i kliniska studier med klopidogrel fick

emellertid en mängd olika läkemedel samtidigt inkluderat diuretika, betablockerare, ACE-hämmare,

kalciumantagonister, kolesterolsänkare, kranskärlsutvidgande läkemedel, antidiabetika (inkluderat

insulin), antiepileptika och GPIIb/IIIa-hämmare utan några tecken på kliniskt signifikanta

ogynnsamma interaktioner.

4.6

Fertilitet, graviditet och amning

Graviditet

Eftersom data saknas från behandling under graviditet, bör man som en försiktighetsåtgärd undvika att

använda klopidogrel under graviditet.

Djurstudier tyder inte på direkta eller indirekta skadliga effekter vad gäller graviditet, embryonal-

/fosterutveckling, förlossning eller utveckling efter födsel (se avsnitt 5.3).

Amning

Det är inte känt huruvida klopidogrel utsöndras i human bröstmjölk. Djurstudier har visat utsöndring av

klopidogrel i bröstmjölk. Som en försiktighetsåtgärd bör inte amning fortsätta under behandling med

Clopidogrel HCS.

Fertilitet

Klopidogrel påverkade inte fertiliteten i djurstudier.

4.7

Effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner

Klopidogrel har inga eller obetydliga effekter på förmågan att framföra fordon och använda maskiner.

4.8

Biverkningar

Sammanfattning av säkerhetsprofilen

Klopidogrel har utvärderats säkerhetsmässigt på över 44 000 patienter som deltagit i kliniska studier,

inklusive över 12 000 patienter som har behandlats 1 år eller längre. Klopidogrel 75 mg/dag var

jämförbart med ASA 325 mg/dag i CAPRIE oberoende av ålder, kön och ras. De kliniskt relevanta

biverkningarna som observerats i CAPRIE-, CURE-, CLARITY-, COMMIT- och ACTIVE-A-studierna

presenteras nedan. Utöver erfarenhet från kliniska studier så har biverkningar även spontanrapporterats.

Blödning är den vanligaste biverkningen som rapporterats både i kliniska studier och i klinisk praxis där

det främst har rapporterats under den första behandlingsmånaden.

Hos patienter som behandlades med antingen klopidogrel eller ASA i CAPRIE var den totala incidensen

av blödning 9,3%. Incidensen av allvarliga fall var liknande för klopidogrel och ASA.

I CURE förekom det ingen ökning av större blödningar för klopidogrel plus ASA inom 7 dagar efter

bypassoperation i hjärtats kranskärl hos patienter som avslutade behandlingen mer än fem dagar före det

kirurgiska ingreppet. Blödningsfrekvensen för patienter som stod kvar på behandlingen under fem dagar

före bypassoperationen var 9,6% för klopidogrel plus ASA och 6,3% för placebo plus ASA.

I CLARITY noterades en ökning av blödningar generellt i gruppen klopidogrel plus ASA jämfört med

gruppen placebo plus ASA. Ökningen av allvarliga blödningar var liknande mellan grupperna. Detta var

konsekvent mellan subgrupper av patienter definierade utifrån baslinjedata, typ av fibrinolytika eller

heparinbehandling.

I COMMIT var den totala frekvensen av större icke-cerebrala blödningar eller cerebrala blödningar låg

och lika i båda grupperna.

I ACTIVE-A var frekvensen av större blödningar större i gruppen klopidogrel + ASA jämfört med

gruppen placebo + ASA (6,7% mot 4,3%). Större blödningar var mestadels av extrakraniellt ursprung i

båda grupperna (5,3% i gruppen klopidogrel + ASA, 3,5% i gruppen placebo + ASA), mestadels från

magtarmkanalen (3,5% mot 1,8%). Det förekom mer intrakraniella blödningar i gruppen klopidogrel +

ASA jämfört med gruppen placebo + ASA (1,4% mot 0,8%). Det var ingen statistiskt signifikant skillnad

i frekvens av dödlig blödning (1,1% i gruppen klopidogrel + ASA och 0,7% i gruppen placebo + ASA)

och blödande stroke (0,8% mot 0,6%) mellan grupperna.

Lista med biverkningar i tabellform

Biverkningar som inträffade antingen under kliniska prövningar eller som rapporterades spontant

redovisas i tabell nedan. Frekvensen definieras enligt följande: vanlig (≥1/100, <1/10); mindre vanlig

(≥1/1 000, <1/100), sällsynt (≥1/10 000, <1/1 000), mycket sällsynt (<1/10 000), ingen känd frekvens (kan

inte beräknas från tillgängliga data). Biverkningarna presenteras inom varje organsystem efter fallande

allvarlighetsgrad.

Organsystem

Vanlig

Mindre vanlig

Sällsynt

Mycket sällsynt eller ingen

känd frekvens*

Blodet och

lymfsystemet

Trombocyto-

peni, leukopeni,

eosinofili

Neutropeni,

inklusive

allvarlig

neutropeni

Trombotisk Trombocytopen

Purpura (TTP) (se avsnitt 4.4),

aplastisk anemi, pancytopeni,

agranulocytos, allvarlig

trombocytopeni, förvärvad

hemofili A, granulocytopeni,

anemi

Hjärtat

Kounis syndrom (vasoplastisk

allergisk angina/allergisk

hjärtinfarkt) i samband med

överkänslighetsreaktion på

grund av klopidogrel*

Immunsystemet

Serumsjuka, anafylaktoida

reaktioner, korsreaktiv

läkemedelsöverkänslighet hos

tienopyridiner (såsom

tiklopidin, prasugrel) (se

avsnitt 4.4)*

Psykiska

störningar

Hallucinationer, konfusion

Centrala och

perifera

nervsystemet

Intrakraniell

blödning (vissa

fall

rapporterades

med dödlig

utgång),

huvudvärk,

parestesier,

svindel

Smakförändringar,

smakförlust (ageusi)

Ögon

Ögonblödning

(konjunktival,

okulär, retinal)

Öron och

balansorgan

Vertigo

Blodkärl

Hematom

Allvarig blödning, blödning i

operationssår, vaskulit,

hypotension

Andningsvägar,

bröstkorg och

mediastinum

Epistaxis

Blödning i luftvägarna

(blodiga upphostningar,

blödning i lungan),

bronkospasm, interstitiell

pneumonit, eosinofil

pneumoni

Organsystem

Vanlig

Mindre vanlig

Sällsynt

Mycket sällsynt eller ingen

känd frekvens*

Magtarm-

kanalen

Gastro-

intestinal

blödning,

diarré,

buksmärta,

dyspepsi

Ventrikel- och

duodenalsår,

gastrit,

kräkning,

illamående,

förstoppning,

flatulens

Retroperitoneal

blödning

Gastrointestinal och

retroperitoneal blödning med

dödlig utgång, pankreatit, kolit

(inklusive ulcerös eller

lymfocytär kolit), stomatit

Lever och

gallvägar

Akut leversvikt, hepatit,

onormala leverfunktionsvärden

Hud och

subkutan

vävnad

Blåmärken

Hudutslag,

klåda,

hudblödning

(purpura)

Bullös dermatit (toxisk

epidermal nekrolys, Stevens

Johnsons syndrom, erythema

multiforme), akut

generaliserad exantematös

pustulos (AGEP), angioödem,

läkemedelsinducerat

överkänslighetssyndrom,

läkemedelsutslag med

eosinofili och systemiska

symtom (DRESS),

erytematösa eller exfoliativa

utslag, urtikaria, eksem, lichen

planus

Reproduktions-

organ och

bröstkörtel

Gynekomasti

Muskuloskeleta

la systemet och

bindväv

Muskuloskeletal blödning

(hemartros), artrit, atralgi,

myalgi

Njurar och

urinvägar

Hematuri

Glomerulonefrit, ökning av

blodkreatinin

Allmänna

symtom

och/eller

symtom vid

administrerings-

stället

Blödning

punktions-

stället

Feber

Undersökningar

Ökad

blödningstid,

minskning av

neutrofiler,

minskning av

blodplättar

* Information relaterad för klopidogrel med ingen känd frekvens.

Rapportering av misstänkta biverkningar

Det är viktigt att rapportera misstänkta biverkningar efter att läkemedlet godkänts. Det gör det möjligt att

kontinuerligt övervaka läkemedlets nytta-riskförhållande. Hälso- och sjukvårdspersonal uppmanas att

rapportera varje misstänkt biverkning via det nationella rapporteringssystemet listat i bilaga V.

4.9

Överdosering

Överdosering efter administrering av klopidogrel kan leda till förlängd blödningstid och efterföljande

blödningskomplikationer. Lämplig behandling bör övervägas om blödningar observeras.

Ingen antidot till klopidogrel är känd. Om snabb korrigering av den förlängda blödningstiden krävs, kan

trombocyttransfusion motverka effekterna av klopidogrel.

5.

FARMAKOLOGISKA EGENSKAPER

5.1

Farmakodynamiska egenskaper

Farmakoterapeutisk grupp: Trombocytaggregationshämmande medel exklusive heparin,

ATC-kod: B01AC04.

Verkningsmekanism

Klopidogrel är en prodrug, och en av dess metaboliter är en trombocytaggregationshämmare. Klopidogrel

måste metaboliseras av CYP450-enzymer för att bilda den aktiva metabolit som hämmar

trombocytaggregation. Klopidogrels aktiva metabolit hämmar selektivt bindningen av adenosindifosfat

(ADP) till dess trombocyt-P2Y

-receptor och efterföljande ADP-medierad aktivering av glykoprotein

GPIIb/IIIa-komplex, och hämmar därigenom trombocytaggregation. Eftersom bindningen är

irreversibel påverkas exponerade trombocyter för resten av sin livslängd (ungefär 7-10 dagar) och

återhämtning av normal trombocytfunktion sker med en hastighet som motsvarar

trombocytomsättningen. Trombocytaggregation som inducerats av andra agonister än ADP hämmas

också genom blockering av amplifieringen av trombocytaggregering av frisatt ADP.

Eftersom den aktiva metaboliten bildas av CYP450-enzymer, av vilka några är polymorfa eller hämmas

av andra läkemedel, kommer inte alla patienter att erhålla adekvat trombocytaggregationshämning.

Farmakodynamisk effekt

Upprepade doser om 75 mg per dag resulterade i en väsentlig hämning av ADP-inducerad

trombocytaggregation från första dagen: denna ökade progressivt och steady-state uppnåddes mellan

dag 3 och dag 7. Vid steady state var den observerade graden av hämning med en dos om 75 mg per dag

mellan 40% och 60%. Trombocytaggregation och blödningstid återvände gradvis till utgångsvärdena,

vanligtvis inom 5 dagar efter utsättande av behandlingen.

Klinisk effekt och säkerhet

Säkerhet och effekt av klopidogrel har utvärderats i fem dubbelblinda studier med över 88 000 patienter:

CAPRIE-studien, en jämförelse mellan klopidogrel och ASA, och CURE-, CLARITY-, COMMIT- och

ACTIVE-A-studierna, där man jämförde klopidogrel mot placebo, båda läkemedlen givna i kombination

med ASA och övrig standardbehandling.

Nyligen genomgången hjärtinfarkt, nyligen genomgången ischemisk stroke eller etablerad perifer arteriell

sjukdom

I CAPRIE-studien inkluderades 19 185 patienter med aterotrombos i anamnesen i form av nyligen

genomgången hjärtinfarkt (<35 dagar), nyligen genomgången ischemisk stroke (mellan 7 dagar och

6 månader) eller etablerad perifer arteriell sjukdom (PAD). Patienterna randomiserades till klopidogrel

75 mg/dag eller ASA 325 mg/dag, och följdes under 1 till 3 år. I subgruppen med hjärtinfarkt, fick de

flesta patienterna ASA under de första dagarna efter den akuta hjärtinfarkten.

Klopidogrel reducerade signifikant frekvensen av nya ischemiska händelser (kombinerad slutmätpunkt:

hjärtinfarkt, ischemisk stroke och vaskulär död) jämfört med ASA. Vid "intention-to-treat"-analys

observerades 939 fall i klopidogrelgruppen och 1 020 fall med ASA (relativ riskreduktion (RRR) 8,7%

(95% CI: 0,2 till 16,4%) p=0,045), vilket motsvarar, för varje 1 000 patienter behandlade i 2 år,

10 ytterligare patienter (CI: 0 till 20), som skyddas från att uppleva en ny ischemisk attack. Analys av total

mortalitet som en sekundär «end-point» visade ingen signifikant skillnad mellan klopidogrel (5,8%) och

ASA (6,0%).

I en subgruppsanalys med avseende på bakomliggande orsak (hjärtinfarkt, ischemisk stroke och PAD)

tycktes fördelen med klopidogrel störst (motsvarande statistisk signifikans vid p=0,003) hos patienter

rekryterade på grund av PAD (speciellt de som också uppvisade hjärtinfarkt i anamnesen) (RRR=23,7%;

CI : 8,9 till 36,2) och svagare (ej signifikant skilt från ASA) hos strokepatienter (RRR=7,3% ; CI : -5,7 till

18,7 [p=0,258]). Hos patienter som rekryterades i prövningen enbart på grund av nyligen genomgången

hjärtinfarkt, var klopidogrel numeriskt sämre, men inte statistiskt skilt från ASA (RRR=-4,0% ; CI: -22,5

till 11,7 [p=0,639]). Dessutom antydde en subgruppsanalys att fördelen av klopidogrel till patienter över

75 år var mindre än den som observerades hos patienter <75 år.

Då CAPRIE-studien inte var planerad för att utvärdera effekten i individuella subgrupper, är det inte klart

om skillnaden i relativ riskreduktion i förhållande till underliggande orsak är verklig, eller beroende på

slumpen.

Akuta koronara syndrom

I CURE-studien inkluderades 12 562 patienter med akuta koronara syndrom utan ST-höjning (instabil

angina eller icke-Q-vågsinfarkt), och som kom in inom 24 timmar efter den allra senaste episoden av

bröstsmärta eller symtom förenliga med ischemi. Det krävdes att patienterna antingen hade EKG-

förändringar förenliga med nyligen uppkommen ischemi eller förhöjda nivåer av hjärtenzymer eller

troponin I eller T som var minst två gånger högre än den övre gränsen för normalt värde. Patienterna

randomiserades till klopidogrel (300 mg laddningsdos följt av 75 mg/dag, N=6259) eller placebo

(N=6 303), båda gavs i kombination med ASA (75-325 mg en gång dagligen) och annan

standardbehandling. Patienterna behandlades i upp till ett år. I CURE fick 823 (6,6%) patienter samtidig

behandling med GPIIb/IIIa receptorhämmare. Heparin administrerades till mer än 90% av patienterna och

den relativa frekvensen blödningar mellan klopidogrel och placebo påverkades inte signifikant av samtidig

heparinbehandling.

Antalet patienter med primär endpoint [kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, eller stroke] var 582 (9,3%) i den

klopidogrelbehandlade gruppen och 719 (11,4%) i den placebobehandlade gruppen, en 20%-ig relativ

riskreduktion (95% CI av 10%-28%; p=0,00009) för den klopidogrelbehandlade gruppen (17% relativ

riskreduktion när patienterna behandlades konservativt, 29% när de genomgick perkutan transluminal

koronar angioplastik (PTCA) med eller utan stent och 10% när de genomgick koronar bypass kirurgi

(CABG)). Nya kardiovaskulära händelser (primär endpoint) förhindrades, med en relativ riskreduktion på

22% (CI: 8,6, 33,4), 32% (CI: 12,8, 46,4), 4% (CI: -26,9, 26,7), 6% (CI: -33,5, 34,3) och 14% (CI: -31,6,

44,2) under studiens intervall på respektive 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 och 9-12 månader. Efter 3 månaders

behandling blev den observerade fördelen således inte ytterligare förbättrad i klopidogrel + ASA gruppen,

däremot kvarstod risken för blödning (se avsnitt 4.4).

Användningen av klopidogrel i CURE associerades med en minskning av behovet av trombolytisk

behandling (RRR = 43,3%; CI: 24,3%, 57,5%) och GPIIb/IIIa-hämmare (RRR = 18,2%; CI: 6,5%,

28,3%).

Antalet patienter med co-primär endpoint (kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke eller refraktär ischemi)

var 1 035 (16,5%) i den klopidogrelbehandlade gruppen och 1 187 (18,8%) i den placebobehandlade

gruppen, en 14% relativ riskreduktion (95% CI av 6%-21%, p=0,0005) för den klopidogrelbehandlade

gruppen. Denna fördel kan huvudsakligen tillskrivas den statistiskt signifikanta reduktionen av

förekomsten av hjärtinfarkt [287 (4,6%) i den klopidogrelbehandlade gruppen och 363 (5,8%) i den

placebobehandlade gruppen]. Det sågs ingen effekt på förekomsten av återinläggning på sjukhus p.g.a.

instabil angina.

Resultaten från populationer med olika karakteristika (t.ex. instabil angina eller icke-Q-vågsinfarkt, låg-

till högrisknivåer, diabetes, revaskulariseringsbehov, ålder, kön, etc.) stämde överens med resultaten från

den primära analysen. I en post-hoc analys hos 2 172 patienter (17% av den totala CURE-polulationen)

som stentbehandlades (Stent-CURE), fann man att klopidogrel jämfört med placebo uppvisade en

signifikant relativ riskreduktion på 26,2% till förmån för klopidogrel för co-primär endpoint

(kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke) och också en signifikant relativ riskreduktion på 23,9% för andra

co-primära endpoint (kardiovaskulär död, hjärtinfarkt, stroke eller refraktär ischemi). Dessutom påvisade

inte säkerhetsprofilen för klopidogrel i denna subgrupp av patienter några särskilda risker. Resultaten från

denna subgruppsanalys är därför i linje med de allmänna studieresultaten.

Observerade fördelar med klopidogrel var oberoende av andra akuta till långvariga kardiovaskulära

behandlingar (sådana som heparin/LMWH, GPIIb/IIIA-hämmare, lipidsänkande läkemedel,

betablockerare och ACE-hämmare). Effekten av klopidogrel var oberoende av dosen på ASA (75-325 mg

en gång dagligen).

Säkerhet och effekt av klopidogrel hos patienter med akut hjärtinfarkt med ST-höjning har utvärderats i

två randomiserade, placebokontrollerade, dubbelblinda studier, CLARITY och COMMIT.

CLARITY-studien inkluderade 3 491 patienter som kom in inom 12 timmar efter att hjärtinfarkt med ST-

höjning började och som planerades att få trombolytisk behandling. Patienterna fick klopidogrel (300 mg

laddningsdos, följt av 75 mg/dag, n=1 752) eller placebo (n=1 739) båda i kombination med ASA

(150-325 mg laddningsdos, följt av 75-162 mg/dag), ett fibrinolytiskt medel och heparin om nödvändigt.

Patienterna följdes i 30 dagar. Primär endpoint var en sammansatt endpoint av förekomst av en

ockluderad infarktrelaterad artär på angiogrammet före utskrivning eller död eller förnyad hjärtinfarkt före

coronarangiografi. För patienter som inte genomgick angiografi var primär endpoint död eller

återkommande hjärtinfarkt före dag 8 eller före utskrivning från sjukhus. Patientpopulationen inkluderade

19,7% kvinnor och 29,2% patienter ≥ 65 år. Totalt 99,7% av patienterna fick fibrinolytika (fibrin

specifika: 68,7%, icke-fibrin specifika: 31,1%), 89,5% heparin, 78,7% beta-blockerare, 54,7% ACE-

hämmare och 63% statiner.

Femton procent (15,0%) av patienterna i klopidogrelgruppen och 21,7% i placebogruppen nådde primär

endpoint, vilket motsvarade en absolut reduktion på 6,7% och 36% relativ reduktion till fördel för

klopidogrel (95% CI: 24, 47%, p <0,001), huvudsakligen relaterat till en minskning av ockluderade

infarktrelaterade artärer. Denna fördel var konsekvent mellan alla fördefinierade subgrupper inkluderande

patientålder och kön, infarktens läge och typ av fibrinolytika som använts eller om heparin använts.

COMMIT-studien, med 2x2 faktoriell design, inkluderade 45 852 patienter som kom in inom 24 timmar

efter att symtom för misstänkt hjärtinfarkt uppträtt med överensstämmande EKG-avvikelser (t.ex. ST-

höjning, ST-sänkning eller vänster grenblock). Patienter fick klopidogrel (75 mg/dag, n=22 961) eller

placebo (n=22 891) i kombination med ASA (162 mg/dag) i 28 dagar eller tills utskrivning från sjukhus.

Primära endpoints var död oavsett orsak och det första uppträdandet av ny hjärtinfarkt, stroke eller död.

Populationen inkluderade 27,8% kvinnor, 58,4% patienter ≥ 60 år (26% ≥ 70 år) och 54,5% patienter som

fick fibrinolytika.

Klopidogrel reducerade signifikant den relativa risken för död oavsett orsak med 7% (p = 0,029) och den

relativa risken för kombinationen re-infarkt, stroke eller död med 9% (p = 0,002), motsvarande en absolut

riskreduktion på 0,5% respektive 0,9%. Denna fördel var konsekvent oavsett ålder, kön, med eller utan

fibrinolytika och observerades så tidigt som efter 24 timmar.

Förmaksflimmer

ACTIVE-W- och ACTIVE-A-studierna, separata prövningar i ACTIVE-programmet, inkluderade

patienter med förmaksflimmer som hade minst en riskfaktor för vaskulära händelser. Baserat på

inklusionskriterier, inkluderade läkarna patienter i ACTIVE-W om de var kandidater för vitamin K-

antagonistbehandling (såsom warfarin). ACTIVE-A-studien inkluderade patienter som inte kunde

behandlas med vitamin K-antagonister på grund av att de inte kunde eller inte ville få behandlingen.

ACTIVE-W-studien visade att behandling med vitamin K-antagonister var mer effektiv än med

klopidogrel och ASA.

ACTIVE-A-studien (n=7554) var en multicenter, randomiserad, dubbelblind, palcebokontrollerad studie

som jämförde klopidogrel 75 mg/dag + ASA (n=3772) med placebo + ASA (n=3782). Den

rekommenderade dosen för ASA var 75-100 mg/dag. Patienterna behandlades upp till 5 år.

Patienter som randomiserade i ACTIVE-programmet hade dokumenterat förmaksflimmer, dvs antingen

permament förmaksflimmer eller minst 2 episoder av förmaksflimmer de senaste 6 månaderna och hade

minst en av följande riskfaktorer: ålder ≥75 år eller ålder 55-74 år och antingen diabetes mellitus som

kräver läkemedelsbehandling, eller dokumenterad tidigare hjärtinfarkt eller dokumenterad

kranskärlssjukdom; behandling för systemisk hypertension; tidigare stroke, transitorisk ischemisk attack

(TIA), eller icke-CNS systemisk propp; vänsterkammardysfunktion med vänsterkammar-

ejektionsfraktion <45%; eller dokumenterad perifer vaskulär sjukdom. Medel CHADS

poäng var 2,0

(räckvidd 0-6).

De största exklusionskriterierna för patienter var dokumenterat peptiskt ulcus inom de senaste 6

månaderna, tidigare intracerebral blödning, signifikant trombocytopeni (minskning av blodplättar <50 x

/l), behov av klopidogrel eller orala trombocythämmande läkemedel eller överkänslighet mot något

av de två substanserna.

Sjuttiotre procent (73%) av patienterna som inkluderades i ACTIVE-A-studien kunde inte ta vitamin K-

antagonister baserat på läkares bedömning, oförmåga att hantera Waran-monitorering, benägenhet för fall

eller huvudtrauma eller specifik risk för blödning. För 26% av patienterna var läkarens beslut baserat på

patientens ovilja att ta vitamin K-antagonister.

Patientpopulationen inkluderade 41,8% kvinnor. Medelåldern var 71 år, 41,6% av patienterna var ≥75 år.

Totalt 23% av patienterna fick antiarrytmika, 52,1% betablockerare, 54,6% ACE-hämmare och 25,4%

statiner.

Antalet patienter som nådde primär endpoint (tid till första förekomst av stroke, hjärtinfarkt, icke-CNS

systemisk propp eller vaskulär död) var 832 (22,1%) i gruppen behandlade med klopidogrel + ASA och

924 (24,4%) i gruppen placebo + ASA (RRR 11,1%, 95% CI av 2,4%-19,1%, p=0,013), primärt beroende

på stor minskning av förekomst av stroke. Stroke inträffade hos 296 (7,8%) patienter som fick klopidogrel

+ ASA och hos 408 (10,8%) patienter som fick placebo + ASA (RRR 28,4%, 95% CI, 16,8%-38,3%,

p=0,00001).

Pediatrisk population

I en dosupptrappningsstudie med 86 nyfödda eller spädbarn upp till 24 månaders ålder i riskzonen för

trombos (PICOLO), utvärderades klopidogrel vid konsekutiva doser om 0,01, 0,1 och 0,2 mg/kg hos

nyfödda och 0,15 mg/kg endast hos nyfödda. Dosen på 0,2 mg/kg uppnådde en hämning på i medel

49,3% (5 µM ADP-inducerad trombocytaggregation) vilket var jämförbart med den då vuxna tar

klopidogrel 75 mg/dag.

I en randomiserad, dubbelblind, parallellgrupps-studie (CLARINET), randomiserades 906 pediatriska

patienter (nyfödda och spädbarn) med cyanotisk kongenital hjärtsjukdom lindrade med en systemisk-

till-pulmonell shunt att få klopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) eller placebo (n=439) tillsammans med

samtidig bakgrundsbehandling fram till tiden för kirurgi i andra stadiet. Medeltiden mellan shunt-

lindring och första administrering av studieläkemedel var 20 dagar. Ungefär 88% av patienterna erhöll

samtidigt ASA (från 1 till 23 mg/kg/dag). Det var ingen signifikant skillnad mellan grupperna i den

första sammansatta endpointen död, shunt-trombos eller hjärtrelaterad intervention innan 120 dagars

ålder efter en händelse ansedd som trombotisk (89 [19.1%] för klopidogrelgruppen och 90 [20.5%] för

placebogruppen) (se avsnitt 4.2). Blödning var den mest frekvent rapporterade biverkningen i både

klopidogrel- och placebogrupperna, det var emellertid ingen signifikant skillnad i blödningshastighet

mellan grupperna. I långtidsuppföljningen av säkerhet av den här studien fick 26 patienter som

fortfarande hade shunten kvar vid ett års ålder klopidogrel upp till 18 månaders ålder. Inga nya

säkerhetsaspekter noterades under den här långtidsuppföljningen.

CLARINET- och PICOLO-prövningarna utfördes med användande av en konstituerad lösning av

klopidogrel. I en studie av relativ biotillgänglighet hos vuxna, uppvisade den konstituerade lösningen

av klopidogrel en liknande absorptionsomfattning och något högre absorptionshastighet av den

cirkulerande (inaktiva) huvudmetaboliten jämfört med den godkända tabletten.

5.2

Farmakokinetiska egenskaper

Absorption

Efter enkel och upprepad oral dosering om 75 mg/dag absorberas klopidogrel snabbt. Maximala

plasmakoncentrationer av oförändrat klopidogrel (ungefär 2,2-2,5 ng/ml efter en enkel 75 mg oral dos)

inträffade i medeltal ungefär 45 minuter efter dosering. Absorptionen är minst 50%, baserad på i urinen

utsöndrade klopidogrelmetaboliter.

Distribution

Klopidogrel och den cirkulerande (inaktiva) huvudmetaboliten binds reversibelt

in vitro

till humana

plasmaproteiner (98% respektive 94%). Bindningen är ej mättnadsbar

in vitro

inom ett brett

koncentrationsområde.

Metabolism

Klopidogrel metaboliseras extensivt i levern.

In vivo

in vitro

metaboliseras klopidogrel enligt två

metabola huvudvägar: en medierad av esteraser vilken leder till hydrolys till dess

inaktivakarboxylsyrederivat (85% av cirkulerande metaboliter), och en medierad av multipla cytokrom

P450. Klopidogrel metaboliseras först till en 2-oxo-klopidogrel intermediärmetabolit. Efterföljande

metabolism av 2-oxo-klopidogrel intermediärmetaboliten resulterar i bildning av den aktiva metaboliten;

ett thiol-derivat av klopidogrel. Den aktiva metaboliten bildas huvudsakligen av CYP2C19 med bidrag

från flera andra CYP-enzymer, inklusive CYP1A2, CYP2B6 och CYP3A4. Den aktiva thiol-metaboliten

som har isolerats

in vitro

, binder snabbt och irreversibelt till trombocytreceptorer, därigenom hämmande

trombocytaggregation.

för den aktiva metaboliten är dubbelt så hög efter en singeldos på 300 mg klopidogrel (laddningsdos)

som efter fyra dagar av 75 mg som underhållsdos. C

inträffar ca 30 till 60 minuter efter dosering.

Eliminering

Efter en oral dos av

C-märkt klopidogrel till människa utsöndrades ungefär 50% i urinen och ungefär

46% i faeces under loppet av ett 120-timmars intervall efter intag. Efter en enkel oral dos på 75 mg har

klopidogrel en halveringstid på ca 6 timmar. Halveringstiden för elimination av den cirkulerande

(inaktiva) huvudmetaboliten var 8 timmar efter enstaka doser och upprepad tillförsel.

Farmakogenetik

CYP2C19 är involverat i bildningen av både den aktiva metaboliten och 2-oxo-klopidogrel

intermediärmetaboliten. Farmakokinetik och trombocythämmande effekt hos den aktiva metaboliten av

klopidogrel, mätt genom

ex vivo

trombocytaggregationstester, skiljer sig med avseende på CYP2C19-

genotyp.

CYP2C19*1 allelen korresponderar med fullt funktionell metabolism medan CYP2C19*2 och

CYP2C19*3 allelerna korresponderar med icke-funktionell metabolism. CYP2C19*2 och CYP2C19*3

allelerna svarar för majoriteten av alleler kopplade till reducerad funktion hos kaukasiska (85%) och.

asiatiska (99%) långsamma metaboliserare. Andra alleler förknippade med frånvaro av eller minskad

metabolism är mindre frekventa och inkluderar CYP2C19*4, *5, *6, *7, och *8. En person som är en

långsam metaboliserare har två alleler som ger avsaknad av funktion som definierat ovan. Publicerade

frekvenser för genotyperna långsamma CYP2C19-metaboliserare är ungefär 2% hos kaukasier, 4% hos

svarta och 14% hos kineser. Tester finns tillgängliga för bestämning av en patients CYP2C19 genotyp.

En cross-over studie med 40 friska individer, 10 av varje av de fyra CYP2C19 metabolismgrupperna

(ultrarapida, extensiva, intermediära och långsamma), utvärderade farmakokinetik och

trombocythämmande svar vid användning av 300 mg följt av 75 mg/dag och 600 mg följt av 150 mg/dag,

alla i totalt 5 dagar (steady-state). Ingen påtaglig skillnad i exponering av aktiv metabolit och medelvärde

för trombocytaggregationshämning observerades mellan ultrarapida, extensiva och intermediära

metaboliserare. Hos långsamma metaboliserare minskade exponeringen för aktiv metabolit med 63-71%

jämfört med extensiva metaboliserare. Efter 300 mg/75 mg dosregimen minskade trombocythämmande

svaret hos långsamma metaboliserare med medelvärde för trombocytaggregationshämning (5 μM ADP)

på 24% (24 timmar) och 37% (dag 5) jämfört med medelvärde för trombocytaggregationshämning på

39% (24 timmar) och 58% (dag 5) hos extensiva metaboliserare och 37% (24 timmar) och 60% (dag 5)

hos intermediära metaboliserare. När långsamma metaboliserare fick 600 mg/150 mg regimen var

exponeringen för aktiv metabolit större än med 300 mg/75 mg regimen. Medelvärde för

trombocytaggregationshämning var dessutom 32% (24 timmar) och 58% (dag 5), vilket var större än hos

långsamma metaboliserare som fick 300 mg/75 mg regimen och var liknande övriga CYP2C19

metabolismgrupper som fick 300 mg/75 mg regimen. En lämplig dosregim för denna patientpopulation

har inte fastställts i kliniska studier.

I linje med ovan resultat har metaanalyser av 6 studier med 335 klopidogrelbehandlade individer vid

steady-state visat att exponering för aktiv metabolit minskade med 28% för intermediära metaboliserare

och 72% för långsamma metaboliserare medan trombocytaggregationshämning (5 μM ADP) minskade

med skillnader i medelvärde för trombocytaggregationshämning på 5,9% respektive 21,4% jämfört med

extensiva metaboliserare.

Den kliniska betydelsen av CYP2C19 genotyp hos patienter som behandlas med klopidogrel har inte

utvärderats i prospektiva, randomiserade, kontrollerade prövningar. Det har gjorts flertalet retrospektiva

analyser, dock på att utvärdera denna effekt i patienter behandlade med klopidogrel för vilka det finns

genotypningsresultat: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY TIMI 28 (n=227),

TRITON TIMI 38 (n=1477), ACTIVE A (n=601) samt ett antal publicerade kohortstudier.

I TRITON TIMI 38 och 3 av kohortstudierna (Collet, Sibbing, Giusti) hade den sammanlagda gruppen av

patienter med antingen intermediär eller långsam metabolismstatus en högre frekvens av kardiovaskulära

händelser (död, hjärtinfarkt och stroke) eller stent trombos jämfört med extensiva metaboliserare.

I CHARISMA och en kohortstudie (Simon) observerades en ökad händelsefrekvens endast hos

långsamma metaboliserare jämfört med extensiva metaboliserare.

I CURE, CLARITY, ACTIVE A och en kohortstudie (Trenk) observerades ingen ökning i

händelsefrekvens baserat på metabolismstatus.

Ingen av dess analyser var av en tillräcklig storlek för att upptäcka skillnader i utfall hos långsamma

metaboliserare.

Särskilda patientgrupper

Farmakokinetiken hos klopidogrels aktiva metabolit är inte känd i dessa särskilda patientgrupper.

Nedsatt njurfunktion

Efter upprepade doser av 75 mg klopidogrel per dag hos försökspersoner med svår njursjukdom

(kreatininclearance från 5-15 ml/min) var hämning av ADP-inducerad trombocytaggregation lägre (25%)

än den som observerades hos friska försökspersoner, ökning av blödningstiden var dock densamma som

den som observerats hos friska försökspersoner som fick 75 mg klopidogrel/dag. Dessutom var den

kliniska toleransen god hos samtliga patienter.

Nedsatt leverfunktion

Efter upprepade doser av 75 mg klopidogrel per dag i 10 dagar hos patienter med gravt nedsatt

leverfunktion, var hämningen av ADP-inducerad trombocytaggregation liknande som den som

observerats hos friska individer. Medelförlängningen av blödningstid var också likartad i de två

grupperna.

Ras

Prevalensen av CYP2C19 alleler som resulterar i intermediär och långsam metabolism skiljer sig

beroende på ras/etnicitet (se Farmakogenetik). Från litteraturen finns begränsade data hos asiatiska

populationer tillgängliga för att utvärdera den kliniska betydelsen av genotypning av denna CYP för utfall

av kliniska händelser.

5.3

Prekliniska säkerhetsuppgifter

I icke-kliniska studier på råtta och babian sågs främst leverförändringar. Dessa effekter noterades vid

doser motsvarande minst 25 gånger exponeringen hos människa vid den kliniska doseringen 75 mg/dag

och var en följd av påverkan på levermetaboliserande enzymer. Klopidogrel i terapeutisk dos gav ingen

effekt på levermetaboliserande enzym.

Mycket höga doser av klopidogrel orsakade även en uttalad försämring av gastrointestinal tolerans

(gastrit, frätskador och/eller kräkningar) hos råtta och babian.

Inga tecken på carcinogen effekt rapporterades vid administrering av klopidogrel under 78 veckor till

möss och 104 veckor till råttor i doser upp till 77 mg/kg per dag (motsvarande åtminstone 25 gånger den

exponering som ses hos människa vid den kliniska dosen 75 mg/dag).

Klopidogrel har undersökts i en rad genotoxiska studier

in vitro

in vivo

, och inte uppvisat någon

genotoxisk aktivitet.

Klopidogrel hade inte någon inverkan på fertiliteten hos han- eller honråttor och var inte teratogent i råttor

eller kaniner. En viss fördröjning i utvecklingen av avkomman sågs i studier där klopidogrel

administrerats till lakterande råttor. Specifika farmakokinetiska studier som utförts med radioaktivt märkt

klopidogrel har visat att modersubstansen eller dess metaboliter utsöndras i modersmjölk. Som en följd av

detta, kan en direkt effekt (viss toxicitet), eller en indirekt effekt (mindre välsmakande) inte uteslutas.

6.

FARMACEUTISKA UPPGIFTER

6.1

Förteckning över hjälpämnen

Tablettkärna:

Cellulosa, mikrokristallin

Kiseldioxid, kolloidal, vattenfri

Krospovidon (typ A)

Makrogol 6000

Hydrerad ricinolja

Filmdragering:

Polyvinylalkohol

Titandioxid (E171)

Röd järnoxid (E172)

Gul järnoxid (E172)

Talk

Makrogol 3000

6.2

Inkompatibiliteter

Ej relevant

6.3

Hållbarhet

3 år

6.4

Särskilda förvaringsanvisningar

Förvaras i originalförpackningen.

Ljuskänsligt. Fuktkänsligt.

6.5

Förpackningstyp och innehåll

OPA/Al/PVC-Al-blister innehållande 28, 30, 50, 56, 84, 90 och 100 filmdragerade tabletter eller

perforerade endos-blister (OPA/Al/PVC-Al) innehållande 28x1, 28x1 (kalenderförpackning), 30x1,

50x1, 56x1, 84x1, 90x1 och 100x1 filmdragerade tabletter i en kartong.

Eventuellt kommer inte alla förpackningsstorlekar att marknadsföras.

6.6

Särskilda anvisningar för destruktion

Ej använt läkemedel och avfall ska kasseras enligt gällande anvisningar.

7.

INNEHAVARE AV GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

HCS bvba

H. Kennisstraat 53

B-2650 Edegem

Belgien

8.

NUMMER PÅ GODKÄNNANDE FÖR FÖRSÄLJNING

EU/1/10/651/001

Askar med 28 filmdragerade tabletter i blisterkartor av OPA/Alu/PVC-Al

EU/1/10/651/002

Askar med 30 filmdragerade tabletter i blisterkartor av OPA/Alu/PVC-Al

EU/1/10/651/003

Askar med 50 filmdragerade tabletter i blisterkartor av OPA/Alu/PVC-Al

EU/1/10/651/004

Askar med 56 filmdragerade tabletter i blisterkartor av OPA/Alu/PVC-Al

EU/1/10/651/005

Askar med 84 filmdragerade tabletter i blisterkartor av OPA/Alu/PVC-Al

EU/1/10/651/006

Askar med 90 filmdragerade tabletter i blisterkartor av OPA/Alu/PVC-Al

EU/1/10/651/007

Askar med 100 filmdragerade tabletter i blisterkartor av OPA/Alu/PVC-Al

EU/1/10/651/008

Askar med 28x1 filmdragerade tabletter i perforerade endosblister av

OPA/Alu/PVC-Al

EU/1/10/651/009

Askar med 28x1 filmdragerade tabletter i perforerade endosblister av

OPA/Alu/PVC-Al (kalenderförpackning)

EU/1/10/651/010

Askar med 30x1 filmdragerade tabletter i perforerade endosblister av

OPA/Alu/PVC-Al

EU/1/10/651/011

Askar med 50x1 filmdragerade tabletter i perforerade endosblister av

OPA/Alu/PVC-Al

EU/1/10/651/012

Askar med 56x1 filmdragerade tabletter i perforerade endosblister av

OPA/Alu/PVC-Al

EU/1/10/651/013

Askar med 84x1 filmdragerade tabletter i perforerade endosblister av

OPA/Alu/PVC-Al

EU/1/10/651/014

Askar med 90x1 filmdragerade tabletter i perforerade endosblister av

OPA/Alu/PVC-Al

EU/1/10/651/015

Askar med 100x1 filmdragerade tabletter i perforerade endosblister av

OPA/Alu/PVC-Al

9.

DATUM FÖR FÖRSTA GODKÄNNANDE/FÖRNYAT GODKÄNNANDE

Datum för det första godkännandet: 28 oktober 2010

Datum för senaste förnyat godkännande: 16 juni 2015

10.

DATUM FÖR ÖVERSYN AV PRODUKTRESUMÉN

Ytterligare information om denna produkt finns på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats

http://www.ema.europa.eu.

Läs hela dokumentet

30 Churchill Place

Canary Wharf

London E14 5EU

United Kingdom

An agency of the European Union

Telephone

+44 (0)20 3660 6000

Facsimile

+44 (0)20 3660 5555

Send a question via our website

www.ema.europa.eu/contact

© European Medicines Agency, 2015. Reproduction is authorised provided the source is acknowledged.

EMA/357235/2015

EMEA/H/C/002255

Sammanfattning av EPAR för allmänheten

Clopidogrel HCS

klopidogrel

Detta är en sammanfattning av det offentliga europeiska utredningsprotokollet (EPAR) för Clopidogrel

HCS. Det förklarar hur kommittén för humanläkemedel (CHMP) bedömt läkemedlet och hur den

kommit fram till sitt ställningstagande om att bevilja godkännande för försäljning och sina

rekommendationer om hur läkemedlet ska användas.

Vad är Clopidogrel HCS?

Clopidogrel HCS är ett blodförtunnande läkemedel som innehåller den aktiva substansen klopidogrel.

Det finns som tabletter (75 mg).

Clopidogrel HCS är ett generiskt läkemedel, vilket innebär att Clopidogrel HCS liknar ett

referensläkemedel som redan är godkänt i EU. Referensläkemedlet är Plavix. Mer information om

generiska läkemedel finns i dokumentet med frågor och svar här

Vad används Clopidogrel HCS för?

Clopidogrel HCS används för att förhindra blodproppsrelaterade problem hos vuxna. Clopidogrel HCS

kan ges till följande grupper av patienter:

Patienter som nyligen har haft en hjärtinfarkt (hjärtattack). Behandlingen med Clopidogrel HCS

inleds tidigast ett par dagar efter infarkten och senast 35 dagar efter densamma.

Patienter som nyligen haft en ischemisk stroke (stroke, eller slaganfall, orsakat av blodbrist i

någon del av hjärnan). Behandlingen med Clopidogrel HCS inleds tidigast sju dagar efter infarkten

och senast sex månader efter densamma.

Patienter med perifer arteriell sjukdom (problem med blodflödet i artärerna).

Patienter med akut koronarsyndrom (ett tillstånd som innebär att blodtillförseln till hjärtat

minskar). Läkemedlet ska här ges tillsammans med acetylsalicylsyra (ett annat läkemedel som

förebygger blodproppar), och kan även ges till patienter som fått en stent införd (ett kort rör som

Clopidogrel HCS

EMA/357235/2015

Sida 2/3

placerats i artären för att förhindra att den täpps igen). Clopidogrel HCS kan ges till patienter som

fått hjärtinfarkt med ST-höjning (ett EKG, eller elektrokardiogram, som ser onormalt ut) i fall där

läkaren anser att detta skulle vara en gynnsam behandling. Det kan också ges till patienter utan

denna onormala EKG-kurva om de har instabil angina (kärlkramp) eller har haft en så kallad ”icke-

Q-vågsinfarkt”.

Patienter med förmaksflimmer (oregelbundna snabba sammandragningar i hjärtats förmak).

Läkemedlet ska då ges tillsammans med acetylsalicylsyra. Det ges till patienter som uppvisar minst

en riskfaktor för händelser som hjärtinfarkt eller stroke, som inte kan ta vitamin K-antagonister

(en annan typ av läkemedel som förebygger blodproppar) och som har låg risk för blödning.

Läkemedlet är receptbelagt.

Hur används Clopidogrel HCS?

Standarddosen Clopidogrel HCS är en tablett på 75 mg som tas en gång dagligen. Vid akut

koronarsyndrom inleds behandlingen i allmänhet med en laddningsdos på fyra tabletter. Detta följs

sedan av standarddosen på 75 mg en gång dagligen i minst fyra veckor (vid hjärtinfarkt med ST-

höjning) eller i upp till 12 månader (vid instabil angina eller icke-Q-vågsinfarkt). Vid akut

koronarsyndrom och förmaksflimmer ges Clopidogrel HCS tillsammans med acetylsalicylsyra, vars dos

inte bör vara högre än 100 mg.

Hur verkar Clopidogrel HCS?

Den aktiva substansen i Clopidogrel HCS, klopidogrel, är en trombocytaggregationshämmare. Det

innebär att läkemedlet bidrar till att förhindra att blodproppar bildas. När blodproppar bildas sker det

genom att speciella celler i blodet, så kallade blodplättar, aggregerar (klibbar ihop). Klopidogrel hindrar

blodplättarna från att aggregera genom att blockera ett ämne som kallas ADP när det försöker binda till

ett särskilt mottagarämne på blodplättarnas yta. Detta gör att blodplättarna inte blir ”klibbiga”, vilket

minskar risken för att det bildas blodproppar och hjälper till att förhindra en ny hjärtinfarkt eller stroke.

Hur har Clopidogrel HCS effekt undersökts?

Eftersom Clopidogrel HCS är ett generiskt läkemedel har studierna på människor begränsats till tester

som visar att det är bioekvivalent med referensläkemedlet Plavix. Två läkemedel är bioekvivalenta när

de bildar samma nivåer av den aktiva substansen i kroppen.

Vilka är fördelarna och riskerna med Clopidogrel HCS?

Eftersom Clopidogrel HCS är ett generiskt läkemedel och bioekvivalent med referensläkemedlet anses

dess nytta och risker vara desamma som för referensläkemedlet.

Varför har Clopidogrel HCS godkänts?

CHMP fann att det styrkts att Clopidogrel HCS i enlighet med EU:s krav har likvärdig kvalitet och är

bioekvivalent med Plavix. CHMP fann därför att nyttan är större än de konstaterade riskerna, liksom för

Plavix. Kommittén rekommenderade att Clopidogrel HCS skulle godkännas för försäljning.

Mer information om Clopidogrel HCS

Den 28 oktober 2010 beviljade Europeiska kommissionen ett godkännande för försäljning av

Clopidogrel HCS som gäller i hela EU.

Clopidogrel HCS

EMA/357235/2015

Sida 3/3

EPAR för Clopidogrel HCS finns i sin helhet på EMA:s webbplats ema.europa.eu/Find medicine/Human

medicines/European Public Assessment Reports. Mer information om behandling med Clopidogrel HCS

finns i bipacksedeln (ingår också i EPAR). Du kan också kontakta din läkare eller apotekspersonal.

EPAR för referensläkemedlet finns också i sin helhet på EMA:s webbplats.

Denna sammanfattning uppdaterades senast 06-2015.

Liknande Produkter

Sök varningar relaterade till denna produkt

Visa dokumenthistorik

Dela den här informationen